CN101003535A - α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法 - Google Patents
α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101003535A CN101003535A CN 200610023365 CN200610023365A CN101003535A CN 101003535 A CN101003535 A CN 101003535A CN 200610023365 CN200610023365 CN 200610023365 CN 200610023365 A CN200610023365 A CN 200610023365A CN 101003535 A CN101003535 A CN 101003535A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- jibenyisuan
- ben
- hydroxy
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备药物曲司氯铵关键中间体α－羟基－α－苯基苯乙酸8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯的制备方法，以及制备过程中中间体化合物α－羟基－α－苯基苯乙酸8－芳烷烃氧甲酰基－8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯和α－溴－α－苯基苯乙酸8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯的氢溴酸盐。本发明是以托品醇及α－羟基－α－苯基苯乙酸甲酯为原料经酯交换、脱甲基、和2步水解反应而得。本发明的优点是反应条件温和，操作简单，反应周期短，污染少，成品质量稳定，宜于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及药物曲司氯铵关键中间体α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的制备方法，以及制备过程中的中间体。
背景技术
膀胱过动症(OAB)是一个普遍而又令人痛苦的问题，是影响不同年龄者正常生活的常见病，男性和女性都有发生，尤其妇女和老年人，目前这种病发病率很高，居我国北京地区调查显示50岁以上男性尿失禁发生率为16.4％，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的总发生率高达40.4％，随着我国进入老年化国家行列，与其相关的膀胱过度活动症的增加将明显影响老年人的生活质量。
毒蕈碱受体拮抗剂奥昔布宁作为治疗不稳定膀胱的药物已用于临床，但有抗毒蕈碱的副作用，包括口干、失眠、眼调节困难和心率加快，常因副反应严重而导致治疗中断。
曲司氯铵是一种新型强效毒蕈碱受体拮抗剂，能显著改善OAB每天的尿频和尿失禁发作，有很好的效果/耐受性比。本品吸收迅速耐受性好，可用作长期治疗。二苯乙醇酰基去甲莨菪烷是制备曲司氯铵的关键中间体。
二苯乙醇酰基去甲莨菪烷的合成方法已有文献报道：
Bertholdt，V.H.等(Arzneimittel-Forsch，1987，17：719～726)报道以托品醇为原料，经氯甲酸苄酯脱甲基，与2-氯-2，2-二苯乙酰氯缩合，碱性水解，最后经钯碳加氢脱苄而得。合成路线如下图示：
该路线用五氯化磷制备酰氯，产生大量氯化氢气体，既腐蚀设备又污染环境，而且产物品质较差，不易纯化；全程反应时间长，酰氯和醇酯化要两天才能完成，反应过程中用到的吡啶污染较大，并且所得产品较差，很难纯化。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的制备方法，以克服现有技术中存在的反应条件不温和，操作不简单，反应周期长，污染多，成品质量不稳定，不宜于规模化工业生产问题。
本发明需要解决的技术问题之二是公开α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯制备过程中所采用的新化合物α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(II)和α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)，以及它们的制备方法。
本发明的构思是这样的：
以托品醇和α-羟基-α-苯基苯乙酸甲酯为原料经酯交换而成α-羟基-α-苯基苯乙酸托品酯(I)，(I)经氯甲酸乙酯脱甲基生成α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(II)；(II)经溴化氢的有机溶剂溶液水解而成α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)；(III)在水中加热水解成α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(IV)。
合成方法见如下反应式：
以托品醇和α-羟基-α-苯基苯乙酸甲酯为原料经酯交换而成α-羟基-α-苯基苯乙酸托品酯(I)的反应，可以采用的溶剂可以为任意的惰性溶剂，举例如下：酮(如丙酮等)；醚(如四氢呋喃等)；芳香烷(如甲苯、二甲苯等)等。其中优选的溶剂为芳香烷。特别优选的溶剂为甲苯或二甲苯。碱性催化剂为碱金属醇化物(如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾等)。特别优选的碱性催化剂为乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾。采用的反应温度为70～120℃；反应时间为3～15小时。
(I)经氯甲酸芳烷烃酯脱甲基生成新化合物α-羟基-α-苯基苯乙酸8-芳烷烃氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(II)的反应，可以采用的溶剂可以为任意的惰性溶剂，举例如下：酮(如丙酮等)；醚(如四氢呋喃等)；芳香烷(如甲苯、二甲苯等)等。其中优选的溶剂为芳香烷。特别优选的溶剂为甲苯或二甲苯。脱甲基试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲酯，采用的反应温度为40～120℃，反应时间为1～24小时。在本反应中得到的产物α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(II)是一个新化合物，其熔点为130-132℃：其结构经质谱或核磁共振谱确认，详细结果如下：
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯((II)质谱分析(SW22-0001，ESI，70ev，扫描范围50～500)[M+1]+410.4。
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯((II)1HNMR谱分析(AM-400，DMSO，δ值：ppm)
δ7.2～7.5(m，10H苯环上的氢)
δ5.1～5.3(t，1H与酯键相连的杂环上的氢)
δ4.0～4.2(m，4H五元杂环上的两个CH2的氢)
δ2.0～2.2(m，2H与N相连的杂环上CH的氢)
δ1.5～1.8(m，4H六元杂环上的两个CH2的氢)
δ1.3～1.5(m，2H乙氧基上亚甲基-CH2的氢)
δ1.1～1.3(m，3H乙氧基上甲基-CH3的氢)
(II)经溴化氢的有机溶剂溶液水解而成α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)的反应，其中水解溶液为氢溴酸和冰醋酸溶于丙酮、甲醇、乙醇和乙酸的溶液；浓度范围10％～40％；反应温度为：20～70℃；反应时间为：1～48小时。在本反应中得到的产物α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)是一个新化合物，其结构经质谱和核磁共振谱确认，详细结果如下：
α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)质谱分析(SW22-0001，ESI，70ev，扫描范围50～500)m/e：[M+1]+402.3。
(III)在水中加热水解成α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(IV)反应，其中在水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾碱性无机碱水溶液中加热，温度范围为0～70℃，反应时间是30分钟～24小时。
由上述公开的技术方案可见，托品醇及二苯基羟乙酸甲酯为原料经酯交换、脱甲基、和2步水解反应而得α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(IV)。其中反应中间体α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯((II)和α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)是新化合物。本发明的优点是反应条件温和，一般反应均在回流条件下进行，不需要特别的高温和低温，也不需要在高压和低压条件下才能实施本发明，本发明各步所反应时间也较短，整个反应周期短；所以本发明的实施操作简单。本发明制备方法所采用的原料、溶剂、试剂等皆为常规的对环境污染较少的物质，并且没有产生严重污染的中间体和产物；本发明制备得到α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯质量稳定；综上所述，本发明宜于规模化工业生产。
具体实施方式
以下给出的具体实施方式的目的是为了说明本发明，并非是对本发明范围或精神的限制。
实施例1
α-羟基-α-苯基苯乙酸托品酯(I)的制备
托品醇(21.4g，0.15mol)，α-羟基-α-苯基苯乙酸甲酯(40.5g，0.16mol)，二甲苯(200ml)，29％的甲醇钠(28.3g，0.15mol)，加热蒸出甲醇，温度由70℃至120℃，5小时后，冷却至室温，冰浴冷却加1mol/L的盐酸至pH2～3，分层，水相冰浴冷却，加碳酸钾至pH9～10，抽滤，水洗至中性，烘干得化合物I 35.7g，收率67.1％。熔点：142℃144℃。质谱分析m/e：[M+1]+352.3。
实施例2
α-羟基-α-苯基苯乙酸托品酯(I)的制备
托品醇(21.4g，0.15mol)，α-羟基-α-苯基苯乙酸甲酯(40.5g，0.16mol)，甲苯(200ml)，叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)，加热回流，12小时后，冷却至室温，冰浴冷却加1mol/L的盐酸至pH 2～3，分层，水相冰浴冷却，加碳酸钾至pH9～10，抽滤，水洗至中性，烘干得化合物I 43.1g，收率81％。熔点：142℃～144℃。质谱分析m/e：352.3。
实施例3
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯((II)的制备
二苯基羟乙酸托品酯I(92g，0.26mol)，甲苯(300ml)，加热至40℃后，滴加氯甲酸乙酯(75ml，0.78mol)，需5小时，加毕。加热至50℃，2小时后，加热回流，24小时后，冷却至室温，抽滤，烘干得到化合物II 107.1g，收率99％。熔点：130℃～132℃。质谱分析m/e：[M+1]+410.4。
实施例4
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯((II)的制备
二苯基羟乙酸托品酯I(92g，0.26mol)，二甲苯(300ml)，加热至40℃后，滴加氯甲酸乙酯(0.78mol)，需5小时，加毕。加热至110℃，2小时后，加热回流，8小时后，冷却至室温，抽滤，烘干得到化合物II 106.8g，收率98％。熔点：130℃～132℃。质谱分析m/e：[M+1]+410.4。HNMR谱(AM-400，DMSO，δ值：ppm)
δ7.2～7.5(m，10H苯环上的氢)
δ5.1～5.3(t，1H与酯键相连的杂环上的氢)
δ4.0～4.2(m，4H五元杂环上的两个CH2的氢)
δ2.0～2.2(m，2H与N相连的杂环上CH的氢)
δ1.5～1.8(m，4H六元杂环上的两个CH2的氢)
δ1.3～1.5(m，2H乙氧基上亚甲基-CH2的氢)
δ1.1～1.3(m，3H乙氧基上甲基-CH3的氢)
实施例5
α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)的制备
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(II)(302g，0.74mol)，35％溴化氢-冰醋酸溶液(1500ml)，加热至60℃，24小时后，冷却至室温，倒入冰水(1500ml)，抽滤得到化合物III282.0g。得率：95％。熔点：170℃～173℃。质谱分析m/e：[M+1]+402.3。
实施例6
α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐(III)的制备
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(II)(202g，0.49mol)，10％溴化氢-冰醋酸溶液(1000ml)，加热至20℃，40小时后，冷却至室温，倒入冰水(1500ml)，抽滤得到化合物III176.8g。得率：90％。熔点：170℃～173℃。质谱分析m/e：[M+1]+402.3。
实施例7
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(IV)的制备化合物III(280g，0.70mol)，水(2000ml)，加热至65℃，1小时后，冷却至室温，加碳酸钾至pH9～10，抽滤，烘干得化合物IV 218.3g，收率为92.3％。熔点：175℃～178℃。质谱分析m/e：[M+1]+338.4。文献溶点：176℃～178℃。
实施例8
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(IV)的制备
化合物III(100g，0.25mol)，水(1000ml)，加热至20℃，10小时后，冷却至室温，加氢氧化钠至pH 9～10，抽滤，烘干得化合物IV75.9g，收率为90.1％。熔点：175℃～178℃。质谱分析m/e：[M+1]+338.4。文献溶点：176℃～178℃。
α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯(IV)1HNMR谱分析(AM-400，DMSO，δ值：ppm)
δ7.2～7.3(m，10H苯环上的氢)
δ4.9～5.2(t，1H与酯键相连的杂环上的氢)
δ3.2～3.4(s，2H氨基和羟基上的氢)
δ3.0～3.2(s，2H与N相连的杂环上CH的氢)
δ1.8～2.0(m，2H六元杂环上的两个CH2平铺键的氢)
δ1.46～1.50(s，H六元杂环上的两个CH2垂直键的一个质子)
δ1.40～1.46(s，H六元杂环上的两个CH2垂直键的一个质子)
δ1.1～1.4(m，4H五元杂环上的两个CH2)。
Claims (11)
1、一种制备α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的中间体二苯基羟乙酸托品酯的方法，其特征在于，包括如下步骤，以托品醇和α-羟基-α-苯基苯乙酸甲酯为原料经酯交换而成α-羟基-α-苯基苯乙酸托品酯。
2、权利要求1所述的制备方法，其中溶剂为甲苯、二甲苯；碱性催化剂为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾。
3、一种制备α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的中间体化合物，其化学名称为α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯，其分子式为：C24H27NO5。
4、权利要求3所述化合物的制备方法，包括如下步骤，α-羟基-α-苯基苯乙酸托品酯经脱甲基而得。
5、权利要求4所述的制备方法，其中溶剂可以为甲苯、二甲苯；脱甲基试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲酯。
6、一种制备α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的中间体化合物，其化学名称为α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐，其分子式为：C21H22BrNO2·HBr。
7、权利要求6所述化合物的制备方法，包括如下步骤，α-羟基-α-苯基苯乙酸8-乙氧甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯，经水解而得。
8、权利要求7所述的制备方法，其中水解溶液为氢溴酸和冰醋酸溶于丙酮、甲醇、乙醇的溶液；浓度范围按重量计为10％～40％。
9、一种α-羟基-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的酸盐经水解而得。
10、权利要求9所述的制备方法其优选方法为：α-溴-α-苯基苯乙酸8-氮杂双环[3.2.1]-3-庚酯的氢溴酸盐经水解而得。
11、权利要求9或10所述的制备方法，其中在水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾碱性无机碱水溶液中水解。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610023365 CN101003535A (zh) | 2006-01-17 | 2006-01-17 | α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610023365 CN101003535A (zh) | 2006-01-17 | 2006-01-17 | α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101003535A true CN101003535A (zh) | 2007-07-25 |
Family
ID=38702955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610023365 Pending CN101003535A (zh) | 2006-01-17 | 2006-01-17 | α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101003535A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE112010005112T5 (de) | 2010-03-22 | 2012-12-06 | Beijing Mediking Biopharm Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und dessen Salzen sowie dabei verwendeten Zwischenprodukten |
| CN102964345A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-03-13 | 四川理工学院 | 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法 |
| CN101993442B (zh) * | 2009-08-24 | 2013-12-11 | 北京世纪迈劲生物科技有限公司 | 二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法 |
| CN103772379A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-07 | 寿光富康制药有限公司 | 一种曲司氯铵关键中间体的制备方法 |
| CN113321648A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-31 | 常州康普药业有限公司 | 一种硫酸阿托品的合成方法 |
-
2006
- 2006-01-17 CN CN 200610023365 patent/CN101003535A/zh active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101993442B (zh) * | 2009-08-24 | 2013-12-11 | 北京世纪迈劲生物科技有限公司 | 二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法 |
| DE112010005112T5 (de) | 2010-03-22 | 2012-12-06 | Beijing Mediking Biopharm Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und dessen Salzen sowie dabei verwendeten Zwischenprodukten |
| CN102964345A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-03-13 | 四川理工学院 | 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法 |
| CN102964345B (zh) * | 2012-12-06 | 2016-07-13 | 四川理工学院 | 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法 |
| CN103772379A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-07 | 寿光富康制药有限公司 | 一种曲司氯铵关键中间体的制备方法 |
| CN103772379B (zh) * | 2014-01-26 | 2016-06-15 | 寿光富康制药有限公司 | 一种曲司氯铵关键中间体的制备方法 |
| CN113321648A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-31 | 常州康普药业有限公司 | 一种硫酸阿托品的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101003535A (zh) | α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法 | |
| CN115627282B (zh) | (s)-烟碱及其中间体的合成方法 | |
| CN114957078A (zh) | 一种氘代医药中间体的制备方法 | |
| Curran et al. | Tandem transannular radical cyclizations. Total syntheses of (±)-modhephene and (±)-epi-modhephene | |
| Paquette et al. | A stereocontrolled synthetic entry to the primary prostaglandins from butadiene. Oxy anionic substituent effects on [1, 5]-hydrogen sigmatropy | |
| CN101792368A (zh) | 一种α-苯乙醇的制备方法 | |
| EP0061907B1 (en) | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| CN108003154A (zh) | 一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法 | |
| CN105622437A (zh) | 一种盐酸氨溴索的生产方法 | |
| CN116621810A (zh) | 2-甲基烟碱的制备方法 | |
| CN103435477B (zh) | 一种合成对乙氧基苯甲酸的方法 | |
| CN115340481A (zh) | 一种采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体的方法 | |
| CN105254574B (zh) | 一种维生素b1关键中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的简便制备方法 | |
| CN114249668A (zh) | 一种唑吡坦中间体n,n-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法 | |
| CN103788110B (zh) | 一种以青蒿酸为原料制备青蒿素的方法 | |
| CN108892640B (zh) | 一种高效环保制备喹诺酮类沙星药物的方法 | |
| CN102964345B (zh) | 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法 | |
| CN109942442A (zh) | 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法 | |
| CN115521238B (zh) | 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法 | |
| CN108947999A (zh) | 氢化奎尼定的高效合成方法 | |
| CN101440093A (zh) | 帕潘立酮中间体的合成方法 | |
| US2778832A (en) | Reduction of codeinone to codeine | |
| CN102964415A (zh) | 一种黄体酮中间体3β-羟基-5-孕甾烯-20-酮的合成方法 | |
| CN1081950C (zh) | 一种具有选择性制备二氢－β－紫罗兰酮的复合催化剂制法 | |
| CN104497009B (zh) | 一种d-生物素的简便制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070725 |