JP2023519752A - 線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するための化合物 - Google Patents
線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023519752A JP2023519752A JP2022560141A JP2022560141A JP2023519752A JP 2023519752 A JP2023519752 A JP 2023519752A JP 2022560141 A JP2022560141 A JP 2022560141A JP 2022560141 A JP2022560141 A JP 2022560141A JP 2023519752 A JP2023519752 A JP 2023519752A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- quinoline
- pyrrolidin
- oxoethyl
- glycyl
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 33
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 title description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- -1 2-oxo-2-((S)-1-((quinoline-4-carbonyl)glycyl)pyrrolidin-2-yl)acetyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010863 targeted diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- AEDFZWRMODHPME-FQEVSTJZSA-N C(C)N(C(CNC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)CCC Chemical compound C(C)N(C(CNC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)CCC AEDFZWRMODHPME-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- LRRXDWPKULAMMR-NRFANRHFSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O LRRXDWPKULAMMR-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- HVPFIXRTLJMNOS-NRFANRHFSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O HVPFIXRTLJMNOS-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- QYNUSKJDVJHHFJ-NRFANRHFSA-N N-[2-[(2S)-2-[2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-2-oxoacetyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(CNC(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(CNC(=O)C2=CC=NC3=CC=CC=C23)=O)=O)C=CC=1OC QYNUSKJDVJHHFJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- QMQRTHDFJIGKOK-NRFANRHFSA-N N-[2-[(2S)-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylamino]-2-oxoacetyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(CNC(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(CNC(=O)C2=CC=NC3=CC=CC=C23)=O)=O)C=C1 QMQRTHDFJIGKOK-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- HPIBKLMNZIHAGI-QFIPXVFZSA-N N-[2-[(2S)-2-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2-oxoacetyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound COC(C=CC(CCNC(C([C@H](CCC1)N1C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)=O)=C1)=C1OC HPIBKLMNZIHAGI-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- ACYWESVNYSSOJX-QFIPXVFZSA-N N-[2-oxo-2-[(2S)-2-[2-oxo-2-(2-phenylethylamino)acetyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)N(CCC1)[C@@H]1C(C(NCCC1=CC=CC=C1)=O)=O ACYWESVNYSSOJX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- KZUHSCPMFLPTMN-IBGZPJMESA-N N-[2-oxo-2-[(2S)-2-[2-oxo-2-(pentylamino)acetyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound CCCCCNC(C([C@H](CCC1)N1C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)=O KZUHSCPMFLPTMN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- TUWOOVNECIJIMV-KRWDZBQOSA-N N-[2-oxo-2-[(2S)-2-[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)acetyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(C([C@H](CCC1)N1C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)=O TUWOOVNECIJIMV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- QQRHSZYLLPEVMX-GUYCJALGSA-N O=C(C(=O)N[C@@H](C)C(=O)OC)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound O=C(C(=O)N[C@@H](C)C(=O)OC)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O QQRHSZYLLPEVMX-GUYCJALGSA-N 0.000 claims description 3
- UWWNVTQYDDYRFC-KRWDZBQOSA-N O=C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)N(CCC1)[C@@H]1C(C(NC1CC1)=O)=O Chemical compound O=C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)N(CCC1)[C@@H]1C(C(NC1CC1)=O)=O UWWNVTQYDDYRFC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- CYLXSXGKMGMDKH-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[2-oxo-2-[(2S)-1-[2-(quinoline-4-carbonylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl]acetyl]amino]acetate Chemical compound O=C(C(=O)NCC(=O)OC)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O CYLXSXGKMGMDKH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- WJVFWJBYVQKOCW-NRFANRHFSA-N methyl 4-[[2-oxo-2-[(2S)-1-[2-(quinoline-4-carbonylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl]acetyl]amino]benzoate Chemical compound COC(C(C=C1)=CC=C1NC(C([C@H](CCC1)N1C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)=O)=O WJVFWJBYVQKOCW-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- RTTFNCLHEGUOEO-SFHVURJKSA-N tert-butyl 2-[[2-oxo-2-[(2S)-1-[2-(quinoline-4-carbonylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl]acetyl]amino]acetate Chemical compound O=C(C(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O RTTFNCLHEGUOEO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 80
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 71
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 55
- 150000004799 α-ketoamides Chemical class 0.000 description 31
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100037838 Prolyl endopeptidase Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C=O YDBPZCVWPFMBDH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZCVLYJVVCABBV-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NNC1=NC=CC=C1C(O)=O IZCVLYJVVCABBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006691 Passerini condensation reaction Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BINSDCQBEWYNGL-NSHDSACASA-N 5-o-benzyl 1-o-methyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BINSDCQBEWYNGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RLTJPDUXGAOMQE-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(C(C(=O)O)=CC=C1)NN Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(C(C(=O)O)=CC=C1)NN RLTJPDUXGAOMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLVKOABJCTOLE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C=O)CC=NC2=C1 Chemical group C1=CC=C2C(=C=O)CC=NC2=C1 RWLVKOABJCTOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUQWHCLUIIPEF-MHZLTWQESA-N COC=1C=C(CNC(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(CNC(=O)C2=CC=NC3=CC(=CC=C23)OCCNC(C2=CN=C(C=C2)NN)=O)=O)=O)C=CC=1OC Chemical compound COC=1C=C(CNC(C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(CNC(=O)C2=CC=NC3=CC(=CC=C23)OCCNC(C2=CN=C(C=C2)NN)=O)=O)=O)C=CC=1OC KAUQWHCLUIIPEF-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 1
- GQFKFUJZZLVDEV-QFIPXVFZSA-N N-[2-[(2S)-2-[2-[[2-(benzylamino)-2-oxoethyl]amino]-2-oxoacetyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(C([C@H](CCC1)N1C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)=O)NCC1=CC=CC=C1 GQFKFUJZZLVDEV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CKLMZNAUXICCLY-KRWDZBQOSA-N N-[2-[(2S)-2-[2-[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amino]-2-oxoacetyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound CN(C(CNC(C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)C CKLMZNAUXICCLY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OCYZSSDNDXVLPN-SFHVURJKSA-N N-[2-oxo-2-[(2S)-2-[2-oxo-2-[[2-oxo-2-(propan-2-ylamino)ethyl]amino]acetyl]pyrrolidin-1-yl]ethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(CNC(C([C@H](CCC1)N1C(CNC(C1=CC=NC2=CC=CC=C12)=O)=O)=O)=O)=O OCYZSSDNDXVLPN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical group NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- PUOOCZVRHBHJRS-NSHDSACASA-N n-[2-[(2s)-2-cyano-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound C1C(F)(F)C[C@@H](C#N)N1C(=O)CNC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 PUOOCZVRHBHJRS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、親和性および阻害効果において既知のＦＡＰ阻害剤をはるかに超える一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物を提供する。これらの薬剤は、診断および治療の目的のために腫瘍を特異的に標的とするために、または内因性ＦＡＰ発現の研究における実験室目的のために、使用することができる。【化１】JPEG2023519752000028.jpg57169
Description
〔技術分野〕
本発明の目的は、がんの治療および診断を標的とするために適した新規化合物を提供することである。
本発明の目的は、がんの治療および診断を標的とするために適した新規化合物を提供することである。
〔背景技術〕
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、多くの急速に増殖する組織、特に上皮腫瘍の線維芽細胞において発現されるセリンプロテアーゼである。健康な成人の組織において低発現または検出不可能な発現のために、ＦＡＰは、がんの治療および診断を標的とするための有望なプラットフォームである。多くの研究において、ＦＡＰは腫瘍増殖に関与しているが、ＦＡＰの阻害が腫瘍増殖を遅らせることは示されていない（Busek et al. 2018, Front. Biosci., 1933に要約されている）。
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、多くの急速に増殖する組織、特に上皮腫瘍の線維芽細胞において発現されるセリンプロテアーゼである。健康な成人の組織において低発現または検出不可能な発現のために、ＦＡＰは、がんの治療および診断を標的とするための有望なプラットフォームである。多くの研究において、ＦＡＰは腫瘍増殖に関与しているが、ＦＡＰの阻害が腫瘍増殖を遅らせることは示されていない（Busek et al. 2018, Front. Biosci., 1933に要約されている）。
病理組織におけるその特異的な発生および活性化線維芽細胞の原形質膜の外側へのその固定のために、ＦＡＰは、正確に腫瘍組織を標的化することが可能であるため、理想的な分子アドレスであると思われる。初期の研究は、このアプローチがＰＥＴ／ＣＴを用いる腫瘍の診断に関連することを示している。選択的ＦＡＰ阻害剤と６８Ｇａ放射性同位体を保有するＤＯＴＡキレート剤とのコンジュゲートは、現在使用されている（１８Ｆ）－フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）に匹敵する腫瘍組織画像化感度を可能にした。現行の方法に対するこのアプローチの主な利点は、高グルコース消費を伴う組織によって生成された偽陽性シグナルの除去である（Lindner et al. 2018, J. Nucl. Med., 1415）。
腫瘍標的化のためのプラットフォームとしてのＦＡＰ分子認識の使用は関連があることが示されているが、標的組織におけるこの酵素の天然の発現は依然として非常に低く、したがって、極めて高い親和性を有する高度に選択的な阻害剤または基質の使用が必要である。内因的に発現されたＦＡＰの濃度が低いために、この酵素はまた、実験室条件下で研究することが困難であり、したがって、ＦＡＰの過剰発現を有するモデルがほとんど独占的に使用される。
式Ａおよび式Ｂの化合物（下記参照）は、現在まで最良の親和性特性および選択性特性を有し（Jansen et al. 2014, J. Med. Chem., 3053）、ＦＡＰを標的とするために現在使用されている。式Ｂの化合物は、その構造の各部分が高度に最適化された、ＦＡＰ阻害剤の構造と活性との相関性に関する広範な研究の成果である（例えば、Jansen et al. 2013, ACS Med. Chem. Lett., 491；Poplawski et al. 2013, J. Med. Chem., 3467；Ryabtsova et al. 2012, Bioorg. Med. Chem. Lett., 3412）。前記分子は、ＦＡＰペプチド基質Ｘ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｙ（式中、ＸおよびＹは任意のペプチド配列である）に由来する。Ｇｌｙ－Ｐｒｏモチーフは、ＦＡＰ活性部位に対する物質の親和性に必須である（Edosada et al. 2006, FEBS Lett., 1581）。Ｎ端末４カルボニルキノリンは、広範な最適化の結果であり、前記ジペプチドＧｌｙ－Ｐｒｏの最も適切な置換基を表す。阻害の目的のために、ＦＡＰ酵素基質におけるプロリンの後ろのペプチド結合は、活性ヘッド、すなわち、求電子性中心を有し且つ酵素の触媒部位で求核攻撃を受けることができる基、で置き換えることができる。
これまで、以下の官能基のみがこの目的のために使用されてきた：ボロン酸、クロロメチルケトンおよびニトリル。これまで最も機能したのはニトリル基であり、ニトリルＦＡＰ阻害剤は、インビボで腫瘍を標的とするために使用されている（Lindner et al. 2018, J. Nucl. Med., 1415）。
上述のように、阻害剤の極端な親和性は、インビボおよびインビトロでのＦＡＰの最適な標的化に必要である。阻害剤分子のＮ末端部分は高度に最適化されているが、Ｃ末端部分はまだ探索されていない。したがって、分子のこの部分を最適化することはまた、阻害剤の所望の親和性をさらに増加させる可能性を開く。
本発明において、本発明者らは、置換可能な活性ヘッド、具体的にはα－ケトアミドを使用することによって、阻害剤と酵素の活性部位との相互作用の数を予想外に拡大することが可能であり、したがって、この阻害剤のＦＡＰに対する親和性を有意に改善することを示す。
構造と活性との間の関係性の広範な研究から、本発明者らは、それらの親和性および阻害能力の観点で、全ての既知のＦＡＰ阻害剤をはるかに超える多くの物質を得た。これらの物質は、既に言及されている類似の用途、すなわち、診断および治療の目的のための腫瘍の特異的標的化のために、または内因性ＦＡＰ発現の研究における実験室目的のために、使用することができる。
〔発明の開示〕
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）を阻害するための新規で予想外に高度に効果的な化合物を形成するための、新規活性ヘッド、具体的にはα－ケトアミドの使用に基づく。α－ケトアミド基のために本明細書中で提案した窒素置換は、ＦＡＰに対する物質の親和性を劇的に増加させる。開示される化合物は、診断または治療の目的のために腫瘍組織を標的とするために使用することができる。
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）を阻害するための新規で予想外に高度に効果的な化合物を形成するための、新規活性ヘッド、具体的にはα－ケトアミドの使用に基づく。α－ケトアミド基のために本明細書中で提案した窒素置換は、ＦＡＰに対する物質の親和性を劇的に増加させる。開示される化合物は、診断または治療の目的のために腫瘍組織を標的とするために使用することができる。
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に対して高い阻害活性を示すキノリンカルボキサミド化合物を提供し、前記化合物は一般式Ｉを有している：
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、およびＦからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、およびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよび構造－Ｘ－Ｙ－Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘは、酸素または－ＮＨ－であり、Ｙは、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、およびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよび構造－Ｘ－Ｙ－Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘは、酸素または－ＮＨ－であり、Ｙは、
であり、ここで、ｋは５～１５の整数であり、ｍは１～３の整数であり、Ｚは、
であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アダマンチル、および置換もしくは非置換のアリールまたはＣ７～Ｃ２０アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールは、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アダマンチル、および置換もしくは非置換のアリールまたはＣ７～Ｃ２０アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールは、
であり、
式中、Ｒ７およびＲ１１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＦ３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ２アルコキシ、－ＣＦ３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ６は、
式中、Ｒ７およびＲ１１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＦ３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ２アルコキシ、－ＣＦ３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ６は、
であり、
式中、Ｒ１３は、－ＯＲ１２、－ＮＨＲ１２、－Ｎ（－ＣＨ３）Ｒ１２、ピロリジン、およびモルフォリンからなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、フェニル、３，４－ジメトキシフェニル、ベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、および非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリール、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１９Ｒ２０、および－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択され、ここで、ｎは１～４の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジル、および３，４－ジメトキシベンジルからなる群から独立して選択され、且つ
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｄ、および（ベンジルオキシ）カルボニルからなる群から独立して選択される。
式中、Ｒ１３は、－ＯＲ１２、－ＮＨＲ１２、－Ｎ（－ＣＨ３）Ｒ１２、ピロリジン、およびモルフォリンからなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、フェニル、３，４－ジメトキシフェニル、ベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、および非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリール、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１９Ｒ２０、および－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択され、ここで、ｎは１～４の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジル、および３，４－ジメトキシベンジルからなる群から独立して選択され、且つ
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｄ、および（ベンジルオキシ）カルボニルからなる群から独立して選択される。
本明細書に記載されるように、別段の指示がない限り、個々の置換基は、以下の意味を有する：
－ アルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチルなどを含む；
－ シクロアルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含む、環状炭化水素鎖であり、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む；
－ ヘテロシクロアルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含み、且つ少なくとも１個の窒素原子または酸素原子を含む、環状炭化水素鎖であり、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリンを含む；
