JP2023549123A - ＰＰＡＲγ調節薬及び使用方法 - Google Patents

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シャン リュウ，
メーガン シーハン，
ポール ドランスフィールド，
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Abstract

本明細書では、式（Ｉ）の新規ＰＰＡＲγ調節薬及びその薬学的に許容可能な塩、それを含有する医薬組成物並びに特に癌の治療においてそれを使用する方法が開示される。TIFF2023549123001456.tif41170【選択図】なし

Description

本願は、２０２０年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６３／１１１，３５４号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、その内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
本明細書では、新規化合物及びかかる化合物を含有する医薬組成物が開示される。これらの化合物は、癌、特にＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を標的とする薬剤が有用であることが公知の癌の治療において有用であり得る。
筋層浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）は、悪性度が高く、致死的となり得る疾患であり、治療選択肢が限られている。化学療法及び免疫療法が局所進行又は転移性膀胱癌の治療に承認されているが、大多数の患者は、奏効しないか、又はごく短期間の奏効を見せるに過ぎないかのいずれかとなり得る（Ｓｅｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｅｕｒ Ｕｒｏｌｏｇｙ；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃｅｌｌ）。これは、現在のところ既存の標準治療（ＳｏＣ）療法が奏効しない患者の利益となり得る新規療法を特定するため、更なる努力が必要であることを示唆している。
最近の研究では、全ての進行膀胱癌が等しく作り出されるわけではないことが明らかになっている。深層遺伝子発現及びゲノム解析によれば、基底細胞亜型及びルミナル亜型を含め、ＭＩＢＣの別個の分子亜型が明らかになっており（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ；Ｋａｒｄｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ；Ｋａｍｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０ Ｅｕｒ Ｕｒｏｌｏｇｙ）、それらは、独自の腫瘍固有の特性及び微小環境特性を備えている。ルミナル型乳癌及び前立腺癌と非常によく類似して、ルミナル型膀胱癌は、成長が遅く、免疫浸潤性が低く、化学療法及び免疫療法の両方の奏効率が低い傾向がある（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃｅｌｌ）。現在、ルミナル型疾患には準最適な療法のみが利用できるため、新規のルミナル型系統特異的治療ノードの特定及び活用に向けて一致協力した努力が求められる。
ルミナル型膀胱癌の大部分では、ＲＸＲα／ＰＰＡＲγ経路のゲノム変化は、ＲＸＲαのセリン４２７における反復突然変異（Ｓ４２７Ｆ／Ｙ）、ＰＰＡＲγのトレオニン４７５におけるホットスポット突然変異（Ｔ４７５Ｍ）及びＰＰＡＲγの増幅／過剰発現を含め（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ；Ｖａｎ Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、顕著に見られる。こうしたゲノム変化は、ＭＩＢＣのＰＰＡＲγ／ＲＸＲα依存的転写プログラムを亢進させる（Ｈａｌｓｔｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７ ｅＬｉｆｅ；Ｋｏｒｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。加えて、ＰＰＡＲγの遺伝的／薬理学的阻害後に増殖低下を示すのは、ＰＰＡＲγａｃｔｉｖｅルミナル型膀胱癌細胞株のみである（Ｈａｌｓｔｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７ ｅＬｉｆｅ；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）。このように、この経路の活性化は、成長がＲＸＲα／ＰＰＡＲγに依存することと関連付けられる。その後のルミナル型細胞におけるＰＰＡＲγの機能的役割に関する分析によれば、グルコース及び脂質代謝の亢進を通したエネルギー生成の促進における決定的な役割が明らかになっており（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１９ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、これは、ゲノムの変化したルミナル型細胞で観察されるＰＰＡＲγへの依存性に寄与している可能性がある。
ＰＰＡＲγが変化したルミナル型膀胱癌においてＰＰＡＲγが果たすこの腫瘍固有の役割に加えて、最近の研究では、活性化したＰＰＡＲγ／ＲＸＲαが炎症性サイトカイン発現及び免疫細胞浸潤を抑制することが示唆されている（Ｋｏｒｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｋａｒｄｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６ ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ）。幾つかの臨床データセット及びインビボ腫瘍モデルから、ＰＰＡＲγＨｉｇｈ／ＲＸＲαＳ４２７Ｆ／ＹがＣＤ８＋Ｔ細胞浸潤を弱め、免疫チェックポイント阻害薬に対する部分的抵抗性を付与することが指摘される。ＰＰＡＲγ又はＲＸＲαのノックダウン及びＰＰＡＲγの薬理学的阻害によってサイトカイン発現が大幅に増加し、免疫監視及び免疫療法に対する感受性を復活させるという治療手法が示唆され得る（Ｋｏｒｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１７ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）。まとめると、これらの研究は、ＰＰＡＲγが、腫瘍細胞成長を促進し、エネルギー生成を亢進させ、及び免疫抑制を通して腫瘍細胞生存を増加させることによって機能する、腫瘍細胞固有の「免疫癌遺伝子」としての役割を果たすことを示唆している。
従って、本明細書では、ＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を標的とし得る化合物が開示される。
本明細書では、式（Ｉ）：
Figure 2023549123000002
（式中、
Ａｒ１は、
Figure 2023549123000003
から選択され、式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
Ｒ４は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又は
Ｙ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、
Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和６～９員環式環から選択され；
Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
ｋは、０又は１であり，
ｎは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され、及び
環Ｂは、
任意選択で置換されているアリール、
任意選択で置換されているヘテロアリール、
任意選択で置換されているシクロアルキル、
任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、
任意選択で置換されているシクロアルケニル、及び
任意選択で置換されているヘテロシクロアルケニル
から選択され；及び
Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が開示される。
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、塩素、フッ素、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－環Ｂから選択され、式中、ｋ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及び環Ｂは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－環Ｂから選択され、式中、ｋ、ｎ、Ｒ５、及び環Ｂは、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、且つＲ６及びＲ７は、フッ素である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、１０００ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、５００ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、０．１ｎＭ～１０００ｎＭの範囲のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、０．１ｎＭ～５００ｎＭの範囲のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、０．１ｎＭ～２５０ｎＭの範囲のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。
本明細書で使用されるとき、「ＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値」とは、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを用いて本明細書に開示されるＰＰＡＲγへのＣｏ－Ｒペプチド動員を測定すると得られるＡＣ５０値を指す。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を含む医薬組成物も開示される。一部の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を更に含む。
本明細書では、癌を有する対象を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体の治療的に許容可能な量を対象に投与することを含む方法も開示される。一部の実施形態において、癌は、進行膀胱癌、ルミナル型乳癌、前立腺癌、ルミナル型膀胱癌、基底細胞型膀胱癌並びに／又は変化したＲＸＲα及び／若しくはＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性である。
本明細書では、療法的治療方法、例えば癌の治療方法における、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体の使用も開示される。本明細書では、医薬品の調製における使用のための、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物も開示される。
本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。
本明細書に記載されるとおり、化合物は、本明細書に概略的に説明されるもの又は本開示の詳細なクラス、サブクラス及び種によって例示されるものなど、１つ以上の置換基によって置換され得る。一般に、用語「置換されている」は、所与の構造中の水素基を指定される置換基の基で置き換えることを指す。特に指示されない限り、置換される基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得、及びいずれか所与の構造中の２つ以上の位置が、指定される基から選択される２つ以上の置換基によって置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置で同じであるか又は異なり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「置換されている」には、例えば、少なくとも１つの水素原子が、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン原子（過ハロゲン化を含む）；重水素；例えば、アルキル基及びシアノ基などの基の炭素原子；ヒドロキシル基、アルコキシ及びエステル基などの基の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、シアノ基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド及びエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；及び様々な他の基にある他のヘテロ原子など、少なくとも１つの非水素原子によって置き換えられている状況が含まれる。「置換されている」には、例えば、上記の基のいずれかにおいて、少なくとも１つの水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基の酸素；及びイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルなどの基の窒素など、ヘテロ原子との高次の結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって置き換えられている状況も含まれる。
「異性体」は、同じ数及び種類の原子を有し、従って同じ分子量であるが、それらの原子の並び方又は配置の点で異なる化合物を指す。「立体異性体」は、同じ原子連結性を有するが、それらの原子が空間的に異なる並び方である化合物を指す。「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。「幾何異性体」は、二重結合又は環原子若しくは中心原子に対して基が異なる位置にあるシス－トランス異性体を指す。
本明細書に教示されるエナンチオマーには、１つ又は複数の特定の不斉中心において実質的に単一のエナンチオマーが占める、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％若しくは９９％以上又は１００％を単一のエナンチオマーが占める「エナンチオマー的に純粋な」異性体が含まれ得る。「不斉中心」又は「キラル中心」とは、４つの異なる置換基を含む四面体炭素原子を指す。
「ステレオマー的に純粋な」は、本明細書で使用されるとき、ある化合物の１つの立体異性体を含む、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物又はその組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物であれば、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。一部の実施形態において、２つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物であれば、その化合物のジアステレオマーを実質的に含まず、且つ逆のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。一部の実施形態において、ステレオマー的に純粋な化合物は、その化合物の１つ立体異性体が約９０重量％超を占め、且つその化合物の他の立体異性体が約１０重量％未満を占めるなど、更には、その化合物の１つの立体異性体が約９５重量％超を占め、且つその化合物の他の立体異性体が約５重量％未満を占めるなど、及び更には、その化合物の１つの立体異性体が約９７重量％超を占め、且つその化合物の他の立体異性体が約３重量％未満を占めるなど、その化合物の１つの立体異性体が約８０重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約２０重量％未満を占める。異性体を説明する用語としての「Ｒ」及び「Ｓ」は、非対称に置換された炭素原子における立体化学的配置を表す記号である。非対称に置換された炭素原子についての「Ｒ」又は「Ｓ」の指定は、当業者に周知のとおりのカーン・インゴルド・プレローグ順位則の適用によって行われ、国際純正・応用化学連合有機化学命名規則（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の第Ｅ節、立体化学（Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に記載されている。
「Ａｒ」又は「アリール」は、１つ以上の閉環を有する芳香族炭素環式部分を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル、及びピレニルが挙げられる。一部の実施形態において、アリール基は、６つの炭素原子を含有する（「Ｃ６アリール」）。
「アルキル」又は「アルキル基」には、本明細書で使用されるとき、完全に飽和している直鎖、分枝状及び環状炭化水素鎖が含まれる。一部の実施形態において、アルキル基は、１～８つの炭素原子を含有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～６つの炭素原子を含有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は１～３つの炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキル基は２～３つの炭素原子を含有し、及び一部の実施形態では、アルキル基は１～２つの炭素原子を含有する。一部の実施形態において、用語「アルキル」又は「アルキル基」は、シクロアルキル基を指す。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～８つの炭素原子を含有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は３～６つの炭素原子を含有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。例示的アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」又は「アルケニル基」には、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合（不飽和結合）を含有する直鎖、分枝状及び環状炭化水素鎖が含まれる。
「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおりのアルキル基が酸素（「アルコキシ」）原子を介して主炭素鎖に結び付いているものを指す。
「環式環」又は「環」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の閉環を有する環状部分を指し、例えば、単環式、二環式、三環式部分が含まれ、架橋及びスピロ部分が含まれる。「環式環」又は「環」の環員数は、その環式部分の１つ以上の閉環を形成する原子の総数を指す。例えば、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンは８員環であり、３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンは９員環である。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和した、且つ「アルキル」基の属内に含まれる環状炭化水素鎖を指す。
「シクロアルケニル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合（不飽和結合）を含有する、且つ「アルケニル」基の属内に含まれる環状炭化水素鎖を指す。
本明細書で同義的に使用されるとおりの「ハロゲン」及び「ハロ原子」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されているアルキル基を指す。例えば、「フルオロメチル」は、１つ以上のフルオロ原子で置換されているメチル基（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル）を指す。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＰを指す。
「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和した、且つ鎖中に少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄又はリン）を含む直鎖、分枝状及び環状炭化水素鎖を含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和した、且つ鎖中に少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄又はリン）を含む環状炭化水素鎖を指す。
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合（不飽和結合）を含有する、且つ鎖中に少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄又はリン）を含む環状炭化水素鎖を指す。
「ヘテロアリール」は、１つ以上の閉環であって、それらの環のうちの少なくとも１つに１つ以上のヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄又はリン）がある閉環を有する環式部分を指し、ここで環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、及びここで１つ又は複数の環は、独立に、縮合及び／又は架橋され得る。非限定的な例としては、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」は、本明細書で使用されるとき、環中に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式ヘテロサイクル、二環式ヘテロサイクル又は三環式ヘテロサイクルを意味する。ヘテロサイクルは、飽和、不飽和、芳香族（例えば、ヘテロアリール）又は非芳香族であり得る。一部の実施形態において、ヘテロサイクル基は、２～１０個の炭素原子、３～１０個の炭素原子、２～８つの炭素原子、３～８つの炭素原子、２～６つの炭素原子、３～６つの炭素原子、２～４つの炭素原子、３～４つの炭素原子又は３つの炭素原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロサイクルは、３～１０員環、３～８員環、３～６員環、３～４員環又は３員環であり得る。
単環式ヘテロサイクルは、Ｏ、Ｎ、Ｐ、及びＳから独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。一部の実施形態において、ヘテロサイクルは、Ｏ、Ｎ、Ｐ、及びＳから選択される１つのヘテロ原子を含有する３又は４員環である。一部の実施形態において、ヘテロサイクルは、０又は１つの二重結合及びＯ、Ｎ、Ｐ、及びＳから選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有する５員環である。一部の実施形態において、ヘテロサイクルは、０、１又は２つの二重結合及びＯ、Ｎ、Ｐ、及びＳから選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含有する６、７又は８員環である。単環式ヘテロサイクルの代表的な例としては、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ジヒドロピラニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イルを含む）、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルを含む）、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。
本開示の二環式ヘテロサイクルは、アリール基と縮合した単環式ヘテロサイクル、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロサイクル、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロサイクル、又は単環式ヘテロサイクルと縮合した単環式ヘテロサイクルによって例示される。二環式ヘテロサイクルの代表的な例としては、限定されないが、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジチオリル、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾチエニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリニルが挙げられる。
一部の実施形態において、二環式ヘテロサイクルは、スピロヘテロサイクルである。当技術分野において公知のとおり、「スピロ」ヘテロサイクルは、唯１つの原子を介して環がつながった二環式部分である。このつないでいる原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合に炭素又は窒素などの四級原子である。スピロ化合物は、接中辞のスピロの後に続く角括弧内にスピロ原子それ自体を除いた小さい方の環の原子の数及び大きい方の環の原子の数を入れ、数の間をドットで区切った表記とされ得る。かかる化合物の例としては、限定されないが、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
三環式ヘテロサイクルは、アリール基と縮合した二環式ヘテロサイクル、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式ヘテロサイクル、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式ヘテロサイクル、又は単環式ヘテロサイクルと縮合した二環式ヘテロサイクルである。三環式ヘテロサイクルの代表的な例としては、限定されないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、及び５ａ，６，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが挙げられる。
本開示のヘテロサイクル基は、その基に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素、酸素若しくは硫黄原子を介して親分子部分につながり、各々がそれらの基の２つの隣接しない炭素原子を連結する１、２、３又は４つの炭素原子の１つ又は２つのアルキレン架橋を含有し得る。かかる「架橋されている」ヘテロサイクル基の例としては、限定されないが、オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルを含む）、２，４－ジオキサビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む）及び２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
上記のヘテロアリール及びヘテロサイクルにおいて、窒素又は硫黄原子は、任意選択で様々な酸化状態に酸化し得る。具体的な例では、基Ｓ（Ｏ）０～２は、それぞれ－Ｓ－（硫化物）、－Ｓ（Ｏ）－（スルホキシド）及び－ＳＯ２－（スルホン）を指す。便宜上、窒素、特に、限定されないが、環状芳香族窒素として定義される窒素には、対応するＮ－オキシド型が含まれることが意図される。従って、本開示の化合物で、例えばピリジル環を有するものについて；対応するピリジル－Ｎ－オキシドが本開示の別の化合物として含まれることが意図される。
癌の「治療」、「治療する」又は「治療すること」は、本明細書に記載されるとおりの癌を好転させること、軽減すること、及び／又はその進行を遅延させることを指す。
「対象」は、本明細書で使用されるとき、動物対象、例えば哺乳類対象など、特にヒトを意味する。
「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を無効にしない非毒性の担体、補助剤又は媒体を指す。この開示の組成物に使用し得る薬学的に許容可能な担体、補助剤又は媒体としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂などが挙げられる。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持している、且つ望ましくない毒物学的効果を付与しない塩である。かかる塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；及び有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成される塩；及び（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素などのアニオン元素から形成される塩である。例えば、Ｈａｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ：Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ａｎｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９４，ｎｏ．１０（２００５）、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．１（１９７７）（これらは、参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
特に指示がない限り、化学基又は部分の記載に使用する命名法は、本明細書で使用されるとき、名称を左から右に読んで、分子の残りの部分との結合点が名称の右側にくるという慣習に従う。例えば、基「（Ｃ１～３アルコキシ）Ｃ１～３アルキル」は、アルキル末端で分子の残りの部分に結合している。更なる例としては、結合点がエチル末端であるメトキシエチル、及び結合点がアミン末端であるメチルアミノが挙げられる。
特に指示がない限り、化学基が、「－」によって指示される末端結合部分を有するその化学式又は構造によって記載される場合、「－」が結合点を表すことが理解されるであろう。
本明細書では、式（Ｉ）：
Figure 2023549123000004
（式中、
Ａｒ１は、
Figure 2023549123000005
から選択され、式中、式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
Ｒ４は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又は
Ｙ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、
Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和６～９員環式環から選択され；
Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
ｋは、０又は１であり，
ｎは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され、及び
環Ｂは、
任意選択で置換されているアリール、
任意選択で置換されているヘテロアリール、
任意選択で置換されているシクロアルキル、
任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、
任意選択で置換されているシクロアルケニル、及び
任意選択で置換されているヘテロシクロアルケニル
から選択され；及び
Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が開示される。
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、塩素、フッ素、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－環Ｂから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－環Ｂから選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、フッ素である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、ピペリジニル及び飽和７～９員二環式環から選択され、及び環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている。
一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されているピペリジニルである。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和７～９員二環式環から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されている飽和７～９員二環式環から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されている飽和７～９員二環式環から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されている飽和７～９員二環式環から選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和７員二環式環から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和８員二環式環から選択される。一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和９員二環式環から選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、ピペリジニル、アザスピロオクタン、アザスピロノナン、アザビシクロオクタン及びオキサアザビシクロノナンから選択され、及び環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている。
一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されているアザスピロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されているアザスピロノナンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されているアザビシクロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されているオキサアザビシクロノナンから選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されているピペリジニルから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているアザスピロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されているアザスピロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されているアザスピロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているアザスピロノナンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されているアザスピロノナンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されているアザスピロノナンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているアザビシクロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されているアザビシクロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されているアザビシクロオクタンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているオキサアザビシクロノナンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つのヒドロキシルによって任意選択で置換されているオキサアザビシクロノナンから選択される。一部の実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの任意選択で置換されているアルキルによって任意選択で置換されているオキサアザビシクロノナンから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～１０員アリール、任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員シクロアルキル、任意選択で置換されている４～１０員ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている６～１０員シクロアルケニル及び任意選択で置換されている６～１０員ヘテロシクロアルケニルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている３～１０員シクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている４～１０員ヘテロシクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている６～１０員シクロアルケニルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている６～１０員ヘテロシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル及び任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリールから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている１０員二環式アリールから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニルから選択される。一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル並びに酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリールから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている１０員二環式アリールから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、
Figure 2023549123000006
から選択され、式中、ｑは、０又は１であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される。
一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方は、環Ａが、
Figure 2023549123000007
から選択されるような、スピロ結合されたオキセタンである。
一部の実施形態において、本明細書では、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物が開示される。
Figure 2023549123000008
式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又はＹ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、ｋは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり；
Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され；及び
環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル並びに酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択され；
Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、１０００ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、５００ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、０．１ｎＭ～１０００ｎＭの範囲のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、０．１ｎＭ～５００ｎＭの範囲のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、０．１ｎＭ～２５０ｎＭの範囲のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する。
一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方は、スピロ結合されたオキセタンである。
一部の実施形態において、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、塩素、フッ素、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－環Ｂから選択される。一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－環Ｂから選択され、式中、Ｒ６及びＲ７は、フッ素である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000009
から選択され、式中、
ｗは、０又は１であり；
Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｙ６は、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－、テトラアルキルシラン及び－Ｏ－から選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びカルボニルから選択され；及び
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000010
から選択され、式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；
Ｒ１４は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒは、水素、任意選択で置換されているアルキル及びアリールから選択され；及び
Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているアルキル及びハロゲンから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000011
から選択され、式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000012
から選択され、式中、
ｗは、０又は１であり；
Ｙ４は、ＳＯ２、任意選択で置換されているスルホンアミド、任意選択で置換されているアミド、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
環Ｃは、５員芳香環、１又は２つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香環、６員芳香環及び１又は２つの環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000013
から選択され、式中、
Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
環Ｃは、５員芳香環、１又は２つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香環、６員芳香環及び１又は２つの環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000014
から選択され、式中、
Ｒ１１が窒素に結合されていないとき、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１１は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ１２が窒素に結合されていないとき、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１２は、他の場合、水素、及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ１３が窒素に結合されていないとき、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１３は、他の場合、水素、及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；及び
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000015
から選択され、式中、
Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン、アリール、ヘテロアリール及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000016
から選択され、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000017
から選択され、式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000018
から選択され、式中、Ｙ６は、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－及び任意選択で置換されている－（ＮＨ）－から選択され；及び
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000019
から選択され、式中、
Ｙ４は、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｙ５は、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－及びＮから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000020
から選択され、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、
Figure 2023549123000021
から選択され、式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される。
一部の実施形態において、Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、ｋは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ５は、水素及びメチルから選択され、Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され；及びＲ２は、水素及びメチルから選択される。
一部の実施形態において、本明細書では、以下の式の化合物が開示される。
Figure 2023549123000022
式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；及び
Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；
Ｙ４は、ＣＨ２、Ｏ及びＮ－Ｒ１１から選択され；
Ｘ３は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ’は、水素及び少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；及び
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ４アルコキシ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
一部の実施形態において、本明細書では、以下の式の化合物が開示される。
Figure 2023549123000023
式中、
Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ３は、水素及びハロゲンから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される。
一部の実施形態において、置換アルキルは、ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態において、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
一部の実施形態において、本明細書では、式（ＩＩＢ）及び式（ＩＩＩＢ）の化合物が開示される。
Figure 2023549123000024
式中、
ｑは、０又は１であり；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される。
一部の実施形態において、本明細書では、本明細書に開示されるＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを用いて測定したとき４００００ｎＭ未満、例えば、２００００ｎＭ未満、１００００ｎＭ未満、１０００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は５ｎＭ未満などの活性を有する式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を含む医薬組成物が開示される。
一部の実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を更に含む。
本明細書では、癌を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体並びに式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌並びに／又は変化したＲＸＲα及び／若しくはＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、膀胱癌である。一部の実施形態において、膀胱癌は、進行膀胱癌、ルミナル型膀胱癌及び／又は基底細胞型膀胱癌である。一部の実施形態において、癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性癌である。
本明細書では、癌の治療及び／又は予防における式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体並びに式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を含む医薬組成物の使用が開示される。一部の実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌並びに変化したＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、膀胱癌である。一部の実施形態において、膀胱癌は、進行膀胱癌、ルミナル型膀胱癌及び基底細胞型膀胱癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性癌である。
本明細書では、以下の式（Ｉ）の化合物：
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（３－クロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－シアノシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジメチルオキセタン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチルオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－クロロフェノキシ）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルメチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１，４－ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロ－ｌ５－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソキノリン－６－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（クロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－７－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－フェニルピペリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２，２－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－シアノクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロ－３－メチルシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－メトキシクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（３，３－ジメチルインドリン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
４－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（（５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
４－（５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（１－（６－シアノピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－イソプロポキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（６－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；及び
その薬学的に許容可能な塩が開示される。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の合成は、実施例を含め、本明細書に記載されるとおり、当業者が熟知している技法を用いて実施し得る。本明細書に記載される例示的化合物を調製するための合成方法については、実施例に記載する。それらの方法は、式（Ｉ）の化合物の合成に、本明細書に記載される技法及び方法であって、且つ当技術分野において常法として実践されているものを用いた具体的な化合物の調製に適切な反応物を使用することにより用いることができる。更なる例として、スキーム１～５は、本明細書に記載される例示的化合物の合成スキームの概略図を提供する。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般反応スキームに従って調製することができる。
Figure 2023549123000025
上記のスキーム１において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、及び環Ａは、本明細書に記載されるとおりである。
上記のスキーム１に図示されるとおり、式１－ａのピラゾール－３－カルボン酸と式１－ｂの化合物とを好適な溶媒、例えば、ＤＭＦなどの中で一緒にカップリングさせる。好適なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどは、好適な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの存在下で反応を促進する。反応は、室温で実行するか又は高温で実行することができる。
標準的な条件、例えば水、ＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物中のＬｉＯＨなどを用いて、式１－ｃのアルキルエステルをエステル基の加水分解によって式１－ｄの酸に変換する。
式１－ｄの酸と式１－ｅの第一級アミンを含む試薬とのカップリング反応を経る反応により、エナンチオマーの混合物としての式１－ｆの化合物を調製する。カップリング試薬、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどを好適な塩基及び溶媒の存在下で使用する。
一部の実施形態において、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中の好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でＳＥＭ－Ｃｌとのカップリング反応からピラゾール生成物をアルキル化することにより、エナンチオマーの混合物としての式１－ｆの化合物を調製する。一部の実施形態において、ＴＨＦ中のｐ－ＴｓＯＨの存在下でのＤＨＰ処理により、式１－ｆとの保護されている化合物が形成される。
一部の実施形態において、当業者に公知の標準的な鈴木カップリング条件下で式１－ｆのピラゾール臭化物をアリールボロン酸１－ｇと反応させると、式１－ｉの化合物がエナンチオマー混合物として形成される。
一部の実施形態において、式１－ｆ’のピラゾール臭化物は、初めに、パラジウム試薬、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など、及びＫＯＡｃの存在下で１，４－ジオキサン中のＢ２Ｐｉｎ２と高温で数時間反応させることにより、式１－ｆ’のピラゾールボロン酸に変換する。
一部の実施形態において、式１－ｆのピラゾールは、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ中のＤｔｂｐｙ、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２、Ｂ２Ｐｉｎ２を使用したＩｒ触媒ホウ素化処理で反応させると、Ｃ－Ｈホウ素化処理が起こり、式１－ｆ’の化合物が合成される。
続いて式１－ｆ’の化合物が標準条件下で式１－ｇ’の臭化アリールと鈴木カップリング反応を起こすと、式１－ｈの化合物が生成され得る。
エナンチオマーの混合物としての式１－ｉの化合物は、好適な酸、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡなどを使用した保護基、例えば、ＳＥＭ又はＴＨＰなどの切断によって調製し得る。
式１－ｉの化合物のエナンチオマーは、キラル精製カラム、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦカラムなどを使用して分離し得る。
Figure 2023549123000026
上記のスキーム２において、Ｒ１、Ｙ１、Ｙ２、環Ａは、本明細書に記載されるとおりである。
式２－ｂの化合物は、当業者に公知の条件を用いた式２－ａの遊離ＮＨ又はＮ－保護されているピラゾール酸のいずれかの加水分解によって調製し得る。標準的な条件、例えば、ＭｅＯＨ、水、及びＴＨＦの混合物中のＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどを使用し得る。
式２－ｄの化合物は、好適な塩基、例えば、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡなどの存在下での標準的なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵなどを使用した式２－ｂの酸と式２－ｃのアミンのカップリングによって調製する。
一部の実施形態において、遊離ピラゾールＮＨを含む式２－ｄの化合物は、好適な酸、例えば、ＴＨＦ中のｐ－ＴｓＯＨとのＤＨＰとの反応により、ＴＨＰ保護基で更に保護される。
一部の実施形態ではエナンチオマーの混合物としての、保護されているピラゾールを含む式２－ｆの化合物は、標準的な鈴木カップリング条件下で、当業者に公知の条件を用いて式２－ｅのアリールボロン酸を式２－ｄの臭化アリールと反応させることによって調製し得る。好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン及び水の混合物中における塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３などの存在下での標準的な鈴木条件、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など。
一部の実施形態ではエナンチオマーの混合物としての、式２－ｇの化合物は、保護基の切断によって調製し得る。一部の実施形態において、ベンジル保護基は、ギ酸アンモニウムの存在下で触媒量のパラジウムを使用して除去する。一部の実施形態において、ＴＨＰ保護基は、好適な酸、例えば、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡなどを使用することによって除去する。
Figure 2023549123000027
上記のスキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＹ１は、本明細書に記載されるとおりである。
式３－ｃの化合物は、好適な塩基、例えば、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡなどの存在下での試薬、例えば、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどとの標準的なカップリング条件を使用した市販の式３－ａの酸と式３－ｂのアルキルエステルピペリジンとのカップリング反応によって調製し得る。一部の実施形態において、式３－ｃの化合物を当業者に公知の好適な条件下でＴＨＰ又はＳＥＭ保護基によって保護すると、式３－ｄの臭化アリールが生成される。式３－ｄの化合物を式３－ｅのアリールボロン酸と鈴木カップリング反応を用いて更に反応させると、式３－ｆのビアリール化合物が生成される。
一部の実施形態において、ｐ－ＴｓＯＨの存在下でＤＨＰを使用して式３－ｃの化合物をＴＨＰ保護基で保護する。ＭＴＢＥ、及びＴＨＦ中のＤｔｂｐｙ、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２、Ｂ２Ｐｉｎ２を使用したＩｒ触媒ホウ素化処理を用いてこの生成物を更に反応させると、式３－ｄ’の化合物を合成し得る。式３－ｄ’の化合物を鈴木カップリング反応で式３－ｅ’のアリールボロン酸と反応させると、式３－ｆの化合物が生成される。
一部の実施形態において、初めに式３－ｆの化合物をＤＣＭ中のＴＦＡ又は他の好適な条件で処理して、ＴＨＰ基を脱保護する。
一部の実施形態において、式３－ｇの化合物は、標準的な加水分解条件を用いた化合物３－ｆ又は脱保護された３－ｆのエステルの加水分解によって調製する。好適な加水分解条件としては、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡによるｔ－ブチルエステルの加水分解並びにＴＨＦ、ＭｅＯＨ、及び水の混合物中のＬｉＯＨによるメチルエステルの加水分解が挙げられる。
式３－ｇの酸は、溶媒、例えば、ＤＭＦ中の好適な塩基、例えば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの存在下で、Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの条件を用いて式３－ｈのアミンとカップリングし得る。一部の実施形態において、式３－ｇの酸を試薬、例えば、ＤＭＦ及びＤＣＭ中の塩化オキサリルなどを使用してその対応する塩化アシルに変換した後、続いて式３－ｈのアミンをＤＩＰＥＡ及びＤＭＡＰと共に加える。このカップリング反応の生成物中のＴＨＰ保護基を、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して切断すると、式３－ｉの化合物が生成される。一部の実施形態において、化合物３－ｉのジアステレオマーを、キラル分離を用いて更に分離した。
Figure 2023549123000028
上記のスキーム４において、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及び環Ａは、本明細書に記載されるとおりである。
上記のスキーム４に図示されるとおり、式４－ｃの化合物は、限定されないが、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡなどのカップリング条件を用いて式４－ａの酸を式４－ｂのアミンとカップリングすることによって調製し得る。
式４－ｄの化合物は、好適な条件、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ又は１，４－ジオキサン中のＨＣｌなどを用いたｔ－Ｂｏｃ保護基の脱保護によって調製し得る。
式４－ｆの化合物は、当業者に公知の標準的な条件、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でのＳＥＭ－Ｃｌ又はＴＨＦ中のｐ－ＴｓＯＨの存在下でのＤＭＦ又はＤＨＰ中のＮａＨなどを用いてＳＥＭ又はＴＨＰなどの保護基を式４－ｅの化合物に加えることによって調製し得る。
一部の実施形態において、標準的な鈴木カップリング条件を用いて式４－ｆの化合物を式４－ｇのボロン酸と反応させると、式４－ｈの化合物が生成される。鈴木条件は、試薬、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などを、好適な溶媒、例えば、１，４－ジオキサン又は水などの中で塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などと共に使用し得る。一部の実施形態において、鈴木カップリングの生成物をＳＥＭ又はＴＨＰ脱保護にかけると、式４－ｈの生成物が形成される。
代わりに、一部の実施形態において、ホウ素化条件、例えばＭＴＢＥ中のＤｔｂｐｙ、［Ｉｒ（Ｃｏｄ）ＯＭｅ］２又はＢ２ｐｉｎ２などを用いて式４－ｆの化合物をボロン酸４－ｆ’に変換する。続いて、式４－ｆ’と４－ｇ’との化合物間で標準的な鈴木カップリング条件を用いて式４－ｈの化合物を調製し得る。
式４－ｈの化合物を標準的な条件、例えば、水、ＴＨＦ、及びＭｅＯＨの混合物中のＬｉＯＨなどを用いて加水分解すると、式４－ｉの酸を供給し得る。一部の実施形態において、加水分解によって形成された生成物がＳＥＭ又はＴＨＰ基の脱保護を受けると、保護されていない化合物４－ｉが生成される。
式４－ｊの化合物は、条件、例えば、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡとのＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ又はＨＡＴＵなどを用いた式４－ｉ及び式４－ｄの化合物間でのアミドカップリング反応によって調製し得る。一部の実施形態において、式４－ｊの化合物は、試薬、例えば、ＡｌＭｅ３などによって促進される式４－ｄのアミンとの式４－ｈのエステルの直接的な反応によって調製する。
一部の実施形態において、保護基、例えば、ＳＥＭなどを式４－ｊの化合物から切断すると、式４－ｋの化合物が生成される。一部の実施形態において、式４－ｋの化合物のジアステレオマー混合物を、キラル分離技法を用いて分離する。
Figure 2023549123000029
上記のスキーム５において、Ｒ１、Ａｒ１、及び環Ａは、本明細書に記載されるとおりである。
上記のスキーム５に図示されるとおり、式５－ａの化合物は、好適な保護基、例えば、ＳＥＭ又はＴＨＰなどで保護し得る。一部の実施形態において、式５－ｂの化合物を標準的な鈴木カップリング条件下で式５－ｃのアリールボロン酸と反応させる。標準的な鈴木反応条件としては、例えば、溶媒、例えば、水又は１，４－ジオキサン中の好適な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３などの存在下にある触媒パラジウム源、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などが挙げられる。反応は周囲温度又は高温で実行し得る。
一部の実施形態において、ＭＴＢＥ中のＤｔｂｐｙ、［Ｉｒ（Ｃｏｄ）ＯＭｅ］２、及びＢ２Ｐｉｎ２を使用して式５－ｂの化合物をＣ－Ｈホウ素化反応にかけると、式５－ｂ’のボロン酸が形成される。続いて、標準的な鈴木反応条件下で式５－ｂ’の化合物を式５－ｃ’のハロゲン化アリールと反応させ得る。
一部の実施形態において、好適な条件下、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡで式５－ｄの化合物を脱保護反応にかける。
式５－ｅのアルキルエステルは、標準的な条件、例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、及び水の混合物中のＬｉＯＨなどを用いて加水分解し得る。
反応を促進する好適な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡなどの存在下で好適なカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ又はＨＯＢｔ／ＥＤＣＩなどを使用して、式５－ｆの酸と式５－ｇのアルキルアミンとを一緒にカップリングし得る。好適な溶媒、例えばＤＭＦなどを使用し得る。
一部の実施形態において、式５－ｈのアルキルエステルのエナンチオマー混合物をキラルカラム精製で分離する。一部の実施形態において、この混合物は、事前に分離することなく次のステップで使用される。式５－ｈの化合物は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、及び水の混合物中のＬｉＯＨを使用して又はｔｅｒｔ－ブチルエステルの場合には１，４－ジオキサン中のＨＣｌを使用して、式５－ｉの酸に加水分解し得る。
式５－ｉの酸は、標準的なアミドカップリング条件、例えば、ＨＡＴＵ又はＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡなどを用いて式５－ｊのアミンとカップリングし得る。一部の実施形態において、式５－ｊの化合物を脱保護して式５－ｋの化合物を生成し得る。一部の実施形態において、式５－ｋの化合物がジアステレオマー混合物として存在するとき、それらのジアステレオマーをキラルカラムで精製することによって分離する。
ある種の式（Ｉ）の化合物を入手するため、更なる合成操作が所望され得ることが理解されるであろう。１つ又は複数の出発材料を変えるか又は反応生成物のいずれかを修飾するなど、上記の一般反応スキームＩの変更が可能である。上記の例示的スキームのこうした及び他の変更のための方法は、当技術分野において周知であり、実施例に更に詳細に記載される。
当業者は、本明細書に記載される方法において、中間化合物の官能基が、具体的に記載されていないとしても、好適な保護基によって保護される必要があり得ることも理解するであろう。かかる官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに好適な保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに好適な保護基としては、Ｃ（Ｏ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐメトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に好適な保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知の、及び本明細書に記載されるとおりの標準的な技法に従って付加又は除去され得る。保護基の使用については、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載される。当業者であれば理解するであろうとおり、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂又は塩化２－クロロトリチル樹脂などのポリマー樹脂でもあり得る。
上記に記載されるものと類似した反応物は、ほとんどの公共及び大学図書館並びにオンラインデータベースで利用可能なアメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅが作成する公知の化学物質の索引で同定し得る（更なる詳細については、アメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）。公知であるがカタログ上で市販されていない化学物質は、特別注文を引き受ける化学合成会社によって調製され得、そこでは標準的な化学品供給会社の多く（例えば、上記に挙げたもの）が特別注文の合成サービスを提供している。本開示の薬学的塩の調製及び選択についての参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
一般に、本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から出発して、及び／又は化学文献に記載されている化合物から出発して、一般反応スキーム１～５及び／又はこの分野の当業者に公知の有機合成技法に従って作られ得る。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＶＡ）を含め、標準的な商業的供給元から入手し得る。
当業者に公知の方法は、様々な参考書籍、論文及びデータベースで特定し得る。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述するか又は調製について記載している論文の参考文献を提供する好適な参考書籍及び学術論文としては、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物の合成について詳述するか又は調製について記載している論文の参考文献を提供する更なる好適な参考書籍及び学術論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．“Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－３１８２４－８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２－２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体と、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む組成物が開示される。少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、組成物が意図される詳細な投与経路に従って選択され得る。
本開示の医薬組成物は、非経口、経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、頬側、膣及び／又は植込みリザーバ投与等向けに製剤化され得る。用語「非経口」には、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法が含まれる。一部の実施形態において、組成物は、静脈内に、経口的に、皮下に又は筋肉内投与によって投与される。本開示の滅菌注射剤形態の組成物は、水性又は油性懸濁液であり得る。こうした懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野において公知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤調製液は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中にある滅菌注射剤溶液又は懸濁液でもあり得る。利用し得る許容可能な媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張食塩水がある。加えて、溶媒又は懸濁媒としては、滅菌固定油が従来利用されている。
合成モノ又はジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油を利用し得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など、脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油など、天然の薬学的に許容可能な油、特にそのポリオキシエチル化されたバージョンのものと同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油剤又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤又はエマルション及び懸濁液を含めた、薬学的に許容可能な剤形の製剤化によく使用される類似の分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び薬学的に許容可能な固体、液体又は他の剤形の製造によく使用される他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ促進剤など、よく使用される他の界面活性剤も製剤化のために使用され得る。
経口投与には、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩）は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含め、許容可能な経口剤形で提供され得る。経口使用向けの錠剤の場合、よく使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加され得る。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用向けに水性懸濁液が必要なとき、活性成分は、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、ある種の甘味剤、香味剤又は着色剤も添加され得る。
本開示の化合物及び組成物は、ＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を標的とする薬剤が奏効する癌を含め、各種の癌の治療及び／又は予防に使用され得る。このように、本明細書では、癌を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体の有効量を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態において、癌は、進行膀胱癌、ルミナル型乳癌、前立腺癌、ルミナル型膀胱癌、基底細胞型膀胱癌、化学療法抵抗性癌及び免疫療法抵抗性癌から選択される。
一般に、適切な用量及び治療レジメンは、本開示の少なくとも１つの化合物を、治療的及び／又は予防的利益を提供するのに十分な量で提供する。治療的処置及び予防的又は防御的対策の両方について、治療的及び／又は予防的利益には、例えば、臨床転帰の改善が含まれ、ここでの目的は、望ましくない生理学的変化又は障害を予防するか、又は減速若しくは遅延させる（少なくする）こと、又はかかる障害の拡大又は重症度を予防するか、又は減速若しくは遅延させる（少なくする）ことである。本明細書で考察するとおり、対象を治療することによる有益な又は所望の臨床結果としては、限定されないが、治療しようとする疾患、病態又は障害によって生じるか、又はそれに付随する症状の寛解、縮減又は軽減；症状の発生率の低下；クオリティオブライフの向上；無病状態の長期化（即ち、疾患の診断を行う基準となる症状を対象が呈するであろう可能性又は傾向の低下）；疾患の程度の縮小；疾患の状態の安定化（即ち、悪化しない）；疾患進行の遅延又は減速；疾患状態の改善又は緩和；及び検出可能であれ検出不能であれ、寛解（部分的であれ完全であれ）；及び／又は全生存が挙げられる。「治療」には、対象が治療を受けなかったとした場合に予想される生存と比較したときの生存を延長させることが含まれ得る。治療を必要としている対象には、（ｉ）例えば、ＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を標的とする薬剤が奏効する癌を既に有する者；（ｉｉ）かかる癌になり易いか又はそれを発症するリスクがある対象；及び（ｉｉｉ）かかる癌を予防すべきである者（即ち、疾患、障害又は病態が発生する可能性を低下させること）が含まれる。
本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、対象は、非ヒト動物である。本明細書に記載されるとおりの治療を必要としている対象は、かかる癌の少なくとも１つの症状又は続発症を呈し得るか、又はかかる癌を発症するリスクがあり得る。治療し得る非ヒト動物には、哺乳類、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ）、ウサギ目動物、ブタ類（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、ウシ亜科動物並びに他の家庭内動物、農場動物及び動物園動物が含まれる。
ＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を標的とする薬剤が奏効する癌の治療及び／又は予防における本開示の化合物の有効性は、医学及び臨床分野の当業者が容易に決定することができる。適切な用量投与レジメンの決定及び調整（例えば、１用量当たりの化合物の量及び／又は用量数及び用量投与頻度の調整）も医学及び臨床分野の当業者によって容易に実施され得る。理学的検査、臨床症状の判定及びモニタリング並びに本明細書に記載される分析的試験及び方法の実施を含め、診断方法の１つ又は任意の組み合わせを用いて対象の健康状態をモニタし得る。
本開示の少なくとも１つの実体又は少なくとも１つのかかる実体を含む医薬組成物の投与は、１つ以上の他の治療法、例えば、少なくとも１つの追加的な抗癌剤又は治療法の毒性を低減する少なくとも１つの薬剤と併用し得る。例えば、治療法の副作用を（少なくとも部分的に）打ち消す少なくとも１つの苦痛緩和剤が投与され得る。回復を促進するか又は抗生物質若しくはコルチコステロイド薬の投与の副作用を打ち消す（化学的又は生物学的）薬剤は、かかる苦痛緩和剤の例である。
追加的な実施形態には、以下が含まれる。
１．式（Ｉ）
Figure 2023549123000030
（式中、
Ａｒ１は、
Figure 2023549123000031
から選択され、式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又はＹ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、
Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和６～９員環式環から選択され；
Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
ｋは、０又は１であり，
ｎは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され、及び
環Ｂは、
任意選択で置換されているアリール、
任意選択で置換されているヘテロアリール、
任意選択で置換されているシクロアルキル、
任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、
任意選択で置換されているシクロアルケニル、及び
任意選択で置換されているヘテロシクロアルケニル
から選択され；及び
Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２．環Ａは、ピペリジニル及び飽和７～９員二環式環から選択され、及び環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている、実施形態１に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
３．環Ａは、ピペリジニル、アザスピロオクタン、アザスピロノナン、アザビシクロオクタン及びオキサアザビシクロノナンから選択され、及び環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている、実施形態１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
４．環Ｂは、
任意選択で置換されている５～１０員アリール、
任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール、
任意選択で置換されている３～１０員シクロアルキル、
任意選択で置換されている４～１０員ヘテロシクロアルキル、
任意選択で置換されている６～１０員シクロアルケニル、及び
任意選択で置換されている６～１０員ヘテロシクロアルケニル
から選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
５．環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル及び任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
６．環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル並びに酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
７．環Ａは、
Figure 2023549123000032
（式中、ｑは、０又は１であり、及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
から選択される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
８．式（ＩＩ）～（Ｖ）：
Figure 2023549123000033
（式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；
Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又は
Ｙ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、
Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
ｋは、０又は１であり，
ｎは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され、及び
環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル並びに酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択され；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
の化合物から選択される、実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
９．環Ｂは、
Figure 2023549123000034
（式中、
ｗは、０又は１であり；
Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｙ６は、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－、テトラアルキルシラン及び－Ｏ－から選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びカルボニルから選択され；及び
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１０．環Ｂは、
Figure 2023549123000035
（式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；
Ｒ１４は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒは、水素、任意選択で置換されているアルキル及びアリールから選択され；及び
Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているアルキル及びハロゲンから選択される）
から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１１．環Ｂは、
Figure 2023549123000036
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１２．環Ｂは、
Figure 2023549123000037
（式中、
ｗは、０又は１であり，
Ｙ４は、ＳＯ２、任意選択で置換されているスルホンアミド、任意選択で置換されているアミド、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
環Ｃは、５員芳香環、１又は２つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香環、６員芳香環及び１又は２つの環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１３．環Ｂは、
Figure 2023549123000038
（式中、
Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
環Ｃは、５員芳香環、１又は２つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香環、６員芳香環及び１又は２つの環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１４．環Ｂは、
Figure 2023549123000039
（式中、
Ｒ１１が窒素に結合されていないとき、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１１は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ１２が窒素に結合されていないとき、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１２は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
Ｒ１３が窒素に結合されていないとき、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１３は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；及び
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
から選択される、実施形態１～８及び１３のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１５．環Ｂは、
Figure 2023549123000040
（式中、
Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン、アリール、ヘテロアリール及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１６．環Ｂは、
Figure 2023549123000041
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
から選択される、実施形態１～８及び１６のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１７．環Ｂは、
Figure 2023549123000042
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１８．環Ｂは、
Figure 2023549123000043
（式中、
Ｙ６は、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－及び任意選択で置換されている－（ＮＨ）－から選択され；及び
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
から選択される、実施形態１～８及び１５のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
１９．環Ｂは、
Figure 2023549123000044
（式中、
Ｙ４は、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
Ｙ５は、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－及びＮから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２０．環Ｂは、
Figure 2023549123000045
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２１．環Ｂは、
Figure 2023549123000046
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
から選択される、実施形態１～８及び１２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２２．Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され（式中、
ｋは、０又は１であり，
ｎは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ５は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択される）；及び
Ｒ２は、水素及びメチルから選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２３．
Figure 2023549123000047
（式中、
Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；及び
Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；
Ｙ４は、ＣＨ２、Ｏ及びＮ－Ｒ１１から選択され；
Ｘ３は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ’は、水素及び少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；及び
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ４アルコキシ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）
から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２４．
Figure 2023549123000048
（式中、
Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｘ３は、水素及びハロゲンから選択され；及び
Ｒ１１及びＲ１２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される）
から選択される、実施形態２３に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２５．任意選択で置換されているアルキルは、ハロアルキルから選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２６．ハロアルキルは、トリフルオロメチルである、実施形態２５に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
２７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（３－クロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－シアノシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジメチルオキセタン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチルオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－クロロフェノキシ）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルメチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１，４－ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロ－ｌ５－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソキノリン－６－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（クロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－７－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－フェニルピペリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２，２－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－シアノクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロ－３－メチルシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－メトキシクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（３，３－ジメチルインドリン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
４－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（（５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
４－（５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｒ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（１－（６－シアノピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－イソプロポキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（６－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｒ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
２８．実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を含む医薬組成物。
２９．少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を更に含む、実施形態２８に記載の医薬組成物。
３０．癌を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩並びに実施形態２８又は２９に記載の医薬組成物から選択される少なくとも１つの実体の有効量を投与することを含む方法。
３１．癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌並びに／又は変化したＲＸＲα及び／若しくはＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される、実施形態３０に記載の方法。
３２．癌は、膀胱癌である、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３３．膀胱癌は、進行膀胱癌、ルミナル型膀胱癌及び／又は基底細胞型膀胱癌である、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性癌である、実施形態３０～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．癌の治療及び／又は予防における実施形態１～２７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩並びに実施形態２８又は２９に記載の医薬組成物から選択される少なくとも１つの実体の使用。
３６．癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌並びに／又は変化したＲＸＲα及び／若しくはＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される、実施形態３５に記載の使用。
３７．癌は、膀胱癌である、実施形態３５及び３６に記載の使用。
３８．膀胱癌は、進行膀胱癌、ルミナル型膀胱癌及び／又は基底細胞型膀胱癌である、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の使用。
３９．癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性癌である、実施形態３５～３８のいずれか１つに記載の使用。
４０．１０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満又は２５０ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
４１．Ｒ１のｍは、０である、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
４２．Ｒ８又はＲ９は、スピロ結合されたオキセタンである、実施形態８に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
４３．化合物は、式（ＩＩＢ）及び式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2023549123000049
（式中、
ｑは、０又は１であり；及び
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
の化合物から選択される、実施形態１～２７及び４０～４２のいずれか１つに記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
本明細書に記載される開示について更に十分な理解を得ることができるように、以下の例を示す。以下に記載される反応スキーム及びアッセイを用いて本開示の他の実施形態を合成し、試験し得る。これらの例は例示目的に過ぎず、いかなる方法によっても本開示を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されなければならない。
説明のための以下の例では、特に明記しない限り、以下の通りである。
（ｉ）温度はセ氏温度（℃）で示す；
（ｉｉ）有機溶液は、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータを使用して減圧下（５～１０００ｍｂａｒ）で６０℃以下の浴温にて行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー又はプレパックのシリカゲルカートリッジ（１２、２４、４０ｇ等）を意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）順相及び逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム又はＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュカラムのいずれかを使用して行い、これらは製造者の指示に従って使用し、それぞれ４７００ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｌｉｎｃｏｌｎ ＮＥ ６８５０４、ＵＳＡ又はＢｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｂｏｘ ８ ７５１ ０３ Ｕｐｐｓａｌａ Ｓｗｅｄｅｎから入手した；
（ｖ）Ｐｒｅｐ－ＴＬＣは、精製に使用した分取用ＴＬＣプレートを意味する；
（ｖｉ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量スペクトル法（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡した。反応時間は説明のために提供するに過ぎない；
（ｖｉｉ）最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉｉｉ）更なる材料が必要になった場合、調製を繰り返した；
（ｉｘ）ＮＭＲデータが提供されるとき、それは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ、δ０ｐｐｍ）に対する相対的な百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断用プロトンのデルタ値の形態である；
（ｘ）化学記号はその通常の意味を有する；
（ｘｉ）所与の化合物に割り当てられた命名法が本明細書に描出される化合物構造に対応しない場合、構造が優先するものとする；
（ｘｉｉ）Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは分取用高速液体クロマトグラフィーを意味し、これは、特に明記しない限り、以下に挙げる逆相ＨＰＬＣカラムを使用した精製を指し、製造者の指示に従って使用した；
Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相として０．１％ギ酸又は０．０５％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ又は３０×１５０ｍｍ又は３０×５０ｍｍ、５μｍ、移動相として１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、２０×２５０ｍｍ又は３０×２５０ｍｍ、５μｍ、１２ｎｍ、移動相として０．１％又は１ｍＭギ酸又は１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．、Ｆａｒ Ｅａｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌａｚａ Ａ２４０４ Ｎｏ．３１９ Ｘｉａｎｘｉａ Ｒｏａｄ、Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００５１、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩパックド、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相として０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｎｏ．１７９、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ ＴＥＤＡ、Ｔｉａｎｊｉｎ、３００４６２
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相として１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ、移動相として０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ、移動相として２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３又は１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３及び０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ又は３０×５０ｍｍ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相として０．１％若しくは０．０５％ギ酸又は１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相として１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５０×２．１ｍｍ、移動相として０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、１５Ｆ－１８Ｆ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｃ、Ｑｉａｎｔａｎ Ｗｏｒｌｄ Ｔｒａｄｅ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｐｈａｓｅ ＩＩ）、Ｎｏ．３、Ｌａｎｅ ２２７、Ｄｏｎｇｙｕ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ
Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１００×１９ｍｍ、５μｍ、移動相として０．１％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、入手先Ｗａｔｅｒｓ、３４Ｍａｐｌｅ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ ０１７５７、ＵＳＡ
ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１００×１９ｍｍ、５μｍ、移動相として０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、３４Ｍａｐｌｅ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ ０１７５７、ＵＳＡ
（ｘｉｉｉ）Ｃｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは、キラル分取用高速液体クロマトグラフィーを意味し、これは、特に明記しない限り、以下に挙げるキラルＨＰＬＣカラムを使用した精製を指し、製造者の指示に従って使用した；
Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、１．９×１５ｃｍ、５μｍ、移動相としてヘキサン／ＩＰＡ中、入手先Ｗａｔｅｒｓ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １３、ｊｉｎｌｉｎｇｚｈｉｄｕ、１０００ Ｊｉｎｈａｉ Ｒｏａｄ、Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ、Ｓｈａｎｇｈａｉ
ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム、２×２５ｃｍ又は３×２５ｃｍ、５μｍ、移動相としてＭｅＯＨ中２ｍＭ ＮＨ３含有ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中１０ｍＭ ＮＨ３含有ヘキサン／ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ中１０ｍＭ ＮＨ３含有ヘキサン／ＩＰＡ、ＭｅＯＨ中０．５％２Ｍ ＮＨ３含有ＭＴＢＥ／ＩＰＡ、ＭｅＯＨ中０．５％２Ｍ ＮＨ３含有ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ中８ｍＭ ＮＨ３含有ヘキサン／ＥｔＯＨ中、入手先ＹＭＣ ＣＯ．，ＬＴＤ．、Ｆａｒ Ｅａｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌａｚａ Ａ２４０４ Ｎｏ．３１９ Ｘｉａｎｘｉａ Ｒｏａｄ、Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００５１、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩパックドカラム、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相として０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中、入手先Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｎｏ．１４９、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ａｖｅｎｕｅ、ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｓｔｒｉｃｔ、ＴＥＤＡ、Ｔｉａｎｊｉｎ、Ｃｈｉｎａ
（ｘｉｖ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラム（例えば、タイプＩＡ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ及び／又はＡＤ－Ｈ）は、製造者の指示に従って使用する、入手先ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ（ＣＨＩＮＡ）ＣＯ．，ＬＴＤ．、Ｎｏ．３２、ＸｉａｎｇＨｅ Ｒｏａｄ、ＷａｉＧａｏＱｉａｏ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、２００１３１、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
（ｘｖ）Ｐｒｅｐ－ＳＦＣは、分取用超臨界流体クロマトグラフィーを指し、これは、Ｎ－Ｌｕｘ ３ｕ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム、０．４６×１０ｃｍ、３μｍと共に、移動相として２０ｍＭ ＮＨ３含有二酸化炭素／ＭｅＯＨ中、製造者の指示に従って使用し、入手先はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｎｏ．１４９、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ａｖｅｎｕｅ、ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｓｔｒｉｃｔ、ＴＥＤＡ、Ｔｉａｎｊｉｎ、Ｃｈｉｎａである；
（ｘｖｉ）各個別のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）は、特に明記しない限り、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍでの面積百分率を用いて計算する；
（ｘｖｉｉ）各個別のジアステレオマーのジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）は、特に明記しない限り、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍでの面積百分率を用いて計算する；
（ｘｖｉｉｉ）質量スペクトルは、逆相液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて試料を分離したとき取得し、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析法（ＭＳ）又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって検出し、及び大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析法（ＭＳ）によってポジティブイオン及びネガティブイオンで検出した；ｍ／ｚの値を提供する；概して、親質量を指示するイオンのみを報告する；及び特に明記しない限り、見積もられる質量イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋又は［Ｍ＋Ｎａ］＋である；及び
（ｘｉｘ）以下の略語を使用している：
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂ２Ｐｉｎ２：ビス（ピナコラート）ジボロン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジアゼンジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｄｐｐｆ：１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
Ｄｔｂｐｙ：４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＣＩ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２：ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジ－μ－メトキシジイリジウム（Ｉ）
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４：三塩基性リン酸カリウム
ローソン試薬：２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
２－ＭｅＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＮＣＳ：ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム（０）炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
Ｔ３Ｐ（登録商標）：プロピルホスホン酸無水物溶液
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ：トシル酸
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
中間体
中間体５０１．１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000050
ＥＤＣＩ（３．００ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、及びピペリジン－４－カルボン酸メチル（２．２０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２．００ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．２８ｍＬ、４１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０２．Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
ステップ－１．４－［（４－メチルシクロヘキシル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000051
ＨＡＴＵ（８６６．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び４－メチルシクロヘキサン－１－アミン（２５８．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３６．３ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び有機物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（３００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．２．
ステップ－２．Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体５０２）
Figure 2023549123000052
Ｐｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－［（４－メチルシクロヘキシル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（ステップ－１、３００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌し、固体をろ去し、次に得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５４．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．２．
中間体５０３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
ステップ－１．１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000053
ＨＡＴＵ（１４．３３ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）及びピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．７３ｇ、４７．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（６．００ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．１８ｇ、９４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８．００ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000054
ＤＨＰ（３．７６ｇ、４４．７０ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（７６９．１ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、８．００ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／４ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９．００ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１．
ステップ－３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000055
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．３７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を２５℃で１，４－ジオキサン（６０．００ｍＬ）及び水（１２．００ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１０．００ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（６．３５ｇ、３３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６．００ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．２．
ステップ－４．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３）
Figure 2023549123000056
ＴＦＡ（２０．００ｍＬ）をＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、６．００ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム：ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１ Ｃ１８カラム；移動相：ＭｅＣＮ／水、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．７３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０４．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸塩
Figure 2023549123000057
ＤＨＰ（１．４０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を２５℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５０１、２．６０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０５．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸
ステップ－１．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000058
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（５１４．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１５９４．０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５０ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／メタノール、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、１．０６ｇの表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２．
ステップ－２．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０５）
Figure 2023549123000059
ＬｉＯＨ（３４２．０ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、１．０６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈した。溶液のｐＨ値をＡｃＯＨでｐＨ６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（９４０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２．
中間体５０６．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸及び
中間体５０７．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
ステップ－１．５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000060
ＳＥＭ－Ｃｌ（２．８５ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。次にこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００から１０／９０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３．４９ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000061
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を水（２．００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（０．６１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。次に反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５から２５／７５ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７６５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３ａ．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６）
Figure 2023549123000062
水酸化リチウム（２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を水（２．００ｍＬ）及びＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、２８１．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。次にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることにより、混合物のｐＨを１に調整した。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０／７０から５０／５０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２６４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３ｂ．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000063
ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、１０．００ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７．００ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０７）
Figure 2023549123000064
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６７ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－３ｂ、５．００ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌し、次に溶液を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることにより、溶液のｐＨを３に調整した。沈殿した固体をろ過によって回収し、及び水で洗浄し、次に圧力下で乾燥させて、表題化合物（４．５０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０６．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の代替的合成方法
ステップ－１．５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル及び３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000065
２バッチを並行して実行した。０℃で、オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーンを備えた５．００Ｌのジャケットフラスコに、ジクロロメタン（２．５０Ｌ）を加えた。３．５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（５００．００ｇ、２．４４ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（６３０．００ｇ、４．８８ｍｏｌ）及びＳＥＭ－Ｃｌ（６１０．００ｋｇ、３．６６ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。得られた混合物をＮ２で３回パージし、Ｎ２下にて０～２０℃で１２時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、この反応混合物をＨ２Ｏ（８．００Ｌ）に注入し、ジクロロメタン（４．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０３ｋｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），０．９１－０．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０－１．７５（ｔ，１Ｈ），１．７３－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000066
２バッチを並行して実行した。２５℃で、オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーンを備えた５．００Ｌのジャケットフラスコに、メタノール（２．５０Ｌ）を加えた。５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル及び３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（ステップ－１、５１７．００ｇ、１．５４ｍｏｌ）をフラスコに２５℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（３９９．００ｇ、３．０８ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加え、及び（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（２７７．００ｇ、１．６２ｍｏｌ）をフラスコに２５℃で加えた。Ｐ（ｔＢｕ）３ＰｄＧ２（３９．５０ｇ、７７．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに２５℃で加え、得られた混合物をＮ２で３回パージした。反応混合物をＮ２下６５℃で２時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、この反応混合物をＨ２Ｏ（３．００Ｌ）に注入し、酢酸エチル（３．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３０／１から５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１５ｋｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，６Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６）
Figure 2023549123000067
２バッチを並行して実行した。２５℃で、オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーン等を備えた５．００Ｌのジャケットフラスコに、ＴＨＦ（１．８０Ｌ）及びＨ２Ｏ（１．８０Ｌ）を加えた。５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、５７６．００ｇ、１．５１ｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２７．００ｇ、３．０２ｍｏｌ）をフラスコに２５℃で加えた。反応混合物をＮ２下２５℃で２時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、この反応混合物をｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を２５℃で０．５時間、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）でトリチュレートし、濃縮して、表題化合物（１．０１ｋｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボン酸３－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000068
ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．４７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．５４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。この混合物にＤＩＡＤ（１．１９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000069
ＴＦＡ（１５．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボン酸３－ベンジル８－ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、６．００ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．１．
ステップ－３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000070
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０７、４．２５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．３０ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４．６９ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ－３、４．００ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５４ｇ、８１．５３ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次に得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３．２５ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２．
ステップ－４．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８）
Figure 2023549123000071
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５９ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ３、３．２５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。この混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、次に減圧下で乾燥させると、表題化合物（２．１０ｇ）が固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．６５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１．
中間体５０９．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000072
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６９ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５０４、１．１０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮すると、６３０．０ｍｇの表題化合物が油として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．１．
中間体５１０．５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123000073
５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸をステップ－２の出発材料として使用したことを除いては、中間体５０７の合成について記載されるものと同様の手順、続いてステップ－３ｂ、及びステップ－４の条件を用いて表題化合物を調製した。沈殿した固体をろ過によって回収して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１１．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
ステップ－１．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000074
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８５４．５３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボン酸エチル（７２９．１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次に得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１１）
Figure 2023549123000075
ＬｉＯＨ（１４７．３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ステップ－１、６６０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（５５０．０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000076
ＨＡＴＵ（８．１０ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．８８ｇ、５３．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸メチル（中間体５１３、３．６０ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）及び５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１０、４．００ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次にこの溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次に溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製すると、表題化合物（６．２０ｇ）が固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５１２）
Figure 2023549123000077
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５４ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）を順次、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ－１、６．２０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＭｅＯＨを除去し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化した。沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、次に減圧下でオーブン乾燥させて、表題化合物（５．００ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０６－１３．９３（ｍ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１３．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸メチル
ステップ－１．８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボン酸８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル
Figure 2023549123000078
ヨウ化メチル（３．３４ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０６ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（５．００ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次にこの溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次に溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製すると、表題化合物（５．００ｇ）が固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸メチル（中間体５１３）
Figure 2023549123000079
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３，８－ジカルボン酸８－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（ステップ－１、５．００ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、表題化合物（４．５０ｇ）が固体として生じ、これを更なる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１４．１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン
ステップ－１．３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000080
１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸塩（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３．０２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を７０℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール
Figure 2023549123000081
ＬｉＡｌＨ４（７．００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．９５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル（ステップ－１、９００．０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023549123000082
ＰＰｈ３（７１０．４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（５４７．６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノール（ステップ－２、３００．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（３９８．５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１４）
Figure 2023549123000083
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）をＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］イソインドール－１，３－ジオン（ステップ－３、１８０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を６０℃で３０分間撹拌し、次に溶液を濃縮して表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体として得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１５．１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン
ステップ－１．３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2023549123000084
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（６６２．０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を窒素下１００℃で１時間撹拌した。次に固体をろ去し、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１５）
Figure 2023549123000085
ＬｉＡｌＨ４（７６２．０ｍｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４．００ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル（ステップ－１、７００．０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に７０℃で２時間撹拌した。溶液を徹底的に濃縮し、次にＭｅＯＨ中に再溶解した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物（１７５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１６．４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
ａ．ステップ－１．トリメチル（［［８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］オキシ］）シラン
Figure 2023549123000086
トリフルオロメチルトリメチルシラン（６．８３ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３１．２９ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で１，２－ジメトキシエタン（１００．００ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（５．００ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を１４時間撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（６．００ｇ）を固体として得た。
ステップ－２．８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure 2023549123000087
ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（２０．００ｍＬ、１Ｍ、２０．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリメチル（［［８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］オキシ］）シラン（ステップ－１、６．００ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４．００ｇ）を油として得た。
ステップ－３．８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 2023549123000088
ＮａＨ（４２４．４ｍｇ、１７．６８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（ステップ－２、２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（０．７２ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物を油として得た。
ステップ－４．４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000089
ｐ－ＴｓＯＨ（１８６．４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をアセトン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の８－メトキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（ステップ－３、１．３０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を７０℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８００．０ｍｇ）を固体として得た。
ステップ－５．４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５１６）
Figure 2023549123000090
ＮＨ４ＯＡｃ（９４３．１ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中の４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン（ステップ－４．４００．０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（５１２．６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で２８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、６／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１７．１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
ステップ－１．１－（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000091
１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５．００ｇ、４４．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．２６ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（７．２３ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させて、次に反応物を２５℃で２０分間撹拌した。ピペリジン－４－カルボン酸メチル（６．３９ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．３０ｇ、１３３．８２ｍｍｏｌ）。次にこの溶液を２５℃で３時間撹拌した。次にこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000092
ＤＨＰ（１．６９ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、２．３８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３．１４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（３－（４－（メトキシカルボニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2023549123000093
Ｄｔｂｐｙ（１９４．３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２（３１９．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＢ２Ｐｉｎ２（１３４８．４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（４．００ｍＬ）及びＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－３、５１７．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この溶液を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌し、次にＭｅＯＨでクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000094
４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルピリジン（８４．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１６．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）中の（３－（４－（メトキシカルボニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（ステップ－３、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１０４．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000095
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１－（５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－４、１０４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８６．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１７）
Figure 2023549123000096
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－５、８６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１８．１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000097
ピペリジン－４－カルボン酸エチルをステップ－１の出発材料として使用し、及び４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジンをステップ－４の出発材料として使用したことを除いては、中間体５１７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物（１１５．０ｍｇ）は固体として分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１９．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
ステップ－１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－［［（３－クロロフェニル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000098
ＨＡＴＵ（１７８．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（６６．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５１．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（中間体５１９）
Figure 2023549123000099
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－［［（３－クロロフェニル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物（９０．０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２０．５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
ステップ－１．１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000100
ＤＨＰ（２．６７ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（０．６８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２．００ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（３－（メトキシカルボニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2023549123000101
Ｄｔｂｐｙ（２５５．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（Ｃｏｄ）ＯＭｅ］２（６３０．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（１８１１．８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１０．００ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を５０℃で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000102
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン（１．３４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の（３－（メトキシカルボニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（ステップ－２、１．２０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を８０℃で１４時間撹拌し、次に溶液を次にろ過し、水で希釈し、及びＥＡで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000103
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－３、３００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５２０）
Figure 2023549123000104
ＬｉＯＨ（８６．６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１７０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次にＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ７に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、次に乾燥させて、表題化合物（０．８０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２１．１－［５－（５－クロロ－２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000105
ピペリジン－４－カルボン酸エチルをステップ－１の出発材料として使用し、及び４－ブロモ－５－クロロ－２－エチルピリジンをステップ－４の出発材料として使用したことを除いては、中間体５１７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物（４．０ｍｇ）は固体として分離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２２．１－（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000106
５－ブロモ－２，３－ジメチル－１Ｈ－インドールをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、中間体５１５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２３．１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン
ステップ－１．４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000107
ＰＭＢＣｌ（８．３０ｇ、５３．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．２１ｇ、８８．３７ｍｍｏｌ）を２５℃でＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の４－アミノシクロヘキサン－１－オン（２．００ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン
Figure 2023549123000108
ｔ－ＢｕＯＫ（６．００ｇ、５３．４５ｍｍｏｌ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（１１．８１ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（２５．００ｍＬ）に加えた。得られた溶液を５０℃で３０分間撹拌し、次に４－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］シクロヘキサン－１－オン（ステップ－１、４．７０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）のジアステレオマー混合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－３．１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（中間体５２３）
Figure 2023549123000109
Ｐｄ／Ｃ（２９９．６ｍｇ、１０％Ｐｄ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（６００．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をＨ２下２５℃で２日間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５２４．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000110
ＥＤＣＩ（９２３．０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６５０．６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５２０、７１０．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（１０２３．７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２４）
Figure 2023549123000111
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４０．４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ－１、７５０．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残渣をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、次に沈殿した固体をろ過によって回収し、及び水で洗浄して、表題化合物（５３０．０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２５．中間体５２５－Ａ及び中間体５２５－Ｂのエナンチオマー混合物
中間体５２５－Ａ．（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
中間体５２５－Ｂ．（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000112
ＥＤＣＩ（５９１．５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１６．９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５２０、４５５．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（５５０．０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：２２５３６３０－２６－９、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）及びＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル及び（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチルの混合物（５００．０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として得た（中間体５２５）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物のこれらの２つのエナンチオマーをＣＨＩＲＡＬ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＩＰＡ、８０／２０ｖ／ｖ
流速：
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
中間体５２５－Ａ．初めに溶出した化合物（２２０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は８．４１分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２５－Ｂ．２番目に溶出した化合物（２２０．０ｍｇ）は、固体として得られた
２番目に溶出した化合物の保持時間は１３．４５分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２６．中間体５２６－Ａ及び中間体５２６－Ｂのエナンチオマー混合物
中間体５２６－Ａ．（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
中間体５２６－Ｂ．（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000113
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチルと（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチルとのエナンチオマー混合物（中間体５２５、３００．０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去し、及びＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体をろ過によって回収し、及び水で洗浄して、（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸及び（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸をエナンチオマーの固体混合物として得た（中間体５２６、２３０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
別途、（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（中間体５２５－Ａ）を（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６－Ａ）に固体として変換した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
別途、（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（中間体５２５－Ｂ）も（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６－Ｂ、１６４．０ｍｇ）に固体として変換した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２７．中間体５２７－Ａ及び中間体５２７－Ｂのエナンチオマー混合物。
ステップ－１．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000114
ＨＯＢｔ（３４１．８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８４．９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、及び４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（４３３．６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：２２５３６３０－２６－９、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０７、５００．０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１７．３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．２．
ステップ－２．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７）
Figure 2023549123000115
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０８．１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－１、５００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、及びＨＣｌ水溶液を加えることにより、ｐＨを５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を更なる精製なしにエナンチオマーの混合物として次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１．
中間体５２７－Ａ．（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
中間体５２７－Ｂ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000116
ステップ－１．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000117
４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（６．７７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：２２５３６３０－２６－９、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）、ＨＡＴＵ（１３．６６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．６１ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、１１．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると残渣が生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－２．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000118
ＴＦＡ（６０．００ｍＬ）をＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－１、１３．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９．６５ｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－３．（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000119
４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－３、５．５４ｇ）を以下の条件のＰｒｅｐ－ＳＦＣにより精製した：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：３０×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ
流速：２３ｍＬ／分
グラジエント：５０％Ｂ
検出：２２０ｎｍ；
注入量：４．８ｍＬ
（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル。２番目に溶出したエナンチオマー（２．２９ｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したエナンチオマーの保持時間は１４．２９分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル。初めに溶出したエナンチオマー（２．４２ｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は８．２５分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４ａ．（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ）
Figure 2023549123000120
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、及び水（１０．００ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－３からの２番目に溶出したエナンチオマー、２．６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、次に溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－４ｂ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ｂ）
Figure 2023549123000121
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９７．０ｍｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（２．３０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２８－Ａ．１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000122
ステップ－１．Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000123
Ｂｏｃ２Ｏ（１０．１０ｇ、４６．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（５．００ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２．８９ｍＬ、９２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７．１０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000124
ＨＯＡｃ（０．９２ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）及びＲｕ／Ａｌ２Ｏ３（０．３１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のＮ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４．００ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を水素下（５０ａｔｍ）にて５０℃で１４時間撹拌し、次に溶液をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３．４０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－［１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000125
アセトアルデヒド（２４６．３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５０ｍｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ－［６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、５００．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（３５１．４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン（中間体５２８－Ａ）
Figure 2023549123000126
ＴＦＡ ０．３２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＮ－［１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、４１０．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２８－Ｂ．１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000127
ホルムアルデヒドをステップ－３の出発材料として使用したことを除いては、中間体５２８－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物（２９０．０ｍｇ）を固体として回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
Figure 2023549123000128
５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６）をステップ－３の出発材料として使用したことを除いては、中間体５０８の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた固体を減圧下でオーブン乾燥させて、表題化合物（４５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３０．４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン
ステップ－１．４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000129
臭化ベンジル（１．５０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８．００ｍＬ）中の４－アミノシクロヘキサン－１－オン（０．５０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－（ジベンジルアミノ）－１－（ジフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000130
ＨＭＰＡ（４．５８ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．２３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ２Ｈ（１．２７ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン（ステップ－１、１．５０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を７０℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000131
ＮａＨ（６１．１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）－１－（ジフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（ステップ－２、４４０．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次にＭｅＩ（０．４０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に反応物をＭｅＯＨでクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（中間体５３０）
Figure 2023549123000132
Ｐｄ／Ｃ（１０４．７ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（ステップ－３、３５０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌し、次にろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３１．４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
ステップ－１．８－（２－メトキシエトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 2023549123000133
ＮａＨ（１７０．０ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体５１６、ステップ－２、８００．０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に２－ブロモエチルメチルエーテル（２．４６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で１４時間撹拌し、次にＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。この溶液を濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000134
パラトルエンスルホン酸（３６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の８－（２－メトキシエトキシ）－８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（ステップ－１、３００．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を８０℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－ベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000135
ベンジルアミン（１０７．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）中の４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン（ステップ－２、１２０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５３１）
Figure 2023549123000136
Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のＮ－ベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－３、１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌し、次にろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３２．６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－アミン
ステップ－１．２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エン酸ベンジル
Figure 2023549123000137
ＨＣＨＯ（９．２６ｇ、３０８．４０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４．５７ｇ、３０８．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００．００ｍＬ）中のプロパ－２－エン酸ベンジル（５０．００ｇ、３０８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１０．１７ｇ）を油として得た。
ステップ－２．２－（ブロモメチル）プロパ－２－エン酸ベンジル
Figure 2023549123000138
三臭化リン（１５．６２ｇ、５７．７１ｍｍｏｌ）を０℃でジエチルエーテル（１５０．００ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エン酸ベンジル（ステップ－１、１０．１０ｇ、５２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９．６３ｇ）を油として得た。
ステップ－３．２－［［（１，１，１－トリフルオロペンタ－４－エン－２－イル）オキシ］メチル］プロパ－２－エン酸ベンジル
Figure 2023549123000139
ＮａＨ（６６１．２ｍｇ、２７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロペンタ－４－エン－２－オール（１．９３ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に２－（ブロモメチル）プロパ－２－エン酸ベンジル（ステップ－２、３．８７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃までゆっくりと加温し、及び２時間撹拌して、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．５１ｇ）を液体として得た。
ステップ－４．６－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000140
グラブス触媒（第２世代、６７６．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２５０．００ｍＬ）中の２－［［（１，１，１－トリフルオロペンタ－４－エン－２－イル）オキシ］メチル］プロパ－２－エン酸ベンジル（ステップ－３、２．５１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．９８ｇ）を油として得た。
ステップ－５．６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－カルボン酸
Figure 2023549123000141
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９９０．８ｍｇ）をＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ－４、１．９８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液をＨ２雰囲気下２５℃で２０時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物（１．２５ｇ）を固体として得た。
ステップ－６．Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－イル］カルバミン酸ベンジル
Figure 2023549123000142
ベンジルアルコール（９８２．０ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２．５０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０．００ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－カルボン酸（ステップ－５、１．２０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を１１０℃で１３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／４ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－アミン（中間体５３２）
Figure 2023549123000143
Ｐｄ／Ｃ（３００．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０．００ｍＬ）中のＮ－［６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－イル］カルバミン酸ベンジル（ステップ－６、６００．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液をＨ２雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物（３４０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸
ステップ－１．２，５－ジメチルピリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000144
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９３．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２５ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジメチルピリジン（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液をＣＯ雰囲気下７０℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥＡで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／４ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000145
Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（２０％、１２０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の２，５－ジメチルピリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、６００．０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液をＨ２雰囲気下（５０ａｔｍ）にて５０℃で１４時間撹拌した。固体をろ去し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸塩
Figure 2023549123000146
２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－２、５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１０、７４．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＨＯＢｔ（５１．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥＡで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体５３３）
Figure 2023549123000147
ＬｉＯＨ（２９．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチル－ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－３、１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次にｐＨをＨＣｌ（６Ｍ）によって５に調整した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥＡで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３４．４－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000148
５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１０）をステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、中間体５２７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物（２９０．０ｍｇ）を固体として回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３５－Ａ．４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
ステップ－１．４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000149
臭化ベンジル（１７．５０ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８０ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中の４－アミノシクロヘキサン－１－オン塩酸塩（５．００ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．３０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．２．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（トリフルオロメチル）－４－［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000150
ＣｓＦ（６２１．０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ３（３．８０ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１２．００ｇ、６８．１６ｍｍｏｌ）を２５℃でＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン（ステップ－１、４．００ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２．
ステップ－３．４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000151
フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３．２０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４－（トリフルオロメチル）－４－［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－２、４．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．２．
ステップ－４．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000152
ＮａＨ（２２０．０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（ステップ－３、１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ヨウ化エチル（２．１０ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．２．
ステップ－５．４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５３５－Ａ）
Figure 2023549123000153
Ｐｄ／Ｃ（４５０．０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）／ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－４、９２０．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４７５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．１．
中間体５３５－Ｂ．（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000154
（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オールをステップ－３の出発材料として使用したことを除いては、中間体５３５－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物（７０ｍｇ）を油として回収した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３６．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000155
（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１４０８０７５－０９－１、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）、ＨＡＴＵ（２２８．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（１３９．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（中間体５３６）
Figure 2023549123000156
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５３．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３７．３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
ステップ－１．２，２－ジフルオロ－２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）酢酸エチル
Figure 2023549123000157
ＴＭＳＣｌ（０．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を２２℃でＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の亜鉛（１．００ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６５℃で２０分間撹拌した後、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（０．４９ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間継続した。次に１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（５００．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の溶液として加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次にこの溶液を２２℃に冷却し、ＡｃＯＨ（２．３４ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（６０５．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３６（ｑ，２Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－２．８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure 2023549123000158
ＮａＢＨ４（２４５．０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（１３．１０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）酢酸エチル（ステップ－１、６０５．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２時間撹拌した後、追加的なＮａＢＨ４（２４５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この溶液を水でクエンチし、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、ブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖから１／４ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０４－３．９０（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｔ，１Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－３．４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル
Figure 2023549123000159
ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１５４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．６０ｍＬ）中の８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（ステップ－２、１６０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２１７．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．７．
ステップ－４．３，３－ジフルオロ－１，８，１１－トリオキサジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン
Figure 2023549123000160
ＮａＨ（３０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル（ステップ－３、１９８．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃に加温し、及び６時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５／５ｖ／ｖから１／１．５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０１．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６４（ｔ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｔ，４Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－５．３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オン
Figure 2023549123000161
ＴＦＡ（１．９０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－１，８，１１－トリオキサジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン（ステップ－４、５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７６（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，２Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－６．３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オンオキシム
Figure 2023549123000162
ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オン（ステップ－５、３８０．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃でＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖから１．５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｄｔ，１Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，１Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，４Ｈ）．
ステップ－７．（３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000163
ＮａＢＨ４（７９．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（５．２０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オンオキシム（ステップ－６、５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（８１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃に４．５時間加温した。Ｂｏｃ２Ｏ（８６．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ブラインでクエンチし、次に減圧下で濃縮した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖから２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６２（ｔｄ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｄ，２Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－８．３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体５３７）
Figure 2023549123000164
ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．３０ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－７、４５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４．５時間撹拌した。次に得られた混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（４７．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．２．
中間体５３８．５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
ステップ－１．１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000165
ＤＨＰ（１１．９０ｇ、１４１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（８．１０ｇ、１１２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１０．００ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．００ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１．
ステップ－２．（３－（エトキシカルボニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2023549123000166
Ｂ２ｐｉｎ２（８．２０ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１．８０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２（２．２０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１００．００ｍＬ）中の１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－１、５．００ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．５０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６９．１．
ステップ－３．５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000167
４－クロロ－６－メチルピリミジン（１７２．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７４．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の（３－（エトキシカルボニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（ステップ－２、３００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を７０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．２．
ステップ－４．５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000168
ＴＦＡ（４．００ｍＬ）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－３、２６０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．１．
ステップ－５．５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５３８）
Figure 2023549123000169
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２４．０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－４、１７０．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を６０℃で１４時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．１．
中間体５３９．１－（３－クロロフェニル）エタンアミン
ステップ－１．（Ｅ）－Ｎ－（３－クロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000170
ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３．００ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＭ－クロロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次に硫酸マグネシウムをろ去し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物（１．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000171
ブロモ（メチル）マグネシウム（２３．４ｍＬ、１Ｍ、２３．４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－クロロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、２．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、次に溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調整した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、次に真空下で濃縮して、表題化合物（１．５７ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（３－クロロフェニル）エタンアミン（中間体５３９）
Figure 2023549123000172
１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）中のＮ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、１．５７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５４０．（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ－１．８－（オキシラン－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure 2023549123000173
ｍＣＰＢＡ（７５重量％、７．０７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５１．００ｍＬ）中の８－ビニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（これは、国際公開第２０１７０４４８７７号パンフレットに従い、但し一段階で調製したが、これは市販もされている）（４．７２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。次にこの溶液をＤＣＭで希釈し、及び亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０％水溶液）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（３．６９ｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０２－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｔｄ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，１Ｈ）．
ステップ－２．１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オール
Figure 2023549123000174
ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、３４．６ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を－７８℃でＴＨＦ（５００．００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１２．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、及び０℃にまで３０分間加温した後、－７８℃に冷却し、及びＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の８－（オキシラン－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（ステップ－１、３．６９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加えた。反応混合物を２２℃に加温し、次に４．５時間還流した。得られた混合物を２２℃に冷却し、及び水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／３ｖ／ｖから１／４ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３４ｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０４－３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｔｄ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄｄ，１Ｈ），１．９８－１．６１（ｍ，８Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ）．
ステップ－３．１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オン
Figure 2023549123000175
ＤＭＳＯ（０．８９ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＤＣＭ（６．５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．８２ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。次にＤＣＭ（１２．５０ｍＬ）中の１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オール（ステップ－２、１．３４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を４５分間撹拌した。ＴＥＡ（４．３０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、及び４５分かけて２２℃にまで加温した。反応混合物を水でクエンチし、及びＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／２ｖ／ｖから２／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１３ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４（ｔ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，８Ｈ）．
ステップ－４．１２，１２－ジフルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン
Figure 2023549123000176
ＤＡＳＴ（１．８７ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．０７ｍＬ）中の１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オン（ステップ－３、３００．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４日間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の撹拌溶液に滴下して加えた。水層をＤＣＭで更に抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１ｖ／ｖから４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９３．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０１－３．８８（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｔｔ，２Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，８Ｈ）．
ステップ－５．，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オンの合成
Figure 2023549123000177
ＴＦＡ（０．４４ｇ、０．３０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．８０ｍＬ）中の１２，１２－ジフルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン（ステップ－４、９０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（５８．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０５（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔｄ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，２Ｈ）．
ステップ－６．４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オンオキシム
Figure 2023549123000178
ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（ステップ－５、５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃でＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２３．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖから３／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，１Ｈ），２．６２－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－７．（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５４０）
Figure 2023549123000179
ＮａＢＨ４（４４．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（２．９０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オンオキシム（ステップ－６、３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃に４．５時間加温した。Ｂｏｃ２Ｏ（４８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ブラインでクエンチし、次に減圧下で濃縮した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（３０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５６－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，２Ｈ），３．６８－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
中間体５４１．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
ステップ－１．５－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000180
ＳＥＭＣｌ（２４．４０ｇ、１４６．３３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（７０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２０．００ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６．９７ｇ、１９５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９．５７ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000181
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（１５．７７ｇ、９２．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０．１４ｇ、１４１．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．３９ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、２３．８０ｇ、７０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６．００ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123000182
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．９４ｇ、２１３．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、２７．１ｇ、７１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２３．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000183
４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（１０．８２ｇ、６３．９５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６．７５ｇ、７０．３５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－３、２３．５ｇ、６３．９５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２４．８０ｇ、１９１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５．８５ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000184
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６．６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）／ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－４、３５０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例
実施例１０１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000185
ステップ－１．１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000186
ＥＤＣＩ（６．１３ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３２ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）、及びピペリジン－４－カルボン酸エチル（４．２４ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４．７ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．９ｍＬ、７３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７．７ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000187
ＬｉＯＨ（１６０．０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ステップ－１、１．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（９５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000188
ＥＤＣＩ（３．５６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５２ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）、４－メチルシクロヘキサン－１－アミン（２．１１ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－２、３．７５ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．４１ｍＬ、４８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次にこの溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄し、次に有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．０２ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．７９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000189
ＳＥＭ－Ｃｌ（２５１．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、２００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０８．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000190
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１７．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－４、２００．００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（２３３．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。完了後、溶液を真空下で濃縮し、次に残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２１０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000191
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－５、２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に溶液を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ（６８／３２から３８／６２ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；検出（ｎｍ）：２５４ｎｍ）により精製すると、１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１３．９ｍｇ）がジアステレオマーの固体混合物として生じた（実施例１０１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄＨｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．５５（ｍ，９Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ（８０／２０ｖ／ｖ）
流速：１４ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１０１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．０７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１４．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２．１－（４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000192
ステップ－１．１－ベンジル－５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000193
ＮａＨ（２１０．７ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（６００．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に臭化ベンジル（１５０１．７ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－ベンジル－５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000194
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を２５℃でＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の１－ベンジル－５－ブロモピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、６０．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－ベンジル－５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123000195
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７４．２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を２５℃でＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の１－ベンジル－５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、３０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を４０℃で１４時間撹拌した。溶液のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を使用して５に調整し、次にこの溶液を次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水、５／９５から９５／５ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．１．
ステップ－４．１－（１－ベンジル－５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000196
ＨＡＴＵ（６１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体５０２、３６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－ベンジル－５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－３、４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．２．
ステップ－５．１－（１－ベンジル－４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000197
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１－（１－ベンジル－５－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－４、８０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（２４．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、次に溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３．
ステップ－６．１－（４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000198
ＮＨ４ＨＣＯ２（５８６．１ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（１０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃でＨＣＯ２Ｈ（１０．０ｍＬ）中の１－（１－ベンジル－４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－５、４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水、５／９５から９５／５ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４．６ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５０（ｍ，９Ｈ），１．３５－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．８５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２．
実施例１０３．（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000199
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０％、６４ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（１０．４ｕＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＧｅｎｅｖａｃ（ＨＴ１２システム）で徹底的に乾燥させて、次に精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相：Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：８．５分かけて２０％Ｂから９５％Ｂ）、表題化合物（３．４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．１８．
実施例１０４．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000200
ステップ－１．Ｎ－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000201
ＨＡＴＵ（２２１．５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（８６．９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０５、２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．３．
ステップ－２．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000202
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ、６５／３５から４０／６０ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（６０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例１０４）。
このジアステレオマーの固体混合物をＣｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ：ＤＣＭ（１：１、１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０
流速：１５ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１０４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．６７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０８－１３．９１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．１２－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ），１．８５－１．４０（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２．
実施例１０４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．２５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．５１－１３．４１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１９－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．３２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２．
実施例１０５．１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000203
Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例１０１、ステップ－３、１８０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９２．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（８３．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２８％Ｂから５８％Ｂ；検出：２２０ｎｍ）、表題化合物（８ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．２．
実施例１０６．Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000204
２－メチルピリジン－４－イルボロン酸を出発材料として使用したことを除いては、実施例１０５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた生成物を精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で２２％Ｂから４４％Ｂ；検出：２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２８．７ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．８９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７．１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000205
ステップ－１．１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000206
（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキサン－１－アミン（３７４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９５１．８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、実施例１０１－ステップ－２）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．１ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000207
２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃で１４時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）で精製し、次にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２５％Ｂから４１％Ｂ；検出：２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（１８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１８（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８．実施例１０８－Ａ及び１０８－Ｂのジアステレオマー混合物。
実施例１０８－Ａ．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び
Figure 2023549123000208
実施例１０８－Ｂ．Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000209
４－エチルシクロヘキサン－１－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０７の合成について記載されるものと同様の手順を用いてＮ－（４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミドを調製した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（９０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として生じさせた（実施例１０８）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８８－１３．７２（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３３－０．９７（ｍ，５Ｈ），０．９６－０．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ：ＤＣＭ（１：１、１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０
流速：１８ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１０８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマーＮ－（（１ｓ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１７．０ｍｇ）は、固体として得られ、保持時間は１０．８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８９－１３．６７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．１６（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマーＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（４０．０ｍｇ）は、固体として得られ、保持時間は１４．７分であった。
実施例１０８－Ｂは、以下の手順（以下に示すステップ－１～ステップ－３）によっても合成し、次に試料の保持時間をＮ－（４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミドのラセミ体試料と比較して（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１）（０．１％ＤＥＡ）／ＭｅＯＨ、１／１ｖ／ｖ；流速：１ｍＬ／分）、化合物のキラリティーを決定した。実施例１０８－Ａの保持時間は１．４７分であり、実施例１０８－Ｂの保持時間は２．０１分であった。
ステップ－１．１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000210
２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（１．４５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１８．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５０１、２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000211
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－２、１．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物へのＬｉＯＨ（２９３．０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）。この溶液を窒素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例１０８－Ｂ）
Figure 2023549123000212
ＥＤＣＩ（８６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（５８．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－３、９９．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。沈殿物をろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（４０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．００（ｍ，５Ｈ），０．９９－０．７７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９．１－（５－（３－クロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000213
３－クロロピリジン－４－イルボロン酸をステップ－５の出発材料として使用したことを除いては、実施例１０１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％Ｂから５７％Ｂ；検出：２５４ｎｍ）、表題化合物（１０．２ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０２－０．８０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０．１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000214
ステップ－１．５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000215
ＮＣＳ（１９５．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２５０．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌し、次に混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123000216
ＮａＯＨ（２２５．５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、２７０．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に溶液のｐＨをＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ３に調整した。固体をろ過によって回収して、表題化合物（２００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド：
Figure 2023549123000217
ＨＡＴＵ（５０６．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（中間体５０２、２３８．９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４３．９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－２、２００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に水（５ｍＬ）でクエンチした。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－ブロモ－４－クロロ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000218
ＤＨＰ（１１６．９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１５．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、４００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000219
２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（３６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－４－クロロ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－シクロヘキシルピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－４、１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド、及び１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000220
ＨＣｌ（６Ｍ、１．０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－シクロヘキシルピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－５、８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次に溶液を濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水（１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３）：ＭｅＣＮ、８０／２０から４０／６０ｖ／ｖ）により精製して、１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド、及び１－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（３．２ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例１１０）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ：）４６０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーをアキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム
カラム寸法：１９×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＭｅＣＮ
グラジエント：３７％ＭｅＣＮから４５％ＭｅＣＮ
流速：２５ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１１０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１６－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ：）４６０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（６．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ：）４６０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１．１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000221
ステップ－１：１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000222
ＬｉＯＨ（８２１．７０ｍｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５１７、ステップ－２、３．１４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を２４℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．１．
ステップ－２．Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000223
ＨＡＴＵ（３．８６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、４－メチルシクロヘキサン－１－アミン（１．１５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．２８ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－１、２．６０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、１０／９０から６０／４０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．１ｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－［４－［（４－メチルシクロヘキシル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イルボロン酸
Figure 2023549123000224
Ｄｔｂｐｙ（５３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２（６６．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＢ２Ｐｉｎ２（２５３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（８ｍＬ）中のＮ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－２、４０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して表題化合物をジアステレオマー混合物として得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000225
４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－［４－［（４－メチルシクロヘキシル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボニル］－２－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イルボロン酸（ステップ－３から直接使用）の混合物に加えた。この溶液を窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000226
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－４、９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に溶液を減圧下で濃縮して、１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミドをジアステレオマーの混合物として得た（実施例１１１）。
表題化合物の２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ＦＡ）／ＭｅＯＨ、１／１ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１１１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（９．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．３６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１．４ｍｇ）は、固体として得られた。２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．１７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．０２－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，４Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000227
ステップ－１．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000228
水酸化リチウム（１．００ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５０４、１．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に溶液を真空下で濃縮した。溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整し、次に溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000229
１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（８８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－１、２００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド：
Figure 2023549123000230
５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（２１３．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３６９．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、２９５．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を窒素下８０℃で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000231
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、１５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。次にこの溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で３１％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５４．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９０（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000232
ステップ－１．１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000233
２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（１．４５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６６ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５０１、２．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌し、次に溶液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000234
ＬｉＯＨ（２９３ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、次に合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000235
４－（ジフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン塩酸塩（１４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下２５℃で１５分間撹拌し、次にＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０％、５３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を更に２時間撹拌し、次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。残渣を初めにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０／１００から１００／０ｖ／ｖ）により精製して、Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物を得た（実施例１１３）。
表題化合物の混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８
カラム寸法：１５０×１９ｍｍ、５μｍ
グラジエント：水（０．１％ＦＡ）／ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、７５／２５から５／９５ｖ／ｖ
流速：３０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２５４ｎｍ
実施例１１３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーは、以下のＱＣ条件で保持時間が１．４５分である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーは、以下のＱＣ条件で保持時間が１．４７分である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，９Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８
カラム寸法：５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ
グラジエント：ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）／水（０．１％ＦＡ）、５／９５から１００／０
流速：０．８ｍＬ／分
実施例１１４．実施例１１４－Ａ及び１１４－Ｂのジアステレオマー混合物。１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000236
ステップ－１．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000237
ＤＨＰ（１５８．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例１０１、ステップ１～３）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２３０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000238
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（１４２．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１７６．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－１、２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。次に有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２１２ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000239
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－２、２３６．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：３０分で３０％Ｂから６０％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（７２．０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た（実施例１１４）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．７１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．４１－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０８－０．８６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：（Ｈｅｘ／ＤＣＭ、１／１ｖ／ｖ、１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ（１／１ｖ／ｖ）
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１１４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．６１－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．４１（ｍ，８Ｈ），１．３９－０．９６（ｍ，５Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２４．８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．５９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．１５（ｍ，１１Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５．（Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミドと（Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミドとのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123000240
ステップ－１．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド：
Figure 2023549123000241
１－（３－クロロフェニル）エタン－１－アミン（中間体５３９、１１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０９、１８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、次に有機物をＤＣＭで抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．１．
ステップ－２．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド：
Figure 2023549123000242
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ及び５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－１、２８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、有機物をＤＣＭで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．２．
ステップ－３．（Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び（Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド：
Figure 2023549123000243
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－２、１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＤＩＰＥＡを加えてｐＨ８に調整した。得られた溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で４２％Ｂから５７％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、（Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び（Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（２７．２ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た（実施例１１５）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），７．３８－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
このエナンチオマーの固体混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＭｅＯＨ、４／１ｖ／ｖ
流速：５０ｍＬ／分
検出器（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１１５－Ａ．初めに溶出したエナンチオマー（７．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は７．３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４－１３．７２（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５－Ｂ．２番目に溶出したエナンチオマー（８．２ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４－１３．６１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７３－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000244
ステップ－１．３－［１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000245
ＥＤＣＩ（４６９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０９、６３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４３ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物のエナンチオマー混合物（６００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－（１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000246
５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（ステップ－１、３９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６６６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の３－［１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000247
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の３－［１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、４３０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物のエナンチオマー混合物（２００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－４．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000248
ブロモベンゼン（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この溶液を窒素雰囲気下１２０℃で３時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次に残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で３８％Ｂから５５％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１５．７ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４８（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000249
ステップ－１．１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000250
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（１０３．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０９、２００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000251
５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（９８．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１８６．３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２Ｏ（０．４０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－１、２３５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液をＮ２雰囲気下７０℃で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000252
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－２、１９８．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３６％Ｂから５４％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（５１．６ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例１１８）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４２（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
このジアステレオマーの固体混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（２ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＭｅＯＨ、９／１ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例１１８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．１４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，７Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．６５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000253
ＨＡＴＵ（２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメタンアミン（９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた残渣をろ過した。ろ液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２５４／２１０ｎｍ）、表題化合物（１９．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４１－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例１２０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000254
（５－クロロピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３５．
実施例１２１．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000255
ＥＤＣＩ（３５．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び２－メチル－１，３－ジオキサン－５－アミン（２１．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、４５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｃ１８カラム；移動相：水中ＭｅＣＮ、２０分で１０％から９５％のグラジエント；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）、表題化合物（２０．９ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１．
実施例１２２．Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000256
（１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．７４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３．
実施例１２３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000257
（２，３，６－トリフルオロフェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１６．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３５．
実施例１２４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000258
（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１３．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．４．
実施例１２５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000259
（２－クロロ－５－フルオロフェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１５．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．９６（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．３．
実施例１２６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000260
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．１．
実施例１２７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000261
（５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３５．
実施例１２８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－シアノシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000262
１－アミノシクロブタン－１－カルボニトリル塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４４－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７６－１．７０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．３．
実施例１２９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000263
（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１４．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３．
実施例１３０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000264
（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（８．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．４０．
実施例１３１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000265
（４－メチルピリジン－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１１．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．４０．
実施例１３２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000266
イソクロマン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１８．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．４０．
実施例１３３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000267
（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパン－１－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．１０（ｍ，７Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．３．
実施例１３４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000268
１－（アミノメチル）シクロヘキサン－１－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１８．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．２７（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．４５．
実施例１３５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジメチルオキセタン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000269
（４，４－ジメチルオキセタン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１９．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．４．
実施例１３６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチルオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000270
（２－メチルオキサゾール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１８．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．４０．
実施例１３７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000271
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２２．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例１３８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000272
（５－クロロピリミジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７６（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．３．
実施例１３９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000273
（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１３．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３．
実施例１４０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000274
（３－クロロピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３．
実施例１４１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000275
（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１８．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，３Ｈ），２．０８－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３．
実施例１４２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－クロロフェノキシ）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000276
１－（４－クロロフェノキシ）プロパン－２－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２２．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．３５．
実施例１４３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000277
３，３－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１９．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．３５－１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．４０．
実施例１４４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000278
４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（１１．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．４１－１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．４．
実施例１４５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000279
（３－メトキシシクロブチル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（１７．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．３．
実施例１４６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000280
（３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１５．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．８７－１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３５．
実施例１４７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000281
３－（ジフルオロメチル）アニリンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．４０．
実施例１４８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000282
（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２３．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６６－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．３５．
実施例１４９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000283
２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタン－１－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．３．
実施例１５０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000284
３，３，５－トリメチルシクロヘキサン－１－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（２１．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１０－０．６０（ｍ，２０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．４．
実施例１５１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000285
（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（５．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．００（ｍ，４Ｈ），６．９９－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．４．
実施例１５２．Ｎ－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルメチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000286
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルメタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（８．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．４０．
実施例１５３．（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000287
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた生成物を精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相：Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：８．５分かけて２０％Ｂから９５％Ｂ）、表題化合物（４．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４．Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000288
（５－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（４．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000289
（２，３－ジフルオロフェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（５．４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６．Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000290
（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（６．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000291
（３－フルオロフェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（６．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000292
（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（４．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９．Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000293
ステップ－１．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000294
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（５１４．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．５９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の１－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（中間体５０４、１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液をＮ２雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．０６ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000295
ＬｉＯＨ（３４２．０ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、１．０６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、次に溶液のｐＨをＡｃＯＨでｐＨ６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（９４０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２．
ステップ－３．Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000296
１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（４９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－２、１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000297
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＮ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、５５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、次に溶液のｐＨをＤＩＰＥＡでｐＨ８に調整した。次にこの溶液を真空下で濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で３３％Ｂから５０％Ｂまで；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０９－１３．９０（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000298
ステップ－１．３－（（３－クロロベンジル）カルバモイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000299
ＨＡＴＵ（５３６．１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（１８３．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５５．６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４４０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．２．
ステップ－２．Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000300
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－［［（３－クロロフェニル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４４０．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．１．
ステップ－３．８－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000301
ＨＡＴＵ（４９１．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２０５．５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のＮ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－２、３００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１７．２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．２
ステップ－４．８－（５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000302
ＤＨＰ（１３０．３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の８－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－３、３５０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２４０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３．
ステップ－５．Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000303
Ｋ２ＣＯ３（１８５．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の８－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－４、２４０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（１１４．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２．１．
ステップ－６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000304
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＮ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－５、１８０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分で３７Ｂから４８Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、表題化合物（４８．５ｍｇ）を２つのジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例１６０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．６５（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．１．
実施例１６０－Ａ．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000305
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０７、５９．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３４．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で４０分間撹拌し、次に（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（中間体５１９、５８．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）であった。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３６％Ｂから５５％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４３－７．０６（ｍ，６Ｈ），５．５１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０－Ｂ．（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000306
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸をステップ－１の出発として使用したことを除いては、実施例１６０－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（４．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．３．
実施例１６１．Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000307
１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンをステップ－３の出発材料として使用したことを除いては、実施例１０４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で３７％Ｂから５０％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（８．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１３．８７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．４２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．３．
実施例１６２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000308
二塩化オキサリル（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解させた。クロロホルム（１．０ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－アミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を上記の反応混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させて、ろ過した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによる精製で（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２５４／２１０ｎｍ）、表題化合物（１．６ｍｇ）が固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．５１．
実施例１６３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１，４－ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000309
ＨＡＴＵ（１０．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジメチルシクロヘキサン－１－アミン（１７．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７４μＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）；検出器：Ｗａｔｅｒｓ ２４８９二波長ＵＶ検出器；流速：３０ｍＬ／分）、表題化合物（９．６ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，３Ｈ），４．６２－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．６４－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．２０－１．３８（ｍ，７Ｈ），１．１２（ｂｒ ｔ，２Ｈ），０．９０（ｂｒ ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．３．
実施例１６４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000310
（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。この溶液を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．８４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５．Ｎ－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000311
ビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミンをステップ－３の出発材料として使用したことを除いては、実施例１０４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、５μｍ １２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で４４％Ｂから７４％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（１０．３ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．７６－４．４７（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．２．
実施例１６６．Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000312
ステップ－１．１－（５－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000313
ＥＤＣＩ（４６０．２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２４．３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（３８４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に溶液を２５℃で２０分間撹拌した。次にピペリジン－４－カルボン酸エチル（３７７．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次に残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（条件？？）、表題化合物（４００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸塩
Figure 2023549123000314
ＳＥＭＣｌ（１８４．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５２．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ステップ－１、３０５．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を０℃で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮して表題化合物（２５０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸塩
Figure 2023549123000315
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（１７０．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１１．６１ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ステップ－２から直接使用）の溶液に加えた。この溶液をＮ２雰囲気下８０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000316
ＬｉＯＨ（１８．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸エチル（ステップ－４、１１０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次にｐＨをＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層を濃縮して表題化合物（１００ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000317
ＨＡＴＵ（９５．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（３５．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－４から直接使用）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮して表題化合物（１２０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000318
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＮ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－５から直接使用）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、３０×５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で４６％Ｂから６９％Ｂ；検出：２５４ｎｍ）、表題化合物（３２．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ），２．７６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000319
５－（アミノメチル）インドリン－２－オンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、１９×１５０ｍｍ；５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．３．
実施例１６８．Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000320
１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１２．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６９．実施例１６９－Ａ及び実施例１６９－Ｂのジアステレオマー混合物
実施例１６９－Ａ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000321
実施例１６９－Ｂ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000322
ステップ－１．７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバモイル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000323
ＨＡＴＵ（４４７．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（２２６．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１４０８０７５－０９－１、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）を０℃でＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（３００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を６０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物のジアステレオマー混合物（４９４．０ｍｇ）が油として得られ、これは残留溶媒を含有した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４３．４．
ステップ－２．Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000324
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバモイル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４９４．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、０－２０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸））、表題化合物（５３４．０ｍｇ）がジアステレオマーの固体混合物として得られ、これは残留溶媒を含有した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２．３．
ステップ－３．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000325
ＨＡＴＵ（１０３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、１６４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を７０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５３．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．６．
ステップ－４．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000326
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－４、８９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（６２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例１６９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．２１－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６－２．０１（ｍ，１０Ｈ），１．１４－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８１－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．２．
ジアステレオマーの固体混合物（８０．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１５分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例１６９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２６．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．５９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０９－１３．８５（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３０－０．４３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．２．
実施例１６９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２８．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．０６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．２９－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．２．
実施例１６９－Ｂ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドの代替的合成方法
Figure 2023549123000327
ＨＯＢｔ（２．４４ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．４６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、４．５０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（３．１７ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：２１３７０５６－９８－３、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）及びＤＩＰＥＡ（７．７７ｇ、６０．１０ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で５％Ｂから４０％Ｂ；流速：４０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（４．９１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１８－１３．８１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２５－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．４４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６９－Ｂ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドの代替的合成方法
ステップ－１．４－ベンジル－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン
Figure 2023549123000328
スターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２保護を備えた５０．０ＬのフラスコにＴＨＦ（３０．００Ｌ）を５℃で加えた。（４－ベンジル－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メタノール（３．００ｋｇ、１２．９０ｍｏｌ）をフラスコに５℃で加えた。イミダゾール（２．２１ｋｇ、３２．４０ｍｏｌ）をフラスコに５℃で加えた。ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（４．２８ｋｇ、１５．６０ｍｏｌ）をフラスコに５℃で加えた。反応混合物をＮ２下にて５～２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０．００Ｌ）に注入し、酢酸エチル（１０．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．５０ｋｇ）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ－２．７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000329
スターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２保護を備えた５０．０ＬのフラスコにＭｅＯＨ（２０．００Ｌ）を２０～３０℃で加えた。４－ベンジル－７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン（ステップ－１、１．００ｋｇ、２．１３ｍｏｌ）をフラスコに２０～３０℃で一度に全量加え、Ｐｄ／Ｃ（１００．００ｇ、２１３．００ｍｍｏｌ、１０．０％純度）をフラスコにＮ２下にて２０～３０℃で少量ずつ数回に分けて加えた。ＨＣＯＯＨ（１．０２ｋｇ、２１．３０ｍｏｌ）をフラスコにＮ２下にて２０～３０℃で加えた。この混合物を５０～５５℃で１時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５．００Ｌ×２）で洗浄した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０．００Ｌ）でｐＨ７～８に調整し、酢酸エチル（１０．０Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０．０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、１．３０ｋｇの残渣を与えた。オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーン等付きの５０．０ＬのジャケットフラスコにＴＨＦ（６．５０Ｌ）及びＨ２Ｏ（３．９０Ｌ）を２０～３０℃で加えた。残渣（１．３０ｋｇ）をフラスコに２０～３０℃で一度に全量加え、ＮａＨＣＯ３（４４７．００ｇ、５．３２ｍｏｌ）をフラスコに２０～３０℃で加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（６９７．００ｇ、３．１９ｍｏｌ）をフラスコに１０～２０℃で滴下して加えた。この混合物を２０～３０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０．０Ｌ）を反応混合物に加え、ＭＴＢＥ（１０．０Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０．０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して残渣を与えた。この残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８１０．００ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，４Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．００－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．７－（ヒドロキシメチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000330
スターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２保護付きの５０．０ＬのフラスコにＴＨＦ（２４．００Ｌ）を２０℃で加えた。７－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、３．１０ｋｇ、６．４６ｍｏｌ）をフラスコに２０℃で一度に全量加えた。ＴＢＡＦ（１．００Ｍ、６．４６Ｌ）をフラスコに２０℃で加え、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０．００Ｌ）に注入し、酢酸エチル（１０．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４５ｋｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４３（ｔ，１Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．００－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．３５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ－４．４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000331
５バッチを並行して実行した。オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーン付きの５．００ＬのジャケットフラスコにＭｅＣＮ（１．１０Ｌ）及びＨ２Ｏ（１．１０Ｌ）を１０℃で加えた。７－（ヒドロキシメチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、２８４．００ｇ、１．１８ｍｏｌ）をフラスコに１０℃で加えた。ＴＥＭＰＯ（７４．００ｇ、４７０．００ｍｍｏｌ）をフラスコに１０℃で一度に全量加え、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（９４７．００ｇ、２．９４ｍｏｌ）を反応物にＮ２下１０℃で少量ずつ１０回に分けてゆっくりと加えた。混合物をＮ２下２５℃で１２時間撹拌した。５つのバッチを合わせ、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（８．００Ｌ）にゆっくりと加え、２０℃で０．５時間撹拌した。次に飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を加え、ｐＨ＝１１に調整した。この混合物を石油エーテル（３．００Ｌ×２）で抽出し、この水溶液に１Ｎ ＨＣｌ（約２０．０Ｌ）を加え、ｐＨ＝３に調整した。混合物をＤＣＭ（５．００Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を（ヘプタン、２．００Ｌ、２０℃）から結晶化させて、この混合物をろ過し、ろ液ケーキをヘプタン（３００ｍＬ×２）で洗浄した。残渣を回収し、及び真空濃縮して、表題化合物（１．４０ｋｇ、４．４７ｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｔ，１Ｈ），１．７５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２６（ｍ，１０Ｈ），０．８１－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５１－０．７９（ｍ，１Ｈ），．０．４７－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：１５６．６［Ｍ－１００］＋．
ステップ－５．７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバモイル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000332
４バッチを並行して実行した。オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーンを備えた５．００ＬのジャケットフラスコにＤＣＭ（３．２０Ｌ）を加えた。４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－４、３１７．００ｇ、１．２４ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（３２１．００ｇ、２．４８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９７．００ｇ、１．５５ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２０９．００ｇ、１．５５ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（２３９．００ｇ、１．３０ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加え、得られた混合物をＮ２で３回パージした。反応混合物をＮ２下にて０～２５℃で２時間撹拌した。４つのバッチを合わせ、反応物をＨ２Ｏ（１０．００Ｌ）に注入し、酢酸エチル（１０．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５５ｋｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－１．７５（ｔ，１Ｈ），１．７３－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．４８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－６．Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023549123000333
スターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２保護を備えた３０．０Ｌフラスコに酢酸エチル（１０．００Ｌ）を加えた。７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバモイル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－５、１．５０ｋｇ、３．５７ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。反応混合物をＮ２で３回パージした。ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．５０Ｌ）をフラスコに０℃で加えた。反応物をＮ２下にて０～２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１．４０ｋｇ）を固体として得て、次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８３（ｓ，６Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ），１．０３－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－７．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000334
４バッチを並行して実行した。オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２バルーンを備えた５．００ＬのジャケットフラスコにＤＭＦ（３．００Ｌ）を０℃で加えた。Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド塩酸塩（ステップ－６、３１７．００ｇ、８６３．００ｍｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。ＤＩＰＥＡ（５０２．００ｇ、３．８８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９８．００ｇ、１．５５ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２０９．００ｇ、１．５５ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、Ｎ２でパージした。５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、３７０．００ｇ、１．０４ｍｏｌ）をフラスコに０℃で加え、得られた混合物をＮ２下にて０～３０℃で１２時間撹拌した。４つのバッチを合わせ、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０．００Ｌ）に注入し、酢酸エチル（１０．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｋｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．２５（ｍ，１１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２３－０．６４（ｍ，６Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７０．２［Ｍ＋１］＋．
ステップ－８．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000335
３バッチを並行して実行した。スターラー、滴下漏斗及び温度計、Ｎ２保護を備えた１０ＬのフラスコにＤＣＭ（５００．００ｍＬ）を２０℃で加えた。４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－７、５００ｇ、７４７ｍｍｏｌ、１．００当量）をフラスコにＮ２下２０℃で加えた。ＴＦＡ（１．２８ｋｇ、１１．２０ｍｏｌ）をフラスコに２０℃で加えた。この反応混合物をＮ２下にて２０～２５℃で２時間撹拌した。３つのバッチを合わせ、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０．００Ｌ）に注入し、酢酸エチル（１０．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた１．２０ｋｇの残渣をメタノール（３．００Ｌ）に溶解させて、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．００Ｌ）を５～１０℃でゆっくりと滴下して加え、この混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ（２．００Ｌ）溶液に注入し、酢酸エチル（４．００Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を（ＭＴＢＥ、２．００Ｌ、２５℃）から結晶化させて、この混合物をろ過し、ろ液ケーキをＭＴＢＥ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液ケーキを回収し、及び真空下で濃縮して、表題化合物（９７０．００ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）２．７９（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５４０．１［Ｍ＋１］＋．
ステップ－９．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例１６９－Ｂ）
Figure 2023549123000336
４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－８、１．１５ｋｇ、２．１３ｍｏｌ）をＰｒｅｐ－ＳＦＣを用いて分離した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ｐｒｅｐ ３５０
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ
グラジエント：Ｂ５５％
流速：２００ｍＬ／分
背圧：１００バール
カラム温度：３５℃
波長：２２０ｎｍ
サイクル時間：約１２．２分
試料調製：１１５０ｇ化合物を４７００ｍｌエタノールに溶解させた
注入：注入１回当たり１５ｍＬ
実施例１６９－Ｂ．表題化合物（４１１．００ｇ）は、固体として得られた。その保持時間は２１．６９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）２．７９（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：５４０．１［Ｍ＋１］＋．
実施例１７０－Ａ．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000337
ＨＯＢｔ（１５１．６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１５．１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１６４．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、２８０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８３．３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で２５Ｂから３５Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２４２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．００－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．４１（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．２．
代替的方法：実施例１７０－Ａ及び実施例１７０－Ｂのジアステレオマー混合物。（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000338
４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オールをステップ－５の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７０－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。
表題化合物の２つのジアステレオマーをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム
カラム寸法：３０×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＭｅＣＮ＝８１：１９から５１：４９、７分
流速：６０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例１７０－Ｂ．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
初めに溶出したジアステレオマー（１０．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．１５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．３７（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．３．
実施例１７０－Ａ．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
２番目に溶出したジアステレオマー（１１．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．００－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．３．
実施例１７１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000339
ステップ－１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000340
ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸メチル（１２．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１０、２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ－２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000341
水（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中のステップ－１からのそのままの１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸メチルの撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ－３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000342
ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（３－クロロフェニル）メタンアミン（１５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のステップ－２からのそのままの１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボン酸及びＤＩＰＥＡ（３１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。次にろ液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を使用する：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２１．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．００（ｍ，６Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．３．
実施例１７２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000343
２－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩をステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（９．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．４．
実施例１７３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000344
３－メチルピペリジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩をステップ－１の出発材料として使用し、及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌをステップ－２の試薬として代用したことを除いては、実施例１７１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（１０．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．３．
実施例１７４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000345
ステップ－１．４－（（３－クロロベンジル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000346
ＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（３－クロロフェニル）メタンアミン（２０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸カリウム（４０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ－２．Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000347
１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液をステップ－１からのそのままの４－（（３－クロロベンジル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに加え、得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ－３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000348
ＨＡＴＵ（６４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びステップ－２からのそのままのＮ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミドをＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１０、３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。次にろ液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（７．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．３．
実施例１７５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000349
３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（２４．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｓ，２Ｈ），４．８１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９－１．４８（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．３．
実施例１７６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000350
（５－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８７－１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．１５．
実施例１７７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000351
３－フルオロピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩をステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（４．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０２（ｍ，６Ｈ），５．２７－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．３．
実施例１７８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロ－ｌ５－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000352
（６－（トリフルオロ－ｌ５－メチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２４．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄ，１Ｈ），９．３６（ｍ，１Ｈ），９．２６－９．１６（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｄ，３Ｈ），４．７３（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６０－２．８９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３．
実施例１７９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000353
（５－クロロピリジン－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１４．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．３．
実施例１８０．Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000354
（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（４．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４７－０．９９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例１８１．Ｎ－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000355
（１Ｈ－インドール－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３．
実施例１８２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソキノリン－６－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000356
イソキノリン－６－イルメタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１２．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．５５（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．４０．
実施例１８３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000357
４－アミノ－１－フェニルピロリジン－２－オンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２４．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．４５．
実施例１８４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（クロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000358
クロマン－４－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体として得られた（１１．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），１．４３－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．４０．
実施例１８５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000359
（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１９．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．３．
実施例１８６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000360
１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（７．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．７６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．４．
実施例１８７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000361
（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１４．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．４．
実施例１８８．Ｎ－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000362
（１Ｈ－インドール－６－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（８．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３．
実施例１８９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000363
（５－メチルフラン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１３．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．９２－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），１．９５－１．６５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．３．
実施例１９０．Ｎ－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000364
（１Ｈ－インドール－４－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（５．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．４０．
実施例１９１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000365
５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（２０．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５－８．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３．
実施例１９２．Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000366
（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１４．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例１９３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000367
（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１３．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．３６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，３Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．３．
実施例１９４．Ｎ－（（１Ｈ－インドール－７－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000368
（１Ｈ－インドール－７－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（７．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２４－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３．
実施例１９５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000369
６－フルオロクロマン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１７．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．６８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．１０．
実施例１９６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－フェニルピペリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000370
１－フェニルピペリジン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１５．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．５７（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．４．
実施例１９７．Ｎ－（（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000371
（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製して、表題化合物（２．４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000372
（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製して、表題化合物（７．３ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000373
（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製して、表題化合物（１８．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２００．Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000374
１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１４、５６．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１１、１１８．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃でＴＩＭＥにわたり撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：６分で３３％Ｂから３３％Ｂ；検出：２５４ｎｍ）、表題化合物（４１．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｍ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１．Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000375
（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２３．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．４．
実施例２０２．Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000376
（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例２０３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000377
（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（４．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000378
ステップ－１．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000379
ＨＯＢｔ（４７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１５、５６．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０５、１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000380
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－２、９０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、次に溶液のｐＨをＤＩＰＥＡでｐＨ８に調整した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で２０％Ｂから４０％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（９．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000381
１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１２．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．４．
実施例２０６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000382
ＨＡＴＵ（３１．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（２６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を１００％ＥｔＯＡｃでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して、表題化合物（３５．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．５２－４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．３．
実施例２０７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000383
３－アミノ－１－フェニルピロリジン－２－オンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１２．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．４５．
実施例２０８．Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000384
５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．３．
実施例２０９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000385
（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１８．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３．
実施例２１０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000386
（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（５．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．７６－４．５３（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１３－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．６７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４．
実施例２１１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000387
（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．１０．
実施例２１２．Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000388
（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１１．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．６７－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例２１３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000389
５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１９．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１５．
実施例２１４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000390
（８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２２．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｄ，１Ｈ），８．５２－８．２８（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．４５．
実施例２１５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000391
（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１９．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），７．５４－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．５８－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４．
実施例２１６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000392
（２－メチル－１，３－ジオキサン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１９．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．７０（ｍ，７Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．４．
実施例２１７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000393
（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１６．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．７７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３．
実施例２１８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000394
（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４．
実施例２１９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000395
（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．４．
実施例２２０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000396
（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１８．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．４０．
実施例２２１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000397
（５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（９．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．０５．
実施例２２２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000398
１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（２０．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．４．
実施例２２３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000399
（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１２．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４．
実施例２２４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000400
２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１２．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．６３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．５．
実施例２２５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000401
（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７５－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３．
実施例２２６．Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000402
（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．３．
実施例２２７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000403
２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（２１．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４１－６．９４（ｍ，６Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．４．
実施例２２８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000404
５－（アミノメチル）－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２２．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．３．
実施例２２９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000405
（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２２．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．７９－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．４．
実施例２３０．Ｎ－（（２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000406
（２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１９．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．３８－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，３Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．３．
実施例２３１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２，２－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000407
４－アミノ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン２，２－ジオキシドを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１１．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，４Ｈ），５．６７－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３．
実施例２３２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000408
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１９．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．４．
実施例２３３．（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－シアノクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000409
（Ｓ）－４－アミノクロマン－６－カルボニトリルを出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１５．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．４．
実施例２３４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000410
５－アミノ－１－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１９．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．２５（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．４．
実施例２３５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000411
５－（アミノメチル）－１－メチルインドリン－２－オン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１８．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．４．
実施例２３６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000412
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１３．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．３．
実施例２３７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000413
５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２１．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．３．
実施例２３８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000414
（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１７．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．８９－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．３．
実施例２３９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000415
（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２４．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．９０－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．３．
実施例２４０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000416
４－アミノ－２－メチル－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（１９．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．４．
実施例２４１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000417
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．６５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．４．
実施例２４２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000418
５－（アミノメチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２２．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．６７－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．４．
実施例２４３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000419
（５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（９．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，３Ｈ），３．３０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．５９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．３．
実施例２４４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000420
４－アミノ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン二臭化水素酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（２２．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２３－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．４．
実施例２４５．実施例２４５－Ａ及び実施例２４５－Ｂのエナンチオマー混合物
実施例２４５－Ａ．（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000421
実施例２４５－Ｂ．（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000422
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸をステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドをエナンチオマーの固体混合物として得た（５．５ｍｇ、実施例２４５）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２４５－Ａ．初めに溶出した化合物（２．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は７．２４分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例２４５－Ｂ．２番目に溶出した化合物（１．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は９．８８分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４６．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロ－３－メチルシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000423
３－フルオロ－３－メチルシクロブタン－１－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（１７．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．３．
実施例２４７．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000424
５－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（１６．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．３．
実施例２４８．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000425
１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドをジアステレオマーの固体混合物として得た（１８．４ｍｇ、実施例２４８）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．４．
表題化合物の４つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離して、各々が２つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で２５分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２４８－Ａ．初めに溶出したピーク（５．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１７．０３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．４．
実施例２４８－Ｂ．２番目に溶出したピーク（５．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は２１．８７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．５８（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．５３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．４．
実施例２４９．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000426
６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－アミン（中間体５３２、５５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５０３、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５０Ｂから６６Ｂ；２２０ｎｍ）、１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドをジアステレオマーの固体混合物として得た（１２．０ｍｇ、実施例２４９）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．６０（ｍ，８Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の４つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離して、各々が２つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：Ｒｅｇ－ＡＤ
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、６５／３５ｖ／ｖ
流速：４５ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２４９－Ａ．初めに溶出したピーク（６７．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１２．５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．８０（ｍ，７Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．１１－１．６２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４９－Ｂ．２番目に溶出したピーク（６６．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１９．０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．８５－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．５４（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．４２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５０．Ｎ－（（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000427
（１Ｈ－インドール－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２０．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３．
実施例２５１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000428
６－メチルピリジン－２－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（６．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．３．
実施例２５２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－メトキシクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000429
３－メトキシクロマン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（１３．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．４．
実施例２５３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000430
１－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１７９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、エナンチオマーの固体混合物として得られた（９．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．０１－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４１（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．５７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．５．
実施例２５４．Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000431
（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（１８．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２．
実施例２５５．実施例２５５－Ａ及び実施例２５５－Ｂのエナンチオマー混合物
実施例２５５－Ａ．（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000432
実施例２５５－Ｂ．（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000433
２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチルをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。（Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドをエナンチオマーの固体混合物として得た（６．５ｍｇ、実施例２５５）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．５．
表題化合物の２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＩＰＡ＝８０：２０で１８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２５５－Ａ．初めに溶出した化合物（１．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は７．０２分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．５．
実施例２５５－Ｂ．２番目に溶出した化合物（０．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は１４．３２分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５６．実施例２５６－Ａ及び実施例２５６－Ｂのエナンチオマー混合物
実施例２５６－Ａ．（Ｓ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123000434
実施例２５６－Ｂ．（Ｒ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123000435
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸をステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。（Ｓ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド及び（Ｒ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミドをエナンチオマーの固体混合物として得た（４．３ｍｇ、実施例２５６）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．５．
表題化合物の２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２５６－Ａ．初めに溶出した化合物（１．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は９．５２分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．５．
実施例２５６－Ｂ．２番目に溶出した化合物（１．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は１７．１３分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．４．
実施例２５７．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000436
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５１２、２９７．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（１５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１３３．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８９．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（３００ｍｇ）を固体として得た（実施例２５７）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
これらの２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、９０／１０ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２５７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４１．３ｍｇ）は、固体として得られた。初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．６３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１２５．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．４５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000437
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000438
１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（１５５．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（２３９．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３９．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９８．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000439
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、溶液のｐＨ値をＤＩＰＥＡで８に調整した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000440
５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０７、１９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－２、２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２／１ｖ／ｖ）により精製し、次にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で３１％Ｂから４２％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５９．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000441
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５１２）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２５７－Ａ及び２５７－Ｂの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た（実施例２５９）。
これらの２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、７０／３０ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２５／２６０ｎｍ
実施例２５９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１７．６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２４－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（６０．０ｍｇ）は、固体として得られた。２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．１２－２．９８（ｓ，１Ｈ），２．２４－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．５９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６０．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000442
５，６－ジメチルピラジン－２－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（６．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２．
実施例２６１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000443
１Ｈ－インドール－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例１０３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、表題化合物（４．２ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６２．１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000444
１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（２９．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１７、６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次に残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１５分で２５％Ｂから３５％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６３．１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000445
ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１８、１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で６時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（１００ｍｇ）を固体として得た（実施例２６３）。
これらの２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ
カラム寸法：２０×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＭｅＯＨ ５１／４９から２１／７９ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２６３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（９．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．０４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（６．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．４６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．４３（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000446
４－アミノ－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。ジアステレオマーの混合物として単離された１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（実施例２６４）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム
カラム寸法：１９×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＭｅＣＮ
検出：２１０／２５４ｎｍ
実施例２６４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．６ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．９０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．５．
実施例２６４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（６．９ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），４．８２－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．３３（ｍ，１３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．４．
実施例２６５．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000447
２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（７．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９７－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．３．
実施例２６６．（２Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000448
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（中間体５３３、５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（１８．ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のＥＤＣＩ（３１．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドをジアステレオマー混合物として得た（実施例２６６）。
これらの４つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離して、各々が２つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩパックド
カラム寸法：２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ
グラジエント：水（０．１％ＦＡ）／ＭｅＣＮ、５７／４３から５４／４６ｖ／ｖ
流速：２５ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４
実施例２６６－Ａ．初めに溶出したピーク（２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１０．５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．７８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６６－Ｂ．２番目に溶出したピーク（２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１１．５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６７．Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000449
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸の中間体５１８を出発材料として使用したことを除いては、実施例２６２の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１２分で２０％Ｂから３０％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，５Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000450
ＨＡＴＵ（１２８．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（中間体５１９、６３．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５２０、５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水、９５／５から５／９５ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１９．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６９．Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000451
１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１８）及び１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１４）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２６２の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を初めにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製し、次にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で２０％Ｂから３５％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７０．１－［５－（５－クロロ－２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000452
ＨＯＢｔ（１１．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１６．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１－［５－（５－クロロ－２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５２１、２４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に１－（３－クロロフェニル）メタンアミン（１１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を初めにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製し、次にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ、３０×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で３５％Ｂから５２％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．８１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．１３－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７１．１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000453
１－（１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例２６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２０％Ｂから３３％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（９．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７２．Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000454
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１１）及び１－（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（中間体５２２）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２７０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を初めにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製し、次にＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で３４％Ｂから５０％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３１．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，３Ｈ），２．０８－１．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７３．（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000455
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸をステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（２．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．３．
実施例２７４．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000456
ステップ－１．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000457
ＳＯＣｌ２（１．００ｍＬ）を５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１０、９０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２７４．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）中の２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（６０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２８．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌し、完了次第、真空下で濃縮した。残渣を更なる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ－２．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000458
水（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４４．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を３０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ－３．１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000459
ＨＡＴＵ（１９９．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（３－クロロフェニル）メタンアミン（５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－２）及びＤＩＰＥＡ（１３７．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を３０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。次にろ液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を使用する：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３．６ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４９－６．７０（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１．
実施例２７５．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000460
メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミンをステップ－５の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７０－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物が固体として生じた（２１０．０ｍｇ、実施例２７５）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．４．
表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＩＰＡ＝７０：３０で１９分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２１０／２６０ｎｍ
実施例２７５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３５．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．１０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．６５（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．４．
実施例２７５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１２８．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．６５（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．４．
実施例２７６．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000461
ＥＤＣＩ（１６５．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（中間体５２３、２０２．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（中間体５１１、２００．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２２．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１６２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３．
実施例２７７．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000462
ステップ－１．３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－カルボニトリル
Figure 2023549123000463
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（４．５１ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．００ｍＬ）をＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の１－メチルインダゾール－５－カルボニトリル（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を７０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２３．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．１．
ステップ－２．１－（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000464
Ｐｄ／Ｃ（３００．０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－カルボニトリル（ステップ－１、６００．０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を水素雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４８．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．１．
ステップ－３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［［（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000465
ＨＯＢｔ（１３５．７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９２．６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及び１－（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メタンアミン（１５０．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（２５６．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２４．５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４９．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２．
ステップ－４．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000466
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［［（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メチル］カルバモイル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４９．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．２．
ステップ－５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000467
ＨＯＢｔ（４４．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）メチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（９６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５１３、６０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８．１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；グラジエント：１０分で６１％Ｂから７１％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）、表題化合物（４２．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．０５（ｍ，５Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１５－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．６７（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．２．
実施例２７８．Ｎ－（（３，３－ジメチルインドリン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000468
ステップ－１．５－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン
Figure 2023549123000469
ＴＨＦ中ＢＨ３（１Ｍ、２１．００ｍＬ）を２５℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－オン（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．０．
ステップ－２．５－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000470
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン（ステップ－１、６６０．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１．
ステップ－３．５－シアノ－３，３－ジメチルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000471
Ｚｎ（ＣＮ）２（２２０．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．６１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３，３－ジメチル－２Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、５１０．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．２．
ステップ－４．５－（アミノメチル）－３，３－ジメチルインドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000472
Ｐｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の５－シアノ－３，３－ジメチル－２Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、２００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。固体をろ去した。次にこの溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．２．
ステップ－５．５－［（［１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］ホルムアミド）メチル］－３，３－ジメチル－２Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2023549123000473
ＨＡＴＵ（８５．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５－（アミノメチル）－３，３－ジメチル－２Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－４、５２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（７８．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．３．
ステップ－６．Ｎ－（（３，３－ジメチルインドリン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000474
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の５－［（［１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－イル］ホルムアミド）メチル］－３，３－ジメチル－２Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－５、１５０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１）：カラム、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＣＮ（７分で２５％から５５％）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３３．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．２．
実施例２７９．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000475
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2023549123000476
ＥＤＣＩ（１８５．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（１９０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５３８、１３０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９０．０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．２．
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
Figure 2023549123000477
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．９９当量）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ－５、１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、水に溶解させて、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．１．
ステップ－３．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000478
ＥＤＣＩ（８９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（６８．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（ステップ－７、１０５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１９．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０％Ｂから５０％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６６．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｄ，２Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．２．
実施例２８０．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000479
６－（トリフルオロメチル）オキサン－３－アミン（中間体５３２）をステップ－５の出発材料として使用したことを除いては、実施例１７０－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドと（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドと（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドと（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドとの４つのジアステレオマーの混合物（実施例２８０）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２８０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．８１分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２．
実施例２８０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１８．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．２５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，５Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．２７－１．８６（ｍ，９Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２．
実施例２８０－Ｃ．３番目に溶出したジアステレオマー（１．６ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．５３分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２．
実施例２８０－Ｄ．４番目に溶出したジアステレオマー（１０．９ｍｇ）は、固体として得られた。
４番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１７．５７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４５－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，５Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，９Ｈ），２．５０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２．
実施例２８１．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000480
ステップ－１．５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023549123000481
ＰＭＢＣｌ（０．９６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．２．
ステップ－２．１－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 2023549123000482
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（１．６３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を２５℃でＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルインダゾール（ステップ－１、５００．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．１．
ステップ－３．１－（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－アミン
Figure 2023549123000483
ＮＨ４ＯＡｃ（１９６．０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）中の１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルインダゾール－５－イル］エタノン（ステップ－２、１５０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（１６０．０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．３．
ステップ－４．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルインダゾール－５－イル］エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000484
ＥＤＣＩ（２３．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルインダゾール－５－イル］エタンアミン（ステップ－３、６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（７０．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．１．
ステップ－５．１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000485
ＴｆＯＨ（１．５０ｍＬ）を２５℃でＴＦＡ（３．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチルインダゾール－５－イル］エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－４、６０．０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で１０％から９５％のグラジエント；検出器ＵＶ２５４ｎｍ）、表題化合物（１７．４ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．１．
実施例２８２．９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000486
ステップ－１．９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000487
ＨＡＴＵ（５５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボン酸メチル（２８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、５３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１８時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を３０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５１．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．５．
ステップ－２．９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000488
１Ｍ ＬｉＯＨ（２９２．５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１．００ｍｌ）及び水（１．００ｍｌ）中の９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボン酸メチル（ステップ－１、５２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１８時間撹拌した。酢酸を加えることによりｐＨをｐＨ５に調整した。得られた混合物を濃縮し、更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．３．
ステップ－３．９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000489
ＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボン酸（ステップ－３、５０．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０．８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で２２時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を７０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６８６．５．
ステップ－４．９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000490
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（２３．００ｍＬ）中の９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド（ステップ－３、６４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１５時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を５－１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９５－８．３１（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．９３－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．９９（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．８２－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．５９－１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．３．
実施例２８３．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000491
ＨＯＢｔ（５７．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（７４．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２４、１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮し、次に残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた残渣を得た。次に得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で２６％Ｂから３８％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５６．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．０１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，３Ｈ），２．１５－１．４１（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３．
実施例２８４．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000492
ＥＤＣＩ（８０．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１４、６９．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２４、１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：８分で２５％Ｂから３７％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３０．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．５４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．６２（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．２．
実施例２８５．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000493
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８）及び１－（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（中間体５２２）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２６６の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：７分で３８％Ｂから５２％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（９．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，８Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８６－Ａ．（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000494
実施例２８６－Ｂ．（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000495
ＨＯＢｔ（１４０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９８．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（２２７．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の４－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５３４、２７０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６７．９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドがジアステレオマーの固体混合物として生じた。
表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２８６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３４．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．７５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．００（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．１７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．３．
実施例２８６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４１．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は５．７５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．０７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．１５－１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．３６－０．５０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．１．
実施例２８７－Ａ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000496
実施例２８７－Ｂ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000497
（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸と（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸との混合物（中間体５２６）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２８３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物を固体として得た。
表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２８７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４１．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．３５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３．
実施例２８７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３９．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．１６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．５２－１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．３．
実施例２８８－Ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000498
実施例２８８－Ｂ．（Ｒ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000499
ＥＤＣＩ（９２．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び１－（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（中間体５１４、７２．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７、１５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５５．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で３５Ｂから６０Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドと（Ｒ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドとのエナンチオマー混合物を固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．２．
表題化合物の２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で３０分間保持
流速：１５ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２８８－Ａ．初めに溶出したエナンチオマー（１０．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は１４．６２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２．
実施例２８８－Ｂ．２番目に溶出したエナンチオマー（１０．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したエナンチオマーの保持時間は２１．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，２Ｈ），０．７４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２．
実施例２８９．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000500
６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（中間体５３２）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２８３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドをジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例２８９）。
表題化合物の４つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（８ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２分間保持
流速：５０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２８９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７５分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２．
実施例２８９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１５．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．８３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ），２．２６－１．６６（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２．
実施例２８９－Ｃ．３番目に溶出したジアステレオマー（１６．０ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ），２．２３－１．６３（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２．
実施例２８９－Ｄ．４番目に溶出したジアステレオマー（３．０ｍｇ）は、固体として得られた。
４番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１７．８０分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２．
実施例２９０．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000501
ＨＡＴＵ（１１２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１－［３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタンアミン（４８．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドをジアステレオマーの固体混合物として得た（１２５．８ｍｇ、実施例２９０）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．００（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．３．
表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４６．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．４３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．４２－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．２．
実施例２９０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４５．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．５０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．４２－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．２．
実施例２９１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000502
ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１，１－ジメチルシリナン－４－アミン塩酸塩（２１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、２９．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を３０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。次にろ液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２０．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．４．
実施例２９２．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000503
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２４）及び４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５１６）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２７６の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（１５０ｍｇ、実施例２９２）固体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
これらの２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、８０／２０ｖ／ｖ
流速：１７ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６９．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．６４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．４２（ｍ，１４Ｈ），１．４４－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１５．７ｍｇ）は、固体として得られた。２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．０２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３３－１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．５９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９３－Ａ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000504
実施例２９３－Ｂ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000505
実施例２９３－Ｃ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000506
実施例２９３－Ｄ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000507
ＨＡＴＵ（１２７．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５１６、８８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６－Ｂ、８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドの混合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドと（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドとの２つのジアステレオマー（８０．０ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、９０／１０ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．８８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），１．１０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２８．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．０５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，３Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｍ），２．１４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，２Ｈ），０．７３（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
別途、同様の反応で、（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸の混合物（中間体５２６－Ａ）を４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５１６）と反応させて、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドと（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドとの混合物を得た（ｘｘｍｇ）。
（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドの２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、９０／１０ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９３－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（５．１ｍｇ）は、固体として得られた。初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．０３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．４３－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９３－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（２８．６ｍｇ）は、固体として得られた。２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９４．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000508
４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５１６）及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（１４０ｍｇ、実施例２９４）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物のジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、８０／２０ｖ／ｖ
流速：１７ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（７１．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３７－４．９０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．５６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５１－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．２６－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．３９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９５．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000509
８－アミノ－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３０１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（実施例２９５）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム
カラム寸法：１９×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）：ＭｅＣＮ
検出：２１０／２５４ｎｍ
実施例２９５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．９ｍｇ）は、固体として得られた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．２ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．５２（ｍ，１７Ｈ），１．４７－１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．４．
実施例２９６．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000510
ステップ－１．（Ｒ）－３－［４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000511
ＥＤＣＩ（２１７．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１５３．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７、１７０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000512
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－［４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、２７０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次にこの溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000513
１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（９４．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇ３（６８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６５．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣を初めにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１ｖ／ｖ）により精製し、次に逆相カラムクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：３０分で１０％Ｂから５０％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物（０．５ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９７．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000514
１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（中間体５２３）及び（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２７６の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で２０％Ｂから２０％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４－１３．９１（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２４－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．１２－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９８．（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000515
ステップ－１．１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000516
ＥＤＣＩ（６７１．７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７３．８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、及び２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、４４８．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５２．９ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．７．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000517
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９６．６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）及びＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、４２０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、次にＨＣｌ水溶液を加えることにより、ｐＨを６に調整した。沈殿した固体をろ過によって回収し、及び水で洗浄した。得られた固体を減圧下でオーブン乾燥させて、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．７．
ステップ－３．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000518
ＨＡＴＵ（３９４．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１５１．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－２、３５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６７．９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６７２．８．
ステップ－４．（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000519
ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の（１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、４２０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０．０ｍｇ、実施例２９８）を、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマーの固体混合物として得た（３８０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．５．
表題化合物の８つのジアステレオマーをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離して、各々が４つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム
カラム寸法：１９×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ
検出：２２０／２５４ｎｍ
初めに溶出したピーク（１５．０ｍｇ）の保持時間は１１．１３分であった。
２番目に溶出したピーク（２００．０ｍｇ）の保持時間は１２．３２分であった。
表題化合物の４つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＨＰＬＣからの最初の画分（１５．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離して、各々が２つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム
カラム寸法：１．９×１５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン：ＩＰＡ＝８５：１５で１９．５分間保持
流速：１５ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９８－Ａ．初めに溶出したピーク（２．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１１．２５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．５．
実施例２９８－Ｂ．２番目に溶出したピーク（２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１６．５６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．５．
表題化合物の４つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＨＰＬＣからの第２の画分（２００．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離して、各々が２つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ
検出：２１５／２６０ｎｍ
初めに溶出したピーク（１５０．０ｍｇ）の保持時間は１０．８９分であった。
２番目に溶出したピーク（３０．０ｍｇ）の保持時間は２１．５６分であった。
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣからの最初の画分（１５０．０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＳＦＣを用いて分離した。
カラム：Ｎ－Ｌｕｘ ３ｕ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム
カラム寸法：０．４６×１０ｃｍ、３μｍ
移動相：ＥｔＯＨ（４．０分で１０％から５０％、５０％で２分間保持）
流速：２ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
出口圧力：１００バール
実施例２９８－Ｃ．初めに溶出した化合物（３６．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は２．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．１．
実施例２９８－Ｄ．２番目に溶出した化合物（３３．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は２．６９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．１．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣからの第２の画分（３０．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３カラム
カラム寸法：０．４６×５ｃｍ、３μｍ
移動相：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９８－Ｅ．初めに溶出した化合物（７．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は２．３６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３．
実施例２９８－Ｆ．２番目に溶出した化合物（７．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は４．６５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３．
実施例２９９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000520
ステップ－１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000521
１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン（中間体５２８－Ａ、１３９．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２９、３００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９１．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次に水で希釈して、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000522
ＴＦＡ（７４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－１、２２０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（１３０ｍｇ、実施例２９９）を固体として得た。
表題化合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、各々が２つのジアステレオマーを含有する２つの画分を生じさせた。
カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８
カラム寸法：２０×２５０ｍｍ、５μｍ
グラジエント：水（１ｍＭ ＦＡ）／ＭｅＣＮ、９０／１０から３５／６５ｖ／ｖ
流速：２５ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２５４ｎｍ
実施例２９９－Ａ．初めに溶出したピーク（３０ｍｇ）は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５１－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９９－Ｂ．２番目に溶出したピーク（６５．０ｍｇ）は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｔ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，１Ｈ），２．１７－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
初めに溶出したピーク（実施例２９９－Ａ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて更に精製して、２つのジアステレオマーを分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＥｔＯＨ、８０／４０ｖ／ｖ
流速：２８ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９９－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（６．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．０８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９９－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（６．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．１７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２番目に溶出したピーク（実施例２９９－Ｂ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて更に精製して、２つのジアステレオマーを分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：Ｈｅｘ（１０ｍＭ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＩＰＡ、７０／３０ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例２９９－Ｅ．初めに溶出したジアステレオマー（１６．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．９８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｔ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，１Ｈ），２．２２－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９９－Ｆ．２番目に溶出したジアステレオマー（１８．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．１１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４７－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３００－Ａ．（Ｒ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000523
ＨＡＴＵ（１３４．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（６６．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（実施例３０８、ステップ－３ｂ、８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９１．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、逆相カラムクロマトグラフィーにより更に精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で１５Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０－０．５５（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２．
実施例３００－Ｂ．（Ｓ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000524
（７Ｓ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（実施例３０８、ステップ－３ａ）を出発材料として使用したことを除いては、実施例１１９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（６．０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０－０．５２（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２．
実施例３０１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000525
ステップ－１．（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000526
トリメチル（ペルフルオロエチル）シラン（１．１０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．５３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。次にこの溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次に反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解させて、及び水で抽出した。水層をＤＣＭで更に抽出し、有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖから１．５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（４０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－２．４－アミノ－１－（ペルフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩
Figure 2023549123000527
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８８．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を２２℃で１，４－ジオキサン（０．６０ｍＬ）中の（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を４８時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．１．
ステップ－３．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000528
ＨＯＢｔ（２２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－１－（ペルフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（ステップ－２、３１．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、３６．０ｍｇ、９６．０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、及びＥｔＯＡｃ／水（１／１ｖ／ｖ）で希釈して水及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（３２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．４３（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．１．
実施例３０２．（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000529
ＨＯＢｔ（８１．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキサン－１－アミン（中間体５３０、７９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、１５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８．９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製し、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（１５０．０ｍｇ、実施例３０２）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物のジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＭｅＯＨ、９０／１０ｖ／ｖ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４２．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．８１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．２６－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．７３（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４３．９ｍｇ）は、固体として得られた。２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．６８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．２４－５．６３（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．１５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０３．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000530
ＥＤＣＩ（１０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５３５－Ａ、９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、１４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１２分で２０％Ｂから３０％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物をジアステレオマーの固体混合物として得た（２．６ｍｇ、実施例３０３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．６０（ｄ，６Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．２．
表題化合物の２つのジアステレオマー（１００．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（８４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．０４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３０－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．４４（ｍ，１６Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．３．
実施例３０３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７４分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．３．
実施例３０４．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000531
ＥＤＣＩ（６０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５３１、５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、７８．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１２分で３０％Ｂから４０％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（６２ｍｇ、実施例３０４）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．４６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
これらの２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
グラジエント：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）／ＩＰＡ
流速：２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）：２２０／２５４
実施例３０４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．５２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．７６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．２３－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000532
ステップ－１．５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000533
ＮａＨ（２０９．０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（９００．０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次にＳＥＭＣｌ（０．９３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８３０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000534
５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸（６４０．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６５．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、８４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を窒素雰囲気下７０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000535
ＡｌＭｅ３（１Ｍ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてトルエン（３ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドの混合物（中間体５３６、２５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。この溶液を窒素雰囲気下２５℃で１時間撹拌し、次に５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌し、次にＡｌＭｅ３（１Ｍ、２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌し、次にＭｅＯＨを加え、次に溶液を減圧下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄し、次に有機層を真空下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１２分で３５％Ｂから４７％Ｂ；検出：２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０６．ジアステレオマー混合物（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000536
ＨＡＴＵ（６９０．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン（中間体５２８－Ｂ、２００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、５００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド、及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（実施例３０６）を、各々が２つのジアステレオマーを含有する２画分で得た。
実施例３０６－Ａ．初めに溶出したスポット（２４０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１６－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．５５（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．４．
実施例３０６－Ｂ．２番目に溶出したスポット（５５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０－１．２３（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．９．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの初めに溶出したスポット（２４０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で３０分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０６－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（１４．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．９７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．１６－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．５５（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．３．
実施例３０６－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（１４．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２５．５４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．４０－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．５５（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．４．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの２番目に溶出したスポット（５５ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０６－Ｅ．初めに溶出したジアステレオマー（１８．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．３６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５２－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１３－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１９－１．８５（ｍ，９Ｈ），１．８３－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．３．
実施例３０６－Ｆ．２番目に溶出したジアステレオマー（１６．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．７４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．４５－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．８６（ｍ，１１Ｈ），１．８５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．９．
実施例３０７．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000537
ＨＡＴＵ（４５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（中間体５３７、４８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２２℃でＤＭＦ（０．４６ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９４．０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１６時間加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、及びＥｔＯＡｃ／水（１／１ｖ／ｖ）で希釈して水及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））により精製して、表題化合物（４４．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。
実施例３０８－Ａ．実施例３０８－Ｃ及び実施例３０８－Ｄのジアステレオマー混合物
実施例３０８－Ｂ．実施例３０８－Ｅ及び実施例３０８－Ｆのジアステレオマー混合物
実施例３０８－Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000538
実施例３０８－Ｄ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000539
実施例３０８－Ｅ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000540
実施例３０８－Ｆ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000541
ステップ－１．４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000542
ＨＯＢｔ（４９６．３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０４．１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、及び４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（５５４．０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：２２５３６３０－２６－９、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５３８、５００．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５８ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水中ＮＨ３ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；１０分で２０から３０％Ｂのグラジエント；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（４００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２．
ステップ－２．（７Ｓ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル及び（７Ｒ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000543
４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－１、６００．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の２つのエナンチオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：３２ｍＬ／分；グラジエント：３０分で５０Ｂから５０Ｂ；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ）。初めに溶出した化合物（（７Ｓ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸）は、固体として得られ（３００．０ｍｇ）、保持時間は１２．２６分であった。２番目に溶出した化合物（（７Ｒ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸）は、固体として得られ（２７０．０ｍｇ）、保持時間は２３．８１分であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２．
ステップ－３ａ．（７Ｓ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000544
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６．１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－２、１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ水溶液を加えることにより、ｐＨを３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．２．
ステップ－３ｂ．（７Ｒ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000545
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３．１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－２、１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＨＣｌ水溶液を加えることにより、ｐＨを３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．２．
ステップ－４ａ．（Ｓ）－Ｎ－（４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000546
ＨＯＢｔ（７７．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０９．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（８８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－３ａ、１３０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４６．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３０８－Ａ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．４２－０．６３（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３．
ステップ－４ｂ．（Ｒ）－Ｎ－（４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000547
ＨＯＢｔ（８９．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（１０２．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－３ｂ、１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８４．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３０８－Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．４４－１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１４－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．２．
ステップ－５ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000548
実施例３０８－Ａからの２つのジアステレオマーの混合物（ステップ－４ａ、１２０．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０で４２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０８－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（４７．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．３３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．５８（ｍ，１１Ｈ），１．３９－０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３．
実施例３０８－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（０．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２０．１４分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．１．
ステップ－５ｂ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000549
実施例３０８－Ｂからの２つのジアステレオマーの混合物（ステップ－４ｂ、１１０．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０８－Ｅ．初めに溶出したジアステレオマー（（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（３６．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．８９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．４２－１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３．
実施例３０８－Ｆ．２番目に溶出したジアステレオマー（（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（０．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．４４分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ：５３５．１．
実施例３０９－Ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000550
実施例３０９－Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000551
実施例３０９－Ｃ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000552
実施例３０９－Ｄ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000553
ステップ－１ａ．（Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000554
ＨＯＢｔ（４８．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（１３９．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（実施例３０８、ステップ－３ａ、８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５１．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．２．
ステップ－１ｂ．（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000555
ＨＯＢｔ（５９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（５８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（７Ｒ）－４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（実施例３０８、ステップ－３ｂ、１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８９．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．３．
ステップ－２ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000556
ステップ－１ａからの表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１０分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（１８．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は３．２７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，３Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．５８（ｍ，１１Ｈ），１．３２－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．７６－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．３．
実施例３０９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（２７．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．６５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０４－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０－０．５０（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．３．
ステップ－２ｂ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000557
ステップ－１ｂからの表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０で２１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３０９－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシアム）（９．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．４３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９３－０．６２（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．０．
実施例３０９－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）（２３．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．３７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２－０．５７（ｍ，１４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．０．
実施例３１０．４－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000558
ステップ－１．４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル及び５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000559
ＳＥＭＣｌ（０．４９ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（４０．００ｍｌ）中の４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（５００．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７９．０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮した残渣を１０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（４１６．０ｍｇ）を油として得て（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．５）、及び５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（１６９．０ｍｇ）を油として得た（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．５）。
ステップ－２．４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000560
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１９．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（６３．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（ステップ－１、１５０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（１２０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び１，４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１６４．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物に窒素を５分間スパージした。次に、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。脱気した水（０．４ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ブラインで洗浄した。濃縮した残渣を２０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４９．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．５．
ステップ－３．４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸
Figure 2023549123000561
ＬｉＯＨ（水中１Ｍ、４６．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（ステップ－２、５．８０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることにより、ｐＨを２に調整した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０－３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．５．
ステップ－４．４－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000562
ＨＡＴＵ（３．９ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３．３ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（ステップ－３、２．４ｍｇ、６．９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び濃縮した。濃縮した残渣にＤＣＭ（１．００ｍＬ）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２３℃で３０分間撹拌した。残渣を０－４０％水／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物（２．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．８３（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，１１Ｈ），１．１９－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９０－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．６．
実施例３１１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000563
ＥＤＣＩ（１６０．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３．１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン（中間体５２８－Ｂ、３０５．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２４、２００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３２．８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１ｖ／ｖ）により精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（実施例３１１）を、各々が２つのジアステレオマーを含有する２画分で得た。最初の画分（２６３．０ｍｇ）は、固体として得られ（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．２）、及び第２の画分（９３．０ｍｇ）は、固体として得られた（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．２）。
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの最初の画分（２６３．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で３３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３１１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４３．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．６４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１９－１３．７４（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．４４－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｓ，７Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．２．
実施例３１１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４４．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．９２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１９－１３．７４（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３９－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，７Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．２．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの第２の画分（９３．０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＢＴＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で３８分間保持
流速：１３ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３１１－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（４．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．０５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，７Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．２．
実施例３１１－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２９．１３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．３８－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．２．
実施例３１２－Ａ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000564
実施例３１２－Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000565
ＨＡＴＵ（２７０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（中間体５３５－Ｂ、１００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７、１７７．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８４．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物を固体として得た（１９０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．３．
表題化合物の２つのジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１４分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３１２－Ａ．初めに溶出した化合物（３２．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は５．７１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．３．
実施例３１２－Ｂ．２番目に溶出した化合物（３５．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は１０．２３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．３．
実施例３１３－Ａ．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000566
実施例３１３－Ｂ．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000567
４－（アミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例２８８の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドがエナンチオマーの固体混合物として生じた（１２０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．３．
表題化合物の２つのエナンチオマーをＰｒｅｐ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３・ＭＥＯＨ）：ＩＰＡ＝７０：３０で２５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３１３－Ａ．初めに溶出した化合物（３５．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出した化合物の保持時間は７．１２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１３．８４（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７－０．７６（ｍ，１５Ｈ），０．６９－０．４７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．３．
実施例３１３－Ｂ．２番目に溶出した化合物（３８．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出した化合物の保持時間は１７．６５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４－１３．８４（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７－０．７６（ｍ，１５Ｈ），０．６９－０．４７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２．
実施例３１４．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000568
ステップ－１．５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123000569
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（中間体５０６、ステップ－１、２．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることにより、ｐＨを５に調整した。固体をろ過によって回収し、及び真空下で濃縮し、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．０．
ステップ－２．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000570
ＨＯＢｔ（１．４１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．００ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（１．７０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－１、２．２３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６９ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．００ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．２．
ステップ－３．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸
Figure 2023549123000571
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ベンジル（ステップ－２、２．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることにより、ｐＨを５に調整した。固体をろ過によって回収し、及び真空下で濃縮し、表題化合物（１．６０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．１．
ステップ－４．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000572
ＨＯＢｔ（８８４．０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（９１９．０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－（５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（ステップ－３、１．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８１ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．６４－１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６２５．２．
ステップ－５．（３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバモイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸
Figure 2023549123000573
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３０３．０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて１，４－ジオキサン（３２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－４、６４０．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（５２３．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。この得られた残渣を溶液として次のステップで直接使用した。
ステップ－６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000574
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の（３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバモイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（ステップ－５、１，４－ジオキサン中１．０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，３－ジメチルピリジン（２４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。次にろ液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（以下の条件を用いる：カラム：ｗｅｌＦｌａｓｈ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、１２０ｇ；移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１５分で４０％Ｂから８５％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）。２滴の濃ＨＣｌをＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の精製した残渣の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をろ過した。ろ液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、１９×１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；検出器、ＵＶ２１０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．７８（ｍ，１１Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．５．
実施例３１５．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000575
４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンをステップ－６の出発材料として使用したことを除いては、実施例３１４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（６．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９－１．５５（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．３．
実施例３１６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000576
４－ブロモ－２－エチルピリジンをステップ－６の出発材料として使用したことを除いては、実施例３１４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（９．７ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．８０－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．４．
実施例３１７．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000577
（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノールをステップ－６の出発材料として使用したことを除いては、実施例３１４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。表題化合物は、固体として得られた（９．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．４３（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．４．
実施例３１８．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000578
ステップ－１．（３－オキソ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000579
メタンスルホン酸（９８．１μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＥ（４．００ｍＬ）中の（４－エチニル－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（これは国際公開第２００４００２９９２号パンフレットに従って調製したものであり、これは市販もされている）（２４１．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ＡｕＮＴｆ２（５１．０ｍｇ、５０．４μｍｏｌ）及び８－エチルキノリン１－オキシド（３４９．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、２２℃に加温し、及び３時間撹拌した。次に得られた溶液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１／４ｖ／ｖから３／７ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（１７０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－２．（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000580
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５０４．０μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５２６．０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の（３－オキソ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１４５．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。次にこの溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、３０分間撹拌し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（３／７ｖ／ｖから１／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（１１０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１１Ｈ）．
ステップ－３．（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000581
ＮａＨ（５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＴＨＦ（１．１０ｍＬ）中の（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、３７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＣＳ２（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＭｅＩ（０．０２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で４時間撹拌した。次にこの溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物のジアステレオマー混合物（２６．０ｍｇ）を油として得て、これを更なる精製なしに使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．１．
ステップ－４．（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000582
１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン（４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を２２℃でトルエン（１．７０ｍＬ）中の（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１／９ｖ／ｖから３／７ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（１３．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．２７（ｍ，１０Ｈ）．
ステップ－５．２，２，２－トリフルオロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－ｌ５－アザンイル）エタン－１－オン
Figure 2023549123000583
ＴＦＡ（３２．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．１１ｍＬ）中の（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－４、１３．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４．５時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、高真空下で更に乾燥させた。表題化合物のジアステレオマー混合物を含有する得られた残渣（１４．０ｍｇ）を更なる精製なしに次のステップに直接使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．１．
ステップ－６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000584
ＨＡＴＵ（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（ステップ－５、１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））により精製し、その後、得られた残渣をＤＣＭに溶解させて、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣに供し、最後に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））に供して、表題化合物（３．３ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．２４（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６６．２．
実施例３１９．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000585
ステップ－１．１１－フルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オン
Figure 2023549123000586
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オン（３７０．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃でＴＨＦ（１４．３０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を４０分間撹拌した後、ＮＦＳＩ（５００．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の溶液として加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（０／１ｖ／ｖから４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３４．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．０６（ｄｔ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．６６（ｍ，８Ｈ）．
ステップ－２．１１－フルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オール
Figure 2023549123000587
ＮａＢＨ４（４６．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（５．０８ｍＬ）中の１１－フルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オン（ステップ－１、２３４．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９／１ｖ／ｖから４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（１９１．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１７－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），１．９７－１．５４（ｍ，８Ｈ）．
ステップ－３．１１，１２－ジフルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン
Figure 2023549123000588
ＤＡＳＴ（０．１９ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．３２ｍＬ）中の１１－フルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－１２－オール（ステップ－２、１７０．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の撹拌溶液に滴下して加えた。水層をＤＣＭで更に抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１／０ｖ／ｖから９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（２３ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８７（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．６２（ｍ，８Ｈ）．
ステップ－４．３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オン
Figure 2023549123000589
ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１５．０μｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．２６ｍＬ）中の１１，１２－ジフルオロ－１，４，９－トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン（ステップ－３、３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物のジアステレオマー混合物（２４．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３７－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｑｄ，２Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－５．３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オンオキシム
Figure 2023549123000590
３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（ステップ－４、２４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）中の溶液として２２℃でＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（９．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖから３／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマー混合物（７．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０．
ステップ－６．（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000591
ＮａＢＨ４（１０．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（０．６８ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－オンオキシム（ステップ－５、７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃に４．５時間加温した。Ｂｏｃ２Ｏ（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ブラインでクエンチし、次に減圧下で濃縮した。この水溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（１０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３１－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．００－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），１．９８－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－７．２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド－－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－ｌ４－アザン
Figure 2023549123000592
ＴＦＡ（２６．０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．２１ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－６、１０．０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物のジアステレオマー混合物（１０．５ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１．
ステップ－８．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000593
ＨＡＴＵ（１１．２ｍｇ、２９．４μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド－－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－ｌ４－アザン（ステップ－７、１０．６ｍｇ、３４．７３μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、１０．０ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））により精製して、表題化合物（６．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．４５－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１９－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１１－０．９９（ｍ，１６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．２．
実施例３２０．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000594
ステップ－１．２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド、４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミニウム塩
Figure 2023549123000595
ＴＦＡ（０．０８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（０．２１ｍＬ）中の（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５４０、３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物のジアステレオマー混合物（３１．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１．
ステップ－２．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000596
ＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（ステップ－１、３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、２５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水及びブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））により精製して、表題化合物（１９．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，０．５Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，０．５Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．２２（ｍ，１７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．１．
実施例３２１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000597
（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ）を出発材料として使用したことを除いては、実施例３１１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（実施例３２１）を、各々が２つのジアステレオマーを含有する２画分で得た。最初の画分（９０．０ｍｇ）は、油として得られ（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．２）、及び第２の画分（２３．０ｍｇ）は、油として得られた（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．２）。
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの最初の画分（９０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０で２７分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２８．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２４．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２０．０９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの第２の画分（２３．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２１－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（３．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．４０分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２１－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．３０分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２２．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000598
（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ｂ）を出発材料として使用したことを除いては、実施例３１１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（実施例３２２）を、各々が２つのジアステレオマーを含有する２画分で得た。最初の画分（９０．０ｍｇ）は、油として得られ（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び第２の画分（１．０ｍｇ）は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた（実施例３２２－Ｃ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの最初の画分（９０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝９５：５で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２０．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．９３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．２８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄ，１Ｈ），２．０１－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．０９－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１７．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．７１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２３．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000599
ステップ－１．（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000600
Ｋ２ＣＯ３（６．００ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（２．００ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．３０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３．６０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000601
ＮａＨ（３９．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（ステップ－１、３００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ヨードエタン（６４３．７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000602
Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－２、１３０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ去した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（７Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000603
ＨＯＢｔ（５６．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－３、７６．４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６、９９．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（７Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（５７．０ｍｇ）をジアステレオマーの油混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（５７．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０で１２分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．３５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．２５－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．３１－１．０７（ｍ，５Ｈ），１．０６－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．９１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２４－１３．７７（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．３３－０．７７（ｍ，７Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２４．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000604
ヨードメタンをステップ－２の出発材料として使用し、及び４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７）をステップ－４の出発材料として使用したことを除いては、実施例３２３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドをジアステレオマーの固体混合物として得た。
この２つのジアステレオマーの混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０で２１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５１．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．８０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４５．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．５５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｓ，５Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｓ，２Ｈ），０．６６（ｓ，１Ｈ），０．５７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000605
（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ）を出発材料として使用したことを除いては、実施例２７６の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドをジアステレオマーの固体混合物として得た（６０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．３８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．４１（ｍ，８Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（０．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．９５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例３２６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000606
ステップ－１．Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000607
Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．１４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（４．００ｍＬ）をＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中のＮ－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を５０ａｔｍのＨ２雰囲気下５０℃で１４時間撹拌した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000608
２，２－ジメチルオキシラン（０．６０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中のＮ－［（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．５０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。この溶液をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－［１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000609
Ｅｔ２ＮＳＦ３（４６１．２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のＮ－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、７５０．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を水及びＤＣＭで希釈した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000610
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ－［１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、７００．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000611
ＥＤＣＩ（４１１．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９０．０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及び１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－アミン（ステップ－４、４００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５２９、８３３．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４０．２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000612
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－５、７５０．０ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：４０分で５％Ｂから６０％Ｂ；検出器、２２０／２５４ｎｍ）、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（５００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（４００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝８５：１５で２３分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２６－Ａ及び実施例３２６－Ｂ．初めに溶出したピーク（１８０．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は９．１３分であった。
実施例３２６－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１１．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．８３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４４－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２６－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（１６．０ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．９３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（１８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（７６．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．３７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（９．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．７５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２７．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000613
ステップ－１．８－（ジベンジルアミノ）－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン
Figure 2023549123000614
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）及びＤＣＥ（６．００ｍＬ）中の１－アザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジオン（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（１．３０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．８－（ジベンジルアミノ）－１－メチル－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン
Figure 2023549123000615
ＮａＨ（１１０．２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の８－（ジベンジルアミノ）－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン（ステップ－１、８００．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（３９１．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を得られた混合物に０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８１０．０ｍｇ）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．８－アミノ－１－メチル－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン
Figure 2023549123000616
Ｐｄ／Ｃ（１６０．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中の８－（ジベンジルアミノ）－１－メチル－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン（ステップ－２、８００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物（３６０．０ｍｇ）を油として得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000617
ＥＤＣＩ（１２２．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び８－アミノ－１－メチル－１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン（ステップ－３、１９４．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７、２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０７．１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（３００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０で１５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（９１．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．０１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０４－１４．００（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，３Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２７－Ｂ及び実施例３２７－Ｃ．２番目に溶出したピーク（１４０．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は６．５１分であった。
実施例３２７－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（２６．８ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．４５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９－１３．９５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔ，３Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｓ，２Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する２番目に溶出したピーク（１４０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２７－Ｂ．初めに溶出したジアステレオマー（５２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は３．８７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１５－１３．７１（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，３Ｈ），１．９３－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２７－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（２１．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．５０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１９－１３．６２（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔ，３Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２８．（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000618
ヨードエタンをステップ－２の出発材料として使用したことを除いては、実施例３２７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物（実施例３２８）を固体として得た（２００．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の４つのジアステレオマーをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０で１８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２８．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．００分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２８－Ｂ及び実施例３２８－Ｃ．２番目に溶出したピークは、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は８．２９分であった。
実施例３２８－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（１１．４ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．４４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．６５－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する２番目に溶出したピークをキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝８０：２０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３２８－Ｂ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．６２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．８３（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２８－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（３２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．９４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６９－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２９－Ａ．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000619
（２－ブロモエチル）ジメチルアミンをステップ－２の出発材料として使用し、及び（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ）をステップ－４の出発材料として使用したことを除いては、実施例３２３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０％Ｂから４０％Ｂまで；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（４９．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１１（ｍ，８Ｈ），２．０１－１．３２（ｍ，１１Ｈ），１．３２－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，２Ｈ），０．６３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２９－Ｂ．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000620
（２－ブロモエチル）ジメチルアミンをステップ－２の出発材料として使用し、及び（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ｂ）をステップ－４の出発材料として使用したことを除いては、実施例３２３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０％Ｂから４０％Ｂまで；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（１２．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，４Ｈ），３．６４－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８８－１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｓ，２Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３０．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000621
ステップ－１．（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000622
ＮａＨ（７９．２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（６００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次に２－ブロモエチルメチルエーテル（１．１５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加えた。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2023549123000623
ＤＣＭ中ＢＢｒ３（１Ｍ、０．６９ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－１、１４５．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次にＭｅＯＨを加えることで反応混合物をクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 2023549123000624
Ｐｄ／Ｃ（１８．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エタン－１－オール（ステップ－２、９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。次にＰｄ／Ｃをろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000625
ＨＯＢｔ（２９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び２－［［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］エタノール（ステップ－３、３２．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７、５４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２２分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．２４分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１７．９６分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000626
ステップ－１．（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000627
Ｋ２ＣＯ３（６．６８ｇ、４８．３２ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．５９ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＣＮ（２３．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000628
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロエタノン
Figure 2023549123000629
ＴＥＡ（３．４２ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（ステップ－２、３．００ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。次に無水トリフルオロ酢酸（３．５５ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．００ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000630
ＢＨ３－ＴＨＦ（１３．２５ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の１－［（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロエタノン（ステップ－３、３．００ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（３Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000631
Ｐｄ／Ｃ（４５０．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－４、１．５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。得られた残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000632
ＨＯＢｔ（２１６．６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０７．２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－５、１６１．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７、３００．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１７．８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４９．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．４３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７６－０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４９．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．９４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．５８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４１－０．８２（ｍ，３Ｈ），０．８２－０．５６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000633
（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例３３１の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。
この２つのジアステレオマーの混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（７．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．０７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．７４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．８４（ｍ，３Ｈ），０．８２－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３３．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123000634
ステップ－１．Ｎ－ベンジル－４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123000635
ＥＤＣＩ（９２１．０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４９．０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン（３４３．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（５００．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－［（ベンジルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール
Figure 2023549123000636
ＬｉＡｌＨ４（４７２．０ｍｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＮ－ベンジル－４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキサミド（ステップ－１、６１０．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－（アミノメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール
Figure 2023549123000637
Ｐｄ／Ｃ（３９．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－［（ベンジルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（ステップ－２、３９０．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000638
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６２．０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（中間体５２７－Ａの合成からのステップ－１、１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（９５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（［４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル］メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000639
ＨＯＢｔ（２１５．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０５．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及び４－（アミノメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－オール（ステップ－３、１５０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－４、５３６．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８６．０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000640
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（［４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル］メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－５、３００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２２０．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのエナンチオマーの混合物（２２０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１６分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３３－Ａ．初めに溶出したエナンチオマー（６０．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は１１．８１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０７－１３．８８（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．３９（ｍ，７Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３３－Ｂ．２番目に溶出したエナンチオマー（６４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は１９．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０７－１３．８６（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，７Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000641
ステップ－１．Ｎ－［４－（ジベンジルカルバモイル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000642
ＥＤＣＩ（１．５９ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びジベンジルアミン（０．９８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６８ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジベンジルビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123000643
ＴＦＡ（８．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のＮ－［４－（ジベンジルカルバモイル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．９０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123000644
ＮａＮＯ２（５１６．８ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジベンジルビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキサミド（ステップ－２、８００．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で１４時間撹拌した。混合物を２５℃にまで放冷した。次にＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［（ジベンジルアミノ）メチル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000645
ＢＨ３－ＴＨＦ（３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキサミド（ステップ－３、１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－（アミノメチル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000646
Ｐｄ／Ｃ（２４．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の４－［（ジベンジルアミノ）メチル］ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－オール（ステップ－４、３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000647
ＨＯＢｔ（２５．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び４－（アミノメチル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－オール（ステップ－５、１２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３８．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４５％Ｂから５５％Ｂ；検出：２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（４．３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３５．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000648
ステップ－１．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（［４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000649
ＨＯＢｔ（３１．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び４－（アミノメチル）ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－オール（実施例３３４の合成からのステップ－５、１５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（実施例３３３の合成からのステップ－４、７１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000650
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（［４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－１、２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000651
３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－オール塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４５％Ｂから５５％Ｂ；検出：２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（１４．１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．２９－０．８１（ｍ，３Ｈ），０．６５－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３７．（Ｓ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123000652
（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンアミン塩化水素を出発材料として使用したことを除いては、実施例２８８の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（６５．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た。
この２つのエナンチオマーの混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０で１１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３７－Ａ．初めに溶出したエナンチオマー（１４．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は６．７２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０６－１３．８５（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０１－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３７－Ｂ．２番目に溶出したエナンチオマー（１１．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したエナンチオマーの保持時間は７．８３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０６－１３．８５（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０１－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３８．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000653
ステップ－１．５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000654
４－クロロ－６－メトキシピリミジン（３８８．３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４２５．２ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２７．５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の５－（エトキシカルボニル）－２－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イルボロン酸（６００．０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000655
トリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－１、４５０．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123000656
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５２．１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－２、３００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化した。固体をろ過によって回収し、及び真空下で濃縮して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000657
ＨＯＢｔ（１７４．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４８．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（２３０．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－３、１９０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４６．１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000658
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１７．５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の４－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－４、２６０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000659
ＨＯＢｔ（７９．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１２．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、メチル（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１０６．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－５、１４０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０２．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２２．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．３９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．３７（ｍ，１１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｄ，１Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ），０．９０－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２０．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．６６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），１．１９－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，１Ｈ），０．９１（ｄ，１Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３９．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000660
ステップ－１．４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123000661
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（実施例３０８の合成からのステップ－１、２５０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000662
ＨＯＢｔ（８９．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（１２５．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の４－［５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－１、１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８４．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１８／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で２０分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３３９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３４．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．４７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８２（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，３Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．００－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４６．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．６１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０２（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000663
ステップ－１．トリフルオロメタンスルホン酸２－メトキシプロピル
Figure 2023549123000664
Ｔｆ２Ｏ（２５．０４ｇ、８８．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．９８ｇ、８８．７７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の２－メトキシプロパノール（４．００ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６０．０ｍｇ）を液体として得た。
ステップ－２．（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000665
ＮａＨ（６１．７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（実施例３２３の合成からのステップ－１、２８０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にトリフルオロメタンスルホン酸２－メトキシプロピル（ステップ－１、６６０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン
Figure 2023549123000666
Ｐｄ／Ｃ（１２５．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－３、２５０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（１００．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000667
ＨＯＢｔ（８４．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２０．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－アミン（ステップ－３、８０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１２９．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０２．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／２０ｖ／ｖ）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９５：５で２９分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３４０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２１．４８分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２４．８９分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４１．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000668
ステップ－１．Ｎ－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023549123000669
ＥＤＣＩ（８６５．２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０９．８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン（３８６．９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（５００．０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９４４．３３ｍｇ、１５．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．ベンジル（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イルメチル）アミン
Figure 2023549123000670
ＢＨ３－ＴＨＦ（７．８０ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のＮ－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（ステップ－１、２００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）を得られた混合物に加え、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000671
Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のベンジル（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イルメチル）アミン（ステップ－２、７０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ過し、及びＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000672
ＥＤＣＩ（７６．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び１－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（ステップ－３、４０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７０．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（５５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３４１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８９（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．３５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３４１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１４．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．３９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．５８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１３．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．９５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４２．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000673
ステップ－１．イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023549123000674
シアン化亜鉛（５９５．９ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８６．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000675
Ｐｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）中のイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（ステップ－１、２５０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下（３０ａｔｍ）にて６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000676
ＨＯＢｔ（１４４．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０４．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び１－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］メタンアミン（ステップ－２、１８１．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４５．２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１３％Ｂから４３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（８８．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３４２）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（８８．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝６０：４０で１８分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３４２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２５．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．５７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．０４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２７．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．９５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000677
（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で１０％Ｂから３０％Ｂ；検出：２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（７４．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．２３－０．８９（ｍ，３Ｈ），０．６３－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４４．（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000678
ステップ－１．１－［（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023549123000679
２，２－ジメチルオキシラン（３２４．８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２２．６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）及び水（０．４０ｍＬ）中の（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（４００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023549123000680
Ｐｄ／Ｃ（１２３．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の１－［（３Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール（ステップ－１、４１０．０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１７７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３ａ．（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000681
ＨＯＢｔ（７２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０３．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び１－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール（ステップ－２、８５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ｂ、１００．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７３．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で１０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（４７．２ｍｇ）を固体として得た（実施例３４４－Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．１２（ｍ，８Ｈ），１．１１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３ｂ．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000682
ＨＯＢｔ（７２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０３．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び１－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール（ステップ－２、８５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７３．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で１０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２６．８ｍｇ）を固体として得た（実施例３４４－Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．１５（ｍ，８Ｈ），１．１５－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４５．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000683
実施例３４５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製し、（３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミンをステップ－１の出発材料として使用した。（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２７．０ｍｇ）は、固体として得られた（実施例３４５－Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．１１（ｍ，８Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１０．２ｍｇ）は、固体として得られた（実施例３４５－Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．０８（ｍ，８Ｈ），１．０９－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４６．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000684
ステップ－１．３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure 2023549123000685
Ｚｎ（ＣＮ）２（７８９．２ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１７．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の７－ブロモ－３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（９５０．０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。水層を合わせて減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で０Ｂから２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２１２．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［３－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000686
ＰｔＯ２（１８０．０ｍｇ）をＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（ステップ－１、１８０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000687
ＨＯＢｔ（５４．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１－［３－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル］メタンアミン（ステップ－２、１６８．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０７．１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で０Ｂから２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２．１ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３４６）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．５５－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５０－０．４１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２８．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で２０分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３４６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．３５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．１９－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１７．０７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．３２（ｓ，５Ｈ），２．３０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．１９－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４７．（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000688
ステップ－１．７－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミド］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000689
ＨＯＢｔ（２５４．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６１．４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及び７－アミノ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１３．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０９．２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／２０ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123000690
ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の７－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミド］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、２８０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－［４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123000691
ＨＡＴＵ（４７６．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（ステップ－２、３００．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、２３０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０９．０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123000692
ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のＮ－［４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（ステップ－３、４００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／２ｖ／ｖ）により精製して、（１ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３４７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），４．６－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．６２－１．０４（ｍ，５Ｈ），１．１３－０．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（１６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５で３０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３４７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１９．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．８６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２５．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．２９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４７－Ｃ．３番目に溶出したジアステレオマー（２０．３ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．８６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４７－Ｄ．４番目に溶出したジアステレオマー（２４．１ｍｇ）は、固体として得られた。
４番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２３．１０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４８．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000693
ステップ－１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000694
ＥＤＣＩ（５６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び８－アミノ－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、８１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２７．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＣ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000695
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－１．１００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，１０Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４９．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000696
３－オキセタノン（３５．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び分子篩（４Å）（５０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例３４８、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で反応混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．１８（ｍ，９Ｈ），１．１０－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５０．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000697
ステップ－１．（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）スルファミン酸
Figure 2023549123000698
ＮａＨ（２０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジオキシド（１８４．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．２．
ステップ－２．（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000699
硫酸（０．４０ｍＬ）を０℃でＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）及びＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）スルファミン酸（ステップ－１、２５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．３．
ステップ－３．（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000700
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１８０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ）の溶液をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ去した。得られたろ液を真空下で濃縮して、表題化合物（１２７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２．
ステップ－４．（２－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000701
ＥＤＣＩ（６２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４３．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000702
ＨＣｌ（１．００ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中の（２－（（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－４、１００．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２９．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２４－０．８６（ｍ，３Ｈ），０．６７－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５１．（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000703
ステップ－１．８－（ジベンジルアミノ）－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000704
Ｋ２ＣＯ３（５４３．３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６．００ｍＬ）中の８－アミノ－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．０１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－アミン
Figure 2023549123000705
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の８－（ジベンジルアミノ）－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、６５０．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［８－（ジベンジルアミノ）－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］プロパン－２－オン
Figure 2023549123000706
Ｃｓ２ＣＯ３（５８４．４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－アミン（ステップ－２、４００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びブロモアセトン（３２７．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－アミン
Figure 2023549123000707
ＤＡＳＴ（３５０．８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１－［８－（ジベンジルアミノ）－１－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］プロパン－２－オン（ステップ－３、１７０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２８．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－アミン
Figure 2023549123000708
Ｐｄ／Ｃ（９．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－アミン（ステップ－４、３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000709
ＥＤＣＩ（２４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－アミン（１５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＳＦＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｄｉｏｌ－ＨＩＬＩＣ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：イソクラティック３０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：９．１２；試料溶媒：ＭｅＯＨ；注入量：２ｍＬ；ラン回数：４）、表題化合物（０．９ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５２．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000710
（Ｓ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジオキシドをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例３５０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６１．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２８－０．７４（ｍ，７Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000711
ステップ－１．［（２Ｓ）－１－［［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシスルホン酸
Figure 2023549123000712
ＮａＨ（４９．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（３００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に（Ｓ）－４－メチル－１，３，２－ジオキサチオラン２，２－ジオキシド（１７１．１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮し、表題化合物（５００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．［（２Ｓ）－１－［［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシスルホン酸
Figure 2023549123000713
ＨＣｌ（４．００ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を０℃でＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の［（２Ｓ）－１－［［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］プロパン－２－イル］オキシスルホン酸（ステップ－１、４７５．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（２Ｓ）－１－［［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］プロパン－２－オール
Figure 2023549123000714
Ｐｄ／Ｃ（８１．１ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－［［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］プロパン－２－オール（ステップ－２、２７０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000715
ＨＯＢｔ（９３．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３３．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－１－［［（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］プロパン－２－オール（１０８．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１３０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２４．４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８３．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．２９－０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７４－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５４．（７Ｓ）－Ｎ－（８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000716
８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２３．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５５．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000717
ステップ－１．Ｎ－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000718
ＡｃＯＨ（０．０６ｍＬ）及びＮ－（２，２－ジメチル－３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９７．７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６．００ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（３３５．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８９．１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－アミン
Figure 2023549123000719
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、６５０．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000720
ＥＤＣＩ（１５３．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブタン－１－アミン（１６３．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１４９．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１７．６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム
カラム寸法：１９×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）：ＭｅＣＮ＝５６：４４から４０：６０、１０分
流速：２５ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３５５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．９０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｄ，１Ｈ），８．３７－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８６－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３１－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．８８－０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．４４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２０．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．４２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｄ，Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．２７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４－０．７４（ｍ，９Ｈ），０．７４－０．３８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000721
ステップ－１．Ｎ，Ｎ－ジフェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023549123000722
ＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（５８４．１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩酸塩（５００．０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．ジベンジル（［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル］）アミン
Figure 2023549123000723
ＬｉＡｌＨ４（３１８．６ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（ステップ－１、５８０．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000724
Ｐｄ／Ｃ（６５．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のジベンジル（［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル］）アミン（ステップ－２、２５０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000725
ＨＯＢｔ（１０８．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び１－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］メタンアミン（ステップ－３、９０．９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８．９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（７０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３５６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（７０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で３９分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３５６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１６．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２３．１９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は３２．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000726
ステップ－１．６－（（ジベンジルアミノ）メチル）モルホリン－３－オン
Figure 2023549123000727
ＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）中の６－（アミノメチル）モルホリン－３－オン（１．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．６３ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２６ｇ、１９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．６－（（ジベンジルアミノ）メチル）モルホリン－３－チオン
Figure 2023549123000728
トルエン（４．００ｍＬ）中の６－［（ジベンジルアミノ）メチル］モルホリン－３－オン（ステップ－１、４５０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５８６．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１．
ステップ－３．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000729
キシレン（１．００ｍＬ）中の６－（（ジベンジルアミノ）メチル）モルホリン－３－チオン（ステップ－２、７５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロアセトヒドラジド（１４７．１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．２．
ステップ－４．（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000730
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メタンアミン（ステップ－３、１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ）の溶液をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000731
ＥＤＣＩ（６４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メタンアミン（ステップ－４、４９．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、８４．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４５．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。
残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（６．２ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３５７）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２３－１３．４８（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２４０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３５７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（８４．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．７８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２１－１３．８５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（８３．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．２６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．４３－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５８．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000732
１－（３－クロロピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６９．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．０１（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５９．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000733
１－（３－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で１０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（７８．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．５３－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．４７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６０．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000734
１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５７ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３６０）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．３；［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５７．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で３０分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３６０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４１．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｑ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５４．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２１．１８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｑ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000735
１－（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０から５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６６．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｄ，１Ｈ），８．４５－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６２．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000736
１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（４４．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．４３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000737
ステップ－１．５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023549123000738
ＨＡＴＵ（１０９．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びメトキシ（メチル）アミン塩酸塩（２７．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５４．５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルバルデヒド
Figure 2023549123000739
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を窒素雰囲気下－７８℃で乾燥ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（ステップ－１、４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を－７８℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた溶液を減圧下で約２．００ｍＬにまで濃縮した。残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９４．０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｅ）－Ｎ－［［５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチリデン］ヒドロキシルアミン
Figure 2023549123000740
塩酸ヒドロキシルアミン（１５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルバルデヒド（ステップ－２、３５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製した。表題化合物をＭｅＯＨで回収し、及び約２ｍＬにまで濃縮した。この溶液を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000741
Ｚｎ（１４１．４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の（Ｅ）－Ｎ－［［５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（ステップ－３、２．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１４．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000742
ＨＯＢｔ（９．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び１－［５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（ステップ－４、７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂから５９％Ｂ、５９％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．０８）、表題化合物（３．４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０６－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６４．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000743
ステップ－１．５－アセチル－３－クロロピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123000744
Ｚｎ（ＣＮ）２（３７０．８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１１．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－（５，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタノン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123000745
ＭｅＭｇＢｒ（２．５０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を窒素雰囲気下－７８℃でＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５－アセチル－３－クロロピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、３００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］プロパン－２－オール
Figure 2023549123000746
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＤＣＭ（３．５０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－２、１１０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃でＭｅＯＨを加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000747
ＥＤＣＩ（２８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び２－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］プロパン－２－オール（ステップ－３、１５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（１１．９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．３１－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．６６－１．３５（ｍ，７Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000748
１－［４－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．６２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３１－０．３９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６６．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000749
２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３６６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．４５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＳＦＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）
流速：８０ｍＬ／分
グラジエント：イソクラティック４０％Ｂ
検出：２５４ｎｍ
実施例３６６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４３．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２．８７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１９－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は４．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１３－１３．８４（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１９－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．４６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６７．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000750
ステップ－１．（４Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－メチリデン－４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］ペンタン酸ベンジル
Figure 2023549123000751
Ｚｎ（０．６１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１．３０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及び２－（ブロモメチル）プロパ－２－エン酸ベンジル（中間体５３２の合成からのステップ－２、１．６０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．００ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（４Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－４－（２－メチルプロパン－２－スルホンアミド）ペンタン酸塩
Figure 2023549123000752
ｍＣＰＢＡ（１．０１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（４Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－メチリデン－４－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］ペンタン酸ベンジル（ステップ－１、２．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（４Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－メチリデン－４－［Ｎ－（プロパ－２－エン－１－イル）２－メチルプロパン－２－スルホンアミド］ペンタン酸塩
Figure 2023549123000753
Ｃｓ２ＣＯ３（４．１０ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（４Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－メチリデン－４－（２－メチルプロパン－２－スルホンアミド）ペンタン酸ベンジル（ステップ－２、１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（６１５．０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（２Ｓ）－１－（２－メチルプロパン－２－スルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボン酸ベンジル
Figure 2023549123000754
グラブス触媒（第２世代、９８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０．００ｍＬ）中の（４Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－メチリデン－４－［Ｎ－（プロパ－２－エン－１－イル）２－メチルプロパン－２－スルホンアミド］ペンタン酸ベンジル（ステップ－３、５００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（２Ｓ）－１－（２－メチルプロパン－２－スルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000755
Ｐｄ（ＯＨ）２（２００．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（２－メチルプロパン－２－スルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボン酸ベンジル（ステップ－４、４００．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。固体をろ去し、及びＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（２Ｓ）－１－（２－メチルプロパン－２－スルホニル）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000756
ＨＯＢｔ（１０９．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５４．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（９８．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（２－メチルプロパン－２－スルホニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－５、１７０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４６．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（２Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000757
ＴＦＡ（１８７．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（２－メチルプロパン－２－スルホニル）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－６、２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000758
２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（８８８．０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－７、９０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、９１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－９．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000759
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－８、１２０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３６７）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．２８－５．４５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１１０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３６７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（８．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．７０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３３．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．２３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７９－１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６８．（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000760
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］プロパン－２－スルフィンアミドをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例３６７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（４５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３６８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．５６－１３．９２（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５３－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．６３（ｍ，７Ｈ），１．５９－１．３９（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－１．（２Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000761
臭化ベンジル（１２３．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中の（２Ｒ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド（（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］プロパン－２－スルフィンアミドをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例３６７の合成からのステップ－７、２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５３．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（２Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000762
（２Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により分離した。
初めに溶出したジアステレオマー（５０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーのＲｆ値は０．５であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２番目に溶出したジアステレオマー（９５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーのＲｆ値は０．４であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000763
ステップ－３ａ．Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ、１０％Ｐｄ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のステップ－２からの単一のジアステレオマー（初めに溶出したジアステレオマー、５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ）を固体の単一のジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３ｂ．Ｐｄ／Ｃ（４６．０ｍｇ、１０％Ｐｄ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のステップ－２からの単一のジアステレオマー（２番目に溶出したジアステレオマー、９５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ）を固体の単一のジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（２Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000764
ステップ－４ａ．２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び単一のジアステレオマーアミン（ステップ－３ａ、３５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、３６．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体の単一のジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４ｂ．２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（２２９．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６４．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び単一のジアステレオマーアミン（ステップ－３ｂ、６５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、６６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体の単一のジアステレオマーとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000765
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の単一のジアステレオマー（ステップ－４ａ、５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７．４ｍｇ）を固体の単一のジアステレオマーとして得た（実施例３６８－Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３４－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の単一のジアステレオマー（ステップ－４ｂ、９０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９．３ｍｇ）を固体の単一のジアステレオマーとして得た（実施例３６８－Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６９．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000766
ステップ－１．２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）酢酸エチル
Figure 2023549123000767
ＮａＨ（５２２．４ｍｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（２１．７０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）酢酸エチル（中間体５３７の合成からのステップ－１、２．４４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。０℃で５分間撹拌した後、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．６４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加え、２２℃に至らせた。反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、及びＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から３５％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９５ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｄ，４Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．０１．
ステップ－２．２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタン－１－オール
Figure 2023549123000768
ＬｉＡｌＨ４（３．３５ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．４Ｍ）を０℃で無水ＴＨＦ（３３．４０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）酢酸エチル（ステップ－１、２．６８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応物を２２℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０℃に冷却し、次に、水、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液及び水をゆっくりと加えた。得られた混合物を２２℃に加温し、及び１５分間撹拌した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から６０％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３５ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－３．８－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure 2023549123000769
ＮａＨ（５０．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃でＤＭＦ（２．８０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタン－１－オール（ステップ－２、３００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分後、ＭｅＩ（２３７．６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から３０％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８１．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），１．９１（ｄｔｄ，４Ｈ），１．６９（ｄ，２Ｈ）．
ステップ－４．４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000770
ＴＦＡ（１．０８ｍＬ、１４．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．３３ｍＬ）中の８－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（ステップ－３、２６１．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシベンゼン（９６．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。層を分離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から３５％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３４．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８４（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，２Ｈ），２．３２（ｄｄｔ，２Ｈ），２．２０－１．９６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ－５．４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンオキシム
Figure 2023549123000771
ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（４５．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５９．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃で３０分間撹拌した。次にＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（ステップ－４、１２５．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を２２℃に冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２９．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８１（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔｄ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔｄ，１Ｈ），１．９７（ｄｔｔ，２Ｈ），１．８０（ｄｔｄ，２Ｈ）．
ステップ－６．（４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000772
ＮａＢＨ４（１６８．１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（１１．１０ｍＬ）中の４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンオキシム（ステップ－５、１２４．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１７１．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃にまで加温させておき、４時間撹拌した。次にＢｏｃ２Ｏ（１８１．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃に加温し、及び１６時間撹拌した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。揮発分を減圧下で除去した。残渣を０％から６０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７１－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１１９．６５，－１１９．７６．
ステップ－７．４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000773
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－６、９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000774
ＨＯＢｔ（５８．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）シクロヘキサン－１－オール（６０．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２３．７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１０８ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１０８．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１３分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３６９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１６．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．８６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１９－１３．８０（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．４２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３８．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．１２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３２－０．６９（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７０．（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000775
ステップ－１．４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン
Figure 2023549123000776
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ－［４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５４０、１８０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000777
ＨＯＢｔ（１０８．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン（１１２．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１４．３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１９０．０ｍｇ）をジアステレオマーの油混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１９０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＳＦＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）
流速：８０ｍＬ／分
グラジエント：イソクラティック５０％Ｂ
検出：２２０ｎｍ
実施例３７０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４４．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２．６１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１３．７１（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，５Ｈ），１．３３－０．７４（ｍ，３Ｈ），０．７３－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３７．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は３．１７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１９－１３．７６（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２９－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．７２－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７１．（Ｓ）－Ｎ－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000778
１－［５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１５Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１０．７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000779
ステップ－１．３－（アミノメチル）－１－イミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン１－オキシド
Figure 2023549123000780
ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の（（１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：２２４３５１２－１１－８、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000781
ＨＡＴＵ（４１２．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び３－（アミノメチル）－１－イミノ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン１－オキシド（ステップ－１、９５．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２０３．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１８／１ｖ／ｖ）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１λ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドを、各々が２つのジアステレオマーを含有する２画分で得た。
実施例３７２－Ａ．初めに溶出したピーク（１２０．０ｍｇ）は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークのＲｆ値は０．５であった。
初めに溶出したピークをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１９％Ｂから４９％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．５）、表題化合物（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．０３（ｍ，７Ｈ），０．７７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７２－Ｂ．２番目に溶出したピーク（９０．０ｍｇ）は、ジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークのＲｆ値は０．３であった。
２番目に溶出したピークをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１６％Ｂから３５％Ｂ、３５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．８）、表題化合物（７０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３０－２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３４－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，７Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
初めに溶出したピーク（実施例３７２－Ａ、１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて更に精製して、２つのジアステレオマーを分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝３０：７０で１８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７２－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（３１．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２４－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．０２（ｍ，８Ｈ），０．７６－０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７２－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（３２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．６４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０６－１４．０１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．０７（ｍ，８Ｈ），０．７３－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２番目に溶出したピーク（実施例３７２－Ｂ、７０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて更に精製して、２つのジアステレオマーを分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝３０：７０で２３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７２－Ｅ．初めに溶出したジアステレオマー（２２．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．１５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２４－１３．５１（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３－０．７８（ｍ，９Ｈ），０．７３－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７２－Ｆ．２番目に溶出したジアステレオマー（２３．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．５４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３４－０．７８（ｍ，９Ｈ），０．７６－０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000782
ステップ－１．８－（ペルフルオロエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure 2023549123000783
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．７０ｍＬ）に溶解させた後、続いてトリメチル（ペルフルオロエチル）シラン（２．５１ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１３．３２ｍＬ、１Ｍ、１３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で順次加え、次に得られた混合物を２２℃で撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）と共に２２℃で１０分間撹拌することによってクエンチした。次に反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解させて、水で洗浄した。層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び真空下で濃縮した。得られた残渣を２５％から４５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０２－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－２．４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000784
ＴＦＡ（４．６０ｍＬ、５９．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９．９１ｍＬ）中の８－（ペルフルオロエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（ステップ－１、１．１０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解させて、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び真空下で濃縮した。得られた残渣を０％から１００％のＥｔＯＡ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムのカラムにより精製して、表題化合物（２４０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．７４（ｔｄ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔｄ，２Ｈ）．
ステップ－３．４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オンオキシム
Figure 2023549123000785
塩酸ヒドロキシルアミン（７９．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０２．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１．３０ｍＬ）の溶液を３０分間撹拌した。次に４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オン（ステップ－２、２４０．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の溶液として加えた。次にこの反応混合物を６０℃で２４時間還流した。次に反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び真空下で濃縮した。残渣を２５％から４５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔｄ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，３Ｈ）．
ステップ－４．（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000786
ＮａＢＨ４（２０８．２ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（４９．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オンオキシム（ステップ－３、１７０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２１２．５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて加えた。全て加え終えた後、得られたスラリーを０℃にまで加温させておき、その温度で６．５時間撹拌した。次にＢｏｃ２Ｏ（２２５．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃に１６時間加温した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。ＭｅＯＨを真空下で除去し、得られたスラリーをＥｔ２Ｏに再溶解させた。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び真空下で濃縮し、表題化合物（２０９．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）δ ４．６４－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，３Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．３３（ｍ，１１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．３８，－７８．５０，－１２６．６３，－１２６．８２；ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ－Ｈ］－：３３２．１．
ステップ－５．４－アミノ－１－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000787
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［４－ヒドロキシ－４－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－４、１６０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１０５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000788
ＨＯＢｔ（１２９．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８４．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－１－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール（１１２．００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１９７．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１０．４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３５Ｂから５５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３７３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５１－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．４３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．４６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：９／１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝７０：３０で１１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２８．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．７９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１９－１３．４９（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３４－０．７７（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５３．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．３６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．３２－０．７４（ｍ，３Ｈ），０．７４－０．２９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７４．（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000789
ステップ－１．３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン
Figure 2023549123000790
ＨＣｌ（４．００ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ－［３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５３７の合成からのステップ－７、８６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000791
ＨＯＢｔ（８３．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１８．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（ステップ－１、５４．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１１６．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００．２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３７４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６２（ｍ，７Ｈ），１．５９－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４２．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．２５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０６－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．４１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２５－０．７３（ｍ，４Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７５．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000792
ステップ－１．４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000793
３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オンオキシム（中間体５３７の合成からのステップ－６、３３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素下封管内にて水素化トリエチルホウ素リチウム（２．０７ｍＬ、１Ｍ、２．０７ｍｍｏｌ）中で５時間還流した。反応混合物を０℃にまで冷却し、水を加えることによりクエンチした。揮発分を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させて、シリカパッドでろ過した。パッドをＤＣＭでフラッシュして不純物を除去した。最後にＭｅＯＨ中２．５Ｍアンモニアでフラッシュすることにより化合物を回収した。ろ液を濃縮乾固して表題化合物を得た。得られた残渣を次のステップで直接使用した。
ステップ－２．（４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000794
Ｂｏｃ２Ｏ（３７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３５ｍＬ）中の４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール（ステップ－１、３１．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４８．２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加えた。層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から５０％のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７４－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０６．５５，－１０６．８７．
ステップ－３．４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000795
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の（４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、７．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（４．０ｍｇ）を油として得た。得られた残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000796
ＨＯＢｔ（１０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロヘキサン－１－オール（ステップ－３、４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム、３０×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％Ｂから４９％Ｂ；検出器：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：７．２３分）、（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（５．８ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３７５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．４７（ｍ，１３Ｈ），１．４２－０．５７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７５：２５で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．０４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５２－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４５－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．５１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（７．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．５２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000797
オクタヒドロインドリジン－６－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドを、各々が２つのジアステレオマーを含有する２画分で得た。最初の画分（９０．０ｍｇ、Ｒｆ値０．５）は固体で得られ、及び第２の画分（１０６．０ｍｇ、Ｒｆ値０．３）は、固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの最初の画分（９０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で２０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２４．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．４６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１０－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２１．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．１３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有するＰｒｅｐ－ＴＬＣからの第２の画分（１０６．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝６５：３５で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７６－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（３４．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．１３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．７８－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７６－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（２７．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１９．００分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３３－１．５４（ｍ，１１Ｈ），１．４９－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７７．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000798
ステップ－１．Ｎ－［（１Ｅ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000799
ＰＴＳＡ（３１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１．３１ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（５８０．０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（４４１．０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000800
ブロモ（メチル）マグネシウム（１．１３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｅ）－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－１、８３０．０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エタンアミン
Figure 2023549123000801
ＨＣｌ（３．００ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＮ－［１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、１５０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000802
ＨＯＢｔ（７５．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エタンアミン（ステップ－３、６５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１４０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４１．０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３７７）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０６－１３．８５（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３８－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で９分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６２．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．９４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１２－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．３９－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５９．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．０５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０４－１３．８３（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．３７－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．０３（ｍ，５Ｈ），０．９９－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７８．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000803
ステップ－１．Ｎ－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000804
３，３－ジフルオロピロリジン（１４６．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（７０６．６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ－（２，２，４，４－テトラメチル－３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（１５６．２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８／１ｖ／ｖ）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブタン－１－アミン
Figure 2023549123000805
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000806
ＨＯＢｔ（３９．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブタン－１－アミン（３４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、６０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８９．１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で４０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３７８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，１１Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２３．０ｍｇ）をアキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃカラム
カラム寸法：３×１５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）
流速：７０ｍＬ／分
グラジエント：イソクラティック３０％Ｂ
検出：２５４ｎｍ
注入量：１．５ｍＬ
実施例３７８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（７．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．３８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１１Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．７０分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７９．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000807
ステップ－１．４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000808
Ｋ２ＣＯ３（９３２．８ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．１５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７２．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000809
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、５７２．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2023549123000810
２，２－ジメチルオキシラン（５８１．９ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－アミン（ステップ－２、４８８．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８４．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000811
ＤＡＳＴ（３２２．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の１－［４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］－２－メチルプロパン－２－オール（ステップ－３、３７４．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えることにより反応混合物をクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000812
Ｐｄ／Ｃ（１５０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－４、２７０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次に固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000813
ＨＯＢｔ（７２．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－アミン（７０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１３３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で４０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１０５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３７９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１０５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝８０：２０で８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３７９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３４．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．６６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０５（ｍ，８Ｈ），１．０５－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３０．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．９９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１５－１３．８３（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．８６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．１０－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000814
ステップ－１．２－ブロモ－３－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－６－メチルピリジン
Figure 2023549123000815
３－ブテン－１－オール（１．１５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．１８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（２．００ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次にＤＥＡＤ（２．７８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて得られた混合物に滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．６－メチル－４－メチリデン－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン
Figure 2023549123000816
ＰＰｈ３（４８７．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３９．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（３．０４ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ．ＨＣｌ（１．７１ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－６－メチルピリジン（ステップ－１、１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１０５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－オール
Figure 2023549123000817
ｔ－ＢｕＯＨ（１．０７ｇ）中のＮＭＯ（１．８５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（２６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の６－メチル－４－メチリデン－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン（ステップ－２、８５０．０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（９６７．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．６－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－オン
Figure 2023549123000818
過ヨウ素酸ナトリウム（３．１８ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－オール（ステップ－３、９６７．０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２９．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．Ｎ－［（４Ｚ）－６－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イリデン］ヒドロキシルアミン
Figure 2023549123000819
塩酸ヒドロキシルアミン（１５７．９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の６－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－オン（ステップ－４、３０９．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（３３７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．６－メチル－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン
Figure 2023549123000820
ＮＨ４ＯＡｃ（１６０．４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）／ＮＨ４ＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ－［（４Ｚ）－６－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イリデン］ヒドロキシルアミン（ステップ－５、３３７．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次にＺｎ（１．２４ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）を得られた混合物に０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ去し、及びＭｅＯＨで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000821
ＨＯＢｔ（１２３．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７５．１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び６－メチル－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－アミン（ステップ－６、１００．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２２８．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３６．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１０３．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３８０）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３８－１３．５２（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．９３－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．７７－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１０３．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１０分間保持
流速：１９ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３８０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３１．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．３４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１７－１３．７８（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．９３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３２．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．６８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．０５－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000822
５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で５０Ｂから８０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５４．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２９－１３．７１（ｍ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．８２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．５６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000823
ステップ－１．３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－塩化カルボニル
Figure 2023549123000824
（ＣＯＣｌ）２（４２２．６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）及びＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（２００．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023549123000825
３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－塩化カルボニル（ステップ－１、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のジベンジルアミン（３２７．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２９．４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．ジベンジル［（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］アミン
Figure 2023549123000826
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を窒素雰囲気下にてＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（ステップ－２、１８５．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で５Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．ジベンジル［（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］アミン
Figure 2023549123000827
Ｐｄ／Ｃ（４５．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のジベンジル［（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］アミン（ステップ－３、８５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。固体をろ去した。この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000828
ＨＯＢｔ（４０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び１－（３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタンアミン（ステップ－４、３３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２６．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３８２）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２９－１３．７５（ｍ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．４３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２６．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１５分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３８２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．２１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３０－１３．７５（ｍ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．３４－１．００（ｍ，４Ｈ），１．０２－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．６０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１３．８１（ｍ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０４－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000829
２－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－オールをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例３８０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で３０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２２．８ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３８３）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２２．８ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ジエタノールアミン）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３８３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．２２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．８１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．１４－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８４．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123000830
１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例１７０－Ａの合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して、表題化合物（９４．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１６－１３．９６（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３５－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．３３－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．６８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８５．（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123000831
ＨＡＴＵ（１５４．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（７３．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６、１２１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７４．６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ）をエナンチオマーの油混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１２０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で１２分間保持
流速：１６ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３８５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１９．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．３４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２２－１３．６８（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．４０－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．４１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１５．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．０７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１７－１３．７３（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．４８－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．４２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000832
１－（４－メチルピリダジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１７％Ｂから４１％Ｂ、４１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．４３）、表題化合物（２０．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．６８－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８７．（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000833
ステップ－１．Ｎ－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000834
Ｐｄ（ＡＭＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（８６．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５２０．９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）及び水（０．６０ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－メチルピリミジン（２００．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウム（３４９．１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000835
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を２５℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000836
ＨＯＢｔ（６８．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び１－（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メタンアミン（ステップ－２、４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、９５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６４．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１５Ｂから３５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６．７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．５８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８８．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000837
１－（３－クロロピラジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（９１．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２２－１３．７６（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．４８－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８９．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000838
ステップ－１．５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123000839
Ｚｎ（１６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－３－メトキシピリジン（４００．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２９１．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123000840
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（７．６２ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ、１Ｍ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、２９０．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000841
ＥＤＣＩ（２２１．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５６．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び１－（５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－２、１２０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２８８．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９７．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１７－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．６３－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．１９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000842
ステップ－１．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000843
３－ブロモピリジン（４７４．５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６１．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７２．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（８００．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。混合物を２５℃にまで放冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２２．４ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000844
Ｐｄ／Ｃ（１２６．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－１、２１０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000845
ＨＯＢｔ（１３２．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８７．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（８０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１８３．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１６．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１８／１ｖ／ｖ）で溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１１０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３９０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２８－１３．６８（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．７５－０．３４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１１０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１０．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３９０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２９．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．８１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２７－１３．６８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２２．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．２５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１６－１３．７８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），８．００－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．４４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９１．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000846
ステップ－１．６－（ブロモメチル）－５－クロロピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023549123000847
ＮＢＳ（３５５．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３２２．９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５．００ｍＬ）中の５－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。
ステップ－２．６－（アジドメチル）－５－クロロピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023549123000848
アジドナトリウム（５０．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－５－クロロピリジン－３－カルボニトリル（ステップ－１、９０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．６－（アジドメチル）－５－クロロピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023549123000849
Ｐｄ／Ｃ（５．５ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の６－（アジドメチル）－５－クロロピリジン－３－カルボニトリル（ステップ－２、５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000850
ＨＯＢｔ（５７．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８１．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－カルボニトリル（ステップ－３、３５．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で３０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１７．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９２．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000851
ステップ－１．１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000852
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１３．００ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ、１Ｍ）を窒素雰囲気下－７８℃で乾燥ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－カルボニトリル（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000853
ＴＥＡ（６８５．３ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（７１０．０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－１、６００．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－［［３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000854
３－ヨードオキセタン（９４．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（３．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（８４．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（７３．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｐｙ（９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０．００ｍＬ）中のＮ－［（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１１０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた反応混合物に一体型光反応器ロイヤルブルー（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｐｈｏｔｏｒｅａｃｔｏｒ Ｒｏｙａｌ Ｂｌｕｅ）（４５０ｎｍ）ＬＥＤ光を窒素雰囲気下２５℃で１時間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000855
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－［［３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで直接した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000856
ＨＯＢｔ（６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び１－［３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（ステップ－４、５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000857
ステップ－１．Ｎ－［［３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000858
アゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１７３．９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５５．８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＮ－［（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（実施例３９２の合成からのステップ－２、４７１．７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 2023549123000859
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＮ－［［３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000860
ＨＯＢｔ（２２．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び１－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］アゼチジン－３－カルボニトリル（ステップ－２、２５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１８－１３．７８（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000861
ステップ－１．Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000862
ＨＡＴＵ（２９２．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（３１．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９９．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023549123000863
ＤＩＢＡｌ－Ｈ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を窒素雰囲気下－７８℃で乾燥ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド（ステップ－１、１０５．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000864
ＰＴＳＡ（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１２１．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルバルデヒド（ステップ－２、６０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（４１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．２－メチル－Ｎ－［［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］メチル］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000865
ＮａＢＨ４（１６．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－３、６０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000866
１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］メチル］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－４、５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000867
ＥＤＣＩ（５６．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び１－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］メタンアミン（ステップ－５、３５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２６．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000868
ステップ－１．２－（シクロプロピルホルモヒドラジド）－２－オキソ酢酸エチル
Figure 2023549123000869
ＴＥＡ（２．０２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）及びクロログリオキシル酸エチル（１．５０ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボヒドラジド（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 2023549123000870
ＴｓＣｌ（１．７３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の２－（シクロプロピルホルモヒドラジド）－２－オキソ酢酸エチル（ステップ－１、１．６５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノール
Figure 2023549123000871
ＮａＢＨ４（１８６．９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃でＥｔＯＨ（８．００ｍＬ）中の５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（ステップ－２、９００．０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルバルデヒド
Figure 2023549123000872
二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）（１．４３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（６９．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノール（ステップ－３、５２０．０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／２ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．Ｎ－［（１Ｅ）－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000873
ＰＴＳＡ（２４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１．０５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルバルデヒド（ステップ－４、４００．０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（３５１．０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．Ｎ－［１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000874
ブロモ（メチル）マグネシウム（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を窒素雰囲気下にて－４０℃でＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｅ）－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－５、１００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を－３０℃のＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するＰｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタンアミン
Figure 2023549123000875
Ｎ－［１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－６、５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（２５．０ｍｇ）を固体として得て、更なる精製なしに次のステップで直接した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000876
ＨＯＢｔ（５２．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタンアミン（ステップ－７、３０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７３．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２５３．１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３９５）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，３Ｈ），１．００－０．６４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４３．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で８．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３９５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１７．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．２１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．７５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１９．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．５５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．７０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000877
ステップ－１．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000878
３－オキセタノン（３５０．４ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（７２０．０ｍｇ）をＡｃＯＨ（０．８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（１８５．２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000879
Ｐｄ／Ｃ（４７．４ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－１、１５８．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６１．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000880
ＨＯＢｔ（７６．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０８．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－２、４０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０５．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６０．０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２５分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例３９６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４４．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４０：６０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３９６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１１．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．８３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．００－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４４－０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１．７ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．６５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４７－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000881
１－（３－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（６１．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１３．７５（ｍ，１Ｈ），８．６９－７．８９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３２－０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７３－０．４３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９８．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000882
ステップ－１．２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）アセトアルデヒド
Figure 2023549123000883
デス－マーチンペルヨージナン（４２６．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で無水ＤＣＭ（６．９８ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタン－１－オール（実施例３６９の合成からのステップ－２、３００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次に２２℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に０℃に冷却した。この懸濁液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（７．００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７．００ｍＬ）を加えることにより慎重にクエンチした。氷浴を除去し、この二相混合物を２２℃で１時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２８７．０ｍｇ）を油として得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｚ）－８－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシアリル）－８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン及び（Ｚ）－３－フルオロ－３－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）アクリルアルデヒドの混合物
Figure 2023549123000884
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２４３．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．８５ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を４５分間撹拌させておいた。この時間の経過後、２，２－ジフルオロ－２－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）アセトアルデヒド（ステップ－１、２５４．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液として加え、反応物を２２℃にまでゆっくりと１６時間加温させておいた。次に反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を水、ブラインで更に洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１００％のＥｔＯＡｃ、生成物はＫＭｎＯ４で染色）により精製すると、８－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシアリル）－８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１０８．０ｍｇ）及び３，３－ジフルオロ－３－（８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパナールは、１Ｈ ＮＭＲにより５０重量％と推定される分離できない不純物として得られた。この材料は、更なる精製なしに次のステップに取り入れた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，分離できない不純物からの重複するシグナル有り）δ ７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄｔ，１Ｈ），４．９４（ｄｔ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．８－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure 2023549123000885
（Ｚ）－８－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシアリル）－８－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（ステップ－２、１１０．０ｍｇ、５０重量％、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下にてＥｔＯＡｃに溶解させた。次にＰｄ／Ｃ（３０．５ｍｇ、１０重量％、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、雰囲気をバルーンでＨ２に交換した。反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した後、セライトパッドでろ過した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中３０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３７．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９９－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔｔ，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000886
ＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１．４７ｍＬ）中の８－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（ステップ－３、３９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃に１８時間加温した。反応混合物を濃縮し、残渣を更なる精製なしに次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６８（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔｄ，２Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，４Ｈ）．
ステップ－５．４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンオキシム
Figure 2023549123000887
塩酸ヒドロキシルアミン（１１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（ステップ－４、３３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応混合物を還流冷却器によって６０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を２２℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、及びＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１９．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８７（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000888
ＮａＢＨ４（２４．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（１．６０ｍＬ）中の４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンオキシム（ステップ－５、１９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃にまで加温させておき、この温度で７時間撹拌した。次にＢｏｃ２Ｏ（２６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２２℃に１８時間加温した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１８．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）δ ４．６７（ｓ，１Ｈ，副異性体），４．４０（ｓ，１Ｈ，主異性体），３．８３（ｓ，１Ｈ，副異性体），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ，重複するシグナル），３．５０－３．２６（ｍ，４Ｈ，重複するシグナル），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．３７（ｍ，１１Ｈ，重複するシグナル）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．２７，－１１１．６２．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123000889
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－［４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－６、１６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000890
ＨＯＢｔ（１３．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）シクロヘキサン－１－オール（１１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：３×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４０：６０で２５分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例３９８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．４９分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２１．４１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，５Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２０（ｍ，８Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９９．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000891
ステップ－１．２－メチル－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000892
１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９．２０ｍＬ）に溶解させた。テトラエトキシチタン（２．８２ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬの１／１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ブラインでクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にセライトでろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（０％から４０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．００－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－２．２－メチル－Ｎ－（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000893
ＴＢＡＦ（５．７８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－２０℃でＴＨＦ（３８．５０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－１、１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて激しい撹拌下にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．６５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２２℃に至らせ、１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、混合物をクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から１００％）により精製して、表題化合物（１６３．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －８０．４２．
ステップ－３．２－メチル－Ｎ－（４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000894
ＴＦＡ（０．３８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、１６３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、０％から１００％）により精製して、表題化合物（１２３．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５７（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，１Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－４．Ｎ－（４－（ヒドロキシイミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000895
塩酸ヒドロキシルアミン（３３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．１０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（４２．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌させておいた。次にＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－３、１２３．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を２２℃に冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から１００％）により精製して、表題化合物（９３．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６３－１．７２（ｍ，７Ｈ），１．１９（ｄ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －８０．７８，－８０．８７．
ステップ－５．（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000896
ＮａＢＨ４（９．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（４．９０ｍＬ）中のＮ－（４－（ヒドロキシイミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－４、７４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（７６．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃にまで加温させておき、この温度で４時間撹拌した。次にＢｏｃ２Ｏ（８０．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃に１８時間加温した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。揮発分を減圧下で除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から９０％）により精製して、表題化合物（９６．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －８１．５３，－８１．９４．
ステップ－６．Ｎ－［４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000897
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［４－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－５、３４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（７Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000898
ＨＯＢｔ（２５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＮ－［４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－６、３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、４６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000899
１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（３．００ｍＬ、４Ｍ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－７、５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドを２画分で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９９－Ａ．初めに溶出したピーク（１２．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークのＲｆ値は０．４であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．３９－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９９－Ｂ．２番目に溶出したピーク（１．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したピークのＲｆ値は０．３であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４００．（Ｓ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000900
１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（７２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１６－１３．８３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．４３－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．３８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．３９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０１．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000901
ステップ－１．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000902
ＨＡＴＵ（７０６．８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び２－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（３００．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、５６９．２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６００．６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000903
水酸化リチウム（１１６．０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、７００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000904
ＨＯＢｔ（２５９．２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６７．７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（２８０．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－２、６３０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２６．４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000905
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２－メチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、７８０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３３２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．８４（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．１５．［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（３３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０１－Ａ及び実施例４０１－Ｂ．初めに溶出したピーク（１６０．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は３．１１分であった。
実施例４０１－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（７．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は５．６１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１７－１３．７０（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１４－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．０８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０１－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（７．１ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．９５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１７－１３．７７（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１４－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（１６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６８．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．７１－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．３５（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．６２（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５８．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．９４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１８－１３．６６（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１７－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．００－１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．２８－１．０５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０２．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000906
２－ブロモ－３－クロロ－５－メトキシピリジンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３８９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２７－１３．７６（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．０９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．７０（ｍ，６Ｈ），１．９１－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．３４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０３．（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000907
ステップ－１．２－エテニルピリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000908
２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５７ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．９３ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000909
ＰｔＯ２（１．３０ｇ）をＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）中の２－エテニルピリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、１．３０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）でのシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物（１１２．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－エチル－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000910
ＨＡＴＵ（２６６．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－２、１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、２１４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７７．４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．２－エチル－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000911
水酸化リチウム（５１．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）／ＴＨＦ（３．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の２－エチル－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－３、３２０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２９５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．２－エチル－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000912
ＨＯＢｔ（１０４．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４７．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（１１２．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２－エチル－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－４、２６０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９９．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000913
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の２－エチル－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－５、２９７．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド及び（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４０３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．７７－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．３３（ｍ，５Ｈ），１．１５－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（１６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４０．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．４１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６１（ｍ，８Ｈ），１．５９－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．６６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３６．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．７２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，８Ｈ），１．５９－１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．６３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０３－Ｃ．３番目に溶出したジアステレオマー（７．３ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．６９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．６５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０３－Ｄ．４番目に溶出したジアステレオマー（７．７ｍｇ）は、固体として得られた。
４番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．９２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．６５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000914
ステップ－１．１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123000915
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１５．００ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（１．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下にて－７８℃で１時間撹拌した。得られた溶液を－７８℃においてＭｅＯＨでクエンチし、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３３．６ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000916
（Ｂｏｃ）２Ｏ（４００．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３８６．９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－１、３１３．６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３０５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－［［５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000917
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（１１０．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１６１２９８１－２９－８）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２７．１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び１－メチル－ピペラジン（９８．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．００ｍＬ）中のＮ－［（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、２００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この溶液をＮ２雰囲気下１３０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５．７ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123000918
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－［［５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000919
ＨＯＢｔ（１８．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１－［５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（２０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３４．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０５．（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000920
ＨＯＢｔ（９４．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３３．３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及び４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン（実施例３７０の合成からのステップ－１、７９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６、１２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８．９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で１５Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４０５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３８－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７６－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０５－Ａ及び実施例４０５－Ｂ．初めに溶出したピーク（４０．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は４．２２分であった。
実施例４０５－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（８．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は５．６８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０５－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（７．１ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．８４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．６４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（４０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で３６分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２１．９７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．１６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２８．６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000921
ステップ－１．３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000922
Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）及び１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（２．９０ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－アミン
Figure 2023549123000923
１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（気体）（５．００ｍｌ、４Ｍ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の３－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、２．１０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－アミン
Figure 2023549123000924
ＨＡＴＵ（９１３．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－アミン（ステップ－２、５００．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１６７．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２１．０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－アミン
Figure 2023549123000925
ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（４．５０ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－アミン（ステップ－３、３６０．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］アゼチジン－３－アミン
Figure 2023549123000926
硝酸セリウムアンモニウム（３０１．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中の１－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アゼチジン－３－アミン（ステップ－４、１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000927
ＥＤＣＩ（６０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び１－［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］アゼチジン－３－アミン（ステップ－５、３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６５－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．７９－０．６１（ｍ，４Ｈ），．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０７．（Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000928
ステップ－１．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル
Figure 2023549123000929
ＨＡＴＵ（３６７．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（１００．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、１９５．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２３．０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023549123000930
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（ステップ－１、２５０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，２－ジメチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000931
ＥＤＣＩ（１６９．８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－（クロロアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１０７．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（ステップ－２、２２５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７３．６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２６４．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－４．（Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023549123000932
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－２，２－ジメチル－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ステップ－３、２３４．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド及び（Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４０７）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９５：５で１８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４３．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．６２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．３６（ｍ，１７Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３７．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．６９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４－１３．９０（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．４９（ｍ，１７Ｈ），１．２６－１．０８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０８．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000933
ステップ－１．４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123000934
ＡｃＯＨ（８０％水溶液、０．２７Ｍ）中の（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０％から１００％）により精製して、表題化合物（７．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２９．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オンオキシム
Figure 2023549123000935
塩酸ヒドロキシルアミン（２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。次にＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン（ステップ－１、７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次に反応混合物を２２℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（７．４ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000936
ＮａＢＨ４（１０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（４９．００ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オンオキシム（ステップ－２、７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃にまで加温させておき、この温度で６．５時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この反応混合物を２２℃に１８時間加温した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０％から５０％）により精製して、表題化合物（８．１ｍｇ）を固体として得た（約９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）δ ４．６０－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）δ －７１．９５，－７６．５１．
ステップ－４．［４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノール
Figure 2023549123000937
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のＮ－［４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５．３ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000938
ＨＯＢｔ（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び［４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノール（５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（８．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４０８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．４９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（８．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１３分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４０８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．９３分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（０．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．３５分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０９．（７Ｓ）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000939
ステップ－１．２－（８－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル
Figure 2023549123000940
亜鉛（２．５１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１．２７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、及び窒素雰囲気下にてヒートガンで１分間加熱した。２２℃にまで冷却した後、乾燥ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（６．５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を２２℃で滴下して加えた。２２℃で１０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１３．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（実施例３９９の合成からのステップ－１、３．３２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次に反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ブライン（１／１ｖ／ｖ）でクエンチし、及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０から１００％）により精製して、表題化合物（１．４４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３４（ｑ，２Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－２．Ｎ－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123000941
ＬｉＡｌＨ４（６．２６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を０℃でＴＨＦ（４７．００ｍｌ）中の２－（８－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（ステップ－１、１．４４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０℃にまで冷却し、水（０．５７ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．８６ｍＬ、１５％水溶液）、及び水（１．７１ｍＬ）を順次加えることによってクエンチした。混合物を２２℃に１５分間加温し、ＭｇＳＯ４と共に１５分間撹拌し、沈殿物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９５－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－３．１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－８，１１－ジオキサ－１－アザジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン
Figure 2023549123000942
トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．１８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８４．００ｍＬ）中のＮ－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０％から５０％）により精製して、表題化合物（７０８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５３（ｔｄ，１Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｔ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－４．１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－オン
Figure 2023549123000943
ＡｃＯＨ（８０％水溶液、０．２７Ｍ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－８，１１－ジオキサ－１－アザジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン（ステップ－３、４１３．０ｍｇ、７５．２重量％、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０から１００％）により精製して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７１（ｔｄ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，１Ｈ），２．６５－２．３７（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－５．１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－オンオキシム
Figure 2023549123000944
塩酸ヒドロキシルアミン（９５．８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．１３ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（２０５．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（３．１３ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－オン（ステップ－４、３５０．０ｍｇ １．２５ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次に反応混合物を２２℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２５２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７３－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｑｄ，１Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．０９（ｍ，７Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－６．（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000945
ＮａＢＨ４（２５７．０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（４９．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－オンオキシム（ステップ－５、２５０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２６２．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃にまで加温させておき、この温度で６．５時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（２７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２２℃に１８時間加温した。反応物を０℃のブラインでクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０％から４０％）により精製して、（１１１．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）δ ４．６４－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，９Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ジアステレオマーの混合物）δ －１０５．１８，－１０５．７０，－１０７．５６，－１０８．３７，－１１１．２４，－１１１．４５，－１１１．７６，－１１１．９７．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．３，３－ジフルオロ－１－（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－アミン
Figure 2023549123000946
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ－［３，３－ジフルオロ－１－（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－６、８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（７Ｓ）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000947
ＨＯＢｔ（４２．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び３，３－ジフルオロ－１－（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（ステップ－７、５９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７８．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６３．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．３５（ｍ，７Ｈ），１．３４－１．１３（ｍ，１３Ｈ），１．０８－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１０．（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000948
ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を（７Ｓ）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４０９、３５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４１０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．４３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．４４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（８．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．９４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．３８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000949
４－（１－アミノエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－オール塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４１１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．３２（ｍ，１４Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６９－０．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．１％ジエタノールアミン）：ＥｔＯＨ＝９０：１０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４１１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１４．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２５－１３．６５（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．２７－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．７０（ｍ，５Ｈ），０．７０－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．６０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２０－１３．５８（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１２Ｈ），１．３３－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．７２－０．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１２．（Ｓ）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000950
３－クロロ－４，６－ジメチルピリダジンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３８９の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７９．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１３．（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000951
１－（５－クロロピリミジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８６．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４－１３．８０（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000952
ステップ－１．Ｎ－［４－（モルホリン－４－イル）オキソラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000953
モルホリン（２１６．５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）中のＮ－（４－オキソオキソラン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（９３．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０３．９ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－（モルホリン－４－イル）オキソラン－３－アミン
Figure 2023549123000954
１，４－ジオキサン（１．５０ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）をＮ－［４－（モルホリン－４－イル）オキソラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得て、更なる精製なしに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000955
ＨＯＢｔ（４４．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び４－（モルホリン－４－イル）オキソラン－３－アミン（ステップ－２、５６．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、８２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４２．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（７１．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（７１．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で３５分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４１４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１９．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．２６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４４－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．０４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２７．２１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．０７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000956
５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒドを出発材料として使用したことを除いては、実施例３７７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（８８．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４１５）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４６－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５で１５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４１５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３８．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．２６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２２－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３０．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．１７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000957
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３４．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１１－１３．８４（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０６－０．３７（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000958
１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３９．８ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１８－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．６３－４．４１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１８．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000959
４－（モルホリン－４－イル）シクロヘキサン－１－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドを２画分で得た。
実施例４１８－Ａ．初めに溶出したピーク（２５．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークのＲｆ値は０．３３であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２２－１３．７５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１８－Ｂ．初めに溶出したピーク（２４．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークのＲｆ値は０．１５であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．０３（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１９．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000960
９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－アミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドを２画分で得た。
実施例４１９－Ａ．初めに溶出したピーク（２２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したピークのＲｆ値は０．６であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１２－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１９－Ｂ．２番目に溶出したピーク（２３．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したピークのＲｆ値は０．３であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000961
１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１０６．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２１－１３．６８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000962
ステップ－１．３－（ジベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000963
Ｃｓ２ＣＯ３（４．０７ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（２．１３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１５ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジルピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000964
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－（ジベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000965
３－オキセタノン（１．０５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４０．００μＬ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジルピペリジン－３－アミン（ステップ－２、８２０．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（５５１．３ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６３．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000966
Ｐｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（ステップ－３、３００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ去した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１３９．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000967
ＨＯＢｔ（１６７．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３７．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及び１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（ステップ－４、１２９．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３０９．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２０．２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４２１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．２１（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１６５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４２１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６６．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．５４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．１６（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．２７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５４．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．７８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．１６（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２２．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000968
４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４２２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．００（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２５－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（３００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９５：５で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４２２－Ａ及び実施例４２２－Ｂ．初めに溶出したピーク（１４５．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は７．９１分であった。
実施例４２２－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（６１．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．６６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２２－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（５２．５ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．９９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（１４５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で２８分間保持
流速：１５ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４２２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４８．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．３１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４６．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２３．３５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．５４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．５３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２３．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000969
ステップ－１．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000970
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．１４ｇ、７３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２５．９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（５．６１ｇ、５５．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の６－メチルピリジン－３－アミン（２．００ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６１ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000971
ＰｔＯ２（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000972
ホルムアルデヒド（３８７．３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、３７％水溶液）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、５００．０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、次にＮａＢＨ３ＣＮ（２９６．２ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１，６－ジメチルピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000973
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、５００．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。１，６－ジメチルピペリジン－３－アミン（１８０．０ｍｇ）が固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000974
ＨＯＢｔ（９４．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３４．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１，６－ジメチルピペリジン－３－アミン（ステップ－４、６０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１７５．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６２．９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１３２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．０６－０．９０（ｍ，４Ｈ），０．８９－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（１３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝７０：３０で１８分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４２３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．２１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３０－１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．７０－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．９９分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２３－Ｃ．３番目に溶出したジアステレオマー（５０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．８６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．２９－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９１（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000975
ステップ－１．５－（ジベンジルアミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000976
Ｋ２ＣＯ３（４５３．９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５６２．５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）中の５－アミノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000977
ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の５－（ジベンジルアミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１３０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９８．０ｍｇ）を固体として得た。これを更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000978
ＮａＢＨ３ＣＮ（６０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（７７．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６，６－ジメチルピペリジン－３－アミン（ステップ－２、９８．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１８／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１，６，６－トリメチルピペリジン－３－アミン
Figure 2023549123000979
Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－アミン（ステップ－３、５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５．４ｍｇ）を固体として得た。これを更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000980
ＨＯＢｔ（２９．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ） １，６，６－トリメチルピペリジン－３－アミン（ステップ－４、１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１８／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４２４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，４Ｈ），１．００－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝９３：７で２９分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４２４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（６．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２０．０２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６９－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２４．７７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123000981
ステップ－１．４－（ジベンジルアミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000982
ＢｎＢｒ（９３６．３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０５．３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６．００ｍＬ）中の４－アミノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７９０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－アミン
Figure 2023549123000983
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、７３０．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－アミン
Figure 2023549123000984
Ｃｓ２ＣＯ３（３１６．９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロエタン（２４６．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４．００ｍＬ）中の撹拌混合物Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－アミン（２００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－アミン
Figure 2023549123000985
Ｐｄ／Ｃ（２２．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－アミン（１１０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ過によりろ去し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000986
ＥＤＣＩ（１０９．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－アミン（ステップ－４、５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０７．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６８．９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ、移動相Ｂ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１５分で３０％Ｂから６０％Ｂ、６０％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：１４．００）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（８０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４２５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．００（ｍ，７Ｈ），０．７６－０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１６分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４２５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．４８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６７－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，７Ｈ），１．０１－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３６．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．４８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．３８－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．７２－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０２（ｍ，７Ｈ），１．０１－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２６．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000987
ステップ－１．（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000988
ＢｎＢｒ（４１９．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０６．０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－フルオロピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000989
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、３１０．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000990
［１，３－ビス［２，６－ビス（プロパン－２－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ジクロロ（３－クロロピリジン－１－イウム－１－イル）パラジウム（４８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５８．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－フルオロピロリジン－３－アミン（ステップ－２、２００．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－メチルピリジン（１２１．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123000991
Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－３、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ過によりろ去し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000992
ＥＤＣＩ（５９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－４、４０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７７．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３２．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１３．８６（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．２６－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．４５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２７．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000993
（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例４２６の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１１－１３．５５（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２２－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．４７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２８．（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000994
（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例４２６の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（５２．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９３（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４０－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２９．（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000995
ステップ－１．６－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123000996
ＨＯＢｔ（１４４．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０４．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２００．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４４．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００．７ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000997
ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の６－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１７０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を油として得た。これを更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000998
ＮａＢＨ３ＣＮ（５４．９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び３－オキセタノン（１０３．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を２５℃でＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－［３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、１３０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．７２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３０．（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123000999
ＨＡＴＵ（６０．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン（２２．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３０％Ｂから４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：８．９）、表題化合物（３０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001000
ステップ－１．３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001001
ＨＡＴＵ（４８７．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、４００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１４．３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001002
ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４５０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001003
４－クロロ－２－メチルピリミジン（５２．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ）をジアステレオマーの油混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４３１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．５１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．４２（ｍ，５Ｈ），２．９２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１８．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．１９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．４４－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001004
ステップ－１．Ｎ－［［３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001005
Ｐｄ（ＡＭＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（１３５．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８１４．０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン（３５０．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｉ）（５４５．５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123001006
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［［３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、８０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001007
ＨＯＢｔ（６１．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び１－［３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メタンアミン（ステップ－２、４０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、８４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４５．９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂから４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：６．９３）、表題化合物（４０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２２－０．４９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001008
ステップ－１．３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001009
ＨＡＴＵ（１２１．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001010
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１３０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001011
ジヒドロフラン－３－オン（１００．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（４４．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（７３．２ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４３３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｓ，２Ｈ），７．６１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．３６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（７１．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４３３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２４．５ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．０７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３４．（７Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001012
ステップ－１．４－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001013
２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（８５０．０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001014
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１５．３９ｍＬ、１５．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．８０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を－７８℃においてＭｅＯＨでクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－［５－クロロ－６－（［［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン－３－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001015
ＨＯＢｔ（８１．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び４－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１７０．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１５０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５５．４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（７Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001016
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－［５－クロロ－６－（［［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド］メチル）ピリジン－３－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、２８０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次にＴＥＡでｐＨ８に塩基性化した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（９７．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．０８－０．７２（ｍ，９Ｈ），０．７１－０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001017
ステップ－１．４－アジド－３，３－ジフルオロピロリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023549123001018
ＴＦＡ（１．７０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（２．９９ｍＬ）中の４－アジド－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１（３７１．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃に３時間加温し、及び減圧下で濃縮して表題化合物を油として得て、これを更なる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６４－３．８２（ｍ，３Ｈ），４．８４－４．９５（ｍ，１Ｈ），９．７９（ｓ，２Ｈ）．
１米国特許出願公開第２０１５１４１４０２Ａ１号明細書に従い、その手順から何ら逸脱することなく調製した。
ステップ－２．（４－アジド－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン
Figure 2023549123001019
２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５１６．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９７．０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１９０．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２２℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１．９３ｍＬ）中の４－アジド－３，３－ジフルオロピロリジン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（ステップ－１、３８８．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、及び２２℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を１０％から３０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２１．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001020
アルミニウム（ＩＩＩ）水素化リチウム（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を封管内にて０℃でＥｔ２Ｏ（１．２７ｍＬ）中の（４－アジド－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン（ステップ－２、７２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を５０℃に６時間加熱した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０℃で水（０．０５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、０．０５ｍＬ）、及び水（０．１５ｍＬ）を順次加えることによりクエンチした。得られた混合物を２２℃に１５分間加温し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、セライトでろ過した。Ｂｏｃ２Ｏ（８２．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をろ液に加え、２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％から３０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３．０ｍｇ）を固体として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．３３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，１Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －６８．０２，－９５．５０（ｄ），－１０８．０７（ｄ）．
ステップ－４．４，４－ジフルオロ－１－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001021
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＮ－（４，４－ジフルオロ－１－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］ピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－４、３８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001022
ＨＯＢｔ（１７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び４，４－ジフルオロ－１－［［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル］ピロリジン－３－アミン（２１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３２．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４３５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．９２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１７－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．５９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．０８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１５－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．５１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001023
ステップ－１．８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure 2023549123001024
ＬｉＡｌＨ４（１．０８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．４Ｍ）を０℃でＴＨＦ（６．４９ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）エチル（中間体５３７の合成からのステップ－３、５０９．５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を２２℃にまで加温し、及び２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、０℃に冷却し、次に水、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液及び水をゆっくりと加えた。得られた混合物を２２℃に加温し、及び１５分間撹拌した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を０％から１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．９３－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｄｄ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１２４．３９．
ステップ－２．４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン
Figure 2023549123001025
ＴＦＡ（７２３．９ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．７０ｍＬ）中の８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（ステップ－１、１５０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２２℃で４８時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。残りのＴＦＡをトルエンと２回共蒸発させた。残渣を０％から１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．００－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｔｄ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５９（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１２１．５４，－１２２．５３．
ステップ－３．４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンオキシム
Figure 2023549123001026
塩酸ヒドロキシルアミン（３３．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．４０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（４３．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で３０分間撹拌した。次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（ステップ－２、１２２．０ｍｇ、７０．０重量％、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２２℃に冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（６８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．９０（ｔ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔｄ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｔ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｄｄ，２Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１２４．１０（ｄ）．
ステップ－４．（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001027
ＮａＢＨ４（９８．４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（６．５０ｍＬ）中の４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オンオキシム（ステップ－３、６８．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１００．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃に加温し、この温度で４時間撹拌した。次にＢｏｃ２Ｏ（１０６．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。揮発分を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、表題化合物（８８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．７４（ｄ，０．３Ｈ），４．５３（ｄ，０．７Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，０．３Ｈ），３．３９（ｓ，０．７Ｈ），１．９９－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１２１．６７，－１２２．０９．
ステップ－５．４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩
Figure 2023549123001028
ＨＣｌ（６１２．０μＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－４、７２．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。この溶液を２２℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５２．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．６３（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１２２．６７，－１２４．２２．
ステップ－６．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001029
ＨＡＴＵ（３３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（２０．６ｍｇ、９０重量％、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２７ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（３５．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．０７（ｍ，１．７Ｈ），５．０１（ｓ，０．７Ｈ），４．９８（ｓ，０．３Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，１．３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，０．３Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，０．７Ｈ），２．１０－１．３８（ｍ，１６Ｈ）．
実施例４３７．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001030
ステップ－１．（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
Figure 2023549123001031
ボラン－硫化メチル錯体（５．１１ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ、２Ｍ）をＴＨＦ（１３．６３ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．０５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を４０℃で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えることによりクエンチした。得られた混合物をセライトでろ過した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び濃縮して表題化合物（６１５．０ｍｇ）を油として得て、精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８３（ｄ，２Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６９．８３．
ステップ－２．４－メチルベンゼンスルホン酸（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル
Figure 2023549123001032
Ｅｔ３Ｎ（１．８４ｍＬ、１３．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１．２６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（７．３０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（ステップ－１、６１５．０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、及び無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から８０％）により精製して、表題化合物（７３．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７０．１２．
ステップ－３．（Ｒ）－（１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001033
ＤＭＦ（１．２４ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル（ステップ－２、７３．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から４０％）により精製して、表題化合物（３９．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６９．４２，－７６．４９．
ステップ－４．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド
Figure 2023549123001034
ＴＦＡ（１４５．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６３７．０μＬ）中の（Ｒ）－（１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、３９．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンと２回共蒸発させて表題化合物を固体として得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001035
ＨＡＴＵ（３３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ステップ－４、２４．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６７．０μＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、ＰＦ６塩を含有する表題化合物を得た。この固体を水に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物を２時間激しく撹拌した。固体をろ去し、及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び濃縮して、表題化合物（１９．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．０９（ｓ，０．４Ｈ），１３．９７（ｓ，０．６Ｈ），８．３１（ｄ，０．６Ｈ），８．２４（ｄ，０．４Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，０．６Ｈ），７．０９（ｓ，０．４Ｈ），５．２１（ｓ，０．６Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，０．４Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，３Ｈ），２．８８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．４２（ｍ，１０Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －６７．９０，－１４１．８９，－１４２．８２．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．３．
実施例４３８．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001036
ステップ－１．１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル
Figure 2023549123001037
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．０６ｇ、１６０．９２ｍｍｏｌ）を－１０℃でＤＭＦ（１８９ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１０．５６ｇ、６７．６１ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（１７．１６ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ）の混合物に２時間かけて少量ずつ加えた。温度は－５℃未満に維持した。全て加え終えた後、混合物を０℃に加温し、０℃で更に１時間、続いて２２℃で更に２．５時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を蒸留して（１１０℃、３ｍｂａｒ）、表題化合物（５．４３ｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．００－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔｔ，１Ｈ），１．９５（ｄｑｔ，４Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，２Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，２Ｈ）．
ステップ－２．Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）メタンイミン
Figure 2023549123001038
火炎乾燥させたシュレンク管にてジイソプロピルアミン（２．１１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６．６４ｍＬ）に溶解させて、ＢｕＬｉ（９．３４ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で１０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（６．６４ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル（ステップ－１、２．５０ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）カニューレで加え、この溶液を－７８℃で５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５．９８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．４５ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）の溶液をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）カニューレで加え、反応混合物を２２℃に加温し、及び１．５時間撹拌した。揮発分を全て高真空下で（１・１０－２ｍｂａｒ）除去した。残渣をペンタン（１０．００ｍＬ）に溶解させて、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）パッドでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をバルブトゥバルブ蒸留（１３０℃、１・１０－２ｍｂａｒ）により精製して、表題化合物（３．０２ｇ）を油として得た。これらの生成物は感湿性であるため、化合物は窒素雰囲気下に保存した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９３－３．８９（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１５－０．１０（ｍ，６Ｈ）．
ステップ－３．８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル
Figure 2023549123001039
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）メタンイミン（２．５０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、９０重量％）を火炎乾燥させたねじ口バイアル内にある０℃のＶ（Ｏ）サレン（２２２．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）２及び１－（トリフルオロメチル）－１ｌ３－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨーダオキソール－３（１Ｈ）－オン（ステップ－２、４．２１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、６０重量％）の混合物に加えた。反応混合物をＤＣＭ（２．００ｍＬ）で希釈し、０℃から２２℃に２４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から２５％）により直接精製した。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物（１．０２ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．６７．
２Ｆｒｕｅｈ，Ｎ．ａｎｄ Ｔｏｇｎｉ，Ａ．（２０１４），Ｖａｎａｄｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｓｏｌｖｅｎｔ－Ｆｒｅｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ α－Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ Ｎｉｔｒｉｌｅｓ ｂｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５３：１０８１３－１０８１６に従って調製した。
ステップ－４．４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル
Figure 2023549123001040
ＴＦＡ（４１２．７μＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を２２℃でＤＣＭ（０．７０ｍＬ）中の８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル（ステップ－３、８４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．５ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．７４（ｔｄ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄｔ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．２９．
ステップ－５．Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001041
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０７．０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（ステップ－４、４８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で４時間撹拌した。この混合物を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）／ＮａＣｌ（飽和、水溶液）（１／１ｖ／ｖ）でクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にセライトでろ過し、固体をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０％から３０％）により精製して、表題化合物（２９．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９２（ｄ，１Ｈ），２．８１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．４７，－７５．６０．
ステップ－６．Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001042
ＬｉＡｌＨ４（４２．２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を－７８℃でＴＨＦ（５６３．０μＬ）中のＮ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－５、２４．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０．００ｍＬ）で希釈し、及び０℃の水でクエンチした。無水硫酸ナトリウムを加え、得られた混合物を２２℃で１５分間撹拌した。固体をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）パッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（２４．９ｍｇ）を固体として得て、更なる精製なしに次のステップで直接使用した。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．８９，－７５．９７．
ステップ－７．４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル塩酸塩
Figure 2023549123001043
ＨＣｌ（３３６．１μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）をＭｅＯＨ（１６８．０μＬ）中の溶液中のＮ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－６、２４．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体をろ去し、及びＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（１６．５ｍｇ）を固体として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．１．
ステップ－８．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001044
ＨＡＴＵ（３１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル塩酸塩（ステップ－７、１６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４０．０μＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、２７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（１６．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．３８－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．５８（ｍ，１４Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７０．１０，－１３７．１６，－１３７．９９
実施例４３９．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001045
ステップ－１．８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルバルデヒド
Figure 2023549123001046
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を激しい撹拌下に－４０℃でＤＣＭ（５．５０ｍＬ）中の溶液中の８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル（実施例４３８の合成からのステップ－４、２６１．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。この反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。－４０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物をクエンチし、次に２２℃にまで加温した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２３４．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔｄ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７２．５９．
ステップ－２．（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール
Figure 2023549123001047
ＮａＢＨ４（５６．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ）中の８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルバルデヒド（ステップ－１、３５８．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から５０％）により精製して、表題化合物（２５５．０ｍｇ）の油を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９７－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．５９（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７４．８１．
ステップ－３．４－メチルベンゼンスルホン酸（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル
Figure 2023549123001048
ｎＢｕＬｉ（３０８．３１μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．６０Ｍ）を０℃でＴＨＦ（０．６６ｍＬ）中の（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール（ステップ－２、７９．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の塩化トシル（７５．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。０℃で１５分撹拌した後、反応混合物を２２℃にまで加温し、及び１６時間撹拌した。水を加えることにより反応混合物をクエンチし、及びＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から５０％）により精製して、表題化合物（８７．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．６９．
ステップ－４．２－（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）アセトニトリル
Figure 2023549123001049
４－メチルベンゼンスルホン酸（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メチル（ステップ－３、１２０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（４４．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を封管内にて１２０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から５０％）により精製して、表題化合物（６２．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．００－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７７．０６．
ステップ－５．２－（４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセトニトリル
Figure 2023549123001050
ＴＦＡ（２９０．７μＬ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の２－（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）アセトニトリル（ステップ－４、６２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から６０％）により精製して、表題化合物（５１．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７６．３２．
ステップ－６．Ｎ－（４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001051
チタンエトキシド（１０３．５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の２－（４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセトニトリル（ステップ－５、５１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。この混合物を２０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）／ＮａＣｌ（飽和、水溶液）（１／１ｖ／ｖ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次にセライトでろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から１００％）により精製して表題化合物（３５．９ｍｇ）を固体として得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ，（ＡＰＣＩ）：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001052
ＬｉＡｌＨ４（５２．４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を－７８℃でＴＨＦ（６９８．０μＬ）中のＮ－（４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－６、３５．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９０重量％）の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、－７８℃の水でクエンチした。無水硫酸ナトリウムを加え、この混合物を２２℃で１５分間撹拌した。固体をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）パッドでろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、３０％から１００％）により精製して、Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを２画分で得た。
初めに溶出した画分（１６．２ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．２５（ｔｔ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１７（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７８．２１．
２番目に溶出した画分（８．９ｍｇ）は、固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７５．２７．
ステップ－８．２－（（１ｓ，４ｓ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセトニトリル塩酸塩及び２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセトニトリル塩酸塩
Figure 2023549123001053
ＨＣｌ（２１２．６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）をＭｅＯＨ（２６５．０μＬ）中のＮ－（４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－７からの初めに溶出した異性体、１６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１５分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体をろ去し、及びＥｔ２Ｏで洗浄して、異性体１（９．０ｍｇ）を固体として得た。
異性体１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．１８（ｔｔ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －７９．８５．
ＨＣｌ（８０．２９μＬ、１００．４μｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）をＭｅＯＨ（１００．０μＬ）中のＮ－（４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－７からの２番目に溶出した異性体、８．９ｍｇ、２０．０７μｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体をろ去し、及びＥｔ２Ｏで洗浄して、異性体２（３．８ｍｇ）を固体として得た。
異性体２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －７２．８８．
ステップ－９．（Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001054
ＨＡＴＵ（１４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びステップ－８からの異性体１（８．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物の単一異性体（１０．５ｍｇ）を固体として得た（実施例４３９－Ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４０－０．６１（ｍ，８Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ，（ＡＰＣＩ）：５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＡＴＵ（６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びステップ－８からの異性体２（３．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、実施例４３９－Ａと異なる表題化合物の単一異性体（２．０ｍｇ）を固体として得た（実施例４３９－Ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４５－０．６４（ｍ，１０Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ，（ＡＰＣＩ）：５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001055
ステップ－１．４－（（トシルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001056
塩化トシル（４１２．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４８．０μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で無水ＤＣＭ（３．４５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１９．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から４０％）により精製して、表題化合物（６２６．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－２．４－（アジドメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001057
ナトリウムアジド（８４．９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を窒素下にて封管内にある無水ＤＭＦ（０．８１ｍＬ）中の４－（（トシルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、３００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から４０％）により精製して、表題化合物（１９５．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３６（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－３．４－（アジドメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩
Figure 2023549123001058
ＨＣｌ（１．４５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を窒素下にて１，４－ジオキサン（１．１５ｍＬ）中の４－（アジドメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１３７．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、表題化合物（１０１．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２０（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－４．４－（アジドメチル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン
Figure 2023549123001059
ＤＩＰＥＡ（２０２．０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２－フルオロ－２－メチルプロピル（１９４．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を窒素下にて封管内にある１，４－ジオキサン／ＤＭＦ（９８／３ｖ／ｖ、１．４０ｍＬ）中の４－（アジドメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（ステップ－３、１０１．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、０％から１０％）により精製して、表題化合物（５０．６ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１４２．３９．
ステップ－５．（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001060
水素雰囲気下（１ａｔｍ）にてＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）中の４－（アジドメチル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（ステップ－４、１７．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）パッドでろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１４２．１４．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001061
ＨＡＴＵ（１８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メタンアミン（１２．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（１０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，０．７７Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．０６（ｍ，６．２３Ｈ），２．８５－２．６２（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０７－０．４７（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －６９．４８，－７１．３７，－１３８．４８．
実施例４４１．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001062
ステップ－１．２－メチル－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001063
テトラエトキシチタン（２．８２ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９．２０ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１．５０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４０ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）／ＮａＣｌ（飽和、水溶液）（１／１ｖ／ｖ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、セライトでろ過し、及び固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０％から４０％）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．００－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－２．２－メチル－Ｎ－（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001064
ＴＢＡＦ（５．７８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－２０℃でＴＨＦ（３８．５０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－１、１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．６５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながらこの反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を２２℃で１６時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えることにより混合物をクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から１００％）により精製して、表題化合物（１６３．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９８－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －８０．４２．
ステップ－３．２－メチル－Ｎ－（４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001065
ＴＦＡ（３８１．２μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の溶液２－メチル－Ｎ－（８－（トリフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、１６３．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０％から１００％）により精製して、表題化合物（１２３．３ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５７（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，１Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－４．Ｎ－（４－（ヒドロキシイミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001066
塩酸ヒドロキシルアミン（３３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（４２．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２．１０ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を２２℃で３０分間撹拌した。次にＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－（４－オキソ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－３、１２３．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を２２℃に冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から１００％）により精製して、表題化合物（９３．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４２（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６３－１．７２（ｍ，７Ｈ），１．１９（ｄ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －８０．７８，－８０．８７．
ステップ－５．（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001067
ＮａＢＨ４（９．３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を－７８℃でＭｅＯＨ（４．９０ｍＬ）中のＮ－（４－（ヒドロキシイミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－４、７４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（７６．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃にまで加温し、この温度で４時間撹拌した。次にＢｏｃ２ｏ（８０．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃のブラインでクエンチした。揮発分を減圧下で除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０％から９０％）により精製して、表題化合物（９６．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －８１．５３，－８１．９４．
ステップ－６．Ｎ－（４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001068
ＴＦＡ（４１．８６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３８８．０μＬ）中の（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－５、３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃にまで加温し、及び１．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。残渣をシクロヘキサンと２回共蒸発させて、表題化合物（２２．２ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －７７．３６，－８２．１４．
ステップ－７．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001069
ＨＡＴＵ（２８．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２－メチル－Ｎ－（４－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザンイル）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）プロパン－２－スルフィンアミド（２５．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１８．０μＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（中間体５０８、２４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７．０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（３０．６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．０７－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，０．４Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，０．６Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，０．４Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，０．６Ｈ），２．２３－１．４８（ｍ，１６Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，９Ｈ）．
ステップ－８．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド
Figure 2023549123001070
ＨＣｌ（２０９．５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中１．２Ｍ）を－７８℃でＭｅＯＨ（３１４．０μＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド（ステップ－１、２０．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃で２．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％水（０．１％ＨＣＯＯＨ）／ＭｅＯＨ））、表題化合物（９．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，０．３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，０．７Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，０．３Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，０．７Ｈ），２．１８－１．１６（ｍ，１８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －８１．９８，－８２．６６．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001071
ステップ－１．２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸
Figure 2023549123001072
二クロム酸ピリジニウム（３．５３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応物を水（２０．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈した。水層を固体ＮａＣｌで飽和させて、及びＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（５１０．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－２．４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001073
ＤＰＰＡ（７０２．６ｍｇ、２．５５３ｍｍｏｌ）をトルエン（７．６９ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸（ステップ－１、５１０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応混合物を１時間還流した。反応混合物を２２℃に冷却し、及びベンジルアルコール（０．３５ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を１８時間還流した。反応混合物を２２℃に冷却し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０％から５０％）により精製して、表題化合物（４７６．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－３．（２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023549123001074
ＴＦＡ（１．１０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．８１ｍＬ）中の４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、４７６．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで直接した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）カルバミン酸ベンジル
Figure 2023549123001075
ＤＩＰＥＡ（６２１．０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２－フルオロ－２－メチルプロピル（２５８．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．８０ｍＬ）中の（２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（ステップ－３、３３３．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、３５％から５５％）により精製して、表題化合物（１５５．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．０４－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１４０．９８．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン
Figure 2023549123001076
Ｐｄ／Ｃ（２６．９ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、１０重量％）をＭｅＯＨ（３．３７ｍＬ）中の（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（ステップ－５、１５５．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下２２℃で１８時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトでろ過し、及びＭｅＯＨでリンスし、ろ液を濃縮して、表題化合物（７４．０ｍｇ）を油として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001077
ＨＡＴＵ（５５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－アミン（ステップ－５、２９．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１．１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、及びＥｔＯＡｃ／水（１／１ｖ／ｖ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（３０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001078
ステップ－１．３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピル
Figure 2023549123001079
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５９３．０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（２４．３０ｍＬ）中の３－オキソシクロブタン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１５０℃で２時間乾燥したばかりのもの、２５１．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２．００ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、及びＴＢＡＦ（１２．００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び濃縮して表題化合物（１．２６ｇ）を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１６－５．０４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －８４．６８．
ステップ－２．（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール
Figure 2023549123001080
ＬｉＡｌＨ４（１．４５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、２Ｍ）を０℃でＴＨＦ（１３．１ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピル（ステップ－１、５２７．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水（０．１４ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、０．１４ｍＬ）、及び水（０．４２ｍＬ）を順次加えることによりクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させて、得られた固体をろ過して、表題化合物（７９．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ６．２２（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ）．
ステップ－３．ビス（４－メチルベンゼンスルホン酸）（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）
Figure 2023549123001081
塩化トシル（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（０．１６ｍＬ）及びＤＣＭ（０．４３ｍＬ）中の（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール（ステップ－２、５９．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、及び０℃に冷却した。ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）を加え、水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、１０％から４０％）により精製して、表題化合物（９８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），１．９２（ｄ，２Ｈ）．
ステップ－４．４－メチルベンゼンスルホン酸（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル
Figure 2023549123001082
ＮａＨ（６．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６０重量％）を０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のビス（４－メチルベンゼンスルホン酸）（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）（ステップ－３、５１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に５時間還流した。反応混合物を２２℃に冷却し、水及びブラインを順次加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０％から２０％）により精製して、表題化合物（２４．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｄ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７７．５１．
ステップ－５．４－（アジドメチル）－１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン
Figure 2023549123001083
ＮａＮ３（６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．０７ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル（ステップ－４、２２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を４０℃に加熱し、及び１８時間撹拌した。この反応混合物を２２℃に冷却し、及びＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（７．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －７７．５３．
ステップ－６．クロロ（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－ｌ５－アザン
Figure 2023549123001084
トリフェニルホスフィン（１０．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．２３ｍＬ）中の４－（アジドメチル）－１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン（ステップ－５、７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。ＨＣｌ（０．０４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、４．０Ｍ）及び１滴の水をこの反応混合物に加えた。反応混合物を７時間撹拌し、及び減圧下で濃縮し、及びＥｔ２Ｏでトリチュレートして表題化合物（１０．０ｍｇ）を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001085
ＨＡＴＵ（１１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びクロロ（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－ｌ５－アザン（ステップ－６、７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、次に２回目に逆相カラムクロマトグラフィーにより再精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（３．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．６６－０．８１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｔ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１４４．７１，－７９．１４．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４４．５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001086
ステップ－１．５－ベンジル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボニトリル
Figure 2023549123001087
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を－１０℃でＤＭＦ（０．３６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．０１ｍＬ）中の５－ベンジル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－オン（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を０℃に加温し、０℃で１時間、続いて２２℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。得られた混合物を１時間激しく撹拌した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０から５０％）により精製して、表題化合物（１４．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－２．５－ベンジル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸
Figure 2023549123001088
ＮａＯＨ（０．６２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を密封バイアル内にあるＥｔＯＨ（０．６２ｍＬ）中の５－ベンジル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボニトリル（ステップ－１、３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を７８℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、及び減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させて、及びＤＣＭで洗浄した。水層をＫＨＳＯ４（２．０Ｍ水溶液）でｐＨ約６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０から１０％）により精製して、表題化合物（１６．０ｍｇ）を固体として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－ベンジル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001089
ＨＡＴＵ（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（４３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８０ｍＬ）中の５－ベンジル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸（ステップ－２、４７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０から２０％）により精製して、表題化合物（６６．０ｍｇ）を固体として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001090
Ｐｄ／Ｃ（９．８ｍｇ、９．１９μｍｏｌ、１０重量％）をＨ２雰囲気下にてＭｅＯＨ（１．３１ｍＬ）中の５－ベンジル－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド（ステップ－３、５６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。得られた混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％から２０％）により精製して、表題化合物（３４．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｔｄ，１Ｈ），２．４７（ｔｔ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５７（ｍ，７Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －８５．２１．
ステップ－５．５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001091
ＨＯＢｔ（１８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＮ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド（２７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２４ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－４、２０．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。得られた反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製した（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、及び第２の逆相カラムクロマトグラフィーにより更に精製した（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））。次に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０－２０％）及びｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％）により精製して、表題化合物（２．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．３９－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．４９（ｍ，７Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －８５．２４，－１４４．２８．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001092
ステップ－１．（７Ｓ）－Ｎ－［５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001093
ＨＡＴＵ（４０６．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン（１５０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３３３．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４５．０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－Ｎ－［５－（１－エトキシエテニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001094
トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（４０２．５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９９．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－［５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－１、４５０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（７Ｓ）－Ｎ－［５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001095
ＨＣｌ（２．００ｍＬ）を０℃でＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－［５－（１－エトキシエテニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、４８０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001096
ＮａＢＨ４（１０．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－［５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－３、１５０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２．０ｍｇ）を固体として得た（実施例４４５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．４３－７．０６（ｍ，３Ｈ），４．９９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．６０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＳＦＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）
流速：５０ｍＬ／分
グラジエント：イソクラティック３５％Ｂ
検出：２２０ｎｍ
注入量：２ｍＬ
実施例４４５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．４２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），５．０５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．６４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４６．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001097
ステップ－１．３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピコリノニトリル
Figure 2023549123001098
ＮａＨ（１５３．６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃でＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（５００．０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を得られた混合物に０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123001099
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．５６ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、２５０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下－７８℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001100
ＨＯＢｔ（７２．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及び３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－２、５７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７２．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂから４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：４．５８）、表題化合物（１２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．５０－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４７．（７Ｓ）－Ｎ－（（５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001101
ステップ－１．４－（２－シアノピリミジン－５－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001102
ＤＩＰＥＡ（７５６．０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０１．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中の５－フルオロピリミジン－２－カルボニトリル（２４０．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．４－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001103
ＬｉＡｌＨ４（４．３０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－（２－シアノピリミジン－５－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４６０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－（２－（（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）ピリミジン－５－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001104
ＥＤＣＩ（１１６．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８２．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び４－［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１３０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１５１．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６１．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（７Ｓ）－Ｎ－（（５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001105
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－［２－（［［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド］メチル）ピリミジン－５－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、１２０．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４８．（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001106
１－アミノシクロプロパン－１－カルボニトリル塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２６－１３．５９（ｍ，１Ｈ），８．９２－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５０．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001107
ステップ－１．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－［１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001108
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（１５７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１６１２８９１－２９－８）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２６０．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６１．２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（５００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001109
ＢＦ３ＨＦ－Ｅｔ２Ｏ（９４３．０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１３４．６ｍｇ）をＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－［１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－アミン（ステップ－１、４４９．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で７日間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001110
ＨＯＢｔ（１４８．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及び１－［１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－アミン（ステップ－２、９０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２０６．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８５．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから４０Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．７５（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で９．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４５０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２０．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．２５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５０－Ｂ．
２番目に溶出したジアステレオマー（２４．６ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．９７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５１．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001111
ステップ－１．１－（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001112
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１１．７２ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３－クロロ－６－メチルピラジン－２－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にて－７８℃のＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001113
ＨＯＢｔ（６８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び１－（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－１、４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の撹拌溶液（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、６６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６０－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001114
ステップ－１．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001115
ＤＩＰＥＡ（５８２．２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（４００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－３－メチルピリダジン（１９３．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001116
Ｐｄ／Ｃ（２４０．０ｍｇ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（１３７．６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－１、２４０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で２日間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001117
ＨＯＢｔ（１６６．８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３６．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及び１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－２、１１０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２３１．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９７．６ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、逆相カラムクロマトグラフィーにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８；移動相、Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから３０Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１４０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４５２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４２－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．５６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１３０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で４５分間保持
流速：１４ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４５２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は３４．３０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は４３．６４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｑ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001118
ステップ－１．３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001119
Ｎ－カルボエトキシフタルイミド（１．１８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－（ピロリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023549123001120
ＴＦＡ（６．００ｍＬ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の３－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、７００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．１．
ステップ－３．２－［１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル］イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023549123001121
Ｃｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（２９７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１６１２８９１－２９－８）、及び５－ブロモ－２－メチルピリミジン（４７２．１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の２－（ピロリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（ステップ－２、５９０．０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．１．
ステップ－４．１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001122
ヒドラジン（２４９．４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（６．００ｍＬ）中の２－［１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル］イソインドール－１，３－ジオン（ステップ－３、２４０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２３．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001123
ＨＯＢｔ（１２７．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７９．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－アミン（ステップ－４、１１０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１７６．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０３．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８；移動相、水中ＮＨ４ＨＣＯ３及びＭｅＣＮ、２０分で３０％から５０％のグラジエント；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４５３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．３８－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４５３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．４８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（６０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２０．１８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４８－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001124
ステップ－１．３－｛［３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル｝オキセタン－３－オール
Figure 2023549123001125
ＴＥＡ（１７７．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び１，５－ジオキサスピロ［２．３］ヘキサン（１５０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（３１０．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－［（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル］オキセタン－３－オール
Figure 2023549123001126
Ｐｄ／Ｃ（１２０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－｛［３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］メチル｝オキセタン－３－オール（ステップ－１、３２０．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001127
ＨＯＢｔ（１２９．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８４．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び３－［（３－アミノピロリジン－１－イル）メチル］オキセタン－３－オール（ステップ－２、１１０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２３９．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１３．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１１０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４５４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４５４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３８．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．４２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．３０（ｍ，５Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３９．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２１．７８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，５Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001128
ステップ－１．５－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123001129
ナトリウムメトキシド（２．１９ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－フルオロピリミジン－２－カルボニトリル（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001130
ＬｉＡｌＨ４（２．９６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の５－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、２００．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001131
ＥＤＣＩ（１１０．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－２、４０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０７．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８５．８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより更に精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％Ｂから３５％Ｂ、３５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：７．９）、表題化合物（２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，６Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２６－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．５８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５６．（Ｓ）－Ｎ－（（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001132
ステップ－１．Ｎ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001133
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４５．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１５．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001134
Ｚｎ（ＣＮ）２（８１．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（３９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、２００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を１２０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－（アミノメチル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2023549123001135
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のＮ－［（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ）を固体として得て、更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001136
ＨＯＢｔ（７５．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及び２－（アミノメチル）ピリミジン－５－カルボニトリル（ステップ－３、５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１３９．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４０．９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001137
１－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］メタンアミン塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから４０Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（７５．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，２Ｈ），８．６０－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５８．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001138
ステップ－１．２－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）プロパン二酸１，３－ジエチル
Figure 2023549123001139
マロン酸ジエチル（１．８５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．７７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－２－フルオロピリジン（９６０．０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）酢酸エチル
Figure 2023549123001140
塩化リチウム（５１９．３ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（８８．３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６．００ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）プロパン二酸１，３－ジエチル（ステップ－１、１．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を１２０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８８７．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001141
トリフルオロメタンスルホン酸ジフェニル（ビニル）スルホニウム（１．３１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）酢酸エチル（ステップ－２、４２５．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２分間撹拌した。次にＤＢＵ（８２９．２ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を得られた混合物に窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題（３８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123001142
水酸化リチウム（１２３．２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）／ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中の１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ステップ－３、３８０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023549123001143
ＨＡＴＵ（５８９．９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７６．１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（ステップ－４、３００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０１．２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル
Figure 2023549123001144
ＫＯＨ（９２．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４９２．１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（ステップ－５、１９０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン
Figure 2023549123001145
ＮａＯＨ（１８０．０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバミン酸メチル（ステップ－６、１５０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を、マイクロ波を用いて１２０℃にまで３０分間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001146
１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン（ステップ－７、７０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５７．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１２９．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３３．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５９．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001147
ステップ－１．３－［３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２，２－ジフルオロ－３－オキソプロパン酸エチル
Figure 2023549123001148
２，２－ジフルオロプロパン二酸１，３－ジエチル（８８３．６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（６．７７ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を２５℃でトルエン（５．００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジルピロリジン－３－アミン（６００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６００．９ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－［３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール
Figure 2023549123001149
Ｚｎ（ＯＡｃ）２（４４．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びメチルジメトキシシラン（７６３．６ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の３－［３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２，２－ジフルオロ－３－オキソプロパン酸エチル（ステップ－１、５００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下６５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．３－（３－アミノピロリジン－１－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール
Figure 2023549123001150
Ｐｄ／Ｃ（１２５．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－［３－（ジベンジルアミノ）ピロリジン－１－イル］－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ステップ－２、２５０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を水素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001151
ＨＯＢｔ（７４．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び３－（３－アミノピロリジン－１－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（ステップ－３、９８．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１３７．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３６．５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４５９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１６－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝７０：３０で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４５９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．１１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｄ，１Ｈ），８．３９－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．８１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９６（ｄ，１Ｈ），８．４１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７－０．７９（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６０．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001152
ステップ－１．（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001153
４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オン（１．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６４２．５ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．０６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３０．４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－アミノシクロヘキシル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001154
Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４００．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）シクロヘキシル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001155
ＨＯＢｔ（１３０．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８４．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－アミノシクロヘキシル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１５０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１８０．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１１．２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001156
トリフルオロアセトアルデヒド（２．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）シクロヘキシル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、２５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で６．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は３．６７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．６６－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．４８－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は５．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６１．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001157
ステップ－１．３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001158
ＨＡＴＵ（２４３．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０７．１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001159
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、２７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（２１０．０ｍｇ）を油として得て、それを更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．３－［３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－イル］－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001160
３－オキソ－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３３．７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（７２０．０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）をＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、１８０．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。２５℃でＮａＢＨ３ＣＮ（７６．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。得られた混合物を８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001161
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３－｛３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－イル｝－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、２４０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：１０分で２０Ｂから２５Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．１６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．３％ＩＰＡ）：ＭｅＯＨ＝９０：１０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６１－Ａ及び実施例４６１－Ｂ．初めに溶出したピーク（５５．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１２．７０分であった。
実施例４６１－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（２３．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６９－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６１－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（２２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１９．７９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５－３．４（ｍ，１Ｈ），３－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（５５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：３／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４０：６０で１９分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．２３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．４９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．４（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２１．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．５０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．４９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．４（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６２．（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001162
ステップ－１．５－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001163
ＤＩＰＥＡ（６１９．２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及び２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５９．９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001164
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．５８ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の５－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、４００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－［５－クロロ－６－（｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド｝メチル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001165
ＨＯＢｔ（９５．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３５．８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び５－［６－（アミノメチル）－５－クロロピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１２０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１３２．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２８．９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６９５．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001166
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の５－［５－クロロ－６－（｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド｝メチル）ピリジン－３－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、１２０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１６分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（８．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．７９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．１２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001167
ステップ－１．３－［（ジベンジルアミノ）メチル］オキセタン－３－オール
Figure 2023549123001168
ＴＥＡ（２２０．０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び１，５－ジオキサスピロ［２．３］ヘキサン（１４９．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のジベンジルアミン（２８６．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール
Figure 2023549123001169
Ｐｄ／Ｃ（１７０．０ｍｇ、１０％）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－［（ジベンジルアミノ）メチル］オキセタン－３－オール（ステップ－１、３４０．０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液をＨ２雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ去し、及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１８．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001170
ＨＯＢｔ（５４．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（ステップ－２、３０．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７２．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．２３（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．３２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６４．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001171
３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをステップ－１の出発材料として使用し、及び１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－オンをステップ－３の出発材料として使用したことを除いては、実施例４３３の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２７０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（２７０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６４－Ａ及び実施例４６４－Ｂ．初めに溶出したピーク（１００．０ｍｇ）は、油として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は９．７３分であった。
実施例４６４－Ｃ及び実施例４６４－Ｄ．２番目に溶出したピーク（１００．０ｍｇ）は、油として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１２．９０分であった。
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝５０：５０で３６分間保持
流速：１１ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．７７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３０－０．７３（ｍ，３Ｈ），０．７２－０．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３９．０ｍｇ）は、固体として得られた。
第１の第２のジアステレオマーの保持時間は３０．８２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３８－１３．６３（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３３－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．７８－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する２番目に溶出したピーク（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝８０：２０で１９分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６４－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（３７．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．４６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３１－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．７４－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６４－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（３６．０ｍｇ）は、固体として得られた。
第１の第２のジアステレオマーの保持時間は１５．３０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０２（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３２－０．７４（ｍ，３Ｈ），０．７１－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001172
ステップ－１．１，４，５－トリメチルイミダゾール
Figure 2023549123001173
ＣＨ３Ｉ（３．２５ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）中の４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（２．００ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。次にＫＯＨ（２．５７ｇ、４５．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を６５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－カルバルデヒド
Figure 2023549123001174
ｎ－ＢｕＬｉ（２７９．１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１，４，５－トリメチルイミダゾール（ステップ－１、４００．０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下－７８℃で３０分間撹拌し、次に－７８℃でＤＭＦ（４．００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－（１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001175
ＰＴＳＡ（１１２．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（７８４．０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－カルバルデヒド（ステップ－２、３００．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（６５７．９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下４５℃で１４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ－［（１，４－ジメチルイミダゾール－２－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001176
ＮａＢＨ４（６２．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－（１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－３、２００．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－（１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001177
１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－イル）メチル］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－４、２００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001178
ＨＯＢｔ（２３０．６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２７．２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び１－（１，４，５－トリメチルイミダゾール－２－イル）メタンアミン（ステップ－４、１９０．１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、４２６．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３５．３ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。次にこの溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８６．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６６．（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001179
ステップ－１．Ｎ－［５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001180
ＤＩＰＥＡ（７６７．０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－アミン（５００．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（９７１．０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023549123001181
２，９－ジメチル－１，１０－フェナントロリン（６２１．０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ＯＯＤ）ＯＭｅ］２（１．９８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のシアン化シクロプロピル（２．００ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０６ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８０ｇ）を固体として得た。
ステップ－３．Ｎ－［５－（２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001182
Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（８２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４７４．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のＮ－｛５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、３００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（ステップ－２、１．１０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．２－｛３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023549123001183
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ－［５－（２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、１７０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001184
ＨＡＴＵ（３４４．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び２－｛３－アミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル｝シクロプロパン－１－カルボニトリル（ステップ－４、１２０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２２６．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３４．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で２４分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．７２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．７１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．６９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２４．４ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２１．４６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．７３－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６７．（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001185
２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例４４７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから３０Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝３０：７０で２５分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６７－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．９８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６７－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．３４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６８．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001186
ステップ－１．７－ブロモ－６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001187
ＴＭＰＭｇＣｌＬｉＣｌ（２．３９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を窒素雰囲気下－７８℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５００．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で３０分間撹拌した。次にＣＦ２Ｂｒ－ＣＦ２Ｂｒ（９９５．８ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で反応混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、６０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．７－ブロモ－６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2023549123001188
Ｈ２ＳＯ４（４．００ｍＬ）を０℃でＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の７－ブロモ－６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、１５０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に１００℃に１時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及びＮａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001189
ＨＡＴＵ（３３９．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６３．６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５４１、３００．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３０．５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001190
ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２２５．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４７．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４１４．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－３、３２０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（ステップ－２、２７３．２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１１０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３４０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001191
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３４０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから３０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．７３－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．１％ＦＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．４２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．６４－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１５．４６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１４－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．４５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６９．（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001192
２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例４４７の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４６９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．１４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，２Ｈ），０．８４－０．５９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０で４５分間保持
流速：１５ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４６９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．９５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．８５（ｍ，３Ｈ），０．８２－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．２９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は３４．４６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７０．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001193
ステップ－１．４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001194
Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．９２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中の４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－アミン
Figure 2023549123001195
ＴＦＡ（６．００ｍＬ）をＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１．２０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル］シクロプロパン－１－オール
Figure 2023549123001196
ＨＯＢｔ（６３５．３ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０１．３ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジベンジル－４，４－ジフルオロピロリジン－３－アミン（ステップ－２、５６８．７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸（２４０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－｛［４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］メチル｝シクロプロパン－１－オール
Figure 2023549123001197
ＬｉＡｌＨ４－ＴＨＦ（０．２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－［４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル］シクロプロパン－１－オール（ステップ－３、１１０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を０℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－［（４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－オール
Figure 2023549123001198
Ｐｄ／Ｃ（２２．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の１－｛［４－（ジベンジルアミノ）－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル］メチル｝シクロプロパン－１－オール（ステップ－４、１１０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001199
ＨＯＢｔ（７０．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９９．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び１－［（４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル］シクロプロパン－１－オール（ステップ－５、５０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、９７．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６８．１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（８０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４７０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．６１（ｍ，４Ｈ），０．５９－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１６分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．３７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．６１（ｍ，４Ｈ），０．５７－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．２６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．６３（ｍ，５Ｈ），０．６０－０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７１．（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001200
ステップ－１．３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001201
３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４９．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０９．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５００．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１８．０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001202
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、７００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ．ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５２０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．６４－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．５８（ｍ，７Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７２．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001203
ＤＩＰＥＡ（２１９．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４７１、１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４７２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１２０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１２．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４０．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．８６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１６－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３８．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．５６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．６５－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001204
ステップ－１．２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001205
ＮａＨ（３０９．４ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５－メチル－２Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２－ヨードプロパン（１．６４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール
Figure 2023549123001206
ＬｉＢＨ４（５３０．１ｍｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－１、６００．０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒド
Figure 2023549123001207
ＭｎＯ２（７５６．２ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（ステップ－２、２７０．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得て、残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ－［（１Ｅ）－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001208
ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（２１３．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１５．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６３６．５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒド（ステップ－３、２６６．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ １．００当量）の粗製物の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．Ｎ－［（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001209
ＮａＢＨ４（４７．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｅ）－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－４、１６０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．１－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001210
１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中のＮ－［（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－５、１５０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001211
ＨＯＢｔ（９８．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３９．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミン（ステップ－６、８９．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１８１．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６．９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．４０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７４．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001212
ステップ－１．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン
Figure 2023549123001213
ＳＯＣｌ２（７８５．７ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及びピリジン（５２２．４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（８００．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１６／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２０．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｓ，２Ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール
Figure 2023549123001214
ＯｓＯ４（８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（３４８．５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－３－エン－１－アミン（ステップ－１、５８０．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（５９０．１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、表題化合物（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（１Ｓ，２Ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｓ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール
Figure 2023549123001215
Ｐｄ／Ｃ（４８．０ｍｇ）を０℃でＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｓ）－４－（ジベンジルアミノ）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール（ステップ－２、１６０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で８時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（７０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得て、残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物；及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドの第２のジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001216
ＨＯＢｔ（２０．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｓ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，２－ジオール（ステップ－３、１５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２８．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。
この４つのジアステレオマーの混合物（２０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム
カラム寸法：３×１５ｃｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＭｅＣＮ＝８０：２０で１２分間保持
流速：６０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７４－Ａ．初めに溶出したピーク（１１．９ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１０．２０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７４－Ｂ．２番目に溶出したピーク（３．７ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１１．２８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001217
４つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で２６分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７４－Ｃ．初めに溶出したジアステレオマー（３．８ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．８０分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７４－Ｄ．２番目に溶出したジアステレオマー（２３．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．２４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０Ｈ），４．７９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，０Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．５３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７４－Ｅ．３番目に溶出したジアステレオマー（２４．９ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．０６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４３－０．５６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７４－Ｆ．４番目に溶出したジアステレオマー（２．４ｍｇ）は、固体として得られた。
４番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．３１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０９－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001218
ステップ－１．５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001219
ＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＨＣＨＯ（２８３．０ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸エチル（９２０．０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ３ＣＮ（８８８．４ｍｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メタノール
Figure 2023549123001220
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸エチル（ステップ－１、８９０．０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＬｉＡｌＨ４（８．５１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド
Figure 2023549123001221
デス－マーチンペルヨージナン（２．６９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メタノール（ステップ－２、５３０．０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001222
ＰＴＳＡ（１３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（５４６．５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（ステップ－３、２５０．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８３．４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１８／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001223
ブロモ（メチル）マグネシウム（０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０Ｍ溶液）を窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－４、４５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下５０℃で３．５時間撹拌した。反応物を０℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（１Ｓ）－１－｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝エタンアミン
Figure 2023549123001224
１，４－ジオキサン（１．５０ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を２５℃で（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－５、１５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001225
ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ）－１－｛５－メチル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝エタンアミン（ステップ－６、９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１７．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１７．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．２３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０１－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０１－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３０－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７６．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001226
ステップ－１．２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023549123001227
Ｅｔ３Ｎ（６７７．２ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及びＮ－カルボエトキシフタルイミド（１．１３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン（５００．０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－｛［４－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メチル｝イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023549123001228
ＮａＨ（６３．４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）及びトリフルオロヨードメタン（１．０３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）イソインドール－１，３－ジオン（ステップ－１、４００．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．１－［４－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123001229
ヒドラジン（３２．６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中の２－｛［４－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メチル｝イソインドール－１，３－ジオン（ステップ－２、１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ）で溶出するＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）プロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001230
ＨＯＢｔ（６５．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び１－［４－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－２－イル］メタンアミン（ステップ－３、４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、９０．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５６．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で３０Ｂから６０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１６－１２．２５（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７７．４－（５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001231
ステップ－１．５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001232
ＰｄＣｌ２（ＡＭＰＨＯＳ）２（１．２７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２．７２ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（３．００ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イルボロン酸（３．１４ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123001233
水酸化リチウム（１０８．７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（８．００ｍＬ）、ＴＨＦ（８．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、５００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（４８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001234
ＨＡＴＵ（５３９．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（２２０．３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－２、４４０．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５８．８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－｛５－［２－（１－エトキシエテニル）－５－フルオロピリジン－４－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001235
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－３、６００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５３８．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－［５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル：
Figure 2023549123001236
ＨＣｌ（１０．００ｍＬ）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の４－｛５－［２－（１－エトキシエテニル）－５－フルオロピリジン－４－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－４、６００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．４－［５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123001237
水酸化リチウム（７５．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－５、３６０．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及びＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２９０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．４－（５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001238
ＨＡＴＵ（３１８．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（１１２．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－６、２７０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０．９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、及び濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．４１（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７８．（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001239
ＮａＢＨ４（３．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の４－（５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４７７、９０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８カラム；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（７０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４７８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，１Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．６３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
このジアステレオマーの混合物をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７８－Ａ及び実施例４７８－Ｂ．初めに溶出したピーク（７０．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は６．１３分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７８－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．２２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７８－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（１２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
３番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．２１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，２Ｈ），８．３２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（７０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：３／２ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で３３分間保持
流速：１４ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（８．１ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１９．２７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２３－０．６３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１０．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２６．２６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３６－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７９．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001240
５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン二塩酸塩を出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５４．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４７９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．２３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３０－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，１Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５４．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４７９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．２２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．１０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８０．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123001241
ステップ－１．５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001242
シクロプロピルトリフルオロ－λ４－ボランカリウム（３８３．５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４４．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（実施例４７７の合成からのステップ－１、５００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２３６．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123001243
リチウム水和物（５０．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、２３６．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２０３．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－［５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001244
４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（９０．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（１９３．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－２、１８３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８８．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１３．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123001245
リチウム水和物（３３．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－３、２１３．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001246
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１９．１６ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（１．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．Ｎ－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－［５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001247
ＨＡＴＵ（１６８．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－５、９４．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－４、１９０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001248
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－［５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（２１０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で４０Ｂから７０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（８０．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た（実施例４８０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１１－０．９２（ｍ，５Ｈ），０．８５－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのエナンチオマーの混合物（８０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝５０：５０で２９分間保持
流速：１４ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４８０－Ａ．初めに溶出したエナンチオマー（２１．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したエナンチオマーの保持時間は１９．２９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８０－Ｂ．２番目に溶出したエナンチオマー（２３．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したエナンチオマーの保持時間は２４．９７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．９３（ｍ，６Ｈ），０．９２－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001249
ステップ－１．（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－シアノピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－シアノピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001250
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の３－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（４６０．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロ－λ４－ボラニル）シクロプロパン－１－カルボン酸カリウム（８２５．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、及び１１０℃に１４時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001251
Ｐｄ／Ｃ（５４．０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－シアノピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－シアノピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ステップ－１、２７０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を水素圧下にて２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001252
ＥＤＣＩ（１３１．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（アミノメチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ステップ－２、１５１．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１７０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９３．４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001253
ＬｉＡｌＨ４（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－（（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－（（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）ピラジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（ステップ－３、１９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４８１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．１６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で２１分間保持
流速：１７ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４８１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１４．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．６３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．１４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．７９（ｍ，３Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１２．９ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．７３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．１６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８２．（Ｓ）－Ｎ－（（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001254
ステップ－１．５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001255
無水トリフルオロ酢酸（１１．１４ｇ、５３．０４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の２－イソシアノ酢酸エチル（５．００ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８．０８ｇ、５３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、及びＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001256
ＬｉＨＭＤＳ（７．８９ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（ステップ－１、１．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で３０分間撹拌した。次にＩ２（１．６０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を得られた混合物に－７８℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルメチル
Figure 2023549123001257
（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４３．７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（ステップ－２、８５０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸
Figure 2023549123001258
水酸化リチウム（１３５．４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、６８０．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に混合物をＨＣｌ（１．２Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（６２２．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001259
カルボノクロリド酸２－メチルプロピル（７８．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５７．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＥ（３．００ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸（ステップ－４、１５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＭＥで洗浄した。次にＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２８．９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を上記の得られた溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの表題化合物（１３９．０ｍｇ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（アジドメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001260
ＤＢＵ（１０３．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１８７．２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－５、１２９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、及び２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001261
Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（アジドメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－６、１２１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８３．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド｝メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001262
（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（アミノメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－７、６３．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１３２．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８４．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－９．（７Ｓ）－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル｝メチル）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001263
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド｝メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－８、６０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（２８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６３５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123001264
ステップ－１．５－（２－エテニル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001265
２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３５．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８７．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（実施例４７７の合成からのステップ－１、１７０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５８．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001266
Ｐｄ／Ｃ（５５．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の５－（２－エテニル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１５８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を油として得た。残渣を更なる精製なしに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123001267
水酸化リチウム（３０．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）／ＴＨＦ（１．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、１３６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001268
４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（７７．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７４．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－３、１４０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４８．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３７．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－［５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123001269
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）／ＴＨＦ（１．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の４－［５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－４、１３７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．Ｎ－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－［５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001270
１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（５７．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－５、１２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２２．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001271
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］－４－［５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－６、１１２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４４．１ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た（実施例４８３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２０－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４２．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４８３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１１．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は６．６４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．６１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．０５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８４．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123001272
ステップ－１．３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123001273
ナトリウムメトキシド（２５９．０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001274
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（８．３０ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を－７８℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で１時間撹拌した。反応物を－７８℃においてＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001275
ＥＤＣＩ（１２０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び１－（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－２、１０８．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６、１５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０．５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物として得た（実施例４８４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．５８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．５７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０で１２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４８４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５０．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．０１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．６３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５２．３ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は８．３１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．６２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001276
ＨＣＨＯ（２．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４８２、１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分で４０％Ｂから５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２２０＼２５４ｎｍ；ＲＴ１（ｍｉｎ）：７）、表題化合物（８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，７Ｈ），１．０７－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６４９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８６．（Ｓ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド及び（Ｒ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001277
ステップ－１．５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001278
ＨＡＴＵ（４９７．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸メチル（１９９．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボン酸（中間体５０６、４００．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２２．０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸
Figure 2023549123001279
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９．０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸メチル（ステップ－１、５４０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001280
ＥＤＣＩ（２８８．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（１８４．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸（ステップ－２、５２０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６４８．０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド及び（Ｒ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001281
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド（ステップ－３、６００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド及び（Ｒ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド（４００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４８６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で１０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４８６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１６５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．７７分であった。
実施例４８６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１７０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は７．４７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０８－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．４９－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．１８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４０－０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０８－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．４９－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．１８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４０－０．６７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８７．（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001282
Ｚｎ（ＣＮ）２（２９．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－｛５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル｝－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４４５の合成からのステップ－１、１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１２０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５５Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）、表題化合物（５４．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２０－１３．６７（ｍ，１Ｈ），１０．６６－１０．４０（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．５４－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８８．（７Ｓ）－Ｎ－（１－（６－シアノピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001283
ＤＩＰＥＡ（５８．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４７１、１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（２７．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１５Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１１－１３．８７（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．４１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８９．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001284
６－フルオロピリジン－３－カルボニトリルを出発材料として使用したことを除いては、実施例４８８の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ）を固体として得た（実施例４８９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．６９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．４９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（９５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝７０：３０で１６分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４８９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３２．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．９４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３１－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（３７．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１３．８４分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３５－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．７７（ｍ，３Ｈ），０．７１－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９０．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001285
ステップ－１．３，３－ジフルオロ－４－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001286
ＨＯＢｔ（１０８．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、４－アミノ－３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０７．１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001287
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－アミド］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、３００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001288
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＨｅｐｔＣｌ（２４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：９０５４５９－２７－０）及びＣｓ２ＣＯ３（２０４．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－メチル－ピラジン（８０．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４９０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．７３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４３．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４９０－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（４．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．８３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９０－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５．８ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１７．４８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９０（ｍ，３Ｈ），４．６７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．６６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９１．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－イソプロポキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001289
ＮａＨ及びイソプロピルアルコールをステップ－１の出発材料として使用したことを除いては、実施例４８４の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１６（ｍ，６Ｈ），１．０９－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．５２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001290
３－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１５Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５９．２ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４９２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．３１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．６１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５７．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４９２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３８．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．０１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４４．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は５．４５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２０－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９３．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001291
ステップ－１．（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023549123001292
カルボノクロリド酸２－メチルプロピル（１．２０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．８９ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＥ（２０．００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＭＥで洗浄した（５．００ｍＬ）。次に０℃でＮａＢＨ４（０．４４ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．３－（クロロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン
Figure 2023549123001293
ＳＯＣｌ２（１．３８ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（ステップ－１、９１４．０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（９００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン
Figure 2023549123001294
Ｚｎ（１．０１ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（ステップ－２、９００．０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、及びＮａＨＣＯ３で洗浄した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．５－フルオロ－４－ヨード－２－メトキシ－３－メチルピリジン
Figure 2023549123001295
ＬＤＡ（２６５．６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＩ２（７５５．３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン（ステップ－３、３５０．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下－７８℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル）により精製して、表題化合物（１６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001296
ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｒ触媒（３５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：９０５４５９－２７－０）及びＫ３ＰＯ４（３３３．９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－２－メトキシ－３－メチルピリジン（ステップ－４、１４０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び５－（エトキシカルボニル）－２－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イルボロン酸（ステップ－４、１４０．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１４０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３６４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123001297
水酸化リチウム（３２．３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－５、１４０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及びＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001298
ＨＯＢｔ（４２．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（６６．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－６、７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６３８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001299
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－７、７７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１２／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３７．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４９３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０６－７．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１６－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（３５．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：３／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０で８．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４９３－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１１．６ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．１５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９３－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は６．３２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，７Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９４．（Ｓ）－Ｎ－（６－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001300
ステップ－１．（７Ｓ）－Ｎ－｛６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001301
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－アミン（３００．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９１．７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５２９．７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４８．５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（７Ｓ）－Ｎ－［６－（１－エトキシエテニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド。
Figure 2023549123001302
トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（５３６．９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－｛６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－１、６５０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液をＮ２下１００℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（６－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001303
ＰＴＳＡ（１１６．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２５℃で（ＣＨ３）２ＣＯ（５．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－［６－（１－エトキシエテニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－２、３８０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を６０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．６４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９５．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001304
ＮａＢＨ４（２１．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－Ｎ－｛６－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（実施例４９４、３００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例４９５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１１－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．４７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５で２１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例４９５－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５３．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．８８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．０８（ｍ，３Ｈ），４．７８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９５－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（５５．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．０１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９６．（７Ｓ）－Ｎ－（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001305
ステップ－１．８－メチレン－７，８－ジヒドロキノリン－５，５（６Ｈ）－ジカルボン酸ジメチル
Figure 2023549123001306
ＮａＨＭＤＳ（７２．７ｍｇ、０．４０ｍＬ、１Ｍ、３９６．６μｍｏｌ）を－７８℃でＴＨＦ（１．５２ｍＬ）中の８－メチレン－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－カルボン酸メチル３（６２．０ｍｇ、３０５．１μｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にカルボノクロリド酸メチル（３７．５ｍｇ、０．０３ｍＬ、３９６．６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で２．５時間撹拌し、次に－７８℃でＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１．５ｍＬ）によってクエンチし、２２℃にまで加温させておいた。３０分間激しく撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０から４０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６３．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，６Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．５４－８．５９（ｍ，１Ｈ）．
３国際公開第２０１８１６８８１８Ａ１号パンフレットに従い、その報告されている手順から何ら逸脱することなく調製した。
ステップ－２．（８－メチレン－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５，５－ジイル）ジメタノール
Figure 2023549123001307
ＬｉＡｌＨ４（２５６．０ｍｇ、３．３７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を－７８℃でＴＨＦ（２８．１ｍＬ）中の８－メチレン－７，８－ジヒドロキノリン－５，５（６Ｈ）－ジカルボン酸ジメチル（ステップ－１、７３４．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、及び－１０℃にまで７時間加温した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、及び０℃にまで加温した。水（０．２６ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、０．２６ｍＬ）、及び水（０．７８ｍＬ）を順次加え、混合物を２２℃にまで１５分間加温し、及びＭｇＳＯ４を加え、反応混合物を更に１５分間撹拌した。得られた混合物をセライトでろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．７７－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，２Ｈ），３．５８－３．６３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｄｔ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ）．
ステップ－３．４－メチルベンゼンスルホン酸（５－（ヒドロキシメチル）－８－メチレン－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）メチル
Figure 2023549123001308
ＤＣＭ（０．５４１ｍＬ）中の（８－メチレン－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５，５－ジイル）ジメタノール（ステップ－２、１００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１９．０ｍｇ、０．１２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のＴｓ－Ｃｌ（９７．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に１時間かけて加え、反応混合物を０℃で３０分間、次に２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０から４０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５１．０ｍｇ）を固体として得た。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．１．
ステップ－４．８’－メチレン－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］
Figure 2023549123001309
ＮａＨ（２．２ｍｇ、６０重量％、５６．０μｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（５－（ヒドロキシメチル）－８－メチレン－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）メチル（ステップ－３、１０．０ｍｇ、２８μｍｏｌ）の溶液に加えた。この温度で５分間撹拌し続けた後、反応混合物を１８時間加温還流した。反応混合物をブラインでクエンチし、及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から４０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（４．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．３０－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－５．６’，７’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－オン
Figure 2023549123001310
オスミウム酸カリウム二水和物（１．５３ｍｇ、４．１７μｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７１．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で１，４－ジオキサン（０．４１ｍＬ）及び水（０．４１ｍＬ）中の８’－メチレン－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］（ステップ－４、１５．６ｍｇ、８３．３μｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次にピリジン（１３．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃に１８時間加温した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５％水溶液）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１３．６ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ－６．（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001311
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２０３．７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．６４ｍＬ）中の６’，７’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－オン（ステップ－５、２５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を封管内にて８０℃に１８時間加熱した。反応物を２２℃に冷却し、及びＢｏｃ２Ｏ（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させて、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０から１００％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、続いて０から２０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により更に精製して、表題化合物（４．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｑ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ－７．７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2023549123001312
ＴＦＡ（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１６ｍＬ）中の（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－６、４．５ｍｇ、１５．５０μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を油として得て、これを更なる精製なしに次のステップに取り入れた。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．１．
ステップ－８．（７Ｓ）－Ｎ－（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001313
ＨＡＴＵ（５．６ｍｇ、１５．００μｍｏｌ）及び７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４．９ｍｇ、１６．００μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５．０ｍｇ、１３．００μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１８時間撹拌した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、１０％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、続いて２回目にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３．３６ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．８２－４．６６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｓ，２Ｈ）．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．２．
実施例４９７．（７Ｓ）－Ｎ－（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001314
ステップ－１．Ｎ－（３－アリルオキセタン－３－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001315
ＮａＨ（６６２．６ｍｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、６０重量％）を無水ＴＨＦ（１７．２５ｍＬ）及びＤＭＦ（３４．５１ｍＬ）中のＮ－（３－アリルオキセタン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を窒素下０℃で１．５時間撹拌した。ヨウ化エチル（２．７９ｍＬ、３４．５１ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、この反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から７０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．１８ｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．００（ｄｄｄｄ，１Ｈ），５．４２－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｑ，１Ｈ），２．９０－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－２．３－アリル－Ｎ－エチルオキセタン－３－アミン塩酸塩
Figure 2023549123001316
ＨＣｌ（１８４．１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を激しい撹拌下に－７８℃でＭｅＯＨ（２４．０４ｍＬ）中のＮ－（３－アリルオキセタン－３－イル）－Ｎ－エチル－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－１、１．１８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、揮発分を減圧下０℃で除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体をろ去して、表題化合物（８１０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ５．９９（ｄｄｔ，１Ｈ），５．４２－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－３．２－（（（３－アリルオキセタン－３－イル）（エチル）アミノ）メチル）アクリル酸メチル
Figure 2023549123001317
２－（ブロモメチル）アクリル酸メチル（８５６．９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＤＣＭ（２２．８ｍＬ）中の３－アリル－Ｎ－エチルオキセタン－３－アミン塩酸塩（ステップ－２、８１０．０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃に至らせ、１６時間撹拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２５％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２７－６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０８（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．６１－２．４４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－４．５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノン－７－エン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001318
封管内にて、ＤＣＭ（１６９．００ｍＬ）中の２－（（（３－アリルオキセタン－３－イル）（エチル）アミノ）メチル）アクリル酸メチル（ステップ－３、１．０５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間バブリングした。グラブスＩＩ（３７２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１５％のＭｅＯＨ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８７２．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｑ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－５．５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001319
Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｍｇ、１０重量％）をＭｅＯＨ（７．４０ｍＬ）中の５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノン－７－エン－７－カルボン酸メチル（ステップ－４、２５０．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）にて２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物をテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）パッド上で撹拌し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１５８．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，１Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｔ，１Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－６．５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸
Figure 2023549123001320
ＬｉＯＨ（２９．２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．４３ｍＬ）及びＴＨＦ（１．４３ｍＬ）中の５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸メチル（ステップ－５、１５３．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して表題化合物を得て、更なる精製なしに次のステップで使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１
ステップ－７．（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001321
封管内にて、トリエチルアミン（３９２μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ－ブタノール（３．５０ｍＬ）中の５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸（ステップ－６、１４０．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いてジフェニルホスホリルアジド（１８１．８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（７５．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）．
ステップ－８．１－（（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－λ４－アザンイル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン
Figure 2023549123001322
ＴＦＡ（５４．１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７０ｍＬ）中の（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－７、３８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を窒素下２２℃で２時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留するＴＦＡをトルエンとの共蒸発により除去して表題化合物を得た。この残渣を更なる精製なしに次のステップで使用した。ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１．
ステップ－９．（７Ｓ）－Ｎ－（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001323
ＨＡＴＵ（３９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－アミン（ステップ－８、１７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２．０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（１７．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．９７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，１．６３Ｈ），１．１５－０．９６（ｍ，３．３５Ｈ），０．９６－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．４４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４９８．（Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001324
ステップ－１．メタンスルホン酸３－ヒドロキシ－３－メチルブチル
Figure 2023549123001325
ＴＥＡ（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の３－メチルブタン－１，３－ジオール（１．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＤＣＭ（４．５３ｍＬ）中のＭｓ－Ｃｌ（１．２１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び真空中で濃縮して、表題化合物（１．５２ｇ）を油として得た。残渣を更なる精製なしに次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４２（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，６Ｈ）．
ステップ－２．２－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール
Figure 2023549123001326
４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．３９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を５℃でＭｅＣＮ（３３．００ｍＬ）中のメタンスルホン酸３－ヒドロキシ－３－メチルブチル（ステップ－１、１．５７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５３．０ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．４３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、及び８０℃にまで１８時間ゆっくりと加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５から５０％のシクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６３２．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，６Ｈ）．
ステップ－３．５，５－ジメチル－３－ニトロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン
Figure 2023549123001327
ＬｉＨＭＤＳ（７．６１ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ、１Ｍ）を－７８℃でＴＨＦ（９．６１ｍＬ）中の２－メチル－４－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（ステップ－２、６３２．０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５９ｍＬ）中のペルクロロエタン（９０１．０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を２２℃にまで１８時間加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（６２１．０ｍｇ）を固体として得た。残渣を更なる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，６Ｈ）．
ステップ－４．５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－アミン
Figure 2023549123001328
冷却器を備えた丸底フラスコ内で、亜鉛（１１９．４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下にＤＣＭ（０．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（９７．７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び５，５－ジメチル－３－ニトロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（ステップ－３、３６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２２℃で２時間激しく撹拌した。固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１０．７ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｔ，２Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，６Ｈ）．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001329
ＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）及び５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－アミン（ステップ－４、１０．３ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、２１．０ｍｇ、５６．１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（１２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．４６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１４３．３４．ＴＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．２．
実施例４９９．（Ｓ）－Ｎ－（（１－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001330
ステップ－１．（（４－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001331
ＮａＢＨ４（３１．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下に０℃でＭｅＯＨ（４．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－シアノ－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）４及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（６４．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。全て加え終えた後、得られた混合物を２２℃にまで加温させておき、この温度で５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０％から２０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２．５Ｍアンモニア））により精製して、表題化合物（３８．０ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
４Ｖ．Ｖ．Ｌｅｖｔｅｒｏｖ，Ｙ．Ｐａｎａｓｙｕｋ，Ｖ．Ｏ．Ｐｉｖｎｙｔｓｋａ，Ｐ．Ｋ．Ｍｙｋｈａｉｌｉｕｋ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０２０，５９，７１６１に従って調製した。
ステップ－２．（Ｓ）－（（４－（（４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001332
ＨＡＴＵ（３９．１ｍｇ、１０２．８μｍｏｌ）及び（（４－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、３８．５ｍｇ、１５８．９μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、３５．０ｍｇ、９３．５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９．０μＬ、２８０．５μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、表題化合物（３５．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０１－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），４．６２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －１４２．３８．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（１－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001333
ＨＣｌ（２５０．６μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を０℃でＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－（（４－（（４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド）メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、３０．０ｍｇ、５０．１μｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を２２℃に至らせ、２．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ及びトリエチルアミン（４８．９μＬ、３５０．８μｍｏｌ）に溶解させた。得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し（以下の条件を用いる：Ｃ１８カラム、５％から９５％ＭｅＯＨ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ））、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して（０％から２０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２．５Ｍアンモニア））、表題化合物（４．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．６２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，２Ｈ），１．２９－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．５２（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１４４．９５．
実施例５００．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001334
１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８４．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．８７－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０１．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001335
ステップ－１．５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2023549123001336
ＢＢｒ３（２８．３ｍＬ、２８．２４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２７０．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１７８．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023549123001337
ＰｔＯ２（２６０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．００ｍＬ）中の５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェノール（ステップ－１、２６０．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１８４．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001338
ＨＯＢｔ（４９．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（ステップ－２、４５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、９２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５８．８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５０１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝７０：３０で１７分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５０１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．７２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１６－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（９．２ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．４３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１９－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０２．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001339
ステップ－１．８－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 2023549123001340
３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（３３１．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－アミン（３００．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を１６０℃で１時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Figure 2023549123001341
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＨｅｐｔＣｌ（７３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：９０５４５９－２７－０）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９１．７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（１４８．９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）中の８－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ステップ－１、２００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Figure 2023549123001342
Ｐｄ／Ｃ（１１４．９ｍｇ、１０％）を０℃でＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（ステップ－２、２３０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ）で溶出するＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）プロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）により精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001343
ＨＯＢｔ（５９．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８４．１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（ステップ－３、１２０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８９．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（４０．０ｍｇ）を固体として得た（実施例５０２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（４０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で１０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５０２－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１０．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は７．６６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０２－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１１．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．６０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２２－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001344
ステップ－１．５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023549123001345
デス－マーチン（１．０２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メタノール（２００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001346
ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（２１８．３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（２０．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４３３．５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（ステップ－１、１９７．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．２－メチル－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001347
ＮａＢＨ４（９０．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［（１Ｅ）－［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、３２０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５４．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メタンアミン
Figure 2023549123001348
ＨＣｌ（気体）／１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メチル｝プロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－３、１５４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得て、及び更なる精製なしに次のステップで直接した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001349
ＨＯＢｔ（７６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０９．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１－［５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾール－４－イル］メタンアミン（ステップ－４、９３．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１４２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９４．１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１７．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０４．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001350
ステップ－１．安息香酸５－ヒドロキシ－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル
Figure 2023549123001351
安息香酸メチルアミノ（３３２．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン（４００．０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３７．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．安息香酸２－アミノ－５－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル
Figure 2023549123001352
ＮａＢＨ３ＣＮ（６７５．７ｍｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（３．３２ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の安息香酸５－ヒドロキシ－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（ステップ－１、６３０．０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，３－ジオール
Figure 2023549123001353
水酸化リチウム（１２４．５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の安息香酸２－アミノ－５－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル（ステップ－２、３００．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＮＨ３－ＭｅＯＨ（７Ｍ）で溶出するプロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）により精製して、表題化合物（１９０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001354
ＨＯＢｔ（５７．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（８０．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１，３－ジオール（ステップ－３、１１１．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０５．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０９．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ）を（７Ｓ）－Ｎ－［２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマーの油混合物として淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
この８つのジアステレオマーの混合物（１５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム
カラム寸法：３０×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＭｅＣＮ＝７９：２１から６９：３１、８分間
流速：２０ｍＬ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例５０４－Ａ．初めに溶出したピーク（３７．０ｍｇ）は、４つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１０．００分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０４－Ｂ．２番目に溶出したピーク（７７．０ｍｇ）は、４つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１３．００分であった。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
最初の分離からの表題化合物の４つのジアステレオマーを含有する初めに溶出したピーク（３３．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝６０：４０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５０４－Ｃ．初めに溶出したピーク（７．９ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は１１．５２分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．６８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０４－Ｄ．２番目に溶出したピーク（８．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は１６．５３分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．６４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
最初の分離からの表題化合物の４つのジアステレオマーを含有する２番目に溶出したピーク（７７．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝８０：２０で３１分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５０４－Ｅ．初めに溶出したピーク（１８．７ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
初めに溶出したピークの保持時間は２４．８６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０４－Ｆ．２番目に溶出したピーク（１３．９ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は２９．０５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０５．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001355
１－［３－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８４．９ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．５２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０６．（Ｓ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのエナンチオマー混合物
Figure 2023549123001356
ステップ－１．３－シクロプロピルピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123001357
シクロプロピルトリフルオロ－λ４－ボランカリウム（６４６．９ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１９．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４２４．３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（４００．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４５．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure 2023549123001358
ＬｉＡｌＨ４（１６８．５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の３－シクロプロピルピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、３２０．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１４９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001359
ＨＯＢｔ（１５７．３ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２３．１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び１－（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタンアミン（ステップ－２、１１５．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２６、２７８．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０１．４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから４０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（９２．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５０６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１９－０．８９（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．６５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（９２．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で１４分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５０６－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２７．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．６６分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９４（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０６－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２２．０ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１１．５８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．９０（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０７．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001360
１－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１７．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．２５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），１．３３－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０８．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001361
１－［１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８５．３ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２４－１３．７８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０９．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001362
１－［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，６Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１０．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001363
１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８４－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．５４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１１．（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001364
ステップ－１．３，３－ジフルオロ－４－（｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001365
ＥＤＣＩ（７７．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７３．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001366
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３，３－ジフルオロ－４－（｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ホルムアミド｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－１、１３０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（９５．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５１１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．６８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝４０：６０で２２分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５１１－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２２．７ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１４．４９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．７５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７－０．８３（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１１－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１７．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１８．５９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３６－０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８２－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１２．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001367
１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２２．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），８．５４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001368
１－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８４．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，２Ｈ），０．８７－０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001369
ステップ－１．５－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2023549123001370
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６７．０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の５－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（７００．０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（５５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－｛５－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001371
ＤＰＰＡ（１．９７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＨ（２．７６ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．００ｍＬ）中の５－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ステップ－１、５５０．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－｛５－メトキシ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001372
Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０％）をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＮ－｛５－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－２、１２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２０ｐｓｉの水素圧下にて８０℃で１４時間撹拌した。固体をろ過によりろ去し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．５－メトキシ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－アミン
Figure 2023549123001373
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ－｛５－メトキシ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、９０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．５－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド
Figure 2023549123001374
ＥＤＣＩ（１０３．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７２．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び５－メトキシ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－アミン（ステップ－４、６０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１３４．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３２．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001375
ＢＢｒ３（５２６．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛５－メトキシ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－５、１１０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１００．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５１４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．４７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１１００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で２７分間保持
流速：１８ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５１４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（２７．３ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は１６．４８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９９（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．６８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１４－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（２９．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は２２．１５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．７３－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１５．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001376
１－［３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例４３０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２０－１３．６７（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．６６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１６．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001377
１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１２．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｄ，１Ｈ），８．８２－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１７．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001378
１－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（７７．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．５８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１８．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001379
｛４－アミノ－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝メタノールを出発材料として使用したことを除いては、実施例４３０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（５０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５１８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｄ，１Ｈ），８．３６－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），２．２６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１のＥｔＯＨ／ＤＣＭ＝５０：５０で１３．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５１８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（１８．４ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．５５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９７（ｄ，１Ｈ），８．３６－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（１６．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．０８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），２．２９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１９．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001380
１－［１－（トリフルオロメチル）イミダゾール－２－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で１０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１０２．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001381
｛４－アミノ－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル｝メタノールを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（８８．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２１．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001382
ステップ－１．３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123001383
１－メチル－ピペラジン（１２８．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３０．３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（２００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メタンアミン。
Figure 2023549123001384
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（７２１．０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、１５０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌し、次に溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001385
ＨＯＢｔ（５４．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び１－［３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（ステップ－２、６５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、１０１．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７４．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１００．０ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９８（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２２．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001386
６－（アミノメチル）－３，３－ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例４３０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４０％Ｂから５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）、表題化合物（４．４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，２Ｈ）７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０２－４．９６（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，６Ｈ）１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ）０．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２３．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001387
５－アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例４３０の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｐｒｅｐ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）；流速：３０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂから５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）、表題化合物（１２．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６６－７．７９（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）７．２１－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．９０－５．１６（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）２．９１－３．０６（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．０９（ｍ，１Ｈ）１．７４－１．９２（ｍ，１Ｈ）１．３８（ｄ，２Ｈ）１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）０．８９－０．７８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２４．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001388
３－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オールを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５２４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この４つのジアステレオマーの混合物（５０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ＭＴＢＥ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝８０：２０で４０分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５２４－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（３０．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は９．７５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．５３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２４－Ｂ及び５２４－Ｃ．２番目に溶出したピーク（６０．０ｍｇ）は、２つのジアステレオマーの固体混合物として得られた。
２番目に溶出したピークの保持時間は２５．０８分であった。
実施例５２４－Ｄ．３番目に溶出したジアステレオマー（２９．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は３６．５１分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．６５（ｍ，９Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．５７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物の２つのジアステレオマーを含有する２番目に溶出したピーク（６０．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：１／１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝８５：１５で１４．５分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５２４－Ｂ．初めに溶出したジアステレオマー（２３．０ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は８．８７分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．５８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２４－Ｃ．２番目に溶出したジアステレオマー（１５．５ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１２．７５分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２５．（Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001389
１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］メタンアミンを出発材料として使用したことを除いては、実施例３２５の合成について記載されるものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８；移動相Ａ、水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（７５．１ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２３－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．５８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２６．（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001390
ステップ－１．５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2023549123001391
デス－マーチンペルヨージナン（７９０．７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メタノール（２００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１３．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．Ｎ－［（１Ｅ）－［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001392
ＰＴＳＡ（３０．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（２１６．７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３２２．８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルバルデヒド（ステップ－１、１９０．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．Ｎ－｛［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2023549123001393
ＮａＢＨ４（２３．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｅ）－［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－２、９５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。残渣をＰＥ／ＥＡ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．１－［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メタンアミン
Figure 2023549123001394
１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中のＮ－｛［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メチル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（ステップ－３、６５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001395
ＨＯＢｔ（４７．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び１－［５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］メタンアミン（ステップ－４、５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８１．５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（３７．０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８１（ｍ，６Ｈ），２．９０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２７．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001396
ステップ－１．５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023549123001397
ＮａＯＭｅ（７８．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を－７８℃から２５℃まで１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．１－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123001398
Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）中の５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（ステップ－１、４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を油として得て、更なる精製なしに次のステップで直接した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001399
ＨＯＢｔ（２９．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び１－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メタンアミン（ステップ－２、４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、５４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（１５０．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４６．７ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，３Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．１０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１８－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２８．（Ｒ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001400
ステップ－１．５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル
Figure 2023549123001401
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２４．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の６－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（５００．０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び５－（エトキシカルボニル）－２－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－イルボロン酸（１．２５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下７０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123001402
トリメチルスタンナノール（８２９．０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下８０℃でＤＣＥ（５．００ｍＬ）中の５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸エチル（ステップ－１、５００．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１４時間加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．７－［［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルバモイル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023549123001403
ＥＤＣＩ（３８９．４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７５．２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（２２２．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（２６０．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001404
ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の７－［［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］カルバモイル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ－３、３７０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２００．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ－５．４－［５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001405
ＨＡＴＵ（４２７．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－４、３００．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－２、２８０．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６３．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．（Ｒ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001406
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（３５０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（１３０．０ｍｇ）をジアステレオマーの固体混合物として得た（実施例５２８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３４－０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７６－０．４３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（１２８．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム、カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相：１／１のヘキサン／ＤＣＭ（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５で１２分間保持、流速：２０ｍＬ／分、検出：２２０／２５４ｎｍ。
実施例５２８－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（５１．９ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は５．６８分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．７８－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４２（ｍ，５Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２８－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（４９．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は１０．１９分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６６－１４．１５（ｍ，１Ｈ），９．４９－９．３０（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２９．（Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミドのジアステレオマー混合物
Figure 2023549123001407
ステップ－１．５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001408
Ｋ２ＣＯ３（２６．９７ｇ、１９５．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２０．００ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次にＳＥＭＣｌ（２４．４０ｇ、１４６．３３ｍｍｏｌ）を得られた混合物に０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９．００ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001409
２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イルボロン酸（６７９．９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（９０６．２ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（４２２．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－１、１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下９５℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023549123001410
水酸化リチウム（７６．１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／ＴＨＦ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸メチル（ステップ－２、３５０．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（３０１．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001411
４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（１７７．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５７．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボン酸（ステップ－３、２９１．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０３．４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６２．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸
Figure 2023549123001412
水酸化リチウム（５８．１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル（ステップ－４、３６２．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（３３９．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001413
（１ｒ，４ｒ）－４－アミノ－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール塩酸塩（１３７．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８５．９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（ステップ－５、３１９．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４３．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．（Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001414
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－［５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド（ステップ－６、４１０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、次にＴＥＡでｐＨ８に塩基性化した。次に溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：３０分で２０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（１８２．２ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．３９（ｍ，５Ｈ），１．２９－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
この２つのジアステレオマーの混合物（２００．０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡカラム
カラム寸法：２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン（０．５％２Ｍ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ＝２０：８０で１３分間保持
流速：２０ｍＬ／分
検出：２２０／２５４ｎｍ
実施例５２９－Ａ．初めに溶出したジアステレオマー（８２．２ｍｇ）は、固体として得られた。
初めに溶出したジアステレオマーの保持時間は４．９１分であった。
実施例５２９－Ｂ．２番目に溶出したジアステレオマー（７２．１ｍｇ）は、固体として得られた。
２番目に溶出したジアステレオマーの保持時間は９．４０分であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．３３－０．７８（ｍ，３Ｈ），０．７８－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３０．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001415
ステップ－１．３－クロロ－５－メトキシピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001416
ナトリウムメトキシド（０．５２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の３，５－ジクロロピラジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－２．５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2023549123001417
ＣｕＩ（１．３７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロ－２－スルホ酢酸メチル（２．７７ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３－クロロ－５－メトキシピラジン－２－カルボン酸メチル（ステップ－１、７３０．０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－３．５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 2023549123001418
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０６．６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸メチル（ステップ－２、３００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、表題化合物（２８０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－４．［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メタノール
Figure 2023549123001419
クロロギ酸２－メチルプロピル（３４４．３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１９１．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＥ（７．００ｍＬ）中の５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸（ステップ－３、２８０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＭＥ（３．００ｍＬ）で洗浄した。次にＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（７１．５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液をろ液の撹拌混合物に加えた。得られた混合物を０℃から２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１３０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－５．メタンスルホン酸［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メチル
Figure 2023549123001420
ＮＥｔ３（１２６．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４３．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メタノール（ステップ－４、１３０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を０℃から２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－６．２－｛［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メチル｝イソインドール－１，３－ジオン
Figure 2023549123001421
２－カリウムイソインドール－１，３－ジオン（１２９．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のメタンスルホン酸［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メチル（ステップ－５、１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－７．１－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メタンアミン
Figure 2023549123001422
ヒドラジン（１６．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）中の２－｛［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メチル｝イソインドール－１，３－ジオン（ステップ－６、８５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ）で溶出するＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）プロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ－８．（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
Figure 2023549123001423
１－［５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル］メタンアミン（ステップ－７、６０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボン酸（中間体５２７－Ａ、７２．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、及び水で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（以下の条件を用いる：カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：水（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント：２０分で３０Ｂから５０Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）、表題化合物（４３．５ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．５９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＰＰＡＲγへのＣｏ－Ｒペプチド動員を測定するＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ
Ｋｏｒｐａｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ｂｙ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ／ＲＸＲａｌｐｈａ ｉｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１７．８（１）：ｐ．１０３のとおり、アッセイ用のＨｉｓ６－ＴＥＶ－ＰＰＡＲγ－（２３４－５０５）タンパク質を発現させて、精製した。
アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ塩化カリウム（Ｓｉｇｍａ）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（Ｔｅｋｎｏｖａ）、２ｍＭ ＤＴＴ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、０．１ｍｇ／ｍＬウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ）、及び０．００１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を含んだ。Ｈｉｓ６－ＰＰＡＲγ－（２３４－５０５）の２×ワーキングストックをアッセイ緩衝液で１０ｎＭの最終濃度に希釈した。２×検出溶液は、抗６×Ｈｉｓ－テルビウム抗体（ＣｉｓＢｉｏ）及びＦＩＴＣ標識Ｃｏ－Ｒペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＰｅｐｔｉｄｅからのＳＭＲＴ－ＩＤ２）を、それぞれ５及び２００ｎＭの最終濃度で含有した。
超音波ディスペンサーによって４ｎＬの化合物又はＤＭＳＯを１１ポイントマスター用量反応（ＭＤＲ）ソースプレートから３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８２０）へと、最高最終濃度を２０μＭとして送り込んだ。これらのアッセイプレートでは、２４列目の陽性対照が５００ｎＭ（最終）Ｔ００７０９０７を含有し、２３列目の陰性対照が同容積のＤＭＳＯを含有した。次に、５μＬの２×タンパク質ワーキングストック又は対照をプレートに加え、室温で２０分間インキュベートした。試薬の添加は、Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ）又はＭａｎｔｉｓ（Ｆｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ）のいずれかのピペッティング装置で実施した。インキュベーション後、続いて５μＬの２×検出溶液を加えた。プレートを覆い、遠心し、更に１時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒが推奨する設定を用いてＴＲ－ＦＲＥＴデータを記録した。陽性及び陰性対照のＦＩＴＣ－Ｃｏ－Ｒペプチド動員のＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを用いて反応率に対するＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを正規化し、アッセイＺプライムを決定した。実験はトリプリケートで実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７で分析した。
アッセイの結果を表１に報告する。
Figure 2023549123001424
Figure 2023549123001425
Figure 2023549123001426
Figure 2023549123001427
Figure 2023549123001428
Figure 2023549123001429
Figure 2023549123001430
Figure 2023549123001431
Figure 2023549123001432
Figure 2023549123001433
Figure 2023549123001434
本明細書に開示される更なる化合物のＡＣ５０値についても、上記のアッセイを用いて同様に入手し得る。
表１では、ｎ．ｄ．は未定を意味する。
増殖アッセイ用の細胞播種
３７℃で５％ＣＯ２の９５％加湿インキュベーターにおいて、１０％ＦＢＳ、２５ｍＭグルコース（高グルコース）、４．０ｍＭ Ｌ－グルタミン、２．０ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）、１．０ｍＭピルビン酸塩、１．０％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）でＵＭ－ＵＣ－９改変細胞を培養した。極めて高活性の成長段階から、ＵＭ－ＵＣ－９改変アッセイレディ細胞（ＡＲＣ）の細胞バンクを調製した。バイアル１本当たり約５×１０６細胞が入ったＡＲＣバイアルは、使用時まで液体窒素気相クライオストレージに保管した。
アッセイプレートの作成のため、クライオストレージからＡＲＣを回収し、７０μＭセルストレーナーで濾し、細胞生存度が９０％を超えることを確かめ、細胞計数器（Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ Ａｕｔｏ １０００、Ｎｅｘｅｌｏｍ）を使用してカウントした。７０％エタノールで予め消毒した大径穴のプラスチック先端カセットを備えるバルク試薬ディスペンサー（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、各細胞株を３８４ウェルプレートに、ＤＭＥＭ培地を用いて、播種７日後の対数増殖期にあることが予め決定された密度（５００細胞／ウェル）で播種した（５０μｌ／ウェル）。１つのプレートの細胞を処理前時間ゼロ（Ｔ０）対照に指定した。播種したばかりのプレートを、蓋をしてバイオセーフティキャビネット内に３０分間静置しておくことにより、細胞をプレートウェル内に一様に分布させて落ち着かせ、次に、３７℃、５％ＣＯ２、及び９５％相対湿度の自動インキュベーター（ＳＴＸ１１０、Ｌｉｃｏｎｉｃ）に入れた。
アッセイレディプレートにおける試験化合物の調製
化合物は、低温試料アーカイブに１０ｍＭジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液として－２０℃で低湿下（－４５℃露点）に遮光して保存した。自動アーカイブ内にある試料は全て、２Ｄバーコード付きポリプロピレンチューブに保存され、実験室情報管理システム（ＬＩＭＳ）で追跡され、試料登録時にＮＭＲ（化学、Ｈ３ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）及びＬＣＭＳ（分析化学、Ｈ３ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）によってアイデンティティ及び純度を確認済みである。質量一致によるアイデンティティ及び純度は、試料請求対応時にも、重複するＬＣＭＳ方法（酸及び塩基分離プロトコル；分析化学、Ｈ３ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）によって再び確認される。低温アーカイブストレージから取り出した試料を加熱式超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎｉｃ（登録商標）超音波浴、Ｂｒａｎｓｏｎ）によって可溶化し、移し替えて（Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｓｔａｒｌｅｔ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、及び低容量液体ハンドラーによって段階希釈し（Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔ、Ｉｎｔｅｇｒａ）、ＬＩＭＳで自動ログファイルによって追跡することにより１Ｄバーコード付きマスター用量反応プレート（ＭＤＲ）を作成し、実験内で使用する全てのアッセイレディプレート（ＡＲＰ）の標準供給源として供した。ＭＤＲ供給源から超音波分配装置（ＡＴＳ－１００、ＥＤＣ）によってｎＬ容積で調製したＡＲＰをヒートシールし（ＰｌａｔｅＬｏｃ、Ａｇｉｌｅｎｔ）、使用時まで（作製から７日未満）－２０℃で保管した。超音波ディスペンサーログファイルによる液体の分配の追跡を用いてＬＩＭＳシステムの全てのＡＲＰプレートマップを更新した。
処理前対照細胞及び試料が処理済み細胞に及ぼす抗増殖効果の測定
０日目（処理前細胞）又は７日目（処理済み細胞）、自動ロボットアッセイプラットフォーム（ＡＣｅｌｌ、ＨｉｇｈＲｅｓ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して細胞増殖アッセイを実施した。細胞ＡＲＰをインキュベーションから取り出し、それらのプレートの覆いを廃棄し、バルク試薬ディスペンサー（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、小径穴金属先端カセット付き）を使用して２５μＬ（２分の１容量）のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０細胞生存度アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１～２３列目のウェルに加えた（２４列目はプレートバックグラウンド又は陽性対照として使用することになる）。細胞ＡＲＰは自動ホテル位置にて室温で合計１．０分間インキュベートされ、その間、次のプレートがバルク試薬ディスペンサーに送り込まれ、次に蓋のない細胞ＡＲＰが戻され、３７℃で２．５時間インキュベートされた。細胞ＡＲＰは、約２分毎に順次、ＡＲＰを移動させた自動ホテル位置にて室温で合計１．０分間インキュベートして再び処理された後、プレートリーダー（超高感度発光のＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）２１０４マルチモードプレートリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に送り込まれた。相対発光量は１ウェル当たり０．１秒で測定された。現行の規制事項に準じて、使用後のＡＲＰは全てバイオセーフティ廃棄物回収容器に廃棄して、ＢＬ２レベル廃棄物として処理した。
データ解析
データ正規化
細胞増殖については、化合物処理プレート（ＴＥＳＴ）媒体／ＤＭＳＯ対照ウェルを陰性対照（ＮＴＥＳＴ）として使用し、及び処理前プレート（Ｔ０）細胞シグナルを陽性対照（ＮＴ０）として使用して評価する。データはパーセント阻害率に変換して０％～１００％の成長範囲に入るようにし、０％が処理前のシグナルに相当し、１００％が阻害無し、即ち最大の成長に相当する。
細胞生存度については、処理前プレート（Ｔ０）細胞シグナルを陰性対照（ＮＴ０）として使用し、及び化合物処理プレート（ＴＥＳＴ）バックグラウンド対照ウェルを陽性対照（ＰＴＥＳＴ）として使用して（これは、ボルテゾミブ又はスタウロスポリンなどの細胞毒性化合物対照を使用して生成されたデータと同様である）評価する。データはパーセント阻害率に変換して－１００％～０％の範囲に入るようにし、０％が処理前のシグナルに相当し、－１００％が最大の細胞死に相当する。
次に、全てのＴＥＳＴウェルの反応率％データについて、ＴＥＳＴウェルシグナル（ＳＩＧＮＡＬＴＥＳＴ）が「ＮＴ０」の値を上回るか、それとも下回るかに応じて以下のとおりの２つの式のうちの一方により計算する。
「ＳＩＧＮＡＬＴＥＳＴ」が「ＮＴ０」より大きい場合には計算式１番を使用し、その他の場合には計算式２番を使用する。
計算式１番：
反応率％＝１００×（ＳＩＧＮＡＬＴＥＳＴ－平均値（ＰＴＥＳＴ）－ＮＴ０）／（平均値（ＮＴＥＳＴ）－平均値（ＰＴＥＳＴ）－ＮＴ０）
計算式２番：
反応率％＝１００×（ＳＩＧＮＡＬＴＥＳＴ－平均値（ＰＴＥＳＴ）－ＮＴ０）／ＮＴ０
式中、「ＮＴ０」値は、Ｔ０プレート上の実薬「Ｎ」対照ウェルの平均値から実薬「Ｐ」対照ウェルの平均値をバックグラウンド減算することにより計算する。
「ＮＴ０」＝平均値（Ｎ－平均値（Ｐ））
４パラメータロジスティックフィッティング
データのフィッティングには、Ｈ３ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．で開発されたＥｃａｂｉａデータ解析ソフトウェアを使用した。
フィッティングは、Ａｐａｃｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｓ Ｍａｔｈライブラリのシンプレックス最適化器を用いた４パラメータロジスティック方程式の実測値と計算値との間の根平均二乗誤差の最小化により実施した。フィッティングパラメータの限界条件は、以下として設定した：最高値１００％反応率で固定、最低値－１００％～１００％反応率、ヒルの傾き－３～－０．３、変曲点制限なし。（これらのデフォルトパラメータは、個別の曲線について適宜変更することができた）。
ＧＩ５０
ＧＩ５０（媒体処理細胞と比較して細胞成長が５０％阻害される被験物質の濃度）を、当てはめた曲線が５０％反応率レベルと交差する濃度として計算した。計算値が試験した最低濃度Ｃｍｉｎを下回る場合、その値は「＜Ｃｍｉｎ」に設定した。計算値が試験した最高濃度Ｃｍａｘを上回る場合又は曲線の最下点がその所与の反応率レベルを上回ったため値が存在しない場合、値は「＞Ｃｍａｘ」に設定した。実験のレプリケートから平均値及び標準偏差を計算した。
細胞培養。ＵＭ－ＵＣ９及びＵＭ－ＵＣ１４を除いては、ヒト細胞株は全て、ＡＴＣＣから購入した。親５６３７及びＳＷ７８０（両方ともＰＰＡＲγ増幅）株は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＡＴＣＣ配合ＲＰＭＩ－１６４０培地に維持した。親Ｃａｌ２９（ＰＰＡＲγ活性）細胞株は、１０％熱失活ＦＢＳを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に維持した。親ＨＴ－１１９７（ＲＸＲα－Ｓ４２７Ｆ）及びＨＴ－１３７６（高ＰＰＡＲγ）膀胱癌細胞株は、１０％ＦＢＳを含有するイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）に維持した。ＫＭＢＣ２（ＰＰＡＲγ増幅）細胞株は、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ／Ｈａｍ Ｆ－１２ １：１に維持した。ＲＴ４細胞株（ＰＰＡＲγ突然変異体）は、１０％ＦＢＳを含有するＡＴＣＣ配合ＭｃＣｏｙ ５ａ変法培地に維持した。ＲＴ１１２細胞株（ＰＰＡＲγ活性）は、１０％熱失活ＦＢＳを含有するＡＴＣＣ配合ＲＰＭＩ－１６４０培地に維持した。ＳＷ１７１０（低ＰＰＡＲγヒト膀胱癌細胞株）は、１５％熱失活ＦＢＳを含有するＤＭＥＭに維持した。ＵＭ－ＵＣ９（ＰＰＡＲγ増幅）、ＵＭ－ＵＣ１４（ＰＰＡＲγ増幅）、及びＵＭ－ＵＣ３（低ＰＰＡＲγ）ヒト膀胱癌細胞株は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ／ＥＣＡＣＣから購入し、１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミンを含有するＥＭＥＭに維持した。非膀胱癌細胞株も対照として並行して試験した。結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ－１１６（低ＰＰＡＲγ）は、１０％ＦＢＳを含有するＡＴＣＣ配合ＭｃＣｏｙ ５ａ変法培地に維持した。結腸直腸癌細胞株ＲＫＯ（低ＰＰＡＲγ）は、１０％ＦＢＳを含有するＡＴＣＣ配合ＥＭＥＭに維持した。肺癌細胞株Ａ５４９（低ＰＰＡＲγ）は、１０％ＦＢＳを含有するＦ－１２Ｋ培地に維持した。肝癌細胞株Ｈｅｐ３Ｂ（低ＰＰＡＲγ）は、１０％熱失活ＦＢＳ及び２ｍＭ Ｌ－グルタミンを含有するＥＭＥＭに維持した。ＯｎｃｏＤｅｓｉｇｎ（フランス）から供与されたラット膀胱癌細胞株ＡＹ－２７（低ＰＰＡＲγ）は、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、重炭酸ナトリウム及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ １６４０培地に維持した。細胞株は全て、マイコプラズマ汚染に関して検査し、汚染がないものであった。
短期生存アッセイ：
生存アッセイのため、３８４ウェルプレートの各ウェルに５００細胞を播種し、翌日、化合物を加えた。最高用量を１０μＭとする１１ポイント段階希釈で用量反応を測定した。全体を通してＤＭＳＯのパーセンテージを対照とし、ＤＭＳＯのみの対照を含めた。投与から１４４時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、インキュベートし、及びＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でアッセイした。各処理からの発光値をそれぞれのＤＭＳＯ対照の平均値で正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで用量反応曲線プロットを作成し、非線形回帰分析からＧＩ５０を計算した。ＳｐｏｔｆｉｒｅでＧＩ５０をプロットした。
結果は、表１のＣＴＧｌｏ １４４ ｈ ＵＭＵＣ９．５；ＧＩ５０（ｎＭ）の列に報告する。
コロニー形成アッセイ：
１日目：０．２５％トリプシンを使用して細胞を回収し、単一細胞懸濁液を作成し、カウントする。各細胞株及び処理条件を６ウェルプレートにおいて各々３レプリケートで実行する。播種密度は、細胞株に応じて、２ｍｌ培地中１ウェル当たり１２５～２０００細胞の範囲である。
２日目：化合物をＲＰＭＩ １６４０培地に希釈して１００×溶液を作成し、そこから各ウェルにつき２０μｌを加える。ＤＭＳＯを媒体対照として利用し、その濃度は全パネルで０．１％に維持する。
ＤＭＳＯ対照のコロニーサイズに応じて、最長２～３週間にわたり３～４日毎に培地を交換して新鮮な化合物を投与する。所与の細胞株の全てのプレートを同じ時点で終了させる。研究終了時に生存コロニーを染色する。培地を吸引した後、ウェルに０．５％クリスタルバイオレットを約１時間加える。クリスタルバイオレット溶液を除去し、ウェルを水で慎重に洗浄して、残留する染色溶液を除去する。プレートを一晩風乾した後、画像化する。
本明細書に開示される化合物は、上記の方法を用いて試験することができる。活性化合物は、ＰＰＡＲγ活性／高値／突然変異体株のパネル全体で有意な抗増殖活性を実証し得る一方、不活性化合物は、ＰＰＡＲγ不活性／ヌル細胞株では活性を実証しないことがあり得る。かかる試験を用いて、本明細書に開示される化合物の効力及び選択性を確認することができる。
ＲＴ４異種移植研究
動物実験は、Ｈ３ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ＩＡＣＵＣが定義する施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）のガイドラインに従って行った。細胞は、３７℃で５％ＣＯ２加湿インキュベーター内の関連性のある培地に単層培養で維持した。接種当日、細胞をトリプシン処理によって回収し、洗浄し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に再懸濁した。雄免疫不全ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ研究所から）の右腋窩領域近傍に、２６ゲージ針を使用して５×１０６細胞をＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）と共にＰＢＳ中０．１ｍＬの容積で１：１比（各５０μＬ）において皮下接種した。平均腫瘍容積が約２００ｍｍ３に達したとき、動物を無作為化して群に均等に分け、治療を開始した。治療は腫瘍が約２０００ｍｍ３に達するまで又は有意な体重減少（開始時の体重と比べて２０％を超える減少）が認められるまで継続した。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して実施した。
化合物Ｘを使用してＲＴ４異種移植モデルの抗腫瘍活性を調べた。化合物Ｘは、本明細書に記載される方法に従って調製し、試験した、式（ＩＩＩＢ）に従う化合物である。化合物Ｘを３～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で連日経口投与した。投与容積は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍容積は週２回測定した。腫瘍容積（ＴＶ）は、以下の式に基づき計算した。
ＴＶ＝長さ×幅２×０．５
長さ：腫瘍の最も大きい直径（ｍｍ）
幅：長さと垂直な直径（ｍｍ）
腫瘍成長阻害率％（ＴＧＩ）は、以下の式に従って計算した。
腫瘍成長阻害率％（ＴＧＩ）＝
Figure 2023549123001435
式中、Ｘ日目は、エンドポイント測定値である。
研究期間中、化合物Ｘは１日１回経口投与した。データは平均値±ＳＥＭ（腫瘍容積）又は平均値＋ＳＥＭ（％体重変化率）を表す（治療群についてＮ＝８、媒体対照についてＮ＝８）。＊ｐ＜０．０００１、研究最終日の媒体対照との比較（二元配置ＡＮＯＶＡと、続くチューキーの多重比較検定）。
これらの結果は、免疫不全マウスで成長させたＴ４７５Ｍ ＰＰＡＲγ変異体を保因するＲＴ４異種移植モデルにおける化合物Ｘの抗腫瘍効果及び体重効果を示している。化合物Ｘは、３ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤで異種移植片の成長を用量依存的に阻害し、対照と比較して成長を有意に阻害した（両方の用量とも、それぞれ５３％及び７７％のＴＧＩ及びｐ＜０．０００１）。全ての用量及びレジメンが良好に忍容され、有意な体重減少はなかった。
このＴＲ－ＦＲＥＴアッセイでは、ＰＰＡＲγへのＣｏ－Ｒペプチド動員を測定するため以下の化合物を試験し、ＡＣ５０が１０００ｎＭより大きいことが分かった。
（７Ｒ＊）－４－（５－｛５－［（１Ｓ）－１－ヒドロキシエチル］－２－メチルピリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－７，７－ジフルオロ－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛［６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－カルボキサミド；
ｒｅｌ－（１Ｒ，５Ｒ）－２－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（２，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ＊）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ＊）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ＊）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－クロロピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（５－クロロピリダジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（オキセタン－３－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（メタンスルホニルメチル）フェニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－シアノシクロプロピル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－エチルオキセタン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－メチルピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－メチルピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（２－シアノフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イル）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－フェニルプロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－｛５－［２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－｛５－［２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－｛５－［２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－｛５－［２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－（３－｛４－［（４－メチルシクロヘキシル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－カルボン酸；
２－（２－クロロ－５－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－アミド｝フェノキシ）酢酸；
Ｎ－［（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－エチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（６－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－シアノシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル｝メチル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（５，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フェニルシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，５－ジクロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－３－イル］－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｒ）－１－ベンジルピロリジン－３－イル］－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン；
Ｎ－エチル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－メチル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６－メチルピリダジン－３－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（３Ｒ）－１－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピロリジン－３－オール；
（３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピロリジン－３－アミン；
４－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝モルホリン；
（３Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピロリジン－３－アミン；
Ｎ－（３－メチルピリジン－４－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（ペンタン－３－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１，３－オキサゾール－２－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－エトキシエチル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝－６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン；
Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－メチル－４－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝－１，４－ジアゼパン；
１－フェニル－４－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペラジン；
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
［（２Ｓ）－１－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピロリジン－２－イル］メタノール；
Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－メチル－２－（４－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペラジン－１－イル）アセトアミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－メチル－４－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペラジン；
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メトキシシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－（２－メタンスルホニルエチル）－４－｛１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペラジン；
Ｎ－（オキサン－４－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－｛３－［４－（４－メチルピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ピリジン；
Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－シクロプロピル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－シクロプロピル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－メチルフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－フェニルプロピル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－３－カルボキサミド；
４－｛３－［４－（４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ピリジン；
Ｎ－［（３Ｒ）－１－ベンジルピロリジン－３－イル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－｛３－［４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝ピリジン；
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－シクロヘキシル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（オキサン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－フェニル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－シクロペンチル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ＊）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（３－メチルブチル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４，５－ジメチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，５－ジメトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（ピリダジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（５－オキソピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－クロロフェニル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，３－ジメトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ＊）－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－［５－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－［５－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－｛５－［５－フルオロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－［５－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－［５－（２－エトキシ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－Ｎ－｛［（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］メチル｝－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［２－（３－クロロフェニル）プロパン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，６－ジメトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ＊）－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（１－フェニルピペリジン－３－イル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛１－メチル－４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛［１－（ジメチルアミノ）シクロペンチル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル］メチル｝－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ＊，４ｒ＊＊）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（ピリミジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－メチルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－２－フェニルプロピル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－（５－｛５－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－２－メチルピリジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－メトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
７－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（ピリミジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４ｒ，７ｒ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
１－［５－（２－シアノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－メトキシ－３－メチルフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－｛５－［５－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（ピラジン－２－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（５ｓ，８ｒ＊）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－イミノ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－４－シアノピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－｛５－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－アセチルピロリジン－３－イル）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（３－ヒドロキシピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
８－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－シアノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－１－［５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ＊）－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ＊，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－４－メトキシピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［（１ｒ＊，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－メトキシ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ＊）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［（１ｒ＊，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－シアノピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－メチルフェニル）エチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（６－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（８Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－ベンゾチオピラン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－４－｛５－［５－フルオロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－シクロプロピルピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，３－ジオキサン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（ｃｉｎｎｏｌｉｎ－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルオキサン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－フェニルプロピル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２，２－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２λ６－ベンゾチオピラン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－フェニルエチル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ＊）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド；
（７Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３ＲＳ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（１－シクロブチルエチル）－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４，４－ジフルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－フェニルプロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（２－メトキシ－５－メチルフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛［（１ｓ，４ｓ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル］メチル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４－フルオロピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（オキサン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
；
Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
７－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－シアノシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（６－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－ベンゾチオピラン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｒ＊）－Ｎ－［（３ａＲ，７ａＳ）－１－メチル－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フェニルシクロヘキシル）－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［５－（プロパン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｓ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ＊，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４，５－ジメチルチオフェン－２－イル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｒ）－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－イミノ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（２，５－ジクロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ＊）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－メチルピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
（７Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル］－４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－エチル－４－ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（６－シアノピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチルシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３，３－ジフルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－（１Ｒ，５Ｒ）－２－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（２－メチルオキソラン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，３－ジオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（８Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３，３－ジメチルオキセタン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（３－シアノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチルオキソラン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
ｒｅｌ－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４ｒ）－４－メトキシ－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（５ｒ，８ｒ＊）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（｛５，７－ジメチル－２－オキソ－１Ｈ，２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル｝メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（４－フルオロ－１，２－ベンゾキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－｛５－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－クロロ－２－メトキシフェニル）メチル］－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
３－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（オキサン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－｛［５－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド；
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；及び
１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（４Ｒ）－５，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド。
１０００ｎＭより大きいＴＲ－ＦＲＥＴ ＡＣ５０の化合物において、アスタリスク（「＊」）で印を付けた立体中心のキラリティーは決定しなかった。

Claims (43)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023549123001436
    （式中、
    Ａｒ１は、
    Figure 2023549123001437
    から選択され、式中、
    Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
    Ｒ４は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
    Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又はＹ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、
    Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
    環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている飽和６～９員環式環から選択され；
    Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
    ｋは、０又は１であり，
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、０又は１であり、
    Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
    Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され、及び
    環Ｂは、
    任意選択で置換されているアリール、
    任意選択で置換されているヘテロアリール、
    任意選択で置換されているシクロアルキル、
    任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、
    任意選択で置換されているシクロアルケニル、及び
    任意選択で置換されているヘテロシクロアルケニル
    から選択され；及び
    Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 環Ａは、ピペリジニル及び飽和７～９員二環式環から選択され、及び環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  3. 環Ａは、ピペリジニル、アザスピロオクタン、アザスピロノナン、アザビシクロオクタン及びオキサアザビシクロノナンから選択され、及び環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル及び任意選択で置換されているアルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって任意選択で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  4. 環Ｂは、
    任意選択で置換されている５～１０員アリール、
    任意選択で置換されている５～１０員ヘテロアリール、
    任意選択で置換されている３～１０員シクロアルキル、
    任意選択で置換されている４～１０員ヘテロシクロアルキル、
    任意選択で置換されている６～１０員シクロアルケニル、及び
    任意選択で置換されている６～１０員ヘテロシクロアルケニル
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  5. 環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル及び任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  6. 環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル並びに酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  7. 環Ａは、
    Figure 2023549123001438
    （式中、
    ｑは、０又は１であり、及び
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
    から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  8. 式（ＩＩ）～（Ｖ）：
    Figure 2023549123001439
    （式中、
    Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；
    Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；及び
    Ｙ２は、Ｃ－Ｘ２及びＮから選択され、及びＹ３は、ＮＨであるか、又は
    Ｙ２は、ＮＨであり、及びＹ３は、Ｃ－Ｘ２であるかのいずれかであり、
    Ｘ２は、水素及びハロゲンから選択され；
    ｑは、０又は１であり；
    Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
    ｋは、０又は１であり，
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、０又は１であり、
    Ｒ５は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
    Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され、及び
    環Ｂは、任意選択で置換されている５～６員単環式アリール、任意選択で置換されている１０員二環式アリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロアリール、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている９～１０員二環式ヘテロアリール、任意選択で置換されている３～１０員単環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式アルキル、任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式アルキル、酸素、ケイ素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている４～１０員単環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員架橋二環式ヘテロシクロアルキル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている７～１０員スピロ環式二環式ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されている５～６員単環式シクロアルケニル、任意選択で置換されている８～１０員二環式シクロアルケニル、酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員単環式ヘテロシクロアルケニル並びに酸素及び窒素から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する任意選択で置換されている８～１０員二環式ヘテロシクロアルケニルから選択され；
    Ｒ２は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；及び
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
    の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001440
    （式中、
    ｗは、０又は１であり；
    Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
    Ｙ６は、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－、テトラアルキルシラン及び－Ｏ－から選択され；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びカルボニルから選択され；及び
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  10. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001441
    （式中、
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；
    Ｒ１４は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
    Ｒは、水素、任意選択で置換されているアルキル及びアリールから選択され；及び
    Ｒ’は、水素、任意選択で置換されているアルキル及びハロゲンから選択される）
    から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  11. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001442
    （式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
    から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  12. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001443
    （式中、
    ｗは、０又は１であり，
    Ｙ４は、ＳＯ２、任意選択で置換されているスルホンアミド、任意選択で置換されているアミド、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
    環Ｃは、５員芳香環、１又は２つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香環、６員芳香環及び１又は２つの環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  13. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001444
    （式中、
    Ｙ４、Ｙ５及びＹ６は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択され；及び
    環Ｃは、５員芳香環、１又は２つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香環、６員芳香環及び１又は２つの環窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環から選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  14. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001445
    （式中、
    Ｒ１１が窒素に結合されていないとき、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１１は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
    Ｒ１２が窒素に結合されていないとき、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１２は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；
    Ｒ１３が窒素に結合されていないとき、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル及びヒドロキシルから選択され、及びＲ１３は、他の場合、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され；及び
    Ｒ１４は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
    から選択される、請求項１～８又は１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  15. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001446
    （式中、
    Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立に、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；及び
    Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン、アリール、ヘテロアリール及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  16. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001447
    （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
    から選択される、請求項１～８又は１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  17. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001448
    （式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  18. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001449
    （式中、
    Ｙ６は、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－及び任意選択で置換されている－（ＮＨ）－から選択され；及び
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
    から選択される、請求項１～８又は１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  19. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001450
    （式中、
    Ｙ４は、任意選択で置換されている－（ＣＨ２）－、任意選択で置換されている－（ＮＨ）－及び－Ｏ－から選択され；
    Ｙ５は、任意選択で置換されている－（ＣＨ）－及びＮから選択され；及び
    Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  20. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001451
    （式中、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから選択される）
    から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  21. 環Ｂは、
    Figure 2023549123001452
    （式中、
    Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアミン及び任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択される）
    から選択される、請求項１～８又は１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ１は、－（ＣＨＲ５）ｋ－（ＣＲ６Ｒ７）ｎ－（Ｏ）ｍ－環Ｂから選択され、式中、
    ｋは、０又は１であり，
    ｎは、０又は１であり、
    ｍは、０又は１であり、
    Ｒ５は、水素及びメチルから選択され、
    Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択され、
    Ｒ７は、水素及びハロゲンから選択され；及び
    Ｒ２は、水素及びメチルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  23. Figure 2023549123001453
    （式中、
    Ｙ１は、Ｎ及びＣ－Ｘ１から選択され、Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ及び任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され；及び
    Ｒ４は、水素及びアルキルから選択され；
    Ｙ４は、ＣＨ２、Ｏ及びＮ－Ｒ１１から選択され；
    Ｘ３は、水素及びハロゲンから選択され；
    Ｒ’は、水素及び少なくとも１つのハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１１は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；及び
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ２～Ｃ４アルコキシ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. Figure 2023549123001454
    （式中、
    Ｘ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｘ３は、水素及びハロゲンから選択され；及び
    Ｒ１１及びＲ１２は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される）
    から選択される、請求項２３に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  25. 前記任意選択で置換されているアルキルは、ハロアルキルから選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  26. 前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルである、請求項２５に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  27. １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（４－フルオロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）－１－［５－（２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－エチルシクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（３－クロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［４－クロロ－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（２－メチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－シアノシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジメチルオキセタン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチルオキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－クロロフェノキシ）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３，５－トリメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イルメチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－フルオロフェニル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１，４－ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（ビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－フルオロピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロ－ｌ５－メチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（イソキノリン－６－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（クロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インドール－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インドール－７－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－フェニルピペリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２，２－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－シアノクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロキノリン－５－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－フルオロ－３－メチルシクロブチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－メトキシクロマン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－クロロ－２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－（１Ｈ－インドール－５－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－１－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    １－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－２，６－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    １－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（（３，３－ジメチルインドリン－５－イル）メチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    １－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    ９－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－［（２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（１，１－ジメチルシリナン－４－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    ４－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（Ｒ）－１－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，５－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－エチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル］－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－メトキシシクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニル］－Ｎ－［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    ４－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（２－エチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－メチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－１－エチル－２－オキソ－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    ４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－ヒドロキシビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（６－メチルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （１ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－アミノプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロポキシ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｓ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｓ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－イミノ－２，２－ジメチル－１－オキシドテトラヒドロ－１Ｈ－１ｌ６－チオフェン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ペルフルオロエチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（６Ｓ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－６－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｓ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（（Ｒ）－３－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－メチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３－シアノアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｓ，４Ｓ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５Ｓ，８ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５Ｒ，８ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（４Ｓ，７ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（４Ｒ，７ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリダジン－３－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノテトラヒドロフラン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－メチル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，６Ｒ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，６Ｓ）－１，６－ジメチルピペリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（３－（オキセタン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アゼチジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｓ，４Ｒ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－８－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    ５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（（５－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１，６，６－トリメチルピペリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－６－メチルピラジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－メチルピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－シアノピリミジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロプロピル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    ４－（５－（２－アセチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（２－エチル－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）－２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）オキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
    （Ｒ）－５－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（１－（６－シアノピリジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－イソプロポキシピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（６－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，５’－キノリン］－８’－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （７Ｓ）－Ｎ－（５－エチル－２－オキサ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１－（アミノメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（（３－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（１－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－Ｎ－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－４－（３－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（６－シアノピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｒ）－４－（５－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド；
    （Ｓ）－４－（５－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（（５－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキサミド
    から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
  28. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体を含む医薬組成物。
  29. 少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を更に含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 癌を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、請求項１～２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体並びに請求項２８又は２９に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
  31. 前記癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌並びに変化したＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記癌は、膀胱癌である、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 前記膀胱癌は、進行膀胱癌、ルミナル型膀胱癌及び基底細胞型膀胱癌から選択される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性癌である、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 癌の治療及び／又は予防における、請求項１～２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの実体並びに請求項２８又は２９に記載の医薬組成物の使用。
  36. 前記癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌並びに変化したＲＸＲα及び／又はＰＰＡＲγ経路を有する癌から選択される、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記癌は、膀胱癌である、請求項３５又は３６に記載の使用。
  38. 前記膀胱癌は、進行膀胱癌、ルミナル型膀胱癌及び／又は基底細胞型膀胱癌である、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の使用。
  39. 前記癌は、化学療法抵抗性及び／又は免疫療法抵抗性癌である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. １０００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満又は２５０ｎＭ未満のＴＲ－ＦＲＥＴインバースアゴニストＡＣ５０値を有する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  41. Ｒ１の前記ｍは、０である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  42. Ｒ８又はＲ９は、スピロ結合されたオキセタンである、請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
  43. 前記化合物は、式（ＩＩＢ）及び式（ＩＩＩＢ）：
    Figure 2023549123001455
    （式中、
    ｑは、０又は１であり；及び
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されているアルコキシ及び任意選択で置換されているアルキルから選択される）
    の化合物から選択される、請求項１～２７又は４０～４２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩。
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