JP4549649B2 - キナゾリノン化合物の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、キナゾリノン化合物の製造法に関する。

式（３）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ³およびＲ⁴は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ³およびＲ⁴が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ³およびＲ⁴が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ⁵は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物は、例えば虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患等の予防または治療薬や頻尿・尿失禁治療薬等として有用なキナゾリン誘導体の合成中間体として有用である（例えば特許文献１参照）。

かかるキナゾリン化合物を製造する方法としては、例えば２−アミノベンジルアミン化合物とカルボニルジイミダゾールとを反応させる方法（例えば非特許文献１、特許文献１参照。）や２−アミノベンジルアミン化合物とホスゲンとを反応させる方法（例えば非特許文献２参照。）等が知られている。しかしながら、前者の方法は、カルボニルジイミダゾールが高価で、しかも副生するイミダゾールの除去操作が煩雑であるという問題があり、後者の方法は、毒性の高いホスゲンを用いるという問題があった。一方、このような高価な試剤や毒性の高い試剤を用いずに、キナゾリノン骨格を形成する方法として、２−アミノベンジルアミン化合物とクロロ炭酸アルキルエステルとをピリジン中で反応させる方法（例えば非特許文献３参照。）が知られているが、反応時間が長く、生産効率という面では必ずしも十分満足し得る方法ではなかった。

特開平７−４１４６５号公報 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４，１９０７（１９８６） Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，２４０１（１９８８） Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９，１０３（１９９２）

このような状況のもと、本発明者らは、高価な試剤や毒性の高い試剤を用いることなく、生産効率よく、式（３）で示されるキナゾリノン化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ³およびＲ⁴は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。ここで、Ｒ³およびＲ⁴が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ³およびＲ⁴が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ⁵は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示されるジアミノ化合物と式（２）

（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で示されるハロ炭酸エステル化合物を、三級アミンの存在下に反応させることにより、キナゾリノン骨格を形成する反応が促進され、より短い反応時間で、目的とする式（３）で示されるキナゾリノン化合物が得られることを見いだし、本発明に至った。

すなわち本発明は、三級アミンの存在下に、式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。Ｒ³およびＲ⁴は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。ここで、Ｒ³およびＲ⁴が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ³およびＲ⁴が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよい。Ｒ⁵は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。）
で示されるジアミノ化合物と式（２）

（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で示されるハロ炭酸エステル化合物を反応させることを特徴とする式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物の製造法を提供するものである。

本発明によれば、高価な試剤や毒性の高い試剤を用いることなく、生産効率よく上記式（３）で示されるキナゾリノン化合物を製造することができるため、工業的により有利である。

式（１）

で示されるジアミノ化合物（以下、ジアミノ化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。

置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基およびこれらアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリール基、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等で置換された、例えばメトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。また、これらアルキル基の一つまたは二つ以上の炭素原子が、例えば酸素原子、水素原子が遊離していない三級化された窒素原子で置換されたもの、例えば１−ベンジルピペリジン−２−イル基、１−ベンジルピペリジン−３−イル基、１−ベンジルピペリジン−４−イル基等が挙げられる。

置換されていてもよいアリール基としては、無置換のフェニル基、ナフチル基等および、これらフェニル基、ナフチル基等を構成する芳香環の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えば前記アルキル基、例えば前記アルコキシ基、前記ハロゲン原子等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が挙げられる。

また、上記ジアミノ化合物（１）の式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルコキシ基、ジアルキルアミノ基またはハロゲン原子を表わす。置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいアルコキシ基としては、前記置換されていてもよいアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、４−ヘプチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、例えば二個の前記置換されていてもよいアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジベンジルアミノ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

Ｒ³およびＲ⁴が隣接する炭素原子に結合している場合は、Ｒ³およびＲ⁴が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよく、かかる環構造としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。

また、上記ジアミノ化合物（１）の式中、Ｒ⁵は水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。

かかるジアミノ化合物（１）としては、例えばα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−２−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−３−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−４−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−２−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−３−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−４−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−２−フルオロベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−３−フルオロベンジルアミン、α−（２−アミノフェニル）−４−フルオロベンジルアミン、α−（２−アミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−６−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−３，４−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−３，６−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−４，６−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−５，６−ジメチルフェニル）ベンジルアミン、

α−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−６−メトキシフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−３−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−３−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−ジメチルアミノフェニル）ベンジルメチルアミン、α−（２−アミノ−５−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（２−アミノ−６−ジメチルアミノフェニル）ベンジルアミン、α−（４−フルオロ−２−アミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（５−フルオロ−２−アミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（６−フルオロ−２−アミノ−３−メチルフェニル）ベンジルアミン、α−（４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（５−ジメチルアミノ−３−フルオロ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（６−ジメチルアミノ−３−フルオロ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（５−ジメチルアミノ−４−フルオロ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（６−ジメチルアミノ−４−フルオロ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、

α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−３−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−４−メチルベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−３−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−４−メトキシベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−フルオロベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−３−フルオロベンジルアミン、α−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−４−フルオロベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−２−メチルベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−３−メチルベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−４−メチルベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−２−メトキシベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−３−メトキシベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−４−メトキシベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−２−フルオロベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−３−フルオロベンジルアミン、α−［２−（メチルアミノ）―４−メチルフェニル］−４−フルオロベンジルアミン、α−（４，５−メチレンジオキシ−２−アミノフェニル）ベンジルアミン、α−（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）プロピルアミン、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（２−アミノフェニル）−２−メチルプロピルアミン等が挙げられる。

かかるジアミノ化合物（１）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開平７−４１４６５号公報等に記載の公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。

式（２）

で示されるハロ炭酸エステル化合物（以下、ハロ炭酸エステル化合物（２）と略記する。）の式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

かかるハロ炭酸エステル化合物（２）としては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

本反応は、通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては、例えばピリジン、キノリン、Ｎ−メチルピロリドン等の含窒素複素環系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えば１，４−ジオキサン、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、非プロトン性極性溶媒、含窒素複素環系溶媒が好ましく、ピリジンが特に好ましい。また、後述する三級アミンが液体である場合には、かかる三級アミンを溶媒として用いてもよい。溶媒の使用量は、ジアミノ化合物（１）に対して、通常１〜５０重量倍である。

反応温度は、通常０℃〜３００℃の範囲であり、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲である。

本反応は、ジアミノ化合物（１）とハロ炭酸エステル化合物（２）を、三級アミンの存在下に反応させるものであり、これにより、キナゾリノン骨格を形成する反応が促進されより短時間で反応が完結する。三級アミンとしては、アンモニアの三つの水素原子が置換基で置換されたものであればよく、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ヘキサメチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン等のその共役酸の酸解離定数ｐＫａ（２５℃、水溶液）が、８以上の三級アミンが挙げられ、なかでも１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンが好ましい。

本反応は、反応の進行とともに、ハロゲン化水素が副生するため、かかるハロゲン化水素を捕捉する脱ハロゲン化剤を通常用いて反応が実施される。脱ハロゲン化水素剤としては、副生するハロゲン化水素を捕捉可能な試剤であればよく、例えば前記三級アミンを脱ハロゲン化水素剤として用いてもよいし、例えばピリジン、ルチジン、キノリン、Ｎ−メチルイミダゾール等の含窒素複素環塩基等の三級アミン以外の塩基を用いてもよい。

三級アミンの使用量は、三級アミンを脱ハロゲン化剤を兼ねて用いる場合は、ジアミノ化合物（１）に対して、通常１モル倍を越える量が用いられ、好ましくは１．０５モル倍以上、より好ましくは１．１モル倍以上である。その上限は特になく、前述のとおり、液体である三級アミンであれば、溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよいが、実用的には、ジアミノ化合物（１）に対して、２モル倍以下である。三級アミン以外の脱ハロゲン化水素剤と三級アミンを併用する場合は、三級アミンの使用量は、ジアミノ化合物（１）に対して、通常０．０１モル倍以上、好ましくは０．０５モル倍以上、より好ましくは０．１モル倍以上であり、その上限は特にないが、実用的には、１モル倍以下である。併用する脱ハロゲン化水素剤の使用量は、ジアミノ化合物（１）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特に制限されず、例えば液体である脱ハロゲン化水素剤であれば、溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい。

本反応は、通常ジアミノ化合物（１）、ハロ炭酸エステル化合物（２）、三級アミンおよび脱ハロゲン化水素剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、ジアミノ化合物（１）、ハロ炭酸エステル化合物（２）、三級アミンおよび脱ハロゲン化水素剤を一括混合し、反応させてもよいし、ジアミノ化合物（１）、ハロ炭酸エステル化合物（２）および脱ハロゲン化水素剤を混合した後、三級アミンを加え、反応させてもよい。

反応終了後、例えば反応液を濃縮処理することにより、式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物（以下、キナゾリノン化合物（３）と略記する。）を取り出すことができる。また、例えば反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、キナゾリノン化合物（２）を取り出すこともできる。

取り出したキナゾリノン化合物（３）は、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。

かくして得られるキナゾリノン化合物（３）としては、例えば３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５，６−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５，８−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６，８−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７，８−ジメチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、

３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−８−ジメチルアミノ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−フルオロ−８−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−８−フルオロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、

３，４−ジヒドロ−１−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−メチル−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−メチル−４−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（２−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（３−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−１−フェニル−４−（４−メチルフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン等が挙げられる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

実施例１
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン２２．２ｇをピリジン１１０ｇに溶解し、内温５℃まで冷却した後、攪拌しながら、クロロ炭酸エチル７．１ｇを２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、還流温度まで昇温し、ピリジン８０ｇを系外へ留去した。その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．９１ｇを加え、さらに１０時間還流、反応させた。水１６０ｇおよびトルエン１６０ｇを加え、分液処理し、有機層と水層を得た。水層をトルエン１６０ｇで抽出処理し、前記有機層と合一した後、水６０ｇで２回洗浄処理し、減圧条件下で濃縮処理した。濃縮残渣に、トルエン１６０ｇを加え、濃縮処理した。再度同じ処理を行った後、濃縮残渣にメタノール１６０ｇを加え、濃縮処理し、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）キナゾリノンのメタノール溶液を得た。高速液体クロマトグラフィ分析したところ、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）キナゾリノンの純度（ＨＰＬＣ面積百分率値）は９９．２％であった。

実施例２
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン２ｇをピリジン１０ｇに溶解し、内温５℃まで冷却した後、攪拌しながら、クロロ炭酸エチル０．７ｇを２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、反応液１．２ｍＬを２本の試験管に量り取った。２本の試験管のうちの１本に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン６．６ｍｇを加え、２４時間還流、反応させた。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析したところ、原料の残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値）は、１％であり、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）キナゾリノンの純度（ＨＰＬＣ面積百分率値）は９８．９％であった。

比較例１
前記実施例２で量り取ったもう一方の試験管には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを加えることなく、そのまま２４時間還流、反応させた。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析したところ、原料の残存率（ＨＰＬＣ面積百分率値）は、８％であり、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）キナゾリノンの純度（ＨＰＬＣ面積百分率値）は８８．４％であった。

Claims (7)

1. 三級アミン（該三級アミンは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンまたは１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネンである。）の存在下に、式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹ は、１−ベンジルピペリジン−２−イル基、１−ベンジルピペリジン−３−イル基、または１−ベンジルピペリジン−４−イル基であり、Ｒ² は、水素原子を表わす。Ｒ³およびＲ⁴ は、水素原子を表わす。Ｒ⁵は、フェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表わす。）
   で示されるジアミノ化合物と式（２）
   

   

   （式中、Ｒ⁶は、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
   で示されるハロ炭酸エステル化合物を反応させることを特徴とする式（３）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同一の意味を表わす。）
   で示されるキナゾリノン化合物の製造法。
2. Ｒ¹が、１−ベンジルピペリジン４−イル基である、請求項１に記載のキナゾリン化合物の製造法。
3. Ｒ⁵が、フェニル基である、請求項１または請求項２に記載のキナゾリン化合物の製造法。
4. Ｘが、塩素原子である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のキナゾリン化合物の製造法。
5. Ｒ⁶が、メチル基、またはエチル基である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のキナゾリン化合物の製造法。
6. Ｒ⁶が、エチル基である、請求項５に記載のキナゾリン化合物の製造法。
7. 三級アミンが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンである、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のキナゾリン化合物の製造法。