－ アリールは、１個以上の芳香族核を含む炭化水素基であり、この用語の各出現時に示される炭素数を含み、置換されていないか、またはＤ、－ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
－ ヘテロアルキルアリールは、少なくとも１つの芳香族核を有するアルキル基であり、この用語の各出現時に示される炭素数と、酸素、窒素および硫黄からなる群からの少なくとも１つのヘテロ原子とを含み、好ましくは、アリールは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドールおよびピリジンから選択され、置換されていないか、または－ＯＨ、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（アリールアルキル）、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
－ アルキルアリールは、置換されていないか、またはＤ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（アリールアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル、－ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、１つ以上のアリール基で置換されるアルキル基を表す；
－ アルコキシは、酸素原子を介して直接的に結合した、飽和の、直鎖または分枝鎖の、Ｃ１～Ｃ１０炭化水素鎖を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを含む。
－ アルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチルなどを含む；
－ シクロアルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含む、環状炭化水素鎖であり、具体的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む；
－ ヘテロシクロアルキルは、この用語の各出現時に示される炭素数を含み、且つ少なくとも１個の窒素原子または酸素原子を含む、環状炭化水素鎖であり、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリンを含む；
－ アリールは、１個以上の芳香族核を含む炭化水素基であり、この用語の各出現時に示される炭素数を含み、置換されていないか、またはＤ、－ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
－ ヘテロアルキルアリールは、少なくとも１つの芳香族核を有するアルキル基であり、この用語の各出現時に示される炭素数と、酸素、窒素および硫黄からなる群からの少なくとも１つのヘテロ原子とを含み、好ましくは、アリールは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、インドールおよびピリジンから選択され、置換されていないか、または－ＯＨ、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（アリールアルキル）、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＮおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
－ アルキルアリールは、置換されていないか、またはＤ、－ＯＨ、アルキル、アルコキシ、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（アリールアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル、－ＣＮ、およびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、１つ以上のアリール基で置換されるアルキル基を表す；
－ アルコキシは、酸素原子を介して直接的に結合した、飽和の、直鎖または分枝鎖の、Ｃ１～Ｃ１０炭化水素鎖を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを含む。
本発明は、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾアート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナート、
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）－グリシル－Ｌ－グルタマート、
ベンジルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）－ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナート、
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザ－ドヘキサコンチル）－エタンチオナート、
および（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される、一般式Ｉの化合物をさらに提供する。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾアート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナート、
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）－グリシル－Ｌ－グルタマート、
ベンジルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）－ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナート、
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザ－ドヘキサコンチル）－エタンチオナート、
および（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される、一般式Ｉの化合物をさらに提供する。
本発明はさらに、医薬として使用するための一般式Ｉの化合物に関する。
本発明はさらに、がんの治療における医薬としての使用のための一般式Ｉの化合物に関する。
本発明はさらに、上皮腫瘍の治療における医薬としての使用のための一般式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、腫瘍組織、特に上皮腫瘍の標的診断における使用のための一般式Ｉの化合物に関する。
本発明はさらに、治療学的に有効量の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、がん、特に上皮腫瘍の治療において使用するための、治療学的に有効量の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む診断用組成物に関する。
本発明はまた、腫瘍組織、特に上皮腫瘍の標的診断において使用するための、一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む診断用組成物に関する。
インビボ用途における前記化合物の適用可能性を検証するために、すなわち、ＦＡＰ酵素の医薬阻害ならびに診断および治療の目的のための前記化合物のコンジュゲートの使用の両方のために、関連タンパク質に対する選択性、マウスおよびヒトの血漿中の安定性、マウスミクロソームにおける安定性、ならびにヒト腫瘍株に対する細胞毒性が、選択された化合物について測定された。選択された化合物のＩＣ５０（平均阻害濃度）を、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびプロリルエンドペプチダーゼ（ＤＰＰＩＶおよびＰＲＥＰ）を用いて測定し、前記化合物とこれらの酵素との干渉の可能性を決定した。高いＩＣ５０値のために、ＤＰＰＩＶを干渉する危険性はないことが確認され、したがって、前記物質は、ＦＡＰに比べて酵素への結合が有意に少ないことが確認された。これらの化合物はＰＲＥＰおよびＦＡＰに結合するが、ＰＲＥＰは主に細胞質ゾル中に存在し、そのため、干渉はわずかである－前記化合物はインビボでこの酵素と接触しない。
最良の試験化合物は、前述の物質「Ｂ」（すなわち、ＵＡＭＣ－１１１０）よりも２０倍超強力である。物質「Ｂ」は、一般に、当該技術水準において知られている最良の化合物であると考えられる。しかし、物質「Ａ」（２個のフッ素原子を含まない）との比較はさらに関連性が高く、その組成物は、本発明の化合物と最も類似している。それらの中で最も強力な物質は、ＦＡＰに対する感度が２桁よりも高い（１５０倍）。
最も強力な化合物３ｂは、血漿およびミクロソームの両方において優れた安定性を示す。したがって、それは、ＦＡＰ酵素を標的とするインビボ用途に適している。重要なことに、マウス血漿およびミクロソームにおけるその高い安定性のために、これらの用途の開発中にマウスモデルを使用することが可能である。
概して、４つのヒト腫瘍細胞株において２つの濃度（１桁異なる）で測定された本発明の化合物（最も強力な化合物３ｂを含む）の低い細胞毒性は、インビボ適用のためのこのタイプの化合物の将来の使用の可能性にとって重要である。
前記化合物は、Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ反応によって、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール、Ｃｂｚ－グリシンおよび対応するイソニトリルからスキーム１～４に従って合成することができる。得られたα－アシルオキシアミドをさらに酸脱保護し、塩基性トランスアシル化して、対応するα－ヒドロキシアミドを得る。この化合物は、ペプチド形成縮合を介して、ならびに保護基の穏やかな導入および除去を介して、修飾を受けることができる。次いで、得られたα－ヒドロキシアミドを、最終のα－ケトアミドに酸化する。誘導体１２および誘導体１５については、これらの構造の酸化工程との不適合性のために、ヒドラジノニコチン酸（ＨＹＮＩＣ）またはメルカプトアセチルトリグリシン（ＭＡＧ３）の導入前に、酸化を実施する必要があった。
合成アプローチを以下のスキームにおいて例示する：
スキーム１～４に有効な反応条件：
ａ：１）ＤＣＭ、ｒｔ、２）ＤＣＭ、ＴＦＡ、ｒｔ、３）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ｒｔ、ｂ：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、ｃ：キノリン－４－カルボン酸、ＴＳＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、ｄ：ＩＢＸ、ＤＭＳＯ、ｒｔ、ｅ：１％ＫＯＨ、９０％ＭｅＯＨ、ｆ：１）ＴＳＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２）Ｒ‘－ＮＨ－Ｒ‘‘、ＤＭＦ；Ｘ＝－ＣＨ（ＣＯＯＭｅ）（ＣＨ２）４ＮＨ－
〔実施例〕
ａ：１）ＤＣＭ、ｒｔ、２）ＤＣＭ、ＴＦＡ、ｒｔ、３）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ｒｔ、ｂ：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、ｃ：キノリン－４－カルボン酸、ＴＳＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、ｄ：ＩＢＸ、ＤＭＳＯ、ｒｔ、ｅ：１％ＫＯＨ、９０％ＭｅＯＨ、ｆ：１）ＴＳＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２）Ｒ‘－ＮＨ－Ｒ‘‘、ＤＭＦ；Ｘ＝－ＣＨ（ＣＯＯＭｅ）（ＣＨ２）４ＮＨ－
〔実施例〕
以下の実施例で調製した化合物の合成に使用した装置
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ分析計（５００ＭＨｚでの１Ｈ、１２５．７ＭＨｚでの１３Ｃ）において測定した。高分解能質量スペクトル（ＨＲ ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化を用いて、ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬハイブリッド質量分析計（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）において測定した。
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ分析計（５００ＭＨｚでの１Ｈ、１２５．７ＭＨｚでの１３Ｃ）において測定した。高分解能質量スペクトル（ＨＲ ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化を用いて、ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬハイブリッド質量分析計（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）において測定した。
合成中、トリフルオロ酢酸→アセトニトリルの０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）水溶液の勾配を用いて、デュアルＵＶ検出器（２１０および２５４ｎｍ）を有するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦＬＡＳＨ Ｒｆ＋において、逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィー（シリカゲルＣ１８ ２３０～４００メッシュ）によって物質を精製した。
Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ＰｒｏｎｔｏＳＩＬ ＨＰＬＣカラム（１００×２．０ｍｍ、Ｐｒｏｎｔｏｐｅａｒｌ ＴＰＰ １２０－２．２－Ｃ１８ ＳＨ、２．２μｍ）および０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸を添加した水→アセトニトリルの勾配を用いて、０．５ｍｌ／分の流速で、ＰＤＡ（ダイオードアレイ、１９０～８００ｎｍ）およびＱＤＡ（１００～１２５０ｍ／ｚ）検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣにおいて、ＵＨＰＬＣ－ＭＳによって、反応中の純度および変換をモニターした。
一般的手順１：Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ反応、酸脱保護および塩基性トランスアシル化の配列
Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（１当量）、Ｎ－Ｃｂｚ－グリシン（１当量）および対応するイソニトリル（１当量）を無水ＤＣＭに溶解し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。完全変換（ＬＣ－ＭＳ）で、トリフルオロ酢酸を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭに再溶解した。撹拌および０℃に冷却しながら、トリエチルアミンを混合物に滴下した。混合物を、完全変換まで室温でさらに撹拌した（ＬＣ－ＭＳ、最大３時間）。混合物の液体部分を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解した。混合物の極性部分を水中に抽出し（３ｘ）、有機相をブラインおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、α－ヒドロキシアミド４を得た。α－ヒドロキシアミド４は、精製せずに次の反応に使用した。反応収率は、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナールの使用量に基づいて算出される。一般的手順１において、ジアステレオマーの混合物が常時得られ、その保持時間はＲｔ，１およびＲｔ，２として与えられる。
Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（１当量）、Ｎ－Ｃｂｚ－グリシン（１当量）および対応するイソニトリル（１当量）を無水ＤＣＭに溶解し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。完全変換（ＬＣ－ＭＳ）で、トリフルオロ酢酸を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭに再溶解した。撹拌および０℃に冷却しながら、トリエチルアミンを混合物に滴下した。混合物を、完全変換まで室温でさらに撹拌した（ＬＣ－ＭＳ、最大３時間）。混合物の液体部分を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解した。混合物の極性部分を水中に抽出し（３ｘ）、有機相をブラインおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、α－ヒドロキシアミド４を得た。α－ヒドロキシアミド４は、精製せずに次の反応に使用した。反応収率は、Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナールの使用量に基づいて算出される。一般的手順１において、ジアステレオマーの混合物が常時得られ、その保持時間はＲｔ，１およびＲｔ，２として与えられる。
一般的手順２：脱ベンジル化
ＣｂｚまたはＢｎ保護された物質をメタノールに溶解し、水酸化パラジウム石炭を混合物に添加した。混合物を水素雰囲気中に置き、３時間撹拌した。触媒を濾過によって混合物から分離し、液体部分を減圧下で濃縮した。残留溶媒および水を高真空下で混合物から除去した。このようにして得られた物質を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
ＣｂｚまたはＢｎ保護された物質をメタノールに溶解し、水酸化パラジウム石炭を混合物に添加した。混合物を水素雰囲気中に置き、３時間撹拌した。触媒を濾過によって混合物から分離し、液体部分を減圧下で濃縮した。残留溶媒および水を高真空下で混合物から除去した。このようにして得られた物質を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
一般的手順３：ＴＳＴＵを用いたペプチド形成縮合
カルボン酸（１当量）、ＴＳＴＵ（１当量）およびＤＩＰＥＡを無水ＤＭＦに溶解した。室温で１時間撹拌した後、アミン（１．１当量）の無水ＤＭＦ溶液を混合物に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。生成物を逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって粗混合物から単離した。そのトリフルオロ酢酸塩を、所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥によって得た。反応収率は、前駆体４の使用量に関して算出される。一般的手順３において、ジアステレオマーの混合物が常時得られ、その保持時間はＲｔ，１およびＲｔ，２として報告される。
カルボン酸（１当量）、ＴＳＴＵ（１当量）およびＤＩＰＥＡを無水ＤＭＦに溶解した。室温で１時間撹拌した後、アミン（１．１当量）の無水ＤＭＦ溶液を混合物に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。生成物を逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって粗混合物から単離した。そのトリフルオロ酢酸塩を、所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥によって得た。反応収率は、前駆体４の使用量に関して算出される。一般的手順３において、ジアステレオマーの混合物が常時得られ、その保持時間はＲｔ，１およびＲｔ，２として報告される。
一般的手順４：酸化
ＤＭＳＯ中のα－ヒドロキシアミド（１当量）およびＩＢＸ（１．５当量）の混合物を一晩撹拌した。完全変換（ＬＣ－ＭＳによる）で、生成物を逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって粗混合物から単離した。そのトリフルオロ酢酸塩を、所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥によって得た。反応収率は、α－ヒドロキシアミド５の使用量に関して算出される。ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析によれば、一般的手順４の生成物は、回転異性体の混合物として存在する。主要な回転異性体に属するシグナルのセットのみをＮＭＲレポートに列挙する。両回転異性体の保持時間は、Ｒｔ，１およびＲｔ，２として与えられる。
ＤＭＳＯ中のα－ヒドロキシアミド（１当量）およびＩＢＸ（１．５当量）の混合物を一晩撹拌した。完全変換（ＬＣ－ＭＳによる）で、生成物を逆相ＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって粗混合物から単離した。そのトリフルオロ酢酸塩を、所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥によって得た。反応収率は、α－ヒドロキシアミド５の使用量に関して算出される。ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析によれば、一般的手順４の生成物は、回転異性体の混合物として存在する。主要な回転異性体に属するシグナルのセットのみをＮＭＲレポートに列挙する。両回転異性体の保持時間は、Ｒｔ，１およびＲｔ，２として与えられる。
前駆体７の調製
メチルエステル２ｋ（５００ｍｇ、９２６μｍｏｌ）を、９ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）ＫＯＨ水溶液に溶解した。室温で５時間撹拌した後、１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）ＨＣｌをｐＨ７～８まで滴下して混合物を中和し、減圧下で濃縮した。生成物をＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって混合物から直接単離した。所望の生成物を含む画分（ＬＣ－ＭＳ）を凍結乾燥して、生成物トリフルオロアセタートを白色の固形物として得た（３５０ｍｇ、収率７２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２，６４分、Ｒｔ，２ ２，７１分、ｍ／ｚ ４１５，３０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
メチルエステル２ｋ（５００ｍｇ、９２６μｍｏｌ）を、９ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）ＫＯＨ水溶液に溶解した。室温で５時間撹拌した後、１０％（ｗｔ．／ｗｔ．）ＨＣｌをｐＨ７～８まで滴下して混合物を中和し、減圧下で濃縮した。生成物をＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって混合物から直接単離した。所望の生成物を含む画分（ＬＣ－ＭＳ）を凍結乾燥して、生成物トリフルオロアセタートを白色の固形物として得た（３５０ｍｇ、収率７２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２，６４分、Ｒｔ，２ ２，７１分、ｍ／ｚ ４１５，３０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ａ（１１６３ｍｇ、収率７９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．９８分、Ｒｔ，２ ４．０３分、ｍ／ｚ ４２６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ａを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ａを得た（８２５ｍｇ、収率７１％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．３６分、Ｒｔ，２ ３．４５分、ｍ／ｚ ４４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）。一般的手順４によって、前駆体２ａを最終α－ケトアミド３ａ（１０７ｍｇ、収率４７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．３１（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．４Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３５－７．１８（ｍ，５Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ，ｐ－Ｂｎ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．１および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３６および４．３２（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１４．８Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ２－Ｂｎ）；４．２８および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９７－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５７（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．６０（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８０（ＣＨ－２）；１４６．６０（Ｃ－８ａ）；１４３．７９（Ｃ－４）；１３８．７５（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．８５（ＣＨ－７）；１２８．５６（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２８．３２（ＣＨ－８）；１２７．９７（ＣＨ－６）；１２７．５７（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２７．２０（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．２４（ＣＨ－５）；１２４．５８（Ｃ－４ａ）；１１９．４１（ＣＨ－３）；６０．４７（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４２．３１（ＣＨ２－Ｂｎ）；４１．５６（ＣＨ２－２´）；２７．９４（ＣＨ２－２´´）；２４．８１（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４９分、Ｒｔ，２ ３．６０分、ｍ／ｚ ４４５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４４５．１８７０３；実測値４４５．１８６６８。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ａ（１１６３ｍｇ、収率７９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．９８分、Ｒｔ，２ ４．０３分、ｍ／ｚ ４２６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ａを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ａを得た（８２５ｍｇ、収率７１％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．３６分、Ｒｔ，２ ３．４５分、ｍ／ｚ ４４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）。一般的手順４によって、前駆体２ａを最終α－ケトアミド３ａ（１０７ｍｇ、収率４７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．３１（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．４Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３５－７．１８（ｍ，５Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ，ｐ－Ｂｎ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．１および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３６および４．３２（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１４．８Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ２－Ｂｎ）；４．２８および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９７－１．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５７（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．６０（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８０（ＣＨ－２）；１４６．６０（Ｃ－８ａ）；１４３．７９（Ｃ－４）；１３８．７５（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．８５（ＣＨ－７）；１２８．５６（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２８．３２（ＣＨ－８）；１２７．９７（ＣＨ－６）；１２７．５７（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２７．２０（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．２４（ＣＨ－５）；１２４．５８（Ｃ－４ａ）；１１９．４１（ＣＨ－３）；６０．４７（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４２．３１（ＣＨ２－Ｂｎ）；４１．５６（ＣＨ２－２´）；２７．９４（ＣＨ２－２´´）；２４．８１（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４９分、Ｒｔ，２ ３．６０分、ｍ／ｚ ４４５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４４５．１８７０３；実測値４４５．１８６６８。
実施例２
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体４ｄ（１１７６ｍｇ、収率８８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７９分、Ｒｔ，２ ３，８５分、ｍ／ｚ ４８６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体４ｄを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｂ（１３０ｍｇ、収率９２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．００分、Ｒｔ，２ ３．０７分、ｍ／ｚ ５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｂを最終α－ケトアミド３ｂに酸化した（２０ｍｇ、収率５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２２（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６，３Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０３－８．９７（ｍ，２Ｈ，ＮＨ－２´，Ｈ－２）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．４Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．４Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．２Ｈｚ，Ｈ－６）；７，５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２－Ｐｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．３Ｈｚ，Ｈ－５－Ｐｈ）；６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ６，２＝２．０Ｈｚ，Ｈ－６－Ｐｈ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３３－４．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２－Ｐｈ，Ｈ－２´ｂ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－３－Ｐｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－４－Ｐｈ）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０８（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１５（ＣＨ－２）；１４８．７５（Ｃ－３－Ｐｈ）；１４８．０５（Ｃ－４－Ｐｈ）；１４７．４２（Ｃ－８ａ）；１４２．９８（Ｃ－４）；１３１．１０（Ｃ－１－Ｐｈ）；１３０．４０（ＣＨ－７）；１２８．８９（ＣＨ－８）；１２７．６９（ＣＨ－６）；１２６．１４（ＣＨ－５）；１２４．４９（Ｃ－４ａ）；１１９．７５（ＣＨ－６－Ｐｈ）；１１９．３３（ＣＨ－３）；１１１．８４（ＣＨ－５－Ｐｈ）；１１１．６９（ＣＨ－２－Ｐｈ）；６０．４０（ＣＨ－１´´）；５５．７０および５５．５８（ＣＨ３Ｏ）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４２．０８（ＣＨ２－Ｐｈ）；４１．５４（ＣＨ２－２´）；２７．９５（ＣＨ２－２´´）；２４．８１（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．３２分、Ｒｔ，２ ３．４４分、ｍ／ｚ ５０５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５０５．２０８１６；実測値５０５．２０７４０。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体４ｄ（１１７６ｍｇ、収率８８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７９分、Ｒｔ，２ ３，８５分、ｍ／ｚ ４８６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体４ｄを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｂ（１３０ｍｇ、収率９２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．００分、Ｒｔ，２ ３．０７分、ｍ／ｚ ５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｂを最終α－ケトアミド３ｂに酸化した（２０ｍｇ、収率５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．２２（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６，３Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０３－８．９７（ｍ，２Ｈ，ＮＨ－２´，Ｈ－２）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．４Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．４Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．２Ｈｚ，Ｈ－６）；７，５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２－Ｐｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．３Ｈｚ，Ｈ－５－Ｐｈ）；６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ６，２＝２．０Ｈｚ，Ｈ－６－Ｐｈ）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３３－４．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２－Ｐｈ，Ｈ－２´ｂ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－３－Ｐｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－４－Ｐｈ）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０８（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１５（ＣＨ－２）；１４８．７５（Ｃ－３－Ｐｈ）；１４８．０５（Ｃ－４－Ｐｈ）；１４７．４２（Ｃ－８ａ）；１４２．９８（Ｃ－４）；１３１．１０（Ｃ－１－Ｐｈ）；１３０．４０（ＣＨ－７）；１２８．８９（ＣＨ－８）；１２７．６９（ＣＨ－６）；１２６．１４（ＣＨ－５）；１２４．４９（Ｃ－４ａ）；１１９．７５（ＣＨ－６－Ｐｈ）；１１９．３３（ＣＨ－３）；１１１．８４（ＣＨ－５－Ｐｈ）；１１１．６９（ＣＨ－２－Ｐｈ）；６０．４０（ＣＨ－１´´）；５５．７０および５５．５８（ＣＨ３Ｏ）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４２．０８（ＣＨ２－Ｐｈ）；４１．５４（ＣＨ２－２´）；２７．９５（ＣＨ２－２´´）；２４．８１（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．３２分、Ｒｔ，２ ３．４４分、ｍ／ｚ ５０５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５０５．２０８１６；実測値５０５．２０７４０。
実施例３
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｃ（１１３ｍｇ、収率５１％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．０８分、Ｒｔ，２ ４．１４分、ｍ／ｚ ４４４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｃを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｃ（７０ｍｇ、収率７４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５２分、Ｒｔ，２ ３．６１分、ｍ／ｚ ４６５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｃを最終α－ケトアミド３ｃ（３７ｍｇ、収率６５％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．３２（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．４Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０５（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｏ－Ｐｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３２（ｂｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２－Ｐｈ）；４．２７および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９８（ＣＯ－１´）；１６６．６１（ＣＯ－３´）；１６１．５０（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２４２．６Ｈｚ，Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１６０．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８７（ＣＨ－２）；１４６．７１（Ｃ－８ａ）；１４３．７２（Ｃ－４）；１３４．９９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３，０Ｈｚ，Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．８４（ＣＨ－７）；１２９．６９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１２８．３３（ＣＨ－８）；１２７．９８（ＣＨ－６）；１２６．２５（ＣＨ－５）；１２４．６０（Ｃ－４ａ）；１１９．４３（ＣＨ－３）；１１５．３４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２１．３Ｈｚ，ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；６０．５１（ＣＨ－１´´）；４６．１６（ＣＨ２－４´´）；４１．６６（ＣＨ２－Ｐｈ）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；２７．９７（ＣＨ２－２´´）；２４．８５（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６５分、Ｒｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ４６２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値 ４６３．１７７６１；実測値４６３．１７７４１。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｃ（１１３ｍｇ、収率５１％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．０８分、Ｒｔ，２ ４．１４分、ｍ／ｚ ４４４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｃを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｃ（７０ｍｇ、収率７４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５２分、Ｒｔ，２ ３．６１分、ｍ／ｚ ４６５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｃを最終α－ケトアミド３ｃ（３７ｍｇ、収率６５％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．３２（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．４Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０５（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｏ－Ｐｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３２（ｂｄ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２－Ｐｈ）；４．２７および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９８（ＣＯ－１´）；１６６．６１（ＣＯ－３´）；１６１．５０（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２４２．６Ｈｚ，Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１６０．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８７（ＣＨ－２）；１４６．７１（Ｃ－８ａ）；１４３．７２（Ｃ－４）；１３４．９９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３，０Ｈｚ，Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．８４（ＣＨ－７）；１２９．６９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１２８．３３（ＣＨ－８）；１２７．９８（ＣＨ－６）；１２６．２５（ＣＨ－５）；１２４．６０（Ｃ－４ａ）；１１９．４３（ＣＨ－３）；１１５．３４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２１．３Ｈｚ，ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；６０．５１（ＣＨ－１´´）；４６．１６（ＣＨ２－４´´）；４１．６６（ＣＨ２－Ｐｈ）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；２７．９７（ＣＨ２－２´´）；２４．８５（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６５分、Ｒｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ４６２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値 ４６３．１７７６１；実測値４６３．１７７４１。
実施例４
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｄ（３８０ｍｇ、収率８５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．０８分、Ｒｔ，２ ４．１４分、ｍ／ｚ ４４０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｄを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｄ（２８６ｍｇ、収率６８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４９分、Ｒｔ，２ ３．５９分、ｍ／ｚ ４６１，３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｄを最終α－ケトアミド３ｄ（７４ｍｇ、収率６７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．８３（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；７．２３－７．１６（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｐｈ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．１および４．６Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２６および４．１６（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．１０（ＣＯ－１´）；１６６．５８（ＣＯ－３´）；１６０．３９（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１２（ＣＨ－２）；１４７．２９（Ｃ－８ａ）；１４３．２１（Ｃ－４）；１３９．２７（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５３（ＣＨ－７）；１２８．８８（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１２８．７８（ＣＨ－８）；１２８．６１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２７．７６（ＣＨ－６）；１２６．４４（ＣＨ－ｐ－Ｐｈ）；１２６．１９（ＣＨ－５）；１２４．５３（Ｃ－４ａ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．５１（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ２－４´´）；４１．５８（ＣＨ２－２´）；４０．４４（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；３４．８３（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２７．８３（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６３分、Ｒｔ，２ ３．７３分、ｍ／ｚ ４５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４５９．２０２６８；実測値４５９．２０２５８。
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｄ（３８０ｍｇ、収率８５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．０８分、Ｒｔ，２ ４．１４分、ｍ／ｚ ４４０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｄを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｄ（２８６ｍｇ、収率６８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４９分、Ｒｔ，２ ３．５９分、ｍ／ｚ ４６１，３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｄを最終α－ケトアミド３ｄ（７４ｍｇ、収率６７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．８３（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；７．２３－７．１６（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｐｈ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．１および４．６Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２６および４．１６（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．１０（ＣＯ－１´）；１６６．５８（ＣＯ－３´）；１６０．３９（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１２（ＣＨ－２）；１４７．２９（Ｃ－８ａ）；１４３．２１（Ｃ－４）；１３９．２７（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５３（ＣＨ－７）；１２８．８８（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１２８．７８（ＣＨ－８）；１２８．６１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２７．７６（ＣＨ－６）；１２６．４４（ＣＨ－ｐ－Ｐｈ）；１２６．１９（ＣＨ－５）；１２４．５３（Ｃ－４ａ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．５１（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ２－４´´）；４１．５８（ＣＨ２－２´）；４０．４４（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；３４．８３（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２７．８３（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６３分、Ｒｔ，２ ３．７３分、ｍ／ｚ ４５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４５９．２０２６８；実測値４５９．２０２５８。
実施例５
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｅ（ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．８５分、Ｒｔ，２ ３．９１分、ｍ／ｚ ５００．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｅを、一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｅ（２６０ｍｇ、収率５９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．２８分、Ｒｔ，２ ３．３８分、ｍ／ｚ ５２１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｅを最終α－ケトアミド３ｅ（８８ｍｇ、収率８８％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．７８（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．４Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．２Ｈｚ，Ｈ－５－Ｐｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２－Ｐｈ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ６，２＝２．０Ｈｚ，Ｈ－６－Ｐｈ）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２５および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－３－Ｐｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－４－Ｐｈ）；３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５７（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５４（ＣＯ－３´）；１６０．３７（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８０（ＣＨ－２）；１４８．７８（Ｃ－３－Ｐｈ）；１４７．４５（Ｃ－４－Ｐｈ）；１４６．６０（Ｃ－８ａ）；１４３．８２（Ｃ－４）；１３１．６７（Ｃ－１－Ｐｈ）；１３０．８６（ＣＨ－７）；１２８．２２（ＣＨ－８）；１２７．９７（ＣＨ－６）；１２６．２６（ＣＨ－５）；１２４．５９（Ｃ－４ａ）；１２０．６５（ＣＨ－６－Ｐｈ）；１１９．４０（ＣＨ－３）；１１２．６０（ＣＨ－２－Ｐｈ）；１１２．０３（ＣＨ－５－Ｐｈ）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；５５．６８（ＣＨ３Ｏ－４－Ｐｈ）；５５．５４（ＣＨ３Ｏ－３－Ｐｈ）；４６．１０（ＣＨ２－４´´）；４１．５８（ＣＨ２－２´）；４０．５７（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；３４．３３（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２７．８２（ＣＨ２－２´´）；２４．７０ （ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４１分、Ｒｔ，２ ３．５２分、ｍ／ｚ ５１９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５１９．２２３８１；実測値５１９．２２３６０。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｅ（ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．８５分、Ｒｔ，２ ３．９１分、ｍ／ｚ ５００．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｅを、一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｅ（２６０ｍｇ、収率５９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．２８分、Ｒｔ，２ ３．３８分、ｍ／ｚ ５２１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｅを最終α－ケトアミド３ｅ（８８ｍｇ、収率８８％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．７８（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．４Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．２Ｈｚ，Ｈ－５－Ｐｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，６＝２．０Ｈｚ，Ｈ－２－Ｐｈ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ６，２＝２．０Ｈｚ，Ｈ－６－Ｐｈ）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２５および４．１７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－３－Ｐｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－４－Ｐｈ）；３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．５７（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５４（ＣＯ－３´）；１６０．３７（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８０（ＣＨ－２）；１４８．７８（Ｃ－３－Ｐｈ）；１４７．４５（Ｃ－４－Ｐｈ）；１４６．６０（Ｃ－８ａ）；１４３．８２（Ｃ－４）；１３１．６７（Ｃ－１－Ｐｈ）；１３０．８６（ＣＨ－７）；１２８．２２（ＣＨ－８）；１２７．９７（ＣＨ－６）；１２６．２６（ＣＨ－５）；１２４．５９（Ｃ－４ａ）；１２０．６５（ＣＨ－６－Ｐｈ）；１１９．４０（ＣＨ－３）；１１２．６０（ＣＨ－２－Ｐｈ）；１１２．０３（ＣＨ－５－Ｐｈ）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；５５．６８（ＣＨ３Ｏ－４－Ｐｈ）；５５．５４（ＣＨ３Ｏ－３－Ｐｈ）；４６．１０（ＣＨ２－４´´）；４１．５８（ＣＨ２－２´）；４０．５７（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；３４．３３（ＣＨ２ＣＨ２－Ｐｈ）；２７．８２（ＣＨ２－２´´）；２４．７０ （ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４１分、Ｒｔ，２ ３．５２分、ｍ／ｚ ５１９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５１９．２２３８１；実測値５１９．２２３６０。
実施例６
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｆ（３２５ｍｇ、収率７９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．９７分、Ｒｔ，２ ４．０４分、ｍ／ｚ ４６４．２６［Ｍ＋Ｎａ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｆを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｆ（１７１ｍｇ、収率４０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．３２分、Ｒｔ，２ ３．４５分、ｍ／ｚ ４６３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｆを最終α－ケトアミド３ｆ（７７ｍｇ、収率６３％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ－Ｐｈ）；９．０４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ７ＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１，５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｏ－Ｐｈ）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；６．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．０および４．６Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２７および４．２０（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－Ｐｈ）；３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．６８（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０７（ＣＯ－１´）；１６６．６８（ＣＯ－３´）；１５８．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１５６．３５（Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１５０．０６（ＣＨ－２）；１４７．１６（Ｃ－８ａ）；１４３．２８（Ｃ－４）；１３０．７５（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５７（ＣＨ－７）；１２８．６８（ＣＨ－８）；１２７．７９（ＣＨ－６）；１２６．１８（ＣＨ－５）；１２４．５２（Ｃ－４ａ）；１２２．１９（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１１９．３６（ＣＨ－３）；１１４．１１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；６０．３８（ＣＨ－１´´）；５５．４２（ＣＨ３Ｏ－Ｐｈ）；４６．１９（ＣＨ２－４´´）；４１．５６（ＣＨ２－２´）；２８．１２（ＣＨ２－２´´）；２４．９４（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４８分、Ｒｔ，２ ３．６２分、ｍ／ｚ ４６１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４６１．１８１９５；実測値４６１．１８２０５。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｆ（３２５ｍｇ、収率７９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．９７分、Ｒｔ，２ ４．０４分、ｍ／ｚ ４６４．２６［Ｍ＋Ｎａ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｆを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｆ（１７１ｍｇ、収率４０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．３２分、Ｒｔ，２ ３．４５分、ｍ／ｚ ４６３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｆを最終α－ケトアミド３ｆ（７７ｍｇ、収率６３％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ－Ｐｈ）；９．０４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ７ＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´），９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１，５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｏ－Ｐｈ）；７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；６．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｐｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．０および４．６Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２７および４．２０（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ－Ｐｈ）；３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．６８（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０７（ＣＯ－１´）；１６６．６８（ＣＯ－３´）；１５８．５４（ＣＯＣＯＮＨ）；１５６．３５（Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１５０．０６（ＣＨ－２）；１４７．１６（Ｃ－８ａ）；１４３．２８（Ｃ－４）；１３０．７５（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５７（ＣＨ－７）；１２８．６８（ＣＨ－８）；１２７．７９（ＣＨ－６）；１２６．１８（ＣＨ－５）；１２４．５２（Ｃ－４ａ）；１２２．１９（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１１９．３６（ＣＨ－３）；１１４．１１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；６０．３８（ＣＨ－１´´）；５５．４２（ＣＨ３Ｏ－Ｐｈ）；４６．１９（ＣＨ２－４´´）；４１．５６（ＣＨ２－２´）；２８．１２（ＣＨ２－２´´）；２４．９４（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４８分、Ｒｔ，２ ３．６２分、ｍ／ｚ ４６１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ４Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４６１．１８１９５；実測値４６１．１８２０５。
実施例７
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾア－ト
前駆体１ｇ（ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．０３分、Ｒｔ，２ ４．１１分、ｍ／ｚ ４９２．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｇを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｇ（１３７ｍｇ、収率３２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１３．４２分、Ｒｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ４９１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｇを最終α－ケトアミド３ｇ（７６ｍｇ、収率７２％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０４（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；８．００－７．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ－Ｐｈ）；７．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝８．９および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０９－１．９４（ｍ，３Ｈ，Ｈ－３´´，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．０８（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０９（ＣＯ－１´）；１６６．８１（ＣＯ－３´）；１６５．９８（ＣＨ３ＣＯＯ）；１５９．４６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．０８（ＣＨ－２）；１４７．２３（Ｃ－８ａ）；１４３．１４（Ｃ－４）；１４２．１６（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５１（ＣＨ－７）；１３０．４１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２８．７４（ＣＨ－８）；１２７．７４（ＣＨ－６）；１２６．１５（ＣＨ－５）；１２５．４９（Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１２４．５０（Ｃ－４ａ）；１２０．３２（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．３６（ＣＨ－１´´）；５２．２８（ＣＨ３ＣＯＯ）；４６．２１（ＣＨ２－４´´）；４１．５３（ＣＨ２－２´）；２８．１６（ＣＨ２－２´´）；２５．０７（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６０分、Ｒｔ，２ ３．７０分、ｍ／ｚ ４８９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４８９．１７６８６；実測値４８９．１７６６４。
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾア－ト
前駆体１ｇ（ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．０３分、Ｒｔ，２ ４．１１分、ｍ／ｚ ４９２．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｇを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｇ（１３７ｍｇ、収率３２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１３．４２分、Ｒｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ４９１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｇを最終α－ケトアミド３ｇ（７６ｍｇ、収率７２％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０４（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；８．００－７．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ－Ｐｈ）；７．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝８．９および４．７Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０９－１．９４（ｍ，３Ｈ，Ｈ－３´´，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．０８（ＣＯＣＯＮＨ）；１６７．０９（ＣＯ－１´）；１６６．８１（ＣＯ－３´）；１６５．９８（ＣＨ３ＣＯＯ）；１５９．４６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．０８（ＣＨ－２）；１４７．２３（Ｃ－８ａ）；１４３．１４（Ｃ－４）；１４２．１６（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５１（ＣＨ－７）；１３０．４１（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２８．７４（ＣＨ－８）；１２７．７４（ＣＨ－６）；１２６．１５（ＣＨ－５）；１２５．４９（Ｃ－ｐ－Ｐｈ）；１２４．５０（Ｃ－４ａ）；１２０．３２（ＣＨ－ｏ－Ｐｈ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．３６（ＣＨ－１´´）；５２．２８（ＣＨ３ＣＯＯ）；４６．２１（ＣＨ２－４´´）；４１．５３（ＣＨ２－２´）；２８．１６（ＣＨ２－２´´）；２５．０７（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６０分、Ｒｔ，２ ３．７０分、ｍ／ｚ ４８９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４８９．１７６８６；実測値４８９．１７６６４。
実施例８
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｈ（１６０８ｍｇ、収率７５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５１分、Ｒｔ，２ ３．５８分、ｍ／ｚ ３７６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｈを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｈを得た（１７６ｍｇ、収率７８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．８５分、Ｒｔ，２ ２．９４分、ｍ／ｚ ３９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）。一般的手順４によって、前駆体２ｈを最終α－ケトアミド３ｈ（６７ｍｇ、収率７７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．３Ｈｚ，Ｈ－２）；８．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．３Ｈｚ，Ｈ－３）；７．１４（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝４．３Ｈｚ，ＮＨ－２´）；７．００（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝３．９Ｈｚ，ＮＨ－ｃｐ）；５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．０および５．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４，３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝４．６Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝４．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ｃｐ）；２．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ，Ｈ－２´´ａ，Ｈ－３´´）；０．８６－０．７６および０．６４－０．５１（２×ｍ，２×２Ｈ，ＣＨ２－ｃｐ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９４．４２（ＣＯ－１´´）；１６７．１５（ＣＯ－１´）；１６６．１１（ＣＯ－３´）；１６０．４７（ＣＯＮＨ－ｃｐ）；１４９．７３（ＣＨ－２）；１４８．５８（Ｃ－８ａ）；１４１．０７（Ｃ－４）；１２９．９９（ＣＨ－７）；１２９．７７（ＣＨ－８）；１２７．７３（ＣＨ－６）；１２５．２６（ＣＨ－５）；１２４．３６（Ｃ－４ａ）；１１８．７８（ＣＨ－３）；６０．８５（ＣＨ－１´´）；４６．３５（ＣＨ２－４´´）；４２．３０（ＣＨ２－２´）；２８．３３（ＣＨ２－２´´）；２４．９３（ＣＨ２－３´´）；２２．３８（ＣＨ－ｃｐ）；６．３７および６．３４（ＣＨ２－ｃｐ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９１分、Ｒｔ，２ ３．０４分、ｍ／ｚ ３９５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値３９５．１７１３８；実測値３９５．１７１０６。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｈ（１６０８ｍｇ、収率７５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５１分、Ｒｔ，２ ３．５８分、ｍ／ｚ ３７６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｈを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｈを得た（１７６ｍｇ、収率７８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．８５分、Ｒｔ，２ ２．９４分、ｍ／ｚ ３９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）。一般的手順４によって、前駆体２ｈを最終α－ケトアミド３ｈ（６７ｍｇ、収率７７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．３Ｈｚ，Ｈ－２）；８．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．３Ｈｚ，Ｈ－３）；７．１４（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝４．３Ｈｚ，ＮＨ－２´）；７．００（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝３．９Ｈｚ，ＮＨ－ｃｐ）；５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．０および５．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４，３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝４．６Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝４．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７２－３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ｃｐ）；２．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ，Ｈ－２´´ａ，Ｈ－３´´）；０．８６－０．７６および０．６４－０．５１（２×ｍ，２×２Ｈ，ＣＨ２－ｃｐ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１９４．４２（ＣＯ－１´´）；１６７．１５（ＣＯ－１´）；１６６．１１（ＣＯ－３´）；１６０．４７（ＣＯＮＨ－ｃｐ）；１４９．７３（ＣＨ－２）；１４８．５８（Ｃ－８ａ）；１４１．０７（Ｃ－４）；１２９．９９（ＣＨ－７）；１２９．７７（ＣＨ－８）；１２７．７３（ＣＨ－６）；１２５．２６（ＣＨ－５）；１２４．３６（Ｃ－４ａ）；１１８．７８（ＣＨ－３）；６０．８５（ＣＨ－１´´）；４６．３５（ＣＨ２－４´´）；４２．３０（ＣＨ２－２´）；２８．３３（ＣＨ２－２´´）；２４．９３（ＣＨ２－３´´）；２２．３８（ＣＨ－ｃｐ）；６．３７および６．３４（ＣＨ２－ｃｐ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９１分、Ｒｔ，２ ３．０４分、ｍ／ｚ ３９５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値３９５．１７１３８；実測値３９５．１７１０６。
実施例９
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｉ（２２５ｍｇ、収率６０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６６分、Ｒｔ，２ ３．７３分、ｍ／ｚ ３７８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｉを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｉ（８０ｍｇ、収率４８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．００分、Ｒｔ，２ ３．１０分、ｍ／ｚ ３９９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｉを最終α－ケトアミド３ｉ（２７ｍｇ、収率３９％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４，５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５８（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝８．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ７，６＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４，３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２´´ａ，Ｈ－３´´ａ）；１．１１および１．１０（２×ｄ，２×３Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９４（ＣＯ－１´）；１６６．５４（ＣＯ－３´）；１５９．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８２（ＣＨ－２）；１４６．５８（Ｃ－８ａ）；１４３．８９（Ｃ－４）；１３０．９２（ＣＨ－７）；１２８．２１（ＣＨ－８）；１２８．００（ＣＨ－６）；１２６．２８（ＣＨ－５）；１２４．６１（Ｃ－４ａ）；１１９．４２（ＣＨ－３）；６０．５６（ＣＨ－１´´）；４６．１３（ＣＨ２－４´´）；４１．６０（ＣＨ２－２´）；４１．０２（（ＣＨ３）２ＣＨ）；２７．９５（ＣＨ２－２´´）；２４．７４（ＣＨ２－３´´）；２２．０７（（ＣＨ３）２ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．１１分、Ｒｔ，２ ３．２２分、ｍ／ｚ ３９７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値３９７．１８７０３；実測値３９７．１８６６５。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｉ（２２５ｍｇ、収率６０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６６分、Ｒｔ，２ ３．７３分、ｍ／ｚ ３７８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｉを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｉ（８０ｍｇ、収率４８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．００分、Ｒｔ，２ ３．１０分、ｍ／ｚ ３９９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｉを最終α－ケトアミド３ｉ（２７ｍｇ、収率３９％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４，５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５８（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝８．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ７，６＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４，３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２´´ａ，Ｈ－３´´ａ）；１．１１および１．１０（２×ｄ，２×３Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９４（ＣＯ－１´）；１６６．５４（ＣＯ－３´）；１５９．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８２（ＣＨ－２）；１４６．５８（Ｃ－８ａ）；１４３．８９（Ｃ－４）；１３０．９２（ＣＨ－７）；１２８．２１（ＣＨ－８）；１２８．００（ＣＨ－６）；１２６．２８（ＣＨ－５）；１２４．６１（Ｃ－４ａ）；１１９．４２（ＣＨ－３）；６０．５６（ＣＨ－１´´）；４６．１３（ＣＨ２－４´´）；４１．６０（ＣＨ２－２´）；４１．０２（（ＣＨ３）２ＣＨ）；２７．９５（ＣＨ２－２´´）；２４．７４（ＣＨ２－３´´）；２２．０７（（ＣＨ３）２ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．１１分、Ｒｔ，２ ３．２２分、ｍ／ｚ ３９７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値３９７．１８７０３；実測値３９７．１８６６５。
実施例１０
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｊを、一般的手順１から得た（３７０ｍｇ、収率９０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．１１分、Ｒｔ，２ ４．１７分、ｍ／ｚ ４０６．３９［Ｍ＋Ｈ］＋）。続いて、前駆体１ｊを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｊ（２９１ｍｇ、収率６４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５０分、Ｒｔ，２ ３．６１分、ｍ／ｚ ４２７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｊを最終α－ケトアミド３ｊ（９８ｍｇ、収率７０％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．０３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．７４（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２６および４．２２（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３）；１．３２－１．１７（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８４（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．１Ｈｚ，（ＣＨ２）４ＣＨ３）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９６（ＣＯ－１´）；１６６．５２（ＣＯ－３´）；１６０．４２（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８９（ＣＨ－２）；１４６．８１（Ｃ－８ａ）；１４３．６１（Ｃ－４）；１３０．７４（ＣＨ－７）；１２８．３９（ＣＨ－８）；１２７．８８（ＣＨ－６）；１２６．２３（ＣＨ－５）；１２４．５７（Ｃ－４ａ）；１１９．３８（ＣＨ－３）；６０．４６（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ２－４´´）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；３８．７９（ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３）；２８．７５（（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；２８．５８（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３）；２７．９１（ＣＨ２－２´´）；２４．７３（ＣＨ２－３´´）；２２．００（（ＣＨ２）３ＣＨ２ＣＨ３）；１４．１２（（ＣＨ２）４ＣＨ３）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６３分、Ｒｔ，２ ３．７６分、ｍ／ｚ ４２５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４２５．２１８３３；実測値４２５．２１８１２。
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド
前駆体１ｊを、一般的手順１から得た（３７０ｍｇ、収率９０％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ４．１１分、Ｒｔ，２ ４．１７分、ｍ／ｚ ４０６．３９［Ｍ＋Ｈ］＋）。続いて、前駆体１ｊを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｊ（２９１ｍｇ、収率６４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５０分、Ｒｔ，２ ３．６１分、ｍ／ｚ ４２７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｊを最終α－ケトアミド３ｊ（９８ｍｇ、収率７０％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．０３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．７４（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２６および４．２２（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´）；３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３）；１．３２－１．１７（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．８４（ｔ，３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ２＝７．１Ｈｚ，（ＣＨ２）４ＣＨ３）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．６６（ＣＯＣＯＮＨ）；１６６．９６（ＣＯ－１´）；１６６．５２（ＣＯ－３´）；１６０．４２（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．８９（ＣＨ－２）；１４６．８１（Ｃ－８ａ）；１４３．６１（Ｃ－４）；１３０．７４（ＣＨ－７）；１２８．３９（ＣＨ－８）；１２７．８８（ＣＨ－６）；１２６．２３（ＣＨ－５）；１２４．５７（Ｃ－４ａ）；１１９．３８（ＣＨ－３）；６０．４６（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ２－４´´）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；３８．７９（ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３）；２８．７５（（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；２８．５８（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３）；２７．９１（ＣＨ２－２´´）；２４．７３（ＣＨ２－３´´）；２２．００（（ＣＨ２）３ＣＨ２ＣＨ３）；１４．１２（（ＣＨ２）４ＣＨ３）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６３分、Ｒｔ，２ ３．７６分、ｍ／ｚ ４２５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４２５．２１８３３；実測値４２５．２１８１２。
実施例１１
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナ－ト
前駆体１ｋ（８００ｍｇ、収率９５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４６分、Ｒｔ，２ ３．５１分、ｍ／ｚ ４０８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｋを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｋ（５００ｍｇ、収率７５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．８４分、Ｒｔ，２ ２．９１分、ｍ／ｚ ４２９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｋを最終α－ケトアミド３ｋ（１５ｍｇ、収率４６％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１０（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．１Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０３（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．１Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２）；３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．９２（ＣＯＣＯＮＨ）．１６９．６２（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．６３（ＣＯ－３´）；１６０．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．０２（ＣＨ－２）；１４７．１２（Ｃ－８ａ）；１４３．３１（Ｃ－４）；１３０．５８（ＣＨ－７）；１２８．６３（ＣＨ－８）；１２７．８２（ＣＨ－６）；１２６．１９（ＣＨ－５）；１２４．５３（Ｃ－４ａ）；１１９．３７（ＣＨ－３）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；５２．１８（ＣＨ３ＣＯＯ）；４６．１０（ＣＨ２－４´´）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；４０．７８（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２）；２７．７９（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９０分、Ｒｔ，２ ３．００分、ｍ／ｚ ４２７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４２７．１６１２１；実測値４２７．１６０９６。
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナ－ト
前駆体１ｋ（８００ｍｇ、収率９５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４６分、Ｒｔ，２ ３．５１分、ｍ／ｚ ４０８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｋを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｋ（５００ｍｇ、収率７５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．８４分、Ｒｔ，２ ２．９１分、ｍ／ｚ ４２９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｋを最終α－ケトアミド３ｋ（１５ｍｇ、収率４６％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１０（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．１Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０３（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．１Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．４Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２）；３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ａ）；１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．９２（ＣＯＣＯＮＨ）．１６９．６２（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．６３（ＣＯ－３´）；１６０．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．０２（ＣＨ－２）；１４７．１２（Ｃ－８ａ）；１４３．３１（Ｃ－４）；１３０．５８（ＣＨ－７）；１２８．６３（ＣＨ－８）；１２７．８２（ＣＨ－６）；１２６．１９（ＣＨ－５）；１２４．５３（Ｃ－４ａ）；１１９．３７（ＣＨ－３）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；５２．１８（ＣＨ３ＣＯＯ）；４６．１０（ＣＨ２－４´´）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；４０．７８（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２）；２７．７９（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９０分、Ｒｔ，２ ３．００分、ｍ／ｚ ４２７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４２７．１６１２１；実測値４２７．１６０９６。
実施例１２
ｔｅｒｃ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナ－ト
前駆体１ｌ（２１２ｍｇ、収率４６％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５１分、Ｒｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ４７２．２８［Ｍ＋Ｎａ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｌを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｌ（１４０ｍｇ、収率６２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４０分、Ｒｔ，２ ３．４８分、ｍ／ｚ ４７１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｌを最終α－ケトアミド３ｌ（５５ｍｇ、収率５０％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．００（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３７（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４，３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．４１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３Ｃ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．０２（ＣＯＣＯＮＨ）．１６８．１８（ＣＨ２ＣＯＯ）；１６６．９０（ＣＯ－１´）；１６６．５９（ＣＯ－３´）；１６０．７６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．６７（ＣＨ－２）；１４６．２７（Ｃ－８ａ）；１４４．１４（Ｃ－４）；１３１．０５（ＣＨ－７）；１２８．１３（ＣＨ－６）；１２７．９５（ＣＨ－８）；１２６．３２（ＣＨ－５）；１２４．６５（Ｃ－４ａ）；１１９．４６（ＣＨ－３）；８１．３１（（ＣＨ３）３Ｃ）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４１．６１（ＣＨ２－２´）；４１．５２（ＣＨ２ＣＯＯ）；２７．９２（（ＣＨ３）３Ｃ）；２７．８３（ＣＨ２－２´´）；２４．７１（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５３分、Ｒｔ，２ ３．６２分、ｍ／ｚ ４６９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４６９．２０８１６；実測値４６９．２０７９８。
ｔｅｒｃ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナ－ト
前駆体１ｌ（２１２ｍｇ、収率４６％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５１分、Ｒｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ４７２．２８［Ｍ＋Ｎａ］＋）を、一般的手順１から得た。続いて、前駆体１ｌを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｌ（１４０ｍｇ、収率６２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４０分、Ｒｔ，２ ３．４８分、ｍ／ｚ ４７１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｌを最終α－ケトアミド３ｌ（５５ｍｇ、収率５０％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；９．００（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３７（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４，３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＯ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．４１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３Ｃ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．０２（ＣＯＣＯＮＨ）．１６８．１８（ＣＨ２ＣＯＯ）；１６６．９０（ＣＯ－１´）；１６６．５９（ＣＯ－３´）；１６０．７６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．６７（ＣＨ－２）；１４６．２７（Ｃ－８ａ）；１４４．１４（Ｃ－４）；１３１．０５（ＣＨ－７）；１２８．１３（ＣＨ－６）；１２７．９５（ＣＨ－８）；１２６．３２（ＣＨ－５）；１２４．６５（Ｃ－４ａ）；１１９．４６（ＣＨ－３）；８１．３１（（ＣＨ３）３Ｃ）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４１．６１（ＣＨ２－２´）；４１．５２（ＣＨ２ＣＯＯ）；２７．９２（（ＣＨ３）３Ｃ）；２７．８３（ＣＨ２－２´´）；２４．７１（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５３分、Ｒｔ，２ ３．６２分、ｍ／ｚ ４６９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ６のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４６９．２０８１６；実測値４６９．２０７９８。
実施例１３
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナ－ト
一般的手順１によって前駆体１ｍａ（（２－（（Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセチル）アラニン；２３７ｍｇ、収率８２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．２４分、Ｒｔ，２ ３．３４分、ｍ／ｚ ４０８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。前駆体１ｍａを、アミンの代わりに余剰のメタノールを使用する一般的手順３に対応するエステル化によって、メチルエステルに変換した（前駆体１ｍ；１００ｍｇ、収率４４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６０分、Ｒｔ，２ ３．６６分、ｍ／ｚ ４２２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）。続いて、前駆体１ｍを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｍ（７６ｍｇ、収率５８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９５分、Ｒｔ，２ ３．０３分、Ｒｔ，２ ３．０５分、ｍ／ｚ ４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｍを最終α－ケトアミド３ｍ（４９ｍｇ、収率８７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１３および９．１２（２×ｂｄ，２×１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．５Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０６（２×ｄ，２×１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３８および８．３６（２×ｄｍ，２×１Ｈ，Ｊ５，６＝８．６Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（２×ｄｍ，２×１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８９および７．８８（２×ｄｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７５および７．７３（２×ｄｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６５および７．６４（２×ｂｄ，２×１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．４０および４．３９（２×ｐｅｎｔ，２×１Ｈ，ＪＣＨ，ＮＨ＝ＪＣＨ，ＣＨ３＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ）；４．２８および４．２７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１９（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７５－３．６０（２×ｍ，２×２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６４（２×ｓ，２×３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；２．３０－２．２０（ｍ，２×１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０６－１．９６（ｍ，２×１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９３－１．７７（ｍ，４×１Ｈ，Ｈ－３´´ａ，Ｈ－２´´ａ）；１．３６および１．３４（２×ｄ，２×３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．２５および１９５．１７（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．４９（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６７．１０（ＣＯ－１´）；１６６．８６および１６６．７９（ＣＯ－３´）；１６０．８５および１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．９０および１４９．８８（ＣＨ－２）；１４６．５４および１４６．５０（Ｃ－８ａ）；１４４．３９および１４４．２９（Ｃ－４）；１３１．２７および１３１．２４（ＣＨ－７）；１２８．３２および１２８．２９（ＣＨ－６）；１２８．２２および１２８．１６（ＣＨ－８）；１２６．５５および１２６．５０（ＣＨ－５）；１２４．８６および１２４．８５（Ｃ－４ａ）；１１９．６６（ＣＨ－３）；６１．１０および６０．６２（ＣＨ－１´´）；５２．５９および５２．５６（ＣＨ３ＣＯＯ）；４８．１０および４８．０４（ＣＨ３ＣＨ）；４６．３２（ＣＨ２－４´´）；４１．８４および４１．８０（ＣＨ２－２´）；２８．０３および２７．９６（ＣＨ２－２´´）；２４．９４および２４．８８（ＣＨ２－３´´）；１６．９５および１６．８４（ＣＨ３ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．０７分、Ｒｔ，２ ３．１５分、ｍ／ｚ ４４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナ－ト
一般的手順１によって前駆体１ｍａ（（２－（（Ｓ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセチル）アラニン；２３７ｍｇ、収率８２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．２４分、Ｒｔ，２ ３．３４分、ｍ／ｚ ４０８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。前駆体１ｍａを、アミンの代わりに余剰のメタノールを使用する一般的手順３に対応するエステル化によって、メチルエステルに変換した（前駆体１ｍ；１００ｍｇ、収率４４％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６０分、Ｒｔ，２ ３．６６分、ｍ／ｚ ４２２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋）。続いて、前駆体１ｍを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸と縮合させて、前駆体２ｍ（７６ｍｇ、収率５８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９５分、Ｒｔ，２ ３．０３分、Ｒｔ，２ ３．０５分、ｍ／ｚ ４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体２ｍを最終α－ケトアミド３ｍ（４９ｍｇ、収率８７％）に酸化した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．１３および９．１２（２×ｂｄ，２×１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．５Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；９．０６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０６（２×ｄ，２×１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．３８および８．３６（２×ｄｍ，２×１Ｈ，Ｊ５，６＝８．６Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（２×ｄｍ，２×１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８９および７．８８（２×ｄｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７５および７．７３（２×ｄｄｄ，２×１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６５および７．６４（２×ｂｄ，２×１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．５Ｈｚ，Ｈ－１´´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．４０および４．３９（２×ｐｅｎｔ，２×１Ｈ，ＪＣＨ，ＮＨ＝ＪＣＨ，ＣＨ３＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ）；４．２８および４．２７（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１９（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．７５－３．６０（２×ｍ，２×２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６４（２×ｓ，２×３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；２．３０－２．２０（ｍ，２×１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０６－１．９６（ｍ，２×１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９３－１．７７（ｍ，４×１Ｈ，Ｈ－３´´ａ，Ｈ－２´´ａ）；１．３６および１．３４（２×ｄ，２×３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．２５および１９５．１７（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．４９（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６７．１０（ＣＯ－１´）；１６６．８６および１６６．７９（ＣＯ－３´）；１６０．８５および１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．９０および１４９．８８（ＣＨ－２）；１４６．５４および１４６．５０（Ｃ－８ａ）；１４４．３９および１４４．２９（Ｃ－４）；１３１．２７および１３１．２４（ＣＨ－７）；１２８．３２および１２８．２９（ＣＨ－６）；１２８．２２および１２８．１６（ＣＨ－８）；１２６．５５および１２６．５０（ＣＨ－５）；１２４．８６および１２４．８５（Ｃ－４ａ）；１１９．６６（ＣＨ－３）；６１．１０および６０．６２（ＣＨ－１´´）；５２．５９および５２．５６（ＣＨ３ＣＯＯ）；４８．１０および４８．０４（ＣＨ３ＣＨ）；４６．３２（ＣＨ２－４´´）；４１．８４および４１．８０（ＣＨ２－２´）；２８．０３および２７．９６（ＣＨ２－２´´）；２４．９４および２４．８８（ＣＨ２－３´´）；１６．９５および１６．８４（ＣＨ３ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．０７分、Ｒｔ，２ ３．１５分、ｍ／ｚ ４４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続した一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ａ（２９ｍｇ、収率６９％）を、前駆体７およびジメチルアミンのエタノール溶液（５．６ｍｏｌ・ｌ－１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５０（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．５Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；４．０３および３．９８（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１７．０Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝５．７Ｈｚ；ＣＨ２ＣＯＮ）；３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．９６および２．８３（２×ｓ，２×３Ｈ，（ＣＨ３）２Ｎ）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．１８（ＣＯＣＯＮＨ）．１６７．２５（ＣＨ２ＣＯＮ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．６４（ＣＯ－３´）；１６０．２６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．９８（ＣＨ－２）；１４６．９９（Ｃ－８ａ）；１４３．４５（Ｃ－４）；１３０．６８（ＣＨ－７）；１２８．５３（ＣＨ－８）；１２７．９０（ＣＨ－６）；１２６．２２（ＣＨ－５）；１２４．５６（Ｃ－４ａ）；１１９．４１（ＣＨ－３）；６０．４６（ＣＨ－１´´）；４６．１３（ＣＨ２－４´´）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；４０．６８（ＣＨ２ＣＯＮ）；３５．８６および３５．３４（（ＣＨ３）２Ｎ）；２７．７７（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．７９分、Ｒｔ，２ ２．８８分、ｍ／ｚ ４４０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４４０．１９２８５；実測値４４０．１９２７５。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続した一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ａ（２９ｍｇ、収率６９％）を、前駆体７およびジメチルアミンのエタノール溶液（５．６ｍｏｌ・ｌ－１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５０（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．５Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；４．０３および３．９８（２×ｄｄ，２×１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１７．０Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝５．７Ｈｚ；ＣＨ２ＣＯＮ）；３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．９６および２．８３（２×ｓ，２×３Ｈ，（ＣＨ３）２Ｎ）；２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９３－１．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．１８（ＣＯＣＯＮＨ）．１６７．２５（ＣＨ２ＣＯＮ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．６４（ＣＯ－３´）；１６０．２６（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．９８（ＣＨ－２）；１４６．９９（Ｃ－８ａ）；１４３．４５（Ｃ－４）；１３０．６８（ＣＨ－７）；１２８．５３（ＣＨ－８）；１２７．９０（ＣＨ－６）；１２６．２２（ＣＨ－５）；１２４．５６（Ｃ－４ａ）；１１９．４１（ＣＨ－３）；６０．４６（ＣＨ－１´´）；４６．１３（ＣＨ２－４´´）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；４０．６８（ＣＨ２ＣＯＮ）；３５．８６および３５．３４（（ＣＨ３）２Ｎ）；２７．７７（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．７９分、Ｒｔ，２ ２．８８分、ｍ／ｚ ４４０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４４０．１９２８５；実測値４４０．１９２７５。
実施例１５
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｂ（１８ｍｇ、収率５０％）を前駆体７およびピロリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５６（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．７Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．４１および３．２９（２×ｔ，２×２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．９Ｈｚ；ＣＨ２－２，５－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ，Ｈ－３，４－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．２１（ＣＯＣＯＮＨ），１６７．１４（ＣＯ－１´）；１６６．６６（ＣＯ－３´）；１６５．６２（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６０．３５（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１７（ＣＨ－２）；１４７．３９（Ｃ－８ａ）；１４３．０６（Ｃ－４）；１３０．４７（ＣＨ－７）；１２８．８６（ＣＨ－８）；１２７．７７（ＣＨ－６）；１２６．１７（ＣＨ－５）；１２４．５１（Ｃ－４ａ）；１１９．３８（ＣＨ－３）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；４６．１４（ＣＨ２－４´´）；４５．８９および４５．１５（ＣＨ２－２，５－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；４１．４１（ＣＨ２ＣＯＮ）；２７．７８（ＣＨ２－２´´）；２５．８１（ＣＨ２－３－Ｃ４Ｈ８ＮまたはＣＨ２－４－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；２４．７３（ＣＨ２－３´´）；２３．９４８１（ＣＨ２－３－Ｃ４Ｈ８ＮまたはＣＨ２－４－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９８分、Ｒｔ，２ ３．０３分、ｍ／ｚ ４６６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｂ（１８ｍｇ、収率５０％）を前駆体７およびピロリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．５６（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．７Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．３Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．４１および３．２９（２×ｔ，２×２Ｈ，ＪＣＨ２，ＣＨ２＝６．９Ｈｚ；ＣＨ２－２，５－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ，Ｈ－３，４－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．２１（ＣＯＣＯＮＨ），１６７．１４（ＣＯ－１´）；１６６．６６（ＣＯ－３´）；１６５．６２（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６０．３５（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１７（ＣＨ－２）；１４７．３９（Ｃ－８ａ）；１４３．０６（Ｃ－４）；１３０．４７（ＣＨ－７）；１２８．８６（ＣＨ－８）；１２７．７７（ＣＨ－６）；１２６．１７（ＣＨ－５）；１２４．５１（Ｃ－４ａ）；１１９．３８（ＣＨ－３）；６０．５２（ＣＨ－１´´）；４６．１４（ＣＨ２－４´´）；４５．８９および４５．１５（ＣＨ２－２，５－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；４１．４１（ＣＨ２ＣＯＮ）；２７．７８（ＣＨ２－２´´）；２５．８１（ＣＨ２－３－Ｃ４Ｈ８ＮまたはＣＨ２－４－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；２４．７３（ＣＨ２－３´´）；２３．９４８１（ＣＨ２－３－Ｃ４Ｈ８ＮまたはＣＨ２－４－Ｃ４Ｈ８Ｎ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．９８分、Ｒｔ，２ ３．０３分、ｍ／ｚ ４６６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｃ（２１ｍｇ、収率６６％）を前駆体７およびイソプロピルアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．６７（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｊ５，８＝０．６Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．８３（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ）；３．７６－３．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ，Ｈ－４´´）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．０４および１．０３（２×ｄ，２×３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．６Ｈｚ，（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．０５（ＣＯＣＯＮＨ），１６７．１３（ＣＯ－１´）；１６６．７２および１６６．６２（ＣＯ－３´，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６０．４７（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１６（ＣＨ－２）；１４７．４４（Ｃ－８ａ）；１４３．０１（Ｃ－４）；１３０．４２（ＣＨ－７）；１２８．８９（ＣＨ－８）；１２７．７３（ＣＨ－６）；１２６．１７（ＣＨ－５）；１２４．５０（Ｃ－４ａ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．４０（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４１．９４（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；４０．８１（（ＣＨ３）２ＣＨ）；２７．７５（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；２２．５８（（ＣＨ３）２ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．０５分、Ｒｔ，２ ３．１１分、ｍ／ｚ ４５４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４５４．２０８５０；実測値４５４．２０８４４。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｃ（２１ｍｇ、収率６６％）を前駆体７およびイソプロピルアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，２´＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－２´）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．６７（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｊ５，８＝０．６Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．８３（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８１（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ）；３．７６－３．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ，Ｈ－４´´）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．０４および１．０３（２×ｄ，２×３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．６Ｈｚ，（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９５．０５（ＣＯＣＯＮＨ），１６７．１３（ＣＯ－１´）；１６６．７２および１６６．６２（ＣＯ－３´，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６０．４７（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１６（ＣＨ－２）；１４７．４４（Ｃ－８ａ）；１４３．０１（Ｃ－４）；１３０．４２（ＣＨ－７）；１２８．８９（ＣＨ－８）；１２７．７３（ＣＨ－６）；１２６．１７（ＣＨ－５）；１２４．５０（Ｃ－４ａ）；１１９．３５（ＣＨ－３）；６０．４０（ＣＨ－１´´）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４１．９４（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；４０．８１（（ＣＨ３）２ＣＨ）；２７．７５（ＣＨ２－２´´）；２４．７２（ＣＨ２－３´´）；２２．５８（（ＣＨ３）２ＣＨ）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．０５分、Ｒｔ，２ ３．１１分、ｍ／ｚ ４５４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値４５４．２０８５０；実測値４５４．２０８４４。
実施例１７
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｄ（１０ｍｇ、収率１９％）を前駆体７およびベンジルアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４，４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．８５（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．４８（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２Ｂｎ）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｂｎ）；７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｂｎ）；５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－Ｂｎ）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．４Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ｂ）；３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．４Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ａ）；３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８５（ＣＯＣＯＮＨ）；１６８．０１（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６７．１３（ＣＯ－１´）；１６６．６２（ＣＯ－３´）；１６０．５６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１９（ＣＨ－２）；１４７．４９（Ｃ－８ａ）；１４２．９７（Ｃ－４）；１３９．４４（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．３９（ＣＨ－７）；１２８．９４（ＣＨ－８）；１２８．４９（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２７．７０（ＣＨ－６）；１２７．４０（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２７．０２（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．１４（ＣＨ－５）；１２４．４９（Ｃ－４ａ）；１１９．３３（ＣＨ－３）；６０．４４（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ２－４´´）；４２．２８（ＣＨ２－Ｂｎ）；４１．１９（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；２７．７０（ＣＨ２－２´´）；２４．７０（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．２６分、Ｒｔ，２ ３．３５分、ｍ／ｚ ５０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５０２．２０８５０；実測値５０２．２０８２５。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｄ（１０ｍｇ、収率１９％）を前駆体７およびベンジルアミンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４，４Ｈｚ，Ｈ－２）；８．８５（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．４８（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．０Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２Ｂｎ）；８．３３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｊ５，７＝１．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｂｎ）；７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｂｎ）；５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．２Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－Ｂｎ）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．４Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ｂ）；３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．４Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ａ）；３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８５（ＣＯＣＯＮＨ）；１６８．０１（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６７．１３（ＣＯ－１´）；１６６．６２（ＣＯ－３´）；１６０．５６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５０．１９（ＣＨ－２）；１４７．４９（Ｃ－８ａ）；１４２．９７（Ｃ－４）；１３９．４４（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．３９（ＣＨ－７）；１２８．９４（ＣＨ－８）；１２８．４９（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２７．７０（ＣＨ－６）；１２７．４０（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２７．０２（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．１４（ＣＨ－５）；１２４．４９（Ｃ－４ａ）；１１９．３３（ＣＨ－３）；６０．４４（ＣＨ－１´´）；４６．１１（ＣＨ２－４´´）；４２．２８（ＣＨ２－Ｂｎ）；４１．１９（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；２７．７０（ＣＨ２－２´´）；２４．７０（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．２６分、Ｒｔ，２ ３．３５分、ｍ／ｚ ５０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ５のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５０２．２０８５０；実測値５０２．２０８２５。
実施例１８
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｅ（３３ｍｇ、収率７７％）を前駆体７およびメチル－Ｌ－ロイシナートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７７（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．４０（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３６（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７，７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．４Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．０Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５，８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．５５および１．４８（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．８７および０．８３（２×ｄ，２×３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１７３．１６（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；１６８．１３（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５７（ＣＯ－３´）；１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．７４（ＣＨ－２）；１４６．４６（Ｃ－８ａ）；１４３．９６（Ｃ－４）；１３０．９３（ＣＨ－７）；１２８．０６（ＣＨ－６）；１２８．００（ＣＨ－８）；１２６．２８（ＣＨ－５）；１２４．６２（Ｃ－４ａ）；１１９．４３（ＣＨ－３）；６０．４７（ＣＨ－１´´）；５２．１４（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；５０．４５（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４１．７５（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．６０（ＣＨ２－２´）；４０．１２（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；２７．６４（ＣＨ２－２´´）；２４．６５（ＣＨ２－３´´），２４．３５（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；２２．９８および２１．４９（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４６分、Ｒｔ，２ ３．５２分、ｍ／ｚ ５４０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ７のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５４０．２４５２７；実測値５４０．２４４９９．
実施例１９
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｆ（４５ｍｇ、収率７９％）を前駆体７およびメチル－Ｌ－フェニルアラニナ－トから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４，５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７４（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．５０（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｂｎ）；７．２３－７．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｂｎ）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．１Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．６Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ｂ）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．６Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ａ）；３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．７Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＣＨ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２－Ｂｎ－ｂ）；２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．７Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＣＨ＝９．０Ｈｚ，ＣＨ２－Ｂｎ－ａ）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８８（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．０９（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６８．０８（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．４１（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．７５（ＣＨ－２）；１４６．５０（Ｃ－８ａ）；１４３．８９（Ｃ－４）；１３７．２１（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．９０（ＣＨ－７）；１２９．３４（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２８．５３（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２８．１３（ＣＨ－８）；１２８．０３（ＣＨ－６）；１２６．８６（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．２７（ＣＨ－５）；１２４．６０（Ｃ－４ａ）；１１９．４２（ＣＨ－３）；６０．４４（ＣＨ－１´´）；５３．９４（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；５２．１６（ＣＨ３ＣＯＯ）；４６．１０（ＣＨ２－４´´）；４１．６７（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；３６．８５（ＣＨ２－Ｂｎ）；２７．７０（ＣＨ２－２´´）；２４．６８（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５２分、Ｒｔ，２ ３．５９分、ｍ／ｚ ５７４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ５Ｏ７のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５７４．２２９６２；実測値５７４．２２９４９。
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｅ（３３ｍｇ、収率７７％）を前駆体７およびメチル－Ｌ－ロイシナートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７７（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．４０（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３６（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７，７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．４Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．３および４．０Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５，８Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．５５および１．４８（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．８７および０．８３（２×ｄ，２×３Ｈ，ＪＣＨ３，ＣＨ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８０（ＣＯＣＯＮＨ）；１７３．１６（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；１６８．１３（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５７（ＣＯ－３´）；１６０．４８（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．７４（ＣＨ－２）；１４６．４６（Ｃ－８ａ）；１４３．９６（Ｃ－４）；１３０．９３（ＣＨ－７）；１２８．０６（ＣＨ－６）；１２８．００（ＣＨ－８）；１２６．２８（ＣＨ－５）；１２４．６２（Ｃ－４ａ）；１１９．４３（ＣＨ－３）；６０．４７（ＣＨ－１´´）；５２．１４（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；５０．４５（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；４６．１２（ＣＨ２－４´´）；４１．７５（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．６０（ＣＨ２－２´）；４０．１２（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；２７．６４（ＣＨ２－２´´）；２４．６５（ＣＨ２－３´´），２４．３５（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；２２．９８および２１．４９（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４６分、Ｒｔ，２ ３．５２分、ｍ／ｚ ５４０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ７のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５４０．２４５２７；実測値５４０．２４４９９．
実施例１９
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｆ（４５ｍｇ、収率７９％）を前駆体７およびメチル－Ｌ－フェニルアラニナ－トから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４，５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７４（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．５０（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．１１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１．５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．５Ｈｚ，Ｊ６，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ６，８＝１．３Ｈｚ，Ｈ－６）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－ｍ－Ｂｎ）；７．２３－７．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ－ｏ，ｐ－Ｂｎ）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．１Ｈｚ，Ｈ－１´´）；４．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝５．９Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．６Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ｂ）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．６Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＯＮＨ－ａ）；３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．７Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＣＨ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２－Ｂｎ－ｂ）；２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１３．７Ｈｚ，ＪＣＨ２，ＣＨ＝９．０Ｈｚ，ＣＨ２－Ｂｎ－ａ）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９０－１．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８８（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．０９（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６８．０８（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６６．９２（ＣＯ－１´）；１６６．５６（ＣＯ－３´）；１６０．４１（ＣＯＣＯＮＨ）；１４９．７５（ＣＨ－２）；１４６．５０（Ｃ－８ａ）；１４３．８９（Ｃ－４）；１３７．２１（Ｃ－ｉ－Ｂｎ）；１３０．９０（ＣＨ－７）；１２９．３４（ＣＨ－ｏ－Ｂｎ）；１２８．５３（ＣＨ－ｍ－Ｂｎ）；１２８．１３（ＣＨ－８）；１２８．０３（ＣＨ－６）；１２６．８６（ＣＨ－ｐ－Ｂｎ）；１２６．２７（ＣＨ－５）；１２４．６０（Ｃ－４ａ）；１１９．４２（ＣＨ－３）；６０．４４（ＣＨ－１´´）；５３．９４（ＣＨ３ＣＯＯＣＨ）；５２．１６（ＣＨ３ＣＯＯ）；４６．１０（ＣＨ２－４´´）；４１．６７（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５９（ＣＨ２－２´）；３６．８５（ＣＨ２－Ｂｎ）；２７．７０（ＣＨ２－２´´）；２４．６８（ＣＨ２－３´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５２分、Ｒｔ，２ ３．５９分、ｍ／ｚ ５７４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ５Ｏ７のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値５７４．２２９６２；実測値５７４．２２９４９。
実施例２０
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナ－ト
連続した方法３および４において、α－ケトアミド５ｇ（１３ｍｇ、収率４７％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．６９分、Ｒｔ，２ ２．７８分、ｍ／ｚ ５５５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を、前駆体７およびメチル－Ｌ－グルタミナ－トから調製した。
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナ－ト
連続した方法３および４において、α－ケトアミド５ｇ（１３ｍｇ、収率４７％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．６９分、Ｒｔ，２ ２．７８分、ｍ／ｚ ５５５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋）を、前駆体７およびメチル－Ｌ－グルタミナ－トから調製した。
実施例２１
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタマ－ト
連続した一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｈ（５ｍｇ、収率４３％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６８分、Ｒｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ６４６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、前駆体７および５－ベンジル－１－メチル－Ｌ－グルタマ－トから調製した。
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタマ－ト
連続した一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｈ（５ｍｇ、収率４３％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６８分、Ｒｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ６４６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋）を、前駆体７および５－ベンジル－１－メチル－Ｌ－グルタマ－トから調製した。
実施例２２
ベンジルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｉ（１５ｍｇ、収率６０％）を、前駆体７およびメチルＮ６－Ｃｂｚ－Ｌ－リシナ－トから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７６（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３９（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１，５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ，ｐ－Ｐｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－５´´´）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．０Ｈｚ，Ｈ－１´´）；５．００（ｓ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－１´´´）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５´´´）；２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－２´´´）；１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－４´´´）；１．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－３´´´）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８４（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．７４（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６８．１２（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．５７（ＣＯ－３´）；１６０．４６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５６．３０（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；１５０．０７（ＣＨ－２）；１４７．１７（Ｃ－８ａ）；１４３．２５（Ｃ－４）；１３７．４８（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５３（ＣＨ－７）；１２８．６７（ＣＨ－８）；１２８．５７（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２７．９７（ＣＨ－ｏ，ｐ－Ｐｈ）；１２７．７９（ＣＨ－６）；１２６．１８（ＣＨ－５）；１２４．５１（Ｃ－４ａ）；１１９．３４（ＣＨ－３）；６５．３３（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；６０．４３（ＣＨ－１´´）；５２．１２および５２．０９（ＣＨ３ＣＯＯ，ＣＨ－１´´´）；４６．０９（ＣＨ２－４´´）；４１．７１（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；４０．２５（ＣＨ２－５´´´）；３０．８２（ＣＨ２－２´´´）；２９．１４（ＣＨ２－４´´´）；２７．６５（ＣＨ２－２´´）；２４．６５（ＣＨ２－３´´），２２．７５（ＣＨ２－３´´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７２分、Ｒｔ，２ ３．７９分、ｍ／ｚ ６８９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ３５Ｈ４１Ｎ６Ｏ９のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値６８９．２９２９５；実測値６８９．２９２７６。
ベンジルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナ－ト
連続する一般的手順３および４において、α－ケトアミド５ｉ（１５ｍｇ、収率６０％）を、前駆体７およびメチルＮ６－Ｃｂｚ－Ｌ－リシナ－トから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－２´）；９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝４．５Ｈｚ，Ｈ－２）；８．７６（ｂｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝６．２Ｈｚ，ＣＯＣＯＮＨ）；８．３９（ｂｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３ＣＯＯＣＨＮＨ）；８．３３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．５Ｈｚ，Ｈ－５）；８．０９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．５Ｈｚ，Ｈ－８）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．５Ｈｚ，Ｊ８，７＝６．９Ｈｚ，Ｊ７，５＝１，５Ｈｚ，Ｈ－７）；７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－３）；７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ，Ｈ－ｏ，ｍ，ｐ－Ｐｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ－５´´´）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１´´，２´´＝９．２および４．０Ｈｚ，Ｈ－１´´）；５．００（ｓ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ｂ，ＮＨ＝６．１Ｈｚ，Ｈ－２´ｂ）；４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－１´´´）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２´ａ，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－２´ａ）；３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯＮＨ）；３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４´´）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ）；２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５´´´）；２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２´´ｂ）；２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３´´ｂ）；１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３´´ａ，２´´ａ）；１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－２´´´）；１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－４´´´）；１．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２－３´´´）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１９４．８４（ＣＯＣＯＮＨ）；１７２．７４（ＣＨ３ＣＯＯ）；１６８．１２（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；１６７．０５（ＣＯ－１´）；１６６．５７（ＣＯ－３´）；１６０．４６（ＣＯＣＯＮＨ）；１５６．３０（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；１５０．０７（ＣＨ－２）；１４７．１７（Ｃ－８ａ）；１４３．２５（Ｃ－４）；１３７．４８（Ｃ－ｉ－Ｐｈ）；１３０．５３（ＣＨ－７）；１２８．６７（ＣＨ－８）；１２８．５７（ＣＨ－ｍ－Ｐｈ）；１２７．９７（ＣＨ－ｏ，ｐ－Ｐｈ）；１２７．７９（ＣＨ－６）；１２６．１８（ＣＨ－５）；１２４．５１（Ｃ－４ａ）；１１９．３４（ＣＨ－３）；６５．３３（ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；６０．４３（ＣＨ－１´´）；５２．１２および５２．０９（ＣＨ３ＣＯＯ，ＣＨ－１´´´）；４６．０９（ＣＨ２－４´´）；４１．７１（ＣＨ２ＣＯＮＨ）；４１．５７（ＣＨ２－２´）；４０．２５（ＣＨ２－５´´´）；３０．８２（ＣＨ２－２´´´）；２９．１４（ＣＨ２－４´´´）；２７．６５（ＣＨ２－２´´）；２４．６５（ＣＨ２－３´´），２２．７５（ＣＨ２－３´´´）；
ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７２分、Ｒｔ，２ ３．７９分、ｍ／ｚ ６８９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ３５Ｈ４１Ｎ６Ｏ９のＨＲ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値６８９．２９２９５；実測値６８９．２９２７６。
実施例２３
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザドヘキサコンチル）エタンチオア－ト
前駆体１ｂを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸誘導体１０と縮合させて、前駆体１１（４１７ｍｇ、収率６５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７６分、Ｒｔ，２ ３．８２分、ｍ／ｚ ６４２．５９［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体１１をα－ケトアミド（２２９ｍｇ、収率５５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．８１分、Ｒｔ，２ ３．８７分、ｍ／ｚ ６４１．５７［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］＋）に酸化した。次いで、生成物をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ １０ｍｌ中で脱保護した。液体成分を減圧下で蒸発させ、得られたアミンをＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分の凍結乾燥後、このアミンを、一般的手法３によって、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙと縮合させた（４１ｍｇ、収率２２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５１分、Ｒｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ７２７．０６［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］＋）。上述したＴＦＡ／ＤＣＭ条件下での脱保護工程を繰り返し、得られたアミンを、一般的手法３によって、Ｓ－アセチル－２－チオ酢酸と縮合させて、最終生成物１２を得た（２，２ｍｇ、収率２８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４２分、Ｒｔ，２ ３．４７分、ｍ／ｚ ７８５．１０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザドヘキサコンチル）エタンチオア－ト
前駆体１ｂを一般的手順２によって脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸誘導体１０と縮合させて、前駆体１１（４１７ｍｇ、収率６５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７６分、Ｒｔ，２ ３．８２分、ｍ／ｚ ６４２．５９［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体１１をα－ケトアミド（２２９ｍｇ、収率５５％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．８１分、Ｒｔ，２ ３．８７分、ｍ／ｚ ６４１．５７［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］＋）に酸化した。次いで、生成物をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ １０ｍｌ中で脱保護した。液体成分を減圧下で蒸発させ、得られたアミンをＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分の凍結乾燥後、このアミンを、一般的手法３によって、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙと縮合させた（４１ｍｇ、収率２２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．５１分、Ｒｔ，２ ３．５７分、ｍ／ｚ ７２７．０６［１／２（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ）＋Ｈ］＋）。上述したＴＦＡ／ＤＣＭ条件下での脱保護工程を繰り返し、得られたアミンを、一般的手法３によって、Ｓ－アセチル－２－チオ酢酸と縮合させて、最終生成物１２を得た（２，２ｍｇ、収率２８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４２分、Ｒｔ，２ ３．４７分、ｍ／ｚ ７８５．１０［１／２Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２４
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
一般的手順２によって前駆体１ｂを脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸誘導体１３と縮合させて、前駆体１４（１７０ｍｇ、収率４６％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６１分、Ｒｔ，２ ３．６８分、ｍ／ｚ ６６６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体１４をα－ケトアミド（１２１ｍｇ、収率７２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７１分、Ｒｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ６６４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）に酸化した。次いで、生成物をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ ７ｍｌ中で脱保護した。液体成分を減圧下で蒸発させ、得られたアミンをＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分の凍結乾燥後、このアミンを、一般的手法３によって、Ｎ－Ｂｏｃ－ヒドラジノニコチン酸と縮合させた（２４ｍｇ、収率５９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４１分、Ｒｔ，２ ３．４８分、ｍ／ｚ ７９９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋）。上述したＴＦＡ／ＤＣＭ条件下での脱保護工程を繰り返して、最終生成物１５を得た（１ｍｇ、収率８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．８８分、Ｒｔ，２ ２．９６分、ｍ／ｚ ６９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
一般的手順２によって前駆体１ｂを脱ベンジル化し、得られたアミンを一般的手順３によってキノリン－４－カルボン酸誘導体１３と縮合させて、前駆体１４（１７０ｍｇ、収率４６％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．６１分、Ｒｔ，２ ３．６８分、ｍ／ｚ ６６６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。一般的手順４によって、前駆体１４をα－ケトアミド（１２１ｍｇ、収率７２％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．７１分、Ｒｔ，２ ３．７８分、ｍ／ｚ ６６４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋）に酸化した。次いで、生成物をＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ ７ｍｌ中で脱保護した。液体成分を減圧下で蒸発させ、得られたアミンをＦＬＡＳＨクロマトグラフィーによって単離した。生成物含有画分の凍結乾燥後、このアミンを、一般的手法３によって、Ｎ－Ｂｏｃ－ヒドラジノニコチン酸と縮合させた（２４ｍｇ、収率５９％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ３．４１分、Ｒｔ，２ ３．４８分、ｍ／ｚ ７９９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋）。上述したＴＦＡ／ＤＣＭ条件下での脱保護工程を繰り返して、最終生成物１５を得た（１ｍｇ、収率８％；ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ，１ ２．８８分、Ｒｔ，２ ２．９６分、ｍ／ｚ ６９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２５
α－ケトアミド阻害剤の阻害活性の測定
ヒト組換えＦＡＰ酵素を、以前に公開された手順に従って調製した（Dvorakova et al. 2017, J. Med. Chem., 8365）。ヒト組換え酵素ＤＰＰＩＶおよびＰＲＥＰを、Ｒ＆Ｄシステムから購入した（カタログ番号９１６８－ＳＥ－０１０および４３０８－ＳＥ－０１０）。ＩＣ５０値を、以前に公開された手順（Dvorakova et al. 2017, J. Med. Chem., 8365）に従って、２回繰り返して測定した。ＧｒａｐｈＰｒｉｓｍ（バージョン８．３．１）を用いた非線形回帰によってデータを解析した。測定結果は、平均阻止濃度ＩＣ５０およびｐＩＣ５０の負の１０進対数によるその線形の値として与えられる。最も活性が高い物質は、最も低いＩＣ５０値およびｐＩＣ５０値を示す。
α－ケトアミド阻害剤の阻害活性の測定
ヒト組換えＦＡＰ酵素を、以前に公開された手順に従って調製した（Dvorakova et al. 2017, J. Med. Chem., 8365）。ヒト組換え酵素ＤＰＰＩＶおよびＰＲＥＰを、Ｒ＆Ｄシステムから購入した（カタログ番号９１６８－ＳＥ－０１０および４３０８－ＳＥ－０１０）。ＩＣ５０値を、以前に公開された手順（Dvorakova et al. 2017, J. Med. Chem., 8365）に従って、２回繰り返して測定した。ＧｒａｐｈＰｒｉｓｍ（バージョン８．３．１）を用いた非線形回帰によってデータを解析した。測定結果は、平均阻止濃度ＩＣ５０およびｐＩＣ５０の負の１０進対数によるその線形の値として与えられる。最も活性が高い物質は、最も低いＩＣ５０値およびｐＩＣ５０値を示す。
実施例２６
α－ケトアミド阻害剤の安定性の測定
血漿中安定性
それぞれの試験物質からＤＭＳＯ中の１０ｍｍｏｌ・ｌ－１溶液を調製し、その溶液０．７μｌを、３７℃に維持したヒト（Ｂｉｏｗｅｓｔ）血漿またはマウス（Ｂｉｏｓｅｒａ）血漿１４００μｌに加え、０分後、２０分後、６０分後および１２０分後に、４０μｌのアリコートを採取し、ＬＣ－ＭＳによって分析した：
血漿のアリコートを、内部標準としてカフェインを含有する１２０μｌのメタノールで抽出した。溶液をボルテックス（５分）し、遠心分離（２０５００ｇ；１０分）し、上清をバイアルに移し、１μｌの混合物をＬＣ－ＭＳ分析に使用した。
α－ケトアミド阻害剤の安定性の測定
血漿中安定性
それぞれの試験物質からＤＭＳＯ中の１０ｍｍｏｌ・ｌ－１溶液を調製し、その溶液０．７μｌを、３７℃に維持したヒト（Ｂｉｏｗｅｓｔ）血漿またはマウス（Ｂｉｏｓｅｒａ）血漿１４００μｌに加え、０分後、２０分後、６０分後および１２０分後に、４０μｌのアリコートを採取し、ＬＣ－ＭＳによって分析した：
血漿のアリコートを、内部標準としてカフェインを含有する１２０μｌのメタノールで抽出した。溶液をボルテックス（５分）し、遠心分離（２０５００ｇ；１０分）し、上清をバイアルに移し、１μｌの混合物をＬＣ－ＭＳ分析に使用した。
ミクロソームにおける安定性
マウスミクロソーム（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）０．５ｍｇ／ｍｌを、試験物質の５μｍｏｌ・ｌ－１溶液、新たに調製したＮＡＤＰＨの２ｍｍｏｌ・ｌ－１溶液および９０ｍｍｏｌ・ｌ－１トリス緩衝液（ｐＨ７．４）中の２ｍｍｏｌ・ｌ－１ ＭｇＣｌ２と共にインキュベートした。３７．５μｌの混合物のインキュベーションを、内部標準としてカフェインを含有する１５０μｌのアセトニトリルの添加によって停止し、０℃に冷却した。混合物をボルテックスし（５分）、遠心分離した（２０５００ｇ；１０分）。上清をバイアルに移し、１μｌの混合物をＬＣ－ＭＳ分析に使用した。
マウスミクロソーム（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）０．５ｍｇ／ｍｌを、試験物質の５μｍｏｌ・ｌ－１溶液、新たに調製したＮＡＤＰＨの２ｍｍｏｌ・ｌ－１溶液および９０ｍｍｏｌ・ｌ－１トリス緩衝液（ｐＨ７．４）中の２ｍｍｏｌ・ｌ－１ ＭｇＣｌ２と共にインキュベートした。３７．５μｌの混合物のインキュベーションを、内部標準としてカフェインを含有する１５０μｌのアセトニトリルの添加によって停止し、０℃に冷却した。混合物をボルテックスし（５分）、遠心分離した（２０５００ｇ；１０分）。上清をバイアルに移し、１μｌの混合物をＬＣ－ＭＳ分析に使用した。
試料のＬＣ－ＭＳ分析
試料をＳｃｉｅｘ Ｑｔｒａｐ ６５５０機器において分析し、Ｐｈｅｎｏｍｅｘカラムを分離に使用し（５０×２．１、１３ｎｍ、１．７μｍ）、流速０．３ｍｌ／分、移動相Ａ（水中の０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸）中で５％から１００％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）まで６分間かけて連続的に増加させた移動相画分Ｂ（アセトニトリル中の０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸）の勾配を使用した。結果は、対照（時間０で採取したアリコート）に対する試験物質の割合として示す。
試料をＳｃｉｅｘ Ｑｔｒａｐ ６５５０機器において分析し、Ｐｈｅｎｏｍｅｘカラムを分離に使用し（５０×２．１、１３ｎｍ、１．７μｍ）、流速０．３ｍｌ／分、移動相Ａ（水中の０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸）中で５％から１００％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）まで６分間かけて連続的に増加させた移動相画分Ｂ（アセトニトリル中の０．１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ギ酸）の勾配を使用した。結果は、対照（時間０で採取したアリコート）に対する試験物質の割合として示す。
測定結果：
選択された阻害剤３ａ、３ｂ、３ｅ、５ｆおよび５ｈについて安定性を試験した。
選択された阻害剤３ａ、３ｂ、３ｅ、５ｆおよび５ｈについて安定性を試験した。
これらの物質はヒト血漿中で安定である。最高分解速度は物質５ｆで観察され、そこでは物質の２５％が１２０分以内に分解した。マウス血漿中では、物質３ａ、３ｂおよび３ｅのみが安定であるが、物質５ｆおよび５ｈはすぐに分解する（物質の１００％が２０分以内に分解する）。マウスのミクロソームでは、物質３ａおよび３ｂは安定であり（物質の最大２０％が１２０分以内に分解する）、物質３ｅおよび５ｆは部分的に安定であり（物質の４０～５０％が１２０分以内に分解する）、物質５ｈは不安定である（物質の１００％が２０分以内に分解する）。
実施例２７
腫瘍細胞株に対するα－ケトアミド阻害剤の細胞毒性の測定
物質の細胞毒性を、４つの腫瘍細胞株：ＣＣＲＦ－ＣＥＭ、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｌａ、ＨＬ－６０において測定した。全ての細胞株はＡＴＣＣ（Manassas, VA, USA）から購入した。細胞を、１０％（ｗｔ／ｗｔ）ＦＢＳおよび１％（ｗｔ／ｗｔ）ＧｌｕｔａＭａｘを含有するＲＰＭＩ－１６４０またはＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞を３８４ウェルプレート（Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA）のウェルあたり２，０００～１０，０００個で分配し、一晩インキュベートした。２４時間後、試験物質溶液（１０または１００μｍｏｌ・ｌ－１）をウェルに添加し、細胞を試験物質と共に３７℃および５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした。ＸＴＴ色素（ＸＴＴ細胞増殖キットＩＩ、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）を、製造業者のプロトコールに従ってウェルに添加した。色素との１時間のインキュベーション後、４９５ｎｍでの吸光度を測定し、シグナルを対照（１００％生存率＝試験物質を含まない細胞）と比較した。
腫瘍細胞株に対するα－ケトアミド阻害剤の細胞毒性の測定
物質の細胞毒性を、４つの腫瘍細胞株：ＣＣＲＦ－ＣＥＭ、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｌａ、ＨＬ－６０において測定した。全ての細胞株はＡＴＣＣ（Manassas, VA, USA）から購入した。細胞を、１０％（ｗｔ／ｗｔ）ＦＢＳおよび１％（ｗｔ／ｗｔ）ＧｌｕｔａＭａｘを含有するＲＰＭＩ－１６４０またはＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞を３８４ウェルプレート（Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA）のウェルあたり２，０００～１０，０００個で分配し、一晩インキュベートした。２４時間後、試験物質溶液（１０または１００μｍｏｌ・ｌ－１）をウェルに添加し、細胞を試験物質と共に３７℃および５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ＣＯ２でさらに７２時間インキュベートした。ＸＴＴ色素（ＸＴＴ細胞増殖キットＩＩ、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）を、製造業者のプロトコールに従ってウェルに添加した。色素との１時間のインキュベーション後、４９５ｎｍでの吸光度を測定し、シグナルを対照（１００％生存率＝試験物質を含まない細胞）と比較した。
〔産業上の利用可能性〕
本出願において開示された物質は、腫瘍増殖の標的治療のための医薬または標的診断のための診断薬として有用である。
本出願において開示された物質は、腫瘍増殖の標的治療のための医薬または標的診断のための診断薬として有用である。
Claims (12)
- 一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物：
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、およびＦからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、およびＣ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよび構造－Ｘ－Ｙ－Ｚからなる群から独立して選択され、ここで、Ｘは酸素または－ＮＨ－であり、Ｙは、
であり、ここで、ｋは５～１５の整数であり、ｍは１～３の整数であり、Ｚは、
であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アダマンチル、および置換もしくは非置換のアリールまたはＣ７～Ｃ２０アルキルアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールは、
であり、
式中、Ｒ７およびＲ１１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＣＦ３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＭｅ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはＣ１～Ｃ２アルコキシ、－ＣＦ３、および－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２からなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ６は、
であり、
式中、Ｒ１３は、－ＯＲ１２、－ＮＨＲ１２、－Ｎ（－ＣＨ３）Ｒ１２、ピロリジン、およびモルフォリンからなる群から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ５アルキル、フェニル、３，４－ジメトキシフェニル、ベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、および非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、非置換Ｃ３～Ｃ８ヘテロアルキルアリール、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１９Ｒ２０、および－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択され、ここで、ｎは１～４の整数であり、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ベンジル、および３，４－ジメトキシベンジルからなる群から独立して選択され、且つ
Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、Ｄ、および（ベンジルオキシ）カルボニルからなる群から独立して選択される。 - （Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（フェネチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシフェネチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－４－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセトアミド）ベンゾアート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－（ペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソ－２－（１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）アラニナート、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（エチル（プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（イソプロピルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－ロイシナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－フェニルアラニナート、
メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル－Ｌ－グルタミナート、
５－ベンジル１－メチル（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）ピロリジン－２－イル）アセチル）－グリシル－Ｌ－グルタマート、
ベンジルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（（２－オキソ－２－（（Ｓ）－１－（（キノリン－４－カルボニル）グリシル）－ピロリジン－２－イル）アセチル）グリシル）－Ｌ－リシナート、
（Ｓ）－Ｓ－（６２－（（４－（（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－７－イル）オキシ）－２，５，８，１１，６１－ペンタオキソ－１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７－ペンタデカオキサ－３，６，９，１２，６０－ペンタアザ－ドヘキサコンチル）－エタンチオナート、
および（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－オキソアセチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－（２－（６－ヒドラジニルニコチンアミド）エトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。
- がんの治療における医薬としての使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。
- 上皮腫瘍の治療における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。
- 腫瘍組織の標的診断における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。
- 上皮腫瘍の標的診断における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのキノリンカルボキサミド化合物。
- 治療学的に有効量の請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む医薬組成物。
- がん、特に上皮腫瘍の治療における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
- 治療学的に有効量の請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物と、随意に少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤および／または希釈剤と、を含む診断用組成物。
- 腫瘍組織の標的診断における使用のための、請求項１０に記載の診断用組成物。
- 上皮腫瘍の標的診断における使用のための、請求項１０に記載の診断用組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020177A CZ309380B6 (cs) | 2020-03-30 | 2020-03-30 | Sloučeniny pro inhibici fibroblastového aktivačního proteinu |
| CZPV2020-177 | 2020-03-30 | ||
| PCT/CZ2021/050036 WO2021197519A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-03-29 | Compounds for inhibition of fibroblast activation protein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023519752A true JP2023519752A (ja) | 2023-05-12 |
| JP7368637B2 JP7368637B2 (ja) | 2023-10-24 |
Family
ID=75953813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022560141A Active JP7368637B2 (ja) | 2020-03-30 | 2021-03-29 | 線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するための化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230192647A1 (ja) |
| EP (1) | EP4126841B1 (ja) |
| JP (1) | JP7368637B2 (ja) |
| KR (1) | KR20220159468A (ja) |
| AU (1) | AU2021248368B2 (ja) |
| CA (1) | CA3166572A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ309380B6 (ja) |
| IL (1) | IL295197B2 (ja) |
| WO (1) | WO2021197519A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2023223808A1 (en) * | 2022-02-22 | 2024-09-19 | Osaka University | RADIOLABELED FAPα-AFFINITY COMPOUND AND USE THEREOF |
| WO2024008833A1 (en) * | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Alex Zounek | Prodrug kit for multi-pronged chemotherapy |
| CN115304582B (zh) * | 2022-07-20 | 2023-05-12 | 北京法伯新天医药科技有限公司 | FAP-α特异性肿瘤诊断显像剂 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013107820A1 (en) * | 2012-01-17 | 2013-07-25 | Universiteit Antwerpen | Novel fap inhibitors |
| JP2014527070A (ja) * | 2011-08-30 | 2014-10-09 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | 固形腫瘍を治療するためのｆａｐ活性化プロテアソーム阻害剤 |
| WO2019154859A1 (en) * | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Universität Heidelberg | Fap inhibitor |
-
2020
- 2020-03-30 CZ CZ2020177A patent/CZ309380B6/cs unknown
-
2021
- 2021-03-29 EP EP21726038.9A patent/EP4126841B1/en active Active
- 2021-03-29 US US17/913,128 patent/US20230192647A1/en active Pending
- 2021-03-29 AU AU2021248368A patent/AU2021248368B2/en active Active
- 2021-03-29 CA CA3166572A patent/CA3166572A1/en active Pending
- 2021-03-29 WO PCT/CZ2021/050036 patent/WO2021197519A1/en unknown
- 2021-03-29 JP JP2022560141A patent/JP7368637B2/ja active Active
- 2021-03-29 KR KR1020227037963A patent/KR20220159468A/ko unknown
- 2021-03-29 IL IL295197A patent/IL295197B2/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014527070A (ja) * | 2011-08-30 | 2014-10-09 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | 固形腫瘍を治療するためのｆａｐ活性化プロテアソーム阻害剤 |
| WO2013107820A1 (en) * | 2012-01-17 | 2013-07-25 | Universiteit Antwerpen | Novel fap inhibitors |
| WO2019154859A1 (en) * | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Universität Heidelberg | Fap inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. MED. CHEM., vol. 57, JPN6023040122, 2014, pages 3053 - 3074, ISSN: 0005167444 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ309380B6 (cs) | 2022-10-26 |
| US20230192647A1 (en) | 2023-06-22 |
| WO2021197519A1 (en) | 2021-10-07 |
| JP7368637B2 (ja) | 2023-10-24 |
| KR20220159468A (ko) | 2022-12-02 |
| AU2021248368A1 (en) | 2022-09-08 |
| EP4126841A1 (en) | 2023-02-08 |
| IL295197B1 (en) | 2023-01-01 |
| AU2021248368B2 (en) | 2023-04-06 |
| IL295197A (en) | 2022-09-01 |
| CZ2020177A3 (cs) | 2021-10-13 |
| CA3166572A1 (en) | 2021-10-07 |
| EP4126841B1 (en) | 2023-09-27 |
| IL295197B2 (en) | 2023-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7368637B2 (ja) | 線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するための化合物 | |
| JP5864590B2 (ja) | がん治療で使用するためのゲムシタビンのアミド亜リン酸エステル誘導体 | |
| JP7100034B2 (ja) | 多環式ペプチド及びそれらの調製方法 | |
| EA019749B1 (ru) | Противовирусные соединения | |
| JP6314128B2 (ja) | 新たなアルキル化剤 | |
| AU2010258437A1 (en) | 2, 3-dihydro-1H-indene compounds and their use to treat cancer | |
| WO2020014489A2 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| RU2632199C2 (ru) | Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания | |
| CN114591201B (zh) | 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA3205456A1 (en) | Smac mimetics for treatment of cancer, process for preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| CN110117293B (zh) | 多氟取代的Largazole类似物、其制备方法和用途 | |
| EP2343285B1 (en) | Peptoid compounds useful as antibiotics | |
| Simonov et al. | Synthesis of 4-substituted 3-[3-(dialkylaminomethyl) indol-1-yl] maleimides and study of their ability to inhibit protein kinase C-α, prevent development of multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity | |
| WO2012169785A9 (en) | Symmetrically structured quinazoline derivatives | |
| CN109134295B (zh) | 蒽二酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP6487422B2 (ja) | 新しい抗腫瘍剤としてのチエノ［２，３−ｅ］インドール誘導体 | |
| CZ298871B6 (cs) | S-Nitrosothioly jako prostredky pro lécení obehových dysfunkcí | |
| JPS6335575A (ja) | マイトマイシン誘導体 | |
| TW202106677A (zh) | 用於治療c型肝炎病毒感染之ns5a的二胺甲酸酯抑制劑 | |
| CN108727234A (zh) | 多肽类化合物及其在制备组织蛋白酶d抑制剂中的用途 | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220930 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220930 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230914 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231003 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231012 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7368637 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |