CN105237431B - 一种非那西汀的制备与结晶方法 - Google Patents
一种非那西汀的制备与结晶方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105237431B CN105237431B CN201510619060.6A CN201510619060A CN105237431B CN 105237431 B CN105237431 B CN 105237431B CN 201510619060 A CN201510619060 A CN 201510619060A CN 105237431 B CN105237431 B CN 105237431B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- phenaetin
- ethoxyaniline
- reaction
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种非那西汀的制备与结晶方法,属于化工领域。本发明中对乙氧基苯胺在水中与酸反应生成对乙氧基苯胺盐,对乙氧基苯胺盐与酸酐在缓冲溶液体系中反应,反应完毕,向反应液中加入水和有机溶剂的混合液,搅拌即可获得非那西汀的结晶。产品收率高,两步反应总收率在92%以上;产品为结晶性固体,稳定性好,纯度高,在99%以上;反应时间短,反应条件温和;产品分离操作简单,反应结束后可直接过滤分离,大大缩短了批生产周期。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域,特别涉及一种非那西汀的制备与结晶方法。
背景技术
非那西汀的结构式为:
非那西丁由Morse于1878年最先合成,1887年在美国上市,是市场上第一个合成解热镇痛药,常用于治疗头痛、发热、神经痛等.非那西丁主要用于和阿司匹林及咖啡因配伍,制成复方制剂APC,用于解热镇痛 ,治疗伤风感冒.非那西丁的解热镇痛作用与“乙酰水杨酸”相似,主要用作解热镇痛药,作用缓慢而持久,对治疗头痛、神经痛、关节痛和发热等都有较好疗效,但抗风湿、消炎作用较弱。非那西丁还是重要的有机合成原料及药物中间体,在有机合成及药品生产和新药开发上具有重要意义.随着国内市场阿莫西林市场的不断扩大,非那西汀的需求也将不断增加。
根据文献报道,非那西汀合成工艺大致以下几种:
1. 美国专利US2010/291533和US2010/210647 报道的合成路线如下:
该路线以对乙氧基苯胺和TEA在二氯甲烷中溶解,滴加乙酸酐,室温反应1小时,加入1-N盐酸,然后醋酸乙酯提取,食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥并结晶,得非那西汀。
该路线生产周期虽短,但产生含盐废水难处理,且收率偏低。近期类似的报道有TettahedronLetter; vol.46; nb.11; (2005); p1901-1903、Green Chemistry; vol.15;nb.12; (2013); p.3289-3294及WO2009/82152、WO2009/25477且收率偏低。
2.美国专利US2005/27120报道的合成路线如下:
该路线以对乙氧基苯胺和醋酸乙酯为起始原料,乙二醇为溶剂,在催化剂甲醇钠催化下102~106℃反应3小时,然后130℃反应7小时,反应结束后用水析晶,得黑色晶体非那西汀。
该路线反应温度高,时间长,需易燃试剂甲醇钠催化,且收率低。
3.Pharmaceutical Chemistry Jourmal;vol.36;nb.6;(2006);p.324-326所发表的路线:
该路线1-乙氧基-4-硝基-苯与乙酸酐为起始原料,经加氢、乙酰化、离子交换、结晶得非那西汀。
该路线需要加氢,离子交换树脂,操作繁琐,收率偏低。
4.北华大学学报(自然科学版)Vol.13 No.3;June 2002所报道合成路线如下:
该路线以对乙氧基苯胺与盐酸作用,再与乙酸酐反应产生非那西汀粗品,非那西汀粗品采用水精制提纯得精品。
该线路乙酸酐过量多,副产物乙酸在水中难回收,能耗高,且收率偏低。
5.Jourmal of Medical Chemistry;Vol.27;nb.3;(1984);p347-357与科技向导2012年第27期P43报道的路线如下:
该路线将对氨基苯酚悬浮与水中,加入乙酸酐回流反应,反应结束然后冷却结晶、过滤、水洗、干燥得对乙酰氨基苯酚,然后与溴乙烷反应合成非那西汀。
该线路用到价格较贵、易燃有毒的试剂溴乙烷,对环境有污染,不利于人体健康。
6.Chemical and pharmaceutical Bulletin;Vol.44,nb.6;(1996);p.1258-1260有如下报道:
该路线以对乙氧基苯胺与乙酰氯为起始原料,苯作为溶剂,在氩气保护下5℃反应10min,结晶离心得非那西汀。
该路线用到苯,毒性大,对环境有污染,不利于人体健康,同时乙酰氯与対氧基苯胺反应剧烈,不易控制。
7.Synthetic Communications;Vol.38;nb.17;(2008);p.2929-2940
该路线以对乙氧基苯胺与乙酸、水合肼为起始原料,回流反应,反应结束,用碳酸氢钠水液中和,氯仿萃取,有机相水洗、干燥、浓缩、结晶得非那西汀。
该路线用到高毒性的水合肼,操作繁琐,对环境有污染,不利于人体健康。
发明内容
为了弥补以上不足,克服工艺繁琐、产物品质差、收率低、合成周期长、需要昂贵溴化物及高危操作等缺陷,本发明提供了一种非那西汀的制备与结晶方法。
本发明的技术方案为:
一种非那西汀的制备与结晶方法,包括步骤:
1)将对乙氧基苯胺加入至纯化水中,然后加入酸,酸与对乙氧基苯胺在水中充分反应,得澄清溶液,即,对乙氧基苯胺盐的水溶液;
2)向步骤1)所得澄清溶液中滴加醋酸酐,同时加入缓冲盐控制体系pH为4-5,醋酸酐与对乙氧基苯胺盐在60-120℃下反应1-10小时,反应完毕后加入水和有机溶剂的混合液,搅拌结晶,得非那西汀晶体;
其中,对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:0.25-2.5;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、DMAC、二氧六环中的一种或任意多种的混合物;反应完毕后加入的水与有机溶剂的体积比为1:1.5-1:6。
作为优选方案,步骤1)中对乙氧基苯胺与酸的摩尔比为1:0.5-5.0。
作为优选方案,步骤1)中所用酸为硫酸、亚硫酸、磷酸、氢硫酸、碳酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、草酸、醋酸中的一种或多种。
作为优选方案,步骤1)反应温度为-10-60℃,反应时间为0.5-2小时。
作为优选方案,步骤2)中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸钡、醋酸铵、醋酸锌、醋酸锰、醋酸铝、醋酸钙的一种或多种。
作为优选方案,步骤2)中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸铵、醋酸钙的一种或多种。
作为优选方案,步骤2)反应温度为90-105℃。
作为优选方案,步骤2)对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3。
作为优选方案,步骤1)中,对乙氧基苯胺与纯化水的质量比为1:8-1:12。
作为优选方案,步骤2)反应完毕,降温至40-60℃后,加入水和有机溶剂的混合液。
本发明的有益效果为:
1、产品收率高,两步反应总收率在92%以上。
2、产品为结晶性固体,稳定性好,纯度高,在99%以上。
3、反应时间短,反应条件温和。
4、产品分离操作简单,反应结束后可直接过滤分离,大大缩短了批生产周期。
附图说明
图1为本发明实施例1所得非那西汀的高效液相色谱图。
具体实施方式
实施例1
非那西汀的制备与结晶方法,包括步骤:
1)对乙氧基苯胺硫酸盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水210L,加入对乙氧基苯胺20.6kg,控温15~20℃,加入硫酸16.1kg,控温15~20℃,搅拌反应1小时后,得澄清对乙氧基苯胺硫酸硫酸盐溶液。
2)非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺硫酸盐溶液加热升温,控温95~100℃,滴加入醋酸酐17.6kg,同时加入醋酸钾缓冲盐控制pH4~5,控温95~100℃搅拌反应6小时,反应结束,降温到50℃,慢慢加入水35L和异丙醇105L的混合液,室温搅拌反应1小时,离心烘干得结晶性非那西汀25.6kg,收率95.0%,纯度99.3%。
本实施例所得非那西汀的液相色谱图如图1所示,说明本发明所得非那西汀的纯度非常高。
实施例2
非那西汀的制备与结晶方法,包括步骤:
1)对乙氧基苯胺磷酸盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水225L,加入对乙氧基苯胺20.6kg,控温15~20℃,加入磷酸16.3kg,控温15~20℃,搅拌反应1小时后,得澄清对乙氧基苯胺磷酸盐溶液。
2)非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺磷酸盐溶液加热升温,控温95~100℃,滴加入醋酸酐17.6kg,同时加入醋酸铵缓冲盐控制PH4~5,控温95~100℃搅拌反应6小时,反应结束,降温到50℃,慢慢加入水35L和异丙醇105L的混合液,室温搅拌反应1小时,离心烘干得结晶性非那西汀25.7kg,收率95.5%,纯度99.2%。
实施例3
非那西汀的制备与结晶方法,包括步骤:
1)对乙氧基苯胺溴化盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水180L,加入对乙氧基苯胺20.6kg,控温30~35℃,加入氢溴酸24.3kg,控温30~35℃,搅拌反应40min后,得澄清对乙氧基苯胺溴化盐溶液。
2)非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺磷酸盐溶液加热升温,控温90~93℃,滴加入醋酸酐18.52kg,同时加入醋酸钙缓冲盐控制PH4~5,控温90~93℃搅拌反应6.5小时,反应结束,降温到45℃,慢慢加入水30L和乙醇120L的混合液,室温搅拌反应1小时,离心烘干得结晶性非那西汀25.5kg,收率94.7%,纯度99.1%。
实施例4
非那西汀的制备与结晶方法,包括步骤:
1)对乙氧基苯胺醋酸盐的制备
向500L反应釜中抽入纯化水200L,加入对乙氧基苯胺20.6kg,控温40℃,加入醋酸27.02kg,控温40℃,搅拌反应1.2小时后,得澄清对乙氧基苯胺醋酸盐溶液。
2)非那西汀的制备
将对乙氧基苯胺醋酸盐溶液加热升温,控温102℃,滴加入醋酸酐16.67kg,同时加入醋酸钡缓冲盐控制PH4~5,控温102℃搅拌反应5小时,反应结束,降温到55℃,慢慢加入水60L和正丙醇90L的混合液,室温搅拌反应1小时,离心烘干得结晶性非那西汀25.45kg,收率94.6%,纯度99.1%。
Claims (7)
1.一种非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于,包括步骤:
1)将对乙氧基苯胺加入至纯化水中,然后加入酸,酸与对乙氧基苯胺在水中充分反应,得澄清溶液,即,对乙氧基苯胺盐的水溶液;
2)向步骤1)所得澄清溶液中滴加醋酸酐,同时加入缓冲盐控制体系pH为4-5,醋酸酐与对乙氧基苯胺盐在60-120℃下反应1-10小时,反应完毕后加入水和有机溶剂的混合液,搅拌结晶,得非那西汀晶体;
其中,对乙氧基苯胺与醋酸酐的摩尔比1:1.05-1.3;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、丙酮、DMF、DMAC、二氧六环中的一种或任意多种的混合物;反应完毕后加入的水与有机溶剂的体积比为1:1.5-1:6;
步骤1)中对乙氧基苯胺与酸的摩尔比为1:0.5-5.0;步骤1)中所用酸为硫酸、亚硫酸、磷酸、氢硫酸、碳酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、草酸、醋酸中的一种或多种。
2.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于:步骤1)反应温度为-10-60℃,反应时间为0.5-2 小时。
3.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于:步骤2)中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸钡、醋酸铵、醋酸锌、醋酸锰、醋酸铝、醋酸钙的一种或多种。
4.如权利要求3所述非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于:步骤2)中所述缓冲盐为醋酸钾、醋酸铵、醋酸钙的一种或多种。
5.如权利要求1或3所述非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于:步骤2)反应温度为90-105℃。
6.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于:步骤1)对乙氧基苯胺与纯化水的质量比为1:8-1:12。
7.如权利要求1所述非那西汀的制备与结晶方法,其特征在于:步骤2)反应完毕,降温至40-60℃后,加入水和有机溶剂的混合液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510619060.6A CN105237431B (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 一种非那西汀的制备与结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510619060.6A CN105237431B (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 一种非那西汀的制备与结晶方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105237431A CN105237431A (zh) | 2016-01-13 |
CN105237431B true CN105237431B (zh) | 2017-11-07 |
Family
ID=55035304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510619060.6A Active CN105237431B (zh) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 一种非那西汀的制备与结晶方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105237431B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115073252B (zh) * | 2021-03-12 | 2023-05-30 | 深圳市中核海得威生物科技有限公司 | 13c美沙西汀及13c非那西汀的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1475478A (zh) * | 2003-06-28 | 2004-02-18 | 浙江大学 | 2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法 |
-
2015
- 2015-09-25 CN CN201510619060.6A patent/CN105237431B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1475478A (zh) * | 2003-06-28 | 2004-02-18 | 浙江大学 | 2-烷酰基-4-烷酰胺基苯酚的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Large scale Biginelli reaction via water-based biphasic media:a green chemistry strategy;Ajay K. Bose et al.;《Tetrahedron Letters》;20051231;第46卷;1901-1903 * |
非那西丁合成方法研究;曾琦斐;《北华大学学报( 自然科学版)》;20120630;第13卷(第3期);288-290 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105237431A (zh) | 2016-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106349245B (zh) | 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途 | |
CN106699570B (zh) | (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法 | |
CN102153567B (zh) | 一种制备头孢西丁酸的方法 | |
JP2010508285A (ja) | トリホスゲン(btc)を用いた糖の塩素化によるスクラロースの製造方法 | |
CN101870653B (zh) | 一种2-甲基-3-氟-6-硝基苯甲酸的合成方法 | |
CN105237431B (zh) | 一种非那西汀的制备与结晶方法 | |
CN101260127B (zh) | 由三氯蔗糖-6-乙酯脱乙酰基合成三氯蔗糖的方法 | |
CN103012290B (zh) | 一种高纯度吉非替尼的制备方法 | |
CN104402909A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
CN102964397A (zh) | 工业生产三氯蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法 | |
CN105037186A (zh) | 一种氨甲苯酸的制备方法 | |
CN103159620A (zh) | 一种2-羟基间苯二甲酸的制备方法 | |
CN104447355A (zh) | 一种制备盐酸溴己新的新方法 | |
CN109867639A (zh) | 制备烟曲霉素胺基醇的方法 | |
CN103265470A (zh) | 一种赛洛多辛二烷基化物的合成方法 | |
CN109867637A (zh) | 烟曲霉素胺基醇的制备方法 | |
CN109867640A (zh) | 一种烟曲霉素胺基醇的制备方法 | |
CN103360433B (zh) | 一种一锅法合成三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法 | |
KR101557702B1 (ko) | 미티글리니드 칼슘 이수화물의 제조방법 | |
CN106317064B (zh) | 溴甲纳曲酮的制备方法 | |
CN102558059A (zh) | 一种全新吲唑类化合物的发明及其合成方法 | |
CN116332787B (zh) | 一种造影剂中间体乙酰碘化物的制备方法 | |
CN106146545A (zh) | 一种抗生素药物中间体的制备方法 | |
CN103254253B (zh) | 一种制备双丙酮-d-阿洛糖的方法 | |
CN113773270B (zh) | 一种3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230412 Address after: 251600 High end raw material drug base north of Keyuan Street and west of Hehe Road in Shanghe County Economic Development Zone, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Jinan Dinghao Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 274000 High tech Development Zone, Mudan District, Heze City, Shandong Province (at the intersection of Changcheng Road and Lanzhou Road) Patentee before: SHANDONG GREEN BIO-PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |