RU2019115683A - Protac, целенаправленно воздействующие на тау-белок, и связанные с ними способы применения - Google Patents

Protac, целенаправленно воздействующие на тау-белок, и связанные с ними способы применения Download PDF

Info

Publication number
RU2019115683A
RU2019115683A RU2019115683A RU2019115683A RU2019115683A RU 2019115683 A RU2019115683 A RU 2019115683A RU 2019115683 A RU2019115683 A RU 2019115683A RU 2019115683 A RU2019115683 A RU 2019115683A RU 2019115683 A RU2019115683 A RU 2019115683A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
syndrome
disease
group
Prior art date
Application number
RU2019115683A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2805523C2 (ru
RU2019115683A3 (ru
Inventor
Эндрю П. КРЮ
Михаэль БЕРЛИН
Джон Дж. ФЛЭНАГАН
Ханьцин Дун
Алексей ИЩЕНКО
Original Assignee
Эрвинэс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62065318&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2019115683(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эрвинэс, Инк. filed Critical Эрвинэс, Инк.
Publication of RU2019115683A publication Critical patent/RU2019115683A/ru
Publication of RU2019115683A3 publication Critical patent/RU2019115683A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2805523C2 publication Critical patent/RU2805523C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (226)

1. Бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:
ULM-L-РТМ,
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,
где
ULM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, который связывает Е3-убиквитинлигазу;
РТМ представляет собой фрагмент, нацеливающийся на тау-белок; и
L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, соединяющий ULM и РТМ.
2. Соединение по п. 1, где фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, нацеливается на Е3-убиквитинлигазу, выбранную из группы, состоящей из белка Гиппеля-Линдау (VLM) и цереблона (CLM).
3. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ представлен по меньшей мере одной из формул I-XI:
Figure 00000001
где
А, В, С, D, Е и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец;
LPTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, выбранными из групп -О-, -S-, -NR1 PTM-, -N=N-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- или -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа необязательно расположена на любом конце линкера; и
R1 PTM выбран из Н или алкила.
4. Соединение по п. 3, где выполняется по меньшей мере одно из:
по меньшей мере одно из А, В, С, F или их комбинации выбраны из необязательно замещенных 5- или 6-членных арильных или гетероарильных колец;
арильные и гетероарильные кольца А, В, С, D и Е в РТМ необязательно замещены 1-8 заместителями, при этом каждый независимо выбран из алкила, алкенила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, фторалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, трифторметила и циано, где указанные алкильные и алкенильные группы дополнительно необязательно замещены; или
их комбинация.
5. Соединение по п. 3, где РТМ представлен формулой I, и
кольца А, В и С независимо представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;
LPTM выбран из связи или алкила; и
D выбрано из 6-членного арила, гетероарила или гетероциклоалкила,
где А, В, С и D необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.
6. Соединение по п. 3, где РТМ представлен формулой I, и
А и С представляют собой фенильное или 6-членное гетероарильное кольцо;
В представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо;
LPTM представляет собой связь; и
D представляет собой 6-членное гетероарильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо,
где каждое из А, В, С и D необязательно независимо замещено алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, диалкиламино, трифторметилом или циано, и где атом азота в любом из колец А, В, С и D непосредственно не соединен с гетероатомом или с атомом углерода, к которому непосредственно присоединен другой гетероатом.
7. Соединение по п. 3, где РТМ представлен формулой III или IV, и
А, В и С представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;
LPTM выбран из связи или алкила; и
D и Е представляют собой 5- или 6-членные конденсированные арильные или гетероарильные кольца;
где А, В, С, D и Е необязательно замещены алкилом, галогеналкилом, галогеном, гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметилом или циано.
8. Соединение по любому из пп. 1-3, где РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000002
Figure 00000003
где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила;
R4 и R5 независимо выбраны из Н, метила, этила и галогена; и
R6 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, метила, этила и галогена.
9. Соединение по любому из пп. 1-3, где РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000004
Figure 00000005
где
R1, R2 и R3 независимо выбраны из Н, необязательно замещенного алкила, метила, этила, 2-фторэтила и 2,2,2-трифторэтила; и
R7, R8, R9 и R10 представляют собой 1-8 заместителей, независимо выбранных из Н, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкокси, амино, диалкиламино, ацетиламино, трифторметила или циано.
10. Соединение по любому из пп. 1-3 или 9, где РТМ представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) лигазного комплекса (VLM), который представлен структурой:
Figure 00000009
где
каждый из X1, X2 независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NRY3, CRY3RY4, C=O, OS, SO и SO2;
каждый из RY3, RY4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного C1-6алкила, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксила);
RP представляет собой 1, 2 или 3 группы, при этом каждая независимо выбрана из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, C1-3алкила;
W3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного T-N(R1aR1b), необязательно замещенного -T-N(R1aR1b)X3, -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -NR1-T-арила, необязательно замещенного -NR1-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR1-Т-гетероцикла;
X3 представляет собой С=O, R1, R1a, R1b;
каждый из R1, R1a, R1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C1-С6алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO и N(RY3RY4)SO2;
T выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы -(СН2)n-, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, линейной или разветвленной C1-С6алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более атомами галогена или группами -ОН, или необязательно замещенной боковой цепи аминокислоты;
n равняется 0-6;
W4 представляет собой
Figure 00000010
или
Figure 00000011
каждый из R14a, R14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;
W5 выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила; и
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила,
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с белком Гиппеля-Линдау (VHL) лигазного комплекса (VLM), который представлен структурой:
Figure 00000012
где
W3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или
Figure 00000013
R9 и R10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R9, R10 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;
R11 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила,
Figure 00000014
Figure 00000015
R12 выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;
R13 выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;
каждый из R14a, R14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;
W5 выбран из группы, состоящей из фенила или 5-10-членного гетероарила;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; арила, гетероарила, циклоалкила или циклогетероалкила (при этом каждый независимо необязательно замещен);
R16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;
о равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R18 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; и
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000016
где
R1 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;
X представляет собой С, CH2 или С=O; и
R3 представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил,
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где ULM предусматривает группу в соответствии с химической структурой:
Figure 00000017
где
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;
R9 представляет собой Н;
R10 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R11 представляет собой
Figure 00000018
Figure 00000019
или необязательно замещенный гетероарил;
р равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R18 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;
R12 представляет собой Н, С=O;
R13 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; и
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;
Figure 00000020
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где ULM предусматривает группу, выбранную из структуры, состоящей из:
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
где фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1-ULM-d9 необязательно замещено группами, представляющими собой атом фтора, низший алкил и алкокси, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них, к ULM-a.
16. Соединение по любому из пп. 1-10, где ULM представляет собой фрагмент, связывающийся с цереблоном Е3-лигазного комплекса (CLM), который выбран из группы, состоящей из талидомида, леналидомида, помалидомида, их аналогов, их изостеров и их производных.
17. Соединение по любому из пп. 1-10 или 16, где CLM имеет химическую структуру, представленную:
Figure 00000026
Figure 00000027
где
W выбран из группы, состоящей из СН2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;
Y выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетероарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;
G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного R'), ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклипа, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой атом углерода С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;
А независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, Cl и F;
R предусматривает -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, -арил, -гетероарил, -алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), -циклоалкил, - гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3 -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)NR'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 или -OCF3;
R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, N, N-оксида, алкила (линейного, разветвленного), циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, -C(=O)R или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;
Figure 00000028
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и
Rn предусматривает функциональную группу или атом,
где n представляет собой целое число от 1 до 4, и где
если n равняется 1, то Rn модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), и
если n равняется 2, 3 или 4, то один Rn модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с линкерной группой (L), а любой другой Rn необязательно модифицирован так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, CLM, вторым CLM, имеющем такую же химическую структуру, как CLM, CLM', вторым линкером или любым их множеством или комбинацией.
18. Соединение по любому из пп. 1-10, 16 или 17, где CLM имеет химическую структуру, представленную:
где
Figure 00000029
W независимо выбран из группы, состоящей из СН2, С=O, NH и N-алкила;
R независимо выбран из Н, метила, алкила;
Figure 00000030
представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию ((R) или (S)), или не обеспечивать стереоспецифическую конфигурацию; и
Rn предусматривает 1-4 независимо выбранных функциональных групп или атомов, и при этом необязательно одна(один) из них модифицирована(модифицирован) так, чтобы ковалентно связываться с РТМ, химической линкерной группой (L), CLM (или CLM') или их комбинацией.
19. Соединение по любому из пп. 1-10 или 16-18, где CLM имеет химическую структуру, представленную:
Figure 00000031
где пунктирные линии указывают на точки присоединения линкера.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, где линкер (L) предусматривает химическую структурную единицу, представленную формулой:
-(A)q-,
где
А представляет собой группу, которая соединена с фрагментом ULM или РТМ; и
q представляет собой целое число, которое больше или равно 1,
где А выбрана из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, где каждая из RL1 или RL2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами RL5;
каждая из RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо представляет собой Н, галоген, C1-8алкил, ОС1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(С1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11 гетероциклил, ОС1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(C1-8циклоалкил)2, N(C1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, P(O)(OC1-8алкил)(С1-8алкил), P(O)(OC1-8алкил)2, CC-C1-8алкил, ССН, CH=CH(C1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(C1-8алкил)3, Si(OH)(C1-8алкил)2, COC1-8алкил, CO2H, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(C1-8алкил)CONH(C1-8алкил), N(C1-8алкил)CON(C1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, Н(С1-8алкил)SO2NH(С1-8алксил), N(C1-8алкил)SO2N(С1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH2.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, где линкер (L) предусматривает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
Figure 00000032
Figure 00000033
где каждый из m, m, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 при условии, что если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует; R выбран из группы, состоящей из Н, метила или этила, и X выбран из группы, состоящей из Н или F;
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
22. Соединение по любому из пп. 1-20, где линкер (L) выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
23. Соединение по любому из пп. 1-20, где линкер (L) выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
где каждый из n и m независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
24. Соединение по любому из пп. 1-20, где L предусматривает следующую химическую структуру:
Figure 00000056
где
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, С1-С6-алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; или С1-С6-алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный); и
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.
25. Соединение по любому из пп. 1-20, где L предусматривает следующую химическую структуру:
Figure 00000057
где
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, С1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, гидроксил, нитро, С≡СН, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN, или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, С=O, C=S, SO, SO2, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);
QL представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
каждый из RYL1, RYL2 независимо представляет собой Н, ОН, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
n равняется 0-10; и
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.
26. Соединение по любому из пп. 1-20, где L представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.
27. Бифункциональное соединение по любому из пп. 1-26, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-330 (таблица 1 и таблица 2).
28. Соединение по любому из пп. 1-27, где соединение имеет химическую структуру, выбранную из формул CI-CV:
Figure 00000058
Figure 00000059
где
R101 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;
R102 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
R103 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;
R104 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;
R105 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила или циано;
каждый из R106, R107, R109, R110, R111, R112, R113, R114, R116, R117, R120, R121, R126, R127, R122 и R123 независимо выбран из Н, алкила, галогена или галогеналкила;
R108 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из Н, алкила, галогена, галогеналкила, циано или метокси;
R115 выбран из Н, алкила и галогеналкила;
R118 и R119 независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R118 и R119, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;
R124 и R125 независимо выбраны из Н, алкила, галогена или галогеналкила, или R124 и R125, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, такое как циклопропан или оксетан;
G представляет собой фенильное или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и
Z представляет собой СН2 или С=O.
29. Композиция, содержащая бифункциональное соединение по любому из пп. 1-28 и фармацевтически приемлемый носитель.
30. Композиция по п. 29, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из дополнительного биологически активного средства, другого бифункционального соединения по любому из пп. 1-29 или их комбинации.
31. Композиция по п. 30, где дополнительное биологически активное средство представляет собой противонейродегенеративное средство.
32. Композиция по п. 30, где дополнительное биологически активное средство представляет собой ингибитор P-gp.
33. Композиция по п. 32, где ингибитор P-gp представляет собой амиодарон, азитромицин, каптоприл, кларитромицин, циклоспорин, пиперин, кверцетин, хинидин, хинин, резерпин, ритонавир, тариквидар, элакридар или верапамил.
34. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-28, для применения в способе лечения заболевания или нарушения, связанного с тау-белком, у субъекта, при этом способ предусматривает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение обеспечивает разрушение тау-белка, за счет чего обеспечивается лечение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.
35. Композиция по п. 34, где заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и агрегацией тау-белка.
36. Композиция по п. 34 или 35, где заболевание или нарушение представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с накоплением и агрегацией тау-белка.
37. Композиция по любому из пп. 35-36, где заболевание или нарушение представляет собой приобретенную эпилептиформную афазию, острый рассеянный энцефаломиелит, ADHD, синдром Эйди-Холмса, синдром Эйди, адренолейкодистрофию, агенез мозолистого тела, агнозию, синдром Экарди, неврологические осложнения СПИДа, болезнь Александера, болезнь Альперса, альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анэнцефалию, аневризму, синдром Ангельмана, ангиоматоз, аноксию, афазию, апраксию, арахноидальные кисты, арахноидит, мальформацию Арнольда-Киари, артериовенозную мальформацию, синдром Аспергера, атаксию, атаксию, телеангиэктазию, формы атаксии и мозжечковую/спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, вегетативную дисфункцию, боль в спине, синдром Барта, болезнь Баттена, миотонию Беккера, болезнь Бехчета, паралич Белла, доброкачественный эссенциальный блефароспазм, доброкачественную фокальную амиотрофию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Бернгардта-Рота, болезнь Бинсвангера, блефароспазм, синдром Блоха-Сульцбергера, повреждения плечевого сплетения во время родов, повреждения плечевого сплетения, синдром Бредбери-Эгглстона, опухоли головного и спинного мозга, аневризму головного мозга, повреждение головного мозга, синдром Броун-Секара, бульбоспинальную мышечную атрофию, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузалгию, каверномы, кавернозную ангиому, кавернозную мальформацию, синдром центрального паралича, пирамидный паралич, центральный болевой синдром, цефальные расстройства, мозжечковую дегенерацию, мозжечковую гипоплазию, аневризму сосудов головного мозга, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральную форму бери-бери, церебральный гигантизм, церебральную гипоксию, церебральный паралич, цереброокулофациоскелетный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, хорею, хорею-акантоцитоз, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хроническую ортостатическую непереносимость, хроническую боль, синдром Коккейна II типа, синдром Коффина-Лоури, COFS, кольпоцефалию, кому и устойчивое вегетативное состояние, комплексный региональный болевой синдром, врожденную лицевую диплегию, врожденную миастению, врожденную миопатию, врожденные кавернозные мальформации сосудов, кортикобазальную дегенерацию, височный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивные травматические расстройства, синдром Кушинга, инклюзионную цитомегалию, цитомегаловирусную инфекцию, опсо-миоклональный синдром, синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, глубокую стимуляцию головного мозга при болезни Паркинсона, паралич Дежерин-Клюмпке, деменцию, мультиинфарктную деменцию, семантическую деменцию, подкорковую деменцию, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующую мозжечковую атаксию, денторубральную атрофию, дерматомиозит, диспраксию развития, синдром Девика, диабетическую нейропатию, диффузный склероз, вегетативную дистонию, дисграфию, дислексию, дисфагию, диспраксию, мозжечковую миоклоническую диссинергию Ханта, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, формы дистонии, эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста, энцефалопатию, синдром пустого турецкого седла, летаргический энцефалит, черепно-мозговые грыжи, энцефалопатию, энцефалотригеминальный ангиоматоз, эпилепсию, параличи Дюшена-Эрба и Дежерин-Клюмпке, спинальный паралич Эрба, болезнь Фабри, синдром Фара, обморок, семейную дизавтономию, семейную гемангиому, семейную идиопатическую кальцификацию базальных ганглий, семейные периодические параличи, семейный спастический паралич, фебрильные судороги, синдром Фишера, синдром «вялого ребенка», наследственную атаксию Фридрейха, лобно-височную деменцию, болезнь Гоше, синдром Герстманна, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточное инклюзионное заболевание, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, глоссофарингеальную невралгию, синдром Гийена-Барре, болезнь Галлервордена-Шпатца, черепно-мозговую травму, головную боль, продолжительную гемикранию, гемифациальный спазм, альтернирующую гемиплегию, наследственные невропатии, наследственную спастическую параплегию, полиневритоподобную гемералопическую гередоатаксию, опоясывающий герпес, невралгию узла коленца, синдром Хираямы, синдром Эйди-Холмса, голопрозэнцефалию, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалию, гидроцефалию, нормотензивную гидроцефалию, гидромиелию, гиперфункцию, гиперкортицизм, гиперсомнию, гипертонию, младенческую гипотонию, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включения, пигментный дерматоз, младенческую гипотонию, младенческую нейроаксональную дистрофию, младенческую форму болезни накопления фитановой кислоты, младенческую форму болезни Рефсума, младенческие спазмы, воспалительную миопатию, инэнцефалию, кишечную липодистрофию, внутричерепные кисты, внутричерепную гипертензию, синдром Исаака, синдром Жубера, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсборна, синдром Клейне-Левина, синдром Клиппеля-Фейля, синдром Клиппеля-Треноне (KTS), синдром Клювера-Бюси, корсаковский амнестический синдром, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, невропатию латерального кожного нерва бедра, синдром Валленберга, нарушения способности к обучению, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, синдром Левина-Критчли, деменцию с тельцами Леви, болезни накопления липидов, лиссэнцефалию, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, неврологические осложнения волчанки, неврологические осложнения болезни Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, макроэнцефалию, маниакальный синдром, макроэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, менингит, менингит и энцефалит, болезнь Менкеса, парестетическую мералгию, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, мигрень, синдром Миллера-Фишера, микроинсульты, митохондриальные миопатии, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезни двигательного нейрона, болезнь Мойя-Мойя, муколипидозы, мукополисахаридозы, мультифокальную двигательную нейропатию, мультиинфарктную деменцию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, множественную системную атрофию с ортостатической гипотензией, мышечную дистрофию, врожденную миастению, тяжелую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у младенцев, миоклонию, миопатию, врожденную миопатию, тиреотоксическую миопатию, миотонию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в головном мозге, нейрофиброматоз, злокачественный нейролептический синдром, неврологические осложнения СПИДа, неврологические осложнения болезни Лайма, неврологические последствия цитомегаловирусной инфекции, неврологические проявления болезни Помпе, неврологические осложнения волчанки, оптиконевромиелит, нейромиотонию, нейрональный цероидный липофусциноз, нарушения миграции нейронов, наследственную невропатию, нейросаркоидоз, нейротоксичность, карвенозную гемангиому, болезнь Ниманна-Пика, нормотензивную гидроцефалию, затылочную невралгию, ожирение, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахары, оливопонтоцеребеллярную атрофию, опсоклонус-миоклонус, ортостатическую гипотензию, синдром О'Салливана-Маклауда, синдром перегрузки, хроническую боль, боль, пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию, паранеопластические синдромы, парестезию, болезнь Паркинсона, пароксизмальный хореоатетоз, пароксизмальную гемикранию, синдром Пари-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пена-Шокейра II, периневральные кисты, периодические параличи, периферическую нейропатию, перивентрикулярную лейкомаляцию, устойчивое вегетативное состояние, первазивные расстройства развития, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, защемление нерва, синдром грушевидной мышцы, опухоли гипофиза, полимиозит, болезнь Помпе, порэнцефалию, постгерпетическую невралгию, постинфекционный энцефаломиелит, постполиомиелитный синдром, постуральную гипотензию, синдром постуральной ортостатической тахикардии, синдром постуральной тахикардии, прогрессирующую мозжечковую диссинергию, первичный латеральный склероз, первичную прогрессирующую афазию, прионные заболевания, прогрессирующую гемифациальную атрофию, прогрессирующую двигательную атаксию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующую склерозирующую полидистрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, прозопагнозию, доброкачественную внутричерепную гипертензию, синдром Рамсея-Ханта I (ранее известный как), синдром Рамсея-Ханта II (ранее известный как), энцефалит Расмуссена, симпатическую рефлекторную дистрофию, болезнь Рефсума, младенческую форму болезни Рефсума, нарушения, связанные с повторением движений, «туннельный синдром», синдром усталых ног, миелопатию, ассоциированную с ретровирусами, синдром Ретта, синдром Рейе, синдром Райли-Дея, околокорневые кисты крестцового нерва, пляску святого Витта, заболевание слюнных желез, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, болезнь Зейтельбергера, судорожное расстройство, семантическую деменцию, септо-оптическую дисплазию, синдром детского сотрясения, опоясывающий лишай, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, апноэ во сне, сонную болезнь, синдром Сотоса, спастичность, расщепление позвоночника, инфаркт спинного мозга, повреждение спинного мозга, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атрофию, спиноцеребеллярную дегенерацию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром мышечной скованности, стриатонигральную дегенерацию, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию, кратковременные приступы односторонней невралгической головной боли с конъюнктивальной инъекцией и слезоотделением, нарушения глотательной функции, хорею Сиденгама, обморок, сифилитический спинальный склероз, сирингогидромиелию, сирингомиелию, системную эритематозную волчанку, сухотку спинного мозга, позднюю дискинезию, кисты Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, синдром фиксированного спинного мозга, миотонию Томсена, синдром лестничной мышцы, тиреотоксическую миопатию, тригеминальную невралгию, паралич Тодда, синдром Туретта, преходящую ишемическую атаку, трансмиссивные губчатообразные энцефалопатии, поперечный миелит, травматическое повреждение головного мозга, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, туберозный склероз, кавернозную ангиому, васкулит, в том числе височный артериит, болезнь Экономо, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), болезнь Реклингхаузена, синдром Валленберга, болезнь Верднига-Гоффманна, синдром Вернике-Корсакова, синдром Веста, хлыстовую травму, болезнь Уиппла, синдром Вильямса, болезнь Вильсона, сцепленную с Х-хромосомой спино-бульбарную мышечную атрофию или синдром Цельвегера.
38. Композиция по любому из пп. 33-34, где заболевание или нарушение представляет собой неврологическое расстройство при по меньшей мере одном из болезни Хантингтона, мышечной дистрофии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Баттена, повреждений спинного мозга и головного мозга, судорожных расстройств, эпилепсии, опухолей головного мозга, менингита, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, нейрофиброматоза, депрессии, бокового амиотрофического склероза, артериовенозной мальформации, аневризмы головного мозга, дуральных артериовенозных фистул, головной боли, расстройств памяти, периферической нейропатии, постгерпетической невралгии, опухоли спинного мозга и инсульта.
39. Композиция по любому из пп. 35-36, где заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
RU2019115683A 2016-11-01 2017-11-01 Protac, целенаправленно воздействующие на тау-белок, и связанные с ними способы применения RU2805523C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662415830P 2016-11-01 2016-11-01
US62/415,830 2016-11-01
PCT/US2017/059604 WO2018102067A2 (en) 2016-11-01 2017-11-01 Tau-protein targeting protacs and associated methods of use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023122851A Division RU2023122851A (ru) 2016-11-01 2017-11-01 Protac, целенаправленно воздействующие на тау-белок, и связанные с ними способы применения

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019115683A true RU2019115683A (ru) 2020-11-23
RU2019115683A3 RU2019115683A3 (ru) 2021-03-04
RU2805523C2 RU2805523C2 (ru) 2023-10-18

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CA3209295A1 (en) 2018-06-07
JP2019532995A (ja) 2019-11-14
AU2017367872B2 (en) 2022-03-31
EP3535265A2 (en) 2019-09-11
MX2022014690A (es) 2022-12-16
IL266236A (en) 2019-06-30
KR102570992B1 (ko) 2023-08-28
MX2019005007A (es) 2019-07-18
IL290809B1 (en) 2023-09-01
WO2018102067A3 (en) 2018-07-19
IL304982A (en) 2023-10-01
EP3535265A4 (en) 2020-07-08
US20230086457A1 (en) 2023-03-23
CN110234646A (zh) 2019-09-13
IL290809B2 (en) 2024-01-01
WO2018102067A2 (en) 2018-06-07
JP7286539B2 (ja) 2023-06-05
AU2017367872A1 (en) 2019-04-18
AU2022202089A1 (en) 2022-04-14
KR20190067923A (ko) 2019-06-17
CO2019005712A2 (es) 2019-06-11
RU2019115683A3 (ru) 2021-03-04
IL290809A (en) 2022-04-01
US20180125821A1 (en) 2018-05-10
CA3042260A1 (en) 2018-06-07
IL266236B (en) 2022-04-01
CA3042260C (en) 2023-10-03
US11458123B2 (en) 2022-10-04
JP2023109932A (ja) 2023-08-08
KR20230127371A (ko) 2023-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3073919A1 (en) Cyclic di-nucleotides as stimulator of interferon genes modulators
CA3042260A1 (en) Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
DE60008866D1 (de) Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung
EA200200716A1 (ru) Арилконденсированные азаполициклические соединения
CA2684169A1 (en) Smac mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
EA200600811A1 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОСПИРО {ПИПЕРИДИН-2,7'-ПИРРОЛО [3,2-b]ПИРИДИНА} И НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С 5-HT-РЕЦЕПТОРОМ
KR870007926A (ko) 글리세롤 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도
CA2563502A1 (en) Novel water-soluble prodrug
Łęczycka-Wilk et al. Chloride-templated macrocyclization and anion-binding properties of C 2-symmetric macrocyclic ureas from sucrose
ATE287888T1 (de) Aryl- und heteroaryldiazabicycloalkane, deren zubereitung und verwendung
ATE401304T1 (de) Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2492404A1 (en) Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase
US20220340562A1 (en) Vmat2 inhibitor and preparation method therefor and application thereof
DE60322680D1 (de) Opioid-rezeptor-aktive 4-(3-hydroxyphenyl) oder 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazol-verbindungen
Barrios Sosa et al. Synthesis of slagenins A, B, and C
US10098861B1 (en) Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
CA2492410A1 (en) Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
Dolfen et al. Asymmetric Synthesis of 3, 4-Disubstituted 2-(Trifluoromethyl) pyrrolidines through Rearrangement of Chiral 2-(2, 2, 2-Trifluoro-1-hydroxyethyl) azetidines
Le et al. Synthesis of 2-substituted polyhydroxytetrahydropyrimidines (N-hydroxy cyclic guanidino-sugars): transition-state mimics of enzymatic glycosidic cleavage
NO20062249L (no) 1H-imidazolderivater som cannabionidreseptor modulatorer
EP3502102A1 (en) Sting inhibitors
EA199900765A1 (ru) Новые производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
Chou et al. Kilogram-scale synthesis of a highly selective α1-adrenoceptor antagonist (DL-028A)
JP2019508505A (ja) トリゴネリンベースの化合物
HUP0001402A2 (hu) 6,7-Diszubsztituált-4-aminopirido[2,3-d] pirimidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra