KR102562864B1 - 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 - Google Patents

관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포독성 활성을 가지며 암, 세포증식 장애 및 바이러스성 감염과 같은 질환을 치료하는데 유용한 새로운 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법, 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 콘쥬게이트의 제조에서 이들 유도체의 사용에 관한 것이다. 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I
Ant-L-W-Z-RM
상기 화학식 I에서, RM은 널(null)이거나 반응성 모이어티(reactive moiety)이고; Z는 널 또는 펩타이드성, 비 펩타이드성 또는 하이브리드-펩타이드성 및 비 펩타이드성-링커이고; W는 널 또는 하나 이상의 자기-희생기(self-immolative group)를 포함하는 자기-희생 시스템이고; L은 널 또는 조건부-개열 가능한 모이어티이고; Ant는 화학식 II, III, IV 및 V로부터 선택되는 안트라사이클린 모이어티이고,
Figure 112017053219170-pct00209

여기서, 물결선은 조건부-개열 가능한 모이어티 L, 또는 자기-희생 시스템 W, 또는 링커 Z, 또는 반응성 모이어티 RM에의 부착을 나타내고; 단, L, W, Z 및 RM 중 적어도 하나는 널이 아니고; R1은 할로겐 또는 NR4R5이고; R2는 OR6, NR7R8 또는 직쇄형 또는 분지형 C1C4 알킬-, NR7R8-C1C4 알킬- 및 R6O-C1C4 알킬-로부터 선택된 임의로 치환기이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-로부터 선택된 그룹이고; R15는 널 또는 -NR7-C1-C6 알킬*, -O-C1-C6 알킬*, -NR7-C1-C6 알킬카보닐*, -O-C1-C6 알킬카보닐*, -NR7-C1-C6 알콕시카보닐* 및 -O-C1-C6 알콕시카보닐*로부터 선택된 임의로 치환된 이가(bivalent) 그룹이고, 여기서 *는 -NH-Ant와의 결합 지점을 나타내고; R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.

Description

관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체{FUNCTIONALIZED MORPHOLINYL ANTHRACYCLINE DERIVATIVES}
본 발명은 새로운 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체, 이들의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 비정상적 세포 증식 질환에의 이의 사용에 관한 것이다. 한 예로서, 본 발명의 화합물은 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 콘쥬게이트의 제조에서 이들의 사용에 관한 것이다.
안트라사이클린은 세포독성 활성을 나타내는 항생제 화합물이다. 몇몇 연구는 안트라사이클린이 다음을 포함하는 다수의 상이한 메커니즘에 의해 세포를 죽이기 위해 작용할 수 있음을 나타내왔다: 1) 세포의 DNA에 삽입 및 그로 인한 DNA-의존성 핵산 합성 억제; 2) 자유 라디칼 생성 후 세포 거대분자와 반응하여 세포 손상을 유발하거나 또는 3) 세포막과의 상호 작용 [참조: C. Peterson et al., "Transport and storage of Anthracycline in experimental systems and human leukemia" in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy (1982), pp.132-146; 및 N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. pp.97-102]. 이들의 세포독성 활성때문에, 안트라사이클린은 백혈병, 유방암종, 폐암종, 난소 선암 및 육종과 같은 수많은 암의 치료에 사용되어왔다 [참조: P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments (1980), p. 11]. 일반적으로 사용되는 안트라사이클린은 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신 및 다우노마이신을 포함한다.
최근에는 매우 세포독성인 새로운 안트라사이클린 유도체가 많이 합성되어왔다.
당 모이어티(sugar moiety)의 C-3' 위치에 연결된 치환된 모르폴리노 고리를 갖는 안트라사이클린 유도체는 실험 뮤린 종양 [참조: J.W. Lown, Bioactive Molecules, vol 6, (1988), pp.55-101] 및 간세포암종의 치료에 대한 임상 시험 [참조: C. Sessa, O. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology, vol. 7(2), (2007), pp. 75-79]에 대하여 훌륭한 항종양 활성을 보였다.
모르폴리노 고리가 산소 원자와 당 잔기의 C-4' 위치에 브리징되는 신규한 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체가 국제특허출원 WO9802446에서 Pharmacia & Upjohn SPA라는 명칭으로 항암제로서 개시되었다.
4-아미노 및 4-플루오로 안트라사이클린 유도체는 또한 특허출원 EP 288268 및 EP 381989에서 Farmitalia Carlo Erba Srl라는 명칭으로 항암제로서 개시되었다.
항암 연구에서의 노력에도 불구하고, 암은 여전히 어렴풋하고도 어려운 대상으로 남아있고, 그러므로 여전히 새로운 항암제에 대한 필요성이 있다.
이들 화합물은 선택된 세포 집단이 제거되기를 원하는 신생물 및 다른 질환 상태의 치료에 유용할 수 있지만, 이들의 치료 효능은 종종 이들의 투여와 관련된 용량-의존성 독성에 의해 제한된다.
안트라사이클린 유도체의 임상적 사용에 있어서의 한계는 종양에의 부적절한 축적, 심장 독성, 오랜 주입 시간, 막 수송자를 과발현하는 암세포의 저항성 및 설사 및 골수 억제와 같은 용량-제한 부작용을 포함한다 [참조: Int. J. Nanomedicine, 2007; 2(4): 567-83; Med. Sci. Monit. 2000; 6(2); Adriamycin Review, pp 123-131, Mediokon, Belgium: European Press, 1975; Ann Intern Med. 1982; 96(2): 133-139].
약물을 전달하여 종양 표적을 개선시키거나 약동학적 특성을 조정할 수 있는 분자에 세포 독성 약물의 약물 접합은 전술한 문제점을 해결하기 위해 수행된 전략 중 하나이다.
안트라사이클린 유도체 콘쥬게이트는, 예를 들어, 국제특허출원 WO2009/099741 및 WO2010/009124에서 개시되었다.
더 나은 표적 전달을 가능하게 하고, 용해도 및 경우에 따라서는 약물의 반감기 또는 국소 농도 증가와 같은, 다른 약동학적 특성을 향상시키는, 단백질, 펩티드, 앱타머, 중합체 또는 나노입자에 세포독성 약물의 접합의 다른 예는 보고되어왔다. 사실상, 결과적인 콘쥬게이트는 용해도, 세포로의 투과성, 생체 내 치료 창, 조절 방출, 세포독성 물질과 접합된 특정 분자의 성질에 따라 표적에 도달할 수 있는 능력 등의 측면에서 개선된 특징을 가진다.
이러한 이유로, 여러 유형의 분자와 접합하기에 적합한 관능화된 세포독성 물질의 개발에 대한 요구가 증가하고 있다.
본 발명의 첫 번째 목적은 세포 독성 활성을 나타내는 것과 더불어, 제형 및/또는 약동학적/약력학적 특성을 향상시키도록 높은 용해도를 가지는, 관능화된 안트라사이클린 유도체 제공하는 것이다. 추가로, 이러한 관능화된 안트라사이클린 유도체는 또한 접합에 적합하다.
본 발명은 화학식 I의 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 관련이 있다.
화학식 I
Ant-L-W-Z-RM
상기 화학식 I에서,
RM은 널(null) 또는 반응성 모이어티(reactive moiety)이고,
Z는 널 또는 펩타이드성, 비 펩타이드성 또는 하이브리드-펩타이드성 및 비 펩타이드성-링커이고;
W는 널 또는 하나 이상의 자기-희생기(self-immolative group)를 포함하는 자기-희생 시스템이고;
L은 널 또는 조건부-개열 가능한 모이어티이고;
Ant는 화학식 II, III, IV 및 V로부터 선택되는 안트라사이클린 모이어티이고:
Figure 112017053219170-pct00001
Figure 112017053219170-pct00002
여기서, 물결선은
조건부-개열 가능한 모이어티 L, 또는
자기-희생 시스템 W, 또는
링커 Z, 또는
반응성 모이어티 RM에의 부착을 나타내고;
단, L, W, Z 및 RM 중 적어도 하나는 널이 아니고;
R1은 할로겐 또는 NR4R5이고;
R2는 OR6, NR7R8 또는
직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬-, NR7R8-C1-C4 알킬- 및 R6O-C1-C4 알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6알킬 및 NR7R8-C1-C6알킬-로부터 선택된 그룹이고;
R15는 널 또는 -NR7-C1-C6 알킬*, -O-C1-C6 알킬*, -NR7-C1-C6 알킬카보닐*, -O-C1-C6 알킬카보닐*, -NR7-C1-C6 알콕시카보닐* 및 -O-C1-C6 알콕시카보닐*로부터 선택된 임의로 치환된 이가(bivalent) 그룹이고, 여기서 *는 -NH-Ant와의 결합 지점을 나타내고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
본 발명에 따르면, 다르게 제시되지 않는 한, 상기 R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R15 그룹은 임의의 자유 위치에서 1개 이상의 그룹, 예를 들어 할로겐, 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 폴리플루오로화 C1-C4 알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알콕시, 폴리플루오로화 C1-C4 알콕시, 히드록시, 아미노, 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬아미노, 디-C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬카보닐, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C4 알킬, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 표준 합성 변형물, 및 이의 이성질체, 호변체, 수화물, 용매화물, 복합체, 대사물, 프로드러그, 담체, N-옥사이드로 이루어진 방법을 통해 제조되는 화학식 I의 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체를 합성하는 방법을 제공한다.
더불어, 본 발명은 치료 유효량의 위와 같이 정의되는 화학식 I의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 (excipient), 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 유도체 및 하나 이상의 화학 요법제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 방사선 요법 또는 화학 요법과 같은 공지된 항암 치료 방법과 병용하여, 세포 증식 억제제 또는 세포독성제, 항생제성 제제, 알킬화제, 대사 길항 물질제, 호르몬제, 면역제, 인터페론성 제제, 사이클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라아제 억제제, 티로신 키나아제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 항-HER2 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관형성 제제 (예를 들어, 혈관형성 억제제), 파네실 전이효소 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포주기 억제제, 다른 cdks 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라아제 I 억제제, 토포이소머라아제 II 억제제 등과 병용하여, 치료 유효량의 화학식 I의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항암 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용된 제제로서, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학 요법제를 포함하는 제품을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 암, 세포 증식 장애 및 바이러스성 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체를 제공한다.
바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체는, 예를 들어 이로서 제한되는 것은 아니지만 다음과 같은 특정 유형의 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다: 방광암종, 유방암종, 결장암종, 신장암종, 간암종, 소세포폐암을 포함하는 폐암종, 식도암종, 담낭암종, 난소암종, 췌장암종, 위암종, 자궁경부암종, 갑상선암종, 전립선암종, 및 편평세포암종을 포함하는 피부암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성림프성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프계의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수세포 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유 육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초신경계의 종양; 및 흑색종, 고환종, 기형암종, 뼈육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암, 카포시육종 및 중피종을 포함하는, 다른 종양.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체는, 예를 들어, 전립샘 비대, 가족성샘종폴립증 (FAP), 신경 섬유종증, 건선, 죽상경화증과 관련된 혈관 민무늬 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술 후 협착 및 재협착과 같은, 특정 세포 증식 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체는 종양 혈관 형성 및 전이를 억제하는 방법 뿐만 아니라, 장기 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 유도체를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이를 필요로 하는 포유동물은 예를 들어 인간일 수 있다.
또한, 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 콘쥬게이트의 제조에서, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 여기에 사용된 다음 용어 및 구절은 다음과 같은 의미를 갖도록 의도되었다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬"은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C4 하이드록시알킬"은, 예를 들어, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알콕시"는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "폴리플루오로화 알킬" 또는 "폴리플루오로화 알콕시"는, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등과 같은, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 상기 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 그룹 중 어느 것을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의도한다.
용어 "일치환된-벤질"은 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 3-메틸벤질, 3-플루오로벤질, 2-메톡시벤질, 2-메틸벤질, 2-플루오로벤질 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "이치환된-벤질"은 2,4-디메톡시벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,3-디메틸벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,5-디메톡시벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2-플루오로-4-메톡시벤질, 2-플루오로-4-메틸벤질 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬카보닐"은, 예를 들어, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-부틸카보닐, 이소프로필카보닐 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬아미노카보닐"은, 예를 들어, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, n-부틸아미노카보닐, 이소프로필아미노카보닐 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
여기서 사용된 용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C4 설프하이드릴알킬"은, 앞서 정의된 바와 같이 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬기에 추가된 -SH 그룹을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C4 할로알킬"은, 앞서 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 언급한다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬설포닐"은, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-부틸설포닐, 이소프로필설포닐 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알콕시카보닐"은, 예를 들어, 에톡시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-프로폭시카보닐 등과 같은 그룹 중 어느 것을 의도한다.
용어 "C3-C7 사이클로알킬"은, 달리 규정하지 않는 한, 3- 내지 7-원 탄소만을 가지는 (all-carbon) 모노사이클릭 고리를 의도하고, 이것은 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 완전한 콘쥬게이션 п-전자 시스템을 갖지 않을 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는, 제한 없이, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔이 있다.
여기서 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 포화 또는 불포화 비-방향족 5- 내지 7-원 카보사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되며, 상기 헤테로원자는 서로 직접적으로 결합될 수 있고, 질소 및 황은 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4급화되거나 R4 치환기를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴기의 비제한적 예로는, 예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐 등이 있다.
여기서 사용된 용어 "아릴"은 단일 결합에 의해 서로 융합되거나 연결된, 1 내지 2개의 고리 모이어티를 갖는 카보사이클릭 탄화수소를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리가 방향족이다. 본 발명에 따른 아릴기의 예는, 예를 들어, 페닐, 바이페닐, α- 또는 β-나프틸, 디하이드로나프틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 고리, 전형적으로 4- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며, 여기서 질소 및 황은 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 4급화될 수 있다; 상기 헤테로아릴 고리는 방향족 및 비-방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리와 함께 융합된 하나 또는 두 개 또는 그 이상의 고리에 임의로 더 융합되거나 연결될 수 있다. 헤테로원자는 서로 직접 연결될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. "C1 헤테로아릴 그룹"은 헤테로방향족기의 고리계에 오직 하나의 탄소가 존재한다는 것을 의미한다는 것을 유의해야 한다 (따라서 임의의 치환기에 있는 탄소 원자는 세지 않음). 이러한 헤테로방향족 그룹의 예는 테트라졸릴 그룹이 있다.
용어 "이탈기"는 치환 반응에서 다른 그룹으로 치환될 수 있는 그룹을 의미한다. 이러한 이탈기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예로는 할라이드 (플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아자이드, 설포네이트 (예를 들어, 메탄설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 임의로 치환된 C1-C6 알칸설포네이트, 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 임의로 치환된 C7-C12 알킬벤젠설포네이트), 숙신이미드-N-옥사이드, p-니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 테트라플루오로페녹사이드, 카복실레이트, 아미노카복실레이트 (카바메이트) 및 알콕시카복실레이트 (카보네이트)를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 포화 탄소에서의 치환에 있어서, 할라이드 및 설포네이트가 선호되는 이탈기이다. 카보닐 탄소에서의 치환에 있어서, 할라이드, 숙신이미드-N-옥사이드, p-니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 테트라플루오로페녹사이드, 카복실레이트, 또는 알콕시카복실레이트(카보네이트)가 예를 들어 이탈기로 사용될 수 있다. 용어 "이탈기"는 또한 제거반응, 예를 들어, 전자 캐스케이드 반응 또는 스파이로고리화 반응의 결과로서 제거되는 그룹을 의미한다. 이 경우, 할라이드, 설포네이트, 아자이드, 아미노카복실레이트 (카바메이트) 또는 알콕시카복실레이트 (카보네이트)가 예를 들어 이탈기로서 사용될 수 있다.
화학 작용기를 다른 것으로 변형시키는 것은 바람직하지 않은 부반응을 피하기 위해 이러한 작용기를 함유하는 상기 화합물의 하나 이상의 반응 중심이 보호되어야 하는 것이 필요할 수 있다는 것은, 당해 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져있다. 이러한 반응 중심의 보호 및 합성 변환 말단의 후속적인 탈보호는, 문헌에 기재된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다 [참조: Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999].
그러므로, 용어 "보호기"는 화학합성에서 이러한 반응 중심을 보호하기 위해 사용되는 그룹, 예를 들어, 하이드록실기(-OH), 아미노기(-NH), 티올기(-SH), 카보닐기(-C=0), 카복실릭기(-COOH)를 의미한다. 보호기의 예로는 문헌에 보고된 것들이 있다 [참조: 예를 들어, ibidem].
용어 "질소 보호기"는 카바메이트, 아미드, 고리형 이미드, N-알킬 및 N-아릴 아민을 형성하는 질소 원자를 포함하는 그룹을 의미한다. 이러한 보호기는 당해 기술분야에 잘 알려져있다 [참조: 예를 들어, ibidem]. 카바메이트 보호기의 비제한적 예로는, 예를 들어, 메틸 및 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 2,2,2-트리클로로에틸카바메이트(Troc), t-부틸 카바메이트(BOC), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 벤질 카바메이트(Cbz), p-니트로벤질 등이 있다. 아미드의 비제한적 예로는, 예를 들어, N-트리클로로아세트아미드, N-트리플루오로아세트아미드(TFA) 등이 있다. 고리형 이미드 보호기의 비제한적 예로는, 예를 들어, N-프탈이미드, N-디티아석시노일이미드(Dts) 등이 있다. N-알킬 및 N-아릴 보호기의 비제한적 예로는, 예를 들어, N-알릴아민, N-벤질아민 등이 있다.
용어 "하이드록실 보호기"는 산소 원자와 함께 에테르, 에스테르, 고리형 아세탈 또는 케탈을 형성하는 그룹을 의미한다. 이러한 보호기는 당해 기술분야에 잘 알려져있다 [참조: 예를 들어, ibidem]. 에테르 보호기의 비제한적 예로는, 예를 들어, 메톡시메틸 에테르(MOM-OR), 테트라하이드로피라닐 에테르(THP-OR), 알릴 에테르 (Allyl-OR), 벤질 에테르(Bn-OR), 트리페닐메틸 에테르(Tr-OR) 등과 같은 알킬 에테르 및 벤질 에테르, 또는 트리메틸실릴 에테르(TMS-OR), t-부틸디메틸실릴 에테르(TBS-OR 또는 TBDMS-OR), t-부틸디페닐실릴 에테르(TBDPS-OR) 디페닐메틸실릴 에테르(DPMS-OR) 등과 같은 실릴 에테르가 있다. 에스테르 보호기의 비제한적 예로는, 예를 들어, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트(Bz-OR) 및 에틸카보네이트 등과 같은 카보네이트 등이 있다. 고리형 아세탈 또는 케탈 보호기의 비제한적 예로는, 예를 들어, 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 메톡시메틸렌 아세탈 등이 있다.
용어 "활성화 모이어티"라는 용어는 화학 작용의 화학적 반응성을 향상시키는, 활성화 모이어티가 부착된 작용기를 의미한다. 이와 같은 방식으로 활성화될 수 있는 화학 작용은, 예를 들어, 아민 및 카보닐이다. 활성화된 아민의 예로는 알킬설포닐옥시아민, 알킬설포닐옥시카바메이트, 페닐설포닐옥시아민, 페닐설포닐옥시카바메이트가 있다. 활성화된 카보닐기의 예로는, 예를 들어, 활성화된 에스테르가 있다.
용어 "활성 에스테르"는 에스테르 모이어티의 알콕시기가 우수한 이탈 기인 작용기를 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 석신이미드-N-옥사이드 (NHS 에스테르), p-니트로페녹사이드, 펜타플루오로펜녹사이드, 테트라플루오로페녹사이드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 및 유사한 이탈 능력을 갖는 기를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 t-부톡시와 같은 비치환된 알킬-기반의 알콕시기는 좋은 이탈기로서의 자격이 없으며, 따라서 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 t-부틸 에스테르는 활성 에스테르로 간주되지 않는다.
용어 "전자 끄는 그룹 (electron withdrawing group)"은 보통 공명효과 또는 유발효과로 인접한 원자로부터 자신을 향해 전자밀도를 끌어당기는 원자 그룹을 의미한다. 비제한적 예로는, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 니트로(NO2)기 및 나이트릴(CN)이 있다.
용어 "친핵체"는 친핵성 그룹을 가지는 분자를 의미한다. 용어 "친핵성 그룹"은 화학 반응에서 전자쌍을 친전자성 그룹에 제공하여 화학 결합을 형성하는 종을 의미한다. 이러한 친핵성 그룹의 예로는 할로겐, 아민, 나이트라이트, 아자이드, 하이드록실, 알콕사이드 음이온, 카복실레이트 음이온, 티올, 티올레이트 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
용어 "친전자성 그룹"은 화학 반응에서 전자쌍을 친핵성 그룹으로부터 받아 화학 결합을 형성하는 종을 의미한다. 이러한 친전자성 그룹의 예로는 에스테르, 알데히드, 아미드, 케톤 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
용어 "비천연 아미노산"는 자연적으로 발생하는 아미노산 (L-입체이성질체)의 D-입체이성질체를 의미한다. 바람직한 안트라사이클린 모이어티(Ant)는 하기 묘사된 화학식 IIa, IIIa, IVa 및 Va의 화합물이다:
Figure 112017053219170-pct00003
여기서 R1, R2 및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기 염기 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 마그네슘의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 비고리형 또는 고리형 아민을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 무기산 또는 유기산과 염, 예를 들어, 질산, 염산, 브롬산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 푸마르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 이세티온산 및 살리실산을 포함한다.
본 발명의 화합물에 입체중심 또는 이성체 중심의 다른 형태가 존재하는 경우, 이러한 모든 형태의 이성질체, 또는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 이성질체가 여기서 포함되도록 의도된다. 입체중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물, 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있고, 또는 라세미 혼합물은 잘 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있으며 개별적인 거울상 이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중결합을 가지는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물이 호변체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각 형태는 평형 또는 주로 하나의 형태로 존재하는지 여부에 관계없이 본 발명 내에 포함되는 것으로 생각된다.
조건부- 개열 가능한 모이어티 L
L 모이어티는, 존재한다면, 특정 조건에서 또는 특정 조건 하에서, 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 과정에 의해 개열될 수 있는 조건부-개열 가능한 그룹이다. 이러한 조건들 중 하나는, 예를 들어, L의 가수 분해를 유도하는 수성 환경에 본 발명의 화합물을 가져오거나, 또는 L을 인식하고 개열하는 효소를 함유하는 환경에 본 발명의 화합물을 가져오거나, 또는 L의 환원 및/또는 제거를 유도하는 환원 조건 하에, 본 발명의 화합물을 가져오거나, 또는 L의 산화 및 제거를 유도하는 산화 조건 하에, 본 발명의 화합물을 가져오거나, 또는 L의 개열을 유도하는 복사(radiation), 예를 들어, UV와 접하도록 본 발명의 화합물을 가져오거나, 또는 L의 개열를 유도하는 열과 접하도록 본 발명의 화합물을 가져오는 것이 있을 수 있다. 이 조건은 순환 시스템에서 유비쿼터스 효소 (ubiquitous enzymes)가 존재하기 때문에, 본 발명의 화합물을 동물에게, 예를 들어 포유류, 예를 들어 인간에게 투여한 직후 충족될 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 조건은 화합물이 예를 들어 내부 요인 (예: 표적 특이적 효소 또는 저산소증)의 존재 또는 외부 요인 (예: 복사, 자기장)의 적용에 의해, 특정 기관, 조직, 세포, 세포 내 표적, 또는 박테리아, 바이러스, 또는 미생물 표적에 국한될 때 상기 조건을 충족시킬 수 있다.
일 실시 형태에서, L은 신체의 다른 부위와 비교하여 표적 세포의 근처 또는 내부에 존재하는 효소 또는 가수 분해 조건에 의해, 또는 표적 세포의 근처 또는 내부에만 존재하는 효소 또는 가수 분해 조건에 의해 개열되는 모이어티일 수 있다. 표적 부위 특이성이 표적 부위에서 상기 L의 선택적인 형질 전환 및/또는 분해에 기초하여 달성된다면, 개열을 야기하는 조건은 바람직하게는, 적어도 어느 정도는, 표적 부위-특이적인 것이 바람직하다는 것을 인식하는 것이 중요하다.
일 실시 형태에서, L의 개열은 세포 내에서 일어난다.
다른 실시 형태에서, L의 개열은 세포 밖에서 일어난다.
다른 실시 형태에서, L의 개열은 유비쿼터스 세포 내 효소에 의해서 일어난다.
Ant-L 결합의 개열은 하기에 보고된 바와 같이 화학식 II', III', IV' 또는 V'의 안트라사이클린을 방출하는 결과를 낳는다:
Figure 112017053219170-pct00004
Figure 112017053219170-pct00005
Figure 112017053219170-pct00006
Figure 112017053219170-pct00007
바람직한 일 실시 형태에서, L은 유비쿼터스 효소, 예를 들어, 순환 시스템에 존재하는 에스테라아제에 의하거나, 예를 들어 프로테아제 및 포스파타아제와 같은 세포 내 효소, 또는 pH-조절 가수 분해에 의해 개열될 수 있는 모이어티일 수 있다. L은 따라서 임의로 연결 원자와 함께, 생체 내에서 개열될 수 있는 아미드, 아민, 에스테르, 에테르, 또는 히드라존 결합을 형성할 수 있다.
더욱 바람직한 실시 형태에서 Ant가 화학식 IIa을 가질 때, L은 독립적으로 널 또는 화학식 VIa, VIb 및 VIc 에서 선택된 그룹이다:
Figure 112017053219170-pct00008
여기서,
C1-C6 알킬은 직쇄형 또는 분지형 사슬이고; R3은 널 또는 수소, 및 물결선은 Ant와의 부착 지점을 가리킨다.
