JP6898300B2 - チエノ−インドール誘導体の不斉調製法 - Google Patents
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Description
式(Ia)または(Ib):
式中:
R1は、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキルであり;
R2は、ハロゲンおよびスルホネート基から選択される脱離基であり;
BMは、式(II−1)または(II−2):
の化合物を、(S)−グリシジル3−ノシレート(VIIIa)または(R)グリシジル3−ノシレート(VIIIb):
の化合物の立体制御された位置選択的シクロプロパン開裂体を、式HR2(式中、R2は上記のとおりである。)の酸との反応によって得る工程;
工程f)窒素保護基P2を、得られた式(XIIIa)または(XIIIb)
のエナンチオピュアな重要中間体8−(ハロメチル)−1−アルキル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−オールを得る工程;
工程g)式(XIVa)または(XIVb)の中間体を酸BM−COOH残基とカップリングさせ、このようにして、それぞれの式(XVa)または(XVb)
工程h)式(XVa)または(XVb)の中間体を、それぞれ式(XVIa)または(XVIb)
の炭酸誘導体に変換させる工程;
工程i)得られた式(XVIa)または(XVIb)の中間体を式(XVII)
のアミンと反応させ、このようにして、それぞれ式中のR1、R2、BM、W1、Z1およびRMが上記に規定したとおりである、式(Ia)または(Ib)の最終化合物を得る工程を含む上記の不斉合成も本発明の目的である。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{3−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物1a);
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{3−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物2a);
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物3a);
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物4a);
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物5a)および
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物6a)
である。
a)式(VII)の化合物を式(VIIIa)または(VIIIb)のエナンチオピュアな化合物で強塩基性条件を用いてN−アルキル化し、それぞれ式(IXa)または(IXb)の化合物を得る工程;
b)得られた式(IXa)または(IXb)
の化合物を、有機金属試薬を用いて分子内6−endo−tet型環化する工程ならびに
c)ヒドロキシル保護基P1を、上記に規定したとおりに選択的に除去する工程
を含む方法である。
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物6a)の合成
中間体[7−(ベンジルオキシ)−4−ヨード−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−5−イル][(2S)−オキシラン−2−イルメチル]カルバミン酸tert−ブチル(IXa’)の調製
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=7.59(br.s.,1H)、7.44−7.52(m,2H)、7.30−7.43(m,3H)、7.00−7.17(m,1H)、5.25−5.39(m,2H)、3.87−3.97(m,1H)、3.06−3.27(m,2H)、2.68(s,3H)、2.57−2.67(m,1H)、2.25−2.47(m,1H)、1.16−1.57(m,9H)
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 552;Rt 8.43分.
中間体(8S)−4−(ベンジルオキシ)−8−ヒドロキシ−1−メチル−8,9−ジヒドロチエノ[3,2−f]キノリン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(Xa’)の調製
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=7.45−7.52(m,2H)、7.41(t,J=7.4Hz,2H)、7.33−7.37(m,J=7.3Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.06(s,1H)、5.19−5.27(m,2H)、5.18(d,J=4.0Hz,1H)、3.98(m,1H)、3.82(dd,J=12.4,3.2Hz,1H)、3.54(dd,J=16.7,6.1Hz,1H)、3.29(dd,J=12.4,7.8Hz,1H)、3.03(dd,J=16.7,6.4Hz,1H)、2.58(s,3H)、1.43(s,9H)
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 426;Rt 7.50分
中間体(8S)−4,8−ジヒドロキシ−1−メチル−8,9−ジヒドロチエノ[3,2−f]キノリン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチル(XIa’)の調製
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=10.07(s,1H)、7.24(s,1H)、6.92(s,1H)、5.14(d,J=4.0Hz,1H)、3.95(m,1H)、3.80(dd,J=12.4,3.4Hz,1H)、3.51(dd,J=16.5,6.1Hz,1H)、3.27(dd,J=12.4,7.8Hz,1H)、2.99(dd,J=16.5,6.6Hz,1H)、2.56(s,3H)、1.46(s,9H)
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 336;Rt 5.59分
中間体(7aS,8aR)−4−ヒドロキシ−1−メチル−7,7a,8,8a−テトラヒドロ−6H−シクロプロパ[c]チエノ[3,2−f]キノリン−6−カルボン酸tert−ブチル(XIIa’)の調製
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=7.54(d,J=0.9Hz,2H)、6.57(br.s.,1H)、3.90−4.00(m,2H)、3.37(m,1H)、2.16(d,J=0.9Hz,3H)、2.13(dd,J=7.7,4.5Hz,1H)、1.50(s,9H)、1.37(t,J=4.9Hz,2H)
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 318;Rt 6,06分
重要中間体(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−オール(XIVa’)の調製
重要中間体[(8S)−8−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−6−イル]{5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}メタノン塩酸塩(XVa’)の調製
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 510;Rt 5.98分
キラルHPLC,保持時間=10.68;ee>99%.
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=11.69(s,1H)、10.54(s,1H)、10.03(br.s.,1H)、7.85(br.s.,1H)、7.41−7.46(m,2H)、7.26(s,1H)、7.08(d,J=1.5Hz,1H)、7.00(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)、4.67(dd,J=10.7,8.1Hz 1H)、4.56(d,J=10.7Hz,1H)、4.31(br.s.,2H)、4.17(td,J=8.4,2.3Hz,1H)、3.89(dd,J=11.1,2.7Hz,1H)、3.59(m,4H)、3.14(m,2H)、2.54(d,J=0.9Hz,3H)、1.92(br.s,4H)
最終的なチエノ−インドール標題化合物(化合物6a)の合成
工程a)から工程g)までの上記の調製に記載のようにして得たエナンチオピュアな重要中間体(XVa’)から始めて、WO2013/149948の第63頁に記載のようにして操作し、標題化合物N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物6a)を得た。
ESI MS:m/z 1222(MH+)
1H NMR(400MHz,dmf−d7)δ ppm 0.95(t,J=7.8Hz,6H)、2.16(m,1H)、2.66(br.s.,3H)、2.99−3.09(m,3H)、3.09−3.29(m,3H)、3.59(br.s.,2H)、3.69(br.s.,2H)、3.81(br.s.,2H)、4.04(d,J=10.7Hz,1H)、4.31−4.47(m,2H)、4.61(br.s.,1H)、4.83(br.s.,2H)、5.11(d,J=15.7Hz,2H)、5.60(s,2H)、6.29(br.s.,1H)、7.00(m,3H)、7.30(m,2H)、7.53(d,J=8.5Hz,2H)、7.88(d,J=8.2Hz,1H)、8.13(d,J=7.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、10.1(m,1H)、11.61(br.s.,1H)
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8R)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物6b)の合成
実施例1と同様の手順により、市販の(R)−グリシジル3−ノシレートから始め、以下の中間体を調製した:
[7−(ベンジルオキシ)−4−ヨード−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−5−イル][(2R)−オキシラン−2−イルメチル]カルバミン酸tert−ブチル(IXb’,工程a)
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 552;Rt 8.43分
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 426;Rt 7.50分
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 336;Rt 5.59分
HPLC−MS(ESI)/UV(215−400nm):[M+H]+ 318;Rt 6,06分
1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=11.69(s,1H)、10.54(s,1H)、10.03(br.s.,1H)、7.85(br.s.,1H)、7.41−7.46(m,2H)、7.26(s,1H)、7.08(d,J=1.5Hz,1H)、7.00(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)、4.67(dd,J=10.7,8.1Hz 1H)、4.56(d,J=10.7Hz,1H)、4.31(br.s.,2H)、4.17(td,J=8.4,2.3Hz,1H)、3.89(dd,J=11.1,2.7Hz,1H)、3.59(m,4H)、3.14(m,2H)、2.54(d,J=0.9Hz,3H)、1.92(br.s,4H)
1H NMR(400MHz,dmf−d7)δ ppm 0.95(t,J=7.8Hz,6H)、2.16(m,1H)、2.66(br.s.,3H)、2.99−3.09(m,3H)、3.09−3.29(m,3H)、3.59(br.s.,2H)、3.69(br.s.,2H)、3.81(br.s.,2H)、4.04(d,J=10.7Hz,1H)、4.31−4.47(m,2H)、4.61(br.s.1H)、4.83(br.s.,2H)、5.11(d,J=15.7Hz,2H)、5.60(s,2H)、6.29(br.s.,1H)、7.00(m,3H)、7.30(m,2H)、7.53(d,J=8.5Hz,2H)、7.88(d,J=8.2Hz,1H)、8.13(d,J=7.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、10.1(m,1H)11.61(br.s.,1H)
式(XIVa)または(XIVb)のいろいろな重要中間体から開始し、上記の実施例1および2ならびにWO2013/149948の第43頁から第79頁に記載の手順に従い、以下の化合物を調製した:
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{3−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物1a)
Claims (16)
- 式(Ia)または(Ib)
式中:
R1は、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキルであり;
R2は、ハロゲンおよびスルホネート基から選択される脱離基であり;
BMは、式(II−1)または(II−2):
W1は、式(III):
式中、nは0または1であり;
Z1は、式(IV−1)または(IV−2):
式中、pは0から1の整数であり、R3は、式(V):
式中、mは0から5の整数であり;
RMは、式(VI):
式中、mは上記に規定したとおりであり;
以下の工程:
工程a)式(VII):
の化合物を、(S)−グリシジル3−ノシレート(VIIIa)または(R)グリシジル3−ノシレート(VIIIb):
工程b)得られた式(IXa)または(IXb):
の化合物を有機金属試薬と反応させる工程;
工程c)ヒドロキシル保護基P1を、得られた式(Xa)または(Xb):
の化合物から除去する工程;
工程d)得られた式(XIa)または(XIb):
の化合物の内部スピロ環化を行なう工程;
工程e)得られた式(XIIa)または(XIIb)
の化合物の立体制御された位置選択的シクロプロパン開裂体を、式HR2(式中、R2は上記のとおりである。)の酸との反応によって得る工程;
工程f)窒素保護基P2を、得られた式(XIIIa)または(XIIIb)
の化合物から除去し、それぞれ式(XIVa)または(XIVb)
のエナンチオピュアな重要中間体8−(ハロメチル)−1−アルキル−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−オールを得る工程;
工程g)式(XIVa)または(XIVb)の中間体を、酸BM−COOH残基とカップリングさせ、このようにして、それぞれの式(XVa)または(XVb)
の中間体を得る工程;
工程h)得られた式(XVa)または(XVb)の中間体を、それぞれ式(XVIa)または(XVIb)
の炭酸誘導体に変換させる工程;
工程i)得られた式(XVIa)または(XVIb)の中間体を式(XVII)
のアミンと反応させ、上記に規定した式(Ia)または(Ib)の化合物を得る工程
を含む方法。 - 請求項1に規定した式(Ia)および(Ib)のチエノ−インドール誘導体を医薬として許容される塩に変換させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に規定した式(Ia)のチエノ−インドール誘導体の調製のための、請求項1または2に記載の方法。
- 式中のR1がメチルであり、R2が塩素である式(Ia)のチエノ−インドール誘導体の調製のための、請求項1から3に記載の方法。
- 式中のBMが、請求項1に規定した式(II−1)のDNA結合部分である、式(Ia)のチエノ−インドール誘導体の調製のための請求項1から4に記載の方法。
- 以下の式(Ia)のチエノ−インドール誘導体:
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{3−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物1a);
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{3−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物2a);
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物3a);
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)アミノ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物4a);
N−[19−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−17−オキソ−4,7,10,13−テトラオキサ−16−アザノナデカン−1−オイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物5a)および
N−[6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサノイル]−L−バリル−N5−カルバモイル−N−[4−({[{2−[({[(8S)−8−(クロロメチル)−1−メチル−6−({5−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−インドール−2−イル}カルボニル)−7,8−ジヒドロ−6H−チエノ[3,2−e]インドール−4−イル]オキシ}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]−L−オルニチンアミド(化合物6a)
の調製のための、請求項1から5に記載の方法。 - 前記カルバメートが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、t−ブチルカルバメート(BOC)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、ベンジルカルバメート(Cbz)およびp−ニトロベンジルカルバメートから選択され、
前記アミドが、N−トリクロロアセトアミドおよびN−トリフルオロアセトアミド(TFA)から選択され、
前記環状イミドが、N−フタルイミドおよびN−ジチアスクシノイルイミド(Dts)から選択され、
前記N−アルキルアミンがN−アリルアミンであり、並びに
前記N−アリールアミンがN−ベンジルアミンである、
請求項7に記載の中間体化合物。 - R1がメチルであり、P2がtert−ブトキシカルボニルである、請求項7に記載の中間体化合物。
- 有機金属試薬が、i−PrMgCl・LiCl、s−Bu2MgLi・Cl、MeMgBr、i−PrMgBrおよびEtMgBrからなる群より選択される、請求項1または10に記載の方法。
- 式(IXa)または(IXb)の化合物と有機金属試薬との反応が、−5℃から50℃の範囲の温度で、THF、Et2O、DCMおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項1、10または11に記載の方法。
- 工程a)が、強塩基性条件下で−10℃から50℃の範囲の温度にて、THF、Et2O、DMA、DMFおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 工程d)が、ホスフィンおよびアゾ誘導体化合物を用いて−10℃から50℃の範囲の温度で、THF、Et2O、DCMおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- ホスフィンが、Ph3PおよびBu3Pから選択され、且つアゾ誘導体化合物が、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジンから選択される、請求項14に記載の方法。
- 工程e)が、制御された酸性条件下で、−80℃から25℃の範囲の温度にて、EtOAc、Et2O、DCMおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
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