KR20230107291A - PPARγ 조절제 및 사용 방법 - Google Patents

PPARγ 조절제 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230107291A
KR20230107291A KR1020237019226A KR20237019226A KR20230107291A KR 20230107291 A KR20230107291 A KR 20230107291A KR 1020237019226 A KR1020237019226 A KR 1020237019226A KR 20237019226 A KR20237019226 A KR 20237019226A KR 20230107291 A KR20230107291 A KR 20230107291A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbonyl
carboxamide
pyrazole
methoxypyridin
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020237019226A
Other languages
English (en)
Inventor
수딥 프라자파티
혜리 이
스테파노스 이오아니디스
기요유키 오모토
앨런 롤프
시앙 리우
메건 카티
폴 드랜스필드
앤드류 쿡
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Publication of KR20230107291A publication Critical patent/KR20230107291A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0816—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring comprising Si as a ring atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본원에는 화학식 I의 신규한 PPARy 조절제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 특히 암 치료를 위해 이를 사용하는 방법이 개시되어 있다:
[화학식 I]

Description

PPARγ 조절제 및 사용 방법
본 출원은 2020년 11월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 63/111,354에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 이들 화합물은 암, 특히 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 표적으로 하는 제제가 유용한 것으로 알려진 암의 치료에 유용할 수 있다.
근육 침윤성 방광암(MIBC)은 치료 옵션이 제한된 공격적이고 잠재적으로 치명적인 질환이다. 국소 진행성 또는 전이성 방광암의 치료를 위해 화학요법 및 면역요법이 승인되었지만 대다수의 환자는 반응하지 않거나 짧은 기간 동안만 반응을 보일 것이다(Seiler et al., 2017 Eur Urology; Robertson et al., 2017 Cell). 이는 현재 기존의 표준 치료(SoC: standard-of-care) 요법에 반응하지 않는 환자들에게 도움이 될 수 있는 새로운 요법을 식별하기 위한 추가적인 노력이 필요하다는 것을 시사한다.
최근의 연구는 모든 진행성 방광암이 동등하게 만들어지지 않는다는 것을 밝혀냈다. 심층 유전자 발현 및 게놈 분석은 독특한 종양 고유 및 미세환경 특성을 가진 기저 및 내강 하위유형을 포함하여 MIBC의 뚜렷한 분자 하위유형을 밝혀냈다(Choi et al., 2014 Cancer Cell; Kardos et al., 2016 JCI Insight; Kamoun et al., 2020 Eur Urology). 내강 유방암 및 전립선암과 상당히 비슷하게, 내강 방광암은 성장 속도가 느리고 면역 침윤이 적으며 화학요법과 면역요법 둘 모두에 덜 반응하는 경향이 있다(Robertson et al., 2017 Cell). 현재 내강 질환에 대해 차선의 치료법만 사용할 수 있기 때문에, 새로운 내강 계통-특이적 치료 노드를 식별하고 활용하기 위해서는 공동의 노력이 필요하다.
세린 427(S427F/Y)에서 RXRα의 재발성 돌연변이, 트레오닌 475(T475M)에서 PPARγ의 핫스팟 돌연변이, 및 PPARγ의 증폭/과발현을 포함하여 내강 방광암의 많은 부분에서 RXRα/PPARγ 경로의 게놈 변경(Guo et al., 2013 Nature Genetics; Van Allen et al., 2014 Cancer Discovery)이 명백하다. 이러한 게놈 변경은 MIBC에서 PPARγ/RXRα-의존성 전사 프로그램을 향상시킨다(Halstead et al., 2017 eLife; Korpal et al., 2017 Nat Communications; Goldstein et al., 2017 Cancer Research). 또한, PPARγactive 내강 방광암 세포주만이 PPARγ의 유전적/약리학적 억제 후 감소된 증식을 보여준다(Halstead et al., 2017 eLife; Goldstein et al., 2017 Cancer Research). 따라서, 이러한 경로 활성화는 성장을 위한 RXRα/PPARγ에 대한 의존성과 관련이 있다. 내강 세포에서 PPARγ의 기능적 역할에 대한 후속 분석은 유전적으로 변경된 내강 세포에서 PPARγ에 대한 관찰된 의존성에 기여할 수 있는 글루코스 및 지질 대사 강화를 통해 에너지 생산을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Liu et al., 2019 Nat Communications).
PPARγ 변경된 내강 방광암에서 PPARγ에 의해 수행되는 이러한 종양 고유의 역할 이외에도, 최근의 연구는 활성화된 PPARγ/RXRα가 염증성 사이토카인 발현과 면역 세포 침윤을 억제한다는 것을 시사한다(Korpal et al., 2017 Nat Communications; Kardos et al., 2016 JCI Insight). 여러 임상 데이터 세트와 생체내 종양 모델은 PPARγHigh/RXRαS427F/Y가 CD8+ T 세포 침윤을 손상시키고 면역 체크포인트 억제제에 대한 부분적 내성을 부여한다는 것을 나타낸다. PPARγ 또는 RXRα의 녹다운과 PPARγ의 약리학적 억제는 사이토카인 발현을 유의하게 증가시키고 면역감시 및 면역요법에 대한 민감성을 되살리기 위한 치료적 접근법을 제안할 수 있다(Korpal et al., 2017 Nat Communications). 종합적으로, 이러한 연구는 PPARγ가 종양 세포 성장을 촉진하고 에너지 생산을 강화하고 면역 억제를 통해 종양 세포 생존을 증가시키는 기능을 하는 종양 세포 고유의 "면역 종양 유전자"로서 작용한다는 것을 시사한다.
따라서, 본원에는 RXRα및/또는 PPARγ 경로를 표적으로 할 수 있는 화합물이 개시되어 있다.
본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar1은
Figure pct00002
(여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고, Y3은 NH이거나,
Y2는 NH이고, Y3은 C-X2이고,
여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 6원 내지 9원 사이클릭 고리로부터 선택되고;
R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
k는 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
고리 B는
선택적으로 치환된 아릴,
선택적으로 치환된 헤테로아릴,
선택적으로 치환된 사이클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬,
선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 및
선택적으로 치환된 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 염소, 불소, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-고리 B로부터 선택되고, 여기서 k, n, R5, R6, R7, 및 고리 B는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-고리 B로부터 선택되고, 여기서 k, n, R5, 및 고리 B는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 불소이다.
일부 실시형태에서, R2는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1000 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 500 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 250 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 nM 내지 1000 nM 범위의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 nM 내지 500 nM 범위의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 nM 내지 250 nM 범위의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "TR-FRET 역작용제 AC50 값"은 본원에 개시된 PPARγ에 대한 Co-R 펩티드 동원을 측정하기 위해 TR-FRET 검정을 사용하여 얻은 AC50 값을 지칭한다.
또한 본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티(entity)를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한 본원에는 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 방광암, 내강 유방암, 전립선암, 내강 방광암, 기저 방광암, 및/또는 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암이다.
또한 본원에는 치료적 치료, 예를 들어 암에 대한 치료 방법에서 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 용도가 개시되어 있다. 또한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 개시되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 다음 정의가 적용될 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물은 본원에 일반적으로 예시된 것과 같은 하나 이상의 치환기로 대체될 수 있거나 본 개시내용의 특정 부류, 하위 부류 및 종에 의해 예시된 바와 같이 대체될 수 있다. 일반적으로, "치환된"이란 용어는 주어진 구조에서 수소 라디칼을 특정된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내의 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 예상되는 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. "치환된"이라는 용어는, 예를 들어, 적어도 하나의 수소 원자가, 예를 들어, F, Cl, Br, 및 I(과할로겐화 포함)와 같은 할로겐 원자와 같은 적어도 하나의 비수소 원자; 중수소; 예를 들어, 알킬 기 및 시아노 기와 같은 기 내의 탄소 원자; 하이드록실 기, 알콕시 및 에스테르 기와 같은 기 내의 산소 원자; 티올 기, 티오알킬 기, 시아노 기, 설폰 기, 설포닐 기, 및 설폭사이드 기와 같은 기 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 기 내의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기와 같은 기 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 기 내의 다른 헤테로원자로 대체되는 상황을 포함한다. "치환된"은 또한 예를 들어, 상기 기 중 어느 하나에서, 적어도 하나의 수소 원자가 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에스테르 기 내의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기 내의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 고차 결합(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)으로 대체되는 상황을 포함한다.
"이성질체"는 원자의 수와 종류가 동일하여 분자량이 동일하지만, 원자의 배열 또는 구성에 관해서는 상이한 화합물을 지칭한다. "입체이성질체"는 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간에서 원자의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. "부분입체이성질체(diastereoisomer)" 또는 "부분입체이성질체(diastereomer)"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울 이미지인 입체이성질체를 지칭한다. "기하이성질체"는 이중 결합 또는 고리 또는 중심 원자에 대해 기의 상이한 위치를 갖는 시스-트랜스 이성질체를 지칭한다.
본원에 교시된 거울상이성질체는 특정 비대칭 중심 또는 중심들에서 실질적으로 단일 거울상이성질체, 예를 들어, 90%, 92%, 95%, 98%, 또는 99% 이상 또는 100%인 단일 거울상이성질체를 포함하는 "거울상이성질체적으로 순수한" 이성질체를 포함할 수 있다. "비대칭 중심" 또는 "키랄 중심"은 4개의 상이한 치환기를 포함하는 사면체 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 "입체이성질체적으로 순수한"이란, 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 또는 이의 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 일부 실시형태에서, 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이며, 반대 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 일부 실시형태에서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 예컨대 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 추가로 예컨대 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 및 추가로 예컨대 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 이성질체를 설명하는 용어로서 "R" 및 "S"는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서의 입체화학적 구성의 기술어(descriptor)이다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 "R" 또는 "S"로 지정하는 것은, 당업자에게 잘 알려져 있고 문헌[Organic Chemistry. Section E, Stereochemistry]의 명명법에 대한 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) 규칙에 기재된 바와 같이, 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 우선순위 규칙을 적용하여 이루어진다.
"Ar" 또는 "아릴"은 하나 이상의 닫힌 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 모이어티를 지칭한다. 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트라세닐, 바이페닐 및 피레닐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴 기는 6개의 탄소 원자를 함유한다("C6 아릴").
본원에서 사용된 "알킬" 또는 "알킬 기"는 완전히 포화된 직쇄, 분지형 및 사이클릭 탄화수소 사슬을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C8 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C6 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알킬 기는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 일부 실시형태에서, 알킬 기는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다("C3-C8 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다("C3-C6 사이클로알킬"). 예시적인 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로프로필 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용된 "알케닐" 또는 "알케닐 기"는 적어도 하나의 이중 결합(불포화 결합)을 함유하는 직쇄, 분지형 및 사이클릭 탄화수소 사슬을 포함한다.
본원에서 사용된 "알콕시"는 산소("알콕시") 원자를 통해 주요 탄소 사슬에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "사이클릭 고리" 또는 "고리"는 하나 이상의 닫힌 고리를 갖는 사이클릭 모이어티를 지칭하며, 예를 들어, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 모이어티를 포함하고 가교 및 스피로 모이어티를 포함한다. "사이클릭 고리" 또는 "고리"에서 구성원의 수는 사이클릭 모이어티의 하나 이상의 닫힌 고리를 형성하는 총 원자 수를 지칭한다. 예를 들어, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄은 8원 고리이고, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난은 9원 고리이다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"은 완전히 포화되고 "알킬" 기의 종류에 포함되는 사이클릭 탄화수소 사슬을 지칭한다.
본원에서 사용된 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합(불포화 결합)을 함유하고 "알케닐" 기의 종류에 포함되는 사이클릭 탄화수소 사슬을 지칭한다.
본원에서 상호 교환적으로 사용된 "할로겐" 및 "할로 원자"는 불소, 염소, 브롬 및, 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 원자(F, Cl, Br, I)로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "플루오로메틸"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸 기(예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸)를 지칭한다.
"헤테로원자"는 O, S, N, 또는 P를 지칭한다.
본원에서 사용된 "헤테로알킬"은 완전히 포화되고 사슬에 적어도 하나의 헤테로원자(산소, 질소, 황, 또는 인)를 포함하는 직쇄, 분지형 및 사이클릭 탄화수소 사슬을 포함한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 완전히 포화되고 사슬에 적어도 하나의 헤테로원자(산소, 질소, 황, 또는 인)를 포함하는 사이클릭 탄화수소 사슬을 지칭한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합(불포화 결합)을 함유하고 사슬에 적어도 하나의 헤테로원자(산소, 질소, 황, 또는 인)를 포함하는 사이클릭 탄화수소 사슬을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 헤테로원자(산소, 질소, 황, 또는 인)가 있는 하나 이상의 닫힌 고리를 갖는 사이클릭 모이어티를 지칭하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 고리 또는 고리들은 독립적으로 융합 및/또는 가교될 수 있다. 비제한적인 예는 티오페닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐을 포함한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클은 포화, 불포화, 방향족(예를 들어, 헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 기는 2개 내지 10개의 탄소 원자, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 2개 내지 8개의 탄소 원자, 3개 내지 8개의 탄소 원자, 2개 내지 6개의 탄소 원자, 3개 내지 6개의 탄소 원자, 2개 내지 4개의 탄소 원자, 3개 내지 4개의 탄소 원자, 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 3원 내지 10원 고리, 3원 내지 8원 고리, 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 4원 고리, 또는 3원 고리일 수 있다.
모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, P, 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원 고리이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 O, N, P, 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 고리이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N, P 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 고리이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 O, N, P, 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원, 7원 또는 8원 고리이다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디하이드로피라닐(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일 포함), 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일 포함), 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 바이사이클릭 헤테로사이클은 아릴 기에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클로 예시된다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클은 스피로 헤테로사이클이다. 당업계에 공지된 바와 같이, "스피로" 헤테로사이클은 단지 하나의 원자를 통해 연결된 고리를 갖는 바이사이클릭 모이어티이다. 연결 원자는 스피로 원자로도 불리며 대부분 탄소 또는 질소와 같은 4차 원자이다. 스피로 화합물은 삽입사(infix) 스피로 다음에 스피로원자 자체를 제외한 더 작은 고리의 원자 수와 더 큰 고리의 원자 수를 포함하는 대괄호로 지정될 수 있고; 숫자는 점으로 구분된다. 상기 화합물의 예는 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
트리사이클릭 헤테로사이클은 아릴 기에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸릴, 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]푸라닐, 및 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]티에닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 헤테로사이클 기는 기 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환 가능한 질소, 산소 또는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결되고, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있으며, 각각은 기의 2개의 비인접한 탄소 원자를 연결한다. 상기 "가교된" 헤테로사이클 기의 예는 옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데실(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데실 포함), 2,4-디옥사바이사이클로[4.2.1]노닐, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸 포함) 및 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클에서, 질소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 구체적인 예에서, S(O)0-2 기는 각각 -S-(설파이드), -S(O)-(설폭사이드) 및 -SO2-(설폰)을 지칭한다. 편의상, 질소, 특히 배타적이지는 않지만, 환형 방향족 질소로 정의되는 질소는 상응하는 N-옥사이드 형태를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 피리딜 고리를 갖는 본 개시내용의 화합물에 대해; 상응하는 피리딜-N-옥사이드는 본 개시내용의 또 다른 화합물로서 포함되는 것을 의미한다.
암을 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 암의 진행을 역전, 완화 및/또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 "대상체"는 포유동물 대상체와 같은 동물 대상체, 특히 인간을 의미한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 염""은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 바람직하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 상기 염의 예는 (a) 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가염; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산 등으로 형성된 염; 및 (b) 원소 음이온, 예컨대 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염이다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌[Haynes et al., "Commentary: Occurrence of Pharmaceutically Acceptable Anions and Cations in the Cambridge Structural Database," J. Pharmaceutical Sciences, vol. 94, no. 10 (2005), 및 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1 (1977)]을 참조한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용된 화학기 또는 모이어티를 설명하는 데 사용되는 명명법은 명칭을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽을 때, 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점이 명칭의 오른쪽에 있는 관례를 따른다. 예를 들어, "(C1-3 알콕시)C1-3 알킬" 기는 알킬 말단에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 추가의 예는 부착 지점이 에틸 말단에 있는 메톡시에틸 및 부착 지점이 아민 말단에 있는 메틸아미노를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 화학기가 "-"로 표시된 말단 결합 모이어티를 갖는 그의 화학식 또는 구조로 기술되는 경우, "-"는 부착 지점을 나타내는 것으로 이해될 것이다.
본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
Ar1은
Figure pct00004
(여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고, Y3은 NH이거나,
Y2는 NH이고, Y3은 C-X2이고,
여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 6원 내지 9원 사이클릭 고리로부터 선택되고;
R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
k는 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
고리 B는
선택적으로 치환된 아릴,
선택적으로 치환된 헤테로아릴,
선택적으로 치환된 사이클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬,
선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 및
선택적으로 치환된 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 염소, 불소, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-고리 B로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-고리 B로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R7은 불소이다.
일부 실시형태에서, R2는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 피페리디닐 및 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택되고, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된, 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된, 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된, 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 7원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 8원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 피페리디닐, 아자스피로옥탄, 아자스피로노난, 아자바이사이클로옥탄, 및 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택되고, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 아자스피로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 아자스피로노난으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 아자바이사이클로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아자스피로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된 아자스피로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아자스피로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아자스피로노난으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된 아자스피로노난으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아자스피로노난으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 아자바이사이클로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된 아자바이사이클로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 아자바이사이클로옥탄으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 하이드록실로 선택적으로 치환된 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 선택적으로 치환된 알킬로 선택적으로 치환된 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 사이클로알케닐, 및 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 사이클로알케닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 6원 내지 10원 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00005
로부터 선택되고, 여기서, q는 0 또는 1이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 고리 A가
Figure pct00006
로부터 선택되도록 스피로-연결된 옥세탄이다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 II 내지 화학식 V의 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 II]
Figure pct00007
,
[화학식 III]
Figure pct00008
,
[화학식 IV]
Figure pct00009
[화학식 V]
Figure pct00010
상기 식에서,
Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고 Y3은 NH이거나, Y2는 NH이고 Y3은 C-X2이고, 여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서, k는 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이고;
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1000 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 500 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 250 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 nM 내지 1000 nM 범위의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 nM 내지 500 nM 범위의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.1 nM 내지 250 nM 범위의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는다.
일부 실시형태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 스피로-연결된 옥세탄이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 염소, 불소, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-고리 B로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-고리 B로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R7은 불소이다.
일부 실시형태에서, R2는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00011
로부터 선택되고,
여기서, w는 0 또는 1이고;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
Y6은 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 테트라알킬실란, 및 -O-로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 카보닐로부터 선택되고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00012
로부터 선택되고,
여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R14는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00013
로부터 선택되고,
여기서, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00014
로부터 선택되고,
여기서, w는 0 또는 1이고;
Y4는 SO2, 선택적으로 치환된 설폰아미드, 선택적으로 치환된 아미드, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
고리 C는 5원 방향족 고리, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 고리, 6원 방향족 고리, 및 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00015
로부터 선택되고,
여기서 Y4, Y5, 및 Y6은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
고리 C는 5원 방향족 고리, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 고리, 6원 방향족 고리, 및 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00016
로부터 선택되고,
여기서, R11이 질소에 결합되지 않은 경우, R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R11은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R12가 질소에 결합되지 않은 경우, R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R12는 수소, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R13이 질소에 결합되지 않은 경우, R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R13은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00017
로부터 선택되고,
여기서, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 아릴, 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00018
로부터 선택되고,
여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00019
로부터 선택되고,
여기서, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00020
로부터 선택되고,
여기서, Y6은 선택적으로 치환된 -(CH)- 및 선택적으로 치환된 -(NH)-로부터 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00021
로부터 선택되고,
여기서, Y4는 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
Y5는 선택적으로 치환된 -(CH)- 및 N으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00022
로부터 선택되고,
여기서, R11 및 R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00023
로부터 선택되고,
여기서, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서, k는 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이고, R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고, R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R2는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 하기 식의 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00024
여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Y4는 CH2, O, 및 N-R11로부터 선택되고;
X3은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R'는 수소, 및 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R11은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R13은 수소, 할로겐, C2-C4 알콕시, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00025
여기서, X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
X3은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 치환된 알킬은 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
일부 실시형태, 본원에는 화학식 IIB 및 화학식 IIIB의 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 IIB]
Figure pct00026
및
[화학식 IIIB]
Figure pct00027
상기 식에서,
q는 0 또는 1이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 본원에 개시된 TR-FRET 검정을 사용하여 측정될 때 40000 nM 미만, 예컨대 20000 nM 미만, 10000 nM 미만, 1000 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 5 nM 미만의 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본원에는 암을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 유효량 및 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 암은 방광암, 유방암, 전립선암, 및/또는 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시형태에서, 방광암은 진행성 방광암, 내강 방광암, 및/또는 기저 방광암이다. 일부 실시형태에서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암이다.
본원에는 암의 치료 및/또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티 및 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 암은 방광암, 유방암, 전립선암, 및 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시형태에서, 방광암은 진행성 방광암, 내강 방광암, 및 기저 방광암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암이다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시되어 있다:
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-1-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-시아노사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이소크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(4-클로로페녹시)프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(벤조[d]옥사졸-6-일메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3r,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1,4-디메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-3-플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(트리플루오로-l5-메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인다졸-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이소퀴놀린-6-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인다졸-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-7-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-페닐피페리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인다졸-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4,4-디플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(디플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((2-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-시아노크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,1-디옥시도-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-플루오로-3-메틸사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-2-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-메톡시크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(R)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,6-디메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1H-인돌-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-((3,3-디메틸인돌린-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-N-[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(R)-1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-옥사스피로[3.5]노난-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(2R,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3S,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3R,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
4-(4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4S,7r)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4R,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5R,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5S,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5S,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5R,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,4S)-4-((R)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1r,4R)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(1s,4S)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(1r,4S)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(1s,4R)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(2-아미노에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-아미노프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1s,4S)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-메틸피리다진-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(2R,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5S,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5R,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4,6-디메틸피리다진-3-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,4R)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,4S)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7r)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7s)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-((3-클로로-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-((5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-시아노피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,4S)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,4R)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5-((1S,2S)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1S,6R)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1R,6S)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
4-(5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1S,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(R)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(S)-N-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(1-(6-시아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(6-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(7',8'-디하이드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R,4S)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S,4R)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(((R)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(하이드록시메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성은 실시예를 포함하여 본원에 기재된 바와 같이 당업자에게 친숙한 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 실시예에 기재되어 있다. 방법은 본원에 기재된 기술 및 방법을 사용하여 특정 화합물을 제조하기 위한 적절한 반응물을 사용함으로써 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있으며, 이는 당업계에서 일상적으로 실시된다. 추가의 예로서, 반응식 1 내지 반응식 5는 본원에 기재된 예시적인 화합물에 대한 합성 반응식의 개략도를 제공한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00028
상기 반응식 1에서, R1, R3, R4, Y1, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 1-a의 피라졸-3-카복실산 및 화학식 1-b의 화합물을, 예를 들어, DMF와 같은 적합한 용매 중에서 함께 커플링한다. 예를 들어, DIPEA 또는 TEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, EDCI/HOBt와 같은 적합한 커플링 시약이 반응을 촉진한다. 반응은 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 1-c의 알킬 에스테르는, 예를 들어, 물, MeOH 및 THF의 혼합물 중에서, LiOH와 같은 표준 조건을 사용하여 에스테르 기를 가수분해하여 화학식 1-d의 산으로 전환된다.
거울상이성질체의 혼합물로서 화학식 1-f의 화합물은 커플링 반응을 통해 화학식 1-d의 산과 화학식 1-e의 1차 아민을 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 적절한 염기 및 용매의 존재 하에 예를 들어, EDCI/HOBt와 같은 커플링 시약이 사용된다.
일부 실시형태에서, 거울상이성질체의 혼합물로서 화학식 1-f의 화합물은, 예를 들어 K2CO3과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, DMF와 같은 적합한 용매 중에서 SEM-Cl과의 커플링 반응으로부터 피라졸 생성물을 알킬화하여 제조된다. 일부 실시형태에서, 화학식 1-f로 보호된 화합물은 THF 중 p-TsOH의 존재 하에 DHP로 처리하여 형성된다.
일부 실시형태에서, 화학식 1-f의 피라졸 브로마이드는 당업자에게 공지된 표준 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에 아릴 보론산 1-g와 반응시켜 거울상이성질체 혼합물로서 화학식 1-i의 화합물을 형성한다.
일부 실시형태에서, 화학식 1-f'의 피라졸 브로마이드는 먼저, 예를 들어, Pd(dppf)Cl2 및 KOAc와 같은 팔라듐 시약의 존재 하에 승온에서 몇 시간 동안 1,4-디옥산 중에서 B2Pin2와 반응시켜 화학식 1-f'의 피라졸 보론산으로 전환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 1-f의 피라졸은 MTBE, THF 중 Dtbpy, [Ir(COD)OMe]2, B2Pin2를 사용하는 Ir-촉매된 보릴화 과정과 반응할 때 C-H 보릴화 과정을 거쳐 화학식 1-f'의 화합물을 합성한다.
화학식 1-f'의 화합물은 후속적으로 표준 조건 하에 화학식 1-g'의 아릴 브로마이드와의 스즈키 커플링 반응을 거쳐 화학식 1-h의 화합물을 생성할 수 있다
거울상이성질체의 혼합물로서 화학식 1-i의 화합물은, 예를 들어, DCM 중 TFA와 같은 적합한 산을 사용하여, 예를 들어, SEM 또는 THP와 같은 보호기의 절단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1-i를 갖는 화합물의 거울상이성질체는, 예를 들어, CHIRALPAK IF 컬럼과 같은 키랄 정제 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00029
상기 반응식 2에서, R1, Y1, Y2, 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 2-b의 화합물은 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 유리 NH 또는 화학식 2-a의 N-보호된 피라졸산을 가수분해하여 제조될 수 있다. 예를 들어, MeOH, 물, 및 THF의 혼합물 중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 표준 조건이 사용될 수 있다.
화학식 2-d의 화합물은, 예를 들어, DMF 중 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, HATU와 같은 표준 커플링 시약을 사용하여 화학식 2-b의 산을 화학식 2-c의 아민과 커플링시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 유리 피라졸 NH를 갖는 화학식 2-d의 화합물은, 예를 들어, THF 중 p-TsOH와 같은 적합한 산을 DHP와 반응시켜 THP 보호기로 추가로 보호된다.
보호된 피라졸을 갖는 화학식 2-f의 화합물은, 일부 실시형태에서 거울상이성질체의 혼합물로서 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 화학식 2-e의 아릴 보론산을 화학식 2-d의 아릴 브로마이드와 반응시켜 표준 스즈키 커플링 조건 하에 제조될 수 있다. 예를 들어, K2CO3과 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어, 1,4-디옥산과 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 예를 들어, Pd(dppf)Cl2와 같은 표준 스즈키 조건.
화학식 2-g의 화합물은, 일부 실시형태에서 거울상이성질체의 혼합물로서 보호기의 절단에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 벤질 보호기는 포름산 암모늄의 존재 하에 촉매량의 팔라듐을 사용하여 제거된다. 일부 실시형태에서, THP 보호기는, 예를 들어, MeOH 중 HCl 또는 DCM 중 TFA와 같은 적합한 산을 사용하여 제거된다.
반응식 3
Figure pct00030
상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, 및 Y1은 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 3-c의 화합물은, 예를 들어, DMF 중 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, HATU 또는 EDCI/HOBt와 같은 시약과의 표준 커플링 조건을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 화학식 3-a의 산과 화학식 3-b의 알킬 에스테르 피페리딘의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 3-c의 화합물은 당업자에게 공지된 적합한 조건 하에 THP 또는 SEM 보호기로 보호되어 화학식 3-d의 아릴 브롬화물을 생성한다. 화학식 3-d의 화합물은 스즈키 커플링 반응을 사용하여 화학식 3-e의 아릴 보론산과 추가로 반응시켜 화학식 3-f의 바이아릴 화합물을 생성한다.
일부 실시형태에서, 화학식 3-c의 화합물은 p-TsOH의 존재 하에 DHP를 사용하여 THP 보호기로 보호된다. 생성물은 MTBE 중 Dtbpy, [Ir(COD)OMe]2, B2Pin2 및 THF를 사용하는 Ir-촉매된 보릴화 과정을 사용하여 추가로 반응시켜 화학식 3-d'의 화합물을 합성할 수 있다. 화학식 3-d'의 화합물은 스즈키 커플링 반응에서 화학식 3-e'의 아릴 보론산과 반응시켜 화학식 3-f의 화합물을 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 3-f의 화합물은 먼저 DCM 또는 다른 적합한 조건에서 TFA로 처리하여 THP 기를 탈보호한다.
일부 실시형태에서, 화학식 3-g의 화합물은 표준 가수분해 조건을 사용하여 화합물 3-f 또는 탈보호된 3-f에서 에스테르를 가수분해하여 제조된다. 적합한 가수분해 조건은, 예를 들어, DCM 중 TFA를 포함하여 THF, MeOH 및 물의 혼합물 중에서 t-부틸 에스테르 및 LiOH를 가수분해하여 메틸 에스테르를 가수분해한다.
화학식 3-g의 산은, 예를 들어, TEA 또는 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, DMF와 같은 용매 중에서 T3P®, HATU, 또는 EDCI/HOBt와 같은 조건을 사용하여 화학식 3-h의 아민과 커플링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 3-g의 산은, 예를 들어, DMF 및 DCM 중 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 그의 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨 후 화학식 3-h의 아민을 DIPEA 및 DMAP와 함께 첨가한다. 이러한 커플링 반응의 생성물에서 THP 보호기는, 예를 들어, DCM 중 TFA를 사용하여 절단하여 화학식 3-i의 화합물을 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 3-i의 부분입체이성질체는 키랄 분리를 사용하여 추가로 분리되었다.
반응식 4
Figure pct00031
상기 반응식 4에서 R1, R3, Y1, Y2, Y3, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
상기 반응식 4에서 도시된 바와 같이, 화학식 4-c의 화합물은 DMF 중 HATU 또는 EDCI/HOBt, DIPEA와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 커플링 조건을 사용하여 화학식 4-a의 산을 화학식 4-b의 아민과 커플링시켜 제조될 수 있다.
화학식 4-d의 화합물은, 예를 들어, DCM 중 TFA 또는 1,4-디옥산 중 HCl과 같은 적합한 조건을 사용하여 t-Boc 보호기의 탈보호화에 의해 제조될 수 있다.
화학식 4-f의 화합물은 THF 중 p-TsOH의 존재 하에 DMF 또는 DHP 중 K2CO3 또는 NaH의 존재 하에, 예를 들어, SEM-Cl과 같은 당업자에게 공지된 표준 조건을 사용하여 화학식 4-e의 화합물에 SEM 또는 THP와 같은 보호기를 첨가하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 4-f의 화합물은 표준 스즈키 커플링 조건을 사용하여 화학식 4-g의 보론산과 반응시켜 화학식 4-h의 화합물을 생성한다. 스즈키 조건은, 예를 들어, 1,4-디옥산 또는 물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어, K2CO3 또는 K3PO4와 같은 염기와 함께, 예를 들어, Pd(dppf)Cl2와 같은 시약을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스즈키 커플링의 생성물은 SEM 또는 THP 탈보호를 거쳐 화학식 4-h의 생성물을 형성할 수 있다.
대안적으로, 일부 실시형태에서, 화학식 4-f의 화합물은, 예를 들어, MTBE 중 Dtbpy, [Ir(Cod)OMe]2, 또는 B2pin2와 같은 보릴화 조건을 사용하여 보론산 4-f'로 전환된다. 이어서, 화학식 4-h의 화합물은 화학 4-f'의 화합물과 화학식 4-g'의 화합물 사이의 표준 스즈키 커플링 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 4-h의 화합물은, 예를 들어, 물, THF, 및 MeOH의 혼합물 중에서 LiOH와 같은 표준 조건을 사용하여 가수분해하여 화학식 4-i의 산을 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가수분해에 의해 형성된 생성물은 SEM 또는 THP 기의 탈보호를 거쳐 보호되지 않은 화합물 4-i를 생성한다.
화학식 4-j의 화합물은, 예를 들어, DMF 중 DIPEA와 함께 EDCI/HOBt 또는 HATU와 같은 조건을 사용하여 화학식 4-i의 화합물과 화학식 4-d의 화합물 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 4-j의 화합물은 화학식 4-h의 에스테르를, 예를 들어, AlMe3과 같은 시약에 의해 촉진된 화학식 4-d의 아민과 직접 반응시켜 제조된다.
일부 실시형태에서, 예를 들어, SEM과 같은 보호기는 화학식 4-j의 화합물로부터 절단되어 화학식 4-k의 화합물을 생성한다. 일부 실시형태에서, 화학식 4-k의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물은 키랄 분리 기술을 사용하여 분리된다.
반응식 5
Figure pct00032
상기 반응식 5에서, R1, Ar1, 및 고리 A는 본원에 기재된 바와 같다.
상기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식 5-a의 화합물은, 예를 들어, SEM 또는 THP와 같은 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 5-b의 화합물은 표준 스즈키 커플링 조건 하에 화학식 5-c의 아릴 보론산과 반응한다. 표준 스즈키 반응 조건은, 예를 들어, K2CO3과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 물 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서, 예를 들어, Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매 팔라듐 공급원을 포함한다. 반응은 주위 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 5-b의 화합물은 MTBE 중 Dtbpy, [Ir(Cod)OMe]2, 및 B2Pin2를 사용하여 C-H 보릴화 반응을 거쳐 화학식 5-b'의 보론산을 형성한다. 이어서, 화학식 5-b'의 화합물은 표준 스즈키 반응 조건을 사용하여 화학식 5-c'의 아릴 할라이드와 반응시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 5-d의 화합물은, 예를 들어, DCM 중 TFA와 같은 적합한 조건을 사용하여 탈보호 반응을 거친다.
화학식 5-e의 알킬 에스테르는, 예를 들어, THF, MeOH, 및 물의 혼합물 중에서 LiOH와 같은 표준 조건을 사용하여 가수분해될 수 있다.
화학식 5-f의 산 및 화학식 5-g의 알킬 아민은 반응을 촉진하는, 예를 들어, DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 예를 들어, HATU 또는 HOBt/EDCI와 같은 적합한 커플링 시약을 사용하여 함께 커플링될 수 있다. 예를 들어, DMF와 같은 적합한 용매가 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 5-h의 알킬 에스테르의 거울상이성질체 혼합물은 키랄 컬럼 정제를 통해 분리된다. 일부 실시형태에서, 혼합물은 사전 분리 없이 다음 단계에서 사용된다. 화학식 5-h의 화합물은 THF, MeOH, 및 물의 혼합물 중에서 LiOH를 사용하거나 tert-부틸 에스테르의 경우 1,4-디옥산 중 HCl을 사용하여 화학식 5-i의 산으로 가수분해될 수 있다.
화학식 5-i의 산은 DMF 중 예를 들어, HATU 또는 HOBt/EDCI, DIPEA와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 화학식 5-j의 아민과 커플링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 5-j의 화합물을 탈보호하여 화학식 5-k의 화합물을 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 5-k의 화합물이 부분입체이성질체 혼합물로서 존재하는 경우, 부분입체이성질체는 키랄 컬럼을 통한 정제에 의해 분리된다.
특정 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 추가의 합성 조작이 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 출발 물질을 변경하거나 임의의 반응 생성물을 변경하는 것과 같은 상기 일반 반응식 I에 대한 변형이 가능하다. 상기 예시적인 반응식에 대한 이들 및 기타 변형을 위한 방법은 당업계에 익히 공지되어 있고 실시예에 보다 상세히 기재되어 있다.
또한, 본원에 기재된 공정에서 중간체 화합물의 작용기는 구체적으로 기재되지 않더라도 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 상기 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 적합한 보호기는 C(O)R"(여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p 메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 추가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세히 기재되어 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 Wang 수지, Rink 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
상기 기재된 것과 유사한 반응물은 온라인 데이터베이스뿐만 아니라 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용할 수 있는 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)에서 준비한 공지된 화학물질의 인덱스를 통해 확인할 수 있다(보다 상세한 내용은 미국 화학 학회, 워싱턴 D.C.에 문의할 수 있음). 카탈로그에서 공지되어 있지만 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학물질은 맞춤형 화학 합성 업체에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 많은 표준 화학 공급 업체(예를 들어, 상기 열거된 것들)는 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본 개시내용의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대한 참조문헌은 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
일반적으로, 본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 시판되는 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 일반 반응식 1 내지 5 및/또는 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. "상업적으로 시판되는 화학물질"은 Acros Organics(Pittsburgh PA), Aldrich Chemical(Milwaukee WI, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK), Avocado Research(Lancashire U.K.), BDH Inc.(Toronto, Canada), Bionet(Cornwall, U.K.), Chemservice Inc.(West Chester PA), Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA), Fisons Chemicals(Leicestershire UK), Frontier Scientific(Logan UT), ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa CA), Key Organics(Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis(Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall U.K.), Parish Chemical Co.(Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury CN), Polyorganix(Houston TX), Pierce Chemical Co.(Rockford IL), Riedel de Haen AG(Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick, NJ), TCI America(Portland OR), Trans World Chemicals, Inc.(Rockville MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc.(Richmond VA)를 포함한 표준 상업 공급원으로부터 얻을 수 있다.
당업자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적, 기사 및 데이터베이스를 통해 확인할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 제조를 기술하는 기사에 대한 참조문헌을 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌["Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나 제조를 기술하는 기사에 대한 참조문헌을 제공하는 추가적인 적합한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
본원에는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물이 의도하는 특정 투여 경로에 따라 선택될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 및/또는 이식 저장소 투여 등을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 "비경구"라는 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정맥내, 경구, 피하 또는 근육내 투여를 통해 투여된다. 본 개시내용의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 순한(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용되는 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제도 제형화 목적에 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 허용되는 경구 투여 형태로 제공될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제도 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용에 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제도 첨가될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 조성은 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 표적으로 하는 제제에 반응하는 암을 포함하여 다양한 유형의 암을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에는 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 방광암, 내강 유방암, 전립선암, 내강 방광암, 기저 방광암, 화학요법 내성 암, 및 면역요법 내성 암으로부터 선택된다.
일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이익을 제공하기에 충분한 양으로 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 제공한다. 치료적 치료 및 예방적(prophylactic 또는 preventative) 조치 둘 모두의 경우, 치료적 및/또는 예방적 이점은, 예를 들어, 개선된 임상 결과를 포함하고, 여기서 대상체는 원하지 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 늦추거나 지연시키거나(감소시키거나), 상기 장애의 확장 또는 중증도를 예방하거나 늦추거나 지연시키는(감소시키는) 것이다. 본원에서 논의된 바와 같이, 대상체 치료로부터 초래된 유익하거나 원하는 임상 결과는 치료될 질환, 병태 또는 장애로부터 초래되거나 이와 관련된 증상의 경감, 감소 또는 완화; 증상 발생 감소; 삶의 질 향상; 더 긴 질환이 없는 상태(즉, 질환의 진단이 내려지는 근거로 대상체가 증상을 제시할 가능성 또는 성향을 감소시킴); 질환의 정도 감소; 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 질환 진행의 지연 또는 늦춤; 질환 상태의 개선 또는 완화; 및 검출 가능하거나 검출 불가능 여부에 관계없이 완화(부분적이든 또는 전체적이든); 및/또는 전반적인 생존율을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 대상체가 치료를 받지 않은 경우 예상 생존율과 비교할 때 생존율을 연장하는 것을 포함할 수 있다. 치료가 필요한 대상체는 다음을 포함한다: (i) 예를 들어, RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 표적으로 하는 제제에 반응하는 암을 이미 앓고 있는 대상체; (ii) 상기 암을 앓기 쉽거나 발병할 위험이 있는 대상체; 및 (iii) 상기 암을 예방해야 하는 대상체(즉, 질환, 장애 또는 병태의 발생 가능성을 감소시킴).
본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 대상체는 비인간 동물이다. 본원에 기재된 바와 같이 치료가 필요한 대상체는 상기 암의 적어도 하나의 증상 또는 후유증을 나타낼 수 있거나 상기 암 발병 위험에 처할 수 있다. 치료될 수 있는 비인간 동물은 포유류, 예를 들어, 비인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류(예를 들어, 래트, 마우스, 게르빌, 햄스터, 흰 족제비, 토끼), 중치류(lagomorphs), 돼지(예를 들어, 돼지, 미니어처 돼지), 말, 개, 고양이, 소 및 가축, 농장 동물 및 동물원 동물을 포함한다.
RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 표적으로 하는 제제에 반응하는 암을 치료 및/또는 예방하는 데 있어서 본 개시내용의 화합물의 효과는 의학 및 임상 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 적절한 투여 계획(dosing regimen)을 결정 및 조정하는 것(예를 들어, 용량당 화합물의 양 및/또는 용량 횟수 및 투여 빈도의 조절)은 또한 의학 및 임상 분야의 숙련가에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 신체 검사, 임상 증상의 평가 및 모니터링, 및 본원에 기재된 분석 시험 및 방법의 수행을 포함하는 진단 방법의 하나 또는 임의의 조합이 대상체의 건강 상태를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 적어도 하나의 엔티티 또는 적어도 하나의 상기 엔티티를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 하나 이상의 다른 요법, 예를 들어, 적어도 하나의 추가 항암제 또는 요법의 독성을 감소시키기 위한 적어도 하나의 제제와 병용될 수 있다. 예를 들어, 요법의 부작용을 (적어도 부분적으로) 상쇄하기 위해 적어도 하나의 완화제가 투여될 수 있다. 회복을 촉진하거나 항생제 또는 코르티코스테로이드 투여의 부작용을 상쇄하는 제제(화학적 또는 생물학적)가 상기 완화제의 예이다.
추가적 실시형태는 다음을 포함한다:
1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
Figure pct00033
[상기 식에서,
Ar1은
Figure pct00034
(여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고 Y3은 NH이거나, Y2는 NH이고 Y3은 C-X2이고,
여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 6원 내지 9원 사이클릭 고리로부터 선택되고;
R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
k는 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
고리 B는
선택적으로 치환된 아릴,
선택적으로 치환된 헤테로아릴,
선택적으로 치환된 사이클로알킬,
선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬,
선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 및
선택적으로 치환된 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨].
2. 실시형태 1에 있어서, 고리 A는 피페리디닐 및 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택되고, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 고리 A는 피페리디닐, 아자스피로옥탄, 아자스피로노난, 아자바이사이클로옥탄, 및 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택되고, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
선택적으로 치환된 5원 내지 10원 아릴,
선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴,
선택적으로 치환된 3원 내지 10원 사이클로알킬,
선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬,
선택적으로 치환된 6원 내지 10원 사이클로알케닐, 및
선택적으로 치환된 6원 내지 10원 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는
Figure pct00035
로부터 선택되고,
여기서, q는 0 또는 1이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
8. 실시형태 1에 있어서, 화학식 II 내지 화학식 V의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]
Figure pct00036
,
[화학식 III]
Figure pct00037
,
[화학식 IV]
Figure pct00038
[화학식 V]
Figure pct00039
(상기 식에서,
Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고, Y3은 NH이거나,
Y2는 NH이고, Y3은 C-X2이고,
여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
여기서 q는 0 또는 1이고;
R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
k는 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨).
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00040
로부터 선택되고,
여기서, w는 0 또는 1이고;
Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
Y6은 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 테트라알킬실란, 및 -O-로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 카보닐로부터 선택되고;
R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00041
로부터 선택되고,
여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R14는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
11. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00042
로부터 선택되고,
여기서, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
12. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00043
로부터 선택되고,
여기서, w는 0 또는 1이고,
Y4는 SO2, 선택적으로 치환된 설폰아미드, 선택적으로 치환된 아미드, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
고리 C는 5원 방향족 고리, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 고리, 6원 방향족 고리, 및 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
13. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00044
로부터 선택되고,
여기서, Y4, Y5, 및 Y6은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
고리 C는 5원 방향족 고리, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 고리, 6원 방향족 고리, 및 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
14. 실시형태 1 내지 8 및 13 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00045
로부터 선택되고,
여기서, R11이 질소에 결합되지 않은 경우, R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R11은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R12가 질소에 결합되지 않은 경우, R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R12는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R13이 질소에 결합되지 않은 경우, R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R13은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
15. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00046
로부터 선택되고,
여기서, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 아릴, 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
16. 실시형태 1 내지 8 및 16 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00047
로부터 선택되고,
여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
17. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00048
로부터 선택되고,
여기서, R11 , R12, 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
18. 실시형태 1 내지 8 및 15 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00049
로부터 선택되고,
여기서, Y6은 선택적으로 치환된 -(CH)- 및 선택적으로 치환된 -(NH)-로부터 선택되고;
R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
19. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00050
로부터 선택되고,
여기서, Y4는 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
Y5는 선택적으로 치환된 -(CH)- 및 N으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
20. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00051
로부터 선택되고,
여기서, R11 및 R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
21. 실시형태 1 내지 8 및 12 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
Figure pct00052
로부터 선택되고,
여기서, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
k는 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
23. 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00053
(여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
Y4는 CH2, O, 및 N-R11로부터 선택되고;
X3은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R'는 수소, 및 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R12는 수소, 할로겐, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R13은 수소, 할로겐, C2-C4 알콕시, 및 C1-C3 알킬로부터 선택됨).
24. 실시형태 23에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
Figure pct00054
(여기서, X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
X3은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택됨).
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 선택적으로 치환된 알킬은 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
26. 실시형태 25에 있어서, 할로알킬은 트리플루오로메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
27. 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-1-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-메틸-1,3-디옥산-5-일) 피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-시아노사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이소크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(4-클로로페녹시)프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(벤조[d]옥사졸-6-일메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3r,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1,4-디메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-3-플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(트리플루오로-l5-메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인다졸-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이소퀴놀린-6-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인다졸-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-7-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-페닐피페리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인다졸-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4,4-디플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(2- 플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(디플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((2-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-시아노크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,1-디옥시도-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-플루오로-3-메틸사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-인돌-2-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-메톡시크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(R)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,6-디메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1H-인돌-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-((3,3-디메틸인돌린-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-N-[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(R)-1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-옥사스피로[3.5]노난-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(2R,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3S,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3R,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
4-(4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4S,7r)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4R,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5R,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5S,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5S,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5R,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,4S)-4-((R)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1r,4R)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(1s,4S)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(1r,4S)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(1s,4R)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(2-아미노에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-아미노프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-N-((1r,4R)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((1s,4S)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-메틸피리다진-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 ;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(2R,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(2S,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5S,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5R,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((4,6-디메틸피리다진-3-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,4R)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,4S)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7r)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7s)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-((3-클로로-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-N-((1s,4R)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1r,4S)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,3s,5S)-N-(4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-((5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-시아노피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,4S)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,4R)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5-((1S,2S)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1S,6R)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-((1R,6S)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
4-(5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1S,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(R)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
(S)-N-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(1-(6-시아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(6-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(7',8'-디하이드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7S)-N-(5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R,4S)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S,4R)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1S,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((1R,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-(((R)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(하이드록시메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-N-((5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(R)-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티를 포함하는, 약제학적 조성물.
29. 실시형태 28에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
30. 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 유효량 및 실시형태 28 또는 29에 따른 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
31. 실시형태 30에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 전립선암, 및/또는 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택되는, 방법.
32. 실시형태 30 또는 31에 있어서, 암은 방광암인, 방법.
33. 실시형태 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 방광암은 진행성 방광암, 내강 방광암, 및/또는 기저 방광암인, 방법.
34. 실시형태 30 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암인, 방법.
35. 암 치료 및/또는 예방에 있어서 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티 및 실시형태 28 또는 29에 따른 약제학적 조성물의 용도.
36. 실시형태 35에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 전립선암, 및/또는 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택되는, 용도.
37. 실시형태 35 또는 36에 있어서, 암은 방광암인, 용도.
38. 실시형태 35 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 방광암은 진행성 방광암, 내강 방광암, 및/또는 기저 방광암인, 용도.
39. 실시형태 35 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암인, 용도.
40. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 1000 nM 미만, 500 nM 미만, 또는 250 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
41. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R1의 m은 0인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
42. 실시형태 8에 있어서, R8 또는 R9는 스피로 연결된 옥세탄인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
43. 실시형태 1 내지 27 및 40 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식 IIB 및 화학식 IIIB의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 IIB]
Figure pct00055
및
[화학식 IIIB]
Figure pct00056
(상기 식에서,
q는 0 또는 1이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨).
본원에 기재된 개시내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 아래에 제시된 반응식 및 검정은 본 개시내용의 다른 실시형태를 합성하고 시험하는 데 사용될 수 있다. 이러한 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 어떤 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
실시예
하기 예시적인 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한,
(i) 온도는 섭씨 도(℃)로 제공되고;
(ii) 달리 언급되지 않는 한, 유기 용액을 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 유기 용매의 증발은 최대 60℃의 수조 온도를 이용하여 감압(5 내지 1000 mbar) 하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였고;
(iii) 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 또는 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지(12, 24, 40 g 등)에 대한 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였고;
(iv) 정상 및 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피는 Teledyne ISCO CombiFlash® 시스템 또는 Biotage® 플래시 컬럼을 사용하여 수행되었고, 제조업체의 지침에 따라 사용되었고, 각각 4700 Superior Street, Lincoln NE 68504, USA 또는 Biotage AB Box 8 751 03 Uppsala Sweden에서 구입하였고;
(v) 분취용-TLC는 정제에 사용되는 분취용 TLC 플레이트를 의미하고;
(vi) 일반적으로, 반응 과정 후에 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS)이 뒤따랐고 반응 시간은 설명을 위해서만 제공되고;
(vii) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가지고;
(viii) 더 많은 재료가 필요한 경우 제조를 반복하였고;
(ix) 주어졌을 때, NMR 데이터는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS, δ 0 백만분율(ppm))에 대한 ppm으로 주어진 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고;
(x) 화학 기호는 일반적인 의미를 가지고;
(xi) 주어진 화합물에 할당된 명명법이 본원에 묘사된 화합물 구조와 일치하지 않는 경우, 본 구조가 우선할 것이고;
(xii) 분취용-HPLC는 달리 언급되지 않는 한 아래 나열된 역상 HPLC 컬럼을 사용한 정제를 지칭하는 분취용 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고 제조업체의 지침에 따라 사용되고;
이동상으로서 0.1% 포름산 또는 0.05% TFA를 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 μm, 10 nm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 10 mM NH4HCO3을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19×250 mm 또는 30×150 mm 또는 30×50 mm, 5 μm, Waters( Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 0.1% 또는 1 mM 포름산 또는 10 mM NH4HCO3을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 YMC-Actus Triart C18 컬럼, 20×250 mm 또는 30×250 mm, 5 μm, 12 nm, YMC CO., LTD.(Far East International Plaza A2404 No. 319 Xianxia Road, Shanghai 200051, P. R. China)로부터 구입
이동상으로서 0.1% 포름산을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Gemini-NX C18 AXAI Packed, 21.2×150 mm, 5 μm, Phenomenex(No. 179, Southern Street West TEDA, Tianjin, 300462)로부터 구입
이동상으로서 10 mM NH4HCO3을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 μm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 0.1% 포름산을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Atlantis HILIC OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 μm, 10 nm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 20 mM NH4HCO3 또는 10 mM NH4HCO3 및 0.1% NH3H2O를 포함하는 MeCN/H2O 중에서 XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 130 Å, 19×150 mm, 5 μm, 13 nm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 0.1% 또는 0.05% 포름산 또는 10 mM NH4HCO3을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 또는 30×50 mm, 30×150 mm, 5 μm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 10 mM NH4HCO3을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19×250 mm, 5 μm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 0.1% NH4HCO3을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Ascentis Express C18 OBD 컬럼, 50×2.1 mm, Sigma-Aldrich(15F-18F, Building C, Qiantan World Trade Center (Phase II), No.3, Lane 227, Dongyu Road, Pudong New Area, Shanghai, China)로부터 구입
이동상으로서 0.1% NH4OH를 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Xbridge C18 컬럼, 100×19 mm, 5 μm, Waters(34 Maple Street, Milford, MA 01757, USA)로부터 구입
이동상으로서 0.1% 포름산을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 CSH C18 컬럼, 100×19 mm, 5 μm, Waters(34 Maple Street, Milford, MA 01757, USA)로부터 구입
(xiii) 키랄-분취용-HPLC는 달리 언급되지 않는 한 아래 나열된 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 정제를 지칭하는 키랄 분취용 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고 제조업체의 지침에 따라 사용되고;
이동상으로서 헥산/IPA 중에서 Viridis BEH Prep OBD 컬럼, 1.9×15 cm, 5 μm, Waters(Building 13, jinlingzhidu, 1000 Jinhai Road, Pudong New Area, Shanghai)로부터 구입
이동상으로서 MeOH 중 2 mM NH3을 포함하는 MTBE/MeOH, MeOH 중 10 mM NH3을 포함하는 헥산/EtOH, MeOH 중 10 mM NH3을 포함하는 헥산/IPA, MeOH 중 0.5% 2 M NH3을 포함하는 MTBE/IPA, MeOH 중 0.5% 2 M NH3을 포함하는 MTBE/MeOH, 또는 MeOH 중 8 mM NH3을 포함하는 헥산/EtOH 중에서 CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼, 2×25 cm 또는 3×25 cm, 5 μm, YMC CO., LTD.(Far East International Plaza A2404 No.319 Xianxia Road, Shanghai 200051, P. R. China)로부터 구입
이동상으로서 0.1% 포름산을 포함하는 MeCN/H2O 중에서 Gemini-NX C18 AXAI 패킹된 컬럼, 21.2×150 mm, 5 μm, Phenomenex(No.149, Southern Avenue, western district, TEDA, Tianjin, China)로부터 구입
(xiv) Chiralpak® 컬럼(예를 들어, 유형 IA, IC, ID, IE, IF, IG 및/또는 AD-H)은 제조업체의 지침에 따라 사용되고 DAICEL CHIRAL TECHNOLOGIES (CHINA) CO., LTD.(No.32, XiangHe Road, WaiGaoQiao Free Trade Zone, Shanghai, 200131, P. R. China)로부터 구입하고,
(xv) 분취용-SFC는 제조업체의 지침에 따라 이동상으로서 20 mM NH3을 포함하는 이산화탄소/MeOH 중에서 N-Lux 3u i-셀룰로스-5 컬럼, 0.46×10 cm, 3 μm와 함께 사용되는 분취용 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하고, Phenomenex(No.149, Southern Avenue, western district, TEDA, Tianjin, China)로부터 구입하고;
(xvi) 각각의 개별 거울상이성질체에 대한 거울상이성질체 과잉(e.e)은 달리 언급되지 않는 한 220 nm 또는 254 nm에서의 면적 퍼센트를 사용하여 계산되고;
(xvii) 각각의 개별 부분입체이성질체에 대한 부분입체이성질체 과잉(d.e.)은 달리 언급되지 않는 한 220 nm 또는 254 nm에서의 면적 퍼센트를 사용하여 계산되고;
(xviii) 샘플을 역상 액체 크로마토그래피(LC)를 사용하여 분리하고 전기분무 이온화(ESI) 질량 분석법(MS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 검출하고 양이온 및 음이온으로 대기압 화학 이온화(APCI) 질량 분석법(MS)으로 검출할 때 질량 스펙트럼을 획득하였고; m/z에 대한 값이 제공되고; 일반적으로 모질량(parent mass)을 나타내는 이온만 보고되었고; 달리 언급되지 않는 한, 인용된 질량 이온은 [M+H]+ 또는 [M+Na]+이고;
(xix) 하기 약어가 사용되었다:
AcOH: 아세트산
B2Pin2: 비스(피나콜라토)디보론
Boc: tert-부틸옥시카보닐
Boc2O: 디-tert-부틸 데카보네이트
Cs2CO3: 탄산세슘
DAST: (디에틸아미노)삼불화황
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 디아젠디카복실레이트
DHP: 디하이드로피란
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, 휴니그 염기
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
Dppf: 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)
Dtbpy: 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜
EDCI·HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드
EtOH: 에탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
FA: 포름산
h: 시간
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HMPA: 헥사메틸포스포르아미드
HOBt: 하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
H2SO4: 황산
IPA: 이소프로필 알코올
[Ir(COD)OMe]2: 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I)
K2CO3: 탄산칼륨
K3PO4: 제3 인산칼륨
라웨슨 시약(Lawesson reagent): 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
2-MeTHF: 2-메틸테트라하이드로푸란
min: 분
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NCS: n-클로로숙신이미드
NH4Cl: 염화암모늄
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMR: 핵 자기 공명
Pd/C: 탄소 상의 팔라듐(0)
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PTSA: p-톨루엔설폰산
T3P®: 프로필포스폰산 무수물 용액
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TEMPO: (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TsOH: 토실산
XPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
중간체
중간체 501. 메틸 1-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00057
EDCI(3.00 g, 15.71 mmol), HOBt(2.10 g, 15.71 mmol), 및 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(2.20 g, 15.71 mmol)를 DMF(10.00 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실산(2.00 g, 10.47 mmol)과 DIPEA(7.28 mL, 41.89 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.60 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00058
중간체 502. N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
단계-1. 벤질 4-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00059
HATU(866.5 mg, 2.28 mmol) 및 4-메틸사이클로헥산-1-아민(258.0 mg, 2.28 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 1-[(벤질옥시)카보닐]피페리딘-4-카복실산(500.0 mg, 1.90 mmol)과 DIPEA(736.3 mg, 5.70 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 30/1 v/v)로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(300.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00060
단계-2. N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(중간체 502)
Figure pct00061
Pd/C(90.0 mg)를 MeOH(5.00 mL) 중 벤질 4-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(단계-1, 300.0 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과해내고 난 다음, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(154.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00062
중간체 503. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
단계-1. tert- 부틸 1-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00063
HATU(14.33 g, 37.70 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-카복실레이트(8.73 g, 47.12 mmol)를 DMF(100.00 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실산(6.00 g, 31.42 mmol)과 DIPEA(12.18 g, 94.24 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(8.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계-2. tert- 부틸 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00065
DHP(3.76 g, 44.70 mmol) 및 TsOH(769.1 mg, 4.47 mmol)를 THF(100.00 mL) 중 tert-부틸 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 8.00 g, 22.33 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/4 v/v)로 정제하여 표제 화합물(9.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00066
단계-3. tert- 부틸 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00067
Pd(dppf)Cl2(1.65 g, 2.26 mmol) 및 K2CO3(9.37 g, 67.8 mmol)을 25℃에서 1,4-디옥산(60.00 mL) 및 물(12.00 mL) 중 tert-부틸 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-2, 10.00 g, 22.61 mmol)와 5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(6.35 g, 33.91 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물(6.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
단계-4. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503)
Figure pct00069
TFA(20.00 mL)를 DCM(20.00 mL) 중 tert-부틸 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-3, 6.00 g, 11.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: IntelFlash-1 C18 컬럼; 이동상: MeCN/물, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.73 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 504. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00071
DHP(1.40 g, 16.45 mmol) 및 TFA(0.63 mL, 8.22 mmol)를 25℃에서 THF(10.00 mL) 중 메틸 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(중간체 501, 2.60 g, 8.22 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00072
중간체 505. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산
단계-1. 메틸 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00073
5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(514.0 mg, 3.00 mmol), Pd(dppf)Cl2(361.0 mg, 0.51 mmol) 및 K3PO4(1594.0 mg, 7.52 mmol)를 1,4-디옥산(10.00 mL) 및 H2O(2.50 mL) 중 메틸 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(1.00 g, 2.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/메탄올, 10/1 v/v)으로 정제하여 1.06 g의 표제 화합물을 오일로서 전달하였다.
Figure pct00074
단계-2. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산(중간체 505)
Figure pct00075
LiOH(342.0 mg, 14.26 mmol)를 THF(4.00 mL)/MeOH(4.00 mL)/H2O(4.00 mL) 중 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 1.06 g, 2.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액의 pH 값을 AcOH를 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(940.0 mg)을 오일로서 전달하였다.