다른 더욱 바람직한 실시 형태에서 Ant가 화학식 IIIa을 가질 때, L은 독립적으로 널 또는 화학식 VIIa 및 VIIb에서 선택된 그룹이다:
Figure 112017053219170-pct00009
여기서,
R9는 독립적으로 널, 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 하이드록실이고;
n은 0부터 2까지의 정수(integer)이고,
물결선은 Ant와의 부착 지점을 가리킨다.
다른 더욱 바람직한 실시 형태에서 Ant가 화학식 IVa을 가질 때, L은 독립적으로 널 또는 화학식 VIIIa의 그룹이다:
Figure 112017053219170-pct00010
여기서,
R3은 상기 정의된 바와 같고 물결선은 Ant와의 부착 지점을 가리킨다.
다른 더욱 바람직한 실시 형태에서 Ant가 화학식 Va을 가질 때, L은 독립적으로 널 또는 화학식 IXa 내지 IXd로부터 선택된 그룹이다:
Figure 112017053219170-pct00011
여기서,
C1-C6 알킬은 직쇄형 또는 분지형 사슬이고, R3은 널 또는 수소이고, 물결선은 Ant와의 부착 지점을 가리킨다.
자기-희생 시스템 W
W 그룹은, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서 모이어티 L을 화학식 I의 유도체의 다른 부분 (Z-RM)에 안정한 방식으로 테더링시키는 자기-희생 시스템이다. L이 널일 때 L과 W 사이, 또는 W와 Ant 사이의 결합은, 특정 조건에서 또는 특정 조건 하에서, 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 과정에 의한 활성화시, 임의로 상응하는 모이어티의 방출을 유도하면서, 불안정해질 수 있다:
Figure 112017053219170-pct00012
자기-희생 시스템은 예를 들어 용해도를 개선시키거나 안트라사이클린 모이어티와 반응성 모이어티 RM 사이의 공간을 개선시키기 위해 화학식 I의 화합물에 포함될 수 있다; 또한, 상기 자기-희생 그룹은 친핵체에 대한 RM의 반응성을 조절할 수 있다.
자기-희생 시스템은 당해 기술분야 통상의 기술자에게 공지되어있다 [참조: 예를 들어, WO2002/083180 및 WO2004/043493에 기재된 것; 또는 Tranoy-Opalinsi, A. et al., Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 618-637, Ahmed Alouane et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7492-7509에 기재된 것]. 자기- 희생 그룹의 다른 예로는 임의로 치환된 4-아미노부티르산 아미드, 적절하게 치환된 바이사이클로[2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 고리 시스템 또는 2-아미노페닐프로피온산 아미드를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다 [참조: WO 2005/079398, WO 2005/105154 및 WO 2006/012527; Greenwald, R.B., et al., Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250; Kingsbury, W.D., et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451].
바람직한 일 실시 형태에서, W는 연결 원자(들)와 함께, 활성화에 따라 임의로 개열될 수 있는 카보네이트, 카바메이트, 우레아, 에스테르, 아미드, 또는 에테르 결합을 형성할 수 있다.
더욱 바람직한 일 실시 형태에서, W는 독립적으로 널 또는 화학식 Xa 내지 Xf로부터 선택된 그룹이다:
Figure 112017053219170-pct00013
Figure 112017053219170-pct00014
여기서,
두 개의 R3 치환기 중 하나는 L에 테더(tether)이거나, L이 널인 경우 Ant에 테더이고, 다른 하나는 널 또는 수소이고;
R10 및 R11은, 각각 독립적으로, 할로겐, 메틸, 에틸 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 하이드록시알킬이고;
m은 0부터 3까지의 정수이고;
A는 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬 사슬, -CH2NH-, -NH- 또는 N-R10이고, 여기서 R10은 상기 정의된 바와 같고;
R12 및 R13은, 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 하이드록시알킬, 직쇄형 또는 분지형 C1-C4 할로알킬이고, 또는 R12 및 R13이 함께 3- 내지 6-원 카보사이클을 형성한다.
링커 Z
링커 Z는, 존재한다면, 펩타이드성 (Z1), 비-펩타이드성 (Z2) 또는 하이브리드 (Z3) 일 수 있고, 여기서 상기 하이브리드 링커는 펩타이드성 및 비-펩타이드 성이며; 화학식 I의 화합물에서, 상기 링커 Z는 전술한 바와 같이, 특정 조건에서 또는 특정 조건 하에서, 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 과정에 의해 개열되어, 임의로 상응하는 모이어티의 방출을 유도할 수 있다 [참조: 예를 들어 Dubowchik G. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1998, 3347-3352; Burke P. J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 2009, 2650-2653]:
Figure 112017053219170-pct00015
Z와 모이어티 Ant-L-W, Ant-L (W가 널인 경우) 또는 Ant (L과 W가 둘 다 널인 경우) 사이의 결합은, 특정 조건에서 또는 특정 조건 하에서, 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 과정에 의한 활성화시, 임의로 상응하는 모이어티의 방출을 유도하면서, 불안정해질 수 있다.
Z와 연결 원자(들) 사이의 결합은 카보네이트, 카바메이트, 우레아, 에스테르, 아미드, 티오아미드 또는 다이설파이드 그룹을 형성할 수 있다.
링커 Z는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
일 실시 형태에서 Z는 널이다.
또 다른 실시 형태에서 Z는 단백질 분해 효소, 플라스민, 카텝신, β-글루쿠로니다아제, 갈락토시다아제, 전립선-특이 항원 (PSA), 우로키나아제-형 플라스미노겐 활성제 (u-PA) 또는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 족 구성원에 의해 분해될 수 있는 펩타이드성 링커 Z1이다.
또 다른 실시 형태에서 Z는 하나 이상의 비-펩타이드성 수용성 모이어티를 함유할 수 있는 비-펩타이드성 링커 Z2이다. 이 경우 링커는 화학식 I의 화합물의 수용해도에 기여한다. 또 다른 실시 형태에서 Z2는 화학식 I의 화합물의 응집을 감소시키는 하나 이상의 비-펩타이드성 모이어티를 함유할 수 있는 비 펩타이드성 링커이며, 또한 화학식 I의 화합물의 수용해도를 증가시키는 모이어티/모이어티들일 수도 아닐 수도 있다.
예를 들어, 비-펩타이드성 수용성 Z2 링커는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 유도체를 함유할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, Z는 일반식 Z1-Z2의 펩타이드성 및 비 펩타이드성 잔기 둘 다를 함유하는 하이브리드 링커 Z3이고, 여기서 Z1 및 Z2는 독립적으로 펩타이드성 링커 또는 비-펩타이드성 링커이다. 하이브리드 링커는 화학식 I의 화합물의 용해도에 기여하고/기여하거나 단백질 분해 효소, 예를 들어 매트릭스 메탈로프로테이나아제 부류의 구성원에 의해 분해될 수 있는 기질일 수 있다.
더욱 바람직한 일 실시 형태에서, Z1은 천연 L-아미노산, 비천연 D-아미노산, 합성 아미노산, 또는 이의 조합을 포함하는 단일 아미노산, 다이펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 또는 올리고펩타이드 모이어티이고, 여기서 C-말단 또는 N-말단 아미노산 잔기 중 하나는 Ant에, W에 또는 L에 결합하고, 다른 말단 아미노산 잔기는 RM에 임의로 결합한다.
더욱 바람직한 일 실시 형태에서 Z1은 W가 널일 때 W에, 또는 L에, 또는 W 및 L이 둘 다 널일 때 Ant에 이의 C-말단을 통해 결합된 다이펩타이드 또는 트리펩타이드이다.
더욱 바람직한 실시 형태에서, 다이펩타이드 또는 트리펩타이드의 C-말단 아미노산 잔기는 글라이신, 류신, 알라닌, 아르기닌 및 시트룰린으로부터 선택되고; N-말단 아미노산 잔기는 천연 또는 비천연 아미노산 중 어느 것으로부터 선택되고; 바람직하게는, 트리펩타이드의 경우, 중간 아미노산 잔기는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 시트룰린 및 프롤린으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시 형태에서 Z1은 펜타펩타이드를 포함하고, 여기서 C-말단 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산 중 어느 것으로부터 선택되고 N-말단 아미노산 잔기는 6-아미노헥사노산이다.
바람직한 실시 형태에서, Z2는 올리고에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
더욱 바람직한 실시 형태에서 Z2는 화학식 XIa-XIf로부터 선택된 그룹이다:
Figure 112017053219170-pct00016
Figure 112017053219170-pct00017
여기서,
두 개의 R3 중 하나는 Ant에, W에 또는 L에 테더이고, 다른 하나는 널 또는 수소이고,
p는 1부터 20까지의 정수이다.
바람직한 일 실시 형태에서 Z3은 펩타이드성 모이어티 Z1을 포함하는 하이브리드 모이어티이고, 여기서 Z1은 천연 L-아미노산 및 비천연 D-아미노산을 포함하는 단일 아미노산, 다이펩타이드, 트리펩타이드 또는 테트라펩타이드; 및 비-펩타이드성 모이어티 Z2이고, 여기서 Z2는 올리고에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 이들의 유도체이다.
또 다른 바람직한 실시 형태에서 Z는 화학식 XIIa 내지 XIIn으로부터 선택된다:
Figure 112017053219170-pct00018
Figure 112017053219170-pct00019
Figure 112017053219170-pct00020
Figure 112017053219170-pct00021
Figure 112017053219170-pct00022
여기서,
두 개의 R3 치환기 중 하나는 Ant에, W에 또는 L에 테더이고, 다른 하나는 널 또는 수소이다.
반응성 모이어티 RM
RM 모이어티는, 존재한다면, 친핵체, 즉 친핵성 그룹을 지니는 분자와, 비교적 온화한 조건에서 반응성 모이어티의 사전 관능화 없이 반응할 수 있는, 친전자성 그룹이고, 상기 반응성 모이어티와 상기 친핵체 사이의 반응은 오직 열, 압력, 촉매, 산 및 염기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제의 적용을 필요로 한다.
RM과 Z 사이, 또는 RM과 W 사이 (Z가 널인 경우), 또는 RM과 L 사이 (W 및 Z가 둘 다 널인 경우), 또는 RM과 Ant 사이 (L, W 및 Z가 모두 널인 경우)의 결합은, 상기 기재된 바와 같이, 특정 조건에서 또는 특정 조건 하에서, 화학적, 광화학적, 물리적, 생물학적 또는 효소적 과정에 의해 개열되어, 임의로 상응하는 모이어티의 방출을 유도할 수 있다.
그러므로, RM 모이어티가 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 다른 종류의 친핵체와 접합(conjugate)한다. RM이 널인 경우, 화학식 I의 화합물은 다른 종류의 친전자체 (즉, 친전자성 그룹을 가지는 분자)와 L, W 및/또는 Z 모이어티(들) (예를 들어 아민, 티올 및 알코올 그룹) 상에 존재하는 하나 이상의 친핵성 그룹을 통해 접합한다.
반응성 모이어티의 예는 카바모일 할라이드, 아실 할라이드, 활성화된 에스테르, 언하이드라이드, α-할로아세틸, α-할로아세트아미드, 말레이미드, 이소시아네이트, 이소티오티아네이트, 다이설파이드, 티올, 하이드라진, 하이드라자이드, 설포닐 클로라이드, 알데히드, 메틸 케톤, 비닐 설폰, 할로메틸, 및 메틸 설포네이트를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 일 실시 형태에서, RM과 반응할 수 있는 친핵체의 친핵성 그룹은 NH, NH2, SH 또는 OH인 경우, RM은 독립적으로 널 또는 화학식 XIIIa 내지 XIIIm으로부터 선택된다:
Figure 112017053219170-pct00023
Figure 112017053219170-pct00024
Figure 112017053219170-pct00025
여기서 R14는 C1-C3 알킬 또는 NO2 및 CN 그룹을 포함하는 전자 끄는 그룹이고;
r은 0부터 7까지의 정수이고; R7, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같고, 그리고
물결선은 화학식 I의 유도체와의 부착 지점을 가리킨다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 형태에서, RM이 반응할 친핵체의 친핵성 그룹이 COOH인 경우, RM은 독립적으로 널 또는 화학식 XIIIj 내지 XIIIk으로부터 선택되는 그룹이다.
Figure 112017053219170-pct00026
상기 모든 것으로부터, 화학식 I의 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체는 모이어티 L, W, Z 및 RM을 연결하는 모든 결합에서 개열될 수 있고, 화학식 II', III', IV'또는 V'의 상기 안트라사이클린을 방출한다.
임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물(comp.)은 하기 화합물 1 내지 20, 23 내지 27, 75 내지 78로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이에 국한되지는 않는다:
Figure 112017053219170-pct00027
Figure 112017053219170-pct00028
Figure 112017053219170-pct00029
Figure 112017053219170-pct00030
Figure 112017053219170-pct00031
Figure 112017053219170-pct00032
Figure 112017053219170-pct00033
Figure 112017053219170-pct00034
Figure 112017053219170-pct00035
Figure 112017053219170-pct00036
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Figure 112017053219170-pct00038
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Figure 112017053219170-pct00040
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Figure 112017053219170-pct00042
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Figure 112017053219170-pct00044
Figure 112017053219170-pct00045
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Figure 112017053219170-pct00047
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물에 관하여, 임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 실험 섹션 및 청구 범위를 참조한다.
본 발명은 또한 당해 기술분야에서 이용 가능한 기술 및 용이하게 입수 가능한 출발 물질을 이용하여, 하기에 기재된 반응 경로 및 합성 반응식을 사용함으로써, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 실시 형태의 제조는 하기 실시예에 기재되어 있지만, 당해 기술분야 통상의 기술자는 기재된 제조 방법이 본 발명의 다른 실시 형태를 제조하는 데 용이하게 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당해 기술분야 통상의 기술자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭 그룹을 적절하게 보호하거나, 당해 기술분야에 공지된 다른 적합한 시약으로 변경하거나, 일상적인 반응 조건을 변경함으로써 수행될 수 있다. 그렇지 않으면 여기서 언급되거나 당해 기술분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적응성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
합성 방법
화학식 I의 유도체는 유기 화학 반응, 조건, 및 당해 기술분야 통상의 기술자에게 공지된 시약을 이용하여, 여러 경로에 의해 제조될 수 있다. 각각의 모이어티를 순차적 방식, 즉 각 모이어티를 하나씩 추가함으로써, 또는 동시 방식, 즉 진행된 중간체를 형성함으로써 각 모이어티를 커플링하고, 마지막으로 원하는 유도체를 수득하기 위하여 이들을 커플링함으로써 화학식 I의 유도체를 제조할 수 있다.
커플링 반응은 다음을 포함하나 이에 국한되지는 않는다:
(1) 화학식 II', III', IV'및 V'의 안트라사이클린의 친핵성 또는 친전자성 그룹이 이가 시약 L과의 반응으로, 공유결합을 통해 Ant-L 중간체를 형성하고, 뒤이어 임의로 이가 시약 W와의 반응으로, 공유결합을 통해 Ant-L-W 중간체를 형성하고, 뒤이어 임의로 이가 시약 Z와의 반응으로, 공유결합을 통해 Ant-L-W-Z 중간체를 형성하고, 마지막으로 임의로 반응성 모이어티 RM과의 반응으로 최종적으로 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 I을 형성하는 반응;
(2) 화학식 II', III', IV' 및 V'의 안트라사이클린의 친핵성 또는 친전자성 그룹과 이가 시약 L-W-Z-와의 반응으로, 공유결합을 통해 Ant-L-W-Z를 형성하고, 뒤이어 반응성 모이어티 RM과의 반응으로 최종적으로 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 I를 형성하는 반응;
(3) 화학식 II', III', IV' 및 V'의 안트라사이클린의 친핵성 또는 친전자성 그룹과 시약 L-W-Z-RM과의 반응으로 최종적으로 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 I를 형성하는 반응.
관능화된 유도체 I은 이후 다양한 단백질, 약물 모이어티, 펩타이드, 앱타머, 중합체 또는 나노입자와 접합하여 약물-콘쥬게이트 화합물을 제조할 수 있다.
중간체의 친핵성 그룹은 (i) N-말단 아민 그룹, (ii) 측쇄 아민 그룹, 예를 들어 라이신, (iii) 측쇄 티올 그룹, 예를 들어 시스테인, (iv) 하이드록실 그룹을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 이러한 그룹은 링커 모이어티의 친전자성 그룹 및 링커 시약과 반응할 수 있고, 링커 시약은 다음을 포함한다: (i) NHS (N-하이드록시숙신이미드) 에스테르와 같은 활성 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 할로아세트아미드와 같은 벤질 할라이드; (iii) 알데히드, 케톤, 카복실, 및 말레이미드 그룹.
화학식 II', III', IV' 및 V'의 안트라사이클린의 제조
화학식 II', III', IV' 및 V'의 안트라사이클린은, 화학식 I의 유도체의 제조에서 반응하고, 하기 반응식 X에 요약된 대체 가능한 경로 중 어느 것에 따라 제조될 수 있다; 또한 반응식 X에 요약된 것은 경로 F에 따른 화학식 XXIV의 중간체 화합물의 제조 및 경로 G에 따른 화학식 XX의 출발 물질 화합물의 제조이다.
반응식 X
Figure 112017053219170-pct00048
경로 A
상기 정의된 바에 따라, 화학식 II', 또는 V'의 화합물 (여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고, 및 R2는 OR6 또는 NR7R8이고, 여기서 R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다)은, 하기 반응식 A에 요약된 바에 따라 제조된다.
반응식 A
Figure 112017053219170-pct00049
이에 따라, 본 발명의 과정은 하기 단계를 포함한다:
A1) 화학식 XX의 화합물을 XXI의 화합물과 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00050
여기서 R1은 할로겐 또는 NR4R5이고, 여기서 R4는 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의의 치환된 그룹이고; 또는 R4 및 R5는, 결합한 질소원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-로부터 선택된 그룹이고, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다;
Figure 112017053219170-pct00051
여기서 X 및 Y는, 동일하거나 상이한 이탈기, 바람직하게는 할로겐이다;
A2) 화학식 XXII의 수득된 화합물을 에틸오르토포르메이트 및 브롬과 반응시킨 후, HBr을 첨가하고;
Figure 112017053219170-pct00052
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다;
A3) 화학식 XXIII의 수득된 화합물을 포르밀화제 (formylating agent)와 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00053
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다;
A4) 화학식 XXIV의 수득된 화합물을 산화시키고;
Figure 112017053219170-pct00054
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다;
A5) 화학식 XXV의 수득된 화합물을 화학식 XXVa 또는 XXVb의 화합물과 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00055
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다.
R6-OH (XXVa); R7R8NH (XXVb)
여기서 R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다;
A6a) 화학식 XXVI의 수득된 화합물을 DMDO와 먼저 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00056
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 OR6 또는 NR7R8이다;
A6b) 그 후 화학식 XXVII의 수득한 화합물을 시아누릭 클로라이드 또는 철(II)의 염으로 처리하고, 원한다면, 질소 및/또는 하이드록시 보호기를 제거하여 화학식 II'의 화합물을 수득하고;
Figure 112017053219170-pct00057
여기서 R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112017053219170-pct00058
여기서 R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다;
임의로 공지된 화학 반응으로 상기 정의된 화학식 II'의 첫 번째 화합물을 화학식 II'의 두 번째 화합물로 전환시키고; 및/또는, 원한다면, 화학식 II'의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 II'의 유리 화합물로 전환시킨다.
R1이 NH-R4이고, 여기서 R4는 수소, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐이고, 여기서 R8은 H이고 R7은 상기 정의된 바에 따를 때, 화학식 II'의 유도체는 화학식 V'의 유도체에 상응하므로, 따라서 상기 기재된 제조는 화학식 V'의 유도체의 제조도 언급하고자 한다.
단계 A1)에 따라 화학식 XX의 화합물과 화학식 XXI의 화합물의 반응은 유기 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 상온에서, 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 WO91/09046].
단계 A2)에 따라 화학식 XXII의 화합물과 에틸오르토포르메이트 및 브롬의 반응 후 HBr과의 반응은 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 2단계로 수행된다 [참조: 예를 들어 Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, p.168; F. Arcamone et al. J. Med. Chem. 1974, 17, p.335].
단계 A3)에 따라 화학식 XXIV의 화합물을 수득하기 위한 반응은 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: Doxorubicin Anticancer Antibiotics Vol. 17, 1981, p.168; US3803124]. 이 방법을 제한하려는 의도가 없는 예는 화학식 XXIII의 화합물과 나트륨 포르메이트의 반응이다. 반응은 CH3CN 또는 아세톤 또는 이들의 혼합물 중에서, 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 A4)에 따라 화학식 XXIV의 화합물의 산화는 산화제, 바람직하게는 NaIO4로 수행된다. 반응은 MeOH 또는 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 A5)에 따라 화학식 XXV의 화합물과 화학식 XXVa 또는 XXVb의 화합물 사이의 커플링 반응은 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 일반적인 커플링 시약에 대하여 예를 들어 Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volume 3; Andrew B. Hughes, Ayman El-Faham, Fernando Albericio, 2010]. 방법을 제한하려는 의도가 없이, 하나의 예로서 예를 들어 DCC 또는 EDC와 같은 축합제의 존재 하에 화학식 XXV의 화합물과 화학식 XXVa의 화합물의 반응이다. 반응은 유기 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 A6a) 및 A6b)에 따라, 화학식 XXVI의 화합물의 DMDO와의 첫 번째 반응 및 이어서 화학식 XXVII의 생성된 화합물의 시아누르산 염화물 또는 철(II) 염과의 반응은 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 GB2296495A; WO2012073217; WO9802446].
질소 및/또는 하이드록시 보호기의 제거는, 필요한 경우, 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Greeen, Peter G. M. Wuts 4th edition].
경로 B
상기 정의된 바에 따라, 화학식 II'의 화합물 (여기서 R1은 할로겐 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 또는
R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-로부터 선택된 그룹이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
R2는 메틸이다)은, 하기 반응식 B에 요약된 바에 따라 제조된다.
반응식 B
Figure 112017053219170-pct00059
이에 따라, 본 발명의 과정은 하기 단계를 포함한다:
B1) 화학식 XXII의 화합물을 경로 A에서 정의된 바와 같이, 단계 A6a) 및 A6b)에서 보고된 것과 동일한 조건 하에서 반응하여 화학식 II'의 화합물을 수득하고;
Figure 112017053219170-pct00060
여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다;
임의로 공지된 화학 반응으로 상기 정의된 화학식 II'의 첫 번째 화합물을 화학식 II'의 두 번째 화합물로 전환시키고; 및/또는, 원한다면, 화학식 II'의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 염을 화학식 II'의 유리 화합물로 전환시킨다.
R1이 NH-R4이고, 여기서 R4는 수소, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐이고, 여기서 R8은 H이고 R7은 상기 정의된 바에 따를 때, 화학식 II'의 유도체는 화학식 V'의 유도체에 상응하므로, 따라서 상기 기재된 제조는 화학식 V'의 유도체의 제조에도 언급하고자 한다.
단계 B1)에 따라 반응은 각각 상기 기재된 단계 A6a) 및 A6b) 하에서 수행된다.
경로 C
화학식 III'의 화합물 (여기서 R1은 할로겐 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 또는
R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-로부터 선택된 그룹이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다)은 하기 반응식 C에 요약된 바에 따라 제조된다.
반응식 C
Figure 112017053219170-pct00061
이에 따라, 본 발명의 과정은 하기 단계를 포함한다:
C) 화학식 XXIV의 화합물을 경로 A에서 정의된 바와 같이, 단계 A6a) 및 A6b)에서 보고된 것과 동일한 조건 하에서 반응시켜, 화학식 III'의 화합물을 수득한다.
Figure 112017053219170-pct00062
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다.
경로 D
화학식 IV'의 화합물 (여기서 R1은 할로겐 또는 NR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 또는
R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-로부터 선택된 그룹이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
R2는 하이드록시이다)은, 하기 반응식 D에 요약된 바에 따라 제조된다.
반응식 D
Figure 112017053219170-pct00063
이에 따라, 본 발명의 과정은 하기 단계를 포함한다:
D) 화학식 XXV의 화합물을 경로 A에서 정의된 바와 같이, 단계 A6a) 및 A6b)에서 보고된 것과 동일한 조건 하에서 반응시켜 화학식 IV'의 화합물을 수득한다.
Figure 112017053219170-pct00064
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고 R2는 하이드록시이다.
경로 F
화학식 XXIV의 유도체는 경로 A에서 정의된 바와 같이 하기 반응식 F에 따라 대안적으로 제조된다.
반응식 F
Figure 112017053219170-pct00065
이에 따라, 본 발명의 과정은 하기 단계를 포함한다:
F1) 화학식 XXVII의 화합물을 브롬 및 칼륨 아세테이트와 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00066
여기서 R1은 할로겐 또는 NR4R5이고, 여기서 R4는 및 R5는 상기 정의된 바와 같다;
F2) 수득한 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXIXa의 당과 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00067
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같다;
Figure 112017053219170-pct00068
여기서 R23 및 R24는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 또는 하이드록시 보호기, 예를 들어 트리플루오로아세틸 또는 벤질이다;
F3) 수득한 화학식 XXX의 화합물을 에틸오르토포르메이트 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (PPTS)와 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00069
여기서 R1, R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같다;
F4) 수득한 화학식 XXXI의 화합물을 상기 정의된 화학식 XXI의 화합물과 반응시키고;
Figure 112017053219170-pct00070
여기서 R1 및 R24는 상기 정의된 바와 같다;
F5) 수득한 화학식 XXXII의 화합물을 상기 정의된 화학식 XXIV의 화합물을 수득하기 위하여 탈보호한다.
Figure 112017053219170-pct00071
여기서 R1 및 R24는 상기 정의된 바와 같다.
단계 F1)에 따라 반응은 유기용매, 바람직하게는 아세톤 또는 다이옥세인에서, 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 F2)에 따라 화학식 XXIX의 글리코시드화 반응은 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 은 트리플루오로메탄설포네이트의 존재 하에 수행된다 [참조: 예를 들어 GB2225781; GB2215332A].
단계 F3)에 따라 화학식 XXXI의 화합물을 수득하기 위한 반응은 화학식 XXX의 화합물을 에틸오르토포르메이트 및 PPTS와 반응시켜 수행된다. 반응은 유기용매, 바람직하게는 DCM에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위에서 약 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 F4)에 따라 반응은 상기 기재된 단계 A1에 따라 수행된다.
단계 F5)에 따라 하이드록시 보호기의 제거는 당해 기술분야의 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis; Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts 4th edition].
경로 G
경로 A에서 정의된 바와 같이, 화학식 XX의 유도체 (여기서 R1은 NH2 및 할로겐을 제외하고 본원에 정의된 바와 같다)는 하기 반응식 G에 따라 제조된다.
반응식 G
Figure 112017053219170-pct00072
이에 따라, 본 발명의 과정은 하기 단계 G1이나 G2, G3을 포함한다:
G1) 화학식 XXXIII의 화합물을 i) 내지 iv) 중 하나로 반응시킨다;
Figure 112017053219170-pct00073
여기서 R25 및 R26은 각각 수소 또는 적합한 하이드록시 보호기, 예를 들어 트리플루오로아세틸, 9-플루오레닐메틸, 디-t-부틸메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 또는 디페닐메틸실릴이고, Q는 산소 또는 적합한 카보닐 보호기, 예를 들어 아세탈 또는 케탈, 바람직하게는 1-3-다이옥세인 또는 1-3-다이옥솔레인이고, 아미노기는, 원하는 경우, 적합한 질소 보호기로 보호될 수 있다;
i) 화학식 XXXIIa 내지 XXXIId의 화합물과 반응시켜 보호기의 제거 후에, 존재한다면, 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물을 수득하거나;
Figure 112017053219170-pct00074
여기서 X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이고; R27 및 R28은, 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고; A는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고; R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다;
Figure 112017053219170-pct00075
여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬- 및 R6O-C1-C6 알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이지만, 둘 다 수소는 아니다;
또는
ii) 화학식 XXXIIIe 또는 XXXIIIf의 화합물과 반응시켜 보호기의 제거 후에, 존재한다면, 상기 정의된 바와 같이, 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물을 수득하거나;
Figure 112017053219170-pct00076
여기서 Y'은 OH 또는 이탈기, 바람직하게는 염소, 및 A, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고 여기서 R4 또는 R5 중 하나는 수소이고 다른 하나는 R7R8N-C1-C6 알킬카보닐 또는 R6O-C1-C6 알킬카보닐이고, 여기서 R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다;
또는
iii) 화학식 XXXIIIg 또는 XXXIIIh의 화합물과 반응시켜 보호기의 제거 후에, 존재한다면, 상기 정의된 바와 같이, 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물을 수득하거나;
Figure 112017053219170-pct00077
여기서 Y', A, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, 여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고 여기서 R4 또는 R5 중 하나는 수소이고 다른 하나는 R7R8N-C1-C6 알킬카보닐 또는 R6O-C1-C6 알킬카보닐이고, 여기서 R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다;
또는
iv) 화학식 XXXIIIi의 화합물과 반응시켜 보호기의 제거 후에, 존재한다면, 상기 정의된 바와 같이, 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물을 수득하거나;
Figure 112017053219170-pct00078
여기서 W는 CH 또는 N이고, R4'은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬로부터 선택된 그룹이고, X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이고, 여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고, 여기서 R4 및 R5는 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고 여기서 R4'은 상기 정의된 바와 같다;
또는
G2) 화학식 XXXIII'의 화합물을 화학식 XXXIIIm의 화합물과 반응시켜 보호기의 제거 후에, 존재한다면, 상기 정의된 바와 같이, 상응하는 화학식 XXVIII의 화합물 (여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬 및 R6O-C1-C6 알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이지만 둘 다 수소는 아니고; 또는, R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고;
Figure 112017053219170-pct00079
여기서 R25, R26 및 Q는 상기 정의된 바와 같고, R21은 적합한 이탈기, 예를 들어, 메실, 토실 또는 4-플루오로설포닐이다;
Figure 112017053219170-pct00080
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬 및 R6O-C1-C6 알킬로부터 선택된 그룹이지만, 둘 다 수소는 아니고; 또는, R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'은 상기 정의된 바와 같다;
G3) 단계 G1i)-G1iv)로부터 또는 단계 G2) 하에 수득된 화학식 XXVIII의 화합물을 단계 F2) 하에서 정의된 화학식 XXIXa의 화합물과, 본원에 보고된 동일한 조건 하에 반응시켜, 화학식 XX의 화합물을 수득한다.
Figure 112017053219170-pct00081
여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 또는
R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-로부터 선택된 그룹이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다;
Figure 112017053219170-pct00082
여기서 R1은 화학식 NR4R5 그룹이고 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 일치환된-벤질, 이치환된-벤질, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬, NR7R8-C1-C6 알킬-, R6O-C1-C6 알킬-, R7R8N-C1-C6 알킬카보닐-, R6O-C1-C6 알킬카보닐-, R7R8N-C1-C6 알콕시카보닐- 및 R6O-C1-C6 알콕시카보닐-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 또는
R4 및 R5는, 결합된 질소 원자와 함께, R4'로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 R4'는 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬 및 NR7R8-C1-C6 알킬-(NH2 및 할로겐 제외)로부터 선택된 그룹이고;
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
R8이 수소인 경우, 화학식 XX의 중간 화합물이 화학식 V'의 화합물을 수득한데 유용하지만, R8이 수소가 아닌 경우, 화학식 XX의 화합물이 화학식 II'의 화합물을 상기 기재된 경로 A 또는 경로 B에 따라 수득한데 유용하다.
단계 G1i)에 따라 화학식 XXXIII의 화합물과 화학식 XXXIIIa 또는 XXXIIIb 또는 XXXIIIc 또는 XXXIIId의 화합물 사이의 커플링 반응은 당해 기술분야에 보고된 하기 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 Ngu, K.; Patel, D. V. Tetrahedron Lett 1997, 38 (6), pp. 973-976]. 이 방법을 제한하려는 의도가 없는 예로서, 반응은 DCM 중에서, 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 G1ii)에 따라 화학식 XXXIII의 화합물과 화학식 XXXIIIe 또는 XXXIIIf의 화합물 사이의 커플링 반응은 당해 기술분야에 보고된 하기 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 일반적인 커플링 시약에 대해서 예를 들어 Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volume 3; Andrew B. Hughes, Ayman El- Faham, Fernando Albericio, 2010]. 이 방법을 제한하려는 의도가 없는 예는, 예를 들어 DCC, EDC 나트륨 포르메이트와 같은 축합제의 존재 하에서의 반응이다. 반응은 유기 용매, 바람직하게는 DMF 중에서, 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 G1iii)에 따라 화학식 XXXIII의 화합물과 화학식 XXXIIIg 또는 XXXIIIh의 화합물 사이의 커플링 반응은 당해 기술분야에 보고된 하기 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 Fukuoka S. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 6, p. 339].
단계 G1iv)에 따라 화학식 XXXIII의 화합물과 화학식 XXXIIIi 의 화합물 사이의 커플링 반응은 당해 기술분야에 보고된 하기 공지된 절차에 따라 수행된다 [참조: 예를 들어 Ismailov, V. et al.; Russ J Org Chem, 2004, 40 (2), pp. 284-285; Mewshaw R. E.; et al.; Bioorg Med Chem Lett 1998, 8 (19), pp. 2675-2680; Mishani E. et al.; Tetrahedron Lett 1996, 37 (3), pp.319-322]. 이 방법을 제한하려는 의도가 없는 예로서, 반응은 DMSO, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물 중에서, 임의로 염기 또는 루이스 산(예를 들어 Al2Cl3)의 존재 하에 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 30분 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 G2)에 따라 반응은 Pat. App. GB2215322에 기재된 바에 따라 수행된다. 이 방법을 제한하려는 의도가 없는 예로서, 반응은 CH3CN, THF 또는 DMF 중에서, 임의로 염기의 존재 하에 약 20℃ 내지 환류 온도 범위에서 1 내지 72시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 G3)에 따라 반응은 상기 단계 F2)에 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 II', III', IV' 및 V'의 안트라사이클린은 이후 적합한 시약과 반응하여 화학식 I의 최종적으로 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체가 제조된다. 이러한 시약은 예를 들어, 화학식 I의 최종 유도체를 수득하기 위해 순차적 또는 동시적인 합성 방법이 모이어티를 연결하는 데 사용되는지 여부에 따라 L, L-W, L-W-Z, L-W-Z-RM, 등이 있을 수 있다.
화학식 XXXIII의 화합물 (여기서 R1은 NH2이다)은 특허 출원 EP288268에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XX의 화합물 (여기서 R1은 수소이다)은 특허 출원 WO9802446; 및 Gary W et al. J.O.C 1987, 52, p. 713에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXXIII'의 화합물은 특허 출원 EP288268에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXI, XXIXa, XXXIIIa 내지 XXXIIIm의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
상기 모든 것으로부터, 전술한 과정 변형 중 임의의 하나에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 출발 물질 또는 이의 중간체 내의 임의의 작용기는 원하지 않는 부반응이 일어날 수 있어서, 기존 기술에 따라 적절하게 보호해야 한다는 것은 통상의 기술자에게 명확하다. 마찬가지로, 이들 후자의 자유 탈보호된 화합물로의 전환은 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 상기 기재된 과정에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 이성질체 혼합물로 수득되는 경우, 통상적인 기술을 사용한 화학식 I의 단일 이성질체로의 분리는 본 발명의 범위에 속한다.
약리학
본 발명의 새로운 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체는 항암제로서 유용하거나 또는 단백질, 펩타이드, 아프타머, 중합체 또는 나노 입자와 결합하는데 유용한 관능화된 화합물이다.
포유동물, 예를 들어 따라서 인간 또는 동물은, 화학식 I의 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료할 수 있다. 이 방법으로 인간이나 동물의 상태가 개선되거나 나아질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 세포 독성에 대한 평가는 하기와 같이 평가된다.
시험관 내 세포 증식 분석
인간 암 세포주를 완전 배지 (RPMI1640 또는 E-MEM + 10% 소태아혈청)에 백색 384 웰-플레이트 (1250 세포/웰)에 접종하고, 접종 24시간 후에 0.1% DMSO에 용해된 화합물로 처리하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 배양하고 72시간 후에 플레이트를 제조사의 지시에 따라 CellTiter-Glo assay (Promega)를 사용하여 처리하였다.
CellTiter-Glo는 대사 활성 세포의 지표인 ATP 존재의 정량 분석에 기초한 균질한 방법이다. ATP는 루시페라아제 및 D-루시페린에 기초한 시스템을 이용하여 빛을 발생시켜 정량화한다. 간단히, 25㎕/웰의 시약 용액을 각 웰에 첨가하고, 5분간 흔들어준 후, 마이크로플레이트를 루미노미터로 판독한다. 발광 신호는 배양물에 존재하는 살아있는 세포의 수에 비례한다.
용량-반응 곡선은 8 농도 포인트의 시그모이드 함수 보간법에 의해 생성되었고, 화합물의 항증식 활성은 반-최대 억제 농도 (IC50)로 보고되었다.
특히, 화학식 I의 화합물로부터 방출될 수 있는 하기 기재된 화합물 (21), (22) 및 (26)의 세포독성이 평가되었다 (표 1):
Figure 112017053219170-pct00083
Figure 112017053219170-pct00084
이러한 유도체들은 각각 화학식 II' (화합물 (21), R1은 불소이고 R2는 메틸인 경우; 화합물 (22), R1은 아미노이고 R2는 메틸인 경우) 및 화학식 V' (화합물 (22), R2는 메틸이고 R14는 널인 경우; 화합물 (26), R2는 메틸이고 R15는 -NR7-C1-C6-알킬카보닐*이고, R7은 수소이고 C1-C6-알킬은 -(S)CH(CH3)-이다)를 포함한다.
상기 약리학적 데이터로부터 통상의 기술자가 알 수 있는 바와 같이, 이들 대표적인 화합물, 즉 (21), (22) 및 (26)은, 항암 요법에서 특히 유리하다.
이들 화합물은 화학식 I의 유도체에 의해 생체 내 방출될 수 있는 안트라사이클린의 비제한적인 예이다.
예를 들어, 화합물 (21)의 경우, 반응식 1에 묘사된 바와 같이, 화학식 I의 유도체에 의해 방출될 것으로 예상되며, 여기서 Ant는 화학식 IIa를 가지고, R1은 불소 및 R는 메틸이다:
반응식 1
Figure 112017053219170-pct00085
추가적인 예로, 화합물 (22)의 경우, 반응식 2에 묘사된 바와 같이, 화학식 I의 유도체 (여기서 Ant는 화학식 IIa를 가지고, R1은 아미노이고 R2는 메틸이다) 또는 화학식 I의 유도체 (여기서 Ant는 화학식 Va를 가지고, R2는 메틸이고 R15는 널이다)에 의해 방출될 것으로 예상된다:
Figure 112017053219170-pct00086
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단일 제제 또는, 대안으로, 방사선 요법 또는 화학요법과 같은 공지의 항암 치료와 병용, 세포 증식 억제제 또는 세포독성제, 항생제-타입 제제, 알킬화제, 항대사물질, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론-타입 제제, 사이클로옥시게나제 억제제 (예를 들어 COX-2 억제제), 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라아제 억제제, 티로신 키나아제 억제제, 항-성장인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-신생혈관 형성 제제 (예를 들어 신생혈관 형성 억제제), 파르네실 전이효소 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 cdks 억제제, 튜불린 결합제, 토포아이소머라제 II 억제제, 기타 같은 종류의 것과 병용하여 투여할 수 있다.
고정 투여량으로 제형화된 경우, 그러한 병용 제제는 본 발명의 화합물을 하기 기재된 투여량 범위 내에서 사용하고, 다른 약제학적 활성 제제는 승인된 투여량 범위 내에서 사용한다. 화학식 I의 화합물은 병용 제제가 부적절할 때 공지의 항암제와 순차적으로 사용될 수 있다.
포유류, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있고, 투여 수준은 환자의 나이, 몸무게, 상태 및 투여 경로에 따라 결정된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물의 경구 투여를 위해 채택된 적합한 투여량은 회당 약 1 내지 약 300mg, 일당 1 내지 5 회일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태, 예를 들어 경구로 정제, 캡슐, 설탕 또는 필름 코팅된 정제, 액상 용액 또는 현탁액 형태; 직장으로 좌약의 형태; 비경구적으로, 예를 들어 피하, 근육 내, 또는 정맥 내 및/또는 척추 강내 및/또는 척추내 주사 또는 투입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 다음의 통상적인 방법에 따라 제조되며 적합한 약제학적 형태로 투여된다. 예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들어 락토오스, 덱스트로오스, 사카로스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알긴산염 또는 나트륨 전분 글리콜산염; 포화제; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및, 일반적으로, 약제학적 제제에 사용되는 무독성 및 약제학적 비활성 물질을 포함할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제, 당-코팅, 또는 필름-코팅 과정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은, 예를 들어, 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 예로서, 시럽은, 담체로서, 사카로오스 또는 사카로오스와 함께 글리세린 및/또는 마니톨 및 소르비톨을 함유할 수 있다. 현탁액 및 에멀젼은, 담체의 예로서, 천연 검, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육 내 주사용 현탁액 또는 용액은, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및, 원한다면, 적당한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥 주사 또는 투입을 위한 용액은, 담체로서, 멸균수를 포함할 수 있고 또는 바람직하게는 멸균, 수용성, 등장성, 염분을 함유한 용액의 형태일 수 있고 또는 프로필렌 글리콜을 담체로서 함유할 수 있다. 좌약은, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면 활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
이에 제한을 두지 않고, 본 발명을 더 잘 보여주기 위하여, 다음과 같은 실시예가 제시된다.
실험 부분
본 발명의 화학식 I의 일부 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체의 합성 제조는 하기 실시예에 기재한다. 하기 실시예에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 또한 1H-NMR 및/또는 Exact mass 데이터 ESI(+)에 의해 특성화되었다.
1H-NMR 스펙트럼은 28℃의 항온에서 400.50Hz에서 작동하고 5mm z-축 PFG 간접 감지 프로브 (Indirect Detection Probe) (1H{15N-31P})를 장착한 Varian INOVA 400 분광계로 기록하였다.
화학적 이동은 잔류 용매 신호 (달리 명시하지 않는 한, 1H에 대하여 DMSO-d6: 2.50ppm)를 기준으로 하였다. 데이터는 다음과 같이 기록한다: 화학적 이동 (δ), 다중도 (s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, br. s. = 넓은 단일선, td = 이중선의 삼중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, m = 다중선, spt = 칠중선), 짝지음 상수 (J, Hz), 및 양성자 수.
Exact mass 데이터 ESI(+)는 이전에 기재된 바와 같이 Agilent 1100 micro-HPLC 시스템과 직접 연결된 Waters Q-Tof Ultima 질량 분석기로 수득하였다. [참조: M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Spectrom. 2004, 18, 511-517].
하기 실시예 뿐만 아니라 출원 전반에서, 다음의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우, 해당 용어는 일반적으로 받아들여지는 의미를 갖는다.
Figure 112017053219170-pct00087
실시예 (A)
MCM2 단백질과의 콘쥬게이트의 제조
1.5mg (0.045μmol)의 MCM2 단백질 (전체 길이 서열의 잔기 10-294에 상응, 참조: Ishimi et al., 2001 Journal Biological Chemistry, vol. 276, pages 42744-42752)을 0.5 ml의 인산염 완충 식염수 (pH 7.2)에 용해시키고, pH 값은 1M NaHCO3 (pH 8.5) 55μL를 첨가하여 8.5로 조정하였고 화학식 I의 유도체 0.040 - 0.080μmol을 10mg/ml DMSO 용액을 통해 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 배양한 다음 반응 혼합물을 인산염 완충 식염수에서 컨디셔닝된 NAP-10 컬럼에서 탈염시키고, 상기 단백질을 함유하는 분획을 수집하고 모았다.
이와 같이 수득된 MCM2 콘쥬게이트는 HPLC/ESI 또는 Q-ToF2/nanoESI 질량 분석법 분석으로 하기 절차에 따라 특성화되었다.
절차 A
상기 기재된 바에 따라 수득한 콘쥬게이트된 MCM2-화합물 (3) (첨가 생성물 1)은, 하이드라존 결합의 가수 분해를 유발하여 안트라사이클린 유도체 (22) 및 MCM2-링커 잔기 방출을 수득하기 위하여 산성 조건 (pH 3)에서 배양하였다.
Figure 112017053219170-pct00088
샘플을 분석하고 생성물은 용리액으로 5-100% B의 선형 구배 (용매 A : 물 중 0.05% TFA, 용매 B : 아세토니트릴 중 0.05% TFA)를 사용하여 HPLC/MS 분석으로 특성화되었다. 검출은 다이오드 어레이 시스템을 통해 220nm에서 UV 신호를 기록하고 600-2000 획득 범위에서 사중극자 MSD를 통해 m/z 신호를 기록함으로써 수행하였다. 단백질 피크 아래에서 m/z 신호의 적분으로부터 수득한 질량 스펙트럼을 Agilent Chemstation 알고리즘을 사용하여 디콘볼루션하여(deconvolute) 약 100ppm 정확도에서 상응하는 단백질 종의 MW를 수득하였다 (도 1 내지 4).
도 1은 첨가 생성물 1의 HPLC 프로파일을 보여주며, x축 상의 시간 (분) 및 y축 상의 220nm에서의 UV 흡광도 (mAU)를 나타낸다.
도 2는 첨가 생성물 1의 총 이온 전류 크로마토그램을 보여주며, x축 상의 시간 (분) 및 y축 상의 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도를 나타낸다.
도 3은 도 2에 나타난, MCM2-링커 잔기에 상응하는, 첨가 생성물 1의 총 이온 전류 크로마토그램의 15.2분에서의 디콘볼루션된 MS 스펙트럼 크로마토그래피 피크를 보여준다. (MW 33282 Da 예측; MW 33283 Da 관측); 분자량은 x축 상에 나타내고 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도는 y축 상에 나타낸다.
도 4는 도 2에 나타난, 화합물 22의 13 분에서의 MS 스펙트럼 크로마토그래피 피크를 보여준다 (m/z 611 Da 예측, m/z 611.2 Da 관측); 분자량 (m/z)은 x축 상에 나타나고 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도는 y축 상에 나타낸다.
절차 B
첨가 생성물 1의 특성화는 암모늄 아세테이트 100mM 완충액 pH 7을 사용하여, 중성 pH 조건에서 MS 분석에 의해 수행하였다. 샘플을 0.5μL/분의 유속을 이용하는, nanoESI 공급원이 장착된 Q-ToF2 질량 분석기 (Micromass, UK)에 직접 주입하고; 모세관 전압을 2KV로 설정하고 MS 신호를 500 내지 3000 m/z 범위에서 수집하였다 (도 6a-6b).
MCM2를 적절한 기기 매개 변수를 설정하기 위한 표준으로 사용하였다. 샘플을 질량 분석기에 주입하였다 (도 5a-5b). 질량 스펙트럼은 MassLynx 4.0 소프트웨어의 MaxEntl 알고리즘을 사용하여 디콘볼루션하여 약 100ppm 정확도에서 상응하는 단백질 종의 분자량을 수득하였다.
도 5a는 MCM2 표준 단백질의 MS 스펙트럼을 보여준다; 분자량 (m/z)은 x 축상에 나타내고 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도는 y축 상에 나타낸다.
도 5b는 MCM2 표준 단백질의 디콘볼루션된 MS 스펙트럼 (MW 33057 Da 예측; MW 33056 Da 관측)을 보여준다; 분자량은 x 축상에 나타내고 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도는 y축 상에 나타낸다.
도 6a는 샘플의 MS 스펙트럼을 보여준다; 분자량 (m/z)은 x 축상에 나타내고 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도는 y축 상에 나타낸다.
도 6b는 샘플의 디콘볼루션된 MS 스펙트럼 (MW 33874 Da 예측; MW 33873 Da 관측)을 보여준다; 미량의 MCM2-링커 종이 또한 검출되었다 (MW 33282 Da 예측; MW 33282 Da 관측); 분자량은 x 축상에 나타내고 초당 카운트 (cps)로 표시되는 강도는 y축 상에 나타낸다.
실시예 (B)
시스테인과의 콘쥬게이트의 제조
2nmol의 시스테인 (Cys, 분자량 121 Da)을 2nmol의 화학식 I의 관능화된 유도체와 반응시키고, 반응물을 보레이트 완충액 50mM pH 8, DTPA (디에틸렌 트리아민 펜타아세트산) 2mM, NaCl 50mM의 존재 하에 21℃에서 1시간 동안 배양하여, 최종 콘쥬게이트를 수득하였다. 콘쥬게이트는 이후 직교 ESI 공급원이 있는 Agilent 1946 단일 사중극자 질량 분석 검출기가 결합된 1100 Agilent HPLC 장비에서 역상 HPLC 방법 (PLRP-S 컬럼 1000A 8μM 150 x 2.1mm)을 사용하여 HPLC/ESI-MS로 분석하였다.
실시예 1
화합물 ( 4)의 합성
Figure 112017053219170-pct00089
단계 1
무수 메탄올 (5ml) 중의 3-(2-피리딜디티오)프로피온산 하이드라자이드 HCl (41.5mg)의 용액을 화합물 II' (화합물 (22), 실시예 6 참조) (50mg)에 첨가하였다. 용액을 어둠 속에서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 과정은 이후 역상 HPLC-MS가 이어졌다. 이 기간 이후 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 화합물 (4)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00090
유사한 절차 및 적합한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112017053219170-pct00091
Figure 112017053219170-pct00092
Figure 112017053219170-pct00093
Figure 112017053219170-pct00094
Figure 112017053219170-pct00095
Figure 112017053219170-pct00096
실시예 2a
화합물 ( 5)의 합성
Figure 112017053219170-pct00097
단계 1
중간체의 합성: 에틸 (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일메톡시)아세테이트
Figure 112017053219170-pct00098
아르곤 분위기 하에 건조된 둥근바닥 플라스크에서, 60% 나트륨 하이드라이드 (240 mg, 6.0mmol)를 무수 w-펜탄으로 3회 세정하였다. 테트라하이드로퓨란 (10ml) 중의 2-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-피란 (570.8mg, 5mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 다음 NaH에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 발생이 끝날 때까지 0℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (6ml) 중의 에틸 브로모아세테이트 용액 (1253mg, 7.5mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 출발 알코올이 사라질 때까지 (TLC 분석) 실온에서 교반을 계속하였다. 냉각 후, H2O를 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산 = 1:12)로 정제하여, 에틸 (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일메톡시)아세테이트 626mg (수율 57%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00099
단계 2
중간체 (35)의 합성
아르곤 분위기 하에 4ml 무수 디클로로메탄 중의 화학식 III'의 화합물 (화합물 29, 실시예 6 참조) (50 mg)의 용액에, 단계 1로부터의 에틸 (3,4-디하이드로-2H-피란-2-일메톡시)아세테이트 (118.5mg,) 및 무수 p-톨루엔술폰산 (22.3mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (TLC 분석, MeOH:CH2Cl2), 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 중탄산나트륨 10% 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 수성상을 디클로로메탄 (4 x 20ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2)로 정제하여, 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 중간체 (35)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00100
단계 3
산 중간체 (36)의 합성
0℃로 냉각된 단계 2로부터 수득한 에틸 에스테르 중간체 (35) (40mg)를, 0.1N 수산화 나트륨 수용액 (1.5ml)으로 아르곤 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정은 역상 HPLC-MS가 후속된다. 그 후, 반응 혼합물을 10% 아세트산 수용액으로 pH ≥ 8로 만들고, 물로 포화된 n-부탄올 (8 x 10ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬)상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 (36)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00101
단계 4
중간체 (37)의 합성
0℃로 냉각시킨 무수 디클로로메탄 (1ml) 중의 단계 3에서 수득한 산 중간체 (36) (2mg)의 용액에, N-하이드록시숙신이미드 (1mg) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (1mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석), 2.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 에테르 (2 x 4ml)로 처리하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 제거하고 유기 용액을 진공에서 농축시켜, 부분입체이성질체의 혼합물로서 중간체 (37) 2mg을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00102
단계 5
표제 화합물 (5)
무수 디클로로메탄 (100㎕) 중의 단계 4로부터 수득한 (37) (1mg)의 용액에, N-(2-아미노에틸)말레이미드 트리플루오로아세테이트 염 (2당량)을 첨가하였다. 용액을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC-MS 분석) 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2)로 정제하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 화합물 (5)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00103
실시예 2b
화합물 ( 9)의 합성
Figure 112017053219170-pct00104
1ml 무수 DCM 및 1ml 무수 THF 중의 화합물 III' (화합물 29, 실시예 6 참조) (10mg), 비스(4-니트로페닐) 카보네이트 (22mg) 및 트리에틸아민 (0.021ml) 용액을 질소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 처리하였다. 생성된 침전물 (38)을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 이 화합물을 무수 DCM (2ml, 10% 무수 DMF 함유)에 용해시키고 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-N-{4-[({메틸[2-(메틸아미노)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}-L-오르니틴아미드 하이드로클로라이드 (39) (실시예 8에 보고된 바에 따라 제조) (30mg, 0.04mmol) 및 트리에틸아민 (0.016ml, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소 분위기 하에서 교반하고, 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제 (DCM/MeOH) 후에 표제 화합물 (9)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00105
유사한 절차 및 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112017053219170-pct00106
실시예 3
화합물 ( 18)의 제조
Figure 112017053219170-pct00107
단계 1
중간체 (40)의 제조
3ml 메탄올 및 2ml H2O 중의 화합물 III' (화합물 29, 실시예 6 참조)의 용액에, 1ml H2O 중의 NaIO4 (5.1mg, 0.0238mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (TLC 및 HPLC 분석), 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 산 (crude acid) (40)을 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017053219170-pct00108
단계 2
표제 화합물 (18)
아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (1.5ml) 중의 조 물질 중간체 (crude intermediate)(40) (4.4mg)의 용액에, 무수 트리메틸아민 (2.2mg), TBTU (4.4mg) 및 시판되는 N-(2-아미노에틸)말레이미드 트리플루오로아세테이트 염 (3.6mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석), 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOH:CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (18)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00109
유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112017053219170-pct00110
실시예 4a
화합물 ( 12)의 합성
Figure 112017053219170-pct00111
아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (1.5ml) 중의 조 물질 중간체 III' (화합물 29, 실시예 6 참조, 4.4mg)의 용액에, 무수 트리메틸아민 (1.5mg), TBTU (2.7mg) 및 시판되는 1-{6-[(2,5-디옥시피롤리딘-1-일)옥시]-6-옥소헥실}-1H-피롤-2,5-디온 (1.8mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석), 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOH:CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (12)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00112
유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112017053219170-pct00113
실시예 4b
화합물 ( 16)의 합성
Figure 112017053219170-pct00114
화합물 V' 용액 (화합물 29, 실시예 6 참조, 10mg)을 무수 DCM (2ml, 10% 무수 DMF 함유)에 용해시키고 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-N-{2-({[(4-니트로페녹시}카보닐]옥시}메틸)페닐)-L-오르니틴아미드 (41) (EP0624377A2 및 EP2357006A2에 보고된 바에 따라 제조, 15mg) 및 트리에틸아민 (0.0033ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소 분위기 하에서 교반하고, 용매를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제 (DCM/MeOH) 후에 표제 화합물 (16)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00115
유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112017053219170-pct00116
Figure 112017053219170-pct00117
Figure 112017053219170-pct00118
Figure 112017053219170-pct00119
Figure 112017053219170-pct00120
Figure 112017053219170-pct00121
Figure 112017053219170-pct00122
Figure 112017053219170-pct00123
실시예 4b
화합물 ( 23)의 합성
Figure 112017053219170-pct00124
단계 1
중간체의 합성: 9H-플루오렌-9-일메틸 [(2S)-1-{[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]아미노}-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 (화합물 42)
Figure 112017053219170-pct00125
건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 9ml 무수 디클로로메탄 중의 Fmoc-L-알라닌 (50mg, 1.6mmol)의 용액을 SOCl2 (190mg, 1.61mmol)로 처리하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2시간 동안 환류시켰다. 용매 및 과량의 SOCl2를 진공 하에서 제거하여 조 물질 중간체 9H-플루오렌-9-일메틸[(2S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일]카바메이트를 수득하였다.
아르곤 분위기 하에서 5ml 무수 디클로로메탄 중의 화합물 II'(화합물 22, 실시예 6 참조) (10mg, 0.0164mmol)의 용액에, 9H-플루오렌-9-일메틸 [(2S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 (30mg, 0.091mmol) 및 5ml 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (TLC 분석, AcOEt/톨루엔), 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/톨루엔 = 4/6)로 정제하여 화합물 (42) (7.2mg, 적색 왁스)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00126
단계 2
화합물 (26)의 합성
Figure 112017053219170-pct00127
단계 1로부터 수득한 중간체 9H-플루오렌-9-일메틸 [(2S)-1-{[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]아미노}-1-옥소프로판-2-일]카바메이트 (42) (7.2mg, 0.008)를 무수 디클로로메탄 (1.5ml)에 용해시키고, 피페리딘 (20.4mg, 0.24mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석) 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/톨루엔 = 4/6; 이어서 EtOH/CH2Cl2 = 1/1)로 정제하여, 화합물 (26) (2.5mg, 적색 왁스)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00128
유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]글라이신아미드 (화합물 75)
Figure 112017053219170-pct00129
Figure 112017053219170-pct00130
단계 3
표제 화합물 (23)
무수 디클로로메탄 (3ml) 중의 단계 3으로부터 수득한 화합물 (26) 용액 (1.8mg, 0.00264mmol)에, N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발린 (4.9mg, 0.016mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (5.1mg, 0.016mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석) 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석) 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/톨루엔 = 4/6)로 정제하여, 화합물 (23) (1.9mg, 적색 왁스)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00131
유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-L-오르니틸-N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-L-알라닌아미드 (화합물 27)
Figure 112017053219170-pct00132
Figure 112017053219170-pct00133
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-L-오르니틸-N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]글라이신아미드 (화합물 76)
Figure 112017053219170-pct00134
Figure 112017053219170-pct00135
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-[4-({[(2-{[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(3S,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]아미노}-2-옥소에틸)카바모일]옥시}메틸)페닐]-N5-카바모일-L-오르니틴아미드 (화합물 77)
Figure 112017053219170-pct00136
Figure 112017053219170-pct00137
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-{4-[({[(2S)-1-{[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]아미노}-1-옥소프로판-2-일]카바모일}옥시)메틸]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드 (화합물 78)
Figure 112017053219170-pct00138
Figure 112017053219170-pct00139
실시예 5
단계 A1, 단계 B1 (A6a 및 A6b에 따름)
(8S,10S)-8-아세틸-1-플루오로-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 21)
Figure 112017053219170-pct00140
단계 A1
(1S,3S)-3-아세틸-10-플루오로-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노사이드 [(XXII)] (화합물 44)
(1S,3S)-3-아세틸-10-플루오로-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노사이드 (70.0mg, 0.136mmol) [WO90/09392에 보고된 바에 따라 제조]를 무수 DMF에 용해시켰다; 무수 DMF (2ml) 중의 디아이소프로필에틸아민 (106mg, 0.82mmol) 용액 및 무수 DMF (10ml) 중의 (1S)-2-요오도-1-(2-요오도에톡시)-1-메톡시에탄 (XXI) (965mg, 2.71mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 어둠 속에서 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리액: EtOH/DCM; 0.2/9.8)로 정제하여 목적 생성물 (44) (35㎎, 적색 왁스)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00141
유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
(1S,3S)-10-플루오로-3,5,12-트리하이드록시-3-(하이드록시아세틸)-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노사이드 [(XXII)] (화합물 45)
Figure 112017053219170-pct00142
Figure 112017053219170-pct00143
단계 B1 ( A6a )
(1S,3S)-3-아세틸-10-플루오로-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 (3ξ)-2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시-4-옥시도모르폴린-4-일]-α-L-트레오-헥소피라노사이드 [(XXII)] (화합물 46)
Figure 112017053219170-pct00144
(1S,3S)-3-아세틸-10-플루오로-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노사이드 (28mg, 0.045mmol) [단계 A1에 보고된 바에 따라 제조]를 DCM (3.0ml)에 용해시켰다. 용액은 아세톤 중의 0.1M DMDO 용액 (0.8ml)으로 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물은 이후 진공 하에서 농축 건조시켜서, 목적 중간체 (46) (적색 왁스, 24.1㎎)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00145
유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
(1S,3S)-10-플루오로-3,5,12-트리하이드록시-3-(하이드록시아세틸)-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 (3ξ)-2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시-4-옥시도모르폴린-4-일]-α-L-트레오-헥소피라노사이드 [(XXII)] (화합물 47)
Figure 112017053219170-pct00146
단계 B1 ( A6b )
표제 화합물 (21)
Figure 112017053219170-pct00147
5.0ml 무수 CH3CN 중의 화합물 (1S,3S)-3-아세틸-10-플루오로-3,5,12-트리하이드로옥시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 (3ξ)-2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시-4-옥시도모르폴린-4-일]-α-L-트레오-헥소피라노사이드 [(XXII)] (20mg, 0.032mmol) 용액에, K2CO3 (13.2mg, 0.096mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (11.8mg, 0.064mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지, 어둠 속에서 실온에서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 물 (0.84 ml) 중 3-아미노-1,2-프로판다이올 (17.5mg, 0.192mmol)의 용액을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고 수성상을 DCM (4 x 10ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상은 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 조 물질 (the crude)을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/톨루엔; 4/6)로 정제하여, 7.0mg의 표제 화합물 (21)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00148
유사하게, 적합한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(8S,10S)-1-플루오로-6,8,11-트리하이드록시-8-(하이드로아세틸)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 28)
Figure 112017053219170-pct00149
(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 30)
Figure 112017053219170-pct00150
(8S,10S)-6,8,11-트리하이드록시-8-(하이드록시아세틸)-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 31)
Figure 112017053219170-pct00151
(8S,10S)-8-아세틸-1-[(2-아미노에틸)아미노]-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 32)
Figure 112017053219170-pct00152
(8S,10S)-1-[(2-아미노에틸)아미노]-6,8,11-트리하이드록시-8-(하이드록시아세틸)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 33)
Figure 112017053219170-pct00153
실시예 6
단계 A1, 단계 B1 ( A6a 및A6b에 따름)
(8S,10S)-8-아세틸-1-아미노-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 [(II)'] (화합물 22)
Figure 112017053219170-pct00154
단계 A1
(1S,3S)-3-아세틸-10-아미노-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노사이드 [(XXII)] (화합물 49)
(1S,3S)-3-아세틸-10-아미노-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥사피라노사이드 (165.0mg, 0.322mmol) (실시예 7에 보고된 바에 따라 제조한, 화합물 48) 을 무수 DMF (3.0ml)에 용해하였다; 무수 DMF (3ml) 중의 디아이소프로필에틸아민 (221mg, 1.71mmol) 용액 및 무수 DMF (10ml) 중의 (1S)-2-아이오도-1-(2-아이오도에톡시)-1-메톡시에탄 (XXI) (2.0g, 5.64mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석), 어둠 속에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOH/DCM; 0.2/9.8)로 정제하여 목적 화합물 (49) (105mg, 적색 고체)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00155
유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
(1S,3S)-10-아미노-3,5,12-트리하이드록시-3-(하이드록시아세틸)-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노사이드 (화합물 50)
Figure 112017053219170-pct00156
보호
N-[(8S,10S}-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 51)
Figure 112017053219170-pct00157
(1S,3S)-3-아세틸-10-아미노-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노사이드 (49) (80.0mg, 0.130mmol)를 무수 DCM (11ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 (273.0mg, 1.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 어둠 속에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 10ml)으로 세척하고, 이어서 물 (1 x 10ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시키고 이에 따라 수득한 잔류물을 실온에서 15분 동안 MeOH (10ml)로 처리하였고, 이어서 진공 하에서 증발시켜 목적 생성물 (51) (77.0mg, 적색 왁스)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00158
단계 B1 ( A6a )
N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({(3ξ)-2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시-4-옥시도모르폴린-4-일]-α-L-트레오-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 [(XXII)] (화합물 52)
Figure 112017053219170-pct00159
N-[(8S,10S}-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시모르폴린-4-일]-α-L-릭소-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (51) (72.0mg, 0.102mmol)을 DCM (6.4ml)에 용해하였다. 용액을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 실온에서 30분 동안 아세톤 중의 0.1M DMDO 용액 (1.7ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공 하에서 농축 증발시켜, 목적 중간체 (52) (적색 왁스, 73.0mg)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00160
유사한 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
N-[(8S,10S)-6,8,11-트리하이드록시-8-하이드록시아세틸-5,12-디옥소-10-({(3ξ)-2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시-4-옥시도모르폴린-4-일]-α-L-트레오-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 53)
Figure 112017053219170-pct00161
단계 B1 ( A6b )
N-(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 34)
Figure 112017053219170-pct00162
13ml 무수 CH3CN 중의 화합물 N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({(3ξ)-2,3,6-트리데옥시-3-[(2S)-2-메톡시-4-옥시도모르폴린-4-일]-α-L-트레오-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (52) 용액 (60.0mg, 0.083mmol)에, K2CO3 (34.4mg, 0.249mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (30.6mg, 0.166mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지, 어둠 속에서 실온에서 15분 동안 격렬히 교반하였다. 물 (0.22ml) 중 3-아미노-1,2-프로판다이올 (45.3mg, 0.5mmol)의 용액을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고 수성상을 DCM (4 x 10ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상은 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/톨루엔; 4/6)로 정제하여, 12.0mg의 화합물 (34)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00163
탈보호
표제 화합물 (22)
Figure 112017053219170-pct00164
N-(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 중간체 (34) (4.8mg, 0.00679mmol)을 0℃에서 냉각시키고 0.1N NaOH 수용액 (0.5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지, 어둠 속에서 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 H2O로 희석하고 DCM (4 x 5ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 NaCl 수용액 (1 X 10ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시켜, 4.0mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00165
유사하게, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(8S,10S)-1-아미노-6,8,11-트리하이드록시-8-(하이드록시아세틸)-10-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-메톡시-1-메틸옥타하이드로-1H-피라노[4',3':4,5][1,3]옥사졸로[2,3-c][1,4]옥사진-3-일]옥시}-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 29)
Figure 112017053219170-pct00166
실시예 7
단계 G2, 탈보호 , 보호, 단계 G3, 탈보호
(1S,3S)-3-아세틸-10-아미노-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-L-릭소-헥소피라노사이드 (XX) (화합물 48)
Figure 112017053219170-pct00167
단계 G2
(8S,10S)-1-[(3,4-디메톡시벤질)아미노]-6,8,10,11-테트라하이드록시-8-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (XXVIII) (화합물 55) 중간체의 합성
Figure 112017053219170-pct00168
THF (10ml) 중의 (8S,10S)-6,8,10,11-테트라하이드록시-8-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일 4-플루오로벤젠설포네이트 (54) (400mg, 0.682mmol) [GB2215332에 보고된 바에 따라 제조] 용액에, 3-4 디메톡시벤질아민 (0.532mg, 3.1mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃로 가열하고 어둠 속에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공 하에서 부분적으로 제거하고, 어두운 보라색 침전물을 여과로 수집하고, THF (3ml)로 세척한 후 Et2O (10ml)로 세척하였다. 고체를 최종적으로 30℃ 진공 하에서 오븐에서 건조시켜서 표제 중간체 (55) (188mg, 수율 48%)를 수득하였다.
유사하게, 적절한 아민을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(8S,10S)-6,8,10,11-테트라하이드록시-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-8-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 57)
Figure 112017053219170-pct00169
(8S,10S)-1-[(2-아미노에틸)아미노]-6,8,10,11-테트라하이드록시-8-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 58)
Figure 112017053219170-pct00170
탈보호
(8S,10S)-8-아세틸-1-아미노-6,8,10,11-테트라하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (XXVIII) (화합물 56) 중간체의 합성
차가운 트리플루오로아세트산 (2ml)에, (8S,10S)-1-[(3,4-디메톡시벤질)아미노]-6,8,10,11-테트라하이드록시-8-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (55) (133mg, 0.230mmol) 및 2방울의 아니솔을 첨가하였다. 용액을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 5℃에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (5ml)로 희석하고, NaHCO3 용액으로 중화한 후, 수성상을 DCM (3 x 50ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시키고 조 화합물을 Et2O (10ml)로 처리하였다. 어두운 보라색 침전물을 여과로 수집하고 30℃ 진공 하에서 오븐에서 건조시켜서 목표 중간체 (55) (82mg, 수율 93%)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00171
유사하게, 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(8S,10S)-8-아세틸-6,8,10,11-테트라하이드록시-1-[(2-하이드록시에틸)아미노]-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 59)
Figure 112017053219170-pct00172
(8S,10S)-8-아세틸-1-[(2-아미노에틸)아미노]-6,8,10,11-테트라하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (화합물 60)
Figure 112017053219170-pct00173
보호
N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,10,11-테트라하이드록시-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 61) 중간체의 합성
Figure 112017053219170-pct00174
중간체 (8S,10S)-8-아세틸-1-아미노-6,8,10,11-테트라하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-디온 (56) (600.0mg, 1.56mmol)을 무수 DCM (120ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 무수물 (1.2ml)을 첨가하였다. 용액을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 어둠 속에서 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (ml)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 100ml)으로 세척하고, 물 (1 x 100ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이에 따라 수득한 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: CH3COCH3:DCM; 0.3/9.7)로 정제하여 목적 생성물 (494.1mg, 적색 고체)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00175
유사하게, 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
N-(2-{[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,10,11-테트라하이드록시-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]아미노}에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 62)
Figure 112017053219170-pct00176
단계 G3
N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({2,3,6-트리데옥시-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-L-릭소-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 63)의 합성
Figure 112017053219170-pct00177
아르곤 대기 하에서 건조된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,10,11-테트라하이드록시-5,12-디옥소-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (61) (480.0mg, 1.0mmol) 중간체를 무수 DCM (110ml)에 용해시키고, 분말형 분자체 (molecular sieves) (4Å, 20.0mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 냉각하고; 무수 Et2O (15ml) 상의 실버 트리플루오로메탄설포네이트 (334.0mg, 1.3mmol) 용액 및 무수 DCM (15ml) 상의 2,3,6-트리데옥시-4-O-(트리플루오로아세틸)-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-δ-L-릭소-헥소피라노실 클로라이드 (511.4mg, 1.43mmol) 용액을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 어둠 속에서 10℃에서 45분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (50ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 이에 따라 수득한 잔류물을 0℃에서 냉각하고 MeOH (20ml) 및 고체 NaHCO3로 15분 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리액: CH3COCH3/DCM; 0.5/9.5)로 정제하여 목적 생성물 (320.0mg, 적색 고체)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00178
유사하게, 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
N-(2[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({2,3,6-트리데옥시-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-L-릭소-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]아미노}에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (화합물 64)
Figure 112017053219170-pct00179
(1S,3S)-3-아세틸-3,5,12-트리하이드록시-10-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 2,3,6-트리데옥시-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-L-릭소-헥소피라노사이드 (화합물 65)
Figure 112017053219170-pct00180
탈보호
표제 화합물 (48)
N-[(8S,10S)-8-아세틸-6,8,11-트리하이드록시-5,12-디옥소-10-({2,3,6-트리데옥시-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-α-L-릭소-헥소피라노실}옥시)-5,7,8,9,10,12-헥사하이드로테트라센-1-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (63) (340.2mg, 0.432mmol) 중간체를 아르곤 하에서 0℃에서 냉각하고 0.1N NaOH 수용액 (12ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (HPLC 분석), 어둠 속에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (3 x 30ml)으로 세척하고, 이어서 물 (1 x 30ml)로 세척하고 최종적으로 포화 NaCl 용액 (1 x 30ml)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 생성물 (180.0mg, 적색 고체)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00181
유사하게, 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(1S,3S)-3-아세틸-10-[(2-아미노에틸)아미노]-3,5,12-트리하이드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-L-릭소-헥소피라노사이드 (화합물 66)
Figure 112017053219170-pct00182
(1S,3S)-3-아세틸-3,5,12-트리하이드록시-10-[(2-하이드록시에틸)아미노]-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥시-L-릭소-헥소피라노사이드 (화합물 67)
Figure 112017053219170-pct00183
실시예 8
중간체의 제조 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-N-{4-[({메틸[2-(메틸아미노)에틸]카바모일}옥시)메틸]페닐}-L-오르니틴아미드 하이드로클로라이드 (화합물 39)
Figure 112017053219170-pct00184
단계 a
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-발릴-N5-카바모일-N-[4-(하이드록시메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 (1.3g, 2.16mmol) (EP0624377A2에 보고된 바에 따라 제조) 및 비스(4-니트로페닐) 카보네이트 (1.32g, 4.34mmol)를 질소 분위기 하에서 6ml 무수 DMF에 용해시키고, DIPEA (0.75ml, 4.35mmol)를 첨가하고 수득한 용액을 실온에서 약 한 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르 (120ml)를 첨가하고 수득된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-발릴-N5-카바모일-N-[4-({[4-니트로페녹시]카보닐}옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 (68) (1.47g, 89% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00185
단계 b
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-발릴-N5-카바모일-N-[4-({[4-니트로페녹시]카보닐}옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 (310mg, 0.404mmol) 및 2-(바이페닐-4-일)프로판-2-일 메틸[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 (68) (132mg, 0.404mmol)를 무수 DMF (6ml)에 용해시키고 질소 분위기 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 결과 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOH = 9/1)로 정제하여 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-발릴-N-{4-[10-(바이페닐-4-일)-4,7,10-트리메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-다이아자운데-1-일]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드 (69) (200mg, 52% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00186
단계 c
무수 DMF (6ml) 중의 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-발릴-N-{4-[10-(바이페닐-4-일)-4,7,10-트리메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-다이아자운덱-1-일]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드 (69) (200mg, 0.21mmol) 용액에 피페리딘 (0.105ml, 1mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 조 L-발릴-N-{4-[10-(바이페닐-4-일)-4,7,10-트리메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-다이아자운덱-1-일]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드를 수득하였고 추가적인 정제 없이 사용되었다. 조 물질 중간체를 무수 DCM (6ml) 및 1-{6-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-6-옥소헥실}-1H-피롤-2,5-디온 (130mg, 0.42mmol)에 용해시키고 트리에틸아민 (0.088ml, 0.63mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EtOH = 10/1)로 정제하여 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-{4-[10-(바이페닐-4-일)-4,7,10-트리메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-다이아자운덱-1-일]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드 (70) (150mg, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00187
단계 e
표제 중간체 (39)
N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-발릴-N-{4-[10-(바이페닐-4-일)-4,7,10-트리메틸-3,8-디옥소-2,9-디옥사-4,7-다이아자운덱-1-일]페닐-N5-카바모일-L-오르니틴아미드 (50mg, 0.054mmol)를 5ml 무수 THF에 용해시키고 염산 (다이옥세인 중 4M, 0.3ml)을 첨가하였다. 용액을 3분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과시키고, THF로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (XX)' (36mg, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure 112017053219170-pct00188
유사한 절차로 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112017053219170-pct00189
실시예 9
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-N-(4-{[(피페라진-1-일카보닐)옥시]메틸}페닐)-L-오르니틴아미드 (화합물 72)의 제조
Figure 112017053219170-pct00190
단계 1
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-{4-[({[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]카보닐}옥시)메틸]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드
N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N5-카바모일-N-[4-({[(4-니트로페녹시)카보닐]옥시}메틸)페닐]-L-오르니틴아미드 (EP0624377A2 및 EP2357006A2에 보고된 바에 따라 제조, 30mg, 0.041mmol)를 아르곤 분위기 하에서 실온에서 무수 DMSO 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (5.3mg, 0.0287mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC-MS 분석), 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (80ml)를 첨가하고 이에 따라 수득한 침전물을 여과로 수집하여 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]-L-발릴-N-{4-[({[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]카보닐}옥시)메틸]페닐}-N5-카바모일-L-오르니틴아미드를 황색 고체로서 수득하였고 (22.0mg), 분리하여 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
Figure 112017053219170-pct00191
단계 2
표제 화합물 (72)
단계 1의 중간체 (22.0mg)를 무수 디클로로메탄 (0.12ml) 중의 트리플루오로아세트산 (327mg, 2.87mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 (HPLC 분석), 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20ml)로 처리하고 이에 따라 수득한 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10ml)로 세척하였다: 화합물 (72)을 따라서 분리하고 추가적인 정제 없이, 실시예 3에서 보고된 뒤따른 절차에서 화합물 (6)의 제조에 사용하였다.
Figure 112017053219170-pct00192

Claims (19)

  1. 하기 화합물 12 내지 17, 19, 20, 23 내지 25, 27, 및 76 내지 78로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.


  2. 콘쥬게이트의 제조 방법으로서, 제1항에 정의된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단백질, 약물 모이어티, 펩타이드, 앱타머, 중합체 또는 나노입자와 접합함을 포함하는, 콘쥬게이트의 제조 방법.
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