WO2024067793A1 - 一类稠环化合物及其用途 - Google Patents

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WO2024067793A1
WO2024067793A1 PCT/CN2023/122512 CN2023122512W WO2024067793A1 WO 2024067793 A1 WO2024067793 A1 WO 2024067793A1 CN 2023122512 W CN2023122512 W CN 2023122512W WO 2024067793 A1 WO2024067793 A1 WO 2024067793A1
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WO
WIPO (PCT)
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membered
group
alkylene
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/122512
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
金京海
李曰文
石喻
祝伟
李正涛
Original Assignee
海南先声再明医药股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 海南先声再明医药股份有限公司 filed Critical 海南先声再明医药股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medical technology, and specifically relates to a protein targeted degradation chimera (PROTAC) compound containing a cereblon E3 ubiquitin ligase ligand, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has biological activities such as anti-proliferation of tumor cells and can be used for the treatment of related diseases.
  • PROTAC protein targeted degradation chimera
  • CRBN Cereblon
  • CRBN is a protein encoded by the CRBN gene in the human body.
  • CRBN is widely expressed in the testis, spleen, prostate, liver, pancreas, placenta, kidney, lung, skeletal muscle, ovary, small intestine, peripheral blood leukocytes, colon, brain and retina, and its expression in brain tissue (including retina) and testis is significantly higher than that in other tissues.
  • CRBN As an important target for anti-tumor and immunomodulator drugs, CRBN has been proven to have clear therapeutic effects in multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia and other blood malignancies, as well as autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus.
  • existing doxorubicin drugs have many side effects, especially peripheral neuropathy. At present, it is necessary to develop new CRBN modulator drugs to improve clinical treatment effects, reduce clinical side effects, and facilitate long-term use by patients.
  • the ubiquitin-proteasome pathway is a key pathway for regulating key regulatory proteins and degrading misfolded or abnormal proteins.
  • Ubiquitin molecules are covalently linked to terminal lysine residues by E3 ubiquitin ligases to tag proteins for proteasomal degradation, where the protein is digested into small peptides and ultimately into its constituent amino acids, which serve as building blocks for new proteins.
  • the UPP is important for multiple cellular processes and, if defective or unbalanced, it contributes to the pathogenesis of multiple diseases. Defective proteasomal degradation has been shown to be associated with a variety of clinical conditions, including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, muscular dystrophy, cardiovascular disease, and cancer.
  • PROTAC Protein-mediated chimeras
  • UPS ubiquitin-proteasome system
  • PROTAC molecules are bifunctional molecules that can both bind to target proteins and recruit E3 ubiquitin ligases to ubiquitinate the target protein, which is then degraded by the proteasome. Therefore, CRBN ligands can also be used to prepare bifunctional PROTAC compounds for the treatment of related diseases.
  • the present disclosure provides a compound as shown in formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: CLM-L-PTM (I)
  • CLM is selected from the structure shown in formula (II):
  • Ring B is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring or a 5-8 membered heterocyclic ring;
  • Ring C is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbon ring;
  • each R 4 is independently selected from halogen, CN, NO 2 , OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, said OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl being optionally substituted with Ra ;
  • each Ra is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , 2-10 membered heteroalkyl, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl , C3 - C10 cycloalkyl , or 4-8 membered heterocyclyl, said 2-10 membered heteroalkyl, C1 - C10 alkyl, C2 - C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, C3 - C10 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocyclyl being optionally substituted with Rc ;
  • each R b is independently selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocyclyl, said OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocyclyl being optionally substituted with R c ;
  • each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocyclyl, said OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocyclyl being optionally substituted with R d ;
  • Each R d is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl;
  • n is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n and p are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • L represents the connection unit between CLM and PTM
  • the PTM is selected from a binding moiety to a targeting protein.
  • Ring B is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring or a 5-6 membered heterocyclic ring.
  • Ring B is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring.
  • Ring C is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-6 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 6 saturated or partially saturated carbocyclic ring.
  • Ring C is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring or a benzene ring.
  • Ring C is selected from a benzene ring.
  • CLM is selected from the structure shown in formula (III):
  • X is selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 2 ; and ring C, R 1 , R 2 , R 4 , m, and n are as defined above.
  • CLM is selected from the structure shown in formula (III-1):
  • X is selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 2 ;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are independently selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 1 ;
  • R 1 , R 2 , R 4 , n are as defined above.
  • R 1 and R 2 are independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, and said OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 10 cycloalkyl is optionally substituted with Ra .
  • each R 4 is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , or C 1 -C 6 alkyl, said OH, NH 2 , or C 1 -C 6 alkyl being optionally substituted with Ra .
  • each Ra is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 , C1 -C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl , C3 - C10 cycloalkyl , or 4-8 membered heterocyclyl , which is optionally substituted with Rc .
  • each Ra is independently selected from halogen , CN, OH, NH2 , or C1 - C6 alkyl , C2 - C6 alkenyl, or C2 - C6 alkynyl , which is optionally substituted with Rc .
  • each Ra is independently selected from halogen or C1 - C6 alkyl, which is optionally substituted with Rc .
  • each Ra is independently selected from F, Cl, or CH3 .
  • each R b is independently selected from H or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with R c .
  • each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl.
  • m and p are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • m and p are independently selected from 0, 1 or 2.
  • m and p are independently selected from 0 or 1.
  • m and p are independently selected from 0.
  • n is selected from 0 or 1.
  • n is selected from 0.
  • L is selected from
  • M 1 and M 2 are independently selected from a bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -SO 2 -, -S(O)-, -O-, -S-, -C( ⁇ S)-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 C(O)O-, -NR 20 S(O) 2 -, a 2-10 membered heteroalkylene group, a C 1 -C 10 alkylene group, a C 2 -C 10 alkenylene group, a C 2 -C 10 alkynylene group, a C 3 -C 10 cycloalkylene group, a 4-10 membered heterocyclylene group, a C 6 -C 10 arylene group or a 5-10 membered heteroarylene group ; R 21 is optionally substituted with C 6 -C 10 cycloalkylene, 4-10 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 ary
  • k is independently selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 20 is selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R f ;
  • R 21 is selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R f ;
  • Each Rf is independently selected from halogen, CN, OH, NH2 or C1 - C6 alkyl.
  • R 20 is selected from H or C 1 -C 10 alkyl, which is optionally substituted with R f .
  • R 21 is selected from halogen, CN, OH, NH 2 , NO 2 or C 1 -C 10 alkylene, said C 1 -C 10 alkyl being optionally substituted with R f .
  • L is selected from wherein M 1 , M 2 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are as defined above.
  • L is selected from wherein M 1 , M 2 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • L is selected from wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are independently selected from a bond, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, -NR 20 C(O)O-, -NR 20 S(O) 2 -, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or 5-10 membered heteroarylene, wherein the C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted by R 21 substituted
  • L is selected from wherein R 11 , R 12 , and R 13 are independently selected from a bond, —(O—CH 2 CH 2 ) k —, a C 1 -C 10 alkylene group, or a C 2 -C 10 alkenylene group, wherein the C 1 -C 10 alkylene group or the C 2 -C 10 alkenylene group is optionally substituted by R 21 ; and R 10 , R 14 , M 1 , and M 2 are independently selected from a bond, —C(O)—, —C(O)O—, —C(O)NR 20 —, —O—, —NR 20 —, —NR 20 C(O)O—, —NR 20 S(O) 2 —, a C 1 -C 10 alkylene group, a C 2 -C 10 alkenylene group, a C 2 -C 10 alkynylene group, a 4-9 membered heterocyclylene group, or a
  • M 1 and M 2 are independently selected from a bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -SO 2 -, -S(O)-, -O-, -S-, -C( ⁇ S)-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 C(O)O-, -NR 20 S(O) 2 -, a 2-10 membered heteroalkylene group, a C 1 -C 10 alkylene group, a C 2 -C 10 alkenylene group, a C 2 -C 10 alkynylene group, a C 3 -C 10 cycloalkylene group, a 4-9 membered heterocyclylene group, a C 6 -C 10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group, wherein the 2-10 membered heteroalkylene group, the C 1 -C 10 alkylene group, the C 2 -C 10 alken
  • M 1 and M 2 are independently selected from a bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S-, -C(O)NR 20 -, a 2-10 membered heteroalkylene, a C 1 -C 10 alkylene, a C 2 -C 10 alkenylene, a C 2 -C 10 alkynylene, a C 3 -C 10 cycloalkylene, a 4-10 membered heterocyclylene, a C 6 -C 10 arylene, or a 5-10 membered heteroarylene, wherein the 2-10 membered heteroalkylene, the C 1 -C 10 alkylene, the C 2 -C 10 alkenylene, the C 2 -C 10 alkynylene, the C 3 -C 10 cycloalkylene, the 4-10 membered heterocyclylene, the C 6 -C 10 arylene, or the 5-10 member
  • M 1 and M 2 are independently selected from a bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S-, -C(O)NR 20 -, a 2-10 membered heteroalkylene group, a C 1 -C 10 alkylene group, a C 2 -C 10 alkenylene group, a C 2 -C 10 alkynylene group, a C 3 -C 10 cycloalkylene group, a 4-9 membered heterocyclylene group, a C 6 -C 10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group, wherein the 2-10 membered heteroalkylene group, the C 1 -C 10 alkylene group, the C 2 -C 10 alkenylene group, the C 2 -C 10 alkynylene group, the C 3 -C 10 cycloalkylene group, the 4-9 membered heterocyclylene group, the C
  • M 1 and M 2 are independently selected from a bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, a 4-10 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or a 5-10 membered heteroarylene, and the C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 10 cycloalkylene, a 4-10 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or a 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted with R 21 .
  • M 1 and M 2 are independently selected from a bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, a 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or a 5-10 membered heteroarylene, and the C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 10 cycloalkylene, a 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or a 5-10 membered heteroarylene is optionally substituted with R 21 .
  • M 1 and M 2 are independently selected from -NH-, -CH 2 -, -C ⁇ C-, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NH-,
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are independently selected from a bond, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)-, -C(O)O-, -SO 2 -, -S(O)-, -O-, -S-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, a 2-10 membered heteroalkylene group, a C 1 -C 10 alkylene group, a C 2 -C 10 alkenylene group, a C 2 -C 10 alkynylene group, a C 3 -C 10 cycloalkylene group, a 4-9 membered heterocyclylene group, a C 6 -C 10 arylene group, or a 5-10 membered heteroarylene group, wherein the 2-10 membered heteroalkylene group, the C 1 -C 10 alkylene group, the C 2
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are independently selected from a bond, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 alkynylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or 5-6 membered heteroarylene, wherein the C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 alkynylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, or 5-6 membered heteroarylene is optionally substituted
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are independently selected from a bond, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 alkynylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, 4-6 membered heterocyclylene, phenylene or 5-6 membered heteroarylene, wherein the C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 alkynylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, 4-6 membered heterocyclylene, phenylene or 5-6 membered heteroarylene is optionally substituted with R 21.
  • L is selected from
  • R 20 and k are as defined above.
  • L is selected from:
  • w is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • r is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • k is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • L is selected from:
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: ALK, AR, BET1, BRAF, BRCA2, BRD4, BRD9, BTK, BRM, CDK, CBL, CCNE1, CCNE2, CCR4, CCR7, CCR9, CD47, CLDN18, CYP, DDR1, DMPK, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GSPT1, JAK1, JAK3, KIF18A, KRAS, LCK, MET, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PCSK9, PKMYT1, PARP7, PARP14, RAD51, RBM10, RET, RORA, STAT3, SOS1, TYK2, USP1 or USP14.
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: ALK, AR, BET1, BRAF, BRCA2, BRD4, BRD9, BRM, CDK, CBL, CCNE1, CCNE2, CCR4, CCR7, CCR9, CD47, CLDN18, CYP, DDR1, DMPK, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GSPT1, KIF18A, KRAS, LCK, MET, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PCSK9, PKMYT1, PARP7, PARP14, RAD51, RBM10, RET, RORA, STAT3, SOS1, TYK2, USP1 or USP14.
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: BRD4 or STAT3.
  • the PTM is selected from the following structural groups:
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure provides a method for treating a disease caused by abnormal cell proliferation in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof to a mammal, preferably a human, in need of such treatment.
  • the present disclosure provides use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in the preparation of a drug for preventing or treating an abnormal cell proliferation disease.
  • the present disclosure provides use of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, in preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the present disclosure provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the abnormal cell proliferation disorder is selected from cancer.
  • the cancer is selected from a solid tumor, an adenocarcinoma, or a hematological cancer.
  • Ring B, Ring C, R 1 , R 2 , R 4 , m, n, p and L are as defined above.
  • the compound represented by formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound represented by formula (IV-1): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 2 ; and ring C, R 1 , R 2 , R 4 , m, n, and L are as defined above.
  • the compound represented by formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound represented by formula (IV-1a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 2 ;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are independently selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 1 ;
  • R 1 , R 2 , R 4 , n, L are as defined above.
  • Ring B, Ring C, R 1 , R 2 , R 4 , m, n and p are as defined above.
  • the compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound represented by formula (V-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 2 ; and ring C, R 1 , R 2 , R 4 , m, and n are as defined above.
  • the compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compound represented by formula (V-1a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 2 ;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 are independently selected from N or CH, said CH is optionally substituted by R 1 ;
  • R 1 , R 2 , R 4 , n are as defined above.
  • the compound represented by formula (IV) or formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present disclosure also provides the use of the compound represented by formula (IV) or formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a target protein degradation drug.
  • the present disclosure also provides the use of the compound represented by formula (IV) or formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an intermediate in the preparation of a target protein degradation drug.
  • tautomer refers to functional group isomers resulting from the rapid movement of an atom in two positions in a molecule.
  • the compounds of the present disclosure may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds may exist in two or more interconvertible species.
  • Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to separate a single tautomer usually produce a mixture whose physical and chemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical characteristics within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form predominates; while in phenols, the enol form predominates.
  • the present disclosure includes all tautomeric forms of the compounds.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms or asymmetric double bonds, so the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • Specific geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E-type and Z-type geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures or other mixtures thereof, such as mixtures enriched in enantiomers or diastereomers, all of which are within the definition of the compounds of the present invention and their mixtures.
  • asymmetric carbon atoms such as alkyl groups
  • substituents such as alkyl groups
  • substituents such as alkyl groups
  • all of these isomers and their mixtures involved in all substituents are also within the definition of the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present disclosure containing an asymmetric atom can be isolated in optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, as long as the The valence state is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are replaced, and oxo does not occur on aromatic groups.
  • an ethyl group is "optionally" substituted with a halogen, which means that the ethyl group may be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), monosubstituted (CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, etc.), polysubstituted (CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , CHFCH 2 Cl, CH 2 CHCl 2 , etc.) or fully substituted (CF 2 CF 3 , CF 2 CCl 3 , CCl 2 CCl 3 , etc.). It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, no substitution or substitution pattern that is sterically impossible to exist and/or cannot be synthesized will be introduced.
  • any variable eg, Ra , Rb
  • its definition is independent at each occurrence. For example, if a group is substituted with 2 Rb , each Rb has an independent option.
  • L 1 When the linking group mentioned in this article does not specify its connection direction, its connection direction is arbitrary.
  • L 1 When the linking group mentioned in this article does not specify its connection direction, its connection direction is arbitrary.
  • L 1 When L 1 is selected from “C 1 -C 3 alkylene-O", L 1 can connect ring Q and R 1 from left to right to form “ring QC 1 -C 3 alkylene-OR 1 ", or connect ring Q and R 1 from right to left to form “ring QOC 1 -C 3 alkylene-R 1 ".
  • Cm - Cn herein refers to an integer number of carbon atoms in the range of mn.
  • C1 - C10 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms or 10 carbon atoms.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula CnH2n +1 , which may be linear or branched.
  • C1 - C10 alkyl is understood to mean a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • alkyl group examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc.; the term "C 1 -C 1 -C 1 -C 1 -C 1 -C 1
  • C 1 -C 3 alkyl may be understood to mean a straight or branched saturated alkyl group having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 10 alkyl” may include a range such as “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1 -C 3 alkyl”, and the “C 1 -C 6 alkyl” may further include “C 1 -C 3 alkyl”.
  • alkylene refers to a residue derived from an alkyl group by further removing a hydrogen atom.
  • the term “2-10 membered heteroalkyl” may be understood to mean a heteroalkyl group having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms (carbon and heteroatoms excluding hydrogen).
  • the term “2-6 membered heteroalkyl” may be understood to mean a heteroalkyl group having 2, 3, 4, 5 or 6 atoms (carbon and heteroatoms excluding hydrogen).
  • the heteroalkyl group may be connected to other groups through heteroatoms or carbon atoms therein.
  • the heteroatoms may be located at any internal position of the heteroalkyl group (including the position where the heteroalkyl group is connected to other groups), that is, the heteroalkyl group does not include hydroxyalkyl (e.g., -CH 2 OH, -CH(CH 3 )OH), aminoalkyl (e.g., -CH 2 NH 2 , -CH(CH 3 )NH 2 ), etc.
  • heteroalkylene refers to a residue derived from a heteroalkyl group by further removing a hydrogen atom.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • C 2 -C 10 alkenyl can be understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon group containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • C 2 -C 10 alkenyl is preferably "C 2 -C 6 alkenyl", further preferably "C 2 -C 4 alkenyl", and further preferably C 2 or C 3 alkenyl.
  • alkenyl contains more than one double bond
  • the double bonds may be separated or conjugated with each other.
  • alkenyl group include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl, (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1-methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E)-1-methylprop-1-enyl or (Z)-1-methylprop-1-enyl, etc.
  • alkenylene refers to a residue derived from an alkenyl group by further removing a hydrogen atom.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one triple bond.
  • C 2 -C 10 alkynyl may be understood to mean a straight or branched unsaturated hydrocarbon group containing one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • Examples of “C 2 -C 10 alkynyl” include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propynyl (-C ⁇ CCH 3, -CH 2 C ⁇ CH), but-1-ynyl, but-2-ynyl or but-3-ynyl.
  • C 2 -C 10 alkynyl may include “C 2 -C 3 alkynyl", examples of “C 2 -C 3 alkynyl” include ethynyl (-C ⁇ CH), prop-1-ynyl (-C ⁇ CCH 3 ), prop-2-ynyl (-CH 2 C ⁇ CH).
  • alkynylene refers to the residue derived from an alkynyl group by further removing a hydrogen atom.
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring that exists in the form of a monocyclic, cyclic, bridged or spirocyclic ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is generally a 3- to 10-membered ring.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl is understood to mean a saturated monocyclic, cyclic, spirocyclic or bridged ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • cycloalkyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl, spiro[4.5]decyl, and the like.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl may include "C 3 -C 6 cycloalkyl".
  • C 3 -C 6 cycloalkyl may be understood to mean a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Specific examples include but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • cycloalkylene refers to a residue derived from a cycloalkyl group by further removing a hydrogen atom.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic ring that is not fully saturated and exists in the form of a monocyclic, fused, bridged or spirocyclic ring, having at least one double bond. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is usually a 5- to 8-membered ring. Specific examples of the cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl or cycloheptadienyl, etc.
  • 3-10 membered heterocyclyl refers to a heterocyclyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, and containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from the above-mentioned in the ring atoms.
  • “3-10 membered heterocyclic group” includes “4-7 membered heterocyclic group”, wherein specific examples of 4 membered heterocyclic group include but are not limited to azetidinyl, thietanyl or oxetanyl; specific examples of 5 membered heterocyclic group include but are not limited to tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, 4,5-dihydrooxazolyl or 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl; specific examples of 6 membered heterocyclic group include but are not limited to tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, tetrahydropyridinyl or 4H-[1,3,4]thiadiazinyl; specific examples of 7 membere
  • the heterocyclic group may also be a bicyclic group, wherein specific examples of 5,5-membered bicyclic groups include, but are not limited to, hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl; specific examples of 5,6-membered bicyclic groups include, but are not limited to, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • the heterocyclic group may be a benzo-fused ring group of the above-mentioned 4-7-membered heterocyclic group, specific examples of which include, but are not limited to, dihydroisoquinolinyl and the like.
  • “4-10-membered heterocyclic group” may include “5-10-membered heterocyclic group”, “4-7-membered heterocyclic group”, “5-6-membered heterocyclic group”, “6-8-membered heterocyclic group”, “4-10-membered heterocycloalkyl”, “5-10-membered heterocycloalkyl”, “4-7-membered heterocycloalkyl”, “5-6-membered heterocycloalkyl”, “6- “4-7 membered heterocyclyl” may further include "4-6 membered heterocyclyl", “5-6 membered heterocyclyl”, “4-7 membered heterocyclylalkyl”, “4-6 membered heterocyclylalkyl”, “5-6 membered heterocyclylalkyl” and the like. Although some bicyclic heterocyclyls in the present disclosure partially contain a benzene ring or a heteroaromatic ring, the heterocyclyl as a whole is still non-aromatic.
  • heterocyclylene refers to a residue derived from a heterocyclyl group by further removing a hydrogen atom.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group with a conjugated ⁇ electron system.
  • the aryl group may have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms or 6-12 carbon atoms.
  • C 6 -C 20 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a ring having 6 carbon atoms such as phenyl; or a ring having 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl; or a ring having 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl; or a ring having 13 carbon atoms (“C 13 aryl”), such as fluorenyl; or a ring having 14 carbon atoms (“C 14 aryl”), such as anthracenyl.
  • C 6 -C 10 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. In particular, it refers to a ring having 6 carbon atoms (“C 6 aryl”), such as phenyl; or a ring having 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl; or a ring having 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl.
  • C 6 -C 20 aryl may include "C 6 -C 10 aryl”.
  • arylene refers to a residue derived from an aryl group by further removing a hydrogen atom.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system with aromaticity, which contains at least one ring atom selected from N, O, S, and the remaining ring atoms are C.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system with aromaticity, which contains at least one ring atom selected from N, O, S, and the remaining ring atoms are C.
  • 5-10 membered heteroaryl is understood to include monocyclic or bicyclic aromatic ring systems: it has 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, in particular 5 or 6 or 9 or 10 ring atoms, and it contains 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the heteroaryl group is selected from thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl or thiadiazolyl, and the like, and benzo derivatives thereof, such as benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, indolyl or isoindolyl, and the like; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl, and the like, and benzo derivatives thereof, such as quinolyl, quinazolinyl or isoquinolyl, and the like; or azinyl, in
  • heteroarylene refers to a residue derived from a heteroaryl group by further removing a hydrogen atom.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • An amount of a compound of the present disclosure that (i) treats a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviates, ameliorates or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder as described herein.
  • the amount of a compound of the disclosure that constitutes a "therapeutically effective amount” varies depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art based on his or her knowledge and this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salts, including salts formed between a compound and an inorganic acid or an organic acid, and salts formed between a compound and an inorganic base or an organic base.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present disclosure or their salts and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present disclosure to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no significant irritation to the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • the present disclosure also includes isotopically labeled compounds of the present disclosure that are identical to those described herein, but in which one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I, and 36 Cl , etc., respectively.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present disclosure can be used in compound and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes, such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present disclosure can generally be prepared by the following procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples below, by substituting an isotopically labeled reagent for an unlabeled reagent.
  • compositions of the present disclosure can be prepared by combining the compounds of the present disclosure with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, they can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients for example, they can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • Typical routes of administration of the disclosed compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutical compositions thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be manufactured by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolution methods, granulation methods, emulsification methods, freeze-drying methods, and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by mixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present disclosure to be formulated into tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, they can be obtained by mixing the active compound with a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into particles to obtain a tablet or sugar-coated core.
  • suitable excipients include, but are not limited to, adhesives, diluents, disintegrants, lubricants, glidants or flavoring agents, etc.
  • the pharmaceutical composition may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in appropriate unit dosage forms.
  • the dosage administered is from 0.01 mg/kg to 200 mg/kg body weight per day, in single or divided doses.
  • the ratio of mixed solvents is the volume ratio.
  • water/acetonitrile 1:1
  • volume ratio of water to acetonitrile 1:1.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the unit of NMR shift is 10 -6 (ppm).
  • the solvent for NMR measurement is deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS); "IC 50 " refers to the half inhibitory concentration, which refers to the concentration at which half of the maximum inhibitory effect is achieved.
  • CDI N,N'-carbonyldiimidazole
  • THF tetrahydrofuran
  • NH2OH ⁇ HCl hydroxylamine hydrochloride
  • EtOH ethanol
  • LAH lithium aluminum tetrahydride
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • EDCI 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • TEA triethylamine
  • DCM dichloromethane
  • Pd(OAc) 2 palladium acetate
  • Cs2CO3 cesium carbonate
  • Butyldi-1-adamantylphosphine n-butyldi(1-adamantyl)phosphine
  • dioxane 1,4-dioxane
  • HATU 2-(7-Azabenzotriazole)-N,N,N',N'-
  • Step 2 3-(3-oxo-1H-imidazo[1,5-a]indol-2(3H)-yl)piperidine-2,6-dione (Compound 1)
  • reaction solution was cooled to 0°C, and acetic acid (105.0 mg, 1.75 mmol) and saturated ammonium chloride solution (5 mL) were added in sequence to quench the reaction.
  • Example 2 6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine -6-yl)acetamido)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-6-yl)methyl)hexanamide
  • 6-Bromo-1H-indole-2-carboxaldehyde (compound 2-1, 1500 mg, 6.69 mmol), hydroxylamine hydrochloride (697 mg, 10.0 mmol), sodium bicarbonate (1123 mg, 13.38 mmol) were placed in a flask, ethanol (15 mL) and water (10 mL) were added, and the reaction solution was stirred in a 70°C oil bath for 3 h. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate and water, and the organic phase was dried and concentrated to obtain compound 2-2 (1515 mg, yield 95%). m/z (ESI): 239 [M + H] + .
  • 6-Bromo-1H-indole-2-carbaldehyde oxime (compound 2-2, 1515 mg, 6.33 mmol) was placed in a flask, anhydrous tetrahydrofuran (25 mL) was added, and the reaction solution was placed in an ice bath at 0°C and stirred to cool. After cooling, lithium aluminum tetrahydride (360 mg, 9.50 mmol) was slowly added. After the addition was completed, the reaction solution was placed in an oil bath at 70°C and stirred for 2 h. After the reaction was completed, the reaction solution was placed in an ice bath at 0°C and stirred to cool, and sodium sulfate decahydrate was slowly added to quench.
  • Step 4 2-(6-bromo-3-oxo-1H-imidazo[1,5-a]indol-2(3H)-yl)pentanedioic acid dimethyl ester (Compound 2-5)
  • Step 5 2-(6-bromo-3-oxo-1H-imidazo[1,5-a]indol-2(3H)-yl)pentanedioic acid (Compound 2-6)
  • Step 6 3-(6-bromo-3-oxo-1H-imidazo[1,5-a]indol-2(3H)-yl)piperidine-2,6-dione (Compound 2-7)
  • Step 7 Tert-butyl ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-6-yl)methyl)carbamate (Compound 2-8)
  • Step 8 (6-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-6-yl)methyl) Amino)-6-oxohexyl)carbamic acid tert-butyl ester (Compound 2-9)
  • Step 9 6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine -6-yl)acetylamino)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-6-yl)methyl)hexanamide (Compound 2)
  • Example 3 6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine -6-yl)acetamido)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-7-yl)methyl)hexanamide
  • Step 4 2-(7-bromo-3-oxo-1H-imidazo[1,5-a]indol-2(3H)-yl)pentanedioic acid dimethyl ester (Compound 3-5)
  • Step 6 3-(7-bromo-3-oxo-1H-imidazo[1,5-a]indol-2(3H)-yl)piperidine-2,6-dione (Compound 3-7)
  • Step 7 Tert-butyl ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-7-yl)methyl)carbamate (Compound 3-8)
  • Step 8 Tert-butyl (6-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-7-yl)methyl)amino)-6-carbonylhexyl)carbamate (Compound 3-9)
  • Step 9 6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine -6-yl)acetylamino)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,5-a]indol-7-yl)methyl)hexanamide (Compound 3)
  • the test kit used in the experiment is a The detection method for quantitative measurement of Cereblon WT ligand is based on HTRF technology.
  • the detection principle is based on HTRF technology.
  • the specifically labeled GST antibody Euroum Cryptate, donor
  • the donor is excited by a light source to trigger fluorescence resonance energy transfer (FRET) to the acceptor.
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • the acceptor emits fluorescence at a specific wavelength of 665nm.
  • the FRET signal ratio is inversely proportional to the compound concentration.
  • the disclosed compounds were dissolved in DMSO, and the stock concentration of the stock solution was 10 mM.
  • the compound stock solution was gradiently diluted by the dose-response program of the compound dilution and sample addition instrument.
  • the total system of the dilution program experiment was 20 ⁇ L, the starting concentration of the test compound was 100 ⁇ M, the starting concentration of the standard was 200 ⁇ M, 4-fold dilution, 8 concentration points, and the DMSO content was 1%.
  • Ratio 665nm signal / 620nm signal
  • HillSlope is the slope coefficient of the curve.
  • the disclosed compounds were dissolved in DMSO, and the stock concentration of the stock solution was 10mM.
  • the compound stock solution was gradiently diluted with DMSO, and the working solution concentrations of the 8 gradients were 1000, 200, 40, 8, 1.6, 0.32, 0.064, and 0.0128 ⁇ M, respectively.
  • Take 2 ⁇ L of each working solution of different concentrations add it to a dilution plate with 198 ⁇ L of culture medium, and mix it by blowing.
  • the final concentrations of each gradient compound are 1000, 200, 40, 8, 1.6, 0.32, 0.064, and 0.0128 nM.
  • the positive control compound is dBET6. Add the diluted compound, 10 ⁇ L per well, and culture for 3 days at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • the anti-proliferative activity of the disclosed compounds on MV-4-11 cells was determined by the above test, and the cell growth inhibition rate of each sample well was calculated based on the original data.
  • Inhibition rate (%) 100% ⁇ (1-sample reading/DMSO reference average reading)
  • Sample reading refers to the signal value of the experimental group
  • DMSO reference average reading refers to the average signal value of the DMSO control group.
  • the DMSO control group does not contain test compounds, and other operations are the same as the experimental group.
  • HillSlope is the slope coefficient of the curve.
  • the antiproliferative activity of the disclosed compounds on MV-4-11 cells is shown in Table 2.
  • Test Example 3 Experiment on the degradation activity of BRD4 protein in MV-4-11 cells
  • the disclosed compound was dissolved in DMSO, and the stock solution concentration was 10 mM.
  • the compound stock solution was diluted 4-fold, 8 concentration points, DMSO was used as a negative control group, and the DMSO content was 0.1%.
  • the compound and cell suspension were mixed and cultured at 37°C, 5% CO2 for 6 hours.
  • the antibodies were recovered the next day, and the bands were washed 3 times with PBST (PBS containing 0.1% Tween-20), each time for 10min. After washing, add the diluted Goat Anti-Rabbit IgG H&L (goat anti-rabbit secondary antibody) (1:3000) and incubate at room temperature for 1h. Wash the bands 3 times with PBST (PBS containing 0.1% Tween-20). Use SuperSignal West Atto ultrasensitive ECL luminescent liquid to detect proteins.
  • the degradation activity of the disclosed compounds on BRD4 protein in MV-4-11 cells was determined by the above test.
  • the grayscale value of the target sample band was read using Image J software, and the protein degradation rate of each sample well was calculated based on the original data.
  • Sample reading refers to the signal value of the experimental group
  • DSMO reference reading refers to the signal value of the DSMO control group.
  • the DSMO control group does not contain the test compound, and other operations are the same as the experimental group.
  • HillSlope is the slope coefficient of the curve.

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Abstract

本公开提供了一种式（I）所示化合物或药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其用途，特别适用于制备用于治疗或预防异常细胞增殖疾病的药物。 LM—L—PTM （I）

Description

一类稠环化合物及其用途
本公开要求2022年09月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211201634.4，发明名称为“一类稠环化合物及其用途”的在先申请的优先权；2023年02月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2023101388032，发明名称为“一类稠环化合物及其用途”的在先申请的优先权；上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本公开中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，具体的涉及一种含有多并环类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶配体的蛋白靶向降解的嵌合体(PROTAC)化合物，或其药学上可接受的盐，其具有对肿瘤细胞的抗增殖等生物活性，可用于相关疾病的治疗。
背景技术
CRBN(Cereblon)是一种在人体内由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN广泛地表达在睾丸、脾、前列腺、肝脏、胰腺、胎盘、肾脏、肺、骨骼肌、卵巢、小肠、外周血白细胞、结肠、脑部以及视网膜中，而在脑组织(包括视网膜)以及睾丸中的表达显著高于其他组织。
CRBN作为抗肿瘤和免疫调节剂药物的重要靶点，已被证实在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液性恶性肿瘤，系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病具有明确的疗效。但是现有的度胺类药物都有较多副作用，尤其是周围神经病变。当前需要开发新的CRBN调节剂药物，来提高临床治疗效果，降低临床副作用，利于患者长期使用。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)是调节关键调节蛋白和降解错折叠或异常蛋白的关键途径。泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。UPP对于多个细胞过程是重要的，如果有缺陷或失衡，它会导致多种疾病的发病机理。现已证实有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。靶向蛋白降解嵌合体PROTAC(Proteolysis targeting chimeras)是一种基于细胞自身的泛素-蛋白酶体系统(UPS)发展而来的新型靶向降解目标蛋白的技术。PROTAC分子是一种双功能的分子，既能与目标蛋白结合，又能招募E3泛素连接酶，从而将目标蛋白泛素化，进而通过蛋白酶体将目标蛋白降解。因此，还可以利用CRBN配体制备双功能性PROTAC化合物，用于治疗相关疾病。
发明内容
本公开提供了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
CLM—L—PTM        
(I)
其中，
CLM选自式(II)所示结构：
环B选自5-6元杂芳环或5-8元杂环；
环C选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
每一个R1、R2独立地选自卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
每一个R4独立地选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
每一个Rb独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rd取代；
每一个Rd独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基；
n独立地选自0、1、2、3或4；
m、p独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
L表示CLM与PTM的连接单元；
PTM选自与靶向蛋白的结合部分。
在一些实施方案中，环B选自5-6元杂芳环或5-6元杂环。
在一些实施方案中，环B选自5-6元杂芳环。
在一些实施方案中，环C选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环。
在一些实施方案中，环C选自5-6元杂芳环或苯环。
在一些实施方案中，环C选自苯环。
在一些实施方案中，CLM选自式(III)所示结构：
其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、R1、R2、R4、m、n如上文的定义。
在一些实施方案中，CLM选自式(III-1)所示结构：
其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；R1、R2、R4、n如上文的定义。
在一些实施方案中，R1、R2独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R4独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基，所述OH、NH2或C1-C6烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl或CH3。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，m、p独立地选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，m、p独立地选自0、1或2。
在一些实施方案中，m、p独立地选自0或1。
在一些实施方案中，m、p独立地选自0。
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，n选自0。
在一些实施方案中，L选自
其中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(＝S)-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(S)-、-C(＝NR20)-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、-P(O)R20-、-P(O)(OR20)O-、-P(O)(OR20)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳 基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
k独立地选自1、2、3、4、5或6；
R20选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
R21选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
每一个Rf独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R20选自H或C1-C10烷基，所述C1-C10烷基任选地被Rf取代。
在一些实施方案中，R21选自卤素、CN、OH、NH2、NO2或C1-C10亚烷基，所述C1-C10烷基任选地被Rf取代。
在一些实施方案中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12、R13、R14如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自其中，R10、R11、R12、R13、R14独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；M1、M2、R20和k如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自其中，R11、R12、R13、独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、C1-C10亚烷基或C2-C10亚烯基，所述C1-C10亚烷基或C2-C10亚烯基任选地被R21取代；R10、R14、M1、M2独立地选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR20-、-O-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；R20、R21、k如上文的定义。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(＝S)-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、 2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自-NH-、-CH2-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NH-、在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(S)-、-C(＝NR20)-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、-P(O)R20-、-P(O)(OR20)O-、-P(O)(OR20)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、-NR20-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-6元亚杂芳基，所述C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-6元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6亚环烷基、4-6元亚杂环基、亚苯基或5-6元亚杂芳基，所述C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6亚环烷基、4-6元亚杂环基、亚苯基或5-6元亚杂芳基任选地被R21取代。在一些实施方案中，L选自：
-NR20-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-CH2-、
-NR20-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)NR20-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)NR20-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)O-、
-NR20-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C2-C6亚炔基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-(4-10元亚杂环基)-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-(5-10元亚杂芳基)-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-(4-10元亚杂环基)-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)O-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C2-C10亚烯基-(4-10元亚杂环基)-O-、
-C(O)-(C3-C10亚环烷基)-C1-C10亚烷基-O-、
-C(O)-(C3-C10亚环烷基)-C1-C10亚烷基-NR20-、
-C(O)-(C3-C10亚环烷基)-C1-C10亚烷基-NR20-C1-C6亚烷基-，
R20、k如上文定义。
在一些实施方案中，L选自：
-NH-(CH2)w-C(O)NH-CH2-、
-NH-(CH2)r-(OCH2CH2)k-C(O)NH-、
-C(O)-(CH2)r-(OCH2CH2)k-C(O)NH-、
-C(O)-(CH2)r-(OCH2CH2)k-C(O)O-、
-NH-(CH2)r-(OCH2CH2)k-C(O)-、
-C(O)-(CH2)w-(CH2)r-、
-C(O)-(CH2)w-(CH2)r-C≡C-、
-C(O)-(CH2)w-(CH2)r-(4-10元亚杂环基)-、
-C(O)-(CH2)w-(CH2)r-(5-6元亚杂芳基)-、
-C(O)-(CH2)w-(CH2)r-C(O)NH-(4-6元亚杂环基)-、
-C(O)-(CH2)w-(CH2)r-C(O)O-、
-C(O)-(CH2)r-(CH＝CHCH2CH2)2-(4-6元亚杂环基)-O-、
-C(O)-(C3-C6亚环烷基)-(CH2)r-O-、
-C(O)-(C3-C6亚环烷基)-(CH2)r-NH-、
-C(O)-(C3-C6亚环烷基)-(CH2)r-NR20-(CH2)r-，
w选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
r选自1、2、3、4、5或6；
k选自1、2、3或4。
在一些实施方案中，L选自：
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：ALK，AR，BET1，BRAF，BRCA2，BRD4，BRD9，BTK，BRM、CDK、CBL，CCNE1，CCNE2，CCR4，CCR7，CCR9，CD47，CLDN18，CYP，DDR1，DMPK，EGFR，ERBB2，ERBB3，ERBB4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，GSPT1，JAK1，JAK3，KIF18A，KRAS，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，NTRK3，PCSK9，PKMYT1，PARP7，PARP14，RAD51，RBM10，RET，RORA，STAT3，SOS1,TYK2，USP1或USP14。
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：ALK，AR，BET1，BRAF，BRCA2，BRD4，BRD9，BRM、CDK、CBL，CCNE1，CCNE2，CCR4，CCR7，CCR9，CD47，CLDN18，CYP，DDR1，DMPK，EGFR，ERBB2，ERBB3，ERBB4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，GSPT1，KIF18A，KRAS，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，NTRK3，PCSK9，PKMYT1，PARP7，PARP14，RAD51，RBM10，RET，RORA，STAT3，SOS1,TYK2，USP1或USP14。
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRD4或STAT3。
在一些实施方案中，PTM选自以下结构基团：
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐:



另一方面，本公开提供药物组合物，其包含本公开的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开提供治疗哺乳动物由异常细胞增殖疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本公开提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗异常细胞增殖疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗异常细胞增殖疾病中的用途。
另一方面，本公开提供预防或者治疗异常细胞增殖疾病的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，异常细胞增殖疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自实体瘤、腺癌或者血液学癌症。
另一方面，本公开还提供了如式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，环B、环C、R1、R2、R4、m、n、p、L如上文的定义。
在一些实施方案中，式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV-1)所示的化合 物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、R1、R2、R4、m、n、L如上文的定义。
在一些实施方案中，式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV-1a)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；R1、R2、R4、n、L如上文的定义。
另一方面，本公开还提供了如式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，环B、环C、R1、R2、R4、m、n、p如上文的定义。
在一些实施方案中，式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(V-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、R1、R2、R4、m、n如上文的定义。
在一些实施方案中，式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(V-1a)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；R1、R2、R4、n如上文的定义。
在一些实施方案中，式(IV)或式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：

另一方面，本公开还提供式(IV)或式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备靶蛋白降解药物中的用途。
另一方面，本公开还提供式(IV)或式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶蛋白降解药物中的用途。
在不冲突的情况下，应理解上述实施方案可以任意组合，形成包括所组合的实施方案的特征的技术方案。这样的组合的技术方案在本公开的范围内。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。对于本文中的当未与固定的环或原子相连时，表示其可与“[]”内的结构中含可被取代的氢原子(包括直接与环原子相连的氢原子、环原子的非氢取代基上的氢原子以及取代基上进一步的取代基中的氢原子)的任意位点失去该氢原子以后的基团相连，例如中的连接位置包括但不限于Y1、Y2、Y3、Y4、X以及它们的取代基等。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的 价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元中的L1选自“C1-C3亚烷基-O”时，此时L1既可以按照与从左到右的方向连接环Q和R1构成“环Q-C1-C3亚烷基-O-R1”，也可以按照从右到左的方向连接环Q和R1构成“环Q-O-C1-C3亚烷基-R1”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示R5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“亚烷基”指烷基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“杂烷基”是指包含1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团的烷基，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于N、O、S、B、P、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-NH-等。术语“2-10元杂烷基”可理解为表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子(除氢外的碳和杂原子)杂烷基。术语“2-6元杂烷基”可理解为表示具有2、3、4、5或6个原子(除氢外的碳和杂原子)杂烷基。杂烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到其他基团。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置(包括杂烷基连接到其他基团的位置)，也即杂烷基不包括羟基烷基(例如-CH2OH、-CH(CH3)OH)、氨基烷基(例如-CH2NH2、-CH(CH3)NH2)等。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-OCH2-CH2-NH-CH3、-OCH2-CH2-NH-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(＝ O)-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH3、-CH2-C(＝O)NH-CH2-O-CH3。
术语“亚杂烷基”指杂烷基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“亚烯基”指烯基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“亚炔基”指炔基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“亚环烷基”指环烷基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“环烯基”是指具有至少一个双键的不完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的非芳香族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。所述环烯基的具体实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”是指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“3-10元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6- 8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“亚杂环基”指杂环基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。术语“C6-C20芳基”可以包含“C6-C10芳基”。
术语“亚芳基”指芳基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“亚杂芳基”指杂芳基进一步除去一个氢原子所衍生的残基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意指
(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。
构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸加成或碱加成的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising 可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
具体实施方式
下面结合实施例对本公开进行详细描述，但下列实施例不应看作对本公开范围的限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。例如，“水/乙腈＝1：1”表示水和乙腈的体积比是1：1。
化合物经手工或软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
缩略词：
CDI：N,N'-羰基二咪唑；THF：四氢呋喃；NH2OH·HCl：盐酸羟胺；EtOH：乙醇；LAH：四氢化铝锂；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；HOBt：1-羟基苯并三唑；TEA：三乙胺；DCM：二氯甲烷；Pd(OAc)2：醋酸钯；Cs2CO3：碳酸铯；Butyldi-1-adamantylphosphine：正丁基二(1-金刚烷基)膦；dioxane：1,4-二氧六环；HATU： 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
实施例1：3-(3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：1,2-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吲哚-3-酮(化合物1-2)
将化合物1-1(400mg，2.73mmol)和N,N'-羰基二咪唑(488mg，3.01mmol)置于干燥的封管中，加入四氢呋喃(3mL)后密封，反应液在90℃油浴中搅拌12h。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物1-2(170mg，收率36％)。m/z(ESI):173[M+H]+。
步骤2：3-(3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物1)
氮气条件下，将化合物1-2(80mg，0.46mmol)溶于四氢呋喃(2mL)溶液中，降温至0℃。加入氢化钠(55.7mg，2.32mmol)，在此温度继续搅拌0.5h后，将3-溴哌啶-2,6-二酮(107.0mg，0.55mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)滴加至反应液中，滴加完毕后在此温度继续反应10min，再将反应液在60℃的油浴中搅拌4h。反应结束后反应液降温至0℃，依次加入醋酸(105.0mg，1.75mmol)和饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物1(17.5mg，收率13％)。m/z(ESI):284[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(dt,J＝15.6,7.4Hz,2H),6.52(s,1H),4.96(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.59(d,J＝16.5Hz,1H),4.42(d,J＝16.4Hz,1H),2.97–2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.43–2.30(m,1H),2.10(s,1H).
实施例2：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-6-基)甲基)己酰胺
步骤1：6-溴-1H-吲哚-2-甲醛肟(化合物2-2)
将6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(化合物2-1，1500mg，6.69mmol)，盐酸羟胺(697mg,10.0mmol)，碳酸氢钠(1123mg，13.38mmol)置于烧瓶中，加入乙醇(15mL)和水(10mL)，反应液在70℃油浴中搅拌3h。反应结束后，反应液浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相经干燥，浓缩得到化合物2-2(1515mg，收率95％)。m/z(ESI):239[M+H]+。
步骤2：(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲胺(化合物2-3)
将6-溴-1H-吲哚-2-甲醛肟(化合物2-2，1515mg，6.33mmol)置于烧瓶中，加入无水四氢呋喃(25mL)，反应液置于0℃冰浴中搅拌降温。降温后再缓慢加入四氢化铝锂(360mg，9.50mmol)，加入完毕后，将反应液中置于70℃油浴中搅拌2h。反应结束后，将反应液置于0℃冰浴中搅拌降温，缓慢加入十水硫酸钠淬灭，淬灭后将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，有机相反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2-3(973mg，收率73％)。m/z(ESI):225[M+H]+。
步骤3：6-溴-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吲哚-3-酮(化合物2-4)
将化合物2-3(973mg，4.32mmol)置于干燥的封管中，用氩气置换反应管中的空气，加入四氢呋喃(3mL)后密封，反应液置于乙醇-干冰浴中搅拌降温，将N,N'-羰基二咪唑(770mg，4.75mmol)置于干燥的烧瓶中，加入四氢呋喃(3mL)溶解，将N,N'-羰基二咪唑溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后，自然升温至室温搅拌1h，再将反应液置于95℃油浴中搅拌16h。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得化合物2-4(800mg，收率74％)。m/z(ESI):251[M+H]+。
步骤4：2-(6-溴-3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)戊二酸二甲基酯(化合物2-5)
将化合物2-4(800mg，3.19mmol)和氢化钠(114.7mg，4.78mmol)置于干燥的反应管中，用氩气置换反应管中的空气，反应管置于乙醇-干冰浴中降温，将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入反应管中，将反应液自然升温至室温搅拌半小时，再至于冰水浴中搅拌，将2-溴戊二酸二甲酯(1140mg，4.78mmol)滴加至反应液中，冰水浴中继续搅拌半小时后室温搅拌一小时。反应结束后，加入醋酸(287mg，4.78mmol)淬灭反应，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2-5(500mg，收率41％)。m/z(ESI):409[M+H]+。
步骤5：2-(6-溴-3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)戊二酸(化合物2-6)
将化合物2-5(500mg，1.22mmol)和氢氧化锂(117mg，4.89mmol)置于烧瓶中，加入四氢呋喃(4mL)和水(2mL)，室温搅拌3～5小时。反应结束后，加入盐酸(3N)将反应液pH值调至3～5，将反应液浓缩，再经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2-6(419mg，收率90％)。m/z(ESI):381[M+H]+。
步骤6：3-(6-溴-3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物2-7)
将化合物2-6(419mg，1.10mmol)，三氟乙酰胺(185mg，1.64mmol)，1-羟基苯并三唑(326.5mg，2.41mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(737.6mg，3.85mmol)置于干燥的反应管中，用氩气置换反应管中的空气，反应管置于乙醇-干冰浴中降温，将二氯甲烷(10mL)和三乙胺(500mg，4.95mmol)加入反应管中，将反应液自然升温至室温搅拌半小时，再置于35℃油浴中搅拌反应5小时。反应结束后，反应液浓缩经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2-7(318mg，收率80％)。m/z(ESI):362[M+H]+。
步骤7：((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2-8)
将化合物2-7(80mg，0.22mmol)，醋酸钯(4.96mg，0.022mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(15.8mg，0.044mmol)，[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(68.1mg，0.29mmol)和碳酸铯(215mg，0.66mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)加入反应管中，将反应管置于100℃油浴中搅拌反应5～8小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2-8(54.0mg，收率59％)。m/z(ESI):413[M+H]+。
步骤8：(6-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-6-基)甲基) 氨基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2-9)
将化合物2-8(13mg，0.032mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将1,4-二氧六环(0.5mL)和1,4-二氧六环-氯化氢(4M)(0.5mL)加入反应管中，将反应管置于25℃油浴中搅拌反应5小时。反应结束后，将反应液溶剂旋干后再用真空油泵抽2h，得到中间体。将所得的中间体、叔丁氧羰-6-胺基己酸(10.9mg,0.047mmol)，(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(17.8mg,0.047mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将三乙胺(6.4mg,0.063mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)加入反应管中，将反应管置于常温下搅拌反应2～3小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2-9(12mg，收率72％)。m/z(ESI):526[M+H]+。
步骤9：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-6-基)甲基)己酰胺(化合物2)
将化合物2-9(12mg，0.023mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将1,4-二氧六环(0.5mL)和1,4-二氧六环-氯化氢(4M)(0.5mL)加入反应管中，将反应管置于25℃油浴中搅拌反应5小时。反应结束后，将反应液溶剂旋干后再用真空油泵抽2h，得到中间体。将所得的中间体、化合物2-10(11.0mg，0.027mmol)，(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(12.9mg，0.034mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将三乙胺(4.6mg，0.046mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)加入反应管中，将反应管置于常温下搅拌反应2～3小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物2(2.0mg，收率11％)。m/z(ESI):808[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.42(d,J＝19.8Hz,2H),8.19(s,1H),7.76(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,3H),7.52–7.38(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.49(s,1H),4.97(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),4.58(d,J＝16.5Hz,1H),4.50(t,J＝7.1Hz,1H),4.44–4.35(m,2H),3.29–3.03(m,6H),2.99–2.84(m,2H),2.59(s,3H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.18–2.03(m,3H),1.59–1.21(m,6H).
实施例3：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-7-基)甲基)己酰胺
步骤1：5-溴-1H-吲哚-2-甲醛肟(化合物3-2)
将5-溴-1H-吲哚-2-甲醛(化合物3-1，1000mg，4.46mmol)，盐酸羟胺(465mg,6.69mmol)，碳酸氢钠(749mg，8.92mmol)置于烧瓶中，加入乙醇(15mL)和水(10mL)，反 应液在70℃油浴中搅拌3h。反应结束后，反应液浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相经干燥，浓缩得到化合物3-2(1010mg，收率95％)。m/z(ESI):239[M+H]+。
步骤2：(5-溴-1H-吲哚-2-基)甲胺(化合物3-3)
将5-溴-1H-吲哚-2-甲醛肟(化合物3-2，1010mg，4.22mmol)置于烧瓶中，加入无水四氢呋喃(25mL)，反应液置于0℃冰浴中搅拌降温。降温后再缓慢加入四氢化铝锂(240mg，6.33mmol)，加入完毕后，将反应液中置于70℃油浴中搅拌2h。反应结束后，将反应液置于0℃冰浴中搅拌降温，缓慢加入十水硫酸钠淬灭，淬灭后将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，有机相反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3-3(694mg，收率73％)。m/z(ESI):225[M+H]+。
步骤3：7-溴-1,2-二氢-3H-咪唑并[1,5-a]吲哚-3-酮(化合物3-4)
将化合物3-3(694mg，3.08mmol)置于干燥的封管中，用氩气置换反应管中的空气，加入四氢呋喃(3mL)后密封，反应液置于乙醇-干冰浴中搅拌降温，将N,N'-羰基二咪唑(550mg，3.39mmol)置于干燥的烧瓶中，加入四氢呋喃(3mL)溶解，将N,N'-羰基二咪唑溶液缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后，自然升温至室温搅拌1h，在将反应液置于95℃油浴中搅拌16h。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经正相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3-4(526mg，收率68％)。m/z(ESI):251[M+H]+。
步骤4：2-(7-溴-3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)戊二酸二甲基酯(化合物3-5)
将化合物3-4(526mg，2.10mmol)和氢化钠(75.2mg，3.14mmol)置于干燥的反应管中，用氩气置换反应管中的空气，反应管置于乙醇-干冰浴中降温，将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入反应管中，将反应液自然升温至室温搅拌半小时，再至于冰水浴中搅拌，将2-溴戊二酸二甲酯(749mg，3.14mmol)滴加至反应液中，冰水浴中继续搅拌半小时后室温搅拌一小时。反应结束后，加入醋酸(250mg，4.2mmol)淬灭反应，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3-5(686mg，收率80％)。m/z(ESI):409[M+H]+。
步骤5：2-(7-溴-3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)戊二酸(化合物3-6)
将化合物3-5(686mg，1.68mmol)和氢氧化锂(161mg，6.72mmol)置于烧瓶中，加入四氢呋喃(4mL)和水(2mL)，室温搅拌3～5小时。反应结束后，加入盐酸(3N)将反应液pH值调至3～5，将反应液浓缩，再经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3-6(575mg，收率90％)。m/z(ESI):381[M+H]+。
步骤6：3-(7-溴-3-氧代-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物3-7)
将化合物3-6(575mg，1.51mmol)，三氟乙酰胺(255mg，2.26mmol)，1-羟基苯并三唑(448mg，3.32mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1012mg，5.28mmol)置于干燥的反应管中，用氩气置换反应管中的空气，反应管置于乙醇-干冰浴中降温，将二氯甲烷(10mL)和三乙胺(687mg，6.80mmol)加入反应管中，将反应液自然升温至室温搅拌半小时，再置于35℃油浴中搅拌反应5小时。反应结束后，反应液浓缩经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，含0.1％甲酸)纯化得化合物3-7(448mg，收率82％)。m/z(ESI):362[M+H]+。
步骤7：((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3-8)
将化合物3-7(448mg，1.24mmol)，醋酸钯(20.6mg，0.09mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(88.9mg)，[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(382mg，1.61mmol)和碳酸铯(808mg，2.48mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)加入反应管中，将反应管置于100℃油浴中搅拌反应5～8小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3-8(296mg，收率58％)。m/z(ESI):413[M+H]+。
步骤8：(6-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-7-基)甲基)氨基)-6-羰基己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物3-9)
将化合物3-8(13.0mg，0.032mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将1,4-二氧六环(0.5mL)和1,4-二氧六环-氯化氢(4M)(0.5mL)加入反应管中，将反应管置于25℃油浴中搅拌反应5小时。反应结束后，将反应液溶剂旋干后再用真空油泵抽2h，得到中间体。将所得的中间体、叔丁氧羰-6-胺基己酸(10.9mg,0.047mmol)，(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(17.8mg，0.047mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将三乙胺(6.4mg，0.06mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)加入反应管中，将反应管置于常温下搅拌反应2～3小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3-9(10.0mg，收率60％)。m/z(ESI):526[M+H]+。
步骤9：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]吲哚-7-基)甲基)己酰胺(化合物3)
将化合物3-9(10.0mg，0.019mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将1,4-二氧六环(0.5mL)和1,4-二氧六环-氯化氢(4M)(0.5mL)加入反应管中，将反应管置于25℃油浴中搅拌反应5小时。反应结束后，将反应液溶剂旋干后再用真空油泵抽2h，得到中间体。将所得的中间体、化合物2-10(9.2mg，0.023mmol)，(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(10.8mg，0.028mmol)置于反应管中，用氩气置换反应管中的空气，将三乙胺(3.8mg，0.038mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)加入反应管中，将反应管置于常温下搅拌反应2～3小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(水：乙腈＝1：1，0.1％甲酸)纯化得化合物3(1.5mg，收率10％)。m/z(ESI):808[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.06(s,1H),8.36(t,J＝5.9Hz,1H),8.21(t,J＝5.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.45(m,3H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(s,1H),4.96(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62–4.32(m,4H)，3.26–3.06(m,5H),2.96–2.87(m,1H),2.59(s,3H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.65–1.53(m,3H),1.49–1.41(t,J＝7.4Hz,3H),1.34–1.28(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例4：3-(1-氧代-1H-苯并[d]咪唑并[1,5-a]咪唑-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮
参考实施例1的合成方法，将起始原料化合物1-1换为(1H-苯并咪唑-2-亚甲基)胺，制备得到化合物4(9mg，收率6％)。m/z(ESI):285[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.43(s,1H),7.86–7.73(m,2H),7.40–7.37(m,1H),5.04(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.74–4.53(m,2H),2.95–2.88(m,2H),2.40–2.32(m,2H).
除了在实施例1-4中合成的化合物之外的其它化合物可以通过参考实施例1-4中的合成路径和源材料合成得到。
生物学活性及相关性质测试例
测试例1、Cereblon结合实验
1、实验仪器及材料

实验所用的检测试剂盒(HTRF Human Cereblon Binding Kits)是一种使用技术定量测量Cereblon WT配体的检测方法。检测原理基于HTRF技术，特定标记的GST抗体(Euroum Cryptate，供体)同时与带有GST标记的人Cereblon WT配体和XL665标记的来那度胺示踪剂(受体)结合，用光源激发供体引发向受体的荧光共振能量转移(FRET),受体在特定波长665nm发出荧光，加入化合物后与XL665标记的来那度胺竞争而阻止FRET发生。FRET信号比与化合物浓度成反比。
实验所需其它试剂及耗材信息如下：
2、实验步骤
将本公开化合物溶解于DMSO中，母液储存浓度为10mM。通过化合物稀释及加样仪的dose-response程序进行化合物母液梯度稀释，稀释程序实验总体系20μL，待测化合物起始浓度100μM，标准品起始浓度200μM，4倍稀释，8个浓度点，DMSO含量为1％。程序结束后，每孔加入5μL试剂盒里的1×9#稀释液，然后加入5μL GST标记的人Cereblon WT配体，充分混匀后加入10μL的HTRF检测试剂，室温孵育3小时。使用Envision读板仪测量每个孔中的HTRF信号。100％结合抑制定义为200μM标准品来那度胺处理下信号比。
3、数据分析
计算每个孔的受体和供体发射信号的比率：
比率＝665nm信号/620nm信号
偏差系数(％)＝标准差/平均比率
Cereblon结合抑制率％＝100％-100％×(Sample-L)/(H-L)
其中：
Sample＝Ave(测试样品组)；
H＝Ave(DMSO处理组)；
L＝Ave(200μM来那度胺标准品处理组)。
通过GraphPad Prism 9进行数据分析处理，浓度-效应曲线采用非线性四参数曲线拟合，并计算化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中：
X:Log化合物浓度；
Y:抑制百分比(％)；
Bottom为最小抑制百分比；
Top为最大抑制百分比；
HillSlope为曲线斜率系数。
本公开化合物对Cereblon的结合能力通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1
A:IC50<1μM；B:1μM≤IC50<10μM；C:10μM≤IC50<100μM；D:IC50≥100μM.
测试例2：对MV-4-11细胞抗增殖活性实验
1、实验仪器及材料
仪器与设备
实验试剂与耗材
2、实验步骤
(1)细胞铺板
将靶细胞MV-4-11(CBP60522，科佰)的培养基去除，加入PBS润洗一遍，再加入胰酶(Trypsin-EDTA(0.25％))消化5min。消化过后，加入10mL的完全培养基(含有10％FBS的IMDM)，中和胰酶，吹打细胞，收集细胞，1000rpm离心5min，对细胞进行计数，将细胞密度调到30,000个/mL。取90μL细胞悬液加入到96孔板中。96孔板边缘孔加入200μL的PBS。1000rpm离心5min，使细胞聚集成球状，放入细胞培养箱中过夜培养。
(2)细胞加药
将本公开化合物溶解于DMSO中，母液储存浓度为10mM。给药前，使用DMSO将化合物母液进行梯度稀释，共8个梯度的工作液浓度分别为1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128μM。不同浓度工作液各取2μL，加入198μL培养基的稀释板中，吹打混匀。从稀释板中取10μL含有化合物的培养基，加入到前一天铺好的含有90μL细胞悬液的细胞板中，各梯度化合物终浓度为1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128nM。阳性对照化合物为dBET6。加入已经稀释好的化合物，每孔10μL，在37℃，5％CO2条件下培养3天。
(3)Cell Viability Assay检测
将细胞从培养箱中取出，30min恢复至室温。加入50μL的Cell Viability Assay试剂，震荡混匀10min之后Envision酶标仪读板。
3、数据分析
本公开化合物对MV-4-11细胞的抗增殖活性通过以上的试验进行测定，根据原始数据计算每个样品孔的细胞生长抑制率。
抑制率(％)＝100％×(1-样品读数/DMSO参照平均读数)
样品读数：指实验组的信号值；
DMSO参照平均读数：指DMSO对照组的平均信号值。DMSO对照组为不加测试化合物，其他操作与实验组一致。
通过GraphPad Prism 9进行数据分析处理，浓度-效应曲线采用非线性四参数曲线拟合，并计算化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中：
X:Log化合物浓度；
Y:抑制率(％)；
Bottom为最小抑制百分比；
Top为最大抑制百分比；
HillSlope为曲线斜率系数。
本公开化合物对MV-4-11细胞的抗增殖活性如表2。
表2本公开化合物对MV-4-11细胞抗增殖活性
测试例3：对MV-4-11细胞内BRD4蛋白降解活性实验
1、实验仪器及材料
仪器与设备
实验试剂与耗材
2、实验步骤
(1)细胞铺板
将MV-4-11(CBP60522，科佰)的培养基去除，加入PBS润洗一遍，再加入胰酶(Trypsin-EDTA(0.25％))消化5min。消化完成后，加入10mL的完全培养基(含有10％FBS的 IMDM)，中和胰酶，吹打细胞，收集细胞，1000rpm离心5min，对细胞进行计数，将细胞密度调到500,000个/mL。取2mL细胞悬液加入到12孔板中，放入细胞培养箱中过夜培养。
(2)细胞加药
将本公开化合物溶解于DMSO中，母液储存浓度为10mM。将化合物母液进行4倍梯度稀释，8个浓度点，DMSO作为阴性对照组，DMSO含量为0.1％。将化合物和细胞悬液混匀后在37℃，5％CO2条件下培养6小时。
(3)Western Blot
给药处理6小时后，丢弃上清，用1000μL预冷PBS洗涤细胞，然后加入100μL RIPA裂解液(25mM Tris-HCl，pH＝7.5,150mM NaCl，1％NP-40，1mM EDTA，pH＝8.0，1mM PMSF，1mM Na3VO4和1x Protease Inhibitor Cocktail-P2714,Sigma)，放置于冰上裂解10min。收取细胞裂解后样品于12000rpm，4℃离心30min，使用Pierce BCA试剂盒测定每个蛋白样品浓度，进行蛋白质定量。在收集的蛋白样品中加入适量5x SDS-PAGE蛋白质上样缓冲液，100℃金属浴加热10min，以充分变性蛋白。将蛋白样品上样到SDS-PAGE胶加样孔内，120V恒压电泳60min。电泳结束后将胶转移到PVDF膜上使用Bio-bad转膜仪进行转膜，转膜过后根据目的蛋白大小裁剪条带，放置于5％BSA(配制方式：5g BSA溶解于100mL TBST)中室温封闭1h，随后分别加入BRD4(1：3000)和β-actin(1：3000)抗体，4℃孵育过夜。次日回收抗体，用PBST(含0.1％Tween-20的PBS)洗涤条带3次，每次10min。洗涤过后加入稀释好的Goat Anti-Rabbit IgG H&L(山羊抗兔二抗)(1:3000)，常温孵育1h。PBST(含0.1％Tween-20的PBS)洗涤条带3次。使用SuperSignal West Atto超敏ECL发光液来检测蛋白。
3、数据分析
本公开化合物对MV-4-11细胞内BRD4蛋白降解活性通过以上的试验进行测定，使用Image J软件读取目的样品条带灰度值，再根据原始数据计算每个样品孔的蛋白降解率。
降解率(％)＝100％×(1-样品读数/DMSO参照读数)
样品读数：指实验组的信号值；
DSMO参照读数：指DSMO对照组的信号值。DSMO对照组为不加测试化合物，其他操作与实验组一致。
其中：
所有的原始数据通过GraphPad Prism 9进行数据分析处理，浓度-效应曲线采用非线性四参数曲线拟合，并计算化合物的DC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogDC50-X)×HillSlope))
其中：
X:Log化合物浓度；
Y:降解率(％)；
Bottom为最小降解百分比；
Top为最大降解百分比；
HillSlope为曲线斜率系数。
本公开化合物测得的DC50值如表3。
表3本公开化合物对BRD4蛋白降解活性

Claims (30)

  1. 一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    CLM—L—PTM
    (I)
    其中，
    CLM选自式(II)所示结构：
    环B选自5-6元杂芳环或5-8元杂环；
    环C选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
    每一个R1、R2独立地选自卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
    每一个R4独立地选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
    每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
    每一个Rb独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
    每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rd取代；
    每一个Rd独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基；
    n独立地选自0、1、2、3或4；
    m、p独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
    L表示CLM与PTM的连接单元；
    PTM选自与靶向蛋白结合部分。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自5-6元杂芳环或5-6元杂环。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，环C选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环；或者，环C选自5-6元杂芳环或苯环。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，CLM选自式(III)所示结构：
    其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、R1、R2、R4、m、n如权利要求1-3的定义。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，CLM选自式(III-1)所示结构：
    其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；R1、R2、R4、n如权利要求1-4任一项的定义。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R1、R2独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，每一个R4独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基，所述OH、NH2或C1-C6烷基任选被Ra取代。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，m、p独立地选自0、1、2、3或4；
    或者m、p独立地选自0、1或2；
    或者m、p独立地选自0或1。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，n选自0或1；
    或者，n选自0。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自
    其中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(＝S)-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、 C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
    R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、--SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(S)-、-C(＝NR20)-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、-P(O)R20-、-P(O)(OR20)O-、-P(O)(OR20)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
    k独立地选自1、2、3、4、5或6；
    R20选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
    R21选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
    每一个Rf独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
  12. 根据权利要求11任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12、R13、R14如权利要求11的定义。
  13. 根据权利要求12所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自其中，R10、R11、R12、R13、R14独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；M1、M2、R20和k如权利要求11或12的定义。
  14. 根据权利要求11-13任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(＝S)-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
    或者M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
  15. 根据权利要求1-11任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、--SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(S)-、-C(＝NR20)-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、-P(O)R20-、 -P(O)(OR20)O-、-P(O)(OR20)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
    或者R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、-NR20-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自：
    -NR20-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-CH2-、
    -NR20-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)NR20-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)NR20-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)O-、
    -NR20-C1-C10亚烷基-(OCH2CH2)k-C(O)-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C2-C6亚炔基-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-(4-10元亚杂环基)-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-(5-10元亚杂芳基)-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-(4-10元亚杂环基)-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)O-、
    -C(O)-C1-C10亚烷基-C2-C10亚烯基-(4-10元亚杂环基)-O-、
    -C(O)-(C3-C10亚环烷基)-C1-C10亚烷基-O-、
    -C(O)-(C3-C10亚环烷基)-C1-C10亚烷基-NR20-、
    -C(O)-(C3-C10亚环烷基)-C1-C10亚烷基-NR20-C1-C6亚烷基-，
    R20、k如权利要求1-15任一项的定义。
  17. 根据权利要求1-15任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：ALK，AR，BET1，BRAF，BRCA2，BRD4，BRD9，BRM、CDK、CBL，CCNE1，CCNE2，CCR4，CCR7，CCR9，CD47，CLDN18，CYP，DDR1，DMPK，EGFR，ERBB2，ERBB3，ERBB4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，GSPT1，KIF18A，KRAS，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，NTRK3，PCSK9，PKMYT1，PARP7，PARP14，RAD51，RBM10，RET，RORA，STAT3，SOS1,TYK2，USP1或USP14；
    优选的，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRD4或STAT3。
  18. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，选自以下化合物或其药学上可接受的盐，



  19. 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-18中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  20. 权利要求1-18中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求19所述的药物组合物在制备预防或者治疗异常细胞增殖疾病的药物中的用途。
  21. 用于治疗哺乳动物异常细胞增殖疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的权利要求1-18中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求19所述的药物组合物。
  22. 根据权利要求20所述的用途或者权利要求21所述的方法，其中所述异常细胞增殖疾病选自癌症。
  23. 式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，环B、环C、R1、R2、R4、m、n、p、L如权利要求1-16任一项的定义。
  24. 根据权利要求23所述的式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、R1、R2、R4、m、n、L如上权利要求23的定义。
  25. 根据权利要求23所述的式(IV)或权利要求24所述的式(IV-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV-1a)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；R1、R2、R4、n、L如权利要求23或24的定义。
  26. 式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，环B、环C、R1、R2、R4、m、n、p如权利要求1-16任一项的定义。
  27. 根据权利要求26所述的式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(V-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、R1、R2、R4、m、n如权利要求26的定义。
  28. 根据权利要求26所述的式(V)或权利要求27所述的式(V-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(V-1a)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；R1、R2、R4、n如权利要求26或27的定义。
  29. 根据权利要求23-25任一项所述的式(IV)或权利要求26-28任一项所述的式(V)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备靶蛋白降解药物中的用途。
  30. 根据权利要求23-25任一项所述的式(IV)或权利要求26-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶蛋白降解药物中的用途。
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