CN114249668A - 一种唑吡坦中间体n,n-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种唑吡坦中间体N,N‑二甲基‑2‑氧乙酰胺的制备方法，通过以SM‑1为起始物料，在二甲胺、缚酸剂作用下制得中间化合物I‑1，中间化合物I‑1再在吡啶对甲苯磺酸盐的作用下反应制备得到化合物I即N,N‑二甲基‑2‑氧乙酰胺。本发明的唑吡坦中间体的制备工艺，相较于现有技术该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，具有较高的纯度、收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法。
背景技术
酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)，化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，是一种非苯二氮杂
类催眠药，商品名
由法国Synthelabo公司原研，1988年在法国首次上市。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病，如偶发性失眠症和暂时性失眠症；此外，本品对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效；具有药效快、成瘾性低等特点。其化学结构式如下：
目前关于唑吡坦的合成工艺报道较多，如CN106946876A、CN106749237A、CN103360387A、CN101336242A(同族WO2007064444)、CN106866661A、CN1668617A(同族US20040010146、WO20040010146、CN1972939A(同族EP01172364、US2007213537、WO2006007289)、CN1729188A(同族WO2004058758、EP01809627、US20070213537A1) 及文献酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究,《中国药物化学杂志》,2018,28(1),39-42、酒石酸唑吡坦的合成,《中国药业》,2014,23(5),16-17、酒石酸唑吡坦的合成新工艺,《中国医药工业杂志》,2017,48(12),1726-1730、酒石酸唑吡坦的合成工艺研究,《天津药学》, 2002,14(l),69-70、Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2743-2746、Chem.Sci.,2013,4,764-769、Eur.J.Org.Chem.,2019,4034-4042、Heterocycl.Commun.,2017；aop,445-448、J.Med.Chem., 1997,40,3109-3118、Journal of Pharmacy and Pharmacology,2018,79(9),1164-1173、Org. Lett.,2012,14(17),4580-4583、Organic Preparations andProcedures International:The New Journal for Organic Synthesis,43:2,260-264、Der Pharma Chemica,2012,4(6):2466-2469、 J.Org.Chem.,2017,5391-5397、OrganicLetters,2017,19,9,2226-2229、Arkivoc,2009(ii) 315-320、Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals,1986,23,393-400、 Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals,2000,43,385-394、Inventi Rapid: Med Chem,2014(2):1-8、IN288884、WO2009007995A1、2003MU01081、2004CH00125、2007MU00160、2009CH00904、2013MU02428(同族WO2015011722A2)、DE10121638A1、 FR2600650、GB9915489、GB1076089、SI,EP1038875T1、PL196300B1、EP251589、EP0050563、EP1311509B1、EP1395586B1、EP1917263B1、EP1172364B1、EP01809627、US4492695A、US4808594A(同族FR8615533、EP0267111A1)、US6407240B1、US6562975B1、US4382938、US2002183522A1、US2006084806A1、US20040087794A1、US20050054669A1、US20070027180A1、US200900799A1、US2011189794A1、WO0008021、WO0214306A1、WO02090356A2、WO2004087703A1、WO2005010002A1、WO2010122576A1、 WO2015011722A2中均报道了唑吡坦及其相关中间体的制备方法。
其中，专利US4794185、FR2600650、EP251589，CN03816832以2,2-二氯乙酰氯为起始物料经二甲胺解后与甲醇钠发生亲核取代反应生成N,N-二甲基-2,2-二甲氧基-乙酰胺，最后经盐酸水解制得关键侧链中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺。然后与6-甲基-2-(4-甲基苯基) 咪唑[1,2-a]吡啶反应制得α-羟基-N,N-二甲基-乙酰胺衍生物，然后经SOCl2氯代后，通过 NaBH4、Zn(BH4)2、KBH4、LiBH4还原脱氯得唑吡坦。
但上述合成方法在羟基还原过程中用到了强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤的SOCl2进行氯代反应，同时还原反应中使用了对人体危害性较大的硼氢化物(与硼氢化钠接触后有咽喉痛、咳嗽、呼吸急促、头痛、腹痛、腹泻、眩晕、眼结膜充血、疼痛等症状)，并且硼氢化物活性较高，反应过程中会释放出氢气，操作危险，难以用于药物合成领域。
此外上述工艺还需要分别制备侧链中间体，使得制备唑吡坦所需的步骤总数很多，生产周期增加，因此不适合大规模生产；同时侧链N,N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺只能在特殊设备辅助下才能制备，无法以工业化规模生产，并且其对痕量的水和酸敏感，使得该路线难以放大生产。
由上可知，N,N-二甲基-2-氧乙酰胺作为合成唑吡坦的关键中间体直接影响唑吡坦药品的生产、市场供应和质量问题。其化学结构式如下所示：
但研究发现，在制备关键中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺时存在以下问题：
①使用浓盐酸水解，需要对水解时间和水解温度等参数进行严格控制。一方面水解时间太短、反应温度太低会导致水解不完全，影响后续亲核加成反应进程；另一方面水解时间太长、反应温度太高，水解产物的酰胺键会继续水解断裂，而醛基也会缩聚。
②由于6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶与α-羟基唑吡坦化学性质接近，若其残留较多，极难精制去除。因而为了保证6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶反应完全， N,N-二甲基-2-氧乙酰胺需要大大过量。
鉴于目前制备N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的方法存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、反应条件温和、操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的制备工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有由N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式(I)所示的唑吡坦关键中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤A：将SM-1、二甲胺、缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应结束后，用盐酸洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1。
优选方案，步骤A中所述的二甲胺可以是气体通入，或者是二甲胺的有机溶剂溶液，本发明优选2mol/L二甲胺的四氢呋喃溶液，只要加入配比量的二甲胺即可。
优选方案，步骤A中所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选方案，步骤A中所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选方案，步骤A中所述的SM-1与二甲胺、缚酸剂的投料摩尔比为1：1.3～1.8：1.8～ 3.0，其中特别优选1：1.5：2.4。
优选方案，步骤A中所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1：15～30，g/ml。
优选方案，步骤A中所述的反应温度为-5～10℃，优选0～5℃。
步骤B：将I-1、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)加入反应溶剂中，控温至反应结束后，所得反应液经减压分馏后所得正馏分即为I。
优选方案，步骤B中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。
优选方案，步骤B中所述的I-1与PPTS的投料摩尔比为1：0.2～0.5，其中特别优选1： 0.3。
优选方案，步骤B中所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1：4～10，g/ml。
优选方案，步骤B中所述的反应温度为反应溶剂的回流温度。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一条简便高效的制备N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的方法，整个合成方法操作简便、反应收率及纯度高；
2.本发明采用PPTS催化目标产品的合成，反应条件简单而温和，降低了生产成本，提高了操作安全性，适合工业化生产；
3.通过该体系可以几乎定量的得到目标产品，并且所得产品具有较高的纯度与收率。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
对本发明得到的I-1化合物结构确证如下：
ESI-HRMS(m/z)：204.0868[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ：8.78(s,1H), 2.99(s,6H),2.10(s,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD-d4)δ：168.78,162.14,86.40,36.71, 20.32.。
对本发明得到的化合物I结构确证如下：
ESI-HRMS(m/z)：102.0552[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ：5.78(s,1H), 2.99(s,3H),2.85(s,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD-d4)δ：172.78,161.72,36.64。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
中间体I-1的合成
实施例1
将SM-1(19.46g，1.0mol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，750mL，1.5mol)、三乙胺(242.86g，2.4mol)加入二氯甲烷(400ml)中，控温5℃反应，经检测反应完毕后，盐酸(3mol/L，200ml×3)洗涤，纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1，收率97.8％，纯度99.87％。
实施例2
将SM-1(19.46g，1.0mol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，650mL，1.3mol)、N,N-二异丙基乙基胺(310.19g，2.4mol)加入氯仿(400ml)中，控温5℃反应，经检测反应完毕后，盐酸(3mol/L，200ml×3)洗涤，纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1，收率96.5％，纯度99.74％。
实施例3
将SM-1(19.46g，1.0mol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，600mL，1.2mol)、三乙胺(242.86g，2.4mol)加入二氯甲烷(400ml)中，控温10℃反应，经检测反应完毕后，盐酸(3mol/L，200ml×3)洗涤，纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1，收率95.3％，纯度99.75％。
实施例4
将SM-1(19.46g，1.0mol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，900mL，1.8mol)、吡啶(189.84g，2.4mol)加入二氯甲烷(400ml)中，控温-5℃反应，经检测反应完毕后，盐酸(3mol/L，200ml×3)洗涤，纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1，收率97.4％，纯度99.76％。
实施例5
将SM-1(19.46g，1.0mol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，750mL，1.5mol)、三乙胺(182.15g，1.8mol)加入二氯甲烷(400ml)中，控温10℃反应，经检测反应完毕后，盐酸(3mol/L，200ml×2)洗涤，纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1，收率97.5％，纯度99.81％。
实施例6
将SM-1(19.46g，1.0mol)、二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L，750mL，1.5mol)、三乙胺(303.58g，3.0mol)加入二氯甲烷(400ml)中，控温-5℃反应，经检测反应完毕后，盐酸(3mol/L，200ml×4)洗涤，纯化水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1，收率97.2％，纯度99.83％。
I的合成
实施例7
将I-1(101.60g，0.5mol)、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，37.70g，0.15mol)加入乙醇(500 ml)中，控温回流(78℃)反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干后，所得反应液经减压分馏后所得正馏分即为I，收率97.6％，纯度99.75％。
实施例8
将I-1(101.60g，0.5mol)、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，25.13g，0.10mol)加入乙醇(500 ml)中，控温回流(78℃)反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干后，所得反应液经减压分馏后所得正馏分即为I，收率96.5％，纯度99.71％。
实施例9
将I-1(101.60g，0.5mol)、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，62.83g，0.25mol)加入甲醇(800 ml)中，控温回流(65℃)反应，经检测反应完毕后，反应液减压浓缩至干后，所得反应液经减压分馏后所得正馏分即为I，收率96.8％，纯度99.70％。
Claims (9)
1.一种唑吡坦中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法，其特征在于，以SM-1为原料，在二甲胺和缚酸剂的作用下得到中间化合物I-1；中间化合物I-1在吡啶对甲苯磺酸盐即PPTS作用下进一步反应制得唑吡坦中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺即化合物I；路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤A：将SM-1、二甲胺、缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应结束后，盐酸洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为I-1；
步骤B：将I-1、吡啶对甲苯磺酸盐加入反应溶剂中，控温至反应结束后，所得反应液经减压分馏后所得正馏分即为唑吡坦中间体N,N-二甲基-2-氧乙酰胺。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺中的一种或其组合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的SM-1与二甲胺、缚酸剂的投料摩尔比为1：1.3～1.8：1.8～3.0。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应温度为-5～10℃。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或其组合。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的I-1与PPTS的投料摩尔比为1：0.2～0.5。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的反应温度为反应溶剂的回流温度。
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