CN107849058B - 用于制备噻吩并-吲哚衍生物的不对称方法 - Google Patents
用于制备噻吩并-吲哚衍生物的不对称方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并‑吲哚衍生物的新方法，并且涉及这些方法的有用的中间体化合物，其中R1、R2、BM、W1、Z1和RM如说明书中所定义。所述方法利用不对称合成制备关键的(8S)或(8R)8‑(卤代甲基)‑1‑烷基‑7,8‑二氢‑6H‑噻吩并[3,2‑e]吲哚‑4‑醇中间体。噻吩并‑吲哚对映异构纯衍生物现在可以有利地通过新的不对称合成来制备，所述不对称合成避免了手性拆分步骤，在减少整个制备过程的时间和成本方面提供了益处。公开的这样的化合物是具有细胞毒性活性的烷基化化合物，因此可用于治疗各种癌症和细胞增殖性病症，或与不同类型的亲核试剂缀合以制备抗体药物偶联物衍生物。
Description
本发明涉及用于制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物的新方法并且涉及这些方法的有用的中间体化合物，所述方法利用不对称合成制备关键的(8S)或(8R)8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体。
噻吩并-吲哚衍生物在GB2344818、WO2013/149948和WO2013/149946中描述并要求保护，这些文献还公开了它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。
这样的化合物被描述为具有细胞毒性活性的烷基化化合物，因此可用于治疗各种癌症和细胞增殖性疾病。另外，相同的化合物也适用于与不同类型的亲核试剂结合，并因此可用于制备例如抗体药物偶联物衍生物。
这些噻吩并-吲哚衍生物及其类似物可按照已知的化学方法制备，例如按照J.Am.Chem.Soc.2007，129，14092-14099中报道的制备。特别地，上述引用的现有技术文献中公开的对映异构纯的噻吩并-吲哚衍生物的合成是通过其中对映异构纯的关键的8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体是从外消旋混合物通过手性拆分获得的方法来进行的，所述手性拆分通过反相手性色谱法进行，涉及耗时且昂贵的步骤。
在这方面，我们现在惊奇地发现所述对映异构纯的关键的8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体可以有利地通过不对称合成来制备，所述不对称合成避免了手性拆分步骤，在减少制备最终的噻吩并-吲哚衍生物的整个过程的时间和成本方面提供了益处，因为它防止了必须制备最终化合物的两种对映异构体中的一种时的材料损失。另外，相对于之前已知的方法，新方法显示出更高的总收率。
在文献中报道了不对称合成的实例，但是为了获得多卡米星DNA烷基化亚单元的苯基-吲哚类似物而进行，参见例如Mol.Pharmaceutics 2015，12，1813-1835，J.Org.Chem.2011，76，583-587和J.Org.Chem.2014，79，9699-9703。
然而，Mol.Pharmaceutics中报道的合成方法在一些情况下导致了不需要的副产物的形成，这需要添加进一步的纯化和分离步骤。这个缺点被本发明最小化，可能是由于使用了较小碱性的反应条件。
而且，相对J.Org.Chem.文章而言，比苯环反应性更低且更富电子的本发明的烷基噻吩环的存在出人意料地允许使用更温和的反应条件进行环化步骤，其是由格式试剂插入C-I键驱动的。
因此，本发明的第一个目的是制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物的方法，
其中：
R1是氢或直链或支链的C1-C6烷基；
R2是选自卤素和磺酸酯基团的离去基团；
BM是式(II-1)或(II-2)的DNA结合部分：
W1是式(III)的自我牺牲系统：
其中n是0或1；
Z1是式(IV-1)或(IV-2)的连接基：
其中p是0-1的整数且R3是式(V)的聚氧乙烯链：
其中m是0-5的整数；且
RM是式(VI)的反应性部分：
其中m如上所定义；
该方法包括以下步骤：
步骤a)用3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯(VIIIa)或3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯(VIIIb)：
使式(VII)化合物烷基化：
其中R4是卤素，P1是羟基保护基，P2是氮保护基，且R1如上所定义；
步骤b)使所得式(IXa)或(IXb)化合物：
其中R1、R4、P1和P2如上所定义，与金属-有机试剂反应；
步骤c)从所得式(Xa)或(Xb)化合物除去羟基保护基P1：
其中R1、P1和P2如上所定义；
步骤d)使所得式(XIa)或(XIb)化合物进行内部螺环化：
其中R1和P2如上所定义；
步骤e)通过与式HR2的酸反应，其中R2如上所定义，实现所得式(XIIa)或(XIIb)化合物的立体控制的区域选择性环丙烷开环，
其中R1和P2如上所定义；
步骤f)从所得式(XIIIa)或(XIIIb)化合物除去氮保护基P2，
其中R1、R2和P2如上所定义，从而分别得到关键的对映异构纯的式(XIVa)或(XIVb)的8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体
其中R1和R2如上所定义；
步骤g)使式(XIVa)或(XIVb)中间体与酸BM-COOH残基偶联，从而分别得到式(XVa)或(XVb)中间体
其中BM、R1和R2如上所定义。
本发明的另一目的是上述不对称合成，其进一步包括根据现有技术参考文献中公开的制备和方法，例如在WO2013/149948第63页(步骤e”')中报道的那些，在酚部分衍生化式(XVa)或(XVb)中间体，以得到最终的式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物。
更清楚地，本发明的另一目的是上述不对称合成，其进一步包括以下步骤：
步骤h)将式(XVa)或(XVb)中间体分别转化成式(XVIa)或(XVIb)的碳酸酯衍生物
其中BM、R1和R2如上所定义，且R5是琥珀酰亚胺基或4-硝基-苯基残基；
步骤i)使所得式(XVIa)或(XVIb)中间体与式(XVII)的胺反应，
其中n、Z1和RM如上所定义，从而分别得到最终的式(Ia)或(Ib)化合物，其中R1、R2、BM、W1、Z1和RM如上所定义。
任选地，所得如上所定义的式(Ia)或(Ib)化合物可以转化为药学上可接受的盐。
如上所定义的式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐随后可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制，以提供药物组合物。
本发明的新方法目的显示在以下合成式(Ia)的对映异构体的方案1中：
方案1
其中R1、R2、R4、P1、P2、BM、W1、Z1和RM如上所定义。
合成从5-氨基-4-卤代-3-烷基-1-苯并噻吩-7-醇衍生物与对映异构纯的商购3-硝基苯磺酸缩水甘油酯(VIIIa，步骤a)的N-烷基化开始，然后是使用烷基格式试剂的分子内6-内-tet环化，得到对映异构纯的6,7,8,9-四氢噻吩并[3,2-f]喹啉-8-醇衍生物(Xa，步骤b)；除去羟基保护基(步骤c)，然后仲醇的Mitsunobu活化(步骤d)促进内部螺环化，得到4,4a,5,6-四氢-8H-环丙并[c]噻吩并[3,2-e]吲哚-8-酮衍生物(XIIA，步骤d)；然后是立体电子控制的区域选择性环丙烷开环(步骤e)，接着除去氨基保护基，得到关键的对映异构纯的8-(卤代甲基)-1-烷基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇中间体(XIVa，步骤f)；最后，与合适的酸BM-COOH残基偶联得到中间体(XVa)(步骤g)。
然后可以按照先前的现有技术教导(例如在WO2013/149948中公开的那些)，将根据本发明方法制备的中间体化合物在苯酚处进一步衍生化，以制备最终的式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物(步骤h、i)。
本领域技术人员清楚，在该方法中，当式(VIIIb)的对映异构体缩水甘油衍生物用于原料(VII)的烷基化时，获得式(IXb)化合物并因此获得另一种相应的式(Ib)的噻吩并-吲哚对映异构体。
本领域技术人员还清楚，当P2保护基是酸不稳定部分例如叔丁氧基羰基部分时，式(XIVa)或(XIVb)的关键中间体可从化合物(XIIa)或(XIIb)按照步骤e)的条件直接得到。
要注意的是，羟基、W1、Z1和RM1部分通过氨基甲酸酯或酰胺键连接在一起，并且式(III)、(Z1)和(VI)的片段总是取向成使得它们分别形成羟基和W1之间的氨基甲酸酯键、W1和Z1之间的酰胺键(利用W1的末端苯胺官能团)和Z1和RM1之间的酰胺键。
任何中间体和/或最终化合物可以使用常规方法分离和纯化，例如色谱法和/或结晶和成盐。
此外，用于如上所定义的式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物的不对称合成的式(XIa)或(XIb)的中间体化合物及其制备方法是本发明另外的目的。
除非另有说明，否则在本文中使用的以下术语和短语意图具有以下含义。
术语“离去基团”是指在取代反应中可以被另一个基团取代的基团。这样的离去基团在本领域中是公知的，并且实例包括但不限于卤化物(氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)和磺酸酯(例如，任选取代的C1-C6链烷磺酸酯，例如甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯，或任选取代的C7-C12烷基苯磺酸酯，例如对甲苯磺酸酯)。术语“离去基团”还指作为消除反应例如电子级联反应或螺环化反应的结果而被消除的基团。在这种情况下，卤化物或磺酸酯基团可以例如用作离去基团。离去基团优选为氯或溴化物。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟，更优选氯或碘。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基；该术语的实例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等基团。
术语“保护基”是指用于保护化学合成中的反应性中心例如羟基(-OH)、氨基(-NH2)、硫羟基(-SH)、羰基(-C＝O)、羧基(-COOH)的基团。保护基的实例是文献中报道的那些(参见例如Green，Theodora W.和Wuts，Peter G.M.-Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，1999)。
术语“氮保护基”是指与氮原子一起形成氨基甲酸酯、酰胺、环状酰亚胺、N-烷基和N-芳基胺的基团。这样的保护基在本领域中是众所周知的(例如参见如上)。氨基甲酸酯保护基的非限制性实例是例如氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对硝基苄酯等。酰胺的非限制性实例是例如N-三氯乙酰胺、N-三氟乙酰胺(TFA)等。环状酰亚胺保护基的非限制性实例是例如N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)等。N-烷基和N-芳基保护基的非限制性实例是例如N-烯丙基胺、N-苄基胺等。
术语“羟基保护基”是指与氧原子一起形成醚、酯、环状缩醛或缩酮的基团。这样的保护基在本领域中是众所周知的(例如参见如上)。醚保护基的非限制性实例是例如烷基醚和苄基醚，例如甲氧基甲基醚(MOM-OR)、四氢吡喃基醚(THP-OR)、烯丙基醚(烯丙基-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三苯基甲基醚(Tr-OR)等，或甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基醚(TMS-OR)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS-OR或TBDMS-OR)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS-OR)、二苯基甲基甲硅烷基醚(DPMS-OR)等。酯保护基的非限制性实例是例如三氟乙酸酯、苯甲酸酯(Bz-OR)和碳酸酯，例如乙基碳酸酯等。环状缩醛或缩酮保护基的非限制性实例是例如亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛等。
术语“结合部分”是指将式(Ia)或(Ib)化合物与DNA的双链结合或联结的部分。结合部分可以改进衍生物对DNA的亲和性质，或提高烷基化试剂的烷基化反应性，或靶向不同的DNA序列，从而调节化合物的靶特异性。
术语“自我牺牲(self immolative)基团”是指能够与噻吩并-吲哚骨架的氧原子形成键的化学基团，其在活化后变得不稳定，导致噻吩并-吲哚衍生物的快速解体。自我牺牲系统是本领域技术人员已知的，参见例如WO2002/083180和WO2004/043493中描述的那些，或者在Anticancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，618-637或Polym.Chem.2011，2，773-790中描述的那些。
术语“反应性部分”是指能够在相对温和的条件下与对应物反应并且不需要预先官能化的化学基团；所述反应将仅需要施加一定的热量、压力、催化剂、酸和/或碱。优选地，反应性部分是具有与亲核试剂即带有亲核基团的分子反应的亲电功能的基团。
术语“亲核基团”是指在化学反应中将电子对给予亲电基团以形成化学键的物质。这样的亲核基团的实例包括但不限于卤素、胺、亚硝酸酯、叠氮化物、醇、烷氧基阴离子、羧酸根阴离子、硫醇、硫醇盐等。
本领域技术人员已知，将化学官能团转化为另一种化学官能团可能需要保护含有这种官能团的化合物中的一个或多个反应性中心以避免不希望的副反应。这些反应性中心的保护以及随后在合成转化结束时的脱保护可以按照文献中描述的标准程序完成(参见，例如，Green，Theodora W.和Wuts，Peter G.M.-Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley&Sons Inc.，New York(NY)，1999)。
用本发明方法制备的优选的化合物是如上所定义的式(Ia)化合物。
更优选的是其中R1是甲基，R2是氯且BM、W1、Z1和RM是如上所定义的式(Ia)化合物。
更优选的是其中BM是如上所定义的式(II-1)的DNA结合部分的式(Ia)化合物。
最优选的具体化合物是下面列出的式(Ia)化合物：
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物1a)；
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物2a)；
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物3a)；
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物4a)；
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物5a)；和
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6a)。
如上所述，本发明还提供了式(XIa)或(XIb)的中间体化合物：
其中R1和P2如上所定义。
按照本发明方法制备的优选的中间体化合物是其中R1是甲基且P2是叔丁氧基羰基的式(XIa)或(XIb)化合物。
本发明的另一个目的是制备如上所定义的式(XIa)或(XIb)的中间体化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使用强碱性条件用对映异构纯的式(VIIIa)或(VIIIb)化合物使式(VII)化合物N-烷基化，以分别得到式(IXa)或(IXb)化合物；
b)用金属-有机试剂使所得式(IXa)或(IXb)化合物进行分子内6-内-tet环化
其中R1、R4、P1和P2如上所定义；和
c)选择性除去如上所定义的羟基保护基P1。
根据步骤a)，分别得到式(IXa)或(IXb)化合物的式(VII)的5-氨基-4-卤代-3-烷基-1-苯并噻吩-7-醇与3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯(VIIIa)或3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯(VIIIb)的偶联是使用强碱性条件例如正丁基锂、t-BuOK或优选NaH进行的。优选地，反应在-10℃至50℃的温度范围内、在有机溶剂例如THF、Et2O、DMA、DMF或其混合物中进行。
根据步骤b)，式(IXa)或(IXb)化合物分别向式(Xa)或(Xb)化合物的转化是使用格式试剂例如i-PrMgCl·LiCl、s-Bu2MgLi·Cl、MeMgBr、i-PrMgBr或优选EtMgBr进行的。优选地，反应在-5℃至50℃的温度范围内、在有机溶剂例如THF、Et2O、DCM或其混合物中进行。
根据步骤c)，从式(Xa)或(Xb)化合物除去羟基保护基以分别得到式(XIa)或(XIb)化合物是通过已知的方法进行的，例如在Protective Groups in Organic Synthesis；Theodora W.Greeen，Peter G.M.Wuts中所报道的那些方法。特别是，当必须除去苄基保护基时，反应通过催化氢化条件使用氢化催化剂(优选10％Pd/C)和氢源(优选HCO2NH4)进行。优选地，反应在0℃至回流的温度范围内、在有机溶剂例如THF、Et2O、DCM、MeOH、EtOH或其混合物中进行。
根据步骤d)，分别将式(XIa)或(XIb)化合物转化为式(XIIa)或(XIIb)化合物的内部螺环化是通过使用有机磷(III)化合物优选膦，例如，Ph3P、Bu3P并在偶氮衍生物化合物，优选偶氮二甲酸二异丙酯(DAED)或1,1'-(偶氮二羰基)-二哌啶(ADDP)存在下的仲醇的Mitsunobu活化来促进的。优选地，反应在-10℃至50℃的温度范围内、在有机溶剂如THF、Et2O、DCM或其混合物中进行。
根据步骤e)，分别得到式(XIIIa)或(XIIIb)化合物的式(XIIa)或(XIIb)化合物的立体控制的区域选择性环丙烷环开环是在受控酸性条件下优选使用盐酸进行的。优选地，反应在-80℃至25℃的温度范围内、在有机溶剂例如ETOAc、Et2O、DCM或其混合物中进行。
根据步骤f)，从式(XIIIa)或(XIIIb)化合物除去氨基保护基以分别得到式(XIVa)或(XIVb)化合物是通过已知的方法进行的，例如在Protective Groups in OrganicSynthesis；Theodora W.Greeen，Peter G.M.Wuts中所报道的那些方法。特别是，当必须除去叔丁氧基羰基保护基时，反应在酸性条件下使用TFA或优选HCl进行。优选地，反应在0℃至回流的温度范围内、在有机溶剂例如EtOAc、DCM、MeOH或其混合物中进行。
根据步骤g)，得到式(XVa)或(XVb)化合物的中间体(XIVa)或(XIVb)与BM-COOH残基的偶联反应是在缩合剂例如DCC、EDC或优选EDCI存在下进行的。反应在0℃至100℃的温度范围内、在有机溶剂例如DMF中进行。
根据步骤h)和i)，得到式(Ia)或(Ib)化合物的式(XVa)或(XVb)的关键的对映异构纯中间体的衍生化是按照现有技术文献报道的方法如WO2013/149948第63页步骤e”'中报道的那些方法进行的。
实验部分
在下面的实施例中，以及在整个申请中，以下缩写具有以下含义。如果没有定义，则术语有其普遍接受的含义。
在25℃的恒定温度下在Varian INOVA 500波谱仪上记录1H-NMR谱，所述波谱仪在499.7MHz下操作并配备5mm三重共振间接检测探针(1H{13C,15N})。化学位移参照对于1H的残余溶剂信号，在2.50ppm处的DMSO-d6。数据报道如下：化学位移，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，bs＝宽单峰，dd＝双重双重峰，td＝三重双重峰，m＝多重峰)，偶合常数和质子数。
HPLC-MS/UV分析在配备有电喷雾(ESI)离子源的LCQ DecaXP(Thermo，San Jose，US)离子阱仪器上进行。质谱仪连接到具有UV光电二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)的Surveyor HPLC系统(Thermo，San Jose，US)上。使用Waters XSelect CSH C18柱(50×4.6mm，3.5μm粒度)。流动相A为乙酸铵5mM缓冲液(pH 4.5，含乙酸):乙腈95:5，流动相B为乙酸铵5mM缓冲液(pH 4.5，含乙酸):乙腈5:95。在7分钟内从0到100％B梯度，保持100％B 2分钟。流速1mL/min。注射体积10μL。保留时间(Rt)以分钟为单位给出。全扫描，质量范围从100到1200amu。加热毛细管温度为275℃，喷雾电压值设定在4kV。质量以m/z比给出。
仪器控制，数据采集和处理通过使用Xcalibur 1.2软件(Thermo)进行。
高分辨率质谱(HRMS)在具有ESI界面的TOF Waters LCT Premier XE质量检测器上获得。该测定基于在Waters Alliance液相色谱模块2795上进行的通用梯度反相色谱法。将来自HPLC柱的洗脱液分开，并将25μL/min与含有来自Waters Reagent Manager泵的0.01％w/v的甲酸和80nM甲氧苄啶的MeOH/iPrOH/H2O的30/10/60(v/v/v)混合物的100μL/min流在进入MS源之前混合。ESI源在100℃、2.5kV毛细管电压、60V锥孔电压、350℃下600L/hr氮去溶剂化流和10L/h氮锥孔流下操作。选择甲氧苄啶作为稳定的、可溶性的和适宜的参考化合物，用于实时单点质量校正。在“W”模式下以2Hz采样率进行ES(+)全扫描80 1200amu质心数据采集。LCT嵌入式PC提供基于甲氧苄啶.H+参考质量291.1452Da的实时数据质心和实时质量校正。将适当强度的MS谱(40至2000分析物计数)平均以获得最终结果。
使用以下条件通过对映异构体混合物的手性HPLC拆分来确定化合物的对映异构体过量(％ee)：温度：25℃；流速：0.7mL/min；柱：CHIRACEL OD 4.6x 250mm，20μm；注射体积：20μL；流动相A：己烷；流动相B：EtOH；等度条件是B的55％。
实施例1
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6a)的合成
步骤a)
中间体[7-(苄基氧基)-4-碘-3-甲基-1-苯并噻吩-5-基][(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(IXa')的制备
将如GB2344818中所述制备的[7-(苄基氧基)-4-碘-3-甲基-1-苯并噻吩-5-基]氨基甲酸酯(VII')(515mg，1.04mmol)和可商购的3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯(337mg，1.3mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液冷却至0℃，并用NaH(60％矿物油分散体，61mg，1.56mmol)处理。将所得溶液在0℃搅拌5h，然后倾入冰水中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(6-12％EtOAc/正己烷梯度洗脱)纯化，得到标题中间体(500mg，87％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝7.59(br.s.，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.00-7.17(m，1H)，5.25-5.39(m，2H)，3.87-3.97(m，1H)，3.06-3.27(m，2H)，2.68(s，3H)，2.57-2.67(m，1H)，2.25-2.47(m，1H)，1.16-1.57(m，9H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+552；Rt 8.43min。
步骤b)
中间体(8S)-4-(苄基氧基)-8-羟基-1-甲基-8,9-二氢噻吩并[3,2-f]喹啉-6(7H)-甲酸叔丁酯(Xa')的制备
在0℃在氮气气氛下将来自步骤a)的中间体(IXa')(360mg，0.661mmol)在干燥THF(4mL)中的溶液用EtMgBr(1.3mL，1.0M的THF溶液)处理。将反应混合物在室温下搅拌1h，加入饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc(2×40mL)萃取两次。将对甲苯磺酸一水合物的水溶液(2g，在4ml水中)加入到合并的有机层中，并将反应混合物搅拌15分钟。将反应通过加入1M的Na2CO3水溶液淬灭。将分离层并将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法(20-40％乙醚/正己烷梯度洗脱)纯化，得到标题中间体(Xa')，其为白色固体(185mg，65％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝7.45-7.52(m，2H)，7.41(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33-7.37(m，J＝7.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.06(s，1H)，5.19-5.27(m，2H)，5.18(d，J＝4.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.82(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.54(dd，J＝16.7，6.1Hz，1H)，3.29(dd，J＝12.4，7.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝16.7，6.4Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.43(s，9H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+426；Rt 7.50min。
步骤c)
中间体(8S)-4,8-二羟基-1-甲基-8,9-二氢噻吩并[3,2-f]喹啉-6(7H)-甲酸叔丁酯(XIa')的制备
将来自步骤b)的中间体(Xa')(148mg，0.347mmol)的THF(30mL)溶液用10％Pd/C(70mg)和25％的HCO2NH4水溶液(2mL)处理，并搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将溶剂减压除去，并将残余物通过快速色谱法(30％乙醚/甲苯洗脱)纯化，得到标题中间体(XIa')，其为白色固体(90mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝10.07(s，1H)，7.24(s，1H)，6.92(s，1H)，5.14(d，J＝4.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.5，6.1Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.4，7.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝16.5，6.6Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.46(s，9H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+336；Rt 5.59min。
步骤d)
中间体(7aS,8aR)-4-羟基-1-甲基-7,7a,8,8a-四氢-6H-环丙并[c]噻吩并[3,2-f]喹啉-6-甲酸叔丁酯(XIIa')的制备
在氮气气氛下将来自步骤c)的中间体(XIa')(60mg，0.178mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液用三丁基膦(0.258mL，0.89mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)-二哌啶(ADDP，225mg，0.89mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1h，加入水淬灭并用乙醚萃取。将有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(50％乙醚/正己烷洗脱)纯化，得到标题中间体(XIIa')，其为白色固体(48mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝7.54(d，J＝0.9Hz，2H)，6.57(br.s.，1H)，3.90-4.00(m，2H)，3.37(m，1H)，2.16(d，J＝0.9Hz，3H)，2.13(dd，J＝7.7，4.5Hz，1H)，1.50(s，9H)，1.37(t，J＝4.9Hz，2H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+318；Rt 6,06min。
步骤e-f)
关键中间体(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇(XIVa')的制备
在-78℃将来自步骤d)的中间体(XI Ia')(22mg，0.0693mmol)的EtOAc(1mL)溶液用3.5N HCl的EtOAc(2.0mL)溶液处理并在-78℃搅拌45分钟。将溶液温热至室温并搅拌2h。在氮气流下除去溶剂和HCl气体，并将残余物真空干燥，得到标题中间体(XIVa')(18mg，90％)，其未经进一步纯化用于下一步。
步骤g)
关键中间体[(8S)-8-(氯甲基)-4-羟基-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮盐酸盐(XVa')的制备
将来自步骤e)的粗中间体(XIVa')溶于干燥DMF(3.5mL)和EDCI(53mg，0.277mmol)中，并加入5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(1.7当量)。将所得反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。加入300mg硅胶后，将溶剂减压除去，并将残余物在快速色谱法(DCM/MeOH/HCl的二氧六环＝100/8/0.2洗脱液)中纯化，得到式(XVa')中间体(32mg，84％)，为白色固体。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+510；Rt 5.98min。
手性HPLC，rt＝10.68；ee>99％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.69(s，1H)，10.54(s，1H)，10.03(br.s.，1H)，7.85(br.s.，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.26(s，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝10.7，8.1Hz 1H)，4.56(d，J＝10.7Hz，1H)，4.31(br.s.，2H)，4.17(td，J＝8.4，2.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.1，2.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.14(m，2H)，2.54(d，J＝0.9Hz，3H)，1.92(br.s，4H)。
步骤h)、i)
最终的噻吩并-吲哚标题化合物(化合物6a)的合成
从如在上述制备步骤a)至步骤g)中获得的关键的对映异构纯的中间体(XVa')起始，并如WO2013/149948第63页中所述进行操作，得到标题化合物N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6a)。
ESI MS：m/z 1222(MH+)。
1H NMR(400MHz，dmf-d7)δppm 0.95(t，J＝7.8Hz，6H)2.16(m，1H)2.66(br.s.，3H)2.99-3.09(m，3H)3.09-3.29(m，3H)3.59(br.s.，2H)3.69(br.s.，2H)3.81(br.s.，2H)4.04(d，J＝10.7Hz，1H)4.31-4.47(m，2H)4.61(br.s.，1H)4.83(br.s.，2H)5.11(d，J＝15.7Hz，2H)5.60(s，2H)6.29(br.s.，1H)7.00(m，3H)7.30(m，2H)7.53(d，J＝8.5Hz，2H)7.88(d，J＝8.2Hz，1H)8.13(d，J＝7.8Hz，1H)8.27(s，1H)10.1(m，1H)11.61(br.s.，1H)。
实施例2
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6b)的合成
按照类似于实施例1的方法，从商购的3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯起始，制备下列中间体：
[7-(苄基氧基)-4-碘-3-甲基-1-苯并噻吩-5-基][(2R)-环氧乙烷-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(IXb'，步骤a)
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝7.59(br.s.，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.00-7.17(m，1H)，5.25-5.39(m，2H)，3.87-3.97(m，1H)，3.06-3.27(m，2H)，2.68(s，3H)，2.57-2.67(m，1H)，2.25-2.47(m，1H)，1.16-1.57(m，9H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+552；Rt 8.43min。
(8R)-4-(苄基氧基)-8-羟基-1-甲基-8,9-二氢噻吩并[3,2-f]喹啉-6(7H)-甲酸叔丁酯(Xb'，步骤b)
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝7.45-7.52(m，2H)，7.41(t，J＝7.4Hz，2H)，7.33-7.37(m，J＝7.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.06(s，1H)，5.19-5.27(m，2H)，5.18(d，J＝4.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.82(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.54(dd，J＝16.7，6.1Hz，1H)，3.29(dd，J＝12.4，7.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝16.7，6.4Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.43(s，9H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+426；Rt 7.50min。
(8R)-4,8-二羟基-1-甲基-8,9-二氢噻吩并[3,2-f]喹啉-6(7H)-甲酸叔丁酯(XIb'，步骤c)
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝10.07(s，1H)，7.24(s，1H)，6.92(s，1H)，5.14(d，J＝4.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.80(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝16.5，6.1Hz，1H)，3.27(dd，J＝12.4，7.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝16.5，6.6Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.46(s，9H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+336；Rt 5.59min。
(7aR,8aS)-4-羟基-1-甲基-7,7a,8,8a-四氢-6H-环丙并[c]噻吩并[3,2-f]喹啉-6-甲酸叔丁酯(XIIb'，步骤d)
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝7.54(d，J＝0.9Hz，2H)，6.57(br.s.，1H)，3.90-4.00(m，2H)，3.37(m，1H)，2.16(d，J＝0.9Hz，3H)，2.13(dd，J＝7.7，4.5Hz，1H)，1.50(s，9H)，1.37(t，J＝4.9Hz，2H)。
HPLC-MS(ESI)/UV(215-400nm)：[M+H]+318；Rt 6,06min。
(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-醇(XIVb'，步骤e-f)
[(8R)-8-(氯甲基)-4-羟基-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基]{5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮盐酸盐(XVb'，步骤g)
手性HPLC，rt＝13.20；ee>99％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ＝11.69(s，1H)，10.54(s，1H)，10.03(br.s.，1H)，7.85(br.s.，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.26(s，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，4.67(dd，J＝10.7，8.1Hz 1H)，4.56(d，J＝10.7Hz，1H)，4.31(br.s.，2H)，4.17(td，J＝8.4，2.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.1，2.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.14(m，2H)，2.54(d，J＝0.9Hz，3H)，1.92(br.s，4H)。
最终的噻吩并-吲哚标题化合物的合成：N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6b)
(步骤h、i)
从如上所述的制备中获得的关键的对映异构纯的中间体(XVb')起始，并如WO2013/149948第63页中所述进行操作，得到相应的对映异构纯的标题化合物N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6b)。
ESI MS：m/z 1222(MH+)。
1H NMR(400MHz，dmf-d7)δppm 0.95(t，J＝7.8Hz，6H)2.16(m，1H)2.66(br.s.，3H)2.99-3.09(m，3H)3.09-3.29(m，3H)3.59(br.s.，2H)3.69(br.s.，2H)3.81(br.s.，2H)4.04(d，J＝10.7Hz，1H)4.31-4.47(m，2H)4.61(br.s.，1H)4.83(br.s.，2H)5.11(d，J＝15.7Hz，2H)5.60(s，2H)6.29(br.s.，1H)7.00(m，3H)7.30(m，2H)7.53(d，J＝8.5Hz，2H)7.88(d，J＝8.2Hz，1H)8.13(d，J＝7.8Hz，1H)8.27(s，1H)10.1(m，1H)11.61(br.s.，1H)。
实施例3
从不同的式(XIVa)或(XIVb)的关键中间体起始并按照以上实施例1和2中所描述的方法和WO2013/149948第43页至第79页中所描述的方法制备下列化合物：
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物1a)
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物2a)
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物3a)
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物4a)
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物5a)
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物1b)
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物2b)
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物3b)
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物4b)
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8R)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物5b)
Claims (13)
1.制备式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
其中：
R1是甲基；
R2是选自卤素和磺酸酯基团的离去基团；
BM是式(II-1)或(II-2)的DNA结合部分：
W1是式(III)的结构：
其中n是0或1；
Z1是式(IV-1)或(IV-2)的连接基：
其中p是0-1的整数且R3是式(V)的聚氧乙烯链：
其中m是0-5的整数；且
RM是式(VI)的结构：
其中m如上所定义；
该方法包括以下步骤：
步骤a)用3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯(VIIIa)或3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油酯(VIIIb)：
使式(VII)化合物烷基化：
其中R4是卤素，P1是羟基保护基，P2是氮保护基，且R1如上所定义；
步骤b)使所得式(IXa)或(IXb)化合物：
其中R1、R4、P1和P2如上所定义，与金属-有机试剂反应，其中所述金属-有机试剂为EtMgBr；
步骤c)从所得式(Xa)或(Xb)化合物除去羟基保护基P1：
其中R1、P1和P2如上所定义；
步骤d)使所得式(XIa)或(XIb)化合物进行内部螺环化：
其中R1和P2如上所定义；
步骤e)通过与式HR2的酸反应，其中R2如上所定义，实现所得式(XIIa)或(XIIb)化合物的立体控制的区域选择性环丙烷开环，
其中R1和P2如上所定义；
步骤f)从所得式(XIIIa)或(XIIIb)化合物除去氮保护基P2，
其中R1、R2和P2如上所定义，从而分别得到关键的对映异构纯的式(XIVa)或(XIVb)中间体
其中R1和R2如上所定义；
步骤g)使式(XIVa)或(XIVb)中间体与酸BM-COOH残基偶联，从而分别得到式(XVa)或(XVb)中间体
其中BM、R1和R2如上所定义；
步骤h)将式(XVa)或(XVb)中间体分别转化成式(XVIa)或(XVIb)的碳酸酯衍生物
其中BM、R1和R2如上所定义，且R5是琥珀酰亚胺基或4-硝基-苯基残基；
步骤i)使所得式(XVIa)或(XVIb)中间体与式(XVII)的胺反应，
其中n、Z1和RM如上所定义，从而得到式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物；和
任选地将式(Ia)或(Ib)的噻吩并-吲哚衍生物转化成其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，用于制备式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物，其中R2是氯。
3.根据权利要求1的方法，用于制备式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物，其中BM是如权利要求1中所定义的式(II-1)的DNA结合部分。
4.根据权利要求2的方法，用于制备式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物，其中BM是如权利要求1中所定义的式(II-1)的DNA结合部分。
5.根据权利要求1的方法，用于制备以下式(Ia)的噻吩并-吲哚衍生物：
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物1a)；
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]-2,2-二甲基丙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物2a)；
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物3a)；
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物4a)；
N-[19-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物5a)；和
N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-缬氨酰基-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基)-1-甲基-6-({5-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基甲酰基]氧基}甲基)苯基]-L-鸟氨酰胺(化合物6a)。
6.式(XIa)或(XIb)的中间体化合物，
其中R1和P2如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6的中间体化合物，其中P2是叔丁氧基羰基。
8.制备如权利要求6中所定义的式(XIa)或(XIb)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使用强碱性条件用如权利要求1中所定义的对映异构纯的式(VIIIa)或(VIIIb)化合物使如权利要求1中所定义的式(VII)化合物N-烷基化，以分别得到式(IXa)或(IXb)化合物；
b)用金属-有机试剂使所得式(IXa)或(IXb)化合物进行分子内6-内-tet环化，其中所述金属-有机试剂为EtMgBr，
其中R1、R4、P1和P2如权利要求1中所定义，和
c)选择性除去如权利要求1中所定义的羟基保护基P1。
9.根据权利要求1或8的方法，其中式(IXa)或(IXb)化合物与金属-有机试剂的反应在-5℃至50℃的温度范围内、在选自THF、Et2O、DCM及其混合物的有机溶剂中进行。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤a)在强碱性条件下、在-10℃至50℃的温度范围内、在选自THF、Et2O、DMA、DMF及其混合物的有机溶剂中进行。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤d)在-10℃至50℃的温度范围内、在选自THF、Et2O、DCM及其混合物的有机溶剂中，用膦和偶氮衍生物化合物进行。
12.根据权利要求11的方法，其中所述膦选自Ph3P和Bu3P，且所述偶氮衍生物化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯和1,1'-(偶氮二羰基)-二哌啶。
13.根据权利要求1的方法，其中步骤e)在控制的酸性条件下、在-80℃至25℃的温度范围内、在选自EtOAc、Et2O、DCM及其混合物的有机溶剂中进行。
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