Figure pct00076
중간체 506. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실산 및
중간체 507. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산
단계-1. 메틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00077
SEM-Cl(2.85 mL, 16.10 mmol)을 0℃에서 DMF(40.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실레이트(3.00 g, 14.63 mmol)와 K2CO3(2.23 g, 16.10 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0/100 내지 10/90 v/v)로 정제하여 표제 화합물(3.49 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00078
단계-2. 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00079
Pd(dppf)Cl2(0.44 g, 0.60 mmol) 및 K2CO3(1.24 g, 8.95 mmol)을 물(2.00 mL) 및 1,4-디옥산(8.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 1.0 g, 2.98 mmol) 및 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산(0.61 g, 3.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 5/95 내지 25/75 v/v)로 정제하여 표제 화합물(765.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00080
단계-3a. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실산(중간체 506)
Figure pct00081
1 M 수산화리튬 수용액(2.21 mL, 2.21 mmol)을 물(2.00 mL) 및 THF(8.00 mL) 중 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 281.0 mg, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 수성 HCl(1 M)을 첨가하여 1로 조정하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 30/70 내지 50/50 v/v)로 정제하여 표제 화합물(264.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
단계-3b. 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00083
TFA(10.00 mL)를 DCM(10.00 mL) 중 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 10.00 g, 26.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(7.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00084
단계-4. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산(중간체 507)
Figure pct00085
LiOHㆍH2O(1.67 g, 39.80 mmol)를 THF(8.00 mL), MeOH(8.00 mL) 및 H2O(8.00 mL) 중 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-3b, 5.00 g, 19.90 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 용액의 pH를 수성 HCl(1 M)을 첨가하여 3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(4.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
중간체 506에 대한 대체 합성 방법. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실산
단계-1. 메틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트 및 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
Figure pct00087
2개의 배치를 병렬로 수행하였다. 디클로로메탄(2.50 L)을 0℃에서 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬이 장착된 5.00 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. 3. 메틸 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실레이트(500.00 g, 2.44 mol)를 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. DIPEA(630.00 g, 4.88 mol) 및 SEM-Cl(610.00 kg, 3.66 mol)을 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, N2 하에 0 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 H2O(8.00 L)에 붓고, 디클로로메탄(4.00 L×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.03 kg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
단계-2. 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00089
2개의 배치를 병렬로 수행하였다. 메탄올(2.50 L)을 25℃에서 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬이 장착된 5.00 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. 메틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트 및 메틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(단계-1, 517.00 g, 1.54 mol)를 25℃에서 플라스크에 첨가하였다. DIPEA(399.00 g, 3.08 mol)를 0℃에서 플라스크에 첨가하고, (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산(277.00 g, 1.62 mol)을 25℃에서 플라스크에 첨가하였다. P(tBu)3PdG2(39.50 g, 77.10 mmol)를 25℃에서 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 H2O(3.00 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(3.00 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(30/1 내지 5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.15 kg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계-3. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실산(중간체 506)
Figure pct00091
2개의 배치를 병렬로 수행하였다. THF(1.80 L) 및 H2O(1.80 L)를 25℃에서 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬 등이 장착된 5.00 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 576.00 g, 1.51 mol) 및 LiOH.H2O(127.00 g, 3.02 mol)를 25℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(500 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 0.5시간 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1 v/v, 100 mL)로 분쇄하고, 농축시켜 표제 화합물(1.01 kg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
중간체 508. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
단계-1. 3-벤질 8- tert- 부틸 (1 R ,3 S ,5 S )-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카복실레이트
Figure pct00093
THF(30.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(1.00 g, 3.92 mmol), 벤질 알코올(0.47 g, 4.00 mmol), PPh3(1.54 g, 6.00 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. DIAD(1.19 g, 6.00 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 이 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00094
단계-2. 벤질 (1 R ,3 S ,5 S )-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
Figure pct00095
TFA(15.00 mL)를 0℃에서 DCM(15.00 mL) 중 3-벤질 8-tert-부틸 (1R,3S,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카복실레이트(단계-1, 6.00 g, 17.37 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00096
단계-3. 벤질 (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
Figure pct00097
DMF(50.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 507, 4.25 g, 17.92 mmol), HOBt(3.30 g, 24.46 mmol) 및 EDCI(4.69 g, 24.46 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤질 (1R,3S,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(단계-3, 4.00 g, 16.31 mmol) 및 DIPEA(10.54 g, 81.53 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 19/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(3.25 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
단계-4. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508)
Figure pct00099
LiOHㆍH2O(0.59 g, 14.06 mmol)를 H2O(10.00 mL), THF(10.00 mL), 및 MeOH(10.00 mL) 중 벤질 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(단계 3, 3.25 g, 7.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 가능한 많이 제거하였다. 혼합물을 수성 HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(2.10 g)을 고체로서 생성하였다.
Figure pct00100
중간체 509. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00101
LiOH.H2O(0.69 g, 16.49 mmol)를 THF(2.00 mL)/H2O(2.00 mL)/MeOH(2.00 mL) 중 메틸 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(중간체 504, 1.10 g, 2.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물의 pH 값을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 630.0 mg의 표제 화합물을 오일로서 생성하였다.
Figure pct00102
중간체 510. 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산
Figure pct00103
5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산을 단계-2에서 출발 물질로서 사용한 다음, 단계-3b 및 단계-4의 조건을 사용한 것을 제외하고는, 중간체 507의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
중간체 511. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
단계-1. 에틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00105
DMF(5.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(1.0 g, 4.22 mmol), EDCI(1.21 g, 6.32 mmol) 및 HOBt(854.53 mg, 6.32 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA(1.63 g, 12.65 mmol), 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(729.1 mg, 4.64 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(700.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00106
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 511)
Figure pct00107
LiOH(147.3 mg, 3.50 mmol)를 THF(3.00 mL), MeOH(3.00 mL) 및 H2O(3.00 mL) 중 에틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 660.0 mg, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl(1 N)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(550.0 mg)을 수득하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00108
중간체 512. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
단계-1. 메틸 (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
Figure pct00109
HATU(8.10 g, 21.29 mmol) 및 DIPEA(6.88 g, 53.23 mmol)를 DMF(15.00 mL) 중 메틸 (1R,3S,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(중간체 513, 3.60 g, 21.29 mmol) 및 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 510, 4.00 g, 17.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(6.20 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
단계-2. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 512)
Figure pct00111
LiOH.H2O(1.54 g, 64.46 mmol), MeOH(5.00 mL) 및 H2O(5.00 mL)를 THF(5.00 mL) 중 벤질 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(단계-1, 6.20 g, 12.89 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 가능한 많이 제거한 다음, 수성 HCl(1 N)을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(5.00 g)을 고체로서 전달하였다.
Figure pct00112
중간체 513. 메틸 (1 R ,3 s ,5 S )-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
단계-1. 8- tert -부틸 3-메틸 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카복실레이트
Figure pct00113
메틸 요오다이드(3.34 g, 23.50 mmol) 및 K2CO3(4.06 g, 29.38 mmol)을 DMF(15.00 mL) 중 8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(5.00 g, 19.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(5.00 g)을 고체로서 생성하였다.
Figure pct00114
단계-2. 메틸 (1 R ,3 s ,5 S )-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(중간체 513)
Figure pct00115
TFA(3.00 mL)를 DCM(20.00 mL) 중 8-tert-부틸 3-메틸 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카복실레이트(단계-1, 5.00 g, 18.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 9:1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(4.50 g)을 고체로서 생성하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00116
중간체 514. 1-(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메탄아민
단계-1. 메틸 3-플루오로-1 H -인다졸-5-카복실레이트
Figure pct00117
1H-인다졸-5-카복실레이트(1.00 g, 5.68 mmol)를 MeCN(25.00 mL) 및 AcOH(5.00 mL) 중 Selectfluor®(3.02 g, 8.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(480.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
단계-2. (3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메탄올
Figure pct00119
LiAlH4(7.00 mL, THF 중 1 M, 6.95 mmol)를 0℃에서 THF(15.00 mL) 중 메틸 3-플루오로-1H-인다졸-5-카복실레이트(단계-1, 900.0 mg, 4.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
단계-3. 2-[(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸]이소인돌-1,3-디온
Figure pct00121
PPh3(710.4 mg, 2.70 mmol) 및 DIAD(547.6 mg, 2.70 mmol)를 THF(10.00 mL) 중 (3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메탄올(단계-2, 300.0 mg, 1.80 mmol) 및 프탈이미드(398.5 mg, 2.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
단계-4. 1-(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메탄아민(중간체 514)
Figure pct00123
NH2NH2ㆍH2O(0.50 mL)를 EtOH(5.00 mL) 중 2-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]이소인돌-1,3-디온(단계-3, 180.0 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 용액을 농축시켜 표제 화합물(90.0 mg)을 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00124
중간체 515. 1-(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)메탄아민
단계-1. 3-메틸-1 H -인다졸-5-카보니트릴
Figure pct00125
Pd(PPh3)4(1.09 g, 0.95 mmol) 및 Zn(CN)2(662.0 mg, 5.64 mmol)를 DMF(15.00 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(1.00 g, 4.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과해내고, 용액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(700.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00126
단계-2. 1-(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)메탄아민(중간체 515)
Figure pct00127
LiAlH4(762.0 mg, 20.10 mmol)를 THF(14.00 mL) 중 3-메틸-1H-인다졸-5-카보니트릴(단계-1, 700.0 mg, 4.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 다음, MeOH에 재용해시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(175.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00128
중간체 516. 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
a. 단계-1. 트리메틸([[8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]옥시])실란
Figure pct00129
트리플루오로메틸트리메틸실란(6.83 g, 48.02 mmol) 및 Cs2CO3(31.29 g, 96.04 mmol)을 25℃에서 1,2-디메톡시에탄(100.00 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(5.00 g, 32.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(6.00 g)을 고체로서 수득하였다.
단계-2. 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00130
THF 중 TBAF(20.00 mL, 1 M, 20.00 mmol)를 THF(50 mL) 중 트리메틸([[8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]옥시])실란(단계-1, 6.00 g, 20.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(4.00 g)을 오일로서 수득하였다.
단계-3. 8-메톡시-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00131
NaH(424.4 mg, 17.68 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 THF(10 mL) 중 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(단계-2, 2.00 g, 8.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(0.72 mL, 11.49 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계-4. 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00132
P-TsOH(186.4 mg, 1.08 mmol)를 아세톤(5.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 8-메톡시-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(단계-3, 1.30 g, 5.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물(800.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
단계-5. 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 516)
Figure pct00133
NH4OAc(943.1 mg, 12.20 mmol)를 EtOH(10.00 mL) 중 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥산-1-온(단계-4. 400.0 mg, 2.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH3CN(512.6 mg, 8.16 mmol)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 28시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 6/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00134
중간체 517. 1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
단계-1. 메틸 1-(1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00135
1H-피라졸-3-카복실산(5.00 g, 44.61 mmol), EDCI(10.26 g, 53.53 mmol), 및 HOBt(7.23 g, 53.53 mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시킨 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 피페리딘-4-카복실레이트(6.39 g, 44.63 mmol) 및 DIPEA(17.30 g, 133.82 mmol). 이어서, 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/ MeOH, 13/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(8.9 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00136
단계-2. 메틸 1-(1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00137
DHP(1.69 g, 20.09 mmol) 및 TFA(0.77 mL, 10.03 mmol)를 THF(10 mL) 중 메틸 1-(1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 2.38 g, 10.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 19/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(3.14 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00138
단계-3. (3-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-카보닐)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-5-일)보론산
Figure pct00139
Dtbpy(194.3 mg, 0.72 mmol), [Ir(COD)OMe]2(319.9 mg, 0.48 mmol), 및 B2Pin2(1348.4 mg, 5.31 mmol)를 MTBE(4.00 mL) 및 THF(4.00 mL) 중 메틸 1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-3, 517.0 mg, 1.61 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(550.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
단계-4. 메틸 1-(5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00141
4-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘(84.0 mg, 0.41 mmol), K3PO4(116.0 mg, 0.55 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(39.0 mg, 0.05 mmol)를 1,4-디옥산(2.00 mL) 및 H2O(0.20 mL) 중 (3-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)보론산(단계-3, 100.0 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(104.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00142
단계-5. 메틸 1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00143
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 메틸 1-(5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-4, 104.0 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(86.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계-6. 1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 517)
Figure pct00145
LiOHㆍH2O(30.0 mg, 0.72 mmol)를 THF(1.00 mL), MeOH(1.00 ml), 및 H2O(1.00 mL) 중 메틸 1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-5, 86.0 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, pH 값은 HCl(1 M)을 사용하여 5로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
중간체 518. 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00147
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용하고 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘을 단계-4에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 중간체 517의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 단리하였다(115.0 mg).
Figure pct00148
중간체 519. (1 R ,3 s , 5S ) -N- (3-클로로벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
단계-1. tert- 부틸 (1 R ,3 s ,5 S )-3-[[(3-클로로페닐)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure pct00149
HATU(178.7 mg, 0.50 mmol), 1-(3-클로로페닐)메탄아민(66.6 mg, 0.50 mmol), 및 DIPEA(151.9 mg, 1.20 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(100.0 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르 /EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
단계-2. (1 R ,3 s , 5S ) -N- (3-클로로벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(중간체 519)
Figure pct00151
TFA(2.00 mL)를 0℃에서 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-[[(3-클로로페닐)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(단계-1, 80.0 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(90.0 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00152
중간체 520. 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산
단계-1. 메틸 1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00153
DHP(2.67 g, 31.72 mmol) 및 TsOH(0.68 g, 3.97 mmol)를 THF(6.00 mL) 중 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(2.00 g, 15.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.30 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
단계-2. (3-(메톡시카보닐)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-5-일)보론산
Figure pct00155
Dtbpy(255.3 mg, 0.95 mmol), [Ir(Cod)OMe]2(630.6 mg, 0.95 mmol) 및 B2Pin2(1811.8 mg, 7.14 mmol)를 MTBE(10.00 mL) 중 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 1.00 g, 4.76 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
단계-3. 메틸 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00157
4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘(1.34 g, 7.09 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.69 g, 0.95 mmol) 및 K2CO3(1.30 g, 9.45 mmol)을 1,4-디옥산(8.00 mL) 및 H2O(2.00 mL) 중 (3-(메톡시카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)보론산(단계-2, 1.20 g, 4.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 용액을 여과하고, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(255.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00158
단계-4. 메틸 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00159
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 메틸 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-3, 300.0 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00160
단계-5. 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산(중간체 520)
Figure pct00161
LiOH(86.6 mg, 3.60 mmol)를 THF(2.00 mL), MeOH(2.00 ml), 및 H2O(2.00 mL) 중 메틸 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(170.0 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, HCl(6 M)을 사용하여 pH 7로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물(0.80 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
중간체 521. 1-[5-(5-클로로-2-에틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00163
에틸 피페리딘-4-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용하고 4-브로모-5-클로로-2-에틸피리딘을 단계-4에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 중간체 517의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 단리하였다(4.0 mg).
Figure pct00164
중간체 522. 1-(2,3-디메틸-1 H -인돌-5-일)메탄아민
Figure pct00165
5-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌을 단계-1에서 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(90.0 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 중간체 515의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00166
중간체 523. 1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민
단계-1. 4-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]사이클로헥산-1-온
Figure pct00167
PMBCl(8.30 g, 53.00 mmol) 및 K2CO3(12.21 g, 88.37 mmol)을 25℃에서 DMF(15.00 mL) 중 4-아미노사이클로헥산-1-온(2.00 g, 17.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00168
단계-2. N , N -비스[(4-메톡시페닐)메틸]-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민
Figure pct00169
t-BuOK(6.00 g, 53.45 mmol) 및 트리메틸설폭소늄 요오다이드(11.81 g, 53.19 mmol)를 t-BuOH(25.00 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 4-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]사이클로헥산-1-온(단계-1, 4.70 g, 13.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(600.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00170
단계-3. 1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(중간체 523)
Figure pct00171
Pd/C(299.6 mg, 10% Pd)를 MeOH(5.00 mL) 중 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(600.0 mg, 1.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 H2 하에 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(200.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00172
중간체 524. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
단계-1. 벤질 (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
Figure pct00173
EDCI(923.0 mg, 4.80 mmol) 및 HOBt(650.6 mg, 4.80 mmol)를 DMF(20.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 520, 710.0 mg, 3.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 벤질 (1R,3R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(1023.7 mg, 4.20 mmol) 및 DIPEA(1.68 mL, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(750.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
단계-2. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 524)
Figure pct00175
LiOH.H2O(140.4 mg, 3.30 mmol)를 MeOH(2.00 mL), H2O(2.00 mL), THF(2.00 mL) 중 벤질 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(단계-1, 750.0 mg, 1.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 MeOH 및 THF를 가능한 많이 제거하였다. 잔류물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 4로 산성화한 다음, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물(530.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
중간체 525. 중간체 525-A와 중간체 525-B의 거울상이성질체 혼합물
중간체 525-A. 메틸 ( S )-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
중간체 525-B. 메틸 ( R )-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00177
EDCI(591.5 mg, 3.10 mmol) 및 HOBt(416.9 mg, 3.10 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 520, 455.0 mg, 2.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 하이드로클로라이드(550.0 mg, 2.70 mmol, CAS#: 2253630-26-9, Enamine Ltd.) 및 DIPEA(1.07 mL, 6.20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 거울상이성질체의 혼합물(중간체 525)로서 메틸 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트와 메틸 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(500.0 mg)의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00178
표제 화합물의 2개의 거울상이성질체를 키랄-분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex:DCM = 3:1(10 mM NH3ㆍMEOH)/IPA, 80/20 v/v
유속:
검출(nm): 220/254 nm
중간체 525-A. 첫 번째로 용출되는 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물의 머무름 시간은 8.41분이었다.
Figure pct00179
중간체 525-B. 두 번째로 용출되는 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물의 머무름 시간은 13.45분이었다.
Figure pct00180
중간체 526. 중간체 526-A와 중간체 526-B의 거울상이성질체 혼합물
중간체 526-A. ( S )-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
중간체 526-B. ( R )-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct00181
LiOH.H2O(68.0 mg, 1.62 mmol)를 THF(6.00 mL), MeOH(6.00 mL), H2O(6.00 mL) 중 메틸 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 및 메틸 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(중간체 525, 300.0 mg)의 거울상이성질체 혼합물의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 MeOH 및 THF를 가능한 많이 제거하고, HCl(1 M)을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 및 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산을 거울상이성질체의 고체 혼합물(중간체 526, 230.0 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00182
별도로, 메틸 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(중간체 525-A)를 고체로서 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526-A)으로 전환시켰다.
Figure pct00183
별도로, 메틸 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(중간체 525-B)를 또한 고체로서 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526-B, 164.0 mg)으로 전환시켰다.
Figure pct00184
중간체 527. 중간체 527-A와 중간체 527-B의 거울상이성질체 혼합물.
단계-1. 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00185
HOBt(341.8 mg, 2.53 mmol), EDCI(484.9 mg, 2.53 mmol), 및 메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 하이드로클로라이드(433.6 mg, 2.11 mmol, CAS#: 2253630-26-9, Enamine Ltd.)를 DMF(6.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 507, 500.0 mg, 2.11 mmol) 및 DIPEA(817.3 mg, 6.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(25/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(530.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00186
단계-2. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527)
Figure pct00187
LiOHㆍH2O(108.1 mg, 2.58 mmol)를 THF(2.00 mL), MeOH(2.00 ml), 및 H2O(2.00 mL) 중 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-1, 500.0 mg, 1.29 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 수성 HCl를 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 거울상이성질체의 혼합물로서 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00188
중간체 527-A. ( S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
중간체 527-B. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct00189
단계-1. 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00190
메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 하이드로클로라이드(6.77 g, 32.9 mmol, CAS#: 2253630-26-9, Enamine Ltd.), HATU(13.66 g, 35.9 mmol) 및 DIPEA(11.61 g, 89.8 mmol)를 DMF(30.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 506, 11.0 g, 29.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 생성하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/3 v/v)를 통해 정제하여 표제 화합물(14 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00191
단계-2. 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00192
TFA(60.00 mL)를 DCM(30.00 mL) 중 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-1, 13.00 g, 25.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 3/1 v/v)를 통해 정제하여 표제 화합물(9.65 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
단계-3. 메틸 ( S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 및 메틸 ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00194
메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-3, 5.54 g)를 하기 조건으로 분취용-SFC로 정제하였다:
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 30×250 mm, 5 μm
이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA
유속: 23 mL/분
구배: 50% B
검출: 220 nm;
주입 부피: 4.8 mL;
메틸 ( S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트. 두 번째로 용출되는 거울상이성질체(2.29 g)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 14.29분이었다.
Figure pct00195
메틸 ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트. 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체(2.42 g)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 8.25분이었다.
Figure pct00196
단계-4a. ( S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A)
Figure pct00197
LiOH.H2O(0.56 g, 13.4 mmol)를 0℃에서 THF(10.00 mL), MeOH(10.00 mL), 및 물(10.00 mL)의 혼합물 중에서 메틸 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-3으로부터 두 번째로 용출되는 거울상이성질체, 2.6 g, 6.69 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 MeOH 및 THF를 가능한 많이 제거한 다음, HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화한 다음, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
단계-4b. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-B)
Figure pct00199
LiOH.H2O(497.0 mg, 11.84 mmol)를 THF(5.00 mL), MeOH(5.00 mL), 물(5.00 mL) 중 메틸 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(2.30 g, 5.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH 및 THF를 제거하였다. 혼합물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.20 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
중간체 528-A. 1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민
Figure pct00201
단계-1. Tert- 부틸 N -[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00202
Boc2O(10.10 g, 46.26 mmol)를 DCM(15.00 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(5.00 g, 30.84 mmol) 및 TEA(12.89 mL, 92.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물(7.10 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00203
단계-2. Tert- 부틸 N -[6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00204
HOAc(0.92 g, 15.32 mmol) 및 Ru/Al2O3(0.31 g, 1.53 mmol)을 MeOH(10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카바메이트(단계-1, 4.00 g, 15.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 수소(50 atm) 하에 50℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 용액을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(3.40 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00205
단계-3. Tert- 부틸 N -[1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00206
아세트알데하이드(246.3 mg, 5.60 mmol) 및 AcOH(0.50 ml)를 MeOH(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(단계-2, 500.0 mg, 1.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, NaBH3CN(351.4 mg, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(410.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
단계-4. 1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민(중간체 528-A)
Figure pct00208
TFA(0.32 mL, 4.15 mmol)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(단계-3, 410.0 mg, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
중간체 528-B. 1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민
Figure pct00210
포름알데하이드를 단계-3에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 중간체 528-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수집하였다(290.0 mg).
Figure pct00211
중간체 529. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
Figure pct00212
5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 506)을 단계-3에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 중간체 508의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(450.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
중간체 530. 4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민
단계-1. 4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-온
Figure pct00214
벤질 브로마이드(1.50 g, 8.84 mmol) 및 DIPEA(1.50 mL, 8.84 mmol)를 MeCN(8.00 mL) 중 4-아미노사이클로헥산-1-온(0.50 g, 4.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00215
단계-2. 4-(디벤질아미노)-1-(디플루오로메틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct00216
HMPA(4.58 g, 25.56 mmol), CsF(0.23 g, 1.53 mmol), 및 TMSCF2H(1.27 g, 10.23 mmol)를 THF(10.00 mL) 중 4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-온(단계-1, 1.50 g, 5.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(550.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00217
단계-3. N , N -디벤질-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민
Figure pct00218
NaH(61.1 mg, 2.50 mmol)를 0℃에서 THF(5.00 mL) 중 4-(디벤질아미노)-1-(디플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(단계-2, 440.0 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeI(0.40 mL, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계-4. 4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(중간체 530)
Figure pct00220
Pd/C(104.7 mg)를 MeOH(2.00 mL) 중 N,N-디벤질-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(단계-3, 350.0 mg, 0.97 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(130.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00221
중간체 531. 4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
단계-1. 8-(2-메톡시에톡시)-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00222
NaH(170.0 mg, 7.10 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 THF(10.00 mL) 중 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 516, 단계-2, 800.0 mg, 3.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-브로모에틸 메틸 에테르(2.46 g, 17.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00223
단계-2. 4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct00224
파라-톨루엔 설폰산(36.0 mg, 0.20 mmol)을 아세톤(4.00 mL) 및 H2O(2.00 mL) 중 8-(2-메톡시에톡시)-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(단계-1, 300.0 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
단계-3. N -벤질-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00226
벤질아민(107.0 mg, 1.00 mmol)을 MeOH(3.00 mL) 및 AcOH(0.20 mL) 중 4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(단계-2, 120.0 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(317.0 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00227
단계-4. 4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 531)
Figure pct00228
Pd/C(30.0 mg)를 MeOH(4.00 mL) 중 N-벤질-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-3, 100.0 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(55.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
중간체 532. 6-(트리플루오로메틸)옥산-3-아민
단계-1. 벤질 2-(하이드록시메틸)프로프-2-에노에이트
Figure pct00230
HCHO(9.26 g, 308.40 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(34.57 g, 308.19 mmol)을 1,4-디옥산(100.00 mL) 및 H2O(100.00 mL) 중 벤질 프로프-2-에노에이트(50.00 g, 308.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(10.17 g)을 오일로서 수득하였다.
단계-2. 벤질 2-(브로모메틸)프로프-2-에노에이트
Figure pct00231
삼브롬화인(15.62 g, 57.71 mmol)을 0℃에서 디에틸 에테르(150.00 mL) 중 벤질 2-(하이드록시메틸)프로프-2-에노에이트(단계-1, 10.10 g, 52.55 mmol)의 교반된 용액에 분할하여 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/10 v/v)로 정제하여 표제 화합물(9.63 g)을 오일로서 수득하였다.
단계-3. 벤질 2-[[(1,1,1-트리플루오로펜트-4-엔-2-일)옥시]메틸]프로프-2-에노에이트
Figure pct00232
NaH(661.2 mg, 27.60 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 DMF(15.00 mL) 중 1,1,1-트리플루오로펜트-4-엔-2-올(1.93 g, 13.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 벤질 2-(브로모메틸)프로프-2-에노에이트(단계-2, 3.87 g, 15.15 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃까지 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/10 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.51 g)을 액체로서 수득하였다.
단계-4. 벤질 6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2 H -피란-3-카복실레이트
Figure pct00233
그럽스(Grubbs) 촉매(제2 생성, 676.0 mg, 0.80 mmol)를 DCM(1250.00 mL) 중 벤질 2-[[(1,1,1-트리플루오로펜트-4-엔-2-일)옥시]메틸]프로프-2-에노에이트(단계-3, 2.51 g, 7.95 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/10 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.98 g)을 오일로서 수득하였다.
단계-5. 6-(트리플루오로메틸)옥산-3-카복실산
Figure pct00234
Pd(OH)2/C(990.8 mg)를 THF(50.00 mL) 중 벤질 6-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-피란-3-카복실레이트(단계-4, 1.98 g, 6.90 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 H2의 분위기 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.25 g)을 고체로서 수득하였다.
단계-6. 벤질 N -[6-(트리플루오로메틸)옥산-3-일]카바메이트
Figure pct00235
벤질 알코올(982.0 mg, 9.10 mmol), DPPA(2.50 g, 9.10 mmol) 및 DIPEA(4.2 mL, 24.22 mmol)를 톨루엔(20.00 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)옥산-3-카복실산(단계-5, 1.20 g, 6.06 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 110℃에서 13시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/4 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.60 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00236
단계-7. 6-(트리플루오로메틸)옥산-3-아민(중간체 532)
Figure pct00237
Pd/C(300.0 mg)를 MeOH(10.00 mL) 및 EtOAc(10.00 mL) 중 벤질 N-[6-(트리플루오로메틸)옥산-3-일]카바메이트(단계-6, 600.0 mg, 1.90 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 H2의 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(340.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00238
중간체 533. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실산
단계-1. 메틸 2,5-디메틸피리딘-4-카복실레이트
Figure pct00239
Pd(dppf)Cl2(393.3 mg, 0.54 mmol) 및 TEA(2.25 mL, 16.13 mmol)를 MeOH(20.00 mL) 중 4-브로모-2,5-디메틸피리딘(1.00 g, 5.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 CO 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/4 v/v)로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00240
단계-2. 메틸 2,5-디메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00241
Rh/Al2O3(20%, 120.0 mg)을 MeOH(10.00 mL) 중 메틸 2,5-디메틸피리딘-4-카복실레이트(단계-1, 600.0 mg, 3.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 H2 분위기(50 atm) 하에 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
단계-3. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00243
메틸 2,5-디메틸피페리딘-4-카복실레이트(단계-2, 50.0 mg, 0.30 mmol) 및 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 510, 74.1 mg, 0.30 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 HOBt(51.3 mg, 0.40 mmol), EDCI(72.8 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
단계-4. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실산(중간체 533)
Figure pct00245
LiOH(29.3 mg, 1.20 mmol)를 THF(1.00 mL), MeOH(1.00 ml), 및 H2O(1.00 mL) 중 메틸 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸-피페리딘-4-카복실레이트(단계-3, 100.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, HCl(6 M)에 의해 pH를 5로 조정하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(70.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
중간체 534. 4-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct00247
5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 510)을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 중간체 527의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수집하였다(290.0 mg).
Figure pct00248
중간체 535-A. 4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
단계-1. 4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-온
Figure pct00249
벤질 브로마이드(17.50 g, 100.25 mmol) 및 탄산칼륨(13.80 g, 100.25 mmol)을 MeCN(30.00 mL) 중 4-아미노사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드(5.00 g, 33.42 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8.30 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00250
단계-2. N , N -디벤질-4-(트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시]사이클로헥산-1-아민
Figure pct00251
CsF(621.0 mg, 4.10 mmol), TMSCF3(3.80 g, 27.27 mmol) 및 HMPA(12.00 g, 68.16 mmol)를 25℃에서 THF(20.00 mL) 중 4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-온(단계-1, 4.00 g, 13.63 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00252
단계-3. 4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct00253
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(3.20 g, 10.33 mmol)을 THF(30.00 mL) 중 N,N-디벤질-4-(트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시]사이클로헥산-1-아민(단계-2, 4.50 g, 10.33 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.70 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
단계-4. N , N -디벤질-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00255
NaH(220.0 mg, 5.50 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 DMF(10.00 mL) 중 4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(단계-3, 1.00 g, 2.75 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드(2.10 g, 13.76 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(920.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00256
단계-5. 4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 535-A)
Figure pct00257
Pd/C(450.0 mg, 4.20 mmol)를 MeOH(5.00 mL)/THF(2.00 mL) 중 N,N-디벤질-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-4, 920.0 mg, 2.45 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(475.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00258
중간체 535-B. (1 r ,4 r )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct00259
(1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올을 단계-3에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 중간체 535-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 오일로서 수집하였다(70 mg).
Figure pct00260
중간체 536. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
단계-1. Tert- 부틸 (1 R ,3 S ,5 S )-3-[[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure pct00261
(1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(100.0 mg, 0.50 mmol, CAS#: 1408075-09-1, Enamine Ltd.), HATU(228.3 mg, 0.60 mmol), 및 DIPEA(0.29 mL, 1.60 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(139.4 mg, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00262
단계-2. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(중간체 536)
Figure pct00263
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(단계-1, 100.0 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(53.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
중간체 537. 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계-1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트
Figure pct00265
TMSCl(0.15 mL, 1.15 mmol)을 22℃에서 THF(20.00 mL) 중 아연(1.00 g, 15.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 20분 동안 교반한 후 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(0.49 mL, 3.84 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(500.0 mg, 3.20 mmol)을 THF(10.00 mL)에 용액으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 22℃까지 냉각시키고, AcOH(2.34 mL)로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(605.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00266
단계-2. 8-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00267
NaBH4(245.0 mg, 6.48 mmol)를 0℃에서 MeOH(13.10 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(단계-1, 605.0 mg, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 추가 NaBH4(245 mg, 6.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(1/1 v/v 내지 1/4 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00268
단계-3. 2,2-디플루오로-2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00269
TEA(0.19 mL, 1.34 mmol) 및 TsCl(154.0 mg, 0.81 mmol)을 DCM(5.60 mL) 중 8-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(단계-2, 160.0 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(217.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00270
단계-4. 3,3-디플루오로-1,8,11-트리옥사디스피로[3.2.47.24]트리데칸
Figure pct00271
NaH(30.0 mg, 0.76 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 THF(50.00 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(단계-3, 198.0 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃까지 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(95/5 v/v 내지 1/1.5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(101.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
단계-5. 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-온
Figure pct00273
TFA(1.90 mL, 0.23 mmol)를 DCM(0.50 mL) 중 3,3-디플루오로-1,8,11-트리옥사디스피로[3.2.47.24]트리데칸(단계-4, 50.0 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(20.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00274
단계-6. 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-온 옥심
Figure pct00275
MeOH(1.00 mL) 중 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-온(단계-5, 380.0 mg, 1.90 mmol)의 용액을 22℃에서 MeOH(4.00 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.15 g, 2.10 mmol) 및 아세트산나트륨(0.19 g, 2.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(4/1 v/v 내지 1.5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00276
단계-7. tert- 부틸 (3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct00277
NaBH4(79.0 mg, 2.10 mmol)를 -78℃에서 MeOH(5.20 mL) 중 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-온 옥심(단계-6, 50.0 mg, 0.26 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(81.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.5시간 동안 0℃까지 가온하였다. Boc2O(86.0 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 염수로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수성층을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(4/1 v/v 내지 2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(47.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00278
단계-8. 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(중간체 537)
Figure pct00279
TFA(0.13 mL, 1.60 mmol)를 0℃에서 DCM(0.30 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트(단계-7, 45.0 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(47.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00280
중간체 538. 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산
단계-1. 에틸 1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00281
DHP(11.90 g, 141.47 mmol) 및 TFA(8.10 g, 112.34 mmol)를 THF(100.00 mL) 중 에틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(10.00 g, 71.36 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00282
단계-2. (3-(에톡시카보닐)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-5-일)보론산
Figure pct00283
B2pin2(8.20 g, 32.28 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(1.80 g, 6.76 mmol) 및 [Ir(COD)OMe]2(2.20 g, 3.32 mmol)를 MTBE(100.00 mL) 중 에틸 1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 5.00 g, 22.30 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.50 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00284
단계-3. 에틸 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00285
4-클로로-6-메틸피리미딘(172.0 mg, 1.34 mmol), K3PO4(474.0 mg, 2.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(163.0 mg, 0.22 mmol)를 1,4-디옥산(10.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 (3-(에톡시카보닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)보론산(단계-2, 300.0 mg, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(260.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00286
단계-4. 에틸 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00287
TFA(4.00 mL)를 DCM(4.00 mL) 중 에틸 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트(단계-3, 260.0 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00288
단계-5. 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산(중간체 538)
Figure pct00289
LiOHㆍH2O(124.0 mg, 2.96 mmol)를 THF(4.00 mL), MeOH(4.00 ml), 및 H2O(4.00 mL) 중 에틸 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-4, 170.0 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. HCl(1 M)을 사용하여 용액의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(135.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00290
중간체 539. 1-(3-클로로페닐)에탄아민
단계-1. ( E )- N -(3-클로로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00291
tert-부탄설핀아미드(1.00 g, 8.25 mmol), MgSO4(3.00 g, 24.76 mmol), 및 PTSA(1.00 g, 5.81 mmol)를 DCM(2.0 mL) 중 M-클로로벤즈알데하이드(1.00 g, 8.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 황산마그네슘을 여과해내고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.9 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
단계-2. N -[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00293
브로모(메틸)마그네슘(23.4 mL, 1 M, 23.4 mmol)을 0℃에서 THF(8 mL) 중 (E)-N-(3-클로로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-2, 2.00 g, 7.79 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭한 다음, HCl(1 M)을 사용하여 용액의 pH를 pH 6으로 조정하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.57 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
단계-3. 1-(3-클로로페닐)에탄아민(중간체 539)
Figure pct00295
1,4-디옥산(1 M, 10 mL) 중 HCl 중 N-[1-(3-클로로페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-2, 1.57 g, 6.04 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(700 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
중간체 540. Tert- 부틸 (4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카바메이트
단계-1. 8-(옥시란-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00297
mCPBA(75 중량%, 7.07 g, 30.7 mmol)를 0℃에서 DCM(51.00 mL) 중 8-비닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(이는 WO 2017044877에 따라 하나의 단계로 제조되었으며, 또한 시판됨)(4.72 g, 25.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 희석하고, 아황산수소나트륨 용액(40% 수성)으로 켄칭하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조시켜 표제 화합물(3.69 g)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00298
단계-2. 1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-올
Figure pct00299
nBuLi(1.6 M, 34.6 mL, 55.3 mmol)를 -78℃에서 THF(500.00 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(12.2 g, 55.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 30분 동안 0℃까지 가온한 후 -78℃까지 냉각시키고, THF(50.00 mL) 중 8-(옥시란-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(단계-1, 3.69 g, 18.4 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃까지 가온한 다음, 4.5시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(2/3 v/v 내지 1/4 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.34 g)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00300
단계-3. 1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-온
Figure pct00301
DMSO(0.89 mL, 12.50 mmol)를 -78℃에서 DCM(6.50 mL) 중 옥살릴 클로라이드(0.82 mL, 9.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(12.50 mL) 중 1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-올(단계-2, 1.34 g, 6.25 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하였다. TEA(4.30 mL, 31.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 45분에 걸쳐 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(3/2 v/v 내지 2/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.13 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00302
단계-4. 12,12-디플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸
Figure pct00303
DAST(1.87 mL, 14.10 mmol)를 DCM(7.07 mL) 중 1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-온(단계-3, 300.0 mg, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반된 포화 NaHCO3 수용액에 적가하였다. 수성층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(9/1 v/v 내지 4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(93.0 mg)을 고체로 수득하였다.
Figure pct00304
단계-5. ,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온의 합성
Figure pct00305
TFA(0.44 g, 0.30 mL, 3.80 mmol)를 DCM(3.80 mL) 중 12,12-디플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸(단계-4, 90.0 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(58.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00306
단계-6. 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 옥심
Figure pct00307
MeOH(0.40 mL) 중 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(단계-5, 58.0 mg, 0.30 mmol)의 용액을 22℃에서 MeOH(0.40 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(23.0 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산나트륨(30.0 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(3/1 v/v 내지 3/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
단계-7. tert- 부틸 (4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카바메이트(중간체 540)
Figure pct00309
NaBH4(44.0 mg, 1.20 mmol)를 -78℃에서 MeOH(2.90 mL) 중 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 옥심(단계-6, 30.0 mg, 0.15 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(45.0 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.5시간 동안 0℃까지 가온하였다. Boc2O(48.0 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 염수로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수성층을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(30.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00310
중간체 541. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
단계-1. 메틸 5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00311
SEMCl(24.40 g, 146.33 mmol)을 0℃에서 DMF(70.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실레이트(20.00 g, 97.56 mmol) 및 K2CO3(26.97 g, 195.11 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(29.57 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00312
단계-2. 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00313
5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(15.77 g, 92.28 mmol), K3PO4(30.14 g, 141.97 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10.39 g, 14.20 mmol)를 1,4-디옥산(150.00 mL)/H2O(15.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 23.80 g, 70.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(26.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00314
단계-3. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산
Figure pct00315
LiOH.H2O(8.94 g, 213.12 mmol)를 THF(30.00 mL)/MeOH(30.00 mL)/H2O(30.00 mL) 중 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 27.1 g, 71.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(23.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
단계-4. 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct00317
메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(10.82 g, 63.95 mmol) 및 HATU(26.75 g, 70.359 mmol)를 DMF(50.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산(단계-3, 23.5 g, 63.954 mmol, 1.00 당량) 및 DIPEA(24.80 g, 191.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25.85 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00318
단계-5. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct00319
LiOH.H2O(56.63 mg, 1.35 mmol)를 MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL)/THF(2.00 mL) 중 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-4, 350.0 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예
실시예 101. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드와 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00321
단계-1. 에틸 1-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00322
EDCI(6.13 g, 31.99 mmol), HOBt(4.32 g, 31.99 mmol), 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(4.24 g, 27.07 mmol)를 DMF(40 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실산(4.7 g, 24.61 mmol) 및 DIPEA(12.9 mL, 73.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(7.7 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
단계-2. 1-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00324
LiOH(160.0 mg, 6.66 mmol)를 THF(4.00 mL), MeOH(4.00 ml), 및 H2O(4.00 mL) 중 에틸 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 1.1 g, 3.33 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 4로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(950 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
단계-3. 1-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00326
EDCI(3.56 g, 22.93 mmol), HOBt(2.52 g, 18.65 mmol), 4-메틸사이클로헥산-1-아민(2.11 g, 18.64 mmol)을 DMF(40 mL) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산(단계-2, 3.75 g, 12.46 mmol) 및 DIPEA(8.41 mL, 48.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 95/5 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.02 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00327
단계-4. 1-(5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00328
SEM-Cl(251.8 mg, 1.5 mmol)을 0℃에서 DMF(3.00 mL) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 200.0 mg, 0.50 mmol)와 K2CO3(208.7 mg, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00329
단계-5. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00330
Pd(dppf)Cl2(61.0 mg, 0.10 mmol) 및 K3PO4(17.1 mg, 0.80 mmol)를 25℃에서 1,4-디옥산(3.00 mL) 및 물(0.60 mL) 중 1-(5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-4, 200.00 mg, 0.40 mmol)와 5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(233.0 mg, 1.20 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용액을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(210.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00331
단계-6. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00332
TFA(1.5 mL)를 DCM(1.5 mL) 중 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-5, 210 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mM NH4HCO3)/MeCN(68/32 내지 38/62 v/v); 유속: 60 mL/분; 검출(nm): 254 nm)로 정제하여 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(13.9 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 101).
Figure pct00333
2개의 부분입체이성질체의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IF
컬럼 치수: 2*25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.1% FA):EtOH(80/20 v/v)
유속: 14 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 101-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.07분이었다.
Figure pct00334
실시예 101-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.53분이었다.
Figure pct00335
실시예 102. 1-(4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00336
단계-1. 메틸 1-벤질-5-브로모-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00337
NaH(210.7 mg, 8.8 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 THF(10.0 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실레이트(600.0 mg, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 벤질 브로마이드(1501.7 mg, 8.8 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(460.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00338
단계-2. 메틸 1-벤질-5-브로모-4-플루오로-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00339
Selectfluor®(1.65 g, 4.68 mmol)를 25℃에서 MeCN(10.00 mL) 중 메틸 1-벤질-5-브로모피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 60.0 mg, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg) 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
단계-3. 1-벤질-5-브로모-4-플루오로-1 H -피라졸-3-카복실산
Figure pct00341
LiOHㆍH2O(174.2 mg, 4.15 mmol)를 25℃에서 MeOH(1.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 메틸 1-벤질-5-브로모-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 30.0 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(6 M)을 사용하여 용액의 pH를 5로 조정한 다음, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/물, 5/95 내지 95/5 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00342
단계-4. 1-(1-벤질-5-브로모-4-플루오로-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00343
HATU(61.0 mg, 0.16 mmol) 및 N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(중간체 502, 36.0 mg, 0.16 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중 1-벤질-5-브로모-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(단계-3, 40.0 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(70 μL, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00344
단계-5. 1-(1-벤질-4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00345
Pd(dppf)Cl2(11.6 mg, 0.02 mmol) 및 K2CO3(65.6 mg, 0.48 mmol)을 25℃에서 1,4-디옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 1-(1-벤질-5-브로모-4-플루오로-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-4, 80.0 mg, 0.16 mmol)와 2-메톡시피리딘-4-일보론산(24.2 mg, 0.16 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00346
단계-6. 1-(4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00347
NH4HCO2(586.1 mg, 7.39 mmol) 및 Pd(OH)2(10.5 mg, 0.08 mmol)를 25℃에서 HCO2H(10.0 mL) 중 1-(1-벤질-4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-5, 40.0 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/물, 5/95 내지 95/5 v/v)로 정제하여 표제 화합물(4.6 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 103. ( S )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00349
T3P®(DMF 중 50%, 64 uL, 0.11 mmol) 및 (S)-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민(10.4 uL, 0.08 mmol)을 DMF(0.55 mL, 0.06 mmol) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 20.0 mg, 0.06 mmol) 및 TEA(23 uL, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 GenevAc(HT12 system)에서 건조시킨 다음, 정제하여(하기 조건을 사용함: 컬럼: Waters CSH C18, 100×19 mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상: B: MeCN 중 0.1% 포름산; 유속: 30 mL/분; 구배: 8.5분에 걸쳐 20% B에서 95% B까지) 표제 화합물(3.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 104. N -((1 s ,4 s )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드와 N -((1 r ,4 r )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00351
단계-1. N -[4-(디플루오로메틸)사이클로헥실]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00352
HATU(221.57 mg, 0.58 mmol) 및 4-(디플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(86.93 mg, 0.58 mmol)을 DMF(2 mL) 중 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산(중간체 505, 210 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(140 mg)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계-2. N -((1 s ,4 s )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드 및 N -((1 r ,4 r )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00354
TFA(1.0 mL)를 DCM(1 mL) 중 N-[4-(디플루오로메틸)사이클로헥실]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 140 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% NH4HCO3)/MeCN, 65/35 내지 40/60 v/v)로 정제하여 N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드 및 N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드(60 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 104).
부분입체이성질체의 이 고체 혼합물을 키랄-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IF
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: Hex:DCM(1:1, 10 mM NH3ㆍMeOH):MeOH = 50:50
유속: 15 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 104-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.67분이었다.
Figure pct00355
실시예 104-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.25분이었다.
Figure pct00356
실시예 105. 1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00357
H2O(0.30 mL) 및 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(실시예 101, 단계-3, 180.0 mg, 0.45 mmol), Pd(dppf)Cl2(66.3 mg, 0.09 mmol), K3PO4(192.3 mg, 0.91 mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-일보론산(83.2 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 28% B에서 58% B까지; 검출: 220 nm)를 통해 정제하여 표제 화합물(8 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 106. N -(4-메틸사이클로헥실)-1-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00359
2-메틸피리딘-4-일 보론산을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 105의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 생성물을 정제하여(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 19×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 유속: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 22% B에서 44% B까지; 검출: 210/254 nm) 표제 화합물(28.7 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00360
실시예 107. 1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00361
단계-1. 1-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -[(1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00362
(1s,4s)-4-메틸사이클로헥산-1-아민(374 mg, 3.31 mmol), HOBt(670 mg, 4.97 mmol), EDCI(951.8 mg, 4.97 mmol), 및 DIPEA(1.6 mL, 9.90 mmol)를 DMF(5 ml) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐) 피페리딘-4-카복실산(1.00 g, 3.31 mmol, 실시예 101- 단계-2)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00363
단계-2. 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00364
2-메톡시피리딘-4-일보론산(76 mg, 0.5 mmol), K3PO4(160 mg, 0.75 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(36 mg, 0.05 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-1, 100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)에 이어 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 25% B에서 41% B까지; 검출: 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(18 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 108. 실시예 108-A 및 108-B의 부분입체이성질체 혼합물.
실시예 108-A. N -((1 s ,4 s )-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드 및
Figure pct00366
실시예 108-B. N -((1 r ,4 r )-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00367
4-에틸사이클로헥산-1-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 107의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 N-(4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드를 제조하였다. 생성된 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(12:1 DCM:MeOH)로 정제하여 N-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드 및 N-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드(90 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 108).
Figure pct00368
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: Hex:DCM(1:1, 10 mM NH3ㆍMeOH):MeOH = 50:50
유속: 18 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 108-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체 N-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드(17.0 mg)를 고체로서 수득하였고, 머무름 시간은 10.8분이었다.
Figure pct00369
실시예 108-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체 N-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드(40.0 mg)를 고체로서 수득하였고, 머무름 시간은 14.7분이었다.
실시예 108-B도 아래의 절차에 따라 합성한 다음(아래에 나타낸 단계-1 내지 단계-3), 샘플의 머무름 시간을 N-(4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드의 라세미 샘플과 비교하여(하기 조건을 사용함: 컬럼: CHIRALPAK IC-3, 4.6×50 mm, 3 μm; 이동상: (Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA)/MeOH, 1/1 v/v; 유속: 1 mL/분) 화합물 키랄성을 결정하였다. 실시예 108-A는 머무름 시간이 1.47분이었고, 실시예 108-B는 머무름 시간은 2.01분이었다.
단계-1. 메틸 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00370
2-메톡시피리딘-4-일보론산(1.45 g, 9.5 mmol), K3PO4(2.66 g, 12.5 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(918.0 mg, 1.2 mmol)를 1,4-디옥산(20.0 mL) 및 H2O(2.0 mL) 중 메틸 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(중간체 501, 2 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 97/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00371
단계-2. 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00372
LiOH(293.0 mg, 12.2 mmol)를 THF(3.0 mL), MeOH(3.0 mL) 및 H2O(3.0 mL) 중 메틸 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-2, 1.40 g, 4.1 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.0 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00373
단계-3. N -((1 r ,4 r )-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드(실시예 108-B)
Figure pct00374
EDCI(86.2 mg, 0.5 mmol), HOBt(60.7 mg, 0.5 mmol), 및 (1r,4r)-4-에틸사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(58.9 mg, 0.4 mmol)를 DMF(1.50 mL) 중 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(단계-3, 99.0 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(40 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 109. 1-(5-(3-클로로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00376
3-클로로피리딘-4-일 보론산을 단계-5에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 101의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 27% B에서 57% B까지; 검출: 254 nm)를 통해 정제하여 표제 화합물(10.2 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 110. 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드와 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-N-[(1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00378
단계-1. 메틸 5-브로모-4-클로로-1 H -피라졸-3-카복실레이트
Figure pct00379
NCS(195.4 mg, 1.46 mmol)를 MeCN(5.0 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실레이트(250.0 mg, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(270 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00380
단계-2. 5-브로모-4-클로로-1 H -피라졸-3-카복실산
Figure pct00381
NaOH(225.5 mg, 5.64 mmol)를 THF(1.0 mL), MeOH(1.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 메틸 5-브로모-4-클로로-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 270.0 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, HCl(6 M)을 사용하여 용액의 pH를 pH 3으로 조정하였다. 여과하여 고체를 수집하여 표제 화합물(200 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00382
단계-3. 1-(5-브로모-4-클로로-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드:
Figure pct00383
HATU(506.0 mg, 1.33 mmol), N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(중간체 502, 238.9 mg, 1.07 mmol) 및 DIPEA(343.9 mg, 2.66 mmol)를 DMF(5.0 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피라졸-3-카복실산(단계-2, 200.0 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(5 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00384
단계-4. 1-[5-브로모-4-클로로-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00385
DHP(116.9 mg, 1.39 mmol) 및 TsOH(15.9 mg, 0.09 mmol)를 THF(10.0 mL) 중 1-(5-브로모-4-클로로-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 400.0 mg, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(380 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00386
단계-5. 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00387
2-메톡시피리딘-4-일보론산(36.6 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(7.3 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(82.6 mg, 0.6 mmol)을 1,4-디옥산(2.0 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 1-[5-브로모-4-클로로-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-사이클로헥실피페리딘-4-카복스아미드(단계-4, 100.0 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00388
단계-6. 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드, 및 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-N-[(1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00389
HCl(6 M, 1.0 mL)을 MeOH(1 mL) 중 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-사이클로헥실피페리딘-4-카복스아미드(단계-5, 80.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물(10 mM NH4CO3):MeCN, 80/20 내지 40/60 v/v)로 정제하여 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드, 및 1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(3.2 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 110).
Figure pct00390
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼
컬럼 치수: 19×250 mm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3):MeCN
구배: 37% MeCN 내지 45% MeCN
유속: 25 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 110-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.5분이었다.
Figure pct00391
실시예 110-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.8분이었다.
Figure pct00392
실시예 111. 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드와 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00393
단계-1: 1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산
Figure pct00394
LiOH(821.70 mg, 19.56 mmol)를 0℃에서 THF(10 mL) 중 메틸 1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(중간체 517, 단계-2, 3.14 g, 9.77 mmol) 및 H2O(10.00 mL)의 교반된 용액에 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(6 M)을 사용하여 혼합물을 pH 6으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.6 g)을 오일로서 전달하였다.
Figure pct00395
단계-2. N -(4-메틸사이클로헥실)-1-[1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00396
HATU(3.86 g, 10.15 mmol), 4-메틸사이클로헥산-1-아민(1.15 g, 10.16 mmol), 및 DIPEA(3.28 g, 25.38 mmol)를 DMF(20 mL) 중 1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산(단계-1, 2.60 g, 8.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/H2O(0.5% NH4HCO3), 10/90 내지 60/40 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00397
단계-3. 5-[4-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]피페리딘-1-카보닐]-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일 보론산
Figure pct00398
Dtbpy(53.6 mg, 0.2 mmol), [Ir(COD)OMe]2(66.2 mg, 0.1 mmol), 및 B2Pin2(253.7 mg, 0.1 mmol)를 MTBE(8 mL) 중 N-(4-메틸사이클로헥실)-1-[1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드(단계-2, 402.0 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00399
단계-4. 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00400
4-클로로-6-메톡시피리미딘(34 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(28 mg, 0.04 mmol), 및 K3PO4(126 mg, 0.59 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 5-[4-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]피페리딘-1-카보닐]-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일보론산(단계-3으로부터 직접 사용함)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(90 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00401
단계-5. 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드 및 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00402
TFA(2 mL)를 DCM(2 mL) 중 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-4, 90 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 감압 하에 농축시켜 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드 및 1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(실시예 111).
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.1% FA)/MeOH, 1/1 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 111-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(9.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.36분이었다.
Figure pct00403
실시예 111-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.4 mg)를 고체로서 수득하였다. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.17분이었다.
Figure pct00404
실시예 112. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00405
단계-1. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00406
수산화리튬(1.00 g, 41.75 mmol)을 THF(5.0 mL), MeOH(5.0 ml), 및 H2O(5.0 mL) 중 메틸 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(중간체 504, 1.60 g, 4.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공 하에 농축시켰다. HCl(1 M)을 사용하여 용액의 pH를 5로 조정한 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.3 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00407
단계-2. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00408
1-(3-클로로페닐) 메탄아민(88.0 mg, 0.6 mmol), HATU(237.0 mg, 0.6 mmol), 및 DIPEA(0.27 mL, 1.6 mmol)를 DMF(4.0 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(단계-1, 200.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00409
단계-3. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드:
Figure pct00410
5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(213.0 mg, 1.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(85 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4(369.0 mg, 1.27 mmol)를 1,4-디옥산(4.0 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 295.0 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(150 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00411
단계-4. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00412
TFA(2.0 mL)를 DCM(2.0 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 150.0 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 이어서, 용액을 DCM으로 추출하고, 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Atlantis HILIC OBD, 19×150 mm, 5 μm, 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: MeCN; 구배: 8분 내에 31% B에서 60% B까지; 검출기: UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(54.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00413
실시예 113. N -((1 s ,4 s )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드와 N -((1 r ,4 r )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00414
단계-1. 메틸 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00415
2-메톡시피리딘-4-일보론산(1.45 g, 9.5 mmol), K3PO4(2.66 g, 12.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(918 mg, 1.2 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL) 및 H2O(2 mL) 중 메틸 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(중간체 501, 2.00 g, 6.3 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM /MeOH, 97/3 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00416
단계-2. 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
LiOH(293 mg, 12.2 mmol)를 THF(3 mL), MeOH(3 ml), 및 H2O(3 mL) 중 메틸 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(1.40 g, 4.07 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.0 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00418
단계-3. N -((1 s ,4 s )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드 및 N -((1 r ,4 r )-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00419
4-(디플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(14.6 mg, 0.08 mmol)를 THF(0.6 mL) 중 1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(20.0 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민(25 μL, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, T3P®(DMF 중 50%, 53 μL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 단리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hex, 0/100 내지 100/0 v/v)로 정제하여 N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드와 N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다(실시예 113).
표제 화합물의 혼합물을 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: Waters CSH C18
컬럼 치수: 150×19 mm, 5 μm
구배: 물(0.1% FA)/MeCN(0.1% FA), 75/25 내지 5/95 v/v
유속: 30 mL/분
검출(nm): 254 nm
실시예 113-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 아래의 QC 조건에서 머무름 시간이 1.45분이었다.
Figure pct00420
실시예 113-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 아래의 QC 조건에서 머무름 시간이 1.47분이었다.
Figure pct00421
QC 조건:
컬럼: Waters Acquity UPLC CSH C18
컬럼 치수: 50×2.1 mm, 1.8 μm
구배: MeCN(0.1% FA)/물(0.1% FA), 5/95 내지 100/0
유속: 0.8 mL/분
실시예 114. 실시예 114-A 및 114-B의 부분입체이성질체 혼합물. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드와 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00422
단계-1. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00423
DHP(158.8 mg, 1.89 mmol) 및 TsOH(10.8 mg, 0.06 mmol)를 THF(10.0 mL) 중 1-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(250.0 mg, 0.63 mmol, 실시예 101, 단계 1-3)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(230.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00424
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00425
5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(142.0 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(60.8 mg, 0.08 mmol) 및 K3PO4(176.4 mg, 0.83 mmol)를 1,4-디옥산(5.0 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-1, 200.0 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-TLC(CH2Cl2/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(212 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00426
단계-3. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 s )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00427
TFA(2.0 mL)를 DCM(2.0 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(단계-2, 236.0 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 30 mL/분; 구배: 30분 내에 30% B에서 60% B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(72.0 mg)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(실시예 114).
Figure pct00428
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IF
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: (Hex/DCM, 1/1 v/v, 10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH(1/1 v/v)
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 114-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.3분이었다.
Figure pct00429
실시예 114-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(42.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 24.8분이었다.
Figure pct00430
실시예 115. ( R )-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드와 ( S )-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct00431
단계-1. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드:
Figure pct00432
1-(3-클로로페닐)에탄-1-아민(중간체 539, 112 mg, 0.72 mmol), DIPEA(187 mg, 1.45 mmol), 및 HATU(220 mg, 0.58 mmol)를 DMF(2 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 509, 186 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석한 다음, 유기물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(240 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
단계-2. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드:
Figure pct00434
Pd(dppf)Cl2(78 mg, 0.11 mmol), K3PO4(340 mg, 1.60 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(200 mg, 1.07 mmol)을 디옥산(4.00 mL), H2O(1 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드(단계-1, 280 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, 유기물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAC, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(120 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00435
단계-3. ( R )-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드 및 ( S )-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드:
Figure pct00436
TFA(2 mL)를 DCM(2 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드(단계-2, 120 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. DIPEA를 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 8로 조정하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Atlantis HILIC OBD, 19×150 mm, 5 μm, 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 42% B에서 57% B까지; 검출기: UV 220/254 nm)로 정제하여 (R)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드 및 (S)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드(27.2 mg)를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 115).
Figure pct00437
거울상이성질체의 이 고체 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(10 mM NH3ㆍMeOH)/MeOH, 4/1 v/v
유속: 50 mL/분
검출기(nm): 220/254 nm
실시예 115-A. 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체(7.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 7.3분이었다.
Figure pct00438
실시예 115-B. 두 번째로 용출되는 거울상이성질체(8.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00439
실시예 117. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -(1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00440
단계-1. tert- 부틸 3-[1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00441
EDCI(469 mg, 2.45 mmol) 및 HOBt(330 mg, 2.45 mmol)를 DMF(5 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 509, 630 mg, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(364 mg, 1.96 mmol) 및 DIPEA(843 mg, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 거울상이성질체 혼합물의 표제 화합물(600 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00442
단계-2. tert- 부틸 3-(1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미도)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00443
5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(단계-1, 392 mg, 2.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(153 mg, 0.2 mmol) 및 K3PO4(666 mg, 3.1 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중 tert-부틸 3-[1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(580 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(430 mg)을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00444
단계-3. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -(피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00445
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 3-[1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(단계-2, 430.0 mg, 0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/H2O, 1/1 v/v)로 정제하여 거울상이성질체 혼합물의 표제 화합물(200.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00446
단계-4. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -(1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00447
브로모벤젠(81 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3(31 mg, 0.03 mmol), XPhos(33 mg, 0.07 mmol) 및 K3PO4(220 mg, 1.04 mmol)를 DMSO(3.0 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 150 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 120℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 9분 내에 38% B에서 55% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(15.7 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00448
실시예 118. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드와 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00449
단계-1. 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00450
4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(103.9 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA(200.8 mg, 1.6 mmol)를 DMF(3.0 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 509, 200.0 mg, 0.5 mmol) 및 HATU(236.3 mg, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(290 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00451
단계-2. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00452
5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(98.7 mg, 0.50 mmol), Pd(dppf)Cl2(64.2 mg, 0.10 mmol) 및 K3PO4(186.3 mg, 0.90 mmol)를 H2O(0.40 mL) 중 1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-1, 235.0 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 1,4-디옥산(4.00 mL)을 첨가하였다. 용액을 N2 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(180 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00453
단계-3. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드 및 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00454
TFA(3.0 mL)를 DCM(3.0 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-2, 198.0 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 36% B에서 54% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드 및 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(51.6 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 118).
Figure pct00455
부분입체이성질체의 이 고체 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(2 mM NH3ㆍMEOH)/MeOH, 9/1 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 118-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.14분이었다.
Figure pct00456
실시예 118-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(5.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.65분이었다.
Figure pct00457
실시예 119. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00458
HATU(25.0 mg, 0.07 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄아민(9.7 mg, 0.07 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 20.0 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA(21.0 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 여과하였다. 여액을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 130 Å 19×150 mm 5 μm 13 nm; 이동상 A: 물(20 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 254/210 nm)로 정제하여 표제 화합물(19.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00459
실시예 120. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00460
(5-클로로피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.7 mg).
Figure pct00461
실시예 121. 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -(2-메틸-1,3-디옥산-5-일) 피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00462
EDCI(35.5 mg, 0.19 mmol), HOBt(25.0 mg, 0.19 mmol), 및 2-메틸-1,3-디옥산-5-아민(21.7 mg, 0.19 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 45.0 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(31.9 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼; 이동상: 물 중 MeCN, 20분 내에 10%에서 95%까지 구배; 검출기: UV 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(20.9 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00463
실시예 122. N -((1 H -인돌-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00464
(1H-인돌-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.0 mg).
Figure pct00465
실시예 123. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2,3,6-트리플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00466
(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(16.2 mg).
Figure pct00467
실시예 124. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00468
(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13.2 mg).
Figure pct00469
실시예 125. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00470
(2-클로로-5-플루오로페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(15.9 mg).
Figure pct00471
실시예 126. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1 H -피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00472
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.7 mg).
Figure pct00473
실시예 127. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00474
(5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.3 mg).
Figure pct00475
실시예 128. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-시아노사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00476
1-아미노사이클로부탄-1-카보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.7 mg).
Figure pct00477
실시예 129. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00478
(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(14.6 mg).
Figure pct00479
실시예 130. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00480
(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(8.4 mg).
Figure pct00481
실시예 131. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00482
(4-메틸피리딘-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(11.5 mg).
Figure pct00483
실시예 132. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(이소크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00484
이소크로만-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(18.0 mg).
Figure pct00485
실시예 133. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,2 S )-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00486
(1R,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.3 mg).
Figure pct00487
실시예 134. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00488
1-(아미노메틸)사이클로헥산-1-올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.9 mg).
Figure pct00489
실시예 135. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00490
(4,4-디메틸옥세탄-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(19.2 mg).
Figure pct00491
실시예 136. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00492
(2-메틸옥사졸-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.7 mg).
Figure pct00493
실시예 137. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00494
피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22.6 mg).
Figure pct00495
실시예 138. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00496
(5-클로로피리미딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.4 mg).
Figure pct00497
실시예 139. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00498
(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13.0 mg).
Figure pct00499
실시예 140. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00500
(3-클로로피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.8 mg).
Figure pct00501
실시예 141. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1,5-디메틸-1 H -피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00502
(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.1 mg).
Figure pct00503
실시예 142. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(4-클로로페녹시)프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00504
1-(4-클로로페녹시)프로판-2-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22.1 mg).
Figure pct00505
실시예 143. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3,3-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00506
3,3-디플루오로사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(19.7 mg).
Figure pct00507
실시예 144. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00508
4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(11.8 mg).
Figure pct00509
실시예 145. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-메톡시사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00510
(3-메톡시사이클로부틸)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(17.2 mg).
Figure pct00511
실시예 146. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00512
(3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(15.0 mg).
Figure pct00513
실시예 147. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-(디플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00514
3-(디플루오로메틸)아닐린을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.6 mg).
Figure pct00515
실시예 148. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00516
(3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(23.3 mg).
Figure pct00517
실시예 149. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00518
2,2-디플루오로-2-페닐에탄-1-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.8 mg).
Figure pct00519
실시예 150. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3,3,5-트리메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00520
3,3,5-트리메틸사이클로헥산-1-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(21.7 mg).
Figure pct00521
실시예 151. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00522
(4-(디플루오로메톡시)페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(5.8 mg).
Figure pct00523
실시예 152. N -(벤조[d]옥사졸-6-일메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00524
벤조[d]옥사졸-6-일메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(8.1 mg).
Figure pct00525
실시예 153. ( R )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00526
(R)-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 생성물을 정제하여(하기 조건을 사용함: 컬럼: Waters CSH C18, 100×19 mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상: B: MeCN 중 0.1% 포름산; 유속: 30 mL/분; 구배: 8.5분에 걸쳐 20% B에서 95% B까지) 표제 화합물(4.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 154. N -(5-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00528
(5-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(4.5 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00529
실시예 155. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00530
(2,3-디플루오로페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(5.4 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00531
실시예 156. N -(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00532
(3-클로로-2-플루오로페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(6.6 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00533
실시예 157. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00534
(3-플루오로페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(6.4 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00535
실시예 158. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((3,4-디하이드로-2 H -피란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00536
(3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(4.0 mg)을 거울상이성질체의 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00537
실시예 159. N -(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00538
단계-1. 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00539
5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(514.0 mg, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(361.0 mg, 0.5 mmol), 및 K3PO4(1.59 g, 7.5 mmol)를 1,4-디옥산(10.0 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중 메틸1-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(중간체 504, 1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.06 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00540
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00541
LiOH(342.0 mg, 14.3 mmol)를 THF(4.0 mL), MeOH(4.0 ml), 및 H2O(4.0 mL) 중 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 1.06 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석한 다음, AcOH를 사용하여 용액의 pH를 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(940 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00542
단계-3. N -[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00543
1-(3-클로로페닐)메탄아민(49.1 mg, 0.3 mmol), HATU(131.9 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(89.7 mg, 0.7 mmol)를 DMF(1.0 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(단계-2, 100.0 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(55 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00544
단계-4. N -(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00545
TFA(2.0 mL)를 DCM(2.0 mL) 중 N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 55.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석한 다음, DIPEA를 사용하여 용액의 pH를 pH 8로 조정하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 33% B에서 최대 50% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(2.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00546
실시예 160. (1 R ,3 s ,5 S ) -N- (3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3r,5 S ) -N- (3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00547
단계-1. tert- 부틸 3-((3-클로로벤질)카바모일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure pct00548
HATU(536.1 mg, 1.41 mmol) 및 8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(300.0 mg, 1.18 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 1-(3-클로로페닐)메탄아민(183.0 mg, 1.29 mmol) 및 DIPEA(455.6 mg, 3.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(440.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00549
단계-2. N -(3-클로로벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00550
TFA(1.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 3-[[(3-클로로페닐)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(단계-1, 440.0 mg, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00551
단계-3. 8-(5-브로모-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00552
HATU(491.0 mg, 1.29 mmol) 및 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실산(205.5 mg, 1.08 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-2, 300.0 mg, 1.08 mmol) 및 DIPEA(417.2 mg, 3.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00553
단계-4. 8-(5-브로모-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00554
DHP(130.3 mg, 1.55 mmol)를 THF(5.00 mL) 중 8-(5-브로모-1H-피라졸-3-카보닐)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-3, 350.0 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(240.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00555
단계-5. N -(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00556
K2CO3(185.7 mg, 1.34 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(32.8 mg, 0.05 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 8-[5-브로모-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-4, 240.0 mg, 0.45 mmol)와 5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(114.8 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00557
단계-6. (1 R ,3 s ,5 S ) -N- (3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3r,5 S ) -N- (3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00558
TFA(1.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-5, 180.0 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm; 이동상 A: 물(0.05% FA), 이동상 B: MeCN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 37 B에서 48 B까지; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(48.5 mg)을 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 160).
Figure pct00559
실시예 160-A. (1 R ,3 s ,5 S ) -N- (3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00560
DMF(2.0 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 507, 59.8 mg, 0.3 mmol), EDCI(48.3 mg, 0.3 mmol), 및 HOBt(34.1 mg, 0.3 mmol)의 용액을 25℃에서 40분 동안 교반한 다음, (1R,3s,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(중간체 519, 58.5 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Xselect CSH OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 36% B에서 55% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00561
실시예 160-B. (1 R ,3r,5 S ) -N- (3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00562
(1R,3r,5S)-8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 160-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.7 mg).
Figure pct00563
실시예 161. N -(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- 메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00564
1-(3-클로로페닐)-N-메틸메탄아민을 단계-3에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 104의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 37% B에서 50% B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(8.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00565
실시예 162. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-(트리플루오로메틸)사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00566
옥살릴 디클로라이드(41 mg, 0.33 mmol) 및 DMF(1방울)를 DCM(2.0 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 20.0 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(1.0 mL)에 용해시켰다. 클로로포름(1.0 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(21 mg, 0.11 mmol), DIPEA(29.0 μL, 0.17 mmol) 및 DMAP(6.7 mg, 0.06 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 130 Å, 19×150 mm 5 μm 13 nm; 이동상 A: 물(20 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 254/210 nm)로 정제하여 표제 화합물(1.6 mg)을 고체로서 생성하였다.
Figure pct00567
실시예 163. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1,4-디메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00568
HATU(10.4 mg, 0.03 mmol) 및 1,4-디메틸사이클로헥산-1-아민(17.4 mg, 0.14 mmol)을 DMF(274 μL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 10.0 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(10.6 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Waters CSH C18 컬럼, 19×100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: MeCN(0.1% 포름산); 검출기: Waters 2489 이중 파장 UV 검출기; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물(9.6 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00569
실시예 164. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (4-(트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00570
(4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 물 및 EtOAc로 희석한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(8.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00571
실시예 165. N -(바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00572
바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민을 단계-3에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 104의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 20×250 mm, 5 μm 12 nm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 44% B에서 74% B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(10.3 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 166. N -[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00574
단계-1. 에틸 1-(5-브로모-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00575
EDCI(460.2 mg, 2.4 mmol) 및 HOBt(324.3 mg, 2.4 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중 5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산(384.0 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 용액을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(377.4 mg, 2.4 mmol) 및 DIPEA(1.05 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 다음, 잔류물을 분취용-HPLC(조건??)로 정제하여 표제 화합물(400 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00576
단계-2. 1-(5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00577
SEMCl(184.3 mg, 1.1 mmol) 및 K2CO3(152.7 mg, 1.1 mmol)을 0℃에서 DMF(2.0 mL) 중 에틸 1-(5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 305.0 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물(250 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00578
단계-3. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00579
5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(170.4 mg, 0.99 mmol), Pd(dppf)Cl2(72.9 mg, 0.1 mmol), 및 K3PO4(211.61 mg, 0.997 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 에틸 1-(5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실레이트(단계-2로부터 직접 사용함)의 용액에 첨가하였다. 용액을 N2 분위기 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 4/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(110 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00580
단계-4. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct00581
LiOH(18.2 mg, 0.4 mmol)를 THF(1.5 mL), H2O(1.5 mL) 및 MeOH(1.5 mL) 중 에틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-4, 110.0 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, HCl(6 M)을 사용하여 pH를 pH 3으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 농축시켜 표제 화합물(100 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00582
단계-5. N -[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00583
HATU(95.1 mg, 0.3 mmol), 1-(3-클로로페닐)메탄아민(35.4 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(80.9 mg, 0.6 mmol)를 DMF(1.0 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(단계-4로부터 직접 사용함)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물(120 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00584
단계-6. N -[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00585
TFA(1.0 mL)를 DCM(1.0 mL) 중 N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드(단계-5로부터 직접 사용함)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeOH; 유속: 25 mL/분; 구배: 7분 내에 46% B에서 69% B까지; 검출: 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(32.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00586
실시예 167. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00587
5-(아미노메틸)인돌린-2-온을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 163의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 130 Å, 19×150 mm; 5 m 13 nm; 이동상 A: 물(20 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(8.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00588
실시예 168. N -((1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00589
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.1 mg).
Figure pct00590
실시예 169. 실시예 169-A 및 실시예 169-B의 부분입체이성질체 혼합물
실시예 169-A. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00591
실시예 169-B. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00592
단계-1. tert- 부틸 7-(((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바모일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트
Figure pct00593
HATU(447.0 mg, 1.18 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(226.0 mg, 1.23 mmol, CAS#: 1408075-09-1, Enamine Ltd.)을 0℃에서 DMF(6.00 mL) 중 4-(tert-부톡시카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(300.0 mg, 1.18 mmol) 및 DIPEA(0.62 mL, 3.53 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 60 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(494.0 mg)을 잔류 용매를 함유하는 오일로서 수득하였다.
Figure pct00594
단계-2. N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00595
TFA(3.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 7-(((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바모일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(단계-1, 494.0 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 0 내지 20% MeCN/물(0.1% 포름산))로 정제하여 표제 화합물(534.0 mg)을 잔류 용매를 함유하는 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00596
단계-3. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00597
HATU(103.0 mg, 0.27 mmol) 및 N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 164.0 mg, 0.36 mmol)를 DMF(6.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 506, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(0.19 mL, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 70 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(153.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00598
단계-4. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00599
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-4, 89.0 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(62.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 169).
Figure pct00600
부분입체이성질체의 고체 혼합물(80.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(8 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 50:50, 15분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 169-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(26.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.59분이었다.
Figure pct00601
실시예 169-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(28.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.06분이었다.
Figure pct00602
실시예 169-B에 대한 대체 합성 방법. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00603
HOBt(2.44 g, 18.03 mmol) 및 EDCI(3.46 g, 18.00 mmol)를 DMF(20.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 4.50 g, 12.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(3.17 g, 14.42 mmol, CAS#: 2137056-98-3, Enamine Ltd.) 및 DIPEA(7.77 g, 60.10 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 5% B에서 40% B까지; 유속: 40 mL/분; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(4.91 g)을 수득하였다.
Figure pct00604
실시예 169-B에 대한 대체 합성 방법. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
단계-1. 4-벤질-7-((( tert- 부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄
Figure pct00605
THF(30.00 L)를 5℃에서 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 보호 장치가 장착된 50.0 L의 플라스크에 첨가하였다. (4-벤질-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메탄올(3.00 kg, 12.90 mol)을 5℃에서 플라스크에 첨가하였다. 이미다졸(2.21 kg, 32.40 mol)을 5℃에서 플라스크에 첨가하였다. Tert-부틸-클로로-디페닐-실란(4.28 kg, 15.60 mol)을 5℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 5 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10.00 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(10.00 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.50 kg)을 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계-2. tert- 부틸 7-((( tert- 부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트
Figure pct00606
MeOH(20.00 L)를 20 내지 30℃에서 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 보호 장치가 장착된 50.0 L의 플라스크에 첨가하였다. 4-벤질-7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄(단계-1, 1.00 kg, 2.13 mol)을 20 내지 30℃에서 플라스크에 한 번에 첨가하고, Pd/C(100.00 g, 213.00 mmol, 10.0% 순도)를 N2 하에 20 내지 30℃에서 플라스크에 여러 번 분할하여 첨가하였다. HCOOH(1.02 kg, 21.30 mol)를 N2 하에 20 내지 30℃에서 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과된 케이크를 MeOH(5.00 L×2)로 세척하였다. NaHCO3 용액(10.00 L)을 사용하여 pH를 7 내지 8로 혼합물을 조정하고, 에틸 아세테이트(10.0 L×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10.0 L×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1.30 kg의 잔류물을 수득하였다. THF(6.50 L) 및 H2O(3.90 L)를 20 내지 30℃에서 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬 등이 있는 50.0 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. 잔류물(1.30 kg)을 20 내지 30℃에서 플라스크에 한 번에 첨가하고, NaHCO3(447.00 g, 5.32 mol)을 20 내지 30℃에서 플라스크에 첨가하였다. Boc2O(697.00 g, 3.19 mol)를 10 내지 20℃에서 플라스크에 적가하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. H2O(10.0 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, MTBE(10.0 L×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10.0 L×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(810.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00607
단계-3. tert- 부틸 7-(하이드록시메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트
Figure pct00608
THF(24.00 L)를 20℃에서 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 보호 장치가 있는 50.0 L의 플라스크에 첨가하였다. Tert-부틸 7-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(단계-2, 3.10 kg, 6.46 mol)를 20℃에서 플라스크에 한 번에 첨가하였다. TBAF(1.00 M, 6.46 L)를 20℃에서 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10.00 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(10.00 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.45 kg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00609
단계-4. 4-( tert -부톡시카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct00610
5개의 배치를 병렬로 수행하였다. MeCN(1.10 L) 및 H2O(1.10 L)를 10℃에서 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬이 있는 5.00 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. Tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(단계-3, 284.00 g, 1.18 mol)를 10℃에서 플라스크에 첨가하였다. TEMPO(74.00 g, 470.00 mmol)를 10℃에서 플라스크에 한 번에 첨가하고, PhI(OAc)2(947.00 g, 2.94 mol)를 N2 하에 10℃에서 10번으로 분할하여 반응에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 5개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 용액(8.00 L)에 천천히 첨가하고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 K2CO3 용액을 첨가하고, pH = 11로 조정하였다. 혼합물을 석유 에테르(3.00 L×2)로 추출하고, 1N HCl(약 20.0 L)을 수용액에 첨가하고, pH = 3으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(5.00 L x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 (헵탄, 2.00 L, 20℃)로부터 결정화하고, 혼합물을 여과하고, 여액 케이크를 헵탄(300 mL×2)으로 세척하였다. 잔류물을 수집하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.40 kg, 4.47 mol)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00611
단계-5. tert- 부틸 7-(((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바모일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트
Figure pct00612
4개의 배치를 병렬로 수행하였다. DCM(3.20 L)을 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬이 장착된 5.00 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. 4-(tert-부톡시카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-4, 317.00g, 1.24 mol)을 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. DIPEA(321.00 g, 2.48 mol), EDCI(297.00 g, 1.55 mol), 및 HOBt(209.00 g, 1.55 mol)를 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(239.00 g, 1.30 mol)을 0℃에서 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 4개의 배치를 합하고, 반응물을 H2O(10.00 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(10.0 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.55 kg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00613
단계-6. N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00614
에틸 아세테이트(10.00 L)를 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 보호 장치가 장착된 30.0 L 플라스크에 첨가하였다. Tert-부틸 7-(((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바모일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(단계-5, 1.50 kg, 3.57 mol)를 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. HCl/디옥산(4.00 M, 2.50 L)을 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 0 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.40 kg)을 고체로서 수득하였고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00615
단계-7. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00616
4개의 배치를 병렬로 수행하였다. DMF(3.00 L)를 0℃에서 오버헤드 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 벌룬이 장착된 5.00 L의 재킷 플라스크에 첨가하였다. N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 하이드로클로라이드(단계-6, 317.00 g, 863.00 mmol)를 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. DIPEA(502.00 g, 3.88 mol), EDCI(298.00 g, 1.55 mol), 및 HOBt(209.00 g, 1.55 mol)를 0℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, N2로 퍼징하였다. 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 506, 370.00 g, 1.04 mol)을 0℃에서 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 0 내지 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 4개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 H2O(10.00 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(10.00 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10.00 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.50 kg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00617
단계-8. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00618
3개의 배치를 병렬로 수행하였다. DCM(500.00 mL)을 20℃에서 교반기, 투입 깔때기 및 온도계, N2 보호 장치가 장착된 10 L의 플라스크에 첨가하였다. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-7, 500 g, 747 mmol, 1.00 당량)를 N2 하에 20℃에서 플라스크에 첨가하였다. TFA(1.28 kg, 11.20 mol)를 20℃에서 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 3개의 배치를 합하고, 반응 혼합물을 NaHCO3(10.00 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(10.0 L×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 1.20 kg의 잔류물을 메탄올(3.00 L)에 용해시키고, NH3.H2O(1.00 L)를 5 내지 10℃에서 천천히 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl(2.00 L) 용액에 붓고, 에틸 아세테이트(4.00 L×2)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (MTBE, 2.00 L, 25℃)로부터 결정화하고, 혼합물을 여과하고, 여액 케이크를 MTBE(300 mL×2)로 세척하였다. 여액 케이크를 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(970.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00619
단계-9. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 169-B)
Figure pct00620
4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-8, 1.15 kg, 2.13 mol)를 분취용-SFC를 사용하여 분리하였다.
기구: Waters SFC prep 350
컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250 mm x 50 mm, 10 μm)
이동상 A: CO2
이동상 B: EtOH
구배: B 55%
유속: 200 mL/분
배압: 100 bar
컬럼 온도: 35℃
파장: 220 nm
사이클 시간: 약 12.2분
샘플 제조: 1150 g 화합물을 4700 ml 에탄올에 용해시켰다
주입: 주입당 15 mL
실시예 169-B. 표제 화합물(411.00 g)을 고체로서 수득하였다. 이는 머무름 시간이 21.69분이었다.
Figure pct00621
실시예 170-A. (1 R ,3 S ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00622
HOBt(151.6 mg, 1.12 mmol), EDCI(215.1 mg, 1.12 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(164.4 mg, 0.90 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 280.0 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA(483.3 mg, 3.74 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 40 mL/분; 구배: 20분 내에 25 B에서 35 B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(242.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00623
대체 방법: 실시예 170-A 및 실시예 170-B의 부분입체이성질체 혼합물. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 s ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00624
4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올을 단계-5에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 170-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼
컬럼 치수: 30×150 mm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3):MeCN = 81:19 내지 51:49, 7분 동안
유속: 60 mL/분
검출: 254 nm
실시예 170-B. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 s ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.15분이었다.
Figure pct00625
실시예 170-A. (1 R ,3 S ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.73분이었다.
Figure pct00626
실시예 171. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00627
단계-1. 메틸 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00628
ATU(38.0 mg, 0.10 mmol) 및 메틸 4-하이드록시피페리딘-4-카복실레이트(12.7 mg, 0.08 mmol)를 DCM(2.00 mL) 중 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 510, 20.0 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(31.0 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-카복실산
Figure pct00629
물(0.50 mL) 중 LiOH(9.6 mg, 0.40 mmol)의 용액을 MeOH(1.00 mL) 중 단계-1로부터 있는 그대로의 메틸 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-카복실레이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00630
HATU(38.0 mg, 0.10 mmol) 및 (3-클로로페닐)메탄아민(15.0 mg, 0.10 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 단계-2로부터 있는 그대로의 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-카복실산 및 DIPEA(31.0 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(21.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00631
실시예 172. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00632
메틸 2-메틸피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(9.0 mg).
Figure pct00633
실시예 173. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00634
tert-부틸 3-메틸피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드를 단계-1에서 출발 물질로서 사용하고 1,4-디옥산 중 4 M HCl을 단계-2에서 시약으로서 대체한 것을 제외하고는, 실시예 171의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(10.9 mg).
Figure pct00635
실시예 174. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00636
단계-1. tert- 부틸 4-((3-클로로벤질)카바모일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00637
HATU(64.6 mg, 0.17 mmol) 및 (3-클로로페닐)메탄아민(20.0 mg, 0.14 mmol)을 DCM(2.00 mL) 중 칼륨 1-(tert-부톡시카보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(40.0 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA(54.3 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. N -(3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00638
1,4-디옥산(1.00 mL) 중 4 M HCl의 용액을 단계-1로부터 있는 그대로의 tert-부틸 4-((3-클로로벤질)카바모일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00639
HATU(64.6 mg, 0.17 mmol) 및 단계-2로부터 있는 그대로의 N-(3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드를 DMF(1.00 mL) 중 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 510, 30.0 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(90.5 mg, 0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(7.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00640
실시예 175. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3,3-디플루오로사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00641
3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(24.1 mg).
Figure pct00642
실시예 176. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00643
(5-메틸피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.0 mg).
Figure pct00644
실시예 177. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-클로로벤질)-3-플루오로피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00645
메틸 3-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(4.6 mg).
Figure pct00646
실시예 178. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((6-(트리플루오로-l5-메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00647
(6-(트리플루오로-l5-메틸)피리딘-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 163의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(24.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00648
실시예 179. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5-클로로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00649
(5-클로로피리딘-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(14.3 mg).
Figure pct00650
실시예 180. N -((1 H -인다졸-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00651
(1H-인다졸-6-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.8 mg).
Figure pct00652
실시예 181. N -((1 H -인돌-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00653
(1H-인돌-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.5 mg).
Figure pct00654
실시예 182. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (이소퀴놀린-6-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00655
이소퀴놀린-6-일메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.9 mg).
Figure pct00656
실시예 183. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00657
4-아미노-1-페닐피롤리딘-2-온을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(24.3 mg).
Figure pct00658
실시예 184. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00659
크로만-4-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체로서 수득하였다(11.1 mg).
Figure pct00660
실시예 185. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00661
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(19.4 mg).
Figure pct00662
실시예 186. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00663
1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(7.4 mg).
Figure pct00664
실시예 187. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1-메틸-1 H -인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00665
(1-메틸-1H-인돌-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(14.0 mg).
Figure pct00666
실시예 188. N -((1 H -인돌-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00667
(1H-인돌-6-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(8.4 mg).
Figure pct00668
실시예 189. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5-메틸푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00669
(5-메틸푸란-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13.0 mg).
Figure pct00670
실시예 190. N -((1 H -인돌-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00671
(1H-인돌-4-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(5.7 mg).
Figure pct00672
실시예 191. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00673
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다, 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(20.5 mg)
Figure pct00674
실시예 192. N -((1 H -인다졸-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00675
(1H-인다졸-4-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(14.5 mg).
Figure pct00676
실시예 193. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00677
(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13.7 mg).
Figure pct00678
실시예 194. N -((1 H -인돌-7-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00679
(1H-인돌-7-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(7.4 mg).
Figure pct00680
실시예 195. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (6-플루오로크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00681
6-플루오로크로만-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(17.6 mg).
Figure pct00682
실시예 196. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-페닐피페리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00683
1-페닐피페리딘-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(15.5 mg).
Figure pct00684
실시예 197. N -((2 H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00685
(2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(2.4 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00686
실시예 198. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00687
(1r,4r)-4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(7.3 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00688
실시예 199. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00689
(1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(18.1 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00690
실시예 200. N -((3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00691
1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(중간체 514, 56.0 mg, 0.3 mmol)을 DMF(5.0 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 511, 118.1 mg, 0.3 mmol), HATU(193.4 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시-분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD, 19×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: MeCN; 유속: 25 mL/분; 구배: 6분 내에 33% B에서 33% B까지; 검출: 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(41.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00692
실시예 201. N -((1 H -인다졸-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00693
(1H-인다졸-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(23.0 mg).
Figure pct00694
실시예 202. N -((1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00695
(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.6 mg).
Figure pct00696
실시예 203. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((2-메틸-1 H -인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00697
(2-메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.8 mg).
Figure pct00698
실시예 204. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00699
단계-1. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-메틸-1 H -인다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00700
HOBt(47.0 mg, 0.3 mmol), EDCI(67.0 mg, 0.3 mmol), 1-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄아민(중간체 515, 56.0 mg, 0.3 mmol), 및 DIPEA(90.0 mg, 0.7 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복실산(중간체 505, 100.0 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(90 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00701
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00702
TFA(2.0 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드(단계-2, 90.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석한 다음, DIPEA를 사용하여 용액의 pH를 pH 8로 조정하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Xselect CSH OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 8분 내에 20% B에서 40% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(9.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00703
실시예 205. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00704
1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.2 mg).
Figure pct00705
실시예 206. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-1 H -인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00706
HATU(31.3 mg, 0.08 mmol) 및 (1-메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민(26.4 mg, 0.16 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 30.0 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(31.9 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100% EtOAc로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00707
실시예 207. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00708
3-아미노-1-페닐피롤리딘-2-온을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(12.2 mg).
Figure pct00709
실시예 208. N -(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00710
5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.1 mg).
Figure pct00711
실시예 209. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00712
(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.5 mg).
Figure pct00713
실시예 210. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00714
(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(5.4 mg).
Figure pct00715
실시예 211. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00716
(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.3 mg).
Figure pct00717
실시예 212. N -((1 H -피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00718
(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(11.7 mg).
Figure pct00719
실시예 213. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00720
5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(19.3 mg).
Figure pct00721
실시예 214. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00722
(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22.8 mg).
Figure pct00723
실시예 215. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00724
(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(19.0 mg).
Figure pct00725
실시예 216. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00726
(2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(19.5 mg).
Figure pct00727
실시예 217. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00728
(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(16.4 mg).
Figure pct00729
실시예 218. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-1 H -인다졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00730
(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.2 mg).
Figure pct00731
실시예 219. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00732
(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.9 mg).
Figure pct00733
실시예 220. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4,4-디플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00734
(4,4-디플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(18.9 mg).
Figure pct00735
실시예 221. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00736
(5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(9.7 mg).
Figure pct00737
실시예 222. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(2- 플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00738
1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(20.8 mg).
Figure pct00739
실시예 223. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-1 H- 벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00740
(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.0 mg).
Figure pct00741
실시예 224. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00742
2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-5-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(12.5 mg).
Figure pct00743
실시예 225. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-(디플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00744
(5-(디플루오로메틸)이속사졸-3-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.1 mg).
Figure pct00745
실시예 226. N -((1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00746
(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.1 mg).
Figure pct00747
실시예 227. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00748
2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(21.3 mg).
Figure pct00749
실시예 228. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00750
5-(아미노메틸)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22.4 mg).
Figure pct00751
실시예 229. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-1 H -인다졸-6-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00752
(1-메틸-1H-인다졸-6-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22.8 mg).
Figure pct00753
실시예 230. N -((2-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00754
(2-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(19.6 mg).
Figure pct00755
실시예 231. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디하이드로-1 H -벤조[c][1,2]티아진-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00756
4-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]티아진 2,2-디옥사이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(11.4 mg).
Figure pct00757
실시예 232. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00758
(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(19.6 mg).
Figure pct00759
실시예 233. ( S )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(6-시아노크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00760
(S)-4-아미노크로만-6-카보니트릴을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(15.8 mg).
Figure pct00761
실시예 234. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00762
5-아미노-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(19.8 mg).
Figure pct00763
실시예 235. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00764
5-(아미노메틸)-1-메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.9 mg).
Figure pct00765
실시예 236. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3,4-디하이드로-2 H -피라노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00766
3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(13.1 mg).
Figure pct00767
실시예 237. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1,1-디옥시도-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00768
5-(아미노메틸)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21.0 mg).
Figure pct00769
실시예 238. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00770
(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(17.6 mg).
Figure pct00771
실시예 239. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00772
(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(24.1 mg).
Figure pct00773
실시예 240. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00774
4-아미노-2-메틸-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3(2H)-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(19.2 mg).
Figure pct00775
실시예 241. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00776
(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.7 mg).
Figure pct00777
실시예 242. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00778
5-(아미노메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22.1 mg).
Figure pct00779
실시예 243. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-플루오로-1 H -벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00780
(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(9.0 mg).
Figure pct00781
실시예 244. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00782
4-아미노-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3(2H)-온 디하이드로브로마이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(22.4 mg).
Figure pct00783
실시예 245. 실시예 245-A 및 실시예 245-B의 거울상이성질체 혼합물
실시예 245-A. ( S )-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00784
실시예 245-B. ( R )-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00785
4-(tert-부톡시카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 174의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(5.5 mg, 실시예 245).
Figure pct00786
표제 화합물의 2개의 거울상이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(10 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 50:50, 15분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 245-A. 첫 번째로 용출되는 화합물(2.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 7.24분이었다.
Figure pct00787
실시예 245-B. 두 번째로 용출되는 화합물(1.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 9.88분이었다.
Figure pct00788
실시예 246. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-플루오로-3-메틸사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00789
3-플루오로-3-메틸사이클로부탄-1-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(17.0 mg).
Figure pct00790
실시예 247. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00791
5-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(16.8 mg).
Figure pct00792
실시예 248. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00793
1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(18.4 mg, 실시예 248).
Figure pct00794
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하여 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(8 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 50:50, 25분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 248-A. 첫 번째로 용출되는 피크(5.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 17.03분이었다.
Figure pct00795
실시예 248-B. 두 번째로 용출되는 피크(5.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 21.87분이었다.
Figure pct00796
실시예 249. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00797
6-(트리플루오로메틸)옥산-3-아민(중간체 532, 55.0 mg, 0.33 mmol), HATU(156.4 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA(106.3 mg, 0.82 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 503, 100.0 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하고 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN/MeOH; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 50 B에서 66 B까지; 220 nm)로 추가로 정제하여 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(12.0 mg, 실시예 249).
Figure pct00798
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 사용하여 분리하여 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: Reg-AD
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상: Hex(8 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 65/35 v/v
유속: 45 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 249-A. 첫 번째로 용출되는 피크(67.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 12.5분이었다.
Figure pct00799
실시예 249-B. 두 번째로 용출되는 피크(66.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 19.0분이었다.
Figure pct00800
실시예 250. N -((1 H -인돌-2-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00801
(1H-인돌-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.1 mg).
Figure pct00802
실시예 251. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00803
6-메틸피리딘-2-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.9 mg).
Figure pct00804
실시예 252. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-메톡시크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00805
3-메톡시크로만-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(13.4 mg).
Figure pct00806
실시예 253. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00807
1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 179의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(9.3 mg).
Figure pct00808
실시예 254. N -((1 H -피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00809
(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.8 mg).
Figure pct00810
실시예 255. 실시예 255-A 및 실시예 255-B의 거울상이성질체 혼합물
실시예 255-A. ( S )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00811
실시예 255-B. ( R )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00812
메틸 2,2-디메틸피페리딘-4-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 171의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(6.5 mg, 실시예 255).
Figure pct00813
표제 화합물의 2개의 거울상이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(10 mM NH3ㆍMeOH):IPA = 80:20, 18분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 255-A. 첫 번째로 용출되는 화합물(1.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 7.02분이었다.
Figure pct00814
실시예 255-B. 두 번째로 용출되는 화합물(0.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 14.32분이었다.
Figure pct00815
실시예 256. 실시예 256-A 및 실시예 256-B의 거울상이성질체 혼합물
실시예 256-A. ( S )-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct00816
실시예 256-B. ( R )-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct00817
5-(tert-부톡시카보닐)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실산을 단계-1 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 174의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (S)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드 및 (R)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(4.3 mg, 실시예 256).
Figure pct00818
표제 화합물의 2개의 거울상이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(10 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 80:20, 20분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 256-A. 첫 번째로 용출되는 화합물(1.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 9.52분이었다.
Figure pct00819
실시예 256-B. 두 번째로 용출되는 화합물(1.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 17.13분이었다.
Figure pct00820
실시예 257. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00821
(1R,3s,5S)-8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 512, 297.3 mg, 0.76 mmol) 및 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(150.0 mg, 0.76 mmol)을 DMF(10 mL) 중 HOBt(133.6 mg, 0.99 mmol), EDCI(189.6 mg, 0.99 mmol) 및 DIPEA(0.39 mL, 2.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(300 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 257).
Figure pct00822
2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRALART 셀룰로스-SB
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex(10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 90/10 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 257-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(41.3 mg)를 고체로서 수득하였다. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.63분이었다.
Figure pct00823
실시예 257-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(125.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.45분이었다.
Figure pct00824
실시예 258. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00825
단계-1. Tert- 부틸 (1 R ,3 S ,5 S )-3-[[(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure pct00826
1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(155.0 mg, 0.94 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(239.0 mg, 0.94 mmol), HOBt(139.0 mg, 1.03 mmol), EDCI(198.0 mg, 1.03 mmol) 및 DIPEA(0.49 mL, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00827
단계-2. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00828
TFA(1.00 mL)를 DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(단계-1, 60.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, DIPEA를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(40 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00829
단계-3. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00830
5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 507, 19.0 mg, 0.08 mmol), HATU(18.0 mg, 0.05 mmol), 및 DIPEA(33 μL, 0.19 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중 (1R,3S,5S)-N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-2, 20.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 2/1 v/v)에 이어, 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 20×250 mm, 5 μm, 12 nm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 8분 내에 31% B에서 42% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(1.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00831
실시예 259. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 512)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 257-A 및 257-B의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 259).
2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex(10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 70/30 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 225/260 nm
실시예 259-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(65.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 17.6분이었다.
Figure pct00833
실시예 259-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(60.0 mg)를 고체로서 수득하였다. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.5분이었다.
Figure pct00834
실시예 260. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(5,6-디메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00835
5,6-디메틸피라진-2-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.0 mg).
Figure pct00836
실시예 261. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1 H -인돌-4-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00837
1H-인돌-4-아민을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물(4.2 mg)을 고체로서 수득한 것을 제외하고는, 실시예 103의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00838
실시예 262. 1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00839
1-(3-클로로페닐)메탄아민(29.0 mg, 0.2 mmol), HATU(98.0 mg, 0.3 mmol), 및 DIPEA(89 μL, 0.5 mmol)를 DMF(2.0 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 517, 60.0 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 15분 내에 25% B에서 35% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00840
실시예 263. 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드와 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00841
HOBt(67 mg, 0.5 mmol) 및 EDCI(95 mg, 0.5 mmol)를 DMF(3 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 518, 110 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(87 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드 및 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(100 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 263).
2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG
컬럼 치수: 20×250 mm, 5 μm
이동상: Hex:DCM = 3:1(10 mM NH3ㆍMeOH)/MeOH 51/49 내지 21/79 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 263-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(9.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.04분이었다.
Figure pct00842
실시예 263-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.46분이었다.
Figure pct00843
실시예 264. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드와 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 s )-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00844
4-아미노-1-메틸사이클로헥산-1-올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리된 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(실시예 264)를 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼
컬럼 치수: 19×150 mm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3H2O):MeCN
검출: 210/254 nm
실시예 264-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00845
실시예 264-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00846
실시예 265. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00847
2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 167의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(7.0 mg).
Figure pct00848
실시예 266. (2 S ,5 R )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,5 S )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,5 R )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,5 S )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00849
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실산(중간체 533, 50.0 mg, 0.1 mmol) 및 1-(3-클로로페닐)메탄아민(18. mg, 0.1 mmol)을 DMF(3 mL) 중 EDCI(31.9 mg, 0.17 mmol) 및 HOBt(22.4 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(67 μL, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (2S,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드를 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다(실시예 266).
4개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하여 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: Gemini-NX C18 AXAI Packed
컬럼 치수: 21.2×150 mm, 5 μm
구배: 물(0.1% FA)/MeCN, 57/43 내지 54/46 v/v
유속: 25 mL/분
검출(nm): 220/254
실시예 266-A. 첫 번째로 용출되는 피크(2.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 10.5분이었다.
Figure pct00850
실시예 266-B. 두 번째로 용출되는 피크(2.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 11.5분이었다.
Figure pct00851
실시예 267. N -[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00852
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산 중간체 518을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 262의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 12분 내에 20% B에서 30% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00853
실시예 268. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3-클로로페닐)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00854
HATU(128.9 mg, 0.3 mmol), DIPEA(0.12 mL, 0.7 mmol) 및 (1R,3S,5S)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(중간체 519, 63.0 mg, 0.2 mmol)를 DMF(5 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 520, 50.0 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(MeCN/물, 95/5 내지 5/95 v/v)로 정제하여 표제 화합물(19.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00855
실시예 269. N -[(3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00856
1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 518) 및 1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(중간체 514)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 262의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제한 다음, 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Xselect CSH OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 8분 내에 20% B에서 35% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(2.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00857
실시예 270. 1-[5-(5-클로로-2-에틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00858
HOBt(11.6 mg, 0.09 mmol) 및 EDCI(16.5 mg, 0.09 mmol)를 DMF(1.0 mL) 중 1-[5-(5-클로로-2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 521, 24.0 mg, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-(3-클로로페닐)메탄아민(11.2 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(35 μL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제한 다음, 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Xselect CSH OBD, 30×50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 35% B에서 52% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(2.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00859
실시예 271. 1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -(1 H -인돌-5-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00860
1-(1H-인돌-5-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 267의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XselectCSH OBD, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 20% B에서 33% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(9.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00861
실시예 272. N -[(2,3-디메틸-1 H -인돌-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00862
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 511) 및 1-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민(중간체 522)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 270의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다, 잔류물을 먼저 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제한 다음, 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 34% B에서 50% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(31.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00863
실시예 273. (2 R ,4 R )-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00864
(2R,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페리딘-4-카복실산을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 174의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.0 mg).
Figure pct00865
실시예 274. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00866
단계-1. 메틸 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00867
SOCl2(1.00 mL)를 5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 510, 90.0 mg, 0.35 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 THF(2.00 mL)에 용해시켰다. THF(1.00 mL) 및 DIPEA(274.0 mg, 2.13 mmol) 중 메틸 2,6-디메틸피페리딘-4-카복실레이트(60.0 mg, 0.35 mmol) 및 NaH(28.0 mg, 0.70 mmol, 광유 중 60% 분산액)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 완료 시 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복실산
Figure pct00868
물(0.50 mL) 중 LiOH(44.0 mg, 1.05 mmol)의 용액을 MeOH(1.00 mL) 중 메틸 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복실레이트(단계-1)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-클로로벤질)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00869
HATU(199.0 mg, 0.53 mmol) 및 (3-클로로페닐)메탄아민(50.0 mg, 0.35 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복실산(단계-2) 및 DIPEA(137.0 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 5 μm 10 nm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(3.6 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00870
실시예 275. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00871
메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민을 단계-5에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 170-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. DCM/MeOH(10:1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 고체로서 생성하였다(210.0 mg, 실시예 275).
Figure pct00872
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(10 mM NH3ㆍMeOH):IPA=70:30, 19분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 210/260 nm
실시예 275-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(35.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.10분이었다.
Figure pct00873
실시예 275-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(128.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.40분이었다.
Figure pct00874
실시예 276. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00875
EDCI(165.1 mg, 0.86 mmol), HOBt(116.4 mg, 0.86 mmol), 및 1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(중간체 523, 202.7 mg, 1.44 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(중간체 511, 200.0 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA(222.6 mg, 1.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 30 mL/분; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(162.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00876
실시예 277. (1 R ,3 s ,5 S )- N -((3-플루오로-1-메틸-1 H -인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00877
단계-1. 3-플루오로-1-메틸인다졸-5-카보니트릴
Figure pct00878
Selectfluor®(4.51 g, 12.73 mmol) 및 AcOH(1.00 mL)를 MeCN(10.00 mL) 중 1-메틸인다졸-5-카보니트릴(1.00 g, 6.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(623.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00879
단계-2. 1-(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메탄아민
Figure pct00880
Pd/C(300.0 mg, 2.82 mmol)를 MeOH(10.00 mL) 및 AcOH(5.00 mL) 중 3-플루오로-1-메틸인다졸-5-카보니트릴(단계-1, 600.0 mg, 3.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 수소 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(648.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00881
단계-3. tert- 부틸 (1 R , 3 S , 5 S )-3-[[(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure pct00882
HOBt(135.7 mg, 1.00 mmol), EDCI(192.6 mg, 1.00 mmol), 및 1-(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메탄아민(150.0 mg, 0.84 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-(tert-부톡시카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(256.5 mg, 1.00 mmol) 및 DIPEA(324.5 mg, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(249.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00883
단계-4. (1 R , 3 S , 5S)- N -[(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00884
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메틸]카바모일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(249.0 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(185.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00885
단계-5. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00886
HOBt(44.4 mg, 0.33 mmol), EDCI(63.0 mg, 0.33 mmol), 및 (1R,3S,5S)-N-[(3-플루오로-1-메틸인다졸-5-일)메틸]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(96.0 mg, 0.30 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 513, 60.0 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(98.1 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeOH; 구배: 10분 내에 61% B에서 71% B까지; 검출기, UV 220 nm)로 정제하여 표제 화합물(42.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00887
실시예 278. N -((3,3-디메틸인돌린-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00888
단계-1. 5-브로모-3,3-디메틸인돌린
Figure pct00889
THF 중 BH3(1 M, 21.00 mL)을 25℃에서 THF(5.00 mL) 중 5-브로모-3,3-디메틸-1H-인돌-2-온(1.00 g, 4.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(660.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00890
단계-2. tert- 부틸 5-브로모-3,3-디메틸인돌린-1-카복실레이트
Figure pct00891
디-tert-부틸 디카보네이트(2.55 g, 11.68 mmol) 및 DMAP(36.0 mg, 0.29 mmol)를 THF(50.00 mL) 중 5-브로모-3,3-디메틸인돌린(단계-1, 660.0 mg, 2.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(510.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00892
단계-3. tert- 부틸 5-시아노-3,3-디메틸인돌린-1-카복실레이트
Figure pct00893
Zn(CN)2(220.0 mg, 1.88 mmol) 및 Pd(PPh3)4(3.61 g, 3.13 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3,3-디메틸-2H-인돌-1-카복실레이트(단계-2, 510.0 mg, 1.56 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(244.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00894
단계-4. tert- 부틸 5-(아미노메틸)-3,3-디메틸인돌린-1-카복실레이트
Figure pct00895
Pd/C(60.0 mg) 및 AcOH(2.00 mL)를 MeOH(4.00 mL) 중 tert-부틸 5-시아노-3,3-디메틸-2H-인돌-1-카복실레이트(단계-3, 200.0 mg, 0.73 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00896
단계-5. tert- 부틸 5-[([1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-일]포름아미도)메틸]-3,3-디메틸-2 H -인돌-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00897
HATU(85.9 mg, 0.23 mmol) 및 tert-부틸 5-(아미노메틸)-3,3-디메틸-2H-인돌-1-카복실레이트(단계-4, 52.0 mg, 0.19 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(78.7 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(74.3 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00898
단계-6. N -((3,3-디메틸인돌린-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00899
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 5-[([1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-일]포름아미도)메틸]-3,3-디메틸-2H-인돌-1-카복실레이트(단계-5, 150.0 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: SHIMADZU(HPLC-01): 컬럼, YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 MeCN(7분 내에 25%에서 55%까지); 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(33.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00900
실시예 279. (1 R ,3 s ,5 S )- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00901
단계-1. 벤질 (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 합성
EDCI(185.0 mg, 0.97 mmol), HOBt(130.0 mg, 0.96 mmol), 및 벤질 (1R,3R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(190.0 mg, 0.77 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 538, 130.0 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(490.0 mg, 3.79 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00903
단계-2. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
Figure pct00904
LiOHㆍH2O(29.0 mg, 0.69 mmol, 1.99 당량)를 THF(2.00 mL), MeOH(2.00 mL), 및 H2O(2.00 mL) 중 벤질 (1R,3R,5S)-8-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(단계-5, 150.0 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 물에 용해시키고, HCl(1 M)을 사용하여 pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00905
단계-3. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00906
EDCI(89.0 mg, 0.46 mmol), HOBt(62.0 mg, 0.46 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(68.0 mg, 0.37 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(단계-7, 105.0 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(119.0 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Ascentis Express C18 OBD 컬럼, 50×2.1 mm; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20% B에서 50% B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 추가로 정제하여 표제 화합물(66.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00907
실시예 280. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00908
6-(트리플루오로메틸)옥산-3-아민(중간체 532)을 단계-5에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 170-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물(실시예 280)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(8 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 80:20, 21분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 280-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.81분이었다.
Figure pct00909
실시예 280-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(18.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.25분이었다.
Figure pct00910
실시예 280-C. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.53분이었다.
Figure pct00911
실시예 280-D. 네 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
네 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 17.57분이었다.
Figure pct00912
실시예 281. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)에틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00913
단계-1. 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1 H -인다졸
Figure pct00914
PMBCl(0.96 g, 6.16 mmol) 및 K2CO3(1.96 g, 14.21 mmol)을 DMF(20.00 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(1.00 g, 4.74 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.20 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00915
단계-2. 1-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1 H -인다졸-5-일)에탄-1-온
Figure pct00916
Pd(PPh3)4(349.0 mg, 0.30 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난(1.63 g, 4.53 mmol)을 25℃에서 DMF(20.00 mL) 중 5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸인다졸(단계-1, 500.0 mg, 1.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00917
단계-3. 1-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1 H -인다졸-5-일)에탄-1-아민
Figure pct00918
NH4OAc(196.0 mg, 2.55 mmol)를 EtOH(4.00 mL) 중 1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸인다졸-5-일]에타논(단계-2, 150.0 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(160.0 mg, 2.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00919
단계-4. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -(1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸인다졸-5-일]에틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00920
EDCI(23.1 mg, 0.26 mmol), HOBt(35.7 mg, 0.26 mmol) 및 1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸인다졸-5-일]에탄아민(단계-3, 60.0 mg, 0.20 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(70.8 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(78.8 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00921
단계-5. 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)에틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00922
TfOH(1.50 mL)를 25℃에서 TFA(3.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸인다졸-5-일]에틸)피페리딘-4-카복스아미드(단계-4, 60.0 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내에 10%에서 95%까지 구배; 검출기 UV 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(17.4 mg)을 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00923
실시예 282. 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드
Figure pct00924
단계-1. 메틸 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트
Figure pct00925
HATU(55.1 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트(28.2 mg, 0.15 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 506, 53.2 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA(76.0 μL, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 30 내지 50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00926
단계-2. 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실산
Figure pct00927
1 M LiOH(292.5 μL, 0.30 mmol)의 용액을 THF(1.00 ml) 및 물(1.00 ml) 중 메틸 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트(단계-1, 52.0 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 pH 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00928
단계-3. 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드
Figure pct00929
HATU(40.6 mg, 0.11 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(19.5 mg, 0.11 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실산(단계-3, 50.5 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA(50.8 μL, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 70 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(64.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00930
단계-4. 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드
Figure pct00931
TFA(3.00 mL)를 DCM(23.00 mL) 중 9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드(단계-3, 64.0 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5 내지 15% MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00932
실시예 283. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00933
HOBt(57.0 mg, 0.42 mmol), EDCI(80.0 mg, 0.42 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(74.0 mg, 0.40 mmol)을 DMF(20.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 524, 100.0 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(108.0 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성된 잔류물을 수득하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 8분 내에 26% B에서 38% B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 추가로 정제하여 표제 화합물(56.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00934
실시예 284. (1 R ,3 s ,5 S )- N -((3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00935
EDCI(80.2 mg, 0.42 mmol), HOBt(56.5 mg, 0.42 mmol), 및 1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(중간체 514, 69.1 mg, 0.42 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 524, 100.0 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(108.0 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄-분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 8분 내에 25% B에서 37% B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(30.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00936
실시예 285. (1 R ,3 R ,5 S )- N -[(2,3-디메틸-1 H -인돌-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00937
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508) 및 1-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민(중간체 522)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 266의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18, 30×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 7분 내에 38% B에서 52% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(9.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00938
실시예 286-A. ( R )-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00939
실시예 286-B. ( S )-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00940
HOBt(140.0 mg, 1.04 mmol), EDCI(198.7 mg, 1.04 mmol), 및 (1r, 4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(227.6 mg, 1.04 mmol)를 DMF(6.00 mL) 중 4-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 534, 270.0 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA(267.9 mg, 2.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 생성하였다.
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(8 mM NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 286-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(34.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.75분이었다.
Figure pct00941
실시예 286-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(41.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.75분이었다.
Figure pct00942
실시예 287-A. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00943
실시예 287-B. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00944
(S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산과 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526)의 혼합물을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 283의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 고체로서 수득하였다.
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄- 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(8 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 80:20, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 287-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(41.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.35분이었다.
Figure pct00945
실시예 287-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(39.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.16분이었다.
Figure pct00946
실시예 288-A. ( S )- N -((3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00947
실시예 288-B. ( R )- N -((3-플루오로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00948
EDCI(92.2 mg, 0.48 mmol), HOBt(65.0 mg, 0.48 mmol), 및 1-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(중간체 514, 72.8 mg, 0.44 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527, 150.0 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(155.4 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 30 mL/분; 구배: 20분 내에 35 B에서 60 B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물을 고체로서 수득하였다(50 mg).
Figure pct00949
표제 화합물의 2개의 거울상이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):EtOH = 50:50, 30분 동안 유지
유속: 15 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 288-A. 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체(10.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 14.62분이었다.
Figure pct00950
실시예 288-B. 두 번째로 용출되는 거울상이성질체(10.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 21.53분이었다.
Figure pct00951
실시예 289. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00952
6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(중간체 532)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 283의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 289).
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(8 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 80:20, 2분 동안 유지
유속: 50 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 289-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.75분이었다.
Figure pct00953
실시예 289-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(15.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.83분이었다.
Figure pct00954
실시예 289-C. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.40분이었다.
Figure pct00955
실시예 289-D. 네 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
네 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 17.80분이었다.
Figure pct00956
실시예 290. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( R )-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( S )-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00957
HATU(112.0 mg, 0.29 mmol) 및 1-[3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(48.0 mg, 0.27 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(104.0 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 30 mL/분; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(125.8 mg, 실시예 290).
Figure pct00958
Figure pct00959
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(10 mM NH3ㆍMeOH):EtOH = 90:10, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 290-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(46.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.43분이었다.
Figure pct00960
실시예 290-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(45.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.50분이었다.
Figure pct00961
실시예 291. (1 R ,3 s ,5 S )- N -(1,1-디메틸실리난-4-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00962
HATU(45.6 mg, 0.12 mmol) 및 1,1-디메틸실리난-4-아민 하이드로클로라이드(21.6 mg, 0.12 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 29.9 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(31.0 mg, 0.24 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 130 Å, 19×150 mm 5 μm 13 nm; 이동상 A: 물(20 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(20.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00963
실시예 292. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00964
(1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 524) 및 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 516)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 276의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(150 mg, 실시예 292)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00965
2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex:DCM = 3:1(10 mM NH3ㆍMEOH)/EtOH, 80/20 v/v
유속: 17 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 292-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(69.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.64분이었다.
Figure pct00966
실시예 292-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(15.7 mg)를 고체로서 수득하였다. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.02분이었다.
Figure pct00967
실시예 293-A. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00968
실시예 293-B. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00969
실시예 293-C. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00970
실시예 293-D. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00971
HATU(127.3 mg, 0.34 mmol), 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 516, 88.0 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA(86.6 mg, 0.67 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526-B, 80.0 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 혼합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00972
(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 2개의 부분입체이성질체(80.0 mg)를 키랄-분취용-HPLC로 정제하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA,
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex:DCM = 3:1(10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 90/10 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 293-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.88분이었다.
Figure pct00973
실시예 293-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(28.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.05분이었다.
Figure pct00974
별도로, 유사한 반응에서, (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526-A)의 혼합물을 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 516)과 반응하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 혼합물(xx mg)을 수득하였다.
(S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-HPLC로 정제하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA,
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex:DCM = 3:1(10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 90/10 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 293-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(5.1 mg)를 고체로서 수득하였다. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.03분이었다.
Figure pct00975
실시예 293-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(28.6 mg)를 고체로서 수득하였다. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.32분이었다.
Figure pct00976
실시예 294. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00977
4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 516) 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 267의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(140 mg, 실시예 294)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00978
표제 화합물의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA,
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex:DCM = 3:1(10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 80/20 v/v
유속: 17 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 294-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(71.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.32분이었다.
Figure pct00979
실시예 294-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.56분이었다.
Figure pct00980
실시예 295. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5 R ,8 r )-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5 S ,8 s )-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00981
8-아미노-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 301의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
(1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(실시예 295)을 분취용-HPLC을 사용하여 분리하였다.
컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼
컬럼 치수: 19×150 mm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3, 0.1% NH3H2O):MeCN
검출: 210/254 nm
실시예 295-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00982
실시예 295-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00983
실시예 296. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[( R )-1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00984
단계-1. tert- 부틸 ( R )-3-[4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00985
EDCI(217.6 mg, 1.1 mmol) 및 HOBt(153.4 mg, 1.1 mmol)를 DMF(6.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527, 170.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(101.5 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.40 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(270.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00986
단계-2. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[( R )-피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00987
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-[4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 270.0 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00988
단계-3. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[( R )-1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct00989
1-브로모-2-플루오로벤젠(94.9 mg, 0.5 mmol), RuPhos(37.9 mg, 0.08 mmol), RuPhos 팔라다사이클(Palladacycle) G3(68.0 mg, 0.08 mmol), 및 Cs2CO3(265.1 mg, 0.8 mmol)을 DMF(5 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(R)-피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 120.0 mg, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 먼저 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 25/1 v/v)로 정제한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 30 mL/분; 구배: 30분 내에 10% B에서 50% B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(0.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00990
실시예 297. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[1-옥사스피로[3.5]노난-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct00991
1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(중간체 523) 및 ((1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 276의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 키랄-분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB, 2×25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE(10 mM NH3ㆍMEOH); 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 20% B에서 20% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00992
실시예 298. (2 R ,4 S ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00993
단계-1. 메틸 1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00994
EDCI(671.7 mg, 3.50 mmol), HOBt(473.8 mg, 3.50 mmol), 및 메틸 2,5-디메틸피페리딘-4-카복실레이트(200.0 mg, 1.17 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 506, 448.4 mg, 1.17 mmol) 및 DIPEA(452.9 mg, 3.50 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00995
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실산
Figure pct00996
LiOHㆍH2O(96.6 mg, 4.03 mmol)를 MeOH(2.00 mL), H2O(2.00 mL) 및 THF(2.00 mL) 중 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 420.0 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석한 다음, 수성 HCl을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 감압 하에 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(350.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00997
단계-3. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸-N-[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct00998
HATU(394.0 mg, 1.04 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(151.9 mg, 0.83 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸피페리딘-4-카복실산(단계-2, 350.0 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA(267.9 mg, 2.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00999
단계-4. (2 R ,4 S ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R ,5 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R ,5 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01000
TFA(0.14 mL, 1.88 mmol)를 DCM(4.00 mL) 중 (1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,5-디메틸-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 420.0 mg, 0.63 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310.0 mg, 실시예 298)을 (2R,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
(380.0 mg).
Figure pct01001
표제 화합물의 8개의 부분입체이성질체를 분취용-HPLC를 사용하여 분리하여 각각 4개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼
컬럼 치수: 19×150 mm, 5 μm
이동상: 물(0.05% TFA):MeCN
검출: 220/254 nm
첫 번째로 용출되는 피크(15.0 mg)는 머무름 시간이 11.13분이었다.
두 번째로 용출되는 피크(200.0 mg)는 머무름 시간이 12.32분이었다.
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-HPLC로부터의 제1 분획(15.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하여 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: Viridis BEH Prep OBD 컬럼
컬럼 치수: 1.9×15 cm, 5 μm
이동상: 헥산:IPA = 85:15, 19.5분 동안 유지
유속: 15 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 298-A. 첫 번째로 용출되는 피크(2.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 11.25분이었다.
Figure pct01002
실시예 298-B. 두 번째로 용출되는 피크(2.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 16.56분이었다.
Figure pct01003
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-HPLC로부터의 제2 분획(200.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하여 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: Chiralpak IC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(10 mM NH3ㆍMeOH): EtOH
검출: 215/260 nm
첫 번째로 용출되는 피크(150.0 mg)는 머무름 시간이 10.89분이다.
두 번째로 용출되는 피크(30.0 mg)는 머무름 시간이 21.56분이다.
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 키랄-분취용-HPLC로부터의 제1 분획(150.0 mg)을 분취용-SFC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: N-Lux 3u i-셀룰로스-5 컬럼
컬럼 치수: 0.46 x 10 cm, 3 μm
이동상: EtOH(4.0분 동안 10%에서 50%까지, 2분 동안 50% 유지)
유속: 2 mL/분
검출: 220/254 nm
출구 압력: 100 bar
실시예 298-C. 첫 번째로 용출되는 화합물(36.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 2.40분이었다.
Figure pct01004
실시예 298-D. 두 번째로 용출되는 화합물(33.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 2.69분이었다.
Figure pct01005
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 키랄-분취용-HPLC로부터의 제2 분획(30.0 mg)을 분취용-SFC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: Chiralpak IC-3 컬럼
컬럼 치수: 0.46 x 5 cm, 3 μm
이동상: 헥산(0.1% DEA):EtOH = 70:30
검출: 220/254 nm
실시예 298-E. 첫 번째로 용출되는 화합물(7.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 2.36분이다.
Figure pct01006
실시예 298-F. 두 번째로 용출되는 화합물(7.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 4.65분이다.
Figure pct01007
실시예 299. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3 S ,6 S )-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3 R ,6 S )-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3 S ,6 R )-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01008
단계-1. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01009
1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민(중간체 528-A, 139.9 mg, 0.7 mmol)을 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 529, 300.0 mg, 0.6 mmol), EDCI(191.7 mg, 1.8 mmol), HOBt(240.9 mg, 1.8 mmol) 및 DIPEA(0.31 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(220 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01010
단계-2. (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3 S ,6 S )-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3 R ,6 S )-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 S ,5 S )- N -[(3 S ,6 R )-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01011
TFA(74 μL, 0.97 mmol)를 DCM(4.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-N-[1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-1, 220.0 mg, 0.32 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-[(3S,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3S,5S)-N-[(3R,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(130 mg, 실시예 299)을 고체로서 수득하였다.
표제 화합물을 분취용-HPLC로 정제하여 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획을 수득하였다.
컬럼: YMC-Actus Triart C18
컬럼 치수: 20×250 mm, 5 μm
구배: 물(1 mM FA)/MeCN, 90/10에서 35/65 v/v
유속: 25 mL/분
검출(nm): 254 nm
실시예 299-A. 첫 번째로 용출되는 피크(30 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01012
실시예 299-B. 두 번째로 용출되는 피크(65.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01013
첫 번째로 용출되는 피크(실시예 299-A)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex(10 mM NH3ㆍMeOH)/EtOH, 80/40 v/v
유속: 28 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 299-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.08분이었다.
Figure pct01014
실시예 299-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.17분이었다.
Figure pct01015
두 번째로 용출되는 피크(실시예 299-B)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: Hex(10 mM NH3ㆍMeOH)/IPA, 70/30 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 299-E. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.98분이었다.
Figure pct01016
실시예 299-F. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(18.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.11분이었다.
Figure pct01017
실시예 300-A. ( R) -4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01018
HATU(134.0 mg, 0.35 mmol) 및 1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(66.0 mg, 0.47 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (7R)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(실시예 308, 단계-3b, 80.0 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(91.0 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 30 mL/분; 구배: 20분 내에 15 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 추가로 정제하여 표제 화합물(5.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01019
실시예 300-B. ( S )-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01020
(7S)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(실시예 308, 단계-3a)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 119의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.0 mg).
Figure pct01021
실시예 301. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01022
단계-1. tert- 부틸 (4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01023
트리메틸(퍼플루오로에틸)실란(1.10 g, 5.74 mmol) 및 TBAF(1.53 g, 5.85 mmol)를 0℃에서 THF(10.00 mL) 중 tert-부틸 (4-옥소사이클로헥실)카바메이트(600.0 mg, 2.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, DCM에 용해시키고, 물로 추출하였다. 수성층을 DCM으로 추가로 추출하고, 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(4/1 v/v 내지 1.5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(40.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01024
단계-2. 4-아미노-1-(퍼플루오로에틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드
Figure pct01025
HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 88.0 mg, 2.40 mmol)을 22℃에서 1,4-디옥산(0.60 mL) 중 tert-부틸 (4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)카바메이트(단계-1, 40.0 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(32.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01026
단계-3. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01027
HOBt(22.0 mg, 0.14 mmol), EDCI(28.0 mg, 0.14 mmol), 및 4-아미노-1-(퍼플루오로에틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(단계-2, 31.0 mg, 0.12 mmol)를 DMF(1.60 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 36.0 mg, 96.0 μmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc/물(1/1 v/v)로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물(32.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01028
실시예 302. (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 R ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1s,4s)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01029
HOBt(81.2 mg, 0.60 mmol), EDCI(115.2 mg, 0.60 mmol), 및 4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(중간체 530, 79.0 mg, 0.44 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 150.0 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(258.9 mg, 2.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(150.0 mg, 실시예 302)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01030
표제 화합물의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: MTBE(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH)/MeOH, 90/10 v/v
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254 nm
실시예 302-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(42.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.81분이었다.
Figure pct01031
실시예 302-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(43.9 mg)를 고체로서 수득하였다. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.68분이었다.
Figure pct01032
실시예 303. (1 R ,3 s ,5 S )- N -((1 r ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 s ,5 S )- N -((1 s ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01033
EDCI(10.0 mg, 0.06 mmol), HOBt(7.00 mg, 0.06 mmol), 및 4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 535-A, 9.0 mg, 0.05 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 14.0 mg, 0.04 mmol)과 DIPEA(14.0 mg, 0.11 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 12분 내에 20% B에서 30% B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(2.6 mg, 실시예 303).
Figure pct01034
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 90:10, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 303-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(84.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.04분이었다.
Figure pct01035
실시예 303-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.74분이었다.
Figure pct01036
실시예 304. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]- N -[(1 s ,4 s )-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01037
EDCI(60.0 mg, 0.31 mmol), HOBt(42.0 mg, 0.31 mmol), 및 4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 531, 50.0 mg, 0.21 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 78.00 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(81.0 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 12분 내에 30% B에서 40% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드와 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(62 mg, 실시예 304)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01038
2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC로 정제하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
구배: MTBE(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH)/IPA
유속: 20 mL/분
검출(nm): 220/254
실시예 304-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.52분이었다.
Figure pct01039
실시예 304-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(5.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.76분이었다.
Figure pct01040
실시예 305. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01041
단계-1. 메틸 5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트
Figure pct01042
NaH(209.0 mg, 5.2 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 DMF(5.0 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(900.0 mg, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, SEMCl(0.93 mL, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(830 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01043
단계-2. 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트
Figure pct01044
5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일보론산(640.0 mg, 3.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(365.0 mg, 0.5 mmol), 및 K3PO4(1.0 g, 5.0 mmol)를 1,4-디옥산(10.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(단계-1, 840 mg, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(450.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01045
단계-3. (1 R ,3 S ,5 S )-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01046
AlMe3(1 M, 1.30 mL, 1.30 mmol)을 질소 분위기 하에 톨루엔(3 mL) 중 (1R,3S,5S)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(중간체 536, 251 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(단계-2, 200 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, AlMe3(1 M, 2 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반한 다음, MeOH를 첨가한 다음, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3); 이동상 B: MeCN; 구배: 12분 내에 35% B에서 47% B까지; 검출: 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01047
실시예 306. A 부분입체이성질체 혼합물 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01048
HATU(690.0 mg, 1.80 mmol) 및 1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민(중간체 528-B, 200.0 mg, 1.20 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 500.0 mg, 1.32 mmol) 및 DIPEA(1.40 g, 10.80 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드, (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드, (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드, 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(실시예 306)을 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획으로 수득하였다.
실시예 306-A. 첫 번째로 용출되는 스팟(240.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01049
실시예 306-B. 두 번째로 용출되는 스팟(55.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01050
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터 첫 번째로 용출되는 스팟(240 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):EtOH = 50:50, 30분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 306-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.97분이었다.
Figure pct01051
실시예 306-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 25.54분이었다.
Figure pct01052
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터 두 번째로 용출되는 스팟(55 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):EtOH = 70:30, 15분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 306-E. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(18.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.36분이었다.
Figure pct01053
실시예 306-F. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.74분이었다.
Figure pct01054
실시예 307. (1 R ,3 s ,5 S )- N -(3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01055
HATU(45.0 mg, 0.12 mmol) 및 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(중간체 537, 48.0 mg, 0.17 mmol)를 22℃에서 16시간 동안 DMF(0.46 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 40.0 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(94.0 μL, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc/물(1/1 v/v)로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물(44.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
실시예 308-A. 실시예 308-C 및 실시예 308-D의 부분입체이성질체 혼합물
실시예 308-B. 실시예 308-E 및 실시예 308-F의 부분입체이성질체 혼합물
실시예 308-C. ( S )- N -((1 r ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01056
실시예 308-D. ( S )- N -((1 s ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01057
실시예 308-E. ( R )- N -((1 r ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01058
실시예 308-F. ( R )- N -((1 s ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01059
단계-1. 메틸 4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct01060
HOBt(496.3 mg, 3.67 mmol), EDCI(704.1 mg, 3.67 mmol), 및 메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 하이드로클로라이드(554.0 mg, 2.69 mmol, CAS#: 2253630-26-9, Enamine Ltd.)를 DMF(5.00 mL) 중 5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(중간체 538, 500.0 mg, 2.45 mmol) 및 DIPEA(1.58 g, 12.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물 중 NH3HCO3, 이동상 B: MeCN; 10분 내에 20%에서 30% B까지 구배; 검출기, UV 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01061
단계-2. 메틸 (7 S )-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 및 메틸 (7 R )-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct01062
메틸 4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-1, 600.0 mg, 1.69 mmol)의 2개의 거울상이성질체를 키랄-분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: CHIRALPAK IE, 3×25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 32 mL/분; 구배: 30분 내에 50 B에서 50 B까지; 검출기, UV 220/254 nm)로 분리하였다. 첫 번째로 용출되는 화합물((7S)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산)은 고체로서 수득하였고(300.0 mg) 머무름 시간이 12.26분이었다. 두 번째로 용출되는 화합물((7R)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산)을 고체로서 수득하였고(270.0 mg), 머무름 시간은 23.81분이었다.
Figure pct01063
단계-3a. (7 S )-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct01064
LiOHㆍH2O(46.1 mg, 1.10 mmol)를 H2O(1.00 mL), THF(1.00 mL) 및 MeOH(1.00 mL) 중 메틸 (7S)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-2, 150.0 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01065
단계-3b. (7 R )-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct01066
LiOHㆍH2O(53.1 mg, 1.27 mmol)를 H2O(1.00 mL), THF(1.00 mL) 및 MeOH(1.00 mL) 중 메틸 (7R)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-2, 150.0 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(140.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01067
단계-4a. ( S )- N -(4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01068
HOBt(77.2 mg, 0.57 mmol), EDCI(109.5 mg, 0.57 mmol), 및 4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(88.5 mg, 0.42 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-3a, 130.0 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(246.1 mg, 1.90 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(25/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 308-A).
Figure pct01069
단계-4b. ( R )- N -(4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01070
HOBt(89.1 mg, 0.66 mmol), EDCI(126.4 mg, 0.66 mmol), 및 4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(102.1 mg, 0.48 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (7R)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-3b, 150.0 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(284.0 mg, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(25/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 308-B).
Figure pct01071
단계-5a. ( S )- N -((1 r ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 s ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01072
실시예 308-A로부터의 2개의 부분입체이성질체의 혼합물(단계-4a, 120.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):MeOH = 90:10, 42분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 308-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(47.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.33분이었다.
Figure pct01073
실시예 308-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((S)-N-((1s,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(0.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 20.14분이었다.
Figure pct01074
단계-5b. ( R )- N -((1 s ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( R )- N -((1 r ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01075
실시예 308-B로부터의 2개의 부분입체이성질체의 혼합물(단계-4b, 110.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 80:20, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 308-E. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((R)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(36.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.89분이었다.
Figure pct01076
실시예 308-F. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(0.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.44분이었다.
Figure pct01077
실시예 309-A. ( S )- N -((1 r ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01078
실시예 309-B. ( S )- N -((1 s ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01079
실시예 309-C. ( R )- N -((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01080
실시예 309-D. ( R )- N -((1 s ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01081
단계-1a. ( S )- N -(4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01082
HOBt(48.0 mg, 0.35 mmol), EDCI(67.0 mg, 0.35 mmol), 및 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(139.0 mg, 0.70 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(실시예 308, 단계-3a, 80.0 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(151.0 mg, 1.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01083
단계-1b. ( R )- N -(4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01084
HOBt(59.0 mg, 0.44 mmol), EDCI(84.0 mg, 0.44 mmol), 및 4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(58.0 mg, 0.29 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (7R)-4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(실시예 308, 단계-3b, 100.0 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(189.0 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01085
단계-2a. ( S )- N -((1 r ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 s ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01086
단계-1a로부터의 표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):MeOH = 50:50, 10분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 309-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((S)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(18.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 3.27분이었다.
Figure pct01087
실시예 309-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((S)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(27.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.65분이었다.
Figure pct01088
단계-2b. ( R )- N -((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( R )- N -((1 s ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01089
단계-1b로부터의 표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):MeOH = 80:20, 21분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 309-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((R)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복삼)(9.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.43분이었다.
Figure pct01090
실시예 309-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체 ((R)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드)(23.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.37분이었다.
Figure pct01091
실시예 310. 4-(4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-2-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01092
단계-1. 에틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-카복실레이트 및 에틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-카복실레이트
Figure pct01093
SEMCl(0.49 mL, 2.74 mmol)을 0℃에서 DMF(40.00 ml) 중 에틸 4-브로모-1H-이미다졸-2-카복실레이트(500.0 mg, 2.28 mmol) 및 K2CO3(379.0 mg, 2.74 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물로 희석하고, 염수로 세척하였다. 농축된 잔류물을 10 내지 20% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(416.0 mg)를 오일로서 수득하고(LCMS (ESI): [M+H]+: 349.5), 에틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(169.0 mg)를 오일로서 수득하였다(LCMS (ESI): [M+H]+: 349.5).
단계-2. 에틸 4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-카복실레이트
Figure pct01094
Pd(dppf)Cl2(105.0 mg, 0.13 mmol), K2CO3(119.0 mg, 0.86 mmol), 및 KOAc(63.0 mg, 0.64 mmol)를 1,4-디옥산(2.00 mL) 중 에틸 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(단계-1, 150.0 mg, 0.43 mmol), 4-브로모-6-메틸피리딘-3-올(120.0 mg, 0.64 mmol), 및 1, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(164.0 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 스파징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 탈기된 물(0.4 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물로 희석하고, 염수로 세척하였다. 농축된 잔류물을 20 내지 100% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(49.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01095
단계-3. 4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-카복실산
Figure pct01096
LiOH(물 중 1 M, 46.0 μL, 0.05 mmol)를 MeOH(1.00 mL) 중 에틸 4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(단계-2, 5.80 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(1 M)을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 20 내지 30% MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.4 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01097
단계-4. 4-(4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-2-카보닐)- N -((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01098
HATU(3.9 mg, 10.3 μmol) 및 N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(3.3 mg, 10.3 μmol)를 DMF(0.50 mL) 중 4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(단계-3, 2.4 mg, 6.9 μmol) 및 DIPEA(3.60 μL, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM(1.00 mL) 및 TFA(1.00 mL)를 농축된 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 0 내지 40% 물/MeCN(0.1% 포름산)으로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물(2.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01099
실시예 311. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01100
EDCI(160.5 mg, 0.84 mmol), HOBt(113.1 mg, 0.84 mmol), 1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민(중간체 528-B, 305.0 mg, 1.67 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 524, 200.0 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(432.8 mg, 3.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH 10/1 v/v)로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(실시예 311)을 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획으로 수득하였다. 제1 분획(263.0 mg)을 고체로서 수득하고(LCMS (ESI): [M+H]+: 523.2), 제2 분획(93.0 mg)을 고체로서 수득하였다(LCMS (ESI): [M+H]+: 523.2).
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제1 분획(263.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 33분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 311-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(43.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.64분이었다.
Figure pct01101
실시예 311-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(44.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.92분이었다.
Figure pct01102
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제2 분획(93.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IF 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MBTE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 38분 동안 유지
유속: 13 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 311-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.05분이었다.
Figure pct01103
실시예 311-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 29.13분이었다.
Figure pct01104
실시예 312-A. ( R )- N -((1 r ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01105
실시예 312-B. ( S )- N -((1 r ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01106
HATU(270.0 mg, 0.71 mmol) 및 (1r,4r)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(중간체 535-B, 100.0 mg, 0.47 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527, 177.0 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(184.0 mg, 1.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 고체로서 수득하였다(190.0 mg).
Figure pct01107
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3ㆍMeOH):EtOH = 50:50, 14분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 312-A. 첫 번째로 용출되는 화합물(32.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 5.71분이었다.
Figure pct01108
실시예 312-B. 두 번째로 용출되는 화합물(35.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 10.23분이었다.
Figure pct01109
실시예 313-A. ( R )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01110
실시예 313-B. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01111
4-(아미노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 288의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(120.0 mg).
Figure pct01112
표제 화합물의 2개의 거울상이성질체를 분취용-키랄-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA=70:30, 25분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 313-A. 첫 번째로 용출되는 화합물(35.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 7.12분이었다.
Figure pct01113
실시예 313-B. 두 번째로 용출되는 화합물(38.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 화합물은 머무름 시간이 17.65분이었다.
Figure pct01114
실시예 314. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01115
단계-1. 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카복실산
Figure pct01116
LiOHㆍH2O(0.63 g, 14.91 mmol)를 THF(12.00 mL), MeOH(12.00 ml), 및 H2O(12.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(중간체 506, 단계-1, 2.50 g, 7.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, 수성 HCl(1 M)을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01117
단계-2. 벤질 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트
Figure pct01118
HOBt(1.41 g, 10.41 mmol), EDCI(2.00 g, 10.41 mmol), 및 벤질 (1R,3R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(1.70 g, 6.94 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(단계-1, 2.23 g, 6.94 mmol)과 DIPEA(2.69 g, 20.83 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/4 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01119
단계-3. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
Figure pct01120
LiOHㆍH2O(0.31 g, 7.29 mmol)를 THF(5.00 mL), MeOH(5.00 ml), 및 H2O(5.00 mL) 중 벤질 (1R,3s,5S)-8-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(단계-2, 2.00 g, 3.65 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, 수성 HCl(1 M)을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.60 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01121
단계-4. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01122
HOBt(884.0 mg, 6.54 mmol), EDCI(1.25 g, 6.54 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(919.0 mg, 5.02 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (1R,3R,5S)-8-(5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(단계-3, 1.60 g, 4.36 mmol)과 DIPEA(2.81 g, 21.81 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/4 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.60 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01123
단계-5. (3-((1 R ,3 s ,5 S )-3-(((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바모일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-5-일)보론산
Figure pct01124
Pd(dppf)Cl2(168.0 mg, 0.20 mmol) 및 KOAc(303.0 mg, 3.09 mmol)를 질소 분위기 하에 1,4-디옥산(32.00 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-4, 640.0 mg, 1.03 mmol) 및 B2Pin2(523.0 mg, 2.06 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 생성된 잔류물을 용액으로서 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-6. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01125
Pd(dppf)Cl2(11.0 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4(41.0 mg, 0.19 mmol)를 질소 분위기 하에 1,4-디옥산(1 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 1,4-디옥산(0.06 mmol) 및 4-브로모-2,3-디메틸피리딘(24.2 mg, 0.13 mmol) 중 (3-((1R,3s,5S)-3-(((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바모일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산(단계-5, 1.0 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여액을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: welFlash C18-I, 20-40 μm, 120 g; 이동상 A: 물(0.1% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 15분 내에 40% B에서 85% B까지; 220/254 nm)로 정제하였다. 2방울의 진한 HCl을 MeOH(2.00 mL) 중 정제된 잔류물의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 130 Å, 19×150 mm 5 μm 13 nm; 이동상 A: 물(20 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 검출기, UV 210/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(6.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01126
실시예 315. (1 R ,3 s ,5 S )- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01127
4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 단계-6에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 314의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.8 mg).
Figure pct01128
실시예 316. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01129
4-브로모-2-에틸피리딘을 단계-6에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 314의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(9.7 mg).
Figure pct01130
실시예 317. (1 R ,3 s ,5 S )- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01131
(4-브로모피리딘-2-일)메탄올을 단계-6에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 314의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(9.9 mg).
Figure pct01132
실시예 318. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01133
단계-1. Tert- 부틸 (3-옥소-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct01134
메탄설폰산(98.1 μL, 1.51 mmol)을 0℃에서 DCE(4.00 mL) 중 tert-부틸 (4-에티닐-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트(이는 WO 2004002992에 따라 제조되었으며, 또한 시판됨)(241.0 mg, 1.01 mmol), BrettPhos AuNTf2(51.0 mg, 50.4 μmol) 및 8-에틸퀴놀린 1-옥사이드(349.0 mg, 2.01 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후 22℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산(1/4 v/v 내지 3/7 v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(170.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01135
단계-2. Tert- 부틸 (3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct01136
트리메틸(트리플루오로메틸)실란(504.0 μL, 3.41 mmol) 및 CsF(526.0 mg, 3.46 mmol)를 0℃에서 THF(0.50 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트(단계-1, 145.0 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산(3/7 v/v 내지 1/3 v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(110.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01137
단계-3. Tert- 부틸 (3-(((메틸티오)카보노티오일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct01138
NaH(5.0 mg, 0.13 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 THF(1.10 mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트(단계-2, 37.0 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. CS2(0.01 mL, 0.17 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, MeI(0.02 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(26.0 mg)을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01139
단계-4. Tert- 부틸 (3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct01140
1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란(45.0 mg, 0.18 mmol) 및 AIBN(2.0 mg, 0.01 mmol)을 22℃에서 톨루엔(1.70 mL) 중 tert-부틸 (3-(((메틸티오)카보노티오일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트(단계-3, 50.0 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, EtOAc/사이클로헥산(1/9 v/v 내지 3/7 v/v)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(13.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01141
단계-5. 2,2,2-트리플루오로-1-((3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-l5-아자네일)에탄-1-온
Figure pct01142
TFA(32.0 μL, 0.42 mmol)를 0℃에서 DCM(0.11 mL) 중 tert-부틸 (3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트(단계-4, 13.0 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 고 진공 하에 추가로 건조시켰다. 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물을 함유하는 생성된 잔류물(14.0 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01143
단계-6. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01144
HATU(12.0 mg, 0.03 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(단계-5, 15.0 mg, 0.05 mmol)를 DMF(0.10 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 11.0 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(26.0 μL, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제한 후, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2.5% MeOH/DCM으로 용출시키는 분취용-TLC에 적용하고, 마지막으로 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))에 적용하여 표제 화합물(3.3 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01145
실시예 319. (1 R ,3 s ,5 S )- N -(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01146
단계-1. 11-플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-온
Figure pct01147
THF(3.00 mL) 중 1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-온(370.0 mg, 1.74 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF(14.30 mL) 중 LiHMDS(1 M, 1.59 mL, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 교반한 후 NFSI(500.0 mg, 1.59 mmol)를 THF(3.00 mL)에 용액으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc(0/1 v/v 내지 4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(234.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01148
단계-2. 11-플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-올
Figure pct01149
NaBH4(46.1 mg, 1.22 mmol)를 0℃에서 MeOH(5.08 mL) 중 11-플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-온(단계-1, 234.0 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc(9/1 v/v 내지 4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(191.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01150
단계-3. 11,12-디플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸
Figure pct01151
DAST(0.19 mL, 1.46 mmol)를 DCM(7.32 mL) 중 11-플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸-12-올(단계-2, 170.0 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반된 포화 NaHCO3 수용액에 적가하였다. 수성층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc(1/0 v/v에서 9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(23 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01152
단계-4. 3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온
Figure pct01153
TFA(0.13 mL, 15.0 μmol)를 0℃에서 DCM(0.26 mL) 중 11,12-디플루오로-1,4,9-트리옥사디스피로[4.2.48.25]테트라데칸(단계-3, 30.0 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(24.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01154
단계-5. 3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 옥심
Figure pct01155
3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(단계-4, 24.0 mg, 0.13 mmol)을 22℃에서 MeOH(0.20 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.6 mg, 0.14 mmol) 및 아세트산나트륨(13.0 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 MeOH(0.20 mL)에 용액으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(3/1 v/v 내지 3/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(7.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01156
단계-6. tert- 부틸 (3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카바메이트
Figure pct01157
NaBH4(10.3 mg, 0.27 mmol)를 -78℃에서 MeOH(0.68 mL) 중 3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 옥심(단계-5, 7.0 mg, 0.03 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(10.5 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4.5시간 동안 0℃까지 가온하였다. Boc2O(11.2 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, 염수로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 수성 물질을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(10.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01158
단계-7. 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드--(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-l4-아잔
Figure pct01159
TFA(26.0 μL, 0.34 mmol)를 0℃에서 DCM(0.21 mL) 중 tert-부틸 (3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카바메이트(단계-6, 10.0 mg, 34.3 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(10.5 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01160
단계-8. (1 R ,3 s ,5 S )- N -(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01161
HATU(11.2 mg, 29.4 μmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드--(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-l4-아잔(단계-7, 10.6 mg, 34.73 μmol)을 DMF(0.20 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 10.0 mg, 26.7 μmol) 및 DIPEA(23.0 μL, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물(6.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01162
실시예 320. (1 R ,3 s ,5 S )- N -(4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01163
단계-1. 2,2,2-트리플루오로아세트알데하이드, 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-아미늄 염
Figure pct01164
TFA(0.08 mL, 1.00 mmol)를 0℃에서 DCM(0.21 mL) 중 tert-부틸 (4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)카바메이트(중간체 540, 30.0 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 부분입체이성질체 혼합물의 표제 화합물(31.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01165
단계-2. (1 R ,3 s ,5 S )- N -(4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01166
HATU(28.0 mg, 0.07 mmol) 및 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(단계-1, 32.0 mg, 0.10 mmol)를 DMF(0.2 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 25.0 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물(19.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01167
실시예 321. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸 - 3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸 - 3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H-피라졸- 3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01168
(S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 311의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(실시예 321)을 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획으로 수득하였다. 제1 분획(90.0 mg)을 오일로서 수득하고(LCMS (ESI): [M+H]+: 539.2), 제2 분획(23.0 mg)을 오일로서 수득하였다(LCMS (ESI): [M+H]+: 539.2).
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제1 분획(90.0 mg)을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 80:20, 27분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 321-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(28.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.53분이었다.
Figure pct01169
실시예 321-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 20.09분이었다.
Figure pct01170
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제2 분획(23.0 mg)을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 321-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.40분이었다.
Figure pct01171
실시예 321-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.30분이었다.
Figure pct01172
실시예 322. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01173
(R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-B)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 311의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(실시예 322)을 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획으로 수득하였다. 제1 분획(90.0 mg)을 오일로서 수득하고(LCMS (ESI): 539.2 [M+H]+), 제2 분획(1.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 322-C).
Figure pct01174
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제1 분획(90.0 mg)을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 95:5, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 322-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.93분이었다.
Figure pct01175
실시예 322-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(17.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.71분이었다.
Figure pct01176
실시예 323. (R)-N -((1 r ,4 R )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 r ,4 S )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01177
단계-1. (1 r ,4 r )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct01178
K2CO3(6.00 g, 43.67 mmol)을 MeCN(10.00 mL) 중 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(2.00 g, 10.92 mmol)과 벤질 브로마이드(4.30 g, 25.11 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(3.60 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01179
단계-2. (1 r ,4 r )- N , N -디벤질-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct01180
NaH(39.6 mg, 1.65 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(단계-1, 300.0 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도에탄(643.7 mg, 4.13 mmol)을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르, 1/10 v/v)로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01181
단계-3. (1 r ,4 r )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct01182
Pd/C(50.0 mg)를 MeOH(3.00 mL) 중 (1r,4r)-N,N-디벤질-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-2, 130.0 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(70.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01183
단계-4. (7 R )-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01184
HOBt(56.4 mg, 0.42 mmol), EDCI(80.0 mg, 0.42 mmol), 및 (1r,4r)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-3, 76.4 mg, 0.362 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526, 99.7 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(143.8 mg, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (7R)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(57.0 mg)를 부분입체이성질체의 오일 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01185
2개의 부분입체이성질체(57.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH= 90:10, 12분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 323-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(5.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.35분이었다.
Figure pct01186
실시예 323-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.91분이었다.
Figure pct01187
실시예 324. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸 - 3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸 - 3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01188
요오도메탄을 단계-2에서 출발 물질로서 사용하고 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527)을 단계-4에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 323의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
2개의 부분입체이성질체의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 90:10, 21분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 324-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(51.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.80분이었다.
Figure pct01189
실시예 324-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(45.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.55분이었다.
Figure pct01190
실시예 325. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4 S ,7 r )-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4 R ,7 s )-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01191
(S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A)을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 276의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4S,7r)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4R,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(60.0 mg).
Figure pct01192
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 325-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.38분이었다.
Figure pct01193
실시예 325-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(0.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.95분이었다.
Figure pct01194
실시예 326. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸 - 3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01195
단계-1. Tert-부틸 N-[6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct01196
Rh/Al2O3(0.14 g, 1.34 mmol) 및 HOAc(4.00 mL)를 MeOH(30.00 mL) 중 tert-부틸 N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카바메이트(3.50 g, 13.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 atm H2 분위기 하에 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(2.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01197
단계-2. Tert- 부틸 N -[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct01198
2,2-디메틸옥시란(0.60 g, 8.39 mmol) 및 K2CO3(2.32 g, 16.78 mmol)을 EtOH(8.00 mL) 및 H2O(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(단계-1, 1.50 g, 5.59 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(750.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01199
단계-3. Tert -부틸 N -[1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct01200
Et2NSF3(461.2 mg, 2.87 mmol)을 DCM(6.00 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(단계-2, 750.0 mg, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(700.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01201
단계-4. 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민
Figure pct01202
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트(단계-3, 700.0 mg, 2.05 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01203
단계-5. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01204
EDCI(411.5 mg, 2.15 mmol), HOBt(290.0 mg, 2.15 mmol), 및 1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민(단계-4, 400.0 mg, 1.65 mmol)을 DMF(6.00 ml) 중 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 529, 833.2 mg, 1.65 mmol) 및 DIPEA(640.2 mg, 4.95 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(750.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01205
단계-6. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 S )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 S )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 R ,6 R )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3 S ,6 R )-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01206
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-N-[(3S,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-5, 750.0 mg, 1.028 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 40분 내에 5% B에서 60% B까지; 검출기, 220/254 nm)로 정제하여 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드 및 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(500.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01207
4개의 부분입체이성질체(400.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 85:15, 23분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 326-A 및 실시예 326-B. 첫 번째로 용출되는 피크(180.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 9.13분이었다.
실시예 326-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(111.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.83분이었다.
Figure pct01208
실시예 326-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.93분이었다.
Figure pct01209
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(180.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH): EtOH = 80:20, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 326-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(76.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.37분이었다.
Figure pct01210
실시예 326-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(9.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.75분이었다.
Figure pct01211
실시예 327. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸 - 3-카보닐)- N -((5 R ,8 r )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5 S ,8 s )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5 S ,8 r )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5 R ,8 s )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01212
단계-1. 8-(디벤질아미노)-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct01213
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.54 g, 11.96 mmol)를 AcOH(0.10 mL) 및 DCE(6.00 mL) 중 1-아자스피로[4.5]데칸-2,8-디온(1.00 g, 5.98 mmol), 디벤질 아민(1.30 g, 6.59 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/ MeOH, 19/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01214
단계-2. 8-(디벤질아미노)-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct01215
NaH(110.2 mg, 2.76 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 DMF(6.00 mL) 중 8-(디벤질아미노)-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온(단계-1, 800.0 mg, 2.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI(391.0 mg, 2.76 mmol)를 0℃에서 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 30/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(810.0 mg)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct01216
단계-3. 8-아미노-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct01217
Pd/C(160.0 mg)를 0℃에서 MeOH(6.00 mL) 중 8-(디벤질아미노)-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온(단계-2, 800.0 mg, 2.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(360.0 mg)을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct01218
단계-4. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((5 R ,8 r )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((5 S ,8 s )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5 S ,8 r )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5 R ,8 s )-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01219
EDCI(122.9 mg, 0.64 mmol), HOBt(86.6 mg, 0.64 mmol), 및 8-아미노-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온(단계-3, 194.7 mg, 1.07 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527, 200.0 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(207.1 mg, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(300.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01220
4개의 부분입체이성질체(300.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 70:30, 15분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 327-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(91.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.01분이었다.
Figure pct01221
실시예 327-B 및 실시예 327-C. 두 번째로 용출되는 피크(140.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 6.51분이었다.
실시예 327-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(26.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.45분이었다.
Figure pct01222
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 두 번째로 용출되는 피크(140.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 50:50, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 327-B. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(52.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 3.87분이었다.
Figure pct01223
실시예 327-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(21.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.50분이었다.
Figure pct01224
실시예 328. (R)-N -((5 R ,8 r )-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((5 S ,8 s )-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((5 S ,8 r )-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((5 R ,8 s )-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01225
요오도에탄을 단계-2에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 327의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (R)-N-((5R,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((5S,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5S,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5R,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물(실시예 328)을 고체로서 수득하였다(200.0 mg).
Figure pct01226
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 70:30, 18분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 328-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(28.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.00분이었다.
Figure pct01227
실시예 328-B 및 실시예 328-C. 두 번째로 용출되는 피크는 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 8.29분이었다.
실시예 328-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.44분이었다.
Figure pct01228
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 포함하는 두 번째로 용출되는 피크를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 80:20, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 328-B. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.62분이었다.
Figure pct01229
실시예 328-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(32.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.94분이었다.
Figure pct01230
실시예 329-A. (S)-N -((1 r ,4 S )-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01231
(2-브로모에틸)디메틸아민을 단계-2에서 출발 물질로서 사용하고 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A)을 단계-4에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 323의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20% B에서 최대 40% B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(49.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01232
실시예 329-B. (R)-N -((1 r ,4 R )-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01233
(2-브로모에틸)디메틸아민을 단계-2에서 출발 물질로서 사용하고 (R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-B)을 단계-4에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 323의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20% B에서 최대 40% B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(12.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01234
실시예 330. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01235
단계-1. (1 r ,4 r )- N , N -디벤질-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct01236
NaH(79.2 mg, 3.30 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(600.0 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.15 g, 8.26 mmol)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(394.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01237
단계-2. 2-(((1 r ,4 r )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에탄-1-올
Figure pct01238
DCM 중 BBr3(1 M, 0.69 mL)을 0℃에서 DCM(4.00 mL) 중 (1r,4r)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-1, 145.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01239
단계-3. 2-(((1 r ,4 r )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에탄-1-올
Figure pct01240
Pd/C(18.0 mg)를 MeOH(4.00 mL) 중 2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에탄-1-올(단계-2, 90.0 mg, 0.22 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C를 여과해내었다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01241
단계-4. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01242
HOBt(29.2 mg, 0.22 mmol), EDCI(41.5 mg, 0.22 mmol), 및 2-[[(1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]에탄올(단계-3, 32.8 mg, 0.14 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527, 54.0 mg, 0.14 mmol)과 DIPEA(74.6 mg, 0.58 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(45.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01243
2개의 부분입체이성질체(45.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 22분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 330-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.24분이었다.
Figure pct01244
실시예 330-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 17.96분이었다.
실시예 331. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01246
단계-1. Tert- 부틸 (3 R )-3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01247
K2CO3(6.68 g, 48.32 mmol) 및 벤질 브로마이드(4.59 g, 26.85 mmol)를 0℃에서 MeCN(23.00 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.37 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOA(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.70 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01248
단계-2. (3 R )- N , N -디벤질피롤리딘-3-아민
Figure pct01249
TFA(5.00 mL)를 0℃에서 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 1.00 g, 2.73 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(650.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01250
단계-3. 1-[(3 R )-3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure pct01251
TEA(3.42 g, 33.79 mmol)를 DCM(15.00 mL) 중 (3R)-N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(단계-2, 3.00 g, 11.26 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 무수물(3.55 g, 16.89 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01252
단계-4. (3 R )- N , N -디벤질-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
Figure pct01253
BH3-THF(13.25 mL, 13.25 mmol)를 0℃에서 무수 THF(15.00 mL) 중 1-[(3R)-3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논(단계-3, 3.00 g, 8.28 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01254
단계-5. (3 R )-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민
Figure pct01255
Pd/C(450.0 mg)를 0℃에서 MeOH(10.00 mL) 중 (3R)-N,N-디벤질-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민(단계-4, 1.50 g, 4.31 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01256
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01257
HOBt(216.6 mg, 1.60 mmol), EDCI(307.2 mg, 1.60 mmol), 및 (3R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-아민(단계-5, 161.7 mg, 0.96 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527, 300.0 mg, 0.80 mmol)과 DIPEA(517.8 mg, 4.00 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(200.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01258
2개의 부분입체이성질체(200.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 11분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 331-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(49.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.43분이었다.
Figure pct01259
실시예 331-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(49.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.94분이었다.
Figure pct01260
실시예 332. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01261
tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 331의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다, 생성된 잔류물을 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(45.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
2개의 부분입체이성질체의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 15분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 332-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.07분이었다.
Figure pct01262
실시예 332-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.74분이었다.
Figure pct01263
실시예 333. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct01264
단계-1. N -벤질-4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복스아미드
Figure pct01265
EDCI(921.0 mg, 4.80 mmol), HOBt(649.0 mg, 4.80 mmol), 및 벤질아민(343.0 mg, 3.20 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산(500.0 mg, 3.20 mmol)과 DIPEA(2.10 g, 16.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(630.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01266
단계-2. 4-[(벤질아미노)메틸]바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-올
Figure pct01267
LiAlH4(472.0 mg, 12.43 mmol)를 THF(5.00 mL) 중 N-벤질-4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복스아미드(단계-1, 610.0 mg, 2.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(390.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01268
단계-3. 4-(아미노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-올
Figure pct01269
Pd/C(39.0 mg)를 MeOH(5.00 mL) 중 4-[(벤질아미노)메틸]바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-올(단계-2, 390.0 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(120.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01270
단계-4. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct01271
LiOHㆍH2O(162.0 mg, 3.86 mmol)를 THF(3.00 mL), MeOH(3.00 mL) 및 H2O(3.00 mL) 중 메틸 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(중간체 527-A의 합성으로부터 단계-1, 1.00 g, 1.93 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(950.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01272
단계-5. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]- N -([4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01273
HOBt(215.0 mg, 1.59 mmol), EDCI(305.0 mg, 1.59 mmol), 및 4-(아미노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-올(단계-3, 150.0 mg, 1.06 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-4, 536.0 mg, 1.06 mmol)과 DIPEA(686.0 mg, 5.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01274
단계-6. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01275
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-N-([4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-5, 300.0 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(220.0 mg)를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01276
2개의 거울상이성질체(220.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 16분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 333-A. 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체(60.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 11.81분이었다.
Figure pct01277
실시예 333-B. 두 번째로 용출되는 거울상이성질체(64.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 19.40분이었다.
Figure pct01278
실시예 334. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01279
단계-1. Tert- 부틸 N -[4-(디벤질카바모일)바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]카바메이트
Figure pct01280
EDCI(1.59 g, 0.01 mol), HOBt(1.12 g, 0.01 mmol), 및 디벤질 아민(0.98 g, 5.00 mmol)을 DMF(15.00 mL) 중 4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복실산(1.00 g, 4.14 mmol)과 DIPEA(2.68 g, 21.00 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.90 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01281
단계-2. 4-아미노- N , N -디벤질바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아미드
Figure pct01282
TFA(8.00 mL)를 0℃에서 DCM(8.00 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(디벤질카바모일)바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]카바메이트(단계-1, 1.90 g, 4.52 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01283
단계-3. N , N -디벤질-4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아미드
Figure pct01284
NaNO2(516.8 mg, 7.49 mmol)를 AcOH(0.50 mL) 및 H2O(5.00 mL) 중 4-아미노-N,N-디벤질바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아미드(단계-2, 800.0 mg, 2.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각되게 하였다. 이어서, MeOH(3.00 mL) 중 KOH(1.12 g, 19.98 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01285
단계-4. 4-[(디벤질아미노)메틸]바이사이클로[2.1.1]헥산-1-올
Figure pct01286
BH3-THF(3.11 mL, 3.11 mmol)를 THF(1.00 mL) 중 N,N-디벤질-4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아미드(단계-3, 100.0 mg, 0.31 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01287
단계-5. 4-(아미노메틸)바이사이클로[2.1.1]헥산-1-올
Figure pct01288
Pd/C(24.0 mg)를 0℃에서 MeOH(2.00 mL) 중 4-[(디벤질아미노)메틸]바이사이클로[2.1.1]헥산-1-올(단계-4, 30.0 mg, 0.10 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(11.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01289
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01290
HOBt(25.5 mg, 0.19 mmol), EDCI(36.2 mg, 0.19 mmol), 및 4-(아미노메틸)바이사이클로[2.1.1]헥산-1-올(단계-5, 12.0 mg, 0.09 mmol)을 DMF(1.50 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 38.9 mg, 0.10 mmol)과 DIPEA(61.0 mg, 0.47 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XSelect CSH Fluoro 페닐, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeOH; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 45% B에서 55% B까지; 검출: 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(4.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01291
실시예 335. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01292
단계-1. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]- N -([4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01293
HOBt(31.9 mg, 0.24 mmol), EDCI(45.2 mg, 0.24 mmol), 및 4-(아미노메틸)바이사이클로[2.1.1]헥산-1-올(실시예 334의 합성으로부터 단계-5, 15.0 mg, 0.12 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(실시예 333의 합성으로부터 단계-4, 71.4 mg, 0.14 mmol)과 DIPEA(76.2 mg, 0.59 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01294
단계-2. 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01295
TFA(0.50 mL)를 DCM(0.50 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-N-([4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-1, 20.0 mg, 0.03 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01296
실시예 336. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01297
3-(아미노메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18 컬럼; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 45% B에서 55% B까지; 검출: 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(14.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01298
실시예 337. (S)-N -((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N -((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct01299
(2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메탄아민 염화수소를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 288의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(65.0 mg)를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
2개의 거울상이성질체의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 90:10, 11분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 337-A. 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체(14.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 6.72분이었다.
Figure pct01300
실시예 337-B. 두 번째로 용출되는 거울상이성질체(11.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 7.83분이었다.
Figure pct01301
실시예 338. (S)-N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01302
단계-1. 에틸 5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H- 피란-2-일)-1 H- 피라졸-3-카복실레이트
Figure pct01303
4-클로로-6-메톡시피리미딘(388.3 mg, 2.69 mmol), K3PO4(1425.2 mg, 6.71 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(327.5 mg, 0.448 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 5-(에톡시카보닐)-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일보론산(600.0 mg, 2.24 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01304
단계-2. 에틸 5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트
Figure pct01305
트리플루오로아세트산(6.00 mL)을 DCM(6.00 mL) 중 에틸 5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 450.0 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01306
단계-3. 5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카복실산
Figure pct01307
LiOHㆍH2O(152.1 mg, 3.62 mmol)를 THF(2.00 mL), MeOH(2.00 ml), 및 H2O(2.00 mL) 중 에틸 5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 300.0 mg, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수성 HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 4로 산성화하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01308
단계-4. 메틸 4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct01309
HOBt(174.9 mg, 1.29 mmol), EDCI(248.1 mg, 1.29 mmol), 및 메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(230.0 mg, 1.12 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(단계-3, 190.0 mg, 0.86 mmol)과 DIPEA(446.1 mg, 3.45 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(260.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01310
단계-5. 4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct01311
LiOHㆍH2O(117.5 mg, 2.80 mmol)를 THF(1.50 mL), MeOH(1.50 mL), 및 H2O(1.50 mL) 중 메틸 4-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-4, 260.0 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수성 HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(140.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01312
단계-6. (S)- N-((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01313
HOBt(79.4 mg, 0.59 mmol), EDCI(112.7 mg, 0.59 mmol), 메틸 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(106.4 mg, 0.51 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 4-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-5, 140.0 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA(202.5 mg, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01314
2개의 부분입체이성질체(50.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 15분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 338-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.74분이었다.
Figure pct01315
실시예 338-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.66분이었다.
Figure pct01316
실시예 339. (R)-N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01317
단계-1. 4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct01318
LiOH.H2O(59.0 mg, 1.41 mmol)를 THF(2.00 mL), MeOH(2.00 mL) 및 H2O(2.00 mL) 중 메틸 4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(실시예 308의 합성으로부터 단계-1, 250.0 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수성 HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 4로 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01319
단계-2. (R)-N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01320
HOBt(89.1 mg, 0.66 mmol), EDCI(126.4 mg, 0.66 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(125.5 mg, 0.57 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 4-[5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-1, 150.0 mg, 0.44 mmol)과 DIPEA(284.0 mg, 2.20 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(18/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(180.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01321
2개의 부분입체이성질체(180.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 20분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 339-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(34.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.47분이었다.
Figure pct01322
실시예 339-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(46.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.61분이었다.
Figure pct01323
실시예 340. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 S ,4 S )-4-( (S)- 2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,4 S )-4-( (R)- 2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01324
단계-1. 2-메톡시프로필 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct01325
Tf2O(25.04 g, 88.75 mmol) 및 TEA(8.98 g, 88.77 mmol)를 0℃에서 DCM(10.00 mL) 중 2-메톡시프로판올(4.00 g, 44.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(660.0 mg) 액체로서 수득하였다.
단계-2. (1 r ,4 r )- N , N -디벤질-4-(2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct01326
NaH(61.7 mg, 1.54 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 THF(4.00 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(실시예 323의 합성으로부터 단계-1, 280.0 mg, 0.77 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메톡시프로필 트리플루오로메탄설포네이트(단계-1, 660.0 mg, 1.62 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01327
단계-3. (1 r ,4 r )-4-(2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민
Figure pct01328
Pd/C(125.0 mg)를 0℃에서 MeOH(3.00 mL) 중 (1r,4r)-N,N-디벤질-4-(2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-3, 250.0 mg, 0.58 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 고체로서 수득하였다(100.0 mg).
Figure pct01329
단계-4. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 S ,4 S )-4-( (S)- 2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,4 S )-4-( (R)- 2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01330
HOBt(84.7 mg, 0.63 mmol), EDCI(120.2 mg, 0.63 mmol), 및 (1r,4r)-4-(2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-아민(단계-3, 80.0 mg, 0.31 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 129.1 mg, 0.35 mmol)과 DIPEA(202.5 mg, 1.57 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/20 v/v)로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,4S)-4-((R)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(120.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01331
2개의 부분입체이성질체(80.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 95:5, 29분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 340-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 21.48분이었다.
Figure pct01332
실시예 340-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 24.89분이었다.
Figure pct01333
실시예 341. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (R)- 4,5,6,7-테트라하이드로-2 H- 인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (S)- 4,5,6,7-테트라하이드로-2 H- 인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01334
단계-1. N -벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H- 인다졸-5-카복스아미드
Figure pct01335
EDCI(865.2 mg, 4.51 mmol), HOBt(609.8 mg, 4.51 mmol), 및 벤질아민(386.9 mg, 3.61 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실산(500.0 mg, 3.01 mmol) 및 DIPEA(1944.33 mg, 15.044 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01336
단계-2. 벤질(4,5,6,7-테트라하이드로-1 H- 인다졸-5-일메틸)아민
Figure pct01337
BH3-THF(7.80 mL, 7.83 mmol)를 0℃에서 THF(2.00 mL) 중 N-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미드(단계-1, 200.0 mg, 0.78 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. MeOH(6.00 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01338
단계-3. 1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1 H- 인다졸-5-일)메탄아민
Figure pct01339
Pd/C(25.0 mg)를 0℃에서 MeOH(3.00 mL) 중 벤질(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일메틸)아민(단계-2, 70.0 mg, 0.29 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01340
단계-4. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (R)- 4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (S)- 4,5,6,7-테트라하이드로-2 H -인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01341
EDCI(76.8 mg, 0.40 mmol), HOBt(54.0 mg, 0.40 mmol), 및 1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(단계-3, 40.0 mg, 0.27 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(170.0 mg, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(55.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 341).
Figure pct01342
2개의 부분입체이성질체(50.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 341-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.39분이었다.
Figure pct01343
실시예 341-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(13.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.95분이었다.
Figure pct01344
실시예 342. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -(( (R)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -(( (S)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01345
단계-1. 이미다조[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct01346
시안화아연(595.9 mg, 5.08 mmol) 및 Pd(PPh3)4(586.5 mg, 0.51 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘(1.00 g, 5.08 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(24/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01347
단계-2. 1-[5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]메탄아민
Figure pct01348
Pd/C(100.0 mg)를 MeOH(6.00 mL) 및 AcOH(3.00 mL) 중 이미다조[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴(단계-1, 250.0 mg, 1.75 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기(30 atm) 하에 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(200.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01349
단계-3. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (R)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (S)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01350
HOBt(144.4 mg, 1.07 mmol), EDCI(204.8 mg, 1.07 mmol), 및 1-[5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-7-일]메탄아민(단계-2, 181.0 mg, 1.20 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 200.0 mg, 0.53 mmol)과 DIPEA(345.2 mg, 2.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 13% B에서 43% B까지; 파장: 254 nm)로 정제하여 (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H -피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(88.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 342).
Figure pct01351
2개의 부분입체이성질체(88.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH): 1/1 MeOH/DCM = 60:40, 18분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 342-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(25.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.57분이었다.
Figure pct01352
실시예 342-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(27.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.95분이었다.
Figure pct01353
실시예 343. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01354
(1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 10% B에서 30% B까지; 검출: 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(74.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01355
실시예 344. (R)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -( (R)- 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -( (R)- 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01356
단계-1. 1-[(3 R )-3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct01357
2,2-디메틸옥시란(324.8 mg, 4.51 mmol) 및 K2CO3(622.6 mg, 4.51 mmol)을 EtOH(4.00 mL) 및 물(0.40 mL) 중 (3R)-N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(400.0 mg, 1.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(19/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(410.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01358
단계-2. 1-[(3 R )-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct01359
Pd/C(123.0 mg)를 0℃에서 MeOH(4.00 mL) 중 1-[(3R)-3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올(단계-1, 410.0 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(177.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01360
단계-3a. (R)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -( (R)- 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01361
HOBt(72.6 mg, 0.54 mmol), EDCI(103.0 mg, 0.54 mmol), 및 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올(단계-2, 85.0 mg, 0.54 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-B, 100.6 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(173.6 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 10 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(47.2 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 344-A).
Figure pct01362
단계-3b. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -( (R)- 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01363
HOBt(72.6 mg, 0.54 mmol), EDCI(103.0 mg, 0.54 mmol), 및 1-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올(단계-2, 85.0 mg, 0.54 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.6 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(173.6 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 10 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(26.8 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 344-B).
Figure pct01364
실시예 345. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -( (S)- 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -( (S)- 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01365
(3S)-N,N-디벤질피롤리딘-3-아민을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 345의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(27.0 mg)를 고체로서 수득하였다(실시예 345-A).
Figure pct01366
(R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(10.2 mg)를 고체로서 수득하였다(실시예 345-B).
Figure pct01367
실시예 346. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (R)- 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (S)- 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01368
단계-1. 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure pct01369
Zn(CN)2(789.2 mg, 6.72 mmol) 및 Pd(PPh3)4(517.7 mg, 0.45 mmol)를 DMF(8.00 mL) 중 7-브로모-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(950.0 mg, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 0 B에서 20 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(212.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01370
단계-2. 1-[3-메틸-5 H ,6 H ,7 H ,8 H- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메탄아민
Figure pct01371
PtO2(180.0 mg)를 AcOH(5.00 mL) 중 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카보니트릴(단계-1, 180.0 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01372
단계-3. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (R)- 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -(( (S)- 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01373
HOBt(54.1 mg, 0.40 mmol), EDCI(76.8 mg, 0.40 mmol) 및 1-[3-메틸-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메탄아민(단계-2, 168.7 mg, 1.01 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(207.1 mg, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 0 B에서 20 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(2.1 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 346).
Figure pct01374
2개의 부분입체이성질체(28.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 50:50, 20분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 346-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.35분이었다.
Figure pct01375
실시예 346-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 17.07분이었다.
Figure pct01376
실시예 347. (1 r ,4 R )- N -( (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1 s ,4 S )- N -( (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸 - 3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1 r ,4 S )- N -( (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1 s ,4 R )- N -( (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01377
단계-1. Tert- 부틸 7-[4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산아미도]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트
Figure pct01378
HOBt(254.8 mg, 1.89 mmol), EDCI(361.4 mg, 1.89 mmol), 및 tert-부틸 7-아미노-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(213.3 mg, 0.94 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복실산(200.0 mg, 0.94 mmol)과 DIPEA(609.2 mg, 4.71 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/20 v/v)로 정제하여 표제 화합물(280.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01379
단계-2. N -[4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct01380
TFA(4.00 mL)를 0℃에서 DCM(4.00 mL) 중 tert-부틸 7-[4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산아미도]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(단계-1, 280.0 mg, 0.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01381
단계-3. N -[4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct01382
HATU(476.0 mg, 1.25 mmol) 및 N-[4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드(단계-2, 300.8 mg, 0.94 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 230.0 mg, 0.63 mmol)과 DIPEA(809.0 mg, 6.26 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01383
단계-4. (1 r ,4 R )- N -( (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1 s ,4 S )- N -( (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1 r ,4 S )- N -( (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1 s ,4 R )- N -( (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드
Figure pct01384
TFA(4.00 mL)를 0℃에서 DCM(4.00 mL) 중 N-[4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드(단계-3, 400.0 mg, 0.60 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 1/2 v/v)로 정제하여 (1r,4R)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1s,4S)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1r,4S)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드 및 (1s,4R)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 347).
Figure pct01385
4개의 부분입체이성질체(160.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 75:25, 30분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 347-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(19.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.86분이었다.
Figure pct01386
실시예 347-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(25.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.29분이었다.
Figure pct01387
실시예 347-C. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.86분이었다.
Figure pct01388
실시예 347-D. 네 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
네 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 23.10분이었다.
Figure pct01389
실시예 348. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01390
단계-1. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01391
EDCI(56.5 mg, 0.30 mmol), HOBt(39.8 mg, 0.30 mmol), 및 tert-부틸 8-아미노-1-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트(50.0 mg, 0.20 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 81.0 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(127.0 mg, 0.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMC/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01392
단계-2. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01393
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-1. 100.0 mg, 0.16 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01394
실시예 349. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(1-(옥세탄-3-일)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01395
3-옥세타논(35.3 mg, 0.49 mmol) 및 분자체(4 Å)(50.0 mg)를 MeOH(4.00 mL) 및 AcOH(0.10 mL) 중 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 348, 50.0 mg, 0.10 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(18.5 mg, 0.29 mmol)을 반응 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(2.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01396
실시예 350. (S)-N -((1 r ,4 S )-4-(2-아미노에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01397
단계-1. ( tert- 부톡시카보닐)(2-(((1 r ,4 r )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)설팜산
Figure pct01398
NaH(20.0 mg, 0.82 mmol)를 0℃에서 DMF(3.00 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(200.0 mg, 0.55 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드(184.0 mg, 0.82 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 13/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01399
단계-2. tert -부틸 (2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)카바메이트
Figure pct01400
황산(0.40 mL)을 0℃에서 H2O(2.00 mL) 및 DCM(2.00 mL) 중 (tert-부톡시카보닐)(2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)설팜산(단계-1, 250.0 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 혼합물을 pH 7로 중성화하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01401
단계-3. tert -부틸 (2-(((1 r ,4 r )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)카바메이트
Figure pct01402
MeOH(3.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(((1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)카바메이트(단계-2, 180.0 mg, 0.35 mmol) 및 Pd/C(60.0 mg)의 용액을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 생성된 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(127.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01403
단계-4. tert -부틸 (2-(((1 S ,4 r )-4-( (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)카바메이트
Figure pct01404
EDCI(62.0 mg, 0.32 mmol) 및 HOBt(43.0 mg, 0.32 mmol), 및 tert-부틸 (2-(((1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)카바메이트(단계-3, 70.0 mg, 0.21 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 80.0 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(83.0 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01405
단계-5. (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-(2-아미노에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01406
HCl(1.00 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)을 1,4-디옥산(1.00 mL) 중 tert-부틸 (2-(((1S,4r)-4-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)에틸)카바메이트(단계-4, 100.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 10 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(29.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01407
실시예 351. (S)-N- (1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01408
단계-1. tert- 부틸 8-(디벤질아미노)-1-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트
Figure pct01409
K2CO3(543.3 mg, 3.93 mmol)을 MeCN(6.00 mL) 중 tert-부틸 8-아미노-1-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.97 mmol)와 벤질 브로마이드(1.01 g, 5.90 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(650.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01410
단계-2. N , N -디벤질-1-아자스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct01411
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 8-(디벤질아미노)-1-아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트(단계-1, 650.0 mg, 1.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(6/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01412
단계-3. 1-[8-(디벤질아미노)-1-아자스피로[4.5]데칸-1-일]프로판-2-온
Figure pct01413
Cs2CO3(584.4 mg, 1.79 mmol)을 0℃에서 MeCN(5.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-아자스피로[4.5]데칸-8-아민(단계-2, 400.0 mg, 1.20 mmol)과 브로모아세톤(327.6 mg, 2.39 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(13/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
단계-4. N , N -디벤질-1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct01415
DAST(350.8 mg, 2.18 mmol)를 0℃에서 DCM(2.00 mL) 중 1-[8-(디벤질아미노)-1-아자스피로[4.5]데칸-1-일]프로판-2-온(단계-3, 170.0 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(28.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01416
단계-5. 1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct01417
Pd/C(9.0 mg)를 0℃에서 MeOH(2.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-아민(단계-4, 30.0 mg, 0.07 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(15.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01418
단계-6. (S)-N- (1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01419
EDCI(24.8 mg, 0.13 mmol), HOBt(17.5 mg, 0.13 mmol), 및 1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-아민(15.0 mg, 0.07 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 29.0 mg, 0.08 mmol)과 DIPEA(41.7 mg, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-SFC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart Diol-HILIC, 3×25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2 M NH3-MeOH); 유속: 60 mL/분; 구배: 등용매 30% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9.12; 샘플 용매: MeOH; 주입 부피: 2 mL; 실행 횟수: 4)로 정제하여 표제 화합물(0.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01420
실시예 352. (S)-N- ((1 S ,4 S )-4-( (S)- 2-아미노프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01421
tert-부틸 (S)-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 2,2-디옥사이드를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 350의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(61.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01422
실시예 353. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 S ,4 S )-4-( (S)- 2-하이드록시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01423
단계-1. [(2 S )-1-[[(1 r ,4 r )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]프로판-2-일]옥시설폰산
Figure pct01424
NaH(49.5 mg, 1.24 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 DMF(4.00 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(300.0 mg, 0.83 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-4-메틸-1,3,2-디옥사티올란 2,2-디옥사이드(171.1 mg, 1.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(500.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01425
단계-2. [(2 S )-1-[[(1 r ,4 r )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]프로판-2-일]옥시설폰산
Figure pct01426
HCl(4.00 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)을 0℃에서 THF(4.00 mL) 중 [(2S)-1-[[(1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]프로판-2-일]옥시설폰산(단계-1, 475.0 mg, 0.95 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 중성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01427
단계-3. (2 S )-1-[[(1 r ,4 r )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]프로판-2-올
Figure pct01428
Pd/C(81.1 mg)를 0℃에서 MeOH(6.00 mL) 중 (2S)-1-[[(1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]프로판-2-올(단계-2, 270.0 mg, 0.64 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(180.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01429
단계-4. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 S ,4 S )-4-( (S)- 2-하이드록시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01430
HOBt(93.8 mg, 0.69 mmol), EDCI(133.1 mg, 0.69 mmol), 및 (2S)-1-[[(1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]옥시]프로판-2-올(108.9 mg, 0.45 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 130.0 mg, 0.35 mmol)과 DIPEA(224.4 mg, 1.74 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(83.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01431
실시예 354. (7 S )- N- (8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01432
8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(23.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01433
실시예 355. (S)-N- ((1 S ,3 R )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 S ,3 S )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01434
단계-1. tert -부틸 N -[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸]카바메이트
Figure pct01435
AcOH(0.06 mL) 및 tert-부틸 N-(2,2-디메틸-3-옥소사이클로부틸)카바메이트(497.7 mg, 2.33 mmol)를 DCE(6.00 mL) 중 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(335.0 mg, 2.33 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(989.1 mg, 4.67 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01436
단계-2. 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부탄-1-아민
Figure pct01437
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸]카바메이트(단계-1, 650.0 mg, 2.14 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(350.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01438
단계-3. (S)-N- ((1 S ,3 R )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((1 S ,3 S )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01439
EDCI(153.5 mg, 0.80 mmol), HOBt(108.2 mg, 0.80 mmol), 및 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부탄-1-아민(163.6 mg, 0.80 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 149.9 mg, 0.40 mmol)과 DIPEA(517.6 mg, 4.01 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((1S,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01440
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼
컬럼 치수: 19×250 mm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O):MeCN = 56:44 내지 40:60, 10분 동안
유속: 25 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 355-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(5.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.90분이었다.
Figure pct01441
실시예 355-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.42분이었다.
Figure pct01442
실시예 356. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (S)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (R)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01443
단계-1. N , N- 디페닐-5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct01444
HATU(1.88 g, 4.94 mmol) 및 디벤질 아민(584.1 mg, 2.96 mmol)을 DMF(8.00 mL) 중 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 하이드로클로라이드(500.0 mg, 2.47 mmol)와 DIPEA(1.28 g, 9.87 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01445
단계-2. 디벤질([5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸])아민
Figure pct01446
LiAlH4(318.6 mg, 8.40 mmol)를 0℃에서 THF(10.00 mL) 중 N,N-디벤질-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드(단계-1, 580.0 mg, 1.68 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(24/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01447
단계-3. 1-[5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]메탄아민
Figure pct01448
Pd/C(65.0 mg)를 0℃에서 MeOH(4.00 mL) 중 디벤질([5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸])아민(단계-2, 250.0 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(120.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01449
단계-4. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (S)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (R)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01450
HOBt(108.3 mg, 0.80 mmol), EDCI(153.6 mg, 0.80 mmol), 및 1-[5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]메탄아민(단계-3, 90.9 mg, 0.60 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 150.0 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(258.9 mg, 2.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(70 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 356).
Figure pct01451
2개의 부분입체이성질체(70.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 39분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 356-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 23.19분이었다.
Figure pct01452
실시예 356-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(12.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 32.53분이었다.
Figure pct01453
실시예 357. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (S)- 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8 H- [1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (R)- 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8 H- [1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01454
단계-1. 6-((디벤질아미노)메틸)모르폴린-3-온
Figure pct01455
MeCN(15.00 mL) 중 6-(아미노메틸)모르폴린-3-온(1.00 g, 7.68 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.63 g, 15.36 mmol), Cs2CO3(6.26 g, 19.20 mmol)의 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(470.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01456
단계-2. 6-((디벤질아미노)메틸)모르폴린-3-티온
Figure pct01457
톨루엔(4.00 mL) 중 6-[(디벤질아미노)메틸]모르폴린-3-온(단계-1, 450.0 mg, 1.45 mmol) 및 라웨슨 시약(586.4 mg, 1.45 mmol)의 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(175.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01458
단계-3. N,N -디벤질-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8 H- [1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메탄아민
Figure pct01459
크실렌(1.00 mL) 중 6-((디벤질아미노)메틸)모르폴린-3-티온(단계-2, 75.0 mg, 0.23 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(147.1 mg, 1.14 mmol)의 용액을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 30/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01460
단계-4. (3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8 H- [1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메탄아민
Figure pct01461
MeOH(3.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메탄아민(단계-3, 100.0 mg, 0.24 mmol) 및 Pd/C(100.0 mg)의 용액을 H2 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(55.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01462
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (S)- 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8 H- [1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( (R)- 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8 H- [1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01463
EDCI(64.5 mg, 0.33 mmol), HOBt(45.5 mg, 0.33 mmol), 및 (3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메탄아민(단계-4, 49.9 mg, 0.22 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 84.0 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(145.0 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(6.2 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 357).
Figure pct01464
2개의 부분입체이성질체(240.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 50:50, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 357-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(84.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.78분이었다.
Figure pct01465
실시예 357-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(83.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.26분이었다.
Figure pct01466
실시예 358. (S)-N -((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01467
1-(3-클로로피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(69.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01468
실시예 359. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01469
1-(3-메틸피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 10 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(78.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01470
실시예 360. (S)-N- ( (R)- 1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (S)- 1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01471
1-(3-클로로피리딘-2-일)에탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 40 mL/분; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(157 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 360).
Figure pct01472
2개의 부분입체이성질체(157.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 30분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 360-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(41.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.32분이었다.
Figure pct01473
실시예 360-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(54.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 21.18분이었다.
Figure pct01474
실시예 361. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01475
1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(66.5 mg)을 고체로서 수득하였다
Figure pct01476
실시예 362. (S)-N- ((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01477
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 40 mL/분; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(44.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01478
실시예 363. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01479
단계-1. 5-플루오로- N -메톡시- N -메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드
Figure pct01480
HATU(109.1 mg, 0.29 mmol) 및 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드(27.8 mg, 0.29 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(50.0 mg, 0.24 mmol)과 DIPEA(154.5 mg, 1.20 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01481
단계-2. 5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카브알데하이드
Figure pct01482
DIBAL-H(0.36 mL, 0.36 mmol, 1M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 DCM(2.00 mL) 중 5-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복스아미드(단계-1, 45.0 mg, 0.18 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 용액을 감압 하에 약 2.00 mL로 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01483
단계-3. ( E )- N- [[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸리덴]하이드록실아민
Figure pct01484
하이드록실아민 하이드로클로라이드(15.0 mg, 0.22 mmol)를 MeOH(2.00 mL) 중 5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카브알데하이드(단계-2, 35.0 mg, 0.18 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하였다. 표제 화합물을 MeOH로 수집하고, 약 2 mL로 농축시켰다. 용액을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01485
단계-4. 1-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민
Figure pct01486
Zn(141.4 mg, 2.16 mmol)을 MeOH(단계-3, 2.00 mL) 및 AcOH(0.20 mL) 중 (E)-N-[[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸리덴]하이드록실아민의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(14.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01487
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01488
HOBt(9.8 mg, 0.07 mmol), EDCI(13.9 mg, 0.07 mmol), 및 1-[5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민(단계-4, 7.0 mg, 0.04 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 15.0 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA(47.0 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 59% B까지, 59% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.08)로 정제하여 표제 화합물(3.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01489
실시예 364. (S)-N- ((3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01490
단계-1. 5-아세틸-3-클로로피리딘-2-카보니트릴
Figure pct01491
Zn(CN)2(370.8 mg, 3.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4(611.1 mg, 0.53 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 1-(5,6-디클로로피리딘-3-일)에타논(1.00 g, 5.29 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(610.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01492
단계-2. 3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct01493
MeMgBr(2.50 mL, 7.50 mmol, 3 M)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(3.00 mL) 중 5-아세틸-3-클로로피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 300.0 mg, 1.66 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다 질소 분위기 하에. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01494
단계-3. 2-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]프로판-2-올
Figure pct01495
DIBAL-H(1.90 mL, 1.90 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(3.50 mL) 중 3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-카보니트릴(단계-2, 110.0 mg, 0.56 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01496
단계-4. (S)-N- ((3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01497
EDCI(28.7 mg, 0.15 mmol), HOBt(20.2 mg, 0.15 mmol), 및 2-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]프로판-2-올(단계-3, 15.0 mg, 0.08 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 30.8 mg, 0.08 mmol)과 DIPEA(48.3 mg, 0.37 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지, 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(11.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01498
실시예 365. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((4-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01499
1-[4-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01500
실시예 366. (S)-N- ( (S)- 3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (R)- 3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01501
2H,3H,4H-피라노[3,2-b]피리딘-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 366).
Figure pct01502
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-SFC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH(0.1% 2 M NH3-MeOH)
유속: 80 mL/분
구배: 등용매 40% B
검출: 254 nm
실시예 366-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(43.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 2.87분이었다.
Figure pct01503
실시예 366-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(42.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.32분이었다.
Figure pct01504
실시예 367. (2 S ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드와 (2 S ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01505
단계-1. 벤질 (4 S )-5,5,5-트리플루오로-2-메틸리덴-4-[[ (S)- 2-메틸프로판-2-설피닐]아미노]펜타노에이트
Figure pct01506
Zn(0.61 g, 9.39 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(1.30 g, 6.26 mmol)와 벤질 2-(브로모메틸)프로프-2-에노에이트(중간체 532의 합성으로부터 단계-2, 1.60 g, 6.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.00 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01507
단계-2. (4 S )-5,5,5-트리플루오로-4-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)펜타노에이트
Figure pct01508
mCPBA(1.01 g, 5.83 mmol)를 0℃에서 DCM(5.00 mL) 중 벤질 (4S)-5,5,5-트리플루오로-2-메틸리덴-4-[[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노]펜타노에이트(단계-1, 2.00 g, 5.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.60 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01509
단계-3. (4 S )-5,5,5-트리플루오로-2-메틸리덴-4-[ N- (프로프-2-엔-1-일)2-메틸프로판-2-설폰아미도]펜타노에이트
Figure pct01510
Cs2CO3(4.10 g, 12.71 mmol)을 0℃에서 DMF(5.00 mL) 중 벤질 (4S)-5,5,5-트리플루오로-2-메틸리덴-4-(2-메틸프로판-2-설폰아미도)펜타노에이트(단계-2, 1.00 g, 2.54 mmol)와 알릴 브로마이드(615.0 mg, 5.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(8/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(950.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01511
단계-4. 벤질 (2 S )-1-(2-메틸프로판-2-설포닐)-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2 H -피리딘-4-카복실레이트
Figure pct01512
그럽스 촉매(제2 생성, 98.0 mg, 0.12 mmol)를 DCM(180.00 mL) 중 벤질 (4S)-5,5,5-트리플루오로-2-메틸리덴-4-[N-(프로프-2-엔-1-일)2-메틸프로판-2-설폰아미도]펜타노에이트(단계-3, 500.0 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01513
단계-5. (2 S )-1-(2-메틸프로판-2-설포닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복실산
Figure pct01514
Pd(OH)2(200.0 mg, 1.42 mmol)를 MeOH(5.00 mL) 중 벤질 (2S)-1-(2-메틸프로판-2-설포닐)-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-카복실레이트(단계-4, 400.0 mg, 0.99 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, MeOH로 세척하였다. 생성된 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01515
단계-6. (2 S )-1-(2-메틸프로판-2-설포닐)- N- [(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01516
HOBt(109.0 mg, 0.80 mmol), EDCI(154.0 mg, 0.80 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(98.0 mg, 0.54 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (2S)-1-(2-메틸프로판-2-설포닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복실산(단계-5, 170.0 mg, 0.54 mmol)과 DIPEA(346.0 mg, 2.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01517
단계-7. (2 S )- N- [(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01518
TFA(187.0 mg, 1.24 mmol)를 DCM(3.00 mL) 중 (2S)-1-(2-메틸프로판-2-설포닐)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드(단계-6, 200.0 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01519
단계-8. (2 S )-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]- N- [(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01520
2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드(888.0 mg, 3.48 mmol), TEA(88.0 mg, 0.87 mmol), 및 (2S)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드(단계-7, 90.0 mg, 0.25 mmol)를 DCM(3.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 91.0 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01521
단계-9. (2 S ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01522
TFA(2 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 (2S)-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드(단계-8, 120.0 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드(50.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 367).
Figure pct01523
2개의 부분입체이성질체(110.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 367-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(8.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.70분이었다.
Figure pct01524
실시예 367-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(33.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.23분이었다.
Figure pct01525
실시예 368. (2 R ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드와 (2 R ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01526
(R)-2-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]프로판-2-설핀아미드를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 367의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드(45.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 368).
Figure pct01527
단계-1. (2 R )-1-벤질- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01528
벤질 브로마이드(123.0 mg, 0.72 mmol)를 MeCN(5.00 mL) 중 (2R)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드((R)-2-메틸-N-[(1E)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴]프로판-2-설핀아미드를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 367의 합성으로부터 단계-7, 200.0 mg, 0.55 mmol)와 K2CO3(153.0 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01529
단계-2. (2 R ,4 R )-1-벤질- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S )-1-벤질- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01530
(2R,4R)-1-벤질-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드와 (2R,4S)-1-벤질-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 분리하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(50.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 Rf 값이 0.5였다.
Figure pct01531
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(95.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 Rf 값이 0.4였다.
Figure pct01532
단계-3. (2 R ,4 R )- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S )- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01533
단계-3a. Pd/C(25.0 mg, 10% Pd)를 MeOH(2.00 mL) 중 단계-2로부터의 단일 부분입체이성질체(첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체, 50.0 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(35.0 mg)을 고체 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct01534
단계-3b. Pd/C(46.0 mg, 10% Pd)를 MeOH(5.00 mL) 중 단계-2로부터의 단일 부분입체이성질체(두 번째로 용출되는 부분입체이성질체, 95.0 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(65.0 mg)을 고체 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct01535
단계-4. (2 R ,4 R )-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S )-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01536
단계-4a. 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드(123.0 mg, 0.48 mmol), TEA(34.0 mg, 0.34 mmol), 및 단일 부분입체이성질체 아민(단계-3a, 35.0 mg, 0.10 mmol)을 DCM(3.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 36.0 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct01537
단계-4b. 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드(229.0 mg, 0.90 mmol), TEA(64.0 mg, 0.63 mmol), 및 단일 부분입체이성질체 아민(단계-3b, 65.0 mg, 0.18 mmol)을 DCM(5.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 66.0 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 고체 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct01538
단계-5. (2 R ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01539
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 단일 부분입체이성질체(단계-4a, 50.0 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27.4 mg)을 고체 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다(실시예 368-A).
Figure pct01540
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 단일 부분입체이성질체(단계-4b, 90.0 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(39.3 mg)을 고체 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다(실시예 368-B).
Figure pct01541
실시예 369. (R)-N- ((1 r ,4 R )-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N- ((1 s ,4 S )-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01542
단계-1. 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트
Figure pct01543
NaH(522.4 mg, 13.06 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 DMF(21.70 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(중간체 537의 합성으로부터 단계-1, 2.44 g, 8.71 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.64 g, 10.45 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 22℃에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 35% 사이클로헥산/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.95 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01544
단계-2. 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄-1-올
Figure pct01545
LiAlH4(3.35 mL, 8.03 mmol, THF 중 2.4 M)를 0℃에서 무수 THF(33.40 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트(단계-1, 2.68 g, 6.69 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃까지 냉각시킨 다음, 물을 천천히 첨가한 후, 15% NaOH 수용액 및 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃까지 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 60% 사이클로헥산/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.35 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01546
단계-3. 8-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct01547
NaH(50.2 mg, 1.26 mmol, 광유 중 60%)를 0℃에서 DMF(2.80 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄-1-올(단계-2, 300.0 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, MeI(237.6 mg, 1.67 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 30% 사이클로헥산/EtOA로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(281.3 mg, 0.76 mmol)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01548
단계-4. 4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온
Figure pct01549
TFA(1.08 mL, 14.02 mmol)를 DCM(2.33 mL) 중 8-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(단계-3, 261.0 mg, 0.70 mmol) 및 1,2-디메톡시벤젠(96.8 mg, 0.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 35% 사이클로헥산/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(134.4 mg, 0.65 mmol)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01550
단계-5. 4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온 옥심
Figure pct01551
MeOH(3.00 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(45.9 mg, 0.66 mmol), 아세트산나트륨(59.1 mg, 0.72 mmol)의 용액을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(1.00 mL) 중 4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온(단계-4, 125.0 mg, 0.60 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 100% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(129.1 mg, 0.58 mmol)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01552
단계-6. tert- 부틸 (4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01553
NaBH4(168.1 mg, 4.44 mmol)를 -78℃에서 MeOH(11.10 mL) 중 4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온 옥심(단계-5, 124.0 mg, 0.56 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(171.6 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온되게 하고 4시간 동안 교반하였다. 이어서, Boc2O(181.9 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0% 내지 60% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(154.5 mg, 0.50 mmol)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01554
단계-7. 4-아미노-1-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct01555
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실]카바메이트(단계-6, 90.0 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(60.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01556
단계-8. (R)-N- ((1r,4R)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N- ((1s,4S)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01557
HOBt(58.5 mg, 0.43 mmol), EDCI(83.0 mg, 0.43 mmol), 및 4-아미노-1-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)사이클로헥산-1-올(60.4 mg, 0.29 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 108.0 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(223.7 mg, 1.73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((1r,4R)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((1s,4S)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(108 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01558
2개의 부분입체이성질체(108.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 13분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 369-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.86분이었다.
Figure pct01559
실시예 369-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(38.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.12분이었다.
Figure pct01560
실시예 370. (R)-N- ((5 S ,8 s )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)- N-((5 R ,8 r )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01561
단계-1. 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct01562
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일]카바메이트(중간체 540, 180.0 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(118.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01563
단계-2. (R)-N- ((5 S ,8 s )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((5 R ,8 r )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01564
HOBt(108.3 mg, 0.80 mmol), EDCI(153.6 mg, 0.80 mmol), 및 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(112.4 mg, 0.59 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 200.0 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(414.3 mg, 3.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(190.0 mg)를 부분입체이성질체의 오일 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01565
2개의 부분입체이성질체(190.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-SFC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH(0.1% 2 M NH3-MeOH)
유속: 80 mL/분
구배: 등용매 50% B
검출: 220 nm
실시예 370-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(44.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 2.61분이었다.
Figure pct01566
실시예 370-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(37.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 3.17분이었다.
Figure pct01567
실시예 371. (S)-N- ((5,6-디하이드로-8 H- 이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01568
1-[5H,6H,8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 15 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(10.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01569
실시예 372. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 R ,3 S )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 S ,3 S )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 S ,3 R )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 R ,3 R )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01570
단계-1. 3-(아미노메틸)-1-이미노-2,2-디메틸테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜 1-옥사이드
Figure pct01571
TFA(1.50 mL)를 0℃에서 DCM(1.50 mL) 중 tert-부틸 ((1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-일)메틸)카바메이트(150.0 mg, 0.54 mmol, CAS#: 2243512-11-8, Enamine Ltd)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01572
단계-2. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (((1 R ,3 S )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 S ,3 S )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 S ,3 R )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (((1 R ,3 R )-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1 H- 1λ 6 -티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01573
HATU(412.7 mg, 1.09 mmol) 및 3-(아미노메틸)-1-이미노-2,2-디메틸테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜 1-옥사이드(단계-1, 95.7 mg, 0.54 mmol)를 DMF(6.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 203.6 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.70 mL, 5.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(18/1 v/v)로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획으로 수득하였다.
실시예 372-A. 첫 번째로 용출되는 피크(120.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.5였다.
첫 번째로 용출되는 피크를 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 내에 19% B에서 49% B까지; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.5)로 추가로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01574
실시예 372-B. 두 번째로 용출되는 피크(90.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.3이었다.
두 번째로 용출되는 피크를 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 16% B에서 35% B까지, 35% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.8)로 추가로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01575
첫 번째로 용출되는 피크(실시예 372-A, 100.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH): 1/1 MeOH/DCM = 30:70, 18분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 372-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(31.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.53분이었다.
Figure pct01576
실시예 372-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(32.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.64분이었다.
Figure pct01577
두 번째로 용출되는 피크(실시예 372-B, 70.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH): 1/1 MeOH/DCM = 30:70, 23분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 372-E. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.15분이었다.
Figure pct01578
실시예 372-F. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(23.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.54분이었다.
Figure pct01579
실시예 373. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 s ,4 R )-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01580
단계-1. 8-(퍼플루오로에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct01581
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1.00 g, 6.40 mmol)을 THF(23.70 mL)에 용해시킨 후 트리메틸(퍼플루오로에틸)실란(2.51 g, 13.07 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(13.32 mL, 1 M, 13.32 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 10분 동안 NH4Cl(포화 수성)과 함께 교반하여 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 25% 내지 45% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.26 g)을 수득하였다.
Figure pct01582
단계-2. 4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct01583
TFA(4.60 mL, 59.74 mmol)를 DCM(19.91 mL) 중 8-(퍼플루오로에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(단계-1, 1.10 g, 3.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM에 재용해시키고, NaHCO3(포화 수성), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0% 내지 100% EtOA/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(240.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01584
단계-3. 4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥산-1-온 옥심
Figure pct01585
하이드록실아민 하이드로클로라이드(79.0 mg, 1.14 mmol), 아세트산나트륨(102.0 mg, 1.24 mmol), 및 MeOH(1.30 mL)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥산-1-온(단계-2, 240.0 mg, 1.03 mmol)을 MeOH(1.3 mL)에 용액으로서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 25% 내지 45% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01586
단계-4. tert -부틸 (4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01587
NaBH4(208.2 mg, 5.50 mmol)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 MeOH(49.00 mL) 중 4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥산-1-온 옥심(단계-3, 170.0 mg, 0.69 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(212.51 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 슬러리를 0℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이어서, Boc2O(225.0 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 생성된 슬러리를 Et2O에 재용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성상을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(209.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01588
단계-5. 4-아미노-1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct01589
TFA(2.00 mL)를 0℃에서 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[4-하이드록시-4-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)사이클로헥실]카바메이트(단계-4, 160.0 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(105.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01590
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1r,4S)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 s ,4 R )-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01591
HOBt(129.8 mg, 0.96 mmol), EDCI(184.2 mg, 0.96 mmol), 및 4-아미노-1-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)사이클로헥산-1-올(112.00 mg, 0.480 mmol, 1.00 당량)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 197.8 mg, 0.53 mmol)과 DIPEA(310.4 mg, 2.40 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 35 B에서 55 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(130.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 373).
Figure pct01592
2개의 부분입체이성질체(130.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):9/1 DCM/EtOH = 70:30, 11분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 373-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(28.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.79분이었다.
Figure pct01593
실시예 373-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(53.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.36분이었다.
Figure pct01594
실시예 374. (S)-N- ((4 S ,7 r )-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((4 R ,7 s )-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01595
단계-1. 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민
Figure pct01596
HCl(4.00 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)을 tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일]카바메이트(중간체 537의 합성으로부터 단계-7, 86.0 mg, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01597
단계-2. (S)-N- ((4 S ,7 r )-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((4 R ,7 s )-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01598
HOBt(83.7 mg, 0.62 mmol), EDCI(118.8 mg, 0.62 mmol), 및 3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-아민(단계-1, 54.9 mg, 0.31 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 116.0 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(200.2 mg, 1.55 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 (S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(130.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 374).
Figure pct01599
2개의 부분입체이성질체(130.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 7분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 374-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(42.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.25분이었다.
Figure pct01600
실시예 374-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(55.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.41분이었다.
Figure pct01601
실시예 375. (S)-N- ((1 s ,4 R )-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01602
단계-1. 4-아미노-1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct01603
3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-온 옥심(중간체 537의 합성으로부터 단계-6, 33.0 mg, 0.17 mmol)을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 리튬 트리에틸보로하이드라이드(2.07 mL, 1 M, 2.07 mmol)에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카 패드 상에서 여과하였다. 불순물을 제거하기 위해 패드를 DCM으로 플러싱하였다. MeOH 중 2.5 M 암모니아로 플러싱하여 화합물을 최종적으로 수집하였다. 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성된 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-2. tert -부틸 (4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01604
Boc2O(37.8 mg, 0.17 mmol)를 DCM(0.35 mL) 중 4-아미노-1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로헥산-1-올(단계-1, 31.0 mg, 0.17 mmol) 및 Et3N(48.2 μL, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 50% 사이클로헥산/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(8.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01605
단계-3. 4-아미노-1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct01606
TFA(0.50 mL)를 DCM(0.50 mL) 중 tert-부틸 (4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트(단계-2, 7.0 mg, 0.025 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(4.0 mg)을 오일로서 수득하였다. 생성된 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01607
단계-4. (S)-N- ((1 s ,4 R )-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01608
HOBt(10.8 mg, 0.08 mmol), EDCI(15.4 mg, 0.08 mmol), 및 4-아미노-1-(1,1-디플루오로에틸)사이클로헥산-1-올(단계-3, 4.3 mg, 0.02 mmol)을 DMF(1.50 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 15.0 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA(25.9 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 컬럼, 30×250, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 27% B에서 49% B까지; 검출기: 254/220 nm; RT: 7.23분)로 정제하여 (S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(5.8 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 375).
Figure pct01609
2개의 부분입체이성질체(30.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 75:25, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 375-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.04분이었다.
Figure pct01610
실시예 375-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.73분이었다.
Figure pct01611
실시예 376. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((6 R ,8a R )-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((6 R ,8a S )-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((6 S ,8a R )-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((6 S ,8a S )-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01612
옥타하이드로인돌리진-6-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 각각 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 2개의 분획으로 수득하였다. 제1 분획(90.0 mg, Rf 값은 0.5)은 고체로 수득하고 제2 분획(106.0 mg, Rf 값은 0.3)은 고체로 수득하였다.
Figure pct01613
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제1 분획(90.0 mg)을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 20분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 376-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.46분이었다.
Figure pct01614
실시예 376-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(21.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.13분이었다.
Figure pct01615
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 분취용-TLC로부터의 제2 분획(106.0 mg)을 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA = 65:35, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 376-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(34.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.13분이었다.
Figure pct01616
실시예 376-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(27.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 19.00분이었다.
Figure pct01617
실시예 377. (S)-N- ( (R)- 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (S)- 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01618
단계-1. N -[(1 E )-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01619
PTSA(31.0 mg, 0.18 mmol) 및 MgSO4(1.31 g, 10.91 mmol)를 DCM(5.00 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카브알데하이드(580.0 mg, 3.64 mmol)와 tert-부탄설핀아미드(441.0 mg, 3.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(850.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01620
단계-2. N -[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01621
브로모(메틸)마그네슘(1.13 g, 9.48 mmol)을 0℃에서 THF(5.00 mL) 중 N-[(1E)-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-1, 830.0 mg, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01622
단계-3. 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민
Figure pct01623
HCl(3.00 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)을 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 N-[1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-2, 150.0 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(75.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01624
단계-4. (S)-N- ( (R)- 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (S)- 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01625
HOBt(75.0 mg, 0.56 mmol), EDCI(107.0 mg, 0.56 mmol), 및 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민(단계-3, 65.0 mg, 0.37 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 140.0 mg, 0.37 mmol)과 DIPEA(241.0 mg, 1.86 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 377).
Figure pct01626
2개의 부분입체이성질체(160.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 9분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 377-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(62.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.94분이었다.
Figure pct01627
실시예 377-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(59.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.05분이었다.
Figure pct01628
실시예 378. (S)-N- ((1 s ,3 R )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((1 r ,3 S )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01629
단계-1. tert -부틸 N- [3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바메이트
Figure pct01630
3,3-디플루오로피롤리딘(146.5 mg, 1.37 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4(706.6 mg, 2.49 mmol)를 EtOH(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-(2,2,4,4-테트라메틸-3-옥소사이클로부틸)카바메이트(300.0 mg, 1.24 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(156.2 mg, 2.49 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(8/1 v/v)로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01631
단계-2. 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부탄-1-아민
Figure pct01632
TFA(1.00 mL)를 0℃에서 DCM(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바메이트(단계-2, 50.0 mg, 0.11 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01633
단계-3. (S)-N- ((1 s ,3 R )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((1 r ,3 S )-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01634
HOBt(39.6 mg, 0.29 mmol), EDCI(56.0 mg, 0.29 mmol), 및 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부탄-1-아민(34.0 mg, 0.15 mmol)을 DMF(1.50 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 60.3 mg, 0.16 mmol)과 DIPEA(189.1 mg, 1.47 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 40 B에서 60 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((1s,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1r,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(40.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 378).
Figure pct01635
2개의 부분입체이성질체(23.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: GreenSep 기본 컬럼
컬럼 치수: 3×15 cm, 5 μm
이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA(0.5% 2 M NH3-MeOH)
유속: 70 mL/분
구배: 등용매 30% B
검출: 254 nm
주입 부피: 1.5 mL
실시예 378-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.38분이었다.
Figure pct01636
실시예 378-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.70분이었다.
Figure pct01637
실시예 379. (S)-N- ( (S)- 4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (R)- 4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01638
단계-1. tert- 부틸 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01639
K2CO3(932.8 mg, 6.75 mmol) 및 BnBr(1.15 g, 6.75 mmol)을 MeCN(10.00 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/10 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(572.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01640
단계-2. N , N -디벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-아민
Figure pct01641
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 572.0 mg, 1.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01642
단계-3. 1-[4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct01643
2,2-디메틸옥시란(581.9 mg, 8.07 mmol) 및 K2CO3(1.12 g, 8.07 mmol)을 EtOH(5.00 mL)/H2O(0.50 mL) 중 N,N-디벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-아민(단계-2, 488.0 mg, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(384.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01644
단계-4. N , N -디벤질-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-아민
Figure pct01645
DAST(322.0 mg, 2.00 mmol)를 0℃에서 DCM(5.00 mL) 중 1-[4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올(단계-3, 374.0 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/10 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(270.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01646
단계-5. 4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-아민
Figure pct01647
Pd/C(150.0 mg)를 MeOH(5.00 mL) 중 N,N-디벤질-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-아민(단계-4, 270.0 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과해내고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(80.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01648
단계-6. (S)-N- ( (S)- 4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (R)- 4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01649
HOBt(72.3 mg, 0.54 mmol), EDCI(102.6 mg, 0.54 mmol), 및 4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-아민(70.0 mg, 0.36 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 133.6 mg, 0.36 mmol)과 DIPEA(138.3 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 40 B에서 60 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(105.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 379).
Figure pct01650
2개의 부분입체이성질체(105.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 80:20, 8분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 379-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(34.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.66분이었다.
Figure pct01651
실시예 379-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(30.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.99분이었다.
Figure pct01652
실시예 380. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 6-메틸-3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 6-메틸-3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01653
단계-1. 2-브로모-3-(부트-3-엔-1-일옥시)-6-메틸피리딘
Figure pct01654
3-부텐-1-올(1.15 g, 15.96 mmol) 및 PPh3(4.18 g, 15.96 mmol)을 THF(15.00 mL) 중 2-브로모-6-메틸피리딘-3-올(2.00 g, 10.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, DEAD(2.78 g, 15.96 mmol)를 질소 분위기 하에 생성된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01655
단계-2. 6-메틸-4-메틸리덴-2 H ,3 H- 피라노[3,2-b]피리딘
Figure pct01656
PPh3(487.5 mg, 1.86 mmol), Pd(OAc)2(139.1 mg, 0.62 mmol), AcOK(3.04 g, 30.98 mmol) 및 TEA.HCl(1.71 g, 12.39 mmol)을 DMF(15.00 mL) 중 2-브로모-3-(부트-3-엔-1-일옥시)-6-메틸피리딘(단계-1, 1.50 g, 6.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/10 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(530.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01657
단계-3. 4-(하이드록시메틸)-6-메틸-2 H ,3 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-올
Figure pct01658
t-BuOH(1.07 g) 중 NMO(1.85 g, 15.82 mmol) 및 OsO4(26.8 mg, 0.11 mmol)를 DCM(10.00 mL) 중 6-메틸-4-메틸리덴-2H,3H-피라노[3,2-b]피리딘(단계-2, 850.0 mg, 5.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(967.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01659
단계-4. 6-메틸-2 H ,3 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-온
Figure pct01660
과요오드산나트륨(3.18 g, 14.86 mmol)을 THF(5.00 mL)/물(5.00 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-6-메틸-2H,3H-피라노[3,2-b]피리딘-4-올(단계-3, 967.0 mg, 4.95 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(329.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01661
단계-5. N- [(4 Z )-6-메틸-2 H ,3 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일리덴]하이드록실아민
Figure pct01662
하이드록실아민 하이드로클로라이드(157.9 mg, 2.27 mmol)를 MeOH(5.00 mL) 중 6-메틸-2H,3H-피라노[3,2-b]피리딘-4-온(단계-4, 309.0 mg, 1.89 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(337.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01663
단계-6. 6-메틸-2 H ,3 H ,4 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-아민
Figure pct01664
NH4OAc(160.4 mg, 2.08 mmol)를 EtOH(1.00 mL)/NH4OH(5.00 mL) 중 N-[(4Z)-6-메틸-2H,3H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일리덴]하이드록실아민(단계-5, 337.0 mg, 1.89 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, Zn(1.24 g, 18.91 mmol)을 0℃에서 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, MeOH로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(174.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01665
단계-7. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 6-메틸-3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 6-메틸-3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01666
HOBt(123.4 mg, 0.91 mmol), EDCI(175.1 mg, 0.91 mmol), 및 6-메틸-2H,3H,4H-피라노[3,2-b]피리딘-4-아민(단계-6, 100.0 mg, 0.61 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 228.0 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA(236.1 mg, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(103.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 380).
Figure pct01667
2개의 부분입체이성질체(103.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 10분 동안 유지
유속: 19 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 380-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(31.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.34분이었다.
Figure pct01668
실시예 380-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(32.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.68분이었다.
Figure pct01669
실시예 381. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01670
5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 50 B에서 80 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(54.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01671
실시예 382. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (S)- 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (R)- 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01672
단계-1. 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-카보닐 클로라이드
Figure pct01673
(COCl)2(422.6 mg, 3.33 mmol)를 DMF(0.05 mL) 및 DCM(5.00 mL) 중 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복실산(200.0 mg, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-2. N , N -디벤질-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H- 인다졸-5-카복스아미드
Figure pct01674
3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카보닐 클로라이드(단계-1, 1.11 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM(5.00 mL) 중 디벤질 아민(327.7 mg, 1.66 mmol) 및 DIPEA(429.4 mg, 3.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(245.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01675
단계-3. 디벤질[(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-일)메틸]아민
Figure pct01676
THF 중 LiAlH4(1.03 mL, 1.03 mmol, 1 M)를 질소 분위기 하에 THF(2.00 mL) 중 N,N-디벤질-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카복스아미드(단계-2, 185.0 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 5 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(85.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01677
단계-4. 디벤질[(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-일)메틸]아민
Figure pct01678
Pd/C(45.0 mg)를 MeOH(2.00 mL) 중 디벤질[(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸]아민(단계-3, 85.0 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해냈다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(38.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01679
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (S)- 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (( (R)- 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1 H -인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01680
HOBt(40.5 mg, 0.30 mmol), EDCI(57.4 mg, 0.30 mmol), 및 1-(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메탄아민(단계-4, 33.0 mg, 0.20 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 74.8 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA(77.4 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 60 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(26.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 382).
Figure pct01681
2개의 부분입체이성질체(26.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 15분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 382-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.21분이었다.
Figure pct01682
실시예 382-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.60분이었다.
Figure pct01683
실시예 383. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 7-플루오로-3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 7-플루오로-3,4-디하이드로-2 H- 피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01684
2-브로모-5-플루오로피리딘-3-올을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 380의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 30 B에서 60 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(22.8 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 383).
Figure pct01685
2개의 부분입체이성질체(22.8 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.1% 디에탄올아민): EtOH = 70:30, 10분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 383-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.22분이었다.
Figure pct01686
실시예 383-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.81분이었다.
Figure pct01687
실시예 384. (1 R ,3 s ,5 S )- N- ((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct01688
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 170-A의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(94.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01689
실시예 385. (R)-N- ((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct01690
HATU(154.1 mg, 0.41 mmol) 및 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(73.2 mg, 0.37 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526, 121.0 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(174.6 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(120.0 mg)를 거울상이성질체의 오일 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01691
2개의 부분입체이성질체(120.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH): 1/1 MeOH/DCM = 50:50, 12분 동안 유지
유속: 16 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 385-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(19.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.34분이었다.
Figure pct01692
실시예 385-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(15.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.07분이었다.
Figure pct01693
실시예 386. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((4-메틸피리다진-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01694
1-(4-메틸피리다진-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 17% B에서 41% B까지, 41% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.43)로 정제하여 표제 화합물(20.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01695
실시예 387. (S)-N- ((5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01696
단계-1. tert -부틸 N- [(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸]카바메이트
Figure pct01697
Pd(AMPhos)2Cl2(86.9 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4(520.9 mg, 2.45 mmol)를 25℃에서 1,4-디옥산(3.00 mL) 및 물(0.60 mL) 중 4,5-디클로로-2-메틸피리미딘(200.0 mg, 1.23 mmol)과 칼륨(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)트리플루오로보레이트(349.1 mg, 1.47 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 4/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01698
단계-2. 1-(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메탄아민
Figure pct01699
TFA(3.00 mL)를 25℃에서 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸]카바메이트(단계-1, 70.0 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(30.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01700
단계-3. (S)-N- ((5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01701
HOBt(68.6 mg, 0.51 mmol), EDCI(97.3 mg, 0.51 mmol), 및 1-(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메탄아민(단계-2, 40.0 mg, 0.25 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 95.0 mg, 0.25 mmol)과 DIPEA(164.0 mg, 1.27 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 15 B에서 35 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(6.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01702
실시예 388. (S)-N- ((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01703
1-(3-클로로피라진-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 표제 화합물(91.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01704
실시예 389. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01705
단계-1. 5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-카보니트릴
Figure pct01706
Zn(16.0 mg, 0.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(362.0 mg, 0.37 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-3-메톡시피리딘(400.0 mg, 2.48 mmol)과 시안화아연(291.0 mg, 2.48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01707
단계-2. 5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-카보니트릴
Figure pct01708
DIBAL-H(7. 62 mL, 7.62 mmol, 1 M)를 DCM(5.00 mL) 중 5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 290.0 mg, 1.91 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01709
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01710
EDCI(221.0 mg, 1.15 mmol), HOBt(156.0 mg, 1.15 mmol), 및 1-(5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(단계-2, 120.0 mg, 0.77 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 288.0 mg, 0.77 mmol)과 DIPEA(497.0 mg, 3.84 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(31.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01711
실시예 390. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01712
단계-1. N , N -디벤질-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct01713
3-브로모피리딘(474.5 mg, 3.00 mmol), BrettPhos(161.2 mg, 0.30 mmol), BrettPhos Pd G3(272.2 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(2.45 g, 7.51 mmol)을 1,4-디옥산(10.00 mL) 중 N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(800.0 mg, 3.00 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각되게 하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(422.4 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01714
단계-2. 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct01715
Pd/C(126.0 mg)를 0℃에서 MeOH(3.00 mL) 및 THF(1.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민(단계-1, 210.0 mg, 0.61 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(90.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01716
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01717
HOBt(132.5 mg, 0.98 mmol), EDCI(187.9 mg, 0.98 mmol) 및 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민(80.0 mg, 0.49 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 183.5 mg, 0.49 mmol)과 DIPEA(316.7 mg, 2.45 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(18/1 v/v)로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(110 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 390).
Figure pct01718
2개의 부분입체이성질체(110.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 10.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 390-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(29.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.81분이었다.
Figure pct01719
실시예 390-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.25분이다.
Figure pct01720
실시예 391. (S)-N- ((3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01721
단계-1. 6-(브로모메틸)-5-클로로피리딘-3-카보니트릴
Figure pct01722
NBS(355.0 mg, 1.97 mmol) 및 AIBN(322.9 mg, 1.97 mmol)을 CCl4(5.00 mL) 중 5-클로로-6-메틸피리딘-3-카보니트릴(300.0 mg, 1.97 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
단계-2. 6-(아지도메틸)-5-클로로피리딘-3-카보니트릴
Figure pct01723
아지도나트륨(50.6 mg, 0.78 mmol)을 0℃에서 DMF(4.00 mL) 중 6-(브로모메틸)-5-클로로피리딘-3-카보니트릴(단계-1, 90.0 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01724
단계-3. 6-(아지도메틸)-5-클로로피리딘-3-카보니트릴
Figure pct01725
Pd/C(5.5 mg)를 0℃에서 MeOH(4.00 mL) 중 6-(아지도메틸)-5-클로로피리딘-3-카보니트릴(단계-2, 50.0 mg, 0.26 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01726
단계-4. (S)-N- ((3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01727
HOBt(57.8 mg, 0.43 mmol) 및 EDCI(81.9 mg, 0.43 mmol), 및 6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-카보니트릴(단계-3, 35.8 mg, 0.21 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 80.0 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(138.1 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 30 B에서 60 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(17.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01728
실시예 392. (S)-N- ((3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01729
단계-1. 1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct01730
DIBAL-H(13.00 mL, 13.00 mmol, 1 M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 DCM(6.00 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리딘-2-카보니트릴(1.00 g, 4.60 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(680.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01731
단계-2. tert -부틸 N- [(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메틸]카바메이트
Figure pct01732
TEA(685.3 mg, 6.77 mmol) 및 Boc2O(710.0 mg, 3.25 mmol)를 DCM(6.00 mL) 중 1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메탄아민(단계-1, 600.0 mg, 2.71 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(430.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01733
단계-3. tert- 부틸 N- [[3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메틸]카바메이트
Figure pct01734
3-요오도옥세탄(94.4 mg, 0.51 mmol), NiCl2(7.5 mg, 0.03 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(3.8 mg, 0.003 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(84.8 mg, 0.34 mmol), 2,6-루티딘(73.3 mg, 0.68 mmol) 및 dtbpy(9.2 mg, 0.03 mmol)를 DME(10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메틸]카바메이트(단계-2, 110.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 통합 광반응기 Royal Blue(450 nm) LED 조명으로 1시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01735
단계-4. 1-[3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일]메탄아민
Figure pct01736
TFA(1.00 mL)를 0℃에서 DCM(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-[[3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메틸]카바메이트(단계-3, 10.0 mg, 0.03 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01737
단계-5. (S)-N- ((3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01738
HOBt(6.8 mg, 0.05 mmol) 및 EDCI(9.7 mg, 0.05 mmol), 및 1-[3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일]메탄아민(단계-4, 5.0 mg, 0.025 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 9.4 mg, 0.025 mmol)과 DIPEA(16.3 mg, 0.13 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01739
실시예 393. (S)-N- ((3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01740
단계-1. tert -부틸 N- [[3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메틸]카바메이트
Figure pct01741
아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(173.9 mg, 1.47 mmol), Cs2CO3(955.8 mg, 2.93 mmol), BrettPhos Pd G3(133.0 mg, 0.15 mmol) 및 BrettPhos(78.7 mg, 0.15 mmol)를 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)메틸]카바메이트(실시예 392의 합성으로부터 단계-2, 471.7 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(42.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01742
단계-2. 1-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]아제티딘-3-카보니트릴
Figure pct01743
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[[3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메틸]카바메이트(단계-1, 40.0 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(25.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01744
단계-3. (S)-N- ((3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01745
HOBt(22.8 mg, 0.17 mmol), EDCI(32.3 mg, 0.17 mmol), 및 1-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]아제티딘-3-카보니트릴(단계-2, 25.0 mg, 0.11 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 42.0 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(87.1 mg, 0.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(12.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01746
실시예 394. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01747
단계-1. N -메톡시- N ,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드
Figure pct01748
HATU(292.0 mg, 0.77 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(31.0 mg, 0.51 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실산(100.0 mg, 0.51 mmol)과 DIPEA(199.0 mg, 1.54 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(105.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01749
단계-2. 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카브알데하이드
Figure pct01750
DIBAL-H(0.88 mL, 0.88 mmol, 1 M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 무수 DCM(5.00 mL) 중 N-메톡시-N,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드(단계-1, 105.0 mg, 0.44 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01751
단계-3. 2-메틸- N -[(1 E )-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸리덴]프로판-2-설핀아미드
Figure pct01752
PTSA(3.0 mg, 0.02 mmol) 및 MgSO4(121.0 mg, 1.00 mmol)를 DCM(3.00 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카브알데하이드(단계-2, 60.0 mg, 0.34 mmol)와 tert-부탄설핀아미드(41.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01753
단계-4. 2-메틸- N -[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸]프로판-2-설핀아미드
Figure pct01754
NaBH4(16.0 mg, 0.43 mmol)를 0℃에서 MeOH(3.00 mL) 중 2-메틸-N-[(1E)-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸리덴]프로판-2-설핀아미드(단계-3, 60.0 mg, 0.21 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01755
단계-5. 1-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메탄아민
Figure pct01756
1,4-디옥산(1.00 mL) 중 HCl(가스)을 1,4-디옥산(1.00 mL) 중 2-메틸-N-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메틸]프로판-2-설핀아미드(단계-4, 50.0 mg, 0.18 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01757
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01758
EDCI(56.0 mg, 0.29 mmol), HOBt(39.0 mg, 0.29 mmol), 및 1-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]메탄아민(단계-5, 35.0 mg, 0.19 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 73.0 mg, 0.19 mmol)과 DIPEA(126.0 mg, 0.97 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01759
실시예 395. (S)-N- ( (S)- 1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (R)- 1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01760
단계-1. 에틸 2-(사이클로프로필포르모하이드라지도)-2-옥소아세테이트
Figure pct01761
TEA(2.02 g, 19.98 mmol) 및 에틸 클로로글리옥실레이트(1.50 g, 10.99 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 DCM(15.00 mL) 중 사이클로프로판카보하이드라지드(1.00 g, 9.99 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.70 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01762
단계-2. 에틸 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트
Figure pct01763
TsCl(1.73 g, 9.07 mmol) 및 TEA(1.08 g, 10.72 mmol)를 DCM(10.00 mL) 중 에틸 2-(사이클로프로필포르모하이드라지도)-2-옥소아세테이트(단계-1, 1.65 g, 8.24 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(900.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01764
단계-3. (5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올
Figure pct01765
NaBH4(186.9 mg, 4.94 mmol)를 0℃에서 EtOH(8.00 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트(단계-2, 900.0 mg, 4.94 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(11/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(550.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01766
단계-4. 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-카브알데하이드
Figure pct01767
페닐요오딘(III) 디아세테이트(1.43 g, 4.44 mmol) 및 TEMPO(69.6 mg, 0.45 mmol)를 DCM(8.00 mL) 중 (5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올(단계-3, 520.0 mg, 3.71 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 1/2 v/v)로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01768
단계-5. N- [(1 E )-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01769
PTSA(24.9 mg, 0.15 mmol) 및 MgSO4(1.05 g, 8.69 mmol)를 DCM(8.00 mL) 중 5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-카브알데하이드(단계-4, 400.0 mg, 2.90 mmol)와 tert-부탄설핀아미드(351.0 mg, 2.90 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01770
단계-6. N- [1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01771
브로모(메틸)마그네슘(0.62 mL, 0.62 mmol, 1 M)을 질소 분위기 하에 -40℃에서 THF(3.00 mL) 중 N-[(1E)-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-5, 100.0 mg, 0.41 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 분취용-TLC로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01772
단계-7. 1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민
Figure pct01773
N-[1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-6, 50.0 mg, 0.19 mmol)를 1,4-디옥산(2.00 mL) 중 HCl(가스)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(25.0 mg)을 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01774
단계-8. (S)-N- ( (S)- 1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (R)- 1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01775
HOBt(52.9 mg, 0.39 mmol), EDCI(75.1 mg, 0.39 mmol), 및 1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민(단계-7, 30.0 mg, 0.20 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 73.3 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량)과 DIPEA(253.1 mg, 1.96 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(40.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 395).
Figure pct01776
2개의 부분입체이성질체(43.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 8.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 395-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(17.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.21분이었다.
Figure pct01777
실시예 395-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(19.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.55분이었다.
Figure pct01778
실시예 396. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01779
단계-1. N , N -디벤질-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct01780
3-옥세타논(350.4 mg, 4.87 mmol) 및 4 Å 분자체(720.0 mg)를 AcOH(0.80 mL) 및 MeOH(8.00 mL) 중 tert-부틸 3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 1.87 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN(185.2 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01781
단계-2. 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct01782
Pd/C(47.4 mg)를 0℃에서 MeOH(5.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민(단계-1, 158.0 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(61.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01783
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01784
HOBt(76.0 mg, 0.56 mmol), EDCI(108.0 mg, 0.56 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민(단계-2, 40.0 mg, 0.28 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 105.6 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(360.0 mg, 2.79 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 25분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(60.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 396).
Figure pct01785
2개의 부분입체이성질체(44.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 40:60, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 396-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.83분이었다.
Figure pct01786
실시예 396-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.65분이었다.
Figure pct01787
실시예 397. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((3-메틸피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01788
1-(3-메틸피라진-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(61.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01789
실시예 398. (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 s ,4 R )-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01790
단계-1. 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트알데하이드
Figure pct01791
데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(426.0 mg, 1.00 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 무수 DCM(6.98 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에탄-1-올(실시예 369의 합성으로부터 단계-2, 300.0 mg, 0.84 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 22℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 0℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 포화 Na2S2O3 수용액(7.00 mL)에 이어 포화 NaHCO3 수용액(7.00 mL)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 빙욕을 제거하고, 2상 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(287.0 mg)을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct01792
단계-2. ( Z )-8-(1,1-디플루오로-3-메톡시알릴)-8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸과 ( Z )-3-플루오로-3-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아크릴알데하이드의 혼합물
Figure pct01793
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(243.4 mg, 0.71 mmol)를 THF(2.85 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후 칼륨 tert-부톡사이드(144.0 mg, 1.28 mmol)를 적가하고 혼합물을 45분 동안 교반되게 하였다. 이 시간 후, 2,2-디플루오로-2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세트알데하이드(단계-1, 254.0 mg, 0.71 mmol)를 THF(2.00 ml)에 용액으로서 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 22℃까지 천천히 가온되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 추가로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 100% EtOAc, KMnO4로 생성물 염색)로 정제하여 1H NMR에 의해 50 중량%로 추정되는 분리할 수 없는 불순물로서 8-(1,1-디플루오로-3-메톡시알릴)-8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(108.0 mg) 및 3,3-디플루오로-3-(8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판알을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
Figure pct01794
단계-3. 8-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct01795
(Z)-8-(1,1-디플루오로-3-메톡시알릴)-8-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(단계-2, 110.0 mg, 50 중량%, 0.14 mmol)을 N2 하에 EtOAc에 용해시켰다. 이어서, Pd/C(30.5 mg, 10 중량%, 0.03 mmol)를 첨가하고, 벌룬을 통해 분위기를 H2로 대체하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반한 후 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(37.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01796
단계-4. 4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온
Figure pct01797
TFA(0.12 mL, 1.46 mmol)를 0℃에서 DCM(1.47 mL) 중 8-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(단계-3, 39.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01798
단계-5. 4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온 옥심
Figure pct01799
하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.0 mg, 0.16 mmol)를 MeOH(0.40 mL) 중 아세트산나트륨(15.0 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온(단계-4, 33.0 mg, 0.15 mmol)을 MeOH(0.40 mL)에 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 응축기로 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 50 내지 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(19.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01800
단계-6. tert- 부틸 (4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01801
NaBH4(24.2 mg, 0.64 mmol)를 -78℃에서 MeOH(1.60 mL) 중 4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온 옥심(단계-5, 19.0 mg, 0.08 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(24.7 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, Boc2O(26.2 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(18.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01802
단계-7. 4-아미노-1-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)사이클로헥산-1-올
Figure pct01803
TFA(1.00 mL)를 DCM(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실]카바메이트(단계-6, 16.8 mg, 0.05 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(11.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01804
단계-8. (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 s ,4 R )-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01805
HOBt(13.3 mg, 0.10 mmol), EDCI(18.9 mg, 0.10 mmol), 및 4-아미노-1-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)사이클로헥산-1-올(11.0 mg, 0.05 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 20.3 mg, 0.05 mmol)과 DIPEA(63.7 mg, 0.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(15.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01806
2개의 부분입체이성질체(15.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 3×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 40:60, 25분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 398-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.49분이었다.
Figure pct01807
실시예 398-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 21.41분이었다.
Figure pct01808
실시예 399. (S)-N- ((1 s ,4 R )-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01809
단계-1. 2-메틸- N- (1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드
Figure pct01810
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1.50 g, 9.60 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.40 g, 11.53 mmol)를 THF(19.20 mL)에 용해시켰다. 테트라에톡시티타늄(2.82 mL, 13.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 NaHCO3/염수의 1/1 포화 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc(0% 내지 40%)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01811
단계-2. 2-메틸- N- (8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드
Figure pct01812
TBAF(5.78 mL, 5.78 mmol, THF 중 1 M)를 -20℃에서 THF(38.50 mL) 중 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드(단계-1, 1.00 g, 3.86 mmol)의 용액에 첨가한 후, 격렬한 교반 하에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(1.65 g, 11.57 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물 22℃에 도달하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(163.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01813
단계-3. 2-메틸- N- (4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)프로판-2-설핀아미드
Figure pct01814
TFA(0.38 mL, 4.95 mmol)를 DCM(2.50 mL) 중 2-메틸-N-(8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드(단계-2, 163.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3(포화 수성)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(123.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01815
단계-4. N- (4-(하이드록시이미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01816
하이드록실아민 하이드로클로라이드(33.0 mg, 0.48 mmol)를 MeOH(2.10 mL) 중 아세트산나트륨(42.5 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반되게 하였다. 이어서, MeOH(1.00 mL) 중 2-메틸-N-(4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)프로판-2-설핀아미드(단계-3, 123.3 mg, 0.43 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(93.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01817
단계-5. tert -부틸 (4-(( tert -부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01818
NaBH4(9.3 mg, 0.25 mmol)를 -78℃에서 MeOH(4.90 mL) 중 N-(4-(하이드록시이미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-4, 74.0 mg, 0.25 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(76.1 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, Boc2O(80.7 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 90%)로 정제하여 표제 화합물(96.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01819
단계-6. N -[4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01820
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[(2-메틸프로판-2-설피닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바메이트(단계-5, 34.0 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01821
단계-7. (7 S )- N- (4-(( tert -부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01822
HOBt(25.0 mg, 0.18 mmol), EDCI(35.0 mg, 0.18 mmol), 및 N-[4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-6, 35.0 mg, 0.12 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 46.0 mg, 0.12 mmol)과 DIPEA(79.0 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(55.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct01823
단계-8. (S)-N- ((1 s ,4 R )-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01824
1,4-디옥산(3.00 mL, 4 M) 중 HCl(가스)을 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 (7S)-N-(4-((tert-부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-7, 50.0 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 2/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((1s,4R)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1r,4S)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 2개의 분획으로 수득하였다.
Figure pct01825
실시예 399-A. 첫 번째로 용출되는 피크(12.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.4였다.
Figure pct01826
실시예 399-B. 두 번째로 용출되는 피크(1.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.3이었다.
Figure pct01827
실시예 400. (S)-N- ((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01828
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(72.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01829
실시예 401. (2 S ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01830
단계-1. 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2-메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct01831
HATU(706.8 mg, 1.86 mmol) 및 메틸 2-메틸피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(300.0 mg, 1.55 mmol)를 DMF(10.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 569.2 mg, 1.55 mmol) 및 DIPEA(600.6 mg, 4.65 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01832
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2-메틸피페리딘-4-카복실산
Figure pct01833
수산화리튬(116.0 mg, 2.76 mmol)을 THF(2.00 mL), MeOH(2.00 mL) 및 H2O(2.00 mL) 중 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2-메틸피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 700.0 mg, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(1 M)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(600.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01834
단계-3. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2-메틸- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01835
HOBt(259.2 mg, 1.92 mmol), EDCI(367.7 mg, 1.92 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(280.9 mg, 1.28 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2-메틸피페리딘-4-카복실산(단계-2, 630.0 mg, 1.28 mmol) 및 DIPEA(826.4 mg, 6.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(800.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01836
단계-4. (2 S ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 S )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R )-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01837
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2-메틸-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 780.0 mg, 1.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드(332.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01838
4개의 부분입체이성질체(330.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 11분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 401-A 및 실시예 401-B. 첫 번째로 용출되는 피크(160.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 3.11분이었다.
실시예 401-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.61분이었다.
Figure pct01839
실시예 401-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.95분이었다.
Figure pct01840
표제 화합물의 2개의 부분입이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(160.0 mg)를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 401-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(68.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.40분이었다.
Figure pct01841
실시예 401-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(58.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.94분이었다.
Figure pct01842
실시예 402. (S)-N -((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01843
2-브로모-3-클로로-5-메톡시피리딘을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 389의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(43.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01844
실시예 403. (2 R ,4 S )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01845
단계-1. 메틸 2-에테닐피리딘-4-카복실레이트
Figure pct01846
2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.57 g, 10.18 mmol), K3PO4(3.93 g, 18.52 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.35 g, 1.85 mmol)를 1,4-디옥산(15.00 mL)/H2O(1.50 mL) 중 메틸 2-브로모피리딘-4-카복실레이트(2.00 g, 9.26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.30 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01847
단계-2. 메틸 2-에틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct01848
PtO2(1.30 g)를 AcOH(3.00 mL) 중 메틸 2-에테닐피리딘-4-카복실레이트(단계-1, 1.30 g, 7.97 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)를 사용하여 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 표제 화합물(112.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01849
단계-3. 메틸 2-에틸-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct01850
HATU(266.5 mg, 0.70 mmol) 및 메틸 2-에틸피페리딘-4-카복실레이트(단계-2, 100.0 mg, 0.58 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 214.6 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA(377.4 mg, 2.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01851
단계-4. 2-에틸-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산
Figure pct01852
수산화리튬(51.6 mg, 1.23 mmol)을 MeOH(3.00 mL)/THF(3.00 mL)/H2O(3.00 mL) 중 메틸 2-에틸-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실레이트(단계-3, 320.0 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(295.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01853
단계-5. 2-에틸-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]- N- [(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01854
HOBt(104.0 mg, 0.77 mmol), EDCI(147.6 mg, 0.77 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(112.7 mg, 0.51 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 2-에틸-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산(단계-4, 260.0 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(199.0 mg, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(297.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01855
단계-6. (2 R ,4 S )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 R )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 S ,4 S )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2 R ,4 R )-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01856
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 2-에틸-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-5, 297.0 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2S,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드 및 (2R,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 403).
Figure pct01857
4개의 부분입체이성질체(160.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 90:10, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 403-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(40.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.41분이었다.
Figure pct01858
실시예 403-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(36.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.72분이었다.
Figure pct01859
실시예 403-C. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.69분이었다.
Figure pct01860
실시예 403-D. 네 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
네 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.92분이었다.
Figure pct01861
실시예 404. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01862
단계-1. 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct01863
DIBAL-H(15.00 mL, 14.93 mmol)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 DCM(5.00 mL) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(1.00 g, 4.98 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(333.6 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01864
단계-2. tert -부틸 N- [(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]카바메이트
Figure pct01865
(Boc)2O(400.6 mg, 1.84 mmol) 및 NEt3(386.9 mg, 3.83 mmol)을 DCM(4.00 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(단계-1, 313.6 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(30/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(305.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01866
단계-3. tert -부틸 N- [[5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]메틸]카바메이트
Figure pct01867
Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린)(110.2 mg, 0.13 mmol, CAS#: 1612981-29-8), Cs2CO3(427.1 mg, 1.31 mmol), 및 1-메틸-피페라진(98.5 mg, 0.98 mmol)을 톨루엔(10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]카바메이트(단계-2, 200.0 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 N2 분위기 하에 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35.7 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01868
단계-4. 1-[5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]메탄아민
Figure pct01869
TFA(1.00 mL)를 DCM(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-[[5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]메틸]카바메이트(단계-3, 30.0 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01870
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01871
HOBt(18.7 mg, 0.14 mmol), EDCI(26.5 mg, 0.14 mmol) 및 1-[5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]메탄아민(20.7 mg, 0.09 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 34.6 mg, 0.09 mmol) 및 DIEA(35.8 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(3.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01872
실시예 405. (R)-N- ((5 R ,8 r )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N- ((5 S ,8 s )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((5 S ,8 r )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((5 R ,8 s )-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01873
HOBt(94.2 mg, 0.70 mmol), EDCI(133.3 mg, 0.70 mmol), 및 4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-아민(실시예 370의 합성으로부터 단계-1, 79.0 mg, 0.31 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526, 120.0 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(258.9 mg, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 15 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5S,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5R,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 405).
Figure pct01874
4개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 50:50, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 405-A 및 실시예 405-B. 첫 번째로 용출되는 피크(40.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 4.22분이었다.
실시예 405-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(8.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.68분이었다.
Figure pct01875
실시예 405-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(7.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.84분이었다.
Figure pct01876
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(40.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK AD-H 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 36분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 405-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 21.97분이었다.
Figure pct01877
실시예 405-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 28.6분이었다.
Figure pct01878
실시예 406. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01879
단계-1. tert -부틸 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct01880
K2CO3(2.40 g, 17.42 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(2.90 g, 14.52 mmol)을 MeCN(10.00 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.81 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.10 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01881
단계-2. N , N -비스[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-아민
Figure pct01882
1,4-디옥산(5.00 ml, 4M) 중 HCl(가스)을 1,4-디옥산(5.00 mL) 중 tert-부틸 3-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(단계-1, 2.10 g, 5.09 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.50 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01883
단계-3. 1-(1-플루오로사이클로프로판카보닐)- N , N -비스[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-아민
Figure pct01884
HATU(913.0 mg, 2.40 mmol) 및 N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-아민(단계-2, 500.0 mg, 1.60 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 1-플루오로사이클로프로판-1-카복실산(167.0 mg, 1.60 mmol)과 DIPEA(621.0 mg, 4.80 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01885
단계-4. 1-[(1-플루오로사이클로프로필)메틸]- N , N -비스[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-아민
Figure pct01886
BH3-Me2S(4.50 mL, 9.03 mmol)를 THF(5.00 mL) 중 1-(1-플루오로사이클로프로판카보닐)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-아민(단계-3, 360.0 mg, 0.90 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01887
단계-5. 1-[(1-플루오로사이클로프로필)메틸]아제티딘-3-아민
Figure pct01888
질산세륨암모늄(301.0 mg, 0.55 mmol)을 H2O(0.50 mL) 및 MeCN(5.00 mL) 중 1-[(1-플루오로사이클로프로필)메틸]-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-3-아민(단계-4, 100.0 mg, 0.26 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01889
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01890
EDCI(60.0 mg, 0.31 mmol), HOBt(43.0 mg, 0.31 mmol), 및 1-[(1-플루오로사이클로프로필)메틸]아제티딘-3-아민(단계-5, 30.0 mg, 0.21 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 78.0 mg, 0.21 mmol)과 DIPEA(134.0 mg, 1.04 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01891
실시예 407. (S)- 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드와 (R)- 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01892
단계-1. 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,2-디메틸피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct01893
HATU(367.0 mg, 0.97 mmol) 및 메틸 2,2-디메틸피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(100.0 mg, 0.48 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(중간체 506, 195.0 mg, 0.53 mmol)과 DIPEA(623.0 mg, 4.83 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01894
단계-2. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,2-디메틸피페리딘-4-카복실산
Figure pct01895
LiOH.H2O(57.7 mg, 1.44 mmol)를 THF(1.50 mL), H2O(1.50 mL) 및 MeOH(1.50 mL) 중 메틸 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,2-디메틸피페리딘-4-카복실레이트(단계-1, 250.0 mg, 0.48 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. HCl(수성)을 사용하여 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01896
단계-3. 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,2-디메틸- N- [(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01897
EDCI(169.8 mg, 0.89 mmol), HOBt(120.0 mg, 0.89 mmol), 및 (1r,4r)-4-(클로로아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(107.1 mg, 0.49 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,2-디메틸피페리딘-4-카복실산(단계-2, 225.0 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA(573.6 mg, 4.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(264.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01898
단계-4. (S)- 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (R)- 1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
Figure pct01899
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-2,2-디메틸-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드(단계-3, 234.0 mg, 0.35 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 (S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드 및 (R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 407).
Figure pct01900
2개의 부분입체이성질체(150.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 95:5, 18분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 407-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(43.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.62분이었다.
Figure pct01901
실시예 407-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(37.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.69분이었다.
Figure pct01902
실시예 408. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 s ,4 R )-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01903
단계-1. 4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온
Figure pct01904
AcOH(80% 수용액, 0.27 M) 중 (8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올(50.0 mg, 0.21 mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(7.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01905
단계-2. 4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온 옥심
Figure pct01906
하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.7 mg, 0.04 mmol)를 MeOH(0.10 mL) 중 아세트산나트륨(3.5 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(0.10 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(단계-1, 7.0 mg, 0.04 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(7.4 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01907
단계-3. tert -부틸 (4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct01908
NaBH4(10.0 mg, 0.27 mmol)를 -78℃에서 MeOH(49.00 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온 옥심(단계-2, 7.0 mg, 0.03 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(10.2 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 6.5시간 동안 교반하였다. Boc2O(10.8 mg, 0.05 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 20% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(8.1 mg)을 고체로서 수득하였다(약 90% 순도).
Figure pct01909
단계-4. [4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메탄올
Figure pct01910
TFA(0.50 mL)를 DCM(0.50 mL) 중 tert-부틸 N-[4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바메이트(단계-3, 8.1 mg, 0.03 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(5.3 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01911
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 s ,4 R )-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01912
HOBt(5.5 mg, 0.04 mmol), EDCI(7.7 mg, 0.04 mmol), 및 [4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]메탄올(5.3 mg, 0.03 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 10.1 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(17.4 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(8.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 408).
Figure pct01913
2개의 부분입체이성질체(8.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 13분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 408-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.93분이었다.
Figure pct01914
실시예 408-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(0.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.35분이었다.
Figure pct01915
실시예 409. (7 S )- N- (1-( tert -부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01916
단계-1. 에틸 2-(8-(( tert -부틸설피닐)아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure pct01917
아연(2.51 g, 38.4 mmol)과 염화구리(I)(1.27 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 교반하고 질소 분위기 하에 히트 건으로 1분 동안 가열하였다. 22℃까지 냉각시킨 후, 무수 THF(30.00 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(6.50 g, 32.0 mmol)를 22℃에서 적가하였다. 22℃에서 10분 동안 교반한 후, 무수 THF(13.00 mL) 중 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드(실시예 399의 합성으로부터 단계-1, 3.32 g, 12.8 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl/염수(1/1 v/v)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(1.44 g, 3.76 mmol)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01918
단계-2. N- (8-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct01919
LiAlH4(6.26 mL, 15.0 mmol, 2.4 M)를 0℃에서 THF(47.00 ml) 중 에틸 2-(8-((tert-부틸설피닐)아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2,2-디플루오로아세테이트(단계-1, 1.44 g, 3.76 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃까지 냉각시키고, 물(0.57 mL), NaOH(0.86 mL, 15% 수성), 및 물(1.71 mL)을 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 15분 동안 22℃까지 가온하고, 15분 동안 MgSO4로 교반하고, 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 및 Et2O로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(1.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01920
단계-3. 1-( tert -부틸설피닐)-3,3-디플루오로-8,11-디옥사-1-아자디스피로[3.2.47.24]트리데칸
Figure pct01921
트리페닐포스핀(1.15 g, 4.39 mmol) 및 DIAD(1.18 g, 5.86 mmol)를 무수 THF(84.00 mL) 중 N-(8-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-2, 1.00 g, 2.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(708.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct01922
단계-4. 1-( tert -부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-온
Figure pct01923
AcOH(80% 수용액, 0.27 M) 중 1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-8,11-디옥사-1-아자디스피로[3.2.47.24]트리데칸(단계-3, 413.0 mg, 75.2 중량%, 0.96 mmol)의 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 20 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01924
단계-5. 1-( tert -부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-온 옥심
Figure pct01925
하이드록실아민 하이드로클로라이드(95.8 mg, 1.38 mmol)를 MeOH(3.13 mL) 중 아세트산나트륨(205.0 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. MeOH(3.13mL) 중 1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-온(단계-4, 350.0 mg 1.25 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(252.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01926
단계-6. tert -부틸 (1-( tert -부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct01927
NaBH4(257.0 mg, 6.79 mmol)를 -78℃에서 MeOH(49.00 mL) 중 1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-온 옥심(단계-5, 250.0 mg, 0.85 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(262.0 mg, 1.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 6.5시간 동안 교반하였다. Boc2O(278 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 Et2O로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 20% 내지 40%)로 정제하여 (111.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01928
단계-7. 3,3-디플루오로-1-(2-메틸프로판-2-설피닐)-1-아자스피로[3.5]노난-7-아민
Figure pct01929
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-1-(2-메틸프로판-2-설피닐)-1-아자스피로[3.5]노난-7-일]카바메이트(단계-6, 80.0 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(58.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01930
단계-8. (7 S )- N- (1-( tert -부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01931
HOBt(42.7 mg, 0.32 mmol), EDCI(60.5 mg, 0.32 mmol), 및 3,3-디플루오로-1-(2-메틸프로판-2-설피닐)-1-아자스피로[3.5]노난-7-아민(단계-7, 59.0 mg, 0.21 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 78.8 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(163.2 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(35.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01932
실시예 410. (S)-N- ((4 S ,7 r )-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((4 R ,7 s )-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01933
EtOAc(2.00 mL) 중 HCl(가스)을 (7S)-N-(1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 409, 35.0 mg, 0.06 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(25.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01934
2개의 부분입체이성질체(25.0 mg)의 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 410-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.43분이었다.
Figure pct01935
실시예 410-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(8.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.94분이었다.
Figure pct01936
실시예 411. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01937
4-(1-아미노에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (100.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 411).
Figure pct01938
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.1% 디에탄올아민): EtOH = 90:10, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 411-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.32분이었다.
Figure pct01939
실시예 411-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(12.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.60분이었다.
Figure pct01940
실시예 412. (S)-N- ((4,6-디메틸피리다진-3-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01941
3-클로로-4,6-디메틸피리다진을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 389의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(79.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01942
실시예 413. (R)-N- ((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01943
1-(5-클로로피리미딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 10 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(86.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01944
실시예 414. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((3 S ,4 R )-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((3 R ,4 S )-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01945
단계-1. tert -부틸 N- [4-(모르폴린-4-일)옥솔란-3-일]카바메이트
Figure pct01946
모르폴린(216.5 mg, 2.49 mmol)을 MeOH(2.50 mL) 및 AcOH(0.10 mL) 중 tert-부틸 N-(4-옥소옥솔란-3-일)카바메이트(100.0 mg, 0.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(93.7 mg, 1.49 mmol)을 용액에 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(103.9 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01947
단계-2. 4-(모르폴린-4-일)옥솔란-3-아민
Figure pct01948
1,4-디옥산(1.50 mL) 중 HCl(가스)을 tert-부틸 N-[4-(모르폴린-4-일)옥솔란-3-일]카바메이트(단계-1, 90.0 mg, 0.33 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct01949
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((3 S ,4 R )-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((3 R ,4 S )-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01950
HOBt(44.7 mg, 0.33 mmol), EDCI(63.5 mg, 0.33 mmol), 및 4-(모르폴린-4-일)옥솔란-3-아민(단계-2, 56.9 mg, 0.33 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 82.5 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(142.2 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,4R)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,4S)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(71.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01951
2개의 부분입체이성질체(71.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 60:40, 35분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 414-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(19.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.26분이었다.
Figure pct01952
실시예 414-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 27.21분이었다.
Figure pct01953
실시예 415. (S)-N- ( (S)- 1-(5,6-디하이드로-8 H -이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (R)- 1-(5,6-디하이드로-8 H -이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01954
5H,6H,8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 377의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(88.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 415).
Figure pct01955
2개의 부분입체이성질체(80.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 85:15, 15분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 415-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(38.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.26분이었다.
Figure pct01956
실시예 415-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(30.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.17분이었다.
Figure pct01957
실시예 416. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01958
피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(34.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01959
실시예 417. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01960
1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(39.8 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01961
실시예 418. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 S )-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 s ,4 R )-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01962
4-(모르폴린-4-일)사이클로헥산-1-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 2개의 분획으로 수득하였다.
실시예 418-A. 첫 번째로 용출되는 피크(25.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.33이었다.
Figure pct01963
실시예 418-B. 첫 번째로 용출되는 피크(24.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.15였다.
Figure pct01964
실시예 419. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 R ,5 S ,7 r )-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 R ,5 S ,7 s )-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01965
9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/ MeOH, 7/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7r)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7s)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 2개의 분획으로 수득하였다.
실시예 419-A. 첫 번째로 용출되는 피크(22.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.6이었다.
Figure pct01966
실시예 419-B. 두 번째로 용출되는 피크(23.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 Rf 값이 0.3이었다.
Figure pct01967
실시예 420. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01968
1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(106.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01969
실시예 421. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01970
단계-1. tert -부틸 3-(디벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct01971
Cs2CO3(4.07 g, 12.48 mmol) 및 BnBr(2.13 g, 12.48 mmol)을 MeCN(10.00 mL) 중 tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/10 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.15 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01972
단계-2. N , N -디피벤질페리딘-3-아민
Figure pct01973
TFA(5.00 mL)를 0℃에서 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 3-(디벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트(단계-1, 1.15 g, 3.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(840.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01974
단계-3. N , N -디벤질-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민
Figure pct01975
3-옥세타논(1.05 g, 14.62 mmol) 및 AcOH(40.00 μL)를 MeOH(5.00 mL) 중 N,N-디피벤질페리딘-3-아민(단계-2, 820.0 mg, 2.92 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(551.3 mg, 8.77 mmol)을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(663.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01976
단계-4. 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민
Figure pct01977
Pd/C(100.0 mg)를 MeOH(3.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민(단계-3, 300.0 mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해냈다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(139.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01978
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01979
HOBt(167.4 mg, 1.24 mmol), EDCI(237.4 mg, 1.24 mmol), 및 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-아민(단계-4, 129.0 mg, 0.83 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 309.1 mg, 0.83 mmol) 및 DIPEA(320.2 mg, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 421).
Figure pct01980
2개의 부분입체이성질체(165.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 8분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 421-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(66.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.54분이었다.
Figure pct01981
실시예 421-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(54.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.78분이었다.
Figure pct01982
실시예 422. (S)-N- ((3 R ,4 S )-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 S ,4 S )-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 R ,4 R )-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 S ,4 R )-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01983
4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(300.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 422).
Figure pct01984
4개의 부분입체이성질체(300.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 95:5, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 422-A 및 실시예 422-B. 첫 번째로 용출되는 피크(145.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 7.91분이었다.
실시예 422-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(61.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.66분이었다.
Figure pct01985
실시예 422-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(52.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.99분이었다.
Figure pct01986
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(145.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 28분 동안 유지
유속: 15 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 422-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(48.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.31분이었다.
Figure pct01987
실시예 422-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(46.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 23.35분이었다.
Figure pct01988
실시예 423. (S)-N- ((3 S ,6 S )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 R ,6 R )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 S ,6 R )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 R ,6 S )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct01989
단계-1. tert -부틸 N- ( tert- 부톡시카보닐)- N- (6-메틸피리딘-3-일)카바메이트
Figure pct01990
(Boc)2O(16.14 g, 73.98 mmol), DMAP(225.9 mg, 1.85 mmol) 및 NEt3(5.61 g, 55.48 mmol)을 THF(5.00 mL) 중 6-메틸피리딘-3-아민(2.00 g, 18.49 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.61 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01991
단계-2. tert -부틸 N- ( tert- 부톡시카보닐)- N- (6-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
Figure pct01992
PtO2(1.00 g, 4.40 mmol)를 AcOH(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(6-메틸피리딘-3-일)카바메이트(단계-1, 1.00 g, 3.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01993
단계-3. tert -부틸 N- ( tert- 부톡시카보닐)- N- (1,6-디메틸피페리딘-3-일)카바메이트
Figure pct01994
포름알데하이드(387.3 mg, 4.78 mmol, 37% 수용액)를 MeOH(5.00 mL) 및 AcOH(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(6-메틸피페리딘-3-일)카바메이트(단계-2, 500.0 mg, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, NaBH3CN(296.2 mg, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01995
단계-4. 1,6-디메틸피페리딘-3-아민
Figure pct01996
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(1,6-디메틸피페리딘-3-일)카바메이트(단계-3, 500.0 mg, 1.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 그 결과 1,6-디메틸피페리딘-3-아민(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01997
단계-5. (S)-N- ((3 S ,6 S )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 R ,6 R )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 S ,6 R )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((3 R ,6 S )-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct01998
HOBt(94.9 mg, 0.70 mmol), EDCI(134.6 mg, 0.70 mmol) 및 1,6-디메틸피페리딘-3-아민(단계-4, 60.0 mg, 0.47 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 175.2 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(362.9 mg, 2.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(8/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((3S,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3R,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3S,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3R,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(132.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct01999
4개의 부분입체이성질체(130.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA = 70:30, 18분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 423-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(50.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.21분이었다.
Figure pct02000
실시예 423-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(1.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.99분이었다.
Figure pct02001
실시예 423-C. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(50.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.86분이었다.
Figure pct02002
실시예 424. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02003
단계-1. tert -부틸 5-(디벤질아미노)-2,2-디메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02004
K2CO3(453.9 mg, 3.28 mmol) 및 벤질 브로마이드(562.5 mg, 3.29 mmol)를 MeCN(4.00 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2,2-디메틸피페리딘-1-카복실레이트(250.0 mg, 1.10 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 8/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02005
단계-2. N , N -디벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-아민
Figure pct02006
TFA(1.50 mL)를 0℃에서 DCM(1.50 mL) 중 tert-부틸 5-(디벤질아미노)-2,2-디메틸피페리딘-1-카복실레이트(단계-1, 130.0 mg, 0.32 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(98.0 mg)을 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02007
단계-3. N , N -디벤질-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-아민
Figure pct02008
NaBH3CN(60.0 mg, 0.96 mmol) 및 포름알데하이드(77.4 mg, 0.95 mmol, 37% 수용액)를 MeOH(2.00 mL) 및 AcOH(0.20 mL) 중 N,N-디벤질-6,6-디메틸피페리딘-3-아민(단계-2, 98.2 mg, 0.32 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 18/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02009
단계-4. 1,6,6-트리메틸피페리딘-3-아민
Figure pct02010
Pd/C(25.0 mg)를 0℃에서 MeOH(3.00 mL) 중 N,N-디벤질-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-아민(단계-3, 50.0 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(15.4 mg)을 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02011
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02012
HOBt(29.3 mg, 0.22 mmol), EDCI(41.4 mg, 0.22 mmol) 1,6,6-트리메틸피페리딘-3-아민(단계-4, 15.4 mg, 0.11 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 28.4 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(70.0 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 18/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(30.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 424).
Figure pct02013
2개의 부분입체이성질체(30.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 93:7, 29분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 424-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(6.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 20.02분이었다.
Figure pct02014
실시예 424-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 24.77분이었다.
Figure pct02015
실시예 425. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02016
단계-1. tert -부틸 4-(디벤질아미노)-2,2-디메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02017
BnBr(936.3 mg, 5.47 mmol) 및 K2CO3(605.3 mg, 4.38 mmol)을 MeCN(6.00 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-2,2-디메틸피페리딘-1-카복실레이트(500.0 mg, 2.19 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(790.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02018
단계-2. N , N -디벤질-2,2-디메틸피페리딘-4-아민
Figure pct02019
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(디벤질아미노)-2,2-디메틸피페리딘-1-카복실레이트(단계-1, 730.0 mg, 1.79 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02020
단계-3. N , N -디벤질-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-아민
Figure pct02021
Cs2CO3(316.9 mg, 0.97 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(246.9 mg, 1.95 mmol)을 MeCN(4.00 mL) 중 N,N-디벤질-2,2-디메틸피페리딘-4-아민(200.0 mg, 0.65 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02022
단계-4. 1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-아민
Figure pct02023
Pd/C(22.0 mg)를 0℃에서 MeOH(3.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-아민(110.0 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 여과해내고, MeOH로 세척하였다. 생성된 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02024
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02025
EDCI(109.3 mg, 0.57 mmol), HOBt(77.2 mg, 0.57 mmol) 및 1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-아민(단계-4, 50.0 mg, 0.29 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 107.0 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(368.9 mg, 2.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: MeCN, 이동상 B: 물(10 mM NH4HCO3); 유속: 60 mL/분; 구배: 15분 내에 30% B에서 60% B까지, 60% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 14.00)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(80.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 425).
Figure pct02026
2개의 부분입체이성질체(80.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 16분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 425-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(34.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.48분이었다.
Figure pct02027
실시예 425-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(36.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.48분이었다.
Figure pct02028
실시예 426. (S)-N- ((3 R ,4 R )-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02029
단계-1. tert- 부틸 (3R,4R)-3-(디벤질아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02030
BnBr(419.0 mg, 2.45 mmol) 및 K2CO3(406.0 mg, 2.94 mmol)을 MeCN(5.00 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(200.0 mg, 0.98 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02031
단계-2. (3 R ,4 R )- N , N -디벤질-4-플루오로피롤리딘-3-아민
Figure pct02032
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-3-(디벤질아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 310.0 mg, 0.81 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02033
단계-3. (3 R ,4 R )- N , N -디벤질-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct02034
[1,3-비스[2,6-비스(프로판-2-일)페닐]-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]디클로로(3-클로로피리딘-1-이움-1-일)팔라듐(48.0 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3(458.0 mg, 1.41 mmol)을 1,4-디옥산(5.00 mL) 중 (3R,4R)-N,N-디벤질-4-플루오로피롤리딘-3-아민(단계-2, 200.0 mg, 0.70 mmol)과 5-브로모-2-메틸피리딘(121.0 mg, 0.70 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(230.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02035
단계-4. (3 R ,4 R )-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct02036
Pd/C(20.0 mg)를 MeOH(2.00 mL) 중 (3R,4R)-N,N-디벤질-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민(단계-3, 100.0 mg, 0.27 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 여과해내고, MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(45.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02037
단계-5. (S)-N- ((3 R ,4 R )-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02038
EDCI(59.0 mg, 0.31 mmol), HOBt(42.0 mg, 0.31 mmol) 및 (3R,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민(단계-4, 40.0 mg, 0.21 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 77.0 mg, 0.21 mmol)과 DIPEA(132.0 mg, 1.02 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(46.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02039
실시예 427. (S)-N- ((3 S ,4 S )-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02040
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(52.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02041
실시예 428. (S)-N- ((3 S ,4 R )-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02042
tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 426의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(52.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02043
실시예 429. (7 S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02044
단계-1. tert -부틸 6-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트
Figure pct02045
HOBt(144.0 mg, 1.07 mmol), EDCI(204.0 mg, 1.07 mmol), 및 tert-부틸 6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(116.0 mg, 0.54 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 200.0 mg, 0.54 mmol)과 DIPEA(344.0 mg, 2.68 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200.7 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02046
단계-2. (7 S )- N- (3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02047
TFA(1.50 mL)를 0℃에서 DCM(1.50 mL) 중 tert-부틸 6-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(단계-1, 170.0 mg, 0.31 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(130.0 mg)을 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02048
단계-3. (7 S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02049
NaBH3CN(54.9 mg, 0.86 mmol) 및 3-옥세타논(103.0 mg, 1.43 mmol)을 25℃에서 AcOH(0.30 mL) 및 MeOH(3.00 mL) 중 (7S)-N-[3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 130.0 mg, 0.29 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02050
실시예 430. (S)-N- (5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02051
HATU(60.9 mg, 0.16 mmol, 1.20 당량) 및 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민(22.5 mg, 0.13 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 50.0 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(51.8 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 30% B에서 40% B까지, 40% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 8.9)로 추가로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02052
실시예 431. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02053
단계-1. tert -부틸 3-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02054
HATU(487.5 mg, 1.28 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(199.0 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량)를 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 400.0 mg, 1.07 mmol)과 DIPEA(414.3 mg, 3.20 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(550.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02055
단계-2. (7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]- N- (피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02056
TFA(10.00 mL)를 DCM(10.00 mL) 중 tert-부틸 3-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 450.0 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(330.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02057
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02058
4-클로로-2-메틸피리미딘(52.3 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA(87.6 mg, 0.68 mmol)를 EtOH(2.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 150.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(110.0 mg)를 부분입체이성질체의 오일 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct02059
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 10분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 431-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.51분이었다.
Figure pct02060
실시예 431-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(18.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.19분이었다.
Figure pct02061
실시예 432. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02062
단계-1. tert -부틸 N- [[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]카바메이트
Figure pct02063
Pd(AMPhos)2Cl2(135.8 mg, 0.19 mmol) 및 K3PO4(814.0 mg, 3.83 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피라진(350.0 mg, 1.92 mmol)과 (((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)트리플루오로보레이트 칼륨(I)(545.5 mg, 2.30 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02064
단계-2. 1-[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메탄아민
Figure pct02065
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 N-[[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]카바메이트(단계-1, 80.0 mg, 0.29 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02066
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02067
HOBt(61.0 mg, 0.45 mmol), EDCI(86.6 mg, 0.45 mmol), 및 1-[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메탄아민(단계-2, 40.0 mg, 0.23 mmol)을 DMF(6.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 84.5 mg, 0.23 mmol)과 DIPEA(145.9 mg, 1.13 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 45% B까지, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.93)로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02068
실시예 433. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-( (S) -테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-( (R) -테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02069
단계-1. tert -부틸 3-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct02070
HATU(121.9 mg, 0.32 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(46.0 mg, 0.27 mmol)를 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(103.6 mg, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02071
단계-2. (7 S )- N- (아제티딘-3-일)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02072
TFA(2.00 mL)를 DMF(2.00 mL) 중 tert-부틸 3-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]아제티딘-1-카복실레이트(단계-1, 130.0 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02073
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (1-( (S) -테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (1-( (R) -테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02074
디하이드로푸란-3-온(100.5 mg, 1.17 mmol)을 MeOH(3.00 mL) 및 AcOH(0.50 mL) 중 (7S)-N-(아제티딘-3-일)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 100.0 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(44.0 mg, 0.70 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(73.2 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 433).
Figure pct02075
2개의 부분입체이성질체(71.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 433-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.53분이었다.
Figure pct02076
실시예 433-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.07분이었다.
실시예 434. (7 S )- N- ((3-클로로-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02078
단계-1. tert -부틸 4-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02079
Tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(1.40 g, 6.52 mmol) 및 DIPEA(1.05 g, 8.15 mmol)를 DMSO(5.00 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(850.0 mg, 5.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/2 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.83 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02080
단계-2. tert -부틸 4-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02081
DIBAL-H(15.39 mL, 15.39 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(10.00 mL) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-1, 1.80 g, 5.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(918.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02082
단계-3. ter t-부틸 4-[5-클로로-6-([[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도]메틸)피리딘-3-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02083
HOBt(81.2 mg, 0.60 mmol), EDCI(115.2 mg, 0.60 mmol), 및 tert-부틸 4-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-2, 170.6 mg, 0.48 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 150.0 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(155.4 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02084
단계-4. (7 S )- N- ((3-클로로-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02085
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-6-([[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도]메틸)피리딘-3-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-3, 280.0 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, TEA를 사용하여 pH 8로 염기성화하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(97.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02086
실시예 435. (S)-N- ( (S)- 4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (R)- 4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02087
단계-1. 4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct02088
TFA(1.70 g, 14.95 mmol)를 0℃에서 DCM(2.99 mL) 중 tert-부틸 4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트1(371.0 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하였다(1 절차로부터 조금도 벗어나지 않고 US2015141402 A1에 따라 제조됨). 반응 혼합물을 3시간 동안 22℃까지 가온하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct02089
단계-2. (4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메타논
Figure pct02090
2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(516.0 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA(797.0 mg, 6.17 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(190.0 mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(1.93 mL) 중 4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트(단계-1, 388.0 mg, 1.48 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중 10% 내지 30% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(221.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02091
단계-3. Tert -부틸 (4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct02092
0℃에서 밀봉된 튜브에서 Et2O(1.27 mL) 중 (4-아지도-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메타논(단계-2, 72.0 mg, 0.25 mmol)의 용액에 수소화알루미늄(III) 리튬(1.27 mL, 1.27 mmol, 1 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃에서 물(0.05 mL), NaOH(15% 수성, 0.05 mL), 및 물(0.15 mL)을 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 22℃까지 가온하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. Boc2O(82.9 mg, 0.38 mmol)를 여액에 첨가하고, 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산 중 5% 내지 30% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(53.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02093
단계-4. 4,4-디플루오로-1-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피롤리딘-3-아민
Figure pct02094
TFA(1.00 mL)를 DCM(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-(4,4-디플루오로-1-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피롤리딘-3-일)카바메이트(단계-4, 38.0 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(25.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02095
단계-5. (S)-N- ( (S)- 4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (R)- 4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02096
HOBt(17.4 mg, 0.13 mmol), EDCI(24.7 mg, 0.13 mmol), 및 4,4-디플루오로-1-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피롤리딘-3-아민(21.0 mg, 0.09 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 32.2 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA(66.7 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(50.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct02097
2개의 부분입체이성질체(50.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IF 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 10분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 435-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.92분이었다.
Figure pct02098
실시예 435-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.08분이었다.
Figure pct02099
실시예 436. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02100
단계-1. 8-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct02101
LiAlH4(1.08 mL, 2.60 mmol, THF 중 2.4 M)를 0℃에서 THF(6.49 mL) 중 2,2-디플루오로-2-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 537의 합성으로부터 단계-3, 509.5 mg, 1.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃까지 냉각시킨 다음, 물을 천천히 첨가한 후, 15% NaOH 수용액 및 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃까지 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 100% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
단계-2. 4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온
Figure pct02103
TFA(723.9 mg, 6.35 mmol)를 DCM(6.70 mL) 중 8-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(단계-1, 150.0 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 48시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류 TFA를 톨루엔으로 2회 동시증발시켰다. 잔류물을 0% 내지 100% EtOAc/사이클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(122.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct02104
단계-3. 4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온 옥심
Figure pct02105
하이드록실아민 하이드로클로라이드(33.6 mg, 0.48 mmol)를 MeOH(2.40 mL) 중 아세트산나트륨(43.3 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(1 mL) 중 4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온(단계-2, 122.0 mg, 70.0 중량%, 0.44 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(68.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02106
단계-4. tert -부틸 (4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
Figure pct02107
NaBH4(98.4 mg, 2.60 mmol)를 -78℃에서 MeOH(6.50 mL) 중 4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥산-1-온 옥심(단계-3, 68.0 mg, 0.33 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(100.4 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, Boc2O(106.4 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 80% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물(88.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02108
단계-5. 4-아미노-1-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드
Figure pct02109
HCl(612.0 μL, 2.45 mmol, 1,4-디옥산 중 4.0 M)을 tert-부틸 (4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트(단계-4, 72.3 mg, 0.24 mmol)에 첨가하였다. 용액을 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(52.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02110
단계-6. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02111
HATU(33.5 mg, 0.09 mmol) 및 4-아미노-1-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(20.6 mg, 90 중량%, 0.08 mmol)를 DMF(0.27 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 30.0 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(20.7 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(35.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02112
실시예 437. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02113
단계-1. (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올
Figure pct02114
보란-메틸 설파이드 착물(5.11 mL, 10.22 mmol, 2 M)을 THF(13.63 mL) 중 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(1.05 g, 6.81 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(615.0 mg)을 오일로서 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02115
단계-2. (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct02116
Et3N(1.84 mL, 13.17 mmol), DMAP(10.7 mg, 0.09 mmol) 및 토실 클로라이드(1.26 g, 6.58 mmol)를 0℃에서 DCM(7.30 mL) 중 (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄올(단계-1, 615.0 mg, 4.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc, 0% 내지 80%)로 정제하여 표제 화합물(73.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02117
단계-3. tert -부틸 (R)-(1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct02118
DMF(1.24 mL) 중 (1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(단계-2, 73.0 mg, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트(60.1 mg, 0.32 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc, 0% 내지 40%)로 정제하여 표제 화합물(39.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02119
단계-4. (R)- 2,2,2-트리플루오로- N- (1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct02120
TFA(145.3 mg, 1.28 mmol)를 DCM(637.0 μL) 중 tert-부틸 (R)-(1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트(단계-3, 39.3 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 사이클로헥산으로 2회 동시증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02121
단계-5. (1 R ,3 s ,5 S )-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (R)- 1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02122
HATU(33.5 mg, 0.09 mmol) 및 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)아세트아미드(단계-4, 24.4 mg, 0.08 mmol)를 DMF(367.0 μL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 30.0 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하여 PF6 염을 함유하는 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 물에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(19.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02123
실시예 438. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02124
단계-1. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
Figure pct02125
칼륨 tert-부톡사이드(18.06g, 160.92 mmol)를 -10℃에서 DMF(189 mL) 및 에탄올(7 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10.56 g, 67.61 mmol)과 TosMIC(17.16 g, 87.90 mmol)의 혼합물에 2시간의 기간에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃까지 가온하고, 0℃에서 1시간 더 교반한 후, 22℃에서 2.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 희석하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 증류(110℃, 3 mbar)하여 표제 화합물(5.43 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02126
단계-2. N- ( tert -부틸디메틸실릴)-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)메탄이민
Figure pct02127
화염 건조된 쉬링크(Schlenk) 튜브에서 디이소프로필아민(2.11 mL, 14.95 mmol)을 무수 THF(6.64 mL)에 용해시키고, BuLi(9.34 mL, 14.95 mmol, 헥산 중 1.6M)를 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 10분 동안교반한 후, 무수 THF(6.64 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(단계-1, 2.50 g, 14.95 mmol)의 용액을 테플론 캐뉼라를 통해 첨가하고, 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 무수 THF(5.98 mL) 중 tert-부틸디메틸클로로실란(2.45 g, 16.45 mmol)의 용액을 테플론 캐뉼라를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 고 진공(1ㆍ10-2 mbar) 하에 제거하였다. 잔류물을 펜탄(10.00 mL)에 용해시키고, 테플론 패드 상에서 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 벌브-투-벌브 증류(bulb-to-bulb distillation)(130℃, 1ㆍ10-2 mbar)로 정제하여 표제 화합물(3.02 g)을 오일로서 수득하였다. 이들 생성물은 수분에 민감하므로 화합물을 질소 분위기 하에 보관하였다.
Figure pct02128
단계-3. 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴
Figure pct02129
N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)메탄이민(2.50 g, 7.99 mmol, 90 중량%)을 0℃에서 화염 건조된 스크류-캡 바이알에서 V(O)살렌(222.9 mg, 0.40 mmol)2과 1-(트리플루오로메틸)-1l3-벤조[d][1,2]요오다옥솔-3(1H)-온(단계-2, 4.21 g, 7.99 mmol, 60 중량%)의 혼합물에 첨가하였다(2 문헌([Fruth, N. and Togni, A. (2014), Vanadium-Catalyzed Solvent-Free Synthesis of Quaternary α-Trifluoromethyl Nitriles by Electrophilic Trifluoromethylation. Angew. Chem. Int. Ed., 53: 10813-10816)]에 따라 제조됨). 반응 혼합물을 DCM(2.00 mL)으로 희석하고, 0℃ 내지 22℃에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc, 0% 내지 25%)로 직접 정제하였다. 잔류물을 DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물(1.02 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02130
단계-4. 4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카보니트릴
Figure pct02131
TFA(412.7 μL, 5.36 mmol)를 22℃에서 DCM(0.70 mL) 중 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(단계-3, 84.0 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3(포화 수성)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.5 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02132
단계-5. N -(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02133
티타늄(IV) 이소프로폭사이드(107.0 μL, 0.35 mmol)를 THF(0.50 mL) 중 4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카보니트릴(단계-4, 48.0 mg, 0.25 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(36.5 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 NaHCO3(포화 수성)/NaCl(포화 수성(1/1 v/v)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc, 0% 내지 30%)로 정제하여 표제 화합물(29.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02134
단계-6. N -(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02135
LiAlH4(42.2 μL, 0.08 mmol, Et2O 중 2.0 M)를 -78℃에서 THF(563.0 μL) 중 N-(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-5, 24.9 mg, 0.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(10.00 mL)로 희석하고, 0℃에서 물로 켄칭하였다. 무수 황산나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 테플론 패드 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(24.9 mg)을 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02136
단계-7. 4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카보니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct02137
HCl(336.1 μL, 0.42 mmol, MeOH 중 1.25 M)을 MeOH(168.0 μL) 용액 중 N-(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-6, 24.9 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Et2O에서 분쇄하였다. 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하여 표제 화합물(16.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02138
단계-8. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02139
HATU(31.2 mg, 0.08 mmol) 및 4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카보니트릴 하이드로클로라이드(단계-7, 16.5 mg, 0.07 mmol)를 DMF(240.0 μL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 27.1 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA(25.0 μL, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(16.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02140
실시예 439. (S)-N- ((1 s ,4 R )-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ((1 r ,4S)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02141
단계-1. 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카브알데하이드
Figure pct02142
DIBAL-H(1.22 mL, 1.22 mmol, DCM 중 1 M)를 격렬한 교반 하에 -40℃에서 DCM(5.50 mL) 용액 중 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴(실시예 438의 합성으로부터 단계-4, 261.0 mg, 1.11 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭한 다음, 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(234.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02143
단계-2. (8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
Figure pct02144
NaBH4(56.9 mg, 1.50 mmol)를 0℃에서 MeOH(7.50 mL) 중 8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카브알데하이드(단계-1, 358.0 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(255.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02145
단계-3. (8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct02146
nBuLi(308.31 μL, 0.49 mmol, 1.60 molar)를 0℃에서 THF(0.66 mL) 중 (8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올(단계-2, 79.0 mg, 0.33 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(0.50 mL) 중 토실 클로라이드(75.2 mg, 0.39 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 22℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(87.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02147
단계-4. 2-(8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세토니트릴
Figure pct02148
(8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(단계-3, 120.0 mg, 0.30 mmol), 요오드화나트륨(13.7 mg, 0.09 mmol) 및 NaCN(44.7 mg, 0.91 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 물질을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(62.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02149
단계-5. 2-(4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아세토니트릴
Figure pct02150
TFA(290.7 μL, 3.77 mmol)를 DCM(0.50 mL) 중 2-(8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세토니트릴(단계-4, 62.7 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 60%)로 정제하여 표제 화합물(51.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02151
단계-6. N -(4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02152
티타늄 에톡사이드(103.5 μL, 0.50 mmol)를 THF(0.50 mL) 중 2-(4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아세토니트릴(단계-5, 51.0 mg, 0.25 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(36.2 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 NaHCO3(포화 수성)/NaCl(포화 수성)(1/1 v/v)로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 EtOAce로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(35.9 mg)을 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02153
단계-7. N- ((1 s ,4 s )-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 N - ((1 r ,4 r )-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02154
LiAlH4(52.4 μL, 0.10 mmol, Et2O 중 2.0 M)를 -78℃에서 THF(698.0 μL) 중 N-(4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-6, 35.9 mg, 0.10 mmol, 90 중량%)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, -78℃에서 물로 켄칭하였다. 무수 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 테플론 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 30% 내지 100%)로 정제하여 N-((1s,4s)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 2개의 분획으로 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 분획(16.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02155
두 번째로 용출되는 분획(8.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02156
단계-8. 2-((1 s ,4 s )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드 및 2-((1 r ,4 r )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct02157
HCl(212.6 μL, 0.27 mmol, MeOH 중 1.25 M)을 MeOH(265.0 μL) 중 N-(4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-7로부터 첫 번째로 용출되는 이성질체, 16.5 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 Et2O에서 분쇄하였다. 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하여 이성질체 1(9.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
이성질체 1:
Figure pct02158
HCl(80.29 μL, 100.4 μmol, MeOH 중 1.25 M)을 MeOH(100.0 μL) 중 N-(4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-7로부터 두 번째로 용출되는 이성질체, 8.9 mg, 20.07 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 Et2O에서 분쇄하였다. 고체를 여과 제거하고, Et2O로 세척하여 이성질체 2(3.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
이성질체 2:
Figure pct02159
단계-9. (S)-N- ((1 s ,4 R )-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ((1 r ,4 S )-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02160
HATU(14.6 mg, 0.04 mmol) 및 단계-8로부터의 이성질체 1(8.2 mg, 0.03 mmol)을 DMF(0.20 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 12.7 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(13.2 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 단일 이성질체의 표제 화합물(10.5 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 439-A).
Figure pct02161
HATU(6.1 mg, 0.02 mmol) 및 단계-8로부터의 이성질체 2(3.6 mg, 0.01 mmol)를 DMF(0.2 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 5.5 mg, 0.01 mmol) 및 DIPEA(5.7 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 실시예 439-A와 상이한 단일 이성질체의 표제 화합물(2.0 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 439-B).
Figure pct02162
실시예 440. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02163
단계-1. tert -부틸 4-((토실옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트
Figure pct02164
토실 클로라이드(412.0 mg, 2.16 mmol) 및 트리에틸아민(548.0 μL, 3.93 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 DCM(3.45 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(419.0 mg, 1.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 40%)로 정제하여 표제 화합물(626.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02165
단계-2. tert -부틸 4-(아지도메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트
Figure pct02166
아지드화나트륨(84.9 mg, 1.31 mmol)을 질소 하에 밀봉된 튜브에서 무수 DMF(0.81 mL) 중 tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(단계-1, 300.0 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 물질을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 40%)로 정제하여 표제 화합물(195.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02167
단계-3. 4-(아지도메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산 하이드로클로라이드
Figure pct02168
HCl(1.45 mL, 5.79 mmol, 1,4-디옥산 중 4.0 M)을 질소 하에 1,4-디옥산(1.15 mL) 중 tert-부틸 4-(아지도메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(단계-2, 137.9 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물(101.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02169
단계-4. 4-(아지도메틸)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산
Figure pct02170
DIPEA(202.0 μL, 1.16 mmol) 및 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(194.7 mg, 0.87 mmol)를 질소 하에 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산/DMF(98/3 v/v, 1.40 mL) 중 4-(아지도메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산 하이드로클로라이드(단계-3, 101.1 mg, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH, 0% 내지 10%)로 정제하여 표제 화합물(50.6 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02171
단계-5. (2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메탄아민
Figure pct02172
수소 분위기(1 atm) 하에 MeOH(0.20 mL) 중 4-(아지도메틸)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산(단계-4, 17.4 mg, 0.08 mmol) 및 탄소 상의 수산화팔라듐(5.0 mg, 0.04 mmol)의 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테플론 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(13.7 mg)을 수득하였다.
Figure pct02173
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02174
HATU(18.4 mg, 0.05 mmol) 및 (2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메탄아민(12.9 mg, 0.06 mmol)을 DMF(0.2 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 16.0 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA(0.02 mL, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(10.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02175
실시예 441. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02176
단계-1. 2-메틸- N- (1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드
Figure pct02177
테트라에톡시티타늄(2.82 mL, 13.45 mmol)을 THF(19.20 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1.50 g, 9.6 mmol)과 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.40 g, 11.53 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 mL의 NaHCO3(포화 수성)/NaCl(포화 수성)(1/1 v/v)로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc, 0% 내지 40%)로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02178
단계-2. 2-메틸- N- (8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드
Figure pct02179
TBAF(5.78 mL, 5.78 mmol, THF 중 1 M)를 -20℃에서 THF(38.50 mL) 중 2-메틸-N-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)프로판-2-설핀아미드(단계-1, 1.00 g, 3.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(1.65 g, 11.57 mmol)을 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(포화 수성)을 첨가하여 켄칭하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(163.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02180
단계-3. 2-메틸- N- (4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)프로판-2-설핀아미드
Figure pct02181
TFA(381.2 μL, 4.95 mmol)를 DCM(2.50 mL) 중 2-메틸-N-(8-(트리플루오로메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)프로판-2-설핀아미드(단계-2, 163.0 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3(포화 수성)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(123.3 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02182
단계-4. N -(4-(하이드록시이미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02183
하이드록실아민 하이드로클로라이드(33.0 mg, 0.48 mmol)를 아세트산나트륨(42.5 mg, 0.52 mmol)과 MeOH(2.10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(1.00 mL) 중 2-메틸-N-(4-옥소-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)프로판-2-설핀아미드(단계-3, 123.3 mg, 0.43 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(93.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02184
단계-5. tert -부틸 (4-(( tert -부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure pct02185
NaBH4(9.32 mg, 0.25 mmol)를 -78℃에서 MeOH(4.90 mL) 중 N-(4-(하이드록시이미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-4, 74.0 mg, 0.25 mmol) 및 염화니켈(II) 6수화물(76.1 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, Boc2O(80.7 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/사이클로헥산, 0% 내지 90%)로 정제하여 표제 화합물(96.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02186
단계-6. N -(4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02187
TFA(41.86 μL, 0.54 mmol)를 0℃에서 DCM(388.0 μL) 중 tert-부틸 (4-((tert-부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)카바메이트(단계-5, 30.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 사이클로헥산으로 2회 동시증발시켜 표제 화합물(22.2 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02188
단계-7. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-(( tert -부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02189
HATU(28.2 mg, 0.07 mmol) 및 2-메틸-N-(4-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)프로판-2-설핀아미드(25.1 mg, 0.07 mmol)를 DMF(218.0 μL) 중 (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(중간체 508, 24.5 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA(57.0 μL, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(30.6 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02190
단계-8. (1 R ,3 s ,5 S )- N- (4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드
Figure pct02191
HCl(209.5 μL, 0.25 mmol, MeOH 중 1.2 M)을 -78℃에서 MeOH(314.0 μL) 중 (1R,3s,5S)-N-(4-((tert-부틸설피닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드(단계-1, 20.2 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% 물(0.1% HCOOH)/MeOH))로 정제하여 표제 화합물(9.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02192
실시예 442. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02193
단계-1. 2-( tert- 부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산
Figure pct02194
피리디늄 디크로메이트(3.53 g, 9.38 mmol)를 DMF(10.00 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(400.0 mg, 1.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20.0 mL) 및 EtOAc(20.0 mL)로 희석하였다. 수성층을 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(510.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02195
단계-2. tert -부틸 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트
Figure pct02196
DPPA(702.6 mg, 2.553 mmol)를 톨루엔(7.69 mL) 중 2-(tert-부톡시카보닐)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산(단계-1, 510.0 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 벤질 알코올(0.35 mL, 3.39 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 0% 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(476.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02197
단계-3. 벤질 (2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)카바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct02198
TFA(1.10 g, 9.62 mmol)를 DCM(4.81 mL) 중 tert-부틸 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-카복실레이트(단계-2, 476.0 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02199
단계-4. 벤질 (2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)카바메이트
Figure pct02200
DIPEA(621.0 mg, 4.81 mmol) 및 2-플루오로-2-메틸프로필 트리플루오로메탄설포네이트(258.7 mg, 1.15 mmol)를 1,4-디옥산(4.80 mL) 중 벤질 (2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)카바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(단계-3, 333.0 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 35% 내지 55%)로 정제하여 표제 화합물(155.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02201
단계-5. 2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-아민
Figure pct02202
Pd/C(26.9 mg, 25.3 μmol, 10 중량%)를 MeOH(3.37 mL) 중 벤질 (2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)카바메이트(단계-5, 155.0 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(74.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02203
단계-6. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- (2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02204
HATU(55.9 mg, 0.15 mmol) 및 2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-아민(단계-5, 29.9 mg, 0.17 mmol)을 DMF(0.40 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 50.0 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(81.13 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc/물(1/1 v/v)로 희석하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02205
실시예 443. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02206
단계-1. 디이소프로필 3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1,1-디카복실레이트
Figure pct02207
트리메틸(트리플루오로메틸)실란(593.0 mg, 4.17 mmol)을 0℃에서 무수 THF(24.30 mL) 중 디이소프로필 3-옥소사이클로부탄-1,1-디카복실레이트(1.00 g, 4.13 mmol) 및 CsF(150℃에서 2시간 동안 새로 건조시킴, 251.0 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(12.00 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, TBAF(12.00 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(1.26 g)을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02208
단계-2. (3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1,1-디일)디메탄올
Figure pct02209
LiAlH4(1.45 mL, 2.89 mmol, 2 M)를 0℃에서 THF(13.1 mL) 중 디이소프로필 3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1,1-디카복실레이트(단계-1, 527.0 mg, 1.31 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물(0.14 mL), NaOH(15% 수성, 0.14 mL), 및 물(0.42 mL)을 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물(79.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02210
단계-3. (3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct02211
토실 클로라이드(0.12 g, 0.65 mmol)를 0℃에서 피리딘(0.16 mL) 및 DCM(0.43 mL) 중 (3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1,1-디일)디메탄올(단계-2, 59.0 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 0℃까지 냉각시켰다. HCl(수성 2 M)을 첨가하고, 수성층을 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 10% 내지 40%)로 정제하여 표제 화합물(98.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02212
단계-4. (1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct02213
NaH(6.0 mg, 0.15 mmol, 60 중량%)를 0℃에서 THF(10.00 mL) 중 (3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(단계-3, 51.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 물 및 염수를 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 0% 내지 20%)로 정제하여 표제 화합물(24.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02214
단계-5. 4-(아지도메틸)-1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산
Figure pct02215
NaN3(6.8 mg, 0.10mmol)을 DMF(0.07 mL) 중 (1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(단계-4, 22.0 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(7.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02216
단계-6. 클로로((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-l5-아잔
Figure pct02217
트리페닐포스핀(10.6 mg, 0.04 mmol)을 EtOAc(0.23 mL) 중 4-(아지도메틸)-1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산(단계-5, 7.0 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. HCl(0.04 mL, 0.17 mmol, 4.0 M) 및 한 방울의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, Et2O에서 분쇄하여 표제 화합물(10.0 mg)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02218
단계-7. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02219
HATU(11.5 mg, 0.03 mmol) 및 클로로((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-l5-아잔(단계-6, 7.6 mg, 0.03 mmol)을 DMF(0.2 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 10.0 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(16.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제한 다음, 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 2차 재정제하여 표제 화합물(3.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02220
실시예 444. 5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02221
단계-1. 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카보니트릴
Figure pct02222
칼륨 tert-부톡사이드(34.6 mg, 0.31 mmol)를 -10℃에서 DMF(0.36 mL) 및 EtOH(0.01 mL) 중 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-온(30.0 mg, 0.13 mmol)과 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(32.9 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃까지 가온하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 22℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 EtOAc, 0 내지 50%)로 정제하여 표제 화합물(14.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02223
단계-2. 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실산
Figure pct02224
NaOH(0.62 mL, 1.20 mmol, 2.0 M)를 밀봉된 바이알에서 EtOH(0.62 mL) 중 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카보니트릴(단계-1, 30.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, DCM으로 세척하였다. 수성층을 KHSO4(2.0 M 수성)를 사용하여 pH 약 6으로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0 내지 10%)로 정제하여 표제 화합물(16.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02225
단계-3. 5-벤질- N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02226
HATU(75.0 mg, 0.20 mmol) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(43.0 mg, 0.23 mmol)을 DMF(1.80 mL) 중 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실산(단계-2, 47.0 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(58.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 0 내지 20%)로 정제하여 표제 화합물(66.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02227
단계-4. N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02228
Pd/C(9.8 mg, 9.19 μmol, 10 중량%)를 H2 분위기 하에 MeOH(1.31 mL) 중 5-벤질-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드(단계-3, 56.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0% 내지 20%)로 정제하여 표제 화합물(34.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02229
단계-5. 5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02230
HOBt(18.4 mg, 0.12 mmol), EDCI(23.1 mg, 0.12 mmol), 및 N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드(27.0 mg, 0.08 mmol)를 DMF(0.24 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산(단계-4, 20.9 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA(51.9 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하고, 2차 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 추가로 정제하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0 내지 20%) 및 분취용-TLC(MeOH/DCM, 10%)로 정제하여 표제 화합물(2.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02231
실시예 445. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(5-( (R)- 1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(5-( (S)- 1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02232
단계-1. (7 S )- N- [5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02233
HATU(406.0 mg, 1.07 mmol) 및 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민(150.0 mg, 0.89 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 333.1 mg, 0.89 mmol) 및 DIPEA(345.0 mg, 2.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(460.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02234
단계-2. (7 S )- N- [5-(1-에톡시에테닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02235
트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난(402.5 mg, 1.11 mmol) 및 Pd(PPh3)4(99.1 mg, 0.09 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (7S)-N-[5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-1, 450.0 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(480.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02236
단계-3. (7 S )- N- [5-아세틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02237
HCl(2.00 mL)을 0℃에서 MeOH(2.00 mL) 중 (7S)-N-[5-(1-에톡시에테닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 480.0 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02238
단계-4. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (5-( (R)- 1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- (5-( (S)- 1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02239
NaBH4(10.7 mg, 0.28 mmol)를 0℃에서 MeOH(2.00 mL) 중 (7S)-N-[5-아세틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-3, 150.0 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/ MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(42.0 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 445).
Figure pct02240
2개의 부분입체이성질체(40.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-SFC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA(0.5% 2 M NH3-MeOH)
유속: 50 mL/분
구배: 등용매 35% B
검출: 220 nm
주입 부피: 2 mL
실시예 445-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.42분이었다.
Figure pct02241
실시예 445-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.70분이었다.
Figure pct02242
실시예 446. (S)-N- ((3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02243
단계-1. 3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피콜리노니트릴
Figure pct02244
NaH(153.6 mg, 3.84 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 0℃에서 DMF(50.00 mL) 중 옥세탄-3-올(500.0 mg, 3.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(500.0 mg, 3.21 mmol)을 0℃에서 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02245
단계-2. 3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct02246
DIBAL-H(3.56 mL, 3.56 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(5.00 mL) 중 3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 250.0 mg, 1.19 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02247
단계-3. (S)-N- ((3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02248
HOBt(72.0 mg, 0.53 mmol), EDCI(102.0 mg, 0.53 mmol), 및 3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카보니트릴(단계-2, 57.0 mg, 0.27 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(172.0 mg, 1.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼, 30×150 mm 5 μm, 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 45% B까지, 45% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.58)로 정제하여 표제 화합물(12.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02249
실시예 447. (7 S )- N- ((5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02250
단계-1. tert -부틸 4-(2-시아노피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02251
DIPEA(756.0 mg, 5.85 mmol) 및 tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(501.0 mg, 2.34 mmol)를 MeCN(5.00 mL) 중 5-플루오로피리미딘-2-카보니트릴(240.0 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02252
단계-2. tert -부틸 4-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02253
LiAlH4(4.30 mL, 4.35 mmol)를 0℃에서 THF(5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(2-시아노피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-1, 460.0 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02254
단계-3 . tert -부틸 4-(2-((( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)피리미딘-5-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02255
EDCI(116.0 mg, 0.61 mmol) 및 HOBt(82.0 mg, 0.61 mmol), 및 tert-부틸 4-[2-(아미노메틸)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-2, 130.0 mg, 0.40 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 151.0 mg, 0.40 mmol)과 DIPEA(261.0 mg, 2.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02256
단계-4. (7S)- N- ((5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02257
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 4-[2-([[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도]메틸)피리미딘-5-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-3, 120.0 mg, 0.177 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02258
실시예 448. (S)-N- (1-시아노사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02259
1-아미노사이클로프로판-1-카보니트릴 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02260
실시예 450. (S)-N- ( (S)- 1-(1 H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N- ( (R)- 1-(1 H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02261
단계-1. N , N- 디벤질-1-[1 H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피롤리딘-3-아민
Figure pct02262
Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린)(157.0 mg, 0.19 mmol, CAS#:1612891-29-8), 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(260.2 mg, 1.31 mmol) 및 Cs2CO3(61.2 mg, 3.75 mmol)을 25℃에서 1,4-디옥산(5.00 mL) 중 N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(500.0 mg, 1.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(227.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02263
단계-2. 1-[1 H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피롤리딘-3-아민
Figure pct02264
BF3HF-Et2O(943.0 mg, 5.86 mmol) 및 Pd/C(134.6 mg)를 THF(6.00 mL) 및 MeOH(6.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-[1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피롤리딘-3-아민(단계-1, 449.0 mg, 1.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 7일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02265
단계-3. (S)-N- ( (S)- 1-(1 H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (R)- 1-(1 H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02266
HOBt(148.0 mg, 1.10 mmol), EDCI(210.0 mg, 1.10 mmol), 및 1-[1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]피롤리딘-3-아민(단계-2, 90.0 mg, 0.44 mmol)을 DMF(6.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 206.0 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA(285.0 mg, 2.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 40 B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(150.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 450).
Figure pct02267
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 9.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 450-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.25분이었다.
Figure pct02268
실시예 450-B.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.97분이었다.
Figure pct02269
실시예 451. (S)-N- ((3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02270
단계-1. 1-(3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메탄아민
Figure pct02271
DIBAL-H(11.72 mL, 11.72 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(3.00 mL) 중 3-클로로-6-메틸피라진-2-카보니트릴(300.0 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02272
단계-2. (S)-N- ((3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02273
HOBt(68.6 mg, 0.36 mmol), EDCI(48.3 mg, 0.36 mmol), 및 1-(3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메탄아민(단계-1, 40.0 mg, 0.25 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 66.5 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA(46.3 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 10 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(22.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02274
실시예 452. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N- ( (S)- 1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02275
단계-1. N , N -디벤질-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct02276
DIPEA(582.2 mg, 4.51 mmol)를 DMSO(5.00 mL) 중 N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(400.0 mg, 1.50 mmol)과 5-클로로-3-메틸피리다진(193.0 mg, 1.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(13/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02277
단계-2. 1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct02278
Pd/C(240.0 mg) 및 HCl(6 M)(137.6 mg, 2.01 mmol)을 MeOH(6.00 mL) 중 N,N-디벤질-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-아민(단계-1, 240.0 mg, 0.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(110.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02279
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02280
HOBt(166.8 mg, 1.23 mmol), EDCI(236.6 mg, 1.23 mmol), 및 1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-아민(단계-2, 110.0 mg, 0.62 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 231.0 mg, 0.62 mmol)과 DIPEA(797.6 mg, 6.17 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18; 이동상, A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 30 B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 추가로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(140.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 452).
Figure pct02281
2개의 부분입체이성질체(130.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 45분 동안 유지
유속: 14 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 452-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(35.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 34.30분이었다.
Figure pct02282
실시예 452-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(35.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 43.64분이었다.
Figure pct02283
실시예 453. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02284
단계-1. tert -부틸 3-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02285
N-카르에톡시프탈이미드(1.18 g, 5.37 mmol) 및 TEA(0.71 g, 6.98 mmol)를 THF(15.00 mL) 중 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(780.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02286
단계-2. 2-(피롤리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온
Figure pct02287
TFA(6.00 mL)를 DCM(6.00 mL) 중 tert-부틸 3-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 700.0 mg, 2.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02288
단계-3. 2-[1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일]이소인돌-1,3-디온
Figure pct02289
Cs2CO3(1.78 g, 5.46 mmol), Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린)(297.0 mg, 0.27 mmol, CAS#:1612891-29-8), 및 5-브로모-2-메틸피리미딘(472.1 mg, 2.73 mmol)을 1,4-디옥산(15.00 mL) 중 2-(피롤리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(단계-2, 590.0 mg, 2.73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(260.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02290
단계-4. 1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct02291
하이드라진(249.4 mg, 7.78 mmol)을 에틸 알코올(6.00 mL) 중 2-[1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일]이소인돌-1,3-디온(단계-3, 240.0 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(123.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02292
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02293
HOBt(127.0 mg, 0.94 mmol), EDCI(179.0 mg, 0.94 mmol), 및 1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-아민(단계-4, 110.0 mg, 0.61 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 176.0 mg, 0.47 mmol)과 DIPEA(303.0 mg, 2.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18; 이동상, 물 및 MeCN 중 NH4HCO3, 20분 내에 30% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(180.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 453).
Figure pct02294
2개의 부분입체이성질체(150.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 23분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 453-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(55.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.48분이었다.
Figure pct02295
실시예 453-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(60.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 20.18분이었다.
Figure pct02296
실시예 454. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02297
단계-1. 3-{[3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]메틸}옥세탄-3-올
Figure pct02298
TEA(177.0 mg, 1.75 mmol) 및 1,5-디옥사스피로[2.3]헥산(150.0 mg, 1.75 mmol)을 MeOH(5.00 mL) 중 N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(310.0 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(340.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02299
단계-2. 3-[(3-아미노피롤리딘-1-일)메틸]옥세탄-3-올
Figure pct02300
Pd/C(120.0 mg)를 MeOH(5.00 mL) 중 3-{[3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]메틸}옥세탄-3-올(단계-1, 320.0 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02301
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-N-( (R)- 1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-N-( (S)- 1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02302
HOBt(129.0 mg, 0.96 mmol), EDCI(184.0 mg, 0.96 mmol), 및 3-[(3-아미노피롤리딘-1-일)메틸]옥세탄-3-올(단계-2, 110.0 mg, 0.64 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 239.0 mg, 0.64 mmol)과 DIPEA(413.0 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(110.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 454).
Figure pct02303
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 25분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 454-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(38.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.42분이었다.
Figure pct02304
실시예 454-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(39.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 21.78분이었다.
Figure pct02305
실시예 455. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02306
단계-1. 5-메톡시피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct02307
나트륨 메톡사이드(2.19 g, 40.62 mmol)를 DMF(10.00 mL) 중 5-플루오로피리미딘-2-카보니트릴(1.00 g, 8.12 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(570.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02308
단계-2. 1-(5-메톡시피리미딘-2-일)메탄아민
Figure pct02309
LiAlH4(2.96 mL, 1.04 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(10.00 mL) 중 5-메톡시피리미딘-2-카보니트릴(단계-1, 200.0 mg, 1.48 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02310
단계-3. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02311
EDCI(110.2 mg, 0.57 mmol), HOBt(77.7 mg, 0.57 mmol), 및 1-(5-메톡시피리미딘-2-일)메탄아민(단계-2, 40.0 mg, 0.29 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 107.6 mg, 0.29 mmol)과 DIPEA(185.8 mg, 1.44 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 내에 25% B에서 35% B까지, 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.9)로 추가로 정제하여 표제 화합물(2.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct02312
실시예 456. (S)-N -((5-시아노피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02313
단계-1. tert -부틸 N -[(5-브로모피리미딘-2-일)메틸]카바메이트
Figure pct02314
디-tert-부틸 디카보네이트(145.8 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA(115.1 mg, 0.89 mmol)를 DCM(3.00 mL) 중 1-(5-브로모피리미딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(100.0 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02315
단계-2. tert -부틸 N -[(5-시아노피리미딘-2-일)메틸]카바메이트
Figure pct02316
Zn(CN)2(81.5 mg, 0.69 mmol), dppf(38.3 mg, 0.07 mmol) 및 Pd(dba)2(39.9 mg, 0.07 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-브로모피리미딘-2-일)메틸]카바메이트(단계-1, 200.0 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02317
단계-3. 2-(아미노메틸)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct02318
TFA(1.00 mL)를 DMF(1.00 mL) 중 tert-부틸 N-[(5-시아노피리미딘-2-일)메틸]카바메이트(단계-2, 100.0 mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(55.0 mg)을 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02319
단계-4. (S)-N -((5-시아노피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02320
HOBt(75.6 mg, 0.56 mmol), EDCI(107.2 mg, 0.56 mmol), 및 2-(아미노메틸)피리미딘-5-카보니트릴(단계-3, 50.0 mg, 0.37 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 139.5 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(240.9 mg, 1.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(55.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02321
실시예 457. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02322
1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메탄아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 40 B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(75.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02323
실시예 458. ( S ) -N- (1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02324
단계-1. 1,3-디에틸 2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판디오에이트
Figure pct02325
디에틸 말로네이트(1.85 g, 11.57 mmol) 및 Cs2CO3(3.77 g, 11.57 mmol)을 DMSO(10.00 mL) 중 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘(960.0 mg, 5.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.50 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02326
단계-2. 에틸 2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct02327
염화리튬(519.3 mg, 12.25 mmol) 및 H2O(88.3 mg, 4.90 mmol)를 DMSO(6.00 mL) 중 1,3-디에틸 2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판디오에이트(단계-1, 1.50 g, 4.90 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(887.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02328
단계-3. 에틸 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct02329
디페닐(비닐)설포늄 트리플루오로메탄설포네이트(1.31 g, 2.18 mmol)를 DMSO(5.00 mL) 중 에틸 2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)아세테이트(단계-2, 425.0 mg, 1.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, DBU(829.2 mg, 5.45 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(380.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02330
단계-4. 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복스아미드
Figure pct02331
수산화리튬(123.2 mg, 2.93 mmol)을 H2O(1.50 mL)/MeOH(1.50 mL)/THF(1.50 mL) 중 에틸 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(단계-3, 380.0 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02332
단계-5. 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복스아미드
Figure pct02333
HATU(589.9 mg, 1.55 mmol) 및 NH4Cl(76.1 mg, 1.42 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실산(단계-4, 300.0 mg, 1.29 mmol) 및 DIPEA(501.2 mg, 3.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(290.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02334
단계-6. 메틸 (1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)카바메이트
Figure pct02335
KOH(92.3 mg, 1.64 mmol) 및 PhI(OAc)2(492.1 mg, 1.23 mmol)를 MeOH(5.00 mL) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복스아미드(단계-5, 190.0 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 20/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02336
단계-7. 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-아민
Figure pct02337
NaOH(180.0 mg, 4.50 mmol)를 EtOH(3.00 mL) 및 H2O(1.50 mL) 중 메틸 (1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)카바메이트(단계-6, 150.0 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 사용하여 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02338
단계-8. ( S ) -N- (1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02339
1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로판-1-아민(단계-7, 70.0 mg, 0.35 mmol) 및 HATU(157.3 mg, 0.41 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 129.1 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA(133.7 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02340
실시예 459. (S)-N -( (S)- 1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -( (R)- 1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02341
단계-1. 에틸 3-[3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2,2-디플루오로-3-옥소프로파노에이트
Figure pct02342
1,3-디에틸 2,2-디플루오로프로판디오에이트(883.6 mg, 4.50 mmol) 및 AlMe3(6.77 mL, 6.77 mmol)을 25℃에서 톨루엔(5.00 mL) 중 N,N-디벤질피롤리딘-3-아민(600.0 mg, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 30/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(600.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02343
단계-2. 3-[3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2,2-디플루오로프로판-1-올
Figure pct02344
Zn(OAc)2(44.1 mg, 0.24 mmol) 및 메틸디메톡시실란(763.6 mg, 7.21 mmol)을 THF(6.00 mL) 중 에틸 3-[3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2,2-디플루오로-3-옥소프로파노에이트(단계-1, 500.0 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 30/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02345
단계-3. 3-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올
Figure pct02346
Pd/C(125.0 mg)를 MeOH(5.00 mL) 중 3-[3-(디벤질아미노)피롤리딘-1-일]-2,2-디플루오로프로판-1-올(단계-2, 250.0 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 수소 분위기 하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(100.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02347
단계-4. (S)-N -( (S)- 1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (R)- 1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02348
HOBt(74.2 mg, 0.55 mmol), EDCI(105.2 mg, 0.55 mmol), 및 3-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올(단계-3, 98.9 mg, 0.55 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 137.0 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(236.5 mg, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(150.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 459).
2개의 부분입체이성질체(150.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA = 70:30, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 459-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(40.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.11분이었다.
Figure pct02350
실시예 459-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(50.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.81분이었다.
Figure pct02351
실시예 460. (S)-N -((1 R ,4 S )-4-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 S ,4 R )-4-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02352
단계-1. tert -부틸 (2 R ,6 S )-4-[4-(디벤질아미노)사이클로헥실]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02353
4-(디벤질아미노)사이클로헥산-1-온(1.00 g, 3.41 mmol) 및 NaBH3CN(642.5 mg, 10.23 mmol)을 AcOH(0.06 mL) 및 MeOH(6.00 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(730.4 mg, 3.41 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02354
단계-2. tert -부틸 (2 S ,6 R )-4-(4-아미노사이클로헥실)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02355
Pd/C(80.0 mg)를 0℃에서 MeOH(6.00 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-(디벤질아미노)사이클로헥실]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-1, 400.0 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02356
단계-3. tert -부틸 (2 S ,6 R )-4-(4-(( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)사이클로헥실)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02357
HOBt(130.2 mg, 0.96 mmol), EDCI(184.6 mg, 0.96 mmol), 및 tert-부틸 (2R,6S)-4-(4-아미노사이클로헥실)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-2, 150.0 mg, 0.48 mmol)를 DMF(6.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 180.3 mg, 0.48 mmol)과 DIPEA(311.2 mg, 2.41 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02358
단계-4. (S)-N -((1 R ,4 S )-4-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 S ,4 R )-4-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02359
트리플루오로아세트알데하이드(2.00 mL)를 0℃에서 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 (2S,6R)-4-(4-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)사이클로헥실)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-3, 250.0 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((1R,4S)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,4R)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct02360
2개의 부분입체이성질체(160.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 6.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 460-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 3.67분이었다.
Figure pct02361
실시예 460-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.40분이었다.
Figure pct02362
실시예 461. (S)-N -( (R)- 1-( (R)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (R)- 1-( (S)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (S)- 1-( (R)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (S)- 1-( (S)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02363
단계-1. tert -부틸 3-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02364
HATU(243.8 mg, 0.64 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(99.5 mg, 0.53 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 200.0 mg, 0.53 mmol)과 DIPEA(207.1 mg, 1.60 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc(13/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(270.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02365
단계-2. (7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]- N -(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02366
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 3-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 270.0 mg, 0.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(210.0 mg)을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02367
단계-3. tert -부틸 3-[3-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-일]-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트
Figure pct02368
Tert-부틸 3-옥소-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(433.7 mg, 2.04 mmol), 4A MS(720.0 mg) 및 AcOH(0.20 mL)를 MeOH(8.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 180.0 mg, 0.41 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(76.7 mg, 1.22 mmol)을 25℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(13/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02369
단계-4. (S)-N -( (R)- 1-( (R)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (R)- 1-( (S)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (S)- 1-( (R)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (S)- 1-( (S)- 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02370
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 3-{3-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-일}-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(단계-3, 240.0 mg, 0.38 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 10분 내에 20 B에서 25 B까지; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여 (S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(120.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 461).
Figure pct02371
4개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.3% IPA):MeOH = 90:10, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 461-A 및 실시예 461-B. 첫 번째로 용출되는 피크(55.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 12.70분이었다.
실시예 461-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(23.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.32분이었다.
Figure pct02372
실시예 461-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 19.79분이었다.
Figure pct02373
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(55.0 mg)를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):3/1 MeOH/DCM = 40:60, 19분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 461-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.23분이었다.
Figure pct02374
실시예 461-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(21.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.50분이었다.
Figure pct02375
실시예 462. (S)-N -((5-((1 R ,4 R )-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((5-((1 S ,4 S )-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02376
단계-1. tert -부틸 5-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct02377
DIPEA(619.2 mg, 4.79 mmol) 및 tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(759.9 mg, 3.83 mmol)를 MeCN(6.00 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(500.0 mg, 3.19 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(954.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02378
단계-2. tert -부틸 5-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct02379
DIBAL-H(3.58 mL, 3.59 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(8.00 mL) 중 tert-부틸 5-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(단계-1, 400.0 mg, 1.20 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(9/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(225.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02380
단계-3. tert -부틸 5-[5-클로로-6-({[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도}메틸)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct02381
HOBt(95.7 mg, 0.71 mmol), EDCI(135.8 mg, 0.71 mmol), 및 tert-부틸 5-[6-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-3-일]-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(단계-2, 120.0 mg, 0.35 mmol)를 DMF(24.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 132.6 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA(228.9 mg, 1.77 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(140.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02382
단계-4. (S)-N -((5-((1 R ,4 R )-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((5-((1 S ,4 S )-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02383
TFA(2.00 mL)를 0℃에서 DCM(2.00 mL) 중 tert-부틸 5-[5-클로로-6-({[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도}메틸)피리딘-3-일]-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(단계-3, 120.0 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 462).
Figure pct02384
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 16분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 462-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(8.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.79분이었다.
Figure pct02385
실시예 462-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.12분이었다.
Figure pct02386
실시예 463. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02387
단계-1. 3-[(디벤질아미노)메틸]옥세탄-3-올
Figure pct02388
TEA(220.0 mg, 2.18 mmol) 및 1,5-디옥사스피로[2.3]헥산(149.8 mg, 1.74 mmol)을 질소 분위기 하에 MeOH(5.00 mL) 중 디벤질 아민(286.0 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(374.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02389
단계-2. 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올
Figure pct02390
Pd/C(170.0 mg, 10%)를 MeOH(5.00 mL) 중 3-[(디벤질아미노)메틸]옥세탄-3-올(단계-1, 340.0 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 H2의 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, MeOH로 세척하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(118.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02391
단계-3. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02392
HOBt(54.1 mg, 0.40 mmol), EDCI(76.8 mg, 0.40 mmol), 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(단계-2, 30.3 mg, 0.29 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.0 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(172.6 mg, 1.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02393
실시예 464. (S)-N -( (R)- 1-( (R)- 1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (R)- 1-( (S)- 1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S )- N -( (S)- 1-( (R)- 1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N- ( (S)- 1-( (S)- 1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02394
tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용하고 1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-온을 단계-3에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 433의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(270.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 464).
Figure pct02395
4개의 부분입체이성질체(270.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 85:15, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 464-A 및 실시예 464-B. 첫 번째로 용출되는 피크(100.0 mg)를 오일로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 9.73분이었다.
실시예 464-C 및 실시예 464-D. 두 번째로 용출되는 피크(100.0 mg)를 오일로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 12.90분이었다.
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(100.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA = 50:50, 36분 동안 유지
유속: 11 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 464-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(42.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.77분이었다.
Figure pct02396
실시예 464-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(39.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
제1 제2 부분입체이성질체는 머무름 시간이 30.82분이었다.
Figure pct02397
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 두 번째로 용출되는 피크(100.0 mg)를 키랄-분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA = 80:20, 19분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 464-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(37.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.46분이었다.
Figure pct02398
실시예 464-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(36.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
제1 제2 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.30분이었다.
Figure pct02399
실시예 465. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1,4,5-트리메틸-1 H- 이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02400
단계-1. 1,4,5-트리메틸이미다졸
Figure pct02401
CH3I(3.25 g, 22.89 mmol)를 DMSO(10.00 mL) 중 4,5-디메틸-1H-이미다졸(2.00 g, 20.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, KOH(2.57 g, 45.77 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02402
단계-2. 1,4,5-트리메틸이미다졸-2-카브알데하이드
Figure pct02403
n-BuLi(279.1 mg, 4.36 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(2.00 mL) 중 1,4,5-트리메틸이미다졸(단계-1, 400.0 mg, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF(4.00 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH,15/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02404
단계-3. 2-메틸- N -[(1 E )-(1,4,5-트리메틸이미다졸-2-일)메틸리덴]프로판-2-설핀아미드
Figure pct02405
PTSA(112.2 mg, 0.65 mmol) 및 MgSO4(784.0 mg, 6.51 mmol)를 DCM(5.00 mL) 중 1,4,5-트리메틸이미다졸-2-카브알데하이드(단계-2, 300.0 mg, 2.17 mmol) 및 tert-부탄설핀아미드(657.9 mg, 5.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 45℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02406
단계-4. N -[(1,4-디메틸이미다졸-2-일)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02407
NaBH4(62.7 mg, 1.66 mmol)를 MeOH(4.00 mL) 중 2-메틸-N-[(1E)-(1,4,5-트리메틸이미다졸-2-일)메틸리덴]프로판-2-설핀아미드(단계-3, 200.0 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02408
단계-5. 1-(1,4,5-트리메틸이미다졸-2-일)메탄아민
Figure pct02409
1,4-디옥산(4.00 mL) 중 HCl(가스)을 1,4-디옥산(4.00 mL) 중 2-메틸-N-[(1,4,5-트리메틸이미다졸-2-일) 메틸] 프로판-2-설핀아미드(단계-4, 200.0 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02410
단계-5. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1,4,5-트리메틸-1 H- 이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02411
HOBt(230.6 mg, 1.71 mmol), EDCI(327.2 mg, 1.71 mmol), 및 1-(1,4,5-트리메틸이미다졸-2-일)메탄아민(단계-4, 190.1 mg, 1.37 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 426.0 mg, 1.14 mmol) 및 DIPEA(735.3 mg, 5.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(86.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02412
실시예 466. (S)-N -(5-((1 S ,2 S )-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -(5-((1 R ,2 R )-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02413
단계-1. tert -부틸 N -[5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]카바메이트
Figure pct02414
DIPEA(767.0 mg, 5.93 mmol)를 DCM(5.00 mL) 중 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민(500.0 mg, 2.97 mmol)과 Boc2O(971.0 mg, 4.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(620.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02415
단계-2. 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴
Figure pct02416
2,9-디메틸-1,10-페난트롤린(621.0 mg, 2.98 mmol) 및 [Ir(OOD)OMe]2(1.98 g, 2.98 mmol)를 THF(10.00 mL) 중 사이클로프로필 시아나이드(2.00 g, 29.81 mmol)와 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(6.06 g, 23.85 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.80 g)을 고체로서 수득하였다.
단계-3. tert -부틸 N -[5-(2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]카바메이트
Figure pct02417
Pd(PCy3)2Cl2(82.0 mg, 0.11 mmol) 및 K3PO4(474.0 mg, 2.23 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 tert-부틸 N-{5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}카바메이트(단계-1, 300.0 mg, 1.12 mmol)와 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(단계-2, 1.10 g, 5.58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02418
단계-4. 2-{3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}사이클로프로판-1-카보니트릴
Figure pct02419
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-[5-(2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]카바메이트(단계-3, 170.0 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(140.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02420
단계-5. (S)-N -(5-((1 S ,2 S )-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -(5-((1 R ,2 R )-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02421
HATU(344.0 mg, 0.90 mmol) 및 2-{3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}사이클로프로판-1-카보니트릴(단계-4, 120.0 mg, 0.60 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 226.0 mg, 0.60 mmol)과 DIPEA(234.0 mg, 1.81 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(5-((1S,2S)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 466).
Figure pct02422
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 24분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 466-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(32.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.72분이었다.
Figure pct02423
실시예 466-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 21.46분이었다.
Figure pct02424
실시예 467. (S)-N -((5-((1 R ,4 R )-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((5-((1 S ,4 S )-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02425
tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 447의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 30 B까지; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여 (S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 467).
Figure pct02426
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH=30:70, 25분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 467-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(40.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.98분이었다.
Figure pct02427
실시예 467-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.34분이었다.
Figure pct02428
실시예 468. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02429
단계-1. 메틸 7-브로모-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct02430
TMPMgClLiCl(2.39 mL, 2.80 mmol, 1 M)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(10.00 mL) 중 메틸 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(500.0 mg, 2.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, CF2Br-CF2Br(995.8 mg, 3.86 mmol)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/ MeOH, 60/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(450.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02431
단계-2. 7-브로모-6-플루오로피라졸로[1,5-a] 피리딘
Figure pct02432
H2SO4(4.00 mL)를 0℃에서 H2O(4.00 mL) 중 메틸 7-브로모-6-플루오로피라졸로[1,5-a] 피리딘-3-카복실레이트(단계-1, 150.0 mg, 0.55 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2CO3(수성)으로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(90.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02433
단계-3. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5] 옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02434
HATU(339.1 mg, 0.89 mmol) 및 NH4Cl(63.6 mg, 1.19 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 541, 300.0 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA(230.5 mg, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02435
단계-4. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로 [2.5] 옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02436
잔트포스(XantPhos) Pd G2(225.7 mg, 0.25 mmol), 잔트포스(147.1 mg, 0.25 mmol), 및 Cs2CO3(414.0 mg, 1.27 mmol)을 1,4-디옥산(8.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸} 피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로 [2.5] 옥탄-7-카복스아미드(단계-3, 320.0 mg, 0.64 mmol) 및 7-브로모-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘(단계-2, 273.2 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(340.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02437
단계-5. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02438
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-N-{6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(340.0 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 30 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(260.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 468).
Figure pct02439
2개의 부분입체이성질체(260.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.1% FA):EtOH = 70:30, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 468-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(42.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.42분이었다.
Figure pct02440
실시예 468-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(52.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 15.46분이었다.
Figure pct02441
실시예 469. (S)-N -((5-((1 S ,6 R )-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((5-((1 R ,6 S )-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02442
tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-카복실레이트를 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 447의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((5-((1S,6R)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((5-((1R,6S)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(60.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 469).
Figure pct02443
2개의 부분입체이성질체(60.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IF 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 60:40, 45분 동안 유지
유속: 15 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 469-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.95분이었다.
Figure pct02444
실시예 469-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(20.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 34.46분이었다.
Figure pct02445
실시예 470. (S)-N -( (R)- 4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -( (S)- 4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02446
단계-1. tert -부틸 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02447
K2CO3(1.55 g, 11.25 mmol) 및 BnBr(1.92 g, 0.01 mmol)을 MeCN(10.00 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.50 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.23 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02448
단계-2. N , N -디벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-아민
Figure pct02449
TFA(6.00 mL)를 DCM(6.00 mL) 중 tert-부틸 4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 1.20 g, 2.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(850.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02450
단계-3. 1-[4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐]사이클로프로판-1-올
Figure pct02451
HOBt(635.3 mg, 4.70 mmol), EDCI(901.3 mg, 4.70 mmol), 및 N,N-디벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-아민(단계-2, 568.7 mg, 1.88 mmol)을 DMF(10.00 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실산(240.0 mg, 2.35 mmol) 및 DIPEA(1.52 g, 11.76 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(6/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02452
단계-4. 1-{[4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로판-1-올
Figure pct02453
LiAlH4-THF(0.28 mL, 0.29 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(5.00 mL) 중 1-[4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐]사이클로프로판-1-올(단계-3, 110.0 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02454
단계-5. 1-[(4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]사이클로프로판-1-올
Figure pct02455
Pd/C(22.0 mg)를 0℃에서 MeOH(2.00 mL) 중 1-{[4-(디벤질아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]메틸}사이클로프로판-1-올(단계-4, 110.0 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02456
단계-6. (S)-N -( (R)- 4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (S)- 4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02457
HOBt(70.3 mg, 0.52 mmol), EDCI(99.7 mg, 0.52 mmol), 및 1-[(4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]사이클로프로판-1-올(단계-5, 50.0 mg, 0.26 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 97.4 mg, 0.26 mmol)과 DIPEA(168.1 mg, 1.30 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(80.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 470).
Figure pct02458
2개의 부분입체이성질체(80.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 16분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 470-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(25.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.37분이었다.
Figure pct02459
실시예 470-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(30.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.26분이었다.
Figure pct02460
실시예 471. (7 S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02461
단계-1. tert -부틸 3-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02462
tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(249.0 mg, 1.34 mmol) 및 HATU(609.0 mg, 1.60 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 500.0 mg, 1.34 mmol)과 DIPEA(518.0 mg, 4.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02463
단계-2. (7 S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02464
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 3-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 700.0 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v.v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(520.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02465
실시예 472. (S)-N -( (R)- 1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -( (S)- 1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02466
DIPEA(219.0 mg, 1.70 mmol)를 EtOH(5.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 471, 150.0 mg, 0.34 mmol)와 2-클로로피리미딘-5-카보니트릴(33.0 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((S)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(120.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 472).
Figure pct02467
2개의 부분입체이성질체(120.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 12.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 472-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(40.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.86분이었다.
Figure pct02468
실시예 472-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(38.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.56분이었다.
Figure pct02469
실시예 473. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1-이소프로필-3-메틸-1 H- 1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02470
단계-1. 에틸 2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트
Figure pct02471
NaH(309.4 mg, 7.73 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 DMF(10.00 mL) 중 에틸 5-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(1.00 g, 6.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-요오도프로판(1.64 g, 9.67 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(665.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02472
단계-2. (2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
Figure pct02473
LiBH4(530.1 mg, 24.34 mmol)를 0℃에서 THF(5.00 mL)/EtOH(5.00 mL) 중 에틸 2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트(단계-1, 600.0 mg, 3.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02474
단계-3. 2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드
Figure pct02475
MnO2(756.2 mg, 8.70 mmol)를 DCM(10.00 mL) 중 (2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(단계-2, 270.0 mg, 1.74 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02476
단계-4. N -[(1 E )-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02477
Tert-부탄설핀아미드(213.6 mg, 1.76 mmol), PTSA(15.2 mg, 0.09 mmol) 및 MgSO4(636.5 mg, 5.29 mmol)를 DCM(10.00 mL) 중 2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드(단계-3, 266.0 mg, 1.76 mmol 1.00 당량)의 미정제 물질의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02478
단계-5. N -[(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02479
NaBH4(47.2 mg, 1.25 mmol)를 MeOH(4.00 mL) 중 N-[(1E)-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-4, 160.0 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02480
단계-6. 1-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민
Figure pct02481
1,4-디옥산(4.00 mL) 중 HCl(가스)을 1,4-디옥산(4.00 mL) 중 N-[(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-5, 150.0 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02482
단계-7. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1-이소프로필-3-메틸-1 H- 1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02483
HOBt(98.0 mg, 0.73 mmol), EDCI(139.1 mg, 0.73 mmol) 및 1-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민(단계-6, 89.5 mg, 0.58 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 181.1 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(186.9 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02484
실시예 474. (S)-N- ((1 S ,3 R ,4 S )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 S ,3 S ,4 R )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 R ,3 R ,4 S )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 R ,3 S ,4 R )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02485
단계-1. N,N -디벤질-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-아민
Figure pct02486
SOCl2(785.7 mg, 6.60 mmol) 및 피리딘(522.4 mg, 6.60 mmol)을 THF(10.00 mL) 중 (1r,4r)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(800.0 mg, 2.20 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(16/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(620.0 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct02487
단계-2. (1 S ,2 R )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올 및 (1 R ,2 S )-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올
Figure pct02488
OsO4(8.5 mg, 0.03 mmol) 및 t-BuOH(348.5 mg, 4.70 mmol)를 DCM(10 mL) 중 N,N-디벤질-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥스-3-엔-1-아민(단계-1, 580.0 mg, 1.68 mmol)과 NMO(590.1 mg, 5.04 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM / MeOH 20:1)로 정제하여 표제 화합물(160.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct02489
단계-3. (1 S ,2 R )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올 및 (1 R ,2 S )-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올
Figure pct02490
Pd/C(48.0 mg)를 0℃에서 MeOH(5.00 mL) 중 (1S,2R)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올과 (1R,2S)-4-(디벤질아미노)-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올(단계-2, 160.0 mg, 0.42 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(70.0 mg)을 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02491
단계-4. (S)-N- ((1 S ,3 R ,4 S )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 S ,3 S ,4 R )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물; 및 (S)-N -((1 R ,3 R ,4 S )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -((1 R ,3 S ,4 R )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 제2 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02492
HOBt(20.4 mg, 0.15 mmol), EDCI(28.9 mg, 0.15 mmol), 및 (1S,2R)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올 및 (1R,2S)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,2-디올(단계-3, 15.0 mg, 0.08 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 28.2 mg, 0.08 mmol)과 DIPEA(48.7 mg, 0.38 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 9/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((1S,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1R,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(20.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
4개의 부분입체이성질체(20.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼
컬럼 치수: 3×15 cm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3):MeCN = 80:20, 12분 동안 유지
유속: 60 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 474-A. 첫 번째로 용출되는 피크(11.9 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 10.20분이었다.
Figure pct02493
실시예 474-B. 두 번째로 용출되는 피크(3.7 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 11.28분이었다.
Figure pct02494
단계-5. (S)-N- ((1 S ,3 R ,4 S )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 S ,3 S ,4 R )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 R ,3 R ,4 S )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((1 R ,3 S ,4 R )-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02495
4개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 26분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 474-C. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(3.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.80분이었다.
Figure pct02496
실시예 474-D. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(23.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.24분이었다.
Figure pct02497
실시예 474-E. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(24.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.06분이었다.
Figure pct02498
실시예 474-F. 네 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
네 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.31분이었다.
Figure pct02499
실시예 475. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02500
단계-1. 에틸 5-메틸-4 H ,6 H ,7 H- 피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트
Figure pct02501
AcOH(0.50 mL) 및 HCHO(283.0 mg, 9.43 mmol)를 MeOH(5.00 mL) 중 에틸 4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(920.0 mg, 4.71 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(888.4 mg, 14.14 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(950.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02502
단계-2. {5-메틸-4 H ,6 H ,7 H- 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메탄올
Figure pct02503
THF(5.00 mL) 중 에틸 5-메틸-4H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-카복실레이트(단계-1, 890.0 mg, 4.25 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 LiAlH4(8.51 mL, 8.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(530.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02504
단계-3. 5-메틸-4 H ,6 H ,7 H- 피라졸로[1,5-a]피라진-2-카브알데하이드
Figure pct02505
데스-마르틴 페리오디난(2.69 g, 6.34 mmol)을 0℃에서 분할하여 DCM(10.00 mL) 중 {5-메틸-4H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메탄올(단계-2, 530.0 mg, 3.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02506
단계-4. (R)- 2-메틸- N -[(1 E )-{5-메틸-4 H ,6 H ,7 H- 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메틸리덴]프로판-2-설핀아미드
Figure pct02507
PTSA(13.0 mg, 0.08 mmol) 및 MgSO4(546.5 mg, 4.54 mmol)를 DCM(10.00 mL) 중 5-메틸-4H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-카브알데하이드(단계-3, 250.0 mg, 1.51 mmol)와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(183.4 mg, 1.51 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(18/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(230.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02508
단계-5. (R)- 2-메틸- N -[(1 S )-1-{5-메틸-4 H ,6 H ,7 H- 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}ethyl]프로판-2-설핀아미드
Figure pct02509
브로모(메틸)마그네슘(0.28 mL, 0.84 mmol, 3.0 M 용액)을 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(2.00 mL) 중 (R)-2-메틸-N-[(1E)-{5-메틸-4H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}메틸리덴]프로판-2-설핀아미드(단계-4, 45.0 mg, 0.17 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(6/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02510
단계-6. (1 S )-1-{5-메틸-4 H ,6 H ,7 H- 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}에탄아민
Figure pct02511
1,4-디옥산(1.50 mL) 중 HCl(가스)을 25℃에서 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-{5-메틸-4H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}ethyl]프로판-2-설핀아미드(단계-5, 15.0 mg, 0.05 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(9.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02512
단계-7. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02513
HOBt(13.5 mg, 0.10 mmol), EDCI(19.1 mg, 0.10 mmol), 및 (1S)-1-{5-메틸-4H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}에탄아민(단계-6, 9.0 mg, 0.05 mmol)을 DMF(1.50 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 18.7 mg, 0.05 mmol)과 DIPEA(64.5 mg, 0.50 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH(9/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(17.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct02514
2개의 부분입체이성질체(17.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 10분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 475-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(2.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.23분이었다.
Figure pct02515
실시예 475-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.32분이었다.
Figure pct02516
실시예 476. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)-1 H- 이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02517
단계-1. 2-(1 H- 이미다졸-2-일메틸)이소인돌-1,3-디온
Figure pct02518
Et3N(677.2 mg, 6.69 mmol) 및 N-카브에톡시프탈이미드(1.13 g, 5.15 mmol)를 THF(5.00 mL) 중 1-(1H-이미다졸-2-일)메탄아민(500.0 mg, 5.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(19/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(630.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02519
단계-2. 2-{[4-(트리플루오로메틸)-3 H- 이미다졸-2-일]메틸}이소인돌-1,3-디온
Figure pct02520
NaH(63.4 mg, 2.64 mmol, 광유 중 60% 분산액) 및 트리플루오로요오도메탄(1.03 g, 5.28 mmol)을 0℃에서 DMF(3.00 mL) 중 2-(1H-이미다졸-2-일메틸)이소인돌-1,3-디온(단계-1, 400.0 mg, 1.76 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02521
단계-3. 1-[4-(트리플루오로메틸)-3 H- 이미다졸-2-일]메탄아민
Figure pct02522
하이드라진(32.6 mg, 1.02 mmol)을 EtOH(1.00 mL) 중 2-{[4-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-2-일]메틸}이소인돌-1,3-디온(단계-2, 100.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(7 M) 중 NH3으로 용출시키는 SiliaBond® 프로필설폰산(SCX-2)으로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02523
단계-4. (S)- 4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-5-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)-1 H- 이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02524
HOBt(65.5 mg, 0.48 mmol), EDCI(92.9 mg, 0.48 mmol), 및 1-[4-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-2-일]메탄아민(단계-3, 40.0 mg, 0.24 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 90.7 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(156.6 mg, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 30 B에서 60 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(12.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02525
실시예 477. 4-(5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)- N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02526
단계-1. 메틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02527
PdCl2(AMPHOS)2(1.27 g, 1.79 mmol) 및 CsF(2.72 g, 17.90 mmol)를 1,4-디옥산(10.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(3.00 g, 8.95 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일보론산(3.14 g, 17.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.20 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02528
단계-2. 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산
Figure pct02529
수산화리튬(108.7 mg, 2.59 mmol)을 H2O(8.00 mL), THF(8.00 mL) 및 MeOH(8.00 mL) 중 메틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 500.0 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl(1 M)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(480.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02530
단계-3. 메틸 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct02531
HATU(539.9 mg, 1.42 mmol) 및 메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(220.3 mg, 1.30 mmol)를 DMF(8.00 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산(단계-2, 440.0 mg, 1.18 mmol) 및 DIPEA(458.8 mg, 3.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(17/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02532
단계-4. 메틸 4-{5-[2-(1-에톡시에테닐)-5-플루오로피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐}-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct02533
Pd(PPh3)4(132.6 mg, 0.12 mmol)를 DMF(8.00 mL) 중 메틸 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-3, 600.0 mg, 1.15 mmol)와 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난(538.6 mg, 1.49 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02534
단계-5. 메틸 4-[5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트:
Figure pct02535
HCl(10.00 mL)을 MeOH(10.00 mL) 중 메틸 4-{5-[2-(1-에톡시에테닐)-5-플루오로피리딘-4-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐}-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-4, 600.0 mg, 1.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(360.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02536
단계-6. 4-[5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct02537
수산화리튬(75.5 mg, 1.80 mmol)을 THF(4.00 mL), H2O(2.00 mL) 및 MeOH(2.00 mL) 중 메틸 4-[5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-5, 360.0 mg, 0.90 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl(1 M, 수성)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(290.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02538
단계-7. 4-(5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02539
HATU(318.8 mg, 0.84 mmol) 및 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(112.2 mg, 0.70 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-6, 270.0 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA(270.9 mg, 2.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(92.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02540
실시예 478. (R)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-( (S)- 1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-( (S)- 1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-( (R)- 1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-( (R)- 1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02541
NaBH4(3.2 mg, 0.09 mmol)를 0℃에서 MeOH(2.00 mL) 중 4-(5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 477, 90.0 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18 컬럼; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(70.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 478).
Figure pct02542
4개의 부분입체이성질체의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 50:50, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 478-A 및 실시예 478-B. 첫 번째로 용출되는 피크(70.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 6.13분이었다.
Figure pct02543
실시예 478-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.22분이었다.
Figure pct02544
실시예 478-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(12.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
세 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.21분이었다.
Figure pct02545
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(70.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):3/2 MeOH/DCM = 50:50, 33분 동안 유지
유속: 14 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 478-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(8.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 19.27분이었다.
Figure pct02546
실시예 478-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 26.26분이었다.
Figure pct02547
실시예 479. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02548
5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 디하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(154.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 479).
Figure pct02549
2개의 부분입체이성질체(154.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 479-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(52.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.22분이었다.
Figure pct02550
실시예 479-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(52.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.10분이었다.
Figure pct02551
실시예 480. (S)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct02552
단계-1. 메틸 5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02553
사이클로프로필트리플루오로-λ4-보란 칼륨(383.5 mg, 2.59 mmol), Cs2CO3(844.3 mg, 2.59 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(189.6 mg, 0.26 mmol)를 톨루엔(5.00 mL)/H2O(0.50 mL) 중 메틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(실시예 477의 합성으로부터 단계-1, 500.0 mg, 1.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(236.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02554
단계-2. 5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산
Figure pct02555
리튬올 수화물(50.6 mg, 1.21 mmol)을 THF(2.00 mL)/MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 메틸 5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 236.0 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(203.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02556
단계-3. 메틸 4-[5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct02557
메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(90.2 mg, 0.53 mmol), HATU(193.5 mg, 0.51 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산(단계-2, 183.0 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA(188.0 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(213.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02558
단계-4. 4-[5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct02559
리튬올 수화물(33.8 mg, 0.81 mmol)을 THF(2.00 mL)/MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 메틸 4-[5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-3, 213.0 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 혼합물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(210.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02560
단계-5. 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct02561
DIBAL-H(19.16 mL, 19.16 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM(6.00 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(1.00 g, 6.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(12/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(395.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02562
단계-6. N -[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-[5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02563
HATU(168.4 mg, 0.44 mmol) 및 1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(단계-5, 94.9 mg, 0.59 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 4-[5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-4, 190.0 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(143.1 mg, 1.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02564
단계-7. (S)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02565
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 N-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-[5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(210.0 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 40 B 내지 70 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(80.0 mg)를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 480).
Figure pct02566
2개의 거울상이성질체(80.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):IPA = 50:50, 29분 동안 유지
유속: 14 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 480-A. 첫 번째로 용출되는 거울상이성질체(21.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 19.29분이었다.
Figure pct02567
실시예 480-B. 두 번째로 용출되는 거울상이성질체(23.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 거울상이성질체는 머무름 시간이 24.97분이었다.
Figure pct02568
실시예 481. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-((1 S ,2 S )-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-((1 R ,2 R )-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02569
단계-1. 에틸 (1 S ,2 S )-2-(3-시아노피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 및 에틸 (1 R ,2 R )-2-(3-시아노피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct02570
Pd(dppf)Cl2(366.0 mg, 0.50 mmol) 및 Cs2CO3(1.63 g, 5.00 mmol)을 톨루엔(10.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 3-브로모피라진-2-카보니트릴(460.0 mg, 2.50 mmol)과 (1S,2S)-2-(트리플루오로-λ4-보라닐)사이클로프로판-1-카복실레이트 칼륨(825.0 mg, 3.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 14시간 동안 110℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(410.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02571
단계-2. 에틸 (1 S ,2 S )-2-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 및 에틸 (1 R ,2 R )-2-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct02572
Pd/C(54.0 mg)를 EtOH(5.00 mL) 중 에틸 (1S,2S)-2-(3-시아노피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 및 에틸 (1R,2R)-2-(3-시아노피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(단계-1, 270.0 mg, 1.24 mmol) 및 AcOH(0.50 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 압력 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(70.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02573
단계-3. 에틸 (1 S ,2 S )-2-(3-((( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 및 에틸 (1 R ,2 R )-2-(3-((( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트
Figure pct02574
EDCI(131.0 mg, 0.68 mmol), HOBt(92.0 mg, 0.68 mmol), 및 에틸 (1S,2S)-2-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 및 에틸 (1R,2R)-2-(3-(아미노메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(단계-2, 151.0 mg, 0.68 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 170.0 mg, 0.45 mmol)과 DIPEA(293.4 mg, 2.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(210.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02575
단계-4. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((3-((1 S ,2 S )-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((3-((1 R ,2 R )-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02576
LiAlH4(0.33 mL, 0.33 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(5.00 mL) 중 에틸 (1S,2S)-2-(3-(((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트와 에틸 (1R,2R)-2-(3-(((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)피라진-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(단계-3, 190.0 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1S,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 481).
Figure pct02577
2개의 부분입체이성질체(100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IG 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 21분 동안 유지
유속: 17 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 481-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(14.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.63분이었다.
Figure pct02578
실시예 481-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(12.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.73분이었다.
Figure pct02579
실시예 482. (S)-N -((2-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02580
단계-1. 에틸 5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트
Figure pct02581
트리플루오로아세트산 무수물(11.14 g, 53.04 mmol)을 0℃에서 THF(10.00 mL) 중 에틸 2-이소시아노아세테이트(5.00 g, 44.20 mmol) 및 DBU(8.08 g, 53.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, HCl(1 M)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/EtOAc(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.44 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02582
단계-2. 에틸 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트
Figure pct02583
LiHMDS(7.89 mL, 7.89 mmol)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF(10.00 mL) 중 에틸 5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(단계-1, 1.10 g, 5.26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, I2(1.60 g, 6.31 mmol)를 -78℃에서 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(850.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02584
단계-3. 메틸 tert -부틸 (2 R ,6 S )-4-[4-(에톡시카보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02585
Tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(543.7 mg, 2.54 mmol) 및 Cs2CO3(1.65 g, 5.07 mmol)을 1,4-디옥산(5.00 mL) 중 에틸 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트(단계-2, 850.0 mg, 2.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(648.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02586
단계-4. 2-[(3 R ,5 S )-4-( tert- 부톡시카보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실산
Figure pct02587
수산화리튬(135.4 mg, 3.23 mmol)을 THF(2.00 mL)/MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-(에톡시카보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-3, 680.0 mg, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl(1.2 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(622.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02588
단계-5. tert -부틸 (2 R ,6 S )-4-[4-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02589
2-메틸프로필 카보노클로리데이트(78.1 mg, 0.57 mmol) 및 N-메틸모르폴린(57.9 mg, 0.57 mmol)을 0℃에서 DME(3.00 mL) 중 2-[(3R,5S)-4-(tert-부톡시카보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-카복실산(단계-4, 150.0 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DME로 세척하였다. 이어서, H2O(1.00 mL) 중 NaBH4(28.9 mg, 0.76 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 생성된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트의 표제 화합물(139.0 mg)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct02590
단계-6. tert -부틸 (2 R ,6 S )-4-[4-(아지도메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02591
DBU(103.5 mg, 0.68 mmol) 및 DPPA(187.2 mg, 0.68 mmol)를 0℃에서 THF(5.00 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-5, 129.0 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(135.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02592
단계-7. tert -부틸 (2 R ,6 S )-4-[4-(아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02593
Pd/C(25.0 mg)를 MeOH(3.00 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-(아지도메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-6, 121.0 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(83.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02594
단계-8. tert -부틸 (2 R ,6 S )-4-[4-({[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure pct02595
Tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-(아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-7, 63.2 mg, 0.17 mmol) 및 T3P(132.8 mg, 0.21 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 52.1 mg, 0.14 mmol) 및 TEA(84.5 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(68.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02596
단계-9. (7 S )- N -({2-[(3 R ,5 S )-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02597
TFA(1.00 mL)를 DCM(1.00 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S)-4-[4-({[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도}메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(단계-8, 60.0 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(28.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02598
실시예 483. (S )- N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct02599
단계-1. 메틸 5-(2-에테닐-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02600
2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(135.7 mg, 0.88 mmol), K3PO4(187.0 mg, 0.88 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(64.5 mg, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산(3.00 mL)/H2O(0.30 mL) 중 메틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(실시예 477의 합성으로부터 단계-1, 170.0 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(158.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02601
단계-2. 메틸 5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02602
Pd/C(55.0 mg, 0.52 mmol)를 MeOH(2.00 mL) 중 메틸 5-(2-에테닐-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(158.0 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct02603
단계-3. 5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산
Figure pct02604
수산화리튬(30.1 mg, 0.72 mmol)을 MeOH(1.00 mL)/THF(1.00 mL)/H2O(1.00 mL) 중 메틸 5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 136.0 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(130.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02605
단계-4. 메틸 4-[5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct02606
메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(77.8 mg, 0.46 mmol) 및 HATU(174.8 mg, 0.46 mmol, 1.20 당량)를 DMF(3.00 mL) 중 5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산(단계-3, 140.0 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(148.5 mg, 1.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(137.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02607
단계-5. 4-[5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct02608
LiOH.H2O(22.3 mg, 0.53 mmol)를 MeOH(1.00 mL)/THF(1.00 mL)/H2O(1.00 mL) 중 메틸 4-[5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-4, 137.0 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(130.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02609
단계-6. N -[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-[5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02610
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민(57.5 mg, 0.36 mmol) 및 HATU(95.3 mg, 0.25 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 4-[5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-5, 120.0 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA(92.6 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(122.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02611
단계-7. (S)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02612
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 N-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-4-[5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-6, 112.0 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(44.1 mg)를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 483).
Figure pct02613
2개의 부분입체이성질체(42.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 483-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.64분이었다.
Figure pct02614
실시예 483-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.61분이었다.
Figure pct02615
실시예 484. (S)-N -((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (R)-N -((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct02616
단계-1. 3-클로로-5-메톡시피리딘-2-카보니트릴
Figure pct02617
나트륨 메톡사이드(259.0 mg, 4.79 mmol)를 MeOH(5.00 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(500.0 mg, 3.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (420.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02618
단계-2. 1-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct02619
DIBAL-H(8.30 mL, 8.30 mmol)를 -78℃에서 DCM(5.00 mL) 중 3-클로로-5-메톡시피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 200.0 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(7/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02620
단계-3. (S)-N -((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N -((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02621
EDCI(120.0 mg, 0.63 mmol), HOBt(85.0 mg, 0.63 mmol), 및 1-(3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메탄아민(단계-2, 108.0 mg, 0.63 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526, 150.0 mg, 0.42 mmol)과 DIPEA(270.5 mg, 2.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(150.0 mg)를 거울상이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 484).
Figure pct02622
2개의 부분입체이성질체(150.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 70:30, 12분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 484-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(50.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.01분이었다.
Figure pct02623
실시예 484-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(52.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.31분이었다.
Figure pct02624
실시예 485. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((5-(트리플루오로메틸)-2-((3 S ,5 R )-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02625
HCHO(2.1 mg, 0.07 mmol), ZnCl2(9.7 mg, 0.07 mmol) 및 NaBH3CN(4.5 mg, 0.07 mmol)을 MeOH(1.00 mL) 중 (S)-N-((2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 482, 15.0 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19×250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 50% B까지, 50% B; 파장: 220-254 nm; RT1(분): 7)로 정제하여 표제 화합물(8.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02626
실시예 486. (S)- 5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드와 (R)- 5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02627
단계-1. 메틸 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트
Figure pct02628
HATU(497.0 mg, 1.31 mmol) 및 메틸 5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트(199.0 mg, 1.09 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카복실산(중간체 506, 400.0 mg, 1.09 mmol)과 DIPEA(422.0 mg, 3.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (540.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02629
단계-2. 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실산
Figure pct02630
LiOH.H2O(49.0 mg, 2.03 mmol)를 THF(3.00 mL), MeOH(3.00 mL) 및 H2O(3.00 mL) 중 메틸 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트(단계-1, 540.0 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(수성)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02631
단계-3. 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]- N -[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02632
EDCI(288.0 mg, 1.50 mmol), HOBt(203.0 mg, 1.50 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(184.0 mg, 1.00 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복실산(단계-2, 520.0 mg, 1.00 mmol)과 DIPEA(648.0 mg, 5.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02633
단계-4. (S)- 5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드 및 (R)- 5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02634
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드(단계-3, 600.0 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드 및 (R)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드(400.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 486).
Figure pct02635
2개의 부분입체이성질체(400.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 10분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 486-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(165.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.77분이었다.
실시예 486-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(170.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.47분이었다.
Figure pct02636
실시예 487. (S)-N -(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02637
Zn(CN)2(29.1 mg, 0.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4(22.0 mg, 0.02 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 (7S)-N-{5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 445의 합성으로부터 단계-1, 100.0 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 55 B까지; 254/220 nm)로 정제하여 표제 화합물(54.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02638
실시예 488. (7 S )- N -(1-(6-시아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02639
DIPEA(58.4 mg, 0.45 mmol)를 MeCN(1.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 471, 100.0 mg, 0.23 mmol)와 5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(27.6 mg, 0.23 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 15 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02640
실시예 489. (S)-N -( (R)- 1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -( (S)- 1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02641
6-플루오로피리딘-3-카보니트릴을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 488의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(95.0 mg)을 고체로서 수득하였다(실시예 489).
Figure pct02642
2개의 부분입체이성질체(95.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 70:30, 16분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 489-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(32.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.94분이었다.
Figure pct02643
실시예 489-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(37.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 13.84분이었다.
Figure pct02644
실시예 490. (S)-N -( (S)- 4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)-N -( (R)- 4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02645
단계-1. tert -부틸 3,3-디플루오로-4-[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct02646
HOBt(108.3 mg, 0.80 mmol), EDCI(153.6 mg, 0.80 mmol), tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(118.7 mg, 0.53 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(200.0 mg, 0.53 mmol)과 DIPEA(207.1 mg, 1.60 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02647
단계-2. (7 S )- N -(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02648
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-아미도]피롤리딘-1-카복실레이트(단계-1, 300.0 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(220.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02649
단계-3. (S)-N -( (S)- 4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N -( (R)- 4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02650
Pd-PEPPSI-iHeptCl(24.9 mg, 0.03 mmol, CAS#: 905459-27-0) 및 Cs2CO3(204.3 mg, 0.63 mmol)을 1,4-디옥산(4.00 mL) 중 (7S)-N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(150.0 mg, 0.31 mmol) 및 2-클로로-5-메틸-피라진(80.6 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(45.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 490).
Figure pct02651
2개의 부분입체이성질체(43.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 80:20, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 490-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(4.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.83분이었다.
Figure pct02652
실시예 490-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(5.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 17.48분이었다.
Figure pct02653
실시예 491. (S)-N -((3-클로로-5-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02654
NaH 및 이소프로필 알코올을 단계-1에서 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 484의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02655
실시예 492. (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (S)- 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -( (R)- 3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02656
3-메틸-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 15 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(159.2 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 492).
Figure pct02657
2개의 부분입체이성질체(157.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 7분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 492-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(38.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.01분이었다.
Figure pct02658
실시예 492-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(44.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.45분이었다.
Figure pct02659
실시예 493. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02660
단계-1. (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메탄올
Figure pct02661
2-메틸프로필 카르보노클로리데이트(1.20 g, 8.77 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.89 g, 8.77 mmol)을 0℃에서 DME(20.00 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-카복실산(1.00 g, 5.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DME(5.00 mL)로 세척하였다. 이어서, NaBH4(0.44 g, 11.69 mmol)를 0℃에서 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(914.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02662
단계-2. 3-(클로로메틸)-5-플루오로-2-메톡시피리딘
Figure pct02663
SOCl2(1.38 g, 11.63 mmol)를 0℃에서 DCM(5.00 mL) 중 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메탄올(단계-1, 914.0 mg, 5.82 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(900.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02664
단계-3.5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘
Figure pct02665
Zn(1.01 g, 15.38 mmol)을 AcOH(5.00 mL) 중 3-(클로로메틸)-5-플루오로-2-메톡시피리딘(단계-2, 900.0 mg, 5.13 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3으로 세척하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(380.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02666
단계-4. 5-플루오로-4-요오도-2-메톡시-3-메틸피리딘
Figure pct02667
LDA(265.6 mg, 2.48 mmol) 및 I2(755.3 mg, 2.98 mmol)를 THF(4.00 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘(단계-3, 350.0 mg, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(160.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02668
단계-5. 에틸 5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02669
PEPPSITM-IPr 촉매(35.5 mg, 0.05 mmol, CAS#: 905459-27-0) 및 K3PO4(333.9 mg, 1.57 mmol)를 1,4-디옥산(2.00 mL) 및 H2O(0.20 mL) 중 5-플루오로-4-요오도-2-메톡시-3-메틸피리딘(단계-4, 140.0 mg, 0.52 mmol)과 5-(에톡시카보닐)-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일보론산(단계-4, 140.5 mg, 0.52 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(140.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02670
단계-6. 5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실산
Figure pct02671
수산화리튬(32.3 mg, 0.77 mmol)을 THF(2.00 mL), MeOH(1.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중 에틸 5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트(단계-5, 140.0 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, HCl(수성 1 M)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02672
단계-7. 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02673
HOBt(42.3 mg, 0.31 mmol), EDCI(60.0 mg, 0.31 mmol), 및 N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(66.9 mg, 0.21 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중 5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실산(단계-6, 70.0 mg, 0.21 mmol)과 DIPEA(134.9 mg, 1.05 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 15/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(85.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02674
단계-8. (R)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)- 4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02675
TFA(2.00 mL)를 DCM(2.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-7, 77.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 12/1 v/v)로 정제하여 (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(37.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 493).
Figure pct02676
2개의 부분입체이성질체(35.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 3/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 50:50, 8.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 493-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.6 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.15분이었다.
Figure pct02677
실시예 493-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(12.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 6.32분이었다.
Figure pct02678
실시예 494. (S)-N -(6-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02679
단계-1. (7 S )- N -{6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02680
6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(300.0 mg, 1.42 mmol) 및 HATU(591.7 mg, 1.56 mmol)를 DMF(8.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 529.7 mg, 1.42 mmol) 및 DIPEA(548.5 mg, 4.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(650.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02681
단계-2. (7 S )- N -[6-(1-에톡시에테닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02682
트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난(536.9 mg, 1.49 mmol), Pd(PPh3)4(132.1 mg, 0.11 mmol)를 DMF(10.00 mL) 중 (7S)-N-{6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-1, 650.0 mg, 1.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 N2 하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 3/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(380.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02683
단계-3. (S)-N -(6-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02684
PTSA(116.9 mg, 0.68 mmol를 25℃에서 (CH3)2CO(5.00 mL) 중 (7S)-N-[6-(1-에톡시에테닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-2, 380.0 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02685
실시예 495. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(6-(( S )-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(6-(( R )-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02686
NaBH4(21.4 mg, 0.56 mmol)를 0℃에서 MeOH(10.00 mL) 중 (7S)-N-{6-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(실시예 494, 300.0 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(150.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 495).
Figure pct02687
2개의 부분입체이성질체(150.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 85:15, 21분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 495-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(53.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.88분이었다.
Figure pct02688
실시예 495-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(55.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.01분이었다.
Figure pct02689
실시예 496. (7 S )- N -(7',8'-디하이드로-6' H- 스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02690
단계-1. 디메틸 8-메틸렌-7,8-디하이드로퀴놀린-5,5(6 H )-디카복실레이트
Figure pct02691
NaHMDS(72.7 mg, 0.40 mL, 1 M, 396.6 μmol)를 -78℃에서 THF(1.52 mL) 중 메틸 8-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-카복실레이트3(62.0 mg, 305.1 μmol)의 용액에 적가하였다(3 보고된 절차로부터 조금도 벗어나지 않고 WO2018168818 A1에 따라 제조됨). 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 카보클로리데이트(37.5 mg, 0.03 mL, 396.6 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 NH4Cl(포화 수성, 1.5 mL)로 켄칭하고, 22℃까지 가온되게 하였다. 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(63.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02692
단계-2. (8-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5,5-디일)디메탄올
Figure pct02693
LiAlH4(256.0 mg, 3.37 mL, 6.74 mmol)를 -78℃에서 THF(28.1 mL) 중 디메틸 8-메틸렌-7,8-디하이드로퀴놀린-5,5(6H)-디카복실레이트(단계-1, 734.0 mg, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 7시간 동안 -10℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 0℃까지 가온하였다. 물(0.26 mL), NaOH(15% 수성, 0.26 mL), 및 물(0.78 mL)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물 15분 동안 22℃까지 가온하고, MgSO4를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02694
단계-3. (5-(하이드록시메틸)-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct02695
DCM(0.541 mL) 중 (8-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5,5-디일)디메탄올(단계-2, 100.0 mg, 0.49 mmol) 및 피리딘(119.0 mg, 0.12 mL, 1.51 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DCM(1.00 mL) 중 Ts-Cl(97.5 mg, 0.51 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 20 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(51.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02696
단계-4. 8'-메틸렌-7',8'-디하이드로-6' H- 스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]
Figure pct02697
NaH(2.2 mg, 60 중량%, 56.0 μmol)를 0℃에서 THF(2.8 mL) 중 (5-(하이드록시메틸)-8-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(단계-3, 10.0 mg, 28 μmol)의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 5분 동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 가온하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 20% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(4.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02698
단계-5. 6',7'-디하이드로-8' H- 스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-온
Figure pct02699
오스민산칼륨 2수화물(1.53 mg, 4.17 μmol) 및 과요오드산나트륨(71.3 mg, 0.33 mmol)을 0℃에서 1,4-디옥산(0.41 mL) 및 물(0.41 mL) 중 8'-메틸렌-7',8'-디하이드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린](단계-4, 15.6 mg, 83.3 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 피리딘(13.2 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2S2O3(15% 수용액)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(13.6 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02700
단계-6. tert -부틸 (7',8'-디하이드로-6' H- 스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)카바메이트
Figure pct02701
나트륨 시아노보로하이드라이드(41.5 mg, 0.66 mmol) 및 암모늄 아세테이트(203.7 mg, 2.64 mmol)를 EtOH(2.64 mL) 중 6',7'-디하이드로-8'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-온(단계-5, 25.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 22℃까지 냉각시키고, Boc2O(0.1 g, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3(포화 수성)으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 20 내지 100% EtOAc에 이어 DCM 중 0 내지 20% MeOH)로 추가로 정제하여 표제 화합물(4.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02702
단계-7. 7',8'-디하이드로-6' H- 스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct02703
TFA(18 mg, 0.16 mmol)를 DCM(0.16 mL) 중 tert-부틸(7',8'-디하이드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)카바메이트(단계-6, 4.5 mg, 15.50 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
Figure pct02704
단계-8. (7 S )- N -(7',8'-디하이드로-6' H- 스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02705
HATU(5.6 mg, 15.00 μmol) 및 7',8'-디하이드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(4.9 mg, 16.00 μmol)를 DMF(0.2 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 5.0 mg, 13.00 μmol) 및 DIPEA(14.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 10% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 2차 정제하여 표제 화합물(3.36 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02706
실시예 497. (7 S )- N -(5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02707
단계-1. N -(3-알릴옥세탄-3-일)- N -에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02708
NaH(662.6 mg, 16.56 mmol, 60 중량%)를 무수 THF(17.25 mL) 및 DMF(34.51 mL) 중 N-(3-알릴옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.50 g, 6.90 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드(2.79 mL, 34.51 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.18 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02709
단계-2. 3-알릴- N -에틸옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct02710
HCl(184.1 mg, 5.05 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M)을 격렬한 교반 하에 -78℃에서 MeOH(24.04 mL) 중 N-(3-알릴옥세탄-3-일)-N-에틸-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-1, 1.18 g, 4.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 휘발성 물질을 0℃에서 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O에서 분쇄하고, 고체를 여과 제거하여 표제 화합물(810.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02711
단계-3. 메틸 2-(((3-알릴옥세탄-3-일)(에틸)아미노)메틸)아크릴레이트
Figure pct02712
메틸2-(브로모메틸)아크릴레이트(856.9 mg, 4.79 mmol)를 질소 하에 0℃에서 DCM(22.8 mL) 중 3-알릴-N-에틸옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(단계-2, 810.0 mg, 4.56 mmol) 및 트리에틸아민(1.30 mL, 9.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에 도달하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 물질을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0% 내지 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.05 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02713
단계-4. 메틸 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]논-7-엔-7-카복실레이트
Figure pct02714
밀봉된 튜브에서, 질소를 DCM(169.00 mL) 중 메틸 2-(((3-알릴옥세탄-3-일)(에틸)아미노)메틸)아크릴레이트(단계-3, 1.05 g, 4.39 mmol)의 용액에 15분 동안 버블링하였다. 그럽스 II(372.0 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. DCM을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중 0% 내지 15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(872.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02715
단계-5. 메틸 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
Figure pct02716
Pd/C(15.0 mg, 10 중량%)를 MeOH(7.40 mL) 중 메틸 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]논-7-엔-7-카복실레이트(단계-4, 250.0 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테플론 패드 상에서 교반하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(158.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02717
단계-6. 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-카복실산
Figure pct02718
LiOH(29.2 mg, 1.22 mmol)를 H2O(1.43 mL) 및 THF(1.43 mL) 중 메틸 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(단계-5, 153.0 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02719
단계-7. tert -부틸 (5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트
Figure pct02720
밀봉된 튜브에서, 트리에틸아민(392 μL, 2.81 mmol)을 무수 tert-부탄올(3.50 mL) 중 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-카복실산(단계-6, 140.0 mg, 0.70 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디페닐포스포릴 아지드(181.8 μL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(75.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02721
단계-8. 1-((5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)-λ 4 -아자네일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure pct02722
TFA(54.1 μL, 0.70 mmol)를 DCM(0.70 mL) 중 tert-부틸 (5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)카바메이트(단계-7, 38.0 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류 TFA를 톨루엔으로 동시증발시킴으로써 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02723
단계-9. (7 S )- N -(5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02724
HATU(39.1 mg, 0.10 mmol) 및 5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-아민(단계-8, 17.5 mg, 0.10 mmol)을 DMF(0.50 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 35.0 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA(82.0 μL, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(17.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02725
실시예 498. (S)-N -(5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H - 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02726
단계-1. 3-하이드록시-3-메틸부틸 메탄설포네이트
Figure pct02727
TEA(1.46 g, 14.4 mmol)를 0℃에서 DCM(8.00 mL) 중 3-메틸부탄-1,3-디올(1.00 g, 9.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. DCM(4.53 mL) 중 Ms-Cl(1.21 g, 10.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화 수성)으로 켄칭하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.52 g)을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02728
단계-2. 2-메틸-4-(4-니트로-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-올
Figure pct02729
4-니트로-1H-피라졸(0.39 g, 3.45 mmol)을 5℃에서 MeCN(33.00 mL) 중 3-하이드록시-3-메틸부틸 메탄설포네이트(단계-1, 1.57 g, 8.62 mmol), K2CO3(953.0 mg, 6.90 mmol), 및 KI(1.43 g, 8.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 18시간 동안 80℃까지 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중 5 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(632.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02730
단계-3. 5,5-디메틸-3-니트로-6,7-디하이드로-5H - 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진
Figure pct02731
LiHMDS(7.61 mL, 7.61 mmol, 1 M)를 -78℃에서 THF(9.61 mL) 중 2-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올(단계-2, 632.0 mg, 3.17 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. THF(1.59 mL) 중 퍼클로로에탄(901.0 mg, 3.81 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 22℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수성)로 켄칭하고, DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(621.0 mg)을 고체로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct02732
단계-4. 5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H - 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-아민
Figure pct02733
응축기가 장착된 환저 플라스크에서, 아연(119.4 mg, 1.83 mmol)을 격렬한 교반 하에 DCM(0.3 mL) 및 MeOH(0.3 mL) 중 염화암모늄(97.7 mg, 1.83 mmol)과 5,5-디메틸-3-니트로-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(단계-3, 36.0 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(10.7 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02734
단계-5. (S)-N -(5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H - 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02735
HATU(23.5 mg, 61.7 μmol) 및 5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-아민(단계-4, 10.3 mg, 61.7 μmol)을 DMF(0.40 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 21.0 mg, 56.1 μmol) 및 DIPEA(18.1 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(12.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02736
실시예 499. (S)-N -((1-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H- 피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02737
단계-1. tert -부틸 ((4-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)카바메이트
Figure pct02738
NaBH4(31.8 mg, 0.84 mmol)를 격렬한 교반 하에 0℃에서 MeOH(4.20 mL) 중 tert-부틸((4-시아노-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)카바메이트(50.0 mg, 0.21 mmol)4 및 염화니켈(II) 6수화물(64.8 mg, 0.27 mmol)의 용액에 분할하여 첨가하였다(4 문헌[V. V, Levterov, Y. Panasyuk, V. O. Pivnytska, P. K. Mykhailiuk, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7161]에 따라 제조됨). 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 22℃까지 가온되게 하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 0% 내지 20% MeOH(2.5M 암모니아))으로 정제하여 표제 화합물(38.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02739
단계-2. tert -부틸 (S)- ((4-((4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)카바메이트
Figure pct02740
HATU(39.1 mg, 102.8 μmol) 및 tert-부틸 ((4-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)카바메이트(단계-1, 38.5 mg, 158.9 μmol)를 DMF(0.3 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 35.0 mg, 93.5 μmol) 및 DIPEA(49.0 μL, 280.5 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 직접 정제하여 표제 화합물(35.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02741
단계-3. (S)-N -((1-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02742
HCl(250.6 μL, 1.0 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M)을 0℃에서 MeOH(0.25 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미도)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)카바메이트(단계-2, 30.0 mg, 50.1 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에 도달하도록 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 및 트리에틸아민(48.9 μL, 350.8 μmol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: C18 컬럼, 5% 내지 95% MeOH/물(0.1% HCOOH))로 정제하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 20% MeOH(2.5 M 암모니아))로 추가로 정제하여 표제 화합물(4.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02743
실시예 500. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02744
1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(8/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02745
실시예 501. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,3 R ,4 S )-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 S ,3 S ,4 R )-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02746
단계-1. 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)페놀
Figure pct02747
BBr3(28.3 mL, 28.24 mmol)을 0℃에서 DCE(5.00 mL) 중 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)아닐린(270.0 mg, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(260.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02748
단계-2. 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올
Figure pct02749
PtO2(260.0 mg, 1.15 mmol)를 AcOH(3.00 mL) 중 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)페놀(단계-1, 260.0 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02750
단계-3. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,3 R ,4 S )-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 S ,3 S ,4 R )-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02751
HOBt(49.8 mg, 0.37 mmol), EDCI(70.6 mg, 0.37 mmol), 및 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올(단계-2, 45.0 mg, 0.25 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 92.0 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(158.8 mg, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R,4S)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S,4R)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(40.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 501).
Figure pct02752
2개의 부분입체이성질체(40.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 70:30, 17분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 501-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.72분이었다.
Figure pct02753
실시예 501-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(9.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.43분이었다.
Figure pct02754
실시예 502. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( S )-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( R )-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02755
단계-1. 8-브로모-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct02756
3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(331.1 mg, 1.73 mmol)을 EtOH(4.00 mL) 중 3-브로모피리딘-2-아민(300.0 mg, 1.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02757
단계-2. N,N -디벤질-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민
Figure pct02758
Pd-PEPPSI-iHeptCl(73.5 mg, 0.08 mmol, CAS#: 905459-27-0), Cs2CO3(491.7 mg, 1.51 mmol) 및 디벤질 아민(148.9 mg, 0.76 mmol)을 1,4-디옥산(4.00 mL) 중 8-브로모-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(단계-1, 200.0 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 1/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02759
단계-3. 2-(트리플루오로메틸)-5 H ,6 H ,7 H ,8 H -이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민
Figure pct02760
Pd/C(114.9 mg, 10%)를 0℃에서 MeOH(1.50 mL) 및 AcOH(0.50 mL) 중 N,N-디벤질-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(단계-2, 230.0 mg, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(7 M) 중 NH3으로 용출시키는 SiliaBond® 프로필설폰산(SCX-2)으로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02761
단계-4. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( S )-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( R )-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02762
HOBt(59.3 mg, 0.44 mmol), EDCI(84.1 mg, 0.44 mmol), 및 2-(트리플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(단계-3, 120.0 mg, 0.58 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 109.5 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(189.0 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(40.0 mg)를 고체로서 수득하였다(실시예 502).
Figure pct02763
2개의 부분입체이성질체(40.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 50:50, 10분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 502-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(10.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 7.66분이었다.
Figure pct02764
실시예 502-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(11.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.60분이었다.
Figure pct02765
실시예 503. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02766
단계-1. 5-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다졸-4-카브알데하이드
Figure pct02767
데스-마르틴(1.02 g, 2.41 mmol)을 DCM(5.00 mL) 중 [5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-4-일]메탄올(200.0 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(197.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02768
단계-2. 2-메틸- N -[(1 E )-[5-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다졸-4-일]메틸리덴]프로판-2-설핀아미드
Figure pct02769
Tert-부탄설핀아미드(218.3 mg, 1.80 mmol), PTSA(20.7 mg, 0.12 mmol) 및 MgSO4(433.5 mg, 3.60 mmol)를 DCM(5.00 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(단계-1, 197.0 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02770
단계-3. 2-메틸- N -{[5-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다졸-4-일]메틸}프로판-2-설핀아미드
Figure pct02771
NaBH4(90.6 mg, 2.39 mmol)를 MeOH(5.00 mL) 중 2-메틸-N-[(1E)-[5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-4-일]메틸리덴]프로판-2-설핀아미드(단계-2, 320.0 mg, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(154.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02772
단계-4. 1-[5-(트리플루오로메틸)-3 H -이미다졸-4-일]메탄아민
Figure pct02773
HCl(가스)/1,4-디옥산(5.00 mL) 중 2-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-4-일]메틸}프로판-2-설핀아미드(단계-3, 154.0 mg, 0.57 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02774
단계-5. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02775
HOBt(76.9 mg, 0.57 mmol), EDCI(109.1 mg, 0.57 mmol), 1-[5-(트리플루오로메틸)-3H-이미다졸-4-일]메탄아민(단계-4, 93.9 mg, 0.57 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 142.0 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(294.1 mg, 2.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM /MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(117.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02776
실시예 504. ( S )- N -((1 S ,2 R ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 S ,2 S ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 R ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 S ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 S ,2 R ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 S ,2 S ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 R ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 S ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02777
단계-1. 5-하이드록시-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 벤조에이트
Figure pct02778
메틸아미노 벤조에이트(332.0 mg, 2.20 mmol)를 DMSO(5.00 mL) 중 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-온(400.0 mg, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(2/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(637.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02779
단계-2. 2-아미노-5-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 벤조에이트
Figure pct02780
NaBH3CN(675.7 mg, 10.76 mmol) 및 NH4OAc(3.32 g, 43.02 mmol)를 EtOH(5.00 mL) 중 5-하이드록시-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 벤조에이트(단계-1, 630.0 mg, 2.15 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02781
단계-3. 4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,3-디올
Figure pct02782
수산화리튬(124.5 mg, 2.97 mmol)을 THF(2.00 mL)/MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 2-아미노-5-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)사이클로헥실 벤조에이트(단계-2, 300.0 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 NH3-MeOH(7 M)로 용출시키는 프로필설폰산(SCX-2)으로 정제하여 표제 화합물(190.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02783
단계-4. ( S )- N -((1 S ,2 R ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 S ,2 S ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 R ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 S ,4 S )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 S ,2 R ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 S ,2 S ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 R ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((1 R ,2 S ,4 R )-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02784
HOBt(57.0 mg, 0.42 mmol, 1.5 당량), EDCI(80.8 mg, 0.42 mmol), 및 4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1,3-디올(단계-3, 111.9 mg, 0.56 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 105.2 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA(109.0 mg, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-((1S,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1R,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1R,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1S,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1R,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-((1R,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(150.0 mg)를 (7S)-N-[2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체의 오일 혼합물로서 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct02785
8개의 부분입체이성질체(150.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼
컬럼 치수: 30×150 mm, 5 μm
이동상: 물(10 mM NH4HCO3):MeCN = 79:21 내지 69:31, 8분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 254 nm
실시예 504-A. 첫 번째로 용출되는 피크(37.0 mg)를 4개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 10.00분이었다.
Figure pct02786
실시예 504-B. 두 번째로 용출되는 피크(77.0 mg)를 4개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 13.00분이었다.
Figure pct02787
제1 분리로부터의 표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 함유하는 첫 번째로 용출되는 피크(33.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/EtOH = 60:40, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 504-C. 첫 번째로 용출되는 피크(7.9 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 11.52분이었다.
Figure pct02788
실시예 504-D. 두 번째로 용출되는 피크(8.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 16.53분이었다.
Figure pct02789
표제 화합물의 4개의 부분입체이성질체를 함유하는 두 번째로 용출되는 피크(77.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/EtOH = 80:20, 31분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 504-E. 첫 번째로 용출되는 피크(18.7 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 24.86분이었다.
Figure pct02790
실시예 504-F. 두 번째로 용출되는 피크(13.9 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 29.05분이었다.
Figure pct02791
실시예 505. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N- ((3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02792
1-[3-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-4-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(84.9 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02793
실시예 506. ( S )- N -((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( R )- N -((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 거울상이성질체 혼합물
Figure pct02794
단계-1. 3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴
Figure pct02795
사이클로프로필트리플루오로-λ4-보란 칼륨(646.9 mg, 4.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(319.9 mg, 0.44 mmol) 및 Cs2CO3(1424.3 mg, 4.37 mmol)을 톨루엔(5.00 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중 3-브로모피리딘-2-카보니트릴(400.0 mg, 2.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(320.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02796
단계-2. 1-(3-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct02797
LiAlH4(168.5 mg, 4.44 mmol)를 0℃에서 THF(4.00 mL) 중 3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 320.0 mg, 2.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02798
단계-3. ( S )- N -((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( R )- N -((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02799
HOBt(157.3 mg, 1.164mmol), EDCI(223.1 mg, 1.16 mmol), 및 1-(3-사이클로프로필피리딘-2-일)메탄아민(단계-2, 115.0 mg, 0.78 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 4-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 526, 278.1 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA(501.4 mg, 3.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 40 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (R)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(92.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 506).
Figure pct02800
2개의 부분입체이성질체(92.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ID 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH): 1/1 MeOH/DCM = 50:50, 14분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 506-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(27.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.66분이었다.
Figure pct02801
실시예 506-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 11.58분이었다.
Figure pct02802
실시예 507. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02803
1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(117.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02804
실시예 508. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02805
1-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(85.3 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02806
실시예 509. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02807
1-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02808
실시예 510. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02809
1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02810
실시예 511. ( S )- N -((( S )-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )- N -((( R )-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02811
단계-1. tert -부틸 3,3-디플루오로-4-({[(7 S )-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02812
EDCI(77.0 mg, 0.40 mmol), HOBt(55.0 mg, 0.40 mmol), 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트(67.0 mg, 0.27 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 100.0 mg, 0.27 mmol)과 DIPEA(173.0 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(140 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02813
단계-2. ( S )- N -((( S )-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )- N -((( R )-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02814
TFA(3.00 mL)를 0℃에서 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-({[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]포름아미도}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(단계-1, 130.0 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-N-(((R)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(95.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 511).
Figure pct02815
2개의 부분입체이성질체(50.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 40:60, 22분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 511-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(22.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 14.49분이었다.
Figure pct02816
실시예 511-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(17.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 18.59분이었다.
Figure pct02817
실시예 512. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02818
1-(5-플루오로피리미딘-2-일)메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(122.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02819
실시예 513. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02820
1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(8/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02821
실시예 514. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( S )-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( R )-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02822
단계-1. 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
Figure pct02823
LiOH.H2O(267.0 mg, 6.36 mmol)를 THF(3.00 mL), MeOH(3.00 ml), 및 H2O(3.00 mL) 중 에틸 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(700.0 mg, 3.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl(수성)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(550.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02824
단계-2. tert-부틸 N -{5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카바메이트
Figure pct02825
DPPA(1.97 g, 7.16 mmol), t-BuOH(2.76 g, 37.21 mmol) 및 DIPEA(1.48 g, 11.45 mmol)를 톨루엔(10.00 mL) 중 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(단계-1, 550.0 mg, 2.86 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02826
단계-3. tert -부틸 N -{5-메톡시-4 H ,5 H ,6 H ,7 H -피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카바메이트
Figure pct02827
Pd/C(30.0 mg, 10%)를 MeOH(5.00 mL) 중 tert-부틸 N-{5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카바메이트(단계-2, 120.0 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 압력의 20 psi 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 여과해내고, MeOH로 세척하였다. 생성된 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(95.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02828
단계-4. 5-메톡시-4 H ,5 H ,6 H ,7 H -피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
Figure pct02829
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 tert-부틸 N-{5-메톡시-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카바메이트(단계-3, 90.0 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(60.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02830
단계-5. 5-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피라졸-3-카보닐]- N -[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드
Figure pct02831
EDCI(103.0 mg, 0.54 mmol), HOBt(72.7 mg, 0.54 mmol), 및 5-메톡시-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(단계-4, 60.0 mg, 0.36 mmol)을 DMF(5.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 134.0 mg, 0.36 mmol)과 DIPEA(232.0 mg, 1.80 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02832
단계-6. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( S )-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( R )-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02833
BBr3(526.0 mg, 2.10 mmol)을 DCE(5.00 mL) 중 (7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{5-메톡시-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-5, 110.0 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(100.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 514).
Figure pct02834
2개의 부분입체이성질체(1100.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IE 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 50:50, 27분 동안 유지
유속: 18 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 514-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(27.3 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 16.48분이었다.
Figure pct02835
실시예 514-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(29.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 22.15분이었다.
Figure pct02836
실시예 515. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02837
1-[3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 430의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02838
실시예 516. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02839
1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(112.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02840
실시예 517. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02841
1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(77.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02842
실시예 518. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( R )-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(( S )-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02843
{4-아미노-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}메탄올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 430의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(50.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 518).
Figure pct02844
2개의 부분입체이성질체(50.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 EtOH/DCM = 50:50, 13/5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 518-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(18.4 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.55분이었다.
Figure pct02845
실시예 518-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(16.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.08분이었다.
Figure pct02846
실시예 519. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((1-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02847
1-[1-(트리플루오로메틸)이미다졸-2-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 10 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(102.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02848
실시예 520. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -(1-(하이드록시메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02849
{4-아미노-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일}메탄올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(88.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02850
실시예 521. ( S )- N -((3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02851
단계-1. 3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct02852
1-메틸-피페라진(128.0 mg, 1.28 mmol) 및 DIPEA(330.3 mg, 2.56 mmol)를 DMSO(4.00 mL) 중 3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카보니트릴(200.0 mg, 1.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(290.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02853
단계-2. 1-[3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]메탄아민.
Figure pct02854
DIBAL-H(721.0 mg, 5.07 mmol)를 THF(10.00 mL) 중 3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 150.0 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02855
단계-3. ( S )- N -((3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02856
HOBt(54.7 mg, 0.41 mmol), EDCI(77.6 mg, 0.41 mmol), 및 1-[3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]메탄아민(단계-2, 65.0 mg, 0.27 mmol)을 DMF(2.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 101.1 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(174.5 mg, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(DCM/MeOH, 10/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02857
실시예 522. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02858
6-(아미노메틸)-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 430의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Atlantis T3 Prep OBD 컬럼, 19×100 mm 5 μm, 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN(0.1% FA); 유속: 30 mL/분; 구배: 8분 내에 40% B에서 50% B까지; 파장: 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(4.4 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02859
실시예 523. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02860
5-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 430의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(하기 조건을 사용함: 컬럼: Atlantis T3 Prep OBD 컬럼, 19×100 mm 5 μm, 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: MeCN(0.1% FA); 유속: 30 mL/분; 구배: 8분 내에 35% B에서 50% B까지; 파장: 254 nm)로 정제하여 표제 화합물(12.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02861
실시예 524. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,3 S )-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 S ,3 S )-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 R ,3 R )-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 S ,3 R )-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02862
3-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(160.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 524).
Figure pct02863
4개의 부분입체이성질체(50.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 셀룰로스-SC 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: MTBE(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 80:20, 40분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 524-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(30.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.75분이었다.
Figure pct02864
실시예 524-B 및 524-C. 두 번째로 용출되는 피크(60.0 mg)를 2개의 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 피크는 머무름 시간이 25.08분이었다.
실시예 524-D. 세 번째로 용출되는 부분입체이성질체(29.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 36.51분이었다.
Figure pct02865
표제 화합물의 2개의 부분입체이성질체를 함유하는 두 번째로 용출되는 피크(60.0 mg)를 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK IH 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):1/1 MeOH/DCM = 85:15, 14.5분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 524-B. 첫 번째로 용출되는 부분 입체이성질체(23.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 8.87분이었다.
Figure pct02866
실시예 524-C. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(15.5 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 12.75분이었다.
Figure pct02867
실시예 525. ( S )-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)- N -((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02868
1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메탄아민을 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 325의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼, C18; 이동상 A, 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(75.1 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02869
실시예 526. ( S )- N -((5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02870
단계-1. 5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카브알데하이드
Figure pct02871
데스-마르틴 페리오디난(790.7 mg, 1.86 mmol)을 DCM(4.00 mL) 중 [5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메탄올(200.0 mg, 0.93 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(31 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02872
단계-2. N -[(1 E )-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02873
PTSA(30.7 mg, 0.18 mmol), tert-부탄설핀아미드(216.7 mg, 1.79 mmol) 및 MgSO4(322.8 mg, 2.68 mmol)를 DCM(10.00 mL) 중 5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카브알데하이드(단계-1, 190.0 mg, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(95.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02874
단계-3. N -{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct02875
NaBH4(23.3 mg, 0.62 mmol)를 MeOH(1.00 mL) 중 N-[(1E)-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-2, 95.0 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 잔류물을 PE/EA(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02876
단계-4. 1-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메탄아민
Figure pct02877
1,4-디옥산(2.00 mL) 중 HCl(가스)을 1,4-디옥산(2.00 mL) 중 N-{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메틸}-2-메틸프로판-2-설핀아미드(단계-3, 65.0 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(43.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02878
단계-5. ( S )- N -((5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02879
HOBt(47.5 mg, 0.35 mmol), EDCI(67.3 mg, 0.35 mmol), 및 1-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]메탄아민(단계-4, 50.0 mg, 0.23 mmol)을 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 61.4 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(181.5 mg, 1.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(37.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02880
실시예 527. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02881
단계-1. 5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct02882
NaOMe(78.5 mg, 1.45 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴(300.0 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 내지 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(3/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02883
단계-2. 1-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민
Figure pct02884
Pd/C(10.0 mg, 0.09 mmol)를 AcOH(2.00 mL) 중 5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴(단계-1, 45.0 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct02885
단계-3. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02886
HOBt(29.5 mg, 0.22 mmol), EDCI(41.9 mg, 0.22 mmol), 및 1-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민(단계-2, 45.0 mg, 0.22 mmol)을 DMF(3.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 54.5 mg, 0.15 mmol), DIPEA(150.5 mg, 1.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(46.7 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02887
실시예 528. ( R )-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( S )-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02888
단계-1. 에틸 5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02889
Pd(dppf)Cl2(524.0 mg, 0.72 mmol) 및 K3PO4(1.52 g, 7.17 mmol)를 1,4-디옥산(10.00 mL)/H2O(1.00 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-카보니트릴(500.0 mg, 3.58 mmol) 및 5-(에톡시카보닐)-2-(옥산-2-일)피라졸-3-일보론산(1.25 g, 4.66 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/ MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(720.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02890
단계-2. 5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실산
Figure pct02891
트리메틸스탄나놀(829.0 mg, 4.58 mmol)을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 DCE(5.00 mL) 중 에틸 5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 500.0 mg, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02892
단계-3. tert -부틸 7-[[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바모일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트
Figure pct02893
EDCI(389.4 mg, 2.03 mmol), HOBt(275.2 mg, 2.04 mmol), 및 (1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(222.9 mg, 1.02 mmol)를 DMF(10.00 mL) 중 4-(tert-부톡시카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(260.0 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA(1.32 g, 10.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02894
단계-4. N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02895
TFA(4.00 mL)를 0℃에서 DCM(4.00 mL) 중 tert-부틸 7-[[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]카바모일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(단계-3, 370.0 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 2/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02896
단계-5. 4-[5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02897
HATU(427.0 mg, 1.12 mmol) 및 N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-4, 300.0 mg, 0.94 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카복실산(단계-2, 280.0 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA(363.0 mg, 2.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(1/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02898
단계-6. ( R )-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( S )-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02899
TFA(3.00 mL)를 DCM(3.00 mL) 중 4-[5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1-(옥산-2-일)피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(350.0 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 (S)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(130.0 mg)를 부분입체이성질체의 고체 혼합물로서 수득하였다(실시예 528).
Figure pct02900
2개의 부분입체이성질체(128.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 아밀로스-SA 컬럼, 컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm, 이동상: 1/1 헥산/DCM(0.5% 2 M NH3.MeOH):EtOH = 85:15, 12분 동안 유지, 유속: 20 mL/분, 검출: 220/254 nm.
실시예 528-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(51.9 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 5.68분이었다.
Figure pct02901
실시예 528-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(49.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 10.19분이었다.
Figure pct02902
실시예 529. ( S )-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드와 ( R )-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct02903
단계-1. 메틸 5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02904
K2CO3(26.97 g, 195.11 mmol)을 DMF(50.00 mL) 중 메틸 5-브로모-1H-피라졸-3-카복실레이트(20.00 g, 97.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, SEMCl(24.40 g, 146.33 mmol)을 0℃에서 생성된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(29.00 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02905
단계-2. 메틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실레이트
Figure pct02906
2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일보론산(679.9 mg, 3.88 mmol), CsF(906.2 mg, 5.97 mmol) 및 Pd(AmPhos)2Cl2(422.4 mg, 0.60 mmol)를 1,4-디옥산(5.00 mL)/H2O(0.50 mL) 중 메틸 5-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실레이트(단계-1, 1.00 g, 2.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/5 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02907
단계-3. 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산
Figure pct02908
수산화리튬(76.1 mg, 1.81 mmol)을 MeOH(2.00 mL)/THF(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 메틸 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실레이트(단계-2, 350.0 mg, 0.91 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(301.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02909
단계-4. 메틸 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct02910
메틸 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트 하이드로클로라이드(177.1 mg, 0.86 mmol) 및 HATU(357.1 mg, 0.94 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카복실산(단계-3, 291.0 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA(303.4 mg, 2.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/3 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(362.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02911
단계-5. 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산
Figure pct02912
수산화리튬(58.1 mg, 1.38 mmol)을 THF(2.00 mL)/MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 메틸 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(단계-4, 362.0 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(339.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02913
단계-6. 메틸 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
Figure pct02914
(1r,4r)-4-아미노-1-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(137.6 mg, 0.63 mmol) 및 HATU(285.9 mg, 0.75 mmol)를 DMF(3.00 mL) 중 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(단계-5, 319.0 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(243.0 mg, 1.88 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(410.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02915
단계-7. ( S )-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 S )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및 ( R )-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)- N -((1 r ,4 R )-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02916
TFA(5.00 mL)를 DCM(5.00 mL) 중 4-[5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(단계-6, 410.0 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, TEA를 사용하여 pH 8로 염기성화하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 30분 내에 20 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(182.2 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02917
2개의 부분입체이성질체(200.0 mg)의 이 혼합물을 키랄 분취용-HPLC를 사용하여 분리하였다.
컬럼: CHIRALPAK ART 아밀로스-SA 컬럼
컬럼 치수: 2×25 cm, 5 μm
이동상: 헥산(0.5% 2 M NH3.MeOH):MeOH = 20:80, 13분 동안 유지
유속: 20 mL/분
검출: 220/254 nm
실시예 529-A. 첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체(82.2 mg)를 고체로서 수득하였다.
첫 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 4.91분이었다.
실시예 529-B. 두 번째로 용출되는 부분입체이성질체(72.1 mg)를 고체로서 수득하였다.
두 번째로 용출되는 부분입체이성질체는 머무름 시간이 9.40분이었다.
Figure pct02918
실시예 530. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02919
단계-1. 메틸 3-클로로-5-메톡시피라진-2-카복실레이트
Figure pct02920
나트륨 메톡사이드(0.52 g, 9.66 mmol)를 MeOH(10.00 mL) 중 메틸 3,5-디클로로피라진-2-카복실레이트(1.00 g, 4.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(5/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(730.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02921
단계-2. 메틸 5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실레이트
Figure pct02922
CuI(1.37 g, 7.21 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-설포아세테이트(2.77 g, 14.41 mmol)를 DMF(5.00 mL) 중 메틸 3-클로로-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(단계-1, 730.0 mg, 3.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(4/1 v/v)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02923
단계-3. 5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실산
Figure pct02924
LiOHㆍH2O(106.6 mg, 2.54 mmol)를 THF(4.00 mL)/MeOH(2.00 mL)/H2O(2.00 mL) 중 메틸 5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실레이트(단계-2, 300.0 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl(1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(280.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02925
단계-4. [5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메탄올
Figure pct02926
2-메틸프로필 클로로포르메이트(344.3 mg, 2.52 mmol) 및 N-메틸모르폴린(191.3 mg, 1.89 mmol)을 0℃에서 DME(7.00 mL) 중 5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-카복실산(단계-3, 280.0 mg, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DME(3.00 mL)로 세척하였다. 이어서, H2O(1.00 mL) 중 NaBH4(71.5 mg, 1.89 mmol)의 용액을 여액의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 4/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02927
단계-5. [5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸 메탄설포네이트
Figure pct02928
NEt3(126.4 mg, 1.25 mmol) 및 MsCl(143.1 mg, 1.25 mmol)을 0℃에서 DCM(4.00 mL) 중 [5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메탄올(단계-4, 130.0 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 5/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct02929
단계-6. 2-{[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}이소인돌-1,3-디온
Figure pct02930
2-포타시오이소인돌-1,3-디온(129.4 mg, 0.70 mmol)을 DMF(4.00 mL) 중 [5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸 메탄설포네이트(단계-5, 100.0 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(석유 에테르/EtOAc, 4/1 v/v)로 정제하여 표제 화합물(85.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02931
단계-7. 1-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메탄아민
Figure pct02932
하이드라진(16.2 mg, 0.50 mmol)을 EtOH(3.00 mL) 중 2-{[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}이소인돌-1,3-디온(단계-6, 85.0 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(7 M) 중 NH3으로 용출시키는 SiliaBond® 프로필설폰산(SCX-2)으로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02933
단계-8. ( S )-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1 H -피라졸-3-카보닐)- N -((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure pct02934
1-[5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메탄아민(단계-7, 60.0 mg, 0.29 mmol) 및 HATU(80.8 mg, 0.21 mmol)를 DMF(1.00 mL) 중 (S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(중간체 527-A, 72.3 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA(124.8 mg, 0.97 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(하기 조건을 사용함: 컬럼: C18; 이동상 A: 물(0.5% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 구배: 20분 내에 30 B에서 50 B까지; 220/254 nm)로 정제하여 표제 화합물(43.5 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct02935
PPARγ에 대한 Co-R 펩타이드 동원을 측정하기 위한 TR-FRET 검정
검정을 위한 His6-TEV-PPARγ-(234-505) 단백질을 문헌[Korpal, M., et al., Evasion of immunosurveillance by genomic alterations of PPARgamma/RXRalpha in bladder cancer. Nature communications, 2017. 8(1): p. 103]에 따라 발현 및 정제하였다.
검정 완충액은 50 mM 염화칼륨(Sigma), 50 mM HEPES pH 7.4(Teknova), 2 mM DTT(Boston Bioproducts), 0.1 mg/mL 소 감마-글로불린(Sigma) 및 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127(Thermo Fisher)로 구성되었다. His6-PPARγ-(234-505)의 2x 작업 스톡을 검정 완충액 중에서 10 nM의 최종 농도로 희석하였다. 2x 검출 용액은 각각 5 nM 및 200 nM의 최종 농도에서 항-6xHis-테르븀 항체(CisBio) 및 FITC 표지된 Co-R 펩티드(New England Peptide로부터의 SMRT-ID2)를 함유하였다.
어쿠스틱 디스펜서는 11-포인트 마스터 용량 반응(MDR) 공급원 플레이트로부터 4 nL의 화합물 또는 DMSO를 384 웰 검정 플레이트(Corning, 3820) 내로 전달했으며, 최고 최종 농도는 20 μM이었다. 이들 검정 플레이트에서, 컬럼 24에서의 양성 대조군은 500 nM(최종) T0070907을 함유하였고, 컬럼 23에서의 음성 대조군은 동일한 부피의 DMSO를 함유하였다. 이어서, 5 μL의 2x 단백질 작업 스톡 또는 대조군을 플레이트에 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 시약 첨가는 Combi(Thermo) 또는 Mantis(Formulatrix) 피펫팅 장치로 수행하였다. 인큐베이션 후 5 μL의 2x 검출 용액을 첨가하였다. 플레이트를 덮고, 원심분리하고, 추가 시간 동안 인큐베이션시켰다. TR-FRET 데이터는 Thermo Fisher가 권장하는 설정을 사용하여 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 기록하였다. 양성 및 음성 대조군의 FITC-Co-R 펩티드 동원의 TR-FRET 신호를 사용하여 TR-FRET 신호를 반응 퍼센트로 정규화하고 검정 Z 프라임을 결정하였다. 실험은 3회 반복하여 수행하였으며 GraphPad Prism 7에서 분석하였다.
검정 결과는 표 1에 보고되어 있다.
[표 1]
생물학적 검정 결과
Figure pct02936
Figure pct02937
Figure pct02938
Figure pct02939
Figure pct02940
Figure pct02941
Figure pct02942
Figure pct02943
Figure pct02944
Figure pct02945
Figure pct02946
본원에 개시된 추가의 화합물에 대한 AC50 값은 상기 검정을 사용하여 동일한 방식으로 얻을 수 있다.
표 1에서, n.d.는 결정되지 않음을 의미한다.
증식 검정을 위한 세포 시딩
UM-UC-9 조작된 세포를 10% FBS, 25 mM 글루코스(고 글루코스), 4.0 mM L-글루타민, 2.0 mM GlutaMAX™, 1.0 mM 피루베이트, 1.0% 비필수 아미노산(NEAA)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 5% CO2로 37℃에서 95% 가습 인큐베이터에서 배양하였다. UM-UC-9 조작된 검정-준비 세포(ARC)의 세포 은행은 매우 활동적인 성장 단계에서 제조하였다. 바이알당 대략 5×106개 세포를 함유하는 ARC의 바이알은 사용할 때까지 액체 질소 증기상 극저온 저장고(cryostorage)에 보관하였다.
검정 플레이트를 만들기 위해, ARC를 극저온 저장고로부터 회수하고 70 μM 세포 스트레이너(strainer)에서 변형시키고 90% 초과의 세포 생존율에 대해 검증하고 세포 계수기(Cellometer Auto 1000, Nexelom)를 사용하여 계수하였다. 각 세포주는 70% 에탄올로 사전 멸균된 대구경 플라스틱 팁 카세트가 있는 벌크 시약 디스펜서(Multidrop™ Combi, Thermo Scientific)를 사용하여 시딩 7일 후 로그 성장기에 있는 것으로 이전에 결정된 밀도(500개 세포/웰)로 DMEM 배지를 사용하여 384-웰 플레이트(50 μl/웰)에 시딩하였다. 세포의 한 플레이트를 전처리 시간-제로(T0) 대조군으로 지정하였다. 새로 시딩된 플레이트는 세포가 플레이트 웰 내에 균일하게 분포되어 정착되도록 생물안전 작업대 내에서 30분 동안 뚜껑을 덮은 상태로 둔 다음, 37℃, 5% CO2 및 95% 상대 습도에서 자동화 인큐베이터(STX110, Liconic)에 넣었다.
검정-준비 플레이트에서의 시험 화합물의 제조
-20℃에서 화합물은 감소된 습도(-45℃ 이슬점) 하에 빛으로부터 보호된 10 mM 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용액으로서 저온 샘플 아카이브(archive)에 저장하였다. 자동화 아카이브에서 모든 샘플을 2D 바코드 폴리프로필렌 튜브에 보관하고, 실험실 정보 관리 시스템(LIMS: laboratory information management system)을 통해 추적하고, 샘플 등록 시 NMR(화학, H3 Biomedicine) 및 LCMS(분석 화학, H3 Biomedicine)에 의해 동일성 및 순도에 대해 검증하였다. 질량 일치 및 순도에 의한 동일성은 중복 LCMS 방법(산성 및 염기성 분리 프로토콜; 분석 화학, H3 Biomedicine)에 의한 샘플 요청 이행시 다시 검증하였다.
저온 아카이브 저장고로부터 회수된 샘플을 가열 초음파 처리(Bransonic® Ultrasonic Bath, Branson)로 가용화하고, 전달하고(Microlab Starlet, Hamilton) 적은 부피의 액체 핸들러에 의해 연속 희석(Viaflo Assist, Integra)하였으며, 자동화 로그 파일에 의해 LIMS에서 추적하여 실험 내에서 사용되는 모든 검정-준비 플레이트(ARP)의 표준 공급원으로서의 역할을 하는, 1D 바코드가 부착된 마스터 용량-반응 플레이트(MDR)를 생성하였다. MDR 공급원으로부터 nL 부피의 어쿠스틱 전달(ATS-100, EDC)에 의해 준비된 ARP를 열 밀봉(PlateLoc, Agilent)하여 사용 전 -20℃에서 보관하였다(생산으로부터 7일 미만). 어쿠스틱 디스펜서 로그 파일을 통한 액체 전달 추적을 사용하여 모든 ARP 플레이트 맵에 대한 LIMS 시스템을 업데이트하였다.
전처리 대조군 세포의 측정, 및 처리된 세포에 대한 샘플 항증식 효과
0일차(전처리 세포) 또는 7일차(처리된 세포)에 자동화 로봇 검정 플랫폼(ACell, HighRes Biosolutions)을 사용하여 세포 증식 검정을 수행하였다. 세포 ARP를 인큐베이션으로부터 제거하고, 이들의 플레이트 뚜껑을 버리고, 벌크 시약 디스펜서(소구경 금속-팁 카세트가 있는, Multidrop™ Combi, Thermo Scientific)를 사용하여 25 μL(1/2 부피)의 세포 역가-Glo® 2.0 세포 생존율 검정 시약(Promega)을 컬럼 1 내지 23의 웰에 첨가하였다(컬럼 24는 플레이트 배경 또는 양성 대조군으로 사용될 것임). 세포 ARP는 실온에서 자동화 호텔 위치(automation hotel position)에서 총 1.0분 동안 인큐베이션시켰고, 다음 플레이트를 벌크 시약 디스펜서로 전달한 다음, 뚜껑이 없는 세포 ARP를 37℃에서 2.5시간 동안 인큐베이션되도록 되돌려 놓았다. 세포 ARP를 약 2분마다 순차적으로 다시 처리하고 ARP를 이동시켜 플레이트 판독기(초고감도 발광이 있는 EnVision® 2104 다중모드 플레이트 판독기, PerkinElmer)로 전달하기 전에 자동화 호텔 위치에서 총 1.0분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 상대적 발광은 웰당 0.1초로 측정하였다. 사용 후, 모든 ARP는 생물안전 폐기물 용기(Biosafety Waste Receptacle)에 폐기되어 현행 규정에 따라 BL2 수준의 폐기물로 처리하였다.
데이터 분석
데이터 정규화
세포 증식은 음성 대조군(NTEST)으로서 화합물 처리 플레이트(TEST) 비히클/DMSO 대조군 웰, 및 양성 대조군(NT0)으로서 전처리 플레이트(T0) 세포 신호를 사용하여 평가된다. 데이터는 억제 퍼센트로 변환되고 성장의 0% 내지 100% 범위에 속하며, 여기서 0%는 전처리 신호와 같고 100%는 억제되지 않은 또는 최대 성장과 같다.
세포 생존율은 음성 대조군(NT0)으로서 전처리 플레이트(T0) 세포 신호, 및 양성 대조군(PTEST)으로서 화합물 처리 플레이트(TEST) 배경 대조군 웰을 사용하여 평가되고, 이는 보르테조밉(Bortezomib) 또는 스타우로스포린(Staurosporine)과 같은 세포 독성 화합물 대조군을 사용하여 생성된 데이터와 유사하다. 데이터는 억제 퍼센트로 변환되고 -100% 내지 0% 범위에 속하며, 여기서 0%는 전처리 신호와 같고 -100%는 최대 세포 사멸과 같다.
이어서, 모든 TEST 웰에 대한 응답 % 데이터는 다음과 같이 TEST 웰 신호(SIGNALTEST)가 'NT0' 값보다 높거나 낮은지에 따라 두 식 중 하나에 의해 계산된다:
'SIGNALTEST'가 'NT0'보다 크면 계산 #1을 사용하고, 그렇지 않으면 계산 #2를 사용한다.
계산 #1 :
응답 % = 100 × (SIGNALTEST - 평균(PTEST) - NT0) / (평균(NTEST) - 평균(PTEST) - NT0)
계산 #2 :
응답 % = 100 ×(SIGNALTEST - 평균(PTEST ) - NT0) / NT0
상기 식에서,
'NT0' 값은 T0 플레이트 상의 활성 'N' 대조군 웰의 평균으로부터 활성 'P' 대조군 웰의 평균의 배경을 제거하여 계산된다.
"NT0" = 평균 (N - 평균 (P))
4 파라미터 로지스틱 피트(Parametric Logistic Fit)
데이터는 H3 Biomedicine, Inc.에서 개발한 Ecabia 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 피팅하였다.
피트는 Apache Commons Math 라이브러리의 심플렉스 옵티마이저(simplex optimizer)를 사용하여 4 파라미터 로지스틱 식의 관찰된 값과 계산된 값 사이의 평균 제곱근 오차를 최소화하여 수행하였다. 피트 파라미터에 대한 경계 조건은 다음과 같이 설정하였다: 상단은 100% 응답에서 고정되고, 하단은 -100%와 100% 응답 사이에서 고정되고, 힐 기울기(hill slope)는 -3과 -0.3 사이에서 고정되고, 변곡점은 제한되지 않았다. (적절한 경우, 이러한 디폴트 파라미터는 개별 곡선에 대해 변경할 수 있었다).
GI 50
GI50(비히클 처리된 세포와 비교하여 세포 성장이 50% 억제되는 시험 항목의 농도)은 피팅 곡선이 50% 반응 수준과 교차되는 농도로서 계산하였다. 계산된 값이 시험된 최저 농도 Cmin 미만인 경우, 값을 '< Cmin'으로 설정하였다. 계산된 값이 시험된 최고 농도 Cmax를 초과하거나 곡선의 하단이 주어진 응답 수준보다 높음으로 인하여 값이 존재하지 않는 경우, 값을 '>Cmax'로 설정하였다. 평균 및 표준 편차는 실험을 반복하여 계산되었다.
세포 배양. UM-UC9 및 UM-UC14를 제외한 모든 인간 세포주를 ATCC에서 구입하였다. 모체 5637 및 SW780(둘 모두 PPARγ 증폭) 세포주는 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 ATCC-제형화된 RPMI-1640 배지에서 유지시켰다. 모체 Cal29(PPARγ 활성) 세포주는 10% 열-불활성화 FBS를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 유지시켰다. 모체 HT-1197(RXRα-S427F) 및 HT-1376(높은 PPARγ) 방광암 세포주는 10% FBS를 함유하는 이글 최소 필수 배지(EMEM: Eagle's Minimum Essential medium)에서 유지시켰다. KMBC2(PPARγ 증폭) 세포주는 10% FBS를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 1:1에서 유지시켰다. RT4 세포주(PPARγ 돌연변이체)는 10% FBS를 함유하는 ATCC-제형화된 McCoy's 5a 변형 배지에서 유지시켰다. RT112 세포주(PPARγ 활성)는 10% 열-불활성화 FBS를 함유하는 ATCC-제형화된 RPMI-1640 배지에서 유지시켰다. SW1710(PPARγ 낮은 인간 방광암 세포주)은 15% 열-불활성화 FBS를 함유하는 DMEM에서 유지시켰다. UM-UC9(PPARγ 증폭), UM-UC14(PPARγ 증폭) 및 UM-UC3(낮은 PPARγ) 인간 방광암 세포주는 Sigma-Aldrich/ECACC로부터 구입하여 10% FBS, 1% NEAA 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 EMEM에서 유지시켰다. 비방광암 세포주도 대조군으로서 병행하여 시험하였다. 대장암 세포주 HCT-116(낮은 PPARγ)은 10% FBS를 함유하는 ATCC-제형화된 McCoy's 5a 변형 배지에서 유지시켰다. 대장암 세포주 RKO(낮은 PPARγ)는 10% FBS를 함유하는 ATCC-제형화된 EMEM에서 유지시켰다. 폐암 세포주 A549(낮은 PPARγ)는 10% FBS를 함유하는 F-12K 배지에서 유지시켰다. 간암 세포주 Hep3B(낮은 PPARγ)는 10% 열-불활성화 FBS 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 EMEM에서 유지시켰다. OncoDesign(프랑스)로부터 증정받은 래트 방광암 세포주 AY-27(낮은 PPARγ)은 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 중탄산나트륨 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 유지시켰다. 모든 세포주를 마이코플라스마 오염에 대해, 그리고 마이코플라스마 오염이 없는지 시험하였다.
단기 생존율 검정:
생존율 검정을 위해, 화합물 첨가 1일 전에 500개의 세포를 384-웰 플레이트의 각 웰에 시딩하였다. 용량 반응을 10 μM의 최고 용량으로 11 포인트 연속 희석으로 측정하였다. DMSO의 백분율을 전체적으로 제어하였고 DMSO 단독 대조군을 포함시켰다. 투약 144시간 후에, CellTiter-Glo 시약을 첨가하고, 인큐베이션시키고, EnVision Multilabel 판독기(PerkinElmer)에서 검정하였다. 각 처리로부터의 발광 값을 각각의 DMSO 대조군의 평균 값으로 정규화하였다. 용량 반응 곡선 플롯을 비선형 회귀 분석으로부터 계산된 GraphPad Prism 및 GI50에서 생성하였다. GI50을 Spotfire에서 플롯팅하였다.
결과는 표 1에서 CTGlo 144 h UMUC9.5; GI50(nM) 컬럼에 보고되어 있다.
콜로니 형성 검정:
1일차: 0.25% 트립신을 사용하여 세포를 수확하고 단일 세포 현탁액으로 만들고 계수한다. 각 세포주 및 처리 조건은 6-웰 플레이트에서 각각 3회 반복으로 실행한다. 시딩 밀도는 세포주에 따라 2 ml 배지에서 웰당 125 내지 2000개 세포 범위이다.
2일차: 화합물을 RPMI 1640 배지 중에 희석하여 100X 용액을 만들고, 웰마다 그 중 20 μl를 첨가하였다. DMSO는 비히클 대조군으로서 사용되며 그 농도는 패널 전체에서 0.1%로 유지된다.
DMSO 대조군의 콜로니 크기에 따라 최대 2 내지 3주 동안 3 내지 4일마다 배지를 바꾸고 신선한 화합물을 투여한다. 주어진 세포주에 대한 모든 플레이트는 동시에 종료된다. 생존 가능한 콜로니는 연구가 끝날 때 염색한다. 배지 흡인 후, 0.5% 크리스탈 바이올렛을 약 1시간 동안 웰에 첨가한다. 크리스탈 바이올렛 용액을 제거하고 웰을 물로 조심스럽게 세척하여 잔류 염색 용액을 제거한다. 플레이트를 이미징 전에 밤새 공기 중에서 건조시킨다.
본원에 개시된 화합물은 상기 방법을 사용하여 시험할 수 있다. 활성 화합물은 PPARγ 활성/높은/돌연변이체 계통 패널에 걸쳐 상당한 항증식 활성을 입증할 수 있는 반면, 비활성 화합물은 PPARγ 비활성/널(null) 세포주에서 활성이 없을 입증할 수 있다. 상기 시험은 본원에 개시된 화합물의 효능 및 선택성을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
RT4 이종이식 연구
동물 실험은 H3 Biomedicine IACUC에 의해 정의된 국내 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC: internal animal care and use committee) 지침에 따라 수행하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 가습 인큐베이터에서 관련 배지에서 단층 배양으로 유지시켰다. 접종 당일에, 세포를 트립신화에 의해 수확하고, 세척하고, 빙냉 인산염 완충 식염수(PBS)에 재현탁시켰다. 수컷 면역결핍 BALB/C 누드 마우스(Charles River 실험실)에 5×106개 세포를, 26-게이지 바늘을 사용하여 PBS 중 0.1 mL 부피의 Matrigel™과 1:1 비율(각각 50 μL)로 오른쪽 겨드랑이 영역 근처에서 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 대략 200 mm3에 도달했을 때, 동물 군을 무작위로 균등하게 나누고 치료를 시작하였다. 종양이 약 2000 mm3에 도달할 때까지 또는 상당한 체중 감소가 나타날 때까지 치료를 계속하였다(시작 체중에 비해 20% 초과의 손실). GraphPad Prism 버전 5.04(GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
RT4 이종이식 모델에서 항종양 활성을 화합물 X를 사용하여 조사하였다. 화합물 X는 본원에 기재된 방법에 따라 제조되고 시험된 화학식 IIIB에 따른 화합물이다. 화합물 X를 3 내지 10 mg/kg 범위의 용량으로 매일 경구 투여하였다. 투여 부피는 용량 투여 전에 개별 마우스 체중으로부터 계산하였다. 체중은 매일 측정하는 한편, 종양 부피는 일주일에 2회 측정하였다. 종양 부피(TV)는 다음 식에 기반하여 계산하였다:
TV = 길이×너비2 × 0.5
길이: 종양의 최대 직경(mm)
너비: 길이에 대해 수직인 직경(mm)
종양 성장 억제 %(TGI)는 다음 식에 따라 계산하였다.
Figure pct02947
상기 식에서, X일차는 종결점 측정치이다.
화합물 X는 연구 기간 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 데이터는 평균 ± SEM(종양 부피) 또는 평균 + SEM(% 체중 변화)(치료 군의 경우 N = 8, 비히클 대조군의 경우 N = 8)을 나타낸다. *연구 마지막 날에 p < 0.0001 대 비히클 대조군(이원분산분석(Two-Way ANOVA)에 이어 터키(Tukey) 다중 비교 시험).
결과는 면역손상된 마우스에서 성장한 T475M PPARγ 변이체를 보유하는 RT4 이종이식 모델에서 화합물 X의 항종양 및 체중 효과를 보여준다. 화합물 X는 대조군과 비교하여 성장을 유의하게 억제하는 3 mg/kg QD 및 10 mg/kg QD를 사용하여 용량 의존적 방식으로 이종이식 성장을 억제하였다(두 용량 모두에 대해 각각 53% 및 77%의 TGI, 및 p < 0.0001). 모든 용량 및 요법은 유의한 체중 감소 없이 내약성이 우수하였다.
다음 화합물은 PPARγ에 대한 Co-R 펩티드 동원을 측정하기 위해 TR-FRET 검정에서 시험하였으며, 1000 nM 초과의 AC50을 갖는 것으로 밝혀졌다:
(7R*)-4-(5-{5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-2-메틸피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-카보닐)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}피페리딘-4-카복스아미드;
2-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-7,7-디플루오로-2-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-5-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{[6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일]메틸}피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피페리딘-4-카복스아미드;
2-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-카복스아미드;
rel-(1R,5R)-2-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-1-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1H-1,3-벤조디아졸-5-일)메틸]-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(3-하이드록시사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1H-인다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({이미다조[1,2-a]피라진-6-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(1S,4R,5R*)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,5S,6r*)-N-(3-클로로벤질)-3-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복스아미드;
(1R,5S,6s*)-N-(3-클로로벤질)-3-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복스아미드;
(1R,5S,8R*)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
(3S)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
(3R)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-5-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(5-클로로피리다진-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2,3-디플루오로페닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메톡시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(옥세탄-3-일)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[4-(메탄설포닐메틸)페닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-시아노사이클로프로필)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-에틸옥세탄-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-메틸피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(2-시아노페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(피라진-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1-tert-부틸피페리딘-4-일)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복실산;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-옥소사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-1-{5-[2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}피페리딘-4-카복스아미드;
1-{5-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-{5-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-{5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4r)-4-에틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
4-(3-{4-[(4-메틸사이클로헥실)카바모일]피페리딘-1-카보닐}-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실산;
2-(2-클로로-5-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-아미도}페녹시)아세트산;
N-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
rel-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-페닐사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(6-tert-부틸피리딘-3-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[1-(3-클로로페닐)사이클로프로필]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4r)-4-에틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-시아노사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-({5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일}메틸)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(5,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-페닐사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,5-디클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
2-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
N-에틸-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시피리딘-2-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(2-시아노에틸)-N-메틸-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(2,6-디메틸페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(6-메틸피리다진-3-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-메틸-N-(2-메틸프로필)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-벤질-N-메틸-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(3R)-1-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피롤리딘-3-올;
(3S)-N,N-디메틸-1-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피롤리딘-3-아민;
4-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}모르폴린;
(3R)-N,N-디메틸-1-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피롤리딘-3-아민;
N-(3-메틸피리딘-4-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(피라진-3-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(펜탄-3-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1,3-옥사졸-2-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(2-에톡시에틸)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
N-메틸-N-프로필-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-메틸-4-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}-1,4-디아제판;
1-페닐-4-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피페라진;
N-(사이클로프로필메틸)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(피리딘-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(2-메틸사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-N-메틸-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1R)-1-페닐에틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
[(2S)-1-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피롤리딘-2-일]메탄올;
N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-메틸-2-(4-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피페라진-1-일)아세트아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-메틸-4-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피페라진;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-(2-메탄설포닐에틸)-4-{1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카보닐}피페라진;
N-(옥산-4-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸옥산-4-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
4-{3-[4-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카보닐]-1H-피라졸-5-일}피리딘;
N-(4-클로로페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
N-사이클로프로필-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-사이클로프로필-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
N-[(3-메틸페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
N-(2-페닐프로필)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-3-카복스아미드;
4-{3-[4-(4-페닐피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카보닐]-1H-피라졸-5-일}피리딘;
N-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-클로로페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
4-{3-[4-(피페리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카보닐]-1H-피라졸-5-일}피리딘;
N-(4-메톡시페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-사이클로헥실-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(옥산-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-페닐-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-하이드록시사이클로프로필)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-사이클로펜틸-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1R)-1-(4-tert-부틸페닐)에틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,4S,5R*)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-카복스아미드;
N-(3-메틸부틸)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,5-디메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(피라진-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(5-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(3-클로로페닐)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,3-디메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1S,4R,5R*)-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
(7R*)-4-[5-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7R*)-4-[5-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7R*)-4-{5-[5-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(1R,5S,6S)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드;
1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
(7R*)-4-[5-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(7R*)-4-[5-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(2R,4r,6S)-N-{[(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일]메틸}-2,6-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(3,6-디메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-사이클로프로폭시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[2-(3-클로로페닐)프로판-2-일]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2,6-디메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,4S,5R*)-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
N-(1-페닐피페리딘-3-일)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{[1-(디메틸아미노)사이클로펜틸]메틸}피페리딘-4-카복스아미드;
N-{[4-(tert-부톡시)페닐]메틸}-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,4S)-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r*,4r**)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(피리미딘-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-메틸티오펜-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일}피페리딘-4-카복스아미드;
N-[4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2S)-2-페닐프로필]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(7R*)-4-(5-{5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-2-메틸피리딘-4-일}-1H-피라졸-3-카보닐)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-[(3-메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
7-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-옥사-7-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-일}-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(피리미딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(7R*)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4r,7r)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
1-[5-(2-시아노피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일}피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-메톡시-3-메틸페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-N-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일}피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
4-{5-[5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(피라진-2-일)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(5s,8r*)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피페리딘-4-카복스아미드;
(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-이미노-1-옥소-1λ6-티안-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-시아노피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,4-디옥산-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-1-{5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(3-하이드록시피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
8-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-시아노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1-[5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-벤질-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,3-옥사졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1S,4R,5R*)-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1R,2R*,5R)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-메톡시피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-메틸-N-[(1r*,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-(3-메틸사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-메톡시-4,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2R)-2-페닐프로필]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-하이드록시옥산-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,5S,6R)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복스아미드;
N-[(3-클로로-2-메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(피리미딘-2-일)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-플루오로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,4S,5R*)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-카복스아미드;
N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-메틸-N-[(1r*,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}피페리딘-4-카복스아미드;
rel-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4r)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-하이드록시사이클로부틸)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-시아노피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-(4-메틸페닐)에틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[2-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1,1-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1λ6-벤조티오피란-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(7R*)-4-{5-[5-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-사이클로프로필피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,3-디옥산-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일}피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(신놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸옥산-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(1S)-1-페닐프로필]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2,2-디옥소-3,4-디하이드로-1H-2λ6-벤조티오피란-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(2-페닐에틸)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,5S,8R*)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복스아미드;
(7R)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3RS,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)사이클로프로필]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(1-사이클로부틸에틸)-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4s)-4-에틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(2-메톡시-5-메틸페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{[(1s,4s)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일]메틸}-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(옥산-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
7-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(2R,4R)-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-시아노사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(6-플루오로-1,1-디옥소-3,4-디하이드로-2H-1λ6-벤조티오피란-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
(7R*)-N-[(3aR,7aS)-1-메틸-옥타하이드로-1H-인돌-5-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-페닐사이클로헥실)-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[5-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-카복스아미드;
(7S)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1R,2R*,5R)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,2-옥사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(7R)-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-이미노-1-옥소-1λ6-티안-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[4-(트리플루오로메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-[(2,5-디클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
(1S,4R,5R*)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복스아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
(7S)-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일]-4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(6-시아노피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(3,3-디플루오로-1-메틸사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
N-[(4-클로로-2-메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3,3-디플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
rel-(1R,5R)-2-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(2-메틸옥솔란-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,3-디옥산-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3,3-디메틸옥세탄-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(3-시아노피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
N-{바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-메틸옥솔란-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
rel-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4r)-4-메톡시-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(5r,8r*)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-({5,7-디메틸-2-옥소-1H,2H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(4-플루오로-1,2-벤족사졸-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(옥솔란-2-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-1-[5-(피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(1R,3R,5S)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-{5-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-3-카보닐}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
N-[(5-클로로-2-메톡시페닐)메틸]-1-[5-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
3-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-6-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(옥산-3-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-{[5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸}피페리딘-4-카복스아미드;
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드; 및
1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(4R)-5,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]피페리딘-4-카복스아미드.
1000 nM 초과의 TR-FRET AC50을 갖는 화합물에서, 별표("*")로 표지된 입체중심의 키랄성은 결정되지 않았다.

Claims (43)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct02948

    [상기 식에서,
    Ar1은
    Figure pct02949

    (여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고 Y3은 NH이거나, Y2는 NH이고 Y3은 C-X2이고,
    여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된, 포화 6원 내지 9원 사이클릭 고리로부터 선택되고;
    R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
    k는 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고,
    R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
    R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
    고리 B는
    선택적으로 치환된 아릴,
    선택적으로 치환된 헤테로아릴,
    선택적으로 치환된 사이클로알킬,
    선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬,
    선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 및
    선택적으로 치환된 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 피페리디닐 및 포화 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리로부터 선택되고, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 피페리디닐, 아자스피로옥탄, 아자스피로노난, 아자바이사이클로옥탄, 및 옥사-아자바이사이클로노난으로부터 선택되고, 고리 A는 할로겐, 하이드록실, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    선택적으로 치환된 5원 내지 10원 아릴,
    선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴,
    선택적으로 치환된 3원 내지 10원 사이클로알킬,
    선택적으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬,
    선택적으로 치환된 6원 내지 10원 사이클로알케닐, 및
    선택적으로 치환된 6원 내지 10원 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct02950
    로부터 선택되고,
    여기서, q는 0 또는 1이고,
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II 내지 화학식 V의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    Figure pct02951
    ,
    [화학식 III]
    Figure pct02952
    ,
    [화학식 IV]
    Figure pct02953

    [화학식 V]
    Figure pct02954

    (상기 식에서,
    Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    Y2는 C-X2 및 N으로부터 선택되고, Y3은 NH이거나,
    Y2는 NH이고, Y3은 C-X2이고,
    여기서 X2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
    k는 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고,
    R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
    R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
    고리 B는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 10원 바이사이클릭 아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 9원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 알킬, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 알킬, 산소, 규소, 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 가교 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 스피로사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 사이클로알케닐, 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐, 및 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02955
    로부터 선택되고;
    여기서, w는 0 또는 1이고;
    Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
    Y6은 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 테트라알킬실란, 및 -O-로부터 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 카보닐로부터 선택되고;
    R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02956
    로부터 선택되고;
    여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
    R14는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02957
    로부터 선택되고,
    여기서, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02958
    로부터 선택되고;
    여기서, w는 0 또는 1이고,
    Y4는 SO2, 선택적으로 치환된 설폰아미드, 선택적으로 치환된 아미드, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
    고리 C는 5원 방향족 고리, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 고리, 6원 방향족 고리, 및 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02959
    로부터 선택되고;
    여기서, Y4, Y5, 및 Y6은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되고;
    고리 C는 5원 방향족 고리, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로방향족 고리, 6원 방향족 고리, 및 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02960
    로부터 선택되고;
    여기서, R11이 질소에 결합되지 않은 경우, R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R11은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R12가 질소에 결합되지 않은 경우, R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R12는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R13이 질소에 결합되지 않은 경우, R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 및 하이드록실로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R13은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R14는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02961
    로부터 선택되고;
    여기서, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 아릴, 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제8항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02962
    로부터 선택되고;
    여기서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02963
    로부터 선택되고;
    여기서, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제8항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02964
    로부터 선택되고;
    여기서, Y6은 선택적으로 치환된 -(CH)- 및 선택적으로 치환된 -(NH)-로부터 선택되고;
    R11은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02965
    로부터 선택되고;
    여기서, Y4는 선택적으로 치환된 -(CH2)-, 선택적으로 치환된 -(NH)-, 및 -O-로부터 선택되고;
    Y5는 선택적으로 치환된 -(CH)- 및 N으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02966
    로부터 선택되고;
    여기서, R11 및 R12는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct02967
    로부터 선택되고;
    여기서, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 하이드록실, 선택적으로 치환된 아민, 및 선택적으로 치환된 알콕시로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-고리 B로부터 선택되고, 여기서
    k는 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고,
    R5는 수소 및 메틸로부터 선택되고,
    R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고,
    R7은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct02968

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    (여기서, Y1은 N 및 C-X1로부터 선택되고, 여기서 X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 할로겐, 시아노, 및 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    Y4는 CH2, O, 및 N-R11로부터 선택되고;
    X3은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R'는 수소, 및 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R11은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R12는 수소, 할로겐, 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R13은 수소, 할로겐, C2-C4 알콕시, 및 C1-C3 알킬로부터 선택됨).
  24. 제23항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02969

    (여기서, X1은 수소, 하이드록실, 할로겐, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    X3은 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택됨).
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 치환된 알킬은 할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, 할로알킬은 트리플루오로메틸인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(4-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(4-메틸사이클로헥실)-1-[5-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[4-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메틸사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1s,4s)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1r,4r)-4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    (R)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-(3-클로로페닐)에틸]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(2-메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인돌-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,3,6-트리플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-클로로-5-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-시아노사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이소크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(4-클로로페녹시)프로판-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3-디플루오로사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메톡시사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3,5-트리메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(벤조[d]옥사졸-6-일메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    (R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2,3-디플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,4-디하이드로-2H-피란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3r,5S)-N-(3-클로로벤질)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    N-(3-클로로벤질)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(트리플루오로메틸)사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1,4-디메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-하이드록시피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-3-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-3-플루오로피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(트리플루오로-l5-메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인다졸-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인돌-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(이소퀴놀린-6-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인돌-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인돌-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인다졸-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인돌-7-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-페닐피페리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인다졸-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-(5-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4,4-디플루오로테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(디플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((2-옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄-1-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-2,2-디옥시도-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-시아노크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-5-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,1-디옥시도-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-플루오로-3-메틸사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-메틸테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-인돌-2-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-메톡시크로만-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
    (R)-5-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5,6-디메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1H-인돌-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4s)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,5R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,5S)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    N-[(3-클로로페닐)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-N-[(3-클로로페닐)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    N-[(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-클로로-2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(3-클로로페닐)메틸]피페리딘-4-카복스아미드;
    1-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-(1H-인돌-5-일메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    N-[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-1-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4R)-1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    1-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-클로로벤질)-2,6-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    N-((3,3-디메틸인돌린-5-일)메틸)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)피페리딘-4-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    9-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복스아미드;
    (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3R,5S)-N-[(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-플루오로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(1,1-디메틸실리난-4-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    4-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(R)-1-(2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[1-옥사스피로[3.5]노난-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (2R,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4S,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4S,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4R,5S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4R,5R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,5-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-N-[(3S,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-N-[(3R,6S)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-N-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3R,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(디플루오로메틸)-4-메톡시사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐]-N-[(1s,4s)-4-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3S,5S)-8-[5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐]-N-[(1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1s,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1s,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    4-(4-(5-하이드록시-2-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(2-에틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(3,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4R)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-에톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-메톡시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4S,7r)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4R,7s)-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6S)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,6R)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5S,8r)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5R,8s)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5R,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5S,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5S,8r)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5R,8s)-1-에틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(2-하이드록시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-하이드록시바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(6-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,4S)-4-((R)-2-메톡시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((R)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((S)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1r,4R)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    (1s,4S)-N-((R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    (1r,4S)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    (1s,4R)-N-((S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-(2-아미노에톡시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(2,2-디플루오로프로필)-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-아미노프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,4S)-4-((S)-2-하이드록시프로폭시)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-(8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2-디메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(3-클로로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (R)-N-((1r,4R)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((1s,4S)-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3S)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1S,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((1R,3R)-1-이미노-2,2-디메틸-1-옥시도테트라하이드로-1H-1l6-티오펜-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-하이드록시-4-(퍼플루오로에틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-옥사스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6R,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aR)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((6S,8aS)-옥타하이드로인돌리진-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,3R)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,3S)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((S)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(((R)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-메틸피리다진-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-시아노피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,4R)-4-(1,1-디플루오로-3-메톡시프로필)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,4R)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (2S,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (2R,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2S,4S)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    (2R,4R)-2-에틸-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5R,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5S,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5S,8r)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5R,8s)-4,4-디플루오로-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (R)-1-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2,2-디메틸피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-(1-(tert-부틸설피닐)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((4S,7r)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((4R,7s)-3,3-디플루오로-1-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(4-하이드록시바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((4,6-디메틸피리다진-3-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3S,4R)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3R,4S)-4-모르폴리노테트라하이드로푸란-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)에틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1s,4R)-4-모르폴리노사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7r)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,5S,7s)-9-메틸-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3S,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3R,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3S,6R)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3R,6S)-1,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-플루오로에틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(3-(옥세탄-3-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아제티딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-((3-클로로-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)-4-하이드록시사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(4-시아노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (S)-N-((1s,4R)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1r,4S)-4-(시아노메틸)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (1R,3s,5S)-N-(4-아미노-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-8-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(5-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-((5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1,6,6-트리메틸피페리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-6-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(6-메틸피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-시아노피리미딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)사이클로프로필)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(2,2-디플루오로-3-하이드록시프로필)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,4S)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,4R)-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-클로로피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-((R)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-((S)-1-옥사스피로[3.3]헵탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(5-((1S,2S)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(5-((1R,2R)-2-시아노사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-((1S,6R)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-((1R,6S)-2,5-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)피롤리딘-3-일)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(피롤리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(5-시아노피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,3R,4S)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    4-(5-(2-아세틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((S)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-((R)-1-하이드록시에틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-사이클로프로필-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1S,2S)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((3-((1R,2R)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로필)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(2-에틸-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-(트리플루오로메틸)-2-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
    (R)-5-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-5-아자스피로[3.5]노난-8-카복스아미드;
    (S)-N-(5-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-(1-(6-시아노피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((S)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((R)-4,4-디플루오로-1-(5-메틸피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(6-아세틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((S)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(6-((R)-1-하이드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-(7',8'-디하이드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-퀴놀린]-8'-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (7S)-N-(5-에틸-2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(5,5-디메틸-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1-(아미노메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R,4S)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S,4R)-3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,2R,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,2S,4S)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1S,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,2R,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((1R,2S,4R)-2,4-디하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-N-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-(((R)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((5-플루오로피리미딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((2-메틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((R)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((S)-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-(1-(하이드록시메틸)-2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-6-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3S)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1R,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1S,3R)-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-N-((5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-(3-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카보닐)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(6-시아노피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4S)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (R)-4-(5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((1r,4R)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
    (S)-4-(5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카보닐)-N-((5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)메틸)-4-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티(entity)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티의 유효량 및 제28항 또는 제29항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 전립선암, 및 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 암은 방광암인, 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암은 진행성 방광암, 내강 방광암, 및 기저 방광암으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암인, 방법.
  35. 암 치료 및/또는 예방에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 엔티티 및 제28항 또는 제29항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 전립선암, 및 변경된 RXRα 및/또는 PPARγ 경로를 갖는 암으로부터 선택되는, 용도.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 암은 방광암인, 용도.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암은 진행성 방광암, 내강 방광암, 및/또는 기저 방광암인, 용도.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 화학요법 내성 암 및/또는 면역요법 내성 암인, 용도.
  40. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 1000 nM 미만, 500 nM 미만, 또는 250 nM 미만의 TR-FRET 역작용제 AC50 값을 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1의 m은 0인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제8항에 있어서, R8 또는 R9는 스피로 연결된 옥세탄인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제27항 및 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 IIB 및 화학식 IIIB의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIB]
    Figure pct02970
    , 및
    [화학식 IIIB]
    Figure pct02971

    (상기 식에서,
    q는 0 또는 1이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 선택적으로 치환된 알콕시, 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택됨).
KR1020237019226A 2020-11-09 2021-11-08 PPARγ 조절제 및 사용 방법 KR20230107291A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063111354P 2020-11-09 2020-11-09
US63/111,354 2020-11-09
PCT/US2021/058473 WO2022099144A1 (en) 2020-11-09 2021-11-08 ΡΡΑRγ MODULATORS AND METHODS OF USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230107291A true KR20230107291A (ko) 2023-07-14

Family

ID=78820026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237019226A KR20230107291A (ko) 2020-11-09 2021-11-08 PPARγ 조절제 및 사용 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230062861A1 (ko)
EP (1) EP4240736A1 (ko)
JP (1) JP2023549123A (ko)
KR (1) KR20230107291A (ko)
CN (1) CN116635380A (ko)
AR (1) AR124034A1 (ko)
AU (1) AU2021376300A1 (ko)
CA (1) CA3200524A1 (ko)
IL (1) IL302543A (ko)
MX (1) MX2023005371A (ko)
TW (1) TW202233598A (ko)
WO (1) WO2022099144A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023219879A1 (en) * 2022-05-09 2023-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. SOLID FORM OF PPAR-gamma MODULATORS AND METHODS OF USE
CN117800895A (zh) * 2022-09-30 2024-04-02 苏州阿尔脉生物科技有限公司 草酸胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9562031B1 (en) 2015-09-12 2017-02-07 Sequoia Sciences, Inc. Phenethyldihydrobenzodioxolones and methods of use
AU2016324483B2 (en) * 2015-09-18 2021-07-29 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods and compositions of inhibiting DCN1-UBC12 interaction
EP3498694A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-19 Medibiofarma, S.L. New benzamide derivatives as ppar-gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL302543A (en) 2023-07-01
AU2021376300A1 (en) 2023-06-22
AR124034A1 (es) 2023-02-08
US20230062861A1 (en) 2023-03-02
TW202233598A (zh) 2022-09-01
CA3200524A1 (en) 2022-05-12
WO2022099144A1 (en) 2022-05-12
CN116635380A (zh) 2023-08-22
MX2023005371A (es) 2023-05-22
EP4240736A1 (en) 2023-09-13
JP2023549123A (ja) 2023-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112166110B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
KR101787680B1 (ko) 키나아제 억제제 및 이의 용도
US11685746B2 (en) Heteroaryl compounds for treating Huntington&#39;s disease
AU2018201903B2 (en) SUBSTITUTED N-(1H-INDAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS TYPE III RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
KR101659193B1 (ko) Btk 활성의 억제제로서의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
KR101862327B1 (ko) 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법
US20220289753A1 (en) Shp2 inhibitors
KR20230107291A (ko) PPARγ 조절제 및 사용 방법
IL233872A (en) Compounds 4 - (benzoimidazole-2-yl) -thiazole and related azo
JP2023534837A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのインドール化合物
US20240182465A1 (en) Fused ring substituted six-membered heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof
KR20240031944A (ko) 암 등의 치료를 위한 shp2 억제제로서의 (s)-1-(5-((피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-4&#39;h,6&#39;h-스피로[피페리딘-4,5&#39;-피롤로[1,2-b]피라졸]-4&#39;-아민 유도체 및 유사 화합물
US20240025906A1 (en) Kinase modulators and methods of use thereof
TW202327586A (zh) 葡糖腦苷脂酶活性的小分子調節劑及其用途
WO2023247590A1 (en) Triazolopyridine and benzoisoxazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors