JP2018520196A - チエノ−インドール誘導体の不斉調製法 - Google Patents

チエノ−インドール誘導体の不斉調製法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のチエノ−インドール誘導体の調製のための新規な方法であって、重要中間体（８Ｓ）または（８Ｒ）８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールの調製のための不斉合成を利用する方法およびかかる方法の有用な中間体化合物に関する。チエノ−インドール誘導体はＧＢ２３４４８１８、ＷＯ２０１３／１４９９４８およびＷＯ２０１３／１４９９４６に記載され、特許請求されており、これらにはまた、この調製方法も開示されている。エナンチオピュアなチエノ−インドール誘導体が今般、重要中間体８−（ハロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドールの新規な不斉合成によって好都合に調製され得、これによりキラル分割工程が回避され、この調製のための全過程の時間とコストが削減されるという点で有益性がもたらされる。該合成は、エナンチオピュアなグリシジル３−ノシレートによる、５−アミノ−４−ハロ−３−アルキル−１−ベンゾチオフェン−７−オール誘導体のＮ−アルキル化から開始し、その後、アルキルグリニャール試薬を用いて分子内６−ｅｎｄｏ−ｔｅｔ型環化を行ない；第２級アルコールの光延の活性化により内部スピロ環化を促進させて４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン誘導体を得；最後に、立体電子制御された位置選択的シクロプロパン開裂によってエナンチオピュアな重要中間体８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールを得、これを、ＷＯ２０１３／１４９９４８またはＷＯ２０１３／１４９９４６に開示された教示に従ってさらに誘導体化すると、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最終的なチエノ−インドール誘導体が調製され得る。かかる化合物は、細胞毒性活性を有するアルキル化化合物であり、従って、そのままで、さまざまながんの処置および細胞増殖性障害に、またはいろいろな型の求核試薬とコンジュゲートさせて抗体薬物複合体型誘導体の調製に有用であることを開示する。

Description

本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のチエノ−インドール誘導体の調製のための新規な方法であって、重要中間体（８Ｓ）または（８Ｒ）８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールの調製のための不斉合成を利用する方法およびかかる方法の有用な中間体化合物に関する。
チエノ−インドール誘導体はＧＢ２３４４８１８、ＷＯ２０１３／１４９９４８およびＷＯ２０１３／１４９９４６に記載され、特許請求されており、これらにはまた、この調製方法、該誘導体を含む医薬組成物および特定の哺乳動物の腫瘍の処置における使用も開示されている。
かかる化合物は、細胞毒性活性を有するアルキル化化合物であり、従って、そのままで、さまざまながんの処置および細胞増殖性障害に有用であると記載されている。さらに、同化合物はまた、いろいろな型の求核試薬とのコンジュゲーションにも適しており、従って、例えば、抗体薬物複合体誘導体の調製に有用である。
このようなチエノ−インドール誘導体およびこの類縁体は、既知の化学的方法に従って、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１４０９２−１４０９９に報告された調製などに従って調製され得る。特に、上記の先行技術文献に開示されたエナンチオピュアなチエノ−インドール誘導体の合成は、エナンチオピュアな重要中間体８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールを、逆相キラルクロマトグラフィーによって行なわれるラセミ混合物のキラル分割によって得るという、時間のかかり、しかも高価な工程を伴う方法によって行なわれた。
これに関連して、本発明者らは、今般、驚くべきことに、前記エナンチオピュアな重要中間体８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールが不斉合成によって好都合に調製され得、これによりキラル分割工程が回避され、最終化合物の２つのエナンチオマーのうちの一方だけを調製しなければならない場合の材料の減損が抑制されるため、最終的なチエノ−インドール誘導体の調製のための全過程の時間とコストが削減されるという点で有益性がもたらされることを見出した。さらに、この新規な方法では、これまでの既知の方法よりも高い全収率が示される。
不斉合成の例は、デュオカルマイシンＤＮＡアルキル化サブユニットのフェニル−インドール類縁体を得るために行なわれるものだが、文献に報告されており、例えば、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５，１２，１８１３−１８３５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，５８３−５８７およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，９６９９−９７０３を参照されたい。
しかしながら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓに報告された合成アプローチでは、一部の場合において不要な副生成物の形成がもたらされ、これは、さらなる精製および分離の工程追加を必要とする。この欠点は本発明により、おそらく低塩基性の反応条件の使用のため最小限となる。
さらに、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．の論文に関して、フェニル環よりも低反応性で電子過剰の本発明のアルキルチオフェン環の存在により、驚くべきことに、環化工程に対してより穏やかな反応条件の使用が可能になり、環化工程は、Ｃ−Ｉ結合内へのグリニャール試薬の挿入によって起きる。
英国特許出願公開第２３４４８１８号明細書 国際公開第２０１３／１４９９４８号 国際公開第２０１３／１４９９４６号
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１４０９２−１４０９９ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５，１２，１８１３−１８３５ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，５８３−５８７ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，９６９９−９７０３
従って、本発明の第１の目的は、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 2018520196
 のチエノ−インドール誘導体の調製方法であって、
式中：
Ｒ１は、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲンおよびスルホネート基から選択される脱離基であり；
ＢＭは、式（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）：
Figure 2018520196
 のＤＮＡ結合部分であり、
Ｗ１は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2018520196
 の自壊性の系であり、
式中、ｎは０または１であり；
Ｚ１は、式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）：
Figure 2018520196
 のリンカーであり、
式中、ｐは０から１の整数であり、Ｒ３は、式（Ｖ）：
Figure 2018520196
 のポリオキシエチレン鎖であり、
式中、ｍは０から５の整数であり；
ＲＭは、式（ＶＩ）：
Figure 2018520196
 の反応性部分であり、
式中、ｍは上記に規定したとおりであり；
以下の工程：
工程ａ）式（ＶＩＩ）：
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ４はハロゲンであり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、Ｐ２は窒素保護基であり、Ｒ１は上記に規定したとおりである。）
の化合物を、（Ｓ）−グリシジル３−ノシレート（ＶＩＩＩａ）または（Ｒ）グリシジル３−ノシレート（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 2018520196
 でアルキル化する工程、
工程ｂ）得られた式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｐ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の化合物を有機金属試薬と反応させる工程；
工程ｃ）ヒドロキシル保護基Ｐ１を、得られた式（Ｘａ）または（Ｘｂ）：
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１、Ｐ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の化合物から除去する工程；
工程ｄ）得られた式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）：
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の化合物の内部スピロ環化を行なう工程；
工程ｅ）得られた式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の化合物の立体制御された位置選択的シクロプロパン開裂体を、式ＨＲ２（式中、Ｒ２は上記のとおりである。）の酸との反応によって得る工程；
工程ｆ）窒素保護基Ｐ２を、得られた式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の化合物から除去し、それぞれ式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである。）
のエナンチオピュアな重要中間体８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールを得る工程；
工程ｇ）式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の中間体を酸ＢＭ−ＣＯＯＨ残基とカップリングさせ、このようにして、それぞれの式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）
Figure 2018520196
 （式中、ＢＭ、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである。）
の中間体を得る工程
を含む方法である。
また、さらに、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）の中間体のフェノール部分を、先行技術の参考文献に開示された調製および方法、例えば、ＷＯ２０１３／１４９９４８の第６３頁（工程ｅ’’’）に報告されたものに従って誘導体化し、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最終的なチエノ−インドール誘導体を得ることを含む上記の不斉合成も本発明の目的である。
より明確には、また、さらに以下の工程：
工程ｈ）式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）の中間体を、それぞれ式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）
Figure 2018520196
 （式中、ＢＭ、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりであり、Ｒ５はスクシンイミジル残基または４−ニトロ−フェニル残基である。）
の炭酸誘導体に変換させる工程；
工程ｉ）得られた式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）の中間体を式（ＸＶＩＩ）
Figure 2018520196
 （式中、ｎ、Ｚ１およびＲＭは上記に規定したとおりである。）
のアミンと反応させ、このようにして、それぞれ式中のＲ１、Ｒ２、ＢＭ、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭが上記に規定したとおりである、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最終化合物を得る工程を含む上記の不斉合成も本発明の目的である。
場合により、得られた上記に規定した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を医薬として許容される塩に変換させてもよい。
上記に規定した式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を、続いて、医薬として許容される担体または希釈剤を用いて製剤化し、医薬組成物を得てもよい。
本発明の目的のこの新規な方法を、式（Ｉａ）のエナンチオマーの合成に関する以下のスキーム１に示す：
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｐ１、Ｐ２、ＢＭ、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭは上記に規定したとおりである。）
該合成は、エナンチオピュアな市販のグリシジル３−ノシレートによる、５−アミノ−４−ハロ−３−アルキル−１−ベンゾチオフェン−７−オール誘導体のＮ−アルキル化（ＶＩＩＩａ，工程ａ）から開始し、その後、アルキルグリニャール試薬を用いて分子内６−ｅｎｄｏ−ｔｅｔ型環化を行ない、エナンチオピュアな６，７，８，９−テトラヒドロチエノ［３，２−ｆ］キノシン−８−オール誘導体（Ｘａ，工程ｂ）を得；ヒドロキシル保護基を除去（工程ｃ）した後、第２級アルコールの光延の活性化（工程ｄ）により内部スピロ環化を促進させて、４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｅ］インドール−８−オン誘導体（ＸＩＩＡ，工程ｄ）を得；次いで、立体電子制御された位置選択的シクロプロパン開裂（工程ｅ）、続いてアミノ保護基の除去によってエナンチオピュアな重要中間体８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オール（ＸＩＶａ，工程ｆ）を得；最後に、適切な酸ＢＭ−ＣＯＯＨ残基とカップリングさせることにより中間体（ＸＶａ）（工程ｇ）を得る。
本発明の方法により調製される中間体化合物のフェノール部を、次いで、先の先行技術の教示、例えばＷＯ２０１３／１４９９４８に開示されたものに従ってさらに誘導体化し、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最終的なチエノ−インドール誘導体を調製してもよい（工程ｈ，ｉ）。
該方法において、エナンチオマーである式（ＶＩＩＩｂ）のグリシドール誘導体を出発物質（ＶＩＩ）のアルキル化に使用した場合、式（ＩＸｂ）の化合物が得られ、この結果、対応する他方の式（Ｉｂ）のチエノ−インドールエナンチオマーが得られることは当業者には明白であろう。
また、Ｐ２保護基が酸不安定性部分、例えばｔ−ブトキシカルボニル部分などである場合、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の重要中間体が化合物（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）から直接、工程ｅ）の条件に従って得られ得ることも当業者には明白であろう。
ヒドロキシル、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１部分はカルバミン酸結合またはアミド結合によって一緒に連結されていること、ならびに式（ＩＩＩ）、（Ｚ１）および（ＶＩ）の断片は常に、それぞれ、該ヒドロキシルとＷ１間にカルバミン酸結合、Ｗ１とＺ１間にアミド結合（Ｗ１の末端アニリン官能部を利用）およびＺ１とＲＭ１間にアミド結合が形成されるように配向していることに注目されたい。
任意の中間体および／または最終化合物は、慣用的な手順、例えば、クロマトグラフィーおよび／または晶出ならびに塩の形成を用いて単離および精製され得る。
さらに、上記に規定した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のチエノ−インドール誘導体の不斉合成に有用な式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の中間体化合物ならびにこの調製方法も本発明のさらなる目的である。
特に記載のない限り、本明細書で用いる以下の用語および語句は以下の意味を有することを意図する。
用語「脱離基」は、置換反応において別の基で置換され得る基をいう。かかる脱離基は当該技術分野でよく知られており、例としては、限定されないが、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）ならびにスルホネート（例えば、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートまたは場合により置換されているＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）が挙げられる。また、用語「脱離基」は、脱離反応、例えば電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果、脱離する基もいう。この場合、例えばハロゲンまたはスルホネート基が脱離基として使用され得る。好ましくは、脱離基は塩素または臭素である。
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素、より好ましくは塩素またはヨウ素をいう。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう；この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基が例示される。
用語「保護基」は、化学合成における反応中心、例えば、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、アミノ基（−ＮＨ２）、チオール基（−ＳＨ）、カルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を保護するために使用される基をいう。保護基の例は、文献に報告されているものである（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．− Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９を参照されたい。）。
用語「窒素保護基」は、窒素原子と一緒になって、カルバメート、アミド、環状イミド、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンを形成する基をいう。かかる保護基は当該技術分野でよく知られている（例えば、同書を参照されたい。）。カルバメート保護基の非限定的な例は、例えば、メチルおよびエチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメートなどである。アミドの非限定的な例は、例えば、Ｎ−トリクロロアセトアミド、Ｎ−トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）などである。環状イミド保護基の非限定的な例は、例えば、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイルイミド（Ｄｔｓ）などである。Ｎ−アルキルおよびＮ−アリール保護基の非限定的な例は、例えば、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−ベンジルアミンなどである。
用語「ヒドロキシル保護基」は、酸素原子と一緒となって、エーテル、エステル、環状アセタールまたはケタールを形成する基をいう。かかる保護基は当該技術分野でよく知られている（例えば、同書を参照されたい。）。エーテル保護基の非限定的な例は、例えば、アルキルエーテルおよびベンジルエーテル、例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ−ＯＲ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ−ＯＲ）、アリルエーテル（アリル−ＯＲ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ−ＯＲ）、トリフェニルメチルエーテル（Ｔｒ−ＯＲ）などまたはシリルエーテル、例えば、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ−ＯＲもしくはＴＢＤＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ−ＯＲ）ジフェニルメチルシリルエーテル（ＤＰＭＳ−ＯＲ）などである。エステル保護基の非限定的な例は、例えば、トリフルオロアセテート、ベンゾエート（Ｂｚ−ＯＲ）およびカーボネート、例えば、エチルカーボネートなどである。環状アセタールまたはケタール保護基の非限定的な例は、例えば、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、メトキシメチレンアセタールなどである。
用語「結合部分」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物をＤＮＡの二本鎖と結合または会合させる部分をいう。該結合部分は、誘導体のＤＮＡに対する親和性特性を改善し得るものであるかまたは該化合物の標的特異性がモジュレートされるように本アルキル化剤のアルキル化反応性を改善し得るものもしくはいろいろな配列のＤＮＡを標的化し得るものである。
用語「自壊性基」は、チエノ−インドール骨格の酸素原子と結合を形成することができる化学基であって、これは、活性化されると不安定状態になり、チエノ−インドール誘導体の速やかな分解をもたらすものをいう。自壊性の系は当業者に知られており、例えば、ＷＯ２００２／０８３１８０およびＷＯ２００４／０４３４９３に記載のものまたはＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，６１８−６３７もしくはＰｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２，７７３−７９０に記載のものを参照されたい。
用語「反応性部分」は、比較的穏やかな条件下で、且つ事前の官能基化を必要とせずに対応物と反応することができる化学基をいう；前記反応に必要なことは、熱、圧力、触媒、酸および／または塩基の適用だけである。好ましくは、該反応性部分は、求核試薬、即ち求核性基を担持している分子と反応する求電子性官能部を有する基である。
用語「求核性基」は、化学反応において電子対を求電子性基に供与して化学結合を形成する種をいう。かかる求核性基の例としては、限定されないが、ハロゲン、アミン、ナイトライト、アジド、アルコール、アルコキシドアニオン、カルボキシレートアニオン、チオール、チオレートなどが挙げられる。
化学官能基の別のものへの変換は、不要な副反応を回避するために、かかる官能基を含有している化合物の１つ以上の反応中心を保護しなければならないことが必要とされ得ることは当業者に知られている。かかる反応中心の保護およびその後の合成変換終了時における脱保護は、文献に記載の標準的な手順に従って行なわれ得る（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．− Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９を参照されたい。）。
本発明の方法を用いて調製される好ましい化合物は、上記に規定した式（Ｉａ）の化合物である。
より好ましいのは、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が塩素であり、ＢＭ、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭが上記に規定したとおりである式（Ｉａ）の化合物である。
より好ましいのは、式中のＢＭが上記に規定した式（ＩＩ−１）のＤＮＡ結合部分である式（Ｉａ）の化合物である。
最も好ましい具体的な化合物は、以下に列挙する式（Ｉａ）の化合物：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物１ａ）；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物２ａ）；
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物３ａ）；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物４ａ）；
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物５ａ）および
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ａ）
である。
また、上記のように、本発明により、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）：
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の中間体化合物も提供する。
本発明の方法を用いて調製される好ましい中間体化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物である。
本発明のさらに別の目的は上記に規定した、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の中間体化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）のエナンチオピュアな化合物で強塩基性条件を用いてＮ−アルキル化し、それぞれ式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を得る工程；
ｂ）得られた式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）
Figure 2018520196
 （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｐ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
の化合物を、有機金属試薬を用いて分子内６−ｅｎｄｏ−ｔｅｔ型環化する工程ならびに
ｃ）ヒドロキシル保護基Ｐ１を、上記に規定したとおりに選択的に除去する工程
を含む方法である。
工程ａ）により、式（ＶＩＩ）の５−アミノ−４−ハロ−３−アルキル−１−ベンゾチオフェン−７−オールと（Ｓ）−グリシジル３−ノシレート（ＶＩＩＩａ）または（Ｒ）グリシジル３−ノシレート（ＶＩＩＩｂ）とのカップリングによって、それぞれ式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を得ることが、強塩基性条件、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ＢｕＯＫまたは好ましくはＮａＨなどを用いて行なわれる。好ましくは、該反応は−１０℃から５０℃の範囲の温度で、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはこれらの混合物などの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｂ）により、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物のそれぞれ式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物への変換が、例えば、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｓ−Ｂｕ２ＭｇＬｉ・Ｃｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒまたは好ましくはＥｔＭｇＢｒなどのグリニャール試薬を用いて行なわれる。好ましくは、該反応は−５℃から５０℃の範囲の温度で、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭまたはこれらの混合物などの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｃ）により、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物からのヒドロキシル保護基の除去によって、それぞれ式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を得ることが、既知の手順によって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓに報告されているもののようにして行なわれる。特に、ベンジル保護基を除去しなければならない場合、該反応は、水素化触媒（好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ）と水素供給源（好ましくはＨＣＯ２ＮＨ４）とを用いた接触水素化条件によって行なわれる。好ましくは、該反応は０℃から還流までの範囲の温度で、例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはこれらの混合物などの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｄ）により、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を、それぞれ式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）の化合物に変換させるための内部スピロ環化を、有機リン（ＩＩＩ）化合物、好ましくはホスフィン、例えばＰｈ３Ｐ、Ｂu３Ｐなどを用いて、アゾ誘導体化合物、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＡＥＤ）または１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）の存在下での第２級アルコールの光延の活性化によって促進させる。好ましくは、該反応は−１０℃から５０℃の範囲の温度で、例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭまたはこれらの混合物などの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｅ）により、式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）の化合物であるシクロプロパン環の立体制御された位置選択的開裂によって、それぞれ式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物を得ることが、制御された酸性条件下で好ましくはＨＣｌを用いて行なわれる。好ましくは、該反応は−８０℃から２５℃の範囲の温度で、例えば、ＥＴＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭまたはこれらの混合物などの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｆ）により、式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物からのアミノ保護基の除去によって、それぞれ式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の化合物を得ることが、既知の手順によって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓに報告されているもののようにして行なわれる。特に、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去しなければならない場合、該反応は、酸性条件下でＴＦＡまたは好ましくはＨＣｌを用いて行なわれる。好ましくは、該反応は０℃から還流までの範囲の温度で、例えば、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨまたはこれらの混合物などの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｇ）により、中間体（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）とＢＭ−ＣＯＯＨ残基とのカップリング反応によって、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）の化合物を得ることが、縮合剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣまたは好ましくはＥＤＣＩなどの存在下で行なわれる。該反応は０℃から１００℃の範囲の温度で、例えばＤＭＦなどの有機溶媒中で行なわれる。
工程ｈ）およびｉ）により、式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）のエナンチオピュアな重要中間体の誘導体化によって、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を得ることが、先行技術の参考文献に報告された手順、例えば、ＷＯ２０１３／１４９９４８の第６３頁の工程ｅ’’’）に報告されているものに従って行なわれる。
以下の実施例において、ならびに本出願書類全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義していない場合、用語は、一般的に認められている意味を有する。
Figure 2018520196
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは２５℃の一定温度で、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ５００分光計（４９９．７ＭＨｚで操作され、５ｍｍ Ｔｒｉｐｌｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ（１Ｈ｛１３Ｃ，１５Ｎ｝）を備えている。）で記録した。化学シフトは、残留溶媒シグナルであるＤＭＳＯ−ｄ６の１Ｈの２．５０ｐｐｍを基準にして示した。データを以下のとおりに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｓ＝ブロード一重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｍ＝多重項）、結合定数およびプロトン数。
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＵＶ分析は、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＬＣＱ ＤｅｃａＸＰ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＵＳ）イオントラップ装置において行なった。質量分析計を、ＵＶ光ダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出 ２１５−４００ｎｍ）を有するＳｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＵＳ）に接続する。Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８カラム５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ粒径を使用した。移動相Ａは、９５：５の酢酸アンモニウムの５ｍＭバッファー（ｐＨ４．５，酢酸を有する。）：アセトニトリルにし、移動相Ｂは、５：９５の酢酸アンモニウムの５ｍＭバッファー（ｐＨ４．５，酢酸を有する。）：アセトニトリルにした。７分間で０から１００％までのＢの勾配，１００％のＢを２分間保持。流速１ｍＬ／分。インジェクション容量１０μＬ。保持時間（Ｒｔ）は単位：分で示す。フルスキャン，１００から１２００ａｍｕまでの質量範囲。加熱キャピラリー温度は２７５℃にし、スプレー電圧値を４ｋＶに設定した。質量は、ｍ／ｚ比として示している。
装置の制御、データの収集および加工は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用することによって行なった。
高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）を、ＥＳＩインターフェースを有するＴＯＦ Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出装置において得た。このアッセイは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ液体クロマトグラフｍｏｄ．２７９５において行なわれる一般的な勾配逆相クロマトグラフィーに基づいたものであった。ＨＰＬＣカラムからの溶離液を分け、２５μＬ／分を、１００μＬ／分のＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ｗ／ｖのギ酸を含有）の３０／１０／６０（ｖ／ｖ／ｖ）混合物流および８０ｎＭのトリメトプリム（Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒポンプから送る。）と混合した後、ＭＳ源に送った。ＥＳＩ源を、１００℃、２．５ｋＶのキャピラリー電圧、６０Ｖのコーン電圧、６００Ｌ／時の脱溶媒和窒素流量（３５０℃）および１０Ｌ／時の窒素コーン流量で動作させた。トリメトプリムは、リアルタイム１点質量補正のための安定で可溶性である適切な参照化合物であるため選択した。ＥＳ（＋）フルスキャン８０ １２００ａｍｕの重心法によるデータ収集は、２Ｈｚのサンプリングレートで「Ｗ」モードにて行なった。ＬＣＴ内蔵ＰＣにより、リアルタイムのデータ重心法処理（ｃｅｎｔｒｏｉｄｉｎｇ）およびトリメトプリムに基づいたリアルタイム質量補正の両方を得た。Ｈ＋参照質量は２９１．１４５２Ｄａ。適正な強度のＭＳスペクトル（４０から２０００の分析物カウント数）を平均し、最終結果を得た。
化合物のエナンチオマー過剰（％ｅｅ）は、エナンチオマー混合物のキラルＨＰＬＣ分割により、以下の条件：温度：２５℃；流速：０．７ｍＬ／分；カラム：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤ ４．６×２５０ｍｍ，２０μｍ；インジェクション容量：２０μＬ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；定組成条件５５％のＢを用いて調べた。
［実施例１］
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ａ）の合成
Figure 2018520196
工程ａ）
中間体［７−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−イル］［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＸａ’）の調製
Figure 2018520196
 ［７−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＩＩ’）（ＧＢ２３４４８１８に報告されたとおりに調製）（５１５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と市販の（Ｓ）−グリシジル３−ノシレート（３３７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液，６１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で５時間撹拌し、次いで氷冷水に注入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６から１２％までのＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの勾配で溶出）によって精製し、標題中間体（５００ｍｇ，８７％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２５−５．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．５７（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２；Ｒｔ ８．４３分．
工程ｂ）
中間体（８Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−８−ヒドロキシ−１−メチル−８，９−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］キノリン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｘａ’）の調製
Figure 2018520196
 工程ａ）の中間体（ＩＸａ’）（３６０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液をＥｔＭｇＢｒ（１．３ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）で、０℃にて窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回（２×４０ｍＬ）抽出した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｍＬの水中に２ｇ）の水溶液を、合わせた有機層に添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。反応液を１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０から４０％までのジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンの勾配で溶出）によって精製し、標題中間体（Ｘａ’）を白色固形物として得た（１８５ｍｇ，６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１９−５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６；Ｒｔ ７．５０分
工程ｃ）
中間体（８Ｓ）−４，８−ジヒドロキシ−１−メチル−８，９−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］キノリン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩａ’）の調製
Figure 2018520196
 工程ｂ）の中間体（Ｘａ’）（１４８ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）とＨＣＯ２ＮＨ４の２５％水溶液（２ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％のジエチルエーテル／トルエンで溶出）によって精製し、標題中間体（ＸＩａ’）を白色固形物として得た（９０ｍｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３６；Ｒｔ ５．５９分
工程ｄ）
中間体（７ａＳ，８ａＲ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，７ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＩａ’）の調製
Figure 2018520196
 工程ｃ）の中間体（ＸＩａ’）（６０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下にて、トリブチルホスフィン（０．２５８ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）と１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ，２２５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水の添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％のジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで溶出）によって精製し、標題中間体（ＸＩＩａ’）を白色固形物として得た（４８ｍｇ，８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８；Ｒｔ ６，０６分
工程ｅからｆ）
重要中間体（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オール（ＸＩＶａ’）の調製
Figure 2018520196
 工程ｄ）の中間体（ＸＩＩａ’）（２２ｍｇ，０．０６９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液（−７８℃）を３．５ＮのＨＣｌ含有ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）で処理し、−７８℃で４５分間撹拌した。溶液を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。溶媒とＨＣｌガスを窒素流下で除去し、残渣を真空乾燥させて標題中間体（ＸＩＶａ’）を得（１８ｍｇ，９０％）、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程ｇ）
重要中間体［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン塩酸塩（ＸＶａ’）の調製
Figure 2018520196
 工程ｅ）の粗製中間体（ＸＩＶａ’）を乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）とＥＤＣＩ（５３ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）に溶解させ、５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．７当量）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。３００ｍｇのシリカゲルを添加した後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（ジオキサン中）＝１００／８／０．２で溶出）で精製し、式（ＸＶａ’）の中間体（３２ｍｇ，８４％）を白色固形物として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０；Ｒｔ ５．９８分
キラルＨＰＬＣ，保持時間＝１０．６８；ｅｅ＞９９％．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝１１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．１Ｈｚ １Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）
工程ｈ）、ｉ）
最終的なチエノ−インドール標題化合物（化合物６ａ）の合成
工程ａ）から工程ｇ）までの上記の調製に記載のようにして得たエナンチオピュアな重要中間体（ＸＶａ’）から始めて、ＷＯ２０１３／１４９９４８の第６３頁に記載のようにして操作し、標題化合物Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ａ）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ １２２２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｆ−ｄ７）δ ｐｐｍ ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．０９−３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｍ，１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
［実施例２］
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ｂ）の合成
実施例１と同様の手順により、市販の（Ｒ）−グリシジル３−ノシレートから始め、以下の中間体を調製した：
［７−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−５−イル］［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＸｂ’，工程ａ）
Figure 2018520196
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２５−５．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．５７（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２；Ｒｔ ８．４３分
（８Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−８−ヒドロキシ−１−メチル−８，９−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］キノリン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｘｂ’，工程ｂ）
Figure 2018520196
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１９−５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６；Ｒｔ ７．５０分
（８Ｒ）−４，８−ジヒドロキシ−１−メチル−８，９−ジヒドロチエノ［３，２−ｆ］キノリン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩｂ’，工程ｃ）
Figure 2018520196
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３６；Ｒｔ ５．５９分
（７ａＲ，８ａＳ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，７ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＩｂ’，工程ｄ）
Figure 2018520196
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）／ＵＶ（２１５−４００ｎｍ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８；Ｒｔ ６，０６分
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オール（ＸＩＶｂ’，工程ｅからｆ）
Figure 2018520196
 ［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン塩酸塩（ＸＶｂ’，工程ｇ）
Figure 2018520196
 キラルＨＰＬＣ，保持時間＝１３．２０；ｅｅ＞９９％．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝１１．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．１Ｈｚ １Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）
最終的なチエノ−インドール標題化合物：Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ｂ）の合成（工程ｈ，ｉ）
ＷＯ２０１３／１４９９４８の第６３頁に記載の調製および操作に記載のようにして得たエナンチオピュアな重要中間体（ＸＶｂ’）から開始し、対応するエナンチオピュアな標題のＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ｂ）を得た。
Figure 2018520196
 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ １２２２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｆ−ｄ７）δ ｐｐｍ ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．０９−３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、４．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｍ，１Ｈ）１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
［実施例３］
式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）のいろいろな重要中間体から開始し、上記の実施例１および２ならびにＷＯ２０１３／１４９９４８の第４３頁から第７９頁に記載の手順に従い、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物１ａ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物２ａ）。
Figure 2018520196
 Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物３ａ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物４ａ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物５ａ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物１ｂ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物２ｂ）。
Figure 2018520196
 Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物３ｂ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物４ｂ）
Figure 2018520196
 Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物５ｂ）
Figure 2018520196

Claims (16)

  1. 式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
    Figure 2018520196
     のチエノ−インドール誘導体の調製方法であって、
    式中：
    Ｒ１は、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロゲンおよびスルホネート基から選択される脱離基であり；
    ＢＭは、式（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）：
    Figure 2018520196
     のＤＮＡ結合部分であり、
    Ｗ１は、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2018520196
     の自壊性の系であり、
    式中、ｎは０または１であり；
    Ｚ１は、式（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）：
    Figure 2018520196
     のリンカーであり、
    式中、ｐは０から１の整数であり、Ｒ３は、式（Ｖ）：
    Figure 2018520196
     のポリオキシエチレン鎖であり、
    式中、ｍは０から５の整数であり；
    ＲＭは、式（ＶＩ）：
    Figure 2018520196
     の反応性部分であり、
    式中、ｍは上記に規定したとおりであり；
    以下の工程：
    工程ａ）式（ＶＩＩ）：
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ４はハロゲンであり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、Ｐ２は窒素保護基であり、Ｒ１は上記に規定したとおりである。）
    の化合物を、（Ｓ）−グリシジル３−ノシレート（ＶＩＩＩａ）または（Ｒ）グリシジル３−ノシレート（ＶＩＩＩｂ）：
    Figure 2018520196
     でアルキル化する工程、
    工程ｂ）得られた式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｐ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
    の化合物を有機金属試薬と反応させる工程；
    工程ｃ）ヒドロキシル保護基Ｐ１を、得られた式（Ｘａ）または（Ｘｂ）：
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１、Ｐ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
    の化合物から除去する工程；
    工程ｄ）得られた式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）：
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
    の化合物の内部スピロ環化を行なう工程；
    工程ｅ）得られた式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
    の化合物の立体制御された位置選択的シクロプロパン開裂体を、式ＨＲ２（式中、Ｒ２は上記のとおりである。）の酸との反応によって得る工程；
    工程ｆ）窒素保護基Ｐ２を、得られた式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＰ２は上記に規定したとおりである。）
    の化合物から除去し、それぞれ式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである。）
    のエナンチオピュアな重要中間体８−（ハロメチル）−１−アルキル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オールを得る工程；
    工程ｇ）式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の中間体を、酸ＢＭ−ＣＯＯＨ残基とカップリングさせ、このようにして、それぞれの式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、ＢＭ、Ｒ１およびＲ２は上記に規定したとおりである。）
    の中間体を得る工程
    を含む方法。
  2. さらに以下の工程：
    工程ｈ）請求項１に規定した式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）の中間体を、それぞれ式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、ＢＭ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に規定したとおりであり、Ｒ５はスクシンイミジル残基または４−ニトロ−フェニル残基である。）
    の炭酸誘導体に変換させる工程；
    工程ｉ）得られた式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）の中間体を式（ＸＶＩＩ）
    Figure 2018520196
     （式中、ｎ、Ｚ１およびＲＭは請求項１に規定したとおりである。）
    のアミンと反応させ、このようにして、請求項１に規定した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の最終化合物を得る工程
    を含む、請求項１に規定した式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のチエノ−インドール誘導体の調製のための、請求項１に記載の方法。
  3. 請求項１に規定した式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のチエノ−インドール誘導体を医薬として許容される塩に変換させることをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 請求項１に規定した式（Ｉａ）のチエノ−インドール誘導体の調製のための、請求項１から３に記載の方法。
  5. 式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が塩素である式（Ｉａ）のチエノ−インドール誘導体の調製のための、請求項１から４に記載の方法。
  6. 式中のＢＭが、請求項１に規定した式（ＩＩ−１）のＤＮＡ結合部分である、式（Ｉａ）のチエノ−インドール誘導体の調製のための請求項１から５に記載の方法。
  7. 以下の式（Ｉａ）のチエノ−インドール誘導体：
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物１ａ）；
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛３−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］−２，２−ジメチルプロピル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物２ａ）；
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物３ａ）；
    Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物４ａ）；
    Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物５ａ）および
    Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６ａ）
    の調製のための、請求項１から６に記載の方法。
  8. 式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１およびＰ２は請求項１に規定したとおりである。）
    の中間体化合物。
  9. Ｒ１がメチルであり、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項８に記載の中間体化合物。
  10. ａ）請求項１に規定した式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）のエナンチオピュアな化合物で強塩基性条件を用いてＮ−アルキル化し、それぞれ式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を得る工程；
    ｂ）得られた式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）
    Figure 2018520196
     （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｐ１およびＰ２は請求項１に規定したとおりである。）
    の化合物を、有機金属試薬を用いて分子内６−ｅｎｄｏ−ｔｅｔ型環化する工程ならびに
    ｃ）ヒドロキシル保護基Ｐ１を、請求項１に規定したとおりに選択的に除去する工程
    を含む、請求項８に規定した式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物の調製方法。
  11. 有機金属試薬が、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｓ−Ｂｕ２ＭｇＬｉ・Ｃｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒおよびＥｔＭｇＢｒからなる群より選択される、請求項１または１０に記載の方法。
  12. 式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物と有機金属試薬との反応が、−５℃から５０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項１、１０または１１に記載の方法。
  13. 工程ａ）が、強塩基性条件下で−１０℃から５０℃の範囲の温度にて、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＡ、ＤＭＦおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
  14. 工程ｄ）が、ホスフィンおよびアゾ誘導体化合物を用いて−１０℃から５０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
  15. ホスフィンが、Ｐｈ３ＰおよびＢｕ３Ｐから選択され、且つアゾ誘導体化合物が、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンから選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 工程ｅ）が、制御された酸性条件下で、−８０℃から２５℃の範囲の温度にて、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
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