CN110234646A - 靶向PROTAC的Tau蛋白及相关使用方法 - Google Patents

靶向PROTAC的Tau蛋白及相关使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开内容涉及双官能化合物，其可用作tau蛋白的调节剂。特别地，本公开内容涉及双官能化合物，其在一端上含有与E3泛素连接酶结合的VHL或cereblon配体，且在另一端上含有结合tau蛋白的部分，使得tau蛋白置于泛素连接酶附近，以实现tau的降解(和抑制)。本公开内容显示出与tau蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理学活性。用本公开内容的化合物和组合物治疗或预防起因于tau蛋白的聚集或累积的疾病或病症。

Description

靶向PROTAC的Tau蛋白及相关使用方法
相关申请的交叉引用
本公开内容要求于2016年11月1日提交的美国临时申请号62/415,830的优先权，所述美国临时申请以引用的方式整体并入本文。
以引用的方式并入
于2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354；以及于2016年10月11日提交的美国专利申请序列号62/406,888；以及作为美国专利申请公开号2015/0291562公开的，于2015年4月14日提交的美国专利申请序列号14/686,640；以及作为美国专利申请公开号2016/0058872公开的，于2015年7月6日提交的美国专利申请序列号14/792,414；以及作为美国专利申请公开号2014/0356322公开的，于2014年7月11日提交的美国专利申请序列号14/371,956；以及作为美国专利申请公开号2016/0272639公开的，于2016年3月18日提交的美国专利申请序列号15/074,820，以引用的方式整体并入本文。此外，本文引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。
背景
1.技术领域
本说明书涉及双官能化合物，其可用于修饰细胞内泛素化以及靶多肽和蛋白质特别是Tau蛋白的后续降解。本公开内容的化合物将靶蛋白/多肽置于泛素连接酶附近，以实现Tau蛋白的泛素化和降解(和抑制)。
2.背景技术
大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向E3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。
具有令人兴奋的治疗潜力的一种E3连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对E3连接酶的底物识别亚基的von Hippel-Lindau(VHL)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证实该化合物模拟转录因子HIF-1α(VHL的主要底物)的结合模式。
Cereblon是人中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直向同源物从植物到人都是高度保守的，这强调了它的生理重要性。Cereblon与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullin调节剂1(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物使许多其它蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的cereblon泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在cereblon的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，所述DDB2充当DNA损伤结合蛋白。
Tau蛋白是主要在神经元细胞中发现的中枢神经系统中的丰富蛋白质，尽管Tau在中枢神经系统的其它细胞中以较低水平表达。在健康的神经元中，Tau与微管结合且调节微管稳定性，这对于轴突生长和神经元可塑性至关重要。当病理改变时，Tau分子不能稳定微管并且易于形成不溶性聚集体。一旦Tau蛋白在细胞中形成不溶性聚集体，就发生细胞功能障碍，轴突运输受损，并且神经元丢失随之发生。神经元中异常Tau聚集体的累积是多种神经变性病症(包括阿尔茨海默氏病)的重要病理特征。在某些病理条件下，Tau聚集导致双螺旋丝(PHF)、直丝(SF)和/或神经原纤维缠结(NFT)。PHF和NFT在神经元中的累积直接与微管功能障碍和神经元变性相关联。含有tau PHF、SF和或NFT的神经元激活不同的细胞机制，以尝试去除细胞中异常的蛋白质聚集体。
更近的研究提示，代替大的不溶性细丝，在PHF或NFT诱导的神经毒性发展之前，可溶性Tau寡聚物可能在疾病的发作和进展中发挥更关键的作用。Tau的寡聚物种类可以充当天然Tau聚集的种子，从而促进神经毒性Tau聚集。累积的证据已提示，Tau聚集体可以通过以朊病毒样方式从一个细胞传播到另一个细胞。
Tau改变和功能障碍以及广泛的神经元丢失长期以来已与几种神经变性疾病(现在统称为tau病变)有关。
术语“tau病变(tauopathy)”或“tau病变(tauopathies)”在本文中指与人脑中的神经原纤维或神经胶质原纤维缠结中的Tau蛋白的病理聚集相关的一类神经变性疾病。tau病变的例子包括但不限于AD、唐氏综合征、额颞小叶痴呆(FTLD)、cotricobasal变性(CBD)和进行性核上性麻痹(PSP)
由于其在多种神经变性疾病中的病理意义，Tau是重要的治疗靶。预防Tau聚集变成治疗与Tau相关的神经变性病症的潜在策略。迄今为止，已做出巨大努力来鉴定Tau聚集的分子机制并且找到治疗剂以停止神经变性的进展。
证实有希望的临床前数据的Tau聚集抑制剂已证明在用于治疗各种tau病变的近期临床试验中无效。因此，本领域存在用于有效治疗与神经变性病症如tau病变中的Tau聚集相关的疾病和状况的需要。
发明内容
本公开内容描述了双官能化合物，包括包含其的组合物，其作用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶用于泛素化和后续降解，及其使用方法。特别地，本公开内容提供了双官能或蛋白酶解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其可用作靶向泛素化和Tau蛋白聚集体降解的调节剂。另外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物用于治疗或改善由于Tau蛋白的累积或聚集的疾病状况如tau病变的方法。这些疾病或病症包括但不限于神经病学病症或神经变性病症。
因此，在一个方面，本公开内容提供了作用于将内源蛋白质(例如Tau)募集到E3泛素连接酶用于泛素化和降解的化合物。
在任何实施例中，化合物具有下述一般结构
PTM-L-ULM
在某些实施例中，化合物具有下述一般结构(A)
PTM-L-VLM (A)
在某些实施例中，化合物具有下述一般结构(B)
PTM-L-CLM (B)
其中，PTM代表蛋白质靶向部分，ULM代表E3泛素连接酶靶向部分，包括但不限于VLM(VHL连接酶结合部分)和CLM(cereblon连接酶结合部分)，并且L代表接头，例如键或化学接头部分。如本领域技术人员所理解的，可以合成如本文所述的双官能化合物，使得各个官能部分的数目和位置可以根据需要而变。
在某些实施例中，结构(A)中的PTM是结合Tau以及VHL E3泛素连接酶的配体。
在某些实施例中，结构(B)中的PTM是结合Tau以及CLM E3泛素连接酶的配体。
在某些实施例中，如本文所述的化合物包含多个ULM、多个PTM、多个化学接头或其组合。在另外一个方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式以及药学可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施例中，如本文所述的治疗组合物可以用于实现目的蛋白质的降解，用于治疗或改善疾病，例如神经元疾病。在再一个方面，本公开内容提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施例中，该方法包括施用包含ULM和PTM的如本文所述的双官能化合物，其可以通过接头部分连接，如本文在其它地方描述的，其中ULM偶联至PTM并且其中ULM识别泛素途径蛋白质，例如泛素连接酶，例如E3泛素连接酶，更优选VLM和CLM，并且PTM识别靶蛋白(TBM)，使得当靶蛋白(例如，Tau)置于泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，因此导致靶蛋白的降解、其效应的抑制和蛋白质水平的控制。在另一个方面，靶蛋白是Tau。本公开内容提供了通过蛋白质水平控制的疾病状态或状况治疗，即通过经由降解降低患者细胞中该蛋白质(例如Tau蛋白)的水平。
特别地，PTM是与Tau蛋白(TBM)结合的分子，并且ULM是与VHL E3泛素连接酶和/或CLM E3泛素连接酶结合的分子，具有下述一般结构：
TBM-L-VLM/CLM
本公开内容的PROTAC的PTM(蛋白质靶向部分)由通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、XI、X和XI表示：
其中：
A、B、C、D、E和F各自独立地选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环、任选被取代的4至7元环烷基或杂环烷基，其中圆圈之间的接触指示环稠合；和
LPTM选自键、烷基、烯基或炔基、任选被一个或多个环中断(即环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)，或者一个或多个官能团，所述官能团可以包括-O-、-S-、-NR1 PTM-(其中R1 PTM选自H或烷基)、-N＝N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-，其中所述官能团可以任选地位于接头的任一端处(即，与A、B、C、D、E或F环直接相邻)。
上述芳基和杂芳基环可以任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、三氟甲基和氰基，其中所述烷基和烯基可以进一步被取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，A、B、C、F或其组合中的至少一种选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环。
在本公开内容的某些实施例中，PTM由式I和/或II表示，其中A、B和C是5或6元稠合芳基或杂芳基环，LPTM选自键或烷基，并且D选自6元芳基、杂芳基或杂环烷基，其中A、B、C和D任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代。
在其它实施例中，PTM由式III和/或IV表示，其中A、B和C是5或6元稠合芳基或杂芳基环，LPTM选自键或烷基，并且D和E是5或6元稠合芳基或杂芳基环，并且其中A、B、C、D和E任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代。
在本公开内容的某些其它实施例中，PTM由式I表示，其中A是苯基或6元杂芳基环，B是5元杂芳基环，C是苯基或6元杂芳基环，LPTM是键，并且D是6元杂芳基或6元杂环烷基环，其中每个A、B、C和D任选独立地被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代，其中条件是A、B、C和D环中的任何一个的氮原子都不与LPTM的杂原子或碳原子直接连接，另一个杂原子与所述LPTM直接附接。
应理解，一般结构是示例性的，并且各个部分可以以任何所需顺序、数目或配置在空间上排列。
在进一步的实施例中，本说明书提供了具有选自化合物1-330(例如，选自表1和2的化合物)的结构、其盐、多晶型物和前药的双官能化合物。
在进一步的实施例中，本说明书提供了具有选自表1或表2的结构(例如，选自化合物1-330的化学结构)、其盐、多晶型物和前药的双官能化合物。
在另一个方面，本说明书提供了包含如本文所述的化合物和药学可接受的载体的组合物。在某些实施例中，组合物是治疗组合物或药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物和药学可接受的载体。在某些实施例中，治疗组合物或药物组合物包含另外的生物活性剂，例如，对于治疗神经元疾病有效的试剂。
在本文所述的任何方面或实施例中，包含本文所述化合物的治疗组合物可以是任何合适的剂型，例如固体或液体，并且配置为通过任何合适的途径，例如经口、肠胃外、静脉注射、腹膜内、皮下、肌内等递送。
在另一个方面，本说明书提供了调节Tau蛋白、其在受试者(例如细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的泛素化和后续降解的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含其有效量的组合物，其中所述化合物或包含其的组合物有效调节受试者中的Tau泛素化和降解。
在再一个方面，本说明书提供了治疗或改善受试者(例如细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与TAU活性相关的疾病的症状的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含其有效量的组合物，其中所述化合物或包含其的组合物有效治疗或改善与受试者中的TAU活性相关的疾病的症状。在某些实施例中，待治疗的疾病是神经病学疾病或神经变性疾病，例如阿尔茨海默、帕金森、痴呆等。
在一个优选实施例中，受试者是人。
在另外一个方面，本说明书提供了使用根据本公开内容的化合物用于鉴定生物系统中的目的蛋白质降解的效应的方法。
在适用或未特别声明的情况下，预期本文描述的任何一个实施例都能够与任何其它一个或多个实施例组合，即使实施例在本公开内容的不同方面下描述。像这样，前述的一般实用领域仅作为示例给出，并不预期限制本公开内容和所附权利要求的范围。根据本权利要求、说明书和实例，本领域普通技术人员将了解与本公开内容的组合物、方法和方法相关的另外目的和优点。例如，本公开内容的各个方面和实施例可以以众多组合利用，所有这些组合都由本说明书明确地加以考虑。这些另外的优点、目的和实施例明确地包括在本公开内容的范围内。本文用于阐明本公开内容的背景，并且在特定情况下，提供关于实践的另外细节的出版物和其它材料，以引用的方式并入。
附图说明
并入说明书内且构成说明书的部分的附图示出了本公开内容的几个实施例，并且连同说明书一起用于解释本公开内容的原理。附图仅用于示出本公开内容的实施例的目的，并且不应解释为限制本公开内容。根据与附图结合的下述详细描述，本公开内容的进一步目的、特征和优点将变得显而易见，所述附图显示了本公开内容的说明性实施例，其中：
图1显示了海马匀浆物中的总tau水平。数据展示为散点印迹。根据单因素ANOVA，随后为Dunneett多重比较检验，测试项目(TI)治疗组相对于媒介物对照组之间的统计学显著差异由星号**p<0.01，*p<0.05指示。
具体实施方式
下述是提供以帮助本领域技术人员实践本公开内容的详细描述。本领域普通技术人员可以在本文描述的实施例中进行修改和变化，而不脱离本公开内容的精神或范围。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其它参考文献都以引用的方式整体明确地并入。
本说明书涉及令人惊讶且出乎意料的发现，一旦E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白通过如本文所述的嵌合构建体(例如，PROTAC)接近，E3泛素连接酶蛋白可以使靶蛋白泛素化，所述嵌合构建体结合E3泛素连接酶蛋白(例如，VHL和cereblon)和靶蛋白例如TAU。相应地，本说明书提供了化合物、包含其的组合物以及用于所选靶蛋白的泛素化和降解的相关使用方法。
下述术语用于描述本公开内容。在其中术语在本文中没有具体定义的情况下，该术语给予由普通技术人员在描述本公开内容中其使用的背景下应用该术语的领域公认含义。
在提供值范围时，应理解在本公开内容内涵盖了每个中间值，至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定(例如在含有多个碳原子的基团的情况下，在这种情况下，提供了落入该范围内的每个碳原子数)，在该范围的上限和下限之间，以及在该所述范围内的任何其它所述值或中间值。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也涵盖在本公开内容内，遭受在所述范围内的任何特别排除的限制。当所述范围包括限制之一或两者时，排除这两个限制中任一的范围也包括在本公开内容中。
如本文和所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文另有明确说明。例如，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文在说明书和权利要求中使用的，短语“和/或”应该理解为意指如此结合的要素中的“任一或两者”，即在某些情况下结合地存在且在其它情况下分离地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应该以相同的方式加以解释，即，如此结合的“一个或多个”要素。除了由“和/或”子句具体鉴定的要素之外，可以任选地存在其它要素，无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性示例，当与开放式语言例如“包含”结合使用时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施例中仅指A(任选地包括除了B之外的要素)；在另一个实施例中仅指B(任选地包括除了A之外的要素)；在再一个实施例中指A和B两者(任选地包括其它要素)；等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应该理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分开列表中的项目时，“或”或“和/或”应该解释为包含性的，即包含至少一个，但也包括许多要素或要素列表的多于一个，以及任选地，另外未列出的项目。只有明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由……组成”指许多要素或要素列表的恰好一个要素。一般而言，当之前为排他性术语例如“任一”、“之一”、“仅一个”或“恰好一个”时，如本文使用的，术语“或”应该仅解释为指示排他性替代物(即“一个或另一个但不是两者”)。
在权利要求以及上文说明书中，所有过渡短语、例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成”等等应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应该分别为闭合式或半闭合式过渡短语，如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures)第2111.03节中所述。
如本文在说明书和权利要求中使用的，提及一个或多个要素的列表，短语“至少一个”应该理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的任何要素组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体鉴定的要素之外，可以任选地存在无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关的要素。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等价地，“A或B中的至少一个”，或等价地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中，可以指至少一个，任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除了B之外的要素)；在另一个实施例中，指至少一个，任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除了A之外的要素)；在再一个实施例中，指至少一个，任选地包括多于一个A，以及至少一个，任选地包括多于一个B(以及任选地包括其它要素)；等。
还应该理解，在本文描述的包括多于一个步骤或动作的某些方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于其中叙述该方法的步骤或动作的次序，除非上下文另有说明。
除非另有说明，否则如本文使用的，术语“化合物”指本文公开的任何具体化合物，并且包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体和适用的立体异构体、包括光学异构体(对映体)和其它立体异构体(非对映体)，以及在上下文中，适用的药学可接受的盐及其衍生物(包括前药形式)。在其在上下文中的使用内，术语化合物一般指单一化合物，但也可以包括其它化合物，例如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映体或富含对映体的混合物。在上下文中，该术语还指已进行修饰以促进化合物对活性部位的施用和递送的化合物的前药形式。应注意，在描述本文化合物中，尤其描述了许多取代基以及与其相关的变量。普通技术人员应理解，本文所述的分子是如下文一般描述的稳定化合物。
当显示键时，双键和单键两者均在所示化合物的上下文中表示。
术语“患者”或“受试者”在说明书自始至终用于描述用根据本公开内容的组合物对其提供治疗，包括预防性治疗的动物，优选人或驯养动物。对于特定动物(例如人患者)特异性的那些感染、状况或疾病状态的治疗，术语患者指该特定动物，包括驯养动物如犬或猫或者农场动物如马、牛、绵羊等。一般而言，在本公开内容中，除非另有说明或由该术语使用的上下文暗示，否则术语患者指人患者。
术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的量，当在其预期用途的上下文内使用时，所述量实现预期结果。术语有效包含在本专利申请中另外描述或使用的所有其它有效量或有效浓度项目。
术语“泛素连接酶”指促进泛素至特定底物蛋白质的转移的蛋白质家族，靶向底物蛋白质用于降解。例如，cereblon是E3泛素连接酶蛋白，其单独或与E2泛素缀合酶组合引起泛素与靶蛋白上的赖氨酸的附接，并且随后靶向特定蛋白质底物用于被蛋白酶体降解。因此，单独或与E2泛素缀合酶复合的E3泛素连接酶负责泛素至靶蛋白的转移。一般而言，泛素连接酶涉及多泛素化，使得第二泛素附接于第一泛素；第三泛素附接于第二泛素，如此等等。多泛素化将蛋白质标记用于被蛋白酶体降解。然而，存在一些泛素化事件，其限于单泛素化，其中仅单个泛素通过泛素连接酶加入底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向蛋白酶体用于降解，而是可以在其细胞位置或功能中改变，例如，经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。更复杂的是，泛素的不同赖氨酸可被E3靶向以制备链。最常见的赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的聚泛素的赖氨酸。
术语“蛋白质靶部分”或PTM用于描述这样的小分子，其与靶蛋白或者其它目的蛋白质或多肽结合，并且将该蛋白质或多肽置于/存在于泛素连接酶附近，使得可以发生通过泛素连接酶的蛋白质或多肽的降解。小分子靶蛋白结合部分的非限制性实例包括靶向Tau蛋白的化合物。
术语“靶蛋白”用于描述蛋白质或多肽，其是用于结合根据本公开内容的化合物和通过下文的泛素连接酶降解的靶。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可以靶向目的蛋白质的其它小分子。这些结合部分通过接头基团L与ULM基团连接。
Tau蛋白靶可以用于鉴定与蛋白质结合的化合物部分的筛选中，并且通过将该部分掺入根据本公开内容的化合物内，可以改变蛋白质的活性水平用于治疗最终结果。
术语“疾病状态或状况”用于描述任何疾病状态或状况，其中发生蛋白质失调(即，患者中表达的蛋白质的量升高)，并且其中患者中Tau蛋白的降解可以对有此需要的患者提供有益疗法或症状的缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以被治愈。
可以使用根据本公开内容的化合物治疗的疾病状态或状况包括神经元疾病，例如神经变性、亨廷顿氏病和肌营养不良症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、巴藤病、脊髓和脑损伤、癫痫症、癫痫、脑肿瘤、脑膜炎、自身免疫性疾病如多发性硬化、神经纤维瘤病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化、动静脉畸形、脑动脉瘤、硬脑膜动静脉瘘、头痛、记忆障碍、周围神经病变、疱疹后神经痛、脊髓肿瘤、中风。
如本文使用的，术语“神经病学病症(neurological disorder)”或“神经病学病症(neurological disorders)”指由于或起因于神经学、精神病学、心理学和/或脑血管症状学或起源的任何病症、疾病和/或综合征。如本文使用的，术语“神经病学病症(neurological disorder)”或“神经病学病症(neurological disorders)”还指脑和神经系统的疾病、病症或状况或者精神病症或状况。神经病学病症包括但不限于透明隔缺失、获得性癫痫样失语、急性播散性脑脊髓炎、ADHD、艾迪氏瞳孔、艾迪氏综合征、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不良、失认症、艾卡迪综合征、AIDS-神经病学并发症、亚历山大病、阿尔珀斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、动脉瘤、天使人综合征、血管瘤病、缺氧、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿-基二氏畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、共济失调、毛细管扩张、共济失调和小脑/脊髓小脑变性、注意力缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能障碍、背痛、巴氏综合征、巴藤病、贝克氏肌强直、白塞氏病、贝尔麻痹、良性原发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、伯-罗二氏综合症、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布-苏二氏综合征、臂丛产伤、臂丛神经损伤、Bradbury-Eggleston综合征、脑和脊柱肿瘤、脑动脉瘤、脑损伤、布朗-塞卡尔综合征、延髓肌萎缩、卡纳万病、腕管综合征灼痛、海绵状瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管畸形、中央颈髓综合征、中央索综合征、中枢性疼痛综合征、头颅病症、小脑变性、小脑发育不全、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑型脚气病、大脑性巨人症、脑缺氧、脑性瘫痪、脑-眼-面-骨综合症、夏-马-图三氏病、Chiari畸形、舞蹈病、舞蹈性棘红细胞增多症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性直立不耐受、II型慢性疼痛科卡因综合征、科-勒二氏综合征、COFS、空洞脑、昏迷和持续植物人状态、复杂区域疼痛综合症、先天性面瘫、先天性肌无力、先天性肌病、先天性海绵状血管、畸形、皮质基底变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅氏病、累积性创伤障碍、库欣氏综合征、巨细胞包涵体病、巨细胞病毒感染、眼足舞蹈综合征、丹-沃二氏综合症、道森病、德摩西埃综合征、帕金森病的深部脑刺激、Dejerine-Klumpke麻痹、痴呆、痴呆—多发性脑梗死性、痴呆—语义性、痴呆—皮质下、路易体痴呆、齿状核小脑共济失调、齿状核红核萎缩、皮肌炎、发育性运动障碍、德维克氏综合征、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、家族性自主神经异常、书写困难、阅读障碍、吞咽困难、运动障碍、小脑协同失调、肌阵挛性、进行性小脑协同失调、肌张力障碍、早期婴儿癫痫、脑病、空蝶鞍综合征、昏睡性脑炎、脑膨出、脑病、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、Erb-Duchenne和Dejerine-Klumpke麻痹、欧勃氏麻痹、法布里病、法尔综合征、晕厥、家族性自主神经功能失调、家族性血管瘤、家族性特发性基底节钙化、家族性周期性麻痹、家族性痉挛性麻痹、发热性惊厥、费希尔综合征、松软婴儿综合症、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、戈谢氏病、格斯特曼综合征、格施谢三氏病、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球状细胞脑白质营养不良、舌咽神经痛、格-巴二氏综合征、哈-斯二氏病、头部损伤、头痛、持续性偏头痛、半面痉挛、偏瘫Alterans、遗传性神经病、遗传性痉挛性截瘫、遗传性共济失调性多发性神经炎、带状疱疹、耳部带状疱疹、平山综合征、霍-艾二氏综合征、前脑无裂畸形、HTLV-1相关的脊髓病、亨廷顿氏病、积水性无脑畸形、脑积水、脑积水—正常压力、脊髓积水、多动症、皮质醇增多症、睡眠过度、张力过强、张力过低—婴儿型、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失禁症、婴儿张力过低、婴儿神经轴索营养不良、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷弗苏姆病、婴儿痉挛、炎症性肌病、枕骨裂脑露畸形、肠性脂肪营养不良、颅内囊肿、颅内高压、艾萨克综合征、朱伯特综合征、基-塞二氏综合征、肯尼迪氏病、金斯布林纳综合征、克-列二氏综合征、克-费二氏综合征、克-特二氏综合征(KTS)、克-布二氏综合征、科萨科夫遗忘综合征、克拉伯病、库-韦二氏病、库鲁病、朗-爱二氏肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、股外侧、皮神经卡压、延髓外侧综合征、学习障碍、利氏病、林-戈二氏综合症、莱-萘二氏综合征、脑白质营养不良、Levine-Critchley综合征、路易体痴呆、脂质贮积病、无脑回、闭锁综合征、葛雷克氏症、狼疮—神经病学、后遗症、莱姆病—神经病学并发症、马-约二氏病、巨脑、躁狂症、巨脑症、迈-罗二氏综合征、脑膜炎、脑膜炎和脑炎、门克斯病、感觉异常性股痛、异染性、脑白质营养不良、小头畸形、偏头痛、米勒费希尔综合征、小中风、线粒体肌病、默比优斯综合征、单肢萎缩、运动神经元疾病、烟雾病、粘脂贮积病、粘多糖贮积病、多灶性运动神经病、多发梗塞性痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压、肌营养不良、肌无力—先天性、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌病—先天性、肌病-甲状腺毒素性、肌强直、先天性肌强直、发作性睡病、神经棘红细胞增多症、神经变性伴脑部铁沉积病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经病学并发症、莱姆病的神经病学并发症、巨细胞病毒感染的神经病学后果、庞皮病的神经病学表现、狼疮的神经病学后遗症、视神经脊髓炎、神经性肌强直、神经元蜡样、脂褐质沉积症、神经元移行障碍、神经病变—遗传性、神经类肉瘤病、神经毒性、海绵状痣、尼曼-匹克病、正常压力脑积水、枕神经痛、肥胖、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合症、橄榄桥脑小脑萎缩、斜视眼阵挛肌阵挛、直立性低血压、O'Sullivan-McLeod综合征、过度使用综合征、疼痛—慢性、Paine、泛酸激酶相关神经变性、副肿瘤综合征、感觉异常、帕金森氏病、阵发性舞蹈手足徐动症、阵发性偏头痛、Parry-Romberg、佩-梅二氏病、Pena Shokeir II综合征、神经束囊肿、周期性瘫痪、周围神经病变、脑室周围白质软化症、持续植物人状态、广泛性发育障碍、植烷酸贮积病、皮克氏病、神经挟捏、梨状肌综合征、垂体瘤、多肌炎、庞皮病、孔洞脑、带状疱疹后神经痛、感染后脑脊髓炎、脊髓灰质炎后综合征、体位性低血压、体位性直立性低血压、心动过速综合征、体位性心动过速综合征、原发性Dentatum萎缩、原发性侧索硬化、原发性进行性失语症、朊病毒病、进行性半侧颜面萎缩、进行性运动性共济失调、进行性多灶性、脑白质病、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上、麻痹、面孔失认症、假脑瘤、拉姆齐·亨特综合症I(以前称为)、拉姆齐·亨特综合征II(以前称为)、Rasmussen氏脑炎、反射性交感神经营养不良综合症、雷弗苏姆病、雷弗苏姆病—婴儿期、重复性运动障碍、重复性应激性损伤、不安腿综合征、逆转录病毒相关性脊髓病、雷特综合征、瑞氏综合征、赖-戴二氏综合征、骶神经根囊肿、圣维特斯舞蹈、唾液腺病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、脑裂、赛特贝格病、癫痫症、语义性痴呆、视-隔发育不良、婴儿摇荡综合征、Shingles Shy-Drager综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡病、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓梗死、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性萎缩、脊髓小脑、变性、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、纹状体黑质变性、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、SUNCT头痛吞咽障碍、西登哈姆舞蹈病、晕厥、梅毒性脊髓硬化、脊髓空洞积水症、脊髓空洞症、系统性红斑狼疮、脊髓痨性迟发性运动障碍、Tarlov囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、Thomsen's肌强直、胸廓出口综合征、甲状腺毒性肌病、三叉神经痛症、托德氏瘫痪、抽动秽语综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性下肢瘫痪、结节性硬化、血管性勃起性肿瘤、血管炎包括颞动脉炎、埃科诺莫氏病、希-林二氏病(VHL)、冯雷克林霍曾氏病、瓦伦贝格氏综合征、韦-霍二氏病、韦-科二氏综合征、West综合征、鞭抽式、惠普尔病、威廉斯氏综合症、威尔逊氏病、X连锁脊髓延髓肌萎缩或Zellweger综合症。
术语“生物活性剂”用于描述除了根据本公开内容的化合物之外的试剂，其与本公开内容的化合物组合用作具有生物活性的试剂，以帮助实现对于其使用本文化合物的预期疗法、抑制和/或防止/预防。
适用时，术语“药学可接受的盐”在说明书自始至终用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐形式，其用于增加化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶出度和生物利用度。适用时，药学可接受的盐包括源自药学可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括源自碱金属如钾和钠的盐，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及制药领域中众所周知的众多其它酸和碱。钠盐和钾盐作为根据本公开内容的磷酸盐的中和盐是特别优选的。
术语“药学可接受的衍生物”在说明书自始至终用于描述任何药学可接受的前药形式(例如酯、酰胺、其它前药基团)，在施用于患者时，其直接或间接提供本文化合物或本文化合物的活性代谢产物。
术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
术语“烃基”应该意指含有碳和氢且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的化合物，并且包括芳基、烷基、烯基和炔基。
术语“烷基”在其上下文中应该意指直链、支链或环状完全饱和的烃原子团或烷基，优选C1-C10，更优选C1-C6，可替代地C1-C3烷基，其可以是任选被取代的。烷基的实例尤其是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。
术语“低级烷基”意指具有不超过六个碳原子的烷基。
术语“未取代的”应该意指仅被氢原子取代。包括C0的碳原子范围意指碳不存在且替换是H。因此，其为C0-C6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C0，H代替碳。术语“取代的”或“任选被取代的”应该独立地(即，当存在多于一个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基)意指在上下文内的分子上的任何地方的碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(根据本公开内容的化合物中的部分上的独立地至多五个取代基，优选至多三个取代基，经常为1或2个取代基，并且可以包括其自身可以进一步取代的取代基)，并且包括羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选1、2或3个卤素，尤其是烷基，尤其是甲基如三氟甲基上)、烷基(优选C1-C10，更优选C1-C6)、芳基(尤其是苯基和取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、硫醚(C1-C6烷基或芳基)、酰基(优选C1-C6酰基)、酯或硫酯(优选C1-C6烷基或芳基)包括亚烷基酯(使得附接在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选被C1-C6烷基或芳基取代)，优选C1-C6烷基或芳基、卤素(优选F或Cl)、胺(包括五或六元环状亚烷基胺，还包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选被取代的–N(C0-C6烷基)C(O)(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选被聚乙二醇链进一步取代，含有单个卤素，优选氯取代基的烷基与所述聚乙二醇链进一步结合)、肼、酰氨基，其优选被一个或两个C1-C6烷基取代(包括任选被一个或两个C1-C6烷基取代的甲酰胺)、链烷醇(优选C1-C6烷基或芳基)、或链烷酸(优选C1-C6烷基或芳基)作为取代基。根据本公开内容的取代基可以包括例如–SiR1R2R3基团，其中R1和R2各自如本文其它地方描述的，且R3是H或C1-C6烷基，在本上下文中优选R1、R2、R3为C1-C3烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一个可以与取代的部分直接连接，或可替代地，取代基可以通过任选被取代的–(CH2)m-或者可替代地任选被取代的-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-或–(CH2CH2O)m-基团(其可以被上述取代基中的任何一个或多个取代)与取代的部分(优选在芳基或杂芳基部分的情况下)连接。如上文鉴定的，亚烷基–(CH2)m-或–(CH2)n-基团或者其它链如乙二醇链可以在链上的任何地方被取代。亚烷基上的优选取代基包括卤素或C1-C6(优选C1-C3)烷基，其可以任选被一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、至多三个卤素基团(优选F)、或如本文其它地方描述的氨基酸的侧链和任选被取代的酰胺(优选如上所述取代的甲酰胺)或氨基甲酸酯基团(经常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)取代。在某些实施例中，亚烷基(经常为单个亚甲基)被一个或两个任选被取代的C1-C6烷基，优选C1-C4烷基、最经常为甲基或O-甲基或者如本文其它地方描述的氨基酸的侧链取代。在本公开内容中，分子中的部分可以任选被至多五个取代基，优选至多三个取代基取代。最经常地，在本公开内容中，被取代的部分被一个或两个取代基取代。
术语“取代的”(每个取代基独立于任何其它取代基)在其使用的上下文中还应该意指C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、酰氨基、甲酰胺基、砜包括磺酰胺、酮基、羧基、C1-C6酯(氧基酯或羰基酯)、C1-C6酮基、氨基甲酸酯-O-C(O)-NR1R2或–N(R1)-C(O)-O-R1、硝基、氰基和胺(尤其包括C1-C6亚烷基-NR1R2、单-或二-C1-C6烷基取代的胺，其可以任选被一个或两个羟基取代)。在上下文内，除非另有说明，否则这些基团中的每一个都含有1至6个碳原子。在某些实施例中，优选的取代基包括例如–NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(此处，m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或–NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS是C1-C6烷基或–(CH2)m-NR1R2基团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)，取决于取代基使用的上下文。在上下文内，R1和R2各自是H或C1-C6烷基(其可以任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团，优选氟取代)。在所定义的化合物和所使用的取代基的化学下文内，术语“取代的”还应该意指任选被取代的芳基或杂芳基或者如本文其它地方描述的任选被取代的杂环基。如本文其它地方公开的，亚烷基也可以被取代，优选具有任选被取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文其它地方描述的氨基酸基团的侧链、如上所述的酰胺基、或氨基甲酸酯基O-C(O)-NR1R2基团，其中R1和R2如本文其它地方描述的，尽管众多其它基团也可以用作取代基。各种任选被取代的部分可以被3个或更多个取代基取代，优选不超过3个取代基，优选1或2个取代基。应注意，在其中需要在分子取代的特定位置处的化合物(主要是由于效价)但未指出取代的情况下，该取代基被解释或理解是H，除非取代的上下文提示并非如此。
在上下文中，术语“芳基”或“芳族”指取代的(如本文其它地方描述的)或者具有单环(例如苯、苯基、苄基)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基等)的未取代的单价芳族原子团，并且可以在环上的任何可用的稳定位置处或如所呈现的化学结构中另外指出的与根据本公开内容的化合物结合。在上下文中，芳基的其它实例可以包括杂环芳环系统“杂芳基”基团，其尤其在环(单环)例如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑或稠环系统例如吲哚、喹啉、吲嗪、氮杂吲嗪、苯并呋咱等中具有一个或多个氮、氧或硫原子，其可以任选如上所述被取代。在可以提及的杂芳基中尤其包括含氮杂芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、啶、菲咯啉、菲烯(phenacene)、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳族杂环，如噻吩和苯并噻吩；含氧芳族杂环，如呋喃、吡喃、环戊并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；以及包含选自氮、硫和氧的2个或更多个杂原子的芳族杂环，如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡咯嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑，所有这些都可以任选取代。
术语“杂环”指环状基团，其含有至少一个杂原子即O、N或S，并且可以是芳族(杂芳基)或非芳族的。因此，取决于其使用的上下文，杂芳基部分包含在杂环的定义下。示例性的杂芳基如上所述。如本文所述，用于本公开内容中的示例性非芳族杂环基团尤其包括例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、亚乙基脲、1,3-二氧戊环、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。
术语“共施用”或“组合疗法”应该意指至少两种化合物或组合物同时施用于患者，使得两种或更多种化合物中的每一种的有效量或浓度可以在给定的时间点在患者中发现。尽管根据本公开内容的化合物可以同时共施用于患者，但该术语包括同时或在不同时间施用两种或更多种试剂，条件是所有共施用的化合物或组合物的有效浓度在给定时间在受试者中发现。在本公开内容的某些优选方面，上述本文化合物中的一种或多种与至少一种另外的生物活性剂，尤其包括抗癌剂组合共施用。在本公开内容的特定方面，化合物的共施用导致协同治疗，包括抗癌疗法
本公开内容描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物作用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶用于降解。特别地，本公开内容提供了双官能或蛋白酶解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其可用作Tau蛋白的靶向泛素化的调节剂。本文提供的化合物的优点是广泛范围的药理学活性是可能的，与Tau蛋白的降解/抑制一致。
像这样，本公开内容提供了此类化合物和组合物，其包含与Tau蛋白靶结合部分(“PTM”)偶联的E3泛素连接酶靶向部分(“ULM”)，其导致Tau蛋白的泛素化，这导致Tau蛋白的降解(和/或抑制)。本公开内容还提供了组合物文库及其用途。
本说明书提供了包含配体，例如小分子配体(即，分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)的化合物，其能够结合泛素连接酶，例如VHL或cereblon。该化合物还包含能够与靶蛋白结合的部分，以这样的方式使得靶蛋白置于泛素连接酶附近，以实现该蛋白的降解(和/或抑制)。除上述之外，小分子还可以意指该分子是非肽基的，即，它一般不视为肽，例如包含少于4、3或2个氨基酸。根据本说明书，PTM、ULM或PROTAC分子可以是小分子。
在一个实施例中，本说明书提供了用于调节蛋白质活性的组合物。该组合物包含优选通过接头连接在一起的根据确定的化学结构的泛素途径蛋白质结合部分(优选用于VHL或cereblon)和Tau蛋白靶向部分，其中所述泛素途径蛋白质结合部分识别泛素途径蛋白，且靶向部分识别Tau靶蛋白，并且其中所述泛素途径蛋白质结合部分与Tau靶向部分偶联。
在另一个实施例中，本公开内容提供了化合物文库。该文库包含多于一种化合物，其中每种组合物具有泛素途径蛋白质结合部分(优选VHL或cereblon)和Tau蛋白结合部分，其中ULM偶联(优选通过接头部分)至Tau，并且其中所述泛素途径蛋白质结合部分识别泛素途径蛋白质，特别是E3泛素连接酶。
在另一个实施例中，本公开内容提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白(例如Tau)的方法。该方法包括施用如本文其它地方描述的，包含优选通过接头部分连接的泛素途径蛋白质结合部分和靶向部分的双官能组合物，其中所述泛素途径蛋白质结合部分与靶向部分偶联，并且其中生色团泛素途径蛋白质结合部分识别泛素途径蛋白(例如，VHL、cereblon)，并且靶向部分识别靶蛋白(例如，Tau)，使得当靶蛋白置于泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，因此导致靶蛋白的降解/效应的抑制和蛋白质水平的控制。通过本公开内容提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低患者细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。
在再一个实施例中，本公开内容涉及就通过蛋白质(例如，Tau)调节的疾病状态或状况治疗有需要的患者的方法，其中该蛋白质的降解在该患者中产生疗效，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的根据本公开内容的化合物，任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或状况可以是由微生物剂或其它外源性剂(例如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)引起的疾病，或者可以是由蛋白质的过表达，即Tau蛋白的累积或聚集引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况。
在一个方面，本公开内容提供了用于调节蛋白质活性的化合物。该组合物包含E3泛素连接酶、泛素途径蛋白质结合部分和蛋白质靶向部分，其优选通过接头连接或偶联在一起，其中所述泛素途径蛋白质结合部分识别泛素途径蛋白，并且靶向部分识别靶蛋白(例如，Tau)。此类化合物在本文中可以被称为PROTAC化合物或PROTAC，具有下述一般化学结构：
ULM―L―PTM，
或者其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
PTM是包含降解Tau蛋白的Tau蛋白靶向部分的小分子；和
L是连接ULM和PTM的键或化学连接部分。
在某些实施例中，E3泛素连接酶结合部分靶向由Von Hippel-Lindau(VLM)、cereblon(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)组成的组中的成员。
在一个方面，本说明书提供了Tau蛋白结合部分(PTM)。在某些实施例中，PTM由式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI表示：
其中：
A、B、C、D、E和F独立地选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环、任选被取代的4至7元环烷基或杂环烷基，其中圆圈之间的接触指示环稠合；和
LPTM选自键、烷基、烯基或炔基、任选被一个或多个环中断(即环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)，或者一个或多个官能团，所述官能团选自-O-、-S-、-NR1 PTM-(其中R1 PTM选自H或烷基)、-N＝N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-或-OC(O)NH-，其中所述官能团任选地位于接头的任一端处。
在某些实施例中，PTM的A、B、C、D、E和F的芳基和杂芳基环任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、三氟甲基和氰基，其中所述烷基和烯基进一步任选被取代。
在某些实施例中，A、B、C、F或其组合中的至少一种的环选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环；
在某些实施例中，PTM具有式I的化学结构，其中：
A、B和C环独立地是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
LPTM选自键或烷基，和
D选自6元芳基、杂芳基或杂环烷基，
其中A、B、C和D任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氰基取代。
在某些另外的实施例中，PTM具有式I的化学结构，其中：
A和C是苯基或6元杂芳基环；
B是5元杂芳基环；
LPTM是键；并且
D是6元杂芳基或6元杂环烷基环；
其中每个A、B、C和D任选独立地被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基或氰基取代，并且其中A、B、C和D环中任何一个的氮原子并非与杂原子或碳原子直接连接，另一个杂原子与所述杂原子或碳原子直接附接。
在其它实施例中，PTM具有式III或IV的化学结构，其中A、B和C是5或6元稠合芳基或杂芳基环，LPTM选自键或烷基，并且D和E是5或6元稠合芳基或杂芳基环，其中A、B、C、D和E任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氰基取代。
在某些实施例中，PTM由下述化学结构表示：
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；
R4和R5独立地选自H、甲基、乙基和卤素；并且
R6是独立地选自H、甲基、乙基和卤素的1至2个取代基，
其中PTM经由L与ULM偶联。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM共价偶联至一个或多个ULM(VLM或CLM)基团，或者如本文所述的一个或多个ULM(VLM或CLM)基团与之附接的接头。
在某些实施例中，PTM由以下化学结构表示：
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、任选被取代的烷基、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；并且
R7、R8、R9和R10是独立地选自H、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、三氟甲基或氰基的1至8个取代基，并且其中PTM经由L与ULM(VLM或CLM)偶联。
在某些另外的实施例中，PTM由以下化学结构表示：
在某些实施例中，与PTM的接头附接点如由虚线所示：
示例性VLM：
在一个方面，ULM是VHL。
在如本文所述的化合物的某些实施例中，ULM是VLM并且包含选自ULM-a的化学结构：
其中：
其中虚线指示至少一个PTM，另一个ULM或VLM或CLM(即ULM'或VLM'或CLM')，或者将至少一个PTM、ULM'或VLM'或CLM'与接头的另一端偶联的化学接头部分的附接；
X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、C1-6烷氧基)；
RP是1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基；
W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的–T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
其中T与X1共价键合；
W4是任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1与X2共价键合，且R1是H或CH3，优选H。
在本文所述的任何实施例中，T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、或者任选被取代的氨基酸侧链；和
n是0至6，经常为0、1、2或3，优选为0或1。
在某些实施例中，W4是 其中R14a、R14b、各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
在本文所述的任何方面或实施例中，W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基；
在另外的实施例中，用于本公开内容中的W4取代基还特异性地包括(并且不限于所公开的具体化合物)W4取代基，其在本文公开的鉴定的化合物中发现。这些W4取代基中的每一个可以与也在本文公开的任何数目的W3取代基结合使用。
在某些另外的实施例中，ULM-α任选被吡咯烷部分中的1-3个RP基团取代。每个RP独立地是H、卤素、-OH、C1-3烷基。
在本文所述的任何实施例中，W3、W4可以独立地共价偶联至附接一个或多个PTM基团的接头。
并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施例中，ULM是VHL，并且由以下结构表示：
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们附接至的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b、各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自独立地任选被取代的)；
R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施例中，R15是其中R17是H、卤素、任选被取代的C3-6环烷基，任选被取代的C1-6烷基，任选被取代的C1-6烯基和C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
在某些实施例中，R17选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在某些另外的实施例中，R15选自：
在某些实施例中，R11选自：
在某些实施例中，ULM具有选自以下的化学结构：
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O
R3是键或任选被取代的5或6元杂芳基；并且
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM(ULM-a)偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施例中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9是H；
R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R11是
或任选被取代的杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
R12是H、C＝O；
R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基，
R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施例中，ULM选自下述结构：
其中n是0或1。
在某些实施例中，ULM选自下述结构：
其中ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM-a偶联的化学接头部分的附接位点。
在一个实施例中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环可以被官能化为酯，以使得其成为前药的部分。
在某些实施例中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9的吡咯烷环上的羟基分别包含酯连接的前药部分。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g的R1'是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)nO-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基(其中每个W独立地是H或C1-C3烷基)、任选被取代的-(CH2)nCOOH、任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基))、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-(CH2CH2O)nCOOH、任选的取代基取代-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
ULM-g的R1和R2各自独立地是H或C1-C6烷基，其可以任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代；
ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
ULM-g的R2'是任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-XR2’-烷基；任选被取代的-XR2’-芳基；任选被取代的-XR2’-杂芳基；任选被取代的-XR2’-杂环基团；任选被取代的；
ULM-g的R3'是任选被取代的烷基、任选被取代的–(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基or任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环；–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’group、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团；任选被取代的-XR3’-芳基基团；任选被取代的-XR3’-杂芳基基团；任选被取代的-XR3’-杂环基团；任选被取代的；
ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
ULM-g的V是O、S或NR1；
ULM-g的R1与上文相同；
ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
ULM-g的XR2'和XR3'各自独立地是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、–CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个m'独立地是0或1；
ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个n'独立地是0或1；
ULM-g的每个u独立地是0或1；
ULM-g的每个v独立地是0或1；
ULM-g的每个w独立地是0或1；和
当PTM不是ULM'时，任选地修饰ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X'中的任何一个或多个，以通过接头基团共价键合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，任选地修饰ULM和ULM'各自的R1’、R2’、R3’、X和X'中的任何一个或多个，以直接或通过接头基团彼此共价键合，或者其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-h的R1'、R2'和R3'各自与上文相同，并且X是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选C＝O基团，和
当PTM不是ULM'时，任选地修饰ULM-h的R1'、R2'和R3'中的任何一个或多个，以结合与PTM基团进一步共价键合的接头基团，或当PTM是ULM'时，任选地修饰ULM和ULM'各自的R1'、R2'、R3'中的一个或多个，以直接或通过接头基团彼此共价键合，或者
其药学可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地根据化学结构：
其中：
当PTM不是ULM'时，任选地修饰ULM-I的R1'、R2'和R3'中的任何一个或多个，以结合与PTM基团进一步共价键合的接头基团，或当PTM是ULM'时，任选地修饰ULM和ULM'各自的R1'、R2'、R3'中的一个或多个，以直接或通过接头基团彼此共价键合，或者
其药学可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
在本发明进一步优选的方面，ULM-g至ULM-i的R1’优选为羟基或者可代谢为羟基或羧基的基团，使得该化合物代表活性化合物的前药形式。示例性的优选R1’基团包括例如-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)烷基基团、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、或任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)，其中n是0或1。当R1'是或含有羧酸基团时，可以进一步化学修饰羟基或胺基、羟基、羧酸基或胺(其各自可以是任选被取代的)，以提供与PTM基团(包括ULM)和之键合的接头基团的共价连接；
当存在时，ULM-g和ULM-h的X和X'优选为C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选C＝O基团；
ULM-g至ULM-i的R2’优选为任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中R1是H或CH3，优选H和T是任选被取代的–(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、如本文其它地方所述的氨基酸侧链或C1-C3烷基，优选一个或两个甲基，其可以是任选被取代的；并且n是0至6，经常为0、1、2或3，优选为0或1。可替代地，T也可以是–(CH2O)n-基团、–(OCH2)n-基团、–(CH2CH2O)n-基团、–(OCH2CH2)n-基团，所有这些基团都是任选被取代的。
关于ULM-g至ULM-i的R2'的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地经由以下与PTM基团(包括ULM’基团)连接：接头基团、卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基-或二烷基胺(优选二甲基胺)、F、Cl、OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其各自可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位中被取代)、任选被取代的苯基(苯基本身任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接)，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一种(在苯环的邻位、间位和/或对位中，优选对位)，可以任选被取代的萘基，任选被取代的杂芳基，优选任选被取代的异噁唑包括甲基取代的异噁唑，任选被取代的噁唑包括甲基取代的噁唑，任选被取代的噻唑包括甲基取代的噻唑，任选被取代的异噻唑包括甲基取代的异噻唑，任选被取代的吡咯包括甲基取代的吡咯，任选被取代的咪唑包括甲基咪唑，任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑，任选被取代的oximidazole或methyloximidazole，任选被取代的二唑基包括甲基二唑基，任选被取代的三唑基包括甲基取代的三唑基，任选被取代的吡啶基包括卤素-(优选F)或甲基取代的吡啶基或氧杂吡啶基(其中吡啶基团通过氧与苯基连接)，任选被取代的呋喃，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的二氢苯并呋喃，任选被取代的吲哚、吲嗪或氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选被取代的喹啉，根据化学结构的任选被取代的基团：
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环，优选例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；和
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，或任选被取代的杂环，优选四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(当被取代时，所述基团各自优选被甲基或卤素(F、Br、Cl)取代，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
在某些优选的方面，ULM-g至ULM-i的是
基团，
其中ULM-g至ULM-i的RPRO和n与上文相同。
关于ULM-g至ULM-i的R2’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚，任选被取代的吲嗪，任选被取代的氮杂吲嗪，任选被取代的苯并呋喃，包括任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噻唑，任选被取代的异噻唑，任选被取代的噻吩，任选被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)，任选被取代的咪唑，任选被取代的吡咯，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的oximidazole，或根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中ULM-g至ULM-i的Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，和
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
对于ULM-g至ULM-i的R2'，优选的杂环基包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、噁烷或噻烷，所述基团各自可以是任选被取代的，或者根据以下化学结构的基团：
优选地，基团，
其中：
ULM-g至ULM-i的RPRO是H，任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，和
ULM-g至ULM-i中的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(经常为0或1)，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
ULM-g至ULM-i的优选R2'取代基还特别地(并且不限于所公开的具体化合物)R2'取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其附着的附图中公开的具体化合物)中发现。这些R2'取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R3'取代基结合使用。
ULM-g至ULM-i的R3’优选为任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环，任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中R1是H或C1-C3烷基，优选H或CH3，T是任选被取代的-(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、C1-C3烷基或如本文其它地方描述的氨基酸的侧链，优选甲基，其可以是任选被取代的；并且n是0至6，经常为0、1、2或3，优选为0或1。可替代地，T也可以是–(CH2O)n-基团、–(OCH2)n-基团、–(CH2CH2O)n-基团、–(OCH2CH2)n-基团，所述基团各自是任选被取代的。
关于ULM-g至ULM-i的R3’的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地经由以下与PTM基团(包括ULM’基团)连接：接头基团和/或卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基-或二烷基胺(优选二甲基胺)、酰氨基(优选–(CH2)m-NR1C(O)R2基团，其中m、R1和R2与上文相同)、卤素(经常为F或Cl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或S(O)2RS基团(RS是C1-C6烷基，任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或者(CH2)mNR1R2基团)，其各自可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位中被取代)，或芳基(优选苯基)、杂芳基或杂环。优选地，所述取代基苯基是任选被取代的苯基(即，取代基苯基本身优选被F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或PTM基团(包括ULM'基团)与之附接的接头基团中的至少一种取代，其中所述取代在苯环的邻位、间位和/或对位中发生，优选对位)，可以任选被取代的包括如上所述的萘基，任选被取代的杂芳基(优选任选被取代的异噁唑包括甲基取代的异噁唑，任选被取代的噁唑包括甲基取代的噁唑，任选被取代的噻唑包括甲基取代的噻唑，任选被取代的吡咯包括甲基取代的吡咯，任选被取代的咪唑包括甲基咪唑、苄基咪唑或甲氧基苄基咪唑、oximidazole或methyloximidazole，任选被取代的二唑基包括甲基二唑基，任选被取代的三唑基包括甲基取代的三唑基，吡啶基包括卤素-(优选F)或甲基取代的吡啶基或氧杂吡啶基(其中吡啶基团通过氧与苯基连接)或任选被取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢喹啉、噁烷或噻烷。芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
关于ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚(包括二氢吲哚)，任选被取代的吲嗪，任选被取代的氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁唑(优选甲基取代的)，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的噻吩，任选被取代的噻唑(优选甲基和/或硫醇取代的)，任选被取代的异噻唑，任选被取代的三唑(优选被甲基、三异丙基甲硅烷基、任选被取代的(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选被取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基取代的1,2,3-三唑)，任选被取代的吡啶(2-、3-或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，和
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。所述杂芳基基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
对于ULM-g至ULM-i的R3’，优选的杂环基包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、噁烷和噻烷，所述基团各自可以是任选被取代的，或者根据以下化学结构的基团：
优选地
基团，
其中：
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，和
ULM-g至ULM-i中的每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，其中所述杂环基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
ULM-g至ULM-i的优选R3’取代基还特别地(并且不限于所公开的具体化合物)R3’取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其附着的附图中公开的具体化合物)中发现。这些R3’取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R2’取代基结合使用。
在某些替代的优选实施例中，ULM-g至ULM-i的R2’是任选被取代的-NR1-XR2’-烷基基团、-NR1-XR2’-芳基基团；任选被取代的-NR1-XR2’-HET、任选被取代的-NR1-XR2’-芳基-HET或任选被取代的-NR1-XR2’-HET-芳基，
其中：
ULM-g至ULM-i的R1是H或C1-C3烷基(优选H)；
ULM-g至ULM-i的XR2'是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)(顺式或反式)、–(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基；和
ULM-g至ULM-i的Xv是H、卤素或者任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代的C1-C3烷基；
ULM-g至ULM-i的烷基是任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施例中，烷基用卤素基团经常为Cl或Br封端)；
ULM-g至ULM-i的芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；和
ULM-g至ULM-i的HET是任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，和
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)。
所述基团中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在本发明的某些替代的优选实施例中，ULM-g至ULM-i的R3'是任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-XR3’-烷基、任选被取代的-XR3’-芳基；任选被取代的-XR3’-HET基团、任选被取代的-XR3’-芳基-HET基团或任选被取代的-XR3’-HET-芳基基团，
其中：
RS3’是任选被取代的烷基(C1-C10，优选C1-C6烷基)、任选被取代的芳基或HET基团；
R1'是H或C1-C3烷基(优选H)；
V是O、S或NR1’；
XR3'是–(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、–CH2)n-CH≡CH-或C3-C6环烷基，全都是任选被取代的；
XV是H、卤素或C1-C3烷基，其任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代；
烷基是任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施例中，烷基用卤素基团经常为Cl或Br封端)；
芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；和
HET是任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)；
ULM-g至ULM-i的每个m'是0或1；和
ULM-g至ULM-i的每个n’是0或1；
其中所述化合物各自，优选在烷基、芳基或Het基团上，任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在替代实施例中，ULM-g至ULM-i的R3'是–(CH2)n-芳基、–(CH2CH2O)n-芳基、–(CH2)n-HET或–(CH2CH2O)n-HET，
其中：
ULM-g至ULM-i的所述芳基是任选被一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基优选选自-(CH2)nOH、其本身进一步任选被CN取代的C1-C6烷基、卤素(至多三个卤素基团)、OH、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选被1或2个羟基或者至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代，或
ULM-g至ULM-i的所述芳基基团被以下取代：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺(其中所述胺上的烷基任选被1或2个羟基或者至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代)CN、NO2、任选被取代的-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)烷基、–(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基团，其中V是O、S或NR1'，R1'是H或C1-C3烷基(优选是H)，并且RPEG是H或任选取代(包括任选被羧基取代)的C1-C6烷基，或
ULM-g至ULM-i的所述芳基基团任选被杂环取代，所述杂环包括杂芳基，选自噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪(当取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的HET优选为噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H，任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的每个m'独立地是0或1；和
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，
其中所述化合物各自，优选在所述烷基或Het基团上，任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在再另外的实施例中，优选的化合物包括根据以下化学结构的化合物：
其中：
ULM-i的R1’是OH或在患者中代谢或经受OH的基团；
ULM-i的R2'是-NH-CH2-芳基-HET(优选地，与甲基取代的噻唑直接连接的苯基)；
ULM-i的R3'是–CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基团或–CHRCR3’-R3P2基团；
ULM-i的RCR3'是C1-C4烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；
ULM-i的R3P1是C1-C3烷基(优选甲基)、任选被取代的氧杂环丁烷基团(优选甲基取代的，–(CH2)nOCH3基团，其中n是1或2(优选2)、或基团(乙基醚基团优选在苯基部分上被取代)、吗啉代基团(在2-或3-位处与羰基连接；
ULM-i的R3P2是基团；
ULM-i的芳基是苯基；
ULM-i的HET是任选被取代的噻唑或异噻唑；和
ULM-i的RHET是H或卤素基团(优选H)；
或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物各自任选通过经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
在某些方面，双官能化合物包含泛素E3连接酶结合部分(ULM)，其中ULM是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-j的每个R5和R6独立地是OH、SH或任选被取代的烷基或R5、R6、以及它们附接至的碳原子形成羰基；
ULM-j的R7是H或任选被取代的烷基；
ULM-j的E是键、C＝O或C＝S；
ULM-j的G是键、任选被取代的烷基、-COOH或C＝J；
ULM-j的J是O或N-R8；
ULM-j的R8是H、CN、任选被取代的烷基或任选被取代的烷氧基；
ULM-j的M是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基或
ULM-j的每个R9和R10独立地是H；任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基、二硫化物连接的ULM、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；或R9、R10以及它们附接至的碳原子形成任选被取代的环烷基；
ULM-j的R11是任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或
ULM-j的R12是H或任选被取代的烷基；
ULM-j的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，
ULM-j的每个R14独立地是H、卤代烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基或任选被取代的杂环烷基；
ULM-j的R15是H、任选被取代的杂芳基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷氧基或任选被取代的杂环基；
ULM-j的每个R16独立地是卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、CN或任选被取代的卤代烷氧基；
ULM-j的每个R25独立地是H或任选被取代的烷基；或两个R25基团可以一起形成氧代或任选被取代的环烷基；
ULM-j的R23是H或OH；
ULM-j的Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C或N；和
ULM-j的o是0、1、2、3或4，或者其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在某些实施例中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，并且o是0。
在某些实施例中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，R15是任选被取代的杂芳基，并且o是0。在其它情况下，E是C＝O且M是
在某些实施例中，其中ULM-j的E是C＝O，R11是任选被取代的杂环或并且M是
在某些实施例中，其中ULM-j的E是C＝O，M是并且R11是每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；并且p是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；
ULM-k的R15是和
ULM-k的R17是H、卤素、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和卤代烷基。
在其它情况下，ULM-k的R17是烷基(例如甲基)或环烷基(例如环丙基)。
在其它实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；和
ULM-k的R15选自：
其中ULM-k的R30是H或任选被取代的烷基。
在其它实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的M是和
ULM-k的R11选自：
在另外其它实施例中，化学结构的化合物，
其中：
ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的R11是和
ULM-k的M是
ULM-k的q是1或2；
ULM-k的R20是H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、或；
ULM-k的R21是H或任选被取代的烷基；和
ULM-k的R22是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基或卤代烷基。
在本文所述的任何实施例中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
在某些实施例中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
在某些实施例中，ULM(或存在的ULM')是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-l的X是O或S；
ULM-l的Y是H、甲基或乙基；
ULM-l的R17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；
ULM-l的M是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
ULM-l的R9是H；
ULM-l的R10是H、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基或环烷基；
ULM-l的R11是任选被取代的杂芳族、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基或
ULM-l的R12是H或任选被取代的烷基；和
ULM-l的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯。
在一些实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-m的Y是H、甲基或乙基；
ULM-m的R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
ULM-m的R11是任选被取代的酰胺、任选被取代的异吲哚啉酮、任选被取代的异噁唑、任选被取代的杂环。
在本发明的其它优选实施例中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-n的R17是甲基、乙基或环丙基；和
ULM-n的R9、R10和R11如上文定义。在其它情况下，R9是H；和
ULM-n的R10是H、烷基或环烷基(优选异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基)。
在本文所述的任何方面或实施例中，如本文所述的ULM(或存在的ULM')可以是其药学可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。另外，在本文所述的任何方面或实施例中，如本文所述的ULM(或存在的ULM')可以经由键或化学接头直接偶联至PTM。
在本发明的某些方面，ULM部分选自：
其中VLM可以经由如本文所述的接头在任何适当的位置处连接至PTM，包括例如吲哚基团的芳基、杂芳基、苯基或苯基，任选地经由任何适当的官能团，例如胺、酯、醚、烷基或烷氧基。
示例性CLM：
在本文所述的任何方面或实施例中，说明书提供了可用于结合和/或抑制cereblon的化合物(例如，ULM是CLM，PTM是CLM，或ULM和PTM均为CLM)。
在一些实施例中，ULM是CLM，其为沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物。
新酰亚胺化合物
在某些实施例中，CLM选自以下化学结构：
其中：
W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自O、S和H2；
Y选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自O、S和H2；
G和G'独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被R'取代)、OH、R'OCOOR、R’OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基以及任选被R'取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包括但不限于：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”,-CONR’COR”、NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5或-OCF3；
R'和R”独立地选自键、H、N、N-氧化物、烷基(直链、支链)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R或杂环基，其各自是任选被取代的；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含官能团或原子，
其中n是1-4的整数，并且其中：
当n是1时，修饰Rn以与接头基团(L)共价连接，并且
当n是2、3或4时，则修饰一个Rn以与接头基团(L)共价连接，并且任选地修饰任何其它Rn，以共价连接至PTM、CLM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何多个或组合。
示例性CLM
在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
其中：
W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
X独立地选自O、S和H2；
Y独立地选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z独立地选自O、S或H2，除了X和Z均不是H2之外；
G和G'独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被R'取代)、OH、R'OCOOR、R’OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基以及任选被R'取代的苄基；
Q1–Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包括但不限于：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”,-CONR’COR”、NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5或-OCF3；
R'和R”独立地选自键、H、N、N-氧化物、烷基(直链、支链)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R或杂环基，其各自是任选被取代的；
n是1-4的整数；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含1-4个独立的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰以共价连接至ABM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM')或其组合。
在本文所述的某些实施例中，CLM或ULM包含选自以下的化学结构：
其中：
W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
R独立地选自H、甲基、烷基；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含1-4个独立地选择的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、CLM(或CLM')或其组合。
在一些实施例中，CLM由以下结构表示，其中虚线指示接头附接点：
更具体地，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
其中：
式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
式(h)至(ab)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
式(h)至(ab)的R'选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基；
式(h)至(ab)的是单键或双键；和
CLM与PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM')或其组合共价连接。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM或CLM'经由式(h)至(ab)的R基团(例如，R、R1、R2、R3、R4或R')、W、X或Q基团(例如，Q1、Q2、Q3、Q4或Q5)共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM'或其组合。
在本文所述的任何实施例中，CLM或CLM'经由式(h)至(ab)的W、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5共价连接至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM'或其组合。
在本文所述的任何实施例中，式(h)至(ab)的W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
更具体地，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于组合下述化合物的1种或多种不同特征的“杂合”分子或化合物：
其中：
式(ac)至(an)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(ac)至(an)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(ac)至(an)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(ac)至(an)的R是H；
是单键或双键；和
式(ac)至(an)的Rn包含官能团或原子。
在本文所述的任何实施例中，式(ac)至(an)的W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
在本文所述的任何实施例中，式(ac)至(an)的R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
在本文所述的任何实施例中，式(ac)至(an)的Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施例中，修饰式(ac)至(an)的Rn，以共价连接至接头基团(L)、PTM、ULM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何多个或组合。
在本文描述的任何方面或实施例中，CLM选自：
其中R'是卤素，并且R1如上文关于式(h)至(ab)或(ac)至(a)所述。
在某些情况下，CLM可以是与cereblon E3连接酶结合的酰亚胺。这些酰亚胺和接头附接点可以是但不限于下述结构：
其中R’是卤素。
示例性接头：
在包含结构ULM-L-PTM的任何方面或实施例中，接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
-(A)q-，
其中：
A是与ULM或PTM部分连接的基团；和
q是大于或等于1的整数，
其中A选自键、CRL1RL2,O,S,SO,SO2,NRL3,SO2NRL3,SONRL3,CONRL3,NRL3CONRL4,NRL3SO2NRL4,CO,CRL1＝CRL2,C≡C,SiRL1RL2,P(O)RL1,P(O)ORL1,NRL3C(＝NCN)NRL4,NRL3C(＝NCN),NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其它基团连接，以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含下述化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)和任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含下述化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)，并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或R1、R2连同它们附接至的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在一些实施例中，接头基团(L)包含由选自以下的一般结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6，条件是当数目为零时，不存在N-O或O-O键；R选自H、甲基或乙基，并且X选自H或F；
在一些另外的实施例中，接头(L)选自：
在一些优选的实施例中，接头(L)选自：
其中每个n和m独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施例中，L是包含1至10个单元的任选被取代的聚乙烯氧基。
在一些另外的实施例中，L是包含1至10个乙二醇单元的任选被芳基或苯基取代的聚乙烯基团。
在任何实施例中，化合物包含多个ULM、多个PTM、多个接头或其任何组合。
示例性Tau-PROTAC化合物
如上所述，在某些方面，本说明书提供了包含至少一个PTM基团、接头和如本文所述的至少一个ULM(VLM或CLM)基团的双官能PROTAC化合物。
在某些实施例中，化合物选自化合物1-330(例如，选自表1或2)、及其盐和多晶型物。
在某些实施例中，化合物选自表1或2(即，化合物选自化合物1-330)、及其盐和多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物选自式CI至CV：
其中：
R101是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R102选自H、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；
R103是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R104是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R105是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R106、R107、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R116、R117、R120、R121、R126、R127、R122和R123各自独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基；
R108是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基、氰基或甲氧基的1-2个取代基；
R115选自H、烷基和卤代烷基；
R118和R119独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基，或R118和R119连同它们附接至的碳原子一起代表3-6元环烷基或杂环烷基环，例如环丙烷或氧杂环丁烷；
R124和R125独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基，或R124和R125连同它们附接至的碳原子一起代表3-6元环烷基或杂环烷基环，例如环丙烷或氧杂环丁烷；
G是苯基或者5或6元杂芳基环；并且
Z是CH2或C＝O。
在本文所述的任何方面或实施例中，以下至少一种：
R101是H、F或Cl；
R102是H、CH3或CF2H；
R103是H或F；
R104是H、CH3、F或CN；
R105是H、CN、CH3或CF3；
R106和R107各自独立地是H、F或CH3；
R108是H、F或CH3O；
R109和R110各自独立地是H或CH3；
R111和R112各自独立地是H、F或CH3；
R113和R114各自独立地是H或CH3；
R115是H或CH3；
R116和R117各自独立地是H或CH3；
R118和R119各自独立地是H、CH3、F，或R118和R119连同它们附接至的碳原子一起表示环丙烷或氧杂环丁烷环；
R120和R121各自独立地是H或CH3；
R122和R123各自独立地是H或CH3；
R124和R125各自独立地是H、CH3、F，或R124和R125连同它们附接至的碳原子一起表示环丙烷或氧杂环丁烷环；
R126和R127各自独立地是H或CH3；
A是吡啶或嘧啶；
Z是CH2或C＝O；或
其组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物选自：(2S,4R)-1-((S)-14-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)-2-叔丁基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(1)；4-(2-(2-(2-(2-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2)；4-(2-(2-(2-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3)；4-(14-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(5)；(2S,4R)-1-((S)-17-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)-2-叔丁基-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(6)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(7)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-15-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十五烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(8)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-18-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十八烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(9)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,14-二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(10)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(11)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(12)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,14-二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(13)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,17-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(14)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(15)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(16)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,14-二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(17)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,17-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(18)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(19)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(20)；(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,14-二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(21)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,17-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(22)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(23)；(2S,4R)-1-((S)-17-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,17-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(24)；4-((2-(2-(2-(2-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(25)；4-((14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(26)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(27)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(28)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-14-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(29)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-14-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(30)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-17-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(31)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-17-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(32)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(33)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(34)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(35)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)丙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(36)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)戊氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(37)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)戊氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(38)；(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-18-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十八烷)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(39)；4-(15-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40)；4-((2-(2-(2-(2-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(41)；4-((14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(42)；(2S,4R)-1-((2S)-2-叔丁基-15-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-14-羟基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十五烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(43)；4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(44)；4-(15-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十五烷基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(45)；(2S,4R)-1-((2S)-2-叔丁基-18-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-17-羟基-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十八烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(46)；4-(2-(2-(2-(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基氧基)-2-羟基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(47)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(14-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(48)；3-(4-(14-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(49)；3-(4-(14-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50)；5-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(51)；5-((5-(4-(2-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(52)；5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(53)；5-((5-(4-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(54)；5-(3-(6-(4-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶3-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(55)；5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(56)；5-((14-(4-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌啶-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(57)；5-((5-(2-(4-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)乙氧基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(58)；5-((5-(4-(2-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(59)；5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(61)；3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(62)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(63)；5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(64)；5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(65)；5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(66)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(67)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)戊基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(68)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-4-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(69)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(70)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(71)；5-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4,6,7-三氟异吲哚啉-1,3-二酮(72)；[5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮](73)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(74)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(75)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(76)；5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(77)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)己基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(78)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(79)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(80)；5-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(81)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(82)；5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(83)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)苯氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(84)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氧基)环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(85)；4-((14-(4-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(86)；6-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(87)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(88)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3,3,3-三氟-2-(2-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(89)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-((4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)丁氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(90)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)辛基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(91)；5-((14-((3-氯-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(92)；5-((6-((5-(2,2-二氟-2-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)乙氧基)戊基)氧基)己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(93)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)戊-4-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(94)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(95)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)己基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(96)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(97)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(98)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(99)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(4-(4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)丁氧基)丁氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100)；5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(101)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(102)；5-((14-((5-(8,9-二氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(103)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(104)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(105)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-((5-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)戊基)氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(106)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(6-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丁氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(107)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(108)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(109)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶3-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(110)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(111)；5-((14-((5-(8,9-二氟-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(112)；5-((14-((4-氯-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(113)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丁氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(114)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-((5-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(115)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(4-(4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)丁氧基)butyl)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(116)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(117)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(118)；(2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(119)；(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(120)；(2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3-氮杂二十酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(121)；(2S,4R)-1-((S)-23-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15,18,21-六氧杂3-氮杂二十三酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(122)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(123)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)苯基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(124)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(125)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(126)；3-(5-(4-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(127)；3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(128)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1,1,1-三氟-6-(2-(2-(2-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)己基-2-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(129)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)哌啶-1-基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(130)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((17-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(131)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((20-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(132)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(6-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)戊基)氧基)己基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(133)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哒嗪-3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(134)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(135)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(136)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(137)；5-((14-((5-(5-(二氟甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(138)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((3-氟-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(139)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((3-甲基-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(140)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)嘧啶-2-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(141)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(142)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-6-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(143)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)环丁氧基)吡啶3-基)己-5-炔氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(144)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(6-((1s,3s)-3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)环丁氧基)吡啶3-基)己氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(145)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)丙氧基)吡啶3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(146)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)苯基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(147)；5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(148)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哒嗪-3-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮](149)；5-(6-(2,2-二氟-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)戊基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(150)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)嘧啶-2-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(151)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(152)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)戊基)氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(153)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2,2,2-三氟-1-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)己基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(154)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)吡啶2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(155)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(156)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(157)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(158)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(159)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(160)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(161)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丁氧基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(162)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(163)；5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-6-氧代己氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(164)；5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(165)；5-((5-((1-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(166)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)丙氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(167)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)丙氧基)吡啶2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(168)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)氮杂环丁-3-基)甲氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(169)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(170)；5-((4,4-二氟-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(171)；5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)己-5-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(172)；5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(173)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(174)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-((3-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(175)；5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-二氟-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(176)；3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(177)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(((6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)己基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(178)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(179)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(180)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)戊基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(181)；5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(182)；5-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(183)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((7-(3-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)庚基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(184)；(2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(185)；(2S,4R)-N-(2-(2-(2-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(186)；(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(187)；5-(2-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(188)；5-((3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(189)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(190)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)丙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(191)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(192)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氧代乙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(193)；5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(194)；5-((14-((5-(4-氯-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(195)；(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(2-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(196)；5-(6-((2,2-二氟-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)戊基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(197)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(198)；3-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丁氧基)甲基)-N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(199)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((7-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)庚基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(200)；(2S,4R)-N-(2-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(201)；2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-N-甲基-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙基)乙酰胺(202)；2-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)烟腈(203)；5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-二氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(204)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(205)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(206)；5-((14-((5-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(207)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(208)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(209)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(4-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(210)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(211)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(212)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(213)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(214)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1R,3r)-3-(异丙基(2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)乙基)氨基)环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(215)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)乙氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(216)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1R,3r)-3-((2-(3-((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)乙基)氨基)环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(217)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(4-氟-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(218)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(8,9-二氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(219)；3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(220)；3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(221)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(222)；3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(223)；3-(5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(224)；3-(5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(225)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-4,6-二氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(226)；3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(227)；3-(5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(228)；2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-N-甲基乙酰胺(229)；3-(5-((1R,3r)-3-((3-(5-((1r,3R)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(230)；3-(5-((3-(6-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哒嗪-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(231)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)pyrazin-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(232)；3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(233)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(234)；2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶3-基)氧基)环丁氧基)-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)烟腈(235)；5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(二氟甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(236)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-甲基-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(237)；2-((1r,3r)-3-((6-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶3-基)氧基)环丁氧基)-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)烟腈(238)；3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(二氟甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(239)；3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-甲基-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(240)；3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(241)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(242)；3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(243)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(244)；3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(245)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(246)；3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(247)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(248)；3-(5-(2-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(249)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)己-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(250)；3-(5-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)己-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(251)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(2-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(252)；N-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丁酰胺(253)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(254)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(255)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(256)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-(((1s,3s)-1-羟基-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)甲氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(257)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(9-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(258)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(9-(((1s,3s)-1-羟基-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)丁-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(259)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-(((1s,3s)-1-羟基-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(260)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(261)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(3-(((1s,3s)-1-羟基-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)甲氧基)丙氧基)丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(262)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(3-((3-羟基-1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)丙氧基)丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(263)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-((5'-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3'H-螺[环丁烷-1,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-3-基)氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(264)；5-((14-((5-(6,8-二氟-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(265)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((1-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(266)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(2-((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)乙基)环丁基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(267)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((1S,2R)-2-((4-((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丁氧基)甲基)环丙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(268)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)环丙基)甲氧基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(269)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-(((1R,2R)-2-((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁基)环丙基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(270)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)环丁氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(271)；5-(3-(3-(2,2-二氟-3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(272)；5-(3-(2,2-二氟-3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(273)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(274)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-2-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(275)；5-(2-((1,1-二氟-3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(276)；3-(5-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(277)；3-(5-(((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(278)；3-(5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(279)；5-(3-((4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(280)；5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)戊-4-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(281)；3-(5-(3-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)戊-4-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(282)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(283)；3-(5-((1-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(284)；5-(2-(2,2-二氟-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)丙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(285)；2-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶3-基)氧基)环丁氧基)-5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)烟腈(286)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((3-甲基-5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(287)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-氯-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(288)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(4-氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(289)；3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(二氟甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(290)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(291)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-((1R,3r)-3-(((1r,3R)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)环丁基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(292)；3-(5-(4-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(293)；6-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(294)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(295)；2-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)异烟腈(296)；2-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)异烟腈(297)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(4-甲基-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(298)；3-(5-(2-((3-(4-甲基-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(299)；3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)-4-(三氟甲基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(300)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)-4-(三氟甲基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(301)；6-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)皮考啉腈(302)；6-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)皮考啉腈(303)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(6-甲基-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(304)；3-(5-(2-((3-(6-甲基-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(305)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)-6-(三氟甲基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(306)；3-(5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)-6-(三氟甲基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(307)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((2-甲基-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-2-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(308)；3-(5-(2-((2-甲基-4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)丁-3-炔-2-基)氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(309)；3-(5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)乙炔基)环丙氧基)乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(310)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(1-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)吡啶2-基)乙炔基)环丙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(311)；4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苄腈(312)；4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苄腈(313)；3-(5-((3-(4-甲基-3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(314)；3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(315)；3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(316)；6-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)烟腈(317)；3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苄腈(318)；3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苄腈(319)；3-(5-((3-(3-甲基-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(320)；3-(5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(321)；3-(5-((3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(322)；3-(5-((3-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(323)；2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-甲基-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丁-3-炔-2-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(324)；3-(5-((2-甲基-4-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丁-3-炔-2-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(325)；3-(5-((2-甲基-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)吡啶2-基)丁-3-炔-2-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(326)；3-(5-((1,1-二氟-3-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)吡啶2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(327)；3-(5-((2-甲基-4-(4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(328)；6-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)烟腈(329)；2-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶2-基)氧基)环丁氧基)异烟腈(330)。
适用时，本说明书包括包含药学可接受的盐的组合物，特别是本公开内容的化合物的酸或碱加成盐。
适用时，术语“药学可接受的盐”在说明书自始至终用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐形式，其用于增加化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶出度和生物利用度。适用时，药学可接受的盐包括源自药学可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括源自碱金属如钾和钠的盐，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及制药领域中众所周知的众多其它酸和碱。钠盐和钾盐作为根据本公开内容的磷酸盐的中和盐是特别优选的。
用于制备可用于本公开内容中的上述基础化合物的药学可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有药理学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸)]盐等等。
药学可接受的碱加成盐也可以用于产生根据本公开内容的化合物或衍生物的药学可接受的盐形式。在性质中为酸性的、可以用作制备本文化合物的药学可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒碱性盐的那些化学碱。此类无毒碱性盐包括但不限于源自此类药理学可接受的阳离子的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)、以及低级烷醇铵和药学可接受的有机胺的其它碱性盐等等。
组合物：
在另一个方面，本说明书提供了包含如本文所述的化合物，包括其盐和药学可接受的载体的组合物。在某些实施例中，组合物是治疗组合物或药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物和药学可接受的载体。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的本公开内容的药物组合物中化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病，特定的施用模式而变。一般地，取决于试剂的效力，施用0.1mg/kg至1000mg/kg体重/天的活性成分的量。此类化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序来确定，例如，用于测定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD50/ED50比。显示出大治疗指数的化合物是优选的。虽然可以使用显示出毒性副作用的化合物，但应该小心设计将此类化合物靶向受影响组织部位的递送系统，以便最小化对未感染细胞的潜在损害，且从而减少副作用。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制用于人中的一系列剂量。此类化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，具有很少的毒性或没有毒性。剂量可以在该范围内变化，取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。对于本公开内容的方法中使用的任何化合物，最初可以从细胞培养测定估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，其包括如在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。此类信息可以用于更准确地确定人中的有用剂量。例如，可以通过高效液相层析测量血浆中的水平。
本公开内容的组合物可以使用一种或多种药学可接受的载体以常规方式配制，并且还可以在控制释放制剂中施用。可以用于这些药物组合物中的药学可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM、ULM或两者对于其各自的靶蛋白具有小于约500μM、450μM、400μM、350μM、300μM、250μM、200μM、150μM，100μM、50μM、10μM、0.10μM、0.01μM，0.001μM、0.1nM、0.01nM、0.001nM或更低的亲和力(IC50)。鉴于本公开内容，可以使用本领域技术人员众所周知的方法执行IC50的确定。
在任何方面或实施例中，如本文所述的化合物以足够的水平或量实现靶蛋白的泛素化，以实现或诱导靶蛋白的降解。
活性化合物包括在药学可接受的载体或稀释剂中，其量足以向患者递送对于所需适应症的治疗有效量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性效应。用于所有本文提及状况的活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选0.1至100mg/kg/天，更一般为0.5至约25mg/千克接受者/患者的体重/天。典型的局部剂量范围为在合适的载体中0.01-5％wt/wt。
该化合物方便地以任何合适的单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含有小于1mg、1mg至3000mg，优选5至500mg的活性成分的单位剂型。约25-250mg的经口剂量经常是方便的。
优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过任选地在盐水或含水介质中的活性成分溶液或制剂的静脉内注射来实现，或作为活性成分的推注来施用。经口施用也适合于生成活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率，以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意，剂量值也将随着待缓解的状况的严重程度而变。还应理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，随着时间过去调整特定剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅为示例性的，并且不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量，以不同的时间间隔施用。
如果静脉内施用，则优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施例中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述(其以引用的方式整体并入本文)。例如，脂质体制剂可以通过将适当的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、arachadoyl磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于有机溶剂中来制备，然后蒸发所述有机溶剂，在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器内。然后用手旋转容器，以从容器的侧面释放脂质材料且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
施用模式
在本文所述的任何方面或实施例中，包含本文所述化合物的治疗组合物可以是任何合适的剂型，其配置为通过任何合适的途径递送。例如，化合物可以通过任何合适的途径施用，例如经口、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部(包括透皮、在液体中、乳膏、凝胶或固体形式)、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储库或通过气溶胶形式。
如本文使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。
如本文所述的化合物可以通过经口、肠胃外或局部途径以单一剂量或分份剂量施用。活性化合物的施用范围可以从连续(静脉内滴注)到每天几次经口施用(例如，Q.I.D.)，并且可以包括经口、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透增强剂)、经颊、舌下和栓剂施用、以及其它施用途径。肠溶衣经口片剂也可以用于增强来自经口施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型取决于所选择的特定药剂的药代动力学以及患者中的疾病的严重程度。
也可以使用作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、薄雾或气溶胶的化合物施用。如本文所述的化合物可以以立即释放、中间释放或持续或控制释放形式施用。持续或控制释放形式优选经口施用，也可以栓剂和透皮或其它局部形式施用。以脂质体形式的肌内注射也可以用于控制或维持化合物在注射部位处的释放。
如本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油一样，尤其以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的醇。
如本文所述的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。需要时，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。经口组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了经口治疗施用的目的，可以将活性化合物或其前药衍生物与赋形剂混合，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。包括药学相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有下述成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，分散剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有修改剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如糖包衣、虫胶或肠溶剂。
活性化合物或其药学可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、晶片、口香糖等等的组分施用。除活性化合物之外，糖浆剂还可以含有蔗糖作为甜味剂与某些防腐剂、染料以及着色剂和调味料。
可替代地，如本文所述的药物组合物可以以栓剂的形式施用，用于直肠施用。这些可以通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开内容的药物组合物也可以局部施用。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部可接受的透皮贴剂。对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开内容的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开内容的某些优选方面，可以将化合物涂布到支架上，所述支架将要手术植入患者体内，以便抑制或减少支架在患者中发生阻塞的可能性。
可替代地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，药物组合物可以配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，使用或不使用防腐剂如苯扎氯铵。可替代地，对于眼部使用，可以将药物组合物配制成软膏例如凡士林。
本公开内容的药物组合物还可以通过鼻气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可以包括下述组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
还应该理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、以及治疗医师的判断和待治疗的特定疾病或状况的严重程度。
需要使用如本文所述的化合物的治疗的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用单独或与其它已知试剂组合的有效量的化合物来治疗，所述化合物包括其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药学可接受的载体或稀释剂中。
共施用
可以使用根据本说明书的化合物或组合物治疗的状况的疾病状态包括但不限于例如癌症(例如前列腺癌)和肯尼迪病。在某些实施例中，治疗组合物或药物组合物包含有效量的另外的生物学或生物活性活性剂，例如共施用的对于癌症治疗有效的试剂。
术语“共施用”或“组合疗法”应该意指至少两种化合物或组合物同时施用于患者，使得两种或更多种化合物中的每一种的有效量或浓度可以在给定的时间点在患者中发现。尽管根据本公开内容的化合物可以同时共施用于患者，但该术语包括同时或在不同时间施用两种或更多种试剂，条件是所有共施用的化合物或组合物的有效浓度在给定时间在受试者中发现。在本公开内容的某些优选方面，上述本文化合物中的一种或多种与至少一种另外的生物活性剂，尤其包括抗癌剂组合共施用。在本公开内容的特定优选方面，化合物的共施用导致协同治疗，包括抗癌疗法。
在另一个方面，本说明书提供了包含有效量的两种或更多种如本文所述的PROTAC化合物和药学可接受的载体的组合物。在某些实施例中，组合物还包含有效量或协同量的并非PROTAC化合物的另一种生物活性剂。
药物组合物代表本公开内容的一个进一步方面，所述药物组合物包含与药学有效量的载体、添加剂或赋形剂组合的，有效量的根据本公开内容的至少一种双官能化合物和本文在其它地方另外描述的一种或多种化合物的组合。
术语“生物活性剂”用于描述除了本文所述的PROTAC化合物之外的试剂，其与本文化合物组合用作具有生物活性的试剂，以帮助实现对于其使用本文化合物的预期疗法、抑制和/或防止/预防。用于在本文中使用的优选生物活性剂包括帮助实现预期疗法的那些试剂，例如P-gp抑制剂或具有与对于其使用或施用本文化合物的那种相似的药理学活性的试剂，并且包括例如抗神经变性剂。
术语“P-gp”用于描述1976年在啮齿类动物细胞中发现的“通透性糖蛋白”或P-糖蛋白(ABCB1)。“内源性或生理性”P-gp的存在是实现用治疗剂的靶向暴露的潜在问题。P-gp在针对庇护部位的屏障组织(例如血脑屏障)和分泌/吸收组织(例如胃肠道)处表达(Cordon-Cardo等人，1989，1990)。该蛋白质充当细胞防御剂，并且通过将它们主动泵出细胞内环境(流出)而影响众多药物的总体药代动力学概况，从而减少屏障组织的药物渗透。特别地，P-gp流出减少了跨越胃肠道膜的药物渗透性，并且可以导致药物的全身暴露减少。P-gp流出还可以减少跨越血脑屏障的药物进入。P-gp抑制剂可以通过增加PROTAC暴露，特别是CNS暴露而间接地促成功效
术语“另外的抗神经变性剂”用于描述抗神经变性剂，其可以与根据本说明书的PROTAC化合物组合以治疗神经变性疾病。
在某些实施例中，PROTAC连同P-gp抑制剂一起使用。
在某些另外的实施例中，P-gp抑制剂选自但不限于胺碘酮、阿奇霉素、卡托普利、克拉霉素、环孢菌素、胡椒碱、槲皮素、奎尼丁、奎宁、利血平、利托那韦、他立喹达、依克立达和维拉帕米。
治疗方法
在另一个方面，本公开内容提供了调节受试者(例如细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的蛋白质泛素化和降解的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的PROTAC化合物或包含其有效量的组合物，其中所述化合物或包含其的组合物有效调节受试者中的蛋白质泛素化和蛋白质降解。在某些实施例中，蛋白质是Tau蛋白。
在某些实施例中，本说明书提供了通过使有需要的患者中的Tau聚集体降解用于调节Tau蛋白的蛋白质活性的方法，其包括向所述患者施用一定量的如本文所述的化合物。
在再另外的实施例中，本说明书提供了治疗患者中的疾病状态或状况的方法，其中失调的蛋白质活性(Tau聚集和累积)负责所述疾病状态或状况，所述方法包括向所述患者施用有效量的如本文所述的化合物，以便调节所述患者中的所述蛋白质活性。在某些实施例中，蛋白质是Tau。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等指对患者提供益处的任何动作，对于所述患者可以施用本文化合物，所述益处包括通过本文化合物与之结合的蛋白质调节的任何疾病状态或状况的治疗。可以使用根据本公开内容的化合物治疗的疾病状态或状况，包括神经病学和神经变性疾病，在上文阐述。
在另一个方面，本公开内容提供了调节受试者(例如细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的Tau蛋白泛素化和降解的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含有效量的如本文所述的化合物的组合物，其中所述化合物或包含其的组合物有效调节受试者中的Tau蛋白泛素化和蛋白质降解。
在另一个方面，本公开内容提供了治疗或改善受试者(例如细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与Tau累积或聚集相关的疾病的症状的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含其有效量的组合物，其中所述化合物或包含其的组合物有效治疗或改善与受试者中的TAU聚集相关的疾病的症状。
在某些实施例中，所述疾病或病症是神经病学病症，包括但不限于透明隔缺失、获得性癫痫样失语、急性播散性脑脊髓炎、ADHD、艾迪氏瞳孔、艾迪氏综合征、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不良、失认症、艾卡迪综合征、AIDS-神经病学并发症、亚历山大病、阿尔珀斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、动脉瘤、天使人综合征、血管瘤病、缺氧、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿-基二氏畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、共济失调、毛细管扩张、共济失调和小脑/脊髓小脑变性、注意力缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能障碍、背痛、巴氏综合征、巴藤病、贝克氏肌强直、白塞氏病、贝尔麻痹、良性原发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、伯-罗二氏综合症、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布-苏二氏综合征、臂丛产伤、臂丛神经损伤、Bradbury-Eggleston综合征、脑和脊柱肿瘤、脑动脉瘤、脑损伤、布朗-塞卡尔综合征、延髓肌萎缩、卡纳万病、腕管综合征灼痛、海绵状瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管畸形、中央颈髓综合征、中央索综合征、中枢性疼痛综合征、头颅病症、小脑变性、小脑发育不全、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑型脚气病、大脑性巨人症、脑缺氧、脑性瘫痪、脑-眼-面-骨综合症、夏-马-图三氏病、Chiari畸形、舞蹈病、舞蹈性棘红细胞增多症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性直立不耐受、II型慢性疼痛科卡因综合征、科-勒二氏综合征、COFS、空洞脑、昏迷和持续植物人状态、复杂区域疼痛综合症、先天性面瘫、先天性肌无力、先天性肌病、先天性海绵状血管、畸形、皮质基底变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅氏病、累积性创伤障碍、库欣氏综合征、巨细胞包涵体病、巨细胞病毒感染、眼足舞蹈综合征、丹-沃二氏综合症、道森病、德摩西埃综合征、帕金森病的深部脑刺激、Dejerine-Klumpke麻痹、痴呆、痴呆—多发性脑梗死性、痴呆—语义性、痴呆—皮质下、路易体痴呆、齿状核小脑共济失调、齿状核红核萎缩、皮肌炎、发育性运动障碍、德维克氏综合征、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、家族性自主神经异常、书写困难、阅读障碍、吞咽困难、运动障碍、小脑协同失调、肌阵挛性、进行性小脑协同失调、肌张力障碍、早期婴儿癫痫、脑病、空蝶鞍综合征、昏睡性脑炎、脑膨出、脑病、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、Erb-Duchenne和Dejerine-Klumpke麻痹、欧勃氏麻痹、法布里病、法尔综合征、晕厥、家族性自主神经功能失调、家族性血管瘤、家族性特发性基底节钙化、家族性周期性麻痹、家族性痉挛性麻痹、发热性惊厥、费希尔综合征、松软婴儿综合症、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、戈谢氏病、格斯特曼综合征、格施谢三氏病、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球状细胞脑白质营养不良、舌咽神经痛、格-巴二氏综合征、哈-斯二氏病、头部损伤、头痛、持续性偏头痛、半面痉挛、偏瘫Alterans、遗传性神经病、遗传性痉挛性截瘫、遗传性共济失调性多发性神经炎、带状疱疹、耳部带状疱疹、平山综合征、霍-艾二氏综合征、前脑无裂畸形、HTLV-1相关的脊髓病、亨廷顿氏病、积水性无脑畸形、脑积水、脑积水—正常压力、脊髓积水、多动症、皮质醇增多症、睡眠过度、张力过强、张力过低—婴儿型、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失禁症、婴儿张力过低、婴儿神经轴索营养不良、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷弗苏姆病、婴儿痉挛、炎症性肌病、枕骨裂脑露畸形、肠性脂肪营养不良、颅内囊肿、颅内高压、艾萨克综合征、朱伯特综合征、基-塞二氏综合征、肯尼迪氏病、金斯布林纳综合征、克-列二氏综合征、克-费二氏综合征、克-特二氏综合征(KTS)、克-布二氏综合征、科萨科夫遗忘综合征、克拉伯病、库-韦二氏病、库鲁病、朗-爱二氏肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、股外侧、皮神经卡压、延髓外侧综合征、学习障碍、利氏病、林-戈二氏综合症、莱-萘二氏综合征、脑白质营养不良、Levine-Critchley综合征、路易体痴呆、脂质贮积病、无脑回、闭锁综合征、葛雷克氏症、狼疮—神经病学、后遗症、莱姆病—神经病学并发症、马-约二氏病、巨脑、躁狂症、巨脑症、迈-罗二氏综合征、脑膜炎、脑膜炎和脑炎、门克斯病、感觉异常性股痛、异染性、脑白质营养不良、小头畸形、偏头痛、米勒费希尔综合征、小中风、线粒体肌病、默比优斯综合征、单肢萎缩、运动神经元疾病、烟雾病、粘脂贮积病、粘多糖贮积病、多灶性运动神经病、多发梗塞性痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压、肌营养不良、肌无力—先天性、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌病—先天性、肌病-甲状腺毒素性、肌强直、先天性肌强直、发作性睡病、神经棘红细胞增多症、神经变性伴脑部铁沉积病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经病学并发症、莱姆病的神经病学并发症、巨细胞病毒感染的神经病学后果、庞皮病的神经病学表现、狼疮的神经病学后遗症、视神经脊髓炎、神经性肌强直、神经元蜡样、脂褐质沉积症、神经元移行障碍、神经病变—遗传性、神经类肉瘤病、神经毒性、海绵状痣、尼曼-匹克病、正常压力脑积水、枕神经痛、肥胖、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合症、橄榄桥脑小脑萎缩、斜视眼阵挛肌阵挛、直立性低血压、O'Sullivan-McLeod综合征、过度使用综合征、疼痛—慢性、Paine、泛酸激酶相关神经变性、副肿瘤综合征、感觉异常、帕金森氏病、阵发性舞蹈手足徐动症、阵发性偏头痛、Parry-Romberg、佩-梅二氏病、Pena Shokeir II综合征、神经束囊肿、周期性瘫痪、周围神经病变、脑室周围白质软化症、持续植物人状态、广泛性发育障碍、植烷酸贮积病、皮克氏病、神经挟捏、梨状肌综合征、垂体瘤、多肌炎、庞皮病、孔洞脑、带状疱疹后神经痛、感染后脑脊髓炎、脊髓灰质炎后综合征、体位性低血压、体位性直立性低血压、心动过速综合征、体位性心动过速综合征、原发性Dentatum萎缩、原发性侧索硬化、原发性进行性失语症、朊病毒病、进行性半侧颜面萎缩、进行性运动性共济失调、进行性多灶性、脑白质病、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上、麻痹、面孔失认症、假脑瘤、拉姆齐·亨特综合症I(以前称为)、拉姆齐·亨特综合征II(以前称为)、Rasmussen氏脑炎、反射性交感神经营养不良综合症、雷弗苏姆病、雷弗苏姆病—婴儿期、重复性运动障碍、重复性应激性损伤、不安腿综合征、逆转录病毒相关性脊髓病、雷特综合征、瑞氏综合征、赖-戴二氏综合征、骶神经根囊肿、圣维特斯舞蹈、唾液腺病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、脑裂、赛特贝格病、癫痫症、语义性痴呆、视-隔发育不良、婴儿摇荡综合征、Shingles Shy-Drager综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡病、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓梗死、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性萎缩、脊髓小脑、变性、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、纹状体黑质变性、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、SUNCT头痛吞咽障碍、西登哈姆舞蹈病、晕厥、梅毒性脊髓硬化、脊髓空洞积水症、脊髓空洞症、系统性红斑狼疮、脊髓痨性迟发性运动障碍、Tarlov囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、Thomsen's肌强直、胸廓出口综合征、甲状腺毒性肌病、三叉神经痛症、托德氏瘫痪、抽动秽语综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性下肢瘫痪、结节性硬化、血管性勃起性肿瘤、血管炎包括颞动脉炎、埃科诺莫氏病、希-林二氏病(VHL)、冯雷克林霍曾氏病、瓦伦贝格氏综合征、韦-霍二氏病、韦-科二氏综合征、West综合征、鞭抽式、惠普尔病、威廉斯氏综合症、威尔逊氏病、X连锁脊髓延髓肌萎缩或Zellweger综合症。
在某些实施例中，所述疾病或病症是以下中的至少一种：亨廷顿氏病、肌营养不良症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、巴藤病、脊髓和脑损伤、癫痫症、癫痫、脑肿瘤、脑膜炎、自身免疫性疾病如多发性硬化、神经纤维瘤病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化、动静脉畸形、脑动脉瘤、硬脑膜动静脉瘘、头痛、记忆障碍、周围神经病变、疱疹后神经痛、脊髓肿瘤和中风。
在某些实施例中，所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病。
在另一个方面，本公开内容提供了治疗或改善与受试者(例如细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的Tau累积或聚集相关的疾病的症状的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含其有效量的组合物以及有效量或协同量的另一种生物活性剂，其中包含其的组合物通过Tau降解/抑制有效治疗或改善与受试者中的Tau累积或聚集相关的疾病的症状。
在某些实施例中，待治疗的疾病是神经病学病症。在一个优选实施例中，受试者是人。
在某些另外的实施例中，另外的生物活性剂是抗神经变性剂。
在替代方面，本公开内容涉及通过降解蛋白质或多肽用于治疗疾病状态的方法，通过所述蛋白质或多肽调节疾病状态或状况，所述方法包括向所述患者或受试者施用有效量的如上所述的至少一种化合物，任选地与另外的生物活性剂组合。由于有效量的至少一种本文所述的化合物的施用，根据本公开内容的方法可以用于治疗大量神经病学状态或状况。
在另一个方面，本公开内容提供了使用根据本公开内容的化合物，用于鉴定生物系统中的目的蛋白质降解的效应的方法。
试剂盒
在另一个方面，本说明书提供了包含如本文所述的化合物或组合物的试剂盒。可以将试剂盒作为用于执行本公开内容的方法的单元进行促销，分配或销售。另外，本公开内容的试剂盒可以优选地含有描述合适用途的说明书。此类试剂盒可以例如在临床环境中方便地用于治疗患有神经病学病症的患者。
实例
本公开内容的PROTAC化合物在Tau降解方面是有效的。示例性化合物呈现于表1和2中，其中表2和3中一些所选化合物的体外数据显示了tau蛋白的降解。显示tau蛋白降解的体内研究在图1中示出。
化学合成的一般方法
请求保护的嵌合化合物的合成可以根据文献中已知的一般合成程序进行。本公开内容中的方案中所示的合成路线描述为可以用于获得所需化合物的方法之一。其它方法对于合成领域的技术人员也可以是有用的。方案中描述的ULM和PTM仅代表本专利申请中的许多ULM和PTM之一。
用于纯度分析的LC-MS方法(质量控制)
LCMS方法：
仪器：Agilent infinity 1260 LC；Agilent 6230 TOF质谱仪
分析在Poroshell 120 EC C18柱(50mm x 3.0mm内径2.7μm填充直径)上在45℃下进行。
所采用的溶剂是：
A＝0.1％v/v甲酸的水溶液。
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
所采用的梯度如下：
UV检测是波长210nm至350nm的平均信号，并且使用正模式电喷雾电离在质谱仪上记录质谱。
缩写：
ACN：乙腈
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
DCM：二氯甲烷。
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC：高效液相层析
LC-MS：液相层析-质谱法
Min：分钟
MTBE：甲基叔丁基醚
PE：石油醚
RT：室温
SPB：过硼酸钠
tBu：叔丁基
TBACl：四丁基氯化铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层层析
TMS：三甲基甲硅烷基
tR：保留时间
TsCl：对甲苯磺酰氯
泛素E3连接酶靶向部分(ULM)和蛋白质靶向部分(PTM)的中间产物
中间产物1：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1)
步骤1：4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈的制备
在室温下，在氮大气下，向4-溴苄腈(20g，109.88mmol)在DMA(250mL)中的搅拌溶液中，加入4-甲基-1,3-噻唑(21.88g，220.67mmol)、乙酸钯(II))(743mg，3.31mmol)和乙酸钾(21.66g，220.71mmol)。将所得到的混合物加热至150℃并且在该温度下搅拌5小时，此时LC-MS指示反应完全。将混合物冷却至室温，用1L水稀释，且用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1:5)进行纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(得率：91％)。
步骤2：[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺的制备
在氮大气下，在10分钟内，在0℃下，向4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(35g，174.77mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的搅拌溶液中，分份加入LiAlH4(20g，526.32mmol)。然后将所得到的混合物在60℃下搅拌3小时，此时LC-MS指示反应完全。将混合物冷却至0℃，然后通过加入水(20mL，缓慢加入)、NaOH的水溶液(15％，20mL)和水(60mL)来淬灭。然后用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取所得到的混合物。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))进行纯化，以得到作为黄色油的标题化合物(得率：56％)。
步骤3：叔丁基(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在室温下，向(2S,4R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(2.7g，11.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(2.52g，19.50mmol)、HATU(4.47g，11.76mmol)和[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(2g，9.79mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜，此时LC-MS指示反应完全。将反应混合物用20mL水稀释，并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过快速硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v:v＝20:1))进行纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(得率：56％)。
步骤4：(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的制备
向含有叔丁基(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(45g，107.78mmol)的二噁烷溶液的1L圆底烧瓶中，加入氯化氢的二噁烷溶液(4N，300mL)。将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。通过过滤收集固体，以得到作为黄色固体的标题产物(得率：98％)。
步骤5：叔丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)]苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯的制备
在室温下，向(2S)-2-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸(15.7g，68.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的搅拌溶液中，加入DIPEA(29.2g，225.9mmol)、HATU(25.9g，68.1mmol)和(2S,4R)-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(20.0g，56.5mmol)。
将所得到的溶液在室温下搅拌16小时，LC-MS指示所需产物的形成。将反应混合物用水(200mL)稀释，且用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将有机层合并，用氯化钠的饱和水溶液(50mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过快速硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝2:1))进行纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(得率：51％)。
步骤6：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1)的合成
在室温下，向叔丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯(12g，22.61mmol)在二噁烷(20mL)的搅拌溶液中，加入氯化氢的二噁烷(4N，80mL)溶液。将所得到的溶液在室温下搅拌2小时，此时LC-MS指示反应完全。通过过滤收集沉淀的固体，以得到作为黄色固体的标题产物(得率：48％)。
d：48％)作为黄色固体。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ9.84-9.82(s,1H),7.58-7.54(m,4H),4.71-4.41(m,4H),4.13-4.08(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.36(s,1H),2.60-2.58(s,3H),2.35-2.07(m,2H),1.19-1.12(m,9H).LC-MS(ES+):m/z 431.11[MH+],tR＝0.73分钟。
中间产物2：(2S,4R)-1-[(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-2)
步骤1：(S)-叔丁基-1-(4-溴苯基)-乙基氨基甲酸酯的制备
在5℃下，向(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(3.98g，19.9mmol)和NaHCO3(1.24g，14.8mmol)在H2O(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中的混合物中，加入(Boc)2O(5.20g，23.8mmol)。反应持续2小时。TLC显示反应完成。过滤反应混合物。将固体收集且悬浮于己烷(10mL)和H2O(10mL)的混合物中0.5小时。过滤混合物，并且将固体收集且在烘箱中在50℃下干燥，以作为白色固体的得到标题化合物(5.9g，98.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(d,J＝7.2Hz,3H),1.36(s,9H),4.55-4.60(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(br,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H).
步骤2：(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙胺盐酸盐的制备
(S)-叔丁基-1-(4-溴苯基)-乙基氨基甲酸酯(4.0g，13.3mmol)、4-甲基噻唑(2.64g，26.6mmol)、乙酸钯(II)(29.6mg，0.13mmol)和乙酸钾(2.61g，26.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌18小时。在冷却至环境温度后，过滤反应混合物。向滤液中加入H2O(50mL)，并且将所得到的混合物在环境温度下搅拌4小时。过滤反应混合物。固体通过过滤收集且在烘箱中在50℃下干燥，以得到作为灰色固体的(S)-叔丁基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酸酯(3.48g，82.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.38(s,9H),2.46(s,3H),4.64-4.68(m,1H),7.23(br d,0.5H),7.39(d,J＝8Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(br d,0.5H),8.99(s,1H)；LC-MS[M+1]+:319.5
将该固体材料(1.9g，6.0mmol)溶解于4N盐酸盐的甲醇溶液(5mL，20mmol，由乙酰氯和甲醇制备)中，并且将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后浓缩且用乙醚研磨。过滤混合物，并且将固体收集且在烘箱中在60℃下干燥，以得到作为浅绿色固体的(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙胺盐酸盐(1.3g，85％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.56(d,J＝6.8Hz,3H),2.48(s,3H),4.41-4.47(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz),8.75(s,3H),9.17(s,1H)；LC-MS[M+1]+:219.2
步骤3：(2S,4R)-1-{(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸的制备
在氮下，在0℃下，将HATU(2.15g，5.7mmol)加入(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3,3-二甲基丁酸(1.25g，5.4mol)、(2S,4R)-甲基4-羟基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐(0.98g，5.4mmol)和DIPEA(2.43g，18.9mmol)的DMF(10mL)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(30mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(15mL X 4)萃取。将合并的有机层用5％柠檬酸(10mL x 2)、饱和NaHCO3溶液(10mL x 2)、盐水(10mL x 2)洗涤，并且在Na2SO4上干燥。将有机溶液过滤且浓缩，以得到作为淡黄色油的(2S,4R)-甲基1-{(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸酯(1.93g，100％得率)。将该粗产物(1.93g)和氢氧化锂水合物(2.2g，54mmol)加入THF(20mL)和H2O(10mL)中。将所得到的混合物在环境温度下搅拌18小时。通过浓缩去除THF。将残渣用冰水(10mL)稀释，并且用3N HCl缓慢调节至pH 2-3。过滤所得到的悬浮液，用H2O(6mL×2)洗涤。固体通过过滤收集，并且在烘箱中在50℃下干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(1.4g，对于两个步骤75％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.50(d,J＝9.6Hz,1H),5.19(br s,1H),4.32(br s,1H),4.25(t,J＝8.4Hz,1H),4.16(d,J＝9.2Hz,1H),3.57-3.66(m,2H),2.08-2.13(m,1H),1.85-1.91(m,1H),1.38(s,9H),0.94(s,9H).
步骤4：(2S,4R)-1-[(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(S)-1-(4-(4-甲基噻唑)-5-基)苯基)乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-2)的制备
在0℃下，将HATU(1.6g，4.2mmol)加入含有(2S,4R)-1-{(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3-二甲基丁酰基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.21g，3.5mmol)、(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙胺盐酸盐(0.9g，3.5mmol)和DIPEA(1.36g，10.5mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中。允许所得到的混合物加温直至环境温度并继续搅拌2小时。TLC显示反应完成。通过浓缩去除THF。向残渣中加入水(15mL)，并且将所得到的混合物搅拌4小时。过滤所得到的混合物。将固体收集且在烘箱中在50℃下干燥，以得到白色固体。将这种固体加入甲醇(10mL)中，且加入活性炭(150mg)。将所得到的混合物在80℃下加热且搅拌1小时。将混合物在热的时候进行过滤。在80℃下，将水(5mL)加入滤液中。将所得到的混合物冷却至环境温度并继续搅拌18小时。过滤悬浮液。将固体收集且在烘箱中在50℃下干燥，以得到作为白色固体的叔丁基-{(S)-1-[(2S,4R)-4-羟基]-2-[(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)-乙基氨基甲酰基]吡咯烷-1-基}-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基-氨基甲酸酯(1.41g，74.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(s,9H),1.42(s,9H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),2.04-2.10(m,1H),2.53(s,3H),2.58-2.64(m,1H),3.23(s,1H),3.58(dd,J＝11.2Hz,3.2Hz,1H),4.11(d,J＝11.6Hz,1H),4.22(d,J＝9.2Hz,1H),4.51(br,1H),4.79(t,J＝8.0Hz,1H),5.04-5.11(m,1H),5.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.42(m,4H),7.61(d,J＝7.6Hz 1H),8.68(s,1H).
将该固体(1.04g，1.9mmol)溶解于4N氯化氢的甲醇(3.0mL)溶液中，并且将混合物在环境温度下搅拌3小时。TLC显示反应完成。浓缩反应混合物，以在减压下去除所有挥发物，以得到浅黄色固体。将固体加入TBME(5mL)中，并且将所得到的混合物在环境温度下搅拌4小时。过滤反应混合物，并且将固体收集且在烘箱中在50℃下干燥，以得到标题化合物(0.92g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.03(s,9H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),1.72-1.79(m,1H),2.09-2.14(m,1H),2.49(s,3H),3.48-3.52(m,1H),3.75-3.79(m,1H),3.88-3.90(m,1H),4.31(br,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,1H),4.89-4.95(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),8.20(br,3H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),9.22(s,1H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ170.7,167.1,153.0,146.5,145.7,132.5,129.4,129.3,126.9,69.4,59.3,58.5,56.9,48.3,38.4,34.8,26.6,23.0,15.7；LC-MS[M+1]+:445.6
中间产物3：(2S,4R)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(ULM-3)
步骤1：2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄腈的制备
在氮大气下，将4-溴-2-羟基苄腈(15g，76mmol)、4-甲基噻唑(14mL，152mmol)、KOAc(14.9g，152mmol)和Pd(OAc)2(0.34g，1.52mmol)在无水NMP(125mL)中的混合物在110℃下搅拌6小时。TLC显示反应完成。首先将混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。过滤合并的有机级分，并且将滤液用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥且浓缩。将残渣溶解于甲苯(100mL)中且再次蒸发，以得到粗产物。将粗产物用冷MeOH(80mL)处理。所得到的沉淀物通过过滤收集，用MeOH(20mL)洗涤，并且在真空下干燥，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(10.5g，64％)。
LC/MS：217.2[M+1]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.49(s,3H),7.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),9.07(s,1H),11.34(s,1H).
步骤2：2-(氨基甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯酚的制备
在0℃下，向2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄腈(2.9g，13.41mmol)的无水THF(150mL)溶液中，分份加入LiAlH4(1.5g，40.23mmol)。将所得到的混合物在50℃下在氮大气下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物在冰水浴中冷却，然后小心地加入Na2SO4·10H2O(5g)，并且在该温度下搅拌1小时。将混合物过滤，并且滤饼用10％MeOH的DCM溶液洗涤四次。浓缩合并的滤液，以得到作为浅黄色固体的粗制的2-(氨基甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯酚，(2.0g，68％)。它无需进一步纯化用于下一步中。
LCMS：221.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.43(s,3H),3.54(br,2H),6.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝11.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(s,1H).
步骤3：(S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酸的制备
将L-缬氨酸(4.37g，37.3mmol)加入邻苯二甲醛(5.0g，37.3mmol)的乙腈(350mL)溶液中。将所得到的混合物回流5小时。趁热过滤反应混合物，并且将滤液缓慢冷却至室温。将所得到的沉淀物过滤且干燥，以得到作为白色固体的(S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酸(6.45g，74％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,J＝6.8Hz,3H),1.0(d,J＝6.8Hz,3H),2.25-2.34(m,1H),4.51(d,J＝4.4Hz,1H),4.54(d,J＝3.6Hz,1H),4.64(d,J＝18.0Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,2H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),13.01(br,1H).
步骤4：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯的制备
在0℃下，向含有4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(1.0g，5.52mmol)、(S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酸(1.16g，4.97mmol)和DIPEA(2.58g，20mmol)的无水DMF(15mL)溶液中，加入HATU(3.8g，10mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在EtoAc和水之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，并且在无水Na2SO4上干燥。通过硅胶层析纯化残渣，使用30-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.21g，67.6％)。
LCMS：361.3[M+1]+.
步骤5：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸的制备
含有(2S,4R)-甲基4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸酯(1.2g，3.33mmol)、LiOH·H2O(559mg，13.32mmol)在THF(20mL)和H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 1-2，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥且浓缩，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.05g，91％得率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),2.30(dd,J＝8.4,2.8Hz,2H),2.44-2.50(m,1H),3.75(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.6Hz,1H),4.50-4.55(m,2H),4.66(t,J＝8.4Hz,1H),4.75(d,J＝17.6Hz,1H),4.83(d,J＝11.2Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),7.51-7.56(m,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H).
步骤6：(2S,4R)-4-羟基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
在0℃下，向含有(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酸(1.0g，2.89mmol)、2-(氨基甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯酚(954mg，4.33mmol)和DIPEA(1.5g，11.55mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入HATU(2.2g，5.77mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物在EtoAc和水之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，并且在无水Na2SO4上干燥。通过硅胶柱层析纯化残渣，使用2-5％MeOH的DCM溶液，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(650mg，43％得率)。
LCMS：549.2[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),1.96-2.01(m,1H),2.34-2.40(m,1H),2.47-2.53(m,4H),3.61(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),4.29-4.37(m,2H),4.38-4.41(m,1H),4.47-4.50(m,2H),4.64-4.69(m,2H),4.72(s,1H),6.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2,0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.51-7.54(m,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(t,J＝6.4Hz,1H),8.66(s,1H),9.27(br,1H).
中间产物4：(2R,4S)-1-[(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-4)
使用与ULM-2的制备中所述相同的方法，使用(2R,4S)-甲基4-羟基吡咯烷-2-羧酸酯盐酸盐合成该化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.14(s,9H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),2.00-2.05(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.65(s,3H),3.77-3.81(m,1H),3.88-3.92(m,1H),4.06(br,1H),4.41-4.46(m,1H),4.56-4.60(m,1H),5.07-5.12(m,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),10.02(s,1H).LC-MS[M+H]+:445.3
中间产物5和中间产物6：叔-丁基-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯(ULM-5-A)和叔-丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯(ULM-5-B)
步骤1：2-(4-溴苯基)环氧乙烷的合成
4-溴苯甲醛(2.52g，13.6mmol)、碘化三甲基锍(2.87g，14.1mmol)、水(0.65mL，36.1mmol)和氢氧化钾(1.56g，27.7mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加温至55℃共4小时。将所得到的溶液在水和二乙醚之间分配，并且有机层用水、稀盐酸和盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。通过在减压下去除有机溶剂获得2-(4-溴苯基)环氧乙烷的粗产物(2.20g，81.8％得率)，其无需纯化用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.74(1H,q,J＝2.8Hz),3.14(1H,dd,J＝4.0Hz,5.2Hz),3.82(1H,dd,J＝2.4Hz,4.0Hz),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.47(2H,d,J＝8.8Hz).
步骤2：2-叠氮基-2-(4-溴苯基)乙醇的合成
向2-(4-溴苯基)环氧乙烷(5.0g，25.3mmol)在蒸馏水(70mL)中的搅拌悬浮液中，加入叠氮化钠(3.28g，50.5mmol)，将所得到的混合物在60℃下搅拌4小时，并且通过TLC监测。反应完全后，将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到作为淡黄色油的2-叠氮基-2-(4-溴苯基)乙醇(5.5g，90.2％)。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(1H,s),3.63-3.66(2H,m),4.57(1H,dd,J＝5.2Hz,7.6Hz),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.46(2H,d,J＝8.4Hz).
步骤3：2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇盐酸盐的合成
向2-叠氮基-2-(4-溴苯基)乙醇(2.0g，8.30mmol)的四氢呋喃(20.0mL)和水(5.00mL)溶液中，加入三苯基膦(4.35g，16.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在真空中去除溶剂。将残渣溶解于HCl/二噁烷(4M，10.0mL)中，并且在室温下搅拌1小时。浓缩后，用二氯甲烷洗涤固体，以得到作为白色固体的2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇盐酸盐(1.5g，72.1％得率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(2H,s),4.28(1H,s),5.55(1H,s),7.47(2H,d,J＝8.4Hz),7.63(2H,d,J＝8.4Hz),8.61(3H,s)；LC/MS 216.2[M+H]+.
步骤4：1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙胺的合成
在室温下，向2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇盐酸盐(1.80g，7.17mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入咪唑(1.95g，2.87mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(1.63g，10.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。水相用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，且在真空中浓缩，以得到粗化合物。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化粗产物，以得到作为白色固体的1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基氯硅烷)乙胺(1.50g，63.6％)。
LC/MS：330.1[M+H]+；
步骤5：叔丁基1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基氨基甲酸酯的合成
向1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙胺(1.50g，4.56mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.69g，6.84mmol)和二叔丁基二碳酸酯(1.49g，6.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭。将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取并且用盐水洗涤。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤，且在真空中浓缩，以得到粗化合物。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)纯化粗产物，以得到作为淡黄色油的叔丁基1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基氨基甲酸酯(1.80g，92.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.01(6H,d,J＝9.6Hz),0.86(9H,s),1.42(9H,s),3.65-3.70(2H,m),4.60-4.63(1H,m),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝8.8Hz),7.56(2H,d,J＝8.4Hz).
步骤6：叔丁基2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)-乙基氨基甲酸酯的合成
叔丁基1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基氨基甲酸酯(4.0g，9.32mmol)、4-甲基噻唑(1.85g，18.6mmol)、乙酸钾(1.82g，18.6mmol)、乙酸钯(II)(0.11g，0.47mmol)的混合物溶解于二甲基乙酰胺中，并且在氩下搅拌。将混合物加热至140℃并且搅拌15小时，然后用水稀释。将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取并且用盐水洗涤。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩，以得到粗化合物，所述粗化合物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)进行纯化，以得到作为浅黄色固体的叔丁基2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酸酯(1.30g，41.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),2.46(3H,s),3.52(2H,t,J＝6.0Hz),4.55-4.58(1H,m),4.84(1H,t,J＝6.0Hz),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.38-7.45(4H,m),8.99(1H,s)；LC/MS 335.2[M+H]+；Rt＝1.859分钟
步骤7：2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙醇盐酸盐的合成
将叔丁基2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酸酯(300mg，0.536mmol)溶解于盐酸/二噁烷(5mL，4M)中。将所得到的反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空中浓缩，以得到作为白色固体的2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙醇盐酸盐，其无需进一步纯化用于下一步。
步骤8：叔-丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯(ULM-5-A)和叔-丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-{[(1S)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸酯(ULM-5-B)的合成
2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙醇盐酸盐(1000mg，3.70mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(995mg，5.19mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(695mg，5.19mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基)4-羟基吡咯烷-2-羧酸(1273mg，3.70mmol)和三乙胺(747mg，7.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液在室温下在氩下搅拌过夜，然后将水(80mL)加入混合物中。用乙酸乙酯(50mLx 5)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(二氯甲基/甲醇＝15:1)纯化粗产物，以得到作为淡黄色油的叔丁基(S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯(700mg)、以及作为淡黄色油的叔丁基(S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-α)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯(500mg)。
ULM-5-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(9H,s),1.39(9H,s),1.77-1.83(1H,m),2.01-2.06(1H,m),2.46(3H,s),3.54-3.60(4H,m),4.13-4.19(1H,m),4.29-4.36(1H,m),4.50(1H,t,J＝8.0Hz),4.78(1H,t,J＝5.6Hz),4.81-4.88(1H,m),5.12-5.16(1H,m),6.46(1H,d,J＝9.2Hz),7.36-7.46(4H,m),8.41(1H,d,J＝8.0Hz),8.99(1H,s)；LC/MS 561.2[M+H]+；Rt＝1.897min
ULM-5-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(9H,s),1.38(9H,s),1.92-2.06(2H,m),2.45(3H,s),3.56-3.69(4H,m),4.06-4.14(1H,m),4.36(1H,s),4.56(1H,t,J＝7.6Hz),4.76-4.81(1H,m),4.87(1H,t,J＝5.6Hz),5.146(1H,d,J＝2.8Hz),6.47(1H,d,J＝8.8Hz),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),7.51(2H,d,J＝8.0Hz),8.37(1H,d,J＝7.6Hz),8.98(1H,s)；LC/MS561.2[M+H]+；Rt＝1.887分钟
中间产物7：(2S,4R)-N-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-甲基-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(ULM-6)
使用上述合成路线制备该关键中间产物。根据文献(J.Org.Chem.66,6595-6603,2001)制备所需的3-甲基异噁唑-5-乙酸。用2-碘丙烷的烷基化在文献中已得到描述。使用与中间产物ULM-3的制备中所述相同的合成方法制备所需的ULM-6。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.33(s,0.5H),9.20(s,0.5H),8.07(t,J＝6.4Hz,0.5H),7.83(t,J＝6.0Hz,0.5H),6.99(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.89-6.90(m,1H),6.76-6.78(m,1H),6.02(s,0.5H),5.99(s,0.5H),5.80-5.83(m,0.5H),4.35(q,J＝6.4Hz,1.5),4.16-4.25(m,2H),3.72-3.76(m,0.5H),3.61(d,J＝9.2Hz,1.0H),3.51-3.55(m,1.5H),2.30-2.46(m,2.5H),2.26(s,1.5H),2.24(s,1.5H),1.95-2.05(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,1.5H),0.82-0.87(m,4.5H)；LC-MS 436.1[M+1]+；Rt＝3.57分钟。
PTM合成：
可以根据下文方案1–3中的合成途径，制备本公开内容的优选PTM实施例。这些途径可以使用本领域技术人员已知的一般方法修改且适于特定PTM实施例的合成。
示例性PROTAC合成：
中间产物1
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在25℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.82mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入K2CO3(756mg，5.47mmol)和2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基-苯磺酸酯(832mg，2.73mmol)。将所得到的溶液在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，用H2O(10mL)淬灭反应，并且用EtOAc(10mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥且浓缩。用硅胶柱纯化残渣，以得到所需产物(95mg，13％得率)。
步骤2：2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙醛
在25℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(95mg，0.23)的CH3CN(5mL)溶液中，加入IBX(130mg，0.46mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物，并且浓缩滤液，以得到粗制中间产物1,2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙醛(90mg)，其无需进一步纯化而使用。
中间产物2
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(10g，36.2mmol)的NMP(70mL)溶液中，加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(13.47g，72.5mmol)和DIPEA(18.6g，14.5mmol)。将所得到的混合物在90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，用水(100mL)淬灭反应，并且用ErOAc(300mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(PE/EA＝100～2/1)纯化残渣，以得到作为浅黄色固体的所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(14g，31.67mmol，87.5％得率)。
示例性化合物51的合成方案
步骤1：3-(4-溴苯基)-4-硝基吡啶
在室温下，在氮大气下，向3-溴-4-硝基吡啶(100g，492.6mmol)、(4-溴苯基)硼酸(98.6g，492.6mmol)和碳酸钾(203.9g，1.47mol)在甲苯(1000ml)-水(100ml)中的搅拌溶液中，加入四(三苯基膦)钯(14.8g，12.8mmol)；将混合物用氮脱气三次。将所得到的混合物在50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。通过过滤去除固体，且用乙酸乙酯(100ml x 3)洗涤。收集有机层，并且用乙酸乙酯(100ml x 2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(400ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶垫纯化(用10-33％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，以得到作为黄色固体的3-(4-溴苯基)-4-硝基吡啶(89g，得率65％)。
步骤2：7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在氮大气下，将3-(4-溴苯基)-4-硝基吡啶(20.0g，71.7mmol)在磷酸三乙酯(400ml)中的混合物在110℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。挥发物在减压下蒸发，以得到残渣，所述残渣通过重结晶(甲醇)进行纯化，以得到作为棕色固体的7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(11.0g，得率62％)。
步骤3：7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(400mg，1.63mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(344mg，2.44mmol)、PdCl2(dppf)(120mg，0.163mmol)、tBu3PHBF4(95mg，0.326mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.26mmol)在二噁烷/水(20mL，20:1)中的混合物在N2下加热至90℃共4小时。过滤固体且蒸发滤液。通过层析(硅胶，200-300目，CH2Cl2:MeOH＝30:1))纯化残渣，以得到7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(250mg，59％得率)。
步骤4：14-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十一烷-1-醇
在0℃下，向3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(270mg，1.13mmol)的THF(10mL)溶液中，加入NaH(45mg，60％，1.13mmol)。在20℃下搅拌1小时后，加入7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，0.57mmol)的DMF(2.0mL)溶液。将所得到的溶液在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用EA(30mL)稀释反应，并且用盐水洗涤混合物。在减压下蒸发有机相。通过硅胶柱层析在硅胶(DCM/MeOH＝4/1)上纯化残渣，以得到作为无色油的所需产物(200mg，72.89％得率)。
步骤5：叔丁基7-(6-((14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯
向14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十一烷-1-醇(150mg，0.31mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入NEt3(94.5mg，0.93mmol)和Boc2O(102.0mg，0.47mmol)。将所得到的溶液在环境温度下搅拌12小时。在真空下去除溶剂。将残渣用EA(30mL)稀释，并且将混合物用盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，且在真空中浓缩，以得到所需产物(120mg，66％得率)，其无需进一步纯化用于下一步中。
步骤6：叔丁基7-(6-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯
在0℃下，向叔丁基7-(6-((14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(120mg，0.31mmol)和NEt3(93.9mg，0.93mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入MsCl(38.9mg，0.34mmol)。在30℃下搅拌1小时后，去除溶剂。将残渣用EA(30mL)稀释，并且用盐水洗涤。浓缩有机相，以得到中间产物甲磺酸酯。
向甲磺酸酯(100mg，0.15mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(45.6mg，0.17mmol)和K2CO3(31.4mg，0.23mmol)。将所得到的混合物在68℃下搅拌4小时。混合物通过EtOAc(40mL)进行稀释，用盐水洗涤两次，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸发有机相。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残渣，以得到作为黄色固体的所需产物(15mg，23.6％得率)。
步骤7：5-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向叔丁基7-(6-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(30mg，0.036mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(5mL)。将混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下蒸发混合物。通过制备型HPLC纯化残渣，以得到作为白色固体的标题化合物(10mg，38％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.34–12.48(m,1H),9.19–9.29(m,1H),8.80(s,1H),8.29–8.42(m,1H),8.02–8.14(m,1H),7.95(s,1H),7.69–7.81(m,1H),7.60(s,2H),7.17(s,1H),7.09(s,1H),6.62(s,1H),4.97(s,1H),4.43(s,2H),4.14(s,2H),3.88(d,J＝24.1Hz,3H),3.78(d,J＝8.2Hz,3H),3.69(d,J＝10.0Hz,6H),2.80(m,4H),1.99–2.29(m,4H).(M+H)+ 738.3.
还使用与化合物51类似的程序制备化合物50。
示例性化合物52的合成方案
步骤1：叔丁基4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下，将2-(哌嗪-1-基)乙醇(5g，38.5mmol)和TEA(12g，115mmol)的溶液在DCM中搅拌，加入Boc2O，然后将混合物在10℃下搅拌过夜。添加水。然后将混合物用DCM萃取，干燥且浓缩，并且通过硅胶垫过滤，以得到8.1g产物(92％得率)。
步骤2：叔丁基4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯
将叔丁基4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯(3g，13mmol)的THF溶液在0℃下搅拌。加入NaH(624mg，15.6mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。加入3-溴丙-1-炔(1.85g，15.6mmol)，并且在70℃下继续搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温。加入水，然后用EA萃取混合物，用Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶垫(EA)过滤，以得到1.5g产物(43％得率)。
步骤3：叔丁基4-(2-((3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯
叔丁基4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(500mg，1.86mmol)、2,5-二溴吡啶(442mg，1.86mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10％)、CuI(11％),DIPEA和CH3CN在5℃下搅拌过夜，并且加入EA。将混合物通过水洗涤，浓缩。然后通过硅胶(EA)过滤，以得到450mg产物(57％得率)。
步骤4：叔丁基4-(2-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯[通过使用类似于示例性化合物63的步骤1的程序制备](300mg，0.76mmol)、Pd(aMphose)Cl2(50mg，10％)和CsF(450mg，2.96mmol)在CH3CN/H2O(10:1)中在120℃下在微波炉中搅拌40分钟。将混合物冷却至室温，并且加入EA。通过水洗涤有机层，然后通过硅胶垫(DCM:MeOH＝20:1)过滤，以得到100mg叔丁基4-(2-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-2-炔基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯。将粗产物溶解于MeOH中，加入Pd/C，并且将混合物在30℃下在2Mpa的H2下搅拌2小时，过滤且浓缩，以得到100mg产物(26％得率)。
步骤5：7-(6-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)丙基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在HCl/二噁烷溶液(2mL)中的叔丁基4-(2-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.2mmol)在5℃下搅拌1小时。浓缩以得到100mg粗产物。
步骤6：5-((5-(4-(2-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)戊醛(86mg，0.24mmol)、NaBH4CN(55mg，0.48mmol)和CH3COOH(饱和)在MeOH中在5℃下搅拌3小时。然后添加DCM。有机层通过水洗涤，浓缩，且通过硅胶垫(DCM:MeOH＝8:1)过滤，以得到11mg产物。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ9.25(s,1H),8.79(s,1H),8.37-8.39(d,J＝8Hz,1H),8.28-8.30(d,J＝8Hz,1H),8.11-8.13(d,J＝8Hz,1H),7.80(s,1H),7.75-7.77(d,J＝8Hz,1H),7.60(s,1H),7.49-7.51(d,J＝8Hz,1H),7.43-7.45(d,J＝8Hz,1H),7.33(s,1H),5.07-5.09(m,1H),4.06-4.09(m,2H),3.57-3.60(m,2H),3.51-3.54(m,2H),2.93-2.95(m,2H),2.91-2.93(m,1H),2.59-2.75(m,12H),2.37-2.41(m,2H),2.04-2.06(m,3H),1.78-1.80(m,2H),1.46-1.55(m,5H).(M+H)+ 758.3.
示例性化合物53的合成方案
步骤1：(((1s,3s)-3-(烯丙氧基)环丁氧基)甲基)苯
在0℃下，向(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁醇(1.0g，5.61mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入NaH(60％，0.336g，8.4mmol)。搅拌30分钟后，在室温下逐滴加入3-溴丙-1-烯。将所得到的溶液在室温下搅拌3小时。在它用饱和溶液NH4Cl(20mL)淬灭后，用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥且在真空下浓缩。通过硅胶柱用PE/EA＝10～1作为洗脱剂纯化残渣，以得到作为无色油的所需产物(1.0g，82％)。
步骤2：3-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙-1-醇
在0℃下，向(((1s,3s)-3-(烯丙氧基)环丁氧基)甲基)苯(1.0g，4.58mmol)的THF(20mL)溶液中，加入二环己基硼烷的THF溶液(1.0M，9.0mL)。在它在室温下搅拌4小时后，在0℃下向混合物中加入NaOH(37％，3.0mL)和H2O2(30％，3.0mL)。将所得到的溶液在室温下搅拌过夜。用Na2S2O3(20mL)淬灭反应。在DCM中吸收混合物。有机相用Na2SO4干燥且在真空下浓缩。在硅胶柱上用PE/EA＝2:1作为洗脱剂纯化残渣，以得到作为无色油的所需产物(1.0g，100％)。
步骤3：叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下，向3-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙-1-醇(1.0g，4.58mmol)和TEA(2.0g，19.8mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入MsCl(0.97g，9.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，用碳酸氢钠的饱和溶液(20mL)淬灭反应，并且用DCM(20mL x 2)萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩，以得到所需产物(1.1g，粗制)，所述产物无需进一步纯化用于下一反应中。
向上述中间产物(1.1g，粗制)的DMF(10mL)溶液中，加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.60g，9.2mmol)。将所得到的溶液加热至90℃共4小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并且用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且在真空下浓缩。通过硅胶柱用PE/EA＝2:1作为洗脱剂纯化残渣，以得到作为无色油的所需产物(980mg，58％)。
步骤4：叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯
叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯(980mg，2.42mmol)和Pd(OH)2/C(300mg，20％)在CH3OH(10mL)中的混合物在室温下在H2和1atm下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液，以得到所需产物(700mg，粗制)，所述产物无需进一步纯化用于下一反应中。
步骤5：叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)叔丁基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，向叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯(180mg，0.57mmol)和7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，0.379mmol)的NMP(10mL)溶液中，加入NaH(60％，100mg，2.5mmol)。将所得到的溶液加热至90℃共2小时。冷却至室温后，用NH4Cl的饱和溶液(20mL)淬灭反应，并且用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥且在真空下浓缩。通过制备型TLC用DCM/CH3OH(15:1)纯化残渣，以得到作为棕色固体的所需产物(120mg，0.21mmol)。
步骤6：7-(6-((1s,3s)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]]吲哚
叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯(120mg，0.21mmol)在CH3OH(2.0mL)和HCl的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下去除溶剂，以得到所需产物(100mg，粗制)，所述产物无需进一步纯化用于下一反应中。
步骤7：5-(4-(3-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向7-(6-((1s,3s)-3-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(80mg，粗制)和DIEA(300mg，2.36mmol)在NMP(2.0mL)中的混合物中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.36mmol)。混合物在130℃下微波加热45分钟。冷却至室温后，用EtOAc(100mL)吸收反应。用盐水(20mL x 3)洗涤混合物。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。通过制备型TLC用DCM/CH3OH/NH3H2O(15:1:0.1)纯化残渣，以得到作为黄色固体的标题产物(16.0mg，13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(s,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(m,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.92(m,3H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.93-4.94(m,2H),3.75(m,2H),3.42-3.49(m,6H),2.72-2.98(m,5H),2.61(s,4H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.15-2.18(m,2H),1.81(t,J＝6.8Hz,2H).(M+H)+ 714.3
示例性化合物55的合成方案
步骤1：叔丁基I-4-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基4-(5-甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(1.0g，3.44mmol)和甲基2-(二甲氧基磷酰基)乙酸酯(750mg，4.12mmol)的THF(15ml)溶液中，加入DBU(1.57g，10.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在它用水H2O(10mL)淬灭后，用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。有机相用盐水洗涤，并且在Na2SO4上干燥。将它过滤，并且在真空下浓缩。将残渣用石油醚破碎，以得到作为灰白色固体的所需产物(800mg，2.3mmol，得率：66.9％)。
步骤2：叔丁基4-(5-(3-羟丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基I-4-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
(800mg，2.3mmol)的CH3OH(8mL)和THF(35mL)溶液中，加入NaBH4(874mg，23.0mmol)。将混合物加热至80℃共3小时。冷却至室温后，用2N NH4Cl淬灭反应，并且用EtOAc(80mL X 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱(EA:PE＝1:1)纯化残渣，以得到作为黄色油的所需化合物(420mg，1.31mmol，得率：57.0％)。
步骤3：叔丁基4-(5-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基4-(5-(3-羟丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(50mg，0.16mmol)和Et3N(48mg，0.48mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入MsCl(27mg，0.23mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。在它用水H2O(30mL)淬灭后，用DCM(20mL)萃取混合物。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩，以得到作为黄色油的粗制的所需化合物(64mg)，所述化合物无需进一步纯化用于下一反应中。
步骤4：叔丁基4-(5-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙基)吡啶-2基)哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基4-(5-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(64mg，0.16mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(66mg，0.24mmol)的DMF(5ML)溶液中，加入K2CO3(55mg，0.40mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水(5mL)淬灭反应，并且用二氯甲烷(30mL)萃取混合物。有机相用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过硅胶柱(MeOH:DCM＝1:100-1:20)纯化残渣，以得到标题产物(30mg，0.052mmol，得率：32％)。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向叔丁基4-(5-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.39mmol)的二噁烷(10mL)溶液中，加入6NHCl的二噁烷溶液(2mL，12.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂，以得到作为黄色固体的粗制标题产物(200mg)。
步骤6：(6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸
向(6-溴吡啶-3-基)硼酸(1.0g，4.95mmol)和丙-2-炔-1-醇(830mg，14.8mmol)的THF(30mL)溶液中，加入PdCl2(PPh3)2(350mg，0.50mmol)、iPr2NH(2g，19.8mmol)和CuI(95mg，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，并且向滤液中加入1NNaOH(10mL)。用DCM萃取混合物。用2N HCl将pH调节至约6。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并的EtOAc层在Na2SO4上干燥，过滤，并且在减压下蒸发至干燥，以得到作为灰白色固体的所需化合物(500mg，2.82mmol，得率57％)。
步骤7：3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
向7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(50mg，0.20mmol)和(6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(53mg，0.30mmol)在二噁烷(10mL)和水(1.0mL)的混合物中，加入PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)、Cs2CO3(130mg，0.40mmol)和tBu3PHBF4(23mg，0.08mmol)。在N2大气下，将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水(3mL)淬灭反应，并且用EtOAc(20mlx 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。残渣在硅胶柱(MeOH:DCM＝1:20-1:10)上纯化，以得到作为黄色固体的所需化合物(30mg，0.10mmol，得率：50.0％)。
步骤8：3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-1-醇
向3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(30mg，0.10mmol)的MeOH(2mL)溶液中，加入Pd(OH)2/C(20％，10mg)和饱和浓HCl(0.1mL)。在H2大气下，将反应在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液，以得到作为黄色油的粗制的所需化合物(30mg)。
步骤9：3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙醛
3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(100mg，0.33mmol)的DMSO(4mL)溶液与IBX(231mg，0.82mmol)混合。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。用饱和Na2S2O3(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)淬灭反应。用二氯甲烷(30mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤有机相。它在Na2SO4上干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到作为黄色油的粗制标题产物(60mg)。
步骤10：5-(3-(6-(4-(3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙醛(100mg，粗制)的MeOH(10mL)溶液中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.21mmol)和NaBH3CN(41mg，0.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水(6ml)稀释，并且用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残渣，以得到作为白色固体的所需产物(15mg，0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.62(s,1H),9.03(s,1H),8.58(d,J＝6.8Hz,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.31-8.40(m,1H),8.08(s,1H),7.87-7.99(m,2H),7.78-7.87(m,3H),7.68-7.72(m,1H),7.26-7.30(m,2H),7.10-7.14(m,1H),5.08-5.12(m,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.81-3.92(m,4H),3.50-3.60(m,4H),3.30-3.40(m,2H),3.10-3.18(m,2H),2.71-2.86(m,5H),2.30-2.33(m,2H),2.10-2.16(m,3H).(M+H)+ 763.3
示例性化合物56的合成方案
5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇
在0℃下，向3-(苄氧基)环丁酮(10.0g，56.75mmol)的EtOH(100mL)溶液中，加入NaBH4(4.3g，68.1mmol)。混合物在10℃下搅拌2小时。用10％NH4Cl淬灭反应后，用乙酸乙酯(200mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩，以得到作为无色油的粗制所需产物(9.5g)，所述产物无需进一步纯化用于下一步中。
步骤2：(((1s,3s)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)环丁氧基)甲基)苯
向(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(300mg，粗制，1.69mmol)的THF(10mL)溶液中，加入NaH(168mg，4.22mmol，60％)。在5℃下搅拌0.5小时后，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(333mg，3.38mmol)。将所得到的混合物在70℃下搅拌18小时。冷却至室温后，用水(50mL)稀释反应混合物，并且用EA萃取混合物。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且浓缩。通过层析(硅胶，PE:EA(50:1,v:v))纯化残渣，以得到作为黄色固体的所需化合物(220mg)。
步骤3：2-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)乙醛
向(((1s,3s)-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)环丁氧基)甲基)苯(220mg，0.74mmol)的CH3CN(5mL)溶液中，加入HCl(2mL，在H2O中2.5mol/L)。将所得到的混合物在70℃下搅拌2小时。TLC(PE：EA＝3:1，Rf＝0.5)显示原材料被消耗。混合物用水(50mL)稀释，并且用EA萃取。用NaHCO3、盐水洗涤有机相。溶液在MgSO4上干燥且浓缩，以得到作为黄色油的所需化合物(170mg，粗制)，所述化合物无需进一步纯化用于下一步中。
步骤4：叔丁基4-(2-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯
向2-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)乙醛(170mg，粗制，0.772mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(215mg，1.16mmol)、AcOH(1滴)和NaBH3CN(97mg，154mmol)。将所得到的混合物在10℃下搅拌18小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并且用EA萃取混合物。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且浓缩。通过层析(硅胶，PE:EA(1:1，v:v))纯化残渣，以得到作为无色油的所需化合物(280mg)。
根据下文方案，使用上文关于示例性化合物42和示例性化合物53所述的程序，将叔丁基4-(2-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯转换为标题化合物，5-((5-(4-(2-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物56：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝6.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝11.5Hz,1H),7.17(d,J＝6.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(s,2H),5.00–4.87(m,1H),4.07(s,2H),3.75(s,1H),3.57(s,1H),3.04–2.49(m,10H),2.20(m,4H),2.01(s,4H),1.85(s,3H),1.75–1.55(m,3H),1.52(s,2H).
根据下文方案，并且使用与上述类似的程序，制备示例性化合物54和示例性化合物58。
示例性化合物57的合成方案
步骤1：苄基4-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(492mg，2mmol)、苄基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(755mg，2.2mmol)、Pd(aMphose)Cl2(146mg，0.2mmol)和CsF(1.2g，8mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，通过加入水(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。将残渣施加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到260mg(0.68mmol，34％)所需产物。
步骤2：7-(哌啶-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在室温下，向苄基4-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(130mg，0.34mmol)和一滴浓HCl的CH3OH(10mL)溶液中，加入Pd/C(13mg，10％)。将所得到的溶液在室温下在1atm的H2下搅拌过夜。然后过滤出固体，并且在真空下浓缩滤液，以得到粗产物(80mg)，所述粗产物无需进一步纯化用于下一步反应中。
步骤3：5-((14-(4-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌啶-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下，向7-(哌啶-4-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(80mg，0.32mmol)和14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五醛(175mg，0.36mmol)[如上文中间产物101所述制备]的CH3OH(10mL)溶液中，加入NaBH3CN(40mg，0.64mmol)和一滴CH3COOH。搅拌2小时后，通过加入水(20mL)淬灭反应。用DCM(20mLx 3)萃取所得到的溶液。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。通过制备型TLC用DCM/CH3OH(10:1)纯化残渣，以得到所需产物(18mg，0.025mmol，8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.30(s,1H),8.42-8.60(m,2H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.65(m,2H),7.52(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.12-7.14(m,1H),5.07-5.10(m,1H),4.12(t,J＝4.0Hz,2H),3.66-3.86(m,18H),3.37(s,2H),3.15-3.20(m,3H),2.71-2.76(m,3H),2.09-2.22(m,5H).(M+H)+ 728.3.
示例性化合物60的合成方案
5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：叔丁基4-(3-((1r,3r)-3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯
在N2下，在室温下，向叔丁基4-(3-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯(530mg，1.68mmol)、三苯基膦(1.32g，5.06mmol)和4-硝基苯甲酸(310mg，1.85mmol)的THF(10mL)溶液中，逐滴加入DIAD(1.02g，5.06mmol)。在室温下搅拌3小时后，用水(20mL)淬灭它，并且用EtOAc(20mL x 2)萃取混合物。合并的有机层在真空下浓缩。通过硅胶柱纯化残渣，用从2:1到1:1的PE/EA作为洗脱剂，以得到作为半固体的所需产物(350mg，45％)。
根据下述方案，并且使用上文关于示例性化合物53所述的程序，将叔丁基4-(3-((1r,3r)-3-((4-硝基苯甲酰基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯转换为标题化合物，5-(4-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物60：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),9.76(s,1H),8.67(d,J＝6.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.80-8.02(m,2H),7.77(t,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.36(m,1H),5.07-5.11(m,1H),4.24(br,3H),3.62(br,9H),3.55(s,3H),3.17-.3.25(m,6H),2.86-2.93(m,1H),2.38-2.62(m,4H),1.97-2.04(m,1H).(M+H)+ 714.3.
示例性化合物61的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：7-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
向3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(如对于化合物55所述制备；100mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入咪唑(44.8mg，0.66mmol)和TBSCl(59.6mg，0.40mmol)。将所得到的溶液在40℃下搅拌3小时。在减压下去除溶剂。用EA(30mL)稀释残渣，用盐水洗涤混合物。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1，0.2％Net3)纯化残渣，以得到标题产物(100mg，73％得率)。
步骤2：7-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3]-b]吲哚
在5℃下，向7-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(60mg，0.14mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入NaH(8.6mg，0.22mmol)。搅拌20分钟后，逐滴加入CF3CH2Otf(66.6mg，0.29mmol)的DMF(1mL)溶液。将混合物再搅拌1小时，并且通过EtOAc(40mL)稀释反应，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸发滤液。通过硅胶柱层析在硅胶上(DCM/MeOH＝40:1，0.2％NH3·H2O)纯化残渣，以得到标题产物(55mg，92％)。
步骤3：3-(5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-1-醇
向7-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)吡啶-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.22mmol)的CH3OH(2mL)溶液中，加入HCl/二噁烷(6N，3mL)。将所得到的溶液在5℃下搅拌1小时。然后用EtOAc(40mL)稀释它，并且混合物用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸发有机相，以得到粗制标题产物(84.9mg)，所述产物无需进一步纯化用于下一反应中。
步骤4：3-(5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙醛
向3-(5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-1-醇(90mg，0.23mmol)的DMSO(2mL)溶液中，加入IBX(130.9mg，0.47mL)。将所得到的混合物在40℃下搅拌2小时。通过饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭混合物。用EtOAc(20mL x 5)萃取混合物。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，在真空下浓缩，以得到粗制的所需产物(89.5mg)，所述产物无需进一步纯化用于下一反应中。
步骤5：叔丁基4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊基)哌嗪-1-羧酸酯
向5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊醛(150mg，0.42mmol)[根据上述程序制备]的MeOH(5mL)溶液中，加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(77.9mg，0.42mmol)和NaBH3CN(52.6mg，0.84mmol)。将所得到的溶液在40℃下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。将残渣用EA(30mL)稀释，并且将混合物用盐水洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝60/1)纯化残渣，以得到所需产物(200mg，90％得率)。
使用类似于上述那些的BOC-脱保护和还原胺化程序，将步骤4和5的化合物转换成最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(3-(5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.89(s,1H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.17–8.22(m,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),5.40(d,J＝9.1Hz,2H),5.08–5.16(m,1H),4.95(s,4H),4.59(s,2H),4.18(t,J＝6.2Hz,1H),2.91–3.00(m,2H),2.58–2.91(m,9H),2.12–2.18(m,1H),2.06(s,2H),1.89(s,2H),1.69(s,2H),1.57(s,2H).(M+H)+ 796.3.
示例性化合物62的合成方案
3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：叔丁基5-氨基-4-(5-((5-羟基戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸酯
向叔丁基5-氨基-4-(5-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸酯(500.0mg，1.0当量)、戊-1,5-二醇(187mg，1.2当量)和PPh3(590.0mg，1.5当量)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，加入DIAD(455mg，2.25mmol，1.5当量)。将所得到的溶液在室温下搅拌16小时。然后通过加入水(100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所得到的溶液。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。将残渣施加到具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上，以得到所需产物(560mg，1.33mmol，89％)。
步骤2：3-(5-((5-羟基戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在室温下，向叔丁基5-氨基-4-(5-((5-羟基戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸酯(560mg，1.0当量)的MeCN(20mL)溶液中，加入p-TsA(253mg，3.0当量)。将所得到的溶液在90℃下搅拌6小时。然后将反应冷却至室温并且通过加入水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取所得到的溶液。合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。将残渣施加到具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上，以得到所需产物(190mg，0.55mmol，46％)。
步骤3：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊醛
在室温下，向3-(5-((5-羟基戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(190mg，1.0当量)的DCM(20mL)溶液中，加入IBX(100mg，2当量)。将所得到的溶液在室温下搅拌2小时。然后过滤出固体，且在真空下浓缩滤液，以得到粗产物(190mg)，所述粗产物无需进一步纯化用于下一反应内。
步骤4：7-溴-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚]
在0℃下，向7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(8.0g，32.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入氢化钠(1.4g，35.6mmol，在矿物油中60％)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，向所得到的混合物中加入碘甲烷(4.6g，32.4mmol)，并且允许反应混合物加温至室温且搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物在0℃下用水(30ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。合并的有机层用水(80ml)随后为盐水(90ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩以得到粗残渣，通用硅胶快速层析(用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化所述粗残渣，以得到作为棕色固体的7-溴-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(6.0g，得率71％)。
根据下文方案，使用上述对于示例性化合物61所述的方法，将5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊醛转换成标题化合物，3-(5-((5-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
示例性化合物62：1HNMR(400MHz,MeOD):δ9.27(s,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝6.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.59-7.70(m,3H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.03-7.09(m,2H),5.06-5.12(m,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(s,3H),2.89-2.96(m,3H),2.51-2.75(m,13H),2.12-2.24(m,1H),2.01-2.03(m,3H),1.82-1.84(m,2H),1.52-1.63(m,6H).(M+H)+ 714.3.
示例性化合物63
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
随后向7-溴-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，0.577mmol)的二噁烷溶液中，加入KOAc(114mg，1.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg，0.05mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(294mg，1.15mmol)。在N2下将所得到的溶液加热至100℃过夜。冷却至室温后，用水淬灭反应，并且用EtOAc(10mL x 2)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层。有机相在Na2SO4上干燥，在真空下浓缩，以得到粗制的所需产物(180mg，粗制)，所述产物无需进一步纯化用于下一反应内。
步骤2：7-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
向5-溴-2-氯-3-三氟甲基吡啶(135mg，0.7mmol)和5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-(基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(180mg，0.58mmol)在二噁烷/H2O(v/v＝10/1，10mL)中的混合物中，加入Pd(dppf)2Cl2(20mg，10％)和CsF(180mg，1.16mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。用水淬灭溶液。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物，并且用盐水(10mL)洗涤合并的有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残渣，以得到所需产物(170mg，95％得率)。
步骤3：叔丁基4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)叔丁基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸酯
向7-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(170mg，0.58mmol)和叔丁基4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羧酸酯(156mg，0.69mmol)在DMF(10mL)中的混合物中，加入Pd(PPh3)2Cl2(17mg，10％)、Cs2CO3(378mg，1.16mmol)、DBU(30mg，0.116mmol)和t-Bu3P(25mg，0.116mmol)。混合物在150℃下微波加热10分钟。用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残渣，以得到所需产物(200mg)。
步骤4：叔丁基4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸酯(200mg)的乙醇溶液中，加入Pd/C(20mg)。将混合物在30℃下在H2大气(3Mpa)下搅拌8小时。通过硅藻土过滤混合物，并且在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残渣，以得到所需产物(25mg)。
根据下文方案，使用上述BOC-脱保护和还原胺化程序，将叔丁基4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-羧酸酯转换成标题化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物63：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.25(s,1H),8.45(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,2H),7.26-7.28(m,1H),6.06(s,1H),5.72(s,1H),5.06–5.08(m,1H),4.30(d,J＝6.4Hz,1H),4.11–4.15(m,2H),3.90–3.94(m,4H),3.70–3.74(m,2H),3.03–3.06(m,2H),2.82–2.88(m,4H),2.71–2.75(m,6H),2.51–2.55(m,3H),2.05–2.25(m,2H),1.82–1.86(m,2H),1.61–1.63(m,2H),1.51–1.52(m,2H).(M+H)+ 796.2.
示例性化合物73
步骤1：7-(6-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在0℃下，向7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.1g，4.18mmol)和(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁醇(745mg，4.18mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(2ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(334mg，8.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的7-(6-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.42g，82％)。
步骤2：(1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁-1-醇
在氢大气(氢气球)下，7-(6-((1s,3s)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.42g，3.37mmol)和碳载钯(10％，150mg)在甲醇(30ml)-四氢呋喃(10ml)中的混合物在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。碳载钯通过过滤去除并且用甲醇(10ml x 2)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，以得到作为白色固体的(1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁醇(1.57g，粗制)。
步骤3：叔丁基7-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯
在室温下，向(1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁醇(1.57g，4.27mmol)和碳酸钠(1.1g，10.69mmol)在四氢呋喃(20ml)-水(5ml)中的悬浮液中，加入碳酸二叔丁酯(1.2g，5.55mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时。TLC显示反应完成。将混合物浓缩，并且将残渣在乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的叔丁基7-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(1.1g，两个步骤73％)。
步骤4：叔丁基7-(6-((1s,3s)-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯
在0℃下，向叔丁基7-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(500mg，1.16mmol)和三乙胺(352mg，3.47mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入甲磺酰氯(530mg，4.63mmol)。允许所得到的混合物加温至室温，并且在室温下搅拌5小时。TLC显示反应完成。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并且用水(10ml)洗涤。有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到叔丁基7-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(700mg，粗制)，其无需进一步纯化而用于下一步中。
步骤5：7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]]吲哚
叔丁基7-(6-((1s,3s)-3-羟基环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸叔丁酯的混合物(350mg，0.69mmol)、6-碘吡啶-3-醇(155mg，0.69mmol)和碳酸铯(452mg，1.39mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在90℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(40ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色固体的7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(250mg，68％)。
步骤6：[5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮]
在氮大气下，在室温下，向7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(150mg，0.24mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(111mg，0.35mmol)[使用来自示例性化合物180的步骤1的程序制备]和三乙胺(121mg，1.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的搅拌溶液中，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(8mg，0.01mmol)和碘化亚铜(2mg，0.01mmol)；将混合物用氮脱气三次。所得到的混合物在65℃下在氮下搅拌过夜。TLC显示反应完成。混合物在水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配。将有机层收集且用盐水(30ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，得率26％)。
1H NMR(400MHz,DMSOd-6):δ2.04-2.07(m,1H),2.57-2.77(m,6H),2.86-2.93(m,1H),5.10-5.14(m,2H),5.32(s,2H),5.39-5.48(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.33(m,1H),7.46-7.58(m,5H),7.77(s,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.56(s,1H),9.36(s,1H),11.12(s,1H),11.82(s,1H).(M+H)+ 719.4.
示例性化合物77的合成方案
步骤1：叔丁基7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯
向叔丁基7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(15mg)的MeOH溶液中，加入Pd/C。在H2(2Mpa)下，将溶液在30℃下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物，并且在真空下浓缩滤液。通过硅胶纯化残渣，以得到所需产物(6mg)。
步骤2：5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
叔丁基7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丙基)207吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯(6mg)的DCM/TFA(2mL/1mL)溶液在室温下搅拌4小时。在真空下去除溶剂，以得到5-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.5mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.56(s,1H),8.54–8.56(m,2H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.76–7.78(d,J＝8Hz,1H),7.29(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.48–5.52(m,1H),5.32–5.34(m,1H),5.18–5.22(m,1H),5.06–5.10(m,1H),4.25–4.28(m,2H),3.21–3.23(m,3H),2.78–2.81(m,5H),2.67–2.70(m,2H),2.30–2.33(m,2H),2.17–2.19(m,1H),1.97–2.07(m,3H).(M+H)+ 723.5.
示例性化合物94的合成方案
步骤1：(1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁-1-醇
在N2下，在25℃下，向(1r,3r)-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)环丁-1-醇(530mg，2.17mmol)的无水THF(10mL)溶液中，加入三异丙基(戊-4-炔-1-基氧基)硅烷(626mg，2.61mmol)、TEA(1.1g，10.86mmol)、CuI(45mg，0.24mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(110mg，4.34mmol)。将所得到的溶液在45℃下搅拌16小时。用H2O(10mL)稀释反应。用EtOAc(10mL x2)萃取所得到的混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥且浓缩。用硅胶柱纯化残渣，以得到作为无色油的所需产物(1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁-1-醇(600mg，68％得率)。
步骤2：5-溴-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶
在0℃下，向(1r,3r)-3-（((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁-1-醇(300mg，0.74mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入NaH(45mg，1.11mmol)。反应在0℃下搅拌0.5小时，并且在0℃下逐滴加入5-溴-2-氟吡啶(144mg，0.82mmol)。将反应在20℃下搅拌2小时。用H2O(10mL)溶液稀释反应。所得到的混合物用EtOAc(10mL x2)萃取，合并的有机层在无水硫酸钠上干燥且浓缩。用硅胶柱纯化残渣，以得到作为白色固体的所需产物5-溴-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶(240mg，58％得率)。
步骤3：5-甲基-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在N2下，在15℃下，向5-溴-2-((1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶(180mg，0.32mmol)的1,4-二噁烷(5ml)和H2O(1mL)溶液中，加入5-甲基-7-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(119mg，0.39mmol)、CsF(147mg，0.96mmol)和Pd(aMphos)Cl2(34mg，0.06mmol)。将所得到的混合物在80℃下搅拌5小时。混合物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc(10mL x 2)萃取。然后将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且浓缩。用硅胶柱纯化残渣，以得到所需产物5-甲基-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(80mg，38％得率)。
步骤4：5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)戊-4-炔-1-醇
在N2下，在15℃下，向5-甲基-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)戊-1-炔-1-基)吡啶-3-甲基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(90mg，0.14mmol)的无水THF(10mL)溶液中，加入1M TBAF的THF溶液(1mL，0.7mmol)。在N2气球下，将混合物在40℃下搅拌1小时。浓缩混合物。用制备型TLC纯化残渣，以得到作为白色固体的所需产物5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)戊-4-炔-1-醇(30mg，43％得率)。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶基)并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)戊-4-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在N2下，在15℃下，向5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)戊-4-炔-1-醇(25mg，0.05mmol)的无水THF(2mL)溶液中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(20mg，0.07mmol)、PPh3(40mg，0.14mmol)。在N2下，在40℃下，将DIAD(32mg，0.14mmol)加入混合物中。将所得到的混合物在40℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至20℃并且用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL x 2)萃取。然后将合并的有机层用盐水(20mL x 5)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且浓缩。用制备型TLC纯化残渣，以得到作为白色固体的所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)戊-4-炔-1-基)氧基)异吲哚啉1,3-二酮(22mg，58％得率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:11.04(s,1H),9.29(s,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.16(m,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.22(m,1H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),5.37(s,1H),5.01-5.37(m,2H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.43-2.65(m,9H),1.98(t,J＝6.4Hz,3H).(M+H)+ 761.5.
示例性化合物117的合成方案
步骤1：5-甲基-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
(1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基甲磺酸盐(480mg，1.1mmol)[使用在示例性化合物73的步骤4中描述的程序制备]、6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-醇(256mg，1.1mmol)和碳酸铯(715mg，2.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在70℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(40ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并且在减压下蒸发，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的5-甲基-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(350mg，得率57％)。
步骤2：3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
向5-甲基-7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(350mg，0.62mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入水性氯化氢(5ml，2M)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。用碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(20ml)萃取反应混合物。收集有机层，并且用乙酸乙酯(10ml x 2)萃取水层。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到作为白色固体的3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(270mg，粗制)，其无需纯化用于下一步中。
步骤3：3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯
3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(200mg，粗制)、三乙胺(127mg，1.26mmol)和4-甲基-苯磺酰氯(120mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20ml)淬灭，用二氯甲烷(30ml)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并且在减压下蒸发，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的3-(5)-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯(130mg，得率49％)。
步骤4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在氮大气下，向3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基4-甲基苯磺酸酯(130mg，0.21mmol)、碳酸钾(85mg，0.62mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(57mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入碘化钾(35mg，0.21mmol)。将所得到的混合物加温至50oC并且搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(10ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速柱层析(用8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为黄色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(5-((1r,3r)-3)-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(21.3mg，得率14％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.92-1.94(m,1H),2.02-2.10(m,2H),2.62-2.65(m,5H),3.90(s,3H),4.97-5.02(m,2H),5.10(s,2H),5.37(t,J＝6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.75-7.77(m,2H),8.02-8.06(m,2H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),9.18(s,1H).(M+H)+ 733.4.
使用与上文对于化合物83(化合物94的方法)所述类似的程序，制备化合物95、化合物97(化合物94的方法)、化合物98、化合物183(化合物73的方法)、化合物204(化合物73和化合物176的方法的组合)。
示例性化合物102和示例性化合物110的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(示例性化合物102)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(示例性化合物110)
步骤1：7-(6-((1r,3r)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在0℃下，向(1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁醇(100mg，0.29mmol)[通过使用类似于对于化合物73的步骤1和2所述的程序制备]的1-甲基吡咯烷-2-酮(5ml)的溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(58mg，1.45mmol)，并且将反应混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中加入2-氟-5-碘吡啶(65mg，0.29mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。反应在0℃下用水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。将合并的有机层用水(20ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的7-(6-((1r,3r)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(100mg，得率63％)。
根据下文方案，使用对于化合物73所述的程序，将7-(6-((1r,3r)-3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚转换为标题化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物102)、以及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物110)。
化合物102：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.73(d,J＝7.2Hz,2H),1.91(d,J＝7.2Hz,2H),2.01-2.08(m,1H),2.51-2.67(m,8H),2.83-2.94(m,1H),3.96(s,3H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),5.12(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),5.31-5.52(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.75-7.58(m,3H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),8.10-8.28(m,2H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),9.40(s,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 775.5
化合物110：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.36(d,J＝7.6Hz,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,2H),1.52-1.61(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.98-2.02(m,3H),2.54-2.70(m,6H),2.89(t,J＝16.6Hz,1H),3.96(s,3H),4.16(d,J＝5.0Hz,2H),5.12(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),5.36-5.43(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.60-7.64(m,3H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(dd,J＝14.0,6.4Hz,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.65(s,1H),9.37(s,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 779.5
示例性化合物173的合成方案
5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-醇
在0℃下，向氢化钠(在矿物油中60％，115mg，2.8mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的搅拌混合物中，加入乙烷-1,2-二醇(3.9g，63mmol)，并且在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下，向所得到的混合物中加入3-溴丙-1-炔(5.0g，42mmol)，并且在50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物用冰水(20ml)淬灭，并且在乙酸乙酯(80ml)和水(100ml)之间分配。收集有机层，并且用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醇(3.4g，得率80％)。
步骤2：2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，向2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醇(1g，10mmol)、三乙胺(3g，3mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(20mg，1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中，加入对甲苯磺酸2.9g，15mmol)。允许反应混合物加温至室温，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣。它通过硅胶快速柱层析(洗脱剂10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，以得到作为浅黄色油的2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(700mg，得率：40％)。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下，向2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(700mg，2.8mmol)和碳酸钾(1.1g，8.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的搅拌溶液中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(755mg，2.8mmol)。将所得到的混合物在50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将混合物溶液冷却至室温。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)之间分配；收集有机层，且用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(290mg，得率30％)。
使用对于化合物73所述的程序，使2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮与7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚反应，以产生标题化合物，5-(2-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.02-2.08(m,1H),2.52-2.76(m,6H),2.85-2.93(m,1H),3.89-3.95(m,2H),4.37-4.42(m,2H),4.49(s,2H),5.06-5.14(m,2H),5.40-5.47(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.82-7.84(m,2H),8.14-8.17(m,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.36-8.38(m,1H),8.49(d,J＝6Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),9.47(s,1H),11.11(s,1H),12.14-12.28(m,1H).(M+H)+ 763.5.
使用与上文所述类似的程序，制备化合物110(化合物102的方法)，124、144(化合物102的方法)，145、146、147(化合物94的方法)，172(化合物73的方法)，179(化合物173的方法)，188(化合物173的方法)，189(化合物73的方法)。
示例性化合物180的合成方案
步骤1：叔丁基(S)-5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸酯
向(S)-叔丁基5-氨基-4-(5-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸酯(450mg，1.35mmol)和3-溴丙-1-炔(192mg，1.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(372mg，2.69mmol)和碘化钾(22.4mg，0.135mmol)，并且将混合物在50℃下在氮下搅拌过夜。LCMS显示所需产物的形成。将混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。将有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，且加入5％甲醇)进行纯化，以得到作为无色油的(S)-叔丁基5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸酯(489mg，得率97％)。
步骤2：3-(1-氧代-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在氮大气下，在0℃，向(S)-叔丁基5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-2-基)戊酸酯(325mg，0.873mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入叔丁醇钾(1N，在THF中)(107.7mg，0.96mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。LCMS显示所需产物的形成。将反应混合物用水(20ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层收集，用水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，且加入10％甲醇)进行纯化，以得到作为白色固体的3-(1-氧代-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(128mg，得率49％)。
步骤3：3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在氮大气下，在室温下，向3-(1-氧代-5-(丙-2-炔-1-基氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(50mg，0.168mmol)、7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(74mg，0.14mmol)和三乙胺(70.7mg，0.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的搅拌溶液中，加入反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(4.91mg，0.007mmol)和碘化铜(1.33mg，0.007mmol)；将混合物用氮脱气三次。将所得到的混合物在65℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。TLC显示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。将有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过制备型TLC(用10％甲醇的二氯乙烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的3-(5-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(19mg，16％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.97-2.00(m,1H),2.33-2.44(m,2H),2.55-2.67(m,4H),2.86-2.96(m,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),4.42(d,J＝16.8Hz,1H),5.06-5.10(m,2H),5.18(s,2H),5.42-5.45(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),8.53-8.59(m,2H),9.56(s,1H),10.97(s,1H),12.54(br,1H).(M+H)+ 705.4.
示例性化合物64的合成方案
5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用上文对于其它靶描述的程序和本领域技术人员已知的常规程序，根据下文方案制备标题化合物。根据对于化合物117所述的程序，制备起始叔丁基7-(6-((1r,3r)-3-((6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-羧酸酯。
5-(4-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.53(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(d,J＝6.1Hz,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(s,1H),7.71–7.78(m,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(s,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),5.51(s,2H),5.06–5.14(m,2H),3.55(s,4H),2.58–3.03(m,15H),2.04(m,3H).
示例性化合物67的合成方案
步骤1：14-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇
在0℃下，向五甘醇(330mg，1.38mmol)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(30mg，0.76mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。然后加入5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(180mg，0.69mmol)。将所得到的溶液在80℃下搅拌2小时。用水淬灭反应溶液。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤且浓缩，以得到所需化合物(400mg，粗制)，所述化合物无需进一步纯化用于下一步内。
步骤2：14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12四氧杂十四烷-1-醇
14-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇的混合物
(180mg，0.39mmol)、5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5H-吡啶并[4,3-b]]吲哚(120mg，0.39mmol)[如化合物63的步骤1中所述制备]、Pd(amphos)Cl2(20mg，10％)和CsF(118mg，0.78mmol)在二噁烷/H2O(10/1，5mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。用水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残渣，以得到所需化合物(85mg，47％得率)。
步骤3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在40℃下，向14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇(85mg，0.15mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(41mg，0.15mmol)和PPh3(47mg，0.18mmol)的THF溶液中，加入DIAD(45mg，0.22mmol)。将混合物在40℃下搅拌1小时。用水淬灭反应溶液。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残渣，以得到标题化合物(34mg，28％得率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.25(s,1H),8.79(s,1H),8.37–8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.28–8.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.63–7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.56(m,2H),7.26(s,1H),7.18–7.20(m,1H),5.02–5.05(m,1H),4.62–4.64(m,2H),4.17–4.19(m,2H),3.95(s,3H),3.88–3.90(m,2H),3.82–3.84(m,2H),3.61–3.71(m,13H),2.55–2.81(m,3H),2.95–2.99(m,1H).(M+H)+ 820.5.
使用化合物67的程序，制备以下：化合物69、化合物113。
示例性化合物65的合成方案
步骤1：4-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶
在氮下，在10℃下，向吡啶-4-醇(3.20g，33.66mmol，1.5当量)和3-苄氧基环丁醇(4g，22.44mmol，1当量)的四氢呋喃(200mL)溶液中，加入一份三苯基膦(7.06g，26.93mmol，1.2当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(5.45g，26.93mmol，1.2当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，以去除四氢呋喃。将水(50mL)倒入混合物内且搅拌1分钟。用二氯甲烷(50mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱层析(20:1至5:1的石油醚：四氢呋喃)纯化残渣。HPLC显示以254mm的41％产物。通过快速C18柱层析[乙腈：水(0.5％氢氧化铵)＝5％-50％]纯化残渣。化合物4-(3-苄氧基环丁氧基)吡啶(3.2g，12.53mmol，55％得率)作为白色固体获得。
步骤2：1-苄基-4-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶-1-鎓溴化物
向4-(3-苄氧基环丁氧基)吡啶(4.2g，16.45mmol，1当量)的甲苯(65mL)溶液中，加入苄基溴(2.81g，16.45mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，以去除甲苯。用石油醚(80mL)研磨粗产物。化合物1-苄基-4-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶-1-鎓溴化物(6.5g，15.25mmol，92％得率)作为白色固体获得。
步骤3：1-苄基-4-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在0℃下，向1-苄基-4-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)吡啶-1-鎓溴化物(6.5g，15.25mmol，1当量)的乙醇(120mL)溶液中，加入硼氢化钠(3.46g，91.47mmol，6当量)。将混合物在15℃下搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物，以去除乙醇。将残渣用水(25mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(40mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。化合物1-苄基-4-(3-苄氧基环丁氧基)-3,6-二氢-2H-吡啶(4.5g，12.88mmol，84％得率)作为无色油获得。
步骤4：(1r,3r)-3-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)环丁-1-醇
在氮大气下，向1-苄基-4-(3-苄氧基环丁氧基)-3,6-二氢-2H-吡啶(4.5g，12.88mmol，1当量)的四氢呋喃(95mL)和乙醇(70mL)的溶液中，加入在活性炭催化剂上的钯(0.5g，10％纯度)。使悬浮液脱气并且用氢吹扫3次。将混合物在氢(50Psi)下在25℃下搅拌24小时。LCMS显示反应未完成。然后将混合物在35℃下搅拌12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过硅胶柱层析(20:1:0至10:1:0.1的二氯甲烷：甲醇：氢氧化铵)纯化残渣。化合物3-[(1-苄基-4-哌啶基)氧基]环丁醇(2.8g，10.71mmol，83％得率)作为无色油获得。
步骤5：叔丁基4-((1r,3r)-3-羟基环丁氧基)哌啶-1-羧酸酯
在氮大气下，向3-[(1-苄基-4-哌啶基)氧基]环丁醇(1.1g，4.21mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中，加入氢氧化钯(591mg)和碳酸二叔丁酯(1.84g，8.42mmol，2当量)。使悬浮液脱气并且用氢吹扫3次。将混合物在氢(50Psi)下在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过硅胶层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1至2:1)纯化残渣。化合物叔丁基4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-羧酸酯(820mg，3.02mmol，71％得率)作为无色油获得。
步骤6：叔丁基4-((1r,3r)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-羧酸酯
在氮大气下，在25℃下，向叔丁基4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-羧酸酯(400mg，1.47mmol，1当量)和5-溴-2-氟-吡啶(285mg，1.62mmol，1.1当量)在二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物中，加入一份碳酸铯(960mg，2.95mmol，2当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)内且搅拌5分钟。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(1000目硅胶，200:1至20:1的石油醚/乙酸乙酯)纯化残渣。产物，叔丁基4-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸酯(560mg，1.30mmol，88％得率)作为无色油获得。
步骤7：叔丁基4-((1r,3r)-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-羧酸酯
向叔丁基4-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸酯(560mg，1.31mmol，1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(432mg，1.70mmol，1.3当量)和乙酸钾(257mg，2.62mmol，2当量)在二噁烷(20mL)中的悬浮液中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(95mg，0.13mmol，0.1当量)。使混合物在真空中脱气并且用氮吹扫3次。将混合物加热至80℃并且在80℃下搅拌15小时。过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱层析(20:1至10:1的石油醚/乙酸乙酯)纯化残渣。叔丁基4-[3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸酯(500mg，1.05mmol，80％得率)作为无色油获得。
步骤8：叔丁基4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-羧酸酯
向叔丁基4-[3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸酯(240mg，0.50mmol，1当量)、7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(125mg，0.50mmol，1当量)和碳酸钾(140mg，1.01mmol，2当量)在二甲基甲酰胺(8mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(37mg，0.05mmol，0.1当量)。使混合物在真空中脱气并且用氮吹扫三次。将混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物倒入50mL饱和盐水内，然后用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化残渣。叔丁基4-[3-[[5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸酯(175mg，0.34mmol，67％得率)作为灰白色固体获得。
步骤9：7-(6-((1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
叔丁基4-[3-[[5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-羧酸酯(170mg，0.33mmol，1当量)的盐酸溶液(在二噁烷中4M，8mL，100当量)在25℃下搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物。产物7-[6-[3-(4-哌啶氧基)环丁氧基]-3-吡啶基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(190mg，粗制，盐酸盐)作为棕色固体获得，并且无需进一步纯化直接用于下一步中。
步骤10：5-((5,5-二甲氧基戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(548mg，2.00mmol，1当量)和5-溴-1,1-二甲氧基戊烷(506mg，2.40mmol，1.2当量)在丙酮(3mL)和二甲基甲酰胺(3mL)的混合物的溶液中，加入碳酸钾(552mg，4.00mmol，2当量)。将混合物加热至50℃并且在50℃下搅拌2小时。将混合物倒入50mL 0.1M盐酸水溶液内，然后用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化残渣。5-((5,5-二甲氧基戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，0.30mmol，14％得率)作为无色油获得。
步骤11：5-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊醛
在氮大气下，在25℃下，向5-(5,5-二甲氧基戊氧基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，0.29mmol，1当量)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中，加入一份硫酸(在水中2M，7mL，50当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL x 2)洗涤，然后用盐水(20mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。产物5-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧代戊醛(93mg，粗制)作为浅黄色固体获得。
步骤12：5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在20℃下，向7-[6-[3-(4-哌啶氧基)环丁氧基]-3-吡啶基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(110mg，0.24mmol，1当量，盐酸盐)在二氯乙烷(2mL)和甲醇(5mL)中的混合物中，加入一份乙酸钠(40mg，0.49mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。加入5-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氧代戊醛(88mg，0.24mmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后加入一份乙酸(0.02mL)和氰基硼氢化钠(31mg，0.49mmol，2当量)。将混合物在35℃下搅拌40分钟。过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：3％-33％，10分钟)纯化残渣。产物2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-[5-[4-[3-[[5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]异吲哚啉-1,3-二酮三甲酸酯(50.2mg，0.05mmol，21％得率)作为灰白色固体获得。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:11.80(s,1H),11.11(s,1H),9.35(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,3H),8.11(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(d,J＝3.6Hz,1H),5.11(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.4Hz,1H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.93–2.84(m,2H),2.77(s,2H),2.63–2.54(m,3H),2.37(d,J＝6.0Hz,4H),2.22–1.98(m,4H),1.87–1.74(m,4H),1.53–1.38(m,6H).(M+H)+ 757.5
使用类似于上述那些的程序，制备下述：化合物82、123(如对化合物65和67所述且在下文方案中详述对于)。
示例性化合物66的合成方案
5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：苄基4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-羧酸酯
向苄基哌嗪-1-羧酸酯(1.0，4.54mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入K2CO3(1.25g，9.0mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.0g，4.54mmol)。将所得到的混合物在80℃下搅拌20小时。然后将反应混合物用水(50mL)稀释且用EA萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且浓缩。通过层析(硅胶，PE:EA＝1:1)纯化残渣，以得到作为无色油的所需化合物苄基4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(1.55g)。
步骤2：1-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪
向苄基4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(1.55g，4.6mmol)的MeOH(30mL)溶液中，加入Pd(OH)2/C(0.3g，20％)。将所得到的混合物在30℃下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤且浓缩，以得到作为白色固体的所需化合物1-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪(0.9g，粗制)，所述化合物无需进一步纯化用于下一步。
步骤3：5-(4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向1-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪(0.9g，4.45mmol)的NMP(15mL)溶液中，加入DIEA(2.3g，17.8mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.35g，4.9mmol)。将所得到的混合物在90℃下搅拌20小时。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用DCM/MeOH(10/1)萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且浓缩。通过层析(硅胶，DCM:MeOH(20:1)纯化残渣，以得到作为黄色固体的所需化合物(1.4g)。
步骤4：2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙醛
5-(4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的溶液(300mg，0.65mmol)的HCl(在H2O中5mL，2.5mol/L)溶液在50℃下搅拌20小时。将混合物用NaHCO3(20mL)碱化且用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥且浓缩，以得到作为黄色固体的所需化合物(220mg，粗制)，所述化合物无需进一步纯化用于下一步中。
步骤5：5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙醛(180mg，0.41mmol)的溶液)的MeOH/DMSO(8mL，1/1)溶液中，加入7-(6-((1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(97mg，0.24mmol)[如化合物65中所述制备]、AcOH(1滴)和NaBH3CN(60mg，0.94mmol)。将所得到的混合物在10℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(10mL)稀释且用EA萃取。将有机相用盐水洗涤且过滤，并且通过制备型HPLC纯化粗制材料，以得到作为黄色固体的标题化合物(21.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.21(s,1H),11.08(s,2H),9.76(s,1H),8.67(d,J＝6.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.1Hz,2H),7.82–7.72(m,3H),7.46(s,2H),7.35(s,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.08(d,J＝7.7Hz,2H),4.40(s,2H),3.23(s,4H),3.15(s,4H),3.02(s,4H),2.95–2.83(m,4H),2.59(d,J＝15.7Hz,4H),2.44(s,2H),2.01(s,5H),1.77(d,J＝14.7Hz,2H).(M+H)+ 783.6.
示例性化合物171的合成方案
5-((4,4-二氟-5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：O5-叔丁基O1-乙基2,2-二氟戊二酸酯
叔丁基丙-2-烯酸酯(10g，78.02mmol，1.00当量)、乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯(28.51g，140.44mmol，1.8当量)和铜(10.41g，163.85mmol，2.10当量)在四氢呋喃(100mL)中的混合物在剧烈搅拌下加热至55℃；然后加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.53g，39.01mmol，0.50当量)，随后为乙酸(4.22g，70.22mmol，0.90当量)。将深蓝棕色反应混合物在55℃下搅拌1小时。加入10％氯化铵水溶液(100mL)和乙酸乙酯(500mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，并且通过硅藻土过滤。用另一份氯化铵溶液(100mL×5)洗涤有机相，以去除剩余的铜络合物(蓝色)。溶液用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下蒸发。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1，100/1)纯化残渣，以得到作为黄色油的O5-叔丁基O1-乙基2,2-二氟戊二酸酯(18.6g，73.74mmol，95％得率)。
步骤2：叔丁基4,4-二氟-5-羟基-戊酸酯
将硼氢化钠(3.24g，85.63mmol，1.20当量)在乙醇(100mL)中的悬浮液在冰浴中冷却至0℃，并且在剧烈搅拌下，从加料漏斗逐滴加入O5-叔丁基O1-乙基2,2-二氟戊二酸酯(18g，71.36mmol，1.00当量)的乙醇(100mL)溶液。小心控制滴加速率以使反应混合物温度保持在0-15℃。然后将混合物在15℃下搅拌1小时。通过伴随冷却逐滴加入5％柠檬酸水溶液(40mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1)纯化残渣，以得到作为无色油的叔丁基4,4-二氟-5-羟基-戊酸酯(14.2g，67.55mmol，95％得率)。
步骤3：叔丁基4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧代戊酸酯
在氮下，在-10℃下，向叔丁基4,4-二氟-5-羟基-戊酸酯(14.2g，67.55mmol，1.00当量)和4-甲基苯磺酸(642mg，3.38mmol，0.05当量)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(17.05g，202.65mmol，3.00当量)。然后将混合物加温至25℃且搅拌16小时。通过饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1，100/1)纯化残渣，以得到作为无色油的叔丁基4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧代戊酸酯(17.2g，粗制)。
步骤4：4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊-1-醇
在氮下，在0℃下，向氢化铝锂(2.66g，70.12mmol，1.20当量)的四氢呋喃(300mL)溶液中，逐滴加入叔丁基4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊酸酯(17.2g，58.44mmol，1.00当量)的四氢呋喃(60mL)溶液，在此期间温度保持低于0℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，通过水(2.6mL)、氢氧化钠水溶液(15％，5.2mL)和水(8mL)淬灭反应。通过硅藻土垫过滤悬浮液。用乙酸乙酯(500mL)洗涤滤饼。将合并的有机相用盐水(200mL×3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10:1)纯化残渣。4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊-1-醇(10.9g，48.61mmol，83％得率)作为无色油获得。
步骤5：(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊基)4-甲基苯磺酸酯
在氮下，在0℃下，向4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊-1-醇(10.9g，48.61mmol，1.00当量)和对甲苯磺酰氯(13.90g，72.91mmol，1.50当量)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中，加入一份三乙胺(9.84g，97.22mmol，2.00当量)。将混合物加温至25℃且搅拌16小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(30mL)内且搅拌15分钟。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，10/1)纯化残渣，以得到作为无色油的(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊基)4-甲基苯磺酸酯(16.6g，43.87mmol，90％得率)。
步骤6：二甲基4-(4,4-二氟-5-羟基-戊氧基)苯-1,2-二羧酸酯
向(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊基)4-甲基苯磺酸酯(1g，2.64mmol，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸铯(1.72g，5.28mmol，2当量)和二甲基4-羟基苯-1,2-二羧酸酯(555mg，2.64mmol，1当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。LCMS显示原材料被消耗且发现所需化合物。将混合物过滤且倒入盐酸(1N，30mL)内，用二氯甲烷(20mLx 3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，5/1)纯化残渣。二甲基4-(4,4-二氟-5-羟基-戊氧基)苯-1,2-二羧酸酯(700mg，2.11mmol，79％得率)作为无色油获得。
步骤7：二甲基4-[4,4-二氟-5-(三氟甲基磺酰氧基)戊氧基]苯-1,2-二羧酸酯
在0℃下，向二甲基4-(4,4-二氟-5-羟基-戊氧基)苯-1,2-二羧酸酯(600mg，1.81mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中，逐滴加入2,6-二甲基吡啶(580mg，5.42mmol，3当量)。添加后，将混合物在该温度下搅拌10分钟，然后在0℃下逐滴加入三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(2.55g，9.03mmol，5当量)。将所得到的混合物在25℃下搅拌50分钟。LCMS显示原材料消失且发现所需化合物。在真空中浓缩混合物。通过制备型薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)进一步纯化残渣。二甲基4-[4,4-二氟-5-(三氟甲基磺酰氧基)戊氧基]苯-1,2-二羧酸酯(600mg，1.29mmol，71％得率)作为白色固体获得。
步骤8：二甲基4-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]苯-1,2-二羧酸酯
向二甲基4-[4,4-二氟-5-(三氟甲基磺酰氧基)戊氧基]苯-1,2-二羧酸酯(150mg，0.3mmol，1当量)的乙腈(1mL)和二甲基亚砜(0.5mL)溶液中，加入碳酸钾(133mg，1mmol，3当量)和5-甲基-7-[6-[3-(4-哌啶氧基)环丁氧基]-3-吡啶基]吡啶并[4,3-b]吲哚(138mg，0.3mmol，1当量)[如对于化合物82所述制备]。将混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示原材料几乎消失且发现所需化合物将混合物倒入水(20mL)内，且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过制备型薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)进一步纯化残渣。二甲基4-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]苯-1,2-二羧酸酯(160mg，0.2mmol，66％得率)作为黄色油获得。
步骤9：4-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]邻苯二甲酸
向二甲基4-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]苯-1,2-二羧酸酯(120mg，0.16mmol，1当量)的甲醇(3mL)和水(1.5mL)溶液中，加入氢氧化钾(36mg，0.6mmol，4当量)。将混合物在55℃下搅拌2小时。LCMS显示原材料被消耗且发现所需化合物。通过盐酸(1M)将反应混合物调节至pH＝(7)，并且在减压下浓缩以去除甲醇和水。残渣无需进一步纯化直接用于下一步。4-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]邻苯二甲酸(110mg，0.1mmol，95％得率)作为黄色固体获得。
步骤10：5-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
向4-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]邻苯二甲酸(110mg，0.2mmol，1当量)的乙酸(2mL)溶液中，加入乙酸钠(37mg，0.5mmol，3当量)，将该混合物在25℃下搅拌1小时。然后将3-氨基哌啶-2,6-二酮(30mg，0.2mmol，1.2当量，盐酸)加入混合物内且加热至120℃，再搅拌11小时。LCMS显示原材料被消耗且发现所需化合物。在真空中浓缩混合物。通过制备型高效液相层析柱纯化残渣：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：14％-35％、7分钟。5-[4,4-二氟-5-[4-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]戊氧基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(67mg，0.08mmol，50％得率，98％纯度，甲酸)作为灰色固体获得。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.11(s,1H),δ＝9.35(s,1H)δ＝8.64(s,1H),8.49–8.48(d,J＝4Hz 1H),8.33-8.31(d,J＝8Hz 1H),δ＝8.17(s,1H),δ＝7.97(s,1H)7.85–7.83(d,J＝8Hz 1H),7.62–7.61(d,J＝4Hz 2H),7.43(s,1H),6.94–6.92(d,J＝8Hz 1H),5.31-5.29(m,1H),5.12–5.10(m,1H),4.34(s,5H),4.25-4.23(d,J＝8Hz 1H),3.95(s,3H),2.77(m,2H),2.73(m,4H),2.53-2.52(m,1H),2.39-2.38(m,4H),1.91-1.90(m,4H),1.75(m,2H),1.43(m,2H),1.41(m,2H).(M+H)+ 807.5.
示例性化合物164的合成方案
步骤1：苄基6-(甲苯磺酰氧基)己酸酯
在0℃下，向苄基6-羟基己酸酯(1.1g，4.95mmol)和三乙胺(1.0g，9.90mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中，加入4-甲苯磺酰氯(1.88g，9.90mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用30-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的苄基6-(甲苯磺酰氧基)己酸酯(960mg，得率54％)。
步骤2：苄基6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)己酸酯
苄基6-(甲苯磺酰氧基)己酸酯(200mg，0.53mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(146mg，0.53mmol)、碳酸钾(147mg，1.06mmol)和碘化钾(9mg，0.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在50℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(10ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为黄色固体的苄基6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)己酸酯(100mg，得率40％)。
步骤3：6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)己酸
苄基-6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)己酸酯(100mg，0.21mmol)和活性炭上的钯(20％，50mg)在甲醇(2ml)中的混合物在室温下在氢大气(氢气球)下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，以得到作为黄色油的6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)己酸(70mg，得率86％)，其无需进一步纯化直接用于下一步中。
步骤4：5-(6-(4-((1r,3r)-3-(5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)-6-氧代己氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下，向6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)己酸(70mg，0.18mmol)和7-(6-((1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(75mg，0.18mmol)[如化合物65中所述制备]和三乙胺(56mg，0.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物中，加入(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(212mg，0.56mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析纯化(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，以得到作为白色固体的标题化合物(6.6mg，得率5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52-1.57(m,3H),1.61-1.65(m,2H),1.70-1.74(m,2H),1.98-2.01(m,2H),2.13-2.17(m,1H),2.34-2.41(m,2H),2.47-2.50(m,2H),2.78-2.88(m,2H),3.20-3.28(m,2H),3.54-3.72(m,3H),4.00-4.10(m,3H),4.39-4.44(m,1H),4.95(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),5.31-5.42(m,4H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.34(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.68(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.41-8.45(m,2H),9.23(s,1H).
示例性化合物198和205的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)苯基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，根据下文合成方案制备化合物198和205：
示例性化合物68的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)戊基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),9.37(s,1H),8.64(s,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝12.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.68–7.60(m,3H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.32(t,J＝4.0Hz,1H),5.07(dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,1H),4.20–4.17(m,1H),3.96(s,3H),4.46(s,6H),2.88–2.84(m,1H),2.59–2.54(m,7H),2.43–2.32(m,6H),2.02–1.98(m,1H),1.57–1.49(m,4H),1.38–1.34(m,2H).(M+H)+ 756.6
示例性化合物70的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮
步骤1：2-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)-5-溴吡啶
在0℃下，向(1r,3r)-3-(苄氧基)环丁-1-醇(500mg，2.8mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入NaH(336mg，8.4mmol，60％)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。加入5-溴-2-氟吡啶(1.0g，5.6mmol)的DMF(3mL)溶液。将所得到的溶液在80℃下加热过夜。在冷却至室温之后，用水淬灭混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，并且用水和盐水洗涤有机层。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶上的柱层析(PE:EA＝100:1)纯化残渣，以得到作为无色油的所需化合物(630mg，67％得率)。
步骤2：(1r,3r)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环丁-1-醇
在-78℃下，向2-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)-5-溴吡啶(630mg，1.88mmol)的DCM(15mL)溶液中，加入BBr3(1.42g，5.65mmol)。将所得到的溶液在-78℃下搅拌0.5小时。用NaHCO3淬灭溶液。使层分开，并且用DCM萃取水层。浓缩合并的有机层，以得到作为黄色固体的所需化合物(390mg，粗制)，所述化合物无需进一步纯化直接用于下一步中。
步骤3：5-溴-2-((1r,3r)-3-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)环丁氧基)吡啶
在0℃下，向(1r,3r)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环丁-1-醇(390mg，1.64mmol)的THF(15mL)溶液中，加入NaH(262mg，60％)。将溶液在10℃下搅拌0.5小时，然后加入13-溴-1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷(570mg，1.64mmol)。将所得到的溶液在70℃下搅拌20小时。用水淬灭溶液。使层分开，并且用EA萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上的柱层析用PE:EA(1:1)纯化残渣，以得到作为黄色固体的所需化合物(350mg)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将5-溴-2-((1r,3r)-3-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)环丁氧基)吡啶转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物70：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),9.36(s,1H),8.62(s,1H),8.50(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.31(s,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.79(s,2H),3.64–3.48(m,10H),3.45(d,J＝4.9Hz,3H),2.86(d,J＝13.2Hz,1H),2.45–2.40(m,2H),2.37–2.30(m,2H),2.02(d,J＝6.5Hz,1H).(M+H)+ 778.5.
示例性化合物71的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2基)-3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：15-(5-溴吡啶-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-醇
然后在N2大气下，在15℃下，向3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-醇(570mg，2.45mmol)的无水THF(10mL)溶液中，加入2,5-二溴吡啶(697.6mg，2.94mmol)、CuI(51.4mg，0.27mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.24mmol)。将溶液在40℃下搅拌1.5小时。用H2O(10mL)淬灭溶液，并且用EtOAc(10mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残渣，以得到作为黄色油的所需化合物(530mg，56％得率)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将15-(5-溴吡啶-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-醇转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五-14-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物71：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝3.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.68(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.36(m,1H),5.08–5.12(m,1H),4.48(s,2H),4.31(t,J＝3.6Hz,2H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.53–3.79(m,12H),1.95–2.08(m,2H).(M+H)+ 746.5.
示例性化合物74的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物74：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.65(s,1H),9.22(s,1H),8.67–8.73(m,2H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.59–7.71(m,2H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),4.93–4.96(m,1H),4.10(s,5H),3.87(s,1H),3.55–3.76(m,18H),3.26(s,2H),2.12–2.16(m,2H).(M+H)+ 750.5.
示例性化合物72的合成方案
5-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4,6,7-三氟异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
如下所述制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4,5,7-三氟-6-羟基异吲哚啉-1,3-二酮。
步骤1：3,4,6-三氟-5-羟基邻苯二甲酸
向3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸(1.18g，5mmol)的水(20mL)溶液中，加入氢氧化钾(2.24g，40mmol，8当量)。将所得到的溶液加热至90℃共9小时。然后将反应冷却至室温且通过HCl(1N)中和。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所得到的溶液。将合并的有机层用盐水(20mLx 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩，以得到作为白色固体的粗制的所需产物(1.15g)，所述产物无需纯化用于下一步中。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4,5,7-三氟-6-羟基异吲哚啉-1,3-二酮
向3,4,6-三氟-5-羟基邻苯二甲酸(500mg，2.12mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮(383mg，2.33mmol)的AcOH溶液中，加入AcONa(209mg，2.54mmol)。将所得到的溶液在120℃下搅拌4小时。冷却至室温后，在真空下去除溶剂。然后用水(30mL)淬灭它。用EA(30mL x 3)萃取所得到的溶液。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩，以得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4,5,7-三氟-6-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(400mg，1.22mmol，58％)。
化合物72：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ13.19(s,1H),9.77(s,1H),8.62–8.68(m,2H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.01–8.02(m,2H),7.80–7.81(m,1H),7.15–7.28(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.15–5.23(m,1H),4.43–4.45(m,2H),3.77–3.89(m,4H),3.49–3.60(m,12H),2.86–3.05(m,3H),1.99–2.01(m,1H).(M+H)+ 792.5.
示例性化合物81的合成方案
5-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物81：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.31(s,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.83(m,1H),7.60(s,1H),7.37–7.45(m,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.92–4.95(m,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,2H),4.24(t,J＝4.8Hz,2H),3.89–3.91(m,4H),3.67–3.75(m,12H),2.74–2.92(m,3H),2.12–2.16(m,1H).(M+H)+ 756.5.
示例性化合物75的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物75：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.07(s,1H),9.38–9.32(m,1H),8.66–8.63(d,J＝12Hz 1H),8.50–8.48(m,J＝8Hz 1H),8.36(s,2H),8.34–8.29(m,1H),8.21–8.14(m,1H),7.99–7.94(m,1H),7.61(s,3H),7.28–7.22(m,1H),7.19–7.12(m,1H),6.96–6.89(m,1H),5.09–5.00(m,1H),4.36–4.29(m,2H),3.95(s,5H),3.34(s,4H),2.87(s,2H),2.99–2.78(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.04–1.93(m,1H),1.82–1.65(m,4H),1.61–1.52(m,2H),1.52–1.41(m,5H),1.28(s,4H),1.22–1.05(m,4H).(M+H)+ 771.6.
示例性化合物76的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(4-(3-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员的常规程序制备。
化合物76：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.32(s,1H),8.96(s,1H),8.45-8.52(m,2H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.27-8.31(m,1H),7.98(s,1H),7.61-7.98(m,4H),6.82(s,1H),6.65-6.67(m,1H),5.01-5.05(m,1H),4.59(m,1H),4.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.88-3.91(m,2H),3.70(s,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(m,1H),3.13-3.17(m,2H),2.66-2.86(m,11H),2.02-2.03(m,3H).(M+H)+ 751.5.
示例性化合物78的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)己基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物78：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),9.35(s,1H),8.64(t,J＝3.9Hz,1H),8.49(d,J＝4.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.68–7.48(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝9.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.33(t,J＝6.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.65(m,1H),3.51–3.41(m,3H),3.36–3.23(m,5H),2.95–2.83(m,1H),2.43–2.28(m,6H),2.05–1.96(m,1H),1.79–1.73(m,1H),1.67–1.61(m,1H),1.42(m,7H).(M+H)+ 770.6.
示例性化合物85的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-((5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氧基)环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物85：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.58–8.59(d,J＝4.0Hz,2H),8.48(s,1H),8.16–8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.89–7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.74–7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.47–7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.06–7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.84–6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(m,2H),4.35–4.38(m,2H),4.21(s,1H),3.90(s,3H),3.35–3.49(m,7H),2.68–2.95(m,3H),2.44–2.51(m,4H),2.15(m,1H),1.88(m,2H),1.56–1.68(m,9H),1.44(d,J＝8.0Hz,2H).(M+H)+ 774.6.
示例性化合物79的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物79：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.35(s,1H),8.59(d,J＝5.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),8.21(d,J＝10.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝11.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(d,J＝5.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.92(m,1H),4.45(s,1H),4.36(t,J＝6.6Hz,2H),4.16–4.26(m,2H),3.83–3.98(m,4H),3.44(m,4H),2.63–2.92(m,3H),2.11(d,J＝6.4Hz,2H),1.79–1.89(m,3H),1.44–1.70(m,10H).(M+H)+ 759.6.
示例性化合物80的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(5-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)戊基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物80：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),9.35(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(m,1H),5.02–4.95(m,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.95(s,3H),3.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.99–2.95(m,2H),2.86(d,J＝12.1Hz,2H),2.64(br,1H),2.55(br,2H),2.33(s,2H),2.06–1.96(m,3H),1.81–1.70(m,3H),1.60–1.40(m,8H).(M+H)+ 759.6.
示例性化合物84的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)苯氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：2-((6-(3-(苄氧基)苯氧基)己基)氧基)四氢-2H-吡喃
3-(苄氧基)苯酚(1.13g，5.66mmol)、2-((6-溴己基)氧基)四氢-2H-吡喃(1.0g，3.77mmol)和Cs2CO3(2.45g，7.55mmol)的丙酮溶液将(30mL)在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水淬灭。用EA(200mL)萃取混合物，并且用水(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤溶液。有机相在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。将残渣纯化，以得到作为无色油的所需产物(PE:EA＝20:1)(1.2g，得率＝83％)。
步骤2：3-((6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己基)氧基)苯酚
在室温下，向2-((6-(3-(苄氧基)苯氧基)己基)氧基)四氢-2H-吡喃(1.2g，3.13mmol)的MeOH(30mL)溶液中，加入Pd/C(200mg)。将所得到的溶液在室温下在H2 1atm下搅拌过夜。过滤混合物，在真空下浓缩滤液，以得到作为浅黄色油的粗制的所需产物(900mg)，所述产物直接用于下一步中。
步骤3：2-((6-(3-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)苯氧基)己基)氧基)四氢-2H-吡喃
在氮大气下，在40℃下，向3-((6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己基)氧基)苯酚(100mg，0.34mmol)、(1s,3s)-3-(苄氧基)环丁醇(91mg，0.51mmol)、PPh3(267mg，1.02mmol)的THF(5.0mL)溶液中，加入DIAD(206mg，1.02mmol)。将所得到的混合物加热至80℃过夜。冷却至室温后，用水淬灭反应。用EA(50mL)萃取混合物，并且将有机相用水(20mL x 3)、盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。将残渣纯化，以得到作为无色油的所需产物(PE:EA＝5:1)(130mg，得率＝84％)。
根据下文合成方案，使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将2-((6-(3-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)苯氧基)己基)氧基)四氢-2H-吡喃转换成最终化合物，2-(2,6)-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)苯氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物84：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ93.4(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.21-8.48(m,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.91(m,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),7.16-7.18(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.39-6.51(m,3H),5.52-5.54(m,1H),4.94-4.96(m,2H),4.07-4.10(m,2H),3.91-3.97(m,5H),3.22-3.24(m,1H),2.69-2.76(m,7H),2.14-2.16(m,1H),1.82-1.86(m,4H),1.54-1.57(m,4H).(M+H)+ 794.5.
示例性化合物86的合成方案
4-((14-(4-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物86：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28(s,2H),8.50(s,1H),8.08(s,1H),7.35－7.57(m,6H),6.94－6.96(m,3H),6.77(s,1H),6.38(s,1H),4.88－4.90(m,1H),4.14(s,2H),3.60－3.86(m,17H),3.31－3.34(m,2H),2.66－2.86(m,3H),2.03－2.05(m,1H).(M+H)+ 736.5.
示例性化合物87的合成时间表
6-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮
步骤1：6-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)吡啶-3,4-二羧酸
向14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇(200.0mg，0.42mmol)和6-氯吡啶-3,4-二羧酸(166mg，0.83mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中，加入氢化钠(162.0mg，4.2mmol)。在N2大气下，将所得到的溶液在100℃下用MW搅拌2小时。将溶液冷却至室温且用水(20mL)淬灭。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残渣，以得到所需化合物(50mg，0.077mmol，9％得率)。
步骤2：6-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮
向6-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12的溶液-四氧杂十四烷基)氧基)吡啶-3,4-二羧酸(50mg，0.077mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(12mg，0.092mmol)的AcOH(6mL)溶液中，加入NaOAc(6mg，0.092mmol)。将所得到的溶液在120℃下搅拌16小时。冷却至室温后，通过加入水(20mL)淬灭反应。用EA(20mL x 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在真空下浓缩。通过制备型TLC用DCM/CH3OH(10:1)纯化残渣，以得到标题化合物(4.0mg，0.005mmol，7％得率)。
化合物87：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28(s,1H),8.42(s,1H),8.37–8.39(m,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.40–7.45(m,3H),6.09(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.94–4.99(m,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,4H),3.86–3.91(m,4H),3.66–3.75(m,12H),2.73–2.92(m,3H),2.20–2.22(m,1H).(M+H)+ 739.5.
示例性化合物88的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物88：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.35(s,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.87–7.90(m,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.53–7.58(m,2H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.87–4.92(m,3H),4.55(t,J＝4.8Hz,2H),4.24(t,J＝4.8Hz,2H),3.90(t,J＝4.4Hz,3H),3.66–3.73(m,12H),2.76–2.87(m,3H),2.09–2.16(m,1H).(M+H)+ 820.5
示例性化合物89的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3,3,3-三氟-2-(2-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：2-(5-苄氧基戊氧基)乙酸酯
向5-苄氧基戊-1-醇(1g，5.15mmol，1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入2-重氮基乙酸乙酯(704mg，6.18mmol，1.2当量)和四乙酸二钠(11mg，0.03mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙醇(10mL)淬灭，然后浓缩。通过二氧化硅柱层析(石油醚；乙酸乙酯＝50:1至4:1)纯化残渣，以得到作为黄色油的乙基2-(5-苄氧基戊氧基)乙酸酯(700mg，2.50mmol，49％得率)。
步骤2：2-(5-苄氧基戊氧基)乙醇
在0℃下，向LiAlH4(189mg，4.99mmol，2.0当量)在四氢呋喃(4mL)中的混合物中，加入乙基2-(5-苄氧基戊氧基)乙酸酯(700mg，2.50mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)溶液。然后将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用水(0.2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，0.2mL)和更多的水(0.8mL)淬灭。然后过滤且浓缩。通过二氧化硅柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1至10:1)纯化残渣，以得到作为白色油的2-(5-苄氧基戊氧基)乙醇(400mg，1.68mmol，67％得率)。
步骤3：2-(5-苄氧基戊氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
向2-(5-苄氧基戊氧基)乙醇(400mg，1.68mmol，1.0当量)和甲苯磺酰氯(640mg，3.36mmol，2.0当量)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中，加入氢氧化钾(2.83g，50.35mmol，30.0当量)。然后将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。通过二氧化硅柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1至10:1)纯化混合物，以得到作为白色油的2-(5-苄氧基戊氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(570mg，1.45mmol，86％得率)。
步骤4：叔丁基4-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下，向叔丁基4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸酯(1.9g，8.36mmol，1.0当量)和三甲基(三氟甲基)硅烷(1.43g，10.03mmol，1.2当量)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中，加入四丁基氟化铵(1M，0.1mL)。然后将混合物在20℃下搅拌1小时。然后将盐酸水溶液(1M，17mL，2.0当量)加入混合物内，并且在20℃下再搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。通过二氧化硅柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1至10:1)纯化残渣，以得到作为白色固体的叔丁基4-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.0g，6.73mmol，80％得率)。
步骤5：叔丁基4-[2-[2-(5-苄氧基戊氧基)乙氧基]-3,3,3-三氟-丙基]哌啶-1-羧酸酯
在15℃下，向叔丁基4-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(216mg，0.73mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入氢化钠(58mg，1.46mmol，在矿物油中60％，2.0当量)。然后将混合物在氮下在15℃下搅拌0.5小时。将2-(5-苄氧基戊氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(200mg，0.51mmol，0.7当量)加入混合物内，并且在50℃下再搅拌2.5小时。将混合物用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。通过二氧化硅柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1至10:1)纯化混合物，以得到作为白色油的叔丁基4-[2-[2-(5-苄氧基戊氧基)乙氧基]-3,3,3-三氟-丙基]哌啶-1-羧酸酯(300mg，0.58mmol，80％得率)。
根据下文合成方案，使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将叔丁基4-[2-[2-(5-苄氧基戊氧基)乙氧基]-3,3,3-三氟-丙基]哌啶-1-羧酸酯转换为标题化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(3,3,3-三氟-2-(2-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)乙氧基)丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物89：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),9.36(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.15(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.65–7.57(m,3H),7.29(s,1H),7.23–7.18(m,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),4.14(br s,1H),4.10–3.99(m,3H),3.96(s,3H),3.87(d,J＝11.6Hz,2H),3.74(dd,J＝5.6,10.8Hz,2H),3.02–2.81(m,4H),1.98–1.86(m,2H),1.85–1.72(m,4H),1.63–1.15(m,9H).(M+H)+ 841.6.
示例性化合物90的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-((4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)丁氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物90：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.35(s,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝10.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.98-5.00(m,1H),4.21(s,2H),4.07-4.10(m,2H),3.90(s,3H),3.44-3.54(m,7H),2.76-2.87(m,3H),2.18-2.23(m,2H),1.88-1.92(m,3H),1.72-1.75(m,4H).M+H)+ 744.5.
示例性化合物91的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(8-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)辛基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物91：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.33(s,1H),8.51-8.53(m,2H),8.33-8.34(m,1H),8.09-8.11(m,1H),7.84(s,1H),7.59-7.62(m,3H),7.30(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.32-5.35(m,1H),3.99(s,3H),3.40-3.47(m,13H),2.69-2.71(m,6H),2.50-2.52(m,4H),2.03-2.18(m,5H),1.59-1.60(m,6H).(M+H)+ 798.6.
示例性化合物92的合成方案
5-((14-((3-氯-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物92：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27－7.34(m,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),4.92－4.96(m,1H),4.61(s,2H),4.23(s,2H),3.89－3.94(m,8H),3.68－3.78(m,11H),2.72－2.90(m,3H),2.01－2.12(m,1H).(M+H)+ 786.5,788.5.
示例性化合物93的合成方案
5-((6-((5-(2,2-二氟-2-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)乙氧基)戊基)氧基)己基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物93：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.35(br,1H),8.94(s,1H),8.59(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-8.09(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.09(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.85-4.90(m,1H),4.10(t,J＝8.0Hz,1H),3.98(t,J＝6.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.51(t,J＝6.4Hz,1H),3.27-3.32(m,4H),2.65-2.85(m,3H),2.04-2.08(m,1H),1.71-1.76(m,4H),1.45-1.52(m,8H),0.75-0.85(m,4H).(M+H)+ 782.5.
示例性化合物96的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)己基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物96：1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ:11.09(s,1H),9.38(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.72–7.59(m,3H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),5.38–5.26(m,1H),5.06(dd,J＝5.3,12.9Hz,1H),4.24–4.13(m,1H),3.96(s,3H),3.95–3.88(m,1H),3.72(d,J＝15.2Hz,1H),3.68–3.63(m,1H),3.53(d,J＝7.2Hz,1H),3.31(s,2H),3.07–2.75(m,4H),2.74–2.54(m,4H),2.44–2.29(m,4H),2.06–1.94(m,1H),1.50(td,J＝7.0,13.8Hz,4H),1.33(s,4H).(M+H)+ 838.6.
示例性化合物99的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃
将3-溴丙-1-醇(5.56g，40mmol)、二氢吡喃(4.0g，48mmol)和对甲苯磺酸(0.76g，4mmol)在四氢呋喃(80ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(饱和的10ml)淬灭，并且用叔丁基甲基醚(50ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(6.4g，得率72％)。
步骤2：3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇
在0℃下，向丙烷-1,3-二醇(4.6g，60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(0.88g，222mmol)，并且将所得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(2.2g，20mmol)，并且将所得到的反应混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物在0℃下用水(150ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇(0.9g，得率45％)。
步骤3：3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，向3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇(900mg，4.1mmol)、三乙胺(1.1ml，8.25mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中，加入甲苯磺酰氯(0.94g，4.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.4mmol)。允许所得到的溶液加温至室温，并且在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(20ml)内，并且用二氯甲烷(20ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(1.2g，得率78％)。
步骤4：2-(3-(3-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃
在0℃下，向(1r,3r)-3-(苄氧基)环丁醇(200mg，1.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(63mg，1.57mmol)，并且将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(501mg，1.34mmol)，并且将所得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用水(30ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(60ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的2-(3-(3-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(234g，得率47％)。
步骤5：(1r,3r)-3-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)环丁醇
2-(3-(3-((1r,3r)-3-(苄氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃(468g，1.23mmol)、碳载钯(10％，60mg)在甲醇(30ml)中的混合物在氢大气(氢气球)下在室温下搅拌过夜。碳载钯通过过滤去除并且用甲醇(5ml x 2)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到作为无色油的(1r,3r)-3-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)环丁醇(240mg，得率：95％)。
步骤6：3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙-1-醇
在0℃下，向(1r,3r)-3-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)环丁醇(100mg，0.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(28mg，0.69mmol)，并且将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。加入7-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(96mg，0.35mmol)，并且将所得到的反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下用水(30ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(60ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙1-醇(75mg，得率34％)。
步骤7：3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙醛
在0℃下，向3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙-1-醇(70mg，0.15mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(129mg，0.3mmol)。允许所得到的反应混合物加温至室温，并且在此温度下再搅拌30分钟。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，并且用二氯甲烷(20ml x 2)萃取，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且在减压下浓缩，以得到作为白色固体的粗制3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙醛(80mg，粗制)，其无需进一步纯化用于下一步中。
步骤8：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(70mg，0.17mmol)[使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，如下文方案中所示制备]、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(44mg，0.35mmol)、乙酸(1滴)和3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙醛(80mg，0.17)在甲醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，随后在室温下加入氰基硼氢化钠(22mg，0.35mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用碳酸氢钠的水溶液(饱和的10ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(20ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过制备型TLC(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg，得率：15％)。
化合物99：1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ1.40-1.56(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.83-2.09(m,2H),2.34-2.50(m,3H),2.58-2.73(m,2H),2.83-2.93(m,1H),3.01-3.13(m,2H),3.37-3.52(m,8H),3.77(s,2H),3.95(s,3H),4.18(s,1H),5.02-5.13(m,2H),5.29-5.37(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.59-7.65(m,2H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.63(s,1H),9.35(s,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 773.5.
示例性化合物100的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(4-(4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)丁氧基)丁氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物100：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.65-1.67(m,6H),1.74-1.81(m,2H),1.87-1.94(m,2H),2.00-2.06(m,1H),2.09-2.14(m,1H),2.18-2.24(m,2H),2.54-2.59(m,2H),2.68-2.90(m,3H),3.37-3.53(m,5H),3.91(t,J＝7.6Hz,3H),3.98(d,J＝8.0Hz,3H),4.39(t,J＝6.4Hz,2H),4.90-4.94(m,1H),6.45(d,J＝1.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝5.6Hz,1H),9.34(s,1H).(M+H)+ 771.6.
示例性化合物101的合成方案
5-((1-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物101：1H NMR(400Hz,D6-DMSO):δ1.56-1.59(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.34-2.46(m,3H),2.50-2.67(m,3H),2.83-2.93(m,1H),3.32-3.49(m,9H),3.88-3.92(m,1H),4.17-4.20(m,1H),4.55(t,J＝5.6Hz,1H),5.05-5.13(m,2H),5.46-5.49(m,1H),7.25-7.28(m,2H),7.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.83(s,1H),9.39(s,1H),11.11(s,1H),11.86(s,1H).(M+H)+ 827.5.
使用类似程序，制备下述：化合物105。
示例性化合物103的合成方案
5-((14-((5-(8,9-二氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基甲基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：5-溴-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶
在0℃下，向化合物5-溴-2-氟吡啶(2.0g，9.5mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-醇(2.6g，7.91mmol)和NaH(950mg，24mmol，60％)。将所得到的混合物在20℃下搅拌18小时。TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.5)显示5-溴-2-氟吡啶被消耗。将混合物用EA(30mL)稀释，用水(3*30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥且浓缩，以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析用PE:EA(1:1)纯化，以得到作为无色油的所需产物(3.6g)。
步骤2：2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
向5-溴-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶(3.6g，7.22mmol)的二噁烷(50mL)溶液中，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(3.7g，14.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(530mg)和AcOK(1.42g，14.45mmol)。将所得到的溶液在90℃下搅拌18小时。将混合物过滤且浓缩。通过硅胶上的柱层析用PE:EA(1:1)纯化粗产物，以得到作为黄色油的所需产物(3.0g，得率＝78％)。
步骤3：5-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶
向2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(2.8g，5.27mmol))的二噁烷/H2O(55mL，10/1，v/v)溶液中，加入1,4-二溴-2,3-二氟苯(1.72g，6.32mmol、CsF(1.6g，10.54mmol)和Pd(PPh3)(300mg)。将所得到的溶液在N2下在90℃℃下搅拌18小时。反应结束后，将混合物用EA淬灭，并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤且浓缩。通过硅胶上的柱层析用PE:EA(1:1)纯化粗产物，以得到作为棕色油的所需产物(1.5g，得率＝48％)。
步骤4：5-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2-((1-苯基)-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶
向5-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶的溶液(1.0g，1.68mmol)的二噁烷(20mL)溶液中，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(640mg，2.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg)和AcOK(330mg，3.36mmol)。将所得到的溶液在90℃下搅拌18小时。LCMS显示5-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶被完全消耗。将混合物过滤且浓缩。通过硅胶上的柱层析用PE:EA(3:2)纯化粗产物，以得到作为棕色油的所需产物(660mg，得率＝95％)。
步骤5：5-(2,3-二氟-4-(4-硝基吡啶-3-基)苯基)-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶
向5-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶(350mg，0.544mmol)的二噁烷/H2O(11mL，10/1，v/v)溶液中，加入3-溴-4-硝基吡啶(121mg，0.6mmol)、Na2CO3(120mg，1.1mmol)和Pd(PPh3)4(63mg)。将混合物在N2下在110℃下搅拌1小时。反应后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取且用盐水(30mL)洗涤。将有机溶液在无水硫酸钠上干燥且浓缩。通过硅胶上的柱层析用PE/EA(1:3)纯化粗产物，以得到作为黄色油的所需产物(170mg)。
步骤6：8,9-二氟-7-(6-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
5-(2,3-二氟-4-(4-硝基吡啶-3-基)苯基)-2-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶(340mg，0.53mmol)的P(Oet)3(3mL)溶液在110℃下搅拌3小时。反应后，通过硅胶上的柱层析用DCM/MeOH(30:1)纯化混合物，以得到作为棕色固体的所需产物(205mg)。
根据下文合成方案，使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将8,9-二氟-7-(6-((1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氧基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
转换成最终化合物，5-((14-((5-(8,9-二氟-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物103)、以及5-((14-((5-(8,9-二氟-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物112)。
化合物103：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.46(s,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(m,1H),4.54–4.45(m,2H),4.26–4.19(m,2H),3.86(m,4H),370-3.65(m,12H),2.86–2.62(m,3H),2.10–2.04(m,1H).(M+H)+774.5.
化合物112：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:11.09(s,1H),9.25(s,1H),8.50(s,1H),8.59(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.73(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.08-5.13(m,1H),4.46(d,J＝4.4Hz,2H),4.30-4.34(m,2H),3.95(s,3H),3.79(s,4H),3.60(s,4H),3.56(s,4H),3.53(s,4H),2.85-2.88(m,1H),2.61(s,2H).(M+H)+ 788.5.
示例性化合物104的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物104：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.73-1.79(m,4H),1.97-1.99(m,2H),2.31-2.37(m,2H),2.40-2.49(m,2H),2.54-2.59(m,1H),2.83-2.88(m,1H),3.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.43-3.49(m,6H),3.82-3.85(m,2H),3.75(s,3H),4.16-4.18(m,1H),4.20-4.26(m,2H),4.43-4.47(m,1H),5.02-5.07(m,1H),5.31-5.34(m,1H),6.62-6.64(m,1H),6.78-6.79(m,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),7.59-6.72(m,3H),7.96(s,1H),8.17-8.19(m,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(d,J＝6.4Hz,1H),8.62-8.63(m,1H),9.35(s,1H),11.06(s,1H).(M+H)+ 773.5。
使用与上述类似的程序，制备下述化合物：125(同时也使用化合物67中所述的程序)、148(同时也使用化合物67中所述的程序)、化合物170。
示例性化合物106的合成方案
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物106：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.54-1.68(m,10H),1.84-1.88(m,2H),2.12-2.14(m,1H),2.77-2.93(m,5H),3.40-3.45(m,4H),3.64-3.75(m,4H),3.91(s,3H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),4.39-4.46(m,1H),4.89-4.99(m,1H),5.41-5.50(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.2(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-8.00(m,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),9.33(s,1H).(M+H)+ 759.6.
示例性化合物107的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(6-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-基)丁氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物107：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.61-1.65(m,2H),1.72-1.77(m,4H),1.90-1.93(m,2H),1.99-2.04(m,1H),2.14-2.22(m,3H),2.44-2.49(m,2H),2.78-3.01(m,6H),3.44-3.49(m,4H),3.92(s,3H),3.99-4.05(m,2H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),4.94-4.98(m,1H),5.17-5.20(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.21(m,1H),7.33-7.37(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.93(m,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(br,1H),8.45-8.46(m,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,1H),9.34(s,1H).(M+H)+771.6.
示例性化合物108的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-((6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物108：1H NMR(400MHz,DMSOd-6):δ1.43-1.44(m,4H),1.70-1.74(m,4H),1.98-2.04(m,1H),2.44-2.47(m,1H),2.56-2.60(m,1H),2.65(t,J＝6.0Hz,4H),2.83-2.92(m,1H),3.95(s,3H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),5.07-5.11(m,1H),5.30-5.35(m,1H),5.39-5.45(m,1H),6.34-6.37(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.65(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),8.17-8.21(m,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),9.36(s,1H),11.10(s,1H).(M+H)+ 795.5.
示例性化合物109的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)氧基)己基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物109：1H NMR(400MHz,DMSOd-6):δ1.47(s,4H),1.72-1.78(m,4H),2.02-2.05(m,2H),2.33(s,1H),2.63-2.66(m,4H),2.88-2.89(m,1H),3.41-3.49(m,2H),3.96(s,2H),4.18-4.23(m,3H),5.04-5.12(m,2H),5.42(br,1H),6.19(s,1H),6.55-6.56(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),6.63(s,2H),7.81-7.83(m,1H),7.95-7.97(m,2H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(s,1H),9.36(s,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 795.5.
示例性化合物111的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：叔丁基3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在0℃下，向叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1.0g，12.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(255mg，6.36mmol)，并且将所得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。允许反应混合物加温至室温并且再搅拌30分钟，然后加入3-溴丙-1-炔(818mg，6.94mmol)，并且将所得到的反应混合物在50℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物在0℃下用水(10ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(30ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的叔丁基3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1.03g，得率84％)。
步骤2：叔丁基3-((3-(5-羟基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在氮大气下，在室温下，向叔丁基3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(900mg，4.27mmol)和6-溴吡啶-3-醇(734mg，4.27mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液中，加入三乙胺(863mg，8.54mmol)，随后为双(三苯基膦)氯化钯(II)(150mg，0.214mmol)和碘化亚铜(41mg，0.214mmol)；将混合物用氮脱气三次。允许反应混合物加温至65℃且搅拌过夜。TLC显示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为棕色油的叔丁基3-((3-(5-羟基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(550mg，得率42％)。
步骤3：叔丁基3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
叔丁基3-((3-(5-羟基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(100mg，0.325mmol)、(1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基甲磺酸酯(137mg，0.325mmol)和碳酸铯(211mg，0.65mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在70℃下搅拌36小时。TLC显示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(25ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的叔丁基3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-(甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(60mg，得率29％)。
根据下文合成方案，使用上述程序和本领域技术人员已知的常用程序，将叔丁基3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯转换成最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物111：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-2.02(m,1H),2.54-2.73(m,6H),2.83-2.92(m,1H),3.95-3.97(m,5H),4.31-4.34(m,2H),4.50(s,2H),4.67-4.72(m,1H),5.04-5.13(m,2H),5.42-5.48(m,1H),6.67-6.69(m,1H),6.82(s,1H),6.69-7.01(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.63-7.67(m,3H),8.01(s,1H),8.21-8.26(m,2H),8.33-8.37(m,1H),8.51-8.55(m,1H),8.65-8.66(m,1H),9.39(s,1H),11.07(s,1H).(M+H)+788.5.
使用类似程序，制备下述示例性化合物：194。
示例性化合物114的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丁氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物114：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52-1.59(m,2H),1.63-1.67(m,5H),1.83-1.90(m,1H),2.11-2.16(m,2H),2.43-2.54(m,4H),2.71-2.92(m,4H),3.39-3.49(m,6H),3.95(s,3H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),4.23-4.29(m,1H),4.94(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.14(m,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),9.34(s,1H).(M+H)+ 760.5.
使用与化合物140类似的程序，制备下述：化合物115。
示例性化合物116的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(4-(4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)丁氧基)丁基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物116：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.39-1.42(m,2H),1.47-1.52(m,2H),1.64-1.70(m,2H),1.77-1.82(m,2H),2.01-2.07(m,1H),2.21-2.26(m,2H),2.54-2.64(m,3H),2.75-2.90(m,5H),3.42-3.45(m,3H),3.61-3.71(m,4H),3.95(s,3H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),4.78-4.82(m,1H),5.09-5.13(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.60-7.63(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),8.18-8.20(m,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.65(s,1H),9.34(s,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 771.6.
化合物118的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物118：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98-2.03(m,1H),2.09-2.15(m,1H),2.20-2.24(m,1H),2.70-2.87(m,5H),4.01-4.04(m,4H),4.29-4.34(m,1H),4.46(s,2H),4.75-4.79(m,1H),4.89-4.95(m,1H),5.00-5.06(m,1H),5.33-5.40(m,2H),5.65-5.70(m,1H),6.53-6.55(m,1H),6.79(s,1H),7.08-7.11(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.65(m,4H),7.95(s,1H),8.19-8.30(m,3H),8.60-8.64(m,2H),9.38(s,1H).(M+H)+ 856.5.
示例性化合物121的合成方案
(2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15,18五氧-3-氮杂二十酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：14-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇
在0℃下，向3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(20g，83.93mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(1.36g，34.09mmol)，并且将所得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入5-溴-2-氟吡啶(5g，28.41mmol)，并且将所得到的反应混合物在50℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在0℃下用水(150ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(150ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的14-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇(8g，得率72％)。
步骤2：叔丁基17-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸酯
在0℃下，向14-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇(2.00g，5.07mmol)和四丁基氯化铵(1.41g，5.07mmol)在二氯甲烷(20ml)和氢氧化钠(20ml，35％水溶液)中的搅拌溶液中，加入叔丁基2-溴乙酸酯(2.97g，15.22mmol)。然后允许反应混合物加温至室温，并且在室温下搅拌过夜。收集有机层，用二氯甲烷(20ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的叔丁基17-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸酯(1.64g，得率64％)。
步骤3：叔丁基17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸酯
在氮大气下，在室温下，向7-溴-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(300mg，1.22mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(620mg，2.44mmol)和乙酸钾(239mg，2.44mmol)在二噁烷(5ml)的搅拌溶液中，加入1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(176mg，0.24mmol)，将混合物用氮脱气三次。将所得到的混合物在90℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。向反应混合物中加入14-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-醇(930mg，1.83mmol)、碳酸钠水溶液(2N，3.2ml)和四(三苯基膦)钯(70mg，0.06mmol)；将混合物用氮脱气三次。将所得到的混合物在氮大气下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配。收集有机层，且用乙酸乙酯(20ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为灰色油的叔丁基17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸酯(260mg，得率36％)。
步骤4：17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸
叔丁基17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸酯(130mg，0.22mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌一小时。在减压下蒸发挥发物，以得到作为棕色固体的17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸(120mg，粗制)，其无需进一步纯化直接用于下一步中。
步骤5：(2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15,18五氧-3-氮杂二十-1-酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，向17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酸(120mg，粗制)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(105mg，0.22mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(142mg，1.10mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中，加入HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(167mg，0.44mmol)，且搅拌20分钟。将混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(20ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过制备型TLC(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的(2S,4R)-1-((S)-20-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15,18-五氧杂-3-氮杂二十-1-酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(28mg，得率13％)。
1H NMR(400MHz,DMSOd-6):δ0.93(s,9H),1.36-1.47(m,3H),1.73-1.80(m,1H),1.96-2.09(m,2H),3.23-3.60(m,16H),3.79(t,J＝3.6Hz,2H),3.96(s,2H),4.28(s,1H),4.42-4.46(m,3H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.90(t,J＝7.6Hz,1H),5.12(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.43(m,5H),7.65-7.69(m,2H),7.87(s,1H),8.12-8.15(m,1H),8.37-8.43(m,2H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.97(s,1H),9.51(s,1H),12.28(s,1H).(M+H)+ 966.7.
使用类似程序，制备下述：化合物1、化合物5、化合物6、化合物120和化合物122。
示例性化合物119的合成方案
(2S,4R)-1-((S)-17-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物119：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.93(s,9H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.77-1.78(s,1H),2.02-2.04(m,1H),2.44(s,3H),3.53-3.64(m,14H),3.80-3.85(m,2H),3.95(s,2H),4.28(s,1H),4.44(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.58-4.63(m,2H),4.90(s,1H),5.12(s,1H),7.26-7.50(m,5H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.42-8.45(m,3H),8.85(s,1H),8.97(s,1H),9.41(s,1H),11.92(s,1H).(M+H)+ 990.7.
示例性化合物126的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：(1r,3r)-3-(甲基氨基)环丁醇
在0℃下，向叔丁基((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸酯(2g，10.7mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入氢化铝锂(1.6g，42.7mmol)。将混合物在65℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。在0℃下，将混合物用水(1.6ml)、氢氧化钠(1.6ml，在水中15％)和水(4.8ml)淬灭。将混合物在室温下搅拌15分钟且过滤。将滤液在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到作为无色油的粗制(1r,3r)-3-(甲基氨基)环丁醇(1.3g)，其无需进一步纯化用于下一步中。
步骤2：叔丁基((1r,3r)-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸酯
在室温下，向(1r,3r)-3-(甲基氨基)环丁醇(1.3g，12.8mmol)和三乙胺(2.6g，25.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入碳酸二叔丁酯(4.2克，19.28mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并且用盐酸水溶液(1N，10ml)洗涤。将有机层收集，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣用硅胶快速层析(用33-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的叔丁基((1r,3r)-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸酯(1.2g，两个步骤56％)。
步骤3：叔丁基甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
在0℃下，向7-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(300mg，1.1mmol)和叔丁基((1r,3r)-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸酯(218mg，1.1mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(3ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)。将混合物冷却至室温且在室温下搅拌30分钟。LC-MS显示反应完成。将混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色油的叔丁基甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(450mg，91％)。
步骤4：得到叔丁基6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
叔丁基甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(450mg，0.98mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。挥发物在减压下蒸发。在0℃下，残渣在甲醇(5ml)中吸收，随后为N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(380mg，2.94mmol)、叔丁基6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(207mg，0.98mmol)和乙酸(71mg，1.18mmol)的序贯添加。将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟，并且加入氰基硼氢化钠(124mg，1.96mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。TLC显示反应完成。将混合物浓缩，并且将残渣在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的叔丁基6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(240mg，两个步骤44％)。
步骤5：N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-酮基)氧基)环丁基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺
叔丁基6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(100mg，0.18mmol)和2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)在无水二氯甲烷(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。混合物在减压下浓缩，以得到粗N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺(100mg)，其无需进一步纯化用于下一步中。
步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，将N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺(100mg，粗制)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(70mg，0.54mmol)的甲醇(10ml)溶液加入5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)戊醛(65mg，0.18mmol)和乙酸(13mg，0.21mmol)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过HPLC进行纯化，以得到作为白色固体的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(57.3mg，两个步骤40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.51(m,4H),1.75-1.79(m,2H),2.03-2.06(m,1H),2.54(s,3H),2.58-2.68(m,5H),2.81-2.94(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.61-3.71(m,3H),3.98-4.11(m,6H),4.15(s,3H),4.17-4.23(m,3H),5.10-5.14(m,1H),5.25-5.31(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.42(m,2H),7.84-7.89(m,1H),8.22-8.32(m,3H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.78(d,J＝6.4Hz,1H),9.78(s,1H),10.05(brs,1H),10.51(brs,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 796.6.
示例性化合物127的合成方案
3-(5-(4-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：(1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇
向7-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(200mg，0.72mmol)和哌啶-4-基甲醇(108mg，0.93mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(5ml)中的混合物中，加入碳酸钾(298mg，2.16mmol)，并且将它在氮大气下在100℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色固体的(1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(205mg，得率76％)。
步骤2：1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛
向戴斯-马丁过碘烷(136mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入(1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(60mg，0.16mmol)，并且在室温下在氮大气下搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过制备型TLC(用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(58mg，得率97％)。
步骤3：叔丁基4-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸酯
向5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(45g，211.24mmol，1.00当量)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(39.34g，211.24mmol，1.00当量)的二噁烷(500mL)溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19.34g，21.12mmol，0.10当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(12.22g，21.12mmol，0.10当量)和磷酸钾(89.68g，422.48mmol，2.00当量)。在氮保护下，将混合物加热至100℃共16小时。通过硅藻土垫过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。在乙酸乙酯：石油醚(500mL，v/v＝1:2)中研磨残渣。叔丁基4-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(50g，122.5mmol，58％得率，78％纯度)作为黄色固体获得。
步骤4：4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)苯甲酸
向叔丁基4-(1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(47.8g，150.14mmol，1.00当量)在四氢呋喃(150mL)、甲醇(150mL)和水(150mL)中的混合物，加入氢氧化钠(24g，600mmol，4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将溶液用盐酸水溶液(1M)调节至pH＝4–5，并且用乙酸乙酯(100mL x 5)萃取。在真空中浓缩有机层。在乙酸乙酯：石油醚(450mL，v:v＝1:2)中研磨粗产物。4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)苯甲酸(40g，118.91mmol，79％得率)作为黄色固体获得。
步骤5：叔丁基4-[3-(羟甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸酯
在-10℃下，向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-(羟甲基)苯甲酸(20g，59.46mmol，1.00当量)的甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)溶液中，加入TMS-重氮甲烷(2M，89mL，3.00当量)。将溶液在-10℃下搅拌0.25小时。将溶液用水(300mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将有机层在硫酸钠上干燥且过滤。浓缩滤液。叔丁基4-[3-(羟甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸酯(20.84g，粗制)作为棕色油获得。
步骤6：叔丁基4-[3-(溴甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基4-[3-(羟甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸酯(20.84g，59.47mmol，1.00当量)的四氢呋喃(200mL)溶液中，加入三苯基膦(23.4g，89.21mmol，1.50当量)和四溴甲烷(29.58g，89.21mmol，1.50当量)。将溶液在25℃下搅拌1小时。将溶液用水(200mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将有机层在硫酸钠上干燥且过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:50–1:8)纯化残渣。叔丁基4-[3-(溴甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸酯(12g，29.03mmol，49％得率)作为淡黄色油获得。
步骤7：叔丁基4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸酯
向叔丁基4-[3-(溴甲基)-4-甲氧基羰基-苯基]哌嗪-1-羧酸酯(12g，29.03mmol，1.00当量)的乙腈(300mL)溶液中，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮；盐酸盐(7.17g，43.55mmol，1.50当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(11.26g，87.09mmol，15mL，3.00当量)。将溶液在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应几乎完成。将反应混合物冷却至20℃且过滤。用乙腈(30mL)洗涤固体。叔丁基4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸酯(6g，14mmol，48％得率)作为白色固体获得。
步骤8：3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
向叔丁基4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]哌嗪-1-羧酸酯(6g，14mmol，1.00当量)在二噁烷(70mL)中的混合物中，加入盐酸盐/二噁烷(4M，100mL，28.57当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入乙酸乙酯(400mL)内且搅拌30分钟。过滤悬浮液且收集固体。3-(1-氧代-5-哌嗪-1-基-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5g，13.71mmol，98％得率，盐酸盐)作为白色固体获得。
步骤9：3-(5-(4-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(58mg，0.15mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(32mg，0.23mmol)、3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(51mg，0.15mmol)和乙酸(0.5ml)在甲醇(4ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。它随后为氰基硼氢化钠(21mg，2.10mmol)的添加以及在室温下的1小时搅拌。将混合物在乙酸乙酯(30ml)和盐水(30ml)之间分配，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过制备型TLC(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色固体的3-(5-(4-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(57mg，得率53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11-1.23(m,4H),1.82-1.99(m,4H),2.30-2.39(m,3H),2.60(br,4H),2.86-2.94(m,3H),3.17(s,2H),3.98(s,3H),4.10(br,1H),4.21(d,J＝16.8Hz,1H),4.32-4.41(m,3H),5.05(dd,J＝13.2Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),706-7.08(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝6.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.02(dd,J＝9.2Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.64(s,1H),9.38(s,1H),10.95(s,1H).(M+H)+ 683.5.
示例性化合物128的合成方案
3-(5-(4-(2-(1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
使用对于化合物127所述的程序，根据下文合成方案制备。
化合物128：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.23(m,3H),1.40-1.50(m,2H),1.61(br,1H),1.76-1.78(m,2H),1.94-1.96(m,1H),2.38-2.41(s,3H),2.51-2.56(m,4H),2.82-2.90(m,3H),3.29-3.33(m,4H),3.95(s,3H),4.18-4.22(m,1H),4.30-4.39(m,3H),5.02-5.08(m,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.05-7.06(m,2H),7.50-7.69(m,3H),7.91(s,1H),8.00(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.48(d,J＝5.8Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),9.33(s,1H),10.95(s,1H).(M+H)+ 697.6.
示例性化合物130的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(3-(4-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文合成方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物130：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.80(m,4H),1.85-1.92(m,2H),1.97-2.02(m,2H),2.02-2.15(m,2H),2.54-2.58(m,2H),2.67-2.91(m,4H),3.41-3.50(m,8H),3.81-3.88(m,2H),3.98(s,3H),4.25(t,J＝7.8Hz,2H),4.44-4.49(m,1H),5.05(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.33-5.40(m,1H),6.66(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.63-7.72(m,3H),8.10(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,2H),8.92(s,1H),9.39(s,1H),11.06(s,1H).(M+H)+ 854.6.
示例性化合物129的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1,1,1-三氟-6-(2-(2-(2-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)己-2-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：6-(2-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1,1-三氟己-2-醇
在室温下，向5-(2-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)戊醛(575mg，1.47mmol)[根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备]和CF3Si(CH3)3(320mg，2.21mmol)的THF溶液中，加入TBAF(1M，2.2mL，2.20mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。用1N HCl(3mL)淬灭后，将混合物用EA(30mL)萃取，用盐水洗涤。将有机相干燥，在真空下浓缩。通过硅胶(PE:EA＝2:1)纯化残渣，以得到6-(2-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1,1-三氟己-2-醇(400mg，60％得率)。
步骤2：6-(2-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1,1-三氟己-2-基三氟甲磺酸酯
在0℃下，向6-(2-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1,1-三氟己-2-醇(130mg，0.28)和吡啶(67mg，0.85mmol)的DCM溶液中，加入Tf2O(120mg，0.42mmol)。将所得到的溶液加温至室温共1小时。将反应用DCM(10mL)稀释，用水、盐水洗涤且在真空下浓缩，以得到6-(2-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1,1-三氟己-2-基三氟甲磺酸酯(160mg，96％)。
化合物129：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.36-7.41(m,2H),7.19-7.24(m,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.91(m,1H),4.58-4.63(m,1H),4.45-4.48(m,2H),3.78-3.82(m,5H),3.55-3.80(m,9H),3.39-3.50(m,3H),2.69-2.82(m,6H),1.96-2.05(m,2H),1.81-1.89(m,2H).(M+H)+ 818.5.
示例性化合物131的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((17-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
使用与化合物131类似的程序，制备下述：化合物132。
示例性化合物133的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(6-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)己基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：(6-(苄氧基)己基)溴化镁
将(((6-溴己基)氧基)甲基)苯(10g，0.037mol)、镁(1.33g，0.055mol)和碘(200mg)在无水四氢呋喃(100ml)中的悬浮液在50℃下搅拌2小时。碘消失且将混合物再搅拌1小时，以得到(6-(苄氧基)己基)溴化镁(粗制)，其无需进一步纯化用于下一步中。
步骤2：叔丁基3-(6-(苄氧基)己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在0℃下，向叔丁基3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5.2g，0.031mol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中，加入(6-(苄氧基)己基)溴化镁。允许所得到的混合物加温至室温，并且在室温下搅拌16小时。过滤混合物且浓缩滤液。将残渣在乙酸乙酯(50ml)和水(100ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣用硅胶快速层析(用33-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的叔丁基3-(6-(苄氧基)己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1.7g，两个步骤12％)。
步骤3：叔丁基3-(6-(苄氧基)亚己基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
向叔丁基3-(6-(苄氧基)己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(800mg，2.2mmol)在甲苯(10ml)中的搅拌溶液中，加入1-甲氧基-N-三乙基氨基磺酰基-亚胺甲酸酯(伯吉斯试剂)(1.57g，6.6mmol)。允许所得到的溶液加温至90℃且在该温度下搅拌2小时。将混合物倒入水(20ml)内，并且用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的叔丁基3-(6-(苄氧基)亚己基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(125mg，得率16％)。
步骤4：叔丁基3-(6-羟基己基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
叔丁基3-(6-(苄氧基)亚己基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(125mg，0.36mmol)、碳载钯(10％，50mg)在甲醇(30ml)中的混合物在室温下在氢大气(氢气球)下搅拌3小时。TLC显示反应完成。碳载钯通过过滤去除并且用甲醇(5ml x 2)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到作为无色油的叔丁基3-(6-羟基己基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(88mg，得率：95％)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将叔丁基3-(6-羟基己基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(6-((5-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊基)氧基)己基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物133：1H NMR(400Hz,D6-DMSO):δ1.24-1.35(m,7H),1.46-1.57(m,8H),1.72-1.82(m,2H),1.98-2.01(m,3H),2.57-2.74(m,3H),2.81-2.99(m,2H),3.57-3.59(m,2H),3.98(s,3H),4.06-4.08(m,2H),4.33(s,2H),5.03-5.06(m,1H),6.54-6.66(m,1H),6.69(s,1H),6.93-6.95(m,1H),7.57-7.71(m,3H),8.02(s,1H),8.19-8.21(m,1H),8.34-8.36(m,1H),8.53-8.58(m,1H),8.66(s,1H),9.41(s,1H),11.08(s,1H).(M+H)+ 757.6.
示例性化合物134的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哒嗪-3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：3,6-二碘吡嗪
3,6-二氯哒嗪(5.0g，34.0mmol)和碘化钠(50g，0.68mol)在丙酮(50ml)中的混合物在65℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速柱层析(用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为棕色固体的3,6-二碘哒嗪(5.4g，4.9mol，48％得率)。
步骤2：3-氟-6-碘吡嗪
3,6-二氯哒嗪(1g，3.0mmol)、氟化铯(413mg，0.9mol)在二甲基亚砜(10ml)中的混合物在140℃下搅拌过夜。将反应混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣用硅胶快速柱层析(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到3-氟-6-碘哒嗪(840mg)。
步骤3：7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在0℃下，将(1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁醇(100mg，0.29mmol)、3-氟-6-碘哒嗪(300mg，0.10mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(5ml)溶液加入氢化钠(在矿物油中60％)(110mg，2.7mmol)中。允许所得到的混合物加温至室温共1小时。将反应混合物在0℃下用水(10ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为棕色固体的7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(70mg，0.13mmol，得率44％)。
根据下文方案，并且使用上述程序(化合物73的步骤6和化合物180的步骤1)，将7-(6-((1r,3r)-3-((6-碘哒嗪-3-基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哒嗪-3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物134：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74-1.78(m,2H),1.92-1.95(m,2H),2.03-2.07(m,1H),2.54-2.62(m,4H),2.68-2.71(m,4H),2.85-2.93(m,1H),3.96(s,3H),4.23-4.27(m,2H),5.09-5.14(m,1H),5.45-5.48(m,1H),5.55-5.58(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.36-7.38(m,1H),7.45(m,1H),7.62-7.68(m,3H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),8.21-8.24(m,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.49-8.51(m,1H),8.64-8.65(m,1H),9.37(s,1H),11.12(s,1H).(M+H)+ 776.5.
另外，使用先前对于将化合物102转换为化合物110描述的氢化程序，由化合物134制备化合物149。
示例性化合物145的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物135：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.60-1.80(m,6H),1.92-2.07(m,5H),2.16-2.26(m,3H),2.34-2.40(m,2H),2.55-2.67(m,4H),2.84-2.93(m,1H),3.26-3.31(m,4H),3.78-3.82(m,1H),3.96(s,3H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),5.05-5.27(m,2H),6.90-6.94(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.42(s,1H),7.60-7.63(m,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),8.17-8.20(m,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(d,J＝6.0Hz,1H),8.62(s,1H),9.36(s,1H),11.12(s,1H).(M+H)+ 783.6.
示例性化合物136的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
化合物136：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.61-1.65(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.99-2.08(m,4H),2.14-2.20(m,2H),2.44-2.46(m,3H),2.55-2.61(m,4H),2.72-2.76(m,1H),2.85-2.93(m,1H),3.79-3.84(m,3H),3.96(s,3H),4.04-4.09(m,2H),4.17-4.20(m,2H),5.10-5.14(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.61-7.65(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),8.18-8.20(m,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.62(d,J＝0.8Hz,1H),9.37(s,1H),11.12(s,1H).(M+H)+ 797.5.
示例性化合物137的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：苄基5-羟基戊酸酯
四氢-2H-吡喃-2-酮(1g，10mmol)和氢氧化钠(400mg，10mmol)在水(15ml)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，以得到粗残渣，所述粗残渣溶解于丙酮(20ml)中，随后为在室温下四丁基溴化铵(161mg，0.5mmol)和苄基溴(2g，12mmol)的序贯添加。将混合物在60℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将混合物浓缩，并且将残渣在乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣用硅胶快速层析(用33-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色固体的苄基5-羟基戊酸酯(500mg，24％)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将苄基5-羟基戊酸酯转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(6-(甲基((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧代戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物137：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58-1.63(m,2H),1.72-1.77(m,2H),2.03-2.11(m,3H),2.33-2.47(m,8H),2.54-2.62(m,2H),2.78-2.90(m,3H),3.41-3.48(m,3H),3.75-3.79(m,1H),3.80-3.87(m,1H),4.02(s,3H),4.06(s,1H),4.13-4.18(m,3H),5.10-5.14(m,1H),5.25-5.28(m,1H),6.96-7.00(m,1H),7.33-7.42(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.84(m,2H),8.06(s,1H),8.23-8.26(m,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.57-8.67(m,2H),9.49(s,1H),11.12(s,1H).(M+H)+ 810.6.
示例性化合物138的合成方案
5-((14-((5-(5-(二氟甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基甲基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：5-(二氟甲基)-7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚
在0℃下，向7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(500mg，1.90mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入氢化钠(在矿物油中60％)(380mg，9.50mmol)，并且将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(580mg，3.80mmol)，并且将所得到的反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物在0℃下用水(30ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为黄色固体的5-(二氟甲基)-7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(35mg，得率6％)。
根据下文方案，使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将5-(二氟甲基)-7-(6-氟吡啶-3-基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚转换为最终化合物，5-((14-((5-(5-(二氟甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
化合物138：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.01-2.04(m,1H),2.56-2.67(m,2H),2.83-2.93(m,1H),3.52-3.59(m,12H),3.78(s,4H),4.29(s,2H),4.45(s,2H),5.11(d,J＝12.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.76-7.83(m,3H),8.14-8.18(m,2H),8.36-8.50(m,2H),8.61-8.65(m,2H),9.49(s,1H),11.11(s,1H).(M+H)+ 788.5.
示例性化合物139的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((3-氟-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物140的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((3-甲基-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：2-氟-5-碘-3-甲基吡啶
将6-氟-5-甲基吡啶-3-胺(300mg，2.4mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物加入碘化钾(395mg，2.4mmol)、碘(306g，1.2mmol)、碘化亚铜(I)(137mg，0.72mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.7g，14.4mmol)在90℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的2-氟-5-碘-3-甲基吡啶(350mg，得率62％)。
使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，根据下文方案，将2-氟-5-碘-3-甲基吡啶转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((3-甲基-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物141的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)嘧啶-2-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
另外，使用先前对于将化合物102转换为化合物110描述的氢化程序，由化合物141制备化合物151。
示例性化合物142的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物143的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：6-氯-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶
在氮大气下，在-65℃下，向二异丙基氨化锂(在THF中2M，3.03mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中，加入2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.75mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。将深棕色溶液在-65℃下搅拌30分钟。在-65℃下，在20分钟内，向反应混合物中加入碘(0.7g，2.75mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在相同温度下再搅拌20分钟后，将反应混合物在0℃下用盐酸(2M，6ml)淬灭且搅拌20分钟。用乙酸乙酯(30ml)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为棕色油的6-氯-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶(316mg，得率37％)。
使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，根据下文方案，将6-氯-3-碘-2-(三氟甲基)吡啶转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((14-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物146的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((6-(6-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)己-5-炔-1-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物152的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物150的合成方案
步骤1：2-[5-(3-苄氧基环丁氧基)-2,2-二氟-戊氧基]四氢吡喃
在氮下，在0℃下，向3-苄氧基环丁醇(2.59g，14.53mmol，1.10当量)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入氢化钠(581mg，14.53mmol，在矿物油中60％，1.10当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并且在0℃下，逐滴加入(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊基)4-甲基苯磺酸酯(5.0g，13.21mmol，1.00当量)的溶液[如对于化合物171所述制备]的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。将混合物冷却至25℃，并且倒入冰水(w/w＝1/1)(30mL)内且搅拌15分钟。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，20/1)纯化残渣，以得到作为无色油的2-[5-(3-苄氧基环丁氧基)-2,2-二氟-戊氧基]四氢吡喃(1.75g，4.21mmol，32％得率，92％纯度)。
步骤2：3-(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊氧基)环丁醇
在氮下，向2-[5-(3-苄氧基环丁氧基)-2,2-二氟-戊氧基]四氢吡喃(1.75g，4.55mmol，1.00当量)的甲醇(30mL)溶液中，加入活性炭催化剂上的钯(1.0g，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用氢吹扫数次。将混合物在氢(15psi)下在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化粗产物，以得到作为无色油的3-(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊氧基)环丁醇(1.2g，4.08mmol，90％得率)。
步骤3：5-溴-2-[3-(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊氧基)环丁氧基]吡啶
向在氮下，在0℃下，向3-(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊氧基)环丁醇(1.2g，4.08mmol，1.00当量)和5-溴吡啶-2-醇(1.06g，6.12mmol，1.50当量)在甲苯(60mL)中的混合物中，加入一份1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.54g，6.12mmol，1.50当量)和三丁基膦(1.24g，6.12mmol，1.50当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃且在45℃下在减压下浓缩。将残渣倒入冰水(w/w＝1/1)(30mL)内且搅拌15分钟。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1，50/1)纯化残渣。5-溴-2-[3-(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊氧基)环丁氧基]吡啶(1.36g，3.02mmol，74.0％得率)作为黄色油获得。
步骤4：5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊-1-醇
在氮下，向5-溴-2-[3-(4,4-二氟-5-四氢吡喃-2-基氧基-戊氧基)环丁氧基]吡啶(1.1g，2.44mmol，1.00当量)在四氢呋喃(25mL)中的混合物，加入一份氯化氢(4M，10mL，16.38当量)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠(20mL)内且搅拌15分钟。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，5/1)纯化残渣，以得到作为无色油的5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊-1-醇(700mg，1.91mmol，78％得率)。
步骤5：[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]三氟甲磺酸酯
在氮下，在0℃下，向5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊-1-醇(400mg，1.09mmol，1.00当量)和三乙胺(552mg，5.46mmol，5.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入三氟甲磺酰氯(368mg，2.18mmol，2.00当量)。在添加已完成后，将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在40℃下在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残渣，以得到作为无色油的[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]三氟甲磺酸酯(465mg，0.93mmol，85％得率)。
步骤6：叔丁基6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
在氮下，向2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，1.09mmol，1.00当量)和叔丁基2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯；草酸(317mg，0.65mmol，0.60当量)在(甲基亚磺酰基)甲烷(5mL)中的混合物中，加入一份N,N-二异丙基乙胺(561mg，4.34mmol，4.00当量)。将混合物加热至120℃且搅拌16小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1)(30mL)内且搅拌10分钟。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将残渣通过石油醚：乙酸乙酯(1:1，50mL)研磨，以得到作为黄色固体的叔丁基6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(420mg，0.92mmol，85％得率)。
步骤7：5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
叔丁基6-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-2,6-二氮杂螺
[3.3]庚烷-2-羧酸酯(420mg，0.92mmol，1.00当量)在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(10mL)中的混合物在氮下在25℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物在减压下在45℃下浓缩。通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：5ACN％-30ACN％，15分钟；50％分子)纯化混合物，以得到作为黄色固体的5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮甲酸酯(260mg，0.64mmol，70％得率)。
步骤8：5-[6-[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
在氮下，在25℃下，向[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]三氟甲磺酸酯(460mg，0.92mmol，1.00当量)和5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮甲酸酯(443mg，1.11mmol，1.20当量)在乙腈(25mL)和(甲基亚磺酰基)甲烷(5mL)中的混合物中，加入一份碳酸钾(255mg，1.85mmol，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LC-MS显示[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]三氟甲磺酸酯被完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将悬浮液过滤并且在真空中浓缩。将残渣用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(30mL×3))洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，1/3)纯化残渣，以得到作为黄色固体的5-[6-[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(320mg，0.45mmol，49％得率)。
步骤9：5-[6-[2,2-二氟-5-[3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
5-[6-[5-[3-[(5-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]-2,2-二氟-戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.28mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(86mg，0.34mmol，1.20当量)、乙酸钾(55mg，0.56mmol，2.00当量)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(23mg，0.02mmol，0.10当量)的二噁烷(10mL)溶液脱气，然后在氮下加热至90℃共2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化粗产物，以得到作为黄色油的5-[6-[2,2-二氟-5-[3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.26mmol，94％得率)。
步骤10：5-[6-[2,2-二氟-5-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮
5-[6-[2,2-二氟-5-[3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.26mmol，1.00当量)、7-溴-5-甲基-吡啶并[4,3-b]吲哚(69mg，0.26mmol，1.00当量)、碳酸钠(56mg，0.53mmol，2.00当量)和1,1'双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(21mg，0.02mmol，0.10当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)溶液脱气，然后在氮下加热至90℃共2小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却至25℃且过滤。将残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。通过半制备型反相HPLC(18-48％乙腈+0.225％甲酸水溶液，经过10分钟)纯化混合物。然后浓缩收集的级分，以去除大部分乙腈。将溶液冻干。5-[6-[2,2-二氟-5-[3-[[5-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]戊基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮甲酸酯(21.6mg，0.02mmol，9％得率，95％纯度)作为黄色固体获得。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,1H),9.14(br s,1H),8.15(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.04(m,5H),6.83(d,J＝6.7Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(s,1H),6.54-6.47(m,3H),6.26(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.24-4.11(m,1H),3.78(br t,J＝6.5Hz,4H),3.54-3.31(m,3H),3.03-2.83(m,8H),2.62-2.52(m,3H),2.47-2.31(m,1H),2.21-2.04(m,3H),2.01-1.87(m,3H),1.71(brd,J＝10.7Hz,2H).(M+H)+ 804.5.
示例性化合物153的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2-((5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)戊基)氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
使用化合物153的程序，制备以下：化合物154。
示例性化合物155的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((5-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物156的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物157的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：(1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷甲酸
向(1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷甲醛(70mg，0.20mmol)的四氢呋喃(1ml)和水(1ml)溶液中，加入亚氯酸钠(62mg，0.63mmol)、无水磷酸二氢钠(168mg，1.08mmol)和2-甲基丁-2-烯(233mg，3.33mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(10ml x3)、盐水(10ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到作为黄色固体的粗制(1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷甲酸。
根据下文方案且使用上文对于化合物153描述的方法，将(1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷甲酸转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物158的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：5-(2-(苄氧基)乙氧基)-3-氯哒嗪
在0℃下，向2-(苄氧基)乙醇(440mg，2.895mmol)和3,5-二氯哒嗪(428mg，2.895mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的搅拌溶液中，加入氢化钠(在油中60％)(347mg，8.68mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，用氯化铵水溶液(15ml)淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。将有机层用盐水(20ml×2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅棕色油的5-(2-(苄氧基)乙氧基)-3-氯哒嗪(680mg，89％得率)。
步骤2：(1r,3r)-3-((1-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)环丁醇
在氮下，向5-(2-(苄氧基)乙氧基)-3-氯哒嗪(240mg，0.910mmol)和(1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁醇(155mg，0.910mmol)[如化合物65的步骤5中所述，经由(1r,3r)-3-((1-苄基哌啶-4-基)氧基)环丁-1-醇的氢化制备，但不存在碳酸二叔丁酯]在甲苯(5ml)中的混合物中，加入Pd2(dba)3(83mg，0.091mmol)、(+/-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(56mg，0.091mmol)和碳酸铯(739mg，2.27mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜。TLC显示反应完成。用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取反应混合物。将有机层用盐水(10ml×2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色油的(1r,3r)-3-((1-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)环丁醇(135mg，38％得率)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常用程序，将(1r,3r)-3-((1-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)氧基)环丁醇转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((6-(4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物159和化合物160的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(5-((1s,3s)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物161的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
基于化合物163的一般方法，并且使用本领域技术人员已知的常规方法，制备另外的化合物：162、165、178、181和182。
示例性化合物165和166的合成方案
5-((5-((1-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
5-((5-((1-((1s,3s)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧基)戊基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物167和168的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((3-(5-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙氧基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(5-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙氧基)吡啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物169的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物174的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇
在0℃下，向二甲基双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸酯(500mg，2.72mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，加入氢化铝锂(419mg，10.87mmol)，并且将所得到的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(1ml)、氢氧化钠(2ml，10％水溶液)和水(1ml)淬灭。固体通过过滤去除，并且滤液在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到作为浅黄色油的双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇(256mg粗制，得率70％)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将双环[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物175的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-((3-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯
在氮下，在0℃下，向二甲基双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸酯(1g，5.43mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入硼氢化锂(120mg，5.43mmol)。允许混合物加温至室温且在室温下搅拌5小时。将混合物用盐酸水溶液(1N)淬灭至pH 3-4，并且用二氯甲烷(10ml×2)萃取。将有机层合并，用盐水(10ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用20-33％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的甲基3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(400mg，47％)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-((3-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)戊基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物176的合成方案
5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(8,9-二氟-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案，并且使用上文对于化合物104描述的程序(以修改的顺序)和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物177的合成方案
3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
7-(6-((1r,3r)-3-(3-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙氧基)丙氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(粗制，0.390mmol)[如对于化合物104所述制备]、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(86mg，1.17mmol)和甲基2-氰基-4-氟苯甲酸酯(90mg，0.468mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的混合物在90℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)之间分配。将有机层收集，用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速柱层析(用2-4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为浅黄色油的5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(160mg，得率61％)。
步骤2：甲基2-甲酰基-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b])甲基吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸酯
在室温下，向甲基2-氰基-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸酯(160mg，0.237mmol)在吡啶(3ml)-水(1.5ml)-乙酸(1.5ml)中的混合物中，加入次磷酸钠(125mg，1.179mmol)和拉尼镍(85％水溶液)(300mg)。将所得到的混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用水(30ml×2)、稀盐酸溶液(1N，30ml)、盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为棕色油的甲基2-甲酰基-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸酯(90mg，得率56％)。
步骤3：3-(5-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-氨基哌啶-2,6-二酮(32mg，0.199mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(34mg，0.199mmol)、乙酸(0.5ml)和甲基2-甲酰基-4-(3-(3-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸酯(90mg，0.133mmol)在甲醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入氰基硼氢化钠(16mg，0.400mmol)，并且在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物在二氯甲烷(30ml)和水(10ml)之间分配，收集有机层，用盐水(10ml×2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过制备型TLC(8％甲醇的乙酸乙酯溶液)进行纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(50mg，得率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71-1.80(m,4H),1.90-1.93(m,1H),2.28-2.37(m,3H),2.40-2.44(m,2H),2.56-2.57(m,1H),2.83-2.92(m,1H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.43-3.48(m,6H),3.67-3.70(m,2H),3.95(s,3H),4.11-4.19(m,4H),4.23-4.27(m,1H),4.42-4.44(m,1H),4.99-5.03(m,1H),5.31-5.34(m,1H),6.46-6.49(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.63(m,2H),7.97(s,1H),8.17-8.20(m,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),9.37(s,1H),10.92(s,1H).(M+H)+ 759.6.
示例性化合物184的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((7-(3-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)庚基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：(6-(苄氧基)己基)三苯基溴化膦鎓
将(((6-溴己基)氧基)甲基)苯(2.7g，10mmol)和三苯基膦(2.6g，10mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在回流下搅拌40小时。允许反应混合物冷却至室温，且在减压下浓缩，以得到作为无色油的(6-(苄氧基)己基)三苯基溴化膦鎓(5g，得率：94％)。
步骤2：甲基3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯
在0℃下，向甲基3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(156mg，1mmol)在二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(840mg，2.0mmol)。允许所得到的反应混合物加温至室温，并且在该温度下再搅拌1小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液(10ml)淬灭，并且用二氯甲烷(20mlx 2)萃取，用盐水(20ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的甲基3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(110mg，得率70％)。
步骤3：甲基3-(7-(苄氧基)庚-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯
在-20℃下，向(6-(苄氧基)己基)三苯基溴化膦鎓(373mg，0.70mmol)的无水四氢呋喃(6ml)溶液中，逐滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液)(0.28mL，0.7mmol)，并且将所得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟。逐滴加入甲基3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(90mg，0.58mmol)的无水四氢呋喃(1ml)溶液。将所得到的反应混合物缓慢加温至室温，并且在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在0℃下用水(10ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为无色油的甲基3-(7-(苄氧基)庚-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯(56mg，得率29％)。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将甲基3-(7-(苄氧基)庚-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸酯转换为最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((7-(3-(3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)庚基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物185的合成方案
(2S,4R)-N-(2-(2-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
使用与化合物185类似的程序，制备下述：化合物186、187、196、201。
示例性化合物193的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氧代乙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物195的合成方案
5-((14-((5-(4-氯-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：3-溴-5-氯吡啶-4-胺
在室温下，向3-氯吡啶-4-胺(10g，77.78mmol)的乙腈(100ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.5g，81.67mmol)，并且将所得到的混合物在氮下在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(50ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml x2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥且浓缩，以得到残渣，所述残渣通过硅胶快速层析(用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为白色固体的3-溴-5-氯吡啶-4-胺(8.8g，得率54％)。
步骤2：3-(4-溴苯基)-5-氯吡啶-4-胺
3-溴-5-氯吡啶-4-胺(5g，24.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(12g，48320mmol)、乙酸钾(4.7g，48.20mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(3.5g，4.82mmol)在二噁烷(100ml)中的混合物在氮下在90℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。向该混合物溶液中，加入1,4-二溴苯(11.4g，48.20mmol)、碳酸钾(6.7g，48.20mmol)和水(30ml)。加入四(三苯基膦)钯(1.4g，1.21mmol)，并且将混合物在氮下在90℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，将有机层用盐水(20ml x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为黄色固体的3-(4-溴苯基)-5-氯吡啶-4-胺(2.3g，得率34％)。
步骤3：4-叠氮基-3-(4-溴苯基)-5-氯吡啶
在0℃下，在20分钟内，向3-(4-溴苯基)-5-氯吡啶-4-胺(2.5g，8.8mmol)的2,2,2-三氟乙酸(10ml)溶液中，加入亚硝酸钠(1.5g，22.0mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向反应混合物中加入叠氮化钠(1.43g，22.0mmol)；允许所得到的混合物加温至室温且搅拌过夜。将反应混合物用碳酸钠碱化至pH 8，并且在乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)之间分配。收集有机层，并且用乙酸乙酯(30ml x 2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压下浓缩，以得到粗残渣，所述粗残渣通过硅胶快速层析(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)进行纯化，以得到作为黄色固体的4-叠氮基-3-(4-溴苯基)-5-氯吡啶(850mg，得率31％)。
步骤4：
将4-叠氮基-3-(4-溴苯基)-5-氯吡啶(850mg，2.75mmol)在十氢萘(10ml)中的混合物在密封管中在150℃下搅拌10小时。冷却至室温后，用己烷(20ml)研磨反应混合物。所得到的固体通过过滤收集，并且在真空下干燥，以得到作为黄色固体的7-溴-4-氯-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(600mg，得率77％)，其无需进一步纯化直接用于下一步中。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将7-溴-4-氯-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚转换为最终化合物，5-((14-((5-(4-氯-5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物197的合成方案
5-(6-((2,2-二氟-5-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)戊基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物199的合成方案
3-((4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)丁氧基)甲基)-N-甲基-N-((1r，3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物202的合成方案
2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-N-甲基-N-(3-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丙基)乙酰胺
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物203的合成方案
2-((14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)烟腈
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物207的合成方案
5-((14-((5-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基-丁-3-烯-2-酮
在0℃下，向2,2,2-三氯乙酰氯(31.52g，173.36mmol，19mL，1当量)的溶液中，逐滴加入乙烯基乙醚(25g，346.71mmol，33mL，2当量)。添加后，将混合物在该温度下搅拌5小时，然后将混合物加温至25℃共16小时。将混合物在减压下在130℃下搅拌，以使气体(氯化氢)蒸发，以形成深黑色溶液。该过程需要1小时或等到没有气体出来。在减压下浓缩残渣。粗产物(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基-丁-3-烯-2-酮(39.3g，粗制)作为黑色油获得。
步骤2：2-(三氯甲基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑
在氮下，在25℃下，向(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基-丁-3-烯-2-酮(39.2g，180.25mmol，1.09当量)和1H-苯并咪唑-2-胺(22g，165.23mmol，1当量)在甲苯(500mL)中的混合物中，加入一份三乙胺(20.06g，198.27mmol，27mL，1.2当量)。将混合物在120℃下搅拌4小时。将混合物冷却至25℃且在55℃下在减压下浓缩。粗产物2-(三氯甲基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(56.3g，粗制)作为棕色固体获得。
步骤3：嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-2-醇
在氮下，在20℃下，向2-(三氯甲基)嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(55.2g，192.64mmol，1当量)在乙腈(950mL)中的混合物中，加入一份氢氧化钠(10.2g，255.02mmol，1.32当量)的水(246mL)溶液。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃且在55℃下在减压下浓缩。向所得到的残渣中加入冰，并且用盐酸(1N，130mL)将溶液的pH调节至8。将固体过滤，并且在高真空下干燥。将滤液冷却至10℃，形成一些沉淀物，滤饼通过过滤收集且在减压下浓缩，以得到残渣。化合物嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-2-醇(9.3g，50.22mmol，26％得率)作为黄色固体获得，并且获得粗产物(约7.3g)。
步骤4：2-溴嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑
在氮下，在20℃下，向嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-2-醇(0.5g，2.70mmol，1当量)的1,1-二氯乙烷(18mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.18mL)溶液中，加入一份三溴化磷(1.55g，5.40mmol，2当量)。将混合物在100℃下搅拌6小时。将混合物冷却至25℃且在45℃下在减压下浓缩。将残渣倒入冰水(w/w＝1/1，30mL)内且搅拌10分钟。用碳酸氢钠的饱和水溶液，将水相调节至pH＝8。在此期间，形成一些沉淀物。滤饼通过过滤收集并且在高真空下干燥。粗产物2-溴嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(0.65g，粗制)作为黄色固体获得。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序，将2-溴嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑转换为最终化合物，5-((14-((5-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物208的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(2-((1-(5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物209的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-((3-(((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物210的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(4-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：叔丁基4-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-羧酸酯
在氮下，向7-溴-5-甲基-吡啶并[4,3-b]吲哚(1g，3.83mmol，1当量)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.14g，11.49mmol，3当量)的二噁烷(20mL)溶液中，加入(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(71mg，0.11mmol，0.03当量)、碳酸铯(3.74g，11.49mmol，3当量)和乙酸钯(II)(86mg，0.38mmol，0.1当量)，然后在真空下脱气并且用氮吹扫三次。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯(80mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤30mL，在无水硫酸钠上干燥，过滤且在减压下浓缩，以得到残渣。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残渣，以得到粗产物，通过半制备型反相HPLC(柱：column:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：27％-52％，30；79％分钟)纯化所述粗产物。叔丁基4-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-羧酸酯(700mg，1.91mmol，49％得率)作为白色固体获得。
步骤2：5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡啶并[4,3-b]吲哚
向叔丁基4-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-羧酸酯(700mg，1.91mmol，1当量)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入盐酸/二噁烷(4M，8mL，16.75当量)，然后在25℃下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示原材料被完全消耗。浓缩反应混合物，以得到残渣。5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡啶并[4,3-b]吲哚(580mg，粗制，HCl)作为白色固体获得，而无需任何纯化。
步骤3：
向5-甲基-7-哌嗪-1-基-吡啶并[4,3-b]吲哚(366mg，1.21mmol，1当量，HCl)和二甲基4-[2-[2-[2-[2-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二羧酸酯(725mg，1.21mmol，1当量)[根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备]的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(626mg，4.84mmol，0.8mL，4当量)，然后在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，以得到残渣。通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，30分钟，40％分钟)纯化残渣。二甲基4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二羧酸酯(131mg，0.19mmol，15％得率，100％纯度)作为棕色油获得。
步骤4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(4-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
二甲基4-[2-[2-[2-[2-[3-[4-(5-甲基吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯-1,2-二羧酸酯(120mg，0.17mmol，1当量)、3-氨基哌啶-2,6-二酮(142mg，0.86mmol，5当量，HCl)和碘化锂(347mg，2.60mmol，15当量)吸收到微波管内的吡啶(4mL)中。将密封管在微波下在120℃下加热2小时。浓缩反应混合物，以得到残渣。通过半制备型反相HPLC(8-38％乙腈+0.225％甲酸的水溶液，经过10分钟)纯化残渣，然后浓缩收集的级分以去除大部分乙腈，然后冻干，以得到粗产物。然后通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化粗产物，加入10mL水和0.2mL 1M盐酸，然后冻干，以得到产物。2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((15-(4-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)哌嗪-1-基)得到-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮二盐酸盐(20mg，0.02mmol，14％得率)作为灰白色固体获得。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:15.03(br s,1H),11.18-10.95(m,2H),9.55(s,1H),8.64(br d,J＝6.5Hz,1H),8.30(br d,J＝8.3Hz,1H),8.09(br d,J＝6.9Hz,1H),7.81(brd,J＝8.5Hz,1H),7.48-7.23(m,4H),5.11(br dd,J＝5.0,12.7Hz,1H),4.30(br s,2H),4.11(br d,J＝13.1Hz,2H),4.02(s,3H),3.78(br s,2H),3.70-3.48(m,18H),3.19(br s,3H),2.96-2.82(m,1H),2.62-2.55(m,3H),2.04(br s,3H).(M+H)+ 757.6.
示例性化合物211的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(3-(2-(6-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)丙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
示例性化合物212的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在0℃下向叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3g，17.32mmol，1当量)和二乙酰氧基铑(diacetoxyrhodium)(766mg，1.73mmol，0.1当量)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中，逐滴加入乙基2-重氮基乙酸酯(11.86g，103.92mmol，6当量)。然后将反应混合物在25℃下搅拌4小时。TLC显示原材料未被消耗。然后将反应在25℃下搅拌另外16小时。向反应溶液中，加入乙酸。反应然后用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，并且在真空下浓缩，以得到残渣。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至8:1)纯化残渣，以得到产物。叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2.24g，8.64mmol，50％得率)作为浅黄色油获得。
步骤2：叔丁基3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在-20℃下，向氢化铝锂(229.51mg，6.05mmol，0.7当量)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中，加入叔丁基3-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2.24g，8.64mmol，1当量)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取有机层。然后将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤且在减压下浓缩，以得到残渣。将残渣用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200/1至1:1)进行纯化，以得到产物。叔丁基3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(828mg，3.81mmol，44％得率)作为浅黄色油获得。
步骤3：4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-2-炔-1-醇
在0℃下，向丁-2-炔-1,4-二醇(5g，58.08mmol，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入氢化钠(2.32g，58.08mmol，在矿物油中60％，1当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下，将甲氧基苄基氯(9.55g，60.98mmol，8.3mL，1.05当量)缓慢加入混合物内，将混合物在25℃下搅拌4小时。向反应中加入水(40mL)。用乙酸乙酯(40mL x3)萃取溶液。然后将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩，以得到残渣。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3:1)纯化残渣，以得到产物。4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-2-炔-1-醇(2.64g，12.80mmol，22％得率)作为浅黄色油获得。
步骤4：1-(4-溴丁-2-炔氧基甲基)-4-甲氧基苯
在0℃下，向4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-2-炔-1-醇(1g，4.85mmol，1当量)和过溴甲烷(1.61g，4.85mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三苯基膦(1.40g，5.33mmol，1.1当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。TLC显示原材料被完全消耗。将反应溶液在真空下浓缩，以得到残渣。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至80:1)纯化残渣，以得到产物。1-(4-溴丁-2-炔氧基甲基)-4-甲氧基-苯(1g，3.72mmol，77％得率)作为浅黄色油获得。
根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备最终化合物，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-((4-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
示例性化合物213的合成方案
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-(2-(2-((1r,3r)-3-((5-(5-甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮
根据下文方案并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
另外的实例在本发明的上下文中加以考虑，并且在下文详述。它们可以如所附方案中所述，或通过使用与上述类似的程序(如所示)制备。
化合物215和217的合成方案
可以根据下文方案，并且使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
可替代地，本领域技术人员将认识到，不同的步骤顺序和/或不同的保护基团可以用于下述实例的接头的组装中。另外，将接头附接到PTM和ULM的不同顺序可以用于不同的实例，并且有时接头组装和PTM/ULM附接的不同顺序可以互换地用于给定的实例(即，首先附接PTM，然后为ULM，或首先附接ULM，然后为PTM)。例如，化合物216的接头可以如下文方案中所示进行组装。
然后可以根据下文方案合成化合物216。
可替代地，可以根据下文方案，使用不同的PTM和ULM附接顺序合成化合物216。
示例性化合物4的合成方案
4-((14-((5-(5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.90(br,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝2,8Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.26-7,46(m,3H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.35-6.46(m,1H),4.89-4.98(m,1H),4.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.90(t,J＝4.8Hz,2H),3.61-3-74(m,15H),3.37-3.81(m,2H),2.65-2.92(m,3H),2.07-2.15(m,1H).
使用对于化合物4所述的程序，制备下述：化合物2、化合物3和化合物48。
示例性化合物7的合成方案
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.85(s,1H),8.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.42(m,5H),7.22-7.23(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(s,1H),4.47-4.57(m,4H),4.30-4.39(m,1H),4.05(s,3H),3.56-4.87(m,23H),2.64(s,4H),2.45(s,3H),2.19(br,1H),2.04(br,1H),1.03(s,9H).
使用对于化合物7所述的程序，制备下述：化合物11、化合物12、化合物15、化合物16、化合物19、化合物20、化合物23、化合物25、化合物26。
示例性化合物10的合成方案
(2S,4R)-1-((S)-14-(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(叔丁基)-4,14二氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.85(s,1H),8.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.40(m,6H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),4.98–5.00(m,1H),4.67(s,1H),4.55–4.57(m,1H),4.34–4.43(m,3H),3.83–4.03(m,7H),3.72–3.74(m,16H),2.46(s,3H),2.17–2.21(m,1H),1.95–2.10(m,1H),1.31(d,J＝8.8Hz,3H),1.03(s,9H).
使用对于化合物10描述的程序，制备另外的化合物：13、14、17、18、21、22、24、41、42。
示例性化合物43的合成方案
(2S,4R)-1-((2S)-2-(叔丁基)-15-((2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基)氧基)-14-羟基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十五烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.04(s,9H),2.05-2.13(m,1H),2.21-2.23(m,1H),2.46(s,3H),3.05(s,6H),3.65-3.74(m,10H),3.79-3.90(m,2H),3.98-4.07(m,2H),4.13-4.22(m,3H),4.33-4.37(m,1H),4.50-4.62(m,3H),4.70(s,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.26(m,1H),7.38-7.44(m,5H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.97(m,3H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.85(s,1H).
使用对于化合物43所述的程序，制备下述：化合物45、化合物46、化合物47。
示例性化合物8的合成方案
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-15-((2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-6-基)氧基)-4-氧代-6,9,12三氧杂-3-氮杂十五烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.01,1.03(two singles,9H),2.07-2.25(m,4H),2.45,2.47(two singles,3H),3.04(s,6H),3.65-3.71(m,10H),3.78-3.86(m,2H),4.01-4.06(m,2H),4.18-4.21(m,2H),4.32-4.36(m,1H),4.50-4.60(m,3H),4.68-4.70(m,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),7.23-7.26(m,1H),7.34-7.44(m,5H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.96(m,3H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.85,8.86(two singles,1H).
使用对于化合物8所述的程序，制备下述：化合物9、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物44。
示例性化合物49的合成方案
3-(4-((14-((5-(5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
根据下文方案使用上述程序和本领域技术人员已知的常规程序制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.36(s,1H),8.39-8.45(m,3H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.47(t,J＝4.4Hz,2H),4.27(d,J＝2.4Hz,2H),3.85(d,J＝4.4Hz,2H),3.62-3.68(m,14H),3.36(t,J＝5.6Hz,2H),2.75-2.95(m,2H),2.35-2.47(m,1H),2.10-2.21(m,1H).
可以使用与化合物195类似的程序制备化合物218。
可以使用与化合物73/180/112类似的程序制备化合物219。
可以使用与化合物73/173类似的程序制备化合物220。
可以使用与化合物111/127类似的程序制备化合物221。
可以使用与化合物141/180类似的程序制备化合物222。
可以使用与化合物102/180类似的程序制备化合物223。
可以根据下文方案制备化合物224和225。
使用上述方法(包括化合物73、173和180的一般方法)，化合物226至234可以通过使用本领域技术人员已知的常规程序以类似方式制备。
另外，将这些方法与上文对于化合物138、139、140和203描述的程序组合，可以制备化合物235至240。
化合物241至247可以通过使用与化合物82/198和180类似的程序制备。
化合物248至251可以基于化合物82制备，随后为以类似于上述方法和本领域技术人员已知的方法的另外的接头加工。
可以基于化合物104、99和198的方法及其组合制备化合物252至256。
可以基于上述基本PTM、ULM和接头方法，并且与本领域技术人员已知的适用官能团和保护基团加工组合，制备另外的实例，化合物257至330。
可以使用先前描述的接头和E3连接酶结合部分附接的方法，从本公开内容的PTM实施例制备本公开内容的示例性PROTAC。
本公开内容的示例性PROTAC由表1和2中的结构表示，而与示例性PROTAC相关的数据显示于表2和3中。
表1.本公开内容的示例性PROTAC。
*如第[1162]段中所述，每种化合物在1000nM、300nM和100nM下进行测试。在每种化合物的任何剂量下观察到的最高降解量如下在表1中捕获：A：与测试化合物一起温育72小时后剩余≤50％tau蛋白；B：与测试化合物一起温育72小时后剩余≤80％和>50％tau蛋白；C：与测试化合物一起温育72小时后剩余>80％tau蛋白。
表2.本公开内容的示例性PROTAC。
*如第[1162]段中所述，每种化合物在300nM、100nM、33nM和11nM下进行测试。在每种化合物的任何剂量下观察到的最高降解量如下在表2中捕获：A：与测试化合物一起温育72小时后剩余≤50％tau蛋白；B：与测试化合物一起温育72小时后剩余≤80％和>50％tau蛋白；C：与测试化合物一起温育72小时后剩余>80％tau蛋白。
Tau蛋白体外降解测定
为了确定PROTAC对tau蛋白质降解的作用，在化合物添加之前，将SK-N-SH细胞接种在24孔组织培养处理的板中至少18小时。在与tau PROTAC对于表1以1000nM、300nM和100nM，以及对于表2以300nM、100nM、33nM和11nM温育72小时后，Tau PROTAC通过用蛋白酶抑制剂在裂解缓冲液中裂解细胞就tau降解进行评估。细胞裂解产物在标准SDS-PAGE凝胶上进行电泳，并且使用来自Abcam(Cambridge，UK)的Tau-13抗体，通过蛋白质印迹检测tau水平，所述Tau-13抗体结合所有形式的人tau。在每种化合物的任何剂量下观察到的最高降解量显示于上表1和2中。
Tau蛋白体内降解
在研究中，21只雄性BI6野生型小鼠，分为三只小鼠的七个组，经由双侧海马内注射用媒介物ECP-1([在pH 7.4磷酸盐缓冲液中的5％EtOH和5％Cremophore RH40]；A组；参见图1)或化合物4tau PROTAC([3μL的1mg/mL ECP-1溶液]；B至G组；参见图1)进行单次处理。如图1中所示，在测试项目或媒介物注射后的某些时间点处死所有动物，并且收集脑样品。切除海马，并且用Meso Scale Discovery测定试剂盒测量总tau水平。结果呈现于图1中。
具体实施例
本公开内容的一个方面提供了具有以下化学结构的双官能化合物：
ULM―L―PTM，
或者其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
所述PTM是Tau蛋白靶向部分；并且
所述L是连接ULM和PTM的键或化学连接部分。
在本文所述的任何方面或实施例中，E3泛素连接酶结合部分靶向选自VonHippel-Lindau(VLM)和cereblon(CLM)的E3泛素连接酶。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI表示：
其中：
A、B、C、D、E和F独立地选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环、任选被取代的4至7元环烷基或杂环烷基，其中圆圈之间的接触指示环稠合；和
LPTM选自键、烷基、烯基或炔基、任选被一个或多个环中断(即环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)，或者一个或多个官能团，所述官能团选自-O-、-S-、-NR1 PTM-(其中R1 PTM选自H或烷基)、-N＝N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-或-OC(O)NH-，其中所述官能团任选地位于接头的任一端处。
在本文所述的任何方面或实施例中，A、B、C、F或其组合中的至少一种选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM的A、B、C、D和E的环(例如，芳基和杂芳基环)任选被18个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、三氟甲基和氰基，其中所述烷基和烯基进一步任选被取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM是式I，并且：
A、B和C环独立地是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
LPTM选自键或烷基；并且
D选自6元芳基、杂芳基或杂环烷基，
其中A、B、C和D任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM是式I，并且：
A和C是苯基或6元杂芳基环；
B是5元杂芳基环；
LPTM是键；并且
D是6元杂芳基或6元杂环烷基环，
其中每个A、B、C和D任选独立地被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代，并且其中A、B、C和D环中任何一个的氮原子并非与杂原子或碳原子直接连接，另一个杂原子与所述杂原子或碳原子直接附接。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM是式III或IV，并且：
A、B和C是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
LPTM选自键或烷基；并且
D和E是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
其中A、B、C、D和E任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由选自以下的化学结构表示：
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；
R4和R5独立地选自H、甲基、乙基和卤素；并且
R6是独立地选自H、甲基、乙基和卤素的1至2个取代基。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由选自以下的化学结构表示：
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、任选被取代的烷基、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；并且
R7、R8、R9和R10独立地选自H、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、三氟甲基或氰基的1至8个取代基。
在本文所述的任何方面或实施例中，PTM由选自以下的化学结构表示：
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM是由以下结构表示的Von Hippel-Lindau(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、C1-6烷氧基)；
RP是1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基；
W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、或者任选被取代的氨基酸侧链；
n是0至6；
W4是
R14a、R14b、各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基；并且
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基，
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM是由以下结构表示的Von Hippel-Lindau(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们附接至的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b、各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自独立地任选被取代的)；
R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM具有选自以下的化学结构：
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O；并且
R3是键或任选被取代的5或6元杂芳基，
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9是H；
R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R11是
或任选被取代的杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
R12是H、C＝O；
R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；并且
R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM包含选自以下结构的基团：
其中ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM-a偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施例中，ULM是cereblon连接酶结合部分(CLM)，其为沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自O、S和H2；
Y选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自O、S和H2；
G和G'独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被R'取代)、OH、R'OCOOR、R’OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基以及任选被R'取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包含：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”,-CONR’COR”、NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5或-OCF3；
R'和R”独立地选自键、H、N、N-氧化物、烷基(直链、支链)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R或杂环基，其各自是任选被取代的；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含官能团或原子，
其中n是1-4的整数，并且其中
当n是1时，修饰Rn以与接头基团(L)共价连接，并且
当n是2、3或4时，则修饰一个Rn以与接头基团(L)共价连接，并且任选地修饰任何其它Rn，以共价连接至PTM、CLM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何多个或组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
R独立地选自H、甲基、烷基；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含1-4个独立地选择的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、CLM(或CLM')或其组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，CLM具有由以下表示的化学结构：
其中所述虚线指示接头附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
-(A)q-，
其中：
A是与ULM或PTM部分连接的基团；并且
q是大于或等于1的整数，
其中A选自键、CRL1RL2,O,S,SO,SO2,NRL3,SO2NRL3,SONRL3,CONRL3,NRL3CONRL4,NRL3SO2NRL4,CO,CRL1＝CRL2,C≡C,SiRL1RL2,P(O)RL1,P(O)ORL1,NRL3C(＝NCN)NRL4,NRL3C(＝NCN),NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其它基团连接，以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)包含由选自以下的一般结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6，条件是当数目为零时，不存在N-O或O-O键；R选自H、甲基或乙基，并且X选自H或F；
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)选自：
在本文所述的任何方面或实施例中，接头(L)选自：
其中每个n和m独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在本文所述的任何方面或实施例中，L包含下述化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)和任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，L包含下述化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)，并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或R1、R2连同它们附接至的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施例中，L是包含1至10个乙二醇单元的任选被芳基或苯基取代的聚乙烯氧基基团。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物包含多个ULM、多个PTM、多个接头或其任何组合。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物选自化合物1-330(表1或表2)。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物选自表1或表2(即，化合物1-330)。
在本文所述的任何方面或实施例中，化合物具有选自式CI至CV的化学结构：
其中：
R101是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R102选自H、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；
R103是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R104是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R105是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R106、R107、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R116、R117、R120、R121、R126、R127、R122和R123各自独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基；
R108是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基、氰基或甲氧基的1-2个取代基；
R115选自H、烷基和卤代烷基；
R118和R119独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基，或R118和R119连同它们附接至的碳原子一起代表3-6元环烷基或杂环烷基环，例如环丙烷或氧杂环丁烷；
R124和R125独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基，或R124和R125连同它们附接至的碳原子一起代表3-6元环烷基或杂环烷基环，例如环丙烷或氧杂环丁烷；
G是苯基或者5或6元杂芳基环；并且
Z是CH2或C＝O。
本公开内容的一个进一步方面提供了包含有效量的本公开内容的双官能化合物和药学可接受的载体的组合物。
在本文所述的任何方面或实施例中，组合物还包含另外的生物活性剂、权利要求1-29中任一项的另一种双官能化合物或其组合中的至少一种。
在本文所述的任何方面或实施例中，另外的生物活性剂是抗神经变性剂。
在本文所述的任何方面或实施例中，另外的生物活性剂是P-gp抑制剂。
在本文所述的任何方面或实施例中，P-gp抑制剂是胺碘酮、阿奇霉素、卡托普利、克拉霉素、环孢菌素、胡椒碱、槲皮素、奎尼丁、奎宁、利血平、利托那韦、他立喹达、依克立达或维拉帕米。
本公开内容的另一个方面提供了包含药学可接受的载体和有效量的本公开内容的至少一种化合物的组合物，其用于治疗受试者中的疾病或病症，该方法包括将该组合物施用于有此需要的受试者，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
在本文所述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症与Tau累积和聚集相关。
在本文所述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症是与Tau累积和聚集相关的神经变性疾病。
在本文所述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症是获得性癫痫样失语、急性播散性脑脊髓炎、ADHD、艾迪氏瞳孔、艾迪氏综合征、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不良、失认症、艾卡迪综合征、AIDS-神经病学并发症、亚历山大病、阿尔珀斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、动脉瘤、天使人综合征、血管瘤病、缺氧、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿-基二氏畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、共济失调、毛细管扩张、共济失调和小脑/脊髓小脑变性、注意力缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能障碍、背痛、巴氏综合征、巴藤病、贝克氏肌强直、白塞氏病、贝尔麻痹、良性原发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、伯-罗二氏综合症、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布-苏二氏综合征、臂丛产伤、臂丛神经损伤、Bradbury-Eggleston综合征、脑和脊柱肿瘤、脑动脉瘤、脑损伤、布朗-塞卡尔综合征、延髓肌萎缩、卡纳万病、腕管综合征灼痛、海绵状瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管畸形、中央颈髓综合征、中央索综合征、中枢性疼痛综合征、头颅病症、小脑变性、小脑发育不全、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑型脚气病、大脑性巨人症、脑缺氧、脑性瘫痪、脑-眼-面-骨综合症、夏-马-图三氏病、Chiari畸形、舞蹈病、舞蹈性棘红细胞增多症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性直立不耐受、II型慢性疼痛科卡因综合征、科-勒二氏综合征、COFS、空洞脑、昏迷和持续植物人状态、复杂区域疼痛综合症、先天性面瘫、先天性肌无力、先天性肌病、先天性海绵状血管、畸形、皮质基底变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅氏病、累积性创伤障碍、库欣氏综合征、巨细胞包涵体病、巨细胞病毒感染、眼足舞蹈综合征、丹-沃二氏综合症、道森病、德摩西埃综合征、帕金森病的深部脑刺激、Dejerine-Klumpke麻痹、痴呆、痴呆—多发性脑梗死性、痴呆—语义性、痴呆—皮质下、路易体痴呆、齿状核小脑共济失调、齿状核红核萎缩、皮肌炎、发育性运动障碍、德维克氏综合征、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、家族性自主神经异常、书写困难、阅读障碍、吞咽困难、运动障碍、小脑协同失调、肌阵挛性、进行性小脑协同失调、肌张力障碍、早期婴儿癫痫、脑病、空蝶鞍综合征、昏睡性脑炎、脑膨出、脑病、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、Erb-Duchenne和Dejerine-Klumpke麻痹、欧勃氏麻痹、法布里病、法尔综合征、晕厥、家族性自主神经功能失调、家族性血管瘤、家族性特发性基底节钙化、家族性周期性麻痹、家族性痉挛性麻痹、发热性惊厥、费希尔综合征、松软婴儿综合症、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、戈谢氏病、格斯特曼综合征、格施谢三氏病、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球状细胞脑白质营养不良、舌咽神经痛、格-巴二氏综合征、哈-斯二氏病、头部损伤、头痛、持续性偏头痛、半面痉挛、偏瘫Alterans、遗传性神经病、遗传性痉挛性截瘫、遗传性共济失调性多发性神经炎、带状疱疹、耳部带状疱疹、平山综合征、霍-艾二氏综合征、前脑无裂畸形、HTLV-1相关的脊髓病、亨廷顿氏病、积水性无脑畸形、脑积水、脑积水—正常压力、脊髓积水、多动症、皮质醇增多症、睡眠过度、张力过强、张力过低—婴儿型、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失禁症、婴儿张力过低、婴儿神经轴索营养不良、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷弗苏姆病、婴儿痉挛、炎症性肌病、枕骨裂脑露畸形、肠性脂肪营养不良、颅内囊肿、颅内高压、艾萨克综合征、朱伯特综合征、基-塞二氏综合征、肯尼迪氏病、金斯布林纳综合征、克-列二氏综合征、克-费二氏综合征、克-特二氏综合征(KTS)、克-布二氏综合征、科萨科夫遗忘综合征、克拉伯病、库-韦二氏病、库鲁病、朗-爱二氏肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、股外侧、皮神经卡压、延髓外侧综合征、学习障碍、利氏病、林-戈二氏综合症、莱-萘二氏综合征、脑白质营养不良、Levine-Critchley综合征、路易体痴呆、脂质贮积病、无脑回、闭锁综合征、葛雷克氏症、狼疮—神经病学、后遗症、莱姆病—神经病学并发症、马-约二氏病、巨脑、躁狂症、巨脑症、迈-罗二氏综合征、脑膜炎、脑膜炎和脑炎、门克斯病、感觉异常性股痛、异染性、脑白质营养不良、小头畸形、偏头痛、米勒费希尔综合征、小中风、线粒体肌病、默比优斯综合征、单肢萎缩、运动神经元疾病、烟雾病、粘脂贮积病、粘多糖贮积病、多灶性运动神经病、多发梗塞性痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压、肌营养不良、肌无力—先天性、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌病—先天性、肌病-甲状腺毒素性、肌强直、先天性肌强直、发作性睡病、神经棘红细胞增多症、神经变性伴脑部铁沉积病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经病学并发症、莱姆病的神经病学并发症、巨细胞病毒感染的神经病学后果、庞皮病的神经病学表现、狼疮的神经病学后遗症、视神经脊髓炎、神经性肌强直、神经元蜡样、脂褐质沉积症、神经元移行障碍、神经病变—遗传性、神经类肉瘤病、神经毒性、海绵状痣、尼曼-匹克病、正常压力脑积水、枕神经痛、肥胖、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合症、橄榄桥脑小脑萎缩、斜视眼阵挛肌阵挛、直立性低血压、O'Sullivan-McLeod综合征、过度使用综合征、疼痛—慢性、Paine、泛酸激酶相关神经变性、副肿瘤综合征、感觉异常、帕金森氏病、阵发性舞蹈手足徐动症、阵发性偏头痛、Parry-Romberg、佩-梅二氏病、Pena ShokeirII综合征、神经束囊肿、周期性瘫痪、周围神经病变、脑室周围白质软化症、持续植物人状态、广泛性发育障碍、植烷酸贮积病、皮克氏病、神经挟捏、梨状肌综合征、垂体瘤、多肌炎、庞皮病、孔洞脑、带状疱疹后神经痛、感染后脑脊髓炎、脊髓灰质炎后综合征、体位性低血压、体位性直立性低血压、心动过速综合征、体位性心动过速综合征、原发性Dentatum萎缩、原发性侧索硬化、原发性进行性失语症、朊病毒病、进行性半侧颜面萎缩、进行性运动性共济失调、进行性多灶性、脑白质病、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上、麻痹、面孔失认症、假脑瘤、拉姆齐·亨特综合症I(以前称为)、拉姆齐·亨特综合征II(以前称为)、Rasmussen氏脑炎、反射性交感神经营养不良综合症、雷弗苏姆病、雷弗苏姆病—婴儿期、重复性运动障碍、重复性应激性损伤、不安腿综合征、逆转录病毒相关性脊髓病、雷特综合征、瑞氏综合征、赖-戴二氏综合征、骶神经根囊肿、圣维特斯舞蹈、唾液腺病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、脑裂、赛特贝格病、癫痫症、语义性痴呆、视-隔发育不良、婴儿摇荡综合征、Shingles Shy-Drager综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡病、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓梗死、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性萎缩、脊髓小脑、变性、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、纹状体黑质变性、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、SUNCT头痛吞咽障碍、西登哈姆舞蹈病、晕厥、梅毒性脊髓硬化、脊髓空洞积水症、脊髓空洞症、系统性红斑狼疮、脊髓痨性迟发性运动障碍、Tarlov囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、Thomsen's肌强直、胸廓出口综合征、甲状腺毒性肌病、三叉神经痛症、托德氏瘫痪、抽动秽语综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性下肢瘫痪、结节性硬化、血管性勃起性肿瘤、血管炎包括颞动脉炎、埃科诺莫氏病、希-林二氏病(VHL)、冯雷克林霍曾氏病、瓦伦贝格氏综合征、韦-霍二氏病、韦-科二氏综合征、West综合征、鞭抽式、惠普尔病、威廉斯氏综合症、威尔逊氏病、X连锁脊髓延髓肌萎缩或Zellweger综合症。
在本文所述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症是伴随以下至少一种的神经病学病症：亨廷顿氏病、肌营养不良症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、巴藤病、脊髓和脑损伤、癫痫症、癫痫、脑肿瘤、脑膜炎、自身免疫性疾病如多发性硬化、神经纤维瘤病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化、动静脉畸形、脑动脉瘤、硬脑膜动静脉瘘、头痛、记忆障碍、周围神经病变、疱疹后神经痛、脊髓肿瘤和中风。
在本文所述的任何方面或实施例中，所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病。

Claims (39)

1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
ULM―L―PTM，
或者其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
所述PTM是Tau蛋白靶向部分；并且
所述L是连接ULM和PTM的键或化学连接部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述E3泛素连接酶结合部分靶向选自VonHippel-Lindau(VLM)和cereblon(CLM)的E3泛素连接酶。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中PTM由式I-XI中的至少一种表示：
其中：
A、B、C、D、E和F独立地选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环、任选被取代的4至7元环烷基或杂环烷基，其中圆圈之间的接触指示环稠合；
LPTM选自键、烷基、烯基或炔基、任选被一个或多个环中断(即环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)，或者选自以下的一个或多个官能团：-O-、-S-、-NR1 PTM-、-N＝N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-或-OC(O)NH-，其中所述官能团任选地位于接头的任一端处；并且
R1 PTM选自H或烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中至少一种：
A、B、C、F或其组合中的至少一种选自任选被取代的5或6元芳基或杂芳基环；
PTM的A、B、C、D和E的芳基和杂芳基环任选被1-8个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氟烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、三氟甲基和氰基，其中所述烷基和烯基进一步任选被取代；或
其组合。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述PTM是式I，并且：
A、B和C环独立地是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
LPTM选自键或烷基；并且
D选自6元芳基、杂芳基或杂环烷基，
其中A、B、C和D任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代。
6.根据权利要求3所述的化合物；其中所述PTM是式I，并且：
A和C是苯基或6元杂芳基环；
B是5元杂芳基环；
LPTM是键；并且
D是6元杂芳基或6元杂环烷基环，
其中每个A、B、C和D任选独立地被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代，并且其中A、B、C和D环中任何一个的氮原子并非与杂原子或碳原子直接连接，另一个杂原子与所述杂原子或碳原子直接附接。
7.根据权利要求3所述的化合物；其中所述PTM是式III或IV，并且：
A、B和C是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
LPTM选自键或烷基；并且
D和E是5或6元稠合芳基或杂芳基环；
其中A、B、C、D和E任选被烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基或氰基取代。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述PTM由选自以下的化学结构表示：
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；
R4和R5独立地选自H、甲基、乙基和卤素；并且
R6是独立地选自H、甲基、乙基和卤素的1至2个取代基。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述PTM由选自以下的化学结构表示：
其中：
R1、R2和R3独立地选自H、任选被取代的烷基、甲基、乙基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基；并且
R7、R8、R9和R10是独立地选自H、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、三氟甲基或氰基的1至8个取代基。
10.根据权利要求1-3或9中任一项所述的化合物，其中所述PTM由选自以下的化学结构表示：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述ULM是由以下结构表示的VonHippel-Lindau(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、C1-6烷氧基)；
RP是1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基；
W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、或者任选被取代的氨基酸侧链；
n是0至6；
W4是
R14a、R14b、各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基；并且
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基，
其中所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述ULM是由以下结构表示的VonHippel-Lindau(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们附接至的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b、各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自独立地任选被取代的)；
R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述ULM具有选自以下的化学结构：
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O；并且
R3是键或任选被取代的5或6元杂芳基，
其中所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9是H；
R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R11是或任选被取代的杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
R12是H、C＝O；
R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；并且
R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
其中所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述ULM包含选自以下结构的基团：
其中ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM-a偶联的化学接头部分的附接位点。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物及其衍生物的cerebl on E3连接酶结合部分(CLM)。
17.根据权利要求1-10或16中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自O、S和H2；
Y选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自O、S和H2；
G和G'独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被R'取代)、OH、R'OCOOR、R’OCONRR”、任选被R'取代的CH2-杂环基以及任选被R'取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基、环烷基、Cl和F；
R包含：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”,-CONR’COR”、NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5或-OCF3；
R'和R”独立地选自键、H、N、N-氧化物、烷基(直链、支链)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R或杂环基，其各自是任选被取代的；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含官能团或原子，
其中n是1-4的整数，并且其中
当n是1时，修饰Rn以与接头基团(L)共价连接，并且
当n是2、3或4时，则修饰一个Rn以与接头基团(L)共价连接，并且任选地修饰任何其它Rn，以共价连接至PTM、CLM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何多个或组合。
18.根据权利要求1-10、16或17中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
R独立地选自H、甲基、烷基；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含1-4个独立地选择的官能团或原子，并且任选地，其中之一被修饰以共价连接至PTM、化学接头基团(L)、CLM(或CLM')或其组合。
19.根据权利要求1-10或16-18中任一项所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
其中所述虚线指示接头附接点。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
-(A)q-，
其中：
A是与ULM或PTM部分连接的基团；并且
q是大于或等于1的整数，
其中A选自键、CRL1RL2,O,S,SO,SO2,NRL3,SO2NRL3,SONRL3,CONRL3,NRL3CONRL4,NRL3SO2NRL4,CO,CRL1＝CRL2,C≡C,SiRL1RL2,P(O)RL1,P(O)ORL1,NRL3C(＝NCN)NRL4,NRL3C(＝NCN),NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其它基团连接，以形成任选被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含由选自以下的一般结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-，-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6，条件是当数目为零时，不存在N-O或O-O键；R选自H、甲基或乙基，并且X选自H或F；
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)选自：
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)选自：
其中每个n和m独立地是0、1、2、3、4、5或6。
24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述L包含下述化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)和任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
25.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中L包含下述化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)，并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或2个RQ基团连同它们附接至的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或R1、R2连同它们附接至的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
26.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述L是包含1至10个乙二醇单元的任选被芳基或苯基取代的聚乙烯氧基基团。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物选自化合物1-330(表1和表2)。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有选自式CI至CV的化学结构：
其中：
R101是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R102选自H、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；
R103是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R104是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R105是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基或氰基的1-2个取代基；
R106、R107、R109、R110、R111、R112、R113、R114、R116、R117、R120、R121、R126、R127、R122和R123各自独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基；
R108是独立地选自H、烷基、卤素、卤代烷基、氰基或甲氧基的1-2个取代基；
R115选自H、烷基和卤代烷基；
R118和R119独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基，或R118和R119连同它们附接至的碳原子一起代表3-6元环烷基或杂环烷基环，例如环丙烷或氧杂环丁烷；
R124和R125独立地选自H、烷基、卤素或卤代烷基，或R124和R125连同它们附接至的碳原子一起代表3-6元环烷基或杂环烷基环，例如环丙烷或氧杂环丁烷；
G是苯基或者5或6元杂芳基环；并且
Z是CH2或C＝O。
29.一种组合物，其包含根据权利要求1-28中任一项所述的双官能化合物和药学可接受的载体。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述组合物还包含另外的生物活性剂、根据权利要求1-29中任一项所述的另一种双官能化合物或其组合中的至少一种。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗神经变性剂。
32.根据权利要求30所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是P-gp抑制剂。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述P-gp抑制剂是胺碘酮、阿奇霉素、卡托普利、克拉霉素、环孢菌素、胡椒碱、槲皮素、奎尼丁、奎宁、利血平、利托那韦、他立喹达、依克立达或维拉帕米。
34.一种包含药学可接受的载体和有效量的根据权利要求1-28中任一项所述的至少一种化合物的组合物，其用于治疗受试者中的Tau相关疾病或病症的方法中，所述方法包括将所述组合物施用于有此需要的受试者，其中所述化合物实现Tau蛋白的降解，从而治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述疾病或病症与Tau累积和聚集有关。
36.根据权利要求34或35所述的组合物，其中所述疾病或病症是与Tau累积和聚集相关的神经变性疾病。
37.根据权利要求35-36中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是获得性癫痫样失语、急性播散性脑脊髓炎、ADHD、艾迪氏瞳孔、艾迪氏综合征、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不良、失认症、艾卡迪综合征、AIDS-神经病学并发症、亚历山大病、阿尔珀斯病、交替性偏瘫、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、无脑畸形、动脉瘤、天使人综合征、血管瘤病、缺氧、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿-基二氏畸形、动静脉畸形、阿斯伯格综合征、共济失调、共济失调、毛细管扩张、共济失调和小脑/脊髓小脑变性、注意力缺陷多动障碍、自闭症、自主神经功能障碍、背痛、巴氏综合征、巴藤病、贝克氏肌强直、白塞氏病、贝尔麻痹、良性原发性眼睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、伯-罗二氏综合症、宾斯旺格病、眼睑痉挛、布-苏二氏综合征、臂丛产伤、臂丛神经损伤、Bradbury-Eggleston综合征、脑和脊柱肿瘤、脑动脉瘤、脑损伤、布朗-塞卡尔综合征、延髓肌萎缩、卡纳万病、腕管综合征灼痛、海绵状瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管畸形、中央颈髓综合征、中央索综合征、中枢性疼痛综合征、头颅病症、小脑变性、小脑发育不全、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑型脚气病、大脑性巨人症、脑缺氧、脑性瘫痪、脑-眼-面-骨综合症、夏-马-图三氏病、Chiari畸形、舞蹈病、舞蹈性棘红细胞增多症、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性直立不耐受、II型慢性疼痛科卡因综合征、科-勒二氏综合征、COFS、空洞脑、昏迷和持续植物人状态、复杂区域疼痛综合症、先天性面瘫、先天性肌无力、先天性肌病、先天性海绵状血管、畸形、皮质基底变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅氏病、累积性创伤障碍、库欣氏综合征、巨细胞包涵体病、巨细胞病毒感染、眼足舞蹈综合征、丹-沃二氏综合症、道森病、德摩西埃综合征、帕金森病的深部脑刺激、Dejerine-Klumpke麻痹、痴呆、痴呆—多发性脑梗死性、痴呆—语义性、痴呆—皮质下、路易体痴呆、齿状核小脑共济失调、齿状核红核萎缩、皮肌炎、发育性运动障碍、德维克氏综合征、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、家族性自主神经异常、书写困难、阅读障碍、吞咽困难、运动障碍、小脑协同失调、肌阵挛性、进行性小脑协同失调、肌张力障碍、早期婴儿癫痫、脑病、空蝶鞍综合征、昏睡性脑炎、脑膨出、脑病、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、Erb-Duchenne和Dejerine-Klumpke麻痹、欧勃氏麻痹、法布里病、法尔综合征、晕厥、家族性自主神经功能失调、家族性血管瘤、家族性特发性基底节钙化、家族性周期性麻痹、家族性痉挛性麻痹、发热性惊厥、费希尔综合征、松软婴儿综合症、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、戈谢氏病、格斯特曼综合征、格施谢三氏病、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球状细胞脑白质营养不良、舌咽神经痛、格-巴二氏综合征、哈-斯二氏病、头部损伤、头痛、持续性偏头痛、半面痉挛、偏瘫Alterans、遗传性神经病、遗传性痉挛性截瘫、遗传性共济失调性多发性神经炎、带状疱疹、耳部带状疱疹、平山综合征、霍-艾二氏综合征、前脑无裂畸形、HTLV-1相关的脊髓病、亨廷顿氏病、积水性无脑畸形、脑积水、脑积水—正常压力、脊髓积水、多动症、皮质醇增多症、睡眠过度、张力过强、张力过低—婴儿型、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失禁症、婴儿张力过低、婴儿神经轴索营养不良、婴儿植烷酸贮积病、婴儿雷弗苏姆病、婴儿痉挛、炎症性肌病、枕骨裂脑露畸形、肠性脂肪营养不良、颅内囊肿、颅内高压、艾萨克综合征、朱伯特综合征、基-塞二氏综合征、肯尼迪氏病、金斯布林纳综合征、克-列二氏综合征、克-费二氏综合征、克-特二氏综合征(KTS)、克-布二氏综合征、科萨科夫遗忘综合征、克拉伯病、库-韦二氏病、库鲁病、朗-爱二氏肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、股外侧、皮神经卡压、延髓外侧综合征、学习障碍、利氏病、林-戈二氏综合症、莱-萘二氏综合征、脑白质营养不良、Levine-Critchley综合征、路易体痴呆、脂质贮积病、无脑回、闭锁综合征、葛雷克氏症、狼疮—神经病学、后遗症、莱姆病—神经病学并发症、马-约二氏病、巨脑、躁狂症、巨脑症、迈-罗二氏综合征、脑膜炎、脑膜炎和脑炎、门克斯病、感觉异常性股痛、异染性、脑白质营养不良、小头畸形、偏头痛、米勒费希尔综合征、小中风、线粒体肌病、默比优斯综合征、单肢萎缩、运动神经元疾病、烟雾病、粘脂贮积病、粘多糖贮积病、多灶性运动神经病、多发梗塞性痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压、肌营养不良、肌无力—先天性、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌病—先天性、肌病-甲状腺毒素性、肌强直、先天性肌强直、发作性睡病、神经棘红细胞增多症、神经变性伴脑部铁沉积病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经病学并发症、莱姆病的神经病学并发症、巨细胞病毒感染的神经病学后果、庞皮病的神经病学表现、狼疮的神经病学后遗症、视神经脊髓炎、神经性肌强直、神经元蜡样、脂褐质沉积症、神经元移行障碍、神经病变—遗传性、神经类肉瘤病、神经毒性、海绵状痣、尼曼-匹克病、正常压力脑积水、枕神经痛、肥胖、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合症、橄榄桥脑小脑萎缩、斜视眼阵挛肌阵挛、直立性低血压、O'Sullivan-McLeod综合征、过度使用综合征、疼痛—慢性、Paine、泛酸激酶相关神经变性、副肿瘤综合征、感觉异常、帕金森氏病、阵发性舞蹈手足徐动症、阵发性偏头痛、Parry-Romberg、佩-梅二氏病、Pena Shokeir II综合征、神经束囊肿、周期性瘫痪、周围神经病变、脑室周围白质软化症、持续植物人状态、广泛性发育障碍、植烷酸贮积病、皮克氏病、神经挟捏、梨状肌综合征、垂体瘤、多肌炎、庞皮病、孔洞脑、带状疱疹后神经痛、感染后脑脊髓炎、脊髓灰质炎后综合征、体位性低血压、体位性直立性低血压、心动过速综合征、体位性心动过速综合征、原发性Dentatum萎缩、原发性侧索硬化、原发性进行性失语症、朊病毒病、进行性半侧颜面萎缩、进行性运动性共济失调、进行性多灶性、脑白质病、进行性硬化性灰质营养不良、进行性核上、麻痹、面孔失认症、假脑瘤、拉姆齐·亨特综合症I(以前称为)、拉姆齐·亨特综合征II(以前称为)、Rasmussen氏脑炎、反射性交感神经营养不良综合症、雷弗苏姆病、雷弗苏姆病—婴儿期、重复性运动障碍、重复性应激性损伤、不安腿综合征、逆转录病毒相关性脊髓病、雷特综合征、瑞氏综合征、赖-戴二氏综合征、骶神经根囊肿、圣维特斯舞蹈、唾液腺病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、脑裂、赛特贝格病、癫痫症、语义性痴呆、视-隔发育不良、婴儿摇荡综合征、Shingles Shy-Drager综合征、干燥综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡病、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓梗死、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性萎缩、脊髓小脑、变性、斯-里-奥三氏综合征、僵人综合征、纹状体黑质变性、中风、斯-韦二氏综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、SUNCT头痛吞咽障碍、西登哈姆舞蹈病、晕厥、梅毒性脊髓硬化、脊髓空洞积水症、脊髓空洞症、系统性红斑狼疮、脊髓痨性迟发性运动障碍、Tarlov囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、脊髓栓系综合征、Thomsen's肌强直、胸廓出口综合征、甲状腺毒性肌病、三叉神经痛症、托德氏瘫痪、抽动秽语综合征、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、创伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性下肢瘫痪、结节性硬化、血管性勃起性肿瘤、血管炎包括颞动脉炎、埃科诺莫氏病、希-林二氏病(VHL)、冯雷克林霍曾氏病、瓦伦贝格氏综合征、韦-霍二氏病、韦-科二氏综合征、West综合征、鞭抽式、惠普尔病、威廉斯氏综合症、威尔逊氏病、X连锁脊髓延髓肌萎缩或Zellweger综合症。
38.根据权利要求33-34中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是伴随以下至少一种的神经病学病症：亨廷顿氏病、肌营养不良症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、巴藤病、脊髓和脑损伤、癫痫症、癫痫、脑肿瘤、脑膜炎、自身免疫性疾病如多发性硬化、神经纤维瘤病、抑郁症、肌萎缩侧索硬化、动静脉畸形、脑动脉瘤、硬脑膜动静脉瘘、头痛、记忆障碍、周围神经病变、疱疹后神经痛、脊髓肿瘤和中风。
39.根据权利要求35-36中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病。
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