JP2015514101A - 新たなアルキル化剤 - Google Patents

新たなアルキル化剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2015514101A
JP2015514101A JP2015503835A JP2015503835A JP2015514101A JP 2015514101 A JP2015514101 A JP 2015514101A JP 2015503835 A JP2015503835 A JP 2015503835A JP 2015503835 A JP2015503835 A JP 2015503835A JP 2015514101 A JP2015514101 A JP 2015514101A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
indol
carbonyl
dihydro
thieno
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015503835A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015514101A5 (ja
JP6314128B2 (ja
Inventor
ベリア，イタロ
カルーソ，ミケーレ
ルーピ，ビットーリア
オルシーニ，パオロ
サルサ，マッテオ
パンツェリ，アキッレ
Original Assignee
ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ filed Critical ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Publication of JP2015514101A publication Critical patent/JP2015514101A/ja
Publication of JP2015514101A5 publication Critical patent/JP2015514101A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6314128B2 publication Critical patent/JP6314128B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、ＤＮＡ結合部分に連結されたチエノ−インドール部分を含む新規クラスのアルキル化剤であって、細胞毒性活性を有し、癌、細胞増殖性障害およびウイルス性感染症などの疾患を治療するのに有用なアルキル化剤に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製するための方法、これらを含む医薬組成物、およびこのような化合物またはこれらを含有する医薬組成物を用いて疾患を治療する方法を提供する。本発明はまた、コンジュゲートの調製におけるこの新規クラスのアルキル化剤の使用に関する。

Description

本発明は、ＤＮＡ結合部分に連結されたチエノ−インドール部分を含む新規クラスのアルキル化剤、これらの調製方法、これらを含有する医薬組成物、およびある特定の悪性腫瘍の治療におけるこれら使用に関する。
癌を治療するために、広範囲の化学物質が現在利用可能である。抗癌研究の努力にもかかわらず、癌は依然として迫り来る捉えどころのない標的であるので、新たな抗癌剤が依然として必要である。
アルキル化剤は、６０年間超にわたって癌の治療に使用されている細胞毒性剤であり、これらのレパートリーはなお増え続けている。これらの薬剤は、細胞周期のすべての段階でＤＮＡに直接作用してＤＮＡ鎖切断を引き起こし、異常な塩基対形成、細胞分裂の阻害をもたらし、最終的には細胞死をもたらす。
本発明は、ＤＮＡ結合部分に連結されたチエノ−インドール部分を含む新規クラスのアルキル化剤を提供する。
チエノ−インドール誘導体は、ＧＢ２３４４８１８に記載されている；前述の特許出願の幾つかの具体的な化合物は、本一般式から除外される。
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって基（Ｄ）または（Ｇ）：
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ５は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルである。）を形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素であるか、または場合により置換されている直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される基であり；
Ｒ６は、脱離基であり；
Ｔは存在しないか、またはＮであり；
ＢＭは、式（Ｖ）：
Figure 2015514101
 （式中、
Ｘは存在しないか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり；
ＹおよびＹ’は独立して、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｕは、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりである。）の部分であり；
ｑは、０から４の整数である。）のＤＮＡ結合部分であり；
Ｌ１は、水素またはＬであり、ここで、Ｌは存在しないか、または条件付きで切断可能な部分であり；
Ｗ１は存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであり；
Ｚ１は存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；
ただし、
１）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが０であり、
Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）’または（ＶＩＩＩ）’’：
Figure 2015514101
 のヘテロシクリル部分である場合、
または
２）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが１であり、Ｕが式（ＶＩＩ）の基であり、
Ｙが式（ＩＸ）
Figure 2015514101
 のヘテロシクリル部分であり、
Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）’’’：
Figure 2015514101
 （式中、Ｑは、ＮまたはＯであり、Ｒ２１は、水素であるか、または−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２から選択される基である。）のヘテロシクリル部分である場合、Ｌ１が水素である式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を除く。）の化合物；
および
この医薬として許容される塩を提供することである。
細胞毒性薬は、通常、ＤＮＡ複製を直接的または間接的に妨げることによって、様々な機構で急速に増殖する細胞に作用する。この治療法は様々な腫瘍型に有効であったが、幾つかの制限に悩まされる場合がある：実際、細胞増殖を妨げることにより、頻繁に増殖する正常細胞、例えば、骨髄、胃腸管の細胞および毛包にも影響を与える。これらの組織に対する用量制限副作用は免疫抑制、胃腸管毒性および脱毛につながるので、腫瘍を完全に根絶するであろう薬物濃度を達成することができない。
加えて、細胞毒性薬は一部の場合には非最適な物理化学的特性を示すので適切な薬物動態特性が欠如している場合があり、患者におけるこれらの使用が制限される。
薬物を輸送して腫瘍標的化を改善することができるか、またはこの薬物動態特性を改変することができる分子に細胞毒性薬を抱合することは、上記問題を解決するために行われてきた戦略の１つである。細胞毒性薬とタンパク質、ペプチドもしくはアプタマー、ポリマーまたはナノ粒子との様々なコンジュゲーションの例であって、優れた標的送達を可能にし、溶解性および一部の場合には他の薬物動態特性を改善し（例えば、薬物の半減期または局所濃度を増加させ）、薬物の性能を改善する例が報告されている。事実問題として、得られたコンジュゲートは、細胞毒性剤とコンジュゲートした特定の分子の性質に応じて、溶解性、細胞透過性、インビボ治療域、制御放出、標的到達能などの点で改善された特性を有する。
この理由により、様々な種類の分子とコンジュゲートするのに適切な官能性細胞毒性剤の開発についての要求が高まっている。
本発明はまた、細胞毒性活性を有する以外に、様々な種類の求核物質とコンジュゲートするのにも適切な官能性アルキル化剤を提供する。
従って、本発明の第２の目的は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Figure 2015514101
 （式中、
ＢＭは、式（Ｖ）’：
Figure 2015514101
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｙ’およびｑは、上で定義したとおりである。）のＤＮＡ結合部分であり；
Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−から選択される原子であり；
Ａ’は存在しないか、またはＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり；
Ｌは存在しないか、または条件付きで切断可能な部分であり；
Ｗは存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであり；
Ｚは存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；
ＲＭは存在しないか、または基Ａ、Ｌ、ＷまたはＺの１つ以上に結合している反応性部分であり；
ＲＭ１は存在しないか、または基Ｌ１、Ｗ１またはＺ１の１つ以上に結合している反応性部分であり；
およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、ＢＭ、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１は、上で定義したとおりであり；
ただし、
１）Ａ’が存在せず、ＲＭ１が存在しない場合、式（ＩＶ）の化合物を除き；
２）
ａ）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが０であり、
Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）ＩＶ
Figure 2015514101
 （式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
Ｑ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、−ＮＣＯＯＲ３、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。）のヘテロシクリル部分である場合、
または
ｂ）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが１または２であり、Ｕが式（ＶＩＩ）の基であり、
Ｙが式（ＩＸ）’：
Figure 2015514101
 のヘテロシクリル部分であり、
Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）ＩＶ
Figure 2015514101
 （式中、Ｑ、Ｑ１、Ｒ７およびＲ８は、上で定義したとおりである。）のヘテロシクリル部分である場合、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を除く。）の化合物；
およびこの医薬として許容される塩を提供することである。
Ｌ１が水素または条件付きで切断可能な部分であり、Ｏ−Ｌ１結合が破壊されてＯＨ官能基が生じる場合、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、文献に報告されている十分に考察された反応機構を介してそれぞれ式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換され得ることに留意する（例えば、Ｂａｉａｒｄ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，８５，５６７−５７８；Ｚｈａｏ，Ｒ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７６６−７８２を参照のこと。）。
Ａの定義によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は１つの官能基化を有するが、
Figure 2015514101
 式（ＩＶ）の化合物は、１つまたは２つの官能基化を有し得ることに留意するべきである。
具体的には、式（ＩＶ）’
Figure 2015514101
 の化合物のようにＡ’がＡであり、Ｌ１が水素である場合、
または式（ＩＶ）’’’
Figure 2015514101
 の化合物のようにＡ’が存在せず、Ｌ１が水素ではない場合、Ｌ、Ｗ、Ｚおよび／またはＲＭはＢＭに直接結合することができないので、式（ＩＶ）の化合物は官能基化を有する。
式（ＩＶ）’’
Figure 2015514101
 の化合物のようにＡ’がＡであり、Ｌ１がＬである場合、式（ＩＶ）の化合物は２つの官能基化を有する。
本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、ならびに異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドを合成する方法を提供する。
本発明はまた、癌を治療するための方法であって、有効量の上で定義した式、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。これを必要とする哺乳動物は、例えば、ヒトであり得る。
本発明はまた、癌、細胞増殖性障害およびウイルス性感染症を治療する方法に使用するための、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
好ましくは、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、特定の種類の癌、例えば限定されないが、癌種、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む。）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む。）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む。）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫およびシュワン細胞腫を含む。）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍を治療する方法に使用するためのものである。
さらに、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、特定の細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などを治療する方法に使用するためのものである。
さらに、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、腫瘍血管形成および転移を阻害する方法、ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片疾患を治療する方法に使用するためのものである。
本発明はまた、治療有効量の上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、１つ以上の化学療法剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ２剤、抗ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、抗癌治療で同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、１つ以上の化学療法剤とを含む製品を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、薬品として使用するための、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
さらに、本発明は、抗癌活性を有する薬品の製造における、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。
最後に、本発明は、コンジュゲートの調製における、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。
コンジュゲートＡ１の質量スペクトルを示しており、分子量（ｍ／ｚ）をｘ軸に示し、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表される強度をｙ軸に示す。 コンジュゲートＡ１のＨＰＬＣプロファイルを示しており、時間（分）をｘ軸に示し、ＵＶ吸光度（ｍＡＵ）をｙ軸に示す。 コンジュゲートＡ１をカテプシンで２時間処理した後のＨＰＬＣプロファイルを示しており、時間（分）をｘ軸に示し、ＵＶ吸光度（ｍＡＵ）をｙ軸に示す。 放出された化合物３７の質量スペクトルを示しており、分子量（ｍ／ｚ）をｘ軸に示し、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表される強度をｙ軸に示す。 放出された化合物Ａ３（３７の前駆体）の質量スペクトルを示しており、分子量（ｍ／ｚ）をｘ軸に示し、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表される強度をｙ軸に示す。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することを意図する。
「直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語により、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基のいずれかを意図する。
「直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」という用語により、本発明者らは、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチルなどの基のいずれかを意図する。
「直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語により、本発明者らは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの基のいずれかを意図する。
「ハロゲン」という用語により、本発明者らは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図する。
「直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル」という用語により、本発明者らは、例えば、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノブチルなどの基のいずれかを意図する。
本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、１個の環または２個以上の環が縮合したものからなり得る飽和または不飽和非芳香族全炭素単環を指す。例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニルおよび１，４−シクロヘキサジエニルが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、１個の環または２個以上の環が縮合したものからなり得る飽和または不飽和非芳香族Ｃ４−Ｃ８炭素環であって、１から４個の炭素原子が窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子で置換されているものを指し、前記ヘテロ原子は互いに直接結合していてもよく、窒素および硫黄は場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により第４級のものでもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルおよびモルホリニルである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、場合により単結合によって互いに縮合または連結された１から４個の環系の一炭素環式、二炭素環式または多炭素環式炭化水素であって、炭素環の少なくとも１個が芳香族であるものを指し、「芳香族」という用語は、完全に共役しているπ電子結合系を指す。このようなアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはアントラセニル基である。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄の中から選択される１から４個のヘテロ原子を有する典型的には４から７員複素環の芳香族複素環を指し、窒素および硫黄は場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により第４級のものでもよい；前記ヘテロアリール環は、場合により、１個または２個以上の環が縮合した芳香族および非芳香族炭素環および複素環へとさらに縮合または連結され得る。ヘテロ原子は互いに直接結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリルおよびキノリルが含まれる。一実施形態では、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。「Ｃ１ヘテロアリール基」は、１個の炭素のみがヘテロ芳香族基の環系中に存在することを示すことに留意するべきである（従って、任意の置換基中の炭素原子は計数されない。）。このようなヘテロ芳香族基の例は、テトラゾリル基である。
「脱離基」という用語は、置換反応において他の基により置換され得る基を指す。このような脱離基は当技術分野で周知であり、例には、限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アジド、スルホネート（例えば場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または場合により置換されているＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）およびアルキルカルボキシレート（カルボネート）が含まれる。飽和炭素での置換には、ハロゲン化物およびスルホネートが好ましい脱離基である。カルボニル炭素での置換には、ハロゲン化物、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレートまたはアルコキシカルボキシレート（カルボネート）が例えば脱離基として用いられ得る。また「脱離基」という用語は、脱離反応、例えば電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果として脱離する基も指す。この場合は、ハロゲン化物、スルホネート、アジド、アミノカルボキシレート（カルバメート）またはアルコキシカルボキシレート（カルボネート）が例えば脱離基として用いられ得る。
「活性エステル」という用語は、エステル部分のアルコキシ基が優れた脱離基である官能基を指す。このようなアルコキシ基の例には、限定されないが、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび同程度の脱離能を有する基が含まれる。未置換のアルキルに基づくアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシは優れた脱離基とは見なされず、従って、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルおよびｔ−ブチルエステルは活性エステルと考えない。
「求核物質」という用語は、求核基を有する分子を指す。「求核基」という用語は、電子対を求電子基に供与して化学反応における化学結合を形成する種を指す。このような求核基の例には、限定されないが、ハロゲン、アミン、ニトリル、アジド、アルコール、アルコキシドアニオン、カルボン酸アニオン、チオール、チオレートなどが含まれる。
「求電子基」という用語は、求核基から電子対を受け取って化学反応における化学結合を形成する種を指す。このような求電子基の例には、限定されないが、エステル、アルデヒド、アミド、ケトンなどが含まれる。
「アルキル化部分」という用語は、１つ以上の切断可能な結合の破壊後に依然として残っている構造であって、核酸鎖に共有結合していてもよいし、または核酸鎖に共有結合していなくてもよい構造を指す。
「非天然アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体を指す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環式または環式アミンとの塩も含まれる。
不斉中心または異性体中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような１つ以上の異性体の形態はすべて、本明細書に包含されることが意図される。不斉中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用してもよいし、またはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の異性体は両方とも、本発明の範囲内である。
化合物が互変異性型で存在し得る場合、各形態は、平衡状態でまたは大部分は一方の形態で存在するかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると企図される。
ＤＮＡ結合部分ＢＭ
ＢＭ部分は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物をＤＮＡの二本鎖に結合または会合させる結合部分である。結合部分は、ＤＮＡに対する誘導体の親和特性を改善するか、またはアルキル化剤のアルキル化反応性を改善するか、またはＤＮＡの様々な配列を標的化して、化合物の標的特異性を調節することができる。
好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、ＢＭ部分は、上で定義した式（Ｖ）の基であり、
ここで、
Ｘは存在しないか、または式（ＸＩＶ）：
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は独立して、上で定義したように同じものであるか、または異なるものである。）のＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｕおよびｑは、上で定義したとおりであり；
Ｙは、存在する場合には、
Figure 2015514101
 から選択される基であり；
および
Ｙ’は、
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりでありＲ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−Ｒ３、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２または−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。
本発明によれば、特に断らない限り、上記Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０基は、これらの自由位置のいずれかにおいて、１個以上の基、例えば、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１から３個の基によって場合により置換されていてもよい。これらの順序において、適切な場合はいつでも、上記置換基はそれぞれ、前述の基の１個以上によってさらに置換されていてもよい。
より好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、ＢＭ部分は、上で定義した式（Ｖ）の基であり、ここで、ＸおよびＵは、上で定義したとおりであり、ｑは、０から２の整数であり；
Ｙは、存在する場合には、
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりである。）から選択される基であり；
および
Ｙ’は、
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素またはメトキシである。）から選択される基である。
好ましくは、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、ＢＭ部分は、上で定義した式（Ｖ）’の基であり、ここで、Ｘは存在しないか、または上で定義した式（ＸＩＶ）のＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｕおよびｑは、上で定義したとおりであり；
および
Ｙ（存在する場合）およびＹ’は独立して、
Figure 2015514101
Figure 2015514101
（式中、Ｒ３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は、上で定義したとおりである。）から選択される。
より好ましくは、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、ＢＭ部分は、上で定義した式（Ｖ）’の基であり、ここで、ＸおよびＵは、上で定義したとおりであり、ｑは、０から２の整数であり；
Ｙは、存在する場合には、
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりである。）から選択され；および
Ｙ’は、
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素またはメトキシである。）から選択される基である。
条件付きで切断可能な部分ＬまたはＬ１
ＬまたはＬ１部分は、存在する場合には、ある特定の条件に置かれるとまたはある特定の条件下において化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程によって切断され得る条件付きで切断可能な基である。これらの条件の１つは、例えば、本発明の化合物を水性環境中におきＬおよび／またはＬ１の加水分解を導くこと、または本発明の化合物をＬおよび／またはＬ１を認識し切断する酵素を含む環境中におくこと、または本発明の化合物を還元条件下におき、Ｌおよび／またはＬ１の還元および／または除去を導くこと、または本発明の化合物を酸化条件下におき、Ｌおよび／またはＬ１の酸化および除去を導くこと、または本発明の化合物を例えばＵＶ光のような放射線と接触させ、切断を導くこと、または本発明の化合物を熱と接触させ、Ｌおよび／またはＬ１の切断を導くことであってよい。この条件は、循環血液中のユビキタス酵素の存在により、本発明の化合物を動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに投与した後に直接満たされ得る：または、前記条件は、例えば、内部要因（例えば、標的特異的酵素または低酸素）の存在または外部要因（例えば、放射線、磁場）の適用によって、該化合物が、特定の器官、組織、細胞、細胞内標的または細菌、ウイルスもしくは微生物標的に局在化するときに満たされ得る。
ＬまたはＬ１の切断は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物におけるＡとＬとの間の、または式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物における酸素とＬ１との間の結合が破壊されることを意味する：
Figure 2015514101
式（ＩＶ）の化合物において、２個の条件付きで切断可能な基が存在し得ることに留意するべきである。この場合、２個の該部分は同じものでもよいしまたは同じものではなくてもよく、同じ切断条件を必要としてもよいしまたは同じ切断条件を必要としなくてもよい。
一実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１は、体の他の部分と比較して標的細胞の周辺もしくは内部に存在する酵素もしくは加水分解条件によって、または標的細胞の周辺もしくは内部にのみ存在する酵素もしくは加水分解条件によって切断される部分であり得る。標的部位特異性が、標的部位における前記Ｌの選択的変換および／または切断にのみ基づいて達成される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは、少なくともある程度は標的部位特異的なはずであることを認識することが重要である。一実施形態では、Ｌの切断は細胞内で起こる。
別の実施形態では、Ｌの切断は細胞外で起こる。
別の実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１の切断は、ユビキタス細胞内酵素によって起こり得る。
好ましい一実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１は、循環血液中に存在するユビキタス酵素（例えば、エステラーゼ）もしくは例えばプロテアーゼおよびホスファターゼなどの細胞内酵素によって、またはｐＨ制御加水分解によって切断される部分であり得る。従って、Ｌおよび／またはＬ１は、場合により連結原子Ａまたは酸素と一緒になって、インビボで切断され得るカーボネート、カルバメート、尿素、エステル、アミド、イミン、ジスルフィド、エーテル、アセタール、ケタールまたはリン酸基を形成し得る。
より好ましい実施形態では、Ａは、−Ｏ−であり、ＬおよびＬ１は独立して存在しないか、または
−ＮＨＣＯＲ９（Ｘａ）；−ＮＨＣＯＮＨＲ９（Ｘｂ）；−ＮＨＣＯＯＲ９（Ｘｃ）；−ＮＨＲ９（Ｘｄ）；
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して存在しないか、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
ｎは、０から２の整数であり
ｎ１は、０から４の整数である。）から選択される基である。
本発明によれば、特に断らない限り、上記Ｒ９およびＲ１０基は、これらの自由位置のいずれかにおいて、１個以上の基、例えば、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、ポリフッ化アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ポリフッ化アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択される１から３個の基によって場合により置換されていてもよい。
別のより好ましい実施形態では、Ａは、−Ｎ−であり、ＬおよびＬ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９およびｎ１は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。
別のより好ましい実施形態では、Ａは−ＣＯ−であり、ＬおよびＬ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９、Ｒ１０およびｎ１は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。
別のより好ましい実施形態では、Ｌは存在しない。
自壊性システムＷまたはＷ１
ＷまたはＷ１基は、存在する場合には、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物においては、一方の側から部分ＬまたはＡ（Ｌが存在しない場合）を部分ＺまたはＲＭ（Ｚが存在しない場合）に安定的に結合させ；式（ＩＩ）の化合物においては、一方の側から部分Ｌ１または酸素（Ｌ１が存在しない場合）をＺ１または式（ＩＶ）の化合物においてはさらにＲＭ１（Ｚ１が存在しない場合）に安定的に結合させる自壊性システムである。Ｌ−Ｗ、Ａ−Ｗ、Ｌ１−Ｗ１またはＯ−Ｗ１の結合は、上記のようにある特定の条件に置かれてまたはある特定の条件下において化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程によって活性化されると不安定になり、場合により対応する部分：
Figure 2015514101
 の放出につながり得る。
式（ＩＶ）の化合物において、２個の自壊性システムが存在し得ることに留意する。この場合、２個の該システムは同じものでもよいしまたは同じものではなくてもよく、同じ切断条件を必要としてもよいしまたは同じ切断条件を必要としなくてもよい。
例えば、溶解性を改善するために、またはアルキル化部分と反応性部分との間の空間を改善するために、自壊性システムを式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に組み込むことができる；加えて、前記自壊性システムは、求核物質に対するＲＭまたはＲＭ１の反応性を調節することができる。
自壊性システムは当業者に公知である：例えば、ＷＯ２００２／０８３１８０およびＷＯ２００４／０４３４９３に記載されているもの；またはＴｒａｎｏｙ−Ｏｐａｌｉｎｓｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，６１８−６３７に記載されているものを参照のこと。自壊性システムの他の例には、限定されないが、場合により置換されている４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されているビシクロ［２．２．１］−およびビシクロ［２．２．２］−環系または２−アミノフェニルプロピオン酸アミド［ＷＯ２００５／０７９３９８、ＷＯ２００５／１０５１５４およびＷＯ２００６／０１２５２７；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ，．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．２００３，５５，２１７−２５０；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｗ．Ｄ．；ｅｔ ａｌ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１４４７−１４５１を参照のこと］が含まれる。
好ましい一実施形態では、ＷまたはＷ１は、連結原子Ｌ、Ｌ１、Ａ、Ｚ、Ｚ１、ＲＭ、ＲＭ１または酸素と一緒になって、活性化されると場合により切断され得るカーボネート、カルバメート、尿素、エステル、アミド、エーテルまたはチオアミド結合基を形成し得る。
好ましい実施形態では、ＷまたはＷ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシメチルであり；
ｍは、０から３の整数であり；および
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１２またはＮ−Ｒ１２−であり、ここで、Ｒ１２は、上で定義したとおりである。）から独立して選択される１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムである。
別のより好ましい実施形態では、ＷおよびＷ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；および
Ｒ１１は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。
ＺまたはＺ１リンカー
ＺまたはＺ１リンカーは、存在する場合には、ペプチド性（Ｚａ）、非ペプチド性（Ｚｂ）またはハイブリッドであり得、ここで、前記ハイブリッドリンカーは、ペプチド性および非ペプチド性（Ｚｃ）である；式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、前記ＺまたはＺ１リンカーは、上記のようにある特定の条件に置かれるとまたはある特定の条件下において化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程によってＷまたはＷ１から切断され得る：
Figure 2015514101
ＺまたはＺ１リンカーは、直鎖状または分枝状であり得る。
ＺまたはＺ１とこの左側部分との間のまたはＺまたはＺ１と場合によりＲＭまたはＲＭ１との間の結合は、アミド、カーボネート、ジスルフィドまたはカルバメート結合であり得る。
一実施形態では、ＺおよびＺ１の両方が存在しない；別の実施形態では、ＺまたはＺ１の一方が存在しない。
別の実施形態では、Ｚ、Ｚ１は、タンパク質分解酵素、プラスミン、カテプシン、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのメンバーによって切断され得るペプチドリンカーＺａである。
別の実施形態では、Ｚ、Ｚ１は、１つ以上の非ペプチド性水溶性部分を含有し得る非ペプチドリンカーＺｂである。この場合、リンカーは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性に寄与する。
別の実施形態では、Ｚｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の凝集を減少させる１つ以上の非ペプチド部分を含有し得る非ペプチドリンカーであり、これは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性も増加させる部分／複数の部分でもよいし、または前記部分／複数の部分ではなくてもよい。
例えば、非ペプチド水溶性Ｚｂリンカーは、オリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含有し得る。
別の実施形態では、Ｚ、Ｚ１は、一般式
Ｚａ−Ｚｂ
（式中、ＺａおよびＺｂは独立して、ペプチドリンカーまたは非ペプチドリンカーである。）のペプチド残基および非ペプチド残基の両方を含有し得るハイブリッドリンカーＺｃである。ハイブリッドリンカーは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物の溶解性に寄与し得、および／またはタンパク質分解酵素によって、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのメンバーによって切断可能な基質であり得る。
好ましい実施形態では、Ｚａは、天然Ｌ−アミノ酸、非天然Ｄ−アミノ酸、合成アミノ酸を含む単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドもしくはオリゴペプチド部分、またはこれらの任意の組み合わせであり、Ｃ末端またはＮ末端アミノ酸残基の一方はＷ、ＬもしくはＡまたはＷ１、Ｌ１もしくは酸素に連結されており、他方の末端アミノ酸はＣＯＯＨもしくはＮＨ２基で終了しているかまたはＲＭもしくはＲＭ１に場合により連結されている。より好ましい実施形態では、Ｚａは、このＣ末端を介して、ＷもしくはＷ１に連結されたジペプチドもしくはトリペプチドであるか、またはＷが存在しない場合にはＬに連結されたジペプチドもしくはトリペプチドであるか、またはＷ１が存在しない場合にはＬ１に連結されたジペプチドもしくはトリペプチドであるか、またはＷおよびＬの両方が存在しない場合にはＡに連結されたジペプチドもしくはトリペプチドであるか、またはＷ１およびＬ１の両方が存在しない場合には０に連結されたジペプチドもしくはトリペプチドである。
別のより好ましい実施形態では、ジペプチドまたはトリペプチドのＣ末端アミノ酸残基は、グリシン、アラニン、アルギニンおよびシトルリンから選択され；Ｎ末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸から選択され；好ましくは、トリペプチドの場合、中央のアミノ酸残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニンおよびプロリンから選択される。
別のより好ましい実施形態では、Ｚａは、Ｃ末端アミノ酸が任意の天然または非天然アミノ酸から選択され、Ｎ末端アミノ酸残基が６−アミノヘキサン酸であるペンタペプチドを含む。
好ましい実施形態では、Ｚｂは、オリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含有し得る。
より好ましい実施形態では、Ｚｂは、
Figure 2015514101
Figure 2015514101
（式中、Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；および
ｐは、１から２０の整数である。）から選択される基である。
好ましい実施形態では、Ｚｃは、
ペプチド部分Ｚａ（ここで、Ｚａは、天然Ｌ−アミノ酸および非天然Ｄ−アミノ酸を含む単一アミノ酸、トリペプチドまたはテトラペプチドである。）；および
オリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含む非ペプチド部分Ｚｂ
を含むハイブリッド部分である。
反応性部分ＲＭまたはＲＭ１
ＲＭまたはＲＭ１部分は、存在する場合には、反応性部分の前官能化を必要とせずに比較的穏やかな条件下において求核物質（即ち、求電子基を有する分子）と反応し得る求電子基である；反応性部分と前記求核物質との間の前記反応は、いくらかの熱、圧力、触媒、酸および／または塩基の適用のみを必要とするであろう。
従って、ＲＭまたはＲＭ１部分のうちの一方が存在する場合、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、異なる種類の求核物質とコンジュゲートする。
ＲＭおよびＲＭ１部分の両方が存在しない場合、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｗ、Ｗ１、ＺおよびＺ１部分上に存在する求核基の１つ以上を介して異なる種類の求電子物質（即ち、求電子基を有する分子）とコンジュゲートする。
式（ＩＩＩ）の化合物において、ＲＭ部分は、Ａ、Ｌ、ＷまたはＺ基の１つ以上に連結され得る；式（ＩＶ）の化合物において、ＲＭは、Ａ、Ｌ、ＷもしくはＺ基の１つ以上、および／またはＬ１、Ｗ１、Ｚ１基の１つ以上、または酸素原子に連結され得る：
Figure 2015514101
反応性部分の例には、限定されないが、カルバモイルハライド、アシルハライド、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、塩化スルホニル、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびスルホン酸メチルが含まれる。
本発明の好ましい一実施形態では、求核物質の求核基がＮＨ、ＮＨ２またはＯＨである場合、ＲＭおよびＲＭ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＮＯ２およびＣＮ基を含む電子求引基であり；
ｒは、０から７の整数であり；および
Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。
本発明の別の好ましい実施形態では、求核物質の求核基がＣＯＯＨである場合、ＲＭおよびＲＭ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 から選択される基である。
本発明の別の好ましい実施形態では、求核物質の求核基がＳＨである場合、ＲＭおよびＲＭ１は独立して存在しないか、または
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１３は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。
最も好ましい実施形態では、ＲＭおよびＲＭ１のうちの少なくとも一方が存在する。
好ましくは、本発明は、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって基（Ｄ）を形成し、ここで、Ｒ５が直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ６がハロゲン化物であり、
Ｌ１が水素または式（Ｘｊ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の条件付きで切断可能な部分であることを特徴とする化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ１およびＲ２が一緒になって基（Ｄ）を形成し、ここで、Ｒ５は、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＶ）の化合物であって、Ｒ６がハロゲン化物であり；および
Ａ’が存在せず、Ｌ１がＬであり、ここで、Ｌは、上で定義したとおりであることを特徴とする化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物であって、ＬおよびＬ１が独立して存在しないか、またはＮＨＣＯ−Ｒ９（Ｘａ）； ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ９（Ｘｂ）； ＮＨＣＯＯ−Ｒ９（Ｘｃ）； ＮＨ−Ｒ９（Ｘｄ）；
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して存在しないか、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
ｎは、０から２の整数であり、および
ｎ１は、０から４の整数である。）から選択される条件付きで切断可能な部分であることを特徴とする化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物であって、ＷおよびＷ１が独立して、
Figure 2015514101
Figure 2015514101
（式中、
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシメチルであり；
ｍは、０から３の整数であり；および
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１２またはＮ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、上で定義したとおりである。）から独立して選択される１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであることを特徴とする化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物であって、ＺおよびＺ１が独立して、
Figure 2015514101
Figure 2015514101
（式中、
Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；および
ｐは、１から２０の整数である。）から選択されるオリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含有するペプチドリンカー、好ましくはジペプチドもしくはトリペプチドリンカーまたは非ペプチドリンカーであることを特徴とする化合物を提供する。
より好ましくは、本発明は、上で定義した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物であって、ＲＭおよびＲＭ１が独立して、
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＮＯ２およびＣＮ基を含む電子求引基であり；
ｒは、０から７の整数であり；および
Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したとおりである。）から選択される反応性部分であることを特徴とする化合物を提供する。
場合により医薬として許容される塩の形態である本発明の特定の非限定的な好ましい化合物（ｃｏｍｐｄ．）は、以下のものである：
１）Ｎ−（６−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２）Ｎ−（５−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−４−｛［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
３）（２Ｅ）−１−［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４）（２Ｅ）−１−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
５）Ｎ−（６−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
６）１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−｛［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
７）（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−６−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン、
８）（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−６−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン、
９）（３ｂＳ，４ａＲ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−カルボキサミド、
１０）（８Ｒ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド、
１１）（８Ｓ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド、
１２）（３ｂＲ，４ａＳ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
１４）Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
１５）Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
１８）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート、
１９）５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２０）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート、
２１）５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２２）（８Ｓ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
２３）（８Ｓ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド、
２４）（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イルピペラジン−１−カルボキシレート、
２５）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート、
２６）５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２７）（８Ｒ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
２８）（８Ｒ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド、
２９）Ｎ−（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
３０）Ｎ−（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
３１）（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（５−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
３２）（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（５−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
３３）（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
３４）（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
３５）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
３６）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
３７）［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン、
３８）［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン、
３９）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
４０）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
４１）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（２Ｅ）−３−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−エノイル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
４２）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［（｛（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（２Ｅ）−３−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−エノイル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
４３）（２Ｅ）−１−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４４）Ｎ−（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４５）１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４６）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
４７）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
４８）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
４９）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
５０）Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
５１）Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
５２）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
５３）Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドおよび
５４）Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド。
場合により医薬として許容される塩の形態である本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のいずれかの具体的な化合物への言及については、実験の項および特許請求の範囲を参照のこと。
本発明はまた、当技術分野で利用可能な技術および容易に入手可能な出発物質を用いて、下記反応経路および合成スキームを使用することによって、上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を提供する。本発明のある特定の実施形態の調製を以下の実施例で説明するが、当業者であれば、本発明の他の実施形態を調製するために、記載されている調製を容易に適合させ得ることを認識するであろう。例えば、本発明の非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件のルーチンな改変を行うことによって実施され得る。または、本明細書で参照されているかまたは当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有すると認められる。
当業者であれば全員が、前記方法に従って実施される任意の変換は、例えば、妨害基の保護などの標準的な改変を必要としてもよいし、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更してもよいし、または反応条件のルーチンな改変を行ってもよいことを認識するであろう。
本発明は、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物
Figure 2015514101
 （式中、
Ｌ１は水素であり、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、ＢＭ、Ａ’、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）を変換し、それぞれ上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する。
従って、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物の調製は、以下のスキーム１に示される。
スキーム１
Figure 2015514101
工程ａ）に従って、当技術分野で報告されている周知の手順によって反応を実施する（例えば、Ｂｏｇｅｒ，Ｄ．Ｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，２３０１−２３０２を参照のこと。）。この方法の非限定的な例は、塩基性条件、例えばＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３またはＤＢＵなどを使用することである。ＤＣＭまたはＤＭＦまたはこれらの混合物中、２０℃から還流の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたって反応を実施する。
本発明はまた、上で定義した式（ＩＩ）の化合物（即ち、式（ＩＩ）’（式中、Ｌ１は、水素である。）の化合物および式（ＩＩ）’’（式中、Ｌ１は、水素ではない。）の化合物）を調製するための方法であって、以下の工程：
ｂ）式（ＸＶＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１７は、ハロゲン、ＯＨまたはカルボキシル基の活性化部分、例えば、活性化エステルであり、Ｔは、上で定義したとおりであり、ＢＭは、上で定義した式（Ｖ）の結合部分である。）の化合物を式（ＸＶＩＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１８は、水素または保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させること；
場合により
ｃ）存在する場合には保護を除去し、得られた式（ＩＩ）’
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）
Ｒ１９−Ｌ１−Ｗ１−Ｚ１（ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１９は存在しないか、水素、ＮＨ基の活性化部分、好ましくはトシルまたはＲ１７であり、ここで、Ｒ１７は、上で定義したとおりであり、および
Ｌ１、Ｗ１およびＺ１は、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）’’
Figure 2015514101
 （式中、Ｌ１は水素以外の上で定義したとおりであり、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１のうちの少なくとも１個は存在し、
およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物
およびこの医薬として許容される塩を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する。
従って、式（ＩＩ）の化合物の調製は、以下のスキーム２に示される：
スキーム２
Figure 2015514101
本発明はまた、上で定義した式（ＩＶ）の化合物（即ち、式（ＩＶ）’（式中、Ａ’はＡであり、Ｌ１は水素である。）の化合物および式（ＩＶ）’’（式中、Ａ’はＡであり、Ｌ１は水素ではない。）の化合物）を調製するための方法であって、以下の工程：
ｄ）式（ＸＩＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり、
Ｔは、上で定義したとおりであり、および
ＢＭは、上で定義した式（Ｖ）’の結合部分である。）の化合物を式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は、上で定義したとおりであり、および
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させること；
ｅ）得られた式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり、および
Ｔ、ＢＭ、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を上で定義した式（ＸＶＩＩ）
Figure 2015514101
 の化合物と反応させること；
場合により
ｆ）得られた式（ＩＶ）’
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり、
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在し、
およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を式（ＸＸ）’
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は、上で定義したとおりであり、Ｌ１は水素以外の上で定義したとおりであり、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）’’
Figure 2015514101
 （式中、Ｌ１は水素以外の上で定義したとおりであり、
Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在し、
Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり、
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する。
本発明はまた、上で定義した式（ＩＶ）の化合物（即ち、上で定義した式（ＩＶ）’の化合物および式（ＩＶａ）’’（式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される飽和基であり、Ｌ１は水素ではない。）の化合物）を調製するための方法であって、以下の工程：
ｄ’）式（ＸＩＸ）の化合物を上で定義した式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させること；
ｅ’）得られた式（ＸＶ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される飽和基であり、
および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を上で定義した式（ＸＸ）の化合物と反応させること；
場合により
ｆ’）得られた式（ＩＶ）’
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、ＢＭ、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を上で定義した式（ＸＸ）’の化合物と反応させて、上で定義した式（ＩＶ）’’の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ること、
または
ｅ’’）上で定義した式（ＸＶ）の化合物を上で定義した式（ＸＸ）’の化合物と反応させること；
場合により
ｆ’’）得られた式（ＩＶａ）’’
Figure 2015514101
 （式中、Ｌ１は水素以外の上で定義したとおりであり、Ｌ１、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在し、
Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される飽和基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を上で定義した式（ＸＸ）の化合物と反応させて、上で定義した式（ＩＶ）’’の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する。
従って、式（ＩＶ）の化合物（即ち、上で定義した式（ＩＶ）’、（ＩＶ）’’または（ＩＶａ）’’の化合物）の調製は、以下のスキーム３に示される：
スキーム３
Figure 2015514101
工程ｃ）、ｄ）、ｆ）ｅ’）、ｆ’）、ｅ’’）およびｆ’’）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、縮合剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣなどの存在下においてカップリングを実施する（一般的なカップリング試薬については、例えば、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３；Ａｎｄｒｅｗ Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏを参照のこと。）。以下の実験の部に報告されている具体的な化学的条件も参照のこと。
ｂ）、ｅ）、ｄ’）に従って、好ましくは、場合により塩基の存在下において、２０℃から還流の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたってカップリング反応を実施する。
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は公知であるか、または当業者に公知の方法によってもしくは上記ＧＢ２３４４８１８もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，（４６）ｐａｇｅ ６３４−６３７に報告されているように調製することができる。
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸ）’の化合物は公知であるか、または当業者に公知の方法によってもしくはＭｅｄ Ｃｈｅｍ ２００８，（８）ｐａｇｅ ６１８−６３７の抗癌剤もしくはＷＯ２０１０／００９１２４に報告されているように調製することができる。
本発明はまた、上で定義した式（ＩＶ）の化合物（即ち、式（ＩＶ）’’’（式中、Ａ’は存在せず、Ｌ１は水素ではない。）の化合物）を調製するための方法であって、以下の工程：
ｅ’’’）式（ＩＩ）’
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＴは、上で定義したとおりであり、および
ＢＭは、上で定義した式（Ｖ）の結合部分である。）の化合物を式（ＸＸ）’
Figure 2015514101
 （式中、Ｌ１は上で定義したとおりであるが水素ではなく、および
Ｒ１９、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）’’’
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は存在せず、
Ｌ１は水素以外の上で定義したとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりであり、および
Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ることを含むことを特徴とする方法を提供する。
従って、式（ＩＶ）（式中、Ａ’は存在しない。）の化合物の調製は、以下のスキーム４に示される：
スキーム４
Figure 2015514101
 工程ｅ’’’）に従って、上記ｅ’’）のようにカップリングを実施する。
上記のすべてについて、上記方法の変法のいずれか１つに従って式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を調製する場合、出発物質またはこの中間体内の任意の官能基であって、望ましくない副反応を生じさせ得る官能基を従来の技術に従って適切に保護する必要があることは、当業者には明らかである。同様に、これら後者のものを遊離脱保護化合物に変換することは、公知の手順に従って行うことができる。
容易に認識されるように、上記方法に従って調製される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の技術を使用してこれらを式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の単一異性体に分離することは、本発明の範囲内である。
好ましくは、式（ＩＩ）（式中、Ｌ１は水素以外の上で定義したとおりである。）の化合物または式（ＩＶ）（式中、ＲＭおよび／またはＲＭ１は存在し、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、ＢＭ、Ａ’、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１は、上で定義したとおりである。）の化合物を
ｇ）式（ＸＸＩＩ）
Ｒ１７−ＲＭ（ＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ１７は、上で定義したとおりであり、ＲＭは、上で定義したとおりであるが存在する。）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＶ）（式中、ＲＭは、上で定義したとおりであるが存在する。）の化合物を得、
次いで場合により
ｈ）式（ＸＸＩＩ）’
Ｒ１７−ＲＭ１（ＸＸＩＩ）’
（式中、Ｒ１７は、上で定義したとおりであり、ＲＭ１は、上で定義したとおりであるが存在する。）の化合物と反応させて、対応する式（ＩＶ）（式中、ＲＭ１は、上で定義したとおりであるが存在する。）の化合物を得る。
重要なことに、ｇ）およびｈ）に記載されている工程は、場合により逆の順序で起こり得る（即ち、最初に工程ｈ）、次いで工程ｇ））ことを強調する。
工程ｇ）およびｈ）に従って、上記ｂ）に記載されているようにカップリングを実施する。
式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩ）’の化合物は市販されているかもしくは公知の化合物であるか、または当業者に公知の方法によってもしくはＭｅｄ Ｃｈｅｍ ２００８，（８）ｐａｇｅ ６１８−６３７の抗癌剤もしくはＷＯ２０１０／００９１２４に報告されているように調製することができる。
好ましくは、式（ＸＩＸ）（式中、Ａ’は−ＯＨであり、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を
ｉ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は存在せず、
Ｌは、式（Ｘｆ’）または（Ｘｇ’）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは、式（Ｘｆ）または（Ｘｇ）の基であり、Ｔ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、ＢＭは、式（Ｖ）’の基である。）の化合物を得るか；
または
ｊ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は存在せず、
Ｌは、式（Ｘｈ’）または（Ｘｉ’）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは、式（Ｘｈ）または（Ｘｉ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得るか；
または
ｋ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は、活性化ＮＨ基、好ましくはトシルであり、
Ｌは、式−ＮＨＣＯＲ９（Ｘａ）、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｒ９（Ｘｂ）、−ＮＨＣＯＯ−Ｒ９（Ｘｃ）または−ＮＨ−Ｒ９（Ｘｄ）；
（式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは、式（Ｘａ）から（Ｘｄ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得るか；
または
ｌ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９はＲ１７であり、ここで、Ｒ１７は−ＯＨであり、
Ｌは、式（Ｘｅ）
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９またはＲ１０のうちの一方は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは式（Ｘｅ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。
工程ｉ）およびｊ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦ中、ＰＴＳＡの存在下において、２０℃から還流の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたって反応を行う。文献に報告されている公知の手順を使用して、保護基の除去を実施する（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。）。
工程ｋ）に従って、有機溶媒、好ましくはエーテル、ジオキサンまたはこれらとＬｉＨＭＤＳとの混合物中、−１０℃から５０℃の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたって反応を実施する。文献に報告されている公知の手順を使用して、保護基の除去を実施する（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。）。
工程ｌ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮまたはＣＣｌ４中、場合により塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下において、−１０℃から５０℃の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたって反応を実施する。
好ましくは、式（ＸＩＸ）（式中、Ａ’は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を
ｍ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９はＲ１７であり、ここで、Ｒ１７は、カルボキシル基の活性化部分、好ましくはピロリジン−２，５−ジオン−１イルであり、
Ｌは、式（Ｘｊ）または（Ｘｋ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は、−Ｏ−または−ＮＨであり、Ｌは、式（Ｘｊ）または（Ｘｋ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。
工程ｍ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中、塩基性条件、例えばＴＥＡ、ＤＭＡＰの存在下においてカップリング反応を実施する。０℃から還流の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたって反応を行う。
好ましくは、式（ＸＩＸ）（式中、Ａ’は−ＣＯＯＨであり、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を
ｎ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は水素であり、
Ｌは、式（Ｘｍ）または（Ｘｎ）
Figure 2015514101
 （式中、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９またはＲ１０のうちの一方は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は−ＣＯ−であり、Ｌは、式（Ｘｍ）または（Ｘｎ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得るか；
または
ｏ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｌは存在せず、
Ｗは、式（ＸＩａ）から（ＸＩｅ）、（ＸＩｈ）から（ＸＩｊ）
Figure 2015514101
Figure 2015514101
（式中、Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、および
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ１０は存在せず、および
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在し、
Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したとおりであり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−または−ＮＲ１２−であり、ここで、Ｒ１２は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は−ＣＯ−であり、Ｌは存在せず、Ｗは、式（ＸＩａ）から（ＸＩｅ）、（ＸＩｈ）および（ＸＩｊ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。
工程ｎ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中、塩基性条件、例えばＴＥＡで、場合により縮合剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣなどの存在下において、０℃から還流の範囲の温度で、３０分間から約２４時間の範囲の時間にわたって反応を実施する。
工程ｏ）に従って、文献で周知の条件を使用して、カップリング反応を実施する（例えば、Ｓｃｏｔｔ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３４４−１３５８；Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３；Ａｎｄｒｅｗ Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏを参照のこと。）。
好ましくは、式（ＸＩＸ）（式中、Ａ’は、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、ＴおよびＢＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を、
ｐ）式（ＸＸ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１９は存在せず、
Ｌは存在せず、
Ｗは、式（ＸＩａ）から（ＸＩｊ）
Figure 2015514101
 （式中、Ｒ１０は、−ＯＨであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ９は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在し、
Ｒ１１、Ｒ１２、ｍおよびＡ１は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
Figure 2015514101
 （式中、Ａ’は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｌは存在せず、Ｗは、式（ＸＩａ）から（ＸＩｊ）の基であり、Ｔ、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。工程ｐ）に従って、上記ｏ）のようにカップリング反応を実施する。
また、工程ｉ）からｍ）およびｐ）を使用して、式（ＩＶ）’の化合物を式（ＸＸ）’の化合物と反応させることによって式（ＩＶ）’’の化合物に変換することもできるし（工程ｆ）、または式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＸ）’の化合物と反応させることによって式（ＩＶ）’’’の化合物に変換することもできるし（工程ｅ’’）、または式（ＩＩ）’の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって式（ＩＩ）’’の化合物に変換することもできるし（工程ｃ）、または式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＸ）の化合物と反応させることによって式（ＩＶ）’の化合物に変換することもできるし（工程ｅ’）、または式（ＩＶ）’’’の化合物を式（ＸＸ）の化合物と反応させることによって式（ＩＶ）’’の化合物に変換することもできる（工程ｆ’’）。
薬理学
本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。
従って、哺乳動物、例えばヒトまたは動物は、医薬有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物をこれらに投与することを含む方法によって治療することができる。
ヒトまたは動物の症状は、このようにして改善または向上することができる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の細胞毒性の評価は、下記のように評価される。
インビトロ細胞増殖アッセイ
完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）を含むホワイト３８４ウェルプレートに、Ａ２７８０ヒト卵巣およびＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（細胞１２５０個／ウェル）を播種し、播種の２４時間後、０．１％ＤＭＳＯに溶解した化合物で処理した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後、製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してプレートを加工した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝活性細胞の指標であるＡＴＰ存在量の定量に基づく均一法である。ルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンによる発光に基づくシステムを使用して、ＡＴＰを定量する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。
簡潔に言えば、試薬溶液２５μＬ／ウェルを各ウェルに追加し、５分間振盪した後、ルミノメーターによってマイクロプレートを読み取る。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。
上記特定のインビトロ細胞増殖アッセイにおいて、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の代表的な化合物を試験した。
試験した化合物はすべて、Ａ２７８０ヒト卵巣癌細胞において＜０．５μＭ（＜５００ｎＭ）のＩＣ５０値を有する。
特に、化合物７、９、２３、６、１および５は、＜５０ｎＭのＩＣ５０値を有する；化合物２２、１７および２０は、＜０．１ｎＭのＩＣ５０値を有する；化合物１８、８および３７は、＜０．０１ｎＭのＩＣ５０値を有する。
従って、当業者であれば認識することができるように、これらの代表的な化合物はすべて、抗腫瘍療法に特に有利である。
さらに、本発明の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の官能性化合物は、コンジュゲートするのに適切である。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の官能性誘導体がコンジュゲートされる能力を、これらをシステインアミノ酸のＳＨ基などの求核基とコンジュゲートすることによって評価した。
コンジュゲートの調製
２ｎｍｏｌのシステイン（ＭＷ１２１Ｄａ）を２ｎｍｏｌの式（ＩＶ）の官能性化合物（即ち、化合物５４（ＭＷ１２２１Ｄａ））と反応させた。
ホウ酸緩衝液５０ｍＭ ｐＨ８、ＤＴＰＡ ２ｍＭ、ＮａＣｌ ５０ｍＭの存在下において、反応物を２１℃で１時間インキュベートしてコンジュゲートＡ１（ｍ／ｚ＝１３４３（ＭＨ＋））を得、次いで、直交ＥＳＩソースを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １９４６単一四重極質量分析検出器とカップリングした１１００ Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ機器で逆相ＨＰＬＣ法（ＰＬＲＰ−Ｓカラム１０００Ａ ８ｕＭ １５０×２．１ｍｍ）を使用して、ＨＰＬＣ ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。
Figure 2015514101
コンジュゲートから薬物部分の放出
本発明の範囲を限定するものではい一例として、以下に報告されているように、カテプシンの存在下において、コンジュゲートからの式（ＩＩ）の化合物の放出を実施した。
酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５および１ｍＭ Ｃｙｓ中、コンジュゲートＡ１を０．２単位のカテプシンＢと共に４０℃で２時間インキュベートした。
コンジュゲートＡ１の消失と、対応する式（ＩＩ）の化合物（即ち、化合物３７）およびこの前駆体Ａ３の放出により、コンジュゲートのＺペプチドリンカーの破壊が確認されている。
コンジュゲートからの式（ＩＩ）の化合物の完全な放出をＨＰＬＣ ＥＳＩ−ＭＳ分析によって観察した。
本発明の化合物は、単剤として、または公知の抗癌治療、例えば、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどと組み合わせて投与され得る。
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ製品は、下記投与量範囲内の本発明の化合物および許容された投与量範囲内の他の医薬として活性な薬剤を用いる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、組み合わせ製剤が不適切な場合、公知の抗癌剤と逐次的に使用されてもよい。
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投与量は、１日１回から５回で用量当たり約１ｍｇから約３００ｍｇの範囲であり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖またはフィルムコーティング錠剤、液体の液剤または懸濁剤の形態で経口投与することもできるし；坐剤の形態で直腸投与することもできるし；非経口（例えば、皮下、筋内）投与することもできるし、または静脈内および／もしくはクモ膜下腔内および／もしくは髄腔内注射もしくは輸液によって投与することもできる。
本発明はまた、担体または希釈剤であり得る医薬として許容される賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を含む。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は従来方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；潤沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン類、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；および、一般に医薬製剤で用いられる非毒性で病理学的に不活性な物質を含有し得る。この医薬調製物は、公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング工程によって製造され得る。
経口投与用の液体の分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを含有し得る。
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、ポリプロピレングリコール）および必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または輸液用の液剤は、担体として、滅菌水を含有してもよいし、または好ましくはこれらが滅菌水性等張性生理食塩水の形態でもよいし、もしくはこれらは担体としてプロピレングリコールを含有してもよい。坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
本発明をより上手く説明するために、これにいかなる限定を課すことなく、以下の実施例を次に示す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ１Ｈ｛１３Ｃ，１５Ｎ｝ｚ軸ＰＦＧ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｄ−Ｐｒｏｂｅまたは５ｍｍ１Ｈ｛１３Ｃ−１５Ｎ｝ｚ軸ＰＦＧ Ｔｒｉｐｌｅ Ｒｅｓｏｎａｎａｃｅ Ｐｒｏｂｅを備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ５００分光計（１Ｈについては４９９．８ＭＨｚで作動し、１３Ｃについては１２５．８で作動し、１５Ｎについては５０．６ＭＨｚで作動する。）で２５℃の一定温度において記録した。
化学シフトは、残存溶媒シグナルを基準とした。データは、以下のとおりに報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝広域一重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｈｚ）およびプロトンの数。
精密質量データＥＳＩ（＋）は、前に記載されたとおりにＡｇｉｌｅｎｔ１１００ｍｉｃｒｏ−ＨＰＬＣシステムと直接接続されたＷａｔｅｒｓ Ｑ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ質量分析計で得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）。
以下の実施例および本出願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、用語はこれらの一般に認められている意味を有する。
Figure 2015514101
［実施例１］
工程ｂ、工程ａ
Ｎ−（６−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１）
Figure 2015514101
 工程ｂ
ＧＢ２３４４８１８に報告されているように調製した（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オール（ＸＶＩＩ）（１４．２ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣｌ（４３ｍｇ、４当量）および３−［（１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（ＸＶＩ）（２７ｍｇ、１．５当量）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和含水ＮａＣｌを追加することによって停止した。ＥｔＯＡｃ（ｘ４）で抽出し、続いて、合わせた有機層を含水２Ｍ ＨＣｌ（ｘ３）、飽和含水Ｎａ２ＣＯ３（ｘ３）および飽和含水ＮａＣｌ（ｘ３）で洗浄することによって生成物の単離を実施した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン６：４）によって粗残留物を精製して、標記化合物（１８．７ｍｇ、６０％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５５５（ＭＨ＋）
Figure 2015514101
同様に、対応するカルボン酸を使用することによって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（５−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−４−｛［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物２）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６５０（ＭＨ＋）
（２Ｅ）−１−［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン［（ＩＩ）］（化合物３）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ４２４（ＭＨ＋）
（２Ｅ）−１−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン［（ＩＩ）］（化合物４）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ４２４（ＭＨ＋）
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１３）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５８２（ＭＨ＋）
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１４）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５８２（ＭＨ＋）
（２Ｅ）−１−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン［（ＩＩ）］（化合物４３）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ４２３（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）３．５８（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｍ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
Ｎ−（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物４４）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５８３（ＭＨ＋）
工程ａ
Ｎ−（６−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物５）
化合物１（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ、１５ｍｇ ＮａＨＣＯ３／ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを追加し、得られた有機層を食塩水（ｘ４）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン６：４）によって粗残留物を精製して、化合物５（１９ｍｇ、８２％）を得た。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５１９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１０．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
同様に、対応するカルボン酸を使用することによって、以下の化合物を調製した：
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−｛［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物６）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６１４（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝ＵＨｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）．
（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−６−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン［（Ｉ）］（化合物７）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）１１．３０（ｓ，１Ｈ）．
（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−６−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン［（Ｉ）］（化合物８）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物１５）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５４６（ＭＨ＋）
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物１６）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５４６（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １，５８（ｍ，１Ｈ）２，２４（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物４５）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５４７（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）３．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２］
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート［（ＩＩ）］（化合物１８）
工程ｂ、脱保護、工程ａ
Figure 2015514101
工程ｂ
ＧＢ２３４４８１８に報告されているように調製した（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オール（（ＸＶＩＩ）、１１．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣｌ（３５ｍｇ、４当量）および５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＸＶＩ）（２９ｍｇ、１．５当量）で処理した。
混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和含水ＮａＣｌを追加することによって停止した。ＥｔＯＡｃ（ｘ４）で抽出し、続いて、合わせた有機層を含水２Ｍ ＨＣｌ（ｘ３）、飽和含水Ｎａ２ＣＯ３（ｘ３）および飽和含水ＮａＣｌ（ｘ３）で洗浄することによって、生成物の単離を実施した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して標記化合物１８を得、次いで、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン１：１）によって精製する。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６７０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
脱保護によって、以下の化合物を得た：
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−ヒドロキシ−１−メチル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１９）
Figure 2015514101
化合物１８（１８ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ）の３．５Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌してから、定常窒素気流下で溶媒を除去し、化合物２の塩酸塩誘導体（１５ｍｇ、８９％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５７０（ＭＨ＋）
工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート［（Ｉ）］（化合物２０）
Figure 2015514101
 化合物１８（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、含水ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ、１５ｍｇ ＮａＨＣＯ３／ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを追加し、得られた有機層を食塩水（ｘ４）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン６：４）によって粗残留物を精製して、最終化合物２０（９ｍｇ、３１％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６３４（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，９Ｈ）１．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２２（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）３．５２（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
脱保護によって、以下の化合物を調製した：
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物２１）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５３４（ＭＨ＋）
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート［（Ｉ）］（化合物２５）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６３４（ＭＨ＋）
５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物２６）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５３４（ＭＨ＋）
Ｎ−（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物２９）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５６４（ＭＨ＋）
Ｎ−（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物３０）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５６４（ＭＨ＋）
［実施例３］
工程ｂ、脱保護、工程ａ
Figure 2015514101
工程ｂ
中間体（８Ｒ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２６１１−２６２３に報告されているように調製した４−アミノ−Ｎ−［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１５５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＴＨＦで処理し、一晩撹拌した。沈殿物（化合物ＸＶＩ）をろ過し、５０℃の真空下で乾燥させ、ＮａＨＣＯ３（４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の存在下において（８Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール（化合物（ＸＶＩＩ）（１５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、ＧＢ２３４４８１８に報告されているように調製したもの）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で処理し、窒素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ９５：５）によって残留物を精製して、中間体（３０ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ８２４（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）９．９１（ｓ，１Ｈ）９．９３（ｓ，１Ｈ）．
同様に、対応するアシル誘導体を使用することによって、以下の化合物を調製した：
（８Ｓ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ８２４（ＭＨ＋）
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７５８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７４（ｍ，４Ｈ）２．５９（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）２．８６（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
［（８Ｓ）４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノンヒドロクロリド
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６００（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０６（ｍ，４Ｈ）２．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
脱保護
（８Ｓ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１０）
窒素雰囲気下において、中間体（１５ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）、２５％含水ＨＣＯ２ＮＨ４（０．１５ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、クロマトグラフ精製（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １０：１）後に化合物１０（６．７ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（ＭＨ＋）
同様に、以下の化合物を調製した：
（８Ｓ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１１）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（ＭＨ＋）
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド［（ＩＩ）］（化合物１７）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６６８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１９−２．２５（ｍ，４Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−３．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．２４（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８０−４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノンヒドロクロリド［（ＩＩ）］（化合物３７）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５１０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１０−２．２９（ｍ，４Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３３（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｍ，３Ｈ）４．２０（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｍ，２Ｈ）４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノンヒドロクロリド［（ＩＩ）］（化合物３８）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ５１０（ＭＨ＋）
工程ａ
化合物１０（５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ、１５ｍｇ ＮａＨＣＯ３／ｍＬ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを追加し、得られた有機層を食塩水（ｘ４）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １０：１）によって粗残留物を精製して、化合物９（３．９ｍｇ、８２％）を得た。
（３ｂＳ，４ａＲ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物９）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６９８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ−ｄ２）δ ｐｐｍ １．３７（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）２．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，６Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
同様に、以下の化合物を調製した：
（３ｂＲ，４ａＳ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−カルボキサミド［（Ｉ）］（化合物１２）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６９８（ＭＨ＋）
［実施例４］
工程ｃ、脱保護
Figure 2015514101
工程ｃ
（８Ｓ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物２２）
Figure 2015514101
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート（化合物１８）（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドヒドロクロリド（ＸＩＩＩ）（３９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を追加した。窒素雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた有機層を食塩水で洗浄し（ｘ３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９５：５）によって粗残留物を精製して、化合物２２（３０ｍｇ、５９％）を得た。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７９６（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）２．３９−２．９１（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４９−４．１４（ｍ，４Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．７９−４．８５（ｍ，１Ｈ）４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）.
類似の手順によって、以下の生成物を調製した：
（８Ｒ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物２７）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７９６（ＭＨ＋）
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（５−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物３１）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７２６（ＭＨ＋）
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（５−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物３２）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７２６（ＭＨ＋）
脱保護
（８Ｓ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド［（ＩＩ）］（化合物２３）
Figure 2015514101
化合物２２（２２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）の３．５Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌してから、定常窒素気流下で溶媒を除去し、塩酸塩として所望の生成物（１８ｍｇ、８９％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６９６（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５９（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）３．０５−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ）３．５８−４．０８（ｍ，４Ｈ）４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．７０（ｓ，１Ｈ）．
類似の手順によって、以下の生成物を調製した：
（８Ｒ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド［（ＩＩ）］（化合物２８）
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６９６（ＭＨ＋）
Figure 2015514101
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物３３）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６９７（ＭＨ＋）
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物３４）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６９７（ＭＨ＋）
［実施例５］
工程ｃ、脱保護
Figure 2015514101
工程ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート［（ＩＩ）］の調製
Figure 2015514101
ＧＢ２３４４８１８に報告されているように調製したＮ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を追加した。窒素雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた有機層を食塩水で洗浄し（ｘ４）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン７：３）によって粗残留物を精製して、標記化合物（３０ｍｇ、１９％）を得た。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ７６７（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，９．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ）４．８９−４．９４（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．５６（ｓ，１Ｈ）１０．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
脱保護
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩ）］（化合物２４）
Figure 2015514101
中間体（２５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）の３．５Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。定常窒素気流下で溶媒を除去した後、残留物を真空下で乾燥させて、標記化合物９（１１ｍｇ、４８％）を得た。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ６６７（ＭＨ＋）
［実施例６］
工程ｅ’’’
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物３５）
Figure 2015514101
工程ｅ’’’
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１７）（５ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（３．１ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（ＸＸ）’（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を追加した。このようにして得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ １００：１５）によって粗残留物を精製して、標記化合物（２ｍｇ、２０％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１４２２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ３）δ ｐｐｍ ０．８２−１．４５（ｍ ２９Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）２．９０−３．６１（ｍ，２０Ｈ）３．８４−４．３４（ｍ，８Ｈ）４．４９（ｍ，１Ｈ）５．０４−５．１４（ｍ，２Ｈ）６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４，１Ｈ）７．１８−７．７１（ｍ，１１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物３６）。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１４２２（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物３９）。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２６４（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物４０）。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２６４（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（２Ｅ）−３−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−エノイル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物４１）。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２９０（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［（｛（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（２Ｅ）−３−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−エノイル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物４２）。
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２９０（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド［（ＩＶ）］（化合物４６）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１４８３（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド［（ＩＶ）］（化合物４７）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１３２５（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド［（ＩＶ）］（化合物４８）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１４４１（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド［（ＩＶ）］（化合物４９）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２８３（ＭＨ＋）
［実施例７］
工程ｃ、脱保護、工程ｇ
Figure 2015514101
工程ｃ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩ）］
Figure 2015514101
 Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドヒドロクロリド（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＭ １：１（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下において０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルで処理した後にろ過によって残留物を単離した。得られた固体化合物を１ｍＬのＤＣＭ（１０％ＤＭＦ）で希釈し、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミドヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２）によって標記化合物（１２ｍｇ、収率４２％）を単離した。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１４０９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．０９（ｍ，６Ｈ）３．４０−３．６９（ｍ，８Ｈ）４．１１−４．４０（ｍ，３Ｈ）４．４３−４．８１（ｍ，３Ｈ）４．９９−５．１７（ｍ，２Ｈ）６．９２−７．４４（ｍ，１４Ｈ）７．４６−７．６４（ｍ，４Ｈ）７．７５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．０１−８．２２（ｍ，２Ｈ）８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ）．
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２５１（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．９４−１．０１（ｍ，６Ｈ）１．５１−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．１２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．４８−２．６２（ｍ，３Ｈ）２．８９−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．７５−４．０５（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．４２（ｍ，３Ｈ）４．５０（ｍ，１Ｈ）４．５５−４．８１（ｍ，４Ｈ）４．９６−５．２０（ｍ，２Ｈ）６．９２−７．８１（ｍ，１７Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
脱保護
Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩ）］（化合物５０）
Figure 2015514101
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１１ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ピペリジン（４ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた標記化合物をさらに精製せずに使用した。
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩ）］（化合物５１）
Figure 2015514101
工程ｇ
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物５２）
Figure 2015514101
Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（４．６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０％ＤＭＦ）溶液１ｍＬに、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３．６ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、０．０１５６ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２）によって標記化合物（２．２ｍｇ、収率４１％）を単離した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１３８０（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ｐｐｍ １．９８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６０−２．６３（ｍ，３Ｈ）２．８９−３．１１（ｍ，６Ｈ）３．３９−３．７２（ｍ，１０Ｈ）４．０７−４．７５（ｍ，７Ｈ）４．９８−５．１７（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．４５（ｍ，８Ｈ）７．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ）．
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物５３）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１５８５（ＭＨ＋）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＶ）］（化合物５４）
Figure 2015514101
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１２２２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｆ−ｄ７）δ ｐｐｍ ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ，３Ｈ）３．０９−３．２９（ｍ，３Ｈ）３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．４７（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．００（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１０．１（ｍ，１Ｈ）１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
中間体の調製
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド（ＸＸ）’
Figure 2015514101
工程１
Ｎ，Ｎ’−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル）ジホルムアミド
Figure 2015514101
丸底フラスコ中、市販の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（８５１ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（４．２ｍｌ）と反応させた。出発物質が検出不可能になるまで（ＴＬＣ分析、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝２：８）、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物（１．４ｇ、油）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ１５９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ ０．７９（ｓ，６Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，４Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０５−８．０９（ｍ，２Ｈ）
工程２
Ｎ，Ｎ’，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミン
Figure 2015514101
アルゴン雰囲気下において０℃に冷却したＮ，Ｎ’−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル）ジホルムアミド（１．４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（１Ｍ）溶液（２４ｍｌ）を追加した。反応混合物を室温で２８時間撹拌した。０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン水溶液を追加し、得られた混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、このようにしてテトラヒドロフラン溶液として得られた生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３
２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル］メチルカルバメート
Figure 2015514101
市販のメチル４−［（｛［２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］ベンゾエート（５．５４ｍｍｏｌ、２．１６ｇ）をＮ，Ｎ’，２，２−テトラメチルプロパン−１，３−ジアミンのテトラヒドロフラン溶液に追加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）によって残留物を精製して、所望の生成物（８４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７３−０．８３（ｍ，５ Ｈ）０．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ，６Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．５８−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
同様に、以下の化合物を調製した：
２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート
Figure 2015514101
 ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７０−１．７５（ｍ，６Ｈ）２．２３−２．３９（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）．
工程４
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１１−（ビフェニル−４−イル）−４，６，６，８，１１−ペンタメチル−３．９−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−４，８−ジアザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Figure 2015514101
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（０．４９２ｍｍｏｌ、３６３ｍｇ）の無水ジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）溶液に、２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロピル］メチルカルバメート（０．３９３ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）の無水ジメチルスルホキシド（０．９ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）溶液を追加した。出発物質が検出不可能になるまで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで、ｎ−ヘキサン（３ｘ６ｍｌ）で処理し、粗残留物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９６７（ＭＨ＋）
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Figure 2015514101
 ＭＳ（ＥＳＩ）：９５４（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３４，６．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．６９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．８６−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｍ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｍ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５−３．１５（ｍ，０Ｈ）３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８−４．２６（ｍ，２Ｈ）４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９２−５．０６（ｍ，２Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）５．９６（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．４８（ｍ，１２Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，６Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
工程５
標記中間体
粗生成物Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１１−（ビフェニル−４−イル）−４，６，６，８，１１−ペンタメチル−３，９−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−４，８−ジアザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミドをジクロロ酢酸（７．８ｍｍｏｌ）で処理した。出発物質が検出不可能になるまで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１．５：８．５）によって精製して、所望の生成物（４４．０ｍｇ、白色の固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７２９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｓ，６Ｈ）１．２３−１．３５（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．６８（ｍ，７Ｈ）１．７６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９０，９．２６，９．２６，５．１１Ｈｚ，１Ｈ）１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｄｑ，Ｊ＝１３．９０，６．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｓ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５０，６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０７，５．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）５．９４（ｓ，３Ｈ）６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体の精製
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド
Figure 2015514101
工程６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−［１１−（ビフェニル−４−イル）−４，６，６，８，１１−ペンタメチル−３，９−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−４，８−ジアザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Figure 2015514101
生成物Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド［上記工程４で報告したように調製したもの］（０．０６３ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）の無水ジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）溶液に、ピペリジン（０．３２ｍｍｏｌ、２７．２ｍｇ）を追加した。出発物質が検出不可能になるまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７３２（ＭＨ＋）
工程７
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Figure 2015514101
粗生成物Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１１−（ビフェニル−４−イル）−４，６，６，８，１１−ペンタメチル−３，９−ジオキソ−２，１０−ジオキサ−４，８−ジアザドデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（０．０６２９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１８９ｍｍｏｌ、５８．３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２５２ｍｍｏｌ、２５．５ｍｇ）を追加した。出発物質が検出不可能になるまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、シリカゲル（２３０から４００メッシュ）でフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）によって粗物質を精製して、所望の生成物（３４ｍｇ、白色のワックス）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９２５（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７９，６．７９Ｈｚ，６Ｈ）１．３１−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９６（ｍ，３Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｍ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９５−５．０５（ｍ，２Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）５．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４０，７．９３Ｈｚ，３Ｈ）７．４５（ｍ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）７．５２−７．６７（ｍ，６Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）９．７６−１０．１８（ｍ，１Ｈ）．
工程８
標記中間体
上記工程５で報告した反応条件下において、工程６で調製した中間体を反応させて、標記化合物を白色の粉末として得た。
Figure 2015514101
 ＭＳ（ＥＳＩ）：６８７（ＭＨ＋）

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）または（ＩＩ）
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって基（Ｄ）または（Ｇ）：
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ５は、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルである）を形成し；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素であるか、または場合により置換されている直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される基であり；
    Ｒ６は、脱離基であり；
    Ｔは存在しないか、またはＮであり；
    ＢＭは、式（Ｖ）：
    Figure 2015514101
     （式中、
    Ｘは存在しないか、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ２−Ｃ４アルキニルであり；
    ＹおよびＹ’は独立して、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｕは、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ３は、上で定義したとおりである）の部分であり；
    ｑは、０から４の整数である）のＤＮＡ結合部分であり；
    Ｌ１は、水素またはＬであり、ここで、Ｌは存在しないか、または条件付きで切断可能な部分であり；
    Ｗ１は存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであり；
    Ｚ１は存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；
    ただし、
    １）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが０であり、
    Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）’または（ＶＩＩＩ）’’：
    Figure 2015514101
     のヘテロシクリル部分である場合、
    または
    ２）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが１であり、Ｕが式（ＶＩＩ）の基であり、
    Ｙが式（ＩＸ）
    Figure 2015514101
     のヘテロシクリル部分であり、
    Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）’’’：
    Figure 2015514101
     （式中、Ｑは、ＮまたはＯであり、Ｒ２１は、水素であるか、または−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２から選択される基である。）のヘテロシクリル部分である場合、Ｌ１が水素である式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を除く）の化合物；
    および
    この医薬として許容される塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が一緒になって基（Ｄ）
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ５は、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキルである）を形成する、請求項１に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。
  3. Ｒ６がハロゲン化物であり、
    Ｌ１が水素または式（Ｘｊ）
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である）の条件付きで切断可能な部分である、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  4. 式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
    Figure 2015514101
     （式中、
    ＢＭは、式（Ｖ）’：
    Figure 2015514101
     （式中、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｙ’およびｑは、上で定義したとおりである）のＤＮＡ結合部分であり；
    Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−から選択される原子であり；
    Ａ’は存在しないか、またはＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり；
    Ｌは存在しないか、または条件付きで切断可能な部分であり；
    Ｗは存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであり；
    Ｚは存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；
    ＲＭは存在しないか、または基Ａ、Ｌ、ＷまたはＺの１つ以上に結合している反応性部分であり；
    ＲＭ１は存在しないか、または基Ｌ１、Ｗ１またはＺ１の１つ以上に結合している反応性部分であり；
    およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、ＢＭ、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１は、請求項１で定義したとおりであり；
    ただし、
    １）Ａ１が存在せず、ＲＭ１が存在しない場合、式（ＩＶ）の化合物を除き；
    ２）
    ａ）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが０であり、
    Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）ＩＶ
    Figure 2015514101
     （式中、
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
    Ｑ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、−ＮＣＯＯＲ３、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである）のヘテロシクリル部分である場合、
    または
    ｂ）ＴおよびＸの両方が存在せず、ｑが１または２であり、Ｕが式（ＶＩＩ）の基であり、
    Ｙが式（ＩＸ）’：
    Figure 2015514101
     のヘテロシクリル部分であり、
    Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）ＩＶ
    Figure 2015514101
     （式中、Ｑ、Ｑ１、Ｒ７およびＲ８は、上で定義したとおりである）のヘテロシクリル部分である場合、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を除く）の化合物；
    およびこの医薬として許容される塩。
  5. Ｒ１およびＲ２が一緒になって基（Ｄ）
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ５は、直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキルである）を形成する、請求項４に記載の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。
  6. Ｒ６がハロゲン化物であり；および
    Ａ’が存在せず、Ｌ１がＬであり、ここで、Ｌは、請求項４で定義したとおりである、請求項５に記載の式（ＩＶ）の化合物。
  7. ＬおよびＬ１が独立して存在しないか、または
    Figure 2015514101
     （式中、
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して存在しないか、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
    ｎは、０から２の整数であり、および
    ｎ１は、０から４の整数である）から選択される条件付きで切断可能な部分である、請求項５または６に記載の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。
  8. ＷおよびＷ１が独立して、
    Figure 2015514101
    Figure 2015514101
    （式中、
    Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は請求項７で定義したとおりであり；
    Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシメチルであり；
    ｍは、０から３の整数であり；および
    Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１２またはＮ−Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、上で定義したとおりである）から独立して選択される１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムである、請求項５、６または７に記載の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。
  9. ＺおよびＺ１が独立して、
    Figure 2015514101
     （式中、
    Ｒ９およびＲ１０のうちの一方は存在せず、他方は請求項７で定義したとおりであり；および
    ｐは、１から２０の整数である）から選択されるオリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含有するペプチドリンカー、好ましくはジペプチドもしくはトリペプチドリンカーまたは非ペプチドリンカーである、請求項５、６、７または８に記載の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。
  10. ＲＭおよびＲＭ１が独立して、
    Figure 2015514101
     （式中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＮＯ２およびＣＮ基を含む電子求引基であり；
    ｒは、０から７の整数であり；および
    Ｒ１１およびＲ１２は、請求項８で定義したとおりである）から選択される反応性部分である、請求項５、６、７、８または９に記載の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。
  11. 請求項１から４に記載の化合物であって、
    Ｎ−（６−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−４−｛［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    （２Ｅ）−１−［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （２Ｅ）−１−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    Ｎ−（６−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−｛［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
    （３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−６−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン、
    （３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−６−［（２Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン、
    （３ｂＳ，４ａＲ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−カルボキサミド、
    （８Ｒ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド、
    （８Ｓ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−カルボキサミド、
    （３ｂＲ，４ａＳ）−Ｎ−（５−｛［５−（｛５−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート、
    ５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート、
    ５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （８Ｓ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
    （８Ｓ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド、
    （８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イルピペラジン−１−カルボキシレート、
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート、
    ５−アミノ−Ｎ−（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （８Ｒ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
    （８Ｒ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド、
    Ｎ−（２−｛［（３ｂＲ，４ａＳ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    （８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（５−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
    （８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（５−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
    （８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
    （８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    ［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン、
    ［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［（｛（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（２Ｅ）−３−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−エノイル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（３−｛［（｛（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−［（２Ｅ）−３−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝プロパ−２−エノイル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル｝オキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    （２Ｅ）−１−［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    Ｎ−（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−｛［（３ｂＳ，４ａＲ）−３−メチル−８−オキソ−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−６（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］グリシンアミド、
    Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド、
    Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドおよび
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド
    からなる群より選択される、化合物またはこの医薬として許容される塩。
  12. 治療有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項４で定義した式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  13. １つ以上の化学療法剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 抗癌治療で同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として、請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項４で定義した式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはこの医薬として許容される塩と、１つ以上の化学療法剤とを含む、製品。
  15. 薬品として使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項４で定義した式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物。
  16. 癌を治療する方法に使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項４で定義した式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物。
  17. 癌が、膀胱癌腫、乳癌腫、結腸癌腫、腎臓癌腫、肝臓癌腫、小細胞肺癌を含む肺癌腫、食道癌腫、胆嚢癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、頸癌腫、甲状腺癌腫、前立腺癌腫および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌腫などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍であることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
  18. 癌を治療するための方法であって、有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項４で定義した式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
  19. これを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
  20. 癌を治療するための薬品の製造における、請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または請求項４で定義した式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物の使用。
  21. コンジュゲートの調製における、請求項４で定義した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の使用。
JP2015503835A 2012-04-05 2013-03-28 新たなアルキル化剤 Active JP6314128B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12163459 2012-04-05
EP12163459.6 2012-04-05
EP12176162 2012-07-12
EP12176162.1 2012-07-12
PCT/EP2013/056743 WO2013149948A1 (en) 2012-04-05 2013-03-28 New alkylating agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017199656A Division JP2018070599A (ja) 2012-04-05 2017-10-13 新たなアルキル化剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015514101A true JP2015514101A (ja) 2015-05-18
JP2015514101A5 JP2015514101A5 (ja) 2016-05-19
JP6314128B2 JP6314128B2 (ja) 2018-04-18

Family

ID=48092927

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015503835A Active JP6314128B2 (ja) 2012-04-05 2013-03-28 新たなアルキル化剤
JP2017199656A Withdrawn JP2018070599A (ja) 2012-04-05 2017-10-13 新たなアルキル化剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017199656A Withdrawn JP2018070599A (ja) 2012-04-05 2017-10-13 新たなアルキル化剤

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9527863B2 (ja)
EP (2) EP2836494B1 (ja)
JP (2) JP6314128B2 (ja)
CN (2) CN104220442B (ja)
DK (1) DK2836494T3 (ja)
ES (2) ES2755719T3 (ja)
HK (1) HK1203957A1 (ja)
HR (1) HRP20221356T1 (ja)
HU (1) HUE060655T2 (ja)
RU (1) RU2632206C2 (ja)
WO (1) WO2013149948A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015512430A (ja) * 2012-04-05 2015-04-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 癌を治療するための官能性チエノ−インドール誘導体
JP2018520196A (ja) * 2015-07-21 2018-07-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ チエノ−インドール誘導体の不斉調製法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2836494B1 (en) 2012-04-05 2019-08-21 Nerviano Medical Sciences S.r.l. New alkylating agents
JP6487422B2 (ja) * 2013-09-25 2019-03-20 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 新しい抗腫瘍剤としてのチエノ［２，３−ｅ］インドール誘導体
WO2016151432A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Pfizer Inc. Bifunctional cytotoxic agents containing the cti pharmacophore
EP3165237B1 (en) 2015-11-03 2018-12-19 Industrial Technology Research Institute Antibody-drug conjugate (adc) and method for forming the same
CN109641911B (zh) * 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
JP2023540585A (ja) * 2020-09-09 2023-09-25 クリヌヴェル （ユーケー） リミテッド 色素性乾皮症を治療するためのピロリジン化合物

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60193989A (ja) * 1984-02-21 1985-10-02 ジ　アツプジヨン　カンパニー １，２，８，８ａ‐テトラヒドロシクロプロパ〔ｃ〕ピロロ（３，２‐ｅ）‐インドール‐４（５Ｈ）‐オン類および関連化合物類
US5659022A (en) * 1996-01-05 1997-08-19 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-cyclopropapyrroloindole conjugates as sequence specific hybridization and crosslinking agents for nucleic acids
WO2000015641A1 (fr) * 1998-09-14 2000-03-23 Japan Science And Technology Corporation Composes alkylant une sequence de base specifique d'adn, et procede de synthese desdits composes
WO2002096910A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Medarex, Inc. Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor
WO2004069201A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
JP2005502703A (ja) * 2001-09-07 2005-01-27 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのｃｂｉ類似体
JP2005532287A (ja) * 2002-04-05 2005-10-27 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｃ−１０６５類似体の改良プロドラッグ
JP2007538099A (ja) * 2004-05-19 2007-12-27 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
JP2009525322A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 シンタルガ・ビーブイ 水溶性ｃｃ−１０６５類似体及びその接合体
JP2015512430A (ja) * 2012-04-05 2015-04-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 癌を治療するための官能性チエノ−インドール誘導体

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3261684D1 (en) * 1981-05-12 1985-02-07 Ici Plc Pyrrole derivatives
GB2344818A (en) * 1998-12-16 2000-06-21 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumour thieno-indole derivatives
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2003026577A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2004043493A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
TW200526204A (en) * 2004-02-03 2005-08-16 Pharmacia Italia Spa 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
AU2005238015A1 (en) 2004-04-21 2005-11-10 Alza Corporation Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
SI2120932T1 (sl) * 2006-12-20 2014-09-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Indazolni derivati kot kinazni inhibitorji za zdravljenje raka
ES2532635T3 (es) 2008-07-15 2015-03-30 Genentech, Inc. Conjugados de antraciclina, proceso para su preparación y su uso como compuestos antitumorales
EP2836494B1 (en) 2012-04-05 2019-08-21 Nerviano Medical Sciences S.r.l. New alkylating agents

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60193989A (ja) * 1984-02-21 1985-10-02 ジ　アツプジヨン　カンパニー １，２，８，８ａ‐テトラヒドロシクロプロパ〔ｃ〕ピロロ（３，２‐ｅ）‐インドール‐４（５Ｈ）‐オン類および関連化合物類
US5659022A (en) * 1996-01-05 1997-08-19 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-cyclopropapyrroloindole conjugates as sequence specific hybridization and crosslinking agents for nucleic acids
WO2000015641A1 (fr) * 1998-09-14 2000-03-23 Japan Science And Technology Corporation Composes alkylant une sequence de base specifique d'adn, et procede de synthese desdits composes
WO2002096910A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Medarex, Inc. Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor
JP2005502703A (ja) * 2001-09-07 2005-01-27 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのｃｂｉ類似体
JP2005532287A (ja) * 2002-04-05 2005-10-27 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｃ−１０６５類似体の改良プロドラッグ
WO2004069201A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
JP2007538099A (ja) * 2004-05-19 2007-12-27 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
JP2009525322A (ja) * 2006-02-02 2009-07-09 シンタルガ・ビーブイ 水溶性ｃｃ−１０６５類似体及びその接合体
JP2015512430A (ja) * 2012-04-05 2015-04-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 癌を治療するための官能性チエノ−インドール誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY, JPN7016003228, 2008, pages RN 1028273-07-5 *
MARK S. TICHENOR: "RATIONAL DESIGN, SYNTHESIS, AND EVALUATION OF KEY ANALOGUES OF CC-1065 AND THE DUOCARMYCINS", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. V129 N45, JPN5015005951, 19 October 2007 (2007-10-19), pages 4092 - 14099 *
MARK S. TICHENOR: "RATIONAL DESIGN, SYNTHESIS, AND EVALUATION OF KEY ANALOGUES 以下省略", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. V129 N45, JPN5015005951, 19 October 2007 (2007-10-19), pages 4092 - 14099 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015512430A (ja) * 2012-04-05 2015-04-27 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 癌を治療するための官能性チエノ−インドール誘導体
JP2018520196A (ja) * 2015-07-21 2018-07-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ チエノ−インドール誘導体の不斉調製法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3587426B1 (en) 2022-08-10
US10071074B2 (en) 2018-09-11
JP6314128B2 (ja) 2018-04-18
US20150051154A1 (en) 2015-02-19
HUE060655T2 (hu) 2023-04-28
US9527863B2 (en) 2016-12-27
EP2836494A1 (en) 2015-02-18
US20170071907A1 (en) 2017-03-16
HRP20221356T1 (hr) 2022-12-23
ES2929759T3 (es) 2022-12-01
EP2836494B1 (en) 2019-08-21
RU2632206C2 (ru) 2017-10-03
JP2018070599A (ja) 2018-05-10
HK1203957A1 (en) 2015-11-06
ES2755719T3 (es) 2020-04-23
CN104220442A (zh) 2014-12-17
CN107011358B (zh) 2020-05-05
EP3587426A1 (en) 2020-01-01
CN107011358A (zh) 2017-08-04
RU2014143994A (ru) 2016-05-27
DK2836494T3 (da) 2019-11-11
WO2013149948A1 (en) 2013-10-10
CN104220442B (zh) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6314128B2 (ja) 新たなアルキル化剤
RU2632199C2 (ru) Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания
JP7201800B2 (ja) Ｆｌｔ３およびａｘｌの阻害剤としての３，９－ジアザスピロ［５，５］ウンデカン系化合物
US9556192B2 (en) Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives
KR20230035332A (ko) 항엽산제 링커-약물 및 항체-약물 접합체
JP6487422B2 (ja) 新しい抗腫瘍剤としてのチエノ［２，３−ｅ］インドール誘導体
KR102562864B1 (ko) 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20160318

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160318

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20161027

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161101

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170501

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171013

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20171020

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171114

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180213

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180313

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180326

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6314128

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250