CN116635380A - PPAR γ 调节剂和使用方法 - Google Patents

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X·刘
M·希恩
P·德兰斯菲尔德
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Abstract

本文披露了具有式(I)的新颖的PPARy调节剂及其药学上可接受的盐，含有其的药物组合物及其使用方法，特别是用于治疗癌症。

Description

PPARγ调节剂和使用方法
本申请要求于2020年11月9日提交的美国临时申请号63/111,354的优先权权益，将其内容通过引用以其全文并入本文。
本文披露了新颖的化合物和含有此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗癌症，特别是已知靶向RXRα和/或PPARγ途径的试剂是有用的癌症。
肌层浸润性膀胱癌(MIBC)是一种侵袭性、潜在致命的疾病，治疗选择有限。尽管化学疗法和免疫疗法被批准用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，但大多数患者要么没有反应，要么仅出现短时间的反应(Seiler等人，2017 Eur Urology[欧洲泌尿学]；Robertson等人，2017Cell[细胞])。这表明需要额外的努力来确定可以使那些目前对现有标准护理(SoC)疗法没有反应的患者受益的新颖疗法。
最近的研究表明，并非所有晚期膀胱癌都是平等产生的。深度基因表达和基因组分析揭示了MIBC的不同分子亚型，包括基底亚型和管腔亚型(Choi等人，2014 Cancer Cell[癌细胞]；Kardo等人，2016 JCI Insight；Kamoun等人，2020 Eur Urology[欧洲泌尿学])，具有独特的肿瘤内在和微环境特征。与管腔乳腺癌和前列腺癌非常相似，管腔膀胱癌往往生长较慢，免疫浸润较少，并且对化学疗法和免疫疗法的反应较差(Robertson等人，2017Cell[细胞])。由于目前只有次优疗法可用于管腔疾病，因此需要共同努力来识别和开发新颖的管腔谱系特异性治疗节点。
大部分管腔膀胱癌中RXRα/PPARγ途径的基因组改变，包括RXRα在丝氨酸427(S427F/Y)的频发突变、PPARγ在苏氨酸475(T475M)的热点突变和PPARγ的扩增/超表达(Guo等人，2013Nature Genetics[自然遗传学]；Van Allen等人，2014 Cancer Discovery[癌症发现])是显而易见的。这些基因组改变增强了MIBC中PPARγ/RXRα依赖性转录程序(Halstead等人，2017 eLife；Korpal等人，2017 Nat Communications[自然通讯]；Goldstein等人，2017 Cancer Research[癌症发现])。此外，只有PPARγ活性管腔膀胱癌细胞系在PPARγ的遗传/药理学抑制后显示出增殖减少(Halstead等人，2017eLife；Goldstein等人，2017 Cancer Research[癌症发现])。因此，该途径激活与生长对RXRα/PPARγ的依赖有关。随后对PPARγ在管腔细胞中的功能作用的分析揭示了通过增强葡萄糖和脂质代谢在促进能量产生中的关键作用(Liu等人，2019 Nat Communications[自然通讯])，这可能有助于观察到在基因组改变的管腔细胞中对PPARγ的依赖性。
除了PPARγ在PPARγ改变的管腔膀胱癌中发挥的这种肿瘤内在作用外，最近的研究表明，活化的PPARγ/RXRα抑制炎性细胞因子表达和免疫细胞浸润(Korpal等人，2017Nat Communications[自然通讯]；Kardos等人，2016 JCI Insight)。几个临床数据集和体内肿瘤模型表明PPARγ高/RXRαS427F/Y会损害CD8+T细胞浸润并赋予对免疫检查点抑制剂的部分抗性。PPARγ或RXRα的敲低和PPARγ的药理学抑制显著增加细胞因子的表达，并可能提出恢复免疫监视和对免疫疗法敏感性的治疗方法(Korpal等人，2017 Nat Communications[自然通讯])。总的来说，这些研究表明PPARγ作为肿瘤细胞固有的“免疫癌基因”，通过促进肿瘤细胞生长、增强能量产生和通过免疫抑制增加肿瘤细胞存活来发挥作用。
因此，本文披露了可以靶向RXRα和/或PPARγ途径的化合物。
本文披露了具有式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1选自
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；并且
R4选自氢和任选取代的烷基，
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或
Y2是NH并且Y3是C-X2，
其中X2选自氢和卤素；
环A选自饱和的6至9元环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基和任选取代的烷基的取代基取代；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，
其中
k是0或1，
n是0或1。
m是0或1，
R5选自氢和任选取代的烷基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素，并且
环B选自
任选取代的芳基，
任选取代的杂芳基，
任选取代的环烷基，
任选取代的杂环烷基，
任选取代的环烯基，和
任选取代的杂环烯基；并且
R2选自氢和任选取代的烷基。
在一些实施例中，R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、氯、氟、氰基、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-环B，其中k、n、R5、R6、R7、和环B如式(I)中所定义。在一些实施例中，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-环B，其中k、n、R5、和环B如式(I)中所定义并且R6和R7是氟。
在一些实施例中，R2选自氢和C1-C3烷基。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有小于1000nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有小于500nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有小于250nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有范围从0.1nM至1000nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有范围从0.1nM至500nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有范围从0.1nM至250nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。
如本文所用，“TR-FRET反向激动剂AC50值”是指使用TR-FRET测定来测量对本文披露的PPARγ的Co-R肽募集而获得的AC50值。
本文还披露了药物组合物，其包含至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。在一些实施例中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本文还披露了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗可接受量的至少一种选自具有式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的实体。在一些实施例中，癌症选自晚期膀胱癌、管腔乳腺癌、前列腺癌、管腔膀胱癌、基底膀胱癌和/或具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。在一些实施例中，癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的。
本文还披露了至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体在治疗性治疗(例如癌症治疗)的方法中的用途。本文还披露了至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的化合物用于制备药物。
如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。
如本文所述，化合物可以被一个或多个取代基取代，如本文一般性说明的那些，或如本披露的特定类别、亚类和物种所举例说明的。通常，术语“取代的”是指用特定的取代基的自由基替换给定结构中的氢自由基。除非另有说明，否则取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，该取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本披露所设想的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。术语“取代的”包括，例如，至少一个氢原子被至少一个非氢原子取代的情况，例如像卤素原子如F、Cl、Br和I(包括全卤化)；氘；基团例如像烷基和氰基中的碳原子；基团如羟基、烷氧基、和酯基中的氧原子；基团如硫醇基、硫代烷基、氰基、砜基、磺酰基、和亚砜基中的硫原子；基团如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还包括，例如，在任何上述基团中，至少一个氢原子被与杂原子的更高级键(例如，双键或三键)替代的情况，所述杂原子是例如氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧；以及基团如亚胺、肟、腙和腈中的氮。
“异构体”是指具有相同数量和种类的原子、并因此具有相同的分子量，但在原子的排列或构型方面不同的化合物。“立体异构体”是指具有相同原子连接性但其原子在空间中的排列不同的化合物。“非对映异构体”或“非对映体”是指不是对映异构体的立体异构体。“对映异构体”是指彼此为不能重叠的镜像的立体异构体。“几何异构体”是指相对于双键或环或中心原子而言具有不同基团位置的顺式-反式异构体。
本文所教示的对映异构体可包括“对映异构性纯”异构体，其在一个或多个特定不对称中心处实质上包含单个对映异构体，例如大于或等于90％、92％、95％、98％或99％或等于100％的单个对映异构体。“不对称中心”或“手性中心”是指包含四个不同取代基的四面体碳原子。
如本文所用的“立体异构体纯的”意指包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其他立体异构体的化合物或其组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将实质上不含该化合物的相反对映异构体。在一些实施例中，具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将实质上不含该化合物的非对映异构体。且实质上不含相反对映异构体。在一些实施例中，立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的该化合物的其他立体异构体，如按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的该化合物的其他立体异构体，进一步如按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的该化合物的其他立体异构体，并且进一步如按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的该化合物的其他立体异构体。作为描述异构体的术语的“R”和“S”是在不对称取代的碳原子上的立体化学构型的描述符。将不对称取代的碳原子指定为“R”或“S”是通过应用Cahn-Ingold-Prelog优先规则完成的，如本领域技术人员所熟知的，并描述于有机化学命名法.E部分，立体化学的国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)规则中。
“Ar”或“芳基”是指具有一个或多个闭环的芳族碳环部分。非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基和芘基。在一些实施例中，芳基基团含有6个碳原子(“C6芳基”)。
如本文所用，“烷基”或“烷基基团”包括完全饱和的直链、支链和环烃链。在一些实施例中，烷基基团含有1-8个碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。在一些实施例中，烷基基团含有2-3个碳原子，并且在一些实施例中，烷基基团含有1-2个碳原子。在一些实施例中，术语“烷基”或“烷基基团”是指环烷基基团。在一些实施例中，环烷基基团含有3-8个碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团含有3-6个碳原子(“C3-C6环烷基”)。示例性烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基和环己基。
如本文所用，“烯基”或“烯基基团”包括含有至少一个双键(不饱和键)的直链、支链和环烃链。
如本文所用，“烷氧基”是指经由氧(“烷氧基”)原子连接至主碳链的如先前所定义的烷基基团。
如本文所用，“环状环”或“环”是指具有一个或多个闭合环的环状部分并且包括例如单环、双环、三环部分，并且包括桥接部分和螺部分。“环状环”或“环”中的成员数是指形成环状部分的一个或多个闭合环的原子总数。例如，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷是8元环并且3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷是9元环。
如本文所用的“环烷基”是指完全饱和并包括在“烷基”基团类中的环烃链。
如本文所用的“环烯基”是指包含至少一个双键(不饱和键)并包含在“烯基”基团类中的环烃链。
如本文可互换使用的“卤素”和“卤素原子”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(F、Cl、Br、I)取代的烷基基团。例如，“氟甲基”是指被一个或多个氟原子取代的甲基基团(例如。单氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基)。
“杂原子”是指O、S、N或P。
如本文所用的“杂烷基”包括完全饱和并且在链中包含至少一个杂原子(氧、氮、硫或磷)的直链、支链和环烃链。
如本文所用的“杂环烷基”是指完全饱和并在链中包含至少一个杂原子(氧、氮、硫或磷)的环烃链。
如本文所用的“杂环烯基”是指含有至少一个双键(不饱和键)并在链中包含至少一个杂原子(氧、氮、硫或磷)的环烃链。
“杂芳基”是指具有一个或多个闭合环且在这些环中的至少一个中具有一个或多个杂原子(氧、氮、硫或磷)的环状部分，其中这些环中的至少一个为芳族环，且其中该一个或多个环可独立地是稠合和/或桥连的。非限制性实例包括苯硫基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
如本文所用，“杂环基”或“杂环的”意指在环中含有至少一个杂原子的单环杂环、双环杂环、或三环杂环。杂环可以是饱和的、不饱和的、芳族的(例如杂芳基)或非芳族的。在一些实施例中，杂环基团含有2-10个碳原子、3-10个碳原子、2-8个碳原子、3-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、2-4个碳原子、3-4个碳原子、或3个碳原子。在某些实施例中，杂环可以是3-10元环、3-8元环、3-6元环、3-4元环、或3元环。
单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N、P和S的杂原子的3元、4元、5元、6元、7元或8元环。在一些实施例中，杂环是含有一个选自O、N、P和S的杂原子的3元或4元环。在一些实施例中，杂环是含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自O、N、P和S的杂原子的5元环。在一些实施例中，杂环是含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自O、N、P和S的杂原子的6元、7元或8元环。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、二氢吡喃基(包括3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)、l，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(包括四氢-2H-吡喃-4-基)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、以及三噻烷基。
本披露的双环杂环通过与芳基基团稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环来例示。双环杂环的代表性实例包括但不限于3，4-二氢-2H-吡喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基、以及1，2，3，4-四氢喹啉基。
在一些实施例中，双环杂环是螺杂环。如本领域已知的，“螺”杂环是环仅通过一个原子连接的双环部分。连接原子也称为螺原子且最常见的是季原子，如碳或氮。螺环化合物可以用中缀螺，后接不包括螺原子本身的含有较小环中的原子数以及较大环中的原子数的方括号来命名；数字由点分隔。此类化合物的实例包括但不限于2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
三环杂环是与芳基基团稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环的代表性实例包括但不限于2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。
本披露的杂环基团通过基团内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮、氧或硫原子与母体分子部分连接，并且可含有一个或两个具有l、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，每个连接基团的两个不相邻的碳原子。此类“桥连的”杂环基团的实例包括但不限于氧杂三环[3.3.1.13，7]癸基(包括2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸基)、2，4-二氧杂双环[4.2.1]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂双环[2.2.1]庚基)和2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
在上述杂芳基和杂环中，氮或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。在具体实例中，基团S(O)0-2分别是指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。为方便起见，氮，尤其但非排他地，定义为环状芳族氮的那些，意指包括那些相应的N-氧化物形式。因此，对于具有例如吡啶基环的本披露化合物；相应的吡啶基-N-氧化物意指作为本披露的另一种化合物包括在内。
“治疗(treatment/treat/treating)”癌症是指逆转、减轻和/或延缓本文所述的癌症的进展。
如本文所用，“受试者”意指动物受试者，如哺乳动物受试者，并且特别是人类。
如本文所用的“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以在本披露的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、环糊精、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
“药学上可接受的盐”为保持母体化合物的所需生物活性且不赋予非所需毒理学作用的盐。这类盐的实例为：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；以及与有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等)形成的盐；和(b)由元素阴离子(如氯、溴和碘)形成的盐。参见，例如，Haynes等人，“Commentary：Occurrence of Pharmaceutically AcceptableAnions and Cations in the Cambridge Structural Database[评论：剑桥结构数据库中药学上可接受的阴离子和阳离子的存在]，”J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，第94卷，第10期(2005)，和Berge等人，“Pharmaceutical Salts[药用盐]”，J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，第66卷，第1期(1977)，将其通过引用并入本文。
除非另有说明，否则如本文所用的用于描述化学基团或部分的命名法遵循以下惯例：从左至右读取名称，与分子其余部分的连接点在名称的右侧。例如，基团“(C1-3烷氧基)C1-3烷基”在烷基端连接至分子的其余部分。进一步的实例包括其中连接点在乙基端的甲氧基乙基和其中连接点在胺端的甲氨基。
除非另有说明，否则当化学基团由其具有由“-”表示的末端键部分的化学式或结构描述时，应理解“-”表示连接点。
本文披露了具有式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1选自
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基，任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；并且
R4选自氢和任选取代的烷基；
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或
Y2是NH并且Y3是C-X2，
其中X2选自氢和卤素；
环A选自饱和的6至9元环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基和任选取代的烷基的取代基取代；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，
其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1。
R5选自氢和任选取代的烷基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素，并且
环B选自
任选取代的芳基，
任选取代的杂芳基，
任选取代的环烷基。
任选取代的杂环烷基，
任选取代的环烯基，和
任选取代的杂环烯基；并且
R2选自氢和任选取代的烷基。
在一些实施例中，R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、氯、氟、氰基、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-环B。在一些实施例中，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-环B，其中R6和R7是氟。
在一些实施例中，R2选自氢和C1-C3烷基。
在一些实施例中，环A选自哌啶基和饱和7至9元双环，并且环A任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
在一些实施例中，环A是哌啶基，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的哌啶基。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的哌啶基。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的哌啶基。
在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代的饱和7至9元双环。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的饱和7至9元双环。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的饱和7至9元双环。在一些实施例中。环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的饱和7至9元双环。
在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代的饱和7元双环。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代的饱和8元双环。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代的饱和9元双环。
在一些实施例中，环A选自哌啶基、氮杂螺辛烷、氮杂螺壬烷、氮杂双环辛烷、和氧杂-氮杂双环壬烷，并且环A任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
在一些实施例中，环A选自哌啶基，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。在一些实施例中，环A选自氮杂螺辛烷，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。在一些实施例中，环A选自氮杂螺壬烷，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。在一些实施例中，环A选自氮杂双环辛烷，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。在一些实施例中，环A选自氧杂-氮杂双环壬烷，其任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的哌啶基。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的哌啶基。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的哌啶基。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的氮杂螺辛烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的氮杂螺辛烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的氮杂螺辛烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的氮杂螺壬烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的氮杂螺壬烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的氮杂螺壬烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的氮杂双环辛烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的氮杂双环辛烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的氮杂双环辛烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个卤素取代的氧杂-氮杂双环壬烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个羟基取代的氧杂-氮杂双环壬烷。在一些实施例中，环A选自任选地被至少一个任选取代的烷基取代的氧杂-氮杂双环壬烷。
在一些实施例中，环B选自任选取代的5至10元芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的3至10元环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的6至10元环烯基、和任选取代的6至10元杂环烯基。在一些实施例中，环B选自任选取代的5至10元杂芳基。在一些实施例中，环B选自任选取代的3至10元环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的4至10元杂环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的6至10元环烯基。在一些实施例中，环B选自任选取代的6至10元杂环烯基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、任选取代的5至6元单环杂芳基、任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、任选取代的4至10元单环杂环烷基、任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、任选取代的5至6元单环杂环烯基、和任选取代的8至10元二环杂环烯基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基。在一些实施例中，环B选自任选取代的10元二环芳基。在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环杂芳基。在一些实施例中，环B选自任选取代的9至10元二环杂芳基。在一些实施例中，环B选自任选取代的3至10元单环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的7至10元桥连二环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的7至10元螺环二环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的4至10元单环杂环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基。在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环环烯基。在一些实施例中，环B选自任选取代的8至10元二环环烯基。在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环杂环烯基。在一些实施例中，环B选自任选取代的8至10元二环杂环烯基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基、和具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的10元二环芳基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的3至10元单环烷基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的7至10元桥连二环烷基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的7至10元螺环二环烷基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的5至6元单环环烯基。
在一些实施例中，环B选自任选取代的8至10元二环环烯基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基。
在一些实施例中，环B选自具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基。
在一些实施例，环A选自
其中q是0或1，并且R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
在一些实施例中，R8和R9中的至少一个是螺连接的氧杂环丁烷，使得环A选自
在一些实施例中，本文披露的是具有式(II)-(V)的化合物：
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或Y2是NH并且Y3是C-X2，其中X2选自氢和卤素；
q是0或1；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，其中k是0或1，n是0或1。m是0或1；
R5选自氢和任选取代的烷基；
R6选自氢和卤素；
R7选自氢和卤素；并且
环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基、和具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基；
R2选自氢和任选取代的烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；
R4选自氢和烷基；并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有小于1000nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有小于500nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有小于250nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有范围从0.1nM至1000nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有范围从0.1nM至500nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。在一些实施例中，具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐具有范围从0.1nM至250nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。
在一些实施例中，R8和R9中的至少一个是螺连接的氧杂环丁烷。
在一些实施例中，R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、氯、氟、氰基、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-环B。在一些实施例中，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-环B，其中R6和R7是氟。
在一些实施例中，R2选自氢和C1-C3烷基。
在一些实施例中，环B选自
其中
w是0或1；
Y4和Y5各自独立地选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
Y6选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、四烷基硅烷、和-O-；
R10选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羰基；并且
R11、R12、和R13各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；
R14选自氢和任选取代的烷基；
R选自氢、任选取代的烷基、和芳基；并且
R’选自氢、任选取代的烷基、和卤素。
在一些实施例中，环B选自
其中R11、R12、和R13各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中
w是0或1；
Y4选自SO2、任选取代的磺酰胺、任选取代的酰胺、任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；并且
环C选自5元芳环、包含1或2个环氮原子的5元杂芳环、6元芳环和包含1或2个环氮原子的6元杂芳环。
在一些实施例中，环B选自
其中
Y4、Y5、和Y6各自独立地选自任选取代的-(CH)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；并且
环C选自5元芳环、包含1或2个环氮原子的5元杂芳环、6元芳环和包含1或2个环氮原子的6元杂芳环。
在一些实施例中，环B选自
其中
当R11键合至氮时，R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基。并且R11另外选自氢和任选取代的烷基；
当R12键合至氮时，R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R12另外选自氢和任选取代的烷基；
当R13键合至氮时，R13选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基。并且R13另外选自氢和任选取代的烷基；并且
R14选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
/>
其中
Y4和Y5各自独立地选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；并且
R11和R12独立地选自氢、氰基、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、芳基、杂芳基、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中R11和R12独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中R11、R12、和R13独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中Y6选自任选取代的-(CH)-和任选取代的-(NH)-；并且
R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中
Y4选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
Y5选自任选取代的-(CH)-和N；并且
R11和R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中R11和R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例中，环B选自
其中R11、R12、和R13独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
在一些实施例，R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，其中k是0或1，n是0或1，m是0或1，R5选自氢和甲基，R6选自氢和卤素，R7选自氢和卤素；并且R2选自氢和甲基。
在本文披露的一些实施例中是具有下式的化合物：
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的C1-C3烷基、卤素、氰基、和任选取代的C1-C3烷氧基；并且
R4选自氢和烷基；
Y4选自CH2、O、和N-R11；
X3选自氢和卤素；
R’选自氢和任选地被至少一个卤素取代的C1-C3烷基；
R11选自氢和C1-C3烷基；
R12选自氢、卤素、和C1-C3烷基；并且
R13选自氢、卤素、C2-C4烷氧基、和C1-C3烷基。
在本文披露的一些实施例中是具有下式的化合物：
其中
X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
X3选自氢和卤素；并且
R11和R12独立地选自氢和C1-C3烷基。
在一些实施例中，取代的烷基选自卤代烷基。
在一些实施例中，卤代烷基是三氟甲基。
在本文披露的一些实施例中是具有式(IIB)和式(IIIB)的化合物：
式(IIIB)；其中
q是0或1；并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
在一些实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其具有小于40000nM，例如小于20000nM、小于10000nM、小于1000nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM或小于5nM的活性，如使用本文披露的TR-FRET测定所测量的。
本文披露了药物组合物，其包含至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
在一些实施例中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本文披露了用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和包含至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体的药物组合物。在一些实施例中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和/或具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。在一些实施例中，癌症是膀胱癌。在一些实施例中，所述膀胱癌是晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和/或基底膀胱癌。在一些实施例中，所述癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的癌症。
本文披露了至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和包含至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体的药物组合物在治疗和/或预防癌症中的用途。在一些实施例中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。在一些实施例中，癌症是膀胱癌。在一些实施例中，所述膀胱癌选自晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和基底膀胱癌。在一些实施例中，所述癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的癌症。
本文披露了以下具有式(I)的化合物：
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-1-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3，6-三氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氰基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-羟基环己基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二氟环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，2-二氟-2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3，5-三甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(苯并[d]噁唑-6-基甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3-二氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3r，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(三氟甲基)环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1，4-二甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-氟哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟-15-甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异喹啉-6-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-7-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((2H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二氟四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(二氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((2-氧杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2，2-二氧-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氰基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4二(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟-3-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-甲氧基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(R)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1H-吲哚-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1H-吲哚-5-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-((3，3-二甲基吲哚啉-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(，(3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(1，1-二甲基硅烷-4-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-氧杂螺[3.5]壬-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(2R，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3R，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(2，3-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4S，7r)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4R，7s)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5S，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5R，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2-5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-羟基双环[1-1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，4S)-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1r，4R)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1s，4S)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1r，4S)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1s，4R)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-羟基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-116-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2R，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5S，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5R，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((1-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4，6-二甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，4R)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，4S)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-((3-氯-5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-((5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，4S)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，4R)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-((1S，2S)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-((1R，2R)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2-2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2-5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，6R)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，6S)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(R)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(1-(6-氰基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2-5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(6-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R，4S)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S，4R)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的合成可如本文(包括实例)所述，使用本领域技术人员熟悉的技术进行。用于制备本文所述的示例性化合物的合成方法在实例中描述。所述方法可用于合成具有式(I)的化合物，通过使用合适的反应物，使用本文所述并在本领域常规实施的技术和方法制备特定化合物。作为进一步的实例，方案1-5提供了本文所述的示例性化合物的合成方案的示意图。
通常，具有式(I)的化合物可根据以下一般反应方案制备；
方案1
在上述方案1中，R1、R3、R4、Y1、和环A如本文所述。
如以上方案1中所述，具有式1-a的吡唑-3-甲酸和具有式1-b的化合物在合适的溶剂(例如像DMF)中偶联在一起。在合适的碱(例如像DIPEA或TEA)的存在下，合适的偶联剂(例如像EDCI/HOBt)促进反应。反应可以在室温或升高的温度下进行。
通过使用标准条件(例如像在水、MeOH和THF的混合物中的LiOH)来水解酯基，将具有式1-c的烷基酯转化为具有式1-d的酸。
作为对映异构体混合物的具有式1-f的化合物通过具有式1-d的酸与具有式1-e的伯胺的试剂通过偶联反应进行反应来制备。在合适的碱和溶剂的存在下使用偶联剂，例如像EDCI/HOBt。
在一些实施例中，作为对映异构体混合物的具有式1-f的化合物通过在合适的碱(例如像K2CO3)的存在下，在合适的溶剂(例如像DMF)中，将来自与SEM-Cl的偶联反应的吡唑产物烷基化来制备。在一些实施例中，具有式1-f的受保护的化合物通过在THF中的p-TsOH的存在下用DHP处理形成。
在一些实施例中，具有式1-f的吡唑溴化物与芳基硼酸1-g在本领域普通技术人员已知的标准铃木(Suzuki)偶联条件下反应以形成具有式1-i的化合物作为对映异构体混合物。
在一些实施例中，具有式1-f’的吡唑溴化物首先通过在钯试剂(例如像Pd(dppf)Cl2)的存在下，使在1，4-二噁烷中的B2Pin2和KOAc在升高的温度下反应几个小时转化为具有式1-f’的吡唑硼酸。
在一些实施例中，具有式1-f的吡唑在与使用Dtbpy、[Ir(COD)OMe]2、在MTBE中的B2Pin2、THF的Ir催化的硼基化方法反应时，经历C-H硼基化过程以合成具有式1-f’的化合物。
具有式1-f’的化合物随后可以在标准条件下与具有式1-g’的芳基溴进行铃木偶联反应以产生具有式1-h的化合物。
作为对映异构体混合物的具有式1-i的化合物可以通过使用合适的酸(例如像在DCM中的TFA)裂解保护基团(例如像SEM或THP)来制备。
具有式1-i的化合物的对映异构体可以使用手性纯化柱(例如像CHIRALPAK IF柱)分离。
方案2
在上述方案2中，R1、Y1、Y2、环A如本文所述。
具有式2-b的化合物可以通过使用本领域普通技术人员已知的条件水解游离NH或具有式2-a的N-保护的吡唑酸来制备。可以使用标准条件，例如像在MeOH、水和THF的混合物中的LiOH或NaOH。
具有式2-d的化合物是通过使用标准的偶联剂(例如像HATU)，在合适的碱(例如像在DMF中的DIPEA)的存在下，使具有式2-b的酸与具有式2-c的胺偶联来制备。
在一些实施例中，通过使DHP与合适的酸(例如像在THF中的p-TsOH)反应，将具有游离吡唑NH的具有式2-d的化合物进一步用THP保护基团保护。
具有受保护的吡唑的具有式2-f的化合物，在一些实施例中作为对映异构体的混合物，可以在标准的铃木偶联条件下通过使用本领域普通技术人员已知的条件，使具有式2-e的芳基硼酸与具有式2-d的芳基溴反应来制备。标准铃木条件，例如像Pd(dppf)Cl2在碱(例如像K2CO3)的存在下，在合适的溶剂(例如像1，4-二噁烷和水的混合物)中。
具有式2-g的化合物，在一些实施例中作为对映异构体的混合物，可以通过裂解保护基团来制备。在一些实施例中，在甲酸铵的存在下使用催化量的钯除去苄基保护基团。在一些实施例中，通过使用合适的酸(例如像在MeOH中的HCl或在DCM中的TFA)来除去THP保护基团。
方案3
在上述方案3中，R1、R2、R3、和Y1如本文所述。
具有式3-c的化合物可以使用标准的偶联条件，用试剂(例如像HATU或EDCI/HOBt)，在合适的碱(例如像在DMF中的DIPEA)的存在下，通过可商购的具有式3-a的酸和具有式3-b的烷基酯哌啶的偶联反应来制备。在一些实施例中，将具有式3-c的化合物在本领域普通技术人员已知的合适条件下，用THP或SEM保护基团保护以产生具有式3-d的芳基溴。使用铃木偶联反应使具有式3-d的化合物与具有式3-e的芳基硼酸进一步反应以产生具有式3-f的联芳基化合物。
在一些实施例中，在p-TsOH的存在下使用DHP，将具有式3-c的化合物用THP保护基团保护。产物可以使用Ir催化的硼基化方法(使用Dtbpy、[Ir(COD)OMe]2、在MTBE中的B2Pin2和THF)进一步反应以合成具有式3-d’的化合物。可以使具有式3-d’的化合物与具有式3-e’的芳基硼酸以铃木偶联反应进行反应以产生具有式3-f的化合物。
在一些实施例中，具有式3-f的化合物首先在DCM或其他合适的条件下用TFA处理以使THP基团脱保护。
在一些实施例中，具有式3-g的化合物通过使用标准水解条件水解化合物3-f中的酯或脱保护的3-f来制备。合适的水解条件包括例如在DCM中的TFA以水解叔丁酯，以及在THF、MeOH和水的混合物中的LiOH以水解甲酯。
使用条件(如HATU或EDCI/HOBt)，在合适的碱(例如像TEA或DIPEA)的存在下，在溶剂(例如像DMF)中，具有式3-g的酸可以与具有式3-h的胺偶联。在一些实施例中，使用试剂(例如像在DMF和DCM中的草酰氯)，然后添加具有式3-h的胺与DIPEA和DMAP，将具有式3-g的酸转化为其相应的酰氯。该偶联反应产物中的THP保护基团可以使用例如在DCM中的TFA裂解，以产生式具有式3-i的化合物。在一些实施例中，使用手性分离进一步分离化合物3-i的非对映异构体。
方案4
在上述方案4中，R1、R3、Y1、Y2，Y3、和环A如本文所述。
如以上方案4中所述，具有式4-e的化合物可以通过使用偶联条件(如但不限于在DMF中的HATU或EDCI/HOBt、DIPEA)将具有式4-a的酸与具有式4-b的胺偶联来制备。
具有式4-d的化合物可以使用合适的条件(例如像在DCM中的TFA或在1，4-二噁烷中的HCl)，通过t-Boc保护基团的脱保护来制备。
具有式4-f的化合物可以通过使用本领域普通技术人员已知的标准条件，例如像SEM-Cl，在K2CO3或在DMF或DHP中的NaH的存在下，在THF中的p-TsOH的存在下，在具有式4-e的化合物上添加保护基团(如SEM或THP)来制备。
在一些实施例中，使用标准的铃木偶联条件使具有式4-f的化合物与有具式4-g的硼酸反应，以产生具有式4-h的化合物。铃木条件可以使用试剂(例如像Pd(dppf)Cl2)，与碱(例如像K2CO3或K3PO4)在合适的溶剂(例如像1，4-二噁烷或水)中。在一些实施例中，铃木偶联的产物可以经历SEM或THP脱保护以形成具有式4-h的产物。
可替代地，在一些实施例中，使用硼基化条件(例如像Dtbpy、[Ir(Cod)OMe]2或在MTBE中的B2pin2)将具有式4-f的化合物转化为硼酸4-f’。随后，可以使用标准的铃木偶联条件，在具有式4-f’和4-g’的化合物之间制备具有式4-h的化合物。
具有式4-h的化合物可以使用标准条件水解，例如像在水、THF和MeOH的混合物中的LiOH，以提供具有式4-i的酸。在一些实施例中，通过水解形成的产物经历SEM或THP基团的脱保护以产生未保护的化合物4-i。
具有式4-j的化合物可以使用条件(例如像EDCI/HOBt或HATU与在DMF中的DIPEA)，通过在具有式4-i和4-d的化合物之间的酰胺偶联反应来制备。在一些实施例中，具有式4-j的化合物通过使具有式4-h的酯，通过试剂(例如像A1Me3)促进直接与具有式4-d的胺反应来制备。
在一些实施例中，保护基团(例如像SEM)从具有式4-j的化合物裂解以产生具有式4-k的化合物。在一些实施例中，使用手性分离技术分离具有式4-k的化合物的非对映异构混合物。
方案5
在上述方案5中，R1、Ar1、和环A如本文所述。
如以上方案5中所述，具有式5-a的化合物可以用合适的保护基团(例如像SEM或THP)保护。在一些实施例中，具有式5-b的化合物在标准铃木偶联条件下与具有式5-c的芳基硼酸反应。标准铃木反应条件包括例如催化钯源，例如像Pd(dppf)Cl2，在合适的碱(例如像K2CO3)的存在下，在溶剂(例如像水或1，4-二噁烷)中。反应可以在环境温度或升高的温度下进行。
在一些实施例中，具有式5-b的化合物在MTBE中使用Dtbpy、[Ir(Cod)OMe]2和B2Pin2进行C-H硼基化反应以形成具有式5-b’的硼酸。随后，具有式5-b’的化合物可以使用标准的铃木反应条件与具有式5-c’的芳基卤反应。
在一些实施例中，具有式5-d的化合物使用合适的条件(例如像在DCM中的TFA)进行脱保护反应。
具有式5-e的烷基酯可以使用标准条件水解，例如像在THF、MeOH和水的混合物中的LiOH。
具有式5-f的酸和具有式5-g的烷基胺可以在促进反应的合适的碱(例如像DIPEA)的存在下，使用合适的偶联剂(例如像HATU或HOBt/EDCI)偶联在一起。可以使用合适的溶剂，例如像DMF。
在一些实施例中，通过手性柱纯化分离具有式5-h的烷基酯的对映异构体混合物。在一些实施例中，混合物在没有预先分离的情况下用于随后的步骤。具有式5-h的化合物可以使用在THF、MeOH和水的混合物中的LiOH，或者在叔丁酯的情况下使用在1，4-二噁烷中的HCl，水解成具有式5-i的酸。
具有式5-i的酸可以与具有式5-j的胺使用标准的酰胺偶联条件(例如像HATU或HOBt/EDCI、在DMF中的DIPEA)偶联。在一些实施例中，具有式5-j的化合物可以被脱保护以产生具有式5-k的化合物。在一些实施例中，当具有式5-k的化合物作为非对映异构体混合物存在时，非对映异构体通过手性柱纯化而分离。
应当理解，可能需要进一步的合成操作以获得某些具有式(I)的化合物。对上述一般反应方案I的修改，例如改变起始材料或修改任何反应产物是可能的。对上述示例性方案进行这些和其他修改的方法在本领域中是众所周知的并且在实例中进行了更详细的描述。
本领域技术人员还将理解，在本文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要用合适的保护基团保护，即使没有具体描述。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适保护基团包括C(O)R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的合适的保护基团包括烷基、芳基或芳烷基酯。可以根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术添加或去除保护基团。Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](1999)，第3版，Wiley[威利出版社]中详细描述了保护基团的使用。如本领域技术人员将理解的，保护基团还可以是聚合物树脂，如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
与上述反应物类似的反应物可以通过美国化学学会化学文摘社编制的已知化学品的索引来识别，这些索引可在大多数公共和大学图书馆中找到，也可以通过在线数据库(如需更多详细信息，可联系美国化学学会，华盛顿特区)。在目录中已知但无法商购的化学品可以由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。本披露的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts[药用盐手册]”，瑞士化学学报，苏黎世，2002。
一般而言，本文所述反应中使用的化合物可以根据一般反应方案1-5和/或本领域普通技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中所述的化合物开始制备。“可商购的化学品”可以从标准商业来源获得，包括Acros有机物公司(宾夕法尼亚州匹兹堡市)、奥尔德里奇化学公司(威斯康星州密尔沃基市，包括西格玛化学公司和Fluka)、Apin化学有限公司(英国弥尔顿公园)、Avocado研究公司(英国兰开夏郡)、BDH公司(加拿大多伦多)、Bionet公司(英国康沃尔)、Chemservice公司(宾夕法尼亚州威彻斯特市)、Crescent化学公司(纽约州霍波格)、伊士曼有机化学公司、伊士曼-柯达公司(纽约州罗切斯特)、飞世尔科技有限公司(宾夕法尼亚州匹兹堡市)、Fisons化学公司(英国莱斯特郡)、Frontier科技公司(犹他州洛根市)、ICN生物医学公司(加利福尼亚州科斯塔梅萨市)、Key有机物公司(英国康沃尔郡)、Lancaster合成公司(新罕布什尔州温厄姆市)、Maybridge化学有限公司(英国康沃尔郡)、Parish化学公司(犹他州奥瑞姆市)、Pfaltz&Bauer公司(康涅狄格州沃特伯里市)、Polyorganix公司(德克萨斯州休斯顿市)、Pierce化学公司(伊利诺伊州罗克福德市)、Riedel de Haen公司(德国汉诺威市)、Spectrum质量产品公司(新泽西州新布伦瑞克)、TCI美国公司(俄勒冈州波特兰市)、环球化工有限公司(马里兰州罗克维尔市)、和美国Wako化学公司(弗吉尼亚州里士满市)。
可以通过各种参考书、文献和数据库来识别本领域普通技术人员已知的方法。详述可用于制备本发明化合物的反应物的合成，或提供描述制备的文献的参考文献的合适的参考书和论文包括例如“Synthetic Organic Chemistry[合成有机化学]，”John Wiley&Sons，Inc.[约翰·威利父子公司]，纽约；S.R.Sandler等人，“Organic Functional GroupPreparations[有机官能团制剂]”，第二版，Academic Press[学术出版社]，纽约，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions[现代合成反应]”，第二版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park[门洛帕克公司]，加利福尼亚州1972；T.L.Gilchrist，“HeterocyclicChemistry[杂环化学]”，第二版，John Wiley&Sons[约翰·威利父子公司]，纽约，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机理和结构]”，第四版，Wiley Interscience[威利跨学科]，纽约，1992。详述可用于制备本披露化合物的反应物的合成，或提供描述制备的文献的参考文献的另外合适的参考书和论文包括例如，Fuhrhop，J.和Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials[有机合成：概念、方法、起始材料]”，第二修订和增补版(1994)John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社]ISBN：3527-29074-5；Hoffman，R.V.“Organic Chemistry，An Intermediate Text[有机化学，中间文本]”(1996)OxfordUniversity Press[牛津大学出版社]，ISBN 0-19-509618-5；Larock，R.C.“ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations[综合有机转化：官能团制备指南]”第二版(1999)WileY-VCH[威利-VCH出版社]，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure[高等有机化学：反应、机理和结构]”第四版(1992)John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社]，ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(编辑)“Modern Carbonyl Chemistry[现代羰基化学]”(2000)Wiley-VCH[威利-VCH出版社]，ISBN：3-527-29871-1；Patai，S.“Patai’s 1992Guideto the Chemistry of Functional Groups[Patai1992年官能团化学指南]”(1992)Interscience[跨学科]ISBN：0-471-93022-9；Quin，L.D.等人“A Guide toOrganophosphorus Chemistry[有机磷化学指南]”(2000)Wiley-Interscience[威利跨学科]，ISBN：0-471-31824-8；Solomons，T.W.G.“Organic Chemistry[有机化学]”第七版(2000)John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社]，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry[中间有机化学]”第二版(1993)Wiley-Interscience[威利跨学科]，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals：StartingMaterials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia[工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书]”(1999)John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社]，ISBN：3-527-29645-X，共8卷；“Organic Reactions[有机反应]”(1942-2000)John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社]，共55卷；以及“Chemistry of Functional Groups[官能团化学]”John Wiley&Sons[约翰·威利父子出版社]，共73卷。
本文公开了组合物，其包含至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体和任选地至少一种药学上可接受的载体。该至少一种药学上可接受的载体可以根据组合物所预期的特定施用途径进行选择。
本披露的药物组合物可以被配制用于肠胃外、经口、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊内、经阴道和/或植入式储药器施用等。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，组合物通过静脉内、经口、皮下或通过肌内施用来施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，如Tweens、Spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
对于口服施用，可以以可接受的口服剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液)提供化合物(例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
本披露的化合物和组合物可用于治疗和/或预防各种类型的癌症，包括对靶向RXRα和/或PPARγ途径的试剂有反应的癌症。因此，本文披露了用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种选自具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。在一些实施例中，癌症选自晚期膀胱癌、管腔乳腺癌、前列腺癌、管腔膀胱癌、基底膀胱癌、化学疗法抗性的癌症、和免疫疗法抗性的癌症。
通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防性益处的量提供至少一种本披露的化合物。对于治疗性治疗和预防性(prophylactic/preventative)措施，治疗性和/或预防性益处包括例如改善的临床结果，其中目的是预防或减缓或延迟(减轻)不希望的生理变化或障碍，或预防或减缓或延迟(减轻)这种障碍的扩大或严重性。如本文所讨论的，由治疗受试者产生的有益或期望的临床结果包括但不限于减少、减轻、缓和由待治疗的疾病、病症或障碍引起的或与之相关的症状；减少症状的发生；提高生活质量；更长的无病状态(即，降低受试者出现症状的可能性或倾向，在此基础上做出疾病诊断)；减少疾病的程度；疾病状态稳定(即不恶化)；延缓或减缓疾病进展；疾病状态的改善或缓解；和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；和/或总生存期。“治疗”可以包括与受试者未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。需要治疗的受试者包括：(i)已经患有例如对靶向RXRα和/或PPARγ途径的试剂有反应的癌症的受试者；(ii)易患或有患此类癌症风险的受试者；以及(iii)预防此类癌症的受试者(即降低疾病、障碍或病症发生的可能性)。
在本文所述方法的一些实施例中，受试者是人。在本文所述方法的一些实施例中，受试者是非人类动物。需要如本文所述的治疗的受试者可能表现出此类癌症的至少一种症状或后遗症，或者可能处于发展此类癌症的风险中。可以被治疗的非人类动物包括哺乳动物，例如非人类灵长类动物(例如猴子、黑猩猩、大猩猩等)，啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂、兔子)，兔类动物，猪(例如猪、小型猪)，马，犬，猫，牛和其他家养、农场和动物园动物。
本披露的化合物在治疗和/或预防对靶向RXRα和/或PPARγ途径的药剂有反应的癌症中的有效性可由医学和临床领域的普通技术人员容易地确定。医学和临床领域的普通技术人员也可以容易地确定和调整合适的给药方案(例如，调整每剂量化合物的量和/或给药的剂量和频率)。诊断方法的一种或任意组合，包括身体检查、临床症状的评估和监测，以及本文所述的分析测试和方法的执行，可用于监测受试者的健康状况。
本披露的至少一种实体或包含至少一种此类实体的药物组合物的施用可以与一种或多种其他疗法结合，例如至少一种额外的抗癌剂或至少一种用于降低疗法毒性的试剂。例如，可以施用至少一种缓和剂来抵消(至少部分地)疗法的副作用。促进恢复或抵消施用抗生素或皮质类固醇的副作用的试剂(化学或生物)是此类缓和试剂的实例。
其他实施例包括：
1.一种具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1选自
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；并且
R4选自氢和烷基；
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或Y2是NH并且Y3是C-X2，
其中X2选自氢和卤素；
环A选自饱和的6至9元环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基和任选取代的烷基的取代基取代；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1，
R5选自氢和任选取代的烷基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素，并且
环B选自
任选取代的芳基，
任选取代的杂芳基，
任选取代的环烷基，
任选取代的杂环烷基，
任选取代的环烯基，和
任选取代的杂环烯基；并且
R2选自氢和任选取代的烷基。
2.根据实施例1所述的化合物或药学上可接受的盐，环A选自哌啶基和饱和7至9元双环，并且环A任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
3.根据实施例1至2中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A选自哌啶基、氮杂螺辛烷、氮杂螺壬烷、氮杂双环辛烷、和氧杂-氮杂双环壬烷，并且环A任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
任选取代的5至10元芳基，
任选取代的5至10元杂芳基，
任选取代的3至10元环烷基，
任选取代的4至10元杂环烷基，
任选取代的6至10元环烯基，和
任选取代的6至10元杂环烯基。
5.根据实施例1至4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、任选取代的5至6元单环杂芳基、任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、任选取代的4至10元单环杂环烷基、任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元双环烯基、任选取代的5至6元单环杂环烯基、和任选取代的8至10元二环杂环烯基。
6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐1，其中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基、和具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基。
7.根据实施例1至6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A选自
其中q是0或1，并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
8.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自具有式(II)-(V)的化合物：
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R2选自氢和任选取代的烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；
R4选自氢和烷基；
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或
Y2是NH并且Y3是C-X2，
其中X2选自氢和卤素；
其中q是0或1；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，
其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1，
R5选自氢和任选取代的烷基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素，并且
环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基、和具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基；并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
9.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中：
w是0或1；
Y4和Y5各自独立地选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
Y6选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、四烷基硅烷、和-O-；
R10选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羰基；并且
R11、R12、和R13各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
10.根据实施例1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；
R14选自氢和任选取代的烷基；
R选自氢、任选取代的烷基、和芳基；并且
R’选自氢、任选取代的烷基、和卤素。
11.根据实施例1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中R11、R12、和R13各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
12.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
w是0或1，
Y4选自SO2、任选取代的磺酰胺、任选取代的酰胺、任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；并且
环C选自5元芳环、包含1或2个环氮原子的5元杂芳环、6元芳环和包含1或2个环氮原子的6元杂芳环。
13.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
Y4、Y5、和Y6各自独立地选自任选取代的-(CH)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；并且
环C选自5元芳环、包含1或2个环氮原子的5元杂芳环、6元芳环和包含1或2个环氮原子的6元杂芳环。
14.根据实施例1至8和13中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
当R11键合至氮时，R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R11另外选自氢和任选取代的烷基；
当R12键合至氮时，R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R12另外选自氢和任选取代的烷基；
当R13键合至氮时，R13选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R13另外选自氢和任选取代的烷基；并且
R14选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
15.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
Y4和Y5各自独立地选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；并且
R11和R12独立地选自氢、氰基、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、芳基、杂芳基、和任选取代的烷氧基。
16.根据实施例1至8和16中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
R11和R12独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
17.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
R11、R12、和R13独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
18.根据实施例1至8和15中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
Y6选自任选取代的-(CH)-和任选取代的-(NH)-；并且
R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
19.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
其中
Y4选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
Y5选自任选取代的-(CH)-和N；并且
R11和R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
20.根据实施例1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
其中
R11和R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
21.根据实施例1至8和12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
其中
R11、R12、和R13独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
22.根据实施例1至21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1，
R5选自氢和甲基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素；并且
R2选自氢和甲基。
23.一种化合物，该化合物选自：
或其药学上可接受的盐，其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的C1-C3烷基、卤素、氰基、和任选取代的C1-C3烷氧基；并且
R4选自氢和烷基；
Y4选自CH2、O、和N-R11；
X3选自氢和卤素；
R’选自氢和任选地被至少一个卤素取代的C1-C3烷基；
R11选自氢和C1-C3烷基；
R12选自氢、卤素、和C1-C3烷基；并且
R13选自氢、卤素、C2-C4烷氧基、和C1-C3烷基。
24.根据实施例23所述的化合物或药学上可接受的盐，其选自：
其中
X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
X3选自氢和卤素；并且
R11和R12独立地选自氢和C1-C3烷基。
25.根据实施例1至24中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述任选取代的烷基选自卤代烷基。
26.根据实施例25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述卤代烷基是三氟甲基。
27.至少一种选自以下的化合物：
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-1-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3，6-三氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氰基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-羟基环己基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二氟环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，2-二氟-2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3，5-三甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(苯并[d]噁唑-6-基甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3-二氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3r，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(三氟甲基)环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1，4-二甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-氟哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟-15-甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异喹啉-6-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-7-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((2H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二氟四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(二氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((2-氧杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2，2-二氧-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氰基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟-3-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-甲氧基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(R)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1H-吲哚-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1H-吲哚-5-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-((3，3-二甲基吲哚啉-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(1，1-二甲基硅烷-4-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-氧杂螺[3.5]壬-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(2R，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3R，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(2，3-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4S，7r)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4R，7s)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5S，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5R，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-羟基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，4S)-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1r，4R)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1s，4S)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1r，4S)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1s，4R)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-羟基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2R，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5S，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5R，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((1-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4，6-二甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，4R)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，4S)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-((3-氯-5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-((5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，4S)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，4R)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-((1S，2S)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-((1R，2R)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，6R)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，6S)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(R)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(1-(6-氰基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(6-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R，4S)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S，4R)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含至少一种选自根据实施例1至27中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
29.根据实施例28所述的药物组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
30.一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种选自根据实施例1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和根据实施例28或29中任一项所述的药物组合物的实体。
31.根据实施例30所述的方法，其中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和/或具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。
32.根据实施例30和31中任一项所述的方法，其中，所述癌症是膀胱癌。
33.根据实施例30至32中任一项所述的方法，其中，所述膀胱癌是晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和/或基底膀胱癌。
34.根据实施例30至33中任一项所述的方法，其中，所述癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的癌症。
35.至少一种选自根据实施例1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和根据实施例28或29中任一项所述的药物组合物的实体在治疗和/或预防癌症中的用途。
36.根据实施例35所述的用途，其中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和/或具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。
37.根据实施例35和36中任一项所述的用途，其中，所述癌症是膀胱癌。
38.根据实施例35至37中任一项所述的用途，其中，所述膀胱癌是晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和/或基底膀胱癌。
39.根据实施例35至38中任一项所述的用途，其中，所述癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的癌症。
40.根据实施例1至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物或药学上可接受的盐具有小于1000nM、小于500nM或小于250nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。
41.根据实施例1至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R1的m是0。
42.根据实施例8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R8或R9是螺连接的氧杂环丁烷。
43.根据实施例1至27和40至42中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自具有式(IIB)和式(IIIB)的化合物：
其中
q是0或1；并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
为了能够更充分地理解本文所述的披露内容，阐述了以下实例。下文阐述的反应方案和测定可用于合成和测试本披露的其他实施例。应理解的是这些实例仅出于说明性目的而不应解释为以任何方式限制本披露。
实例
在以下说明性实例中，除非另有说明，
(i)温度以摄氏度给出(℃)；
(ii)有机溶液经无水硫酸钠或硫酸镁干燥，除非另有说明；使用旋转蒸发器在减压(5-1000毫巴)下在高达60℃的浴温下进行有机溶剂的蒸发；
(iii)柱色谱法意指在硅胶或预填充硅胶柱(12、24、40g等)上的快速色谱法；在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)；
(iv)使用Teledyne ISCO系统或/>快速柱进行正相和反相快速柱色谱法，根据制造商的说明使用，并且分别从4700 Superior Street，Lincoln NE68504，美国或Biotage AB Box 8 751 03，瑞典乌普萨拉大学获得；
(v)制备型TLC意指用于纯化的制备型TLC板；
(vi)通常，通过TLC或液相色谱/质谱(LC/MS)跟踪反应过程，并且给出反应时间仅用于说明；
(vii)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(viii)如果需要更多材料，则重复制备过程；
(ix)当给出时，NMR数据为主要诊断性质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS，δ0ppm)的百万分之一(ppm)给出；
(x)化学符号具有其通常的含义；
(xi)如果指定给给定化合物的命名法与本文描述的化合物结构不一致，则以该结构为准；
(xii)制备型HPLC意指制备型高效液相色谱，是指使用下列反相HPLC柱进行纯化(除非另有说明)，并根据制造商的说明使用；
Sunfire制备型C18 OBD柱，19 x 150mm，5μm，在MeCN/H2O中10nm，以0.1％甲酸或0.05％TFA作为流动相，从沃特世公司(Waters)，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
XBridge制备型OBD C18柱，19 x 250mm或30 x 150mm或30 x 50mm，在MeCN/H2O中5μm，以10mM NH4HCO3作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
YMC-Actus Triart C18柱，20 x 250mm或30 x 250mm，5μm，在MeCN/H2O中12nm，0.1％或1mM甲酸或10mM NH4HCO3作为流动相，从YMC有限公司，中国上海市仙霞路319号远东国际广场A2404，200051获得
Gemini-NX C18 AXAI填充，21.2 x 150mm，在MeCN/H2O中5μm，以0.1％甲酸作为流动相，从Phenomenex公司，天津经济技术开发区南大街西179号，300462获得
XBridge Shield RP18 OBD柱，30 x 150mm，在MeCN/H2O中5μm，以10mM NH4HCO3作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
Atlantis HILIC OBD柱，19 x 150mm，5μm，在MeCN/H2O中10nm，以0.1％甲酸作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
XBridge BEH130 Prep C18 OBD柱，19 x 150mm，5μm，在MeCN/H2O中13nm，以20mM NH4HCO3或10mM NH4HCO3和0.1％NH3H2O作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
XSelect CSH制备型C18 OBD柱，19 x 150mm或30 x 50mm，30 x 150mm，在MeCN/H2O中5μm，以0.1％或0.05％甲酸或10mM NH4HCO3作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
Xselect CSH F-苯基OBD柱，19 x 250mm，在MeCN/H2O中5μm，以10mM NH4HCO3作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
Ascentis Express C18 OBD柱，在MeCN/H2O中50 x 2.1mm，以0.1％NH4HCO3作为流动相，从西格玛奥德里奇公司，中国上海市浦东新区东屿路227弄3号前滩世贸中心(二期)C座15F-18F获得
Xbridge C18柱，100 x 19mm，在MeCN/H2O中5μm，以0.1％NH4OH作为流动相，从沃特世公司，34枫树街，米尔福德市，MA 01757，美国获得
CSH C18柱，100 x 19mm，在MeCN/H2O中5μm，以0.1％甲酸作为流动相，从沃特世公司，34枫树街，米尔福德市，MA 01757，美国获得
(xiii)手性制备型HPLC意指手性制备型高效液相色谱，是指使用下列手性HPLC柱进行纯化(除非另有说明)，并根据制造商的说明使用；
Viridis BEH制备型OBD柱，1.9 x 15cm，在己烷/IPA中5μm，作为流动相，从沃特世公司，上海市浦东新区金海路1000号金领之都13号楼获得
手性ART纤维素-SB柱，2 x 25cm或3 x 25cm，在MTBE/MeOH中5μm，以在MeOH中的2mM NH3，己烷/EtOH与在MeOH中的10mM NH3，己烷/IPA与在MeOH中的10mM NH3，MTBE/IPA与在MeOH中的0.5％2M NH3，MTBE/MeOH与在MeOH中的0.5％2M NH3，或己烷/EtOH与在MeOH中的8mM NH3作为流动相，从YMC有限公司，中国上海市仙霞路319号远东国际广场A2404，200051获得
Gemini-NX C18 AXAI填充柱，21.2 x 150mm，在MeCN/H2O中5μm，以0.1％甲酸作为流动相，从Phenomenex公司，中国天津经济技术开发区西区南大街149号获得
(xiv)根据制造商的指示使用柱(例如IA、IC、ID、IE、IF、IG和/或AD-H型)并从DAICEL手性科技(中国)有限公司，中国上海市外高桥保税区香河路32号，200131获得
(xv)制备型SFC是指制备型超临界流体色谱，根据制造商的说明，与N-Lux 3u i-纤维素-5柱一起使用，0.46 x 10cm，在二氧化碳/MeOH中3μm，以20mM NH3作为流动相，从Phenomenex公司，中国天津经济技术开发区西区南大街149号获得；
(xvi)除非另有说明，否则每个单独对映异构体(e.e.)的对映异构体过量是使用在220nm或254nm处的面积百分比计算的；
(xvii)除非另有说明，否则每个单独非对映异构体(d.e.)的非对映异构体过量是使用在220nm或254nm处的面积百分比计算的；
(xviii)当样品使用反相液相色谱法(LC)分离，并通过电喷雾电离(ESI)质谱(MS)或薄层色谱(TLC)检测，并通过大气压化学电离(APCI)质谱(MS)检测时，获取质谱(MS)正负离子；给出了m/z的值；通常，只报告表明母体质量的离子；并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为[M+H]+或[M+Na]+；以及
(xix)使用了以下缩写：
AcOH：乙酸
B2Pin2：双(频哪醇)二硼
Boc：叔丁氧基羰基
Boc2O：脱碳酸二叔丁酯
Cs2CO3：碳酸铯
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DHP：二氢吡喃
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺，Hunig碱
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPPA：叠氮化磷酸二苯酯
Dppf：1，1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)
Dtbpy：4，4’-二叔丁基-2，2’-二吡啶基
EDCI·HCl：N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
FA：甲酸
h：小时
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl：盐酸
HMPA：六甲基磷酰胺
HOBt：羟基苯并三唑
HPLC：高效液相色谱法
H2SO4：硫酸
IPA：异丙醇
[Ir(COD)OMe]2：双(1，5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)
K2CO3：碳酸钾
K3PO4：磷酸三钾
劳氏试剂：2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫氧代-1，3，2，4-二噻二磷杂环丁烷
LCMS：液相色谱质谱法
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃
min：分钟
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NCS：n-氯代琥珀酰亚胺
NH4Cl：氯化铵
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMR：核磁共振
Pd/C：碳钯(0)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
PTSA：对甲苯磺酸
丙基膦酸酐溶液/>
TBAF：四丁基氟化铵
TEA：三乙胺
TEMPO：(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
TsOH：甲苯磺酸
XPhos：2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基
中间体
中间体501. 1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
将EDCI(3.00g，15.71mmol)，HOBt(2.10g，15.71mmol)，和哌啶-4-甲酸甲酯(2.20g，15.71mmol)添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸(2.00g，10.47mmol)和DIPEA(7.28mL，41.89mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。然后将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(2.60g)。LCMS(ESI)：316.0[M+H]+。
中间体502.N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 4-[(4-甲基环己基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯
将HATU(866.5mg，2.28mmol)和4-甲基环己烷-1-胺(258.0mg，2.28mmol)添加到1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(500.0mg，1.90mmol)和DIPEA(736.3mg，5.70mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，30/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：359.2。
步骤-2.N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(中间体502)
将Pd/C(90.0mg)添加到4-[(4-甲基环己基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯(步骤-1，300.0mg，0.84mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2h，滤出固体，然后将所得混合物在减压下浓缩，以得到标题化合物(154.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：225.2。
中间体503. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
步骤-1. 1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯
将HATU(14.33g，37.70mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(8.73g，47.12mmol)添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸(6.00g，31.42mmol)和DIPEA(12.18g，94.24mmol)在DMF(100.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(8.00g)。LCMS(ESI)：358.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯
将DHP(3.76g，44.70mmol)和TsOH(769.1mg，4.47mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(步骤-1，8.00g，22.33mmol)在THF(100.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。用饱和NaHCO3溶液将溶液的pH值调节至pH8。将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/4 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(9.00g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：442.1。
步骤-3. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯
在25℃下将Pd(dppf)Cl2(1.65g，2.26mmol)和K2CO3(9.37g，67.8mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(步骤-2，10.00g，22.61mmol)和5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(6.35g，33.91mmol)在1，4-二噁烷(60.00mL)和水(12.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/2 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(6.00g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：505.2。
步骤-4. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503)
将TFA(20.00mL)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(步骤-3，6.00g，11.88mmol)在DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物浓缩，并将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：IntelFlash-1C18柱；流动相：MeCN/水，1/1 v/v)，以获得呈固体的标题化合物(2.73g)。LCMS(ESI)：365.1[M+H]+。
中间体504.1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸酯
在25℃下将DHP(1.40g，16.45mmol)和TFA(0.63mL，8.22mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(中间体501，2.60g，8.22mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。然后将溶液在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.10g)。LCMS(ESI)：400.1[M+H]+。
中间体505. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸
步骤-1. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(514.0mg，3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(361.0mg，0.51mmol)和K3PO4(1594.0mg，7.52mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.00g，2.51mmol)在1，4-二噁烷(10.00mL)和H2O(2.50mL)中的溶液中。将所得溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱(DCM/甲醇，10/1 v/v)纯化，以得到1.06g呈油状物的标题化合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：447.2。
步骤-2. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体505)
将LiOH(342.0mg，14.26mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，1.06g，2.38mmol)在THF(4.00mL)/MeOH(4.00mL)/H2O(4.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得溶液在真空下浓缩并将所得残余物用二氯甲烷稀释。用AcOH将溶液的pH值调节至pH 6。将所得混合物在真空下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(940.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：433.2。
中间体506. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸和
中间体507. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤-1.5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃下将SEM-Cl(2.85mL，16.10mmol)逐滴添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.00g，14.63mmol)和K2CO3(2.23g，16.10mmol)在DMF(40.00mL)中的搅拌溶液中。然后将反应混合物在25℃下搅拌2h。将溶液用EtOAc和水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，0/100至10/90 v/v)纯化，以获呈油状物的标题化合物(3.49g)。LCMS(ESI)：337.0[M+H]+。
步骤-2. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将Pd(dppf)Cl2(0.44g，0.60mmol)和K2CO3(1.24g，8.95mmol)添加到5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，1.0g，2.98mmol)和(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(0.61g，3.58mmol)在水(2.00mL)和1，4-二噁烷(8.00mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌15h。然后将反应混合物冷却至25℃并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，5/95至25/75 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(765.0mg)。LCMS(ESI)：382.2[M+H]+。
步骤-3a.5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506)
将1M氢氧化锂水溶液(2.21mL，2.21mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，281.0mg，0.74mmol)在水(2.00mL)和THF(8.00mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌7h。然后通过添加HCl水溶液(1M)将混合物的pH调节至1。将溶液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，30/70至50/50 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(264.0mg)。LCMS(ESI)：369.4[M+H]+。
步骤-3b.5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将TFA(10.00mL)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，10.00g，26.21mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌4h，然后将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，12/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(7.00g)。LCMS(ESI)：252.1[M+H]+。
步骤-4. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体507)
将LiOH·H2O(1.67g，39.80mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-3b，5.00g，19.90mmol)在THF(8.00mL)，MeOH(8.00mL)和H2O(8.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌14h，然后将溶液在减压下浓缩。通过添加HCl水溶液(1M)将溶液的pH调节至3。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤，然后在压力下干燥以获得呈固体的标题化合物(4.50g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，7.20(s，1H)，3.87(s，3H)。LCMS(ESI)：238.0[M+H]+。
中间体506的替代合成方法。5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤-1. 5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
两批平行进行。在0℃下将二氯甲烷(2.50L)添加到配备有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球的5.00L夹套烧瓶中。3.在0℃下将5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(500.00g，2.44mol)添加到烧瓶中。在0℃下将DIPEA(630.00g，4.88mol)和SEM-Cl(610.00kg，3.66mol)添加到烧瓶中。将所得混合物用N2吹扫3次并在N2下在0至20℃下搅拌12h。将两批合并，并将反应混合物倒入H2O(8.00L)中，用二氯甲烷萃取(4.00L x 2)。将合并的有机层用盐水(5.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5/1 v/v)洗脱)纯化.以获得呈固体的标题化合物(1.03kg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92(s，1H)，5.83(s，2H)，3.94(s，3H)，3.64(t，2H)，0.91-0.95(m，2H)，2.70-1.75(t，1H)，1.73-1.74(m，4H)，1.48-1.55(m，6H)，1.43(s，9H)，1.18-1.19(m，1H)，0.00(s，9H)。LCMS：279[M+H]+。
步骤-2. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
两批平行进行。在25℃下将甲醇(2.50L)添加到配备有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球的5.00L夹套烧瓶中。在25℃下将5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(步骤-1，517.00g，1.54mol)添加到烧瓶中。在0℃下将DIPEA(399.00g，3.08mol)添加到烧瓶中，并且在25℃下将(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(277.00g，1.62mol)添加到烧瓶中。在25℃下将P(tBu)3PdG2(39.50g，77.10mmol)添加到烧瓶中并将所得混合物用N2吹扫3次。将反应混合物在65℃下在N2下搅拌2h。将两批合并，并将反应混合物倒入H2O(3.00L)中，用乙酸乙酯萃取(3.00L x 2)。将合并的有机层用盐水(4.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(30/1至5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.15kg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，1H)，7.40(t，2H)，5.92(s，2H)，3.95(d，6H)，3.66(t，2H)，0.92(t，2H)，0.03(s，9H)。LCMS：382.4[M+H]+。
步骤-3. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506)
两批平行进行。在25℃下将THF(1.80L)和H2O(1.80L)添加到配备有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球等的5.00L夹套烧瓶中。在25℃下将5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，576.00g，1.51mol)和LiOH.H2O(127.00g，3.02mol)添加到烧瓶中。将反应混合物在25℃下在N2下搅拌2h。将两批合并，并将反应混合物调节至pH＝4，用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。在25℃下将残余物用石油醚/乙酸乙酯(10/1 v/v，100mL)研磨0.5h并浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.01kg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.07(d，1H)，7.33(d，1H)，7.23(d，1H)，6.00(s，2H)，3.92(s，3H)，3.67(t，2H)，0.88(t，2H)，0.04(s，9H)。LCMS：368.1[M+H]+。
中间体508.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
步骤-1.(1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-苄基8-叔丁酯
将(1R，3S，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(1.00g，3.92mmol)，苯甲醇(0.47g，4.00mmol)，PPh3(1.54g，6.00mmol)在THF(30.00mL)中的混合物冷却至0℃。在0℃下在氮气气氛下将DIAD(1.19g，6.00mmol)逐滴添加到该混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h，然后将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，3/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.30g)。LCMS(ESI)：346.2[M+H]+
步骤-2.(1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯
在0℃下将TFA(15.00mL)添加到(1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸3-苄基8-叔丁酯(步骤-1，6.00g，17.37mmol)在DCM(15.00mL)中的混合物中，并在0℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩。所得残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+：246.1。
步骤-3.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯
将5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体507，4.25g，17.92mmol)，HOBt(3.30g，24.46mmol)和EDCI(4.69g，24.46mmol)在DMF(50.00mL)中的溶液在25℃下搅拌30min。将(1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(步骤-3，4.00g，16.31mmol)和DIPEA(10.54g，81.53mmol)添加到上述混合物中并在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，19/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(3.25g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：465.2。
步骤-4.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508)
将LiOH·H2O(0.59g，14.06mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(步骤3，3.25g，7.00mmol)在H2O(10.00mL)、THF(10.00mL)、和MeOH(10.00mL)中的溶液中并在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以尽可能多地除去THF和MeOH。用HCl的水溶液(1M)将混合物酸化至pH 3。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后在减压下干燥，得到呈固体的标题化合物(2.10g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(d，1H)，7.14(s，1H)，5.32-5.09(m，1H)，4.79-4.54(m，1H)，3.88(s，3H)，3.02-2.80(m，1H)，2.13-1.65(m，8H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：375.1。
中间体509. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将LiOH.H2O(0.69g，16.49mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(中间体504，1.10g，2.75mmol)在THF(2.00mL)/H2O(2.00mL)/MeOH(2.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。用HCl(1M)将所得混合物的pH值调节至pH4。将所得溶液用EtOAc萃取，将有机层合并，并在真空下浓缩，得到630.0mg呈油状物的标题化合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：386.1。
中间体510. 5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
使用与对于中间体507的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸作为步骤-2的起始材料，随后是步骤-3b和步骤-4中的条件。通过过滤收集沉淀的固体，以获得呈白色固体的标题化合物。LCMS(ESI)：254.0[M+H]+。
中间体511. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
步骤-1. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸乙酯
将5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，4.22mmol)，EDCI(1.21g，6.32mmol)和HOBt(854.53mg，6.32mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液在25℃下搅拌30min。将DIPEA(1.63g，12.65mmol)，哌啶-4-甲酸乙酯(729.1mg，4.64mmol)添加到混合物中并在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(700.0mg)。LCMS(ESI)：377.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体511)
将LiOH(147.3mg，3.50mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸乙酯(步骤-1，660.0mg，1.75mmol)在THF(3.00mL)，MeOH(3.00mL)和H2O(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。用HCl的水溶液(1N)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取并将所得混合物在减压下浓缩，以得到标题化合物(550.0mg)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：349.1[M+H]+。
中间体512.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
步骤-1.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯
将HATU(8.10g，21.29mmol)和DIPEA(6.88g，53.23mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(中间体513，3.60g，21.29mmol)和5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体510，4.00g，17.72mmol)在DMF(15.00mL)中的溶液中。然后将溶液在25℃下搅拌14h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以得到呈固体的标题化合物(6.20g)。LCMS(ESI)：405.1[M+H]+。
步骤-2.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体512)
将LiOH.H2O(1.54g，64.46mmol)，MeOH(5.00mL)和H2O(5.00mL)依次添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(步骤-1，6.20g，12.89mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌1h。然后将溶液在减压下浓缩以尽可能多地除去MeOH，然后用HCl水溶液(1N)酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后在烘箱中在减压下干燥，以得到呈固体的标题化合物(5.00g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.06-13.93(m，1H)，12.22(s，1H)，8.38(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，5.25-5.17(m，1H)，4.70-4.50(m，1H)，3.90(s，3H)，2.95-2.86(m，1H)，2.01-1.80(m，8H)。LCMS(ESI)：391.1[M+H]+。
中间体513.(1R，3s，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯
步骤-1. 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸8-叔丁基3-甲酯
将甲基碘(3.34g，23.50mmol)和K2CO3(4.06g，29.38mmol)添加到8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(5.00g，19.58mmol)在DMF(15.00mL)中的溶液中。然后将溶液在25℃下搅拌14h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1v/v)纯化，以得到呈固体的标题化合物(5.00g)。LCMS(ESI)：270.2[M+H]+。
步骤-2.(1R，3s，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(中间体513)
将TFA(3.00mL)添加到8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸8-叔丁基3-甲酯(步骤-1，5.00g，18.56mmol)在DCM(20.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，9∶1 v/v)纯化，以得到呈固体的标题化合物(4.50g)纯化，其无需进一步纯化而使用。LCMS(ESI)：170.1[M+H]+。
中间体514. 1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺
步骤-1. 3-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
将1H-吲唑-5-甲酸酯(1.00g，5.68mmol)添加到(3.02g，8.52mmol)在MeCN(25.00mL)和AcOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在70℃下搅拌14h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(480.0mg)。LCMS(ESI)：195.1[M+H]+。
步骤-2.(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲醇
在0℃下将LiAlH4(7.00mL，在THF中1M，6.95mmol)添加到3-氟-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(步骤-1，900.0mg，4.60mmol)在THF(15.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/2 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：167.1[M+H]+。
步骤-3. 2-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]异吲哚-1，3-二酮
将PPh3(710.4mg，2.70mmol)和DIAD(547.6mg，2.70mmol)添加到(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲醇(步骤-2，300.0mg，1.80mmol)和邻苯二甲酰亚胺(398.5mg，2.70mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/2 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：296.1[M+H]+。
步骤-4. 1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体514)
将NH2NH2·H2O(0.50mL)添加到2-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]异吲哚-1，3-二酮(步骤-3，180.0mg，0.60mmol)在EtOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在60℃下搅拌30min，然后将溶液浓缩以获得呈固体的标题化合物(90.0mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：166.1[M+H]+。
中间体515. 1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲胺
步骤-1. 3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈
将Pd(PPh3)4(1.09g，0.95mmol)和Zn(CN)2(662.0mg，5.64mmol)添加到5-溴-3-甲基-1H-吲唑(1.00g，4.74mmol)在DMF(15.00mL)中的溶液中。将所得溶液在100℃下在氮气下搅拌1h。然后滤出固体，并将溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取，并将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(700.0mg)。LCMS(ESI)：158.1[M+H]+。
步骤-2. 1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体515)
将LiAlH4(762.0mg，20.10mmol)添加到3-甲基-1H-吲唑-5-甲腈(步骤-1，700.0mg，4.50mmol)在THF(14.00mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后在70℃下搅拌2h。将溶液浓缩，然后重新溶解在MeOH中。将溶液在真空下浓缩，并将残余物使用硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(175.0mg)。LCMS(ESI)：162.1[M+H]+。
中间体516. 4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
a.步骤-1.三甲基([[8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]氧基])硅烷
在25℃下将三氟甲基三甲基硅烷(6.83g，48.02mmol)和Cs2CO3(31.29g，96.04mmol)添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.00g，32.01mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100.00mL)中的溶液中。将溶液搅拌14h并且然后用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得呈固体的标题化合物(6.00g)。
步骤-2. 8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
将在THF中的TBAF(20.00mL，1M，20.00mmol)添加到三甲基([[8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]氧基])硅烷(步骤-1，6.00g，20.11mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h并且然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(4.00g)。
步骤-3. 8-甲氧基-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下将NaH(424.4mg，17.68mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(步骤-2，2.00g，8.84mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后添加甲基碘(0.72mL，11.49mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h并且然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/2 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物。
步骤-4. 4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮
将P-TsOH(186.4mg，1.08mmol)添加到8-甲氧基-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(步骤-3，1.30g，5.41mmol)在丙酮(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中。将溶液在70℃下搅拌14h并且然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/2 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(800.0mg)。
步骤-5. 4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体516)
将NH4OAc(943.1mg，12.20mmol)添加到4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮(步骤-4，400.0mg，2.03mmol)在EtOH(10.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加NaBH3CN(512.6mg，8.16mmol)并将溶液在25℃下搅拌28h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，6/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(500.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)198.2[M+H]+。
中间体517. 1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
步骤-1. 1-(1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
将1H-吡唑-3-甲酸(5.00g，44.61mmol)、EDCI(10.26g，53.53mmol)、和HOBt(7.23g，53.53mmol)溶解在DMF(30mL)中，然后将反应在25℃下搅拌20min。哌啶-4-甲酸甲酯(6.39g，44.63mmol)和DIPEA(17.30g，133.82mmol)。然后将溶液在25℃下搅拌3h。然后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，13/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(8.9g)。LCMS(ESI)：238.1[M+H]+。
步骤-2. 1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
将DHP(1.69g，20.09mmol)和TFA(0.77mL，10.03mmol)添加到1-(1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，2.38g，10.03mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌4h，在减压下浓缩，并且然后将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，19/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(3.14g)。LCMS(ESI)：322.1[M+H]+。
步骤-3.(3-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
将Dtbpy(194.3mg，0.72mmol)，[Ir(COD)OMe]2(319.9mg，0.48mmol)，和B2Pin2(1348.4mg，5.31mmol)添加到1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-3，517.0mg，1.61mmol)在MTBE(4.00mL)和THF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后用MeOH淬灭。将溶液在减压下浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(550.0mg)。LCMS(ESI)：366.2[M+H]+。
步骤-4. 1-(5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
将4-溴-5-氯-2-甲基吡啶(84.0mg，0.41mmol)，K3PO4(116.0mg，0.55mmol)，和Pd(dppf)Cl2(39.0mg，0.05mmol)添加到(3-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(步骤-3，100.0mg，0.27mmol)在1，4-二噁烷(2.00mL)和H2O(0.20mL)中的搅拌溶液中。将溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(104.0mg)。LCMS(ESI)：447.2[M+H]+。
步骤-5. 1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯
将TFA(2.00mL)添加到1-(5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-4，104.0mg，0.23mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(86.0mg)。LCMS(ESI)：363.1[M+H]+。
步骤-6. 1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体517)
将LiOH·H2O(30.0mg，0.72mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-5，86.0mg，0.24mmol)在THF(1.00mL)，MeOH(1.00mL)，和H2O(1.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用HCl(1M)将pH值调节至5。将溶液用乙酸乙酯萃取并将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：349.1[M+H]+。
中间体518- 1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
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使用与对于中间体517的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用哌啶-4-甲酸乙酯作为步骤-1中的起始材料，和使用4-溴-5-氟-2-甲基吡啶作为步骤-4中的起始材料。分离出呈固体的标题化合物(115.0mg)。LCMS(ESI)：333.1[M+H]+。
中间体519.(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(1R，3s，5S)-3-[[(3-氯苯基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将HATU(178.7mg，0.50mmol)，1-(3-氯苯基)甲胺(66.6mg，0.50mmol)，和DIPEA(151.9mg，1.20mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(100.0mg，0.40mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，5/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：379.9[M+H]+。
步骤-2.(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(中间体519)
在0℃下将TFA(2.00mL)添加到(1R，3s，5S)-3-[[(3-氯苯基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(步骤-1，80.0mg，0.20mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩以获得标题化合物(90.0mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：279.3[M+H]+。
中间体520. 5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤-1. 1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将DHP(2.67g，31.72mmol)和TsOH(0.68g，3.97mmol)添加到1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.00g，15.86mmol)在THF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/3 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.30g)。LCMS(ESI)：211.2[M+H]+。
步骤-2.(3-(甲氧基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
将Dtbpy(255.3mg，0.95mmol)，[Ir(Cod)OMe]2(630.6mg，0.95mmol)和B2Pin2(1811.8mg，7.14mmol)添加到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，1.00g，4.76mmol)在MTBE(10.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在50℃下搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/3 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.20g)。LCMS(ESI)：255.0[M+H]+。
步骤-3. 5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(1.34g，7.09mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.69g，0.95mmol)和K2CO3(1.30g，9.45mmol)添加到(3-(甲氧基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(步骤-2，1.20g，4.72mmol)在1，4-二噁烷(8.00mL)和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在80℃下搅拌14h，然后将溶液过滤，用水稀释，并用EA萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/3 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(255.0mg)。LCMS(ESI)：320.3[M+H]+。
步骤-4. 5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将TFA(3.00mL)添加到5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-3，300.0mg，0.80mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(170.0mg)。LCMS(ESI)：236.2[M+H]+。
步骤-5. 5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体520)
将LiOH(86.6mg，3.60mmol)添加到5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(170.0mg，0.70mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(2.00mL)，和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后用HCl(6M)酸化至pH 7。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并且然后干燥以获得呈固体的标题化合物(0.80g)。LCMS(ESI)：222.1[M+H]+。
中间体521. 1-[5-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
使用与对于中间体517的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用哌啶-4-甲酸乙酯作为步骤-1中的起始材料，和使用4-溴-5-氯-2-乙基吡啶作为步骤-4中的起始材料。分离出呈固体的标题化合物(4.0mg)。LCMS(ESI)：363.1[M+H]+。
中间体522. 1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺
使用与对于中间体515的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-溴-2，3-二甲基-1H-吲哚作为步骤-1中的起始材料，以获得呈固体的标题化合物(90.0mg)。LCMS(ESI)：175.2[M+H]+。
中间体523. 1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺
步骤-1. 4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己烷-1-酮
在25℃下将PMBCl(8.30g，53.00mmol)和K2CO3(12.21g，88.37mmol)添加到4-氨基环己烷-1-酮(2.00g，17.67mmol)在DMF(15.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(2.00g)。LCMS(ESI)：354.2[M+H]+
步骤-2.N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺
将t-BuOK(6.00g，53.45mmol)和碘化三甲氧化锍(11.81g，53.19mmol)添加到t-BuOH(25.00mL)中。将所得溶液在50℃下搅拌30min，然后添加4-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]环己烷-1-酮(步骤-1，4.70g，13.30mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：382.2[M+H]+
步骤-3. 1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(中间体523)
将Pd/C(299.6mg，10％Pd)添加到N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(600.0mg，1.57mmol)在MeOH(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下在H2下搅拌2天。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到标题化合物(200.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：142.1[M+H]+
中间体524.(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
步骤-1.(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯
将EDCI(923.0mg，4.80mmol)和HOBt(650.6mg，4.80mmol)添加到5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体520，710.0mg，3.20mmol)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加(1R，3R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(1023.7mg，4.20mmol)和DIPEA(1.68mL，9.6mmol)。将溶液在25℃下搅拌2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(750.0mg)。LCMS(ESI)：449.2[M+H]+。
步骤-2.(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体524)
将LiOH.H2O(140.4mg，3.30mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(步骤-1，750.0mg，1.70mmol)在MeOH(2.00mL)，H2O(2.00mL)，THF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后在减压下浓缩，以尽可能多地除去MeOH和THF。用HCl(1M)将残余物酸化至pH 4，然后通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤，以获得呈白色固体的标题化合物(530.0mg)。LCMS(ESI)：359.1[M+H]+。
中间体525.中间体525-A和中间体525-B的对映异构体混合物
中间体525-A.(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
中间体525-B.(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将EDCI(591.5mg，3.10mmol)和HOBt(416.9mg，3.10mmol)添加到5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体520，455.0mg，2.10mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯盐酸盐(550.0mg，2.70mmol，CAS#：2253630-26-9，烯胺有限公司)和DIPEA(1.07mL，6.20mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯和(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯的混合物(500.0mg)，其为对映异构体的混合物(中间体525)。LCMS(ESI)：373.2[M+H]+。
标题化合物的两种对映异构体通过手性制备型HPLC分离。
柱：CHIRALPAK IG
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
梯度：Hex∶DCM＝3∶1(10mM NH3·MEOH)/IPA，80/20 v/v
流速：
检测(nm)：220/254nm
中间体525-A.获得呈固体的第一洗脱化合物(220.0mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为8.41min。
LCMS(ESI)：373.2[M+H]+。
中间体525-B.获得呈固体的第二洗脱化合物(220.0mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为13.45min。
LCMS(ESI)：373.2[M+H]+。
中间体526.中间体526-A和中间体526-B的对映异构体混合物
中间体526-A.(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
中间体526-B.(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH.H2O(68.0mg，1.62mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯和(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯的对映异构体混合物(中间体525，300.0mg)在THF(6.00mL)，MeOH(6.00mL)，H2O(6.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩，以尽可能多地除去MeOH和THF，并用HCl(1M)酸化至pH 5。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤，以获得(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸和(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸，其为对映异构体的固体混合物(中间体526，230.0mg)。LCMS(ESI)：359.1[M+H]+。
另外，将(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(中间体525-A)转化为呈固体的(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526-A)。LCMS(ESI)：359.1[M+H]+。
另外，还将(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(中间体525-B)转化为呈固体的(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526-B，164.0mg)。LCMS(ESI)：359.1[M+H]+。
中间体527.中间体527-A和中间体527-B的对映异构体混合物。
步骤-1. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将HOBt(341.8mg，2.53mmol)，EDCI(484.9mg，2.53mmol)，和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯盐酸盐(433.6mg，2.11mmol，CAS#：2253630-26-9，Enamine公司)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体507，500.0mg，2.11mmol)和DIPEA(817.3mg，6.32mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(25/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(530.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：389.2。
步骤-2. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527)
将LiOH·H2O(108.1mg，2.58mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-1，500.0mg，1.29mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(2.00mL)，和H2O(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并通过添加HCl水溶液将pH调节至5。将水层用EtOAc萃取。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物作为对映异构体的混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+：375.1。
中间体527-A.(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
中间体527-B.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
步骤-1. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯盐酸盐(6.77g，32.9mmol，CAS#：2253630-26-9，Enamine公司)，HATU(13.66g，35.9mmol)和DIPEA(11.61g，89.8mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506，11.0g，29.9mmol)在DMF(30.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩以得到残余物，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，1/3 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(14g)。LCMS(ESI)：519.2[M+H]+
步骤-2. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将TFA(60.00mL)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-1，13.00g，25.1mmol)在DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚，3/1 v/v)纯化，以获得呈白色固体的标题化合物(9.65g)。LCMS(ESI)：389.2[M+H]+
步骤-3.(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-3，5.54g)通过制备型SFC使用以下条件纯化：
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：30 x 250mm，5μm
流动相A：CO2；流动相B：IPA
流速：23mL/min
梯度：50％B
检测：220nm；
注射体积：4.8mL；
(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯。获得呈固体的第二洗脱对映异构体(2.29g)。
第二洗脱对映异构体的保留时间为14.29min。
LCMS(ESI)：389.1[M+H]+。
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯。获得呈固体的第一洗脱对映异构体(2.42g)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为8.25min。
LCMS(ESI)：389.1[M+H]+。
步骤-4a.(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A)
在0℃下将LiOH.H2O(0.56g，13.4mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(来自步骤-3的第二洗脱对映异构体，2.6g，6.69mmol，1.00当量)在THF(10.00mL)，MeOH(10.00mL)，和水(10.00mL)的混合物中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩以尽可能多地除去MeOH和THF，然后用HCl(1M)酸化至pH 3，然后将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(2.50g)。LCMS(ESI)：375.2[M+H]+
步骤-4b.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-B)
将LiOH.H2O(497.0mg，11.84mmol)添加到(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(2.30g，5.92mmol)在THF(5.00mL)，MeOH(5.00mL)，水(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以除去MeOH和THF。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(2.20g)。LCMS(ESI)：375.1[M+H]+。
中间体528-A.1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺
步骤-1.N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O(10.10g，46.26mmol)添加到6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(5.00g，30.84mmol)和TEA(12.89mL，92.53mmol)在DCM(15.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/2 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(7.10g)。LCMS(ESI)：263.2[M+H]+。
步骤-2.N-[6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将HOAc(0.92g，15.32mmol)和Ru/Al2O3(0.31g，1.53mmol)添加到N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，4.00g，15.25mmol)在MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在50℃下在氢气(50atm)下搅拌14h，然后将溶液过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(3.40g)。LCMS(ESI)：269.3[M+H]+。
步骤-3.N-[1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将乙醛(246.3mg，5.60mmol)和AcOH(0.50ml)添加到N-[6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，500.0mg，1.90mmol)在MeOH(5.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加NaBH3CN(351.4mg，5.60mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(410.0mg)。LCMS(ESI)：297.3[M+H]+。
步骤-4. 1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(中间体528-A)
将TFA(0.32mL，4.15mmol)添加到N-[1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，410.0mg，1.38mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：197.2[M+H]+。
中间体528-B.1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺
使用与对于中间体528-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用甲醛作为步骤-3中的起始材料。收集呈固体的标题化合物(290.0mg)。LCMS(ESI)：391.1[M+H]+。
中间体529.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
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使用与对于中间体508的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506)作为步骤-3中的起始材料。将所得固体在烘箱中在减压下干燥，以获得呈固体的标题化合物(450.0mg)。LCMS(ESI)：505.1[M+H]+。
中间体530. 4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己烷-1-胺
步骤-1. 4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮
将苄基溴(1.50g，8.84mmol)和DIPEA(1.50mL，8.84mmol)添加到4-氨基环己烷-1-酮(0.50g，4.42mmol)在MeCN(8.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：294.2[M+H]+。
步骤-2. 4-(二苄基氨基)-1-(二氟甲基)环己烷-1-醇
将HMPA(4.58g，25.56mmol)，CsF(0.23g，1.53mmol)，和TMSCF2H(1.27g，10.23mmol)添加到4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮(步骤-1，1.50g，5.11mmol)在THF(10.00mL)中的溶液中。将溶液在70℃下搅拌14h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(550.0mg)。LCMS(ESI)：346.2[M+H]+。
步骤-3.N，N-二苄基-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己烷-1-胺
在0℃下将NaH(61.1mg，2.50mmol)添加到4-(二苄基氨基)-1-(二氟甲基)环己烷-1-醇(步骤-2，440.0mg，1.30mmol，)在THF(5.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后添加MeI(0.40mL，6.40mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h，然后将反应用MeOH淬灭。将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：360.2[M+H]+。
步骤-4. 4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己烷-1-胺(中间体530)
将Pd/C(104.7mg)添加到N，N-二苄基-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己烷-1-胺(步骤-3，350.0mg，0.97mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下在氢气气氛下搅拌14h，然后过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：180.1[M+H]+。
中间体531. 4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
步骤-1. 8-(2-甲氧基乙氧基)-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下将NaH(170.0mg，7.10mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(中间体516，步骤-2，800.0mg，3.50mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后添加2-溴乙基甲基醚(2.46g，17.69mmol)。将溶液在80℃下搅拌14h，然后通过添加MeOH淬灭。将溶液浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/3 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：285.1[M+H]+。
步骤-2. 4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮
将对甲苯磺酸(36.0mg，0.20mmol)添加到8-(2-甲氧基乙氧基)-8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(步骤-1，300.0mg，1.10mmol)在丙酮(4.00mL)和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在80℃下搅拌14h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：241.1[M+H]+。
步骤-3.N-苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
将苄基胺(107.0mg，1.00mmol)添加到4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮(步骤-2，120.0mg，0.50mmol)在MeOH(3.00mL)和AcOH(0.20mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(317.0mg，1.50mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：332.2[M+H]+。
步骤-4. 4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体531)
将Pd/C(30.0mg)添加到N-苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-3，100.0mg，0.30mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下在氢气气氛下搅拌14h，并且然后过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(55.0mg)。LCMS(ESI)：242.1[M+H]+。
中间体532. 6-(三氟甲基)噁烷-3-胺
步骤-1. 2-(羟甲基)丙-2-烯酸苄酯
将HCHO(9.26g，308.40mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(34.57g，308.19mmol)添加到丙-2-烯酸苄酯(50.00g，308.28mmol)在1，4-二噁烷(100.00mL)和H2O(100.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/3 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(10.17g)。
步骤-2. 2-(溴甲基)丙-2-烯酸苄酯
在0℃下将三溴化磷(15.62g，57.71mmol)分批添加到2-(羟基甲基)丙-2-烯酸苄酯(步骤-1，10.10g，52.55mmol)在乙醚(150.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/10 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(9.63g)。
步骤-3. 2-[[(1，1，1-三氟戊-4-烯-2-基)氧基]甲基]丙-2-烯酸苄酯
在0℃下将NaH(661.2mg，27.60mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到1，1，1-三氟戊-4-烯-2-醇(1.93g，13.78mmol)在DMF(15.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后添加2-(溴甲基)丙-2-烯酸苄酯(步骤-2，3.87g，15.15mmol)。将溶液缓慢升温至25℃并搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/10 v/v)纯化，以获得呈液体的标题化合物(2.51g)。
步骤-4. 6-(三氟甲基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯
将格鲁布斯催化剂(第2代，676.0mg，0.80mmol)添加到2-[[(1，1，1-三氟戊-4-烯-2-基)氧基]甲基]丙-2-烯酸苄酯(步骤-3，2.51g，7.95mmol)在DCM(1250.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后用水稀释。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/10 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.98g)。
步骤-5. 6-(三氟甲基)噁烷-3-甲酸
将Pd(OH)2/C(990.8mg)添加到6-(三氟甲基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸苄酯(步骤-4，1.98g，6.90mmol)在THF(50.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下在H2气氛下搅拌20h。滤出固体并将滤液在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.25g)。
步骤-6.N-[6-(三氟甲基)噁烷-3-基]氨基甲酸苄酯
将苯甲醇(982.0mg，9.10mmol)，DPPA(2.50g，9.10mmol)和DIPEA(4.2mL，24.22mmol)添加到6-(三氟甲基)噁烷-3-甲酸(步骤-5，1.20g，6.06mmol)在甲苯(20.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在110℃下搅拌13h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/4 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.60g)。LCMS(ESI)：304.1[M+H]+。
步骤-7. 6-(三氟甲基)噁烷-3-胺(中间体532)
将Pd/C(300.0mg)添加到N-[6-(三氟甲基)噁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(步骤-6，600.0mg，1.90mmol)在MeOH(10.00mL)和EtOAc(10.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下在H2气氛下搅拌1h。滤出固体并将滤液在真空下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(340.0mg)。LCMS(ESI)：170.1[M+H]+。
中间体533. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸
步骤-1. 2，5-二甲基吡啶-4-甲酸甲酯
将Pd(dppf)Cl2(393.3mg，0.54mmol)和TEA(2.25mL，16.13mmol)添加到4-溴-2，5-二甲基吡啶(1.00g，5.38mmol)在MeOH(20.00mL)中的溶液中。将溶液在70℃下在CO气氛下搅拌14h。然后将溶液用水稀释并用EA萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/4 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：166.1[M+H]+。
步骤-2. 2，5-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
将Rh/Al2O3(20％，120.0mg)添加到2，5-二甲基吡啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，600.0mg，3.60mmol)在MeOH(10.00mL)中的溶液中。将溶液在50℃下在H2气氛(50atm)下搅拌14h。滤出固体，并将所得溶液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：172.1[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸酯
将2，5-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-2，50.0mg，0.30mmol)和5-(5-氯-2-甲基-氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体510，74.1mg，0.30mmol)添加到HOBt(51.3mg，0.40mmol)，EDCI(72.8mg，0.40mmol)和DIPEA(0.15mL，0.90mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用水稀释并用EA萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：407.2[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸(中间体533)
将LiOH(29.3mg，1.20mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基-哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-3，100.0mg，0.20mmol)在THF(1.00mL)，MeOH(1.00mL)，和H2O(1.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后通过HCl(6M)将pH调节至5。然后将溶液用水稀释并用EA萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得呈固体的标题化合物(70.0mg)。LCMS(ESI)：393.1[M+H]+。
中间体534. 4-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
使用与对于中间体527的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体510)作为步骤-1中的起始材料。收集呈固体的标题化合物(290.0mg)。LCMS(ESI)：391.1[M+H]+。
中间体535-A.4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
步骤-1. 4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮
将苄基溴(17.50g，100.25mmol)和碳酸钾(13.80g，100.25mmol)添加到4-氨基环己烷-1-酮盐酸盐(5.00g，33.42mmol)在MeCN(30.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(8.30g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：294.2。
步骤-2.N，N-二苄基-4-(三氟甲基)-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己烷-1-胺
在25℃下将CsF(621.0mg，4.10mmol)，TMSCF3(3.80g，27.27mmol)和HMPA(12.00g，68.16mmol)添加到4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮(步骤-1，4.00g，13.63mmol)在THF(20.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(4.50g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：436.2。
步骤-3. 4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇
将氟化四丁基铵三水合物(3.20g，10.33mmol)添加到N，N-二苄基-4-(三氟甲基)-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环己烷-1-胺(步骤-2，4.50g，10.33mmol)在THF(30.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(3.70g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：364.2。
步骤-4.N，N-二苄基-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
将NaH(220.0mg，5.50mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(步骤-3，1.00g，2.75mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将碘乙烷(2.10g，13.76mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌4h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(920.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：392.2。
步骤-5. 4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体535-A)
将Pd/C(450.0mg，4.20mmol)添加到N，N-二苄基-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-4，920.0mg，2.45mmol)在MeOH(5.00mL)/THF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤。将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(475.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：212.1。
中间体535-B.(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
使用与对于中间体535-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇作为步骤-3中的起始材料。收集呈油状物的标题化合物(70mg)。LCMS(ESI)：212.1[M+H]+。
中间体536.(1R，3S，5S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(1R，3S，5S)-3-[[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(100.0mg，0.50mmol，CAS#：1408075-09-1，Enamine公司)，HATU(228.3mg，0.60mmol)，和DIPEA(0.29mL，1.60mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(139.4mg，0.50mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(220.0mg)。LCMS(ESI)：421.2[M+H]+。
步骤-2.(1R，3S，5S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(中间体536)
将TFA(2.00mL)添加到(1R，3S，5S)-3-[[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(步骤-1，100.0mg，0.20mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(53.0mg)。LCMS(ESI)：321.2[M+H]+。
中间体537. 3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺2，2，2-三氟乙酸酯
步骤-1. 2，2-二氟-2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
在22℃下将TMSCl(0.15mL，1.15mmol)添加到锌(1.00g，15.40mmol)在THF(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在65℃下搅拌20min，然后添加2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(0.49mL，3.84mmol)并继续搅拌30min。然后添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(500.0mg，3.20mmol)，作为在THF(10.00mL)中的溶液并将所得混合物搅拌2h。然后将溶液冷却至22℃，用AcOH(2.34mL)淬灭，用水稀释并用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得呈油状物的标题化合物(605.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.36(q，2H)，3.98-3.92(m，4H)，1.96-1.91(m，3H)，1.83-1.76(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.36(t，3H)。
步骤-2. 8-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在0℃下将NaBH4(245.0mg，6.48mmol)添加到2，2-二氟-2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(步骤-1，605.0mg，2.16mmol)在MeOH(13.10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2h，然后添加额外的NaBH4(245mg，6.48mmol)并将所得混合物在22℃下搅拌16h。将溶液用水淬灭并在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷/EtOAc(1/1v/v至1/4 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(160.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04-3.90(m，6H)，2.19(t，1H)，2.01-1.87(m，5H)，1.83-1.77(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)。
步骤-3. 2，2-二氟-2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基4-甲基苯磺酸酯
将TEA(0.19mL，1.34mmol)和TsCl(154.0mg，0.81mmol)添加到8-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(步骤-2，160.0mg，0.67mmol)在DCM(5.60mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得呈油状物的标题化合物(217.0mg)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：392.7。
步骤-4. 3，3-二氟-1，8，11-三氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷
在0℃下将NaH(30.0mg，0.76mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到2，2-二氟-2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤-3，198.0mg，0.51mmol)在THF(50.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物升温至22℃并搅拌6h。然后将溶液用水稀释并用Et2O萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用环己烷/EtOAc(95/5 v/v至1/1.5 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(101.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.64(t，2H)，3.99-3.90(m，4H)，2.02(t，4H)，1.87-1.77(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)。
步骤-5. 3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-酮
将TFA(1.90mL，0.23mmol)添加到3，3-二氟-1，8，11-三氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷(步骤-4，50.0mg，0.23mmol)在DCM(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将溶液在减压下浓缩并将所得残余物溶解在DCM中，用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以得到呈油状物的标题化合物(20.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.76(t，2H)，2.60(ddd，2H)，2.42(dt，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.23-2.12(m，2H)。
步骤-6. 3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-酮肟
在22℃下将3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(步骤-5，380.0mg，1.90mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液添加到盐酸羟胺(0.15g，2.10mmol)和乙酸钠(0.19g，2.30mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌16h。然后将溶液用EtOAc稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(用环己烷/EtOAc(4/1 v/v至1.5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(310.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，4.69(t，2H)，2.81(dt，1H)，2.55(ddd，1H)，2.45(ddd，1H)，2.34(dt，1H)，2.13-1.93(m，4H)。
步骤-7.(3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(79.0mg，2.10mmol)添加到3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-酮肟(步骤-6，50.0mg，0.26mmol)和六水合氯化镍(II)(81.0mg，0.34mmol)在MeOH(5.20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物升温至0℃持续4.5h。添加Boc2O(86.0mg，0.39mmol)并将反应混合物在22℃下搅拌16h。将溶液冷却至0℃，用盐水淬灭，并且然后在减压下浓缩。将水层用Et2O萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷/EtOAc(4/1 v/v至2/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(47.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(td，2H)，4.41(s，1H)，3.49(s，1H)，2.23(d，2H)，2.07(d，2H)，1.91(d，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.54(s，9H)。
步骤-8. 3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺2，2，2-三氟乙酸酯(中间体537)
在0℃下将TFA(0.13mL，1.60mmol)添加到(3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-7，45.0mg，0.16mmol)在DCM(0.30mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌4.5h。然后将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(47.0mg)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：178.2。
中间体538. 5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
步骤-1. 1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将DHP(11.90g，141.47mmol)和TFA(8.10g，112.34mmol)添加到1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.00g，71.36mmol)在THF(100.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(15.00g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：225.1。
步骤-2.(3-(乙氧基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
将B2pin2(8.20g，32.28mmol)，4，4′-二叔丁基-2，2′-二吡啶基(1.80g，6.76mmol)和[Ir(COD)OMe]2(2.20g，3.32mmol)添加到1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-1，5.00g，22.30mmol)在MTBE(100.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(5.50g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：269.1。
步骤-3. 5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯
将4-氯-6-甲基嘧啶(172.0mg，1.34mmol)，K3PO4(474.0mg，2.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(163.0mg，0.22mmol)添加到(3-(乙氧基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(步骤-2，300.0mg，1.12mmol)在1，4-二噁烷(10.00mL)和H2O(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(260.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：317.2。
步骤-4. 5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将TFA(4.00mL)添加到5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-3，260.0mg，0.82mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(170.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：233.1。
步骤-5. 5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体538)
将LiOH·H2O(124.0mg，2.96mmol)添加到5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-4，170.0mg，0.73mmol)在THF(4.00mL)，MeOH(4.00mL)，和H2O(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌14h。用HCl(1M)将溶液的pH值调节至5。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(135.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：205.1。
中间体539. 1-(3-氯苯基)乙胺
步骤-1.(E)-N-(3-氯苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将叔丁烷亚磺酰胺(1.00g，8.25mmol)，MgSO4(3.00g，24.76mmol)，和PTSA(1.00g，5.81mmol)添加到间氯苯甲醛(1.00g，8.20mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。然后将硫酸镁滤出并将滤液在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.9g)。LCMS(ESI)：244.1[M+H]+。
步骤-2.N-[1-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下将溴(甲基)镁(23.4mL，1M，23.4mmol)逐滴添加到(E)-N-(3-氯苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，2.00g，7.79mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用水淬灭，然后用HCl(1M)将溶液的pH调节至pH 6。然后将溶液用EtOAc萃取，将有机层合并，并且然后在真空下浓缩以获得呈固体的标题化合物(1.57g)。LCMS(ESI)：260.1[M+H]+。
步骤-3. 1-(3-氯苯基)乙胺(中间体539)
将N-[1-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，1.57g，6.04mmol)在HCl在1，4-二噁烷(1M，10mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。将溶液在真空下浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(700mg)。LCMS(ESI)：156.1[M+H]+。
中间体540.(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤-1. 8-(环氧乙烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在0℃下将mCPBA(75wt％，7.07g，30.7mmol)添加到8-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(其根据WO 2017044877制备，但是在一个步骤中，并且其也是可商购的)(4.72g，25.6mmol)在DCM(51.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。然后将溶液用DCM稀释并用亚硫酸氢钠溶液(40％水溶液)淬灭。将水层用DCM萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水、和盐水洗涤。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发以获得标题化合物(3.69g)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.90(m，4H)，2.93(dd，1H)，2.84(dd，1H)，2.72(dd，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.83(td，1H)，1.76(ddd，2H)，1.71-1.60(m，3H)，1.44(d，1H)。
步骤-2. 1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-醇
在-78℃下将nBuLi(1.6M，34.6mL，55.3mmol)添加到碘化三甲氧化锍(12.2g，55.3mmol)在THF(500.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌并升温至0℃持续30min，然后冷却至-78℃并在10min内添加8-(环氧乙烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(步骤-1，3.69g，18.4mmol)在THF(50.00mL)中的溶液。将反应混合物升温至22℃并且然后回流4.5h。将所得混合物冷却至22℃并用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷/EtOAc(2/3v/v 1/4 v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(1.34g)，其为非对映异构体的固体混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.04-3.91(m，6H)，3.82(td，1H)，2.31(dddd，1H)，1.98-1.61(m，8H)，1.59(s，1H)，1.54(d，1H)。
步骤-3. 1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-酮
在-78℃下将DMSO(0.89mL，12.50mmol)添加到草酰氯(0.82mL，9.38mmol)在DCM(6.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌45min。然后逐滴添加1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-醇(步骤-2，1.34g，6.25mmol)在DCM(12.50mL)中的溶液并将所得混合物搅拌45min。添加TEA(4.30mL，31.3mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30min并在45min内升温至22℃。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层合并，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(用环己烷/EtOAc(3/2 v/v至2/3 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.13g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(t，2H)，4.00-3.90(m，4H)，2.55(t，2H)，1.89-1.63(m，8H)。
步骤-4. 12，12-二氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷
将DAST(1.87mL，14.10mmol)添加到1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-酮(步骤-3，300.0mg，1.41mmol)在DCM(7.07mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌4天。然后将反应混合物逐滴添加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液中。将水层进一步用DCM萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷/EtOAc(9/1 v/v至4/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(93.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01-3.88(m，6H)，2.42(tt，2H)，1.89-1.66(m，8H)。
步骤-5. 4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮的合成
将TFA(0.44g，0.30mL，3.80mmol)添加到12，12-二氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷(步骤-4，90.0mg，0.38mmol)在DCM(3.80mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物溶解在DCM中，用NaHCO3的饱和水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得呈油状物的标题化合物(58.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(t，2H)，2.64(td，2H)，2.51(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.94(td，2H)。
步骤-6. 4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮肟
在22℃下将4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(步骤-5，58.0mg，0.30mmol)在MeOH(0.40mL)中的溶液添加到盐酸羟胺(23.0mg，0.34mmol)和乙酸钠(30.0mg，0.37mmol)在MeOH(0.40mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌16h。然后将溶液用EtOAc稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(用环己烷/EtOAc(3/1 v/v至3/2v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(30.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，4.00(t，2H)，3.18(dt，1H)，2.62-2.29(m，4H)，2.21-2.11(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)。
步骤-7.(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体540)
在-78℃下将NaBH4(44.0mg，1.20mmol)添加到4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮肟(步骤-6，30.0mg，0.15mmol)和六水合氯化镍(II)(45.0mg，0.19mmol)在MeOH(2.90mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物升温至0℃持续4.5h。添加Boc2O(48.0mg，0.22mmol)并将所得混合物在22℃下搅拌16h。将溶液冷却至0℃，用盐水淬灭，并且然后在减压下浓缩。将水层用Et2O萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发以获得标题化合物(30.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56-4.37(m，1H)，3.93(td，2H)，3.68-3.47(m，1H)，2.49-2.33(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.61-1.54(m，4H)，1.44(s，9H)。
中间体541. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
步骤-1. 5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃下将SEMCl(24.40g，146.33mmol)逐滴添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(20.00g，97.56mmol)和K2CO3(26.97g，195.11mmol)在DMF(70.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(29.57g)。LCMS(ESI)：335.0[M+H]+。
步骤-2. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(15.77g，92.28mmol)，K3PO4(30.14g，141.97mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.39g，14.20mmol)添加到5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，23.80g，70.99mmol)在1，4-二噁烷(150.00mL)/H2O(15.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(26.00g)。LCMS(ESI)：382.1[M+H]+。
步骤-3. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸
将LiOH.H2O(8.94g，213.12mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，27.1g，71.04mmol)在THF(30.00mL)/MeOH(30.00mL)/H2O(30.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。然后用HCl(1M)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(23.50g)。LCMS(ESI)：368.1[M+H]+。
步骤-4. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(10.82g，63.95mmol)和HATU(26.75g，70.359mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸(步骤-3，23.5g，63.954mmol，1.00当量)和DIPEA(24.80g，191.86mmol)在DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(25.85g)。LCMS(ESI)：519.4[M+H]+。
步骤-5. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH.H2O(56.63mg，1.35mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-4，350.0mg，0.68mmol)在MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)/THF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。用HCl(1M)将混合物酸化至pH3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：505.2[M+H]+。
实例
实例101. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
将EDCI(6.13g，31.99mmol)，HOBt(4.32g，31.99mmol)，和哌啶-4-甲酸乙酯(4.24g，27.07mmol)添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸(4.7g，24.61mmol)和DIPEA(12.9mL，73.83mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(7.7g)。LCMS(ESI)：330.1[M+H]+。
步骤-2. 1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸
将LiOH(160.0mg，6.66mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(步骤-1，1.1g，3.33mmol)在THF(4.00mL)，MeOH(4.00mL)，和H2O(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。用HCl的水溶液(1M)将混合物酸化至pH4。将水层用EtOAc萃取并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(950mg)。LCMS(ESI)：302.1[M+H]+。
步骤-3. 1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将EDCI(3.56g，22.93mmol)，HOBt(2.52g，18.65mmol)，4-甲基环己烷-1-胺(2.11g，18.64mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸(步骤-2，3.75g，12.46mmol)和DIPEA(8.41mL，48.28mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中。然后将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，然后将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，95/5 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.02g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H)，7.66-7.58(m，1H)，6.72-6.65(m，1H)，4.43-4.25(m，1H)，4.12-3.85(m，1H)，3.75-3.34(m，1H)，3.25-2.96(m，1H)，2.91-2.65(m，1H)，2.44-2.20(m，1H)，1.75-1.65(m，4H)，1.53-1.35(m，6H)，1.33-1.16(m，2H)，1.16-1.03(m，1H)，1.01-0.79(m，3H)。LCMS(ESI)：397.1[M+H]+。
步骤-4. 1-(5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
在0℃下将SEM-Cl(251.8mg，1.5mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，200.0mg，0.50mmol)和K2CO3(208.7mg，1.50mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：527.3[M+H]+。
步骤-5. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
在25℃下将Pd(dppf)Cl2(61.0mg，0.10mmol)和K3PO4(17.1mg，0.80mmol)添加到1-(5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-4，200.00mg，0.40mmol)和5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(233.0mg，1.20mmol)在1，4-二噁烷(3.00mL)和水(0.60mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。完成后，将溶液在真空下浓缩，然后将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(210.0mg)。LCMS(ESI)：590.3[M+H]+。
步骤-6. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(1.5mL)添加到1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-5，210mg，0.4mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后将溶液在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge制备型OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相：水(10mM NH4HCO3)/MeCN(68/32至38/62 v/v)；流速：60mL/min；检测(nm)：254nm)，并得到1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(13.9mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例101)。1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ8.24(s，1H)，7.14(dHz，1H)，4.63(s，2H)，3.94(s，3H)，3.83(s，1H)，3.55(m，1H)，3.45-3.26(m，1H)，2.93(s，1H)，2.72-2.36(m，1H)，1.87-1.55(m，9H)，1.37-1.34(m，3H)，1.11-0.91(m，4H)。LCMS(ESI)：460.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物。
柱：CHIRALPAK IF
柱尺寸：2*25cm，5μm
流动相：MTBE(0.1％FA)：EtOH(80/20 v/v)
流速：14mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例101-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.07min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.96(m，1H)，8.38-8.32(m，1H)，7.64(d，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.13(s，1H)，4.64-4.08(m，2H)，3.89(s，3H)，3.51-3.37(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.90-2.73(m，1H)，2.51-2.49(m，1H)，1.76-1.72(s，2H)，1.51-1.25(m，9H)，1.15(s，2H)，0.89(d，3H)。LCMS(ESI)：460.2[M+H]+。
实例101-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(14.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为22.53min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.96(s，1H)，8.35(s，1H)，7.64(d，1H)，7.23(s，1H)，7.13(s，1H)，4.63-4.10(m，2H)，3.89(s，3H)，3.51-3.37(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，1.77-1.48(m，7H)，1.42-1.06(m，4H)，0.96-0.85(m，5H)。LCMS(ESI)：460.2[M+H]+。
实例102. 1-(4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-苄基-5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃下将NaH(210.7mg，8.8mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(600.0mg，2.9mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌溶液中。然后将苄基溴(1501.7mg，8.8mmol)添加到混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/3 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(460.0mg)。LCMS(ESI)：295.1[M+H]+。
步骤-2. 1-苄基-5-溴-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在25℃下将(1.65g，4.68mmol)添加到1-苄基-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，60.0mg，1.56mmol)在MeCN(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌14h。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/3 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：313.1[M+H]+。
步骤-3. 1-苄基-5-溴-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸
在25℃下将LiOH·H2O(174.2mg，4.15mmol)添加到1-苄基-5-溴-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，30.0mg，0.42mmol)在MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在40℃下搅拌14h。使用HCl水溶液(6M)将溶液的pH调节至5，然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(MeCN/水，5/95至95/5 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：279.1。
步骤-4. 1-(1-苄基-5-溴-4-氟-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(61.0mg，0.16mmol)和N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(中间体502，36.0mg，0.16mmol)添加到1-苄基-5-溴-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(步骤-3，40.0mg，0.13mmol)和DIPEA(70μL，0.40mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(60.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：505.2。
步骤-5. 1-(1-苄基-4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
在25℃下将Pd(dppf)Cl2(11.6mg，0.02mmol)和K2CO3(65.6mg，0.48mmol)添加到1-(1-苄基-5-溴-4-氟-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-4，80.0mg，0.16mmol)和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(24.2mg，0.16mmol)在1，4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(50.0mg)，其为非对映异构体的混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：534.3。
步骤-6. 1-(4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
在25℃下将NH4HCO2(586.1mg，7.39mmol)和Pd(OH)2(10.5mg，0.08mmol)添加到1-(1-苄基-4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-5，40.0mg，0.08mmol)在HCO2H(10.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌14h。将混合物浓缩并通过反相柱色谱法(MeCN/水，5/95至95/5 v/v)纯化，以获得标题化合物(4.6mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.84-7.50(m，1H)，7.37-7.05(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，3.98(s，3H)，3.88-3.60(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.70-2.45(m，1H)，1.98-1.50(m，9H)，1.35-1.12(m，3H)，1.10-0.85(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：444.2。
实例103.(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
/>
将(在DMF中50％，64uL，0.11mmol)和(S)-1-(3-氟苯基)乙烷-1-胺(10.4uL，0.08mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，20.0mg，0.06mmol)和TEA(23uL，0.16mmol)在DMF(0.55mL，0.06mmol)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物在Genevac(HT12系统)中干燥，然后纯化(使用以下条件：柱：沃特世CSH C18，100x 19mm，5μm；流动相：A：0.1％在水中的甲酸；流动相：B：0.1％在MeCN中的甲酸；流速：30mL/min；梯度：20％B至95％B，8.5min内)，以获得呈固体的标题化合物(3.4mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：468.18。
实例104.N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[4-(二氟甲基)环己基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
将HATU(221.57mg，0.58mmol)和4-(二氟甲基)环己烷-1-胺(86.93mg，0.58mmol)添加到1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体505，210mg，0.49mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后将溶液用EtOAc稀释，用水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(140mg)，其为非对映异构体的混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：564.3。
步骤-2.N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(1.0mL)添加到N-[4-(二氟甲基)环己基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，140mg，0.25mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将溶液在减压下浓缩并通过反相柱色谱法(水(0.1％NH4HCO3)/MeCN，65/35至40/60 v/v)纯化，以获得N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺(60mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例104)。
使用手性HPLC分离该非对映异构体的固体混合物。
柱：CHIRALPAK IF
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：Hex：DCM(1∶1，10mM NH3·MeOH)∶MeOH＝50∶50
流速：15mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例104-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.67min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.08-13.91(m，1H)，8.28(d，1H)，7.75(d，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.04(d，1H)，6.12-5.52(m，1H)，4.50-4.43(m，1H)，3.87(s，3H)，3.60-3.29(m，2H)，3.25-3.02(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.38(d，1H)，1.85-1.40(m，9H)，1.27-1.09(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：480.2。
实例104-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.25min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.51-13.41(m，1H)，8.28(d，1H)，7.94-7.59(m，1H)，7.43-7.20(m，1H)，7.14-6.94(m，1H)，6.19-5.59(m，1H)，4.78-4.38(m，1H)，4.24-4.01(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85-3.78(m，1H)，3.45-3.01(m，1H)，2.94-2.67(m，1H)，2.63-2.45(m，2H)，1.91-1.58(m，6H)，1.58-1.32(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：480.2。
实例105.1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(实例101，步骤-3，180.0mg，0.45mmol)，Pd(dppf)Cl2(66.3mg，0.09mmol)，K3PO4(192.3mg，0.91mmol)和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(83.2mg，0.54mmol)在H2O(0.30mL)和1，4-二噁烷(3.00mL)中的混合物在100℃下在N2气氛下搅拌3h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：28％B至58％B，7min内；检测：220nm)，以获得标题化合物(8mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.19(s，1H)，7.34(bs，1H)，7.20-7.18(bs，1H)，7.10(s，1H)，4.67(bs，2H)，3.97(s，3H)，3.85-3.84(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.93(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，1.86-1.56(m，10H)，1.38-1.30(m，3H)，0.98-0.91(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：426.2。
实例106.N-(4-甲基环己基)-1-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例105的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基吡啶-4-基硼酸作为起始材料。将所得产物纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型C18 OBD，19x 150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：22％B至44％B，7min内；检测：210/254nm)，以获得标题化合物(28.7mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.47(d，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，4.70-4.64(m，2H)，3.89-3.47(m，1H)，3.41-3.17(m，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.61(s，3H)，2.55-2.49(m，1H)，1.99-1.72(m，6H)，1.70-1.50(m，3H)，1.47-1.16(m，3H)，1.14-0.89(m，4H)。LCMS(ESI)：410.3[M+H]+。
实例107. 1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺
将(1s，4s)-4-甲基环己烷-1-胺(374mg，3.31mmol)，HOBT(670mg，4.97mmol)，EDCI(951.8mg，4.97mmol)，和DIPEA(1.6mL，9.90mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸(1.00g，3.31mmol，实例101-步骤-2)在DMF(5ml)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。然后将反应用水淬灭，将水层用EtOAc萃取，并将有机层浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.1g)。LCMS(ESI)：397.3[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺
将2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(76mg，0.5mmol)，K3PO4(160mg，0.75mmol)，和Pd(dppf)Cl2(36mg，0.05mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-1，100mg，0.25mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在110℃下搅拌14h，然后浓缩。将残余物用制备型TLC(DCM/MeOH，15/1 v/v)纯化，然后用制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：25％B至41％B，7min内；检测：254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(18mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.18(d，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，4.68-4.61(m，2H)，3.99-3.94(s，3H)，3.86-3.85(m，1H)，2.94(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，1.98-1.71(m，5H)，1.69-1.51(m，6H)，1.40-1.29(m，2H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：426.2[M+H]+。
实例108.实例108-A和108-B的非对映异构体混合物。
实例108-A.N-((1s，4s)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和
实例108-B.N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例107的合成所描述的程序类似的程序制备N-(4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺，不同的是使用4-乙基环己烷-1-胺作为起始材料。将所得产物通过硅胶色谱法纯化(12∶1 DCM∶MeOH)，并得到N-((1s，4s)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺(90mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例108)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.88-13.72(m，1H)，8.21-8.15(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.47-7.35(m，1H)，7.27-7.17(m，2H)，4.52-4.02(m，2H)，3.77-3.71(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.29(s，3H)，3.14-3.08(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，1.81-1.61(m，4H)，1.60-1.35(m，5H)，1.33-0.97(m，5H)，0.96-0.76(m，4H)。LCMS(ESI)：440.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IC
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：Hex∶DCM(1∶1，10mM NH3·MeOH)∶MeOH＝50∶50
流速：18mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例108-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体，N-((1s，4s)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺(17.0mg)，并且保留时间为10.8min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.89-13.67(m，1H)，8.19(dd，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.27-7.16(m，2H)，4.54-4.43(m，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.87(s，3H)，3.74(s，1H)，3.12(d，1H)，2.78(d，1H)，1.73(d，3H)，1.59-1.40(m，7H)，1.35-1.16(m，5H)，0.84(t，3H)。LCMS(ESI)：440.2[M+H]+。
实例108-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体，N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺(40.0mg)，并且保留时间为14.7min。
实例108-B也按照以下程序合成(如下所示的步骤-1至-3)，然后将样品的保留时间与N-(4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺的外消旋样品对比(使用以下条件：柱：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50mm，3μm；流动相：(Hex∶DCM＝1∶1)(0.1％DEA)/MeOH，1/1 v/v；流速：1mL/min)，以确定化合物的手性。实例108-A的保留时间为1.47min并且实例108-B的保留时间为2.01min。
步骤-1. 1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯
将2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(1.45g，9.5mmol)，K3PO4(2.66g，12.5mmol)，和Pd(dppf)Cl2(918.0mg，1.2mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(中间体501，2g，6.3mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)和H2O(2.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在110℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，97/3v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.4g)。LCMS(ESI)：345.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将LiOH(293.0mg，12.2mmol)添加到1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-2，1.40g，4.1mmol)在THF(3.0mL)，MeOH(3.0mL)和H2O(3.0mL)中的搅拌混合物中。将溶液在25℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.0g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.42(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，4.29(s，2H)，3.88(s，3H)，3.27(s，1H)，2.96(s，1H)，2.58(m，1H)，1.89-1.86(m，2H)，1.54(s，2H)。LCMS(ESI)：331.1[M+H]+。
步骤-3.N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺(实例108-B)
将EDCI(86.2mg，0.5mmol)，HOBt(60.7mg，0.5mmol)，和(1r，4r)-4-乙基环己烷-1-胺盐酸盐(58.9mg，0.4mmol)添加到1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(步骤-3，99.0mg，0.3mmol)和DIPEA(0.16mL，0.9mmol)在DMF(1.50 mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤，并在减压下干燥，以获得呈固体的标题化合物(40mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)，8.21(s，1H)，7.65(d，1H)，7.43(s，1H)，7.28-7.18(m，2H)，4.51-4.06(m，2H)，3.88(s，3H)，3.49-3.38(m，1H)，3.23-2.99(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，1.86-1.65(m，6H)，1.62-1.38(m，2H)，1.29-1.00(m，5H)，0.99-0.77(m，5H)。LCMS(ESI)：440.2[M+H]+。
实例109.1-(5-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例101的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的使用是3-氯吡啶-4-基硼酸作为步骤-5中的起始材料。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：27％B至57％B，7min内；检测：254nm)，以获得标题化合物(10.2mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，8.74(s，1H)，8.58(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73-7.50(m，1H)，7.17(d，1H)，4.45(s，2H)，3.89-3.36(m，1H)，3.30(s，1H)，2.96-2.61(m，1H)，2.61-2.29(m，1H)，1.83-1.60(m，4H)，1.61-1.38(m，6H)，1.34-1.06(m，4H)，1.02-0.80(m，4H)。LCMS(ESI)：429.2[M+H]+。
实例110. 1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-溴-4-氯-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将NCS(195.4mg，1.46mmol)添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(250.0mg，1.22mmol)在MeCN(5.0mL)中的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌14h，然后将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(270mg)。LCMS(ESI)：239.0[M+H]+。
步骤-2. 5-溴-4-氯-1H-吡唑-3-甲酸
将NaOH(225.5mg，5.64mmol)添加到5-溴-4-氯-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，270.0mg，1.13mmol)在THF(1.0mL)，MeOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h，然后用HCl(6M)将溶液的pH调节至pH 3。通过过滤收集固体，以获得呈固体的标题化合物(200mg)。LCMS(ESI)：225.0[M+H]+。
步骤-3. 1-(5-溴-4-氯-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺：
将HATU(506.0mg，1.33mmol)，N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(中间体502，238.9mg，1.07mmol)和DIPEA(343.9mg，2.66mmol)添加到5-溴-4-氯-1H-吡唑-3-甲酸(步骤-2，200.0mg，0.89mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后用水(5mL)淬灭。然后将溶液用EtOAc萃取，并且然后将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(200mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：431.1[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-溴-4-氯-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将DHP(116.9mg，1.39mmol)和TsOH(15.9mg，0.09mmol)添加到1-(5-溴-4-氯-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，400.0mg，0.93mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h，然后将溶液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(380mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：426.2[M+H]+。
步骤-5. 1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(36.6mg，0.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(7.3mg，0.01mmol)和K2CO3(82.6mg，0.6mmol)添加到1-[5-溴-4-氯-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-环己基哌啶-4-甲酰胺(步骤-4，100.0mg，0.2mmol)在1，4-二噁烷(2.0mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌2h，然后将溶液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(80mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：544.3[M+H]+。
步骤-6. 1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺，和1-[4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺
将HCl(6M，1.0mL)添加到1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-环己基哌啶-4-甲酰胺(步骤-5，80.0mg，0.15mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌1h，然后将溶液浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(水(10mMNH4CO3)：MeCN，80/20至40/60 v/v)，以获得1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺，和1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺(3.2mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例110)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28-8.26(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.72-4.60(m，1H)，3.98(s，3H)，3.97-3.80(m，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.70-2.45(m，1H)，2.01-1.83(m，2H)，1.83-1.70(m，4H)，1.69-1.50(m，4H)，1.45-1.17(m，2H)，1.15-1.01(m，1H)，1.01-0.84(m，3H)。LCMS(ESI：)460.31[M+H]+。
使用非手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：XBridge制备型OBD C18柱
柱尺寸：19x 250mm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3)：MeCN
梯度：37％MeCN至45％MeCN
流速：25mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例110-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(6.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.5min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28-8.26(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，3.99(s，3H)，3.97-3.80(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.28-3.15(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，1.99-1.84(m，2H)，1.83-1.68(m，4H)，1.66-1.49(m，1H)，1.46-1.17(m，4H)，1.16-0.98(m，2H)，0.93(d，3H)。LCMS(ESI：)460.31[M+H]+。
实例110-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(6.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.8min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28-8.26(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.74-4.65(m，1H)，3.99(s，3H)，3.98-3.80(m，2H)，3.28-3.15(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.84-1.72(m，3H)，1.72-1.50(m，6H)，1.44-1.22(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI：)460.31[M+H]+。
实例111. 1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1：1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸
在0℃下将LiOH(821.70mg，19.56mmol)分批添加到1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(中间体517，步骤-2，3.14g，9.77mmol)和H2O(10.00mL)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在24℃下搅拌1h。用HCl(6M)将混合物酸化至pH 6。将水层用EtOAc萃取。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(2.6g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：308.1。
步骤-2.N-(4-甲基环己基)-1-[1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
将HATU(3.86g，10.15mmol)，4-甲基环己烷-1-胺(1.15g，10.16mmol)，和DIPEA(3.28g，25.38mmol)添加到1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸(步骤-1，2.60g，8.46mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过反相柱色谱法(MeCN/H2O(0.5％NH4HCO3)，10/90至60/40v/v)纯化，以获得标题化合物(2.1g)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：403.3[M+H]+。
步骤-3. 5-[4-[(4-甲基环己基)氨基甲酰基]哌啶-1-羰基]-2-(噁烷-2-基)吡唑-3-基硼酸
将Dtbpy(53.6mg，0.2mmol)，[Ir(COD)OMe]2(66.2mg，0.1mmol)，和B2Pin2(253.7mg，0.1mmol)添加到N-(4-甲基环己基)-1-[1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-2，402.0mg，0.99mmol)在MTBE(8mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后在减压下浓缩，以获得标题化合物，其为非对映异构体混合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：447.3[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将4-氯-6-甲氧基嘧啶(34mg，0.24mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)，和K3PO4(126mg，0.59mmol)添加到5-[4-[(4-甲基环己基)氨基甲酰基]哌啶-1-羰基]-2-(噁烷-2-基)吡唑-3-基硼酸(直接从步骤-3中使用)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中。将溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌3h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(90mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：511.3[M+H]+。
步骤-5. 1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2mL)添加到1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-4，90mg，0.18mmol)在DCM(2mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h，然后将溶液在减压下浓缩，以获得1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺，其为非对映异构体的混合物(实例111)。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IC
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.1％FA)/MeOH，1/1 v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例111-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(9.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为11.36min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.41(s，1H)，7.25(s，1H)，4.44(s，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.37(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.80(s，1H)，2.43-2.28(m，1H)，1.77-1.69(m，3H)，1.66-1.63(m，2H)，1.53(s，2H)，1.25-1.23(m，2H)，1.17-1.07(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)，0.85(d，3H)。LCMS(ESI)：427.4[M+H]+。
实例111-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.4mg)。第二洗脱非对映异构体的保留时间为16.17min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.38(s，1H)，7.62(d，1H)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，4.46(s，2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，1H)，3.02-3.15(m，1H)，2.92-2.73(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.72(s，2H)，1.51(s，4H)，1.47-1.40(m，4H)，1.25-1.23(m，3H)，0.89(d，3H)。LCMS(ESI)：427.4[M+H]+。
实例112. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将氢氧化锂(1.00g，41.75mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(中间体504，1.60g，4.0mmol)在THF(5.0mL)，MeOH(5.0mL)，和H2O(5.0mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后将溶液在真空下浓缩。使用HCl(1M)将溶液的pH调节至5，然后将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.3g)。LCMS(ESI)：386.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
将1-(3-氯苯基)甲胺(88.0mg，0.6mmol)，HATU(237.0mg，0.6mmol)，和DIPEA(0.27mL，1.6mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(步骤-1，200.0mg，0.52mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(200mg)。LCMS(ESI)：509.1[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
将5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(213.0mg，1.16mmol)，Pd(dppf)Cl2(85mg，0.12mmol)和K3PO4(369.0mg，1.27mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，295.0mg，0.58mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在80℃下在氮气下搅拌4h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(150mg)。LCMS(ESI)：572.2[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.0mL)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，150.0mg，0.26mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液将溶液的pH值调节至8。然后将溶液用DCM萃取并将有机层在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Atlantis HILIC OBD，19x150mm，5μm，10nm；流动相A：水(0.1％FA)；流动相B：MeCN；梯度：31％B至60％B，8min内；检测器：UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(54.9mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.90(s，1H)，8.47-8.39(m，1H)，8.35(s，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.29-7.20(m，2H)，7.16(s，1H)，4.45(bs，2H)，4.27(d，2H)，3.90(s，3H)，3.22(s，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.55(d，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)。LCMS(ESI)：488.1[M+H]+。
实例113.N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯
将2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(1.45g，9.5mmol)，K3PO4(2.66g，12.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(918mg，1.2mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(中间体501，2.00g，6.3mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在110℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后将溶液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，97/3v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.4g)。LCMS(ESI)：345.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将LiOH(293mg，12.2mmol)添加到1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.40g，4.07mmol)在THF(3mL)，MeOH(3mL)，和H2O(3mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌14h。然后将溶液用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.0g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.42(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，4.29(s，2H)，3.88(s，3H)，3.27(s，1H)，2.96(s，1H)，2.58(m，1H)，1.89-1.86(m，2H)，1.54(s，2H)。LCMS(ESI)：331.1[M+H]+。
步骤-3.N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
将4-(二氟甲基)环己烷-1-胺盐酸盐(14.6mg，0.08mmol)添加到1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(20.0mg，0.06mmol)和三乙基胺(25μL，0.18mmol)在THF(0.6mL)中的溶液中。将溶液在25℃下在氮气气氛下搅拌15min，然后添加(在DMF中50％，53μL，0.1mmol)。将溶液搅拌额外的2h，然后用水和EtOAc稀释。将有机层分离，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且然后在减压下浓缩。将残余物先通过硅胶柱色谱法(EtOAc/Hex，0/100至100/0 v/v)纯化，以获得N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺和N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例113)。
使用制备型HPLC分离标题化合物的混合物。
柱：沃特世CSH C18
柱尺寸：150x 19mm，5μm
梯度：水(0.1％FA)/MeCN(0.1％FA)，75/25至5/95 v/v
流速：30mL/min
检测(nm)：254nm
实例113-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.7mg)。
在以下QC条件下，第一洗脱非对映异构体的保留时间为1.45min。
LCMS(ESI)：462.7[M+H]+。
实例113-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(2.0mg)。
在以下QC条件下，第二洗脱非对映异构体的保留时间为1.47min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H)，7.29(br s，1H)，7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，5.87-5.50(m，2H)，4.73-4.46(m，2H)，4.12(br s，1H)，3.99(s，3H)，3.43-3.13(m，1H)，3.13-2.88(m，1H)，2.44(br s，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.91-1.69(m，9H)，1.67-1.59(m，2H)，1.50-1.37(m，3H)。LCMS(ESI)：462.7[M+H]+。
QC条件：
柱：沃特世Acquity UPLC CSH C18
柱尺寸：50x 2.1mm，1.8μm
梯度：MeCN(0.1％FA)/水(0.1％FA)，5/95至100/0
流速：0.8mL/min
实例114.实例114-A和114-B.1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将DHP(158.8mg，1.89mmol)和TsOH(10.8mg，0.06mmol)添加到1-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(250.0mg，0.63mmol，实例101，步骤1-3)在THF(10.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后将溶液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(230.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：481.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(142.0mg，0.83mmol)，Pd(dppf)Cl2(60.8mg，0.08mmol)和K3PO4(176.4mg，0.83mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-1，200.0mg，0.42mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中。将溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。然后将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(212mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：528.3[M+H]+。步骤-3.1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.0mL)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-2，236.0mg，0.45mmol)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：30％B至60％B，30min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺(72.0mg)，其为非对映异构体的混合物(实例114)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(d，1H)，7.24(d，1H)，7.07(d，1H)，4.71-4.42(m，2H)，3.92(s，3H)，3.87-3.46(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.69-2.38(m，1H)，1.86-1.44(m，10H)，1.41-1.10(m，3H)，1.08-0.86(m，3H)。LCMS(ESI)：444.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IF
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：(Hex/DCM，1/1 v/v，10mM NH3·MeOH)/EtOH(1/1 v/v)
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例114-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.3min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，8.27(d，1H)，7.64(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.61-4.14(m，2H)，3.87(s，3H)，3.54-3.34(m，1H)，3.25-3.06(m，1H)，2.94-2.64(m，1H)，2.46-2.29(m，1H)，1.83-1.41(m，8H)，1.39-0.96(m，5H)，0.91-0.84(m，3H)。LCMS(ESI)：444.2[M+H]+。
实例114-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(42.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为24.8min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.27(d，1H)，7.63(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.59-4.29(m，2H)，3.87(s，3H)，3.78-3.71(m，1H)，3.25-3.06(m，1H)，2.92-2.69(m，1H)，2.69-2.38(m，1H)，1.75-1.69(m，2H)，1.63-1.15(m，11H)，0.94-0.85(m，3H)。LCMS(ESI)：444.2[M+H]+。
实例115.(R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺和(S)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺的对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺：
将1-(3-氯苯基)乙烷-1-胺(中间体539，112mg，0.72mmol)，DIPEA(187mg，1.45mmol)，和HATU(220mg，0.58mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体509，186mg，0.48mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得溶液用水稀释，然后将有机物用DCM萃取。将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(240mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.1。
步骤-2. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺：
将Pd(dppf)Cl2(78mg，0.11mmol)，K3PO4(340mg，1.60mmol)和5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(200mg，1.07mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-1，280mg，0.53mmol)在二噁烷(4.00mL)，H2O(1mL)中的溶液中。将所得溶液在80℃下在N2气氛下搅拌12h。将所得溶液用水稀释并将有机物用DCM萃取。将有机层在真空下浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAC，1/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：586.2。
步骤-3.(R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺和(S)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺：
将TFA(2mL)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-2，120mg，0.21mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌3h。添加DIPEA，将混合物的pH调节至pH 8。将所得溶液在真空下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：AtlantisHILIC OBD，19x 150mm，5μm，10nm；流动相A：水(0.1％FA)；流动相B：MeCN；梯度：42％B至57％B，7min内；检测器：UV 220/254nm)，以获得(R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺和(S)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺(27.2mg)，其为对映异构体的固体混合物(实例115)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，8.31(d，，2H)，7.38-7.17(m，5H)，7.11(s，1H)，4.96-4.80(m，1H)，4.44(s，2H)，3.87(s，3H)，3.18(s，1H)，2.82(s，1H)，2.52(s，1H)，1.77(s，2H)，1.53(s，2H)，1.32(d，3H)。LCMS(ESI)：502.1[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该对映异构体的固体混合物。
柱：CHIRALPAK IC
柱尺寸：3x 25cm，5μm
流动相：MTBE(10mM NH3·MeOH)/MeOH，4/1 v/v
流速：50mL/min
检测器(nm)：220/254nm
实例115-A.获得呈固体的第一洗脱对映异构体(7.1mg)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为7.3min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.14-13.72(m，1H)，8.47-8.16(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.30-7.17(m，3H)，7.16-7.07(m，1H)，4.97-4.71(m，1H)，4.70-3.99(m，2H)，3.89(d，3H)，3.28-3.07(m，1H)，2.73(s，1H)，2.50(s，1H)，1.77(s，2H)，1.53(s，2H)，1.33(d，3H)。LCMS(ESI)：502.1[M+H]+。
实例115-B.获得呈固体的第二洗脱对映异构体(8.2mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.14-13.61(m，1H)，8.35(d，2H)，7.40-7.29(m，2H)，7.30-7.16(m，3H)，7.13(s，1H)，4.99-4.71(m，1H)，4.73-3.96(m，2H)，3.89(d，3H)，3.19(s，1H)，2.76(s，1H)，2.50(s，1H)，1.78(s，2H)，1.53(s，2H)，1.33(d，3H)。LCMS(ESI)：502.1[M+H]+。
实例117. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 3-[1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将EDCI(469mg，2.45mmol)和HOBT(330mg，2.45mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体509，630mg，1.63mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(364mg，1.96mmol)和DIPEA(843mg，6.52mmol)。将溶液在25℃下搅拌3h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的对映异构体混合物(600mg)。LCMS(ESI)：554.2[M+H]+。
步骤-2. 3-(1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-羧酰胺)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(步骤-1，392mg，2.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(153mg，0.2mmol)和K3PO4(666mg，3.1mmol)添加到3-[1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(580mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。将溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(430mg)，其为对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：617.3[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到3-[1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-2，430.0mg，0.70mmol)在DCM(2.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过C18反相柱色谱法(MeCN/H2O，1/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的对映异构体混合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：433.2[M+H]+
步骤-4. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将溴苯(81mg，0.5mmol)，Pd2(dba)3(31mg，0.03mmol)，XPhos(33mg，0.07mmol)和K3PO4(220mg，1.04mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，150mg，0.35mmol)在DMSO(3.0mL)中的混合物中。将溶液在120℃下在氮气气氛下搅拌3h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，然后将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：38％B至55％B，8min内；检测：220/254nm)，以获得标题化合物(15.7mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，8.35(s，1H)，8.15(d，1H)，7.24(s，1H)，7.20-7.10(m，3H)，6.63-6.55(m，1H)，6.54-6.48(m，2H)，4.53-4.30(m，3H)，3.90(s，3H)，3.53-3.41(m，1H)，3.36(s，1H)，3.30-3.18(m，2H)，3.08-2.96(m，1H)，2.77(s，1H)，2.45(s，1H)，2.27-2.07(m，1H)，1.95-1.82(m，1H)，1.75(s，2H)，1.56(s，2H)。LCMS(ESI)：509.3[M+H]+。
实例118. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(103.9mg，0.6mmol)和DIPEA(200.8mg，1.6mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体509，200.0mg，0.5mmol)和HATU(236.3mg，0.6mmol)在DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(290mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：535.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(98.7mg，0.50mmol)，Pd(dppf)Cl2(64.2mg，0.10mmol)和K3PO4(186.3mg，0.90mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-1，235.0mg，0.40mmol)在H2O(0.40mL)中的搅拌溶液中，并添加1，4-二噁烷(4.00mL)。将溶液在70℃下在N2气氛下搅拌14h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(100％EtOAc)纯化，以获得标题化合物(180mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：598.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将TFA(3.0mL)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-2，198.0mg，0.3mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：36％B至54％B，7min内；检测：220/254nm)，以获得1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(51.6mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例118)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.83-7.71(m，1H)，7.22(s，1H)，7.15-7.08(m，1H)，4.47-4.41(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.81(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.37-2.09(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.78-1.64(m，4H)，1.64-1.42(m，7H)。LCMS(ESI)：514.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该非对映异构体的固体混合物。
柱：手性ART纤维素-SB
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(2mM NH3·MEOH)/MeOH，9/1 v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例118-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(22.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.14min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.68-4.62(m，2H)，3.94(s，3H)，3.40-3.15(m，1H)，2.96-2.90(m，2H)，2.73-2.60(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，1.95-1.71(m，7H)，1.69-1.55(m，5H)。LCMS(ESI)：514.2[M+H]+。
实例118-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(5.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.65min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.77-4.50(m，2H)，3.94(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，3.40-2.80(m，2H)，2.53-2.47(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.88-1.61(m，5H)，1.51-1.13(m，4H)。LCMS(ESI)：514.2[M+H]+。
实例119. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(25.0mg，0.07mmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲胺(9.7mg，0.07mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，20.0mg，0.06mmol)和DIPEA(21.0mg，0.17mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得残余物过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge BEH130制备型C18 OBD柱，19x 150mm 5μm 13nm；流动相A：水(20mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；检测器，UV 254/210nm)，以获得呈固体的标题化合物(19.8mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.41-8.19(m，2H)，7.71(s，1H)，7.48(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.15(s，2H)，6.92-6.87(m，1H)，4.55(m，3H)，3.94(m，4H)，2.61(m，1H)，2.00-1.73(m，4H)，1.29(s，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例120. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-氯吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.7mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.94(m，1H)，8.59-8.46(m，2H)，8.36(m，1H)，7.95-7.84(m，1H)，7.36-7.20(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，4.76-4.42(m，1H)，4.36(m，2H)，4.14(s，1H)，3.99-3.80(m，3H)，3.28-3.10(m，1H)，3.02-2.78(m，1H)，2.78-2.56(m，1H)，2.00-1.69(m，2H)，1.69-1.42(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：489.35。
实例121. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺
将EDCI(35.5mg，0.19mmol)，HOBT(25.0mg，0.19mmol)，和2-甲基-1，3-二噁烷-5-胺(21.7mg，0.19mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，45.0mg，0.12mmol)和DIPEA(31.9mg，0.25mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法纯化(C18柱；流动相：在水中的MeCN，10％至95％梯度，20min内；检测器：UV 254nm)，以获得标题化合物(20.9mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，8.36(s，1H)，7.24(d，1H)，7.14(d，1H)，4.72(q，1H)，4.47(s，2H)，3.90-3.86(m，5H)，3.79-3.75(m，2H)，3.57(d，1H)，3.18-3.14(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.21(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：464.1。
实例122.N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲哚-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.47(d，1H)，7.34(d，1H)，7.22(d，1H)，7.15(s，2H)，7.09-7.00(m，1H)，6.40(dd，1H)，4.74-4.52(m，2H)，4.44(s，2H)，3.95(s，3H)，3.39-3.18(m，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.66-2.53(m，1H)，1.98-1.63(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：493.3。
实例123. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3，6-三氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2，3，6-三氟苯基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(16.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.35-7.18(m，1H)，7.15(s，2H)，7.06-6.92(m，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.50(s，2H)，3.96(s，3H)，3.31-3.25(m，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.64-2.49(m，1H)，1.95-1.61(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.35。
实例124. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(13.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.15(s，2H)，4.62(s，2H)，4.18(s，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，3H)，2.93(s，1H)，2.52(m，1H)，2.19(s，3H)，1.93-1.64(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：472.4。
实例125. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-氯-5-氟苯基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(15.9mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.56-7.35(m，1H)，7.21-6.96(m，4H)，4.64(s，3H)，4.45(s，1H)，3.95(s，3H)，2.97-2.87(m，1H)，2.74-2.56(m，1H)，1.98-1.64(m，4H)，1.32(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：506.3。
实例126. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，8.06(s，1H)，7.59(m，1H)，7.16(s，1H)，7.14(s，1H)，4.94-4.88(m，2H)，4.86-4.81(m，1H)，4.68(s，2H)，3.94(s，3H)，3.01-2.96(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)，1.98-1.94(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：512.1。
实例127. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-氟吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(m，1H)，8.25(s，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.14(s，2H)，4.64(s，2H)，4.47(s，2H)，3.94(s，3H)，2.96(s，1H)，2.65(s，1H)，1.94(s，2H)，1.76(m，2H)，1.31(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：473.35。
实例128. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氰基环丁基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-氨基环丁烷-1-甲腈盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.7mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.15(s，2H)，4.63(s，2H)，3.95(s，3H)，3.44-2.85(m，3H)，2.76-1.70(m，10H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：443.3。
实例129. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(14.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.56(m，1H)，7.14(m，2H)，4.55(s，1H)，4.45(s，3H)，3.94(s，3H)，2.99(s，1H)，2.74-2.48(m，1H)，2.08-1.67(m，4H)，1.30(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.3。
实例130. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(8.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82-8.73(m，1H)，8.25(s，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.15(s，2H)，4.68(s，2H)，4.64(s，2H)，3.94(s，3H)，2.99(s，1H)，2.77-2.65(m，1H)，1.97(s，2H)，1.81(d，1H)，1.75(d，1H)，1.31(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.40。
实例131. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-甲基吡啶-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(11.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.33-8.22(m，2H)，7.26(m，1H)，7.14(s，2H)，4.64(s，1H)，4.57(s，1H)，4.43(s，2H)，3.94(s，3H)，2.94(s，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.39(s，3H)，2.02-1.63(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：469.40。
实例132. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用异色满-4-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(18.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.33-7.22(m，3H)，7.17(s，2H)，7.13-7.05(m，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.90-4.79(m，1H)，4.79-4.68(m，1H)，4.65(s，2H)，3.97(s，3H)，4.01-3.83(m，2H)，3.39-3.18(m，1H)，2.94(s，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.00-1.63(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：496.40。
实例133. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1R，2S)-2-苯基环丙-1-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.3mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.35-7.10(m，7H)，4.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.29-3.07(m，1H)，3.14-2.77(m，2H)，2.61-2.46(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.97-1.66(m，4H)，1.34-1.12(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：480.3。
实例134. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-羟基环己基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(氨基甲基)环己烷-1-醇作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(18.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.66-4.62(m，2H)，3.94(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，3.23-3.18(m，2H)，2.96-2.92(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.02-1.27(m，14H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：476.45。
实例135. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4，4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(19.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.15(s，2H)，4.73-4.58(m，2H)，3.95(s，3H)，3.51-3.33(m，2H)，2.95(s，1H)，2.67-2.52(m，1H)，2.47-2.34(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，2.03-1.64(m，6H)，1.46(s，3H)，1.40(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：462.4。
实例136. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-甲基噁唑-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(18.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，1H)，7.13(s，1H)，6.84(d，1H)，4.63(s，2H)，4.38(d，2H)，3.94(s，3H)，3.00-2.87(m，1H)，2.62-2.51(m，H)，2.41(s，3H)，2.03-1.57(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：459.40。
实例137. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(22.6mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，8.00(d，1H)，7.61(d，1H)，7.23-7.03(m，3H)，6.78(d，1H)，6.65(d，1H)，4.83(s，2H)，4.66(s，2H)，3.94(s，3H)，2.97(s，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.09-1.86(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例138. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.4mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.76(s，2H)，8.25(s，1H)，7.15(s，2H)，4.65(s，2H)，4.58(s，2H)，3.94(s，3H)，3.00(s，2H)，2.74-2.63(m，1H)，1.97(s，2H)，1.86-1.69(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：490.3。
实例139. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(13.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.81(s，1H)，8.25(s，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.52(m，1H)，7.15(s，2H)，4.68(s，2H)，4.57(s，2H)，3.94(s，3H)，2.98(s，1H)，2.70(d，2H)，1.95(d，1H)，1.77(d，2H)，1.31(d，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.3。
实例140. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-氯吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51-8.40(m，1H)，8.25(s，1H)，7.90-7.76(m，1H)，7.43-7.27(m，2H)，7.15(s，1H)，4.61(s，2H)，3.94(s，3H)，3.37-3.23(m，3H)，2.98(s，1H)，2.70(s，1H)，1.96(s，2H)，1.84-1.69(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：489.3。
实例141. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(18.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.16(s，2H)，5.98(d，1H)，4.65(s，2H)，4.28(s，2H)，3.97(s，3H)，3.73(s，3H)，3.32(s，1H)，2.96(s，1H)，2.59(m，1H)，2.27(d，3H)，2.08-1.64(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：472.3。
实例142. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(4-氯苯氧基)丙-2-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(22.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.16(s，2H)，7.00-6.88(m，2H)，4.66-4.60(m，2H)，4.36-4.19(m，1H)，3.97(s，3H)，4.02-3.86(m，2H)，3.40-3.17(m，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.66-2.50(m，1H)，2.03-1.61(m，4H)，1.28(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：532.35。
实例143. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环己基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3，3-二氟环己烷-1-胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(19.7mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.67-4.62(m，2H)，3.97-3.86(m，4H)，2.93(s，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.25(s，1H)，2.05-1.48(m，10H)，1.35-1.16(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：482.40。
实例144. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(11.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.17-7.12(m，2H)，4.65(s，2H)，3.94(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，2.92(s，1H)，2.75-2.42(m，1H)，1.98-1.57(m，12H)，1.41-1.20(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：530.4。
实例145. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-甲氧基环丁基)甲胺作为起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(17.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.15(s，2H)，4.64(s，2H)，3.95(s，3H)，3.84-3.67(m，1H)，3.31-3.27(m，1H)3.26(s，3H)，3.21(d，2H)，3.06-2.88(m，1H)，2.67-2.47(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.15-1.99(m，1H)，1.96-1.69(m，4H)，1.69-1.49(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：462.3。
实例146. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(15.0mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.41-8.33(m，1H)，8.26(s，1H)，7.64-7.54(m，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.15(s，2H)，4.59(m，4H)，3.96(s，3H)，3.67(s，1H)，3.14-2.85(m，1H)，2.77-2.55(m，1H)，1.93(s，2H)，1.87-1.63(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：473.35。
实例147. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(二氟甲基)苯胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.84(s，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.16(s，1H)，7.14(s，1H)，4.69(s，2H)，3.94(s，3H)，3.00(s，1H)，2.80-2.68(m，2H)，1.99(s，2H)，1.83(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：490.40。
实例148. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二氟环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3，3-二氟环丁基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(23.3mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.14(s，2H)，4.64(s，2H)，3.94(s，3H)，3.28(s，1H)，2.93(s，1H)，2.66-2.49(m，4H)，2.34-2.24(m，4H)，2.01-1.69(m，2H)，1.31(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：468.35。
实例149. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，2-二氟-2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，2-二氟-2-苯基乙烷-1-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.8mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.57-7.38(m，5H)，7.12(s，2H)，4.59-4.54(m，2H)，3.96-3.82(m，5H)，3.26-3.22(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.60-2.48(m，1H)，1.85-1.54(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：504.3。
实例150. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3，5-三甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3，3，5-三甲基环己烷-1-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(21.7mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.15(s，2H)，4.66-4.60(m，2H)，4.04-3.92(m，4H)，3.43-3.17(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.10-0.60(m，20H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：488.4。
实例151. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-(二氟甲氧基)苯基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(5.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.18-7.00(m，4H)，6.99-6.55(m，1H)，4.65(s，2H)，4.35(s，2H)，3.94(s，3H)，3.35-3.20(m，1H)，2.94(s，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.00-1.71(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：520.4。
实例152.N-(苯并[d]噁唑-6-基甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用苯并[d]噁唑-6-基甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(8.1mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.71(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.15(s，2H)，4.69(s，2H)，4.53(s，2H)，4.29(s，1H)，3.96(s，3H)，2.96(s，1H)，2.75-2.52(m，1H)，2.05-1.63(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：495.40。
实例153.(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(R)-1-(3-氟苯基)乙烷-1-胺作为起始材料。将所得产物纯化(使用以下条件：柱：沃特世CSH C 18，100x 19mm，5μm；流动相：A：0.1％在水中的甲酸；流动相：B：0.1％在MeCN中的甲酸；流速：30mL/min；梯度：20％B至95％B，8.5min内)，以获得呈固体的标题化合物(4.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.13(s，2H)，7.11(br s，1H)，7.04(br d，1H)，6.98-6.92(m，1H)，5.01-4.93(m，1H)，4.71-4.47(m，2H)，3.94(s，3H)，3.05-2.81(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，1.98-1.82(m，2H)，1.81-1.65(m，2H)，1.44(d，3H)。LCMS(ESI)：486.18[M+H]+。
实例154.N-(5-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-氯-2-氟苯基)甲胺作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(4.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.18-7.06(m，3H)，4.70-4.54(m，2H)，4.39(s，2H)，3.94(s，3H)，3.78(s，1H)，3.02-2.83(m，1H)，2.60(s，1H)，1.98-1.83(m，2H)，1.81-1.67(m，2H)。LCMS(ESI)：506.10[M+H]+。
实例155. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3-二氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2，3-二氟苯基)甲胺作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(5.4mg)。LCMS(ESI)：490.14[M+H]+。
实例156.N-(3-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-氯-2-氟苯基)甲胺作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(6.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.39(t，1H)，7.28(t，1H)，7.18-7.10(m，3H)，4.65(br s，2H)，4.45(s，2H)，3.96(s，3H)，3.03-2.86(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，1.97-1.84(m，2H)，1.76(br d，2H)。LCMS(ESI)：506.10[M+H]+。
实例157. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-氟苯基)甲胺作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(6.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.14(s，2H)，7.09(d，1H)，7.03-6.94(m，2H)，4.75-4.53(m，2H)，4.37(s，2H)，3.94(s，3H)，3.02-2.83(m，1H)，2.60(br s，1H)，1.98-1.84(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)。LCMS(ESI)：472.19[M+H]+。
实例158. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲胺作为起始材料，以获得标题化合物(4.0mg)，其为对映异构体的固体。LCMS(ESI)：460.19[M+H]+。
实例159.N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4.基硼酸(514.0mg，3.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(361.0mg，0.5mmol)，和K3PO4(1.59g，7.5mmol)添加到1-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(中间体504，1.0g，2.5mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。将溶液在80℃下在N2气氛下搅拌2h。然后将溶液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.06g)。LCMS(ESI)：447.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将LiOH(342.0mg，14.3mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，1.06g，2.4mmol)在THF(4.0mL)，MeOH(4.0mL)，和H2O(4.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，然后用AcOH将溶液的pH调节至pH 6。将所得混合物在真空下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(940mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：433.2。
步骤-3.N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
将1-(3-氯苯基)甲胺(49.1mg，0.3mmol)，HATU(131.9mg，0.3mmol)和DIPEA(89.7mg，0.7mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(步骤-2，100.0mg，0.2mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌4h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在真空下浓缩，并然后将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，
以获得呈油状物的标题化合物(55mg)。LCMS(ESI)：556.2[M+H]+。
步骤-4.N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.0mL)添加到N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，55.0mg，0.1mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，并且然后用DIPEA将溶液的pH调节至pH 8。然后将溶液在真空下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：33％B至50％B，7min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(2.9mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.09-13.90(m，1H)，8.54-8.37(m，1H)，8.27(d，1H)，7.39-7.25(m，4H)，7.22-7.17(m，1H)，7.04(d，1H)，4.46(s，2H)，4.27(d，2H)，3.87(s，3H)，2.93-2.68(m，1H)，2.51(d，1H)，1.81(s，2H)，1.56(s，2H)，1.23(s，1H)。LCMS(ESI)：472.2[M+H]+。
实例160.(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3r，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-((3-氯苄基)氨基甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将HATU(536.1mg，1.41mmol)和8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(300.0mg，1.18mmol)添加到1-(3-氯苯基)甲胺(183.0mg，1.29mmol)和DIPEA(455.6mg，3.53mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(440.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS：ESI[M+H]+：379.2。
步骤-2.N-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将TFA(1.00mL)添加到3-[[(3-氯苯基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(步骤-1，440.0mg，1.16mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以获得标题化合物(300.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS：ESI[M+H]+：279.1。
步骤-3. 8-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(491.0mg，1.29mmol)和5-溴-1H-吡唑-3-甲酸(205.5mg，1.08mmol)添加到N-[(3-氯苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-2，300.0mg，1.08mmol)和DIPEA(417.2mg，3.23mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(350.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS：ESI[M+H]+：451.2
步骤-4. 8-(5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将DHP(130.3mg，1.55mmol)添加到8-(5-溴-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-3，350.0mg，0.78mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(240.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS：ESI[M+H]+：535.3。
步骤-5.N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将K2CO3(185.7mg，1.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(32.8mg，0.05mmol)添加到8-[5-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-4，240.0mg，0.45mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(114.8mg，0.67mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1 v/v)纯化，以获得标题化合物(200.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS：ESI[M+H]+：582.1。
步骤-6.(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3r，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将TFA(1.00mL)添加到N-[(3-氯苯基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-5，180.0mg，0.31mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XSelect CSH制备型C18OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：37B至48B，8min内；检测器，UV 254nm)，以获得标题化合物(48.5mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物(实例160)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.36(m，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.39-7.25(m，4H)，7.22-7.16(m，2H)，5.01-4.92(m，1H)，4.72(s，1H)，4.25(d，2H)，3.88(s，3H)，2.97-2.86(m，1H)，2.04-1.65(m，9H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：498.1。
实例160-A.(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
在25℃下将5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体507，59.8mg，0.3mmol)，EDCI(48.3mg，0.3mmol)，和HOBt(34.1mg，0.3mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液搅拌40min，然后(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(中间体519，58.5mg，0.2mmol)和DIPEA(0.18mL，1.1mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XselectCSH OBD，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：36％B至55％B，8min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(20mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.43-7.06(m，6H)，5.51-4.92(m，2H)，4.35(s，2H)，3.94(s，3H)，3.08-2.94(m，1H)，2.24-1.99(m，4H)，1.97-1.75(m，4H)。LCMS(ESI)：498.20[M+H]+。
实例160-B.(1R，3r，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例160-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1R，3r，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸作为步骤-1中的起始材料。获得呈固体的标题化合物(4.7mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.40(t，1H)，8.28(d，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.26-7.18(m，1H)，7.13(d，1H)，4.89(s，1H)，4.61(s，1H)，4.30(d，2H)，3.87(s，3H)，2.61(s，1H)，2.25-2.04(m，4H)，1.83(s，2H)，1.75(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：498.3。
实例161.N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例104的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-氯苯基)-N-甲基甲胺作为步骤-3中的起始材料。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：37％B至50％B，7min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(8.2mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.12-13.87(m，1H)，8.28(d，1H)，7.50-7.22(m，4H)，7.15(d，1H)，7.11-6.96(m，1H)，4.70(s，1H)，4.51(s，3H)，4.11(s，1H)，3.87(s，3H)，3.02(s，3H)，2.79(s，1H)，2.73(s，1H)，1.90-1.42(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：486.3。
实例162. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(三氟甲基)环戊基)哌啶-4-甲酰胺
将草酰二氯(41mg，0.33mmol)和DMF(1滴)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，20.0mg，0.06mmol)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在30℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在氯仿(1.0mL)中。将1-(三氟甲基)环戊-1-胺盐酸盐(21mg，0.11mmol)，DIPEA(29.0μL，0.17mmol)和DMAP(6.7mg，0.06mmol)在氯仿(1.0mL)中的溶液添加到上述反应混合物中。将所得混合物在50℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩并将残余物溶解在DMF(1.0mL)中，过滤。通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge BEH130制备型C18OBD柱，19x150mm5μm 13nm；流动相A：水(20mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；检测器，UV 254/210nm)，得到呈固体的标题化合物(1.6mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：500.51。
实例163. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1，4-二甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(10.4mg，0.03mmol)和1，4-二甲基环己烷-1-胺(17.4mg，0.14mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，10.0mg，0.03mmol)和DIPEA(10.6mg，0.08mmol)在DMF(274μL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌18h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：沃特世CSH C18柱，19x 100mm，5μm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：MeCN(0.1％甲酸)；检测器：沃特世2489双波长UV检测器；流速：30mL/min)，以获得标题化合物(9.6mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.14(s，3H)，4.62-4.71(m，1H)，3.95(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，2.78-3.04(m，1H)，2.46-2.68(m，1H)，2.26(br d，2H)，1.64-1.96(m，5H)，1.51(br d，2H)，1.20-1.38(m，7H)，1.12(br t，2H)，0.90(br d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：474.3。
实例164. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺作为起始材料。将溶液用水和EtOAc稀释，然后将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(8.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.38(d，2H)，7.24(d，2H)，7.15(s，2H)，4.61-4.73(m，1H)，4.40(s，2H)，3.96(s，3H)，3.33-3.37(m，2H)，2.88-3.03(m，1H)，2.61(s，1H)，1.84-2.00(m，2H)，1.69-1.83(m，2H)。LCMS(ESI)：538.15[M+H]+。
实例165.N-(双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例104的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用双环[3.2.1]辛烷-8-胺作为步骤-3中的起始材料。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18，20x 250mm，5μm 12nm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：44％B至74％B，7min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得标题化合物(10.3mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.11(d，1H)，4.76-4.47(m，3H)，3.95(s，3H)，3.79-3.75(m，1H)，2.96(s，1H)，2.84-2.69(m，1H)，2.16(s，2H)，1.99-1.55(m，12H)，1.50-1.41(m，1H)，1.36-1.23(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：456.2。
实例166.N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-(5-溴-1H-1，2，4-三唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
将EDCI(460.2mg，2.4mmol)和HOBt(324.3mg，2.4mmol)添加到5-溴-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸(384.0mg，2.0mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中，然后将溶液在25℃下搅拌20min。然后添加哌啶-4-甲酸乙酯(377.4mg，2.4mmol)和DIPEA(1.05mL，6.0mmol)，并将溶液在25℃下搅拌14h。将溶液浓缩，然后将残余物通过制备型HPLC(条件？？)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(400mg)。LCMS(ESI)：331.0[M+H]+。
步骤-2. 1-(5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸酯
在0℃下将SEMCl(184.3mg，1.1mmol)和K2CO3(152.7mg，1.1mmol)添加到1-(5-溴-1H-1，2，4-三唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(步骤-1，305.0mg，0.9mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在0℃下搅拌3h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩，以获得标题化合物(250mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：461.1[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸酯
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(170.4mg，0.99mmol)，Pd(dppf)Cl2(72.9mg，0.1mmol)，和K3PO4(211.61mg，0.997mmol)添加到1-(5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(直接从步骤-2中使用)在1，4-二噁烷(5.00mL)和H2O(0.50mL)中的溶液中。将溶液在80℃下在N2气氛下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，4/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(110mg)。LCMS(ESI)：508.2[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将LiOH(18.2mg，0.4mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸乙酯(步骤-4，110.0mg，0.2mmol)在THF(1.5mL)，H2O(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后用HCl(6M)将pH调节至pH 3。将水层用EtOAc萃取，然后将有机层浓缩以获得标题化合物(100mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：480.2[M+H]+。
步骤-5.N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
将HATU(95.1mg，0.3mmol)，1-(3-氯苯基)甲胺(35.4mg，0.3mmol)和DIPEA(80.9mg，0.6mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(直接从步骤-4使用)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩，以获得标题化合物(120mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：603.2[M+H]+。
步骤-6.N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
将TFA(1.0mL)添加到N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺(直接从步骤-5使用)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型C18OBD，30x50mm，5μm，13nm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeOH；流速：25mL/min；梯度：46％B至69％B，7min内；检测：254nm)，以获得呈固体的标题化合物(32.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23-8.16(m，1H)，7.41(d，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.33-7.18(m，2H)，4.95-4.85(m，1H)，4.70(d，1H)，4.37(s，2H)，3.95(s，3H)，3.37-3.25(m，1H)，3.00(t，1H)，2.76-2.51(m，1H)，2.05-1.66(m，4H)。LCMS(ESI)：473.1[M+H]+。
实例167. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例163的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(氨基甲基)吲哚啉-2-酮作为起始材料。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge BEH130制备型C18 OBD柱，19x 150mm；5μm 13nm；流动相A：水(20mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；检测器，UV 210/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(8.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.24-7.11(m，4H)，6.95-6.81(m，1H)，4.66-4.60(m，2H)，4.39-4.30(m，2H)，3.97(s，3H)，3.65-3.35(m，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.63-2.57(m，1H)，1.93-1.54(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：509.3。
实例168.N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(12.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，8.17(d，1H)，7.95(d，1H)，7.40(d，1H)，7.16(s，2H)，6.48(d，1H)，4.66(s，2H)，4.49(s，2H)，3.96(s，3H)，3.24(s，1H)，3.00(s，1H)，2.68-2.52(m，1H)，1.98-1.78(m，4H)。LCMS(ESI)：494.3[M+H]+。
实例169.实例169-A和实例169-B的非对映异构体混合物
实例169-A.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例169-B.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 7-(((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在0℃下将HATU(447.0mg，1.18mmol)和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(226.0mg，1.23mmol，CAS#：1408075-09-1，Enamine公司)添加到4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(300.0mg，1.18mmol)和DIPEA(0.62mL，3.53mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc、水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用60-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(494.0mg)，其含有残余溶剂。LCMS(ESI)：[M+Na]+：443.4。
步骤-2.N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到7-(((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(步骤-1，494.0mg，1.18mmol)在DCM(5.00mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌8h。将反应混合物在减压下浓缩并通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，0-20％MeCN/水(0.1％甲酸))，以获得标题化合物(534.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物，含有残余溶剂。LCMS(ESI)：[M+H]+：322.3。
步骤-3. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(103.0mg，0.27mmol)和N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，164.0mg，0.36mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(0.19mL，1.09mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用70-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得标题化合物(153.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：670.6。
步骤-4.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-4，89.0mg，0.13mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(62.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例169)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，1H)，7.27(br d，1H)，7.10(br s，1H)，4.89-4.95(m，1H)，4.39-4.71(m，1H)，3.93(s，4H)，2.91(br d，1H)，2.21-2.61(m，1H)，1.56-2.01(m，10H)，1.14-1.40(m，2H)，0.81-1.10(m，2H)，0.73(br s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：540.2。
将非对映异构体的固体混合物(80.0mg)使用手性制备型HPLC分离。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(8mM NH3·MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持15min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例169-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(26.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.59min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.09-13.85(m，1H)，8.29-8.23(m，1H)，7.82(s，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，5.70(s，1H)，4.56-4.49(m，1H)，3.91-3.76(m，4H)，2.86-2.70(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.83-1.72(m，5H)，1.56-1.46(m，5H)，1.30-0.43(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：540.2。
实例169-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(28.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.06min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.27(d，1H)，7.82(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，5.71(s，1H)，4.44(br s，1H)，3.91-3.80(m，4H)，3.38-3.33(m，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.21(s，1H)，1.83-1.71(m，5H)，1.56-1.46(m，5H)，1.29-1.00(m，1H)，0.99-0.80(m，2H)，0.78-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：540.2。
实例169-B.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的替代合成方法
将HOBt(2.44g，18.03mmol)和EDCI(3.46g，18.00mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，4.50g，12.02mmol)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(3.17g，14.42mmol，CAS#：2137056-98-3，Enamine公司)和DIPEA(7.77g，60.10mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层减压浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：5％B至40％B，30min内；流速：40mL/min；检测器，UV 220/254nm)，以获得标题化合物(4.91g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18-13.81(m，1H)，8.23(d，1H)，7.81(d，1H)，7.30(d，1H)，7.02(br s，1H)，5.69(s，1H)，4.64-4.32(m，1H)，3.87-3.84(m，4H)，3.36-3.34(m，1H)，2.90-2.75(m，1H)，2.27-2.08(m，1H)，1.79-1.70(m，5H)，1.56-1.45(m，5H)，1.25-0。80(m，2H)，0.68-0.44(m，3H)。LCMS(ESI)：540.45[M+H]+。
实例169-B.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的替代合成方法
步骤-1. 4-苄基-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷
在N2保护下在5℃下，将THF(30.00L)添加到配备有搅拌器、加料漏斗和温度计的50.0L烧瓶中。在5℃下将(4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲醇(3.00kg，12.90mol)添加到烧瓶中。在5℃下将咪唑(2.21kg，32.40mol)添加到烧瓶中。在5℃下将叔丁基-氯-二苯基-硅烷(4.28kg，15.60mol)添加到烧瓶中。将反应混合物在5℃至25℃下在N2下搅拌12h。将反应混合物倒入H2O(10.00L)中，用乙酸乙酯(10.00L x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(5.50kg)并且将其直接用于下一步骤。
步骤-2. 7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在N2保护下在20℃至30℃下，将MeOH(20.00L)添加到配备有搅拌器、加料漏斗和温度计的50.0L烧瓶中。在20℃至30℃下将4-苄基-7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷(步骤-1，1.00kg，2.13mol)一次性添加到烧瓶中，并且在20℃至30℃下在N2下将Pd/C(100.00g，213.00mmol，10.0％纯度)分几份添加到烧瓶中。在20℃至30℃下在N2下，将HCOOH(1.02kg，21.30mol)添加到烧瓶中。将混合物在50℃至55℃下搅拌1h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH(5.00L x 2)洗涤。用NaHCO3溶液(10.00L)将混合物调节至pH 7至8并用乙酸乙酯(10.0L x 2)萃取，将合并的有机层用盐水(10.0L x 2)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到1.30kg的残余物。在20℃至30℃下将THF(6.50L)和H2O(3.90L)添加到具有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球等的50.0L夹套烧瓶中。在20℃至30℃下将残余物(1.30kg)一次性添加到烧瓶中，并在20℃至30℃下将NaHCO3(447.00g，5.32mol)添加到烧瓶中。在10至20℃下将Boc2O(697.00g，3.19mol)逐滴添加到烧瓶中。将混合物在20至30℃下搅拌1.5h。将H2O(10.0L)添加到反应混合物中并用MTBE(10.0L x 2)萃取，将合并的有机层用盐水(10.0L x2)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(810.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，4H)，7.29-7.45(m，6H)，4.03(d，1H)，3.51(d，2H)，2.90(t，1H)，1.98-2.07(m，1H)，1.72-1.75(m，2H)，1.48(s，9H)，1.26-1.29(m，2H)，1.08(s，9H)，1.00-1.06(m，1H)，0.83-0.99(m，1H)，0.50-0.52(m，1H)，0.39-0.40(m，1H)。LCMS：380.1[M+H]+。
步骤-3. 7-(羟基甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在N2保护下在20℃下，将THF(24.00L)添加到具有搅拌器、加料漏斗和温度计的50.0L烧瓶中。在20℃下将7-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(步骤-2，3.10kg，6.46mol)一次性添加到烧瓶中。在20℃下将TBAF(1.00M，6.46L)添加到烧瓶中并将所得混合物在20℃下搅拌2h。将混合物倒入H2O(10.00L)中，用乙酸乙酯(10.00L x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.45kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(t，1H)，3.83-3.86(m，1H)，3.21-3.24(m，2H)，1.75-1.99(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.39(t，1H)，1.18(s，9H)，1.00-1.06(m，1H)，0.99-1.04(m，2H)，0.76-0.78(m，1H)，0.37-0.38(m，1H)，0.33-0.35(m，1H)。
步骤-4. 4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
五批平行进行。在10℃下将MeCN(1.10L)和H2O(1.10L)添加到具有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球的5.00L夹套烧瓶中。在10℃下将7-(羟基甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(步骤-3，284.00g，1.18mol)添加到烧瓶中。在10℃下将TEMPO(74.00g，470.00mmol)一次性添加到烧瓶中，并且在10℃下在N2下，将PhI(OAc)2(947.00g，2.94mol)分十份缓慢添加到反应中。将混合物在25℃下在N2下搅拌12h。将五批合并，并将反应混合物缓慢添加到饱和Na2SO3溶液(8.00L)中并在20℃下搅拌0.5h。然后添加饱和K2CO3溶液并调节至pH＝11。将混合物用石油醚(3.00L x 2)萃取并将1N HCl(约20.0L)添加到水溶液中并调节至pH＝3。将混合物用DCM(5.00L x 3)萃取并将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物从(庚烷，2.00L，20℃)中结晶，并将混合物过滤，并将滤饼用庚烷(300mL x 2)洗涤。收集残余物并在真空中浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.40kg，4.47mol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.2(brs，1H)，3.81(d，1H)，2.91(t，1H)，2.60(t，1H)，1.75-1.78(m，2H)，1.23-1.26(m，10H)，0.81-0.82(m，1H)，0.51-0.79(m，1H)，.0.47-0.49(m，2H)。LCMS：156.6[M-100]+。
步骤-5. 7-(((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
四批平行进行。将DCM(3.20L)添加到配备有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球的5.00L夹套烧瓶中。在0℃下将4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-4，317.00g，1.24mol)添加到烧瓶中。在0℃下将DIPEA(321.00g，2.48mol)，EDCI(297.00g，1.55mol)，和HOBt(209.00g，1.55mol)添加到烧瓶中。在0℃下将(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(239.00g，1.30mol)添加到烧瓶中，并将所得混合物用N2吹扫3次。将反应混合物在0℃至25℃下在N2下搅拌2h。将四批合并，并将反应倒入H2O(10.00L)中，用乙酸乙酯(10.0L x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/2 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.55kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，1H)，5.77(s，1H)，3.80-3.88(m，2H)，2.78-2.88(m，1H)，2.70-2.70(m，1H)，2.70-1.75(t，1H)，1.73-1.74(m，4H)，1.48-1.55(m，6H)，1.43(s，9H)，1.18-1.19(m，1H)，0.80-0.81(m，1H)，0.79-0.81(m，1H)，0.46-0.48(m，2H)。
步骤-6.N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺盐酸盐
在N2保护下将乙酸乙酯(10.00L)添加到配备有搅拌器、加料漏斗和温度计的30.0L烧瓶中。在0℃下将7-(((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(步骤-5，1.50kg，3.57mol)添加到烧瓶中。将反应混合物用N2吹扫3次。在0℃下将HCl/二噁烷(4.00M，2.50L)添加到烧瓶中。将反应在0℃至20℃下在N2下搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩以获得呈固体的标题化合物(1.40kg)，并且直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，2H)，7.94(d，1H)，5.37(brs，1H)，3.81(s，1H)，3.42-3.44(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.51-2.64(m，1H)，2.10-2.13(m，1H)，1.78-1.83(s，6H)，1.74-1.78(m，4H)，1.49(d，1H)，1.03-1.05(m，2H)，0.70-0.73(m，2H)。
步骤-7. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
四批平行进行。在0℃下将DMF(3.00L)添加到配备有顶置式搅拌器、加料漏斗和温度计、N2气球的5.00L夹套烧瓶中。在0℃下将N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺盐酸盐(步骤-6，317.00g，863.00mmol)添加到烧瓶中。在0℃下将DIPEA(502.00g，3.88mol)，EDCI(298.00g，1.55mol)，和HOBt(209.00g，1.55mol)添加到烧瓶中。将反应混合物在0℃下搅拌并用N2吹扫。在0℃下将5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506，370.00g，1.04mol)添加到烧瓶中并将所得混合物在0℃至30℃下在N2下搅拌12h。将四批合并，并将反应混合物倒入H2O(10.00L)中，用乙酸乙酯(10.00L x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/2 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.50kg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，1H)，7.86(s，1H)，7.33(d，1H)，7.08(s，1H)，5.81-5.80(m，1H)，5.49(d，1H)，3.93(s，3H)，3.92-3.89(m，1H)，3.63-3.61(m，2H)，2.98-2.96(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.85-1.25(m，11H)，1.23(t，3H)，1.23-0.64(m，6H)，0.00(s，9H)。LCMS：670.2[M+1]+。
步骤-8. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
三批平行进行。在N2保护下在20℃下，将DCM(500.00mL)添加到配备有搅拌器、加料漏斗和温度计的10L烧瓶中。在20℃下在N2下，将4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-7，500g，747mmol，1.00当量)添加到烧瓶中。在20℃下将TFA(1.28kg，11.20mol)添加到烧瓶中。将反应混合物在20℃至25℃下在N2下搅拌2h。将三批合并，并将反应混合物倒入NaHCO3(10.00L)中，用乙酸乙酯(10.0L x 2)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将所得1.20kg残余物溶解在甲醇(3.00L)中，并在5℃至10℃下缓慢逐滴添加NH3.H2O(1.00L)，并将混合物搅拌1h。将混合物倒入饱和NaCl(2.00L)溶液中，用乙酸乙酯(4.00L x 2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物从(MTBE，2.00L，25℃)中结晶，将混合物过滤并将滤饼用MTBE(300mL x 2)洗涤。收集滤饼并在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(970.00g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.0(brs，1H)，8.27(s，1H)，7.81(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.37-4.34(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，1H)2.79(s，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.79-1.50(m，11H)，1.08-0.98(m，3H)，0.89-0.65(m，2H)。LCMS：540.1[M+1]+。
步骤-9.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例169-B)
将4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-8，1.15kg，2.13mol)使用制备型SFC分离。
仪器：沃特世SFC制备型350
柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm x 50mm，10μm)
流动相A：CO2
流动相B：EtOH
梯度：B 55％
流速：200mL/min
背压：100巴
柱温：35℃
波长：220nm
循环时间：约12.2min
样品制备：将1150g化合物溶解在4700ml乙醇中
注射：每次注射15mL
实例169-B.获得呈固体的标题化合物(411.00g)。它的保留时间为21.69min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.0(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.82(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，5.68(s，1H)，4.47-4.34(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，1H)2.79(s，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.78-1.50(m，11H)，1.08-0.98(m，3H)，0.89-0.65(m，2H)。LCMS：540.1[M+1]+。
实例170-A.(1R，3S，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HOBt(151.6mg，1.12mmol)，EDCI(215.1mg，1.12mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(164.4mg，0.90mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，280.0mg，0.75mmol)和DIPEA(483.3mg，3.74mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：40mL/min；梯度：25B至35B，20min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(242.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.28(d，1H)，7.76(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，1H)，5.70(s，1H)，5.00-4.54(m，2H)，3.88(s，3H)，3.84-3.77(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2.10-1.41(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：540.2。
替代方法：实例170-A和实例170-B.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例170-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇作为步骤-5中的起始材料。
标题化合物的两种非对映异构体使用制备型HPLC分离。
柱：XBridge制备型OBD C18柱
柱尺寸：30x 150mm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3)∶MeCN＝81∶19至51∶49，持续7min
流速：60mL/min
检测：254nm
实例170-B.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.15min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.28(s，1H)，7.77(d，1H)，7.32(d，1H)，7.13(s，1H)，5.74(s，1H)，5.40-5.02(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，3.87(s，3H)，3.57-3.34(m，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.12-1.37(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：540.3。
实例170-A.(1R，3S，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.73min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.28(d，1H)，7.76(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，1H)，5.70(s，1H)，5.00-4.54(m，2H)，3.88(s，3H)，3.84-3.77(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2.14-1.97(m，2H)，1.95-1.72(m，8H)，1.71-1.58(m，2H)，1.58-1.35(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：540.3。
实例171. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯
将HATU(38.0mg，0.10mmol)和4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(12.7mg，0.08mmol)添加到5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体510，20.0mg，0.08mmol)和DIPEA(31.0mg，0.24mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-甲酸
/>
将LiOH(9.6mg，0.40mmol)在水(0.50mL)中的溶液添加到1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-甲酸甲酯(如来自步骤-1)在MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺
将HATU(38.0mg，0.10mmol)和(3-氯苯基)甲胺(15.0mg，0.10mmol)添加到1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-羟基哌啶-4-甲酸(如来自步骤-2)和DIPEA(31.0mg，0.24mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物过滤。然后将滤液通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Sunfire制备型C18OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；检测器，UV 210/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(21.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.34-7.00(m，6H)，4.58-4.53(m，2H)，4.38(s，2H)，3.94(s，3H)，3.59-3.55(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)，2.15-2.11(m，2H)，1.81-1.54(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：504.3。
实例172. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例171的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐作为步骤-1中的起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(9.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29-8.25(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.45-4.29(m，2H)，4.16-4.01(m，1H)，3.94(s，3H)，3.41-3.37(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，2.04-1.74(m，4H)，1.29(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：502.4。
实例173. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例171的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐作为步骤-1中的起始材料，并且在1，4-二噁烷中的4M HCl被替换为步骤-2中的试剂。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(10.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35-8.20(m，1H)，7.34-7.19(m，4H)，7.13(s，1H)，7.07(s，1H)，4.43-4.28(m，3H)，4.26-4.22(m，1H)，3.94(s，3H)，3.72-3.35(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.29-2.14(m，1H)，2.11-1.89(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.90-0.84(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：502.3。
实例174. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 4-((3-氯苄基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将HATU(64.6mg，0.17mmol)和(3-氯苯基)甲胺(20.0mg，0.14mmol)添加到1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸钾(40.0mg，0.14mmol)和DIPEA(54.3mg，0.42mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2.N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺
将4M HCl在1，4-二噁烷(1.00mL)中的溶液添加到来自步骤-1的4-((3-氯苄基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯中并将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺
将HATU(64.6mg，0.17mmol)和N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺(如来自步骤-2)添加到5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体510，30.0mg，0.11mmol)和DIPEA(90.5mg，0.70mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物过滤。然后将滤液通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Sunfire制备型C18OBD柱，19 x 150mm 5μm10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；检测器，UV210/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(7.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.32-7.16(m，3H)，7.10(s，1H)，4.79(s，1H)，4.63(s，1H)，4.39(s，2H)，3.94(s，3H)，3.53(s，1H)，3.20(s，1H)，2.27(s，1H)，2.17(s，1H)，1.99(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：506.3。
实例175. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环戊基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3，3-二氟环戊-1-胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(24.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.25-7.14(s，2H)，4.81-4.18(m，3H)，3.95(s，3H)，3.14-2.83(m，1H)，2.62-2.40(m，2H)，2.39-1.48(m，10H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：468.3。
实例176. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-甲基吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(4.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44-8.36(m，1H)，8.28(s，1H)，7.82(d，1H)，7.40(d，1H)，7.17(s，2H)，4.80-4.57(m，2H)，4.51(s，2H)，3.97(s，3H)，3.79-3.47(m，1H)，3.18-2.79(m，1H)，2.78-2.56(m，1H)，2.40(s，3H)，1.96(s，2H)，1.87-1.64(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：469.15。
实例177. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-氟哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例171的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-氟哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐作为步骤-1中的起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(4.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30-8.17(m，1H)，7.32-7.02(m，6H)，5.27-4.96(m，2H)，4.80-4.47(m，1H)，4.40(s，2H)，3.94(s，3H)，3.65-3.44(m，1H)，3.21-2.74(m，2H)，2.24-2.04(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：506.3。
实例178. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟-l5-甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例163的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(6-(三氟-15-甲基)吡啶-3-基)甲胺作为起始材料。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Sunfire制备型C18 OBD柱，19 x 150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；检测器，UV 210/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(24.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.06(s，1H)，9.68(d，1H)，9.36(m，1H)，9.26-9.16(m，1H)，8.57(d，2H)，5.91(s，2H)，5.37(d，3H)，4.73(m，4H)，4.03(m，1H)，3.60-2.89(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.3。
实例179. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-氯吡啶-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(14.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.39(m，2H)，8.25(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.14(s，1H)，4.66-4.62(m，2H)，4.42-4.38(m，2H)，3.94(s，3H)，2.97-2.92(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：489.3。
实例180.N-((1H-吲唑-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲唑-6-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(4.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，7.99(d，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.43(s，1H)，7.20-7.03(m，2H)，4.63-4.58(m，2H)，4.53-4.48(m，2H)，3.94(s，3H)，2.97-2.93(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.06-1.64(m，4H)，1.47-0.99(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例181.N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲哚-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.20(s，1H)，7.16-7.06(m，3H)，7.05-6.96(m，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.54(s，2H)，3.94(s，3H)，3.25-3.21(m，2H)，2.91-2.87(m，1H)，2.60-2.48(m，1H)，1.98-1.73(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：493.3。
实例182. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异喹啉-6-基甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用异喹啉-6-基甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(12.9mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.27(s，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，4.80-4.55(m，4H)，3.99(s，3H)，3.33-3.19(m，1H)，3.17-2.92(m，1H)，2.77-2.56(m，1H)，2.10-1.73(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：505.40。
实例183. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-1-苯基吡咯烷-2-酮作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(24.3mg)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.66-7.54(m，2H)，7.45-7.33(m，2H)，7.24-7.07(m，3H)，4.79-4.37(m，3H)，4.35-4.14(m，1H)，3.94(s，3H)，3.78-3.50(m，1H)，3.22-2.77(m，3H)，2.72-2.42(m，2H)，2.01-1.57(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.45。
实例184. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用色满-4-胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体(11.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.17-7.09(m，4H)，6.91-6.83(m，1H)，6.81-6.74(m，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.65(s，2H)，4.28-4.13(m，2H)，3.94(s，3H)，2.94(d，1H)，2.64-2.51(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.81(d，2H)，1.43-1.08(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：496.40。
实例185. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(19.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.64(s，2H)，4.22-4.11(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，3.40-3.35(m，3H)，2.96(s，1H)，2.64-2.51(m，1H)，1.98-1.63(m，4H)，1.39(s，3H)，1.31(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：478.3。
实例186. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(7.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.15(s，2H)，7.16-7.06(m，1H)，7.06-6.98(m，1H)，6.72-6.57(m，2H)，5.04-4.94(m，1H)，4.76-4.44(m，2H)，3.96(s，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.94-2.88(m，5H)，2.65-2.51(m，1H)，2.16-1.76(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：509.4。
实例187. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(14.0mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.56(m，1H)，7.33(d，1H)，7.21-7.10(m，3H)，7.07-7.01(m，1H)，4.52(m，4H)，3.94(s，3H)，3.76(s，3H)，3.01-2.82(m，2H)，2.60-2.48(m，1H)，1.88-1.72(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：507.4。
实例188.N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲哚-6-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(8.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.24-7.11(m，4H)，6.95-6.81(m，2H)，4.63(s，2H)，4.35(m，2H)，3.97(s，3H)，3.00(s，2H)，2.60(s，1H)，1.90(s，2H)，1.77(m，2H)，1.31(s，1H)，0.92(s，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：493.3。
实例189. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-甲基呋喃-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(13.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，6.09(d，1H)，5.92-5.88(m，1H)，4.65(s，2H)，4.28(s，2H)，3.94(s，3H)，2.96(d，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.23(d，3H)，1.95-1.65(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：458.3。
实例190.N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲哚-4-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(5.7mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.23(d，1H)，7.14(s，2H)，7.09-7.01(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.54-6.47(m，1H)，4.64(s，3H)，3.94(s，3H)，3.30-3.03(m，2H)，3.02-2.83(m，1H)，2.67-2.52(m，1H)，2.08-1.60(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：493.40。
实例191. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5，6，7，8-四氢异喹啉-5-胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(20.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.35-8.25(m，3H)，7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，7.17(s，1H)，5.15-5.05(m，1H)，4.69(s，3H)，3.97(s，3H)，2.99(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.16-1.91(m，3H)，1.95-1.71(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：495.3。
实例192.N-((1H-吲唑-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲唑-4-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(14.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.13(d，1H)，7.46(d，1H)，7.39-7.28(m，1H)，7.14(s，2H)，7.08-7.01(m，1H)，4.71(s，2H)，4.65(s，2H)，3.94(s，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.67-2.50(m，1H)，1.97-1.59(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例193. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(13.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，1H)，8.36-8.16(m，2H)，7.31-6.74(m，2H)，4.68(s，2H)，3.94(d，3H)，3.54-3.43(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，3.06-2.94(m，1H)，2.79-2.67(m，2H)，2.10-1.57(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：557.3。
实例194.N-((1H-吲哚-7-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲哚-7-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(7.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.26(d，1H)，7.24-6.95(m，4H)，6.48(d，1H)，4.70(s，1H)，4.64(s，3H)，3.97(s，3H)，3.25(s，1H)，2.93(s，1H)，2.69-2.52(m，1H)，1.93-1.73(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：493.3。
实例195. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-氟色满-4-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(17.6mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.17(s，2H)，6.98-6.86(m，2H)，6.84-6.73(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，4.68(s，2H)，4.28-4.14(m，2H)，3.97(s，3H)，3.17-2.84(m，1H)，2.71-2.43(m，1H)，2.32-2.08(m，1H)，2.04-1.68(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：514.10。
实例196. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-苯基哌啶-4-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(15.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.30-7.14(m，4H)，7.05-6.96(m，2H)，6.90-6.79(m，1H)，4.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.88-3.75(m，1H)，3.66(d，2H)，2.96(s，1H)，2.90-2.76(m，2H)，2.70-2.23(m，1H)，2.13-1.57(m，9H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.4。
实例197.N-((2H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲胺作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(2.4mg)。LCMS(ESI)：495.42[M+H]+。
实例198. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1r，4r)-4-氨基-1-甲基环己烷-1-醇作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(7.3mg)。LCMS(ESI)：476.52[M+H]+。
实例199. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(18.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.14(s，2H)，4.59(s，1H)，3.95(s，3H)，3.79(s，1H)，2.83-2.98(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，1.83-1.93(m，6H)，1.69-1.81(m，6H)，1.62-1.67(m，2H)。LCMS(ESI)：530.95[M+H]+。
实例200.N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体514，56.0mg，0.3mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体511，118.1mg，0.3mmol)，HATU(193.4mg，0.5mmol)和DIPEA(0.18mL，1.0mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌一段时间，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过快速制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XSelect CSH制备型C18 OBD，19 x 150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)；流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：33％B至33％B，6min内；检测：254nm)，以获得呈固体的标题化合物(41.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(m，1H)，12.50(s，1H)，8.41(s，1H)，8.25(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，4.52-4.31(m，4H)，3.88(s，3H)，3.20-3.16(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.55-2.50(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.74-1.50(m，2H)。LCMS(ESI)：496.2[M+H]+。
实例201.N-((1H-吲唑-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲唑-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(23.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.44-7.33(m，1H)，7.23-7.08(m，3H)，4.75(s，2H)，4.62(s，2H)，3.94(s，3H)，2.91(s，2H)，2.65-2.53(m，1H)，1.85-1.73(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.4。
实例202.N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.6mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，11.44(s，1H)，8.36(s，1H)，8.25-8.16(m，2H)，7.99-7.90(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.55-4.30(m，4H)，3.90(s，3H)，3.17(s，1H)，2.82(s，1H)，2.59-2.41(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.63-1.57(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例203. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(4.8mg)。LCMS(ESI)：507.53[M+H]+。
实例204. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
将HOBt(47.0mg，0.3mmol)，EDCI(67.0mg，0.3mmol)，1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体515，56.0mg，0.3mmol)，和DIPEA(90.0mg，0.7mmol)添加到1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体505，100.0mg，0.2mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(90mg)。LCMS(ESI)：576.3[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.0mL)添加到1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-2，90.0mg，0.16mmol)在DCM(2.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，然后用DIPEA将溶液的pH调节至pH 8。将溶液在真空下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Xselect CSH OBD，30 x 150mm，5μm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：20％B至40％B，8min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(9.4mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，12.56(s，1H)，8.42-8.34(m，1H)，8.28(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.32(d，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，4.47(s，1H)，4.35(d，3H)，3.87(s，3H)，3.20(s，2H)，2.85(s，1H)，2.46(s，3H)，1.70(m，4H)。LCMS(ESI)：492.2[M+H]+。
实例205. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-异丙基-1H-吡唑-4-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(12.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.92(d，1H)，7.49(d，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.97-4.58(m，3H)，4.55-4.40(m，1H)，3.96(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.09-1.77(m，4H)，1.51-1.43(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：472.4。
实例206. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
将HATU(31.3mg，0.08mmol)和(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺(26.4mg，0.16mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，30.0mg，0.08mmol)和DIPEA(31.9mg，0.25mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(100％EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(35.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(d，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.10-7.19(m，3H)，6.38(d，1H)，4.52-4.71(m，3H)，4.44(s，2H)，3.95(s，3H)，3.78(s，3H)，3.19-3.28(m，1H)，2.87-3.07(m，1H)，2.51-2.67(m，1H)，1.72-1.96(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：507.3。
实例207. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-氨基-1-苯基吡咯烷-2-酮作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(12.2mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.23-7.07(m，3H)，4.75-4.48(m，2H)，3.94(s，3H)，3.93-3.81(m，2H)，3.17-2.87(m，2H)，2.73-2.47(m，2H)，2.24-1.68(m，5H)，1.35-1.26(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.45。
实例208.N-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.33(s，2H)，7.22(m，1H)，7.17(s，1H)，6.81(m，1H)，5.56(m，1H)，4.73(m，1H)，4.65(s，2H)，4.33(m，1H)，3.97(s，3H)，2.95(s，2H)，2.56(m，1H)，1.98-1.70(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：516.3。
实例209. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(18.5mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.04(d，1H)，8.25(s，1H)，7.73(d，1H)，7.14(s，2H)，4.67(s，3H)，4.61(s，1H)，3.94(s，3H)，3.35(s，1H)，3.14-2.95(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：524.3。
实例210. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(5.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，2H)，7.67(s，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.39-7.27(m，1H)，7.15(s，1H)，6.83(d，1H)，4.76-4.53(m，4H)，3.96(s，3H)，3.13-2.86(m，3H)，2.67-2.61(m，3H)，1.98-1.67(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.4。
实例211. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.3mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.10(d，2H)，8.28(s，1H)，7.17(s，2H)，4.71(s，3H)，4.65(s，1H)，3.97(s，3H)，3.34(s，1H)，3.17-2.94(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.00(s，2H)，1.89-1.66(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：524.10。
实例212.N-((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(11.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.72(d，1H)，8.28(d，2H)，7.76-7.65(m，2H)，7.14(s，2H)，6.67-6.63(m，1H)，4。68(s，1H)，4.59(s，3H)，3.94(s，3H)，2.96(s，1H)，2.71-2.61(m，1H)，1.95(s，2H)，1.78(d，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例213. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5，5-二甲基四氢呋喃-3-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(19.3mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.64(s，2H)，4.48-4.35(m，1H)，4.11-3.99(m，1H)，3.94(s，3H)，3.71-3.49(m，1H)，3.29(s，1H)，3.11-2.79(m，1H)，2.69-2.46(m，1H)，2.23-2.07(m，1H)，1.97-1.58(m，5H)，1.33(s，3H)，1.23(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：462.15。
实例214. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(22.8mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.94(d，1H)，8.52-8.28(m，3H)，7.87(d，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.18-7.06(m，2H)，6.92-6.78(m，1H)，4.80-4.44(m，1H)，4.39(d，2H)，4.14(s，1H)，3.99-3.79(m，3H)，3.31(s，2H)，3.07-2.76(m，1H)，1.82(s，2H)，1.71-1.46(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：512.45。
实例215. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(19.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，12.09(s，1H)，8.37(d，2H)，7.54-7.18(m，3H)，7.15(s，1H)，7.00(d，1H)，4.58-4.27(m，4H)，3.90(s，3H)，3.31-3.22(m，2H)，2.86(s，1H)，2.46(s，3H)，1.80(s，2H)，1.61(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.4。
实例216. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(19.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.15(s，2H)，4.65(s，2H)，4.03-3.70(m，7H)，3.42(s，3H)，3.02(m，1H)，2.80-1.66(m，6H)，1.59(m，1H)，1.36(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：478.4。
实例217. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(16.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.61(s，2H)，7.38(m，1H)，7.16(m，2H)，4.82(s，1H)，4.48(s，3H)，3.94(s，3H)，2.81(s，2H)，2.31(s，3H)，1.99-1.77(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.3。
实例218. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.2mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.85-7.64(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.21-7.06(m，3H)，4.72(s，2H)，4.65(s，2H)，4.02(s，3H)，3.94(s，3H)，3.25(s，1H)，2.91(s，1H)，2.64-2.47(m，1H)，2.01-1.54(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.4。
实例219. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.9mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84-8.77(m，1H)，8.48-8.38(m，1H)，8.36(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，4.37(m，2H)，3.90(s，3H)，3.22(s，2H)，2.94-2.53(m，2H)，1.71(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：528.4。
实例220. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二氟四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4，4-二氟四氢呋喃-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(18.9mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.65(s，2H)，4.36-4.14(m，1H)，4.13-3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.90-3.74(m，1H)，3.73-3.60(m，1H)，3.54-3.37(m，2H)，3.14-2.84(m，1H)，2.74-2.51(m，1H)，2.50-2.33(m，1H)，2.23-2.01(m，1H)，2.01-1.63(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：484.40。
实例221. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(9.7mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，7.16(s，2H)，4.64(s，2H)，4.50-4.42(m，2H)，3.97(s，3H)，3.83-3.50(m，1H)，3.15-2.85(m，1H)，2.72-2.51(m，1H)，1.91(s，2H)，1.83-1.65(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：513.05。
实例222. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(20.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.16(s，1H)，7.12(s，1H)，7.07-6.96(m，1H)，7.02-6.91(m，1H)，6.82-6.65(m，2H)，4.70(s，2H)，4.51-4.38(m，1H)，3.97(s，3H)，3.69-3.49(m，2H)，3.45-3.33(m，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.94(s，1H)，2.66-2.51(m，1H)，2.37-2.19(m，1H)，2.03-1.76(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：527.4。
实例223. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(12.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.95(m，1H)，8.48-8.29(m，2H)，8.15(s，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.32-7.05(m，3H)，4.76-4.43(m，2H)，4.38(m，2H)，4.23-3.98(m，1H)，3.96-3.86(m，3H)，3.82(s，3H)，3.26-3.09(m，1H)，2.99-2.56(m，1H)，1.94-1.71(m，2H)，1.71-1.38(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.4。
实例224. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(12.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.16(s，2H)，5.24-5.06(m，1H)，4.68(s，1H)，3.96(s，3H)，3.79-3.45(m，1H)，3.16-2.74(m，2H)，2.63(s，3H)，2.04(s，3H)，1.99-1.63(m，8H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：510.5。
实例225. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(二氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-(二氟甲基)异噁唑-3-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.32-7.05(m，2H)，6.91(d，1H)，6.75-6.68(m，1H)，4.71(s，2H)，4.49(s，2H)，3.97(s，3H)，3.32(s，1H)，2.97(s，1H)，2.71-2.55(m，1H)，2.03-1.61(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：495.3。
实例226.N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(d，1H)，7.94(d，1H)，7.33(d，1H)，7.15(s，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.45(d，1H)，4.77-4.65(m，1H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.30(d，2H)，3.03-2.89(m，1H)，2.72-2.57(m，1H)，1.99-1.73(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.3。
实例227. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(21.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.41-6.94(m，6H)，5.27-5.19(m，2H)，4.76-4.48(m，2H)，3.94(s，3H)，3.76-3.45(m，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.46(s，3H)，2.06-1.65(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：509.4。
实例228. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(氨基甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(22.4mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.37(m，1H)，8.34(s，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.12(s，1H)，7.09(d，1H)，7.01-6.94(m，1H)，4.45(s，2H)，4.29(d，2H)，3.88(s，3H)，3.16(d，1H)，2.85(d，1H)，2.58-2.47(m，4H)，1.80(s，2H)，1.57(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：525.3。
实例229. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(22.8mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.87(s，1H)，7.62(d，1H)，7.23(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(s，1H)，6.92(d，1H)，4.79-4.58(m，2H)，4.36-4.31(m，2H)，3.94(s，3H)，3.54-3.49(m，1H)，3.20(s，3H)，2.96-2.91(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.01-1.84(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：508.4。
实例230.N-((2-氧杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-氧杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(19.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(d，1H)，7.38-6.75(m，2H)，4.78-4.58(m，2H)，4.25(s，1H)，4.15-4.03(m，2H)，3.94(d，3H)，3.27-3.21(m，3H)，3.19(s，2H)，2.98-2.88(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.53-2.45(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.82-1.67(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：474.3。
实例231. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2，2-二氧-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-1-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪2，2-二氧化物作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(11.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.42-7.29(m，2H)，7.21-7.12(m，4H)，5.67-5.59(m，1H)，4.68-4.64(m，2H)，3.94(s，3H)，3.76-3.66(m，1H)，3.54-3.42(m，1H)，3.32-3.29(m，3H)，2.97-2.93(m，1H)，2.81(s，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.06-1.68(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：559.3。
实例232. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(19.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(d，1H)，8.25(s，1H)，8.13(d，1H)，8.05(s，1H)，7.14(s，2H)，4.78-4.56(m，2H)，4.53-4.49(m，2H)，4.10(s，3H)，3.94(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，3.02-2.84(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，1.93-1.88(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：509.4。
实例233.(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氰基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(S)-4-氨基色满-6-甲腈作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(15.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10(s，1H)，6.96(d，1H)，5.17-5.07(m，2H)，4.77-4.71(m，2H)，4.38-4.32(m，2H)，4.00-3.94(m，4H)，2.72-2.51(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.89-1.83(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.4。
实例234. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-氨基-1-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(19.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26(s，1H)，7.34(d，1H)，7.14(s，2H)，6.46(d，1H)，4.66(s，2H)，3.94(s，3H)，3.53(s，3H)，2.98-2.66(m，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.13-1.25(m，10H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：525.4。
实例235. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(氨基甲基)-1-甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(18.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.23(m，1H)，7.14(s，1H)，6.92(m，1H)，4.79-4.58(m，2H)，4.36-4.31(m，2H)，3.94(s，3H)，3.54-3.49(m，1H)，3.20(s，3H)，2.96-2.91(m，1H)，2.63-2.52(m，1H)，2.01-1.84(m，4H)，1.78-1.74(m，2H)，1.40-1.13(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.4。
实例236. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-胺二盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(13.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.07(d，1H)，7.70(d，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.04(d，1H)，5.23-5.13(m，1H)，4.71-4.65(m，3H)，4.48-4.38(m，2H)，3.97(s，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.68-2.53(m，1H)，2.28-1.98(m，1H)，1.96-1.78(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：497.3。
实例237. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(氨基甲基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩1，1-二氧化物盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(21.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.65(d，1H)，7.51-7.33(m，2H)，7.33-7.11(m，1H)，7.11-6.94(m，1H)，4.80-4.56(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，3.94(s，3H)，3.73-3.33(m，4H)，2.01-1.68(m，4H)，1.56-1.22(m，3H)，0.94-0.85(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：544.3。
实例238. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(17.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(d，1H)，8.25(s，1H)，7.60(d，1H)，7.14(d，2H)，6.89-6.51(m，1H)，4.64(s，5H)，3.94(s，3H)，3.02(s，1H)，2.81-2.61(m，1H)，1.98(s，2H)，1.88-1.62(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：506.3。
实例239. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(24.1mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.56(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.15(s，2H)，6.90-6.49(m，1H)，4.66(s，2H)，4.52(s，2H)，3.94(s，3H)，3.32(s，1H)，3.18-2.89(m，1H)，2.76-2.58(m，1H)，1.96(s，2H)，1.86-1.67(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：505.3。
实例240. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-2-甲基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(19.2mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(d，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.23(s，1H)，7.16(s，1H)，7.08(s，1H)，5.49(s，1H)，4.73(d，1H)，4.69(d，1H)，4.49(d，1H)，4.45(d，1H)，3.95(s，2H)，3.13(s，3H)，3.09-2.91(m，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.03(d，2H)，1.93-1.76(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.4。
实例241. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(d，1H)，8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.63(d，2H)，4.54(s，2H)，3.94(s，3H)，3.08-2.91(m，3H)，2.75-2.64(m，2H)，2.24-2.10(m，3H)，2.06-1.65(m，5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：496.4。
实例242. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(氨基甲基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(22.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.19(d，1H)，7.13(d，3H)，6.87(d，1H)，4.67-4.63(m，2H)，4.35-4.30(m，2H)，3.94(s，3H)，2.96-2.91(m，2H)，2.64-2.52(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.35-1.30(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：537.4。
实例243. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(9.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，8.21(s，1H)，7.60-7.48(m，1H)，7.13(s，1H)，7.09-7.03(m，2H)，4.72(s，2H)，4.63(d，1H)，3.94(d，3H)，3.30-3.07(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.61-2.45(m，1H)，1.97-1.59(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：512.3。
实例244. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮二氢溴化物作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(22.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.44-7.22(m，5H)，7.19(s，1H)，5.56(s，1H)，4.70(s，2H)，4.58(d，1H)，4.41(d，1H)，3.97(s，3H)，3.23-2.65(m，3H)，2.09(s，2H)，1.89(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：509.4。
实例245.实例245-A和实例245-B的对映异构体混合物
实例245-A.(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例245-B.(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例174的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸作为步骤-1中的起始材料。获得(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为对映异构体的固体混合物(5.5mg，实例245)。LCMS(ESI)：514.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种对映异构体。
柱：CHIRALPAK IC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(10mM NH3·MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持15min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例245-A.获得呈固体的第一洗脱化合物(2.5mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为7.24min。
LCMS(ESI)：514.4[M+H]+。
实例245-B.获得呈固体的第二洗脱化合物(1.9mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为9.88min。
LCMS(ESI)：514.4[M+H]+。
实例246. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟-3-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-氟-3-甲基环丁烷-1-胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(17.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.19-7.13(m，2H)，4.74-4.68(m，2H)，4.46-4.30(m，1H)，3.97(s，3H)，2.94(s，1H)，2.74-2.45(m，2H)，2.22-2.01(m，1H)，1.91-1.85(m，2H)，1.83-1.68(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：450.3。
实例247. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐作为起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(16.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(m，1H)，7.10(m，2H)，4.76-4.64(m，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.98-3.89(m，4H)，3.86-3.79(m，1H)，3.68-3.46(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.00-1.62(m，5H)，1.42-1.20(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：448.3。
实例248. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺，和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺和，1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺，和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺二盐酸盐作为起始材料。获得1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物(18.4mg，实例248)。LCMS(ESI)：[M+H]+：530.4。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的四种非对映异构体，得到两个部分，每个部分含有两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(8mM NH3·MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持25min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例248-A.获得呈固体的第一洗脱峰(5.2mg)。
第一洗脱峰的保留时间为17.03min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(d，1H)，7.14(s，2H)，4.68(d，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.72-2.66(m，2H)，2.61-2.48(m，4H)，1.90-1.64(m，9H)，1.37-1.26(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：529.4。
实例248-B.获得呈固体的第二洗脱峰(5.3mg)。
第二洗脱峰的保留时间为21.87min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.30-7.06(m，2H)，4.78-4.58(m，3H)，3.97-3.90(m，4H)，3.08-2.97(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.75-2.66(m，2H)，2.62-2.48(m，4H)，1.95-1.53(m，8H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：529.4。
实例249. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺，和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺，和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺和，1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
将6-(三氟甲基)噁烷-3-胺(中间体532，55.0mg，0.33mmol)，HATU(156.4mg，0.41mmol)和DIPEA(106.3mg，0.82mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体503，100.0mg，0.27mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，12/1v/v)纯化，并进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C 18，30 x 250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN/MeOH；流速：60mL/min；梯度：50B至66B，7min内；220nm)，以获得1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，65)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物(12.0mg，实例249)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.16(s，2H)，4.69-4.63(m，2H)，4.04-3.60(m，8H)，2.99-2.92(m，1H)，2.78-2.62(m，1H)，2.03-1.51(m，8H)。LCMS(ESI)：516.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的四种非对映异构体，得到两个部分，每个部分含有两种非对映异构体。
柱：Reg-AD
柱尺寸：3 x 25cm，5μm
流动相：Hex(8mM NH3·MeOH)/EtOH，65/35v/v
流速：45mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例249-A.获得呈固体的第一洗脱峰(67.5mg)。
第一洗脱峰的保留时间为12.5min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.17(s，2H)，4.72(s，2H)，4.08-3.80(m，7H)，3.74(d，1H)，3.10(s，1H)，2.72(s，1H)，2.11-1.62(m，8H)。LCMS(ESI)：516.2[M+H]+。
实例249-B.获得呈固体的第二洗脱峰(66.0mg)。
第二洗脱峰的保留时间为19.0min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.17(s，2H)，4.85-4.47(m，2H)，4.12-3.54(m，8H)，2.96(s，1H)，2.80-2.48(m，1H)，2.16-1.42(m，8H)。LCMS(ESI)：516.2[M+H]+。
实例250.N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吲哚-2-基)甲胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(20.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33-8.18(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，7.11-7.01(m，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.31(m，1H)，4.81-4.61(m，2H)，4.52(s，2H)，3.95(s，3H)，3.31(s，1H)，3.14-2.83(m，1H)，2.77-2.50(m，1H)，2.02-1.69(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：493.3。
实例251. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-甲基吡啶-2-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(6.9mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.71-7.60(m，1H)，7.18(s，2H)，6.99(d，1H)，4.69(s，2H)，3.97(s，3H)，3.03(s，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.46(s，3H)，2.02(s，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.33(d，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：455.3。
实例252. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-甲氧基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲氧基色满-4-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(13.4mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.16(m，4H)，6.99-6.86(m，1H)，6.82(m，1H)，5.09-4.92(m，1H)，4.67(s，2H)，4.40-4.21(m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.96(s，3H)，3.70-3.55(m，1H)，3.58(s，1H)，3.49(s，3H)，3.09-2.79(m，1H)，2.68-2.42(m，1H)，2.10-1.65(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：526.4。
实例253. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例179的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-胺作为起始材料。获得标题化合物，其为对映异构体的固体混合物(9.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，7.01-6.78(m，2H)，6.63-6.41(m，2H)，4.77-4.34(m，4H)，3.94(s，3H)，3.62-3.35(m，2H)，3.17-3.04(m，1H)，2.91(s，1H)，2.67-2.46(m，1H)，2.36-2.24(m，1H)，2.08-1.57(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：527.5。
实例254.N-((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(18.8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42-8.35(m，1H)，8.33(s，1H)，8.05(d，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.22(s，1H)，7.12(s，1H)，6.61-6.51(m，1H)，4.61(d，2H)，4.44(s，2H)，3.29(s，1H)，3.18(s，2H)，3.03(s，1H)，2.80(s，1H)，1.67(d，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：494.2。
实例255.实例255-A和实例255-B的对映异构体混合物
实例255-A.(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺
实例255-B.(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例171的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，2-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯作为步骤-1中的起始材料。获得(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺，其为对映异构体的固体混合物(6.5mg，实例255)。LCMS(ESI)：[M+H]+：516.5。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种对映异构体。
柱：CHIRALPAK IC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(10mM NH3·MeOH)∶IPA＝80∶20，保持18min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例255-A.获得呈固体的第一洗脱化合物(1.1mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为7.02min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：516.5。
实例255-B.获得呈固体的第二洗脱化合物(0.7mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为14.32min。
LCMS(ESI)：516.4[M+H]+。
实例256.实例256-A和实例256-B的对映异构体混合物
实例256-A.(S)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
实例256-B.(R)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
使用与对于实例174的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸作为步骤-1中的起始材料。获得(S)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺和(R)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺，其为对映异构体的固体混合物(4.3mg，实例256)。LCMS(ESI)：[M+H]+：528.5。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种对映异构体。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(10mM NH3·MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持20min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例256-A.获得呈固体的第一洗脱化合物(1.5mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为9.52min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：528.5。
实例256-B.获得呈固体的第二洗脱化合物(1.6mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为17.13min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：528.4。
实例257.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将(1R，3s，5S)-8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体512，297.3mg，0.76mmol)和4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(150.0mg，0.76mmol)添加到HOBt(133.6mg，0.99mmol)，EDCI(189.6mg，0.99mmol)和DIPEA(0.39mL，2.28mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。将溶液在25℃下搅拌14h，并且然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(300mg)(实例257)。LCMS(ESI)570.4[M+H]+。
两种非对映异构体通过手性制备型HPLC分离。
柱：手性ART纤维素-SB
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
梯度：Hex(10mM NH3·MeOH)/EtOH，90/10v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例257-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(41.3mg)。第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.63min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.10(s，1H)，5.39(s，1H)，4.85-4.80(m，1H)，3.97(s，4H)，3.41(s，3H)，3.13-3.05(m，1H)，2.20-1.90(m，6H)，1.88-1.60(m，10H)。LCMS(ESI)：570.4[M+H]+。
实例257-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(125.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.45min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30-8.26(m，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.10(s，1H)，5.39(s，1H)，4.85-4.80(m，1H)，3.97(s，3H)，3.71-3.57(m，1H)，3.42(s，3H)，2.98-2.85(m，1H)，2.20-1.85(m，8H)，1.82-1.70(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)。LCMS(ESI)：570.4[M+H]+。
实例258.(1R，3S，5S)-N-I(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(1R，3S，5S)-3-[[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺(155.0mg，0.94mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(239.0mg，0.94mmol)，HOBt(139.0mg，1.03mmol)，EDCI(198.0mg，1.03mmol)和DIPEA(0.49mL，2.8mmol)在DMF(4.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(60mg)。LCMS(ESI)：403.2[M+H]+。
步骤-2.(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将TFA(1.00mL)添加到(1R，3S，5S)-3-[[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(步骤-1，60.0mg，0.15mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，并且用DIPEA将溶液的pH值调节至8。将溶液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(40mg)。LCMS(ESI)：303.2[M+H]+。
步骤-3.(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体507，19.0mg，0.08mmol)，HATU(18.0mg，0.05mmol)，和DIPEA(33μL，0.19mmol)添加到(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-2，20.0mg，0.07mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，2/1v/v)纯化，然后通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18，20 x 250mm，5μm，12nm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：31％B至42％B，8min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(1.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.56(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.15(s，1H)，4.45(s，2H)，3.94(s，3H)，3.32(s，1H)，3.08-2.94(m，1H)，2.29-1.99(m，4H)，1.99-1.76(m，4H)。LCMS(ESI)：522.3[M+H]+。
实例259.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例257-A和257-B的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体512)作为起始材料。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(200.0mg)(实例259)。
两种非对映异构体通过手性制备型HPLC分离。
柱：CHIRALPAK IE
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
梯度：Hex(10mM NH3·MeOH)/EtOH，70/30v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：225/260nm
实例259-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(65.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为17.6min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.27(s，1H)，7.15(s，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.87-4.85(m，1H)，3.97(s，3H)，3.69-3.60(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.20-1.90(m，4H)，2.24-1.97(m，4H)，1.98-1.83(m，4H)，1.82-1.71(m，4H)，1.70-1.54(m，4H)。LCMS(ESI)：556.4[M+H]+。
实例259-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(60.0mg)。第二洗脱非对映异构体的保留时间为22.5min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.27(s，1H)，7.09(s，1H)，5.39(s，1H)，4.69(s，1H)，3.96(s，4H)，3.12-2.98(s，1H)，2.24-1.99(m，4H)，1.99-1.83(m，6H)，1.82-1.59(m，6H)。LCMS(ESI)：556.4[M+H]+。
实例260. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5，6-二甲基吡嗪-2-胺作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(6.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.03(s，1H)，8.26(s，1H)，7.16(s，2H)，4.66(s，2H)，3.94(s，3H)，3.78-3.33(m，1H)，3.17-2.92(m，1H)，2.90-2.73(m，1H)，2.58-2.41(m，6H)，1.99(s，2H)，1.90-1.67(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：470.2。
实例261. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1H-吲哚-4-基)哌啶-4-甲酰胺
/>
使用与对于实例103的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1H-吲哚-4-胺作为起始材料，以获得呈固体的标题化合物(4.2mg)。LCMS(ESI)：479.3[M+H]+。
实例262. 1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
将1-(3-氯苯基)甲胺(29.0mg，0.2mmol)，HATU(98.0mg，0.3mmol)，和DIPEA(89μL，0.5mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体517，60.0mg，0.2mmol)在DMF(2.0mL中)的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，然后将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：25％B至35％B，15min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，7.69(s，1H)，7.36-7.19(m，5H)，4.69-4.65(m，2H)，4.37(s，2H)，2.99-2.95(m，1H)，2.68-2.60(m，2H)，2.59(s，3H)，2.05-1.85(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)。LCMS(ESI)：472.1[M+H]+。
实例263. 1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
将HOBt(67mg，0.5mmol)和EDCI(95mg，0.5mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体518，110mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(87mg，0.4mmol)和DIPEA(0.17mL，0.9mmol)。将溶液在25℃下搅拌6h，然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺和1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物(100mg)(实例263)。
两种非对映异构体通过手性制备型HPLC分离。
柱：CHIRALPAK IG
柱尺寸：20 x 250mm，5μm
流动相：Hex∶DCM＝3∶1(10mM NH3·MeOH)/MeOH 51/49至21/79v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例263-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(9.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.04min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.53(s，1H)，7.86(d，1H)，7.80(d，1H)，7.03(s，1H)，5.70(s，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.35-4.00(m，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.33(s，3H)，3.21-3.16(m，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.61-2.51(m，1H)，1.81-1.74(m，6H)，1.58-1.48(m，6H)。LCMS(ESI)：498.3[M+H]+。
实例263-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(6.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.46min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.53(s，1H)，7.92-7.66(m，2H)，7.03(s，1H)，5.74(s，1H)，4.75-4.35(m，2H)，4.11(s，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.28-3.09(m，1H)，2.95-2.68(m，1H)，2.46-2.30(m，1H)，1.86-1.67(m，5H)，1.67-1.43(m，9H)。LCMS(ESI)：498.3[M+H]+。
实例264. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氨基-1-甲基环己烷-1-醇作为起始材料。使用制备型HPLC分离1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺和1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺，分离作为非对映异构体的混合物(实例264)。
柱：XBridge BEH130制备型C18 OBD柱
柱尺寸：19 x 150mm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3H2O)：MeCN
检测：210/254nm
实例264-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.14(s，2H)，4.90-4.38(m，2H)，3.94(s，3H)，3.76-3.65(m，1H)，3.33-3.19(m，1H)，2.92(s，1H)，2.59-2.47(m，1H)，1.88-1.32(m，12H)，1.23(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：476.5。
实例264-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(6.9mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H)，7.13(d，2H)，4.82-4.51(m，1H)，4.42-4.10(m，1H)，3.97(s，3H)，3.70-3.45(m，1H)，3.32-3.09(m，1H)，3.07-2.77(m，1H)，2.62-2.35(m，1H)，2.03-1.33(m，13H)，1.21(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：476.4。
实例265. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例167的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-胺盐酸盐作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(7.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.32-7.14(m，4H)，6.97-6.86(m，1H)，6.79(m，1H)，5.17(m，1H)，4.67(s，1H)，4.60-4.46(m，1H)，3.97(s，3H)，2.94(s，1H)，2.65-2.50(m，1H)，1.93-1.79(m，4H)，1.77(s，1H)，1.45(m，3H)，1.40-1.28(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：496.3。
实例266.(2S，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
将1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸(中间体533，50.0mg，0.1mmol)和1-(3-氟苯基)甲胺(18.mg，0.1mmol)添加到EDCI(31.9mg，0.17mmol)和HOBt(22.4mg，0.16mmol)和DIPEA(67μL，0.4mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得(2S，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(2R，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(2R，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(2S，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，其为非对映异构体混合物(实例266)。
使用手性制备型HPLC分离四种非对映异构体，得到两个部分，每个部分含有两种非对映异构体。
柱：Gemini-NX C18 AXAI填充
柱尺寸：21.2x 150mm，5μm
梯度：水(0.1％FA)/MeCN，57/43至54/46v/v
流速：25mL/min
检测(nm)：220/254
实例266-A.获得呈固体的第一洗脱峰(2.2mg)。
第一洗脱峰的保留时间为10.5min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.57(d，1H)，8.36(s，1H)，7.37-7.15(m，5H)，7.13(s，1H)，4.91-4.68(m，1H)，4.38-4.20(m，3H)，3.90(s，3H)，2.93-2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，1.76-1.50(m，3H)，1.29-1.22(m，3H)，0.87-0.78(m，3H)。LCMS(ESI)：516.3[M+H]+。
实例266-B.获得呈固体的第二洗脱峰(2.1mg)。
第二洗脱峰的保留时间为11.5min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.57(d，1H)，8.36(s，1H)，7.37-7.15(m，5H)，7.13(s，1H)，4.35-4.32(m，1H)，4.25-4.20(m，3H)，3.90(s，3H)，2.93-2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.23(d，3H)，0.81(d，3H)。LCMS(ESI)：516.3[M+H]+。
实例267.N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例262的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体518)作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18；流动相A：水(10mMNH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：20％B至30％B，12min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(2mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，7.82(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.26(d，Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.16(s，1H)，4.70(s，2H)，4.37(s，2H)，2.97(s，1H)，2.58(s，5H)，1.94(s，2H)，1.77(m，2H)。LCMS(ESI)：456.2[M+H]+。
实例268.(1R，3S，5S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(128.9mg，0.3mmol)，DIPEA(0.12mL，0.7mmol)和(1R，3S，5S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(中间体519，63.0mg，0.2mmol)添加到5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体520，50.0mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(MeCN/水，95/5至5/95v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(19.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(d，1H)，8.07(d，1H)，7.38-7.22(m，4H)，7.26-7.17(m，1H)，5.04(s，1H)，4.89-4.87(m，1H)，4.36(s，2H)，3.07-2.95(m，1H)，2.67(s，3H)，2.20-2.03(m，4H)，1.98-1.80(m，4H)。LCMS(ESI)：482.1[M+H]+。
实例269.N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例262的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体518)和1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体514)作为起始材料。残余物首先通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，然后通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Xselect CSH OBD，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：20％B至35％B，8min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(2.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，12.49(s，1H)，8.52(s，1H)，8.43(d，1H)，7.79(d，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.34(s，1H)，7.03(s，1H)，4.57-4.40(m，2H)，4.39-4.26(m，2H)，2.85(s，1H)，2.52-2.36(m，5H)，1.81(s，2H)，1.58(s，2H)。LCMS(ESI)：480.2[M+H]+。
实例270. 1-[5-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
将HOBt(11.6mg，0.09mmol)和EDCI(16.5mg，0.09mmol)添加到1-[5-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体521，24.0mg，0.07mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加1-(3-氯苯基)甲胺(11.2mg，0.08mmol)和DIPEA(35μL，0.2mmol)。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。残余物首先通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，然后通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Xselect CSH OBD，30x 50mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：35％B至52％B，7min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(2.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，7.69(s，1H)，7.39-7.17(m，5H)，4.81-4.49(m，2H)，4.37(s，2H)，3.13-2.78(m，3H)，2.63(s，1H)，2.03-1.72(m，4H)，1.48-1.21(m，4H)。LCMS(ESI)：486.1[M+H]+。
实例271. 1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1H-吲哚-5-基甲基)哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例267的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(1H-吲哚-5-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XselectCSH OBD，30x 150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)；流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：20％B至33％B，8min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(9.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，11.01(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35-8.28(m，1H)，7.80(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.03(s，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.40-6.34(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.32(d，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.31(s，3H)，3.28-3.11(m，1H)，3.18(s，1H)，2.86-2.81(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.62-1.57(m，2H)。LCMS(ESI)：461.4[M+H]+；
实例272.N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例270的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体511)和1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺(中间体522)作为起始材料。残余物首先通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，然后通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-ActusTriart C18，30x 250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：34％B至50％B，7min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(31.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27(s，1H)，7.23-7.14(m，1H)，7.10(d，1H)，7.01-6.91(m，1H)，4.66(s，2H)，4.44(s，2H)，3.95(s，3H)，3.18-3.03(m，1H)，2.95(s，1H)，2.67-2.52(m，1H)，2.34(s，3H)，2.20(d，3H)，2.08-1.60(m，4H)。LCMS(ESI)：505.2[M+H]+。
实例273.(2R，4R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺
使用与对于实例174的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸作为步骤-1中的起始材料。获得呈固体的标题化合物(2.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：504.3。
实例274. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
将SOCl2(1.00mL)添加到5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体510，90.0mg，0.35mmol)并将所得混合物在70℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩并将残余物溶解在THF(2.00mL)中。将2，6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(60.0mg，0.35mmol)和NaH(28.0mg，0.70mmol，在矿物油中的60％分散体)在THF(1.00mL)和DIPEA(274.0mg，2.13mmol)中的溶液添加到反应混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌24h并且完成后在真空下浓缩。残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-2. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酸
将LiOH(44.0mg，1.05mmol)在水(0.50mL)中的溶液添加到1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1)在MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在30℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤-3. 1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将HATU(199.0mg，0.53mmol)和(3-氯苯基)甲胺(50.0mg，0.35mmol)添加到1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酸(步骤-2)和DIPEA(137.0mg，1.05mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在30℃下搅拌14h。将所得混合物过滤。然后将滤液通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Sunfire制备型C18OBD柱，19x 150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；检测器，UV 210/254nm)，以获得标题化合物(3.6mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.27(s，1H)，7.49-6.70(m，6H)，4.64(d，1H)，4.35(s，2H)，3.94(s，3H)，2.53-2.42(m，1H)，2.26-2.14(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.43(d，6H)，1.31(d，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：518.1。
实例275.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例170-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺作为步骤-5中的起始材料。通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10∶1v/v)洗脱)纯化，得到呈固体的(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(210.0mg，实例275)。LCMS(ESI)：[M+H]+：554.4。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(10mM NH3·MeOH)∶IPA＝70∶30，保持19min
流速：20mL/min
检测：210/260nm
实例275-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(35.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.10min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16-8.06(m，1H)，7.38-7.08(m，2H)，5.37(s，1H)，4.80-4.78(m，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，1H)，3.31(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，2.21-1.65(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：554.4。
实例275-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(128.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.40min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20-7.90(m，1H)，7.38-7.08(m，2H)，5.37(s，1H)，4.80-4.78(m，1H)，3.95(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.35(s，3H)，3.15-3.05(m，1H)，2.21-1.65(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：554.4。
实例276. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-甲酰胺
将EDCI(165.1mg，0.86mmol)，HOBt(116.4mg，0.86mmol)，和1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(中间体523，202.7mg，1.44mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(中间体511，200.0mg，0.57mmol)和DIPEA(222.6mg，1.72mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：20B至50B，20min内；220/254nm)，以获得标题化合物(162.0mg)，其为非对映异构体的呈固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.29(s，1H)，7.69(d，1H)，7.33(d，1H)，7.05(s，1H)，4.73-4.03(m，4H)，3.88(s，3H)，3.55-3.49(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.33-2.21(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.58-1.37(m，8H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：472.3。
实例277.(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 3-氟-1-甲基吲唑-5-甲腈
将(4.51g，12.73mmol)和AcOH(1.00mL)添加到1-甲基吲唑-5-甲腈(1.00g，6.36mmol)在MeCN(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/5v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(623.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：176.1。
步骤-2. 1-(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲胺
将Pd/C(300.0mg，2.82mmol)添加到3-氟-1-甲基吲唑-5-甲腈(步骤-1，600.0mg，3.43mmol)在MeOH(10.00mL)和AcOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下在氢气气氛下搅拌1h。滤出固体。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(648.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：180.1。
步骤-3.(1R，3S，5S)-3-[[(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将HOBt(135.7mg，1.00mmol)，EDCI(192.6mg，1.00mmol)，和1-(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲胺(150.0mg，0.84mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(256.5mg，1.00mmol)和DIPEA(324.5mg，2.51mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(249.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：417.2.
步骤-4.(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到(1R，3S，5S)-3-[[(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲基]氨基甲酰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(249.0mg，0.60mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(185.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：317.2。
步骤-5.(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HOBt(44.4mg，0.33mmol)，EDCI(63.0mg，0.33mmol)，和(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1-甲基吲唑-5-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(96.0mg，0.30mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体513，60.0mg，0.25mmol)和DIPEA(98.1mg，0.76mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Xselect CSH F-苯基OBD柱，19x 250mm，5μm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeOH；梯度：61％B至71％B，10min内；检测器，UV 220nm)，以获得呈固体的标题化合物(42.1mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.60-7.05(m，5H)，5.38(s，1H)，4.60(s，1H)，4.46(s，2H)，4.15-3.70(m，6H)，3.10-2.93(m，1H)，2.28-1.67(m，8H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：536.2。
实例278.N-((3，3-二甲基吲哚啉-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 5-溴-3，3-二甲基吲哚啉
在25℃下将在THF(1M，21.00mL)中的BH3添加到5-溴-3，3-二甲基-1H-吲哚-2-酮(1.00g，4.17mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌4h。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(660.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：226.0。
步骤-2. 5-溴-3，3-二甲基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(2.55g，11.68mmol)和DMAP(36.0mg，0.29mmol)添加到5-溴-3，3-二甲基吲哚啉(步骤-1，660.0mg，2.92mmol)在THF(50.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌3h。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(510.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：326.1。
步骤-3. 5-氰基-3，3-二甲基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
将Zn(CN)2(220.0mg，1.88mmol)和Pd(PPh3)4(3.61g，3.13mmol)添加到5-溴-3，3-二甲基-2H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤-2，510.0mg，1.56mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(244.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：273.2。
步骤-4. 5-(氨基甲基)-3，3-二甲基吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
将Pd/C(60.0mg)和AcOH(2.00mL)添加到5-氰基-3，3-二甲基-2H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤-3，200.0mg，0.73mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌3h。滤出固体。然后将溶液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：277.2。
步骤-5. 5-[([1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-基]甲酰胺基)甲基]-3，3-二甲基-2H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
将HATU(85.9mg，0.23mmol)和5-(氨基甲基)-3，3-二甲基-2H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤-4，52.0mg，0.19mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(78.7mg，0.23mmol)和DIPEA(74.3mg，0.57mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(110.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：607.3。
步骤-6.N-((3，3-二甲基吲哚啉-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到5-[([1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-基]甲酰胺基)甲基]-3，3-二甲基-2H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(步骤-5，150.0mg，0.25mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化。将所得残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：SHIMADZU(HPLC-01)：柱，YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5μm；流动相，水(10mM NH4HCO3)和MeCN(25％至55％，7min内)；检测器，UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(33.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(s，1H)，6.94(d，1H)，6.62(d，1H)，4.65(s，2H)，4.27(s，2H)，3.94(s，3H)，3.24(s，3H)，2.95(s，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.00-1.64(m，4H)，1.29(s，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：507.2。
实例279.(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(1R，3R，5S)-8-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯的合成
将EDCI(185.0mg，0.97mmol)，HOBt(130.0mg，0.96mmol)，和(1R，3R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(190.0mg，0.77mmol)添加到5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体538，130.0mg，0.64mmol)和DIPEA(490.0mg，3.79mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：432.2。
步骤-2.(1R，3R，5S)-8-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
将LiOH·H2O(29.0mg，0.69mmol，1.99当量)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(步骤-5，150.0mg，0.35mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(2.00mL)，和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。然后将溶液在减压下浓缩并溶解在水中，并用HCl(1M)将pH调节至5。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：342.1。
步骤-3.(1R，3R，5S)-8-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将EDCI(89.0mg，0.46mmol)，HOBt(62.0mg，0.46mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(68.0mg，0.37mmol)添加到1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(步骤-7，105.0mg，0.31mmol)和DIPEA(119.0mg，0.92mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化。将所得残余物进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Ascentis Express C18 OBD柱，50x2.1mm；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20％B至50％B，20min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(66.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.17(s，1H)，9.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(d，1H)，7.43(s，1H)，5.68(s，1H)，5.23(s，1H)，4.69(d，1H)，3.80(s，1H)，2.92(s，1H)，2.52(s，3H)，2.02(s，1H)，1.78(m，9H)，1.62(d，2H)，1.51(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：507.2。
实例280.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例170-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-(三氟甲基)噁烷-3-胺(中间体532)作为步骤-5中的起始材料。
使用手性制备型HPLC分离(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的四种非对映异构体的混合物(实例280)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(8mM NH3·MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持21min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例280-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.81min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：526.2。
实例280-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(18.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.25min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.22(s，2H)，5.35(s，1H)，4.57(s，1H)，3.94(s，5H)，3.83(s，1H)，3.72(d，1H)，3.14(s，1H)，2.27-1.86(m，9H)，1.86-1.64(m，2H)，1.55(s，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：526.2。
实例280-C.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(1.6mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为16.53min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：526.2。
实例280-D.获得呈固体的第四洗脱非对映异构体(10.9mg)。
第四洗脱非对映异构体的保留时间为17.57min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.45-6.98(m，2H)，5.36(s，1H)，4.57(s，1H)，3.94(s，5H)，3.83(s，1H)，3.72(d，1H)，3.14(s，1H)，3.12(s，9H)，2.50-1.85(m，2H)，1.88-1.67(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：526.2。
实例281. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-1. 5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吲唑
将PMBCl(0.96g，6.16mmol)和K2CO3(1.96g，14.21mmol)添加到5-溴-3-甲基-1H-吲唑(1.00g，4.74mmol)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/2v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.20g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：331.2。
步骤-2. 1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-酮
在25℃下将Pd(PPh3)4(349.0mg，0.30mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.63g，4.53mmol)添加到5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑(步骤-1，500.0mg，1.51mmol)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌4h。将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：295.1。
步骤-3. 1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙烷-1-胺
将NH4OAc(196.0mg，2.55mmol)添加到1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑-5-基]乙酮(步骤-2，150.0mg，0.51mmol)在EtOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将NaBH3CN(160.0mg，2.55mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(90.0mg)，其为对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：296.3。
步骤-4. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑-5-基]乙基)哌啶-4-甲酰胺
将EDCI(23.1mg，0.26mmol)，HOBt(35.7mg，0.26mmol)和1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑-5-基]乙胺(步骤-3，60.0mg，0.20mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(70.8mg，0.20mmol)和DIPEA(78.8mg，0.61mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(90.0mg)，其为对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：626.1。
步骤-5. 1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
在25℃下将TfOH(1.50mL)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基吲唑-5-基]乙基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-4，60.0mg)在TFA(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌4h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将所得混合物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相，在水中的MeCN，10％至95％梯度，20min内；检测器UV254nm)，以获得标题化合物(17.4mg)，其为对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，12.55(s，1H)，8.35-8.25(m，2H)，7.57(s，1H)，7.40(d，1H)，7.36-7.25(m，2H)，7.04(s，1H)，5.07-4.97(m，1H)，4.47-4.25(m，2H)，3.88(s，3H)，3.25-3.10(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.50-2.40(m，3H)，1.82-1.70(m，2H)，1.65-1.42(m，2H)，1.40(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：506.1。
实例282. 9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺
步骤-1. 9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯
将HATU(55.1mg，0.15mmol)和3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯(28.2mg，0.15mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506，53.2mg，0.15mmol)和DIPEA(76.0μL，0.43mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在23℃下搅拌18h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用30-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(51.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：535.5。
步骤-2. 9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸
将1M LiOH的溶液(292.5μL，0.30mmol)添加到9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯(步骤-1，52.0mg，0.10mmol)在THF(1.00ml)和水(1.00ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在23℃下搅拌18h。通过添加乙酸将pH调节至pH 5。将所得混合物浓缩并且不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.3。
步骤-3. 9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺
将HATU(40.6mg，0.11mmol)和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(19.5mg，0.11mmol)添加到9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸(步骤-3，50.5mg，0.10mmol)和DIPEA(50.8μL，0.29mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在23℃下搅拌22h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用70-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(64.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：686.5。
步骤-4. 9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺(步骤-3，64.0mg，0.09mmol)在DCM(23.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在23℃下搅拌15h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用5-15％MeOH/DCM洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(45.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95-8.31(m，2H)，6.93-7.39(m，2H)，4.93-5.13(m，1H)，4.53-4.73(m，1H)，4.18-4.33(m，1H)，4.01-4.12(m，1H)，3.75-3.99(m，8H)，3.35(s，1H)，1.82-2.22(m，8H)，1.59-1.77(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：556.3。
实例283.(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HOBt(57.0mg，0.42mmol)，EDCI(80.0mg，0.42mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(74.0mg，0.40mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体524，100.0mg，0.28mmol)和DIPEA(108.0mg，0.84mmol)在DMF(20.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并并在真空下浓缩，然后将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得所得残余物。然后将所得残余物进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18，30x 250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：26％B至38％B，8min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(56.8mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，1H)，7.84-7.70(m，2H)，7.12(d，1H)，5.70(s，1H)，4.69(d，1H)，3.81(d，1H)，3.01-2.83(m，1H)，2.50(d，3H)，2.15-1.41(m，17H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：524.3。
实例284.(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将EDCI(80.2mg，0.42mmol)，HOBt(56.5mg，0.42mmol)，和1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体514，69.1mg，0.42mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体524，100.0mg，0.28mmol)和DIPEA(108.0mg，0.84mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过手性制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18，30x 250mm，5μm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：25％B至37％B，8min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(30.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，12.49(s，1H)，8.54(s，1H)，8.41-8.29(m，1H)，7.81(d，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.13(s，1H)，5.54-4.45(m，2H)，4.34(d，2H)，3.01-2.85(m，1H)，2.52(s，3H)，2.04(s，1H)，1.97-1.62(m，7H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：506.2。
实例285.(1R，3R，5S)-N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例266的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508)和1-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺(中间体522)作为起始材料。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：38％B至52％B，7min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(9.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，6.97-6.90(m，1H)，5.28(s，1H)，4.41(s，2H)，3.95(s，3H)，3.06-2.92(m，1H)，2.36-2.31(m，3H)，2.19-2.02(m，8H)，1.97-1.85(m，2H)，1.81(d，2H)。LCMS(ESI)：531.2[M+H]+。
实例286-A.(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例286-B.(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(140.0mg，1.04mmol)，EDCI(198.7mg，1.04mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(227.6mg，1.04mmol)添加到4-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体534，270.0mg，0.69mmol)和DIPEA(267.9mg，2.07mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将该有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，得到(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(8mM NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例286-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(34.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.75min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.39-7.00(m，2H)，4.60(s，1H)，3.97(s，3H)，3.05-2.73(m，1H)，2.53(s，1H)，2.01-1.80(m，5H)，1.81-1.60(m，5H)，1.31(s，2H)，1.17-0.91(m，2H)，0.76(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：556.3。
实例286-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(41.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为5.75min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.20(s，2H)，4.51(s，1H)，3.90(s，3H)，3.83(s，1H)，3.07-2.68(m，1H)，2.42(s，1H)，2.15-1.36(m，11H)，1.36-0.50(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：556.1。
实例287-A.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例287-B.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例283的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸和(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526)的混合物作为起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(8mM NH3·MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例287-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(41.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.35min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，7.83(s，1H)，7.14(s，1H)，4.87-4.41(m，1H)，3.95(s，1H)，2.93(s，1H)，2.58(s，3H)，2.32-2.51(m，1H)，2.04-1.77(m，5H)，1.80-1.59(m，5H)，1.52-1.42(m，1H)，1.28(m，1H)，1.04-0.83(m，2H)，0.75(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：524.3。
实例287-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(39.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.16min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44-8.39(m，1H)，7.83(s，1H)，7.14(s，1H)，4.60(s，1H)，3.95(s，1H)，2.92(s，1H)，2.58(s，3H)，2.51-2.32(m，1H)，2.03-1.57(m，12H)，1.52-1.13(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：524.3。
实例288-A.(S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例288-B.(R)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(92.2mg，0.48mmol)，HOBt(65.0mg，0.48mmol)，和1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲胺(中间体514，72.8mg，0.44mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527，150.0mg，0.40mmol)和DIPEA(155.4mg，1.20mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：35B至60B，20min内；检测器，UV220/254nm)，以获得呈固体的(S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物(50mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：522.2。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3·MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持30min
流速：15mL/min
检测：220/254nm
实例288-A.获得呈固体的第一洗脱对映异构体(10.6mg)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为14.62min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，4.48(s，2H)，3.95(s，3H)，3.65-3.36(m，1H)，2.86(s，1H)，2.50-2.44(m，1H)，1.91(s，2H)，1.34-1.28(m，2H)，1.05-0.99(m，2H)，0.73(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：551.2。
实例288-B.获得呈固体的第二洗脱对映异构体(10.1mg)。
第二洗脱对映异构体的保留时间为21.53min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.20(s，1H)，7.12(s，1H)，4.48(s，2H)，3.95(s，3H)，3.56(s，1H)，2.87(s，1H)，2.44(s，1H)，1.91(s，2H)，1.31(s，2H)，1.04(s，2H)，0.74(s，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：551.2。
实例289.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例283的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺(中间体532)作为起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v))纯化，以获得(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物(实例289)。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的四种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25em，5μm
流动相：己烷(8mM NH3·MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持2min
流速：50mL/min
检测：220/254nm
实例289-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.75min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：510.2。
实例289-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(15.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.83min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49-8.37(m，1H)，7.79(s，1H)，7.24(s，1H)，5.30(s，1H)，4.04-3.79(m，3H)，3.79-3.65(m，1H)，3.22-3.05(m，1H)，2.59(d，3H)，2.26-1.66(m，13H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：510.2。
实例289-C.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(16.0mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为15.40min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44(d，1H)，7.80(s，1H)，7.24(s，1H)，5.21(s，1H)，4.04-3.78(m，3H)，3.78-3.67(m，1H)，3.22-3.06(m，1H)，2.59(d，3H)，2.23-1.63(m，13H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：510.2。
实例289-D.获得呈固体的第四洗脱非对映异构体(3.0mg)。
第四洗脱非对映异构体的保留时间为17.80min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：510.2。
实例290.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将HATU(112.0mg，0.29mmol)和1-[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙胺(48.0mg，0.27mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(104.0mg，0.80mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：20B至50B，20min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物(125.8mg，实例290)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.42-5.00(m，3H)，3.95(s，3H)，3.12-2.96(m，1H)，2.26-1.90(m，8H)，1.65(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：538.3。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(10mM NH3·MeOH)∶EtOH＝90∶10，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例290-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(46.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为13.43min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.42-3.82(m，3H)，3.95(s，3H)，3.12-2.96(m，1H)，2.26-1.90(m，8H)，1.65(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：538.2。
实例290-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(45.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为18.50min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.42-3.85(m，3H)，3.95(s，3H)，3.12-2.96(m，1H)，2.26-1.90(m，8H)，1.65(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：538.2。
实例291.(1R，3s，5S)-N-(1，1-二甲基硅烷-4-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(45.6mg，0.12mmol)和1，1-二甲基硅烷-4-胺盐酸盐(21.6mg，0.12mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，29.9mg，0.08mmol)和DIPEA(31.0mg，0.24mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在30℃下搅拌14h。将所得混合物过滤。然后将滤液通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge BEH130制备型C18 OBD柱，19x150mm 5μm 13nm；流动相A：水(20mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；检测器，UV 210/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(20.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(m，1H)，7.24(s，1H)，7.18(s，1H)，5.22-5.18(m，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.93(s，3H)，3.56-3.48(m，1H)，3.00-2.79(m，1H)，2.25-1.80(m，6H)，1.77-1.69(m，2H)，1.56-1.42(m，2H)，1.32-1.26(m，2H)，0.86-0.69(m，2H)，0.67-0.55(m，2H)，0.07(s，3H)，0.01(s，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：500.4。
实例292.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例276的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体524)和4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体516)作为起始材料。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(150mg，实例292)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
两种非对映异构体通过手性制备型HPLC分离。
柱：CHIRALPAK IA
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：Hex∶DCM＝3∶1(10mM NH3·MEOH)/EtOH，80/20v/v
流速：17mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例292-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(69.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.64min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.52(s，1H)，7.90-7.65(m，2H)，7.11(s，1H)，4.67(s，2H)，3.69-3.38(m，1H)，3.31(s，3H)，2.85-2.67(m，1H)，2.50-2.47(m，3H)，2.11-1.42(m，14H)，1.44-1.06(m，2H)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
实例292-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(15.7mg)。第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.02min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.51(s，1H)，7.81(d，2H)，7.11(s，1H)，4.94(m，2H)，3.91-3.55(m，1H)，3.30(s，3H)，2.97-2.75(m，1H)，2.49-2.48(m，3H)，2.33-1.66(m，10H)，1.59(m，6H)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
实例293-A.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例293-B.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例293-C.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例293-D.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(127.3mg，0.34mmol)，4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体516，88.0mg，0.45mmol)和DIPEA(86.6mg，0.67mmol)添加到(R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526-B，80.0mg，0.22mmol)在DMF(3.0 0mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层在真空下浓缩并将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的混合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
将两种非对映异构体(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(80.0mg)通过手性制备型HPLC纯化。
柱：CHIRALPAK IA，
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：Hex∶DCM＝3∶1(10mM NH3·MeOH)/EtOH，90/10v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例293-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(6.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.88min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(d，1H)，8.07-7.72(m，1H)，7.19-7.02(m，1H)，4.56(s，1H)，3.94(s，1H)，3.42-3.34(m，3H)，3.10-2.81(m，1H)，2.57(d，3H)，2.40(m，1H)，2.14-1.35(m，10H)，1.29(s，2H)，1.10-0.79(m，2H)，0.74(s，2H)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
实例293-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(28.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为13.05min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(d，1H)，7.89(s，1H)，7.13(d，1H)，4.55(s，1H)，3.81-3.50(m，1H)，3.40(d，3H)，2.76(s，1H)，2.57(d，3H)，2.39(m)，2.14-1.93(m，2H)，1.92-1.68(m，4H)，1.65-1.53(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)，1.40-1.15(m，2H)，1.04(s，2H)，0.73(d，2H)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
另外，在类似的反应中，将(S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸的混合物(中间体526-A)与4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体516)反应，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的混合物(xx mg)。
将两种非对映异构体(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺通过手性HPLC纯化。
柱：CHIRALPAK IA，
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：Hex∶DCM＝3∶1(10mM NH3·MeOH)/EtOH，90/10v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例293-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(5.1mg)。第一洗脱非对映异构体的保留时间为13.03min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(d，1H)，7.85(s，1H)，7.15(s，1H)，4.59(s，1H)，3.96(s，1H)，3.50-3.34(m，3H)，3.01-2.82(m，1H)，2.68-2.48(m，3H)，2.52-2.13(m，1H)，1.98-1.50(m，10H)，1.43-1.15(m，2H)，1.13-0.82(m，2H)，0.75(s，2H)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
实例293-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(28.6mg)。第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.32min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.41(d，1H)，7.85(s，1H)，7.15(s，1H)，4.60(s，1H)，3.65(s，1H)，3.50-3.34(m，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(s，1H)，2.17-1.97(m，2H)，1.95-1.73(m，4H)，1.72-1.57(m，2H)，1.55-1.39(m，2H)，1.38-1.14(m，2H)，1.13-0.83(m，2H)，0.82-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：538.2[M+H]+。
实例294.(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
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使用与对于实例267的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体516)和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508)作为起始材料。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，15/1v/v)纯化，以获得呈固体的(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(140mg，实例294)。LCMS(ESI)：554.2[M+H]+。
通过手性制备型HPLC分离标题化合物的非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA，
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：Hex∶DCM＝3∶1(10mM NH3·MeOH)/EtOH，80/20v/v
流速：17mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例294-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(71.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.32min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，5.37-4.90(m，2H)，3.98-3.91(m，4H)，3.43-3.39(m，3H)，3.15-3.01(m，1H)，2.24-1.98(m，4H)，1.99-1.90(m，2H)，1.89-1.81(m，5H)，1.81-1.62(m，5H)。LCMS(ESI)：554.2[M+H]+。
实例294-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.56min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33-8.01(m，1H)，7.51-6.89(m，2H)，5.37(s，2H)，3.95(s，3H)，3.78-3.55(m，1H)，3.42(s，3H)，2.92(s，1H)，2.26-1.95(m，5H)，1.94-1.86(m，2H)，1.86-1.73(m，4H)，1.71-1.39(m，5H)。LCMS(ESI)：554.2[M+H]+。
实例295.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例301的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用8-氨基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐作为起始材料。
使用制备型HPLC分离(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例295)。
柱：XBridge BEH130制备型C18 OBD柱
柱尺寸：19x 150mm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3，0.1％NH3H2O)：MeCN
检测：210/254nm
实例295-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.9mg)。
LCMS(ESI)：525.5[M+H]+。
实例295-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.2mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.12(m，1H)，7.39-7.05(m，2H)，5.35(s，1H)，3.93(s，3H)，3.76-3.45(m，1H)，3.22-2.75(m，1H)，2.42-2.32(m，2H)，2.20-1.52(m，17H)，1.47-1.31(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：525.4。
实例296. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.(R)-3-[4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将EDCI(217.6mg，1.1mmol)和HOBt(153.4mg，1.1mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527，170.0mg，0.45mmol)在DMF(6.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌30min，然后添加(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(101.5mg，0.54mmol)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol)。然后将溶液在25℃下搅拌14h，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，并将有机层浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，15/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(270.0mg)。LCMS(ESI)：543.3[M+H]+。
步骤-2. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到(R)-3-[4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，270.0mg，0.5mmol)在DCM(2.00mL)中的溶液中。然后将溶液在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，5/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(170.0mg)。LCMS(ESI)：443.3[M+H]+。
步骤-3. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将1-溴-2-氟苯(94.9mg，0.5mmol)，RuPhos(37.9mg，0.08mmol)，RuPhos环钯配合物G3(68.0mg，0.08mmol)，和Cs2CO3(265.1mg，0.8mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，120.0mg，0.3mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。将溶液在110℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物首先通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，25/1v/v)纯化，然后通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：10％B至50％B，30min内；检测器，UV 220/254nh)，以获得呈固体的标题化合物(0.5mg)。LCMS(ESI)：537.2[M+H]+。
实例297.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-氧杂螺[3.5]壬-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例276的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(中间体523)和(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508)作为起始材料。将残余物通过手性制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：手性ART纤维素-SB，2x25cm，5μm；流动相A：MTBE(10mM NH3·MEOH)；流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：20％B至20％B，11min内；检测：220/254nm)，以获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.14-13.91(m，1H)，8.35-8.23(m，1H)，7.67(d，1H)，7.34(d，1H)，7.18-7.12(m，1H)，5.24-4.51(m，2H)，4.33(t，2H)，3.88(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.27(t，2H)，2.12-1.87(m，4H)，1.84-1.68(m，4H)，1.67-1.45(m，6H)，1.44-1.17(m，2H)。LCMS(ESI)：498.3[M+H]+；
实例298.(2R，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4·-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
将EDCI(671.7mg，3.50mmol)，HOBt(473.8mg，3.50mmol)，和2，5-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(200.0mg，1.17mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体506，448.4mg，1.17mmol)和DIPEA(452.9mg，3.50mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(420.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.7。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸
将LiOH·H2O(96.6mg，4.03mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，420.0mg，0.81mmol)在MeOH(2.00mL)，H2O(2.00mL)和THF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将溶液在减压下浓缩，用水稀释，然后通过添加HCl水溶液将pH调节至6。通过过滤收集沉淀的固体并且用水洗涤。将所得固体在烘箱中在减压下干燥，以获得呈固体的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.7。
步骤-3. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将HATU(394.0mg，1.04mmol)和(7r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(151.9mg，0.83mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基哌啶-4-甲酸(步骤-2，350.0mg，0.69mmol)和DIPEA(267.9mg，2.07mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(420.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：672.8。
步骤-4.(2R，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将TFA(0.14mL，1.88mmol)添加到(1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，420.0mg，0.63mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(310.0mg，实例298)，其为(2R，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体的固体混合物
(380.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.5。
使用制备型HPLC分离标题化合物的八种非对映异构体，得到两个部分，每个部分含有四种非对映异构体。
柱：Sunfire制备型C18 OBD柱
柱尺寸：19x 150mm，5μm
流动相：水(0.05％TFA)：MeCN
检测：220/254nm
第一洗脱峰(15.0mg)的保留时间为11.13min。
第二洗脱峰(200.0mg)的保留时间为12.32min。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型HPLC的含有标题化合物的四种非对映异构体的第一部分(15.0mg)，得到两个部分，每个部分含有两种非对映异构体。
柱：Viridis BEH制备型OBD柱
柱尺寸：1.9x 15cm，5μm
流动相：己烷∶IPA＝85∶15，保持19.5min
流速：15mL/min
检测：220/254nm
实例298-A.获得呈固体的第一洗脱峰(2.8mg)。
第一洗脱峰的保留时间为11.25min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.44-7.03(m，2H)，4.56(s，1H)，4.48-4.24(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.70-3.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.18-1.80(m，6H)，1.80-1.58(m，5H)，1.37-1.28(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.5。
实例298-B.获得呈固体的第二洗脱峰(2.0mg)。
第二洗脱峰的保留时间为16.56min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.44-7.03(m，2H)，4.56(s，1H)，4.48-4.24(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.70-3.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.18-1.80(m，6H)，1.80-1.58(m，5H)，1.37-1.28(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.5。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型HPLC的含有标题化合物的四种非对映异构体的第二部分(200.0mg)，得到两个部分，每个部分含有两种非对映异构体。
柱：Chiralpak IC柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(10mM NH3·MeOH)：EtOH
检测：215/260nm
第一洗脱峰(150.0mg)的保留时间为10.89min。
第二洗脱峰(30.0mg)的保留时间为21.56min。
使用制备型SFC分离来自手性制备型HPLC的第一部分(150.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：N-Lux 3u i-纤维素-5柱
柱尺寸：0.46x 10cm，3μm
流动相：EtOH(10％至50％持续4.0min，50％，保持2min)
流速：2mL/min
检测：220/254nm
出口压力：100巴
实例298-C.获得呈固体的第一洗脱化合物(36.5mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为2.40min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.44-7.03(m，2H)，4.56(s，1H)，4.48-4.24(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.70-3.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.18-1.80(m，6H)，1.80-1.58(m，5H)，1.37-1.28(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.1。
实例298-D.获得呈固体的第二洗脱化合物(33.0mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为2.69min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.44-7.03(m，2H)，4.56(s，1H)，4.48-4.24(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.70-3.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.18-1.80(m，6H)，1.80-1.58(m，5H)，1.37-1.28(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.1。
使用手性制备型HPLC分离来自手性制备型HPLC的第二部分(30.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：Chiralpak IC-3柱
柱尺寸：0.46x 5cm，3μm
流动相：己烷(0.1％DEA)∶EtOH＝70∶30
检测：220/254nm
实例298-E.获得呈固体的第一洗脱化合物(7.8mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为2.36min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.44-7.03(m，2H)，4.56(s，1H)，4.48-4.24(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.70-3.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.18-1.80(m，6H)，1.80-1.58(m，5H)，1.37-1.28(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.3。
实例298-F.获得呈固体的第二洗脱化合物(7.5mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为4.65min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.44-7.03(m，2H)，4.56(s，1H)，4.48-4.24(m，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.70-3.45(m，1H)，2.25(m，2H)，2.18-1.80(m，6H)，1.80-1.58(m，5H)，1.37-1.28(m，3H)，0.98(d，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：542.3。
实例299.(1R，3S，5S)-N-[(3S，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3S，5S)-N-[(3R，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(1R，3S，5S)-N-[1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(中间体528-A，139.9mg，0.7mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体529，300.0mg，0.6mmol)，EDCI(191.7mg，1.8mmol)，HOBt(240.9mg，1.8mmol)和DIPEA(0.31mL)的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(220mg)。LCMS(ESI)：683.3[M+H]+。
步骤-2.(1R，3S，5S)-N-[(3S，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3S，5S)-N-[(3R，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将TFA(74μL，0.97mmol)添加到(1R，3S，5S)-N-[1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-1，220.0mg，0.32mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中。将溶液在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的(1R，3S，5S)-N-[(3S，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3S，5S)-N-[(3R，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(130mg，实例299)。
将标题化合物通过制备型HPLC纯化以得到两个部分，每个部分含有两种非对映异构体。
柱：YMC-Actus Triart C18
柱尺寸：20x 250mm，5μm
梯度：水(1mM FA)/MeCN，90/10至35/65v/v
流速：25mL/min
检测(nm)：254nm
实例299-A.获得第一洗脱峰(30mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.09(m，1H)，7.51-6.82(m，2H)，5.36(s，1H)，3.95(s，3H)，3.93-3.83(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.25-3.12(m，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，2.45-2.33(m，1H)，2.21-1.96(m，6H)，1.95-1.86(m，2H)，1.85-1.60(m，3H)，1.52-1.35(m，1H)，1.07(t，3H)。LCMS(ESI)：553.2[M+H]+。
实例299-B.获得第二洗脱峰(65.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.22(s，2H)，5.36(s，1H)，3.95(s，3H)，3.86(dt，5.5Hz，1H)，3.43-3.36(m，2H)，3.02-2.71(m，4H)，2.60(t，1H)，2.17-1.86(m，8H)，1.86-1.69(m，3H)，1.57(d，1H)，1.09(t，3H)。LCMS(ESI)：553.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC进一步纯化第一洗脱峰(实例299-A)，以分离两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：Hex(10mM NH3·MeOH)/EtOH，80/40v/v
流速：28mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例299-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(6.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.08min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.20-5.14(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，3.74-3.68(m，1H)，3.08-2.90(m，5H)，2.66-2.56(m，1H)，2.27-2.12(m，2H)，2.12-1.95(m，5H)，1.94-1.73(m，4H)，1.68-1.40(m，1H)，1.22(t，3H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
实例299-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(6.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为11.17min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.17(s，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，3.69-3.63(m，1H)，3.22-2.92(m，5H)，2.68-2.58(m，1H)，2.27-2.11(m，2H)，2.12-1.96(m，5H)，1.95-1.87(m，1H)，1.86-1.72(m，3H)，1.63-1.50(m，1H)，1.21(t，3H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
使用手性制备型HPLC进一步纯化第二洗脱峰(实例299-B)，以分离两种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：Hex(10mM NH3·MeOH)/IPA，70/30v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例299-E.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(16.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.98min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.28-7.16(m，2H)，5.36(s，1H)，4.86-4.62(m，1H)，3.98-3.92(m，3H)，3.86(dt，1H)，3.41-3.35(m，1H)，3.02-2.69(m，4H)，2.60(t，1H)，2.22-1.86(m，8H)，1.86-1.67(m，3H)，1.67-1.48(m，1H)，1.09(t，3H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
实例299-F.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(18.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.11min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.14(m，1H)，7.47-6.85(m，2H)，5.40-5.34(m，1H)，4.82-4.54(m，1H)，3.95(s，3H)，3.92-3.80(m，1H)，3.44-3.27(m，1H)，3.03-2.72(m，4H)，2.67-2.53(m，1H)，2.27-1.99(m，4H)，1.99-1.86(m，4H)，1.86-1.68(m，3H)，1.68-1.48(m，1H)，1.09(t，3H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
实例300-A.(R)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(134.0mg，0.35mmol)和1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(66.0mg，0.47mmol)添加到(7R)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(实例308，步骤-3b，80.0mg，0.23mmol)和DIPEA(91.0mg，0.70mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，并进一步通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：15B至50B，20min内；220/254nm)，以获得标题化合物(5.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.20(s，1H)，9.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.67(d，1H)，7.23(s，1H)，4.62-4.28(m，3H)，3.56-3.27(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.33-2.22(m，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.80-0.55(m，15H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：465.2。
实例300-B.(S)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例119的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(7S)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(实例308，步骤-3a)作为起始材料。获得呈固体的标题化合物(6.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，9.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.67(d，1H)，7.23(s，1H)，4.61-4.28(m，3H)，3.56-3.27(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.33-2.22(m，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.80-0.52(m，15H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：465.2。
实例301.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将三甲基(全氟乙基)硅烷(1.10g，5.74mmol)和TBAF(1.53g，5.85mmol)添加到(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg，2.81mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。然后将溶液用NH4Cl的饱和水溶液淬灭。然后将反应在减压下浓缩，溶解在DCM中，并用水萃取。将水层进一步用DCM萃取并将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷/EtOAc(4/1v/v至1.5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(40.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(s，1H)，3.44(s，1H)，1.95-1.73(m，8H)，1.69(s，1H)，1.57-1.51(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤-2. 4-氨基-1-(全氟乙基)环己烷-1-醇盐酸盐
在22℃下将HCl(在1，4-二噁烷中4M，88.0mg，2.40mmol)添加到(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，40.0mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(0.60mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌48h。然后将溶液在减压下浓缩，以获得标题化合物(32.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：234.1。
步骤-3.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HOBt(22.0mg，0.14mmol)，EDCI(28.0mg，0.14mmol)，和4-氨基-1-(全氟乙基)环己烷-1-醇盐酸盐(步骤-2，31.0mg，0.12mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，36.0mg，96.0μmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)在DMF(1.60mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc/水(1/1v/v)稀释并用水和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得标题化合物(32.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.29(s，1H)，7.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，1H)，5.84(s，1H)，4.68(s，1H)，3.88(s，3H)，3.50(s，1H)，2.84-2.72(m，1H)，2.11-1.43(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：590.1。
实例302.(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3R，SS)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将HOBt(81.2mg，0.60mmol)，EDCI(115.2mg，0.60mmol)，和4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己烷-1-胺(中间体530，79.0mg，0.44mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，150.0mg，0.40mmol)和DIPEA(258.9mg，2.00mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1v/v)纯化，以获得呈固体的(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(150.0mg，实例302)。LCMS(ESI)：536.2[M+H]+。
通过手性制备型HPLC分离标题化合物的非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)/MeOH，90/10v/v
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254nm
实例302-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(42.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.81min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.04(m，1H)，8.29(d，1H)，7.74(s，1H)，7.34(d，1H)，7.13(d，1H)，6.26-5.61(m，1H)，5.21(s，1H)，4.65(d，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，1H)，3.25(s，3H)，2.94-2.88(m，1H)，2.14-1.73(m，7H)，1.70-1.55(m，7H)，1.54-1.40(m，2H)。LCMS(ESI)：536.2[M+H]+。
实例302-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(43.9mg)。第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.68min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(d，1H)，7.34(d，1H)，7.14(s，1H)，6.24-5.63(m，1H)，5.45-5.00(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，3.88(s，3H)，3.50-3.44(m，1H)，3.27(s，3H)，2.91-2.65(m，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.95-1.70(m，6H)，1.70-1.54(m，4H)，1.47-1.15(m，5H)。LCMS(ESI)：536.2[M+H]+。
实例303.(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3s，5S)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将EDCI(10.0mg，0.06mmol)，HOBt(7.00mg，0.06mmol)，和4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体535-A，9.0mg，0.05mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，14.0mg，0.04mmol)和DIPEA(14.0mg，0.11mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20％B至30％B，12min内；检测器，UV220/254nm)，以获得标题化合物，其为非对映异构体的固体混合物(2.6mg，实例303)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.27(d，1H)，7.80(d，1H)，7.31(d，1H)，7.11(d，1H)，4.67(s，1H)，3.86(s，3H)，3.83-3.76(m，1H)，3.60-3.44(m，2H)，3.28(s，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.10-1.68(m，10H)，1.60(d，6H)，1.16-1.05(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：568.2。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体(100.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝90∶10，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例303-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(84.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.04min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80(d，1H)，7.33(d，1H)，7.14(s，1H)，5.30-4.59(m，2H)，3.88(s，3H)，3.83(d，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.00-2.79(m，1H)，2.13-1.44(m，16H)，1.19-1.02(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：568.3。
实例303-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(2.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.74min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：568.3。
实例304.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将EDCI(60.0mg，0.31mmol)，HOBt(42.0mg，0.31mmol)，和4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体531，50.0mg，0.21mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，78.00mg，0.21mmol)和DIPEA(81.0mg，0.63mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：30％B至40％B，12min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺和(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(62mg，实例304)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.22(d，2H)，5.29(s，1H)，4.58(s，1H)，3.95(s，3H)，3.76-3.69(m，2H)，3.69-3.52(m，3H)，3.39(d，3H)，2.98-2.86(m，1H)，2.25-1.97(m，6H)，1.96-1.82(m，3H)，1.82-1.72(m，3H)，1.72-1.46(m，4H)。LCMS(ESI)：598.2[M+H]+。
将两种非对映异构体通过手性制备型HPLC纯化。
柱：手性ART纤维素-SB
柱尺寸：2x 25cm，5μm
梯度：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)/IPA
流速：20mL/min
检测(nm)：220/254
实例304-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(2.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.52min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.28(s，2H)，5.41(s，1H)，4.59(s，1H)，3.95(s，3H)，3.74-3.69(m，2H)，3.58-3.53(m，3H)，3.38(s，3H)，3.16-2.97(m，1H)，2.28-2.11(m，2H)，2.11-1.98(m，3H)，1.97-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，5H)，1.81-1.62(m，4H)。LCMS(ESI)：598.3[M+H]+。
实例304-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(5.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.76min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.40-6.93(m，2H)，5.36(s，1H)，4.68(s，1H)，3.95(s，3H)，3.75-3.68(m，2H)，3.62-3.54(m，3H)，3.40(s，3H)，2.93(d，1H)，2.23-1.97(m，6H)，1.95-1.84(m，2H)，1.83-1.71(m，4H)，1.70-1.61(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)。LCMS(ESI)：598.3[M+H]+。
实例305.(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯
在0℃下将NaH(209.0mg，5.2mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到5-溴-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(900.0mg，4.4mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌1h，然后添加SEMCl(0.93mL，5.2mmol)。将溶液在0℃下搅拌3h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在真空下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(830mg)。LCMS(ESI)：336.0[M+H]+。
步骤-2. 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯
将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(640.0mg，3.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(365.0mg，0.5mmol)，和K3PO4(1.0g，5.0mmol)添加到5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，840mg，2.5mmol)在1，4-二噁烷(10.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中。将溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(450.0mg)。LCMS(ESI)：383.1[M+H]+。
步骤-3.(1R，3S，5s)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
在氮气气氛下将AlMe3(1M，1.30mL，1.30mmol)逐滴添加到(1R，3S，5S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(中间体536，251mg，0.8mmol)在甲苯(3mL)中的混合物中。将溶液在25℃下在氮气气氛下搅拌1h，然后添加5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，200mg，0.5mmol)。将溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后添加AlMe3(1M，2mL，2.1mmol)。将溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌14h，然后添加MeOH并且然后将溶液在减压下浓缩。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤，然后将有机层在真空下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(10mM NH4HCO3)；流动相B：MeCN；梯度：35％B至47％B，12min内；检测：220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.36(d，1H)，5.46(s，1H)，4.59(s，1H)，3.93(s，4H)，3.17-3.00(m，1H)，2.26-2.13(m，1H)，2.13-1.99(m，3H)，1.99-1.83(m，6H)，1.78(s，2H)，1.68(d，4H)。LCMS(ESI)：541.3[M+H]+。
实例306.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将HATU(690.0mg，1.80mmol)和1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(中间体528-B，200.0mg，1.20mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-苯甲酸(中间体508，500.0mg，1.32mmol)和DIPEA(1.40g，10.80mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例306)，其为两部分，每个部分含有两种非对映异构体。
实例306-A.获得呈固体的第一洗脱点(240.0mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.32-7.15(m，2H)，5.16-4.52(m，2H)，4.06-3.76(m，4H)，3.14-2.86(m，2H)，2.77-2.64(m，1H)，2.51(s，3H)，2.08-1.55(m，13H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：539.4。
实例306-B.获得呈固体的第一洗脱点(55.0mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，7.30-7.17(m，2H)，5.54-4.53(m，2H)，4.06-3.75(m，4H)，3.07-2.86(m，2H)，2.82-2.66(m，1H)，2.43(s，3H)，2.20-1.23(m，13H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：538.9。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第一洗脱点(240mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3·MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持30min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例306-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(14.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.97min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，1H)，7.32-7.15(m，2H)，5.16-4.52(m，2H)，4.07-3.76(m，4H)，3.14-2.86(m，2H)，2.77-2.64(m，1H)，2.51(s，3H)，2.08-1.55(m，13H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：539.3。
实例306-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(14.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为25.54min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.32-7.15(m，2H)，5.40-4.52(m，2H)，4.06-3.76(m，4H)，3.14-2.86(m，2H)，2.77-2.64(m，1H)，2.51(s，3H)，2.08-1.55(m，13H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：539.4。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第二洗脱点(55mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3·MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持15min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例306-E.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(18.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.36min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27-8.05(m，1H)，7.52-6.98(m，2H)，5.28(s，1H)，4.82-4.62(m，1H)，4.11-3.62(m，4H)，3.13-2.84(m，2H)，2.84-2.64(m，1H)，2.53-2.26(m，3H)，2.19-1.85(m，9H)，1.83-1.48(m，3H)，1.45-1.27(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：539.3。
实例306-F.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(16.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.74min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32-8.00(m，1H)，7.45-6.91(m，2H)，5.37(s，1H)，4.82-4.61(m，1H)，4.04-3.78(m，4H)，3.15-2.89(m，2H)，2.84-2.61(m，1H)，2.46-2.32(m，3H)，2.20-1.86(m，11H)，1.85-1.55(m，1H)，1.47-1.23(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：538.9。
实例307.(1R，3s，5S)-N-(3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
在22℃下将HATU(45.0mg，0.12mmol)和3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺2，2，2-三氟乙酸酯(中间体537，48.0mg，0.17mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，40.0mg，0.11mmol)和DIPEA(94.0μL，0.54mmol)在DMF(0.46mL)中的搅拌溶液中持续16h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc/水(1/1v/v)稀释并用水和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))纯化，以获得标题化合物(44.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
实例308-A.实例308-C和实例308-D的非对映异构体混合物
实例308-B.实例308-E和实例308-F的非对映异构体混合物
实例308-C.(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例308-D.(S)-N-((1s，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例308-E.(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
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实例308-F.(R)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将HOBt(496.3mg，3.67mmol)，EDCI(704.1mg，3.67mmol)，和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯盐酸盐(554.0mg，2.69mmol，CAS#：2253630-26-9，Enamine公司)添加到5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体538，500.0mg，2.45mmol)和DIPEA(1.58g，12.24mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：在水中的NH3HCO3，流动相B：MeCN；20至30％B梯度，10min内；检测器，UV 220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：356.2。
步骤-2.(7S)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯和(7R)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-1，600.0mg，1.69mmol)的两种对映异构体通过手性制备型HPLC分离(使用以下条件：柱：CHIRALPAK IE，3x 25cm，5μm；流动相A：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)，流动相B：EtOH；流速：32mL/min；梯度：50B至50B，30min内；检测器，UV 220/254nm)。获得呈固体的第一洗脱化合物((7S)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸)(300.0mg)且保留时间为12.26min。获得呈固体的第二洗脱化合物((7R)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸)(270.0mg)且保留时间为23.81min。LCMS(ESI)：[M+H]+：356.2。
步骤-3a.(7S)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH·H2O(46.1mg，1.10mmol)添加到(7S)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-2，150.0mg，0.42mmol)在H2O(1.00mL)，THF(1.00mL)和MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。通过添加HCl水溶液将pH调节至3。将水层用EtOAc萃取。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：342.2。
步骤-3b.(7R)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH·H2O(53.1mg，1.27mmol)添加到(7R)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-2，150.0mg，0.42mmol)在H2O(1.00mL)，THF(1.00mL)和MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。通过添加HCl水溶液将pH调节至3。将水层用EtOAc萃取。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(140.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：342.2。
步骤-4a.(S)-N-(4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(77.2mg，0.57mmol)，EDCI(109.5mg，0.57mmol)，和4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(88.5mg，0.42mmol)添加到(7S)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-3a，130.0mg，0.38mmol)和DIPEA(246.1mg，1.90mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(25/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(110.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例308-A)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.03(d，1H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.61(s，1H)，3.97(s，1H)，3.70-3.57(m，2H)，2.93(s，1H)，2.63-2.34(m，4H)，2.12-1.60(m，9H)，1.42-0.63(m，10H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：535.3。
步骤-4b.(R)-N-(4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(89.1mg，0.66mmol)，EDCI(126.4mg，0.66mmol)，和4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(102.1mg，0.48mmol)添加到(7R)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-3b，150.0mg，0.44mmol)和DIPEA(284.0mg，2.20mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(25/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(120.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例308-B)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.03(s，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.34(s，1H)，4.75-4.45(m，1H)，3.97(s，1H)，3.70-3.57(m，2H)，2.93(s，1H)，2.63-2.24(m，4H)，2.01-1.53(m，10H)，1.44-1.14(m，5H)，1.14-0.93(m，1H)，0.78-0.72(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：535.2。
步骤-5a.(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1s，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
来自实例308-A的两种非对映异构体的混合物(步骤4a，120.0mg)使用手性制备型HPLC分离。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：3x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)∶MeOH＝90∶10，保持42min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例308-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体((S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(47.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为16.33min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(s，1H)，8.11-7.71(m，1H)，7.35(s，1H)，4.80-4.39(m，1H)，3.96(s，1H)，3.68-3.58(m，2H)，2.95-2.91(m，1H)，2.60(s，3H)，2.44(s，1H)，2.03-1.58(m，11H)，1.39-0.97(m，6H)，0.87-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：535.3。
实例308-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体((S)-N-((1s，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(0.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为20.14min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：535.1。
步骤-5b.(R)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
来自实例308-B的两种非对映异构体的混合物(步骤-4b，110.0mg)使用手性制备型HPLC分离。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：3x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)∶MeOH＝80∶20，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例308-E.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体((R)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(36.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.89min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(s，1H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，3.96(s，1H)，3.68-3.58(m，2H)，2.95-2.91(m，1H)，2.60(s，3H)，2.44(s，1H)，1.99-1.59(m，10H)，1.42-1.14(m，5H)，1.14-0.88(m，2H)，0.77-0.73(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：535.3。
实例308-F.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体((R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(0.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为13.44min。
LCMS(ESI)：[M+H]+：535.1。
实例309-A.(S)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例309-B.(S)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例309-C.(R)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例309-D.(R)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1a.(S)-N-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(48.0mg，0.35mmol)，EDCI(67.0mg，0.35mmol)，和4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(139.0mg，0.70mmol)添加到(7S)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(实例308，步骤-3a，80.0mg，0.23mmol)和DIPEA(151.0mg，1.17mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.2。
步骤-1b.(R)-N-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(59.0mg，0.44mmol)，EDCI(84.0mg，0.44mmol)，和4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(58.0mg，0.29mmol)添加到(7R)-4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(实例308，步骤-3b，100.0mg，0.29mmol)的搅拌溶液中和DIPEA(189.0mg，1.47mmol)在DMF(5.00mL)中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.3。
步骤-2a.(S)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用手性制备型HPLC分离来自步骤-1a的标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持10min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例309-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体((S)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(18.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为3.27min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.01(s，1H)，8.02-7.71(m，1H)，7.35-7.28(m，1H)，4.75-4.51(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.39(d，3H)，2.94-2.88(m，1H)，2.61-2.26(m，4H)，1.99-1.58(m，11H)，1.32-0.90(m，3H)，0.76-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.3。
实例309-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体((S)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(27.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.65min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.04-8.98(m，1H)，8.09-7.69(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，4.64-4.57(m，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.40(s，3H)，2.79-2.72(m，1H)，2.61-2.25(m，4H)，2.03(m，2H)，1.90-0.50(m，14H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.3。
步骤-2b.(R)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用手性制备型HPLC分离来自步骤-1b的标题化合物的两种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3·MeOH)∶MeOH＝80∶20，保持21min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例309-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体((R)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(9.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.43min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.04(s，1H)，8.04-7.69(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，4.64-4.57(m，1H)，3.97(s，1H)，3.42(s，3H)，2.97-2.90(m，1H)，2.60(s，3H)，2.48-2.41(m，1H)，1.93-0.62(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.0。
实例309-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体((R)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺)(23.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为18.37min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.03(s，1H)，8.03-7.66(m，1H)，7.34(s，1H)，4.60(s，1H)，3.74-3.60(m，1H)，3.42(s，3H)，2.78(s，1H)，2.64-2.25(m，4H)，2.12-1.99(m，2H)，1.92-0.57(m，14H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：521.0。
实例310.4-(4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯和5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
在0℃下SEMCl(0.49mL，2.74mmol)将添加到4-溴-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(500.0mg，2.28mmol)和K2CO3(379.0mg，2.74mmol)在DMF(40.00ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc、水稀释，用盐水洗涤。将浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(用10-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得呈油状物的4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(416.0mg)(LCMS(ESI)：[M+H]+：349.5)，和呈油状物的5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(169.0mg)(LCMS(ESI)：[M+H]+：349.5)。
步骤-2. 4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将Pd(dppf)Cl2(105.0mg，0.13mmol)，K2CO3(119.0mg，0.86mmol)，和KOAc(63.0mg，0.64mmol)添加到4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(步骤-1，150.0mg，0.43mmol)，4-溴-6-甲基吡啶-3-醇(120.0mg，0.64mmol)，和1，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二噁环戊硼烷)(164.0mg，0.64mmol)在1，4-二噁烷(2.00mL)中的搅拌溶液中。将氮气鼓泡通过反应混合物持续5min。然后，将反应混合物在85℃下搅拌1h。将脱气水(0.4mL)添加到反应混合物中并将所得混合物在85℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc、水稀释，用盐水洗涤。将浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(用20-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(49.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：378.5。
步骤-3. 4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸
将LiOH(在水中1M，46.0μL，0.05mmol)添加到4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(步骤-2，5.80mg，0.02mmol)在MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌1h。通过添加HCl水溶液(1M)将pH调节至2。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用20-30％MeOH/DCM洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(2.4mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：350.5。
步骤-4. 4-(4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(3.9mg，10.3μmol)和N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(3.3mg，10.3μmol)添加到4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(步骤-3，2.4mg，6.9μmol)和DIPEA(3.60μL，0.02mmol)在DMF(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将DCM(1.00mL)和TFA(1.00mL)添加到浓缩的残余物中，并将所得混合物在23℃下搅拌30min。将残余物通过反相柱色谱法(C18柱)(用0-40％水/MeCN(0.1％甲酸)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16-8.28(m，1H)，7.95-8.16(m，3H)，7.60-7.83(m，1H)，5.15-5.44(m，1H)，4.55-4.81(m，1H)，3.84-4.09(m，1H)，2.85-3.05(m，1H)，2.48(s，3H)，2.23-2.42(m，1H)，1.90-1.66(m，11H)，1.19-1.45(m，2H)，0.90-1.19(m，2H)，0.57-0.85(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：522.6。
实例311.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
将EDCI(160.5mg，0.84mmol)，HOBt(113.1mg，0.84mmol)，1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(中间体528-B，305.0mg，1.67mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体524，200.0mg，0.56mmol)和DIPEA(432.8mg，3.35mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层合并，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 10/1v/v)纯化，以获得(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例311)，其为两部分，每个部分含有两种非对映异构体。获得呈固体的第一部分(263.0mg)(LCMS(ESI)：[M+H]+：523.2)并且获得呈固体的第二部分(93.0mg)(LCMS(ESI)：[M+H]+：523.2)。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第一部分(263.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持33min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例311-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(43.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.64min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19-13.74(m，1H)，8.65-8.27(m，1H)，7.90-7.57(m，1H)，7.27-6.90(m，1H)，5.44-4.44(m，2H)，3.95-3.50(m，1H)，3.19(s，1H)，2.84(s，1H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H)，2.19-1.91(m，1H)，1.91(d，2H)，1.78(s，7H)，1.63(s，3H)，1.42(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.2。
实例311-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(44.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.92min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19-13.74(m，1H)，8.65-8.27(m，1H)，7.90-7.57(m，1H)，7.27-6.90(m，1H)，5.39-4.41(m，2H)，3.92-3.59(m，1H)，3.26-3.03(m，1H)，2.84(s，1H)，2.62-2.47(m，3H)，2.44(s，3H)，2.19-1.91(m，1H)，1.91(s，2H)，1.81-1.66(m，7H)，1.66-1.50(m，3H)，1.41(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.2。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第二部分(93.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IF柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MBTE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持38min
流速：13mL/min
检测：220/254nm
实例311-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为16.05min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.53(s，1H)，7.78(s，2H)，7.12(s，1H)，4.95(m，2H)，3.64(s，1H)，3.50(s，1H)，2.77(m，3H)，2.30(m，4H)，2.25-2.11(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.77(s，7H)，1.65(s，2H)，1.23(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.2。
实例311-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为29.13min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.65-8.27(m，1H)，7.90-7.57(m，2H)，7.27-6.90(m，1H)，5.38-4.47(m，2H)，3.72(s，1H)，3.28(s，1H)，2.77(m，1H)，2.49(d，3H)，2.42(s，3H)，1.89(s，2H)，1.88-1.65(m，10H)，1.43(m，1H)，1.20(m，1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：523.2。
实例312-A.(R)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例312-B.(S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(270.0mg，0.71mmol)和(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(中间体535-B，100.0mg，0.47mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527，177.0mg，0.47mmol)和DIPEA(184.0mg，1.42mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的(R-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物(190.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：568.3。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3·MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持14min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例312-A.获得呈固体的第一洗脱化合物(32.9mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为5.71min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)614.00(s，1H)，8.27(d，1H)，7.87(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，4.45(s，1H)，3.91-3.81(m，4H)，3.62-3.48(m，2H)，2.83-2.76(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.84-1.42(m，11H)，1.19-1.08(m，4H)，1.03-0.77(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：568.3。
实例312-B.获得呈固体的第二洗脱化合物(35.2mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为10.23min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(m，1H)，8.27(m，1H)，7.87(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，4.45(s，1H)，3.91-3.81(m，4H)，3.62-3.48(m，2H)，2.83-2.76(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.84-1.42(m，11H)，1.19-1.08(m，4H)，1.03-0.77(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：568.3。
实例313-A.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
实例313-B.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例288的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(氨基甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-醇作为起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，得到(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为对映异构体的固体混合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：512.3。
使用制备型手性HPLC分离标题化合物的两种对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶IPA＝70∶30，保持25min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例313-A.获得呈固体的第一洗脱化合物(35.2mg)。
第一洗脱化合物的保留时间为7.12min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12-13.84(m，1H)，8.27-8.21(m，1H)，7.61(s，1H)，7.31(d，1H)，7.03(s，1H)，4.55-4.26(m，1H)，4.16(s，1H)，3.87(s，3H)，2.80-2.74(m，3H)，2.32-2.04(m，1H)，1.76-1.71(m，1H)，1.57-0.76(m，15H)，0.69-0.47(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：512.3。
实例313-B.获得呈固体的第二洗脱化合物(38.6mg)。
第二洗脱化合物的保留时间为17.65min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.14-13.84(m，1H)，8.27-8.21(m，1H)，7.61(s，1H)，7.31(d，1H)，7.03(s，1H)，4.58-4.26(m，1H)，4.16(s，1H)，3.87(s，3H)，2.80-2.75(m，3H)，2.32-2.04(m，1H)，1.76-1.71(m，1H)，1.57-0.76(m，15H)，0.69-0.47(m，4H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：512.2。
实例314.(1R，3s，5S)-8-(5-(2，3-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
将LiOH·H2O(0.63g，14.91mmol)添加到5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中间体506，步骤-1，2.50g，7.46mmol)在THF(12.00mL)，MeOH(12.00mL)，和H2O(12.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将溶液在减压下浓缩，然后通过添加HCl水溶液(1M)将pH调节至5。通过过滤收集固体并在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：321.0。
步骤-2.(1R，3s，5S)-8-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯
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将HOBt(1.41g，10.41mmol)，EDCI(2.00g，10.41mmol)，和(1R，3R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(1.70g，6.94mmol)添加到5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(步骤-1，2.23g，6.94mmol)和DIPEA(2.69g，20.83mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/4v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.00g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：548.2。
步骤-3.(1R，3s，5S)-8-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸
将LiOH·H2O(0.31g，7.29mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸苄酯(步骤-2，2.00g，3.65mmol)在THF(5.00mL)，MeOH(5.00mL)，和H2O(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将溶液在减压下浓缩，然后通过添加HCl水溶液(1M)将pH调节至5。通过过滤收集固体并在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(1.60g)。LCMS(ESI)：[M+H]+：458.1。
步骤-4.(1R，3s，5S)-8-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HOBt(884.0mg，6.54mmol)，EDCI(1.25g，6.54mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(919.0mg，5.02mmol)添加到(1R，3R，5S)-8-(5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(步骤-3，1.60g，4.36mmol)和DIPEA(2.81g，21.81mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/4v/v)洗脱)纯化，以获得呈白色固体的标题化合物(1.60g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，1H)，6.83(s，1H)，5.67(s，1H)，5.49(s，2H)，5.04(d，1H)，4.63(s，1H)，3.78(s，1H)，3.68-3.52(m，2H)，2.98-2.80(m，1H)，2.16-1.54(m，10H)，1.64-1.42(m，6H)，0.93-0.78(m，2H)，0.07(s，9H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：625.2。
步骤-5.(3-((1R，3s，5S)-3-(((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸
在氮气气氛下将Pd(dppf)Cl2(168.0mg，0.20mmol)和KOAc(303.0mg，3.09mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-4，640.0mg，1.03mmol)和B2Pin2(523.0mg，2.06mmol)在1，4-二噁烷(32.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌5h。所得残余物作为溶液直接用于下一步骤。
步骤-6.(1R，3s，5S)-8-(5-(2，3-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
在氮气气氛下将Pd(dppf)Cl2(11.0mg，0.01mmol)和K3PO4(41.0mg，0.19mmol)添加到(3-((1R，3s，5S)-3-(((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(步骤-5，在1，4-二噁烷中1.0mL，0.06mmol)和4-溴-2，3-二甲基吡啶(24.2mg，0.13mmol)在1，4-二噁烷(1mL)和H2O(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌14h。将所得混合物过滤。然后将滤液通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：welFlash C18-I，20-40μm，120g；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：40％B至85％B，15min内；220/254nm)。将两滴浓HCl添加到纯化残余物在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌4h。将所得混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge BEH130制备型C18 OBD柱，19x 150mm 5μm 13nm；流动相A：水(20mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；检测器，UV 210/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(6.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(d，1H)，7.32(s，1H)，6.92(s，1H)，5.38(s，1H)，3.91(d，1H)，3.14-3.01(m，1H)，2.59(s，3H)，2.39(s，3H)，2.19-1.78(m，11H)，1.78-1.60(m，6H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：520.5。
实例315.(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例314的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶作为步骤-6中的起始材料。获得呈固体的标题化合物(6.8mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(d，1H)，7.51(s，1H)，7.38(s，1H)，3.99-3.86(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.14-3.11(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.70(s，3H)，2.29-1.55(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：546.3。
实例316.(1R，3s，5S)-8-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例314的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-溴-2-乙基吡啶作为步骤-6中的起始材料。获得呈固体的标题化合物(9.7mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.23(s，1H)，5.32-5.27(m，1H)，4.86-3.80(m，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.13-3.00(m，1H)，2.92-2.81(m，2H)，2.24-1.80(m，10H)，1.80-1.56(m，6H)，1.38-1.26(m，3H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：520.4。
实例317.(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例314的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(4-溴吡啶-2-基)甲醇作为步骤-6中的起始材料。获得呈固体的标题化合物(9.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，1H)，7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.23(s，1H)，5.15-5.10(m，2H)，4.79-4.66(m，2H)，3.94-3.89(m，1H)，3.12-3.02(m，1H)，2.27-1.43(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：522.4。
实例318.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(3-氧代-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将甲磺酸(98.1μL，1.51mmol)添加到(4-乙烯基-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(其根据WO 2004002992制备，并且其也是可商购的)(241.0mg，1.01mmol)，BrettPhos AuNTf2(51.0mg，50.4μmol)和8-乙基喹啉1-氧化物(349.0mg，2.01mmol)在DCE(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌15min，然后升温至22℃并搅拌3h。然后将所得溶液用水稀释并用DCM萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/环己烷(1/4v/v至3/7v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(170.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(s，2H)，4.43(s，1H)，3.49(s，1H)，2.08(d，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤-2.(3-羟基-3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将三甲基(三氟甲基)硅烷(504.0μL，3.41mmol)和CsF(526.0mg，3.46mmol)添加到(3-氧代-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，145.0mg，0.57mmol)在THF(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌16h。然后将溶液用NH4Cl的饱和水溶液稀释，搅拌30min并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/环己烷(3/7v/v至1/3v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(110.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.59(d，1H)，4.42-4.32(m，2H)，3.45(s，1H)，2.63(s，1H)，2.46-2.19(m，4H)，1.99-1.92(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.49-1.39(m，11H)。
步骤-3.(3-(((甲硫基)碳硫基)氧基)-3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将NaH(5.0mg，0.13mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到(3-羟基-3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，37.0mg，0.11mmol)在THF(1.10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌20min。将CS2(0.01mL，0.17mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后添加MeI(0.02mL，0.34mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌4h。然后将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(26.0mg)，其无需进一步纯化而使用。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：416.1。
步骤-4.(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在22℃下将1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)三硅烷(45.0mg，0.18mmol)和AIBN(2.0mg，0.01mmol)添加到(3-(((甲硫基)碳硫基)氧基)-3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，50.0mg，0.12mmol)在甲苯(1.70mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下搅拌18h。将所得混合物浓缩并直接通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/环己烷(1/9v/v至3/7v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(13.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.58-4.47(m，2H)，4.35(s，1H)，3.45(s，1H)，3.26-3.14(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.69-1.56(m，3H)，1.51-1.27(m，10H)。
步骤-5. 2，2，2-三氟-1-((3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-l5-氮烷基)乙烷-1-酮
在0℃下将TFA(32.0μL，0.42mmol)添加到(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-4，13.0mg，0.04mmol)在DCM(0.11mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌4.5h。然后将反应混合物浓缩并在高真空下进一步干燥。所得含有标题化合物的非对映异构体混合物的残余物(14.0mg)不经进一步纯化而直接用于下一步骤。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：210.1。
步骤-6.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(12.0mg，0.03mmol)和3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺2，2，2-三氟乙酸酯(步骤-5，15.0mg，0.05mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，11.0mg，0.03mmol)和DIPEA(26.0μL，0.15mmol)在DMF(0.10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并用EtOAc和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))纯化，然后将所得残余物溶解在DCM中并进行制备型TLC(用2.5％MeOH/DCM洗脱)，并且最终通过反相柱色谱法(C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))纯化，以获得标题化合物(3.3mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.21(s，2H)，5.34(s，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.50-4.41(m，1H)，3.93(s，3H)，3.65-3.54(m，1H)，3.49-3.38(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.15-1.24(m，15H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：566.2。
实例319.(1R，3s，5S)-N-(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 11-氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-酮
在-78℃下将1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-酮(370.0mg，1.74mmol)在THF(3.00mL)中的溶液添加到LiHMDS(1M，1.59mL，1.59mmol)在THF(14.30mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌40min，然后添加NFSI(500.0mg，1.59mmol)，作为在THF(3.00mL)中的溶液。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将溶液用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(0/1v/v至4/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(234.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06(dt，1H)，4.38(ddd，1H)，4.07-3.90(m，5H)，1.92-1.66(m，8H)。
步骤-2. 11-氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-醇
在0℃下将NaBH4(46.1mg，1.22mmol)添加到11-氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-酮(步骤-1，234.0mg，1.02mmol)在MeOH(5.08mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌5h。将反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(9/1v/v至4/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(191.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.17-4.98(m，1H)，4.16-3.90(m，5H)，3.83(ddd，1H)，2.16(dd，1H)，1.97-1.54(m，8H)。
步骤-3. 11，12-二氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷
/>
将DAST(0.19mL，1.46mmol)添加到11-氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷-12-醇(步骤-2，170.0mg，0.73mmol)在DCM(7.32mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。然后将反应混合物逐滴添加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液中。将水层进一步用DCM萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(1/0v/v至9/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(23mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.29-5.10(m，1H)，4.92-4.74(m，1H)，4.22-4.07(m，1H)，4.06-3.87(m，5H)，1.96-1.62(m，8H)。
步骤-4. 3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮
在0℃下将TFA(0.13mL，15.0μmol)添加到11，12-二氟-1，4，9-三氧杂二螺[4.2.48.25]十四烷(步骤-3，30.0mg，0.13mmol)在DCM(0.26mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(24.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.37-5.17(m，1H)，5.00-4.81(m，1H)，4.32-4.17(m，1H)，4.17-4.05(m，1H)，2.68(qd，2H)，2.43-2.24(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.00-1.82(m，2H)。
步骤-5. 3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮肟
在22℃下将3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮(步骤-4，24.0mg，0.13mmol)作为在MeOH(0.20mL)中的溶液添加到盐酸羟胺(9.6mg，0.14mmol)和乙酸钠(13.0mg，0.16mmol)在MeOH(0.20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌16h。将所得溶液用EtOAc稀释并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(用环己烷/EtOAc(3/1v/v至3/2v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(7.0mg)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：206.0。
步骤-6.(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(10.3mg，0.27mmol)添加到3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-酮肟(步骤-5，7.0mg，0.03mmol)和六水合氯化镍(II)(10.5mg，0.04mmol)在MeOH(0.68mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物升温至0℃持续4.5h。添加Boc2O(11.2mg，0.05mmol)并将反应混合物在22℃下搅拌16h。将所得溶液冷却至0℃，用盐水淬灭，并且然后在减压下浓缩。将水溶液用Et2O萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发以获得标题化合物(10.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31-5.07(m，1H)，5.00-4.66(m，1H)，4.43(s，1H)，4.21-4.06(m，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.48(s，1H)，1.98-1.76(m，4H)，1.74-1.58(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤-7. 2，2，2-三氟乙醛--(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-l4-氮烷
在0℃下将TFA(26.0μL，0.34mmol)添加到(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-6，10.0mg，34.3μmol)在DCM(0.21mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌4.5h，并且然后在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(10.5mg)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：192.1。
步骤-8.(1R，3s，5S)-N-(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(11.2mg，29.4μmol)和2，2，2-三氟乙醛--(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-14-氮烷(步骤-7，10.6mg，34.73μmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，10.0mg，26.7μmol)和DIPEA(23.0μL，0.13mmol)在DMF(0.20mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩并用EtOAc和水稀释，用水和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))纯化，以获得标题化合物(6.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.28(d，1H)，7.76-7.63(m，1H)，7.33(d，1H)，7.12(d，1H)，5.45-5.26(m，1H)，5.17-4.88(m，1H)，4.69(s，1H)，4.19-3.78(m，5H)，3.71-3.58(m，1H)，3.58-3.44(m，1H)，2.88-2.70(m，1H)，2.11-0.99(m，16H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：548.2。
实例320.(1R，3s，5S)-N-(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 2，2，2-三氟乙醛-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-铵盐
/>
在0℃下将TFA(0.08mL，1.00mmol)添加到的(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体540，30.0mg，0.10mmol)在DCM(0.21mL)中搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌4.5h。将反应混合物在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物的非对映异构体混合物(31.0mg)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：192.1。
步骤-2.(1R，3s，5S)-N-(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(28.0mg，0.07mmol)和4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-胺2，2，2-三氟乙酸酯(步骤-1，32.0mg，0.10mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，25.0mg，0.07mmol)和DIPEA(0.06mL，0.33mmol)在DMF(0.2mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将反应浓缩并用EtOAc和水稀释，用水和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))纯化，以获得标题化合物(19.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.28(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.13(s，1H)，4.68(s，1H)，3.99-3.77(m，5H)，3.78-3.73(m，0.5H)，3.51-3.47(m，0.5H)，2.90-2.85(m，0.5H)，2.80-2.75(m，0.5H)，2.46-2.39(m，2H)，2.05-1.22(m，17H)。LCMS(ESI)：[M+H]+：548.1。
实例321.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例311的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A)作为起始材料。将所得残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例321)，其为两部分，每个部分含有两种非对映异构体。获得呈油状物的第一部分(90.0mg)(LCMS(ESI)：[M+H]+：539.2)并且获得呈油状物的第二部分(23.0mg)(LCMS(ESI)：[M+H]+：539.2)。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第一部分(90.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝80∶20，保持27min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例321-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(28.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.53min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.25(s，1H)，7.75(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.72(m，1H)，3.25-3.05(m，1H)，2.69-2.63(m，3H)，2.48-2.40(m，3H)，2.17-2.11(m，1H)，1.90-1.57(m，5H)，1.54-1.38(m，2H)，1.20-1.14(m，1H)，0.97-0.91(m，2H)，0.64-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：539.3[M+H]+。
实例321-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(24.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为20.09min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.25(s，1H)，7.75(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.72(m，1H)，3.25-3.05(m，1H)，2.69-2.63(m，3H)，2.48-2.40(m，3H)，2.17-2.10(m，1H)，1.90-1.55(m，5H)，1.54-1.36(m，2H)，1.20-1.14(m，1H)，0.97-0.91(m，2H)，0.64-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：539.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第二部分(23.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例321-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(3.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.40min。
LCMS(ESI)：539.25[M+H]+。
实例321-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(4.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.30min。
LCMS(ESI)：539.25[M+H]+。
实例322.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例311的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-B)作为起始材料。将所得残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例322)，其为两部分，每个部分含有两种非对映异构体。获得呈油状物的第一部分(90.0mg)(LCMS(ESI)：539.2[M+H]+)，并且获得第二部分(1.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例322-C)。LCMS(ESI)：539.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第一部分(90.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝95∶5，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例322-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(20.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.93min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.26(s，1H)，7.75(d，1H)，7.31(d，1H)，7.02(s，1H)，4.83-4.08(m，1H)，3.87(s，3H)，3.76(s，1H)，3.28-2.99(m，1H)，2.76-2.53(m，3H)，2.49-2.41(m，3H)，2.11(d，1H)，2.01-1.57(m，5H)，1.57-1.29(m，2H)，1.23(s，1H)，1.09-0.74(m，2H)，0.64(s，2H)。LCMS(ESI)：539.3[M+H]+。
实例322-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(17.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.71min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，8.26(d，1H)，7.74(d，1H)，7.31(d，1H)，7.02(d，1H)，4.42(s，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.64(m，1H)，3.26-3.03(m，1H)，2.81-2.54(m，3H)，2.47-2.43(m，3H)，2.27-2.03(m，1H)，1.96-1.56(m，3H)，1.56-1.36(m，2H)，1.34-0.99(m，3H)，1.03-0.76(m，2H)，0.63(s，2H)。LCMS(ESI)：539.3[M+H]+。
实例323.(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇
将K2CO3(6.00g，43.67mmol)添加到(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(2.00g，10.92mmol)和苄基溴(4.30g，25.11mmol)在MeCN(10.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(3.60g)。LCMS(ESI)：364.2[M+H]+。
步骤-2.(1r，4r)-N，N-二苄基-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
将NaH(39.6mg，1.65mmol)添加到(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(步骤-1，300.0mg，0.86mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将碘乙烷(643.7mg，4.13mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/10v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：392.2[M+H]+。
步骤-3.(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
将Pd/C(50.0mg)添加到(1r，4r)-N，N-二苄基-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-2，130.0mg，0.33mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。滤出固体。将有机层在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(70.0mg)。LCMS(ESI)：212.1[M+H]+。
步骤-4.(7R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(56.4mg，0.42mmol)，EDCI(80.0mg，0.42mmol)，和(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-3，76.4mg，0.362mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526，99.7mg，0.28mmol)和DIPEA(143.8mg，1.11mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(7R)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(57.0mg)，其为非对映异构体的油状混合物。LCMS(ESI)：552.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(57.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝90∶10，保持12min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例323-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(5.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.35min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.49(s，1H)，7.82(s，2H)，7.25-6.89(m，1H)，4.49(s，1H)，3.85(s，1H)，3.67-3.47(m，2H)，2.97-2.65(m，2H)，2.05-1.32(m，12H)，1.31-1.07(m，5H)，1.06-0.74(m，2H)，0.67(s，3H)。LCMS(ESI)：552.25[M+H]+。
实例323-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.91min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.24-13.77(m，1H)，8.52(s，1H)，8.03-7.71(m，2H)，7.03(s，1H)，4.51(s，1H)，3.93-3.79(m，1H)，3.63-3.48(m，2H)，3.20-2.62(m，2H)，2.42-2.04(m，1H)，2.01-1.35(m，11H)，1.33-0.77(m，7H)，0.66(s，3H)。LCMS(ESI)：552.25[M+H]+。
实例324.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例323的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用碘甲烷作为步骤-2中的起始材料，和4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527)作为步骤-4中的起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝90∶10，保持21min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例324-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(51.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.80min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(d，1H)，8.25(d，1H)，7.84(s，1H)，7.29(d，1H)，7.02(s，1H)，4.51(s，1H)，3.86-3.80(m，4H)，3.28(s，3H)，2.77(s，1H)，2.18(s，1H)，1.91-1.66(m，5H)，1.60(m，5H)，1.27-1.04(m，2H)，0.92-0.79(m，2H)，0.70-0.52(m，2H)。LCMS(ESI)：554.25[M+H]+。
实例324-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(45.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.55min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(d，1H)，8.26(d，1H)，7.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.02(s，1H)，4.51(s，1H)，3.86-3.80(m，4H)，3.28(s，3H)，2.77(s，1H)，2.17(s，1H)，1.72(s，5H)，1.64-1.50(m，5H)，1.22(s，1H)，1.13(s，1H)，0.95(s，2H)，0.66(s，1H)，0.57(s，1H)。LCMS(ESI)：554.25[M+H]+。
实例325.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4S，7r)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4R，7s)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例276的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A)作为起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，15/1v/v)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4S，7r)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4R，7s)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为非对映异构体的固体混合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：498.5[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例325-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(3.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.38min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.42-7.08(m，2H)，4.52(t，2H)，3.95(s，3H)，3.69-3.57(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.47-2.35(m，3H)，2.25-2.06(m，3H)，1.97-1.41(m，8H)，1.34-1.20(m，2H)，1.08-1.02(m，2H)，0.73(s，2H)。LCMS(ESI)：498.45[M+H]+。
实例325-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(0.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.95min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.54-7.08(m，2H)，4.54(t，2H)，3.95(s，3H)，3.67-3.61(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.52-2.08(m，6H)，1.92-1.72(m，4H)，1.70-1.55(m，2H)，1.41-1.23(m，4H)，1.08-0.86(m，2H)，0.76-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：498.50[M+H]+。
实例326.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将Rh/Al2O3(0.14g，1.34mmol)和HOAc(4.00mL)添加到N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.50g，13.35mmol)在MeOH(30.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在50℃下在50atm H2气氛下搅拌14h。将溶液过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.50g)。LCMS(ESI)：269.3[M+H]+。
步骤-2.N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将2，2-二甲基环氧乙烷(0.60g，8.39mmol)和K2CO3(2.32g，16.78mmol)添加到N-[(3S，6S)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，1.50g，5.59mmol)在EtOH(8.00mL)和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下搅拌14h。将溶液过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，2/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(750.0mg)。LCMS(ESI)：341.4[M+H]+。
步骤-3.N-[1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将Et2NSF3(461.2mg，2.87mmol)添加到N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，750.0mg，2.20mmol)在DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液用水和DCM稀释。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(700.0mg)。LCMS(ESI)：343.4[M+H]+。
步骤-4. 1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺
将TFA(3.00mL)添加到N-[1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，700.0mg，2.05mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：243.2[M+H]+。
步骤-5.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将EDCI(411.5mg，2.15mmol)，HOBt(290.0mg，2.15mmol)，和1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-胺(步骤-4，400.0mg，1.65mmol)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体529，833.2mg，1.65mmol)和DIPEA(640.2mg，4.95mmol)在DMF(6.00ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(750.0mg)。LCMS(ESI)：729.9[M+H]+。
步骤-6.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3-2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-5，750.0mg，1.028mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：5％B至60％B，40min内；检测器，220/254nm)，以获得(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺，和(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(500.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：599.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(400.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝85∶15，保持23min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例326-A和实例326-B.获得第一洗脱峰(180.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为9.13min。
实例326-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(111.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.83min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.44-6.98(m，2H)，5.34(s，1H)，3.94(s，3H)，3.90-3.79(m，1H)，3.42-3.32(m，2H)，2.99-2.86(m，4H)，2.82-2.68(m，1H)，2.18-1.92(m，6H)，1.87-1.84(m，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.60-1.47(m，1H)，1.37-1.25(m，6H)。LCMS(ESI)：599.1[M+H]+。
实例326-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(16.0mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为18.93min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.42-7.02(m，2H)，5.39(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92-3.85(m，1H)，3.43-3.33(m，2H)，3.18(d，1H)，3.06-2.93(m，1H)，2.89-2.72(m，3H)，2.20-1.99(m，5H)，1.95-1.72(m，6H)，1.67-1.58(m，1H)，1.41-1.24(m，6H)。LCMS(ESI)：599.1[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(180.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例326-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(76.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.37min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.40-7.03(m，2H)，5.34(s，1H)，3.93(s，3H)，3.91-3.80(m，1H)，3.42-3.32(m，2H)，2.99-2.86(m，3H)，2.89-2.78(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.21-1.93(m，5H)，1.92-1.67(m，6H)，1.60-1.47(m，1H)，1.33(d，3H)，1.28(d，3H)。LCMS(ESI)：599.1[M+H]+。
实例326-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(9.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.75min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.24-7.19(m，2H)，5.36(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91-3.85(m，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.21-3.14(m，1H)，3.07-2.93(m，1H)，2.86(s，1H)，2.84-2.73(m，2H)，2.24-1.96(m，5H)，1.95-1.74(m，6H)，1.67-1.58(m，1H)，1.43-1.23(m，6H)。LCMS(ESI)：599.1[M+H]+。
实例327.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 8-(二苄基氨基)-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，11.96mmol)添加到1-氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二酮(1.00g，5.98mmol)，二苄基胺(1.30g，6.59mmol)在AcOH(0.10mL)和DCE(6.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用DCM稀释，用水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，19/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.50g)。LCMS(ESI)：349.2[M+H]+。
步骤-2. 8-(二苄基氨基)-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在0℃下将NaH(110.2mg，2.76mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到8-(二苄基氨基)-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(步骤-1，800.0mg，2.30mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下将MeI(391.0mg，2.76mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，30/1v/v)纯化，以获得呈液体的标题化合物(810.0mg)。LCMS(ESI)：363.2[M+H]+。
步骤-3. 8-氨基-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在0℃下将Pd/C(160.0mg)添加到8-(二苄基氨基)-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(步骤-2，800.0mg，2.21mmol)在MeOH(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，用MeOH洗涤。将滤液浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(360.0mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI)：183.1[M+H]+。
步骤-4.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(122.9mg，0.64mmol)，HOBt(86.6mg，0.64mmol)，和8-氨基-1-甲基-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(步骤-3，194.7mg，1.07mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527，200.0mg，0.53mmol)和DIPEA(207.1mg，1.60mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(300.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：539.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(300.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝70∶30，保持15min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例327-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(91.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.01min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04-14.00(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.02(s，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.88-3.80(m，4H)，2.65-2.62(m，4H)，2.18(t，3H)，1.90-1.86(m，3H)，1.90-1.72(m，2H)，1.66-1.61(m，4H)，1.55-1.50(m，1H)，1.24-1.08(m，4H)，0.98-0.93(m，2H)，0.70-0.65(m，1H)，0.60-0.56(m，1H)。LCMS(ESI)：539.3[M+H]+。
实例327-B和实例327-C.获得第二洗脱峰(140.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为6.51min。
实例327-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(26.8mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为11.45min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99-13.95(m，1H)，8.25(s，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.50-4.46(m，1H)，3.86(s，3H)，3.52-3.29(m，1H)，2.59-2.56(m，4H)，2.19(t，3H)，1.88-1.63(m，7H)，1.53-1.49(m，1H)，1.37-1.22(m，2H)，1.44-1.07(m，4H)，0.95(s，2H)，0.62(s，2H)。LCMS(ESI)：539.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第二洗脱峰(140.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝50∶50，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例327-B.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(52.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为3.87min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.15-13.71(m，1H)，8.29-8.20(m，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.02(s，1H)，4.54-4.45(m，1H)，3.88-3.80(m，4H)，2.84-2.79(m，1H)，2.65(s，3H)，2.18(t，3H)，1.93-1.74(m，5H)，1.66-1.46(m，6H)，1.17(d，3H)，0.98-0.94(m，2H)，0.70-0.66(m，1H)，0.61-0.56(m，1H)。LCMS(ESI)：539.1[M+H]+。
实例327-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(21.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.50min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19-13.62(m，1H)，8.29-8.21(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，3.86(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，2.59-2.54(m，4H)，2.19(t，3H)，1.86-1.63(m，7H)，1.54-1.50(m，1H)，1.37-1.26(m，4H)，1.25-1.04(m，2H)，0.97-0.87(m，2H)，0.69-0.46(m，2H)。LCMS(ESI)：539.1[M+H]+。
实例328.(R)-N-((5R，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-N-((5S，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5S，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5R，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例327的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用碘乙烷作为步骤-2中的起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的(R)-N-((5R，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-N-((5S，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5S，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5R，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物(实例328)(200.0mg)。LCMS(ESI)：553.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离标题化合物的四种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝70∶30，保持18min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例328-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(28.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.00min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，7.84(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.44(s，1H)，3.90-3.82(m，4H)，3.21-3.12(m，2H)，2.85-2.81(m，1H)，2.56-2.52(m，3H)，2.22-2.14(m，2H)，1.92-1.73(m，5H)，1.66-1.41(m，5H)，1.27-1.19(m，3H)，1.10-1.02(m，3H)，0.93-0.88(m，1H)，0.69-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
实例328-B和实例328-C.获得第二洗脱峰，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为8.29min。
实例328-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(11.4mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为15.44min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，7.69(d，1H)，7.32(d，1H)，7.06-7.00(m，1H)，4.46-4.41(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.48(m，1H)，3.14-3.05(m，2H)，2.67-2.62(m，4H)，2.24-2.16(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.78-1.66(m，5H)，1.56-1.51(m，1H)，1.45-1.36(m，2H)，1.35-1.11(m，3H)，1.05-0.82(m，4H)，0.65-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第二洗脱峰，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝80∶20，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例328-B.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.62min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.17(m，1H)，7.70(d，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.03(s，1H)，4.56-4.48(m，1H)，3.88(s，3H)，3.56-3.49(m，1H)，3.14-3.04(m，2H)，2.56-2.52(m，4H)，2.24-2.15(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.78-1.66(m，5H)，1.61-1.21(m，6H)，1.05-0.83(m，4H)，0.68-0.64(m，1H)，0.58-0.54(m，1H)。LCMS(ESI)：553.4[M+H]+。
实例328-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(32.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.94min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，1H)，7.84(d，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，4.50-4.46(m，1H)，3.90-3.85(m，4H)，3.21-3.12(m，2H)，2.85-2.81(m，1H)，2.56-2.52(m，3H)，2.22-2.14(m，3H)，1.88-1.80(m，5H)，1.66-1.62(m，5H)，1.27-1.19(m，3H)，1.10-0.87(m，3H)，0.69-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：553.1[M+H]+。
实例329-A.(S)-N-((1r，4S)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例323的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-溴乙基)二甲基胺作为步骤-2中的起始材料，和(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A)作为步骤-4中的起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20％B至40％B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(49.9mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.96(s，1H)，8.25(d，1H)，7.84(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，4.41(s，1H)，3.86-3.82(m，4H)，3.60-3.42(m，2H)，2.87-2.64(m，1H)，2.32-2.11(m，8H)，2.01-1.32(m，11H)，1.32-0.99(m，2H)，0.87(d，2H)，0.63(s，2H)。LCMS(ESI)：611.3[M+H]+。
实例329-B.(R)-N-((1r，4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例323的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-溴乙基)二甲基胺作为步骤-2中的起始材料，和(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-B)作为步骤-4中的起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20％B至40％B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(12.6mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42-8.04(m，2H)，7.84(d，1H)，7.39-7.15(m，1H)，7.02(d，1H)，4.42(s，1H)，3.87(d，4H)，3.64-3.48(m，2H)，2.92-2.59(m，1H)，2.47-2.36(m，1H)，2.34-1.92(m，7H)，1.88-1.34(m，12H)，1.15(s，1H)，0.90(s，2H)，0.64(s，2H)。LCMS(ESI)：611.4[M+H]+。
实例330.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(1r，4r)-N，N-二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
将NaH(79.2mg，3.30mmol)添加到(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(600.0mg，1.65mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。然后将2-溴乙基甲基醚(1.15g，8.26mmol)添加到所得混合物中。将所得溶液在80℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(394.0mg)。LCMS(ESI)：422.2[M+H]+。
步骤-2. 2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙烷-1-醇
在0℃下将在DCM中的BBr3(1M，0.69mL)添加到(1r，4r)-N，N-二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-1，145.0mg，0.34mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。然后通过添加MeOH将反应混合物淬灭。将溶液在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(90.0mg)。LCMS(ESI)：408.2[M+H]+。
步骤-3. 2-(((1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙烷-1-醇
将Pd/C(18.0mg)添加到2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙烷-1-醇(步骤-2，90.0mg，0.22mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下在H2气氛下搅拌14h。然后滤出Pd/C。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(40.0mg)。LCMS(ESI)：228.1[M+H]+。
步骤-4.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(29.2mg，0.22mmol)，EDCI(41.5mg，0.22mmol)，和2-[[(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]氧基]乙醇(步骤-3，32.8mg，0.14mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527，54.0mg，0.14mmol)和DIPEA(74.6mg，0.58mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(45.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：584.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(45.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持22min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例330-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.24min。
LCMS(ESI)：584.3[M+H]+。
实例330-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为17.96min。
LCMS(ESI)：584.3[M+H]+。
实例331.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(3R)-3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将K2CO3(6.68g，48.32mmol)和苄基溴(4.59g，26.85mmol)添加到(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)在MeCN(23.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.70g)。LCMS(ESI)：367.2[M+H]+。
步骤-2.(3R)-N，N-二苄基吡咯烷-3-胺
在0℃下将TFA(5.00mL)添加到(3R)-3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，1.00g，2.73mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(650.0mg)。LCMS(ESI)：267.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[(3R)-3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2，2，2-三氟乙酮
将TEA(3.42g，33.79mmol)添加到(3R)-N，N-二苄基吡咯烷-3-胺(步骤-2，3.00g，11.26mmol)在DCM(15.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌5min。然后在0℃下添加三氟乙酸酐(3.55g，16.89mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min并且然后在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(3.00g)。LCMS(ESI)：363.2[M+H]+。
步骤-4.(3R)-N，N-二苄基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
在0℃下将BH3-THF(13.25mL，13.25mmol)添加到1-[(3R)-3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2，2，2-三氟乙酮(步骤-3，3.00g，8.28mmol)在干THF(15.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。在25℃下将反应混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.50g)。LCMS(ESI)：349.2[M+H]+。
步骤-5.(3R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺
在0℃下将Pd/C(450.0mg)添加到(3R)-N，N-二苄基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(步骤-4，1.50g，4.31mmol)在MeOH(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。所得残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：169.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(216.6mg，1.60mmol)，EDCI(307.2mg，1.60mmol)，和(3R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-胺(步骤-5，161.7mg，0.96mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527，300.0mg，0.80mmol)和DIPEA(517.8mg，4.00mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(200.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：525.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(200.0mg)。
柱：CHIRALPAK IC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持11min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例331-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(49.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.43min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.08(d，1H)，4.55(s，1H)，4.32-4.26(m，1H)，3.92(s，3H)，3.24-3.08(m，2H)，3.02-2.86(m，2H)，2.82-2.76(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.43-2.37(m，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.98-1.52(m，3H)，1.31-1.20(m，1H)，1.01-0.93(m，3H)，0.76-0.67(m，2H)。LCMS(ESI)：525.2[M+H]+。
实例331-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(49.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.94min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.26(s，1H)，7.09(d，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.33-4.24(m，1H)，3.92(s，3H)，3.24-3.05(m，2H)，3.02-2.86(m，2H)，2.81-2.75(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.95-1.54(m，3H)，1.41-0.82(m，3H)，0.82-0.56(m，3H)。LCMS(ESI)：525.3[M+H]+。
实例332.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例331的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为步骤-1中的起始材料。将所得残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(45.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持15min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例332-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(7.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.07min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.58-4.42(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.88(s，3H)，3.33-3.14(m，3H)，2.93-2.75(m，3H)，2.68-2.57(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.35-1.06(m，2H)，0.99-0.93(m，1H)，0.67-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：525.1[M+H]+。
实例332-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.74min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.28(s，1H)，7.13-7.08(m，1H)，4.61-4.56(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.94(s，3H)，3.25-3.11(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.83-2.78(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.42-2.37(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.98-1.59(m，3H)，1.30-1.25(m，1H)，1.14-0.84(m，3H)，0.82-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：525.1[M+H]+。
实例333.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
步骤-1.N-苄基-4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺
将EDCI(921.0mg，4.80mmol)，HOBt(649.0mg，4.80mmol)，和苄基胺(343.0mg，3.20mmol)添加到4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(500.0mg，3.20mmol)和DIPEA(2.10g，16.01mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(630.0mg)。LCMS(ESI)：246.2[M+H]+。
步骤-2. 4-[(苄基氨基)甲基]双环[2.2.1]庚烷-1-醇
将LiAlH4(472.0mg，12.43mmol)添加到N-苄基-4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(步骤-1，610.0mg，2.49mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(390.0mg)。LCMS(ESI)：232.2[M+H]+。
步骤-3. 4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-醇
将Pd/C(39.0mg)添加到4-[(苄基氨基)甲基]双环[2.2.1]庚烷-1-醇(步骤-2，390.0mg，1.69mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：142.1[M+H]+。
步骤-4. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH·H2O(162.0mg，3.86mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(来自中间体527-A的合成步骤-1，1.00g，1.93mmol)在THF(3.00mL)，MeOH(3.00mL)和H2O(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(950.0mg)。LCMS(ESI)：505.4[M+H]+。
步骤-5. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-([4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基]甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(215.0mg，1.59mmol)，EDCI(305.0mg，1.59mmol)，和4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-醇(步骤-3，150.0mg，1.06mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-4，536.0mg，1.06mmol)和DIPEA(686.0mg，5.31mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：628.3[M+H]+。
步骤-6.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-([4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基]甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-5，300.0mg，0.48mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(220.0mg)，其为对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：498.6[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种对映异构体的混合物(220.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持16min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例333-A.获得呈固体的第一洗脱对映异构体(60.1mg)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为11.81min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.07-13.88(m，1H)，8.34-8.23(m，1H)，7.74(s，1H)，7.33(s，1H)，7.04(s，1H)，4.77(s，1H)，4.54-4.48(m，1H)，3.88(s，3H)，3.32-3.29(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.74(s，1H)，1.64-1.39(m，7H)，1.30-1.19(m，6H)，1.01-0.95(m，2H)，0.70-0.50(m，2H)。LCMS(ESI)：498.45[M+H]+。
实例333-B.获得呈固体的第二洗脱对映异构体(64.0mg)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为19.40min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.07-13.86(m，1H)，8.34-8.23(m，1H)，7.74(s，1H)，7.33(s，1H)，7.04(s，1H)，4.77(s，1H)，4.55-4.49(m，1H)，3.88(s，3H)，3.31-3.29(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.49(d，7H)，1.24(d，6H)，1.01-0.95(m，2H)，0.76-0.50(m，2H)。LCMS(ESI)：498.45[M+H]+。
实例334.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
/>
步骤-1.N-[4-(二苄基氨基甲酰基)双环[2.1.1]己烷-1-基]
氨基甲酸叔丁酯
将EDCI(1.59g，0.01mol)，HOBt(1.12g，0.01mmol)，和二苄基胺(0.98g，5.00mmol)添加到4-[(叔丁氧基羰基)氨基]双环[2.1.1]己烷-1-甲酸(1.00g，4.14mmol)和DIPEA(2.68g，21.00mmol)在DMF(15.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.90g)。LCMS(ESI)：421.2[M+H]+。
步骤-2. 4-氨基-N，N-二苄基双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺
在0℃下将TFA(8.00mL)添加到N-[4-(二苄基氨基甲酰基)双环[2.1.1]己烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，1.90g，4.52mmol)在DCM(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(9/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.50g)。LCMS(ESI)：321.2[M+H]+。
步骤-3.N，N-二苄基-4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺
将NaNO2(516.8mg，7.49mmol)添加到4-氨基-N，N-二苄基双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(步骤-2，800.0mg，2.50mmol)在AcOH(0.50mL)和H2O(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在65℃下搅拌14h。使混合物冷却至25℃。然后将在MeOH(3.00mL)中的KOH(1.12g，19.98mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在65℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，2/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：322.2[M+H]+。
步骤-4. 4-[(二苄基氨基)甲基]双环[2.1.1]己烷-1-醇
将BH3-THF(3.11mL，3.11mmol)添加到N，N-二苄基-4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(步骤-3，100.0mg，0.31mmol)在THF(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将反应混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(30.0mg)。LCMS(ESI)：308.2[M+H]+。
步骤-5. 4-(氨基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-醇
/>
在0℃下将Pd/C(24.0mg)添加到4-[(二苄基氨基)甲基]双环[2.1.1]己烷-1-醇(步骤-4，30.0mg，0.10mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(11.0mg)。LCMS(ESI)：128.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(25.5mg，0.19mmol)，EDCI(36.2mg，0.19mmol)，和4-(氨基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-醇(步骤-5，12.0mg，0.09mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，38.9mg，0.10mmol)和DIPEA(61.0mg，0.47mmol)在DMF(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XSelect CSH氟苯基，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeOH；流速：60mL/min；梯度：45％B至55％B，7min内；检测：254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(4.3mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(s，1H)，5.39-5.29(m，1H)，3.92(s，3H)，2.85-2.80(m，1H)，2.23-2.15(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.62-1.58(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)，1.41-1.31(m，6H)，0.93-0.85(m，2H)，0.81-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：484.20[M+H]+。
实例335. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-([4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基]甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(31.9mg，0.24mmol)，EDCI(45.2mg，0.24mmol)，和4-(氨基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-醇(来自实例334的合成步骤-5，15.0mg，0.12mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(来自实例333的合成步骤-4，71.4mg，0.14mmol)和DIPEA(76.2mg，0.59mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/5v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(15.0mg)。LCMS(ESI)：614.3[M+H]+。
步骤-2. 4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(0.50mL)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-([4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基]甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-1，20.0mg，0.03mmol)在DCM(0.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.2mg)。LCMS(ESI)：484.2[M+H]+。
实例336.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-羟基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊-1-醇盐酸盐作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18柱；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度：45％B至55％B，7min内；检测：254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(14.1mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.25(s，1H)，7.75(s，1H)，7.30(d，1H)，7.02(s，1H)，6.03(s，1H)，4.51-4.46(m，1H)，3.85(s，3H)，3.22-3.16(m，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.74-1.38(m，9H)，1.29-0.81(m，3H)，0.65-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：470[M+H]+。
实例337.(S)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
使用与对于实例288的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲胺氯化氢作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(65.0mg)，其为对映异构体的固体混合物。
使用手性制备型HPLC分离该两种对映异构体的混合物。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝90∶10，保持11min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例337-A.获得呈固体的第一洗脱对映异构体(14.3mg)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为6.72min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06-13.85(m，1H)，8.34-8.22(m，1H)，7.96(s，1H)，7.32(s，1H)，7.04(s，1H)，4.64-4.38(m，2H)，3.88(s，3H)，3.44-3.35(m，5H)，2.33-2.11(m，1H)，1.79-1.46(m，4H)，1.38-1.08(m，4H)，1.01-0.81(m，2H)，0.70-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：470.4[M+H]+。
实例337-B.获得呈固体的第二洗脱对映异构体(11.2mg)。
第二洗脱对映异构体的保留时间为7.83min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06-13.85(m，1H)，8.34-8.22(m，1H)，7.96(s，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.04(s，1H)，4.65-4.38(m，2H)，3.88(s，3H)，3.49-3.37(m，5H)，2.23-2.17(m，1H)，1.79-1.44(m，4H)，1.38-1.06(m，4H)，1.01-0.78(m，2H)，0.70-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：470.4[M+H]+。
实例338.(S)-N-((1r，4S)4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将4-氯-6-甲氧基嘧啶(388.3mg，2.69mmol)，K3PO4(1425.2mg，6.71mmol)和Pd(dppf)Cl2(327.5mg，0.448mmol)添加到5-(乙氧基羰基)-2-(噁烷-2-基)吡唑-3-基硼酸(600.0mg，2.24mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)和H2O(0.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(450.0mg)。LCMS(ESI)：333.2[M+H]+。
步骤-2. 5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将三氟乙酸(6.00mL)添加到5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-1，450.0mg，1.35mmol)在DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。然后将溶液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：249.1[M+H]+。
步骤-3. 5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
将LiOH·H2O(152.1mg，3.62mmol)添加到5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-2，300.0mg，1.21mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(2.00mL)，和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。用HCl的水溶液(1M)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集固体并在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：221.1[M+H]+。
步骤-4. 4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将HOBt(174.9mg，1.29mmol)，EDCI(248.1mg，1.29mmol)，和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(230.0mg，1.12mmol)添加到5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤-3，190.0mg，0.86mmol)和DIPEA(446.1mg，3.45mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(260.0mg)。LCMS(ESI)：372.2[M+H]+。
步骤-5. 4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH·H2O(117.5mg，2.80mmol)添加到4-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-4，260.0mg，0.70mmol)在THF(1.50mL)，MeOH(1.50mL)，和H2O(1.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩。用HCl的水溶液(1M)将混合物酸化至pH 3。然后将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(140.0mg)。LCMS(ESI)：358.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(79.4mg，0.59mmol)，EDCI(112.7mg，0.59mmol)，甲基(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(106.4mg，0.51mmol)添加到4-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-5，140.0mg，0.39mmol)和DIPEA(202.5mg，1.57mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。LCMS(ESI)：523.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(50.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持15min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例338-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(22.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.74min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.53-7.10(m，2H)，5.67(s，1H)，4.51(s，1H)，3.96(s，3H)，3.81(s，1H)，2.76(s，1H)，2.39-1.92(m，1H)，1.83-1.37(m，11H)，1.22(s，2H)，1.11(d，1H)，0.96(s，1H)，0.90-0.76(m，1H)，0.60(s，2H)。LCMS(ESI)：523.20[M+H]+。
实例338-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(20.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.66min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.81(s，1H)，7.78(d，1H)，7.38(s，2H)，5.67(s，1H)，4.48(s，1H)，3.95(s，3H)，3.80(d，1H)，2.76(s，1H)，2.34-2.04(m，1H)，1.83-1.65(m，5H)，1.65-1.39(m，6H)，1.22(s，1H)，1.19-1.10(m，1H)，1.03(d，1H)，0.91(d，1H)，0.85-0.72(m，1H)，0.60(s，2H)。LCMS(ESI)：523.3[M+H]+。
实例339.(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH.H2O(59.0mg，1.41mmol)添加到4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(来自实例308的合成步骤-1，250.0mg，0.70mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(2.00mL)和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。用HCl的水溶液(1M)将混合物酸化至pH 4。将所得溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：342.2[M+H]+。
步骤-2.(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(89.1mg，0.66mmol)，EDCI(126.4mg，0.66mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(125.5mg，0.57mmol)添加到4-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-1，150.0mg，0.44mmol)和DIPEA(284.0mg，2.20mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(18/1v/v)洗脱)纯化，以获得(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(180.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：507.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(180.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持20min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例339-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(34.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.47min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(d，1H)，9.03(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(s，1H)，7.21(s，1H)，5.67(s，1H)，4.45(s，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.79-2.75(m，1H)，2.48(d，3H)，2.24-2.20(m，1H)，1.88-1.63(m，5H)，1.57-1.46(m，5H)，1.19-1.11(m，1H)，1.00-0.69(m，2H)，0.65-0.56(m，2H)。LCMS(ESI)：507.1[M+H]+。
实例339-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(46.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为15.61min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(d，1H)，9.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81(d，1H)，7.21(s，1H)，5.69(s，1H)，4.56-4.50(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.30-3.01(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.51-2.48(m，3H)，2.24-2.18(m，1H)，1.83-1.72(m，5H)，1.57-1.47(m，5H)，1.01-0.95(m，3H)，0.67-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：507.1[M+H]+。
实例340.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，4S)-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2-甲氧基丙基三氟甲磺酸酯
在0℃下将Tf2O(25.04g，88.75mmol)和TEA(8.98g，88.77mmol)添加到2-甲氧基丙醇(4.00g，44.38mmol)在DCM(10.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(9/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈液体的标题化合物(660.0mg)。
步骤-2.(1r，4r)-N，N-二苄基-4-(2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
在0℃下将NaH(61.7mg，1.54mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(来自实例323的合成步骤-1，280.0mg，0.77mmol)在THF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将2-甲氧基丙基三氟甲磺酸酯(步骤-1，660.0mg，1.62mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将反应混合物用MeOH淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(9/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：436.2[M+H]+。
步骤-3.(1r，4r)-4-(2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺
在0℃下将Pd/C(125.0mg)添加到(1r，4r)-N，N-二苄基-4-(2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-3，250.0mg，0.58mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：256.2[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，4S)-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(84.7mg，0.63mmol)，EDCI(120.2mg，0.63mmol)，和(1r，4r)-4-(2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-胺(步骤-3，80.0mg，0.31mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，129.1mg，0.35mmol)和DIPEA(202.5mg，1.57mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用石油醚/EtOAc(1/20 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，4S)-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(120.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：612.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(80.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝95∶5，保持29min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例340-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为21.48min。
LCMS(ESI)：612.0[M+H]+。
实例340-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为24.89min。
LCMS(ESI)：612.0[M+H]+。
实例341.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酰胺
将EDCI(865.2mg，4.51mmol)，HOBt(609.8mg，4.51mmol)，和苄基胺(386.9mg，3.61mmol)添加到4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸(500.0mg，3.01mmol)和DIPEA(1944.33mg，15.044mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：256.1[M+H]+。
步骤-2.苄基(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基甲基)胺
在0℃下将BH3-THF(7.80mL，7.83mmol)添加到N-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酰胺(步骤-1，200.0mg，0.78mmol)在THF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌5h。将MeOH(6.00mL)添加到所得混合物中并将所得混合物在70℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(90.0mg)。LCMS(ESI)：242.2[M+H]+。
步骤-3. 1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲胺
在0℃下将Pd/C(25.0mg)添加到苄基(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基甲基)胺(步骤-2，70.0mg，0.29mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。过滤固体并用MeOH洗涤。将滤液浓缩，以获得呈固体的标题化合物(40.0mg)。LCMS(ESI)：152.1[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(76.8mg，0.40mmol)，HOBt(54.0mg，0.40mmol)，和1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲胺(步骤-3，40.0mg，0.27mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(170.0mg，1.34mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(55.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例341)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.89(s，1H)，12.20(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.30(d，1H)，7.23(s，1H)，7.02(s，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.85(s，3H)，3.18-2.98(m，3H)，2.82-2.58(m，3H)，2.35-1.99(m，2H)，1.86-1.66(m，4H)，1.52(s，1H)，1.39-1.27(m，1H)，1.23-1.19(m，1H)，1.06-0.79(m，2H)，0.64-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：508.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(50.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例341-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(14.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.39min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.45-7.16(m，2H)，7.10(s，1H)，4.75-4.48(m，1H)，3.92(s，3H)，3.28-3.17(m，2H)，2.85-2.51(m，4H)，2.41-2.37(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.01-1.63(m，4H)，1.52-1.40(m，1H)，1.31-1.26(m，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.80-0.58(m，3H)。LCMS(ESI)：508.50[M+H]+。
实例341-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(13.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.95min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.42-7.15(m，2H)，7.10(s，1H)，4.78-4.48(m，1H)，3.92(s，3H)，3.24-3.17(m，2H)，2.85-2.52(m，4H)，2.42-2.38(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.03-1.73(m，4H)，1.48(s，1H)，1.31-1.25(m，2H)，1.06-1.01(m，1H)，0.75-0.71(m，3H)。LCMS(ESI)：508.50[M+H]+。
实例342.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲腈
将氰化锌(595.9mg，5.08mmol)和Pd(PPh3)4(586.5mg，0.51mmol)添加到7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶(1.00g，5.08mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(24/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：144.0[M+H]+。
步骤-2. 1-[5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]甲胺
将Pd/C(100.0mg)添加到咪唑并[1，5-a]吡啶-7-甲腈(步骤-1，250.0mg，1.75mmol)在MeOH(6.00mL)和AcOH(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下在H2气氛(30atm)下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：152.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(144.4mg，1.07mmol)，EDCI(204.8mg，1.07mmol)，和1-[5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基]甲胺(步骤-2，181.0mg，1.20mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，200.0mg，0.53mmol)和DIPEA(345.2mg，2.67mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：13％B至43％B，10min内；波长：254nm)，以获得(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(88.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例342)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，1H)，7.48(s，1H)，7.27(d，1H)，7.09(d，1H)，6.65(s，1H)，4.60-4.54(m，1H)，4.30-4.17(m，1H)，3.92(s，3H)，3.90-3.81(m，1H)，3.37-3.31(m，2H)，3.29-3.15(m，2H)，3.00-2.87(m，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.48-2.21(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.95-1.52(m，3H)，1.35-1.25(m，2H)，1.15-0.97(m，2H)，0.78-0.69(m，2H).LCMS(ESI)：508[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(88.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1 MeOH/DCM＝60∶40，保持18min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例342-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(25.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.57min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.04(s，1H)，8.28(s，1H)，7.99(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33(d，1H)，7.04(s，1H)，6.64(s，1H)，4.53-4.47(m，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.88-3.73(m，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.91-2.77(m，1H)，2.76-2.62(m，1H)，2.34-2.19(m，1H)，2.03-1.68(m，4H)，1.61-1.49(m，2H)，1.27-1.12(m，2H)，1.01-0.95(m，2H)，0.67-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：508[M+H]+。
实例342-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(27.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为13.95min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.04(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，1H)，7.05(s，1H)，6.68(s，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，3.88(s，3H)，3.88-3.74(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.90-2.77(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.35-2.14(m，1H)，2.00-1.68(m，4H)，1.59-1.53(m，2H)，1.38-1.10(m，2H)，1.07-0.79(m，2H)，0.77-0.46(m，2H)。LCMS(ESI)：508[M+H]+。
实例343.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10％B至30％B，20min内；检测：254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(74.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.25(d，1H)，7.91(s，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.47-4.43(m，1H)，3.85(s，3H)，3.44-3.40(m，2H)，3.36-3.32(m，2H)，2.70-2.66(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.58-1.40(m，3H)，1.38-1.23(m，6H)，1.23-0.89(m，3H)，0.63-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：484.0[M+H]+。
实例344.(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[(3R)-3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇
将2，2-二甲基环氧乙烷(324.8mg，4.51mmol)和K2CO3(622.6mg，4.51mmol)添加到(3R)-N，N-二苄基吡咯烷-3-胺(400.0mg，1.50mmol)在EtOH(4.00mL)和水(0.40mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在110℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(19/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(410.0mg)。LCMS(ESI)：339.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇
在0℃下将Pd/C(123.0mg)添加到1-[(3R)-3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇(步骤-1，410.0mg)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(177.0mg)。LCMS(ESI)：159.1[M+H]+。
步骤-3a.(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(72.6mg，0.54mmol)，EDCI(103.0mg，0.54mmol)，和1-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇(步骤-2，85.0mg，0.54mmol)添加到(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-B，100.6mg，0.27mmol)和DIPEA(173.6mg，1.34mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至30B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(47.2mg)(实例344-A)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.26(d，1H)，7.09(d，1H)，4.74-4.36(m，1H)，，4.32-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，2.99-2.70(m，3H)，2.67-2.55(m，2H)，2.52-2.33(m，2H)，，2.25-2.10(m，1H)，2.00-1.44(m，3H)，1.39-1.12(m，8H)，1.11-0.58(m，2H)，0.79-0.51(m，2H)。LCMS(ESI)：515[M+H]+。
步骤-3b.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(72.6mg，0.54mmol)，EDCI(103.0mg，0.54mmol)，和1-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇(步骤-2，85.0mg，0.54mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.6mg，0.27mmol)和DIPEA(173.6mg，1.34mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至30B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(26.8mg)(实例344-B)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.26(s，1H)，7.09(d，1H)，4.67-4.46(m，1H)，4.37-4.20(m，1H)，3.92(s，3H)，3.70-3.35(m，2H)，3.27-2.66(m，5H)，2.56-2.20(m，2H)，2.05-1.54(m，3H)，1.38-1.15(m，8H)，1.15-0.82(m，2H)，0.81-0.52(m，2H)。LCMS(ESI)：515[M+H]+。
实例345.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例345的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，使用(3S)-N，N-二苄基吡咯烷-3-胺作为步骤-1中的起始材料。获得呈固体的(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(27.0mg)(实例345-A)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(d，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.92(s，3H)，2.95-2.73(m，3H)，2.64-2.53(m，2H)，2.52-2.32(m，3H)，2.29-2.12(m，1H)，1.99-1.49(m，3H)，1.35-1.11(m，8H)，0.95-0.91(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：515.6[M+H]+。
获得呈固体的(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(10.2mg)(实例345-B)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，4.69-4.41(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，3.92(s，3H)，2.95-2.69(m，3H)，2.68-2.52(m，2H)，2.52-2.29(m，3H)，2.26-2.12(m，1H)，1.99-1.53(m，3H)，1.42-1.08(m，8H)，1.09-0.80(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：515.6[M+H]+。
实例346.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈
将Zn(CN)2(789.2mg，6.72mmol)和Pd(PPh3)4(517.7mg，0.45mmol)添加到7-溴-3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(950.0mg，4.48mmol)在DMF(8.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层合并，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：0B至20B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(212.0mg)。LCMS(ESI)：159.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[3-甲基-5H，6H，7H，8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]甲胺
将PtO2(180.0mg)添加到3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-甲腈(步骤-1，180.0mg，1.14mmol)在AcOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌3h。滤出固体。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：167.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(54.1mg，0.40mmol)，EDCI(76.8mg，0.40mmol)和1-[3-甲基-5H，6H，7H，8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]甲胺(步骤-2，168.7mg，1.01mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(207.1mg，1.60mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：0B至20B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(2.1mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例346)。NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22-8.06(m，1H)，7.47-7.22(m，1H)，7.12(s，1H)，4.61(s，1H)，4.21-4.05(m，1H)，3.95(s，3H)，3.88-3.71(m，1H)，3.31-3.22(m，3H)，3.17-2.98(m，1H)，2.85(s，1H)，2.55-2.30(m，5H)，2.26-2.03(m，2H)，1.99-1.54(m，3H)，1.50-0.41(m，5H)。LCMS(ESI)：523.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(28.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1 MeOH/DCM＝50∶50，保持20min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例346-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为13.35min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.49-7.16(m，1H)，7.12(s，1H)，4.62(s，1H)，4.31-4.06(m，1H)，3.95(s，3H)，3.91-3.73(m，1H)，3.23-2.97(m，2H)，2.86(s，1H)，2.67-2.32(m，5H)，2.20-2.06(m，2H)，2.03-1.58(m，3H)，1.31(s，2H)，1.19-0.86(m，2H)，0.76(s，3H)。LCMS(ESI)：523.5[M+H]+。
实例346-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为17.07min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29-8.08(m，1H)，7.47-7.17(m，1H)，7.12(s，1H)，4.64(s，1H)，4.26-4.06(m，1H)，3.95-3.75(m，4H)，3.19-3.00(m，2H)，2.97-2.73(m，1H)，2.67-2.32(s，5H)，2.30-2.06(m，2H)，2.04-1.53(m，3H)，1.31(s，2H)，1.19-0.87(m，2H)，0.76(s，3H)。LCMS(ESI)：523.5[M+H]+。
实例347.(1r，4R)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺和(1s，4S)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺和(1r，4S)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺和(1s，4R)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 7-[4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷酰胺基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将HOBt(254.8mg，1.89mmol)，EDCI(361.4mg，1.89mmol)，和7-氨基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(213.3mg，0.94mmol)添加到4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸(200.0mg，0.94mmol)和DIPEA(609.2mg，4.71mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/20v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(280.0mg)。LCMS(ESI)：421.2[M+H]+。
步骤-2.N-[4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺
在0℃下将TFA(4.00mL)添加到7-[4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷酰胺基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(步骤-1，280.0mg，0.67mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：321.2[M+H]+。
步骤-3.N-[4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺
将HATU(476.0mg，1.25mmol)和N-[4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(步骤-2，300.8mg，0.94mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，230.0mg，0.63mmol)和DIPEA(809.0mg，6.26mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌5h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/3 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：670.3[M+H]+。
步骤-4.(1r，4R)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺，和(1s，4S)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺，和(1r，4S)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺，和(1s，4R)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺
在0℃下将TFA(4.00mL)添加到N-[4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(步骤-3，400.0mg，0.60mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/2 v/v)纯化，以获得(1r，4R)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺，和(1s，4S)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺，和(1r，4S)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺，和(1s，4R)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例347)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，1H)，7.90-7.73(m，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，5.66(d，1H)，4.6-4.25(m，1H)，4.2-4.01(m，1H)，3.85(s，3H)，2.42-2.32(m，1H)，2.19-1.61(m，7H)，1.62-1.04(m，5H)，1.13-0.43(m，4H)。LCMS(ESI)：540[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(160.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝75∶25，保持30min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例347-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(19.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.86min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.27(d，1H)，7.71(d，1H)，7.33(d，1H)，7.02(d，1H)，5.63(s，1H)，4.47-4.41(m，1H)，4.07-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.35-3.03(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.94-1.68(m，7H)，1.56-1.44(m，2H)，1.41-1.13(m，2H)，0.91-0.85(m，2H)，0.68-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：540[M+H]+。
实例347-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(25.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为16.29min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.27(d，1H)，7.71(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，5.63(s，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.88(s，3H)，3.35-3.02(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，1.91-1.63(m，7H)，1.56-1.44(m，2H)，1.27-1.21(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：540[M+H]+。
实例347-C.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(20.3mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为18.86min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(d，1H)，7.02(d，1H)，5.70(s，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.35-3.13(m，1H)，2.07-2.01(m，2H)，1.93-1.62(m，5H)，1.61-1.50(m，2H)，1.50-1.36(m，2H)，1.35-1.15(m，2H)，1.02-0.73(m，2H)，0.69-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：540[M+H]+。
实例347-D.获得呈固体的第四洗脱非对映异构体(24.1mg)。
第四洗脱非对映异构体的保留时间为23.10min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，5.70(s，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.88(s，3H)，3.37-2.87(m，1H)，2.07-2.01(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.80-1.62(m，4H)，1.61-1.51(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)，1.37-1.14(m，2H)，0.91-0.78(m，2H)，0.66-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：540[M+H]+。
实例348.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(56.5mg，0.30mmol)，HOBt(39.8mg，0.30mmol)，和8-氨基-1-氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.20mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，81.0mg，0.22mmol)和DIPEA(127.0mg，0.98mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DMC/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：611.3[M+H]+。
步骤-2.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-1，100.0mg，0.16mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(s，1H)，4.57-4.53(m，1H)，3.92(s，3H)，3.67-3.61(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.78-2.73(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，1.91-1.61(m，10H)，1.56-1.44(m，2H)，1.40-1.17(m，3H)，0.96-0.91(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：511.5[M+H]+。
实例349.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将3-氧杂环丁烷酮(35.3mg，0.49mmol)和分子筛(50.0mg)添加到(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例348，50.0mg，0.10mmol)在MeOH(4.00mL)和AcOH(0.10mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌1h。在25℃下将NaBH3CN(18.5mg，0.29mmol)添加到将反应混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(2.2mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(s，1H)，7.11(d，1H)，4.88-4.78(m，2H)，4.73-4.63(m，2H)，4.61-4.55(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.95(s，3H)，3.61-3.55(m，1H)，3.11-3.01(m，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.90-1.79(m，7H)，1.54-1.18(m，9H)，1.10-0.84(m，1H)，0.76-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：567.25[M+H]+。
实例350.(S)-N-((1r，4S)-4-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.(叔丁氧基羰基)(2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基磺酸
在0℃下将NaH(20.0mg，0.82mmol)添加到(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(200.0mg，0.55mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将1，2，3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物(184.0mg，0.82mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，13/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：587.2。
步骤-2.(2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将硫酸(0.40mL)添加到(叔丁氧基羰基)(2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基磺酸(步骤-1，250.0mg，0.42mmol)在H2O(2.00mL)和DCM(2.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7。将水层用DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：507.3。
步骤-3.(2-(((1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，180.0mg，0.35mmol)和Pd/C(60.0mg)在MeOH(3.00mL)中的溶液在25℃下在H2气氛下搅拌14h。滤出固体。将所得滤液在真空下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(127.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：327.2。
步骤-4.(2-(((1S，4r)-4-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将EDCI(62.0mg，0.32mmol)和HOBt(43.0mg，0.32mmol)，和(2-(((1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，70.0mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，80.0mg，0.21mmol)和DIPEA(83.0mg，0.64mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：683.3[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((1r，4S)-4-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HCl(1.00mL，在1，4-二噁烷中4M)添加到(2-(((1S，4r)-4-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)-1-(三氟甲基)环己基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-4，100.0mg，0.14mmol)在1，4-二噁烷(1.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至40B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(29.3mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，7.85(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，4.44-4.39(m，1H)，3.88-3.83(m，4H)，3.48-3.43(m，2H)，2.85-2.65(m，2H)，2.38-2.19(m，2H)，1.88-1.63(m，8H)，1.56-1.49(m，3H)，1.24-0.86(m，3H)，0.67-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：583[M+H]+。
实例351.(S)-N-(1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.8-(二苄基氨基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3(543.3mg，3.93mmol)添加到8-氨基-1-氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，1.97mmol)和苄基溴(1.01g，5.90mmol)在MeCN(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(650.0mg)。LCMS(ESI)：435.3[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基-1-氮杂螺[4.5]癸-8-胺
将TFA(2.00mL)添加到8-(二苄基氨基)-1-氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，650.0mg，1.50mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(6/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(420.0mg)。LCMS(ESI)：335.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[8-(二苄基氨基)-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基]丙-2-酮
在0℃下将Cs2CO3(584.4mg，1.79mmol)添加到N，N-二苄基-1-氮杂螺[4.5]癸-8-胺(步骤-2，400.0mg，1.20mmol)和溴丙酮(327.6mg，2.39mmol)在MeCN(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(13/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：391.2[M+H]+。
步骤-4.N，N-二苄基-1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-胺
在0℃下将DAST(350.8mg，2.18mmol)添加到1-[8-(二苄基氨基)-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基]丙-2-酮(步骤-3，170.0mg，0.44mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，5/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(28.0mg)。LCMS(ESI)：413.2[M+H]+。
步骤-5.1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-胺
在0℃下将Pd/C(9.0mg)添加到N，N-二苄基-1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-胺(步骤-4，30.0mg，0.07mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(15.0mg)。LCMS(ESI)：233.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-N-(1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(24.8mg，0.13mmol)，HOBt(17.5mg，0.13mmol)，和1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-胺(15.0mg，0.07mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，29.0mg，0.08mmol)和DIPEA(41.7mg，0.34mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型SFC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart二醇-HILIC，3 x25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.5％2M NH3-MeOH)；流速：60mL/min；梯度：等度，30％B；波长：254nm；RT1(min)：9.12；样品溶剂：MeOH；注射体积：2mL；运行次数：4)，以获得呈固体的标题化合物(0.9mg)。LCMS(ESI)：589.6[M+H]+。
实例352.(S)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例350的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(S)-4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物作为步骤-1中的起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(61.9mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，7.87(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.80(m，1H)，3.26-3.20(m，2H)，2.95-2.68(m，2H)，2.53-2.49(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.86-1.61(m，7H)，1.57-1.41(m，3H)，1.28-0.74(m，7H)，0.66-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：597.25[M+H]+。
实例353.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-羟基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.[(2S)-1-[[(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基]氧基]丙-2-基]氧基磺酸
在0℃下将NaH(49.5mg，1.24mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(300.0mg，0.83mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将(S)-4-甲基-1，3，2-二氧硫杂戊环2，2-二氧化物(171.1mg，1.24mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：502.2[M+H]+。
步骤-2.[(2S)-1-[[(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基]氧基]丙-2-基]氧基磺酸
/>
在0℃下将HCl(4.00mL，在1，4-二噁烷中4M)添加到[(2S)-1-[[(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基]氧基]丙-2-基]氧基磺酸(步骤-1，475.0mg，0.95mmol)在THF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物中和至pH 7。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(4/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(280.0mg)。LCMS(ESI)：422.2[M+H]+。
步骤-3.(2S)-1-[[(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]氧基]丙-2-醇
在0℃下将Pd/C(81.1mg)添加到(2S)-1-[[(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己基]氧基]丙-2-醇(步骤-2，270.0mg，0.64mmol)在MeOH(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：242.1[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-羟基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(93.8mg，0.69mmol)，EDCI(133.1mg，0.69mmol)，和(2S)-1-[[(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]氧基]丙-2-醇(108.9mg，0.45mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，130.0mg，0.35mmol)和DIPEA(224.4mg，1.74mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(83.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(s，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.68-4.37(m，2H)，3.85(s，3H)，3.84-3.80(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.26-3.18(m，2H)，2.79-2.75(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.91-1.37(m，10H)，1.29-0.80(m，6H)，0.74-0.45(m，2H)。LCMS(ESI)：598[M+H]+。
实例354.(7S)-N-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺盐酸盐作为起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(23.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.21(m，1H)，7.59(s，1H)，7.30(d，1H)，7.04-6.98(m，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.19(s，2H)，3.85(s，3H)，3.74-3.68(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，2.03-1.85(m，4H)，1.82-1.66(m，3H)，1.62-1.37(m，3H)，1.25-1.03(m，2H)，0.96-0.92(m，2H)，0.64-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：484[M+H]+。
实例355.(S)-N-((1S，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将AcOH(0.06mL)和N-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(497.7mg，2.33mmol)添加到3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(335.0mg，2.33mmol)在DCE(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(989.1mg，4.67mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(700.0mg)。LCMS(ESI)：305.2[M+H]+。
步骤-2. 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁烷-1-胺
将TFA(2.00mL)添加到N-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，650.0mg，2.14mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：205.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((1S，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(153.5mg，0.80mmol)，HOBt(108.2mg，0.80mmol)，和3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁烷-1-胺(163.6mg，0.80mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，149.9mg，0.40mmol)和DIPEA(517.6mg，4.01mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(9/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((1S，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：561.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱
柱尺寸：19 x 250mm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)∶MeCN＝56∶44至40∶60，持续10min
流速：25mL/min
检测：220/254nm
实例355-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(5.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.90min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(d，1H)，8.37-8.14(m，1H)，8.04-7.58(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.02(s，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.53(m，1H)，2.82-2.71(m，2H)，2.71-2.56(m，2H)，2.24-2.02(m，5H)，1.86-1.38(m，3H)，1.31-0.91(m，6H)，0.88-0.77(m，4H)，0.68-0.44(m，3H)。LCMS(ESI)：561.55[M+H]+。
实例355-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(20.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.42min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(d，H)，8.25(d，1H)，8.05-7.58(m，1H)，7.29(s，1H)，7.02(s，1H)，4.69-4.31(m，1H)，3.85(s，3H)，3.76-3.53(m，1H)，2.88-2.52(m，5H)，2.27-1.94(m，4H)，1.93-1.34(m，4H)，1.34-0.74(m，9H)，0.74-0.38(m，3H)。LCMS(ESI)：561.55[M+H]+。
实例356.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N，N-二苯基-5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
将HATU(1.88g，4.94mmol)和二苄基胺(584.1mg，2.96mmol)添加到5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸盐酸盐(500.0mg，2.47mmol)和DIPEA(1.28g，9.87mmol)在DMF(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.00g)。LCMS(ESI)：346.2[M+H]+。
步骤-2.二苄基([5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基])胺
在0℃下LiAlH4(318.6mg，8.40mmol)将添加到N，N-二苄基-5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(步骤-1，580.0mg，1.68mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌30min。在0℃下将反应用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(24/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：332.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
在0℃下将Pd/C(65.0mg)添加到二苄基([5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基])胺(步骤-2，250.0mg，0.75mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：152.1[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(108.3mg，0.80mmol)，EDCI(153.6mg，0.80mmol)，和1-[5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺(步骤-3，90.9mg，0.60mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，150.0mg，0.40mmol)和DIPEA(258.9mg，2.00mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(70mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例356)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.28(s，1H)，7.09(s，1H)，6.90(d，2H)，4.58(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.91(s，3H)，3.67-3.57(m，1H)，3.40-3.25(m，2H)，3.00-2.63(m，3H)，2.46-2.42(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.97-1.53(m，3H)，1.46-1.15(m，2H)，1.15-0.78(m，2H)，0.78-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：508[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(70.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持39min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例356-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(16.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为23.19min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.01(d，1H)，7.30(d，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.77(d，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.85(s，3H)，3.57-3.46(m，1H)，3.22-2.99(m，2H)，2.86-2.54(m，3H)，2.38-1.97(m，2H)，1.95-1.84(m，1H)，1.78-1.74(m，1H)，1.58-1.44(m，2H)，1.24-1.18(m，2H)，1.06-0.69(m，2H)，0.65-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：508.25[M+H]+。
实例356-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(12.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为32.53min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，1H)，7.99(s，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，4.7-4.43(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.85(s，3H)，3.57-3.47(m，1H)，3.17-3.05(m，2H)，2.87-2.54(m，3H)，2.25-2.20(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.78-1.74(m，1H)，1.58-1.44(m，2H)，1.24-1.18(m，2H)，0.93-0.87(m，2H)，0.66-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：508.25[M+H]+。
实例357.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 6-((二苄基氨基)甲基)吗啉-3-酮
将6-(氨基甲基)吗啉-3-酮(1.00g，7.68mmol)和苄基溴(2.63g，15.36mmol)，Cs2CO3(6.26g，19.20mmol)在MeCN(15.00mL)中的溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(470.0mg)。LCMS(ESI)：311.2[M+H]+。
步骤-2. 6-((二苄基氨基)甲基)吗啉-3-硫酮
将6-[(二苄基氨基)甲基]吗啉-3-酮(步骤-1，450.0mg，1.45mmol)和劳氏试剂(586.4mg，1.45mmol)在甲苯(4.00mL)中的溶液在110℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(175.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：327.1。
步骤-3.N，N-二苄基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲胺
将6-((二苄基氨基)甲基)吗啉-3-硫酮(步骤-2，75.0mg，0.23mmol)和2，2，2-三氟乙酸肼(147.1mg，1.14mmol)在二甲苯(1.00mL)中的溶液在150℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，30/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：403.2。
步骤-4.(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲胺
将N，N-二苄基-1-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲胺(步骤-3，100.0mg，0.24mmol)和Pd/C(100.0mg)在MeOH(3.00mL)中的溶液在25℃下在H2气氛下搅拌14h。滤出固体。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(55.0mg)。LCMS(ESI)：223.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(64.5mg，0.33mmol)，HOBt(45.5mg，0.33mmol)，和(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲胺(步骤-4，49.9mg，0.22mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，84.0mg，0.22mmol)和DIPEA(145.0mg，1.12mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。
将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(6.2mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例357)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.23-13.48(m，1H)，8.34-8.21(m，1H)，8.17(s，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.04(s，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.94-4.83(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.88(s，3H)，3.48-3.34(m，3H)，2.21-2.15(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.36-1.10(m，1H)，1.00-0.94(m，2H)，0.79-0.55(m，3H)。LCMS(ESI)：579.0[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(240.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1 MeOH/DCM＝50∶50，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例357-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(84.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.78min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.21-13.85(m，1H)，8.21(d，2H)，7.33(s，1H)，7.04(s，1H)，5.25-5.14(m，1H)，4.94-4.83(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.11-3.82(m，5H)，3.49-3.35(m，2H)，3.13(s，1H)，2.75(s，1H)，2.22-2.16(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.40-1.11(m，1H)，1.09-0.81(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：579.1[M+H]+。
实例357-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(83.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.26min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.43-7.89(m，2H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，5.25-5.14(m，1H)，4.95-4.84(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.48-3.34(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.27-1.21(m，1H)，1.10-0.76(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：579.1[M+H]+。
实例358.(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-氯吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(69.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54-8.40(m，1H)，8.11(s，1H)，7.89-7.80(m，1H)，7.42-7.01(m，3H)，4.60(s，3H)，3.92(s，3H)，3.36-3.31(m，1H)，3.17-2.79(m，1H)，2.77-2.25(m，1H)，2.21-1.56(m，2H)，1.51-1.23(m，1H)，1.19-0.93(m，1H)，0.88-0.55(m，3H)。LCMS(ESI)：499[M+H]+。
实例359.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-甲基氯吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至30B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(78.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.29(m，1H)，8.26-8.17(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.30(d，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.01(d，1H)，4.53-4.21(m，3H)，3.85(s，3H)，3.00-2.96(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.24(s，3H)，2.23-2.20(m，1H)，1.77-1.73(m，1H)，1.57-1.52(m，1H)，1.34-1.12(m，1H)，1.05-0.47(m，4H)。LCMS(ESI)：479.4[M+H]+。
实例360.(S)-N-((R)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-氯吡啶-2-基)乙胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：40mL/min；梯度：20B至40B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得(S)-N-((R)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(157mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例360)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.55-8.47(m，1H)，8.32-8.22(m，2H)，7.93-7.84(m，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.01(s，1H)，5.40-5.29(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.87(s，3H)，2.82-2.76(m，2H)，2.15-2.09(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.54-1.48(m，1H)，1.36-1.27(m，3H)，1.26-1.20(m，1H)，0.97-0.91(m，2H)，0.66-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：513.3；[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(157.0mg)。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持30min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例360-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(41.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为13.32min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.27(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.01(s，1H)，5.35(q，1H)，4.48(s，1H)，3.87(s，3H)，3.28-2.78(m，2H)，2.27-1.94(m，1H)，1.93-1.66(m，1H)，1.56-1.52(m，1H)，1.36-1.30(m，3H)，1.20-1.15(m，1H)，0.97-0.92(m，2H)，0.66-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：513.40[M+H]+。
实例360-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(54.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为21.18min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.27(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.01(s，1H)，5.35(q，1H)，4.48(s，1H)，3.87(s，3H)，3.28-2.78(m，2H)，2.27-1.94(m，1H)，1.93-1.68(m，1H)，1.56-1.55(m，1H)，1.36-1.31(m，3H)，1.20-1.15(m，1H)，0.97-0.92(m，2H)，0.66-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：513.35[M+H]+。
实例361.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(66.5mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(d，1H)，8.45-8.05(m，3H)，7.57(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，4.65-4.24(m，3H)，3.88(s，3H)，2.89-2.68(m，1H)，2.30(s，3H)，2.26-2.11(m，1H)，1.90-1.68(m，1H)，1.68-1.37(m，1H)，1.37-1.09(m，2H)，1.08-0.78(m，2H)，0.78-0.38(m，2H)。LCMS(ESI)：497.45[M+H]+。
实例362.(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：40mL/min；梯度：20B至50B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(44.1mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57-8.51(m，1H)，8.40-8.20(m，2H)，8.12-8.04(m，1H)，7.30(s，1H)，7.02(s，1H)，4.60-4.40(m，3H)，3.85(s，3H)，3.25-2.76(m，2H)，2.17(s，1H)，1.80-1.76(m，1H)，1.54-1.50(m，1H)，1.34-1.07(m，1H)，0.98-0.93(m，1H)，0.73-0.43(m，3H)。LCMS(ESI)：517.35[M+H]+。
实例363.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
/>
将HATU(109.1mg，0.29mmol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(27.8mg，0.29mmol)添加到5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(50.0mg，0.24mmol)和DIPEA(154.5mg，1.20mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：253.06[M+H]+。
步骤-2. 5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(0.36mL，0.36mmol，1M)添加到5-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(步骤-1，45.0mg，0.18mmol)在干DCM(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌1.5h。在-78℃下将反应混合物用MeOH淬灭。在减压下将所得溶液浓缩至约2.00mL。残余物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：194.02[M+H]+。
步骤-3.(E)-N-[[5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基]羟基胺
将盐酸羟胺(15.0mg，0.22mmol)添加到5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(步骤-2，35.0mg，0.18mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/1 v/v)纯化。用MeOH收集标题化合物并浓缩至约2mL。溶液不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：209.03[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺
将Zn(141.4mg，2.16mmol)添加到(E)-N-[[5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基]羟胺在MeOH(步骤-3，2.00mL)和AcOH(0.20mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，5/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(14.0mg)。LCMS(ESI)：195.05[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
/>
将HOBt(9.8mg，0.07mmol)，EDCI(13.9mg，0.07mmol)，和1-[5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(步骤-4，7.0mg，0.04mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，15.0mg，0.04mmol)和DIPEA(47.0mg，0.36mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：35％B至59％B，8min内，59％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.08)，以获得呈固体的标题化合物(3.4mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74-8.67(m，1H)，8.14(d，1H)，，8.06-7.96(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)，4.70-4.59(m，2H)，3.95(s，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.63-2.23(m，1H)，1.96(s，1H)，1.85-1.70(m，1H)，1.65-1.18(m，3H)，1.11-0.97(m，1H)，0.99-0.88(m，1H)，0.81-0.67(m，2H)。LCMS(ESI)：551.25[M+H]+。
实例364.(S)-N-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-乙酰基-3-氯吡啶-2-甲腈
将Zn(CN)2(370.8mg，3.16mmol)和Pd(PPh3)4(611.1mg，0.53mmol)添加到1-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酮(1.00g，5.29mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(4/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(610.0mg)。LCMS(ESI)：181.6[M+H]+。
步骤-2. 3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲腈
在-78℃下在氮气气氛下，将MeMgBr(2.50mL，7.50mmol，3M)添加到5-乙酰基-3-氯吡啶-2-甲腈(步骤-1，300.0mg，1.66mmol)在THF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌14h。将反应混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：197.6[M+H]+。
步骤-3. 2-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]丙-2-醇
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(1.90mL，1.90mmol)添加到3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-甲腈(步骤-2，110.0mg，0.56mmol)在DCM(3.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌1h。在-78℃下通过添加MeOH将反应混合物淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(25.0mg)。LCMS(ESI)：201.7[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(28.7mg，0.15mmol)，HOBt(20.2mg，0.15mmol)，和2-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]丙-2-醇(步骤-3，15.0mg，0.08mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，30.8mg，0.08mmol)和DIPEA(48.3mg，0.37mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内，检测器，UV 254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(11.9mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.55(d，1H)，8.31-8.21(m，2H)，7.87(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，5.38-5.34(m，1H)，4.45-4.39(m，3H)，3.85(s，3H)，3.15-2.64(m，2H)，2.20-2.16(m，1H)，1.77(s，1H)，1.66-1.35(m，7H)，1.23-1.18(m，1H)，0.98-0.93(m，2H)，0.64-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：557.15[M+H]+。
实例365.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[4-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/5 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(90.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.24(d，1H)，8.05(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，4.62-4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，3.81-3.77(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.83-2.60(m，1H)，2.33-2.06(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.84-1.60(m，3H)，1.53-1.48(m，1H)，1.31-0.39(m，6H)。LCMS(ESI)：538.30[M+H]+。
实例366.(S)-N-((S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2H，3H，4H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例366)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.21(m，2H)，8.16-8.09(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.03(s，1H)，4.93-4.86(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.29-4.22(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.85(s，3H)，2.27-2.05(m，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.58-1.54(m，1H)，1.36-1.08(m，1H)，1.00-0.95(m，2H)，0.65-0.45(m，3H)。LCMS(ESI)：507.45[M+H]+。
使用手性制备型SFC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：3 x 25cm，5μm
流动相A：CO2；流动相B：MeOH(0.1％2M NH3-MeOH)
流速：80mL/min
梯度：等度，40％B
检测：254nm
实例366-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(43.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为2.87min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.24(m，2H)，8.19-8.11(m，1H)，7.37-7.19(m，3H)，7.04(s，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.62-4.40(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.20-4.07(m，1H)，3.88(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.83-1.60(m，2H)，1.38-1.11(m，2H)，0.99-0.93(m，2H)，0.65-0.59(m，3H)。LCMS(ESI)：507.45[M+H]+。
实例366-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(42.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为4.32min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.13-13.84(m，1H)，8.40-8.22(m，2H)，8.19-8.11(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，4.97-4.89(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.21-4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，2.30-2.06(m，2H)，2.03-1.89(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)，1.40-1.12(m，2H)，1.04-0.81(m，2H)，0.69-0.46(m，3H)。LCMS(ESI)：507.45[M+H]+。
实例367.(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(4S)-5，5，5-三氟-2-亚甲基-4-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基]戊酸苄酯
将Zn(0.61g，9.39mmol)添加到(S)-2-甲基-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(1.30g，6.26mmol)和2-(溴甲基)丙-2-烯酸苄酯(来自中间体532的合成步骤-2，1.60g，6.26mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(7/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.00g)。LCMS(ESI)：378[M+H]+。
步骤-2.(4S)-5，5，5-三氟-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰胺基)戊酸酯
在0℃下将mCPBA(1.01g，5.83mmol)添加到(4S)-5，5，5-三氟-2-亚甲基-4-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基]戊酸苄酯(步骤-1，2.00g，5.30mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(7/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.60g)。LCMS(ESI)：394[M+H]+。
步骤-3.(4S)-5，5，5-三氟-2-亚甲基-4-[N-(丙-2-烯-1-基)2-甲基丙烷-2-磺酰胺基]戊酸酯
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在0℃下将Cs2CO3(4.10g，12.71mmol)添加到(4S)-5，5，5-三氟-2-亚甲基-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰胺基)戊酸苄酯(步骤-2，1.00g，2.54mmol)和烯丙基溴(615.0mg，5.08mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(8/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(950.0mg)。LCMS(ESI)：434[M+H]+。
步骤-4.(2S)-1-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸苄酯
将格鲁布斯催化剂(第2代，98.0mg，0.12mmol)添加到(4S)-5，5，5-三氟-2-亚甲基-4-[N-(丙-2-烯-1-基)2-甲基丙烷-2-磺酰胺基]戊酸苄酯(步骤-3，500.0mg，1.15mmol)在DCM(180.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(7/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：406[M+H]+。
步骤-5.(2S)-1-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸
将Pd(OH)2(200.0mg，1.42mmol)添加到(2S)-1-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-2-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸苄酯(步骤-4，400.0mg，0.99mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2h。滤出固体并用MeOH洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：318[M+H]+。
步骤-6.(2S)-1-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
将HOBt(109.0mg，0.80mmol)，EDCI(154.0mg，0.80mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(98.0mg，0.54mmol)添加到(2S)-1-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸(步骤-5，170.0mg，0.54mmol)和DIPEA(346.0mg，2.68mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：483[M+H]+。
步骤-7.(2S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(187.0mg，1.24mmol)添加到(2S)-1-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-6，200.0mg，0.42mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：363[M+H]+。
步骤-8.(2S)-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
将2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化鎓(888.0mg，3.48mmol)，TEA(88.0mg，0.87mmol)，和(2S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-7，90.0mg，0.25mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，91.0mg，0.25mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：712[M+H]+。
步骤-9.(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2mL)添加到(2S)-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺(步骤-8，120.0mg，0.17mmol)在DCM(2.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺(50.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例367)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，1H)，8.00(d，1H)，7.35(d，1H)，7.16(d，1H)，6.28-5.45(m，2H)，4.58(d，1H)，3.91-3.85(m，4H)，2.84-2.78(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.85-1.71(m，5H)，1.60-1.50(m，5H)。LCMS(ESI)：582.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(110.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例367-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(8.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.70min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.14(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，5.34-5.28(m，1H)，5.00-4.86(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.95(s，3H)，3.70-3.30(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.33-2.05(m，3H)，2.00-1.80(m，5H)，1.77-1.60(m，4H)。LCMS(ESI)：582.05[M+H]+。
实例367-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(33.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.23min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.27-7.14(m，2H)，5.63-5.51(m，1H)，4.79-4.68(m，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.51-3.45(m，1H)，3.11-2.89(m，1H)，2.30-2.03(m，3H)，2.02-1.80(m，5H)，1.79-1.57(m，4H)。LCMS(ESI)：582.00[M+H]+。
实例368.(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例367的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(R)-2-甲基-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺作为步骤-1中的起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺(45.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例368)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.56-13.92(m，1H)，8.42-8.14(m，1H)，8.09-7.79(m，1H)，7.53-6.95(m，2H)，5.69(s，1H)，5.52-5.28(m，1H)，4.81-4.37(m，1H)，3.95-3.65(m，4H)，2.97-2.70(m，2H)，2.04-1.63(m，7H)，1.59-1.39(m，5H)。LCMS(ESI)：582.4[M+H]+。
步骤-1.(2R)-1-苄基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
将苄基溴(123.0mg，0.72mmol)添加到(2R)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺(来自实例367的合成步骤-7，除了使用(R)-2-甲基-N-[(1E)-2，2，2-三氟亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺作为步骤-1中的起始材料，200.0mg，0.55mmol)和K2CO3(153.0mg，1.10mmol)在MeCN(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：453[M+H]+。
步骤-2.(2R，4R)-1-苄基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-1-苄基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1v/v)分离(2R，4R)-1-苄基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-1-苄基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物。
获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(50.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的Rf值为0.5。
LCMS(ESI)：453[M+H]+。
获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(95.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的Rf值为0.4。
LCMS(ESI)：453[M+H]+。
步骤-3.(2R，4R)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-3a.将Pd/C(25.0mg，10％Pd)添加到来自步骤-2的单一非对映异构体(第一洗脱非对映异构体，50.0mg，0.11mmol)在MeOH(2.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(35.0mg)，其为固体单一非对映异构体。LCMS(ESI)：363[M+H]+。
步骤-3b.将Pd/C(46.0mg，10％Pd)添加到来自步骤-2的单一非对映异构体(第二洗脱非对映异构体，95.0mg，0.21mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得标题化合物(65.0mg)，其为固体单一非对映异构体。LCMS(ESI)：363[M+H]+。
步骤-4.(2R，4R)-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
步骤-4a.将2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化鎓(123.0mg，0.48mmol)，TEA(34.0mg，0.34mmol)，和单一非对映异构体胺(步骤-3a，35.0mg，0.10mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，36.0mg，0.10mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(50.0mg)，其为固体单一非对映异构体。LCMS(ESI)：712[M+H]+。
步骤-4b.将2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化鎓(229.0mg，0.90mmol)，TEA(64.0mg，0.63mmol)，和单一非对映异构体胺(步骤-3b，65.0mg，0.18mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，66.0mg，0.18mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(90.0mg)，其为固体单一非对映异构体。LCMS(ESI)：712[M+H]+。
步骤-5.(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺和(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到单一非对映异构体(步骤-4a，50.0mg，0.07mmol)在DCM(2.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(27.4mg)，其为固体单一非对映异构体(实例368-A)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，5.34-5.28(m，1H)，5.07-4.87(m，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.71-3.46(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.19-2.13(m，3H)，1.99-1.83(m，5H)，1.76-1.60(m，4H)。LCMS(ESI)：582.10[M+H]+。
将TFA(3.00mL)添加到单一非对映异构体(步骤-4b，90.0mg，0.13mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(39.3mg)，其为固体单一非对映异构体(实例368-B)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.34-7.12(m，2H)，5.60-5.54(m，1H)，4.78-4.68(m，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.56-3.41(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.28-2.02(m，2H)，2.01-1.83(m，5H)，1.80-1.54(m，5H)。LCMS(ESI)：582.10[M+H]+。
实例369.(R)-N-((1r，4R)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1s，4S)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
在0℃下将NaH(522.4mg，13.06mmol，在矿物油中的60％分散体)逐滴添加到2，2-二氟-2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(来自中间体537的合成步骤-1，2.44g，8.71mmol)在DMF(21.70mL)中的溶液中。在0℃下搅拌5min，将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.64g，10.45mmol)缓慢添加到反应混合物中并使其达到22℃。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用Et2O萃取3次。将合并的有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至35％环己烷/EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.95g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，4.55(s，2H)，4.28(q，2H)，3.96-3.92(m，4H)，3.79(s，3H)，2.21-2.10(m，2H)，1.89(dtd，4H)，1.73-1.62(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.01。
步骤-2. 2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙烷-1-醇
在0℃下将LiAlH4(3.35mL，8.03mmol，在THF中2.4M)缓慢添加到2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(步骤-1，2.68g，6.69mmol)在无水THF(33.40mL)中的溶液中。将反应在22℃下搅拌2h。将所得混合物用Et2O稀释并冷却至0℃，并且然后缓慢添加水，随后添加15％NaOH水溶液和水。将所得混合物升温至22℃并搅拌15min。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至60％环己烷/EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.35g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.21(m，2H)，6.88(d，2H)，4.53(s，2H)，4.02-3.89(m，6H)，3.80(s，3H)，2.27(s，1H)，2.12-2.02(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.73-1.62(m，2H)。
步骤-3. 8-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下将NaH(50.2mg，1.26mmol，在矿物油中60％)添加到2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙烷-1-醇(步骤-2，300.0mg，0.84mmol)在DMF(2.80mL)中的溶液中。15min后，添加MeI(237.6mg，1.67mmol)并将所得混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用Et2O萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至30％环己烷/EtOA洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(281.3mg，0.76mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.26(m，2H)，6.90(d，2H)，4.53(s，2H)，3.99-3.96(m，4H)，3.87-3.75(m，5H)，3.49(s，3H)，2.09(d，2H)，1.91(dtd，4H)，1.69(d，2H)。
步骤-4. 4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮
将TFA(1.08mL，14.02mmol)添加到8-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(步骤-3，261.0mg，0.70mmol)和1，2-二甲氧基苯(96.8mg，0.70mmol)在DCM(2.33mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将各层分离，并将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至35％环己烷/EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(134.4mg，0.65mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(t，2H)，3.49(s，3H)，3.02(s，1H)，2.75(td，2H)，2.32(ddt，2H)，2.20-1.96(m，4H)。
步骤-5. 4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮肟
将盐酸羟胺(45.9mg，0.66mmol)，乙酸钠(59.1mg，0.72mmol)在MeOH(3.00mL)中的溶液在22℃下搅拌30min。然后将4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮(步骤-4，125.0mg，0.60mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液添加反应混到合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至22℃并在减压下除去MeOH。将残余物用水和EtOAc稀释。将水溶液进一步用EtOAc萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至100％EtOAc/环己烷洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(129.1mg，0.58mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81(t，2H)，3.48(s，3H)，3.31-3.21(m，1H)，2.56(td，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.20(td，1H)，1.97(dtt，2H)，1.80(dtd，2H)。
步骤-6.(4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(168.1mg，4.44mmol)添加到4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮肟(步骤-5，124.0mg，0.56mmol)和六水合氯化镍(II)(171.6mg，0.72mmol)在MeOH(11.10mL)中的溶液中。使所得混合物升温至0℃并搅拌4h。然后添加Boc2O(181.9mg，0.83mmol)并将反应混合物升温至22℃并搅拌16h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至60％EtOAc/环己烷洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(154.5mg，0.50mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.71-4.28(m，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.51-3.33(m，4H)，1.99-1.49(m，9H)，1.48-1.39(m，9H)。19F NMR(376MHz，DMSO)δ-119.65，-119.76。
步骤-7. 4-氨基-1-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)环己烷-1-醇
将TFA(2.00mL)添加到N-[4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-6，90.0mg，0.29mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌30min。将溶液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：210.1[M+H]+。
步骤-8.(R)-N-((1r，4R)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1s，4S)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(58.5mg，0.43mmol)，EDCI(83.0mg，0.43mmol)，和4-氨基-1-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)环己烷-1-醇(60.4mg，0.29mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，108.0mg，0.29mmol)和DIPEA(223.7mg，1.73mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(R)-N-((1r，4R)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((1s，4S)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(108mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：566.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(108.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持13min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例369-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(16.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.86min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19-13.80(m，1H)，8.33-8.21(m，1H)，7.82-7.66(m，1H)，7.35-7.26(m，1H)，7.02(s，1H)，5.09(s，1H)，4.91-4.29(m，1H)，3.99-3.81(m，3H)，3.80-3.68(m，3H)，3.33(s，3H)，2.93-2.62(m，1H)，2.38-2.10(m，1H)，1.99-1.60(m，5H)，1.60-1.31(m，5H)，1.32-1.04(m，2H)，1.01-0.91(m，1H)，0.90-0.42(m，3H)。LCMS(ESI)：566[M+H]+。
实例369-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(38.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.12min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.25(d，1H)，7.72(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，5.13(s，1H)，4.67-4.08(m，1H)，3.85(s，3H)，3.79-3.64(m，2H)，3.60-3.37(m，1H)，3.29(s，3H)，2.67-2.62(m，1H)，2.36-2.04(m，1H)，1.81-1.52(m，5H)，1.51-1.32(m，5H)，1.32-0.69(m，4H)，0.69-0.50(m，2H)。LCMS(ESI)：566[M+H]+。
实例370.(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-胺
TFA(3.00mL)将添加到N-[4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体540，180.0mg，0.62mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将溶液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(118.0mg)。LCMS(ESI)：192.1[M+H]+。
步骤-2.(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(108.3mg，0.80mmol)，EDCI(153.6mg，0.80mmol)，和4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-胺(112.4mg，0.59mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，200.0mg，0.53mmol)和DIPEA(414.3mg，3.20mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(190.0mg)，其为非对映异构体的油状混合物。LCMS(ESI)：548.2[M+H]+。
使用手性制备型SFC分离该两种非对映异构体的混合物(190.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：3x 25cm，5μm
流动相A：CO2；流动相B：MeOH(0.1％2M NH3-MeOH)
流速：80mL/min
梯度：等度，50％B
检测：220nm
实例370-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(44.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为2.61min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12-13.71(m，1H)，8.32-8.21(m，1H)，7.80(d，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.02(s，1H)，4.61-4.44(m，1H)，4.04-3.64(m，6H)，3.30(s，1H)，2.85-2.61(m，1H)，2.46-2.29(m，2H)，2.26-2.03(m，1H)，1.85-1.57(m，5H)，1.56-1.33(m，5H)，1.33-0.74(m，3H)，0.73-0.45(m，2H)。LCMS(ESI)：548.55[M+H]+。
实例370-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(37.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为3.17min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19-13.76(m，1H)，8.35-8.18(m，1H)，7.73(d，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.02(s，1H)，4.50(s，1H)，3.99-3.71(m，5H)，3.50(s，1H)，3.29(s，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.46-2.28(m，2H)，2.24-2.03(m，1H)，1.85-1.60(m，5H)，1.59-1.30(m，5H)，1.29-0.75(m，3H)，0.72-0.46(m，2H)。LCMS(ESI)：548.55[M+H]+。
实例371.(S)-N-((5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[5H，6H，8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：15B至40B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(10.7mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，6.90(s，1H)，4.70-4.64(m，2H)，4.49-4.43(m，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.99-3.92(m，4H)，3.88(s，3H)，3.27-2.90(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，1.78-1.47(m，2H)，1.26-1.20(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.66-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：510.5[M+H]+。
实例372.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-(氨基甲基)-1-亚氨基-2，2-二甲基四氢-1H-1λ6-噻吩1-氧化物
在0℃下将TFA(1.50mL)添加到((1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.54mmol，CAS#：2243512-11-8，Enamine公司)在DCM(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：177.10[M+H]+。
步骤-2.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(412.7mg，1.09mmol)和3-(氨基甲基)-1-亚氨基-2，2-二甲基四氢-1H-1λ6-噻吩1-氧化物(步骤-1，95.7mg，0.54mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，203.6mg，0.54mmol)和DIPEA(0.70mL，5.43mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH(18/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1λ6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为两部分，每个部分含有两种非对映异构体。
实例372-A.获得第一洗脱峰(120.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的Rf值为0.5。
第一洗脱峰进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型OBDC18柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：19％B至49％B，7min内；波长：254nm；RT1(min)：6.5)，以获得标题化合物(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.27(s，1H)，7.96(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.88(s，3H)，3.49-3.43(m，1H)，3.24-2.90(m，5H)，2.69-2.63(m，1H)，2.23-1.97(m，2H)，1.83-1.42(m，3H)，1.32-1.03(m，7H)，0.77-0.94(m，2H)，0.66-0.50(m，2H)。LCMS(ESI)：533.4[M+H]+。
实例372-B.获得第二洗脱峰(90.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的Rf值为0.3。
第二洗脱峰进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus TriartC18 ExRS柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：16％B至35％B，8min内，35％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.8)，以获得标题化合物(70.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.27(d，1H)，7.96(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.88(s，3H)，3.67-3.61(m，1H)，3.30-2.82(m，5H)，2.70-2.64(m，1H)，2.34-1.94(m，3H)，1.84-1.48(m，3H)，1.22-1.06(m，7H)，0.97-0.91(m，1H)，0.66-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：533.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC进一步纯化第一洗脱峰(实例372-A，100.0mg)，以分离两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝30∶70，保持18min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例372-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(31.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为11.53min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(d，1H)，8.26(d，1H)，7.96(s，1H)，7.30(s，1H)，7.01(s，1H)，4.65-4.34(m，1H)，3.85(s，3H)，3.24-2.83(m，5H)，2.76-2.55(m，2H)，2.29-1.89(m，3H)，1.85-1.37(m，3H)，1.33-1.02(m，8H)，0.76-0.39(m，2H)。LCMS(ESI)：533.5[M+H]+。
实例372-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(32.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.64min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.06-14.01(m，1H)，8.25(s，1H)，7.99(s，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.85(s，3H)，3.30-2.88(m，6H)，2.75-2.55(m，1H)，2.25-1.92(m，3H)，1.84-1.49(m，3H)，1.30-1.07(m，8H)，0.73-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：533.5[M+H]+。
使用手性制备型HPLC进一步纯化第二洗脱峰(实例372-B，70.0mg)，以分离两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝30∶70，保持23min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例372-E.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(22.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.15min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.24-13.51(m，1H)，8.45-8.11(m，1H)，7.95(s，1H)，7.29(d，1H)，7.02(s，1H)，4.66-4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，3.69-3.57(m，1H)，3.27-2.78(m，5H)，2.55-2.70(m，1H)，2.28-1.89(m，2H)，1.83-1.38(m，3H)，1.33-0.78(m，9H)，0.73-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：533.5[M+H]+。
实例372-F.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(23.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.54min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.45-8.09(m，1H)，7.96(s，1H)，7.39-7.15(m，1H)，7.01(s，1H)，4.64-4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，3.73-3.57(m，1H)，3.28-2.79(m，5H)，2.75-2.54(m，1H)，2.39-1.92(m，3H)，1.88-1.36(m，2H)，1.34-0.78(m，9H)，0.76-0.24(m，2H)。LCMS(ESI)：533.5[M+H]+。
实例373.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 8-(全氟乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.00g，6.40mmol)溶解在THF(23.70mL)中，然后在0℃下依次添加三甲基(全氟乙基)硅烷(2.51g，13.07mmol)和氟化四丁基铵(13.32mL，1M，13.32mmol)，并且然后将所得混合物在22℃下搅拌。在22℃下通过用NH4Cl(饱和水溶液)搅拌10min将反应混合物淬灭。然后将反应混合物在真空下浓缩，重新溶解在DCM中，并用水洗涤。将各层分离，并将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用25％至45％EtOAc/环己烷洗脱)纯化，以获得标题化合物(1.26g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.91(m，4H)，2.06-1.83(m，6H)，1.75(s，1H)，1.72-1.64(m，2H)。
步骤-2. 4-羟基-4-(全氟乙基)环己烷-1-酮
将TFA(4.60mL，59.74mmol)添加到8-(全氟乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(步骤-1，1.10g，3.98mmol)在DCM(19.91mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩，重新溶解在DCM中，用NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。所将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至100％EtOA/DCM洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(240.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(td，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.29-2.19(m，2H)，2.13(td，2H)。
步骤-3. 4-羟基-4-(全氟乙基)环己烷-1-酮肟
将盐酸羟胺(79.0mg，1.14mmol)，乙酸钠(102.0mg，1.24mmol)，和MeOH(1.30mL)的溶液搅拌30min。然后添加4-羟基-4-(全氟乙基)环己烷-1-酮(步骤-2，240.0mg，1.03mmol)，作为在MeOH(1.3mL)中的溶液。然后将反应混合物在60℃下回流24h。然后将反应混合物冷却并用EtOAc和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用25％至45％EtOAc/环己烷洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(170.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.37-3.27(m，1H)，2.53(td，1H)，2.44-2.34(m，1H)，2.16(td，1H)，2.11-2.01(m，2H)，1.96-1.79(m，3H)。
步骤-4.(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下在10min内，将NaBH4(208.2mg，5.50mmol)添加到4-羟基-4-(全氟乙基)环己烷-1-酮肟(步骤-3，170.0mg，0.69mmol)和六水合氯化镍(II)(212.51mg，0.89mmol)在MeOH(49.00mL)中的溶液中。完成添加后，使所得浆料升温至0℃并在该温度下搅拌6.5h。然后添加Boc2O(225.0mg，1.03mmol)并将反应混合物升温至22℃持续16h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在真空下除去MeOH并将所得浆料重新溶解在Et2O中。将有机层分离并将水相用Et2O萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以获得呈固体的标题化合物(209.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映异构体的混合物)δ4.64-4.34(m，1H)，3.87-3.38(m，1H)，1.94(d，3H)，1.83-1.68(m，3H)，1.65-1.33(m，11H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-78.38，-78.50，-126.63，-126.82；TLC-MS(APCI)：[M-H]-：332.1。
步骤-5. 4-氨基-1-(1，1，2，2，2-五氟乙基)环己烷-1-醇
在0℃下TFA(2.00mL)将添加到N-[4-羟基-4-(1，1，2，2，2-戊氟乙基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-4，160.0mg，0.48mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(105.0mg)。LCMS(ESI)：234.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(129.8mg，0.96mmol)，EDCI(184.2mg，0.96mmol)，和4-氨基-1-(1，1，2，2，2-戊氟乙基)环己烷-1-醇(112.00mg，0.480mmol，1.00当量)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，197.8mg，0.53mmol)和DIPEA(310.4mg，2.40mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：35B至55B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(130.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例373)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.51-6.94(m，2H)，4.80-4.19(m，1H)，3.92(s，3H)，3.64-3.60(m，1H)，3.16-2.53(m，2H)，2.51-2.19(m，1H)，2.06-1.50(m，10H)，1.43-0.88(m，2H)，0.86-0.46(m，3H)。LCMS(ESI)：590.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(130.0mg)。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶9/1DCM/EtOH＝70∶30，保持11min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例373-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(28.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.79min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.19-13.49(m，1H)，8.29-8.20(m，1H)，7.80(s，1H)，7.30(s，1H)，7.01(s，1H)，5.78(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82-3.77(m，1H)，2.80-2.76(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.80-1.75(m，5H)，1.58-1.52(m，6H)，1.34-0.77(m，3H)，0.77-0.33(m，2H)。LCMS(ESI)：590.50[M+H]+。
实例373-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(53.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.36min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.24(s，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，5.82(s，1H)，4.50-4.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.51-3.46(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.89-1.32(m，10H)，1.32-0.74(m，3H)，0.74-0.29(m，3H)。LCMS(ESI)：590.45[M+H]+。
实例374.(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺
将HCl(4.00mL，在1，4-二噁烷中4M)添加到N-[3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基]氨基甲酸叔丁酯(来自中间体537的合成步骤-7，86.0mg，0.31mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩。所得残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：178.1[M+H]+。
步骤-2.(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(83.7mg，0.62mmol)，EDCI(118.8mg，0.62mmol)，和3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-胺(步骤-1，54.9mg，0.31mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，116.0mg，0.31mmol)和DIPEA(200.2mg，1.55mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(130.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例374)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13-8.08(m，1H)，7.26(s，1H)，7.09(s，1H)，4.70-4.57(m，2H)，3.92(s，3H)，3.70-3.66(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.44-2.21(m，2H)，2.13-2.05(m，1H)，1.97-1.62(m，7H)，1.59-1.39(m，2H)，1.27-1.22(m，2H)，1.11-0.81(m，2H)，0.73-0.68(m，2H)。LCMS(ESI)：534.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(130.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持7min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例374-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(42.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.25min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.71(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.69-4.58(m，2H)，4.47-4.42(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65-3.58(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.14-2.04(m，3H)，1.85-1.41(m，6H)，1.34-1.07(m，4H)，1.06-0.73(m，2H)，0.62-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：533.20[M+H]+。
实例374-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(55.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.41min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，7.74(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.70-4.59(m，2H)，4.53-4.24(m，1H)，3.85(s，3H)，3.59-3.54(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.71-1.59(m，5H)，1.56-1.31(m，3H)，1.25-0.73(m，4H)，0.62-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：533.20[M+H]+。
实例375.(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-氨基-1-(1，1-二氟乙基)环己烷-1-醇
将3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-酮肟(来自中间体537的合成步骤-6，33.0mg，0.17mmol)在三乙基硼氢化锂(2.07mL，1M，2.07mmol)中在密封管中在氮气下回流5h。将反应混合物冷却至0℃并通过添加水来淬灭。在减压下除去挥发物。将残余物溶解在DCM中并在硅胶垫上过滤。将垫用DCM冲洗以除去杂质。最后通过用在MeOH中的2.5M氨水冲洗来收集化合物。将滤液浓缩至干，以获得标题化合物。所得残余物直接用于下一步骤。
步骤-2.(4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O(37.8mg，0.17mmol)添加到4-氨基-1-(1，1-二氟乙基)环己烷-1-醇(步骤-1，31.0mg，0.17mmol)和Et3N(48.2μL，0.35mmol)在DCM(0.35mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将水添加到反应混合物中。将各层分离，并将水层进一步用DCM萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(用0％至50％环己烷/EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(8.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74-4.33(m，1H)，3.88-3.32(m，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.50(m，10H)，1.50-1.33(m，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-106.55，-106.87。
步骤-3. 4-氨基-1-(1，1-二氟乙基)环己烷-1-醇
将TFA(0.50mL)添加到(4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，7.0mg，0.025mmol)在DCM(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(4.0mg)。所得残余物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：180.1[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(10.8mg，0.08mmol)，EDCI(15.4mg，0.08mmol)，和4-氨基-1-(1，1-二氟乙基)环己烷-1-醇(步骤-3，4.3mg，0.02mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，15.0mg，0.04mmol)和DIPEA(25.9mg，0.20mmol)在DMF(1.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x 250，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：27％B至49％B，8min内；检测器：254/220nm；RT：7.23min)，以获得(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(5.8mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例375)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.26(s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，4.73-4.26(m，2H)，3.92(s，3H)，3.03-2.66(m，1H)，2.62-2.17(m，1H)，2.08-1.47(m，13H)，1.42-0.57(m，6H)。LCMS(ESI)：536.5[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(30.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝75∶25，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例375-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(14.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.04min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.10(m，1H)，7.52-6.94(m，2H)，4.77-4.26(m，1H)，3.95(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，1.96-1.68(m，6H)，1.67-1.49(m，7H)，1.45-0.90(m，3H)，0.85-0.51(m，3H)。LCMS(ESI)：536.30[M+H]+。
实例375-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(7.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.73min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.10(m，1H)，7.45-7.01(m，2H)，4.65-4.59(m，1H)，3.95(s，3H)，3.64-3.58(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，1.97-1.68(m，6H)，1.68-1.55(m，6H)，1.55-1.48(m，1H)，1.42-1.17(m，2H)，1.17-0.93(m，1H)，0.86-0.52(m，3H)。LCMS(ESI)：536.30[M+H]+。
实例376.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用八氢吲哚嗪-6-胺盐酸盐作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为两部分，每个部分含有两种非对映异构体。获得呈固体的第一部分(90.0mg，Rf值为0.5)，并且获得呈固体的二部分(106.0mg，Rf值为0.3)。LCMS(ESI)：497.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第一部分(90.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持20min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例376-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(24.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为13.46min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.28(s，1H)，7.10(m，1H)，4.58(s，1H)，4.30-3.99(m，1H)，3.94(s，3H)，3.64-3.41(m，1H)，2.80(s，1H)，2.70-2.46(m，3H)，2.41-2.26(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.80(d，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.58-1.50(m，2H)，1.49-1.38(m，4H)，1.10-0.82(m，2H)，0.68-0.79(m，2H)。LCMS(ESI)：497.30[M+H]+。
实例376-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(21.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为16.13min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.28(s，1H)，7.10(d，1H)，4.57(s，1H)，4.28-3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.64-3.39(m，1H)，3.27-3.02(m，1H)，2.79(s，1H)，2.61-2.41(m，2H)，2.34(s，1H)，2.24-2.10(m，1H)，2.08-1.95(m，3H)，1.95-1.65(m，4H)，1.61-1.36(m，3H)，1.36-1.18(m，2H)，1.16-0.82(m，2H)，0.81-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：497.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离来自制备型TLC的第二部分(106.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶IPA＝65∶35，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例376-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(34.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.13min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(s，1H)，7.12(d，1H)，4.78-4.25(m，1H)，4.07(s，1H)，3.95(s，3H)，3.79-3.37(m，1H)，3.18-2.58(m，4H)，2.56-2.34(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.25-2.10(m，3H)，1.99-1.66(m，6H)，1.50-1.38(m，3H)，1.19-0.84(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)。LCMS(ESI)：497.30[M+H]+。
实例376-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(27.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为19.00min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.12(d，1H)，4.60(s，1H)，4.07(s，1H)，3.95(s，3H)，3.61-3.36(m，1H)，3.12-2.66(m，4H)，2.46(s，1H)，2.33-1.54(m，11H)，1.49-1.27(m，2H)，1.19-0.85(m，2H)，0.82-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：497.30[M+H]+。
实例377.(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[(1E)-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将PTSA(31.0mg，0.18mmol)和MgSO4(1.31g，10.91mmol)添加到3-氯-5-氟吡啶-2-甲醛(580.0mg，3.64mmol)和叔丁烷亚磺酰胺(441.0mg，3.64mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(850.0mg)。LCMS(ESI)：263[M+H]+。
步骤-2.N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下将溴(甲基)镁(1.13g，9.48mmol)添加到N-[(1E)-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-1，830.0mg，3.16mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(800.0mg)。LCMS(ESI)：279[M+H]+。
步骤-3. 1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙胺
将HCl(3.00mL，在1，4-二噁烷中4M)添加到N-[1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，150.0mg，0.54mmol)在1，4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(75.0mg)。LCMS(ESI)：175[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(75.0mg，0.56mmol)，EDCI(107.0mg，0.56mmol)，和1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙胺(步骤-3，65.0mg，0.37mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，140.0mg，0.37mmol)和DIPEA(241.0mg，1.86mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例377)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06-13.85(m，1H)，8.58(d，1H)，8.38-8.22(m，2H)，8.12-8.02(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.02(s，1H)，5.38-5.27(m，1H)，4.50(s，1H)，3.91-3.85(m，3H)，2.92-2.66(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.51-1.45(m，1H)，1.37-1.28(m，4H)，1.17(s，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.69-0.63(m，2H)。LCMS(ESI)：531.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(160.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持9min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例377-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(62.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.94min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.58(d，1H)，8.34(d，1H)，8.26(d，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.32(d，1H)，7.00(d，1H)，5.39-5.24(m，1H)，4.44(s，1H)，3.87(s，3H)，3.13-2.70(m，2H)，2.15-2.09(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.33(d，3H)，1.26-1.11(m，1H)，0.91-0.85(m，2H)，0.66-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：531.10[M+H]+。
实例377-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(59.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.05min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04-13.83(m，1H)，8.56(d，1H)，8.37-8.20(m，2H)，8.08-8.01(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.01(s，1H)，5.34-5.26(m，1H)，4.52-4.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.07-2.73(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.46-1.03(m，5H)，0.99-0.79(m，2H)，0.61-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：531.10[M+H]+。
实例378.(S)-N-((1s，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将3，3-二氟吡咯烷(146.5mg，1.37mmol)和Ti(Oi-Pr)4(706.6mg，2.49mmol)添加到N-(2，2，4，4-四甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，1.24mmol)在EtOH(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。然后将NaBH3CN(156.2mg，2.49mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用石油醚/EtOAc(8/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：333.2[M+H]+。
步骤-2. 3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁烷-1-胺
在0℃下将TFA(1.00mL)添加到N-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，50.0mg，0.11mmol)在DCM(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：233.2[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((1s，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(39.6mg，0.29mmol)，EDCI(56.0mg，0.29mmol)，和3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁烷-1-胺(34.0mg，0.15mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，60.3mg，0.16mmol)和DIPEA(189.1mg，1.47mmol)在DMF(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：40B至60B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((1s，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(40.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例378)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.27(s，1H)，7.09(s，1H)，4.80-4.25(m，1H)，3.92(s，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.84-2.71(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.31-1.26(m，4H)，1.15-1.08(m，11H)，1.01-0.95(m，1H)，0.95-0.82(m，1H)，0.78-0.74(m，2H)。LCMS(ESI)：589.25[M+H]+。
使用非手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(23.0mg)。
柱：GreenSep Basic柱
柱尺寸：3x 15cm，5μm
流动相A：CO2；流动相B：IPA(0.5％2M NH3-MeOH)
流速：70mL/min
梯度：等度，30％B
检测：254nm
注射体积：1.5mL
实例378-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(7.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.38min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(d，1H)，4.64-4.60(m，4H)，3.92(s，3H)，2.84-2.73(m，2H)，2.80-2.70(m，1H)，2.28-2.10(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.84-1.80(m，2H)，1.31-1.27(m，5H)，1.18-1.08(m，11H)，0.93-0.85(m，2H)，0.74-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：589.20[M+H]+。
实例378-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(1.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.70min。
LCMS(ESI)：589.20[M+H]+。
实例379.(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3(932.8mg，6.75mmol)和BnBr(1.15g，6.75mmol)添加到4-氨基-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，2.25mmol)在MeCN(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/10v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(572.0mg)。LCMS(ESI)：403.2[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基-4，4-二氟吡咯烷-3-胺
将TFA(5.00mL)添加到4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，572.0mg，1.42mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(420.0mg)。LCMS(ESI)：303.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇
将2，2-二甲基环氧乙烷(581.9mg，8.07mmol)和K2CO3(1.12g，8.07mmol)添加到N，N-二苄基-4，4-二氟吡咯烷-3-胺(步骤-2，488.0mg，1.61mmol)在EtOH(5.00mL)/H2O(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/5v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(384.0mg)。LCMS(ESI)：375.2[M+H]+。
步骤-4.N，N-二苄基-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-胺
在0℃下将DAST(322.0mg，2.00mmol)添加到1-[4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]-2-甲基丙-2-醇(步骤-3，374.0mg，1.00mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。通过添加MeOH将反应混合物淬灭。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/10v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(270.0mg)。LCMS(ESI)：377.2[M+H]+。
步骤-5. 4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-胺
将Pd/C(150.0mg)添加到N，N-二苄基-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-胺(步骤-4，270.0mg，0.72mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。然后滤出并将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：197.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(72.3mg，0.54mmol)，EDCI(102.6mg，0.54mmol)，和4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-胺(70.0mg，0.36mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，133.6mg，0.36mmol)和DIPEA(138.3mg，1.07mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：40B至60B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(105.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例379)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.27(d，1H)，8.13(s，1H)，7.43-7.20(m，1H)，7.03(s，1H)，4.67-4.32(m，2H)，3.87(s，3H)，3.31-3.13(m，3H)，2.91-2.69(m，2H)，2.70-2.52(m，2H)，2.49-2.37(m，1H)，2.29-2.00(m，1H)，1.77(s，1H)，1.65-1.40(m，1H)，1.39-1.34(m，3H)，1.33-1.28(m，3H)，1.27-1.23(m，1H)，1.08-0.83(m，2H)，0.80-0.46(m，2H)。LCMS(ESI)：553.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(105.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝80∶20，保持8min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例379-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(34.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.66min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.39-8.00(m，2H)，7.38-7.20(m，1H)，7.01(s，1H)，4.65-4.26(m，2H)，3.85(s，3H)，3.28-3.09(m，3H)，2.93-2.67(m，2H)，2.68-2.51(m，2H)，2.46-2.33(m，1H)，2.22-1.97(m，1H)，1.88-1.37(m，2H)，1.35-1.05(m，8H)，1.05-0.79(m，1H)，0.73-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：553.30[M+H]+。
实例379-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(30.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.99min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.15-13.83(m，1H)，8.45-8.01(m，2H)，7.47-7.22(m，1H)，7.12-6.90(m，1H)，4.63-4.29(m，2H)，3.85(s，3H)，3.30-3.11(m，3H)，2.73(m，2H)，2.65-2.51(m，1H)，2.47-2.38(m，2H)，2.16(s，1H)，1.86-1.40(m，2H)，1.36-1.17(m，8H)，1.10-0.82(m，1H)，0.75-0.51(m，2H)。LCMS(ESI)：553.20[M+H]+。
实例380.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2-溴-3-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基吡啶
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将3-丁烯-1-醇(1.15g，15.96mmol)和PPh3(4.18g，15.96mmol)添加到2-溴-6-甲基吡啶-3-醇(2.00g，10.64mmol)在THF(15.00mL)中的搅拌溶液中。然后在氮气气氛下将DEAD(2.78g，15.96mmol)逐滴添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.50g)。LCMS(ESI)：242.0[M+H]+。
步骤-2. 6-甲基-4-亚甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶
将PPh3(487.5mg，1.86mmol)，Pd(OAc)2(139.1mg，0.62mmol)，AcOK(3.04g，30.98mmol)和TEA.HCl(1.71g，12.39mmol)添加到2-溴-3-(丁-3-烯-1-基氧基)-6-甲基吡啶(步骤-1，1.50g，6.20mmol)在DMF(15.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在105℃下在氮气气氛下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/10v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(530.0mg)。LCMS(ESI)：162.1[M+H]+。
步骤-3. 4-(羟基甲基)-6-甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-醇
将在t-BuOH(1.07g)中的NMO(1.85g，15.82mmol)和OsO4(26.8mg，0.11mmol)添加到6-甲基-4-亚甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶(步骤-2，850.0mg，5.27mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(967.0mg)。LCMS(ESI)：196.1[M+H]+。
步骤-4. 6-甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮
将高碘酸钠(3.18g，14.86mmol)添加到4-(羟基甲基)-6-甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-醇(步骤-3，967.0mg，4.95mmol)在THF(5.00mL)/水(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将溶液在减压下浓缩。将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(329.0mg)。LCMS(ESI)：164.1[M+H]+。
步骤-5.N-[(4Z)-6-甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-亚基]羟基胺
将盐酸羟胺(157.9mg，2.27mmol)添加到6-甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮(步骤-4，309.0mg，1.89mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，然后用NaHCO3水溶液碱化至pH 7。将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(337.0mg)。LCMS(ESI)：179.1[M+H]+。
步骤-6. 6-甲基-2H，3H，4H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-胺
将NH4OAc(160.4mg，2.08mmol)添加到N-[(4Z)-6-甲基-2H，3H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-亚基]羟基胺(步骤-5，337.0mg，1.89mmol)在EtOH(1.00mL)/NH4OH(5.00mL)中的搅拌溶液中。然后在0℃下将Zn(1.24g，18.91mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。滤出固体并用MeOH洗涤。将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(174.0mg)。LCMS(ESI)：165.1[M+H]+。
步骤-7.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(123.4mg，0.91mmol)，EDCI(175.1mg，0.91mmol)，和6-甲基-2H，3H，4H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-胺(步骤-6，100.0mg，0.61mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，228.0mg，0.61mmol)和DIPEA(236.1mg，1.83mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(103.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例380)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.38-13.52(m，1H)，8.40-8.20(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，7.21-6.95(m，3H)，4.93-4.78(m，1H)，4.53(s，1H)，4.33-4.01(m，2H)，3.88(s，3H)，3.32(s，1H)，2.66(s，1H)，2.37(s，3H)，2.27-2.00(m，2H)，2.00-1.43(m，3H)，1.40-1.10(m，1H)，0.98(s，2H)，0.77-0.45(m，2H)。LCMS(ESI)：521.05[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(103.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持10min
流速：19mL/min
检测：220/254nm
实例380-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(31.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.34min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.17-13.78(m，1H)，8.47-8.12(m，2H)，7.42-7.20(m，1H)，7.16-6.95(m，3H)，4.93-4.74(m，1H)，4.52(s，1H)，4.31-4.16(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，2.90-2.60(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26-1.97(m，2H)，1.96-1.83(m，1H)，1.82-1.48(m，2H)，1.43-1.06(m，2H)，1.05-0.76(m，2H)，0.68-0.43(m，2H)。LCMS(ESI)：521.30[M+H]+。
实例380-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(32.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.68min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H)，8.46-8.14(m，2H)，7.30(s，1H)，7.15-6.98(m，3H)，4.83(s，1H)，4.49(s，1H)，4.31-4.15(m，1H)，4.14-3.97(m，1H)，3.86(s，3H)，2.86-2.59(m，2H)，2.34(s，3H)，2.14-1.95(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.82-1.66(m，1H)，1.64-1.39(m，1H)，1.21(s，2H)，1.05-0.72(m，2H)，0.69-0.43(m，2H)。LCMS(ESI)：521.30[M+H]+。
实例381.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐作为起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：50B至80B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(54.2mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.29-13.71(m，1H)，10.08(s，1H)，8.87(d，1H)，8.48(s，1H)，8.27(s，1H)，7.33(d，1H)，7.06(s，1H)，6.89(d，1H)，4.82-4.29(m，1H)，3.88(s，3H)，3.22-2.99(m，2H)，2.55(s，3H)，2.03-1.78(m，1H)，1.77-1.51(m，1H)，1.48-0.90(m，3H)，0.84-0.56(m，3H)。LCMS(ESI)：505.05[M+H]+。
实例382.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-碳酰氯
将(COCl)2(422.6mg，3.33mmol)添加到3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酸(200.0mg，1.11mmol)在DMF(0.05mL)和DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。所得溶液不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤-2.N，N-二苄基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酰胺
在0℃下将3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-碳酰氯(步骤-1，1.11mmol)的溶液添加到二苄基胺(327.7mg，1.66mmol)和DIPEA(429.4mg，3.31mmol)在DCM(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(245.0mg)。LCMS(ESI)：360.2[M+H]+。
步骤-3.二苄基[(3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基]胺
在氮气气氛下将在THF中的LiAlH4(1.03mL，1.03mmol，1M)添加到N，N-二苄基-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-甲酰胺(步骤-2，185.0mg，0.52mmol)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后将所得混合物在60℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：5B至30B，30min内；220/254nm)，以获得呈油状物的标题化合物(85.0mg)。LCMS(ESI)：346.2[M+H]+。
步骤-4.二苄基[(3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基]胺
将Pd/C(45.0mg)添加到二苄基[(3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基]胺(步骤-3，85.0mg，0.25mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在H2气氛下搅拌3h。滤出固体。将溶液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(38.0mg)。LCMS(ESI)：166.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(40.5mg，0.30mmol)，EDCI(57.4mg，0.30mmol)，和1-(3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲胺(步骤-4，33.0mg，0.20mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，74.8mg，0.20mmol)和DIPEA(77.4mg，0.60mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至60B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(26.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例382)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.29-13.75(m，1H)，11.94(s，1H)，8.50-8.19(m，1H)，7.92(s，1H)，7.47-7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，4.75-4.21(m，1H)，3.88(s，3H)，3.25-2.90(m，3H)，2.80-2.54(m，2H)，2.47-2.34(m，2H)，2.31-2.11(m，1H)，2.07-1.89(m，4H)，1.89-1.66(m，3H)，1.66-1.43(m，1H)，1.44-1.09(m，2H)，1.06-0.43(m，4H)。LCMS(ESI)：522.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(26.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持15min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例382-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.21min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.30-13.75(m，1H)，11.78(s，1H)，8.45-8.09(m，1H)，7.90(s，1H)，7.30(s，1H)，7.02(s，1H)，4.51(s，1H)，3.85(s，3H)，3.20-3.00(m，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.48-2.29(m，3H)，2.02(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.85-1.62(m，3H)，1.52(s，1H)，1.34-1.00(m，4H)，1.02-0.78(m，2H)，0.77-0.46(m，2H)。LCMS(ESI)：522.10[M+H]+。
实例382-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(4.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.60min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12-13.81(m，1H)，11.82(s，1H)，8.24(s，1H)，7.90(s，1H)，7.30(d，1H)，7.02(s，1H)，4.50(s，1H)，3.85(s，3H)，3.22-2.91(m，2H)，2.82-2.61(m，1H)，2.46-2.30(m，3H)，2.02(s，3H)，1.95-1.86(m，1H)，1.86-1.67(m，3H)，1.64-1.41(m，1H)，1.41-1.07(m，4H)，1.04-0.75(m，2H)，0.77-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：522.10[M+H]+。
实例383.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例380的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-溴-5-氟吡啶-3-醇作为步骤-1中的起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至60B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(22.8mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例383)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28-8.04(m，2H)，7.41-7.17(m，1H)，7.16-7.05(m，2H)，5.10-5.00(m，1H)，4.75-4.48(m，1H)，4.42-4.14(m，2H)，3.95(s，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.92-1.68(m，2H)，1.34-1.28(m，2H)，1.17-0.87(m，2H)，0.77-0.71(m，2H)。LCMS(ESI)：525.10[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(22.8mg)。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：MTBE(0.1％二乙醇胺)∶EtOH＝70∶30，保持10min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例383-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.22min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，5.06-5.01(m，1H)，4.75-4.48(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.26-4.16(m，1H)，3.92(s，3H)，2.85-2.80(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.29-2.01(m，2H)，1.99-1.78(m，2H)，1.32-1.26(m，2H)，1.08-0.80(m，2H)，0.72-0.68(m，2H)。LCMS(ESI)：525.00[M+H]+。
实例383-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.81min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，5.14-5.01(m，1H)，4.71-4.45(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，4.26-4.16(m，1H)，3.93(s，3H)，2.85-2.80(m，1H)，2.51-2.46(m，1H)，2.29-2.15(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.89-1.69(m，2H)，1.32-1.26(m，2H)，0.99-0.95(m，2H)，0.73-0.67(m，2H)。LCMS(ESI)：525.00[M+H]+。
实例384.(1R，3s，5S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
使用与对于实例170-A的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(94.6mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.16-13.96(m，1H)，8.57(d，1H)，8.35-8.22(m，2H)，8.15-8.05(m，1H)，7.33(d，1H)，7.20-7.08(m，1H)，5.33-4.55(m，2H)，4.48-4.40(m，2H)，3.88(s，3H)，3.04-2.92(m，1H)，2.16-1.68(m，8H)。LCMS(ESI)：517.4[M+H]+。
实例385.(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
将HATU(154.1mg，0.41mmol)和1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(73.2mg，0.37mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526，121.0mg，0.34mmol)和DIPEA(174.6mg，1.35mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(120.0mg)，其为对映异构体的油状混合物。LCMS(ESI)：501.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(120.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝50∶50，保持12min
流速：16mL/min
检测：220/254nm
实例385-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(19.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.34min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.22-13.68(m，1H)，8.64-8.46(m，2H)，8.34(s，1H)，8.17-8.03(m，1H)，7.94-7.72(m，1H)，7.03(s，1H)，5.04-4.08(m，3H)，3.55-3.04(m，3H)，2.96-2.71(m，1H)，2.25-1.99(m，1H)，1.80(s，1H)，1.56(s，1H)，1.40-1.11(m，1H)，1.07-0.82(m，2H)，0.79-0.41(m，3H)。LCMS(ESI)：501.10[M+H]+。
实例385-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(15.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.07min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.17-13.73(m，1H)，8.67-8.44(m，2H)，8.35(s，1H)，8.20-8.03(m，1H)，7.81(s，1H)，7.03(s，1H)，4.80-4.15(m，3H)，3.48-2.96(m，3H)，2.90-2.69(m，1H)，2.30-1.96(m，1H)，1.94-1.68(m，1H)，1.66-1.47(m，1H)，1.37-1.11(m，1H)，1.08-0.83(m，2H)，0.82-0.42(m，3H)。LCMS(ESI)：501.10[M+H]+。
实例386.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(4-甲基吡嗪-3-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mMNH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：17％B至41％B，8min内，41％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.43)，以获得呈固体的标题化合物(20.8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，8.97(d，1H)，8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.46(d，1H)，7.29(d，1H)，7.01(d，1H)，4.68-4.27(m，3H)，3.85(s，3H)，3.06-2.73(m，2H)，2.27(s，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.86-1.39(m，2H)，1.22(s，1H)，0.93-0.89(m，2H)，0.71-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：480.4[M+H]+。
实例387.(S)-N-((5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.N-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下将Pd(AMPhos)2Cl2(86.9mg，0.12mmol)和K3PO4(520.9mg，2.45mmol)添加到4，5-二氯-2-甲基嘧啶(200.0mg，1.23mmol)和(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(349.1mg，1.47mmol)在1，4-二噁烷(3.00mL)和水(0.60mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，4/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：258.1[M+H]+。
步骤-2. 1-(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲胺
在25℃下将TFA(3.00mL)添加到N-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，70.0mg，0.27mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(30.0mg)。LCMS(ESI)：158.0[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(68.6mg，0.51mmol)，EDCI(97.3mg，0.51mmol)，和1-(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲胺(步骤-2，40.0mg，0.25mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，95.0mg，0.25mmol)和DIPEA(164.0mg，1.27mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：15B至35B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(6.7mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.61(s，1H)，8.14(s，1H)，7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.95(s，3H)，3.02-2.92(m，1H)，2.70-2.64(m，2H)，2.48-2.42(m，1H)，2.16-1.65(m，3H)，1.52-1.23(m，4H)，1.08-0.58(m，3H)。LCMS(ESI)：514.15[M+H]+。
实例388.(S)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(用EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(91.2mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.22-13.76(m，1H)，8.63(d，1H)，8.44(d，2H)，8.48-8.20(m，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，4.55-4.47(m，3H)，4.07-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，2.92-2.75(m，1H)，2.22-2.05(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.59-1.53(m，1H)，1.43-1.13(m，1H)，1.11-0.85(m，2H)，0.79-0.43(m，2H)。LCMS(ESI)：500.35[M+H]+。
实例389.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-氟-3-甲氧基吡啶-2-甲腈
将Zn(16.0mg，0.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(362.0mg，0.37mmol)添加到2-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶(400.0mg，2.48mmol)和氰化锌(291.0mg，2.48mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(310.0mg)。LCMS(ESI)：153[M+H]+。
步骤-2. 5-氟-3-甲氧基吡啶-2-甲腈
将DIBAL-H(7.62mL，7.62mmol，1M)添加到5-氟-3-甲氧基吡啶-2-甲腈(步骤-1，290.0mg，1.91mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：157[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(221.0mg，1.15mmol)，HOBt(156.0mg，1.15mmol)，和1-(5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(步骤-2，120.0mg，0.77mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，288.0mg，0.77mmol)和DIPEA(497.0mg，3.84mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(31.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.27(d，1H)，8.17-8.06(m，2H)，7.53-7.42(m，1H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，4.63-4.29(m，3H)，3.91-3.77(m，6H)，3.19-2.77(m，2H)，2.25-2.19(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.27-1.21(m，1H)，0.93-0.87(m，2H)，0.68-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：513.15[M+H]+。
实例390.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N，N-二苄基-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺
将3-溴吡啶(474.5mg，3.00mmol)，BrettPhos(161.2mg，0.30mmol)，BrettPhos PdG3(272.2mg，0.30mmol)和Cs2CO3(2.45g，7.51mmol)添加到N，N-二苄基吡咯烷-3-胺(800.0mg，3.00mmol)在1，4-二噁烷(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在110℃下在氮气气氛下搅拌14h。使混合物冷却至25℃。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/2v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(422.4mg)。LCMS(ESI)：344.2[M+H]+。
步骤-2. 1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺
在0℃下将Pd/C(126.0mg)添加到N，N-二苄基-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(步骤-1，210.0mg，0.61mmol)在MeOH(3.00mL)和THF(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(90.0mg)。LCMS(ESI)：164.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(132.5mg，0.98mmol)，EDCI(187.9mg，0.98mmol)和1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(80.0mg，0.49mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，183.5mg，0.49mmol)和DIPEA(316.7mg，2.45mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用DCM/MeOH(18/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(110mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例390)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.28-13.68(m，1H)，8.39-8.04(m，2H)，7.90(d，1H)，7.82(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19-7.09(m，1H)，7.02(s，1H)，6.91-6.81(m，1H)，4.66-4.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.58-3.42(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，3.12-2.78(m，2H)，2.76-2.54(m，1H)，2.26-2.00(m，3H)，1.96-1.37(m，2H)，1.36-0.75(m，3H)，0.75-0.34(m，3H)。LCMS(ESI)：520.4[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(110.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持10.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例390-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(29.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.81min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.27-13.68(m，1H)，8.26(s，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.32(d，1H)，7.21-7.10(m，1H)，7.04(s，1H)，6.95-6.84(m，1H)，4.72-4.19(m，2H)，3.88(s，3H)，3.56-3.45(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，3.13-2.90(m，2H)，2.72-2.66(m，1H)，2.26-2.09(m，2H)，1.95-1.78(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.33-1.15(m，1H)，1.07-0.83(m，2H)，0.77-0.35(m，3H)。LCMS(ESI)：520.4[M+H]+。
实例390-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(22.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.25min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.16-13.78(m，1H)，8.21(d，2H)，8.00-7.76(m，2H)，7.32(d，1H)，7.21-7.11(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.94-6.84(m，1H)，4.62-4.34(m，2H)，3.88(s，3H)，3.56-3.44(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.12-2.84(m，2H)，2.72-2.66(m，1H)，2.26-2.09(m，2H)，1.95-1.68(m，2H)，1.58-1.52(m，1H)，1.32-1.08(m，1H)，1.03-0.82(m，2H)，0.77-0.44(m，3H)。LCMS(ESI)：520.4[M+H]+。
实例391.(S)-N-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 6-(溴甲基)-5-氯吡啶-3-甲腈
将NBS(355.0mg，1.97mmol)和AIBN(322.9mg，1.97mmol)添加到5-氯-6-甲基吡啶-3-甲腈(300.0mg，1.97mmol)在CCl4(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。
步骤-2. 6-(叠氮基甲基)-5-氯吡啶-3-甲腈
在0℃下将叠氮基钠(50.6mg，0.78mmol)添加到6-(溴甲基)-5-氯吡啶-3-甲腈(步骤-1，90.0mg，0.39mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(12/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：194.0[M+H]+。
步骤-3. 6-(叠氮基甲基)-5-氯吡啶-3-甲腈
在0℃下将Pd/C(5.5mg)添加到6-(叠氮基甲基)-5-氯吡啶-3-甲腈(步骤-2，50.0mg，0.26mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃下在氢气气氛下搅拌30min。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(40.0mg)。LCMS(ESI)：168.0[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(57.8mg，0.43mmol)和EDCI(81.9mg，0.43mmol)，和6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-甲腈(步骤-3，35.8mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，80.0mg，0.21mmol)和DIPEA(138.1mg，1.07mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至60B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(17.8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，8.24(s，1H)，7.29(d，1H)，7.01(s，1H)，4.80-4.35(m，3H)，3.85(s，3H)，2.83-2.78(m，1H)，2.33-2.03(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.54-1.49(m，1H)，1.23-1.19(m，2H)，0.98-0.94(m，2H)，0.65-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：524.20[M+H]+。
实例392.(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(13.00mL，13.00mmol，1M)添加到5-溴-3-氯吡啶-2-甲腈(1.00g，4.60mmol)在干DCM(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(680.0mg)。LCMS(ESI)：220.9[M+H]+。
步骤-2.N-[(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将TEA(685.3mg，6.77mmol)和Boc2O(710.0mg，3.25mmol)添加到1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺(步骤-1，600.0mg，2.71mmol)在DCM(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(430.0mg)。LCMS(ESI)：320.9[M+H]+。
步骤-3.N-[[3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将3-碘氧杂环丁烷(94.4mg，0.51mmol)，NiCl2(7.5mg，0.03mmol)，(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(3.8mg，0.003mmol)，三(三甲基甲硅烷基)硅烷(84.8mg，0.34mmol)，2，6-二甲基砒啶(73.3mg，0.68mmol)和dtbpy(9.2mg，0.03mmol)添加到N-[(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，110.0mg，0.34mmol)在DME(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得反应混合物用集成光反应器Royal Blue(450nm)LED灯在25℃下在氮气氛下照射1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(18.0mg)。LCMS(ESI)：299.1[M+H]+。
步骤-4. 1-[3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]甲胺
在0℃下将TFA(1.00mL)添加到N-[[3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，10.0mg，0.03mmol)在DCM(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：199.0[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(6.8mg，0.05mmol)和EDCI(9.7mg，0.05mmol)，和1-[3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]甲胺(步骤-4，5.0mg，0.025mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，9.4mg，0.025mmol)和DIPEA(16.3mg，0.13mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.3mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(d，1H)，8.13(d，1H)，8.02(d，1H)，7.29(d，1H)，7.12(d，1H)，5.17-5.06(m，2H)，4.78-4.68(m，2H)，4.65-4.59(m，3H)，4.42-4.26(m，1H)，3.94(s，3H)，2.99-2.93(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.83-1.77(m，1H)，1.45-1.27(m，2H)，1.13-0.84(m，2H)，0.81-0.73(m，2H)。LCMS(ESI)：555.15[M+H]+。
实例393.(S)-N-((3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.N-[[3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(173.9mg，1.47mmol)，Cs2CO3(955.8mg，2.93mmol)，BrettPhos Pd G3(133.0mg，0.15mmol)和BrettPhos(78.7mg，0.15mmol)添加到N-[(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(来自实例392的合成步骤-2，471.7mg，1.47mmol)在1，4-二噁烷(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下在N2气氛下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/2v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(42.0mg)。LCMS(ESI)：323.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]氮杂环丁烷-3-甲腈
将TFA(5.00mL)添加到N-[[3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，40.0mg，0.12mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得溶液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(25.0mg)。LCMS(ESI)：223.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(22.8mg，0.17mmol)，EDCI(32.3mg，0.17mmol)，和1-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]氮杂环丁烷-3-甲腈(步骤-2，25.0mg，0.11mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，42.0mg，0.11mmol)和DIPEA(87.1mg，0.67mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(12.0mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.18-13.78(m，1H)，8.48-8.07(m，2H)，7.79(s，1H)，7.42-7.22(m，1H)，7.17-6.94(m，2H)，4.60-4.44(m，1H)，4.43-4.29(m，2H)，4.25-4.14(m，2H)，4.13-4.00(m，2H)，3.97-3.89(m，1H)，3.88(s，3H)，2.79-2.69(m，1H)，2.25-2.02(m，1H)，1.92-1.68(m，1H)，1.66-1.38(m，1H)，1.36-1.11(m，2H)，1.10-0.75(m，2H)，0.75-0.39(m，2H)。LCMS(ESI)：579.30[M+H]+。
实例394.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.N-甲氧基-N，2-二甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺
将HATU(292.0mg，0.77mmol)和N，O-二甲基羟基胺(31.0mg，0.51mmol)添加到2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸(100.0mg，0.51mmol)和DIPEA(199.0mg，1.54mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(105.0mg)。LCMS(ESI)：239[M+H]+。
步骤-2. 2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲醛
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAl-H(0.88mL，0.88mmol，1M)添加到N-甲氧基-N，2-二甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺(步骤-1，105.0mg，0.44mmol)在干DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(75.0mg)。LCMS(ESI)：180[M+H]+。
步骤-3. 2-甲基-N-[(1E)-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
将PTSA(3.0mg，0.02mmol)和MgSO4(121.0mg，1.00mmol)添加到2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲醛(步骤-2，60.0mg，0.34mmol)和叔丁烷亚磺酰胺(41.0mg，0.34mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：283[M+H]+。
步骤-4. 2-甲基-N-[[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下将NaBH4(16.0mg，0.43mmol)添加到2-甲基-N-[(1E)-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-3，60.0mg，0.21mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：285[M+H]+。
步骤-5. 1-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]甲胺
将在1，4-二噁烷(1.00mL)中的HCl(气态)添加到2-甲基-N-[[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-4，50.0mg，0.18mmol)在1，4-二噁烷(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(40.0mg)。LCMS(ESI)：181[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(56.0mg，0.29mmol)，HOBt(39.0mg，0.29mmol)，和1-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]甲胺(步骤-5，35.0mg，0.19mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，73.0mg，0.19mmol)和DIPEA(126.0mg，0.97mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(20.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.91(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，1H)，7.32(d，1H)，7.02(s，1H)，4.58-4.34(m，1H)，4.29-4.13(m，2H)，3.87(s，3H)，3.34-3.31(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)，2.58-2.49(m，3H)，2.27-1.96(m，1H)，1.86-1.64(m，1H)，1.63-1.36(m，1H)，1.35-1.11(m，1H)，1.05-0.77(m，2H)，0.76-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：537.15[M+H]+。
实例395.(S)-N-((S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2-(环丙基甲酰肼基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃下在氮气气氛下，将TEA(2.02g，19.98mmol)和草酰氯乙酯(1.50g，10.99mmol)添加到环丙烷碳酰肼(1.00g，9.99mmol)在DCM(15.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(12/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.70g)。LCMS(ESI)：201.1[M+H]+。
步骤-2. 5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯
将TsCl(1.73g，9.07mmol)和TEA(1.08g，10.72mmol)添加到2-(环丙基甲酰肼基)-2-氧代乙酸乙酯(步骤-1，1.65g，8.24mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(4/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(900.0mg)。LCMS(ESI)：183.1[M+H]+。
步骤-3.(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇
在0℃下将NaBH4(186.9mg，4.94mmol)添加到5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(步骤-2，900.0mg，4.94mmol)在EtOH(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1.5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(11/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(550.0mg)。LCMS(ESI)：141.1[M+H]+。
步骤-4. 5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲醛
将苯基碘(III)二乙酸酯(1.43g，4.44mmol)和TEMPO(69.6mg，0.45mmol)添加到(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲醇(步骤-3，520.0mg，3.71mmol)在DCM(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/2v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：139.0[M+H]+。
步骤-5.N-[(1E)-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将PTSA(24.9mg，0.15mmol)和MgSO4(1.05g，8.69mmol)添加到5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-甲醛(步骤-4，400.0mg，2.90mmol)和叔丁烷亚磺酰胺(351.0mg，2.90mmol)在DCM(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，2/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：242.1[M+H]+。
步骤-6.N-[1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-40℃下在氮气气氛下，将溴(甲基)镁(0.62mL，0.62mmol，1M)添加到N-[(1E)-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-5，100.0mg，0.41mmol)在THF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。在-30℃下将反应混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESD：258.1[M+H]+。
步骤-7. 1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙胺
将N-[1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-6，50.0mg，0.19mmol)添加到在1，4-二噁烷(2.00mL)中的HCl(气态)中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(25.0mg)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：154.1[M+H]+。
步骤-8.(S)-N-((S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(52.9mg，0.39mmol)，EDCI(75.1mg，0.39mmol)，和1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙胺(步骤-7，30.0mg，0.20mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，73.3mg，0.20mmol，1.00当量)和DIPEA(253.1mg，1.96mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得(S)-N-((S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(40.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例395)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20-8.08(m，1H)，7.38(d，1H)，7.22-7.09(m，1H)，5.26-5.13(m，1H)，4.88-4.12(m，1H)，3.95(s，3H)，3.03-2.74(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.28-2.13(m，1H)，2.10-1.67(m，2H)，1.63-1.52(m，3H)，1.44-1.26(m，2H)，1.25-1.13(m，2H)，1.13-1.00(m，3H)，1.00-0.64(m，3H)。LCMS(ESI)：510.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(43.0mg)。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持8.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例395-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(17.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.21min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21-8.09(m，1H)，7.41-7.09(m，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.82-4.36(m，1H)，3.94(s，3H)，2.90-2.86(m，1H)，2.80-2.26(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，2.10-1.72(m，2H)，1.60-1.54(m，3H)，1.34-1.29(m，2H)，1.26-1.14(m，2H)，1.17-1.03(m，3H)，0.79-0.75(m，3H)。LCMS(ESI)：510.20[M+H]+。
实例395-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(19.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.55min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18-8.07(m，1H)，7.42-7.09(m，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.80-4.36(m，1H)，3.94(s，3H)，3.13-2.80(m，1H)，2.66-2.37(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.05-1.60(m，2H)，1.60-1.54(m，3H)，1.51-1.23(m，2H)，1.23-1.16(m，2H)，1.16-1.02(m，3H)，1.02-0.70(m，3H)。LCMS(ESI)：510.15[M+H]+。
实例396.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N，N-二苄基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
将3-氧杂环丁烷酮(350.4mg，4.87mmol)和分子筛(720.0mg)添加到3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，1.87mmol)在AcOH(0.80mL)和MeOH(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌1h，然后添加NaBH3CN(185.2mg，2.94mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌14h。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/3v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：323.21[M+H]+。
步骤-2. 1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
在0℃下将Pd/C(47.4mg)添加到N，N-二苄基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺(步骤-1，158.0mg，0.49mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌2h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(61.0mg)。LCMS(ESI)：143.11[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(76.0mg，0.56mmol)，EDCI(108.0mg，0.56mmol)和1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺(步骤-2，40.0mg，0.28mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，105.6mg，0.28mmol)和DIPEA(360.0mg，2.79mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，25min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(60.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例396)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-8.08(m，1H)，7.26(d，1H)，7.09(d，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.62-4.54(m，3H)，4.36-4.25(m，1H)，3.92(s，3H)，3.70-3.59(m，1H)，2.80-2.67(m，3H)，2.55-2.37(m，3H)，2.31-2.17(m，1H)，1.98-1.60(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，1.13-0.81(m，2H)，0.78-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：499.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(44.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝40∶60，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例396-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(11.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.83min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.51-7.19(m，1H)，7.12(s，1H)，4.80-4.69(m，2H)，4.67-4.53(m，3H)，4.42-4.24(m，1H)，3.95(s，3H)，3.79-3.59(m，1H)，3.00-2.67(m，3H)，2.65-2.12(m，4H)，2.05-1.51(m，3H)，1.44-0.91(m，3H)，0.88-0.53(m，3H)。LCMS(ESI)：499.4[M+H]+。
实例396-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.7mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.65min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.54-6.91(m，2H)，4.82-4.69(m，2H)，4.67-4.53(m，3H)，4.42-4.25(m，1H)，3.95(s，3H)，3.77-3.59(m，1H)，2.93-2.67(m，3H)，2.62-2.40(m，3H)，2.39-2.10(m，1H)，2.02-1.56(m，3H)，1.47-0.90(m，3H)，0.88-0.53(m，3H)。LCMS(ESI)：499.4[M+H]+。
实例397.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(61.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12-13.75(m，1H)，8.69-7.89(m，4H)，7.29(s，1H)，7.02(s，1H)，4.75-4.09(m，3H)，3.85(s，3H)，3.30-3.28(m，2H)，2.97-2.66(m，1H)，2.29-2.00(m，1H)，1.93-1.37(m，3H)，1.32-0.82(m，3H)，0.73-0.43(m，3H)。LCMS(ESI)：480.20[M+H]+。
实例398.(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醛
在0℃下在N2气氛下，将戴斯-马丁氧化剂(426.0mg，1.00mmol)缓慢添加到2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙烷-1-醇(来自实例369的合成步骤-2，300.0mg，0.84mmol)在无水DCM(6.98mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在22℃下搅拌2.5h。将反应混合物用DCM稀释，然后冷却至0℃。通过添加饱和Na2S2O3水溶液(7.00mL)，随后添加饱和NaHCO3水溶液(7.00mL)来小心地淬灭悬浮液。除去冰浴并将双相混合物在22℃下剧烈搅拌1h。分离各层，并将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(287.0mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。TLC-MS(APCI)：357.4[M+H]+。
步骤-2.(Z)-8-(1，1-二氟-3-甲氧基烯丙基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷和(Z)-3-氟-3-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烯醛的混合物
将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(243.4mg，0.71mmol)溶解在THF(2.85mL)中并冷却至0℃，然后逐滴添加叔丁醇钾(144.0mg，1.28mmol)，并使混合物搅拌45min。此后，添加2，2-二氟-2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醛(步骤-1，254.0mg，0.71mmol)，作为在THF(2.00mL)中的溶液，并使反应缓慢升温至22℃持续16h。然后将反应混合物浓缩至干并在EtOAc和H2O之间分配。将有机层进一步用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中0至100％EtOAc，产物用KMnO4染色)纯化，以获得8-(1，1-二氟-3-甲氧基烯丙基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(108.0mg)和3，3-二氟-3-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙醛作为不可分离的杂质，通过1H NMR估算为50wt％。材料不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3，具有来自不可分离杂质的重叠信号)δ7.22-7.16(m，2H)，6.84-6.77(m，2H)，6.12(dt，1H)，4.94(dt，1H)，4.26(s，2H)，3.93-3.85(m，4H)，3.73(s，3H)，3.65(s，3H)，2.11-1.71(m，6H)，1.64-1.54(m，1H)。TLC-MS(APCI)：385.3[M+H]+。
步骤-3. 8-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在N2下将(Z)-8-(1，1-二氟-3-甲氧基烯丙基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(步骤-2，110.0mg，50％Wt，0.14mmol)溶解在EtOAc中。然后添加Pd/C(30.5mg，10％Wt，0.03mmol)并通过气球用H2代替气氛。将反应混合物在22℃下搅拌18h，然后经硅藻土垫过滤。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中30％至50％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(37.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99-3.92(m，4H)，3.63(t，2H)，3.38(s，3H)，2.24(tt，6.1Hz，2H)，2.01-1.83(m，4H)，1.77-1.69(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)。TLC-MS(APCI)：267.1[M+H]+。
步骤-4. 4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己烷-1-酮
在0℃下将TFA(0.12mL，1.46mmol)添加到8-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(步骤-3，39.0mg，0.15mmol)在DCM(1.47mL)中的溶液中。将所得混合物升温至22℃持续18h。将反应混合物浓缩并将残余物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68(t，2H)，3.45(s，3H)，2.76(td，2H)，2.39-2.24(m，4H)，2.16-2.00(m，4H)。
步骤-5. 4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己烷-1-酮肟
将盐酸羟胺(11.0mg，0.16mmol)添加到乙酸钠(15.0mg，0.18mmol)在MeOH(0.40mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌30min。然后添加4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己烷-1-酮(步骤-4，33.0mg，0.15mmol)，作为在MeOH(0.40mL)中的溶液。用回流冷凝器将反应混合物在60℃下搅拌5h。然后将反应混合物冷却至22℃并用EtOAc和水稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的50至60％EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(19.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(bs，1H)，3.64(t，2H)，3.41(s，3H)，3.30-3.21(m，1H)，2.67-2.52(m，2H)，2.35-2.18(m，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)。TLC-MS(APCI)：238.1[M+H]+。
步骤-6.(4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(24.2mg，0.64mmol)添加到4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己烷-1-酮肟(步骤-5，19.0mg，0.08mmol)和六水合氯化镍(II)(24.7mg，0.10mmol)在MeOH(1.60mL)中的溶液中。使所得混合物升温至0℃并在该温度下搅拌7h。然后添加Boc2O(26.2mg，0.12mmol)并将反应混合物升温至22℃持续18h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在减压下除去MeOH并将所得残余物用Et2O萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(18.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映异构体混合物)δ4.67(s，1H，次要异构体)，4.40(s，1H，主要异构体)，3.83(s，1H，次要异构体)，3.67-3.56(m，2H，重叠信号)，3.50-3.26(m，4H，重叠信号)，3.10(s，1H)，2.30-2.16(m，2H)，1.96-1.81(m，2H)，1.79-1.59(m，4H)，1.55-1.37(m，11H，重叠信号)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.27，-111.62。TLC-MS(APCI)：324.1[M+H]+。
步骤-7. 4-氨基-1-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)环己烷-1-醇
将TFA(1.00mL)添加到N-[4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-6，16.8mg，0.05mmol)在DCM(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(11.0mg)。LCMS(ESI)：224.1[M+H]+。
步骤-8.(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(13.3mg，0.10mmol)，EDCI(18.9mg，0.10mmol)，和4-氨基-1-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)环己烷-1-醇(11.0mg，0.05mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，20.3mg，0.05mmol)和DIPEA(63.7mg，0.50mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(15.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：580.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(15.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：3x25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝40∶60，保持25min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例398-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.49min。
LCMS(ESI)：580.20[M+H]+。
实例398-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(3.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为21.41min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.27(s，1H)，7.09(s，1H)，3.92(s，3H)，3.69-3.55(m，5H)，2.32-2.21(m，3H)，2.12-1.95(m，1H)，1.81-1.71(m，3H)，1.68-1.58(m，3H)，1.41-1.20(m，8H)，1.00-0.86(m，2H)，0.80-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：580.25[M+H]+。
实例399.(S)-N-((1s，4R)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2-甲基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.50g，9.60mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.40g，11.53mmol)溶解在THF(19.20mL)中。添加四乙氧基钛(2.82mL，13.45mmol)并将所得溶液在22℃下搅拌16h。将混合物用50mL NaHCO3/盐水的1/1饱和水溶液淬灭。将所得混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤固体。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(0％至40％)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.10g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00-3.87(m，4H)，3.10(ddd，1H)，2.88(ddd，1H)，2.62(dd，2H)，2.54-2.47(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.91(dt，2H)，1.23(s，9H)。
步骤-2. 2-甲基-N-(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-20℃下将TBAF(5.78mL，5.78mmol，在THF中1M)添加到2-甲基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-1，1.00g，3.86mmol)在THF(38.50mL)中的溶液中，随后在剧烈搅拌下缓慢添加三甲基(三氟甲基)硅烷(1.65g，11.57mmol)。使反应混合物达到22℃并搅拌16h。通过添加NaHCO3的饱和水溶液将混合物淬灭。在减压下除去THF并将残余物用水和EtOAc稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，0％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(163.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98-3.91(m，4H)，3.30(s，1H)，2.14-1.96(m，5H)，1.81-1.63(m，3H)，1.25(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-80.42。
步骤-3. 2-甲基-N-(4-氧代-1-(三氟甲基)环己基)丙烷-2-亚磺酰胺
将TFA(0.38mL，4.95mmol)添加到2-甲基-N-(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，163.0mg，0.49mmol)在DCM(2.50mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯，0％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(123.3mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(s，1H)，2.92(td，1H)，2.64-2.37(m，4H)，2.30-2.16(m，3H)，1.29(s，9H)。
步骤-4.N-(4-(羟基亚氨基)-1-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将盐酸羟胺(33.0mg，0.48mmol)添加到乙酸钠(42.5mg，0.52mmol)在MeOH(2.10mL)中的溶液中。使所得混合物搅拌30min。然后将2-甲基-N-(4-氧代-1-(三氟甲基)环己基)丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-3，123.3mg，0.43mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至22℃并在减压下除去MeOH。将残余物用水和EtOAc稀释。将水溶液进一步用EtOAc萃取两次。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(93.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(s，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.63-1.72(m，7H)，1.19(d，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-80.78，-80.87。
步骤-5.(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(9.3mg，0.25mmol)添加到N-(4-(羟基亚氨基)-1-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-4，74.0mg，0.25mmol)和六水合氯化镍(II)(76.1mg，0.32mmol)在MeOH(4.90mL)中的溶液中。使所得混合物升温至0℃并在该温度下搅拌4h。然后添加Boc2O(80.7mg，0.37mmol)并将反应混合物升温至22℃持续18h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在减压下除去挥发物。将残余物用水和EtOAc稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至90％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(96.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.44-3.33(m，1H)，2.28-1.65(m，8H)，1.47-1.42(m，9H)，1.32-1.26(m，9H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-81.53，-81.94。
步骤-6.N-[4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
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将TFA(2.00mL)添加到N-[4-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-4-(三氟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-5，34.0mg，0.09mmol)在DCM(2.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(40.0mg)。LCMS(ESI)：287[M+H]+。
步骤-7.(7S)-N-(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(25.0mg，0.18mmol)，EDCI(35.0mg，0.18mmol)，和N-[4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-6，35.0mg，0.12mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，46.0mg，0.12mmol)和DIPEA(79.0mg，0.61mmol)在DMF(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(55.0mg)。LCMS(ESI)：643[M+H]+。
步骤-8.(S)-N-((1s，4R)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将在1，4-二噁烷(3.00mL，4M)中的HCl(气态)添加到(7S)-N-(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-7，50.0mg，0.08mmol)在1，4-二噁烷(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，2/1v/v)纯化，以获得(S)-N-((1s，4R)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为两部分。LCMS(ESI)：539[M+H]+。
实例399-A.获得呈固体的第一洗脱峰(12.3mg)。
第一洗脱峰的Rf值为0.4。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.45-7.17(m，1H)，7.12(s，1H)，4.79-4.52(m，1H)，3.95(s，3H)，3.65-3.59(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，1.95-1.68(m，11H)，1.39-0.97(m，3H)，0.79-0.73(m，2H)。LCMS(ESI)：539.10[M+H]+。
实例399-B.获得呈固体的第二洗脱峰(1.1mg)。
第二洗脱峰的Rf值为0.3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.45-7.09(m，2H)，4.83-4.41(m，1H)，3.95(s，3H)，3.92-3.87(m，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.06-1.64(m，9H)，1.58-1.46(m，2H)，1.39-1.20(m，2H)，1.08-1.02(m，1H)，0.78-0.72(m，2H)。LCMS(ESI)：539.20[M+H]+。
实例400.(S)-N-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(3，5-二氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐作为起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(72.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.16-13.83(m，1H)，8.47(d，1H)，8.43-8.21(m，2H)，7.98-7.87(m，1H)，7.32(s，1H)，7.04(s，1H)，4.68-4.38(m，3H)，3.88(s，3H)，3.33-3.29(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.20-2.16(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.55-1.51(m，1H)，1.20-1.15(m，1H)，1.06-0.39(m，4H)。LCMS(ESI)：501.25[M+H]+。
实例401.(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
将HATU(706.8mg，1.86mmol)和2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(300.0mg，1.55mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，569.2mg，1.55mmol)和DIPEA(600.6mg，4.65mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(700.0mg)。LCMS(ESI)：507.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2-甲基哌啶-4-甲酸
将氢氧化锂(116.0mg，2.76mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，700.0mg，1.38mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(2.00mL)和H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。用HCl的水溶液(1M)将混合物酸化至pH 3。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：493.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2-甲基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将HOBt(259.2mg，1.92mmol)，EDCI(367.7mg，1.92mmol)和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(280.9mg，1.28mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2-甲基哌啶-4-甲酸(步骤-2，630.0mg，1.28mmol)和DIPEA(826.4mg，6.39mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(800.0mg)。LCMS(ESI)：658.3[M+H]+。
步骤-4.(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺
将TFA(5.00mL)添加到叔丁基1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2-甲基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，780.0mg，1.19mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺和(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺(332.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，7.83(d，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.20-3.84(m，6H)，1.88-1.60(m，8H)，1.55-1.45(m，4H)，1.25-1.17(m，3H)。LCMS(ESI)：528.15.[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(330.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持11min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例401-A和实例401-B.获得第一洗脱峰(160.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为3.11min。
实例401-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(7.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为5.61min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.17-13.70(m，1H)，8.35-8.13(m，1H)，7.83(d，1H)，7.32(d，1H)，7.14-6.81(m，1H)，5.78-5.51(m，1H)，5.02-4.28(m，1H)，3.97-3.64(m，4H)，3.31-3.26(m，3H)，1.89-1.66(m，6H)，1.62-1.38(m，5H)，1.35-1.08(m，4H)。LCMS(ESI)：528.05[M+H]+。
实例401-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(7.1mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为7.95min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.17-13.77(m，1H)，8.46-8.11(m，1H)，7.87-7.79(m，1H)，7.31(d，1H)，7.14-6.86(m，1H)，5.72-5.66(m，1H)，5.07-4.25(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85-3.80(m，1H)，3.31-3.28(m，3H)，1.82-1.67(m，6H)，1.56-1.50(m，5H)，1.31-1.12(m，4H)。LCMS(ESI)：528.05[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(160.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例401-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(68.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.40min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，7.83(d，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，5.71-5.65(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.13-3.84(m，4H)，3.71-3.35(m，3H)，1.99-1.62(m，8H)，1.55-1.45(m，4H)，1.26-1.17(m，3H)。LCMS(ESI)：528.05[M+H]+。
实例401-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(58.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为16.94min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.18-13.66(m，1H)，8.41-8.10(m，1H)，7.82(d，1H)，7.30(d，1H)，7.17-6.87(m，1H)，5.82-5.55(m，1H)，4.59-4.17(m，1H)，4.07-3.72(m，4H)，3.57-3.30(m，3H)，2.00-1.35(m，12H)，1.28-1.05(m，3H)。LCMS(ESI)：528.05[M+H]+。
实例402.(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例389的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2-溴-3-氯-5-甲氧基吡啶作为起始材料。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/2v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(43.4mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.27-13.76(m，1H)，8.38-8.09(m，3H)，7.59(d，1H)，7.31(d，1H)，7.04(s，1H)，4.74-4.22(m，2H)，4.03-3.70(m，6H)，1.91-1.40(m，3H)，1.38-1.07(m，3H)，1.07-0.34(m，5H)。LCMS(ESI)：529.10[M+H]+。
实例403.(2R，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 2-乙烯基吡啶-4-甲酸甲酯
将2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷(1.57g，10.18mmol)，K3PO4(3.93g，18.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.35g，1.85mmol)添加到2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(2.00g，9.26mmol)在1，4-二噁烷(15.00mL)/H2O(1.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/3v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.30g)。LCMS(ESI)：164.1[M+H]+。
步骤-2. 2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯
将PtO2(1.30g)添加到2-乙烯基吡啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，1.30g，7.97mmol)在AcOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH(5/1v/v))纯化，以获得呈油状物的标题化合物(112.0mg)。LCMS(ESI)：172.1[M+H]+。
步骤-3. 2-乙基-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯
将HATU(266.5mg，0.70mmol)和2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-2，100.0mg，0.58mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，214.6mg，0.58mmol)和DIPEA(377.4mg，2.92mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/5v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(220.0mg)。LCMS(ESI)：521.3[M+H]+。
步骤-4. 2-乙基-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸
将氢氧化锂(51.6mg，1.23mmol)添加到2-乙基-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-3，320.0mg，0.62mmol)在MeOH(3.00mL)/THF(3.00mL)/H2O(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，然后用HCl(1M)酸化至pH 3。将残余物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(295.0mg)。LCMS(ESI)：507.4[M+H]+。
步骤-5. 2-乙基-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将HOBt(104.0mg，0.77mmol)，EDCI(147.6mg，0.77mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(112.7mg，0.51mmol)添加到2-乙基-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸(步骤-4，260.0mg，0.51mmol)和DIPEA(199.0mg，1.54mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(297.0mg)。LCMS(ESI)：672.3[M+H]+。
步骤-6.(2R，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到2-乙基-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-5，297.0mg，0.44mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(2R，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2S，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺和(2S，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺，和(2R，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例403)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.42-8.18(m，1H)，7.94-7.70(m，1H)，7.30(d，1H)，7.01(d，1H)，5.77-5.56(m，1H)，4.41-4.13(m，2H)，3.90-3.80(m，4H)，2.98-2.59(m，1H)，2.17-1.89(m，1H)，1.85-1.62(m，8H)，1.61-1.33(m，5H)，1.15-1.25(m，1H)，0.97-0.67(m，3H)。LCMS(ESI)：542[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(160.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝90∶10，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例403-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(40.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.41min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(s，1H)，8.26(s，1H)，7.94-7.73(m，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，5.72-5.65(m，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.90-3.80(m，4H)，2.95-2.56(m，1H)，2.03-1.85(m，1H)，1.81-1.61(m，8H)，1.59-1.35(m，5H)，1.31-1.11(m，1H)，0.92-0.66(m，3H)。LCMS(ESI)：542.30[M+H]+。
实例403-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(36.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.72min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(s，1H)，8.26(s，1H)，7.94-7.62(m，1H)，7.30(d，1H)，7.02(s，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.90-3.79(m，4H)，3.02-2.62(m，1H)，2.10-1.83(m，1H)，1.85-1.62(m，8H)，1.59-1.36(m，5H)，1.33-1.04(m，1H)，0.97-0.63(m，3H)。LCMS(ESI)：542.30[M+H]+。
实例403-C.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(7.3mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为9.69min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.26(s，1H)，7.80(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(s，1H)，5.68(s，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.45-4.37(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83-3.77(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，1.84-1.41(m，13H)，1.30-1.11(m，1H)，0.89-0.65(m，3H)。LCMS(ESI)：542.30[M+H]+。
实例403-D.获得呈固体的第四洗脱非对映异构体(7.7mg)。
第四洗脱非对映异构体的保留时间为12.92min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.26(s，1H)，7.80(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(s，1H)，5.68(s，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.45-4.37(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83-3.77(m，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，1.84-1.41(m，13H)，1.30-1.11(m，1H)，0.89-0.65(m，3H)。LCMS(ESI)：542.30[M+H]+。
实例404.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺
在-78℃下在N2气氛下，将DIBAL-H(15.00mL，14.93mmol)添加到3-溴-5-氟吡啶-2-甲腈(1.00g，4.98mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在-78℃下在N2气氛下搅拌1h。在-78℃下将所得溶液用MeOH淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(333.6mg)。LCMS(ESI)：205.0[M+H]+。
步骤-2.N-[(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将(Boc)2O(400.6mg，1.84mmol)和NEt3(386.9mg，3.83mmol)添加到1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺(步骤-1，313.6mg，1.53mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(30/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(305.0mg)。LCMS(ESI)：305.0[M+H]+。
步骤-3.N-[[5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲基吡啶)(110.2mg，0.13mmol，CAS#：1612981-29-8)，Cs2CO3(427.1mg，1.31mmol)，和1-甲基-哌嗪(98.5mg，0.98mmol)添加到N-[(3-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，200.0mg，0.66mmol)在甲苯(10.00mL)中的搅拌溶液中。将溶液在130℃下在N2气氛下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(12/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(35.7mg)。LCMS(ESI)：325.2[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲胺
将TFA(1.00mL)添加到N-[[5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，30.0mg，0.09mmol)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物。LCMS(ESI)：225.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(18.7mg，0.14mmol)，EDCI(26.5mg，0.14mmol)和1-[5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲胺(20.7mg，0.09mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，34.6mg，0.09mmol)和DIEA(35.8mg，0.28mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(3.2mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(d，1H)，8.14(d，1H)，7.54-7.39(m，1H)，7.35-7.21(m，1H)，7.12(s，1H)，4.62-4.45(m，2H)，3.95(s，3H)，3.74-3.59(m，1H)，3.12-3.01(m，4H)，3.00-2.87(m，4H)，2.58(s，3H)，2.51-2.19(m，1H)，2.01-1.71(m，2H)，1.67-1.49(m，1H)，1.29-1.09(m，2H)，1.02-0.83(m，2H)，0.81-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：581.10[M+H]+。
实例405.(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5S，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5R，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
将HOBt(94.2mg，0.70mmol)，EDCI(133.3mg，0.70mmol)，和4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-胺(来自实例370的合成步骤-1，79.0mg，0.31mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526，120.0mg，0.28mmol)和DIPEA(258.9mg，1.40mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：15B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5S，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((5R，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物(100.0mg)(实例405)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49-8.29(m，1H)，7.92(d，1H)，7.13(s，1H)，4.60(s，1H)，3.97-3.77(m，3H)，3.64-3.60(m，1H)，2.92-2.67(m，1H)，2.55-2.35(m，3H)，2.02-1.41(m，12H)，1.38-0.88(m，3H)，0.76-0.71(m，3H)。LCMS(ESI)：532.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝50∶50，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例405-A和实例405-B.获得第一洗脱峰(40.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为4.22min。
实例405-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(8.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为5.68min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49-8.38(m，1H)，8.03-7.90(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.15(s，1H)，4.81-4.50(m，1H)，4.06-3.91(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，2.99-2.74(m，1H)，2.59(s，3H)，2.56-2.40(m，2H)，2.03-1.48(m，11H)，1.42-1.20(m，2H)，1.17-0.98(m，1H)，0.86-0.63(m，3H)。LCMS(ESI)：532.35[M+H]+。
实例405-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(7.1mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为12.84min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.81-7.63(m，1H)，7.15(s，1H)，4.78-4.55(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，3.77-3.54(m，1H)，2.91-2.68(m，1H)，2.62-2.36(m，4H)，1.99-1.69(m，6H)，1.69-1.43(m，5H)，1.39-1.20(m，2H)，1.16-0.90(m，2H)，0.86-0.64(m，3H)。LCMS(ESI)：532.35[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(40.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK AD-H柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持36min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例405-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为21.97min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.13(s，1H)，4.67-4.15(m，1H)，4.01-3.75(m，3H)，3.16-2.78(m，1H)，2.61-2.52(m，2H)，2.54-2.38(m，2H)，2.25-2.01(m，1H)，1.99-1.71(m，5H)，1.69-1.47(m，4H)，1.39-1.14(m，4H)，1.10-0.95(m，1H)，0.94-0.83(m，1H)，0.80-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：532.20[M+H]+。
实例405-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为28.6min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.13(s，1H)，4.71-4.18(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.74-3.40(m，1H)，3.10-2.65(m，1H)，2.56(s，3H)，2.50-2.34(m，3H)，2.16-1.62(m，6H)，1.60-1.43(m，4H)，1.37-1.17(m，2H)，1.10-0.87(m，2H)，0.80-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：532.20[M+H]+。
实例406.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((1-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3(2.40g，17.42mmol)和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(2.90g，14.52mmol)添加到3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.81mmol)在MeCN(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.10g)。LCMS(ESI)：413[M+H]+。
步骤-2.N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺
将在1，4-二噁烷(5.00ml，4M)中的HCl(气态)添加到3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，2.10g，5.09mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.50g)。LCMS(ESI)：313[M+H]+。
步骤-3. 1-(1-氟环丙烷羰基)-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺
将HATU(913.0mg，2.40mmol)和N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺(步骤-2，500.0mg，1.60mmol)添加到1-氟环丙烷-1-甲酸(167.0mg，1.60mmol)和DIPEA(621.0mg，4.80mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：399[M+H]+。
步骤-4. 1-[(1-氟环丙基)甲基]-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺
将BH3-Me2S(4.50mL，9.03mmol)添加到1-(1-氟环丙烷羰基)-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺(步骤-3，360.0mg，0.90mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(220.0mg)。LCMS(ESI)：385[M+H]+。
步骤-5. 1-[(1-氟环丙基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺
将硝酸铈铵(301.0mg，0.55mmol)添加到1-[(1-氟环丙基)甲基]-N，N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺(步骤-4，100.0mg，0.26mmol)在H2O(0.50mL)和MeCN(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(35.0mg)。LCMS(ESI)：145[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((1-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(60.0mg，0.31mmol)，HOBt(43.0mg，0.31mmol)，和1-[(1-氟环丙基)甲基]氮杂环丁烷-3-胺(步骤-5，30.0mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，78.0mg，0.21mmol)和DIPEA(134.0mg，1.04mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(15.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.35-7.23(m，1H)，7.11(d，1H)，4.65-4.41(m，2H)，3.94(s，3H)，3.84-3.72(m，2H)，3.21-3.08(m，2H)，2.96-2.70(m，3H)，2.62-2.09(m，1H)，2.03-1.65(m，2H)，1.49-1.08(m，2H)，1.07-0.92(m，4H)，0.79-0.61(m，4H)。LCMS(ESI)：501.20[M+H]+。
实例407.(S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环已基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，2-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
将HATU(367.0mg，0.97mmol)和2，2-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(100.0mg，0.48mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(中间体506，195.0mg，0.53mmol)和DIPEA(623.0mg，4.83mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：521.26[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，2-二甲基哌啶-4-甲酸
将LiOH.H2O(57.7mg，1.44mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，2-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(步骤-1，250.0mg，0.48mmol)在THF(1.50mL)，H2O(1.50mL)和MeOH(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 3。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(220.0mg)。LCMS(ESI)：507.24[M+H]+。
步骤-3. 1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，2-二甲基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺
将EDCI(169.8mg，0.89mmol)，HOBt(120.0mg，0.89mmol)，和(1r，4r)-4-(氯氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(107.1mg，0.49mmol)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，2-二甲基哌啶-4-甲酸(步骤-2，225.0mg，0.45mmol)和DIPEA(573.6mg，4.46mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，2/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(264.0mg)。LCMS(ESI)：672.32[M+H]+。
步骤-4.(S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-2，2-二甲基-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺(步骤-3，234.0mg，0.35mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/1v/v)纯化，以获得(S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺和(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例407)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19-8.07(m，1H)，7.45-7.13(m，1H)，7.08-6.87(m，1H)，4.02-3.94(m，1H)，3.94(s，3H)，3.82-3.76(m，1H)，3.69-3.44(m，1H)，2.94-2.78(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.99-1.82(m，5H)，1.80-1.57(m，10H)，1.34-1.28(m，1H)，0.97-0.87(m，1H)。LCMS(ESI)：542.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(150.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝95∶5，保持18min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例407-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(43.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.62min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，8.24(s，1H)，7.85(d，1H)，7.29(d，1H)，6.94(s，1H)，5.69(s，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.79(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.53-3.35(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，1.97-1.36(m，17H)，1.19-1.13(m，1H)。LCMS(ESI)：542.25[M+H]+。
实例407-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(37.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.69min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94-13.90(m，1H)，8.26-8.21(m，1H)，7.85(d，1H)，7.29(d，1H)，6.96-6.91(m，1H)，5.71-5.67(m，1H)，3.89-3.79(m，4H)，3.86-3.79(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，1.96-1.49(m，17H)，1.26-1.08(m，1H)。LCMS(ESI)：542.25[M+H]+。
实例408.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮
将(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(50.0mg，0.21mmol)在AcOH(80％水溶液，0.27M)中的溶液在65℃下搅拌18h。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，0％至100％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(7.0mg)。TLC-MS(APCI)：229.1[M+MeOH+H]+。
步骤-2. 4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮肟
将盐酸羟胺(2.7mg，0.04mmol)添加到乙酸钠(3.5mg，0.04mmol)在MeOH(0.10mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌30min。然后将4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮(步骤-1，7.0mg，0.04mmol)在MeOH(0.10mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌48h。然后将反应混合物冷却至22℃并用EtOAc和水稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(7.4mg)。TLC-MS(APCI)：212.1[M+H]+。
步骤-3.(4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(10.0mg，0.27mmol)添加到4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮肟(步骤-2，7.0mg，0.03mmol)和六水合氯化镍(II)(10.2mg，0.04mmol)在MeOH(49.00mL)中的溶液中。使所得混合物升温至0℃并在该温度下搅拌6.5h。将Boc2O(10.8mg，0.05mmol)添加到反应混合物中并将反应混合物升温至22℃持续18h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在减压下除去MeOH并将所得混合物用Et2O稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，20％至50％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(8.1mg)(约90％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映异构体的混合物)δ4.60-4.35(m，1H)，3.84-3.63(m，2H)，3.61-3.36(m，1H)，1.99-1.50(m，9H)，1.44(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3，非对映异构体的混合物)δ-71.95，-76.51。
步骤-4.[4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]甲醇
将TFA(0.50mL)添加到N-[4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，8.1mg，0.03mmol)在DCM(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(5.3mg)。LCMS(ESI)：198.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(5.5mg，0.04mmol)，EDCI(7.7mg，0.04mmol)，和[4-氨基-1-(三氟甲基)环己基]甲醇(5.3mg，0.03mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，10.1mg，0.03mmol)和DIPEA(17.4mg，0.14mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(8.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例408)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.48-6.84(m，2H)，4.61(s，1H)，3.92(s，3H)，3.81-3.41(m，3H)，3.03-2.21(m，2H)，2.02-1.48(m，9H)，1.38-1.17(m，3H)，0.81-0.49(m，4H)。LCMS(ESI)：554.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(8.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持13min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例408-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(1.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.93min。
LCMS(ESI)：554.30[M+H]+。
实例408-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(0.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.35min。
LCMS(ESI)：554.35[M+H]+。
实例409.(7S)-N-(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 2-(8-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2，2-二氟乙酸乙酯
将锌(2.51g，38.4mmol)和氯化亚铜(1.27g，12.8mmol)的混合物搅拌并在氮气气氛下用热风枪加热1min。冷却至22℃后，添加干THF(30.00mL)并将反应混合物在70℃下搅拌30min。将混合物冷却至22℃并在22℃下逐滴添加2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(6.50g，32.0mmol)。在22℃下搅拌10min后，逐滴添加2-甲基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(来自实例399的合成步骤-1，3.32g，12.8mmol)在干THF(13.00mL)中的溶液，并且然后将反应混合物在60℃下搅拌18h。将混合物用NH4Cl/盐水(1/1v/v)的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的EtOAc，0至100％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.44g，3.76mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.34(q，2H)，3.98-3.89(m，4H)，3.68(s，1H)，2.25-2.04(m，3H)，2.04-1.92(m，3H)，1.83-1.74(m，1H)，1.71-1.62(m，3H)，1.36(t，3H)，1.25(s，9H)。
步骤-2.N-(8-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下将LiAlH4(6.26mL，15.0mmol，2.4M)逐滴添加到2-(8-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(步骤-1，1.44g，3.76mmol)在THF(47.00ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物用Et2O稀释，冷却至0℃，并通过依次添加水(0.57mL)，NaOH(0.86mL，15％水溶液)，和水(1.71mL)淬灭。将混合物升温至22℃持续15min，用MgSO4搅拌15min，并过滤沉淀物，并将滤饼用EtOAc和Et2O洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(1.00g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(ddd，1H)，3.95-3.93(m，4H)，3.92-3.77(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.81-1.60(m，5H)，1.28(s，9H)。
步骤-3. 1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-8，11-二氧杂-1-氮杂二螺[3.2.47.24]十三烷
将三苯基膦(1.15g，4.39mmol)和DIAD(1.18g，5.86mmol)添加到N-(8-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，1.00g，2.93mmol)在干THF(84.00mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌18h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的EtOAc，0％至50％)纯化，以获得标题化合物(708.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.53(td，1H)，3.88-3.84(m，4H)，3.49(dt，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.75-1.63(m，4H)，1.07(s，9H)。
步骤-4. 1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-酮
将1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-8，11-二氧杂-1-氮杂二螺[3.2.47.24]十三烷(步骤-3，413.0mg，75.2％Wt，0.96mmol)在AcOH(80％水溶液，0.27M)中的溶液在65℃下搅拌18h。将反应在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，20％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.71(td，1H)，3.66(dt，1H)，2.65-2.37(m，8H)，1.17(s，9H)。
步骤-5. 1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-酮肟
将盐酸羟胺(95.8mg，1.38mmol)添加到乙酸钠(205.0mg，1.50mmol)在MeOH(3.13mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌30min。将1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-酮(步骤-4，350.0mg，1.25mmol)在MeOH(3.13mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌48h。然后将反应混合物冷却至22℃并用EtOAc和水稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(252.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73-4.60(m，1H)，3.61(qd，1H)，3.33-3.14(m，1H)，2.80-2.09(m，7H)，1.14(s，9H)。
步骤-6.(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(257.0mg，6.79mmol)添加到1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-酮肟(步骤-5，250.0mg，0.85mmol)和六水合氯化镍(II)(262.0mg，1.10mmol)在MeOH(49.00mL)中的溶液中。使所得混合物升温至0℃并在该温度下搅拌6.5h。添加Boc2O(278mg，1.27mmol)并将反应升温至22℃持续18h。在0℃下将反应用盐水淬灭。在减压下除去MeOH并将所得残余物用Et2O稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，20％至40％)纯化，以获得固体(111.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，非对映异构体的混合物)δ4.64-4.52(m，1H)，4.36(s，1H)，3.70-3.36(m，2H)，2.55-2.30(m，1H)，2.30-1.96(m，4H)，1.96-1.73(m，3H)，1.46-1.43(m，9H)，1.18-1.11(m，9H)。19FNMR(400MHz，CDCl3，非对映异构体混合物)δ-105.18，-105.70，-107.56，-108.37，-111.24，-111.45，-111.76，-111.97。TLC-MS(APCI)：381.4[M+H]+。
步骤-7. 3，3-二氟-1-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)-1-氮杂螺[3.5]壬-7-胺
将TFA(3.00mL)添加到N-[3，3-二氟-1-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-6，80.0mg，0.21mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(58.0mg)。LCMS(ESI)：281.1[M+H]+。
步骤-8.(7S)-N-(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(42.7mg，0.32mmol)，EDCI(60.5mg，0.32mmol)，和3，3-二氟-1-(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)-1-氮杂螺[3.5]壬-7-胺(步骤-7，59.0mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，78.8mg，0.21mmol)和DIPEA(163.2mg，1.26mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(35.0mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.11(s，1H)，4.67-4.44(m，2H)，3.95(s，3H)，3.90-3.81(m，1H)，3.81-3.69(m，1H)，2.51-2.19(m，1H)，2.16-1.85(m，3H)，1.83-1.35(m，7H)，1.34-1.13(m，13H)，1.08-0.84(m，1H)，0.78-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：637.05[M+H]+。
实例410.(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
/>
将在EtOAc(2.00mL)中的HCl(气态)添加到(7S)-N-(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例409，35.0mg，0.06mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(25.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：533.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(25.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例410-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.43min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.25(s，1H)，7.83-7.48(m，1H)，7.39-7.21(m，1H)，7.01(s，1H)，5.04-4.14(m，1H)，3.89-3.80(m，4H)，3.74-3.61(m，2H)，3.59-3.43(m，1H)，2.81-2.65(m，1H)，2.12-1.92(m，2H)，1.84-1.59(m，4H)，1.56-1.37(m，3H)，1.36-1.12(m，3H)，1.11-0.82(m，2H)，0.81-0.44(m，3H)。LCMS(ESI)：533.10[M+H]+。
实例410-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(8.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.94min。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80-7.65(m，1H)，7.37-7.23(m，1H)，7.01(s，1H)，4.80-4.22(m，1H)，3.86-3.78(m，3H)，3.78-3.64(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.81-2.58(m，1H)，1.93-1.76(m，2H)，1.75-1.48(m，6H)，1.47-1.27(m，2H)，1.25-1.02(m，2H)，1.00-0.77(m，2H)，0.76-0.38(m，3H)。LCMS(ESI)：533.05[M+H]+。
实例411.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(1-氨基乙基)双环[2.2.2]辛烷-1-醇盐酸盐作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，30min内；220/254nm)，以获得非对映异构体的固体混合物(100.0mg)(实例411)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.46-7.25(m，2H)，7.00(s，1H)，4.80-4.07(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70-3.47(m，2H)，2.75-2.60(m，1H)，2.24-2.05(m，1H)，1.75-1.61(m，1H)，1.55-1.32(m，14H)，1.28-1.11(m，1H)，1.02-0.80(m，4H)，0.69-0.55(m，2H)。LCMS(ESI)：526.10[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.1％二乙醇胺)∶EtOH＝90∶10，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例411-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(14.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.32min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.25-13.65(m，1H)，8.36-8.14(m，1H)，7.44-7.18(m，2H)，7.00(s，1H)，4.63-4.14(m，1H)，3.85(s，3H)，3.61-3.47(m，2H)，2.77-2.67(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，2.38-2.07(m，1H)，1.88-1.62(m，1H)，1.52-1.33(m，12H)，1.27-1.04(m，1H)，1.02-0.70(m，5H)，0.70-0.45(m，2H)。LCMS(ESI)：526.10[M+H]+。
实例411-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(12.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.60min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.20-13.58(m，1H)，8.32-8.14(m，1H)，7.39(d，1H)，7.34-7.25(m，1H)，7.09-6.89(m，1H)，4.62-4.29(m，1H)，3.87(s，3H)，3.63-3.49(m，2H)，2.82-2.59(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.27-1.94(m，1H)，1.78-1.58(m，1H)，1.50-1.35(m，12H)，1.33-1.08(m，2H)，1.06-0.91(m，1H)，0.90-0.80(m，3H)，0.72-0.56(m，2H)。LCMS(ESI)：526.10[M+H]+。
实例412.(S)-N-((4，6-二甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例389的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是3-氯-4，6-二甲基吡嗪作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(79.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.55-8.06(m，2H)，7.42-7.22(m，2H)，7.01(s，1H)，4.70-4.30(m，3H)，3.85(s，3H)，2.96-2.64(m，1H)，2.56-2.51(m，3H)，2.32-2.12(m，4H)，1.86-1.66(m，1H)，1.65-1.39(m，1H)，1.29-1.11(m，2H)，0.97-0.80(m，2H)，0.70-0.30(m，2H)。LCMS(ESI)：494.30[M+H]+。
实例413.(R)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(5-氯嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐作为起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至40B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(86.4mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.14-13.80(m，1H)，8.87(s，2H)，8.47(s，1H)，8.24(s，1H)，7.35-7.17(m，1H)，7.01(s，1H)，4.51-4.34(m，2H)，3.85(s，3H)，3.59-3.31(m，3H)，2.91-2.66(m，1H)，2.34-2.01(m，1H)，1.90-1.63(m，1H)，1.61-1.41(m，1H)，1.38-1.10(m，1H)，1.07-0.76(m，1H)，0.70-0.56(m，2H)。LCMS(ESI)：500.00[M+H]+。
实例414.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，4R)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，4S)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[4-(吗啉-4-基)氧杂环戊烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将吗啉(216.5mg，2.49mmol)添加到N-(4-氧代氧杂环戊烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.50mmol)在MeOH(2.50mL)和AcOH(0.10mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。然后将NaBH3CN(93.7mg，1.49mmol)添加到溶液中并在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(103.9mg)。LCMS(ESI)：273.2[M+H]+。
步骤-2. 4-(吗啉-4-基)氧杂环戊烷-3-胺
将在1，4-二噁烷(1.50mL)中的HCl(气态)添加到N-[4-(吗啉-4-基)氧杂环戊烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，90.0mg，0.33mmol)中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：173.2[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，4R)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，4S)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(44.7mg，0.33mmol)，EDCI(63.5mg，0.33mmol)，和4-(吗啉-4-基)氧杂环戊烷-3-胺(步骤-2，56.9mg，0.33mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，82.5mg，0.22mmol)和DIPEA(142.2mg，1.10mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，4R)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2-5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，4S)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(71.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：529.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(71.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝60∶40，保持35min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例414-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(19.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为22.26min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.44-6.98(m，2H)，4.49-4.27(m，1H)，4.12-3.98(m，2H)，3.99-3.90(m，4H)，3.78-3.64(m，6H)，3.04-2.89(m，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.40-2.34(m，3H)，1.98-1.79(m，1H)，1.78-1.61(m，1H)，1.32-1.30(m，1H)，1.15-1.00(m，1H)，0.95-0.73(m，4H)。LCMS(ESI)：529.25[M+H]+。
实例414-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(14.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为27.21min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.54-6.92(m，2H)，4.76-4.51(m，1H)，4.47-4.28(m，1H)，4.17-3.91(m，4H)，3.88-3.60(m，6H)，3.07-2.86(m，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.46-2.29(m，2H)，2.01-1.53(m，2H)，1.51-1.12(m，4H)，1.11-0.96(m，2H)，0.95-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：529.15[M+H]+。
实例415.(S)-N-((S)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例377的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5H，6H，8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛作为起始材料。将所得残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1v/v)纯化，以获得(S)-N-((S)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(88.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例415)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19-8.08(m，1H)，7.46-6.98(m，2H)，6.92(s，1H)，5.01-4.92(m，1H)，4.78-4.72(m，2H)，4.09-3.99(m，4H)，3.95(s，3H)，2.87-2.81(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.06-1.59(m，2H)，1.48-1.40(m，3H)，1.34-1.28(m，2H)，1.21-0.85(m，2H)，0.78-0.72(m，3H)。LCMS(ESI)：524.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(80.0mg)。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝85∶15，保持15min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例415-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(38.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.26min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.44-7.05(m，2H)，6.92(s，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.78-4.72(m，2H)，4.63-4.55(m，1H)，4.09-3.98(m，4H)，3.94(s，3H)，3.11-2.74(m，1H)，2.73-2.19(m，1H)，1.96-1.54(m，2H)，1.52-1.39(m，3H)，1.39-1.19(m，2H)，1.22-0.95(m，1H)，0.81-0.67(m，3H)。LCMS(ESI)：524.20[M+H]+。
实例415-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(30.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.17min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，6.92(s，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.77-4.73(m，2H)，4.70-4.46(m，1H)，4.09-3.99(m，4H)，3.94(s，3H)，3.25-2.86(m，1H)，2.83-2.34(m，1H)，2.09-1.63(m，2H)，1.47-1.41(m，3H)，1.33-1.29(m，2H)，1.28-1.23(m，1H)，0.75-0.71(m，3H)。LCMS(ESI)：524.20[M+H]+。
实例416.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(34-8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11-13.84(m，1H)，8.60(s，1H)，8.34-8.17(m，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.04(s，1H)，6.73-6.65(m，2H)，4.81-4.44(m，2H)，3.85(s，3H)，3.06-2.58(m，1H)，2.39-2.03(m，1H)，2.06-0.37(m，9H)。LCMS(ESI)：504.15[M+H]+。
实例417.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(39.8mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.18-6.99(m，1H)，4.82-4.63(m，3H)，4.63-4.41(m，3H)，3.94(s，3H)，3.77-3.57(m，1H)，3.56-3.40(m，1H)，3.32-2.97(m，1H)，2.89-2.62(m，3H)，2.60-2.27(m，1H)，2.19-1.67(m，5H)，1.64-1.40(m，2H)，1.39-1.13(m，1H)，1.08-0.81(m，2H)，0.79-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：513.15[M+H]+。
实例418.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/3v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为两部分。
实例418-A.获得呈固体的第一洗脱峰(25.5mg)。
第一洗脱峰的Rf值为0.33。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.22-13.75(m，1H)，8.27(s，1H)，7.70(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.54-4.48(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，3.61-3.55(m，4H)，2.84-2.60(m，1H)，2.46-2.39(m，4H)，2.23-2.05(m，2H)，1.89-1.32(m，10H)，1.18-1.12(m，2H)，1.02-0.96(m，2H)，0.69-0.63(m，2H)。LCMS(ESI)：541.2[M+H]+。
实例418-B.获得呈固体的第一洗脱峰(24.9mg)。
第一洗脱峰的Rf值为0.15。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.27(d，1H)，7.69(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.59-3.50(m，5H)，2.65-2.59(m，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.19-2.10(m，2H)，1.84-1.64(m，5H)，1.55-1.49(m，1H)，1.31-1.03(m，6H)，0.97-0.79(m，2H)，0.65-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：541.30[M+H]+。
实例419.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-胺二盐酸盐作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，7/1v/v)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，其为两部分。
实例419-A.获得呈固体的第一洗脱峰(22.6mg)。
第一洗脱峰的Rf值为0.6。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.03-3.92(m，5H)，3.82-3.75(m，2H)，2.84-2.66(m，3H)，2.57-2.35(m，5H)，2.04-1.57(m，3H)，1.47-1.23(m，4H)，1.12-0.86(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)。LCMS(ESI)：513.25[M+H]+。
实例419-B.获得呈固体的第二洗脱峰(23.8mg)。
第二洗脱峰的Rf值为0.3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，4.62-4.58(m，1H)，3.97-3.89(m，5H)，3.83-3.73(m，2H)，3.33-3.20(m，1H)，2.78-2.73(m，3H)，2.59-2.32(m，4H)，2.03-1.67(m，6H)，1.33-1.29(m，2H)，1.10-0.84(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)。LCMS(ESI)：513.30[M+H]+。
实例420.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(106.2mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.21-13.68(m，1H)，8.28(s，1H)，7.87(d，1H)，7.33(d，1H)，7.04(s，1H)，4.73-4.29(m，1H)，3.88(s，3H)，3.72-3.66(m，1H)，3.65-3.42(m，2H)，2.89-2.76(m，6H)，2.73-2.61(m，1H)，2.24-2.07(m，1H)，1.94-1.67(m，3H)，1.61-1.30(m，3H)，1.31-1.08(m，1H)，1.08-0.77(m，2H)，0.72-0.55(m，2H)。LCMS(ESI)：535.05[M+H]+。
实例421.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-(二苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将Cs2CO3(4.07g，12.48mmol)和BnBr(2.13g，12.48mmol)添加到3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol)在MeCN(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/10v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.15g)。LCMS(ESI)：381.3[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基哌啶-3-胺
在0℃下将TFA(5.00mL)添加到3-(二苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，1.15g，3.02mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(840.0mg)。LCMS(ESI)：281.2[M+H]+。
步骤-3.N，N-二苄基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺
将3-氧杂环丁烷酮(1.05g，14.62mmol)和AcOH(40.00μL)添加到N，N-二苄基哌啶-3-胺(步骤-2，820.0mg，2.92mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌1h。然后将NaBH3CN(551.3mg，8.77mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌5h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/3v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(663.0mg)。LCMS(ESI)：337.2[M+H]+。
步骤-4. 1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺
将Pd/C(100.0mg)添加到N，N-二苄基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺(步骤-3，300.0mg，0.89mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。滤出固体。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(139.0mg)。LCMS(ESI)：157.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(167.4mg，1.24mmol)，EDCI(237.4mg，1.24mmol)，和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-胺(步骤-4，129.0mg，0.83mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，309.1mg，0.83mmol)和DIPEA(320.2mg，2.48mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例421)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.25(s，1H)，7.70(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.62-4.21(m，5H)，3.85(s，3H)，3.74-3.54(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.19-2.82(m，1H)，2.76-2.59(m，1H)，2.46-2.27(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.90-1.54(m，5H)，1.54-1.34(m，2H)，1.29-1.04(m，2H)，1.03-0.76(m，2H)，0.72-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：513.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(165.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持8min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例421-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(66.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.54min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(s，1H)，8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.65-4.16(m，6H)，3.85(s，3H)，3.74-3.54(m，1H)，3.49-3.32(m，1H)，3.13-2.80(m，1H)，2.74-2.51(m，3H)，2.27-1.99(m，1H)，1.89-1.55(m，5H)，1.53-1.34(m，2H)，1.28-1.06(m，2H)，1.05-0.76(m，1H)，0.72-0.39(m，2H)。LCMS(ESI)：535.30[M+H]+。
实例421-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(54.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.78min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.30(d，1H)，7.01(s，1H)，4.96-4.16(m，6H)，3.85(s，3H)，3.73-3.56(m，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.14-2.71(m，1H)，2.45-2.37(m，3H)，2.27-2.05(m，1H)，1.90-1.58(m，5H)，1.58-1.35(m，2H)，1.29-1.05(m，2H)，1.00-0.80(m，1H)，0.67-0.50(m，2H)。LCMS(ESI)：535.30[M+H]+。
实例422.(S)-N-((3R，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用4-氟-1-甲基哌啶-3-胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((3R，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(300.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例422)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.27(d，1H)，7.97(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(s，1H)，4.81-4.19(m，2H)，3.88(m，4H)，2.92-2.54(m，3H)，2.25-1.93(m，6H)，1.93-1.62(m，4H)，1.58-1.10(m，2H)，1.05-0.78(m，2H)，0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：489.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(300.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝95∶5，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例422-A和实例422-B.获得第一洗脱峰(145.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为7.91min。
实例422-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(61.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.66min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.27(d，1H)，7.97(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.84-4.03(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.88(s，3H)，2.83-2.79(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.18(s，3H)，2.14-2.04(m，3H)，1.97-1.67(m，3H)，1.56-1.52(m，1H)，1.22-1.17(m，1H)，0.99-0.95(m，2H)，0.66-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：489.20[M+H]+。
实例422-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(52.5mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为13.99min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.27(s，1H)，7.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(s，1H)，4.81-4.58(m，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，2.83-2.79(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.49-2.43(m，2H)，2.18(s，3H)，2.11-2.01(m，3H)，1.96-1.65(m，3H)，1.59-1.30(m，1H)，1.29-0.91(m，2H)，0.90-0.80(m，1H)，0.66-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：489.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(145.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持28min
流速：15mL/min
检测：220/254nm
实例422-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(48.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为18.31min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.27(d，1H)，7.94(d，1H)，7.32(d，1H)，7.05-7.00(m，1H)，4.57-4.23(m，2H)，3.95-3.80(m，4H)，3.20-2.82(m，1H)，2.78-2.54(m，4H)，2.16(s，3H)，2.11-1.95(m，2H)，1.91-1.82(m，1H)，1.80-1.62(m，2H)，1.56-1.51(m，1H)，1.23-1.18(m，1H)，0.96-0.91(m，2H)，0.66-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：489.20[M+H]+。
实例422-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(46.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为23.35min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.31-8.21(s，1H)，7.94(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.54-4.24(m，2H)，3.95-3.78(m，4H)，2.90-3.22(m，1H)，2.79-2.54(m，4H)，2.16(s，3H)，2.11-1.94(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.79-1.62(m，2H)，1.56-1.52(m，1H)，1.38-1.08(m，1H)，1.06-0.53(m，4H)。LCMS(ESI)：489.15[M+H]+。
实例423.(S)-N-((3S，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(Boc)2O(16.14g，73.98mmol)，DMAP(225.9mg，1.85mmol)和NEt3(5.61g，55.48mmol)添加到6-甲基吡啶-3-胺(2.00g，18.49mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.61g)。LCMS(ESI)：309.2[M+H]+。
步骤-2.N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将PtO2(1.00g，4.40mmol)添加到N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，1.00g，3.24mmol)在AcOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：315.2[M+H]+。
步骤-3-N-(叔丁氧基羰基)-N-(1，6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将甲醛(387.3mg，4.78mmol，37％水溶液)添加到N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，500.0mg，1.59mmol)在MeOH(5.00mL)和AcOH(1.00mL)中的搅拌溶液中，然后添加NaBH3CN(296.2mg，4.78mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：329.2[M+H]+。
步骤-4. 1，6-二甲基哌啶-3-胺
/>
将TFA(2.00mL)添加到N-(叔丁氧基羰基)-N-(1，6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，500.0mg，1.52mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。得到呈固体的1，6-二甲基哌啶-3-胺(180.0mg)。LCMS(ESI)：129.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((3S，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(94.9mg，0.70mmol)，EDCI(134.6mg，0.70mmol)和1，6-二甲基哌啶-3-胺(步骤-4，60.0mg，0.47mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，175.2mg，0.47mmol)和DIPEA(362.9mg，2.81mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(8/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((3S，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3S，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3R，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(132.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.27(s，1H)，7.77-7.55(m，1H)，7.41-7.21(m，1H)，7.03(s，1H)，4.72-4.13(m，1H)，3.88(s，3H)，3.74-3.53(m，1H)，2.96-2.71(m，3H)，2.71-2.57(m，2H)，2.25-2.05(m，3H)，1.87-1.66(m，3H)，1.64-1.43(m，2H)，1.35-1.07(m，4H)，1.06-0.90(m，4H)，0.89-0.43(m，2H)。LCMS(ESI)：485.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(130.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶IPA＝70∶30，保持18min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例423-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(50.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为11.21min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.27(s，1H)，7.78-7.58(m，1H)，7.40-7.27(m，1H)，7.03(s，1H)，4.83-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，3.72-3.56(m，1H)，3.48-3.20(m，3H)，2.87-2.58(m，3H)，2.10(s，3H)，1.85-1.42(m，6H)，1.30-1.07(m，3H)，1.01(s，3H)，0.70-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：485.25[M+H]+。
实例423-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(1.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.99min。
LCMS(ESI)：485.20[M+H]+。
实例423-C.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(50.0mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为14.86min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.41-8.09(m，1H)，7.89-7.52(m，1H)，7.48-7.21(m，1H)，7.14-6.84(m，1H)，4.72-4.18(m，1H)，3.88(s，3H)，3.73-3.54(m，1H)，3.53-3.19(m，3H)，2.85-2.64(m，3H)，2.10(s，3H)，1.88-1.41(m，6H)，1.29-1.08(m，3H)，1.01-0.91(s，3H)，0.73-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：485.20[M+H]+。
实例424.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-(二苄基氨基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3(453.9mg，3.28mmol)和苄基溴(562.5mg，3.29mmol)添加到5-氨基-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.0mg，1.10mmol)在MeCN(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，8/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(130.0mR)。LCMS(ESI)：409.28[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基-6，6-二甲基哌啶-3-胺
/>
在0℃下将TFA(1.50mL)添加到5-(二苄基氨基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，130.0mg，0.32mmol)在DCM(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(98.0mg)。其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：309.23[M+H]+。
步骤-3.N，N-二苄基-1，6，6-三甲基哌啶-3-胺
将NaBH3CN(60.0mg，0.96mmol)和甲醛(77.4mg，0.95mmol，37％水溶液)添加到N，N-二苄基-6，6-二甲基哌啶-3-胺(步骤-2，98.2mg，0.32mmol)在MeOH(2.00mL)和AcOH(0.20mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，18/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：323.24[M+H]+。
步骤-4. 1，6，6-三甲基哌啶-3-胺
在0℃下将Pd/C(25.0mg)添加到N，N-二苄基-1，6，6-三甲基哌啶-3-胺(步骤-3，50.0mg，0.16mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(15.4mg)。其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：143.15[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(29.3mg，0.22mmol)，EDCI(41.4mg，0.22mmol)，1，6，6-三甲基哌啶-3-胺(步骤-4，15.4mg，0.11mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，28.4mg，0.08mmol)和DIPEA(70.0mg，0.54mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，18/1v/v)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(30.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例424)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，4.59-4.55(m，1H)，3.95(s，3H)，3.93-3.89(m，1H)，2.92-2.71(m，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.30(s，3H)，1.93-1.71(m，3H)，1.68-1.48(m，3H)，1.36-1.26(m，2H)，1.17(s，3H)，1.12-1.05(m，4H)，1.00-0.85(m，1H)，0.80-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：499.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(30.0mg)。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝93∶7，保持29min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例424-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(6.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为20.02min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.69-4.39(m，1H)，3.99-3.90(m，4H)，2.99-2.73(m，2H)，2.56-2-45(m，1H)，2.38(s，3H)，1.94-1.72(m，2H)，1.73-1.52(m，3H)，1.36-1.27(m，4H)，1.20(s，3H)，1.14(s，3H)，1.03-0.83(m，2H)，0.81-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：499.40[M+H]+。
实例424-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(4.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为24.77min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.60-4.55(m，1H)，3.95(s，3H)，3.95-3.89(m，1H)，2.95-2.69(m，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.35(s，3H)，1.87-1.73(m，2H)，1.71-1.53(m，3H)，1.38-1.26(m，4H)，1.20(s，3H)，1.11(s，3H)，1.05-0.84(m，2H)，0.81-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：499.40[M+H]+。
实例425.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1(R)吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-(二苄基氨基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将BnBr(936.3mg，5.47mmol)和K2CO3(605.3mg，4.38mmol)添加到4-氨基-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500.0mg，2.19mmol)在MeCN(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(790.0mg)。LCMS(ESI)：409.3[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基-2，2-二甲基哌啶-4-胺
将TFA(5.00mL)添加到4-(二苄基氨基)-2，2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，730.0mg，1.79mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：309.2[M+H]+。
步骤-3.N，N-二苄基-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-胺
将Cs2CO3(316.9mg，0.97mmol)和1-溴-2-氟乙烷(246.9mg，1.95mmol)添加到N，N-二苄基-2，2-二甲基哌啶-4-胺(200.0mg，0.65mmol)在MeCN(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：355.3[M+H]+。
步骤-4. 1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-胺
在0℃下将Pd/C(22.0mg)添加到N，N-二苄基-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-胺(110.0mg，0.31mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。通过过滤滤出固体并用MeOH洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：175.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(109.3mg，0.57mmol)，HOBt(77.2mg，0.57mmol)和1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-胺(步骤-4，50.0mg，0.29mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，107.0mg，0.29mmol)和DIPEA(368.9mg，2.86mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30 x150mm，5μm；流动相A：MeCN，流动相B：水(10mM NH4HCO3)；流速：60mL/min；梯度：30％B至60％B，15min内，60％B；波长：254/220nm；RT1(min)：14.00)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(80.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例425)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.44-7.09(m，2H)，4.58-4.29(m，3H)，3.97-3.86(m，4H)，3.24-3.02(m，1H)，2.94-2.71(m，2H)，2.62-2.20(m，3H)，1.89-1.59(m，5H)，1.52-1.36(m，2H)，1.31-1.23(m，2H)，1.18-1.00(m，7H)，0.76-0.71(m，2H)。LCMS(ESD：531.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(80.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持16min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例425-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(34.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为11.48min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(s，1H)，7.11(d，1H)，4.67-4.31(m，3H)，4.03-3.82(m，4H)，3.24-3.00(m，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.84-2.69(m，1H)，2.67-2.48(m，1H)，2.43-2.20(m，2H)，1.94-1.75(m，3H)，1.74-1.58(m，1H)，1.57-1.36(m，2H)，1.35-1.21(m，2H)，1.19-1.02(m，7H)，1.01-0.84(m，1H)，0.80-0.63(m，2H)。LCMS(ESI)：531.20[M+H]+。
实例425-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(36.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.48min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.38-7.19(m，1H)，7.11(d，1H)，4.72-4.24(m，3H)，4.01-3.81(m，4H)，3.25-2.97(m，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.84-2.70(m，1H)，2.63-2.48(m，1H)，2.47-2.20(m，2H)，1.97-1.71(m，3H)，1.71-1.58(m，1H)，1.56-1.35(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)，1.19-1.02(m，7H)，1.01-0.82(m，1H)，0.79-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：531.25[M+H]+。
实例426.(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.(3R，4R)-3-(二苄基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将BnBr(419.0mg，2.45mmol)和K2CO3(406.0mg，2.94mmol)添加到(3R，4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.98mmol)在MeCN(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(7/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(310.0mg)。LCMS(ESI)：385[M+H]+。
步骤-2.(3R，4R)-N，N-二苄基-4-氟吡咯烷-3-胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到(3R，4R)-3-(二苄基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，310.0mg，0.81mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(220.0mg)。LCMS(ESI)：285[M+H]+。
步骤-3.(3R，4R)-N，N-二苄基-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺
将[1，3-双[2，6-双(丙-2-基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑-2-基]二氯(3-氯吡啶-1-鎓-1-基)钯(48.0mg，0.07mmol)和Cs2CO3(458.0mg，1.41mmol)添加到(3R，4R)-N，N-二苄基-4-氟吡咯烷-3-胺(步骤-2，200.0mg，0.70mmol)和5-溴-2-甲基吡啶(121.0mg，0.70mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(230.0mg)。LCMS(ESI)：376[M+H]+。
步骤-4.(3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺
将Pd/C(20.0mg)添加到(3R，4R)-N，N-二苄基-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(步骤-3，100.0mg，0.27mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。通过过滤滤出固体并用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(45.0mg)。LCMS(ESI)：196[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(59.0mg，0.31mmol)，HOBt(42.0mg，0.31mmol)和(3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(步骤-4，40.0mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，77.0mg，0.21mmol)和DIPEA(132.0mg，1.02mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(46.9mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.12-13.86(m，1H)，8.31-8.19(m，2H)，7.86(d，1H)，7.33(d，1H)，7.11-6.98(m，2H)，6.97-6.87(m，1H)，5.26-4.97(m，1H)，4.62-4.35(m，2H)，3.88(s，3H)，3.70-3.58(m，2H)，3.58-3.40(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.23-1.17(m，1H)，1.05-0.45(m，4H)。LCMS(ESI)：552.25[M+H]+。
实例427.(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例426的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3S，4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为步骤-1中的起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(52.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11-13.55(m，1H)，8.36-8.10(m，2H)，7.94-7.78(m，1H)，7.44-7.25(m，1H)，7.13-6.99(m，2H)，6.96-6.83(m，1H)，5.22-4.94(m，1H)，4.60-4.23(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.59(m，2H)，3.59-3.40(m，2H)，3.26-3.15(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26-1.96(m，1H)，1.90-1.64(m，1H)，1.64-1.38(m，1H)，1.36-1.09(m，1H)，1.07-0.74(m，2H)，0.71-0.47(m，3H)。LCMS(ESI)：552.25[M+H]+。
实例428.(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例426的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用(3S，4R)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为步骤-1中的起始材料。将所得残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(52.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，8.36-8.24(m，2H)，7.81(d，1H)，7.33(d，1H)，7.11-7.01(m，2H)，6.89-6.81(m，1H)，5.41-5.07(m，1H)，4.74-4.30(m，2H)，3.88(s，3H)，3.75-3.44(m，3H)，3.24-3.04(m，2H)，2.98-2.74(m，1H)，2.40-1.99(m，4H)，1.90-1.70(m，1H)，1.66-1.44(m，1H)，1.37-1.14(m，1H)，1.09-0.78(m，2H)，0.75-0.54(m，2H)。LCMS(ESI)：552.25[M+H]+。
实例429.(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 6-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将HOBt(144.0mg，1.07mmol)，EDCI(204.0mg，1.07mmol)，和6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(116.0mg，0.54mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，200.0mg，0.54mmol)和DIPEA(344.0mg，2.68mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(200.7mg)。LCMS(ESI)：555.2[M+H]+。
步骤-2.(7S)-N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[23]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(1.50mL)添加到6-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(步骤-1，170.0mg，0.31mmol)在DCM(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(130.0mg)。其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：455.2[M+H]+。
步骤-3.(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
/>
在25℃下将NaBH3CN(54.9mg，0.86mmol)和3-氧杂环丁烷酮(103.0mg，1.43mmol)添加到(7S)-N-[3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，130.0mg，0.29mmol)在AcOH(0.30mL)和MeOH(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.4mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.27(d，1H)，7.83(d，1H)，7.32(d，1H)，7.02(d，1H)，4.72-4.57(m，1H)，4.54-4.46(m，2H)，4.43-4.31(m，3H)，3.87(s，3H)，3.67-3.56(m，1H)，3.01-2.80(m，3H)，2.65-2.52(m，1H)，2.33-2.09(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.58-1.41(m，3H)，1.31-1.09(m，2H)，1.08-0.72(m，2H)，0.63-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：511.30[M+H]+。
实例430.(S)-N-(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(60.9mg，0.16mmol，1.20当量)和5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(22.5mg，0.13mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，50.0mg，0.13mmol)和DIPEA(51.8mg，0.40mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化。然后将残余物进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：30％B至40％B，9min内，40％B；波长：254/220nm；RT1(min)：8.9)，以获得呈固体的标题化合物(30.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(s，1H)，10.29(s，1H)，9.09(d，1H)，8.63(s，1H)，8.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.16-6.95(m，2H)，4.75-4.25(m，1H)，3.88(s，3H)，3.23-3.00(m，2H)，2.35-2.12(m，1H)，2.04-1.78(m，1H)，1.77-1.52(m，1H)，1.48-1.26(m，1H)，1.17-0.88(m，2H)，0.84-0.56(m，2H)。LCMS(ESI)：525.10[M+H]+。
实例431.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将HATU(487.5mg，1.28mmol)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(199.0mg，1.07mmol，1.00当量)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，400.0mg，1.07mmol)和DIPEA(414.3mg，3.20mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(12/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(550.0mg)。LCMS(ESI)：543.3[M+H]+。
步骤-2.(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(10.00mL)添加到3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，450.0mg，0.83mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(330.0mg)。LCMS(ESI)：443.2[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将4-氯-2-甲基嘧啶(52.3mg，0.41mmol)和DIPEA(87.6mg，0.68mmol)添加到(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，150.0mg，0.34mmol)在EtOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(110.0mg)，其为非对映异构体的油状混合物。LCMS(ESI)：535.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持10min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例431-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(22.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.51min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19-8.09(m，1H)，8.06-7.95(m，1H)，7.38-7.23(m，1H)，7.16-7.01(m，1H)，6.43-6.27(m，1H)，4.78-4.40(m，2H)，3.94(s，3H)，3.87-3.42(m，5H)，2.92-2.69(m，1H)，2.45(s，3H)，2.37-2.22(m，2H)，2.15-1.96(m，1H)，1.95-1.46(m，2H)，1.40-1.17(m，1H)，1.13-0.86(m，2H)，0.83-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：535.25[M+H]+。
实例431-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(18.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.19min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22-8.07(m，1H)，8.06-7.90(m，1H)，7.46-7.20(m，1H)，7.11(s，1H)，6.44-6.20(m，1H)，4.78-4.33(m，2H)，3.95(s，3H)，3.83-3.60(m，4H)，3.32-3.27(m，1H)，2.90-2.72(m，1H)，2.68-2.22(m，5H)，2.15-1.94(m，1H)，1.94-1.43(m，2H)，1.35-1.24(m，2H)，1.17-0.88(m，1H)，0.86-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：535.25[M+H]+。
实例432.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.N-[[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将Pd(AMPhos)2Cl2(135.8mg，0.19mmol)和K3PO4(814.0mg，3.83mmol)添加到2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪(350.0mg，1.92mmol)和(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)三氟硼酸钾(I)(545.5mg，2.30mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)和水(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(90.0mg)。LCMS(ESI)：278.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲胺
将TFA(2.00mL)添加到N-[[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，80.0mg，0.29mmol)在DCM(2.00mL中)的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(40.0mg)。LCMS(ESI)：178.1[M+H]+。
步骤-3.(S)4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(61.0mg，0.45mmol)，EDCI(86.6mg，0.45mmol)，和1-[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲胺(步骤-2，40.0mg，0.23mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，84.5mg，0.23mmol)和DIPEA(145.9mg，1.13mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：35％B至45％B，8min内，45％B；波长：254nm；RT1(min)：6.93)，以获得呈固体的标题化合物(40.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(d，1H)，8.65(d，1H)，8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，4.80-4.68(m，2H)，4.66-4.39(m，1H)，3.94(s，3H)，3.05-2.86(m，1H)，2.69-2.29(m，1H)，2.09-1.90(m，1H)，1.87-1.63(m，1H)，1.57-1.25(m，2H)，1.22-0.49(m，4H)。LCMS(ESI)：534.20[M+H]+。
实例433.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将HATU(121.9mg，0.32mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(46.0mg，0.27mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(103.6mg，0.80mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：529.3[M+H]+。
步骤-2.(7S)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，130.0mg，0.25mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得溶液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：429.2[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将二氢呋喃-3-酮(100.5mg，1.17mmol)添加到(7S)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，100.0mg，0.23mmol)在MeOH(3.00mL)和AcOH(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。然后将NaBH3CN(44.0mg，0.70mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌4h。将溶液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(73.2mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例433)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，2H)，7.61-7.16(m，1H)，7.12-6.82(m，1H)，4.56-4.30(m，1H)，4.28-4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.73-3.59(m，2H)，3.56-3.49(m，1H)，3.47-3.28(m，3H)，2.98-2.87(m，1H)，2.86-2.72(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.37-1.93(m，1H)，1.91-1.80(m，3H)，1.78-1.67(m，2H)，1.64-1.38(m，2H)，1.35-1.07(m，1H)，1.01-0.71(m，1H)，0.69-0.36(m，1H)。LCMS(ESI)：499.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(71.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25em，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例433-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(24.5mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.53min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07-7.96(m，1H)，7.24-7.10(m，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.67-4.37(m，1H)，4.35-4.18(m，1H)，3.76(m，4H)，3.69-3.59(m，1H)，3.57-3.41(m，4H)，3.07-2.95(m，2H)，2.94-2.80(m，2H)，2.78-2.57(m，1H)，2.50-2.07(m，1H)，1.93-1.68(m，2H)，1.66-1.43(m，2H)，1.38-1.05(m，1H)，1.01-0.72(m，2H)，0.69-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：499.20[M+H]+。
实例433-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(22.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.07min。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.16(s，1H)，6.99(s，1H)，4.70-4.36(m，1H)，4.35-4.14(m，1H)，3.87-3.71(m，4H)，3.69-3.58(m，1H)，3.57-3.39(m，4H)，3.07-2.95(m，2H)，2.94-2.82(m，2H)，2.79-2.57(m，1H)，2.55-2.04(m，1H)，1.97-1.68(m，2H)，1.66-1.49(m，2H)，1.41-1.08(m，1H)，1.06-0.70(m，2H)，0.69-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：499.20[M+H]+。
实例434.(7S)-N-((3-氨-5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 4-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，6.52mmol)和DIPEA(1.05g，8.15mmol)添加到3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(850.0mg，5.43mmol)在DMSO(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌1h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/2 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.83g)。LCMS(ESI)：351.2[M+H]+。
步骤-2. 4-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(15.39mL，15.39mmol)添加到4-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，1.80g，5.13mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌1h。在-78℃下将所得混合物用MeOH淬灭。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(918.0mg)。LCMS(ESI)：355.2[M+H]+。
步骤-3. 4-[5-氯-6-([[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将HOBt(81.2mg，0.60mmol)，EDCI(115.2mg，0.60mmol)，和4-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-2，170.6mg，0.48mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，150.0mg，0.40mmol)和DIPEA(155.4mg，1.20mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(280.0mg)。LCMS(ESI)：711.3[M+H]+。
步骤-4.(7S)-N-((3-氯-5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到4-[5-氯-6-([[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-3，280.0mg，0.39mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，然后用TEA碱化至pH 8。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(97.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.26(d，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.70-4.11(m，3H)，3.87(s，3H)，3.72-3.54(m，2H)，2.93-2.70(m，3H)，2.26-2.00(m，3H)，1.90-1.68(m，1H)，1.65-1.43(m，1H)，1.23(s，2H)，1.08-0.72(m，9H)，0.71-0.48(m，2H)。LCMS(ESI)：611.40[M+H]+。
实例435.(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-叠氮基-3，3-二氟吡咯烷2，2，2-三氟乙酸酯
在0℃下将TFA(1.70g，14.95mmol)添加到4-叠氮基-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1(371.0mg，1.49mmol)在DCM(2.99mL)中的溶液中。将反应混合物升温至22℃持续3h并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.37(ddd，1H)，3.64-3.82(m，3H)，4.84-4.95(m，1H)，9.79(s，2H)。
步骤-2.(4-叠氮基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮
将2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(516.0mg，1.36mmol)和DIPEA(797.0mg，6.17mmol)添加到1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(190.0mg，1.23mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌20min。将4-叠氮基-3，3-二氟吡咯烷2，2，2-三氟乙酸酯(步骤-1，388.0mg，1.48mmol)在DMF(1.93mL)中的溶液添加到反应混合物中并在22℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的10％至30％EtOAc洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(221.0mg)。TLC-MS(APCI)：285.1[M+H]+。
步骤-3.(4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下在密封管中，将氢化铝锂(III)(1.27mL，1.27mmol，1M)逐滴添加到(4-叠氮基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮(步骤-2，72.0mg，0.25mmol)在Et2O(1.27mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃持续6h，将所得混合物用Et2O稀释，并通过在0℃下依次添加水(0.05mL)、NaOH(15％水溶液，0.05mL)、和水(0.15mL)淬灭。将所得混合物升温至22℃持续15min，经MgSO4干燥并经硅藻土过滤。将Boc2O(82.9mg，0.38mmol)添加到滤液中并在22℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用在环己烷中的5％至30％EtOAc洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(53.0mg)。TLC-MS(APCI)：345.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.33-4.17(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，2.78-2.64(m，2H)，2.58(d，1H)，2.35(t，1H)，1.45(s，9H)，1.03-0.98(m，2H)，0.75-0.68(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO)δ-68.02，-95.50(d)，-108.07(d)。
步骤-4. 4，4-二氟-1-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡咯烷-3-胺
将TFA(1.00mL)添加到N-(4，4-二氟-1-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-4，38.0mg，0.11mmol)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得溶液在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(25.0mg)。LCMS(ESI)：245.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(17.4mg，0.13mmol)，EDCI(24.7mg，0.13mmol)，和4，4-二氟-1-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲基]吡咯烷-3-胺(21.0mg，0.09mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，32.2mg，0.09mmol)和DIPEA(66.7mg，0.52mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(50.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：601.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(50.0mg)。
柱：CHIRALPAK IF柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持10min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例435-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.92min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41-7.82(m，1H)，7.70-6.84(m，2H)，4.75-4.37(m，1H)，3.95(s，3H)，3.28-3.17(m，2H)，3.00-2.77(m，2H)，2.76-2.57(m，2H)，2.55-2.42(m，1H)，2.39-2.13(m，1H)，1.99-1.54(m，2H)，1.49-1.18(m，3H)，1.17-0.96(m，3H)，0.96-0.82(m，1H)，0.83-0.59(m，4H)。LCMS(ESI)：601.20[M+H]+。
实例435-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.08min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32-7.70(m，1H)，7.61-6.88(m，2H)，4.71-4.32(m，1H)，3.95(s，3H)，3.28-3.18(m，2H)，3.00-2.77(m，2H)，2.76-2.57(m，2H)，2.54-2.37(m，2H)，2.00-1.70(m，2H)，1.56-1.17(m，3H)，1.15-0.96(m，3H)，0.96-0.51(m，5H)。LCMS(ESI)：601.20[M+H]+。
实例436.(1R，3s，5S)-N-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 8-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
在0℃下将LiAlH4(1.08mL，2.60mmol，在THF中2.4M)添加到2，2-二氟-2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(来自中间体537的合成步骤-3，509.5mg，1.30mmol)在THF(6.49mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物升温至22℃并搅拌2h。将所得混合物用Et2O稀释并冷却至0℃，并且然后缓慢添加水，随后添加15％NaOH水溶液和水。将所得混合物升温至22℃并搅拌15min。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至100％EtOAc/环己烷洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.93-3.90(m，4H)，3.88(t，2H)，1.89-1.73(m，6H)，1.61(dd，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-124.39。
步骤-2. 4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮
将TFA(723.9mg，6.35mmol)添加到8-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(步骤-1，150.0mg，0.63mmol)在DCM(6.70mL)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌48h。在减压下除去挥发物。将剩余TFA与甲苯共蒸发两次。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0％至100％EtOAc/环己烷洗脱)纯化，以获得标题化合物(122.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00-3.80(m，3H)，2.69(td，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.93-1.59(m，4H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-121.54，-122.53。
步骤-3. 4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮肟
将盐酸羟胺(33.6mg，0.48mmol)添加到乙酸钠(43.3mg，0.53mmol)在MeOH(2.40mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌30min。然后将4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮(步骤-2，122.0mg，70.0％Wt，0.44mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加到反应混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至22℃并在减压下除去MeOH。将残余物溶解在EtOAc中并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％至100％EtOAc/环己烷)纯化，以获得呈固体的标题化合物(68.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.90(t，2H)，3.26-3.16(m，1H)，2.45(td，1H)，2.24(ddt，1H)，2.07(td，1H)，1.96(dddd，2H)，1.78-1.61(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-124.10(d)。
步骤-4.(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(98.4mg，2.60mmol)添加到4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己烷-1-酮肟(步骤-3，68.0mg，0.33mmol)和六水合氯化镍(II)(100.4mg，0.42mmol)在MeOH(6.50mL)中的溶液中。将所得混合物升温至0℃并在该温度下搅拌4h。然后添加Boc2O(106.4mg，0.49mmol)并将反应混合物在22℃下搅拌18h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在减压下除去挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％至80％EtOAc/环己烷)纯化，以获得呈固体的标题化合物(88.0mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.74(d，0.3H)，4.53(d，0.7H)，4.02-3.87(m，2H)，3.78(s，0.3H)，3.39(s，0.7H)，1.99-1.46(m，8H)，1.43(s，3H)，1.42-1.40(m，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-121.67，-122.09。
步骤-5. 4-氨基-1-(1，1-二氟-2-羟基乙基)环己烷-1-醇盐酸盐
将HCl(612.0μL，2.45mmol，在1，4-二噁烷中4.0M)添加到(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-4，72.3mg，0.24mmol)中。将溶液在22℃下搅拌1.5h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(52.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.98-3.81(m，2H)，3.16-3.03(m，1H)，1.99-1.63(m，8H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-122.67，-124.22。
步骤-6.(1R，3s，5S)-N-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(33.5mg，0.09mmol)和4-氨基-1-(1，1-二氟-2-羟基乙基)环己烷-1-醇盐酸盐(20.6mg，90％Wt，0.08mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，30.0mg，0.08mmol)和DIPEA(20.7mg，0.16mmol)在DMF(0.27mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将残余物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(35.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCk3)δ8.28(s，1H)，7.71(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13(s，1H)，5.29-5.07(m，1.7H)，5.01(s，0.7H)，4.98(s，0.3H)，4.72-4.59(m，1.3H)，3.87(s，3H)，3.82-3.65(m，2H)，3.41(s，1H)，3.01-2.87(m，0.3H)，2.84-2.71(m，0.7H)，2.10-1.38(m，16H)。
实例437.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1.(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇
将硼烷-甲基硫化物络合物(5.11mL，10.22mmol，2M)逐滴添加到1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(1.05g，6.81mmol)在THF(13.63mL)中的溶液中。将所得溶液在40℃下搅拌24h并冷却至0℃，并通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将所得混合物通过硅藻土过滤。将残余物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得呈油状物的标题化合物(615.0mg)，并且将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(d，2H)，0.95-0.88(m，2H)，0.74-0.67(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-69.83。
步骤-2.(1-(三氟甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下将Et3N(1.84mL，13.17mmol)，DMAP(10.7mg，0.09mmol)和对甲苯磺酰氯(1.26g，6.58mmol)添加到(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(步骤-1，615.0mg，4.39mmol)在DCM(7.30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，0％至80％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(73.0mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.73(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，4.10(s，2H)，2.46(s，3H)，1.14-1.09(m，2H)，0.87-0.81(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-70.12。
步骤-3.(R)-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(三氟甲基)环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(步骤-2，73.0mg，0.25mmol)和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(60.1mg，0.32mmol)在DMF(1.24mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。向反应混合物中添加水并用Et2O萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，0％至40％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(39.3mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84(s，1H)，4.15(s，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.76-2.63(m，2H)，2.53-2.40(m，2H)，2.32-2.16(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.44(s，9H)，1.06-0.95(m，2H)，0.68-0.52(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-69.42，-76.49。
步骤-4.(R)-2，2，2-三氟-N-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
将TFA(145.3mg，1.28mmol)添加到(R)-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，39.3mg，0.13mmol)在DCM(637.0μL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌2h。在减压下除去挥发物。将残余物与环己烷共蒸发两次，以获得呈固体的标题化合物，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。TLC-MS(APCD：305.1[M+H]+。
步骤-5.(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(33.5mg，0.09mmol)和(R)-2，2，2-三氟-N-(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(步骤-4，24.4mg，0.08mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，30.0mg，0.08mmol)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)在DMF(367.0μL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得含有PF6盐的标题化合物。将固体溶解在水中并添加饱和NaHCO3水溶液。将所得混合物剧烈搅拌2h。滤出固体并用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得呈固体的标题化合物(19.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ14.09(s，0.4H)，13.97(s，0.6H)，8.31(d，0.6H)，8.24(d，0.4H)，7.92(t，1H)，7.33(d，1H)，7.15(s，0.6H)，7.09(s，0.4H)，5.21(s，0.6H)，4.68(d，1H)，4.60(s，0.4H)，4.11-4.01(m，1H)，3.87(d，3H)，2.88-2.74(m，1H)，2.70-2.57(m，3H)，2.44-2.25(m，2H)，2.14-1.42(m，10H)，0.98-0.88(m，2H)，0.76-0.67(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO)δ-67.90，-141.89，-142.82。TLC-MS(APCI)：[M+H]+＝565.3。
实例438.(1R，3s，5S)-N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
/>
在-10℃下在2h的时间段内，将叔丁醇钾(18.06g，160.92mmol)分批添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.56g，67.61mmol)和TosMIC(17.16g，87.90mmol)在DMF(189mL)和乙醇(7mL)中的混合物中。温度保持在-5℃以下。添加完成后，将混合物升温至0℃并在0℃再搅拌1h，然后在22℃再搅拌2.5h。将反应混合物用二乙醚和水稀释。将混合物搅拌1h。分离有机层并用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物蒸馏(110℃，3毫巴)，以获得呈油状物的标题化合物(5.43g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00-3.84(m，4H)，2.64(tt，1H)，1.95(dqt，4H)，1.83(ddd，2H)，1.61(ddd，2H)。
步骤-2.N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5[癸-8-亚基)甲亚胺
在火焰干燥的Schlenk管中，将二异丙胺(2.11mL，14.95mmol)溶解在干THF(6.64mL)中，并在-78℃下逐滴添加BuLi(9.34mL，14.95mmol，在己烷中1.6M)。在-78℃下搅拌10min后，通过特氟隆套管添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(步骤-1，2.50g，14.95mmol)在干THF(6.64mL)中的溶液并将溶液在-78℃下搅拌5min。经由特氟隆套管添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.45g，16.45mmol)在干THF(5.98mL)中的溶液，并将反应混合物升温至22℃并搅拌1.5h。在高真空(1·10-2mbar)下除去所有挥发物。将残余物溶解在戊烷(10.00mL)中并在特氟隆垫上过滤。将溶剂在减压下除去，并将残留物通过短程蒸馏(130℃，1·10-2mbar)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(3.02g)。由于这些产品对水分敏感，因此将化合物储存在氮气气氛下。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93-3.89(m，4H)，2.28-2.20(m，4H)，1.70-1.63(m，4H)，0.92(s，9H)，0.15-0.10(m，6H)。
步骤-3. 8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在0℃下在火焰干燥的螺旋盖小瓶中，将N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)甲亚胺(2.50g，7.99mmol，90％Wt)添加到V(O)salen(222.9mg，0.40mmol)2和1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1，2]碘氧杂戊环-3(1H)-酮(步骤-2，4.21g，7.99mmol，60％Wt)的混合物中。将反应混合物用DCM(2.00mL)稀释并从0℃至22℃搅拌24h。将挥发物在减压下除去，并将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，0％至25％)纯化。将残余物进一步通过硅胶柱色谱法(用DCM洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.02g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-3.90(m，4H)，2.20-2.11(m，2H)，2.09-1.81(m，6H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-75.67。
/>
步骤-4. 4-氧代-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲腈
在22℃下将TFA(412.7μL，5.36mmol)添加到8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(步骤-3，84.0mg，0.36mmol)在DCM(0.70mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌48h。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将各层分离，并将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(50.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(td，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.51(ddt，2H)，2.21-2.10(m，2H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-75.29。
步骤-5.N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将异丙醇钛(IV)(107.0μL，0.35mmol)添加到4-氧代-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲腈(步骤-4，48.0mg，0.25mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(36.5mg，0.30mmol)在THF(0.50mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌4h。将混合物用20mL NaHCO3(饱和水溶液)/NaCl(饱和水溶液)(1/1 v/v)淬灭。将所得混合物搅拌30min，然后通过硅藻土过滤并将固体用EtOAc稀释。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc，0％至30％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(29.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(d，1H)，2.81-2.55(m，3H)，2.47-2.36(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.25(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-75.47，-75.60。
步骤-6.N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下将LiAlH4(42.2μL，0.08mmol，在Et2O中2.0M)逐滴添加到N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-5，24.9mg，0.08mmol)在THF(563.0μL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌30min。将反应混合物用Et2O(10.00mL)稀释并在0℃下用水淬灭。添加无水硫酸钠并将所得混合物在22℃下搅拌15min。将固体经特氟隆垫过滤并将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(24.9mg)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-75.89，-75.97。
步骤-7. 4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲腈盐酸盐
将HCl(336.1μL，0.42mmol，在MeOH中1.25M)添加到N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-6，24.9mg，0.08mmol)在MeOH(168.0μL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌10min。在减压下除去挥发物并将残余物在Et2O中研磨。将固体滤出并用Et2O洗涤，以获得呈固体的标题化合物(16.5mg)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+＝229.1。
步骤-8.(1R，3s，5S)-N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
将HATU(31.2mg，0.08mmol)和4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-甲腈盐酸盐(步骤-7，16.5mg，0.07mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，27.1mg，0.07mmol)和DIPEA(25.0μL，0.14mmol)在DMF(240.0μL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌18h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(16.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13(s，1H)，5.38-4.55(m，2H)，3.88(s，3H)，3.70-3.55(m，1H)，2.85-2.71(m，1H)，2.21-1.58(m，14H)，1.49-1.32(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-70.10，-137.16，-137.99
实例439.(S)-N-((1s，4R)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛
/>
在-40℃下在剧烈搅拌下，将DIBAL-H(1.22mL，1.22mmol，在DCM中1M)逐滴添加到8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(来自实例438的合成步骤-4，261.0mg，1.11mmol)在DCM(5.50mL)中的溶液中。将反应混合物在-40℃下搅拌1h。通过在-40℃下添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭，并且然后升温至22℃。将反应混合物用Et2O稀释。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(234.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，3.96-3.92(m，4H)，2.29-2.13(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.54(td，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-72.59。
步骤-2.(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在0℃下将NaBH4(56.9mg，1.50mmol)添加到8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(步骤-1，358.0mg，1.50mmol)在MeOH(7.50mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭。在减压下除去MeOH。将残余物用水稀释并用Et2O萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至50％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(255.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97-3.94(m，4H)，3.79(s，2H)，1.95-1.59(m，9H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-74.81。
步骤-3.(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下将nBuLi(308.31μL，0.49mmol，1.60摩尔)逐滴添加到(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(步骤-2，79.0mg，0.33mmol)在THF(0.66mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10min。将甲苯磺酰氯(75.2mg，0.39mmol)在THF(0.50mL)中的溶液添加到反应混合物中。在0℃下搅拌15min后，将反应混合物升温至22℃并搅拌16h。通过添加水将反应混合物淬灭并用Et2O萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至50％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(87.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.75(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，4.10(s，2H)，3.96-3.91(m，4H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79-1.63(m，4H)，1.60-1.48(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-75.69。
步骤-4. 2-(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙腈
在120℃下将(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(步骤-3，120.0mg，0.30mmol)，碘化钠(13.7mg，0.09mmol)和NaCN(44.7mg，0.91mmol)的溶液在密封管中加热24h。将反应混合物用水稀释并将水溶液用Et2O萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至50％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(62.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00-3.90(m，4H)，2.67(s，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.90-1.74(m，4H)，1.67-1.57(m，2H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-77.06。
步骤-5. 2-(4-氧代-1-(三氟甲基)环己基)乙腈
将TFA(290.7μL，3.77mmol)添加到2-(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙腈(步骤-4，62.7mg，0.25mmol)在DCM(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌48h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至60％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(51.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(s，2H)，2.61-2.39(m，4H)，2.32-2.23(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-76.32。
步骤-6.N-(4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将乙醇钛(103.5μL，0.50mmol)添加到2-(4-氧代-1-(三氟甲基)环己基)乙腈(步骤-5，51.0mg，0.25mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(36.2mg，0.30mmol)在THF(0.50mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将混合物用20mL NaHCO3(饱和水溶液)/NaCl(饱和水溶液)(1/1 v/v)淬灭。将混合物搅拌30min，然后通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤固体。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(35.9mg)，并且将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.14-5.03(m，1H)，4.75(d，1H)，2.74(d，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.31-1.94(m，3H)，1.25(s，9H)。TLC-MS，(APCI)：309.1[M+H]+。
步骤-7.N-((1s，4s)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-((1r，4r)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下将LiAlH4(52.4μL，0.10mmol，在Et2O中2.0M)逐滴添加到N-(4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环亚己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-6，35.9mg，0.10mmol，90％Wt)在THF(698.0μL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。将反应混合物用Et2O稀释并用水在-78℃下淬灭。添加无水硫酸钠并将混合物在22℃下搅拌15min。固体经特氟隆垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，30％至100％)纯化，以获得N-((1s，4s)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-((1r，4r)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其为两部分。
获得呈固体的第一洗脱部分(16.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.25(tt，1H)，3.13(d，1H)，2.16-2.05(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.49-1.29(m，2H)，1.26-1.17(m，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-78.21。
获得呈固体的第二洗脱部分(8.9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.52-3.42(m，1H)，3.04(d，1H)，2.61(s，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.97-1.77(m，2H)，1.76-1.56(m，2H)，1.34-1.24(m，2H)，1.24-1.19(m，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-75.27。
步骤-8. 2-((1s，4s)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基)乙腈盐酸盐和2-((1r，4，)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己基)乙腈盐酸盐
将HCl(212.6μL，0.27mmol，在MeOH中1.25M)添加到N-(4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(来自步骤-7的第一洗脱异构体，16.5mg，0.05mmol)在MeOH(265.0μL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌15min。在减压下除去挥发物并将残余物在EtOAc和Et2O中研磨。滤出固体并用Et2O洗涤，以获得呈固体的异构体1(9.0mg)。
异构体1：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.18(tt，1H)，2.93(s，2H)，2.10-2.02(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.63-1.47(m，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-79.85。
将HCl(80.29μL，100.4μmol，在MeOH中1.25M)添加到N-(4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(来自步骤-7的第二洗脱异构体，8.9mg，20.07μmol)在MeOH(100.0μL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌10min。在减压下除去挥发物并将残余物在EtOAc和Et2O中研磨。滤出固体并用Et2O洗涤，以获得呈固体的异构体2(3.8mg)。
异构体2：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.28-3.19(m，1H)，2.82(s，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.81-1.64(m，4H).19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-72.88。
步骤-9.(S)-N-((1s，4R)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1r，4S)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(14.6mg，0.04mmol)和来自步骤-8的异构体1(8.2mg，0.03mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，12.7mg，0.03mmol)和DIPEA(13.2mg，0.10mmol)在DMF(0.20mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌18h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物的单一异构体(10.5mg)(实例439-A)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.37-7.17(m，1H)，7.10(s，1H)，4.58(s，1H)，3.93(s，3H)，3.81(s，1H)，2.83(s，2H)，2.47-2.29(m，1H)，2.13-2.00(m，2H)，2.00-1.52(m，8H)，1.40-0.61(m，8H)。TLC-MS，(APCI)：563.4[M+H]+。
将HATU(6.1mg，0.02mmol)和来自步骤-8的异构体2(3.6mg，0.01mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，5.5mg，0.01mmol)和DIPEA(5.7me，0.04mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌18h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的不同于实例439-A的标题化合物的单一异构体(2.0mg)(实例439-B)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20-8.06(m，1H)，7.40-7.16(m，2H)，7.10(s，1H)，4.58(s，1H)，4.02-3.81(m，3H)，3.64(s，1H)，2.91(s，2H)，2.80(d，1H)，2.38(s，1H)，1.97-1.64(m，7H)，1.45-0.64(m，10H)。TLC-MS，(APCI)：563.4[M+H]+。
实例440.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
在0℃下在氮气气氛下，将甲苯磺酰氯(412.0mg，2.16mmol)和三乙胺(548.0μL，3.93mmol)添加到4-(羟基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(419.0mg，1.96mmol)在无水DCM(3.45mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至40％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(626.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.74(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，4.32(t，1H)，4.19(s，2H)，3.18(s，2H)，2.45(s，3H)，1.81-1.74(m，2H)，1.45(s，9H)，1.45-1.41(m，2H)。
步骤-2. 4-(叠氮基甲基)-2-氮杂双环12.1.11己烷-2-甲酸叔丁酯
在氮气下将叠氮化钠(84.9mg，1.31mmol)添加到在密封管中的4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(步骤-1，300.0mg，0.82mmol)在无水DMF(0.81mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌18h。将混合物用水稀释。将水溶液用Et2O萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至40％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(195.5mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.36(t，1H)，3.53(s，2H)，3.25(s，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.51(dd，2H)，1.47(s，9H)。
步骤-3. 4-(叠氮基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐
在氮气下将HCl(1.45mL，5.79mmol，在1，4-二噁烷中4.0M)添加到4-(叠氮基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(步骤-2，137.9mg，0.58mmol)在1，4-二噁烷(1.15mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。在减压下除去挥发物，以获得呈固体的标题化合物(101.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.20(t，1H)，3.73(s，2H)，3.26(s，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)。
步骤-4. 4-(叠氮基甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷
在氮气下，将DIPEA(202.0μL，1.16mmol)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(194.7mg，0.87mmol)添加到在密封管中的4-(叠氮基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(步骤-3，101.1mg，0.58mmol)在1，4-二噁烷/DMF(98/3 v/v，1.40mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下加热16h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用水和EtOAc稀释。将有机层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH，0％至10％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(50.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.51(s，2H)，3.47-3.43(m，1H)，2.76(d，2H)，2.72(s，2H)，1.68-1.57(m，4H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-142.39。
步骤-5.(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲胺
将4-(叠氮基甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷(步骤-4，17.4mg，0.08mmol)和氢氧化钯碳(5.0mg，0.04mmol)在MeOH(0.20mL)中的溶液在氢气气氛(1atm)下在22℃下搅拌18h。将反应混合物在特氟隆垫上过滤并在减压下浓缩，以获得标题化合物(13.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.43-3.40(m，1H)，2.82(s，2H)，2.75(d，2H)，2.67(s，2H)，1.62-1.51(m，4H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-142.14。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(18.4mg，0.05mmol)和(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲胺(12.9mg，0.06mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，16.0mg，0.04mmol)和DIPEA(0.02mL，0.10mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌18h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(10.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.47(s，0.77H)，3.87(s，3H)，3.54-3.06(m，6.23H)，2.85-2.62(m，5H)，1.74(s，1H)，1.55-1.38(m，5H)，1.36(s，3H)，1.30(s，3H)，1.07-0.47(m，4H)。19F NMR(376MHz，DMSO)δ-69.48，-71.37，-138.48。
实例441.(1R，3s，5S)-N-(4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
步骤-1. 2-甲基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
将四乙氧基钛(2.82mL，13.45mmol)添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.50g，9.6mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.40g，11.53mmol)在THF(19.20mL)中的混合物中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将混合物用50mL NaHCO3(饱和水溶液)/NaCl(饱和水溶液)(1/1 v/v)淬灭。将混合物搅拌30min，并通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤固体。将混合物用EtOAc萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc，0％至40％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.10g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00-3.97(m，4H)，3.10(ddd，1H)，2.88(ddd，1H)，2.62(dd，2H)，2.54-2.47(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.91(dt，2H)，1.23(s，9H)。
步骤-2.2-甲基-N-(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-20℃下将TBAF(5.78mL，5.78mmol，在THF中1M)添加到2-甲基-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-1，1.00g，3.86mmol)在THF(38.50mL)中的溶液中。在剧烈搅拌下将三甲基(三氟甲基)硅烷(1.65g，11.57mmol)缓慢添加到反应混合物中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。通过添加NaHCO3(饱和水溶液)将混合物淬灭。在减压下除去THF并将残余物用水和EtOAc稀释。将水溶液进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，0％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(163.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98-3.91(m，4H)，3.30(s，1H)，2.14-1.96(m，5H)，1.81-1.63(m，3H)，1.25(s，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-80.42。
步骤-3. 2-甲基-N-(4-氧代-1-(三氟甲基)环己基)丙烷-2-亚磺酰胺
将TFA(381.2μL，4.95mmol)添加到2-甲基-N-(8-(三氟甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，163.0mg，0.50mmol)在DCM(2.50mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc，0％至100％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(123.3mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.57(s，1H)，2.92(td，1H)，2.64-2.37(m，4H)，2.30-2.16(m，3H)，1.29(s，9H)。
步骤-4.N-(4-(羟基亚氨基)-1-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
/>
将盐酸羟胺(33.0mg，0.48mmol)添加到乙酸钠(42.5mg，0.52mmol)和MeOH(2.10mL)的混合物中。将所得混合物在22℃下搅拌30min。然后将2-甲基-N-(4-氧代-1-(三氟甲基)环己基)丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-3，123.3mg，0.43mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至22℃并在减压下除去MeOH。将残余物用水和EtOAc稀释。将水溶液进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至100％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(93.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(s，1H)，3.25-3.14(m，1H)，2.63-1.72(m，7H)，1.19(d，9H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-80.78，-80.87。
步骤-5.(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将NaBH4(9.32mg，0.25mmol)添加到N-(4-(羟基亚氨基)-1-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-4，74.0mg，0.25mmol)和六水合氯化镍(II)(76.1mg，0.32mmol)在MeOH(4.90mL)中的溶液中。将所得混合物升温至0℃并在该温度下搅拌4h。然后添加Boc2o(80.7mg，0.37mmol)并将反应混合物在22℃下搅拌18h。在0℃下将反应混合物用盐水淬灭。在减压下除去挥发物。将残余物用水和EtOAc稀释。将水溶液进一步用EtOAc萃取。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/环己烷，0％至90％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(96.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.44-3.33(m，1H)，2.28-1.65(m，8H)，1.47-1.42(m，9H)，1.32-1.26(m，9H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-81.53，-81.94。
步骤-6.N-(4-氨基-1-(三氟甲基)环己基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下将TFA(41.86μL，0.54mmol)添加到(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-5，30.0mg，0.08mmol)在DCM(388.0μL)中的溶液中。将反应混合物升温至22℃并搅拌1.5h。在减压下除去挥发物。将残余物与环己烷共蒸发两次，以获得呈油状物的标题化合物(22.2mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.17-3.06(m，1H)，2.36-1.58(m，8H)，1.23-1.16(m，9H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-77.36，-82.14。
步骤-7.(1R，3s，5S)-N-(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
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将HATU(28.2mg，0.07mmol)和2-甲基-N-(4-((2，2，2-三氟乙酰基)-l4-氮烷基)-1-(三氟甲基)环己基)丙烷-2-亚磺酰胺(25.1mg，0.07mmol)添加到(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(中间体508，24.5mg，0.07mmol)和DIPEA(57.0μL，0.33mmol)在DMF(218.0μL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌18h。将混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(30.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(d，1H)，7.82(d，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，1H)，5.40(s，1H)，5.07-4.55(m，2H)，3.88(s，3H)，3.81-3.72(m，0.4H)，3.59-3.44(m，0.6H)，2.97-2.89(m，0.4H)，2.87-2.76(m，0.6H)，2.23-1.48(m，16H)，1.25-1.14(m，9H)。
步骤-8.(1R，3s，5S)-N-(4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
在-78℃下将HCl(209.5μL，0.25mmol，在MeOH中1.2M)添加到(1R，3s，5S)-N-(4-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(步骤-1，20.2mg，0.03mmol)在MeOH(314.0μL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌2.5h。将挥发物在减压下除去并将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％水(0.1％HCOOH)/MeOH))，以获得呈固体的标题化合物(9.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.98(s，1H)，8.28(d，1H)，7.73(t，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，1H)，4.95(s，1H)，4.68(d，1H)，3.87(s，3H)，3.81-3.71(m，0.3H)，3.48-3.38(m，0.7H)，2.98-2.87(m，0.3H)，2.84-2.72(m，0.7H)，2.18-1.16(m，18H)。19F NMR(376MHz，DMSO)δ-81.98，-82.66。TLC-MS(APCI)：539.3[M+H]+。
实例442.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸
将重铬酸吡啶鎓(3.53g，9.38mmol)添加到4-(羟基甲基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(400.0mg，1.88mmol)在DMF(10.00mL)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌18h。将反应用水(20.0mL)和EtOAc(20.0mL)稀释。将水层用固体NaCl饱和并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(510.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，4.16(t，1H)，3.34(s，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.40(s，9H)。
步骤-2.4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯
将DPPA(702.6mg，2.553mmol)添加到2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸(步骤-1，510.0mg，1.62mmol)在甲苯(7.69mL)中的混合物中。将反应混合物回流1h。将反应混合物冷却至22℃并逐滴添加苯甲醇(0.35mL，3.39mmol)并将所得混合物回流18h。将反应混合物冷却至22℃并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，0％至50％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(476.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.33(m，10H)，5.24(s，1H)，5.10(s，2H)，4.27(t，1H)，3.38(s，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.63-1.59(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤-3.(2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)氨基甲酸酯2，2，2-三氟乙酸苄酯
将TFA(1.10g，9.62mmol)添加到4-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(步骤-2，476.0mg，0.96mmol)在DCM(4.81mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌18h。将所得混合物在减压下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。TLC-MS(APCI)：233.2[M+H]+。
步骤-4.(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)氨基甲酸苄酯
将DIPEA(621.0mg，4.81mmol)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(258.7mg，1.15mmol)添加到(2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)氨基甲酸酯2，2，2-三氟乙酸苄酯(步骤-3，333.0mg，0.96mmol)在1，4-二噁烷(4.80mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，35％至55％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(155.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.20(s，1H)，5.09(s，2H)，3.04-2.61(m，4H)，2.04-1.80(m，4H)，1.47-1.33(m，6H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-140.98。TLC-MS(APCI)：307.2[M+H]+。
步骤-5. 2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-胺
将Pd/C(26.9mg，25.3μmol，10％Wt)添加到(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)氨基甲酸苄酯(步骤-5，155.0mg，0.51mmol)在MeOH(3.37mL)中的混合物中。将所得混合物在22℃下在H2气氛下搅拌18h。将所得反应混合物通过硅藻土过滤并用MeOH冲洗，并将滤液浓缩以获得呈油状物的标题化合物(74.0mg)。TLC-MS(APCI)：173.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(55.9mg，0.15mmol)和2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-胺(步骤-5，29.9mg，0.17mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，50.0mg，0.13mmol)和DIPEA(81.13mg，0.63mmol)在DMF(0.40mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc/水(1/1 v/v)稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(30.0mg)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.97(s，1H)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32(d，1H)，7.02(s，1H)，4.45(s，1H)，3.87(s，3H)，3.23(s，2H)，2.71(s，2H)，2.68-2.59(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.80-1.66(m，3H)，1.60-1.41(m，1H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.26-1.05(m，2H)，0.96(s，1H)，0.62(s，2H)。TLC-MS(APCI)：529.3[M+H]+。
实例443.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1，1-二甲酸二异丙酯
在0℃下将三甲基(三氟甲基)硅烷(593.0mg，4.17mmol)添加到3-氧代环丁烷-1，1-二甲酸二异丙酯(1.00g，4.13mmol)和CsF(在150℃下新鲜干燥2h，251.0mg，1.65mmol)在干THF(24.30mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌18h。添加NH4Cl饱和水溶液(12.00mL)并将所得混合物搅拌15min，并添加TBAF(12.00mL，在THF中1M)。将所得混合物搅拌1h，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以获得标题化合物(1.26g)，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16-5.04(m，2H)，3.09-3.01(m，2H)，2.68-2.54(m，2H)，1.29-1.21(m，12H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-84.68。
步骤-2.(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1，1-二基)二甲醇
在0℃下将LiAlH4(1.45mL，2.89mmol，2M)逐滴添加到3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1，1-二甲酸二异丙酯(步骤-1，527.0mg，1.31mmol)在THF(13.1mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将反应混合物用Et2O稀释并通过顺序添加水(0.14mL)、NaOH(15％水溶液，0.14mL)、和水(0.42mL)淬灭。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解在DCM中并将所得固体过滤，以获得呈固体的标题化合物(79.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.22(s，1H)，4.69-4.59(m，1H)，4.59-4.49(m，1H)，3.51(s，2H)，3.30(s，2H)，2.09(d，2H)，1.72(d，2H)。
步骤-3.(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1，1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)
在0℃下将甲苯磺酰氯(0.12g，0.65mmol)添加到(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1，1-二基)二甲醇(步骤-2，59.0mg，0.29mmol)在吡啶(0.16mL)和DCM(0.43mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩，用DCM稀释，并冷却至0℃。添加HCl(2M水溶液)并将水层用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，10％至40％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(98.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.71(m，4H)，7.40-7.33(m，4H)，4.15(s，2H)，3.93(s，2H)，2.47(s，3H)，2.47(s，3H)，2.28(d，2H)，1.92(d，2H)。
步骤-4.(1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下将NaH(6.0mg，0.15mmol，60％Wt)分批添加到(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1，1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(步骤-3，51.0mg，0.10mmol)在THF(10.00mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h并且然后回流5h。将反应混合物冷却至22℃并通过顺序添加水和盐水淬灭。将水层用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，0％至20％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(24.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.76(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，4.30(s，2H)，3.78(s，2H)，2.47(s，3H)，2.00(dd，2H)，1.80(dd，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-77.51。
步骤-5. 4-(叠氮基甲基)-1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷
将NaN3(6.8mg，0.10mmol)添加到(1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(步骤-4，22.0mg，0.07mmol)在DMF(0.07mL)中的溶液中。将所得混合物加热至40℃并搅拌18h。将反应混合物冷却至22℃并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(7.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(s，2H)，3.66(s，2H)，2.04(dd，2H)，1.86(dd，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-77.53。
步骤-6.氯((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-l5-氮烷
将三苯基膦(10.6mg，0.04mmol)添加到4-(叠氮基甲基)-1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷(步骤-5，7.0mg，0.03mmol)在EtOAc(0.23mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将HCl(0.04mL，0.17mmol，4.0M)和一滴水添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌7h并在减压下浓缩并在Et2O中研磨，以获得标题化合物(10.0mg)，并且将其不经进一步纯化而用于下一步骤。TLC-MS(APCI)：182.1[M+H]+。
步骤-7.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(11.5mg，0.03mmol)和氯((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-l5-氮烷(步骤-6，7.6mg，0.03mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，10.0mg，0.03mmol)和DIPEA(16.0mg，0.13mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌18h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，并且然后通过反相柱色谱法再次纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(3.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.66-0.81(m，2H)，1.23-1.34(m，4H)，1.61(t，1H)，1.73(dd，2H)，1.86(s，1H)，1.90-1.98(m，2H)，2.02(s，1H)，2.31-2.60(m，1H)，2.77-2.90(m，1H)，3.55(s，2H)，3.73(s，2H)，3.94(s，3H)，7.11(s，1H)，7.29(d，1H)，7.53-7.68(m，1H)，8.13(d，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-144.71，-79.14。TLC-MS(APCI)：538.2[M+H]+。
实例444. 5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
步骤-1. 5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲腈
在-10℃下将叔丁醇钾(34.6mg，0.31mmol)添加到5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-8-酮(30.0mg，0.13mmol)和甲苯磺酰基甲基异腈(32.9mg，0.17mmol)在DMF(0.36mL)和EtOH(0.01mL)中的混合物中。将所得混合物升温至0℃并在0℃下搅拌1h，随后在22℃下搅拌2.5h。将反应混合物用Et2O和水稀释。将所得混合物剧烈搅拌1h。将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的EtOAc，0至50％)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(14.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，4.83(d，1H)，4.77(d，1H)，4.54(d，1H)，4.43(d，1H)，4.04(d，1H)，3.75(d，1H)，2.78-2.63(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.25-2.14(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)。
步骤-2. 5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸
将NaOH(0.62mL，1.20mmol，2.0M)添加到在密封小瓶中的5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲腈(步骤-1，30.0mg，0.12mmol)在EtOH(0.62mL)中的溶液中。将反应混合物在78℃下加热18h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物溶解在水中并用DCM洗涤。用KHSO4(2.0M水溶液)将水层酸化至pH约为6，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM，0至10％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(16.0mg)。TLC-MS(APCI)：262.0[M+H]+。
步骤-3. 5-苄基-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
将HATU(75.0mg，0.20mmol)和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(43.0mg，0.23mmol)添加到5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸(步骤-2，47.0mg，0.18mmol)和DIPEA(58.0mg，0.45mmol)在DMF(1.80mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，0至20％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(66.0mg)。TLC-MS(APCI)：426.9[M+H]+。
步骤-4.N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
在H2气氛下，将Pd/C(9.8mg，9.19μmol，10％Wt)添加到5-苄基-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺(步骤-3，56.0mg，0.13mmol)在MeOH(1.31mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将所得混合物经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM，0％至20％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(34.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.66-4.56(m，2H)，4.53-4.37(m，2H)，4.00-3.88(m，1H)，3.06(dt，1H)，2.70(td，1H)，2.47(tt，1H)，2.31-2.20(m，1H)，1.98-1.81(m，4H)，1.81-1.57(m，7H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-85.21。
步骤-5. 5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
将HOBt(18.4mg，0.12mmol)，EDCI(23.1mg，0.12mmol)，和N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺(27.0mg，0.08mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(步骤-4，20.9mg，0.09mmol)和DIPEA(51.9mg，0.40mmol)在DMF(0.24mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将所得反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，并且通过第二次反相柱色谱法进一步纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))。然后将所得残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM，0至20％)和制备型TLC(MeOH/DCM，10％)纯化，以获得呈固体的标题化合物(2.5mg)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，5.39-5.30(m，1H)，4.98(s，1H)，4.74(d，1H)，4.56(d，1H)，4.46(s，1H)，3.93(s，3H)，3.13-2.98(m，1H)，2.82(s，1H)，2.41-2.13(m，3H)，2.07-2.01(m，1H)，1.95-1.81(m，3H)，1.76-1.49(m，7H)。19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-85.24，-144.28。TLC-MS(APCI)：556.3[M+H]+。
实例445.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(7S)-N-[5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(406.0mg，1.07mmol)和5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(150.0mg，0.89mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，333.1mg，0.89mmol)和DIPEA(345.0mg，2.67mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(460.0mg)。LCMS(ESI)：525.2[M+H]+。
步骤-2.(7S)-N-[5-(1-乙氧基乙烯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(402.5mg，1.11mmol)和Pd(PPh3)4(99.1mg，0.09mmol)添加到(7S)-N-[5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-1，450.0mg，0.86mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌3h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(480.0mg)。LCMS(ESI)：561.2[M+H]+。
步骤-3.(7S)-N-[5-乙酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将HCl(2.00mL)添加到(7S)-N-[5-(1-乙氧基乙烯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，480.0mg，0.86mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(170.0mg)。LCMS(ESI)：533.2[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将NaBH4(10.7mg，0.28mmol)添加到(7S)-N-[5-乙酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-3，150.0mg，0.28mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(42.0mg)(实例445)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(d，1H)，8.54(s，1H)，8.13(d，1H)，7.43-7.06(m，3H)，4.99-4.87(m，1H)，4.79-4.60(m，1H)，3.95(s，3H)，3.26-3.06(m，1H)，2.61-2.39(m，1H)，2.26-1.76(m，2H)，1.66-1.40(m，4H)，1.36-1.23(m，2H)，1.20-1.01(m，1H)，0.94-0.60(m，3H)。LCMS(ESD：535.15[M+H]+。
使用手性制备型SFC分离该两种非对映异构体的混合物(40.0mg)。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相A：CO2；流动相B：IPA(0.5％2M NH3-MeOH)
流速：50mL/min
梯度：等度，35％B
检测：220nm
注射体积：2mL
实例445-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.42min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(d，1H)，8.54(s，1H)，8.14(d，1H)，7.29(s，1H)，7.13(d，2H)，5.05-4.89(m，1H)，4.78-4.13(m，1H)，3.95(s，3H)，3.26-3.05(m，1H)，2.75-2.36(m，1H)，2.25-1.72(m，2H)，1.63-1.42(m，3H)，1.40-1.23(m，2H)，1.22-0.96(m，1H)，0.95-0.71(m，3H)。LCMS(ESI)：535.20[M+H]+。
实例445-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.70min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(d，1H)，8.54(s，1H)，8.23-8.08(m，1H)，7.34-7.20(m，1H)，7.19-7.05(m，2H)，5.05-4.90(m，1H)，4.80-4.10(m，1H)，3.95(s，3H)，3.24-3.08(m，1H)，2.82-2.40(m，1H)，2.26-1.76(m，2H)，1.65-1.43(m，3H)，1.38-1.23(m，2H)，1.18-1.01(m，1H)，0.98-0.64(m，3H)。LCMS(ESI)：535.15[M+H]+。
实例446.(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶甲腈
在0℃下将NaH(153.6mg，3.84mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到氧杂环丁烷-3-醇(500.0mg，3.21mmol)在DMF(50.00mL中)的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下将3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(500.0mg，3.21mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：211.0[M+H]+。
步骤-2. 3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-甲腈
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(3.56mL，3.56mmol)添加到3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-甲腈(步骤-1，250.0mg，1.19mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌10min。在-78℃下在氮气气氛下，将反应混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：215.0[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(72.0mg，0.53mmol)，EDCI(102.0mg，0.53mmol)，和3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-甲腈(步骤-2，57.0mg，0.27mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(172.0mg，1.34mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Xselect CSHC18 OBD柱，30x 150mm 5μm，流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：35％B至45％B，8min内，45％B；波长：220nm；RT1(min)：4.58)，以获得呈固体的标题化合物(12.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16-8.03(m，2H)，7.40-7.21(m，2H)，7.10(d，1H)，5.50-5.29(m，1H)，5.12-4.96(m，2H)，4.75-4.63(m，2H)，4.62-4.43(m，3H)，3.94(s，3H)，3.06-2.81(m，1H)，2.65-2.25(m，1H)，2.13-1.63(m，2H)，1.48-1.17(m，2H)，1.13-0.60(m，4H)。LCMS(ESI)：571.10[M+H]+。
实例447.(7S)-N-((5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 4-(2-氰基嘧啶-5-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将DIPEA(756.0mg，5.85mmol)和2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(501.0mg，2.34mmol)添加到5-氟嘧啶-2-甲腈(240.0mg，1.95mmol)在MeCN(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：318[M+H]+。
步骤-2. 4-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将LiAlH4(4.30mL，4.35mmol)添加到4-(2-氰基嘧啶-5-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，460.0mg，1.45mmol)在THF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。LCMS(ESI)：322[M+H]+。
步骤-3. 4-(2-(((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)嘧啶-5-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将EDCI(116.0mg，0.61mmol)和HOBt(82.0mg，0.61mmol)，和4-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-2，130.0mg，0.40mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，151.0mg，0.40mmol)和DIPEA(261.0mg，2.02mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：678[M+H]+。
步骤-4.(7S)-N-((5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到4-[2-([[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基]甲基)嘧啶-5-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-3，120.0mg，0.177mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(70.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.43(s，2H)，8.28(d，2H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.37-4.31(m，3H)，3.88(s，3H)，3.74-3.67(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.84-2.73(m，2H)，2.71-2.66(m，1H)，2.36-2.18(m，3H)，1.81-1.77(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.27-1.22(m，1H)，1.10-1.04(m，6H)，0.94-0.89(m，2H)，0.69-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：578.30[M+H]+。
实例448.(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-氨基环丙烷-1-甲腈盐酸盐作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.26-13.59(m，1H)，8.92-8.54(m，1H)，8.27(s，1H)，7.33(s，1H)，7.14-6.58(m，1H)，4.72-4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，2.94-2.57(m，1H)，2.36-1.99(m，2H)，1.93-1.55(m，1H)，1.54-1.38(m，3H)，1.38-1.18(m，1H)，1.17-1.03(m，2H)，1.03-0.80(m，2H)，0.79-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：439.20[M+H]+。
实例450.(S)-N-((S)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N，N-二苄基-1-[1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺
在25℃下将Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲基吡啶)(157.0mg，0.19mmol，CAS#：1612891-29-8)，4-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(260.2mg，1.31mmol)和Cs2CO3(61.2mg，3.75mmol)添加到N，N-二苄基吡咯烷-3-胺(500.0mg，1.88mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(227.0mg)。LCMS(ESI)：384.2[M+H]+。
步骤-2. 1-[1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺
将BF3HF-Et2O(943.0mg，5.86mmol)和Pd/C(134.6mg)添加到N，N-二苄基-1-[1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺(步骤-1，449.0mg，1.17mmol)在THF(6.00mL)和MeOH(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌7天。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：204.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((S)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(148.0mg，1.10mmol)，EDCI(210.0mg，1.10mmol)，和1-[1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺(步骤-2，90.0mg，0.44mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，206.0mg，0.55mmol)和DIPEA(285.0mg，2.22mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得(S)-N-((S)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(150.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例450)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.13(d，1H)，8.02(d，1H)，7.28(d，1H)，7.10(d，1H)，6.17(d，1H)，4.63-4.56(m，2H)，4.17-3.75(m，6H)，3.64-3.60(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.47-2.34(m，2H)，2.21-2.12(m，1H)，1.89-1.85(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)，0.76-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：560.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持9.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例450-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(20.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.25min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19-8.09(m，2H)，7.99(d，1H)，7.26(d，1H)，7.09(d，1H)，6.10(d，1H)，4.59-4.55(m，2H)，3.96-3.91(m，4H)，3.83-3.79(m，2H)，3.60-3.55(m，1H)，2.86-2.81(m，1H)，2.61-2.28(m，2H)，2.19-2.09(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.33-1.29(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)，0.75-0.66(m，2H)。LCMS(ESI)：560.45[M+H]+。
实例450-B.
获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(24.6mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.97min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18-8.09(m，2H)，7.99(d，1H)，7.26(d，1H)，7.09(d，1H)，6.10(d，1H)，4.62-4.53(m，2H)，4.08-3.67(m，6H)，3.59-3.55(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.54-2.31(m，2H)，2.18-2.09(m，1H)，2.00-1.63(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，1.16-0.80(m，2H)，0.73-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：560.40[M+H]+。
实例451.(S)-N-((3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 1-(3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲胺
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(11.72mL，11.72mmol)添加到3-氯-6-甲基吡嗪-2-甲腈(300.0mg，1.95mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌15min。在-78℃下在氮气气氛下，通过添加MeOH将反应混合物淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(70.0mg)。LCMS(ESI)：158.04[M+H]+。
步骤-2.(S)-N-((3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(68.6mg，0.36mmol)，EDCI(48.3mg，0.36mmol)，和1-(3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲胺(步骤-1，40.0mg，0.25mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，66.5mg，0.18mmol)和DIPEA(46.3mg，0.36mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至30B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(22.0mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.24-8.20(m，1H)，8.16-8.11(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，4.62-4.57(m，3H)，3.95(s，3H)，3.08-2.88(m，1H)，2.54(s，3H)，2.49-2.39(m，1H)，2.08-1.67(m，2H)，1.60-0.95(m，3H)，0.94-0.55(m，3H)。LCMS(ESI)：514.25[M+H]+。
实例452.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N，N-二苄基-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺
将DIPEA(582.2mg，4.51mmol)添加到N，N-二-苄基吡咯烷-3-胺(400.0mg，1.50mmol)和5-氯-3-甲基吡嗪(193.0mg，1.50mmol)在DMSO(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在100℃下搅拌5h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(13/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(280.0mg)。LCMS(ESI)：359.2[M+H]+。
步骤-2. 1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺
将Pd/C(240.0mg)和HCl(6M)(137.6mg，2.01mmol)添加到N，N-二苄基-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(步骤-1，240.0mg，0.67mmol)在MeOH(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌2天。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(110.0mg)。LCMS(ESI)：179.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(166.8mg，1.23mmol)，EDCI(236.6mg，1.23mmol)，和1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(步骤-2，110.0mg，0.62mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，231.0mg，0.62mmol)和DIPEA(797.6mg，6.17mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(5/1 v/v)洗脱)纯化，并进一步通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至30B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(140.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例452)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，7.28(s，1H)，7.10(s，1H)，6.58(s，1H)，4.66-4.49(m，2H)，3.95(s，3H)，3.75-3.66(m，1H)，3.60-3.51(m，2H)，3.31-3.26(m，1H)，2.82(s，1H)，2.50(s，3H)，2.46-2.27(m，2H)，2.13-2.02(m，1H)，1.87-1.83(m，2H)，1.42-0.83(m，3H)，0.79-0.56(m，3H)。LCMS(ESI)：535.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(130.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持45min
流速：14mL/min
检测：220/254nm
实例452-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(35.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为34.30min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(d，1H)，8.13(d，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，6.59(t，1H)，4.58-4.50(m，2H)，3.95(s，3H)，3.76-3.67(m，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.82(s，1H)，2.53-2.48(m，3H)，2.45-2.27(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.33-1.29(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：535.45[M+H]+。
实例452-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(35.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为43.64min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(q，1H)，8.13(d，1H)，7.28(s，1H)，7.10(s，1H)，6.61-6.54(m，1H)，4.57-4.49(m，2H)，3.94(s，3H)，3.73-3.68(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.31-3.23(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.51(s，3H)，2.44-2.27(m，2H)，2.13-2.04(m，1H)，1.89-1.67(m，2H)，1.44-1.17(m，2H)，1.03-0.99(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：535.45[M+H]+。
实例453.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(1.18g，5.37mmol)和TEA(0.71g，6.98mmol)添加到3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)在THF(15.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(780.0mg)。LCMS(ESI)：317.1[M+H]+。
步骤-2. 2-(吡咯烷-3-基)异吲哚-1，3-二酮
将TFA(6.00mL)添加到3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，700.0mg，2.21mmol)在DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(9/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(450.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：217.1.
步骤-3. 2-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]异吲哚-1，3-二酮
将Cs2CO3(1.78g，5.46mmol)，Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲基吡啶)(297.0mg，0.27mmol，CAS#：1612891-29-8)，和5-溴-2-甲基嘧啶(472.1mg，2.73mmol)添加到2-(吡咯烷-3-基)异吲哚-1，3-二酮(步骤-2，590.0mg，2.73mmol)在1，4-二噁烷(15.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(260.0mg)。LCMS(ESI)：[M+H]+：309.1.
步骤-4. 1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺
将肼(249.4mg，7.78mmol)添加到2-[1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]异吲哚-1，3-二酮(步骤-3，240.0mg，0.78mmol)在乙醇(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(12/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(123.0mg)。LCMS(ESI)：179.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(127.0mg，0.94mmol)，EDCI(179.0mg，0.94mmol)，和1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-胺(步骤-4，110.0mg，0.61mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，176.0mg，0.47mmol)和DIPEA(303.0mg，2.34mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18；流动相，在水中的NH4HCO3和MeCN，30％至50％梯度，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(180.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例453)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21-7.97(m，3H)，7.38-6.99(m，2H)，4.71-4.40(m，2H)，3.94(s，3H)，3.69-3.57(m，1H)，3.56-3.44(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.26-3.11(m，2H)，2.92-2.73(m，1H)，2.64-2.52(m，3H)，2.52-2.40(m，1H)，2.39-2.22(m，1H)，2.14-1.97(m，1H)，1.96-1.59(m，2H)，1.45-1.16(m，1H)，1.16-0.81(m，2H)，0.82-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：535.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(150.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持23min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例453-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(55.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.48min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25-7.93(m，3H)，7.41-7.28(m，1H)，7.27-6.97(m，1H)，4.75-4.31(m，2H)，3.95(s，3H)，3.67-3.56(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.28-3.12(m，1H)，2.96-2.72(m，1H)，2.55(s，3H)，2.47-2.22(m，2H)，2.13-1.95(m，1H)，1.93-1.59(m，2H)，1.52-1.18(m，2H)，1.18-0.83(m，2H)，0.82-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：535.40[M+H]+。
实例453-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(60.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为20.18min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52-7.84(m，3H)，7.48-6.92(m，2H)，4.76-4.42(m，2H)，3.95(s，3H)，3.68-3.57(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.94-2.70(m，1H)，2.56(s，3H)，2.49-2.24(m，2H)，2.15-1.98(m，1H)，1.97-1.59(m，2H)，1.47-1.17(m，2H)，1.15-0.81(m，2H)，0.81-0.54(m，2H)。LCMS(ESI)：535.40[M+H]+。
实例454.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-{[3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}氧杂环丁烷-3-醇
将TEA(177.0mg，1.75mmol)和1，5-二氧杂螺[2.3]己烷(150.0mg，1.75mmol)添加到N，N-二苄基吡咯烷-3-胺(310.0mg，1.16mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(340.0mg)。LCMS(ESI)：353.0[M+H]+。
步骤-2. 3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇
将Pd/C(120.0mg)添加到3-{[3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}氧杂环丁烷-3-醇(步骤-1，320.0mg，0.91mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：173[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(129.0mg，0.96mmol)，EDCI(184.0mg，0.96mmol)，和3-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇(步骤-2，110.0mg，0.64mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，239.0mg，0.64mmol)和DIPEA(413.0mg，3.20mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(110.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例454)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，8.27(d，1H)，7.95(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，5.40(s，1H)，4.42-4.32(m，4H)，4.16-4.07(m，1H)，3.88(s，3H)，3.39-3.27(m，4H)，2.79-2.61(m，4H)，2.40-2.33(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，2.10-1.97(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.54-1.42(m，2H)，1.20-1.16(m，1H)，0.93-0.88(m，2H)，0.67-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：529.45[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持25min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例454-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(38.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为18.42min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(d，1H)，7.33(d，1H)，7.03(s，1H)，5.40(s，1H)，4.68-4.30(m，5H)，4.15-4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，2.82-2.63(m，6H)，2.41-2.31(m，1H)，2.27-2.11(m，1H)，2.10-1.97(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)，1.57-1.45(m，2H)，1.30-1.09(m，2H)，0.99-0.94(m，2H)，0.65-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：529.45[M+H]+。
实例454-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(39.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为21.78min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.27(d，1H)，7.96(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，5.41(s，1H)，4.42-4.33(m，5H)，4.17-4.07(m，1H)，3.88(s，3H)，2.80-2.60(m，6H)，2.41-2.33(m，1H)，2.20-2.16(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.58-1.42(m，2H)，1.21-1.16(m，1H)，0.95-0.91(m，2H)，0.67-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：529.45[M+H]+。
实例455.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-甲氧基嘧啶-2-甲腈
将甲醇钠(2.19g，40.62mmol)添加到5-氟嘧啶-2-甲腈(1.00g，8.12mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(570.0mg)。LCMS(ESI)：136.0[M+H]+。
步骤-2. 1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺
在0℃下在氮气气氛下，将LiAlH4(2.96mL，1.04mmol)添加到5-甲氧基嘧啶-2-甲腈(步骤-1，200.0mg，1.48mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30min。在0℃下将反应混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：140.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(110.2mg，0.57mmol)，HOBt(77.7mg，0.57mmol)，和1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺(步骤-2，40.0mg，0.29mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，107.6mg，0.29mmol)和DIPEA(185.8mg，1.44mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，并进一步通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30mm x 150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：25％B至35％B，8min内，35％B；波长：254nm；RT1(min)：7.9)，以获得标题化合物(2.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，2H)，8.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.57-4.52(m，3H)，3.98-3.92(m，6H)，2.97-2.92(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.54-1.27(m，1H)，1.26-0.85(m，2H)，0.84-0.58(m，3H)。LCMS(ESI)：496.40[M+H]+。
实例456.(S)-N-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(145.8mg，0.67mmol)和DIPEA(115.1mg，0.89mmol)添加到1-(5-溴嘧啶-2-基)甲胺盐酸盐(100.0mg，0.45mmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：288.0[M+H]+。
步骤-2.N-[(5-氰基嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将Zn(CN)2(81.5mg，0.69mmol)，dppf(38.3mg，0.07mmol)和Pd(dba)2(39.9mg，0.07mmol)添加到N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，200.0mg，0.69mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：235.1[M+H]+。
步骤-3. 2-(氨基甲基)嘧啶-5-甲腈
将TFA(1.00mL)添加到N-[(5-氰基嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，100.0mg，0.43mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(55.0mg)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：135.0[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(75.6mg，0.56mmol)，EDCI(107.2mg，0.56mmol)，和2-(氨基甲基)嘧啶-5-甲腈(步骤-3，50.0mg，0.37mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，139.5mg，0.37mmol)和DIPEA(240.9mg，1.87mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(55.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，9.25(s，2H)，8.54(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.79-4.17(m，3H)，3.88(s，3H)，3.29-3.10(m，1H)，2.90-2.73(m，1H)，2.37-2.02(m，1H)，1.97-1.69(m，1H)，1.66-1.43(m，1H)，1.42-1.20(m，1H)，1.20-0.79(m，2H)，0.77-0.46(m，2H)。LCMS(ESI)：491.35[M+H]+。
实例457.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲胺盐酸盐作为起始材料。将残余物通过反相快速色谱法纯化(使用以下条件：相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至40B，20min内；检测器，UV 254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(75.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，9.22(d，2H)，8.60-8.52(m，1H)，8.27(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.59-4.53(m，2H)，4.47(s，1H)，3.88(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，1.85-1.81(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.32-1.27(m，1H)，1.14-0.75(m，2H)，0.68-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：534.15[M+H]+。
实例458.(S)-N-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 1，3-二乙基2-(3，5-二氯吡啶-2-基)丙二酸酯
将丙二酸二乙酯(1.85g，11.57mmol)和Cs2CO3(3.77g，11.57mmol)添加到3，5-二氯-2-氟吡啶(960.0mg，5.78mmol)在DMSO(10.00mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在110℃下搅拌3h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.50g)。LCMS(ESD：306.0[M+H]+。
步骤-2. 2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙酸乙酯
将氯化锂(519.3mg，12.25mmol)和H2O(88.3mg，4.90mmol)添加到1，3-二乙基2-(3，5-二氯吡啶-2-基)丙二酸酯(步骤-1，1.50g，4.90mmol)在DMSO(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在120℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(887.0mg)。LCMS(ESI)：234.0[M+H]+。
步骤-3. 1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将二苯基(乙烯基)锍三氟甲磺酸酯(1.31g，2.18mmol)添加到2-(3，5-二氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(步骤-2，425.0mg，1.82mmol)在DMSO(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2min。然后在0℃下在氮气气氛下，将DBU(829.2mg，5.45mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(380.0mg)。LCMS(ESI)：260.0[M+H]+。
步骤-4. 1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
将氢氧化锂(123.2mg，2.93mmol)添加到1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(步骤-3，380.0mg，1.47mmol)在H2O(1.50mL)/MeOH(1.50mL)/THF(1.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌3h。将所得溶液在减压下浓缩，然后用HCl(1M)酸化至pH3。将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：232.0[M+H]+。
步骤-5. 1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
将HATU(589.9mg，1.55mmol)和NH4Cl(76.1mg，1.42mmol)添加到1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸(步骤-4，300.0mg，1.29mmol)和DIPEA(501.2mg，3.88mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(290.0mg)。LCMS(ESI)：231.0[M+H]+。
步骤-6.(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸甲酯
将KOH(92.3mg，1.64mmol)和PhI(OAc)2(492.1mg，1.23mmol)添加到1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(步骤-5，190.0mg，0.82mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，20/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。LCMS(ESI)：261.0[M+H]+。
步骤-7. 1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙-1-胺
将NaOH(180.0mg，4.50mmol)添加到(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸甲酯(步骤-6，150.0mg，0.57mmol)在EtOH(3.00mL)和H2O(1.50mL)中的搅拌溶液中。使用微波将反应混合物加热至120℃持续30min。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI]：203.0[M+H]+。
步骤-8.(S)-N-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙-1-胺(步骤-7，70.0mg，0.35mmol)和HATU(157.3mg，0.41mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，129.1mg，0.35mmol)和DIPEA(133.7mg，1.04mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54-8.40(m，1H)，8.34-8.19(m，1H)，8.15-8.02(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.04-6.93(m，1H)，4.72-4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，2.95-2.60(m，2H)，2.37-1.99(m，1H)，1.81-1.59(m，1H)，1.57-1.28(m，3H)，1.27-1.12(m，1H)，1.11-0.96(m，2H)，0.96-0.74(m，2H)，0.73-0.34(m，2H)。LCMS(ESI)：559.05[M+H]+。
实例459.(S)-N-((S)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-[3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2，2-二氟-3-氧代丙酸乙酯
在25℃下将2，2-二氟丙二酸1，3-二乙酯(883.6mg，4.50mmol)和AlMe3(6.77mL，6.77mmol)添加到N，N-二苄基吡咯烷-3-胺(600.0mg，2.25mmol)在甲苯(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，30/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(600.9mg)，LCMS(ESI)：417.2[M+H]+。
步骤-2. 3-[3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2，2-二氟丙-1-醇
将Zn(OAc)2(44.1mg，0.24mmol)和甲基二甲氧基硅烷(763.6mg，7.21mmol)添加到3-[3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2，2-二氟-3-氧代丙酸乙酯(步骤-1，500.0mg，1.20mmol)在THF(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在65℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，30/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：361.2[M+H]+。
步骤-3. 3-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2，2-二氟丙-1-醇
将Pd/C(125.0mg)添加到3-[3-(二苄基氨基)吡咯烷-1-基]-2，2-二氟丙-1-醇(步骤-2，250.0mg，0.69mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下在氢气气氛下搅拌4h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：181.1[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((S)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(74.2mg，0.55mmol)，EDCI(105.2mg，0.55mmol)，和3-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2，2-二氟丙-1-醇(步骤-3，98.9mg，0.55mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，137.0mg，0.37mmol)和DIPEA(236.5mg，1.83mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得(S)-N-((S)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(150.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例459)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30-8.01(m，1H)，7.53-7.23(m，1H)，7.23-7.03(m，1H)，4.75-4.42(m，1H)，4.41-4.20(m，1H)，3.95(s，3H)，3.84-3.61(m，2H)，3.02-2.85(m，3H)，2.85-2.71(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.51-2.31(m，1H)，2.30-2.14(m，1H)，2.00-1.49(m，3H)，1.43-1.16(m，3H)，1.16-0.96(m，2H)，0.95-0.84(m，1H)，0.83-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：537.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(150.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)：IPA＝70：30，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例459-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(40.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为12.11min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(d，1H)，8.39-8.14(m，1H)，8.05-7.85(m，1H)，7.46-7.23(m，1H)，7.04(s，1H)，5.52-5.22(m，1H)，4.70-4.22(m，1H)，4.20-4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75-3.53(m，2H)，3.24-2.94(m，1H)，2.92-2.60(m，6H)，2.45-2.26(m，1H)，2.25-1.93(m，2H)，1.89-1.64(m，1H)，1.62-1.38(m，2H)，1.38-1.14(m，1H)，1.12-0.73(m，2H)，0.72-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：537.20[M+H]+。
实例459-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(50.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.81min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.96(d，1H)，8.41-8.14(m，1H)，8.07-7.77(m，1H)，7.43-7.23(m，1H)，7.03(s，1H)，5.59-5.15(m，1H)，4.65-4.22(m，1H)，4.20-4.02(m，1H)，3.88(s，3H)，3.77-3.51(m，2H)，3.25-2.95(m，1H)，2.92-2.61(m，6H)，2.47-2.31(m，1H)，2.29-1.98(m，2H)，1.85-1.64(m，1H)，1.63-1.38(m，2H)，1.37-0.79(m，3H)，0.77-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：537.20[M+H]+。
实例460.(S)-N-((1R，4S)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，4R)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(2R，6S)-4-[4-(二苄基氨基)环己基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(二苄基氨基)环己烷-1-酮(1.00g，3.41mmol)和NaBH3CN(642.5mg，10.23mmol)添加到(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(730.4mg.3.41mmol)在AcOH(0.06mL)和MeOH(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(7/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(800.0mg)。LCMS(ESI)：492.3[M+H]+。
步骤-2.(2S，6R)-4-(4-氨基环己基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将Pd/C(80.0mg)添加到(2R，6S)-4-[4-(二苄基氨基)环己基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，400.0mg，0.81mmol)在MeOH(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩以获得标题化合物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：312.3[M+H]+。
步骤-3.(2S，6R)-4-(4-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)环己基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将HOBt(130.2mg，0.96mmol)，EDCI(184.6mg，0.96mmol)，和(2R，6S)-4-(4-氨基环己基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-2，150.0mg，0.48mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，180.3mg，0.48mmol)和DIPEA(311.2mg，2.41mmol)在DMF(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：668.3[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((1R，4S)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，4R)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7.甲酰胺
在0℃下将三氟乙醛(2.00mL)添加到(2S，6R)-4-(4-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)环己基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-3，250.0mg，0.37mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(4/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((1R，4S)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，4R)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：568.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(160.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持6.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例460-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(2.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为3.67min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.61-4.56(m，1H)，3.95(s，3H)，3.93-3.88(m，1H)，2.96-2.83(m，6H)，2.66-2.25(m，3H)，2.12-1.46(m，12H)，1.48-1.21(m，1H)，1.20-1.04(m，6H)，0.94-0.89(m，1H)，0.84-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：568.35[M+H]+。
实例460-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(2.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为5.40min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.59-4.54(m，1H)，3.95(s，3H)，3.61-3.56(m，1H)，2.99-2.79(m，5H)，2.78-2.65(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，2.00-1.85(m，7H)，1.47-1.34(m，2H)，1.33-1.20(m，4H)，1.12-1.06(m，6H)，0.99-0.94(m，1H)，0.77-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：568.30[M+H]+。
实例461.(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将HATU(243.8mg，0.64mmol)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(99.5mg，0.53mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，200.0mg，0.53mmol)和DIPEA(207.1mg，1.60mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(13/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(270.0mg)。LCMS(ESI)：543.3[M+H]+。
步骤-2.(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，270.0mg，0.50mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(210.0mg)，并且将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：443.2[M+H]+。
步骤-3. 3-[3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-基]-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将3-氧代-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(433.7mg，2.04mmol)，4AMS(720.0mg)和AcOH(0.20mL)添加到(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，180.0mg，0.41mmol)在MeOH(8.00mL中)的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌1h。在25℃下将NaBH3CN(76.7mg，1.22mmol)逐滴添加到反应混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(13/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(240.0mg)。LCMS(ESI)：640.3[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到3-{3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-基}-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(步骤-3，240.0mg，0.38mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至25B，10min内：检测器，UV 254/220nm)，以获得(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(120.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例461)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.16(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，4.64-4.49(m，1H)，4.46-4.29(m，3H)，4.17-4.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.84-3.77(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，2.96-2.7(m，3H)，2.66-2.56(m，1H)，2.55-2.41(m，2H)，2.34-2.2(m，1H)，1.93-1.64(m，3H)，1.33-1.25(m，2H)，1.01-0.95(m，2H)，0.78-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：540.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.3％IPA)∶MeOH＝90∶10，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例461-A和实例461-B.获得第一洗脱峰(55.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为12.70min。
实例461-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(23.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.32min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，4.69-4.49(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4。39-4.27(m，2H)，4.18-4.07(m，1H)，3.94(s，3H)，3.84-3.77(m，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.61-2.41(m，3H)，2.33-2.21(m，1H)，1.94-1.65(m，3H)，1.4-1.19(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)，0.78-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：540.45[M+H]+。
实例461-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(22.0mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为19.79min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.6-4.55(m，1H)，4.46-4.29(m，3H)，4.15-4.06(m，1H)，3.95(s，3H)，3.82-3.74(m，1H)，3.72-3.63(m，2H)，3.5-3.4(m，1H)，3-2.69(m，3H)，2.69-2.54(m，2H)，2.53-2.34(m，1H)，2.34-2.21(m，1H)，1.92-1.65(m，3H)，1.38-1.21(m，2H)，0.98-0.94(m，2H)，0.78-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：540.45[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(55.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶3/1MeOH/DCM＝40∶60，保持19min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例461-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(20.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.23min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，4.49-4.69(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.27-4.39(m，2H)，4.07-4.18(m，1H)，3.94(s，3H)，3.77-3.84(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，2.75-2.95(m，3H)，2.41-2.61(m，3H)，2.21-2.33(m，1H)，1.65-1.94(m，3H)，1.19-1.4(m，2H)，0.89-0.94(m，2H)，0.69-0.78(m，2H)。LCMS(ESI)：540.45[M+H]+。
实例461-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(21.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为13.50min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，4.49-4.69(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.27-4.39(m，2H)，4.07-4.18(m，1H)，3.94(s，3H)，3.77-3.84(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，2.75-2.95(m，3H)，2.41-2.61(m，3H)，2.21-2.33(m，1H)，1.65-1.94(m，3H)，1.19-1.4(m，2H)，0.89-0.94(m，2H)，0.69-0.78(m，2H)。LCMS(ESI)：540.40[M+H]+。
实例462.(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将DIPEA(619.2mg，4.79mmol)和2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(759.9mg，3.83mmol)添加到3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(500.0mg，3.19mmol)在MeCN(6.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(954.0mg)。LCMS(ESI)：335.12[M+H]+。
步骤-2. 5-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
在-78℃下在氮气气氛下，将DIBAL-H(3.58mL，3.59mmol)添加到5-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤-1，400.0mg，1.20mmol)在DCM(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(9/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(225.0mg)。LCMS(ESI)：339.15[M+H]+。
步骤-3. 5-[5-氯-6-({[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基}甲基)吡啶-3-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将HOBt(95.7mg，0.71mmol)，EDCI(135.8mg，0.71mmol)，和5-[6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-3-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤-2，120.0mg，0.35mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，132.6mg，0.35mmol)和DIPEA(228.9mg，1.77mmol)在DMF(24.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(140.0mg)。LCMS(ESI)：695.28[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(2.00mL)添加到5-[5-氯-6-({[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基}甲基)吡啶-3-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤-3，120.0mg，0.17mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例462)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.86(d，1H)，7.29(d，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.60-4.43(m，4H)，3.95(s，3H)，3.91-3.80(m，1H)，3.66-3.55(m，1H)，3.14-3.07(m，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.95-2.84(m，1H)，2.66-2.17(m，1H)，2.04-1.79(m，4H)，1.42-1.26(m，2H)，1.05-0.84(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)。LCMS(ESI)：595.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持16min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例462-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(8.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.79min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.14-7.07(m，2H)，4.56-4.43(m，4H)，3.95(s，3H)，3.88-3.83(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.16-2.80(m，4H)，2.64-2.34(m，1H)，2.04-1.95(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.45-1.21(m，2H)，1.03-0.88(m，2H)，0.81-0.68(m，2H)。LCMS(ESI)：595.45[M+H]+。
实例462-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(22.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.12min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.14-7.07(m，2H)，4.55-4.43(m，4H)，3.95(s，3H)，3.89-3.82(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，3.07-2.92(m，3H)，2.62-2.40(m，1H)，2.05-1.72(m，4H)，1.42-1.21(m，2H)，1.18-0.93(m，2H)，0.81-0.68(m，2H)。LCMS(ESI)：595.15[M+H]+。
实例463.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-[(二苄基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇
在氮气气氛下将TEA(220.0mg，2.18mmol)和1，5-二氧杂螺[2.3]己烷(149.8mg，1.74mmol)添加到二苄基胺(286.0mg，1.45mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(374.0mg)。LCMS(ESI)：284.2[M+H]+。
步骤-2. 3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇
将Pd/C(170.0mg，10％)添加到3-[(二苄基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇(步骤-1，340.0mg)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下在H2气氛下搅拌14h。滤出固体并用MeOH洗涤。将所得溶液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(118.0mg)。LCMS(ESI)：104.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(54.1mg，0.40mmol)，EDCI(76.8mg，0.40mmol)，和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(步骤-2，30.3mg，0.29mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(172.6mg，1.34mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(60.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08-7.93(m，1H)，7.40-7.23(m，1H)，7.03(s，1H)，5.88-5.74(m，1H)，4.62-4.23(m，5H)，3.88(s，3H)，3.43-3.33(m，2H)，2.87-2.65(m，1H)，2.38-2.00(m，1H)，1.87-1.68(m，1H)，1.67-1.42(m，1H)，1.34-1.11(m，1H)，1.08-0.77(m，2H)，0.78-0.32(m，3H)。LCMS(ESI)：460.10[M+H]+。
实例464.(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例433的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为步骤-1中的起始材料，和使用1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-酮作为步骤-3中的起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(270.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例464)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.92(s，1H)，8.34-8.19(m，1H)，8.06-7.92(m，1H)，7.38-7.25(m，1H)，7.09-6.96(m，1H)，4.70-4.32(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.22-4.01(m，2H)，3.88(s，3H)，3.23-3.09(m，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.46-2.30(m，2H)，2.29-2.01(m，4H)，2.01-1.85(m，2H)，1.84-1.34(m，5H)，1.31-1.09(m，1H)，1.06-0.75(m，2H)，0.73-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：539.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(270.0mg)。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝85∶15，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例464-A和实例464-B.获得呈油状物的第一洗脱峰(100.0mg)。
第一洗脱峰的保留时间为9.73min。
实例464-C和实例464-D.获得呈油状物的第二洗脱峰(100.0mg)。
第二洗脱峰的保留时间为12.90min。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(100.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶IPA＝50∶50，保持36min
流速：11mL/min
检测：220/254nm
实例464-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(42.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为22.77min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07-7.91(m，1H)，7.38-7.26(m，1H)，7.02(s，1H)，4.61-4.32(m，1H)，4.31-4.23(m，1H)，4.22-4.09(m，2H)，3.88(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，2.78-2.54(m，5H)，2.43-2.25(m，2H)，2.22-2.03(m，4H)，2.01-1.88(m，1H)，1.80-1.31(m，5H)，1.30-0.73(m，3H)，0.72-0.55(m，2H)。LCMS(ESI)：539.20[M+H]+。
实例464-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(39.0mg)。
第二非对映异构体的保留时间为30.82min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.38-13.63(m，1H)，8.40-8.15(m，1H)，7.99(s，1H)，7.32(s，1H)，7.04(s，1H)，4.63-4.38(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.88(s，3H)，3.24-3.13(m，1H)，2.77-2.65(m，2H)，2.64-2.54(m，3H)，2.44-2.29(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，2.19-2.02(m，3H)，2.01-1.86(m，1H)，1.81-1.34(m，5H)，1.33-0.83(m，3H)，0.78-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：539.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第二洗脱峰(100.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶IPA＝80∶20，保持19min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例464-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(37.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为12.46min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.35-8.21(m，1H)，8.07-7.91(m，1H)，7.38-7.27(m，1H)，7.11-6.96(m，1H)，4.63-4.33(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.88(s，3H)，3.24-3.10(m，1H)，2.92-2.54(m，5H)，2.42-2.26(m，2H)，2.24-2.02(m，4H)，2.01-1.86(m，1H)，1.81-1.31(m，5H)，1.31-0.75(m，3H)，0.74-0.45(m，2H)。LCMS(ESI)：539.25[M+H]+。
实例464-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(36.0mg)。
第二非对映异构体的保留时间为15.30min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.37-8.14(m，1H)，8.14-7.85(m，1H)，7.52-7.23(m，1H)，7.03(s，1H)，4.68-4.33(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.22-4.04(m，2H)，3.88(s，3H)，3.25-3.12(m，1H)，2.82-2.54(m，4H)，2.43-2.30(m，2H)，2.29-2.02(m，5H)，2.01-1.87(m，1H)，1.83-1.35(m，5H)，1.32-0.74(m，3H)，0.71-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：539.25[M+H]+。
实例465.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 1，4，5-三甲基咪唑
将CH3I(3.25g，22.89mmol)添加到4，5-二甲基-1H-咪唑(2.00g，20.81mmol)在DMSO(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下在氮气气氛下搅拌1h。然后将KOH(2.57g，45.77mmol)添加到反应混合物中并将所得混合物在65℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，5/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：111.2[M+H]+。
步骤-2. 1，4，5-三甲基咪唑-2-甲醛
在-78℃下在氮气气氛下，将n-BuLi(279.1mg，4.36mmol)添加到1，4，5-三甲基咪唑(步骤-1，400.0mg，3.63mmol)在THF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌30min，然后在-78℃下添加DMF(4.00mL)并将所得混合物在25℃下搅拌2h。将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：139.2[M+H]+。
步骤-3. 2-甲基-N-[(1E)-(1，4，5-三甲基咪唑-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
将PTSA(112.2mg，0.65mmol)和MgSO4(784.0mg，6.51mmol)添加到1，4，5-三甲基咪唑-2-甲醛(步骤-2，300.0mg，2.17mmol)和叔丁烷亚磺酰胺(657.9mg，5.43mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在45℃下在氮气气氛下搅拌14h。然后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(150.0mg)。LCMS(ESI)：242.4[M+H]+。
步骤-4.N-[(1，4-二甲基咪唑-2-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将NaBH4(62.7mg，1.66mmol)添加到2-甲基-N-[(1E)-(1，4，5-三甲基咪唑-2-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-3，200.0mg，0.83mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：244.4[M+H]+。
步骤-5. 1-(1，4，5-三甲基咪唑-2-基)甲胺
将在1，4-二噁烷(4.00mL)中的HCl(气态)添加到2-甲基-N-[(1，4，5-三甲基咪唑-2-基)甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-4，200.0mg，0.82mmol)在1，4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得标题化合物。残余物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：140.1[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(230.6mg，1.71mmol)，EDCI(327.2mg，1.71mmol)，和1-(1，4，5-三甲基咪唑-2-基)甲胺(步骤-4，190.1mg，1.37mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，426.0mg，1.14mmol)和DIPEA(735.3mg，5.69mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。然后将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至30B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(86.4mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.33-8.26(m，1H)，8.25-8.17(m，1H)，7.32(d，1H)，7.10-6.95(m，1H)，4.62-4.35(m，1H)，4.32-4.15(m，2H)，3.88(s，3H)，3.31(s，3H)，3.24-2.84(m，1H)，2.83-2.60(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.09-2.00(m，6H)，1.90-1.68(m，1H)，1.65-1.41(m，1H)，1.34-1.06(m，1H)，1.01-0.72(m，2H)，0.71-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：496.25[M+H]+。
实例466.(S)-N-(5-((1S，2S)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-(5-((1R，2R)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N-[5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将DIPEA(767.0mg，5.93mmol)添加到5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(500.0mg，2.97mmol)和Boc2O(971.0mg，4.45mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(620.0mg)。LCMS(ESI)：269[M+H]+。
步骤-2. 2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)环丙烷-1-甲腈
/>
将2，9-二甲基-1，10-菲咯啉(621.0mg，2.98mmol)和[Ir(OOD)OMe]2(1.98g，2.98mmol)添加到环丙基氰化物(2.00g，29.81mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二噁环戊硼烷(6.06g，23.85mmol)在THF(10.00mL)中的混合物中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(7/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.80g)。
步骤-3.N-[5-(2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将Pd(PCy3)2Cl2(82.0mg，0.11mmol)和K3PO4(474.0mg，2.23mmol)添加到N-{5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，300.0mg，1.12mmol)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷-2-基)环丙烷-1-甲腈(步骤-2，1.10g，5.58mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)和H2O(0.50mL)中的混合物中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(170.0mg)。LCMS(ESI)：300[M+H]+。
步骤-4.2-{3-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}环丙烷-1-甲腈
将TFA(3.00mL)添加到N-[5-(2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，170.0mg，0.57mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(140.0mg)。LCMS(ESI)：200[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-(5-((1S，2S)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-(5-((1R，2R)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(344.0mg，0.90mmol)和2-{3-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基}环丙烷-1-甲腈(步骤-4，120.0mg，0.60mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，226.0mg，0.60mmol)和DIPEA(234.0mg，1.81mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-(5-((1S，2S)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-(5-((1R，2R)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例466)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，9.86(s，1H)，8.95(d，1H)，8.51(s，1H)，8.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.12-7.03(m，2H)，4.84-4.25(m，1H)，3.88(s，3H)，3.20-3.00(m，3H)，2.41-2.25(m，2H)，2.00-1.49(m，4H)，1.44-1.22(m，1H)，1.12-0.88(m，2H)，0.81-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：556.45[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持24min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例466-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(32.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为16.72min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(d，1H)，8.49(s，1H)，8.14(s，1H)，7.38(s，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，4.71-4.24(m，1H)，3.95(s，3H)，3.24-3.15(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.66-2.47(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，2.28-1.94(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.52-1.46(m，1H)，1.18-1.03(m，1H)，0.98-0.69(m，3H)。LCMS(ESI)：556.40[M+H]+。
实例466-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(24.4mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为21.46min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(d，1H)，8.49(s，1H)，8.14(d，1H)，7.29(s，1H)，7.14(s，1H)，7.06(d，1H)，4.73-4.44(m，1H)，3.95(s，3H)，3.24-3.09(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.81-2.44(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.25-1.94(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.53-1.40(m，1H)，1.37-1.26(m，1H)，0.89-0.74(m，3H)。LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
实例467.(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例447的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯作为步骤-1中的起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至30B，20min内；检测器，UV 254nm)，以获得(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例467)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16-8.10(m，3H)，7.28(d，1H)，7.11(d，1H)，4.87-4.82(m，2H)，4.50-4.45(m，2H)，3.94(s，3H)，3.91-3.85(m，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.05-2.88(m，3H)，2.49-2.44(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.72-1.15(m，2H)，1.00-0.96(m，2H)，0.79-0.71(m，2H)。LCMS(ESI)：562.45[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝30∶70，保持25min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例467-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(40.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为16.98min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，3H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.70-4.49(m，2H)，4.48-4.42(m，2H)，3.95(s，3H)，3.90-3.85(m，1H)，3.67-3.59(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，3.06-2.78(m，3H)，2.49-2.44(m，1H)，2.13-1.89(m，2H)，1.88-1.82(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.51-1.19(m，2H)，1.08-0.86(m，2H)，0.79-0.71(m，2H)。LCMS(ESI)：562.45[M+H]+。
实例467-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(20.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为22.34min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，3H)，7.29(d，1H)，7.14-7.09(m，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.53-4.45(m，3H)，3.95(s，3H)，3.85-3.80(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，3.04-2.91(m，3H)，2.49-2.44(m，1H)，2.01-1.94(m，2H)，1.90-1.83(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.44-1.36(m，2H)，1.00-0.96(m，2H)，0.79-0.71(m，2H)。LCMS(ESI)：562.45[M+H]+。
实例468.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 7-溴-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在-78℃下在氮气气氛下，将TMPMgClLiCl(2.39mL，2.80mmol，1M)添加到6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(500.0mg，2.58mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌30min。然后在-78℃下在氮气气氛下，将CF2Br-CF2Br(995.8mg，3.86mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌2h。在-78℃下在氮气气氛下，将所得混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，60/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(450.0mg)。LCMS(ESI)：273.0[M+H]+。
步骤-2. 7-溴-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶
在0℃下将H2SO4(4.00mL)添加到7-溴-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(步骤-1，150.0mg，0.55mmol)在H2O(4.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌30min并且然后加热至100℃持续1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用Na2CO3(水溶液)洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(90.0mg)。LCMS(ESI)：215.0[M+H]+。
步骤-3. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(339.1mg，0.89mmol)和NH4Cl(63.6mg，1.19mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体541，300.0mg，0.59mmol)和DIPEA(230.5mg，1.78mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，12/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：504.2[M+H]+。
步骤-4.4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将XantPhos Pd G2(225.7mg，0.25mmol)，XantPhos(147.1mg，0.25mmol)，和Cs2CO3(414.0mg，1.27mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-3，320.0mg，0.64mmol)和7-溴-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶(步骤-2，273.2mg，1.27mmol)在1，4-二噁烷(8.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌48h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1 v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(340.0mg)。LCMS(ESI)：638.3[M+H]+。
步骤-5.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(5.00mL)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-N-{6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基}-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(340.0mg，0.53mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至30B，20min内；220/254nm)，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(260.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例468)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，8.00(d，1H)，7.71-7.59(m，1H)，7.37-7.24(m，2H)，7.13(d，1H)，6.75(d，1H)，4.73-4.49(m，2H)，3.95(s，3H)，3.27-3.20(m，1H)，2.72-2.30(m，1H)，2.24-2.04(m，1H)，1.99-1.74(m，1H)，1.72-1.52(m，1H)，1.27-0.96(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)。LCMS(ESI)：508.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(260.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.1％FA)∶EtOH＝70∶30，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例468-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(42.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为12.42min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，10.44(s，1H)，8.27(d，1H)，8.05(d，1H)，7.81-7.66(m，1H)，7.48-7.26(m，2H)，7.16-6.97(m，1H)，6.77(d，1H)，4.64-4.36(m，1H)，3.88(s，3H)，3.20-3.06(m，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.77-1.61(m，1H)，1.57-1.42(m，1H)，1.11-0.86(m，2H)，0.81-0.66(m，3H)。LCMS(ESI)：508.25[M+H]+。
实例468-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(52.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为15.46min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，10.43(s，1H)，8.34-8.19(m，1H)，8.12-8.01(m，1H)，7.78-7.65(m，1H)，7.48-7.26(m，2H)，7.13-7.01(m，1H)，6.87-6.67(m，1H)，4.50(s，1H)，3.88(s，3H)，3.27-3.01(m，2H)，2.09-1.87(m，1H)，1.80-1.57(m，1H)，1.57-1.39(m，1H)，1.14-0.83(m，2H)，0.81-0.45(m，3H)。LCMS(ESI)：508.15[M+H]+。
实例469.(S)-N-((5-((1S，6R)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1R，6S)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例447的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯作为步骤-1中的起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((5-((1S，6R)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((5-((1R，6S)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(60.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例469)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，2H)，8.27(s，1H)，8.17-8.07(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.15-7.08(m，1H)，4.68-4.39(m，3H)，3.94(s，3H)，3.40(s，2H)，3.28-3.03(m，3H)，2.94(s，1H)，2.83-2.70(m，1H)，2.47(s，1H)，2.14-1.58(m，2H)，1.51-1.28(m，2H)，1.22-1.10(m，1H)，1.00(s，2H)，0.84-0.59(m，3H)。LCMS(ESI)：562.50[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(60.0mg)。
柱：CHIRALPAK IF柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝60∶40，保持45min
流速：15mL/min
检测：220/254nm
实例469-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(20.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为22.95min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46-8.33(m，2H)，8.16-8.09(m，1H)，7.29(s，1H)，7.16-7.07(m，1H)，4.64-4.42(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.69-3.36(m，1H)，3.26-3.12(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.98-2.79(m，3H)，2.63-2.31(m，2H)，2.11-1.90(m，1H)，1.87-1.67(m，1H)，1.53-1.18(m，2H)，1.17-0.85(m，3H)，0.82-0.59(m，2H)，0.46-0.29(m，1H)。LCMS(ESI)：562.20[M+H]+。
实例469-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(20.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为34.46min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.33(m，2H)，8.18-8.04(m，1H)，7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，4.67-4.43(m，2H)，3.95(s，3H)，3.61-3.37(m，1H)，3.26-3.11(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.97-2.83(m，2H)，2.66-2.22(m，2H)，2.08-1.88(m，1H)，1.88-1.68(m，1H)，1.58-1.22(m，2H)，1.19-0.89(m，3H)，0.85-0.57(m，2H)，0.48-0.32(m，1H)。LCMS(ESI)：562.15[M+H]+。
实例470.(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将K2CO3(1.55g，11.25mmol)和BnBr(1.92g，0.01mmol)添加到4-氨基-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.50mmol)在MeCN(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.23g)。LCMS(ESI)：403.2[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基-4，4-二氟吡咯烷-3-胺
将TFA(6.00mL)添加到4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，1.20g，2.98mmol)在DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(850.0mg)。LCMS(ESI)：303.2[M+H]+。
步骤-3. 1-[4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-羰基]环丙-1-醇
将HOBt(635.3mg，4.70mmol)，EDCI(901.3mg，4.70mmol)，和N，N-二苄基-4，4-二氟吡咯烷-3-胺(步骤-2，568.7mg，1.88mmol)添加到1-羟基环丙烷-1-甲酸(240.0mg，2.35mmol)和DIPEA(1.52g，11.76mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(6/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：387.2[M+H]+。
步骤-4. 1-{[4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]甲基}环丙-1-醇
在0℃下在氮气气氛下，将LiAlH4-THF(0.28mL，0.29mmol)添加到1-[4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-羰基]环丙-1-醇(步骤-3，110.0mg，0.29mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌14h。在0℃下将所得混合物用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(65.0mg)。LCMS(ESI)：373.2[M+H]+。
步骤-5. 1-[(4-氨基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]环丙-1-醇
在0℃下将Pd/C(22.0mg)添加到1-{[4-(二苄基氨基)-3，3-二氟吡咯烷-1-基]甲基}环丙-1-醇(步骤-4，110.0mg，0.30mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：193.1[M+H]+。
步骤-6.(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(70.3mg，0.52mmol)，EDCI(99.7mg，0.52mmol)，和1-[(4-氨基-3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]环丙-1-醇(步骤-5，50.0mg，0.26mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，97.4mg，0.26mmol)和DIPEA(168.1mg，1.30mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(80.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例470)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.51-7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，4.75-4.42(m，2H)，3.95(s，3H)，3.60-3.37(m，1H)，3.27-3.12(m，2H)，3.11-2.96(m，1H)，2.95-2.79(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.52-2.27(m，1H)，2.05-1.58(m，2H)，1.50-1.19(m，2H)，1.17-0.89(m，2H)，0.88-0.61(m，4H)，0.59-0.43(m，2H)。LCMS(ESI)：549.40[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(80.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持16min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例470-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(25.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.37min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.52-6.77(m，2H)，4.74-4.40(m，2H)，3.95(s，3H)，3.26-3.13(m，2H)，3.10-2.96(m，1H)，2.96-2.76(m，1H)，2.75-2.51(m，3H)，2.51-2.25(m，1H)，2.08-1.55(m，2H)，1.44-1.19(m，2H)，1.16-0.88(m，2H)，0.86-0.61(m，4H)，0.57-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：549.45[M+H]+。
实例470-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(30.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.26min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.54-6.94(m，2H)，4.74-4.42(m，2H)，3.95(s，3H)，3.29-3.12(m，2H)，3.11-2.96(m，1H)，2.95-2.79(m，1H)，2.74-2.52(m，3H)，2.51-2.20(m，1H)，2.04-1.61(m，2H)，1.48-1.23(m，2H)，1.21-0.89(m，1H)，0.88-0.63(m，5H)，0.60-0.41(m，2H)。LCMS(ESI)：549.25[M+H]+。
实例471.(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(249.0mg，1.34mmol)和HATU(609.0mg，1.60mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，500.0mg，1.34mmol)和DIPEA(518.0mg，4.01mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(700.0mg)。LCMS(ESI)：543[M+H]+。
步骤-2.(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到3-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，700.0mg，1.29mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v.v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(520.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，1H)，7.96(m，1H)，7.33(d，1H)，7.02(d，1H)，4.64-4.29(m，1H)，4.21-4.01(m，1H)，3.88(s，3H)，2.98-2.58(m，7H)，2.29-2.08(m，1H)，2.06-1.82(m，1H)，1.81-1.65(m，1H)，1.60-1.39(m，2H)，1.31-1.10(m，1H)，1.02-0.79(m，2H)，0.70-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：443.35[M+H]+。
实例472.(S)-N-((R)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
将DIPEA(219.0mg，1.70mmol)添加到(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例471，150.0mg，0.34mmol)和2-氯嘧啶-5-甲腈(33.0mg，0.24mmol)在EtOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((R)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(120.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例472)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，8.79-8.72(m，2H)，8.27(d，1H)，8.16(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.61-4.27(m，2H)，3.88(s，3H)，3.78-3.68(m，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.48-3.39(m，1H)，3.30-2.81(m，1H)，2.74-2.52(m，1H)，2.23-2.10(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.66-1.41(m，1H)，1.33-1.11(m，1H)，0.97-0.93(m，2H)，0.64-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：546.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(120.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持12.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例472-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(40.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.86min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.91-8.69(m，2H)，8.27(d，1H)，8.15(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16-6.91(m，1H)，4.72-4.24(m，2H)，3.88(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.26-2.86(m，1H)，2.79-2.57(m，1H)，2.25-2.06(m，2H)，2.00-1.82(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.64-1.44(m，1H)，1.31-1.10(m，1H)，1.03-0.79(m，2H)，0.76-0.52(m，2H)。LCMS(ESI)：546.45[M+H]+。
实例472-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(38.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.56min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.81-8.69(m，2H)，8.27(d，1H)，8.16(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.65-4.26(m，2H)，3.88(s，3H)，3.80-3.71(m，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.52-3.38(m，1H)，3.28-2.83(m，1H)，2.82-2.61(m，1H)，2.30-2.06(m，2H)，1.98-1.86(m，1H)，1.83-1.69(m，1H)，1.63-1.45(m，1H)，1.30-1.12(m，1H)，1.04-0.79(m，2H)，0.74-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：546.45[M+H]+。
实例473.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯
将NaH(309.4mg，7.73mmol，在矿物油中的60％分散体)添加到5-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯(1.00g，6.45mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后将2-碘丙烷(1.64g，9.67mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(665.0mg)。LCMS(ESI)：198.1[M+H]+。
步骤-2.(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲醇
在0℃下将LiBH4(530.1mg，24.34mmol)添加到2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯(步骤-1，600.0mg，3.04mmol)在THF(5.00mL)/EtOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(12/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：156.1[M+H]+。
步骤-3. 2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-甲醛
将MnO2(756.2mg，8.70mmol)添加到(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(步骤-2，270.0mg，1.74mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤。将溶液在减压下浓缩以获得标题化合物并将残余物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：154.1[M+H]+。
步骤-4.N-[(1E)-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将叔丁烷亚磺酰胺(213.6mg，1.76mmol)，PTSA(15.2mg，0.09mmol)和MgSO4(636.5mg，5.29mmol)添加到2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-甲醛的粗产物(步骤-3，266.0mg，1.76mmol1.00当量)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(180.0mg)。LCMS(ESI)：257.1[M+H]+。
步骤-5.N-[(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将NaBH4(47.2mg，1.25mmol)添加到N-[(1E)-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-4，160.0mg，0.62mmol)在MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。在减压下浓缩所得溶液。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(160.0mg)。LCMS(ESI)：259.2[M+H]+。
步骤-6. 1-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲胺
将在1，4-二噁烷(4.00mL)中的HCl(气态)添加到N-[(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-5，150.0mg，0.58mmol)在1，4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物。LCMS(ESI)：155.1[M+H]+。
步骤-7.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(98.0mg，0.73mmol)，EDCI(139.1mg，0.73mmol)和1-(2-异丙基-5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲胺(步骤-6，89.5mg，0.58mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，181.1mg，0.48mmol)和DIPEA(186.9mg，1.45mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAC稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(85.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.48(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.78-4.50(m，1H)，4.49-4.27(m，2H)，3.88(s，3H)，3.27-2.87(m，1H)，2.84-2.69(m，1H)，2.28-2.10(m，4H)，1.90-1.69(m，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.37-1.27(m，6H)，1.27-1.12(m，1H)，1.08-0.81(m，2H)，0.76-0.40(m，3H)。LCMS(ESI)：511.20[M+H]+。
实例474.(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.N，N-二苄基-4-(三氟甲基)环己-3-烯-1-胺
将SOCl2(785.7mg，6.60mmol)和吡啶(522.4mg，6.60mmol)添加到(1r，4r)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(800.0mg，2.20mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在50℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(16/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(620.0mg)。LCMS(ESI)：346.2[M+H]+。
步骤-2.(1S，2R)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇和(1R，2S)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇
将OsO4(8.5mg，0.03mmol)和t-BuOH(348.5mg，4.70mmol)添加到N，N-二苄基-4-(三氟甲基)环己-3-烯-1-胺(步骤-1，580.0mg，1.68mmol)和NMO(590.1mg，5.04mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 20∶1)纯化，以获得标题化合物(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：380.2[M+H]+。
步骤-3.(1S，2R)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇和(1R，2S)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇
在0℃下将Pd/C(48.0mg)添加到(1S，2R)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇和(1R，2S)-4-(二苄基氨基)-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇(步骤-2，160.0mg，0.42mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌8h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩以获得标题化合物(70.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物，并将残余物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：199.2[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物；以及(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的第二非对映异构体混合物
将HOBt(20.4mg，0.15mmol)，EDCI(28.9mg，0.15mmol)，和(1S，2R)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇和(1R，2S)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1，2-二醇(步骤-3，15.0mg，0.08mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，28.2mg，0.08mmol)和DIPEA(48.7mg，0.38mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，9/1 v/v)纯化，以获得(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(20.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(20.0mg)。
柱：Xselect CSH C18 OBD柱
柱尺寸：3 x 15cm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3)∶MeCN＝80∶20，保持12min
流速：60mL/min
检测：220/254nm
实例474-A.获得第一洗脱峰(11.9mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为10.20min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.11(d，1H)，4.59-4.55(m，1H)，3.95(s，3H)，3.93-3.85(m，1H)，3.80-3.62(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.46-2.42(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.80-1.60(m，3H)，1.58-1.50(m，2H)，1.46-1.15(m，3H)，1.11-0.79(m，2H)，0.77-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：556.30[M+H]+。
实例474-B.获得第二洗脱峰(3.7mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为11.28min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.14-7.09(m，1H)，4.61-4.56(m，1H)，4.14-4.00(m，2H)，3.95(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，1.90-1.78(m，6H)，1.65-1.59(m，1H)，1.50-1.01(m，3H)，0.96-0.88(m，2H)，0.77-0.72(m，2H)。LCMS(ESI)：556.30[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用手性制备型HPLC分离四种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持26min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例474-C.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(3.8mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.80min。
LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
实例474-D.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(23.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.24min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.11(s，1H)，4.82(s，0H)，4.79-4.20(m，1H)，4.13(s，0H)，3.97-3.93(m，4H)，3.93-3.85(m，1H)，2.89-2.15(m，2H)，1.91-1.56(m，8H)，1.40-1.19(m，2H)，1.04-0.53(m，4H)。LCMS(ESI)：556.15[M+H]+。
实例474-E.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(24.9mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为16.06min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.57-6.84(m，2H)，4.80-4.21(m，1H)，3.97-3.85(m，4H)，3.74-3.69(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.65-2.30(m，1H)，2.10-1.50(m，8H)，1.43-0.56(m，6H)。LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
实例474-F.获得呈固体的第四洗脱非对映异构体(2.4mg)。
第四洗脱非对映异构体的保留时间为22.31min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.29(s，1H)，7.11(s，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.95(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，2.45-2.41(m，1H)，1.90-1.78(m，6H)，1.78-1.74(m，1H)，1.41-1.21(m，4H)，1.09-0.93(m，1H)，0.77-0.73(m，2H)。LCMS(ESI)：556.10[M+H]+。
实例475.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将AcOH(0.50mL)和HCHO(283.0mg，9.43mmol)添加到4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(920.0mg，4.71mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。然后将NaBH3CN(888.4mg，14.14mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(950.0mg)。LCMS(ESI)：210.1[M+H]+。
步骤-2.{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}甲醇
在0℃下在氮气气氛下，将在THF(5.00mL)中的5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(步骤-1，890.0mg，4.25mmol)添加到LiAlH4(8.51mL，8.51mmol)的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30min。在0℃下将反应用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(530.0mg)。LCMS(ESI)：168.1[M+H]+。
步骤-3. 5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛
在0℃下将戴斯-马丁氧化剂(2.69g，6.34mmol)分批添加到{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}甲醇(步骤-2，530.0mg，3.17mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：166.1[M+H]+。
步骤-4.(R)-2-甲基-N-[(1E)-{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
将PTSA(13.0mg，0.08mmol)和MgSO4(546.5mg，4.54mmol)添加到5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛(步骤-3，250.0mg，1.51mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(183.4mg，1.51mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(18/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(230.0mg)。LCMS(ESI)：269.1[M+H]+。
步骤-5.(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下在氮气气氛下，将溴(甲基)镁(0.28mL，0.84mmol，3.0M溶液)添加到(R)-2-甲基-N-[(1E)-{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-4，45.0mg，0.17mmol)在THF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌3.5h。在0℃下将反应用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(6/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(15.0mg)。LCMS(ESI)：285.2[M+H]+。
步骤-6.(1S)-1-{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙胺
在25℃下将在1，4-二噁烷(1.50mL)中的HCl(气态)添加到(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-5，15.0mg，0.05mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物(9.0mg)。LCMS(ESI)：181.1[M+H]+。
步骤-7.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(13.5mg，0.10mmol)，EDCI(19.1mg，0.10mmol)，和(1S)-1-{5-甲基-4H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙胺(步骤-6，9.0mg，0.05mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，18.7mg，0.05mmol)和DIPEA(64.5mg，0.50mmol)在DMF(1.50mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH(9/1 v/v)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(17.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物。LCMS(ESI)：537.3[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(17.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持10min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例475-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(2.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.23min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.44-6.99(m，2H)，6.01-5.96(m，1H)，5.05(d，1H)，4.70-4.39(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.95(s，3H)，3.68-3.64(m，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.87-2.82(m，1H)，2.60-2.09(m，4H)，1.91-1.68(m，2H)，1.48-1.42(m，3H)，1.33-1.29(m，2H)，1.10-0.90(m，2H)，0.89-0.40(m，2H)。LCMS(ESI)：537.25[M+H]+。
实例475-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(4.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.32min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.46-6.99(m，2H)，6.01-5.97(m，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.80-4.28(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.95(s，3H)，3.68-3.63(m，2H)，3.07-2.74(m，3H)，2.71-2.40(m，4H)，2.05-1.56(m，2H)，1.48-1.42(m，3H)，1.39-1.30(m，2H)，1.30-0.82(m，2H)，0.81-0.63(m，2H)。LCMS(ESI)：537.25[M+H]+。
实例476.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 2-(1H-咪唑-2-基甲基)异吲哚-1，3-二酮
将Et3N(677.2mg，6.69mmol)和N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(1.13g，5.15mmol)添加到1-(1H-咪唑-2-基)甲胺(500.0mg，5.15mmol)在THF(5.00mL中)的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(19/1 v/v)洗脱)纯化.以获得呈固体的标题化合物(630.0mg)。LCMS(ESI)：228.07[M+H]+。
步骤-2. 2-{[4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮
在0℃下将NaH(63.4mg，2.64mmol，在矿物油中的60％分散体)和三氟碘甲烷(1.03g，5.28mmol)添加到2-(1H-咪唑-2-基甲基)异吲哚-1，3-二酮(步骤-1，400.0mg，1.76mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。LCMS(ESI)：296.06[M+H]+。
步骤-3. 1-[4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基]甲胺
将肼(32.6mg，1.02mmol)添加到2-{[4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮(步骤-2，100.0mg，0.34mmol)在EtOH(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在60℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过丙磺酸(SCX-2)(用在MeOH(7M)中的NH3洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：166.05[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
/>
将HOBt(65.5mg，0.48mmol)，EDCI(92.9mg，0.48mmol)，和1-[4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基]甲胺(步骤-3，40.0mg，0.24mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，90.7mg，0.24mmol)和DIPEA(156.6mg，1.21mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至60B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(12.0mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.16-12.25(m，1H)，8.59-8.34(m，1H)，8.27(d，1H)，7.65(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.44(s，1H)，4.30(d，2H)，3.88(s，3H)，3.22-2.96(m，1H)，2.84-2.62(m，1H)，2.33-2.00(m，1H)，1.89-1.69(m，1H)，1.66-1.42(m，1H)，1.37-1.15(m，1H)，1.09-0.77(m，2H)，0.71-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：522.10[M+H]+。
实例477. 4-(5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯
将PdCl2(AMPHOS)2(1.27g，1.79mmol)和CsF(2.72g，17.90mmol)添加到5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(3.00g，8.95mmol)和2-氯-5-氟吡啶-4-基硼酸(3.14g，17.90mmol)在1，4-二噁烷(10.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中。将所得混合物在95℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，5/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(1.20g)。LCMS(ESI)：386.1[M+H]+。
步骤-2. 5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸
将氢氧化锂(108.7mg，2.59mmol)添加到5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，500.0mg，1.30mmol)在H2O(8.00mL)，THF(8.00mL)和MeOH(8.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用HCl(1M)洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，12/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(480.0mg)。LCMS(ESI)：372.2[M+H]+。
步骤-3. 4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将HATU(539.9mg，1.42mmol)和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(220.3mg，1.30mmol)添加到5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸(步骤-2，440.0mg，1.18mmol)和DIPEA(458.8mg，3.55mmol)在DMF(8.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(17/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：523.3[M+H]+。
步骤-4. 4-{5-[2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-4-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基}-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将Pd(PPh3)4(132.6mg，0.12mmol)添加到4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-3，600.0mg，1.15mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(538.6mg，1.49mmol)在DMF(8.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，2/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：559.3[M+H]+。
步骤-5. 4-[5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯：
将HCl(10.00mL)添加到4-{5-[2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶-4-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基}-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-4，600.0mg，1.07mmol)在MeOH(10.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将混合物用NaHCO3(水溶液)洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1 v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(360.0mg)。LCMS(ESI)：401.2[M+H]+。
步骤-6. 4-[5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将氢氧化锂(75.5mg，1.80mmol)添加到4-[5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-5，360.0mg，0.90mmol)在THF(4.00mL)，H2O(2.00mL)和MeOH(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释并用HCl(1M，水溶液)洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 10/1 v/v)纯化以获得呈油状物的标题化合物(290.0mg)。LCMS(ESI)：387.1[M+H]+。
步骤-7. 4-(5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(318.8mg，0.84mmol)和1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺(112.2mg，0.70mmol)添加到4-[5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-6，270.0mg，0.70mmol)和DIPEA(270.9mg，2.10mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1 v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(92.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.18(s，1H)，8.82(s，1H)，8.65-8.50(m，2H)，8.35(s，1H)，8.17-8.02(m，1H)，7.10(s，1H)，4.58-4.41(m，2H)，2.90-2.73(m，1H)，2.72-2.62(m，3H)，2.50-2.50(m，3H)，2.31-2.09(m，1H)，1.92-1.70(m，1H)，1.36-1.13(m，1H)，1.07-0.86(m，1H)，0.77-0.53(m，3H)。LCMS(ESI)：529.20[M+H]+。
实例478.(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
在0℃下将NaBH4(3.2mg，0.09mmol)添加到4-(5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例477，90.0mg，0.17mmol)在MeOH(2.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18柱；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(70.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例478)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54-8.45(m，1H)，8.45-8.36(m，1H)，8.34-7.84(m，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.16(s，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.65-4.55(m，3H)，3.04-2.77(m，1H)，2.54-2.30(m，1H)，2.10-1.86(m，1H)，1.74(d，1H)，1.57-1.47(m，3H)，1.43-1.32(m，1H)，1.22-0.95(m，2H)，0.89-0.63(m，3H)。LCMS(ESI)：531.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝50∶50，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例478-A和实例478-B.获得第一洗脱峰(70.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为6.13min。
LCMS(ESI)：531.25[M+H]+。
实例478-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.22min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.45-8.40(m，1H)，8.14-8.09(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.16(s，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.67-4.53(m，3H)，2.98-2.93(m，1H)，2.47-2.43(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.55-1.49(m，3H)，1.45-1.27(m，2H)，1.07-1.03(m，2H)，0.79-0.74(m，2H)。LCMS(ESI)：531.25[M+H]+。
实例478-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(12.2mg)。
第三洗脱非对映异构体的保留时间为11.21min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，2H)，8.32-7.94(m，1H)，7.88-7.74(m，1H)，7.16(s，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.69-4.5(m，3H)，3.06-2.85(m，1H)，2.79-2.21(m，1H)，2.11-1.72(m，2H)，1.59-1.47(m，3H)，1.46-1.34(m，1H)，1.34-1.24(m，1H)，1.22-0.99(m，1H)，0.98-0.85(m，1H)，0.83-0.7(m，2H)。LCMS(ESI)：531.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(70.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶3/2 MeOH/DCM＝50∶50，保持33min
流速：14mL/min
检测：220/254nm
实例478-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(8.1mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为19.27min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63-8.36(m，2H)，8.22-7.95(m，1H)，7.86-7.69(m，1H)，7.16(s，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.62-4.57(m，3H)，3.06-2.87(m，1H)，2.68-2.25(m，1H)，2.07-1.89(m，1H)，1.86-1.67(m，1H)，1.55-1.46(m，3H)，1.43-1.35(m，2H)，1.23-0.63(m，4H)。LCMS(ESI)：531.25[M+H]+。
实例478-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(10.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为26.26min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.45-8.39(m，1H)，8.36-7.88(m，1H)，7.84-7.74(m，1H)，7.16(s，1H)，4.97-4.88(m，1H)，4.64-4.57(m，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.80-2.11(m，2H)，2.07-1.88(m，1H)，1.87-1.67(m，1H)，1.53(s，1H)，1.52-1.50(m，2H)，1.47-1.33(m，1H)，1.24-0.82(m，2H)，0.82-0.68(m，3H)。LCMS(ESI)：531.25[M+H]+。
实例479.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺二盐酸盐作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(154.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例479)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.54-6.78(m，4H)，5.23-5.00(m，1H)，4.59(s，1H)，4.15-3.98(m，2H)，3.95(s，3H)，2.83(s，1H)，2.43(s，1H)，2.30-1.57(m，6H)，1.52-1.21(m，2H)，1.04(s，1H)，0.73(s，3H)。LCMS(ESI)：494.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(154.0mg)。
柱：ART Cellulose-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例479-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(52.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.22min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.29(s，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，1H)，6.97(d，1H)，5.18-5.06(m，1H)，4.58(s，1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.95(s，3H)，3.25-3.04(m，1H)，2.84(s，1H)，2.41(s，1H)，2.27-2.07(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.93-1.64(m，2H)，1.54-1.23(m，1H)，1.03(s，2H)，0.73(s，2H)。LCMS(ESI)：494.30[M+H]+。
实例479-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(52.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.10min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03(d，1H)，6.97(d，1H)，5.18-5.03(m，1H)，4.63(s，1H)，4.16-4.01(m，2H)，3.95(s，3H)，3.24-2.99(m，1H)，2.84(s，1H)，2.47(s，1H)，2.26-2.09(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.96-1.63(m，3H)，1.54-1.36(m，1H)，1.06(s，2H)，0.73(s，2H)。LCMS(ESI)：494.30[M+H]+。
实例480.(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
步骤-1. 5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯
将环丙基三氟-λ4-硼烷钾(383.5mg，2.59mmol)，Cs2CO3(844.3mg，2.59mmol)和Pd(dppf)Cl2(189.6mg，0.26mmol)添加到5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(来自实例477的合成步骤-1，500.0mg，1.30mmol)在甲苯(5.00mL)/H2O(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化.以获得呈油状物的标题化合物(236.0mg)。LCMS(ESI)：392.2[M+H]+。
步骤-2. 5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸
将水合锂(50.6mg，1.21mmol)添加到5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，236.0mg，0.60mmol)在THF(2.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。然后用HCl(1M)将混合物酸化至pH3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(203.0mg)。LCMS(ESI)：378.2[M+H]+。
步骤-3. 4-[5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(90.2mg，0.53mmol)，HATU(193.5mg，0.51mmol)添加到5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸(步骤-2，183.0mg，0.49mmol)和DIPEA(188.0mg，1.46mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(213.0mg)。LCMS(ESI)：529.3[M+H]+。
步骤-4. 4-[5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将水合锂(33.8mg，0.81mmol)添加到4-[5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-3，213.0mg，0.40mmol)在THF(2.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。然后用HCl(1M)将混合物酸化至pH3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(210.0mg)。LCMS(ESI)：515.2[M+H]+。
步骤-5. 1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺
在-78℃下在氮气气氛下将DIBAL-H(19.16mL，19.16mmol)添加到3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(1.00g，6.39mmol)在DCM(6.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌10min。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(12/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(395.0mg)。LCMS(ESI)：161.0[M+H]+。
步骤-6.N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-[5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(168.4mg，0.44mmol)和1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺(步骤-5，94.9mg，0.59mmol)添加到4-[5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-4，190.0mg，0.37mmol)和DIPEA(143.1mg，1.11mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(210.0mg)。LCMS(ESI)：657.3[M+H]+。
步骤-7.(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-[5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(210.0mg，0.32mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3).流动相B：MeCN；梯度：40B至70B，20min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(80.0mg)，其为对映异构体的固体混合物(实例480)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52-8.27(m，2H)，7.90-7.54(m，2H)，7.13(s，1H)，4.60(s，3H)，2.95(s，1H)，2.43(s，1H)，2.28-2.07(m，1H)，2.05-1.55(m，2H)，1.47-1.16(m，3H)，1.11-0.92(m，5H)，0.85-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：527.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种对映异构体的混合物(80.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶IPA＝50∶50，保持29min
流速：14mL/min
检测：220/254nm
实例480-A.获得呈固体的第一洗脱对映异构体(21.0mg)。
第一洗脱对映异构体的保留时间为19.29min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51-8.28(m，2H)，7.94-7.52(m，2H)，7.14(s，1H)，4.60(s，3H)，3.07-2.84(m，1H)，2.43(s，1H)，2.28-2.10(m，1H)，2.04-1.89(m，1H)，1.86-1.67(m，1H)，1.57-1.21(m，2H)，1.18-0.92(m，6H)，0.77(s，2H)。LCMS(ESI)：527.20[M+H]+。
实例480-B.获得呈固体的第二洗脱对映异构体(23.0mg)。
第二洗脱对映异构体的保留时间为24.97min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51-8.28(m，2H)，7.94-7.59(m，2H)，7.13(s，1H)，4.60(s，3H)，2.95(s，1H)，2.43(s，1H)，2.27-2.11(m，1H)，2.04-1.86(m，1H)，1.85-1.67(m，1H)，1.52-1.18(m，2H)，1.17-0.93(m，6H)，0.92-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：527.20[M+H]+。
实例481.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(1S，2S)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和(1R，2R)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将Pd(dppf)Cl2(366.0mg，0.50mmol)和Cs2CO3(1.63g，5.00mmol)添加到3-溴吡嗪-2-甲腈(460.0mg，2.50mmol)和(1S，2S)-2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲酸钾(825.0mg，3.75mmol)在甲苯(10.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌30min并加热至110℃持续14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(410.0mg)。LCMS(ESI)：218[M+H]+。
步骤-2.(1S，2S)-2-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和(1R，2R)-2-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将Pd/C(54.0mg)添加到(1S，2S)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和(1R，2R)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(步骤-1，270.0mg，1.24mmol)和AcOH(0.50mL)在EtOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下在氢气压下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用EtOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(70.0mg)。LCMS(ESI)：222[M+H]+。
步骤-3.(1S，2S)-2-(3-(((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和(1R，2R)-2-(3-(((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯
将EDCI(131.0mg，0.68mmol)，HOBt(92.0mg，0.68mmol)，和(1S，2S)-2-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和(1R，2R)-2-(3-(氨基甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(步骤-2，151.0mg，0.68mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，170.0mg，0.45mmol)和DIPEA(293.4mg，2.27mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(210.0mg)。LCMS(ESI)：578[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下在氮气气氛下，将LiAlH4(0.33mL，0.33mmol)添加到(1S，2S)-2-(3-(((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯和(1R，2R)-2-(3-(((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)吡嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(步骤-3，190.0mg，0.33mmol)在THF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌2h。在0℃下将反应用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例481)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.52-8.16(m，4H)，7.33(d，1H)，7.03(s，1H)，4.76-4.35(m，4H)，3.88(s，3H)，3.57-3.50(m，1H)，3.42-3.33(m，1H)，3.29-3.05(m，1H)，2.83-2.78(m，2H)，2.18-2.08(m，3H)，1.83-1.78(m，1H)，1.60-1.52(m，2H)，1.26-1.15(m，1H)，1.01-0.93(m，2H)，0.66-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：536.45[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IG柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持21min
流速：17mL/min
检测：220/254nm
实例481-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(14.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.63min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.50-8.14(m，4H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.66-4.51(m，3H)，4.50-4.45(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59-3.51(m，1H)，3.32-3.27(m，1H)，2.83-2.78(m，2H)，2.16-2.11(m，1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.59-1.54(m，2H)，1.32-1.22(m，2H)，1.22-1.12(m，1H)，1.08-0.79(m，3H)，0.66-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：536.20[M+H]+。
实例481-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(12.9mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为16.73min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.50-8.16(m，4H)，7.33(d，1H)，7.03(s，1H)，4.67-4.52(m，3H)，4.48-4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，3.57-3.50(m，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.35-2.06(m，2H)，1.83-1.78(m，1H)，1.60-1.52(m，2H)，1.26-1.15(m，3H)，1.01-0.93(m，3H)，0.66-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：536.20[M+H]+。
实例482.(S)-N-((2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯
在0℃下将三氟乙酸酐(11.14g，53.04mmol)添加到2-异氰乙酸乙酯(5.00g，44.20mmol)和DBU(8.08g，53.04mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用DCM稀释并用HCl(1M)洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/EtOAc(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(2.44g)。LCMS(ESI)：210.0[M+H]+。
步骤-2. 2-碘-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯
在-78℃下在氮气气氛下将LiHMDS(7.89mL，7.89mmol)添加到5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(步骤-1，1.10g，5.26mmol)在THF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌30min。然后在-78℃下将I2(1.60g，6.31mmol)添加到所得混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(4/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(850.0mg)。LCMS(ESI)：335.9[M+H]+。
步骤-3.(2R，6S)-4-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸甲基叔丁酯
将(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(543.7mg，2.54mmol)和Cs2CO3(1.65g，5.07mmol)添加到2-碘-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(步骤-2，850.0mg，2.54mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(648.0mg)。LCMS(ESI)：408.2[M+H]+。
步骤-4. 2-[(3R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸
将氢氧化锂(135.4mg，3.23mmol)添加到(2R，6S)-4-[4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-3，680.0mg，1.61mmol)在THF(2.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。然后用HCl(1.2M)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(622.0mg)。LCMS(ESI)：394.2[M+H]+。
步骤-5.(2R，6S)-4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将2-氯甲酸甲基丙酯(78.1mg，0.57mmol)和N-甲基吗啉(57.9mg，0.57mmol)添加到2-[(3R，5S)-4-(叔丁氧基羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-甲酸(步骤-4，150.0mg，0.38mmol)在DME(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将所得混合物过滤，将滤饼用DME洗涤。然后在0℃下将NaBH4(28.9mg，0.76mmol)在H2O(1.00mL)中的溶液添加到上述所得溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得标题化合物(139.0mg)：呈淡黄色油状物的(2R，6S)-4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI)：380.2[M+H]+。
步骤-6.(2R，6S)-4-[4-(叠氮基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将DBU(103.5mg，0.68mmol)和DPPA(187.2mg，0.68mmol)逐滴添加到(2R，6S)-4-[4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(步骤-5，129.0mg，0.34mmol)在THF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌5min并在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(135.0mg)。LCMS(ESI)：405.2[M+H]+。
步骤-7.(2R，6S)-4-[4-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将Pd/C(25.0mg)添加到(2R，6S)-4-[4-(叠氮基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-6，121.0mg，0.30mmol)在MeOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(83.0mg)。LCMS(ESI)：379.2[M+H]+。
步骤-8.(2R，6S)-4-[4-({[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基}甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2R，6S)-4-[4-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-7，63.2mg，0.17mmol)和T3P(132.8mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，52.1mg，0.14mmol)和TEA(84.5mg，0.83mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(68.0mg)。LCMS(ESI)：735.3[M+H]+。
步骤-9.(7S)-N-({2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基}甲基)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(1.00mL)添加到(2R，6S)-4-[4-({[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基}甲基)-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤-8，60.0mg，0.08mmol)在DCM(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(28.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17-8.09(m，1H)，7.29(d，1H)，7.16-7.05(m，1H)，4.72-4.40(m，1H)，4.41-4.20(m，1H)，4.01-3.87(m，5H)，3.10-2.78(m，4H)，2.74-2.58(m，2H)，2.57-2.31(m，1H)，1.98-1.62(m，2H)，1.46-1.26(m，2H)，1.20-1.07(m，6H)，1.05-0.83(m，2H)，0.83-0.63(m，2H)。LCMS(ESI)：635.25[M+H]+。
实例483.(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
步骤-1. 5-(2-乙烯基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯
将2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷(135.7mg，0.88mmol)，K3PO4(187.0mg，0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(64.5mg，0.09mmol)添加到5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(来自实例477的合成步骤-1，170.0mg，0.44mmol)在1，4-二噁烷(3.00mL)/H2O(0.30mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(158.0mg)。LCMS(ESI)：378.2[M+H]+。
步骤-2. 5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯
将Pd/C(55.0mg，0.52mmol)添加到5-(2-乙烯基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(158.0mg，0.42mmol)在MeOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌3h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物。残余物不经进一步纯化而直接使用。LCMS(ESI)：380.2[M+H]+。
步骤-3. 5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸
将氢氧化锂(30.1mg，0.72mmol)添加到5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，136.0mg，0.36mmol)在MeOH(1.00mL)/THF(1.00mL)/H2O(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。用HCl(1M)将残余物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：366.2[M+H]+。
步骤-4. 4-[5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(77.8mg，0.46mmol)和HATU(174.8mg，0.46mmol，1.20当量)添加到5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸(步骤-3，140.0mg，0.38mmol)和DIPEA(148.5mg，1.15mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(137.0mg)。LCMS(ESI)：517.3[M+H]+。
步骤-5. 4-[5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将LiOH.H2O(22.3mg，0.53mmol)添加到4-[5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-4，137.0mg，0.27mmol)在MeOH(1.00mL)/THF(1.00mL)/H2O(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，然后用HCl(1M)酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：503.2[M+H]+。
步骤-6.N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-[5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将1-(3-氟-5-氟吡啶-2-基)甲胺(57.5mg，0.36mmol)和HATU(95.3mg，0.25mmol)添加到4-[5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-5，120.0mg，0.24mmol)和DIPEA(92.6mg，0.72mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(122.0mg)。LCMS(ESI)：645.3[M+H]+。
步骤-7.(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-4-[5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-6，112.0mg，0.17mmol)在DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(44.1mg)，其为对映异构体的固体混合物(实例483)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50-8.39(m，2H)，7.97-7.70(m，2H)，7.16(s，1H)，4.60(s，3H)，3.08-2.73(m，3H)，2.43(s，1H)，2.16-1.63(m，2H)，1.58-1.26(m，4H)，1.20-0.95(m，2H)，0.76(m，3H)。LCMS(ESI)：515.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(42.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例483-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(11.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为6.64min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53-8.29(m，2H)，8.10-7.52(m，2H)，7.16(s，1H)，4.60(s，3H)，3.04-2.77(m，3H)，2.43(s，1H)，2.23-1.65(m，2H)，1.52-1.27(m，4H)，1.06(s，2H)，0.77(s，3H)。LCMS(ESI)：515.20[M+H]+。
实例483-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.61min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56-8.35(m，2H)，8.04-7.62(m，2H)，7.16(s，1H)，4.60(s，3H)，3.02-2.76(m，3H)，2.43(s，1H)，2.05-1.64(m，2H)，1.48-1.23(m，4H)，1.22-0.95(m，2H)，0.76(s，3H)。LCMS(ESI)：515.10[M+H]+。
实例484.(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
步骤-1. 3-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲腈
将甲醇钠(259.0mg，4.79mmol)添加到3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(500.0mg，3.19mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化.以获得固体(420.0mg)。LCMS(ESI)：169[M+H]+。
步骤-2. 1-(3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲胺
在-78℃下将DIBAL-H(8.30mL，8.30mmol)添加到3-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲腈(步骤-1，200.0mg，1.19mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌1h。在-78℃下将反应用MeOH淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(7/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(170.0mg)。LCMS(ESI)：173[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将EDCI(120.0mg，0.63mmol)，HOBt(85.0mg，0.63mmol)，和1-(3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(步骤-2，108.0mg，0.63mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526，150.0mg，0.42mmol)和DIPEA(270.5mg，2.10mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(150.0mg)，其为对映异构体的固体混合物(实例484)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(d，1H)，8.19(d，1H)，7.83(m，1H)，7.50(d，1H)，7.15(s，1H)，4.77-4.58(m，3H)，3.89(s，3H)，3.04-2.84(m，1H)，2.71-2.51(m，3H)，2.51-2.27(m，1H)，2.11-1.60(m，2H)，1.55-1.23(m，1H)，1.20-0.94(m，2H)，0.91-0.57(m，3H)。LCMS(ESI)：513.10[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(150.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝70∶30，保持12min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例484-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(50.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.01min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.19(d，1H)，7.83(m，1H)，7.50(d，1H)，7.15(s，1H)，4.55(s，3H)，3.89(s，3H)，3.02-2.86(m，1H)，2.58(s，3H)，2.50-2.30(m，1H)，2.07-1.68(m，2H)，1.50-1.33(m，1H)，1.23-0.89(m，2H)，0.84-0.63(m，3H)。LCMS(ESI)：513.15[M+H]+。
实例484-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(52.3mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为8.31min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.19(d，1H)，7.88(m，1H)，7.50(d，1H)，7.15(s，1H)，4.55(s，3H)，3.90(s，3H)，3.06-2.83(m，1H)，2.58(s，3H)，2.49-2.33(m，1H)，2.07-1.68(m，2H)，1.51-1.33(m，1H)，1.21-0.89(m，2H)，0.88-0.62(m，3H)。LCMS(ESI)：513.10[M+H]+。
实例485.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HCHO(2.1mg，0.07mmol)，ZnCl2(9.7mg，0.07mmol)和NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)添加到(S)-N-((2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例482，15.0mg，0.02mmol)在MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：XBridge制备型苯基OBD柱，19 x 250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：40％B至50％B，8min内，50％B；波长：220\254nm；RT1(min)：7)，以获得呈固体的标题化合物(8.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，6.27(s，1H)，5.72-5.57(m，1H)，4.73-4.41(m，1H)，4.06-3.81(m，5H)，3.14-2.96(m，1H)，2.93-2.82(m，2H)，2.62-2.10(m，6H)，2.05-1.57(m，2H)，1.47-1.25(m，2H)，1.27-1.12(m，7H)，1.07-0.86(m，1H)，0.86-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：649.40[M+H]+。
实例486.(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺和(R)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯
将HATU(497.0mg，1.31mmol)和5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯(199.0mg，1.09mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸(中间体506，400.0mg，1.09mmol)和DIPEA(422.0mg，3.27mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得固体(540.0mg)。LCMS(ESI)：533[M+H]+。
步骤-2. 5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸
将LiOH.H2O(49.0mg，2.03mmol)添加到5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯(步骤-1，540.0mg，1.01mmol)在THF(3.00mL)，MeOH(3.00mL)和H2O(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：519[M+H]+。
步骤-3. 5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环已基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
将EDCI(288.0mg，1.50mmol)，HOBt(203.0mg，1.50mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇(184.0mg，1.00mmol)添加到5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸(步骤-2，520.0mg，1.00mmol)和DIPEA(648.0mg，5.02mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：684[M+H]+。
步骤-4.(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺和(R)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
将TFA(5.00mL)添加到5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺(步骤-3，600.0mg，0.88mmol)在DCM(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺和(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺(400.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例486)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.91(s，1H)，8.27(d，1H)，7.79(d，1H)，7.32(d，1H)，7.01(d，1H)，5.69(s，1H)，4.03(m，1H)，3.90-3.86(m，3H)，3.85-3.79(m，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.44-2.40(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.82(m，2H)，1.82-1.68(m，5H)，1.58-1.47(m，6H)，1.36-1.23(m，1H)。LCMS(ESI)：554.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(400.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持10min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例486-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(165.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.77min。
实例486-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(170.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为7.47min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，1H)，7.32(d，1H)，7.08-6.91(m，1H)，5.69(s，1H)，4.49-3.62(m，5H)，3.18-2.88(m，1H)，2.83-2.62(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.15-1.98(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.82-1.64(m，5H)，1.62-1.42(m，6H)，1.40-0.67(m，2H)。LCMS(ESI)：554.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，1H)，7.32(d，1H)，7.08-6.91(m，1H)，5.69(s，1H)，4.49-3.62(m，5H)，3.18-2.88(m，1H)，2.83-2.62(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.15-1.98(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.82-1.64(m，5H)，1.62-1.42(m，6H)，1.40-0.67(m，2H)。LCMS(ESI)：554.25[M+H]+。
实例487.(S)-N-(5-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将Zn(CN)2(29.1mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(22.0mg，0.02mmol)添加到(7S)-N-{5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(来自实例445的合成步骤-1，100.0mg，0.19mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至55B，30min内；254/220nm)，以获得呈固体的标题化合物(54.1mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.20-13.67(m，1H)，10.66-10.40(m，1H)，9.32(d，1H)，8.84(s，1H)，8.38-8.18(m，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.07(s，1H)，4.76-4.12(m，1H)，4.04-3.79(m，3H)，3.25-3.05(m，2H)，2.38-2.12(m，1H)，1.97-1.80(m，1H)，1.68(s，1H)，1.54-1.26(m，1H)，1.20-0.89(m，1H)，0.87-0.77(m，1H)，0.76-0.66(m，1H)，0.66-0.53(m，1H)。LCMS(ESI)：516.20[M+H]+。
实例488.(7S)-N-(1-(6-氰基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将DIPEA(58.4mg，0.45mmol)添加到(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例471，100.0mg，0.23mmol)和5-氟吡啶-2-甲腈(27.6mg，0.23mmol)在MeCN(1.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：15B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(30.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11-13.87(m，1H)，8.33-8.23(m，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.40-7.28(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.99-6.93(m，1H)，4.65-4.28(m，2H)，3.88(s，3H)，3.68-3.54(m，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.24-3.09(m，1H)，2.28-2.08(m，2H)，1.99-1.85(m，1H)，1.83-1.66(m，1H)，1.63-1.42(m，1H)，1.31-1.20(m，2H)，1.18-1.04(m，1H)，1.03-0.86(m，1H)，0.82-0.41(m，3H)。LCMS(ESI)：545.20[M+H]+。
实例489.(S)-N-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例488的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-氟吡啶-3-甲腈作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(95.0mg)(实例489)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.48(d，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88-7.73(m，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，6.57(d，1H)，4.69-4.13(m，2H)，3.88(s，3H)，3.73-3.33(m，4H)，2.76-2.60(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，2.02-1.43(m，3H)，1.03-0.75(m，2H)，0.73-0.49(m，3H)。LCMS(ESI)：545.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(95.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝70∶30，保持16min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例489-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(32.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.94min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.48(d，1H)，8.31-8.19(m，1H)，8.15(d，1H)，7.89-7.72(m，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，6.57(d，1H)，4.70-4.07(m，2H)，3.88(s，3H)，3.75-3.45(m，4H)，2.80-2.60(m，2H)，2.30-2.01(m，2H)，1.97-1.83(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.64-1.39(m，1H)，0.99-0.92(m，2H)，0.89-0.70(m，1H)，0.68-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：545.25[M+H]+。
实例489-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(37.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为13.84min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.48(d，1H)，8.35-8.23(m，1H)，8.15(s，1H)，7.89-7.72(m，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，6.57(d，1H)，4.74-4.08(m，1H)，3.98-3.79(m，4H)，3.73-3.34(m，4H)，2.79-2.59(m，2H)，2.31-2.03(m，2H)，1.97-1.85(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.64-1.46(m，1H)，1.02-0.77(m，3H)，0.71-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：545.15[M+H]+。
实例490.(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 3，3-二氟-4-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将HOBt(108.3mg，0.80mmol)，EDCI(153.6mg，0.80mmol)，4-氨基-3，3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(118.7mg，0.53mmol)添加到(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(200.0mg，0.53mmol)和DIPEA(207.1mg，1.60mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，12/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：579.2[M+H]+。
步骤-2.(7S)-N-(4，4-二氟吡咯烷-3-基)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到3，3-二氟-4-[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-酰胺基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，300.0mg，0.52mmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，5/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(220.0mg)。LCMS(ESI)：479.2[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将Pd-PEPPSI-iHeptCl(24.9mg，0.03mmol，CAS#：905459-27-0)和Cs2CO3(204.3mg，0.63mmol)添加到(7S)-N-(4，4-二氟吡咯烷-3-基)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(150.0mg，0.31mmol)和2-氯-5-甲基-吡嗪(80.6mg，0.63mmol)在1，4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(45.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例490)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.12(s，1H)，5.01-4.90(m，2H)，4.09-3.97(m，1H)，3.97-3.87(m，5H)，3.54-3.39(m，2H)，2.96-2.92(m，1H)，2.41(s，3H)，1.92-1.88(m，2H)，1.39-1.22(m，2H)，1.09-1.04(m，1H)，0.78-0.73(m，3H)。LCMS(ESI)：571.60[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(43.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝80∶20，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例490-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(4.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为10.83min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20-8.11(m，1H)，8.09-8.00(m，1H)，7.95-7.83(m，1H)，7.37-7.25(m，1H)，7.19-7.03(m，1H)，5.11-4.90(m，1H)，4.67-4.51(m，2H)，4.11-4.00(m，1H)，4.00-3.94(m，5H)，3.52-3.41(m，1H)，3.02-2.89(m，1H)，2.41(s，3H)，1.99-1.87(m，1H)，1.85-1.73(m，1H)，1.40-1.26(m，2H)，1.09-0.87(m，2H)，0.81-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：571.15[M+H]+。
实例490-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(5.8mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为17.48min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20-8.10(m，1H)，8.08-7.98(m，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.29(s，1H)，7.16-7.00(m，1H)，5.04-4.90(m，3H)，4.67-4.31(m，1H)，4.09-3.95(m，5H)，3.50-3.40(m，1H)，2.94(s，1H)，2.41(s，3H)，1.96-1.68(m，2H)，1.45-1.32(m，1H)，1.16-0.90(m，2H)，0.88-0.66(m，3H)。LCMS(ESI)：571.25[M+H]+。
实例491.(S)-N-((3-氯-5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例484的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用NaH和异丙醇作为步骤-1中的起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(310.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.86(s，1H)，8.27(d，1H)，8.19(d，2H)，7.58(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.81-4.69(m，1H)，4.52-4.27(m，2H)，3.88(s，3H)，3.30-3.28(m，1H)，3.23-2.90(m，1H)，2.85-2.65(m，1H)，2.31-2.05(m，1H)，1.87-1.70(m，1H)，1.65-1.48(m，1H)，1.36-1.16(m，6H)，1.09-0.79(m，2H)，0.77-0.52(m，3H)。LCMS(ESI)：557.25[M+H]+。
实例492.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-甲基-5H，6H，7H，8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：15B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(159.2mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例492)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.45-7.27(m，1H)，7.16(d，1H)，5.31-5.06(m，1H)，4.78-4.46(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.97-3.85(m，4H)，2.86(s，1H)，2.56-2.29(m，4H)，2.26-2.12(m，2H)，2.12-1.97(m，2H)，1.97-1.58(m，3H)，1.49-1.22(m，1H)，1.16-0.97(m，1H)，0.84-0.61(m，3H)。LCMS(ESI)：509.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(157.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持7min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例492-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(38.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.01min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.37(s，1H)，7.27-7.04(m，1H)，5.24-5.13(m，1H)，4.76-4.33(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，3.93-3.86(m，1H)，3.00-2.73(m，1H)，2.52-2.29(m，4H)，2.26-2.12(m，2H)，2.06(s，2H)，1.93-1.64(m，2H)，1.48-1.19(m，2H)，1.16-0.82(m，2H)，0.82-0.57(m，2H)。LCMS(ESI)：509.25[M+H]+。
实例492-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(44.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为5.45min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.37(s，1H)，7.27-7.04(m，1H)，5.25-5.13(m，1H)，4.78-4.38(m，1H)，4.06-3.84(m，5H)，3.15-3.00(m，1H)，2.94-2.77(m，1H)，2.55-2.29(m，3H)，2.26-2.13(m，2H)，2.13-2.00(m，1H)，1.97-1.64(m，3H)，1.59-1.36(m，1H)，1.40-1.21(m，2H)，1.20-0.87(m，1H)，0.85-0.54(m，2H)。LCMS(ESI)：509.25[M+H]+。
实例493.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环已基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1.(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
在0℃下将2-氯甲酸甲基丙酯(1.20g，8.77mmol)和N-甲基吗啉(0.89g，8.77mmol)添加到5-氟-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(1.00g，5.84mmol)在DME(20.00mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将所得混合物过滤，将滤饼用DME(5.00mL)洗涤。然后在0℃下将NaBH4(0.44g，11.69mmol)添加到滤液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化.以获得呈固体的标题化合物(914.0mg)。LCMS(ESI)：158.00[M+H]+。
步骤-2. 3-(氟甲基)-5-氟-2-甲氧基吡啶
在0℃下将SOCl2(1.38g，11.63mmol)添加到(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(步骤-1，914.0mg，5.82mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩以获得呈固体的标题化合物(900.0mg)。LCMS(ESI)：176.10[M+H]+。
步骤-3. 5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶
将Zn(1.01g，15.38mmol)添加到3-(氯甲基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(步骤-2，900.0mg，5.13mmol)在AcOH(5.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在120℃下搅拌3h。将所得混合物过滤，将滤液用EtOAc稀释并用NaHCO3洗涤。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(380.0mg)。LCMS(ESI)：142.20[M+H]+。
步骤-4. 5-氟-4-碘-2-甲氧基-3-甲基吡啶
将LDA(265.6mg，2.48mmol)和I2(755.3mg，2.98mmol)添加到5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶(步骤-3，350.0mg，2.48mmol)在THF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚)纯化，以获得呈固体的标题化合物(160.0mg)。LCMS(ESI)：268.20[M+H]+。
步骤-5. 5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯
将PEPPSITM-IPr催化剂(35.5mg，0.05mmol，CAS#：905459-27-0)和K3PO4(333.9mg，1.57mmol)添加到5-氟-4-碘-2-甲氧基-3-甲基吡啶(步骤-4，140.0mg，0.52mmol)和5-(乙氧基羰基)-2-(噁烷-2-基)吡唑-3-基硼酸(步骤-4，140.5mg，0.52mmol)在1，4-二噁烷(2.00mL)和H2O(0.20mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(140.0mg)。LCMS(ESI)：364.30[M+H]+。
步骤-6. 5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸
将氢氧化锂(32.3mg，0.77mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-5，140.0mg，0.39mmol)在THF(2.00mL)，MeOH(1.00mL)和H2O(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用HCl(1M水溶液)洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，12/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：336.10[M+H]+。
步骤-7. 4-[5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(42.3mg，0.31mmol)，EDCI(60.0mg，0.31mmol)，和N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(66.9mg，0.21mmol)添加到5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸(步骤-6，70.0mg，0.21mmol)和DIPEA(134.9mg，1.05mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，15/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(85.0mg)。LCMS(ESI)：638.30[M+H]+。
步骤-8.(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(2.00mL)添加到4-[5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-7，77.0mg，0.12mmol)在DCM(2.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，12/1v/v)纯化，以获得(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(37.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例493)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06-7.90(m，1H)，6.93-6.65(m，1H)，4.75-4.55(m，1H)，4.08-3.89(m，4H)，3.00-2.81(m，1H)，2.68-2.29(m，1H)，2.21(s，3H)，1.94-1.88(m，4H)，1.82-1.59(m，4H)，1.44-1.21(m，3H)，1.16-0.99(m，1H)，0.96-0.85(m，1H)，0.82-0.69(m，3H)。LCMS(ESI)：554.15[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(35.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：3/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝50∶50，保持8.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例493-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(11.6mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.15min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，6.80(s，1H)，4.77-4.49(m，1H)，3.98(s，2H)，3.96-3.94(m，2H)，3.01-2.84(m，1H)，2.68-2.25(m，1H)，2.21(s，3H)，1.98-1.77(m，7H)，1.76-1.58(m，5H)，1.35-1.12(m，1H)，1.09-0.98(m，1H)，0.80-0.66(m，2H)。LCMS(ESI)：554.25[M+H]+。
实例493-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(12.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为6.32min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，6.70(s，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.90-3.84(m，4H)，2.70-2.90(m，1H)，2.55-2.18(m，1H)，2.10(s，3H)，1.87-1.69(m，7H)，1.65-1.52(m，5H)，1.08-1.17(m，1H)，0.98-0.75(m，1H)，0.69-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：554.25[M+H]+。
实例494.(S)-N-(6-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.(7S)-N-{6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(300.0mg，1.42mmol)和HATU(591.7mg，1.56mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，529.7mg，1.42mmol)和DIPEA(548.5mg，4.25mmol)在DMF(8.00mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(650.0mg)。LCMS(ESI)：568.1[M+H]+。
步骤-2.(7S)-N-[6-(1-乙氧基乙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺。
将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(536.9mg，1.49mmol)，Pd(PPh3)4(132.1mg，0.11mmol)添加到(7S)-N-{6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-1，650.0mg，1.14mmol)在DMF(10.00mL)中的溶液中。将溶液在100℃下在N2下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，3/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(380.0mg)。LCMS(ESI)：560.2[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-(6-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在25℃下将PTSA(116.9mg，0.68mmol)添加到(7S)-N-[6-(1-乙氧基乙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-2，380.0mg，0.68mmol)在(CH3)2CO(5.00mL)中的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.26-9.18(m，1H)，8.47-8.35(m，1H)，8.20-8.09(m，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.45-7.18(m，1H)，7.14(s，1H)，4.74-4.54(m，1H)，3.95(s，3H)，3.20-3.03(m，1H)，2.65(s，3H)，2.59-2.40(m，1H)，2.14-1.97(m，1H)，1.96-1.77(m，1H)，1.61-1.39(m，1H)，1.39-1.23(m，1H)，1.22-1.00(m，1H)，0.96-0.64(m，3H)。LCMS(ESI)：532.25[M+H]+。
实例495.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
在0℃下将NaBH4(21.4mg，0.56mmol)添加到(7S)-N-{6-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(实例494，300.0mg，0.56mmol)在MeOH(10.00mL)中的溶液中。然后将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(150.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例495)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，8.40(s，1H)，8.31-8.24(m，1H)，8.17(s，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.10-7.02(m，1H)，4.85-4.69(m，1H)，4.68-4.34(m，1H)，3.88(s，3H)，3.07-2.86(m，1H)，2.41-2.21(m，1H)，2.08-1.81(m，1H)，1.77-1.51(m，1H)，1.46-1.14(m，4H)，1.11-0.80(m，2H)，0.79-0.47(m，3H)。LCMS(ESI)：534.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(150.0mg)。
柱：ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝85∶15，保持21min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例495-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(53.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为11.88min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.38(m，1H)，8.20-8.08(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.34-7.08(m，3H)，4.78-4.44(m，1H)，3.95(s，3H)，3.24-2.78(m，2H)，2.76-2.29(m，1H)，2.23-1.97(m，1H)，1.97-1.76(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.39-1.20(m，1H)，1.20-0.94(m，2H)，0.93-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：534.25[M+H]+。
实例495-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(55.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为18.01min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.36(m，1H)，8.19-8.09(m，2H)，7.67-7.59(m，1H)，7.34-7.21(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)，4.74-4.45(m，1H)，3.94(s，3H)，3.19-2.89(m，2H)，2.80-2.33(m，1H)，2.15-1.74(m，2H)，1.66-1.38(m，4H)，1.39-1.22(m，1H)，1.21-0.87(m，2H)，0.80(m，2H)。LCMS(ESI)：534.30[M+H]+。
实例496.(7S)-N-(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 8-亚甲基-7，8-二氢喹啉-5，5(6H)-二甲酸二甲酯
在-78℃下将NaHMDS(72.7mg，0.40mL，1M，396.6μmol)逐滴添加到8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-甲酸甲酯3(62.0mg，305.1μmol)在THF(1.52mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌30min并且然后添加氯甲酸甲酯(37.5mg，0.03mL，396.6μmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌2.5h并且然后在-78℃下用NH4Cl(饱和水溶液，1.5mL)淬灭并使其升温至22℃。剧烈搅拌30min后，将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的10％至40％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(63.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46-2.53(m，2H)，2.65-2.74(m，2H)，3.82-3.77(m，6H)，5.24(s，1H)，6.37(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.54-8.59(m，1H)。
步骤-2.(8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5，5-二基)二甲醇
在-78℃下将LiAlH4(256.0mg，3.37mL，6.74mmol)添加到8-亚甲基-7，8-二氢喹啉-5，5(6H)-二甲酸二甲酯(步骤-1，734.0mg，2.81mmol)在THF(28.1mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌30min并升温至-10℃持续7h。将反应混合物用Et2O稀释并升温至0℃。依次添加水(0.26mL)、NaOH(15％水溶液，0.26mL)、和水(0.78mL)并将混合物升温至22℃持续15min，并添加MgSO4并将反应混合物搅拌额外的15min。将所得混合物经硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的0至10％EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(350.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.77-1.86(m，2H)，2.59(t，2H)，3.49(dd，2H)，3.58-3.63(m，2H)，4.66(t，2H)，5.05(dt，1H)，6.09(dt，1H)，7.20(dd，1H)，7.83(dd，1H)，8.38(dd，1H)。
步骤-3.(5-(羟基甲基)-8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将(8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5，5-二基)二甲醇(步骤-2，100.0mg，0.49mmol)和吡啶(119.0mg，0.12mL，1.51mmol)在DCM(0.541mL)中的溶液冷却至0℃。在1h内将Ts-Cl(97.5mg，0.51mmol)在DCM(1.00mL)中的溶液添加到反应混合物并将反应混合物在0℃下搅拌30min并且然后在22℃下搅拌18h。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的20％至40％EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(51.0mg)。TLC-MS(APCB：[M+H]+：360.1.
步骤-4. 8′-亚甲基-7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]
在0℃下将NaH(2.2mg，60％Wt，56.0μmol)添加到(5-(羟基甲基)-8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(步骤-3，10.0mg，28μmol)在THF(2.8mL)中的溶液中。在该温度下继续搅拌5min后，将反应混合物升温回流18h。将反应混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的20％至40％EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(4.0mg)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.53(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.32(dd，1H)，6.30-6.24(m，1H)，5.22-5.17(m，1H)，4.77(d，2H)，4.71(d，2H)，2.61-2.55(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)。
步骤-5.6′，7′-二氢-8′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-酮
在0℃下将二水合锇酸钾(1.53mg，4.17μmol)和高碘酸钠(71.3mg，0.33mmol)添加到8′-亚甲基-7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉](步骤-4，15.6mg，83.3μmol)在1，4-二噁烷(0.41mL)和水(0.41mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5h并且然后添加吡啶(13.2mg，0.17mmol)并将反应混合物升温至22℃持续18h。将反应混合物用DCM稀释并用Na2S2O3(15％水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0至10％MeOH)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(13.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，1H)，8.47(d，1H)，7.68(dd，1H)，4.82(d，2H)，4.77(d，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)。
步骤-6.(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)氨基甲酸叔丁酯
将氰基硼氢化钠(41.5mg，0.66mmol)和乙酸铵(203.7mg，2.64mmol)添加到6′，7′-二氢-8′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-酮(步骤-5，25.0mg，0.13mmol)在EtOH(2.64mL)中的溶液中。将反应混合物在密封管中加热至80℃持续18h。将反应冷却至22℃并添加Boc2O(0.1g，0.40mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌2h并且然后在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM中并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将水层用DCM萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0至10％MeOH)纯化，并进一步通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的20％至100％EtOAc，随后是在DCM中的0至20％MeOH)纯化，以获得呈固体的标题化合物(4.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(dd，1H)，8.27(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，5.58(s，1H)，4.82(d，1H)，4.73(d，1H)，4.70(d，1H)，4.62(dd，1H)，4.58(dt，1H)，2.47-2.37(m，1H)，2.37-2.18(m，1H)，2.17-2.07(m，1H)，2.01(q，1H)，1.47(s，9H)。
步骤-7. 7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-胺2，2，2-三氟乙酸酯
将TFA(18mg，0.16mmol)添加到(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-6，4.5mg，15.50μmol)在DCM(0.16mL)中的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：191.1.
步骤-8.(7S)-N-(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(5.6mg，15.00μmol)和7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-胺2，2，2-三氟乙酸酯(4.9mg，16.00μmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，5.0mg，13.00μmol)和DIPEA(14.0mg，0.11mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌18h。将残余物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，10％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，然后通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0至10％MeOH)进行第二次纯化，以获得呈固体的标题化合物(3.36mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50-8.36(m，2H)，8.12(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.40-7.15(m，1H)，7.10(s，1H)，4.97(t，1H)，4.82-4.66(m，4H)，3.93(s，3H)，2.81(s，1H)，2.56-2.17(m，4H)，2.12-1.73(m，4H)，1.39-1.26(m，2H)，1.09-0.97(m，1H)，0.94-0.82(m，1H)，0.71(s，2H)。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：547.2.
实例497.(7S)-N-(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.N-(3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
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将NaH(662.6mg，16.56mmol，60％Wt)分批添加到N-(3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.50g，6.90mmol)在无水THF(17.25mL)和DMF(34.51mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下在氮气下搅拌1.5h。一次性添加碘乙烷(2.79mL，34.51mmol)并将反应混合物在22℃下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用Et2O萃取。将合并的有机物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的0％至70％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.18g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.00(dddd，1H)，5.42-5.19(m，2H)，4.89-4.75(m，2H)，4.40(ddd，1H)，4.29(ddd，1H)，3.31(dq，1H)，2.90-2.62(m，3H)，1.26(s，9H)，1.05(t，3H)。
步骤-2. 3-烯丙基-N-乙基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐
在-78℃下在剧烈搅拌下，将HCl(184.1mg，5.05mmol，在1，4-二噁烷中4M)添加到N-(3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)-N-乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-1，1.18g，4.81mmol)在MeOH(24.04mL)中的溶液中。5min后，在0℃下在减压下除去挥发物。将残余物在Et2O中研磨并滤出固体，以获得呈固体的标题化合物(810.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.99(ddt，1H)，5.42-5.21(m，2H)，4.73(d，2H)，4.44(d，2H)，3.02-2.92(m，2H)，2.δ7(dd，2H)，1.24(t，3H)。
步骤-3. 2-(((3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)(乙基)氨基)甲基)丙烯酸甲酯
在0℃下在氮气下，将2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(856.9mg，4.79mmol)添加到3-烯丙基-N-乙基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(步骤-2，810.0mg，4.56mmol)和三乙胺(1.30mL，9.35mmol)在DCM(22.8mL)中的溶液中。使反应混合物达到22℃并搅拌16h。添加水并将水溶液用DCM萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的0％至25％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(1.05g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.27-6.22(m，1H)，6.10-6.08(m，1H)，6.07-5.95(m，1H)，5.26-5.15(m，2H)，4.56(d，2H)，4.41-4.25(m，2H)，3.76(s，3H)，3.26(t，2H)，2.61-2.44(m，4H)，0.92(t，3H)。
步骤-4. 5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-烯-7-甲酸甲酯
在密封管中，向2-(((3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)(乙基)氨基)甲基)丙烯酸甲酯(步骤-3，1.05g，4.39mmol)在DCM(169.00mL)中的溶液中鼓入氮气15min。添加Grubbs II(372.0mg，0.44mmol)并将反应混合物在45℃下搅拌18h。在减压下除去DCM，并将残余物通过硅胶柱色谱法(在MeOH中的0％至15％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(872.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03-6.94(m，1H)，4.66(d，2H)，4.26(d，2H)，3.74(s，3H)，3.51-3.40(m，2H)，2.69-2.56(m，2H)，2.36(q，2H)，1.13(t，3H)。
步骤-5. 5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯
将Pd/C(15.0mg，10wt.％)添加到5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-烯-7-甲酸甲酯(步骤-4，250.0mg，1.18mmol)在MeOH(7.40mL)中的溶液中并将所得混合物在22℃下在氢气气氛(1atm)下搅拌16h。将反应混合物在特氟隆垫上搅拌并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的0％至100％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(158.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.71-4.62(m，2H)，4.35(d，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.67(s，3H)，3.10-2.99(m，1H)，2.98-2.86(m，1H)，2.65-2.51(m，1H)，2.46-2.30(m，2H)，2.12(dt，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.74(t，1H)，1.66-1.51(m，1H)，1.13(t，3H)。
步骤-6. 5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸
将LiOH(29.2mg，1.22mmol)添加到5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸甲酯(步骤-5，153.0mg，0.72mmol)在H2O(1.43mL)和THF(1.43mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干以获得标题化合物，并且不经进一步纯化而用于下一步骤。TLC-MS(APCI)：[M+H]+＝200.1
步骤-7.(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将三乙胺(392μL，2.81mmol)添加到5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(步骤-6，140.0mg，0.70mmol)在无水叔丁醇(3.50mL)中的溶液中，随后添加叠氮化磷酸二苯酯(181.8μL，0.84mmol)。将管密封并将反应混合物在90℃下搅拌16h。在减压下除去溶剂并将残余物用水稀释。将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的0％至100％EtOAc)纯化，以获得呈固体的标题化合物(75.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.80-4.63(m，2H)，4.36-4.25(m，2H)，3.69(s，1H)，2.97-2.16(m，4H)，2.04(s，2H)，1.81-1.68(m，2H)，1.45(s，9H)，1.12(t，3H)。
步骤-8. 1-((5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-λ4-氮烷基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮
将TFA(54.1μL，0.70mmol)添加到(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-7，38.0mg，0.14mmol)在DCM(0.70mL)中的溶液中。将反应混合物在22℃下在氮气下搅拌2h。在减压下除去挥发物，并通过与甲苯共蒸发除去剩余的TFA以获得标题化合物。残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。TLC-MS(APCI)。[M+H]+＝171.1。
步骤-9.(7S)-N-(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(39.1mg，0.10mmol)和5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-胺(步骤-8，17.5mg，0.10mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，35.0mg，0.09mmol)和DIPEA(82.0μL，0.47mmol)在DMF(0.50mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(17.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.97(d，1H)，8.27(d，1H)，7.59(s，1H)，7.31(d，1H)，7.03(s，1H)，4.94-4.38(m，3H)，4.26(d，1H)，4.14(d，1H)，3.87(s，3H)，3.75-3.60(m，1H)，3.26-3.01(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.41-2.24(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)，2.05-1.87(m，2H)，1.79-1.39(m，4H)，1.34-1.17(m，1.63H)，1.15-0.96(m，3.35H)，0.96-0.73(m，1H)，0.71-0.44(m，2H)。
实例498.(S)-N-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-羟基-3-甲基丁基甲磺酸酯
在0℃下将TEA(1.46g，14.4mmol)添加到3-甲基丁烷-1，3-二醇(1.00g，9.60mmol)在DCM(8.00mL)中的溶液中。添加Ms-Cl(1.21g，10.6mmol)在DCM(4.53mL)中的溶液并将反应混合物在0℃下搅拌4h。将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)淬灭。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(1.52g)。残余物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(t，2H)，3.02(s，3H)，1.96(t，2H)，1.33-1.29(m，6H)。
步骤-2. 2-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
在5℃下将4-硝基-1H-吡唑(0.39g，3.45mmol)添加到3-羟基-3-甲基丁基甲磺酸酯(步骤-1，1.57g，8.62mmol)，K2CO3(953.0mg，6.90mmol)，和KI(1.43g，8.62mmol)在MeCN(33.00mL)中的溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌10min并缓慢加热至80℃持续18h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在环己烷中的5％至50％EtOAc)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(632.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H)，8.08-8.03(m，1H)，4.37-4.30(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.32-1.30(m，6H)。
步骤-3.5，5-二甲基-3-硝基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪
在-78℃下将LiHMDS(7.61mL，7.61mmol，1M)逐滴添加到2-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(步骤-2，632.0mg，3.17mmol)在THF(9.61mL)中的溶液中。将所得混合物在该温度下搅拌2h。添加全氯乙烷(901.0mg，3.81mmol)在THF(1.59mL)中的溶液并将混合物升温至22℃持续18h。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM和EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(621.0mg)。残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，4.17(t，2H)，2.18(t，2H)，1.63-1.58(m，6H)。
步骤-4.5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-胺
在配备有冷凝器的圆底烧瓶中，在剧烈搅拌下将锌(119.4mg，1.83mmol)添加到氯化铵(97.7mg，1.83mmol)和5，5-二甲基-3-硝基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(步骤-3，36.0mg，0.18mmol)在DCM(0.3mL)和MeOH(0.3mL)中的混合物中。将所得混合物在22℃下剧烈搅拌2h。滤出固体并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0％至20％MeOH)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(10.7mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，4.09(t，2H)，2.65(s，2H)，2.05(t，2H)，1.46-1.43(m，6H)。
步骤-5.(S)-N-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(23.5mg，61.7μmol)和5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-胺(步骤-4，10.3mg，61.7μmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，21.0mg，56.1μmol)和DIPEA(18.1mg，0.14mmol)在DMF(0.40mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(12.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，9.10(s，1H)，8.27(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(d，1H)，7.04(s，1H)，4.67-4.23(m，1H)，4.04(t，2H)，3.88(s，3H)，3.33(s，2H)，2.90(s，1H)，2.37-2.13(m，1H)，2.07(t，2H)，1.79(s，1H)，1.69-1.47(m，1H)，1.42-1.38(m，6H)，1.34-1.17(m，1H)，1.13-0.46(m，3H)。19F NMR(471MHz，CD3OD)δ-143.34。TLC-MS(APCI)：[M+H]+：524.2.
实例499.(S)-N-((1-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1.((4-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下在剧烈搅拌下，将NaBH4(31.8mg，0.84mmol)分批添加到((4-氰基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.21mmol)4和六水合氯化镍(II)(64.8mg，0.27mmol)在MeOH(4.20mL)中的溶液中。完成添加后，使所得混合物升温至22℃并在该温度下搅拌5h。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(在DCM中的0％至20％MeOH(2.5M氨))纯化，以获得呈油状物的标题化合物(38.0mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.88(s，1H)，3.54(s，2H)，3.40(d，2H)，2.00(br s，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤-2.(S)-((4-((4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU(39.1mg，102.8μmol)和((4-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-1，38.5mg，158.9μmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，35.0mg，93.5μmol)和DIPEA(49.0μL，280.5μmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16h。将反应混合物直接通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，以获得呈固体的标题化合物(35.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，6.85(t，1H)，4.62-3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.46(s，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.17(s，2H)，3.16(s，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.32-2.11(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.36(s，9H)，1.32-1.26(m，2H)，1.22-1.13(m，1H)，1.02-0.79(m，2H)，0.69-0.51(m，2H)。19F NMR(376MHz，DMSO)δ-142.38。
步骤-3.(S)-N-((1-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将HCl(250.6μL，1.0mmol，在1，4-二噁烷中4M)添加到(S)-((4-((4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺)甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，30.0mg，50.1μmol)在MeOH(0.25mL)中的溶液中。使反应混合物达到22℃并搅拌2.5h。在减压下除去挥发物。将残余物溶解在DMF和三乙胺(48.9μL，350.8μmol)中。将所得溶液通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：C18柱，5％至95％MeOH/水(0.1％HCOOH))，并进一步通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0％至20％MeOH(2.5M氨))纯化，以获得呈固体的标题化合物(4.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.17(d，1H)，7.00(d，1H)，4.62-4.21(m，1H)，3.83(s，3H)，3.51(s，2H)，3.41(s，2H)，2.80(s，2H)，2.78-2.67(m，1H)，2.43-2.25(m，1H)，1.84-1.58(m，2H)，1.52(dd，2H)，1.42(dd，2H)，1.29-1.12(m，2H)，0.93-0.52(m，4H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-144.95。
实例500.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(8/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(84.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(d，1H)，8.14(d，1H)，7.97(d，1H)，7.73-7.59(m，1H)，7.43-6.98(m，2H)，4.73-4.52(m，3H)，3.95(s，3H)，3.05-2.81(m，1H)，2.72-2.29(m，1H)，2.05-1.70(m，2H)，1.58-1.19(m，2H)，1.06(s，2H)，0.87-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：533.25[M+H]+。
实例501.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R，4S)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S，4R)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-氨基-2-(三氟甲基)苯酚
在0℃下将BBr3(28.3mL，28.24mmol)添加到3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(270.0mg，1.41mmol)在DCE(5.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(260.0mg)。LCMS(ESI)：178.00[M+H]+。
步骤-2. 5-氨基-2-(三氟甲基)环己烷-1-醇
将PtO2(260.0mg，1.15mmol)添加到5-氨基-2-(三氟甲基)苯酚(步骤-1，260.0mg，1.47mmol)在AcOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：184.00[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R，4S)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S，4R)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(49.8mg，0.37mmol)，EDCI(70.6mg，0.37mmol)，和5-氨基-2-(三氟甲基)环己烷-1-醇(步骤-2，45.0mg，0.25mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，92.0mg，0.25mmol)和DIPEA(158.8mg，1.23mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R，4S)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S，4R)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(40.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例501)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22-8.00(m，1H)，7.46-7.16(m，1H)，7.14-7.04(m，1H)，4.74-4.37(m，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.20-4.04(m，1H)，3.95(s，3H)，2.91-2.65(m，1H)，2.46-2.21(m，2H)，2.15-1.73(m，5H)，1.71-1.51(m，3H)，1.48-1.24(m，2H)，1.19-0.85(m，2H)，0.84-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：540.20[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(40.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝70∶30，保持17min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例501-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.72min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.46-7.18(m，1H)，7.11(m，1H)，4.73-4.50(m，1H)，4.43-4.25(m，1H)，4.19-4.03(m，1H)，3.95(s，3H)，2.87-2.69(m，1H)，2.46-2.24(m，2H)，2.10-1.74(m，5H)，1.73-1.55(m，3H)，1.49-1.22(m，3H)，1.16-0.86(m，2H)，0.85-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
实例501-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(9.2mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为14.43min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22-8.01(m，1H)，7.45-7.17(m，1H)，7.15-6.96(m，1H)，4.71-4.44(m，1H)，4.39-4.26(m，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.95(s，3H)，2.88-2.67(m，1H)，2.47-2.23(m，2H)，2.13-1.85(m，5H)，1.83-1.75(m，1H)，1.71-1.53(m，2H)，1.48-1.24(m，3H)，1.19-0.91(m，1H)，0.86-0.61(m，3H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
实例502.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 8-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(331.1mg，1.73mmol)添加到3-溴吡啶-2-胺(300.0mg，1.73mmol)在EtOH(4.00mL)中的溶液中。将所得混合物在160℃下回流1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/1v/v)纯化.以获得呈固体的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：265.00[M+H]+。
步骤-2.N，N-二苄基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺
将Pd-PEPPSI-iHeptCl(73.5mg，0.08mmol，CAS#：905459-27-0)，Cs2CO3(491.7mg，1.51mmol)和二苄基胺(148.9mg，0.76mmol)添加到8-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(步骤-1，200.0mg，0.76mmol)在1，4-二噁烷(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，1/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(250.0mg)。LCMS(ESI)：382.00[M+H]+。
步骤-3. 2-(三氟甲基)-5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺
在0℃下将Pd/C(114.9mg，10％)添加到N，N-二苄基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(步骤-2，230.0mg，0.60mmol)在MeOH(1.50mL)和AcOH(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌14h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过丙磺酸(SCX-2)(用在MeOH(7M)中的NH3洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：206.00[M+H]+。
步骤-4.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(59.3mg，0.44mmol)，EDCI(84.1mg，0.44mmol)，和2-(三氟甲基)-5H，6H，7H，8H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-胺(步骤-3，120.0mg，0.58mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，109.5mg，0.29mmol)和DIPEA(189.0mg，1.46mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(40-0mg)(实例502)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21-8.04(m，1H)，7.59-7.46(m，1H)，7.37-7.21(m，1H)，7.12(s，1H)，5.18-5.04(m，1H)，4.68-4.47(m，1H)，4.18-4.02(m，2H)，3.95(s，3H)，2.92-2.76(m，1H)，2.71-2.29(m，1H)，2.28-2.09(m，3H)，2.09-1.94(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.59-1.15(m，2H)，1.14-0.85(m，2H)，0.84-0.64(m，2H)。LCMS(ESI)：562.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(40.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝50∶50，保持10min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例502-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(10.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为7.66min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.54(s，1H)，7.42-7.20(m，1H)，7.14-7.00(m，1H)，5.18-5.02(m，1H)，4.74-4.22(m，1H)，4.19-4.01(m，2H)，3.95(s，3H)，2.94-2.77(m，1H)，2.67-2.29(m，1H)，2.26-1.96(m，4H)，1.95-1.72(m，2H)，1.46-1.15(m，3H)，1.14-0.95(m，1H)，0.83-0.58(m，2H)。LCMS(ESI)：562.30[M+H]+。
实例502-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(11.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.60min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.63-7.48(m，1H)，7.43-7.21(m，1H)，7.18-7.04(m，1H)，5.18-5.06(m，1H)，4.76-4.41(m，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.95(s，3H)，2.96-2.79(m，1H)，2.60-2.32(m，1H)，2.28-2.10(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.83-1.64(m，1H)，1.63-1.38(m，1H)，1.36-1.24(m，2H)，1.22-0.97(m，1H)，0.84-0.60(m，2H)。LCMS(ESI)：562.35[M+H]+。
实例503.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-甲醛
将戴斯-马丁氧化剂(1.02g，2.41mmol)添加到[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]甲醇(200.0mg，1.20mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(197.0mg)。LCMS(ESI)：165.0[M+H]+。
步骤-2. 2-甲基-N-[(1E)-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
将叔丁烷亚磺酰胺(218.3mg，1.80mmol)，PTSA(20.7mg，0.12mmol)和MgSO4(433.5mg，3.60mmol)添加到5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-甲醛(步骤-1，197.0mg，1.20mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(320.0mg)。LCMS(ESI)：268.0[M+H]+。
步骤-3. 2-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]甲基}丙烷-2-亚磺酰胺
将NaBH4(90.6mg，2.39mmol)添加到2-甲基-N-[(1E)-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，320.0mg，1.20mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(154.0mg)。LCMS(ESI)：270.0[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]甲胺
将2-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]甲基}丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-3，154.0mg，0.57mmol)在HCl(气态)/1，4-二噁烷(5.00mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈固体的标题化合物并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：166.0[M+H]+。
步骤-5.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(76.9mg，0.57mmol)，EDCI(109.1mg，0.57mmol)，1-[5-(三氟甲基)-3H-咪唑-4-基]甲胺(步骤-4，93.9mg，0.57mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，142.0mg，0.38mmol)和DIPEA(294.1mg，2.27mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(117.2mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51-7.17(m，1H)，7.11(s，1H)，4.71-4.53(m，1H)，4.51-4.42(m，2H)，3.95(s，3H)，2.97-2.75(m，1H)，2.56-2.20(m，1H)，1.99-1.58(m，2H)，1.39-1.18(m，2H)，1.13-0.87(m，2H)，0.81-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：522.30[M+H]+。
实例504.(S)-N-((1S，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-羟基-2-氧代-5-(三氟甲基)环己基苯甲酸酯
将甲基氨基苯甲酸酯(332.0mg，2.20mmol)添加到4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-酮(400.0mg，2.20mmol)在DMSO(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(2/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(637.0mg)。LCMS(ESI)：303.0[M+H]+。
步骤-2. 2-氨基-5-羟基-5-(三氟甲基)环己基苯甲酸酯
将NaBH3CN(675.7mg，10.76mmol)和NH4OAc(3.32g，43.02mmol)添加到5-羟基-2-氧代-5-(三氟甲基)环己基苯甲酸酯(步骤-1，630.0mg，2.15mmol)在EtOH(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(310.0mg)。LCMS(ESI)：304.1[M+H]+。
步骤-3. 4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1，3-二醇
将氢氧化锂(124.5mg，2.97mmol)添加到2-氨基-5-羟基-5-(三氟甲基)环己基苯甲酸酯(步骤-2，300.0mg，0.99mmol)在THF(2.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将该残余物通过丙磺酸(SCX-2)(用NH3-MeOH(7M)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(190.0mg)。LCMS(ESI)：200.0[M+H]+。
步骤-4.(S)-N-((1S，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(57.0mg，0.42mmol，1.5当量)，EDCI(80.8mg，0.42mmol)，和4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1，3-二醇(步骤-3，111.9mg，0.56mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，105.2mg，0.28mmol)和DIPEA(109.0mg，0.84mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-((1S，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1R，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1S，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-((1S，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-N-((1R，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(150.0mg)，其为(7S)-N-[2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(呈淡黄色油状物)的非对映异构体的油状混合物。LCMS(ESI)：556.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该八种非对映异构体的混合物(150.0mg)。
柱：XBridge制备型OBD C18柱
柱尺寸：30 x 150mm，5μm
流动相：水(10mM NH4HCO3)∶MeCN＝79∶21至69∶31，持续8min
流速：20mL/min
检测：254nm
实例504-A.获得第一洗脱峰(37.0mg)，其为四种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为10.00min。
LCMS(ESI)：556.2[M+H]+。
实例504-B.获得第二洗脱峰(77.0mg)，其为四种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为13.00min。
LCMS(ESI)：556.2[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第一洗脱峰(33.0mg)，其中含有来自第一次分离的标题化合物的四种非对映异构体。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/EtOH＝60∶40，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例504-C.获得第一洗脱峰(7.9mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为11.52min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.42-7.19(m，1H)，7.11(s，1H)，4.70-4.42(m，1H)，4.26-4.15(m，1H)，4.14-4.04(m，1H)，3.95(s，3H)，3.15-2.93(m，1H)，2.55-2.24(m，1H)，1.99-1.77(m，5H)，1.78-1.65(m，2H)，1.64-1.54(m，1H)，1.42-1.24(m，2H)，1.14-0.97(m，1H)，0.83-0.68(m，3H)。LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
实例504-D.获得第二洗脱峰(8.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为16.53min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.44-7.19(m，1H)，7.12(s，1H)，4.74-4.42(m，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，3.95(s，3H)，3.22-2.95(m，1H)，2.62-2.28(m，1H)，2.01-1.77(m，5H)，1.76-1.66(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.43-1.20(m，2H)，1.12-0.96(m，1H)，0.86-0.64(m，3H)。LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第二洗脱峰(77.0mg)，其中含有来自第一次分离的标题化合物的四种非对映异构体。
柱：手性ART纤维素-SB柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/EtOH＝80∶20，保持31min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例504-E.获得第一洗脱峰(18.7mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第一洗脱峰的保留时间为24.86min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，4.71-4.43(m，1H)，3.95(s，3H)，3.83-3.70(m，1H)，3.69-3.54(m，1H)，2.94-2.74(m，1H)，2.59-2.30(m，1H)，2.28-2.09(m，1H)，2.02-1.74(m，3H)，1.74-1.62(m，3H)，1.62-1.52(m，1H)，1.42-1.22(m，2H)，1.13-0.86(m，2H)，0.83-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
实例504-F.获得第二洗脱峰(13.9mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为29.05min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.29(s，1H)，7.11(s，1H)，4.71-4.36(m，1H)，3.95(s，3H)，3.83-3.70(m，1H)，3.69-3.55(m，1H)，2.99-2.73(m，1H)，2.62-2.32(m，1H)，2.28-2.12(m，1H)，1.99-1.74(m，4H)，1.75-1.63(m，2H)，1.61-1.49(m，1H)，1.44-1.26(m，2H)，1.18-0.88(m，2H)，0.88-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：556.25[M+H]+。
实例505.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[3-(三氟甲基)-1，2-噁唑-4-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(84.9mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.15(m，1H)，7.11(s，1H)，4.70-4.42(m，1H)，4.41-4.23(m，2H)，3.95(s，3H)，2.95-2.72(m，1H)，2.60-2.18(m，1H)，2.07-1.46(m，2H)，1.47-1.17(m，2H)，1.18-0.97(m，1H)，0.83-0.52(m，3H)。LCMS(ESI)：523.20[M+H]+。
实例506.(S)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的对映异构体混合物
步骤-1. 3-环丙基吡啶-2-甲腈
将环丙基三氟-λ4-硼烷钾(646.9mg，4.37mmol)，Pd(dppf)Cl2(319.9mg，0.44mmol)和Cs2CO3(1424.3mg，4.37mmol)添加到3-溴吡啶-2-甲腈(400.0mg，2.19mmol)在甲苯(5.00mL)和H2O(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(320.0mg)。LCMS(ESI)：145.00[M+H]+。
步骤-2. 1-(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺
在0℃下，将LiAlH4(168.5mg，4.44mmol)添加到3-环丙基吡啶-2-甲腈(步骤-1，320.0mg，2.22mmol)在THF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：149.00[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(157.3mg，1.164mmol)，EDCI(223.1mg，1.16mmol)，和1-(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺(步骤-2，115.0mg，0.78mmol)添加到4-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体526，278.1mg，0.78mmol)和DIPEA(501.4mg，3.88mmol)在DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至40B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(92.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例506)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51-8.38(m，1H)，8.36-8.24(m，1H)，7.84(s，1H)，7.53-7.39(m，1H)，7.33-7.20(m，1H)，7.19-7.02(m，1H)，4.78-4.64(m，3H)，4.63-4.47(m，1H)，3.05-2.84(m，1H)，2.72-2.53(m，3H)，2.52-2.34(m，1H)，2.10-1.88(m，2H)，1.87-1.68(m，1H)，1.49-1.28(m，1H)，1.19-0.89(m，4H)，0.84-0.65(m，4H)。LCMS(ESI)：489.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(92.0mg)。
柱：CHIRALPAK ID柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝50∶50，保持14min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例506-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(27.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.66min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.36-8.21(m，1H)，7.98-7.61(m，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.20-7.09(m，1H)，4.79-4.66(m，2H)，4.62-4.49(m，1H)，3.21-2.71(m，2H)，2.58(s，3H)，2.53-2.29(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.87-1.69(m，1H)，1.49-1.25(m，2H)，1.15-0.94(m，3H)，0.85-0.66(m，4H)。LCMS(ESI)：489.45[M+H]+。
实例506-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(22.0mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为11.58min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51-8.37(m，1H)，8.37-8.26(m，1H)，8.01-7.64(m，1H)，7.53-7.42(m，1H)，7.32-7.22(m，1H)，7.15(s，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.62-4.47(m，1H)，3.19-2.72(m，2H)，2.67-2.53(m，3H)，2.52-2.33(m，1H)，2.10-1.65(m，3H)，1.51-1.22(m，2H)，1.17-0.90(m，3H)，0.84-0.60(m，4H)。LCMS(ESI)：489.40[M+H]+。
实例507.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[2-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(117.1mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.42-8.21(m，2H)，7.78(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.49-4.31(m，3H)，3.95-3.76(m，6H)，3.25-2.95(m，1H)，2.84-2.65(m，1H)，2.27-2.02(m，1H)，1.93-1.65(m，1H)，1.54(s，1H)，1.33-1.11(m，1H)，1.08-0.81(m，2H)，0.73-0.39(m，2H)。LCMS(ESI)：536.15[M+H]+。
实例508.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1，2，3-三唑-4-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(85.3mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.24-13.78(m，1H)，8.42(s，1H)，8.27(s，1H)，7.42-7.22(m，1H)，7.02(s，1H)，4.74-4.36(m，3H)，4.25-4.03(m，3H)，3.88(s，3H)，2.99-2.70(m，1H)，2.27-2.03(m，1H)，1.92-1.64(m，1H)，1.61-1.38(m，1H)，1.33-1.12(m，2H)，1.05-0.74(m，2H)，0.70-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：537.50[M+H]+。
实例509.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.28(s，1H)，7.15-6.98(m，1H)，4.58(s，1H)，4.30(s，2H)，3.93(d，6H)，2.82(s，1H)，2.40(s，1H)，2.08-1.55(m，2H)，1.16(d，3H)，0.72(s，3H)。LCMS(ESI)：536.25[M+H]+。
实例510.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84-8.72(m，1H)，8.22-8.04(m，2H)，7.56-7.45(m，1H)，7.43-7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，4.78-4.60(m，2H)，3.94(s，3H)，3.11-2.77(m，2H)，2.78-2.18(m，1H)，2.12-1.67(m，2H)，1.53-1.21(m，2H)，1.18-0.95(m，1H)，0.94-0.54(m，3H)。LCMS(ESI)：533.20[M+H]+。
实例511.(S)-N-(((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-(((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
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步骤-1.3，3-二氟-4-({[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将EDCI(77.0mg，0.40mmol)，HOBt(55.0mg，0.40mmol)，和4-(氨基甲基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(67.0mg，0.27mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，100.0mg，0.27mmol)和DIPEA(173.0mg，1.34mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(140mg)。LCMS(ESI)：607[M+H]+。
步骤-2.(S)-N-(((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-(((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
在0℃下将TFA(3.00mL)添加到3，3-二氟-4-({[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲酰胺基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤-1，130.0mg，0.21mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-N-(((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-N-(((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(95.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例511)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.27(d，1H)，7.94-7.84(m，1H)，7.32(d，1H)，7.03(d，1H)，4.68-4.22(m，1H)，3.88(s，3H)，3.45-3.35(m，1H)，3.07-2.93(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.59(m，2H)，2.46-2.32(m，2H)，2.30-2.13(m，1H)，2.11-1.92(m，1H)，1.82-1.64(m，2H)，1.62-1.40(m，1H)，1.32-1.11(m，2H)，1.06-0.78(m，2H)，0.70-0.52(m，2H)。LCMS(ESI)：507.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(50.0mg)。
柱：CHIRAL ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2 x 25em，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝40∶60，保持22min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例511-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(22.7mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为14.49min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.11(d，1H)，4.75-4.36(m，1H)，3.95(s，3H)，3.59-3.49(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.16-3.06(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.88-2.51(m，3H)，2.51-2.28(m，1H)，2.25-2.07(m，1H)，2.06-1.54(m，3H)，1.53-1.38(m，1H)，1.37-0.83(m，3H)，0.81-0.61(m，2H)。LCMS(ESI)：507.25[M+H]+。
实例511-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(17.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为18.59min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，1H)，7.34-7.23(m，1H)，7.11(d，1H)，4.74-4.32(m，1H)，3.95(s，3H)，3.60-3.47(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，3.06-2.97(m，1H)，2.89-2.68(m，2H)，2.63-2.52(m，1H)，2.51-2.31(m，1H)，2.26-2.07(m，1H)，1.98-1.57(m，3H)，1.52-1.39(m，1H)，1.36-0.86(m，3H)，0.82-0.65(m，2H)。LCMS(ESI)：507.25[M+H]+。
实例512.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-(5-氟嘧啶-2-基)甲胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(122.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，8.85(s，2H)，8.54-8.38(m，1H)，8.27(s，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.74-4.24(m，3H)，3.88(s，3H)，3.24-2.93(m，1H)，2.90-2.73(m，1H)，2.38-2.08(m，1H)，1.95-1.72(m，1H)，1.67-1.44(m，1H)，1.39-1.15(m，1H)，1.11-0.78(m，2H)，0.75-0.42(m，2H)。LCMS(ESI)：484.20[M+H]+。
实例513.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(8/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(84.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(d，1H)，8.14(d，1H)，7.97(d，1H)，7.73-7.59(m，1H)，7.43-6.98(m，2H)，4.73-4.52(m，3H)，3.95(s，3H)，3.05-2.81(m，1H)，2.72-2.29(m，1H)，2.05-1.70(m，2H)，1.58-1.19(m，2H)，1.06(s，2H)，0.87-0.59(m，2H)。LCMS(ESI)：533.25[M+H]+。
实例514.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
将LiOH.H2O(267.0mg，6.36mmol)添加到5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(700.0mg，3.18mmol)在THF(3.00mL)，MeOH(3.00mL)，和H2O(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 3。将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(550.0mg)。LCMS(ESI)：193[M+H]+。
步骤-2.N-{5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将DPPA(1.97g，7.16mmol)，t-BuOH(2.76g，37.21mmol)和DIPEA(1.48g，11.45mmol)添加到5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(步骤-1，550.0mg，2.86mmol)在甲苯(10.00mL)中的混合物中。将所得混合物在110℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(500.0mg)。LCMS(ESI)：264[M+H]+。
步骤-3.N-{5-甲氧基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将Pd/C(30.0mg，10％)添加到N-{5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(步骤-2，120.0mg，0.38mmol)在MeOH(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在80℃下在20psi的氢气压下搅拌14h。通过过滤滤出固体并用MeOH洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(95.0mg)。LCMS(ESI)：268[M+H]+。
步骤-4. 5-甲氧基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺
将TFA(3.00mL)添加到N-{5-甲氧基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(步骤-3，90.0mg，0.34mmol)在DCM(3.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物(60.0mg)。LCMS(ESI)：168[M+H]+。
步骤-5. 5-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺
将EDCI(103.0mg，0.54mmol)，HOBt(72.7mg，0.54mmol)，和5-甲氧基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-胺(步骤-4，60.0mg，0.36mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，134.0mg，0.36mmol)和DIPEA(232.0mg，1.80mmol)在DMF(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(110.0mg)。LCMS(ESI)：524[M+H]+。
步骤-6.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将BBr3(526.0mg，2.10mmol)添加到(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{5-甲氧基-4H，5H，6H，7H-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-5，110.0mg，0.21mmol)在DCE(5.00mL)中的混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(100.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例514)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，9.26(s，1H)，8.27(d，1H)，7.50(s，1H)，7.33(d，1H)，7.09-7.00(m，1H)，5.06(d，1H)，4.70-4.28(m，1H)，4.15-4.04(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.88(s，3H)，2.97-2.87(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.36-2.12(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.72-1.45(m，2H)，1.41-1.16(m，1H)，1.13-0.82(m，2H)，0.78-0.47(m，2H)。LCMS(ESI)：510.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(1100.0mg)。
柱：CHIRALPAK IE柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝50∶50，保持27min
流速：18mL/min
检测：220/254nm
实例514-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(27.3mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为16.48min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(s，1H)，9.26(s，1H)，8.27(s，1H)，7.50(s，1H)，7.33(d，1H)，7.05(s，1H)，5.05(d，1H)，4.68-4.30(m，1H)，4.15-4.04(m，2H)，4.04-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，2.97-2.73(m，2H)，2.36-2.13(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.88-1.73(m，1H)，1.71-1.49(m，2H)，1.42-1.17(m，2H)，1.13-0.79(m，2H)，0.76-0.43(m，2H)。LCMS(ESI)：510.25[M+H]+。
实例514-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体
(29.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为22.15min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，9.26(s，1H)，8.27(d，1H)，7.50(s，1H)，7.33(d，1H)，7.05(s，1H)，5.05(d，1H)，4.73-4.21(m，1H)，4.15-4.04(m，2H)，4.02-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，2.96-2.87(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.69-2.55(m，1H)，2.36-2.13(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.89-1.74(m，1H)，1.70-1.48(m，1H)，1.37-1.16(m，2H)，1.12-0.79(m，2H)，0.74-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：510.25[M+H]+。
实例515.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例430的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(80.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.20-13.67(m，1H)，8.36-8.18(m，1H)，7.92(s，1H)，7.32(s，1H)，7.04(s，1H)，4.53(s，1H)，3.88(s，3H)，3.26-3.14(m，2H)，2.84-2.61(m，1H)，2.36-2.07(m，1H)，1.95-1.68(m，7H)，1.66-1.42(m，1H)，1.38-1.07(m，2H)，1.06-0.77(m，2H)，0.75-0.48(m，2H)。LCMS(ESI)：552.25[M+H]+。
实例516.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(112.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(d，1H)，8.82-8.68(m，2H)，8.51(s，1H)，8.26(s，1H)，7.72(d，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，4.68-4.24(m，3H)，3.88(s，3H)，2.92-2.73(m，1H)，2.36-2.11(m，1H)，2.00-1.75(m，1H)，1.68-1.46(m，1H)，1.41-1.19(m，2H)，1.09-0.82(m，2H)，0.76-0.49(m，2H)。LCMS(ESI)：533.25[M+H]+。
实例517.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(77.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.50-7.01(m，2H)，4.64(s，3H)，3.95(s，3H)，2.92-2.76(m，1H)，2.76-2.57(m，3H)，2.55-2.27(m，1H)，2.10-1.58(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)，1.18-0.96(m，1H)，0.96-0.58(m，3H)。LCMS(ESI)：553.15[M+H]+。
实例518.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例430的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用{4-氨基-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基}甲醇作为起始材料。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(50.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例518)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(d，1H)，8.36-8.22(m，2H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，4.74-4.61(m，1H)，4.58-4.30(m，1H)，4.18(d，1H)，3.88(s，3H)，3.50(d，2H)，2.26-2.04(m，1H)，1.92-1.40(m，5H)，1.33-1.22(m，2H)，1.21-1.11(m，2H)，1.07-0.92(m，3H)，0.89-0.78(m，1H)，0.74-0.63(m，1H)，0.60-0.51(m，1H)。LCMS(ESI)：500.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(50.0mg)。
柱：手性ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1EtOH/DCM＝50∶50，保持13.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例518-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(18.4mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.55min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(d，1H)，8.36-8.21(m，2H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.59-4.34(m，1H)，4.24-4.14(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53-3.47(m，2H)，2.23-2.04(m，1H)，1.91-1.77(m，3H)，1.77-1.67(m，2H)，1.61-1.44(m，1H)，1.31-1.13(m，3H)，1.07-0.93(m，3H)，0.90-0.78(m，1H)，0.73-0.62(m，1H)，0.60-0.51(m，1H)。LCMS(ESI)：500.25[M+H]+。
实例518-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(16.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.08min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.22(m，2H)，7.33(d，1H)，7.03(d，1H)，4.74-4.60(m，1H)，4.57-4.27(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，3.88(s，3H)，3.50(d，2H)，2.29-2.03(m，1H)，1.89-1.79(m，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.61-1.42(m，1H)，1.30-1.10(m，2H)，1.08-0.92(m，4H)，0.88-0.78(m，1H)，0.71-0.52(m，2H)。LCMS(ESI)：500.25[M+H]+。
实例519.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[1-(三氟甲基)咪唑-2-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：10B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(102.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.65-7.45(m，1H)，7.41-7.16(m，1H)，7.15-7.04(m，2H)，4.75-4.41(m，3H)，4.08-3.83(m，3H)，2.99-2.82(m，1H)，2.68-2.26(m，1H)，2.21-1.55(m，2H)，1.50-1.20(m，2H)，1.18-0.97(m，1H)，0.95-0.71(m，3H)。LCMS(ESI)：522.20[M+H]+。
实例520.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用{4-氨基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基}甲醇作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(88.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.45-7.17(m，1H)，7.11(s，1H)，4.76-4.45(m，1H)，4.20-3.91(m，3H)，3.81(s，2H)，3.78-3.62(m，2H)，2.95-2.69(m，1H)，2.48-2.21(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.83-1.62(m，1H)，1.45-1.27(m，2H)，1.20-1.00(m，2H)，0.97-0.84(m，1H)，0.82-0.71(m，2H)。LCMS(ESI)：486.15[M+H]+。
实例521.(S)-N-((3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲腈
将1-甲基-哌嗪(128.0mg，1.28mmol)和DIPEA(330.3mg，2.56mmol)添加到3-氯-5-氟吡啶-2-甲腈(200.0mg，1.28mmol)在DMSO(4.00mL)中的溶液中。将溶液在120℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH10/1v/v)纯化以获得呈固体的标题化合物(290.0mg)。LCMS(ESI)：237.1[M+H]+。
步骤-2. 1-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲胺。
将DIBAL-H(721.0mg，5.07mmol)添加到3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲腈(步骤-1，150.0mg，0.63mmol)在THF(10.00mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌1h，然后将溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，5/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(80.0mg)。LCMS(ESI)：241.1[M+H]+。
步骤-3.(S)-N-((3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(54.7mg，0.41mmol)，EDCI(77.6mg，0.41mmol)，和1-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲胺(步骤-2，65.0mg，0.27mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，101.1mg，0.27mmol)和DIPEA(174.5mg，1.35mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH，10/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(100.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.98(s，1H)，8.32-8.07(m，3H)，7.45-7.38(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.03(s，1H)，4.63-4.21(m，2H)，3.88(s，3H)，3.27-3.15(m，4H)，2.89-2.66(m，1H)，2.46-2.37(m，4H)，2.22(s，3H)，1.89-1.68(m，1H)，1.65-1.43(m，1H)，1.34-1.11(m，3H)，1.05-0.89(m，2H)，0.89-0.75(m，1H)，0.73-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：597.25[M+H]+。
实例522.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例430的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用6-(氨基甲基)-3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇作为起始材料。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Atlantis T3制备型OBD柱，19x 100mm 5μm，流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN(0.1％FA)；流速：30mL/min；梯度：40％B至50％B，8min内；波长：254nm)，以获得呈固体的标题化合物(4.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.12(br s，1H)7.49(br s，1H)7.36(br s，1H)7.28(d，2H)7.10(br s，1H)5.02-4.96(m，2H)4.38(s，2H)3.93(s，3H)3.53-3.48(m，1H)2.84(br s，1H)1.92-1.88(m，2H)1.49(s，6H)1.33-1.29(m，2H)0.71(br s，2H)。LCMS(ESI)：548.12[M+H]+。
实例523.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例430的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用5-氨基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇作为起始材料。将残余物通过制备型HPLC纯化(使用以下条件：柱：Atlantis T3制备型OBD柱，19x 100mm 5μm，流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeCN(0.1％FA)；流速：30mL/min；梯度：35％B至50％B，8min内；波长：254nm)，以获得呈固体的标题化合物(12.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.12(br s，1H)7.66-7.79(m，1H)7.58(br d，1H)7.40(br d，1H)7.21-7.35(m，1H)7.11(br s，1H)4.90-5.16(m，2H)3.93(s，3H)3.48(s，2H)2.91-3.06(m，1H)1.88-2.09(m，1H)1.74-1.92(m，1H)1.38(d，2H)1.29(br s，1H)0.89-0.78(m，3H)。LCMS(ESI)：506.30[M+H]+。
实例524.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用3-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺，和(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(160.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例524)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.45-7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，4.69-4.43(m，1H)，4.25-3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，2.91-2.67(m，1H)，2.52-2.22(m，1H)，2.10-1.85(m，3H)，1.85-1.65(m，5H)，1.65-1.54(m，1H)，1.54-1.38(m，1H)，1.37-1.13(m，2H)，1.13-0.93(m，1H)，0.88-0.55(m，3H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该四种非对映异构体的混合物(50.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART纤维素-SC柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：MTBE(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝80∶20，保持40min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例524-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(30.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为9.75min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.48-7.17(m，1H)，7.11(s，1H)，4.78-4.34(m，1H)，4.14-3.98(m，1H)，3.95(s，3H)，2.86-2.66(m，1H)，2.52-2.27(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.82-1.60(m，4H)，1.55-1.39(m，2H)，1.39-1.14(m，3H)，1.13-0.87(m，1H)，0.87-0.53(m，3H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
实例524-B和524-C.获得第二洗脱峰(60.0mg)，其为两种非对映异构体的固体混合物。
第二洗脱峰的保留时间为25.08min。
实例524-D.获得呈固体的第三洗脱非对映异构体(29.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为36.51min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.42-7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，4.76-4.41(m，1H)，4.26-4.11(m，1H)，3.95(s，3H)，2.92-2.66(m，1H)，2.52-2.19(m，1H)，2.13-1.65(m，9H)，1.66-1.49(m，2H)，1.47-1.23(m，1H)，1.15-0.86(m，1H)，0.86-0.57(m，3H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离第二洗脱峰(60.0mg)，其中含有标题化合物的两种非对映异构体。
柱：CHIRALPAK IH柱
柱尺寸：2 x 25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶1/1MeOH/DCM＝85∶15，保持14.5min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例524-B.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(23.0mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为8.87min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，7.45-7.17(m，1H)，7.11(s，1H)，4.72-4.35(m，1H)，4.14-4.00(m，1H)，3.95(s，3H)，2.87-2.64(m，1H)，2.52-2.26(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.83-1.62(m，4H)，1.55-1.38(m，2H)，1.39-1.13(m，3H)，1.13-0.87(m，1H)，0.86-0.58(m，3H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
实例524-C.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(15.5mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为12.75min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.45-7.16(m，1H)，7.11(s，1H)，4.75-4.42(m，1H)，4.26-4.15(m，1H)，3.95(s，3H)，2.92-2.66(m，1H)，2.47-1.95(m，1H)，1.95-1.86(m，3H)，1.86-1.68(m，5H)，1.67-1.51(m，2H)，1.43-1.26(m，1H)，1.19-0.93(m，2H)，0.75(s，3H)。LCMS(ESI)：540.30[M+H]+。
实例525.(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
使用与对于实例325的合成所描述的程序类似的程序制备标题化合物，不同的是使用1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲胺作为起始材料。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱，C18；流动相A，水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(75.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93-8.68(m，2H)，8.12(s，1H)，7.52(d，1H)，7.28(d，1H)，7.17-7.02(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.94(s，3H)，3.57-3.39(m，1H)，3.27-3.05(m，1H)，3.05-2.85(m，1H)，2.76-2.25(m，1H)，2.18-1.65(m，2H)，1.58-1.24(m，1H)，1.23-0.95(m，1H)，0.92-0.58(m，3H)。LCMS(ESI)：533.30[M+H]+。
实例526.(S)-N-((5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛
将戴斯-马丁氧化剂(790.7mg，1.86mmol)添加到[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲醇(200.0mg，0.93mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(31v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(190.0mg)。LCMS(ESI)：213.00[M+H]+。
步骤-2.N-[(1E)-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将PTSA(30.7mg，0.18mmol)，叔丁烷亚磺酰胺(216.7mg，1.79mmol)和MgSO4(322.8mg，2.68mmol)添加到5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(步骤-1，190.0mg，0.89mmol)在DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(95.0mg)。LCMS(ESI)：316.00[M+H]+。
步骤-3.N-{[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将NaBH4(23.3mg，0.62mmol)添加到N-[(1E)-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-2，95.0mg，0.31mmol)在MeOH(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EA(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(65.0mg)。LCMS(ESI)：318.00[M+H]+。
步骤-4. 1-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺
将在1，4-二噁烷(2.00mL)中的HCl(气态)添加到N-{[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(步骤-3，65.0mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(2.00mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(43.0mg)。LCMS(ESI)：214.00[M+H]+。
步骤-5.(S)-N-((5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(47.5mg，0.35mmol)，EDCI(67.3mg，0.35mmol)，和1-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺(步骤-4，50.0mg，0.23mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，61.4mg，0.16mmol)和DIPEA(181.5mg，1.40mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(37.0mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21-8.03(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.17-7.00(m，1H)，4.67-4.51(m，1H)，4.34-4.23(m，2H)，4.00-3.81(m，6H)，2.90-2.68(m，1H)，2.54-2.28(m，1H)，1.92-1.61(m，2H)，1.39-1.14(m，2H)，1.03-0.91(m，2H)，0.77-0.69(m，2H)。LCMS(ESI)：570.20[M+H]+。
实例527.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
将NaOMe(78.5mg，1.45mmol)添加到5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(300.0mg，1.45mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃至25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(3/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(65.0mg)。LCMS(ESI)：203.0[M+H]+。
步骤-2. 1-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺
将Pd/C(10.0mg，0.09mmol)添加到5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(步骤-1，45.0mg，0.22mmol)在AcOH(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌1h。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩以获得呈油状物的标题化合物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(ESI)：207.0[M+H]+。
步骤-3.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HOBt(29.5mg，0.22mmol)，EDCI(41.9mg，0.22mmol)，和1-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(步骤-2，45.0mg，0.22mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，54.5mg，0.15mmol)，DIPEA(150.5mg，1.17mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(46.7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，1H)，7.45-7.17(m，1H)，7.11(s，1H)，4.61(s，3H)，4.02-3.88(m，6H)，3.10-2.83(m，1H)，2.56-2.35(m，1H)，2.10-1.87(m，1H)，1.83-1.63(m，1H)，1.53-1.23(m，3H)，1.18-0.89(m，1H)，0.84-0.62(m，2H)。LCMS(ESI)：563.35[M+H]+。
实例528.(R)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯
将Pd(dppf)Cl2(524.0mg，0.72mmol)和K3PO4(1.52g，7.17mmol)添加到6-氯嘧啶-4-甲腈(500.0mg，3.58mmol)和5-(乙氧基羰基)-2-(噁烷-2-基)吡唑-3-基硼酸(1.25g，4.66mmol)在1，4-二噁烷(10.00mL)/H2O(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(720.0mg)。LCMS(ESI)：328.1[M+H]+。
步骤-2. 5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸
在80℃下在氮气气氛下，将三甲基羟基锡(829.0mg，4.58mmol)添加到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸乙酯(步骤-1，500.0mg，1.53mmol)在DCE(5.00mL)中的搅拌溶液中持续14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(300.0mg)。LCMS(ESI)：300.1[M+H]+。
步骤-3. 7-[[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]氨基甲酰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将EDCI(389.4mg，2.03mmol)，HOBt(275.2mg，2.04mmol)，和(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(222.9mg，1.02mmol)添加到4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(260.0mg，1.02mmol)和DIPEA(1.32g，10.18mmol)在DMF(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(4/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(400.0mg)。LCMS(ESI)：421.2[M+H]+。
步骤-4.N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-羧酰胺
在0℃下将TFA(4.00mL)添加到7-[[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]氨基甲酰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(步骤-3，370.0mg，0.88mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，2/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(200.0mg)。LCMS(ESI)：321.1[M+H]+。
步骤-5. 4-[5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将HATU(427.0mg，1.12mmol)和N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-4，300.0mg，0.94mmol)添加到5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-甲酸(步骤-2，280.0mg，0.94mmol)和DIPEA(363.0mg，2.81mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(1/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：602.2[M+H]+。
步骤-6.(R)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(3.00mL)添加到4-[5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1-(噁烷-2-基)吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(350.0mg，0.58mmol)在DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10/1)洗脱)纯化，以获得(R)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(S)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(130.0mg)，其为非对映异构体的固体混合物(实例528)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.28(s，1H)，9.38(s，1H)，8.74-8.50(m，1H)，7.81(s，1H)，7.61-7.19(m，1H)，5.69(s，1H)，4.86-4.11(m，1H)，3.90-3.74(m，1H)，2.91-2.71(m，1H)，2.31-2.02(m，1H)，1.88-1.66(m，5H)，1.64-1.40(m，5H)，1.34-0.82(m，3H)，0.76-0.43(m，3H)。LCMS(ESI)：518.25[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(128.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART Amylose-SA柱，柱尺寸：2x25cm，5μm，流动相：1/1己烷/DCM(0.5％2M NH3.MeOH)∶EtOH＝85∶15，保持12min，流速：20mL/min，检测：220/254nm。
实例528-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(51.9mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为5.68min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.31(s，1H)，9.39(d，1H)，8.60(s，1H)，7.81(d，1H)，7.36(s，1H)，5.78-5.61(m，1H)，4.80-4.07(m，1H)，3.96-3.77(m，1H)，3.08-2.90(m，1H)，2.89-2.71(m，1H)，2.31-2.10(m，1H)，1.87-1.67(m，5H)，1.62-1.42(m，5H)，1.28-1.17(m，1H)，1.05-0.91(m，1H)，0.89-0.79(m，1H)，0.73-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：518.20[M+H]+。
实例528-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(49.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为10.19min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.66-14.15(m，1H)，9.49-9.30(m，1H)，8.76-8.51(m，1H)，7.97-7.67(m，1H)，7.62-7.20(m，1H)，5.69(s，1H)，4.84-4.06(m，1H)，3.95-3.76(m，1H)，3.20-2.92(m，1H)，2.92-2.73(m，1H)，2.29-2.06(m，1H)，1.92-1.67(m，5H)，1.65-1.43(m，5H)，1.35-1.16(m，1H)，1.16-1.03(m，1H)，1.02-0.81(m，1H)，0.75-0.44(m，2H)。LCMS(ESI)：518.20[M+H]+。
实例529.(S)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺的非对映异构体混合物
步骤-1. 5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸甲酯
将K2CO3(26.97g，195.11mmol)添加到5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(20.00g，97.56mmol)在DMF(50.00mL)中的搅拌溶液中。然后在0℃下将SEMCl(24.40g，146.33mmol)添加到所得混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/3v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(29.00g)。LCMS(ESI)：335.1[M+H]+。
步骤-2. 5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸甲酯
将2-氯-5-氟吡啶-4-基硼酸(679.9mg，3.88mmol)，CsF(906.2mg，5.97mmol)和Pd(AmPhos)2Cl2(422.4mg，0.60mmol)添加到5-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-1，1.00g，2.98mmol)在1，4-二噁烷(5.00mL)/H2O(0.50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在95℃下在氮气气氛下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/5v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(350.0mg)。LCMS(ESI)：386.1[M+H]+。
步骤-3. 5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸
将氢氧化锂(76.1mg，1.81mmol)添加到5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸甲酯(步骤-2，350.0mg，0.91mmol)在MeOH(2.00mL)/THF(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩，然后用HCl(1M)酸化至pH 3。将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(301.0mg)。LCMS(ESI)：372.1[M+H]+。
步骤-4. 4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯盐酸盐(177.1mg，0.86mmol)和HATU(357.1mg，0.94mmol)添加到5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲酸(步骤-3，291.0mg，0.78mmol)和DIPEA(303.4mg，2.35mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/石油醚(1/3v/v)洗脱)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(362.0mg)。LCMS(ESI)：523.2[M+H]+。
步骤-5. 4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
将氢氧化锂(58.1mg，1.38mmol)添加到4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(步骤-4，362.0mg，0.69mmol)在THF(2.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将溶液在减压下浓缩，然后用HCl(1M)酸化至pH 3。将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈油状物的标题化合物(339.0mg)。LCMS(ESI)：509.2[M+H]+。
步骤-6. 4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯
将(1r，4r)-4-氨基-1-(三氟甲基)环己烷-1-醇盐酸盐(137.6mg，0.63mmol)和HATU(285.9mg，0.75mmol)添加到4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(步骤-5，319.0mg，0.63mmol)和DIPEA(243.0mg，1.88mmol)在DMF(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(15/1v/v)洗脱)纯化.以获得呈固体的标题化合物(410.0mg)。LCMS(ESI)：674.3[M+H]+。
步骤-7.(S)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺和(R)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将TFA(5.00mL)添加到4-[5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺(步骤-6，410.0mg，0.61mmol)在DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将溶液在减压下浓缩，然后用TEA碱化至pH 8。然后将溶液在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：20B至50B，30min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(182.2mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.10(s，1H)，8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.75-4.09(m，1H)，3.94-3.76(m，1H)，2.93-2.69(m，1H)，2.30-2.08(m，1H)，1.90-1.66(m，5H)，1.62-1.39(m，5H)，1.29-1.10(m，2H)，1.03-0.79(m，2H)，0.75-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：544.10[M+H]+。
使用手性制备型HPLC分离该两种非对映异构体的混合物(200.0mg)。
柱：CHIRALPAK ART Amylose-SA柱
柱尺寸：2x25cm，5μm
流动相：己烷(0.5％2M NH3.MeOH)∶MeOH＝20∶80，保持13min
流速：20mL/min
检测：220/254nm
实例529-A.获得呈固体的第一洗脱非对映异构体(82.2mg)。
第一洗脱非对映异构体的保留时间为4.91min。
实例529-B.获得呈固体的第二洗脱非对映异构体(72.1mg)。
第二洗脱非对映异构体的保留时间为9.40min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13(s，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.82(d，1H)，7.12(d，1H)，5.70(s，1H)，4.68-4.04(m，1H)，3.91-3.73(m，1H)，3.30-3.11(m，1H)，2.90-2.71(m，1H)，2.38-2.04(m，1H)，1.90-1.65(m，5H)，1.64-1.41(m，5H)，1.33-0.78(m，3H)，0.78-0.53(m，2H)。LCMS(ESI)：544.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.12(s，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.82(d，1H)，7.12(d，1H)，5.70(s，1H)，4.72-4.07(m，1H)，3.91-3.74(m，1H)，3.30-2.88(m，1H)，2.88-2.71(m，1H)，2.37-2.10(m，1H)，1.89-1.65(m，5H)，1.63-1.40(m，5H)，1.32-1.10(m，1H)，1.04-0.77(m，2H)，0.74-0.52(m，2H)。LCMS(ESI)：544.10[M+H]+。
实例530.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
步骤-1. 3-氯-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯
将甲醇钠(0.52g，9.66mmol)添加到3，5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.00g，4.83mmol)在MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(5/1v/v)洗脱)纯化.以获得呈固体的标题化合物(730.0mg)。LCMS(ESI)：203.00[M+H]+。
步骤-2. 5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
将CuI(1.37g，7.21mmol)和2，2-二氟-2-磺酸基乙酸甲酯(2.77g，14.41mmol)添加到3-氯-5-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤-1，730.0mg，3.60mmol)在DMF(5.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/EtOAc(4/1v/v)洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(600.0mg)。LCMS(ESI)：237.0[M+H]+。
步骤-3. 5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸
将LiOH.H2O(106.6mg，2.54mmol)添加到5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤-2，300.0mg，1.27mmol)在THF(4.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以获得呈固体的标题化合物(280.0mg)。LCMS(ESI)：223.0[M+H]+。
步骤-4.[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲醇
在0℃下将2-甲基丙基氯甲酸酯(344.3mg，2.52mmol)和N-甲基吗啉(191.3mg，1.89mmol)添加到5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(步骤-3，280.0mg，1.26mmol)在DME(7.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将所得混合物过滤，将滤饼用DME(3.00mL)洗涤。然后将NaBH4(71.5mg，1.89mmol)在H2O(1.00mL)中的溶液添加到滤液的搅拌混合物中。将所得混合物在0℃至25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，4/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(130.0mg)。LCMS(ESI)：209.0[M+H]+。
步骤-5.[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲磺酸甲酯
在0℃下将NEt3(126.4mg，1.25mmol)和MsCl(143.1mg，1.25mmol)添加到[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲醇(步骤-4，130.0mg，0.63mmol)在DCM(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃至25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，5/1v/v)纯化，以获得呈油状物的标题化合物(120.0mg)。LCMS(ESI)：287.0[M+H]+。
步骤-6. 2-{[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮
将2-钾代异吲哚-1，3-二酮(129.4mg，0.70mmol)添加到[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲磺酸甲酯(步骤-5，100.0mg，0.35mmol)在DMF(4.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc，4/1v/v)纯化，以获得呈固体的标题化合物(85.0mg)。LCMS(ESI)：338.0[M+H]+。
步骤-7. 1-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲胺
将肼(16.2mg，0.50mmol)添加到2-{[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮(步骤-6，85.0mg，0.25mmol)在EtOH(3.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过丙磺酸(SCX-2)(用在MeOH(7M)中的NH3洗脱)纯化，以获得呈固体的标题化合物(50.0mg)。LCMS(ESI)：208.0[M+H]+。
步骤-8.(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺
将1-[5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲胺(步骤-7，60.0mg，0.29mmol)和HATU(80.8mg，0.21mmol)添加到(S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(中间体527-A，72.3mg，0.19mmol)和DIPEA(124.8mg，0.97mmol)在DMF(1.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌14h。将所得混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化(使用以下条件：柱：C18；流动相A：水(0.5％NH4HCO3)，流动相B：MeCN；梯度：30B至50B，20min内；220/254nm)，以获得呈固体的标题化合物(43.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，7.43-7.18(m，1H)，7.11(s，1H)，4.72-4.55(m，2H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)，3.53-3.36(m，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.56-2.27(m，1H)，2.10-1.85(m，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.51-1.21(m，2H)，1.17-0.94(m，1H)，0.81-0.59(m，3H)。LCMS(ESI)：564.25[M+H]+。
TR-FRET测定测量Co-R肽对PPARγ的募集
用于测定的His6-TEV-PPARγ-(234-505)蛋白根据Korpal，M.等人，Evasion ofimmunosurveillance by genomic alterations of PPARgamma/RXRalpha in bladdercancer.[通过膀胱癌中PPARγ/RXRα的基因组改变规避免疫监视]Nature communications[自然通讯]，2017.8(1)：第103页表达和纯化。
测定缓冲液由以下组成：50mM氯化钾(西格玛公司(Sigma))、50mM HEPES pH 7.4(天惠华公司(Teknova))、2mM DTT(波士顿生物产品公司(Boston Bioproducts))、0.1mg/mL牛γ球蛋白(西格玛公司)、和0.001％Pluronic F-127(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))。His6-PPARγ-(234-505)的2x工作储备液在测定缓冲液中稀释至10nM的最终浓度。2x检测溶液含有最终浓度分别为5nM和200nM的抗-6xHis-铽抗体(CisBio)和FITC标记的Co-R肽(来自新英格兰肽公司(New England Peptide)的SMRT-ID2)。
声学分配器从11点主剂量响应(MDR)源板向384孔测定板(康宁公司(Corning)，3820)输送4nL化合物或DMSO，最高最终浓度为20μM。在这些测定板中，第24列中的阳性对照含有500nM(最终)T0070907，并且第23列中的阴性对照含有相同体积的DMSO。然后将5μL的2x蛋白质工作原液或对照添加到板中，并在室温下孵育20分钟。使用Combi(Thermo)或Mantis(Formulatrix)移液装置进行试剂添加。孵育后添加5μL的2x检测溶液。将板盖上、离心并再孵育一小时。TR-FRET数据使用Envision板读取器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))记录，使用赛默飞世尔公司推荐的设置。阳性和阴性对照的FITC-Co-R肽募集的TR-FRET信号用于将TR-FRET信号标准化为响应百分比，并确定测定Z素。实验一式三份地进行，并在GraphPad Prism 7中进行分析。
测定结果报告于表1中。
表1.生物测定结果
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可以使用上述测定以相同方式获得本文披露的另外的化合物的AC50值。
在表1中，n.d.意指未确定。
用于增殖测定的细胞接种
将UM-UC-9工程化细胞在添加了10％FBS、25mM葡萄糖(高葡萄糖)、4.0mM L-谷氨酰胺、2.0mM GlutaMAXTM、1.0mM丙酮酸盐、1.0％非必需氨基酸(NEAA)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中，在37℃的95％加湿培养箱中(具有5％CO2)培养。UM-UC-9工程化待测细胞(ARC)的细胞库是从非常活跃的生长阶段制备的。在使用前，将每瓶含有大约5x106个细胞的ARC小瓶储存在液氮气相中冷冻保存。
为了制作测定板，从冷冻保存中回收ARC，在70μM细胞过滤器中过滤，验证细胞活力＞90％，并使用细胞计数器(Cellometer Auto 1000，Nexelom公司)计数。使用DMEM培养基将每个细胞系接种到384孔板(50μl/孔)中，密度在接种后7天(500个细胞/孔)先前确定为对数生长期，使用散装试剂分配器(MultidropTM Combi，赛默科技公司(ThermoScientific))和用70％乙醇预消毒的大口径塑料吸头盒。一板细胞被指定为预处理时间零(T0)对照。将新鲜接种的板在生物安全柜内盖上盖子30分钟，使细胞在板孔内均匀分布，并且然后置于37℃、5％CO2和95％相对湿度的自动培养箱(STX110，Liconic公司)中。
待测板中测试化合物的制备
在-20℃下在降低的湿度(-45℃露点)下将化合物作为10mM二甲亚砜(DMSO)溶液储存在低温样品档案中，并避光保存。自动化档案中的所有样品都储存在2D条形码聚丙烯管中，通过实验室信息管理系统(LIMS)进行跟踪，并在样品注册时通过NMR(化学，H3生物医学)和LCMS(分析化学，H3生物医学)验证身份和纯度。通过冗余LCMS方法(酸性和碱性分离方案；分析化学，H3生物医学)在样品请求完成时通过质量匹配和纯度再次验证身份。
从低温档案储存中取出的样品通过加热超声(Ultrasonic Bath，布兰森)溶解，转移(Microlab Starlet，哈密尔顿)并通过低容量液体处理器连续稀释(Viaflo Assist，英特格拉)，并在LIMS中通过自动化日志文件进行跟踪，以创建1D条形码主剂量-响应板(MDR)，作为实验中使用的所有待测板(ARP)的标准来源。从MDR源通过声学转移(ATS-100，EDC)制备的nL体积的ARP被热密封(PlateLoc，安捷伦公司(Agilent))并在使用前储存在-20℃下(生产后＜7天)。通过声学分配器日志文件跟踪液体转移被用来更新所有ARP板图的LIMS系统。
测量预处理对照细胞和样品对处理细胞的抗增殖作用
在第0天(预处理细胞)或第7天(处理过的细胞)，使用自动化机器人测定平台(ACell，HighRes Biosolutions公司)进行细胞增殖测定。将细胞ARP从培养中取出，丢弃其板盖，并使用散装试剂分配器(MultidropTM Combi，赛默科技公司，带有小口径金属吸头盒)将25μL(1/2体积)的Cell2.0细胞活力测定试剂(Promega)添加到第1-23列的孔中(第24列将用作板背景或阳性对照)。将细胞ARP在室温下在自动化旅馆位置孵育总共1.0分钟，同时将下一个板输送至散装试剂分配器，并且然后将无盖细胞ARP返回至37℃孵育2.5小时。将细胞ARP每隔约2分钟按顺序再次处理一次，移动ARP以在室温下在自动化旅馆位置孵育总共1.0分钟，然后输送至板读取器(具有超灵敏发光的/>2104多模式板读取器，PerkinElmer)。以每孔0.1秒测量相对发光。使用后，根据现行法规，所有ARP都被丢弃到生物安全废物容器中，作为BL2级废物进行处理。
数据分析
数据标准化
使用化合物处理板(TEST)载体/DMSO对照孔作为阴性对照(NTEST)和预处理板(T0)细胞信号作为阳性对照(NT0)来评估细胞增殖。数据被转换为抑制百分比并落在从0％至100％的生长范围内，其中0％等于预处理信号且100％等于不受抑制的生长或最大生长。
使用预处理板(T0)细胞信号作为阴性对照(NT0)和化合物处理板(TEST)背景对照孔作为阳性对照(PTEST)来评估细胞活力，这类似于使用细胞毒性化合物对照(如硼替佐米或星孢菌素)产生的数据。数据被转换为抑制百分比并落在从-100％至0％的范围内，其中0％等于预处理信号且-100％等于最大细胞死亡。
然后，根据TEST孔信号(信号TEST)是高于还是低于‘NT0’的值，通过两个公式之一计算所有TEST孔的响应％数据，如下所示：
如果‘信号TEST’大于‘NT0’，则使用计算#1，否则使用计算#2。
计算#1：
响应％＝100x(信号TEST-平均(PTEST)-NT0)/(平均(NTEST)-平均(PTEST)-NT0)
计算#2：
响应％＝100x(信号TEST-平均(PTEST)-NT0)/NT0
其中：
‘NT0’值是通过从T0板上的活性‘N’对照孔的平均值中背景减去活性‘P’对照孔的平均值来计算的。
“NT0“＝平均(N-平均(P))
4参数逻辑拟合
使用H3生物医学公司开发的Ecabia数据分析软件拟合数据。
拟合是通过使用Apache公共数学库的单纯形优化器最小化四参数逻辑方程的观察值与计算值之间的均方根误差来进行的。拟合参数的边界条件设置为：顶部固定在100％响应，底部在-100％与100％响应之间，希尔斜率在-3与-0.3之间，拐点不受限制。(如果合适，可以为各个曲线更改这些默认参数)。
GI50
GI50(与载体处理的细胞相比，细胞生长被抑制50％的测试品浓度)被计算为拟合曲线穿过50％响应水平的浓度。
如果计算值低于最低测试浓度Cmin，则该值被设置为‘＜Cmin’。如果计算值高于最高测试浓度
Cmax或不存在值，因为曲线的底部高于给定的响应水平，该值被设置为‘＞Cmax’。从实验的重复计算平均值和标准偏差。
细胞培养.除UM-UC9和UM-UC14外，所有人类细胞系均购自ATCC。将亲本5637和SW780(均为PPARγ扩增)系保持在含有10％胎牛血清(FBS)的ATCC配制的RPMI-1640培养基中。将亲本Cal29(PPARγ活性)细胞系保持在含有10％热灭活FBS的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)中。将亲本HT-1197(RXRα-S427F)和HT-1376(PPARγ高)膀胱癌细胞系保持在含有10％FBS的伊格尔最低必需培养基(EMEM)中。将KMBC2(PPARγ扩增)细胞系保持在含有10％FBS的DMEM/Ham’s F-121∶1中。将RT4细胞系(PPARγ突变体)保持在ATCC配制的含有10％FBS的McCoy’s 5a改良培养基中。将RT112细胞系(PPARγ活性)保持在含有10％热灭活FBS的ATCC配制的RPMI-1640培养基中。将SW1710(PPARγ低人膀胱癌细胞系)保持在含有15％热灭活的FBS的DMEM中。UM-UC9(PPARγ扩增)、UM-UC14(PPARγ扩增)和UM-UC3(PPARγ低)人膀胱癌细胞系购自西格玛奥德里奇公司/ECACC，并保持在含有10％FBS、1％NEAA和2mML-谷氨酰胺的EMEM中。还平行测试了非膀胱癌细胞系作为对照。将结肠直肠癌细胞系HCT-116(PPARγ低)保持在ATCC配制的含有10％FBS的McCoy’s 5a改良培养基中。将结肠直肠癌细胞系RKO(PPARγ低)保持在ATCC配制的含有10％FBS的EMEM中。将肺癌细胞系A549(PPARγ低)保持在含有10％FBS的F-12K培养基中。将肝癌细胞系Hep3B(PPARγ低)保持在含有10％热灭活的FBS和2mM L-谷氨酰胺的EMEM中。将大鼠膀胱癌细胞系AY-27(PPARγ低)，来自OncoDesign(法国)的礼物保持在含有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、碳酸氢钠和青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中。所有细胞系都经过检测，并且没有支原体污染。
短期活力测定：
对于活力测定，在添加化合物前一天，将500个细胞接种在384孔板的每个孔中。剂量响应在11点系列稀释中测量，最高剂量为10μM。DMSO的百分比在整个过程中受到控制，并且仅包括DMSO对照。给药后144小时，添加CellTiter-Glo试剂，孵育，并在EnVision多标签读取器(PerkinElmer)上分析。将每种处理的发光值标准化为相应DMSO对照的平均值。在GraphPad Prism中生成剂量响应曲线图，并由非线性回归分析计算GI50。GI50是在Spotfire中绘制的。
结果在表1中CTGlo 144h UMUC9.5；GI50(nM)列中报告。
种群形成测定：
第1天：使用0.25％胰蛋白酶收获细胞，制成单细胞悬液并计数。每个细胞系和处理条件在6孔板中各自进行三次重复。取决于细胞系，在2ml培养基中接种密度范围为125-2000个细胞/孔。
第2天：将化合物在RPMI 1640培养基中稀释以制备100X溶液，其中每孔添加20μl。DMSO用作载体对照，并且其浓度在整个板中保持在0.1％。
根据DMSO对照中的菌落大小，每3-4天更换培养基并施用新鲜化合物持续多达2-3周。给定细胞系的所有板同时终止。在研究结束时对存活的种群进行染色。吸取培养基后，将0.5％结晶紫添加到孔中约1h。除去结晶紫溶液并用水小心洗涤孔以除去残留的染色溶液。在成像前将板风干过夜。
本文披露的化合物可以使用上述方法进行测试。活性化合物可以在PPARγ活性/高/突变细胞系的板中表现出显著的抗增殖活性，而非活性化合物在PPARγ非活性/无效细胞系中表现出无活性。此类测试可用于确认本文披露的化合物的效力和选择性。
RT4异种移植研究
动物实验是根据H3 Biomedicine IACUC定义的内部动物护理和使用委员会(IACUC)指南进行的。在37℃下在5％CO2加湿培养箱中，将细胞保持在相关培养基中的单层培养物中。在接种当天，通过胰蛋白酶消化收集细胞，洗涤并重新悬浮在冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。雄性免疫缺陷BALB/C裸鼠(来自Charles River实验室)用5x106个细胞以1∶1的比例(每个50μL)在右侧腋窝区域附近，用在PBS中的0.1mL体积的MatrigelTM，使用26号针进行皮下接种。当平均肿瘤体积达到大约200mm3时，将动物随机且均匀地分成组并开始治疗。持续治疗直到肿瘤达到约2000mm3或直到注意到显著的体重减轻(相对于起始体重＞20％的减轻)。使用GraphPad Prism版本5.04(GraphPad Software公司，加拿大拉荷亚)进行统计学分析。
使用化合物X检查RT4异种移植模型中的抗肿瘤活性。化合物X是根据本文所述的方法制备和测试的根据式(IIIB)的化合物。化合物X每天口服给药，剂量范围为3至10mg/kg。在给药之前，由个体小鼠体重计算给药体积。每天测量体重，同时每周测量肿瘤体积两次。肿瘤体积(TV)基于以下公式计算：
TV＝长度×宽度2×0.5
长度：肿瘤的最大直径(mm)
宽度：垂直于长度的直径(mm)
肿瘤生长抑制％(TGI)根据下式计算：
其中第X天是终点测量。
在研究期间每天一次口服给予化合物X。数据代表平均值±SEM(肿瘤体积)或平均值±SEM(体重变化％)(治疗组N＝8，载体对照N＝8)。在最后一天的研究中，相对于载体对照，*p＜0.0001(双向ANOVA，随后进行Tukey多重比较测验)。
结果显示了在免疫受损小鼠中生长的携带T475M PPARγ变体的RT4异种移植模型中化合物X的抗肿瘤和体重作用。与对照相比，化合物X以剂量依赖性方式抑制异种移植生长，其中3mg/kg QD和10mg/kg QD显著抑制生长(对于两种剂量，TGI分别为53％和77％并且p＜0.0001)。所有剂量和方案均耐受良好，没有显著的体重减轻。
在TR-FRET测定中测试了以下化合物以测量对PPARγ的Co-R肽募集，并且发现其AC50大于1000nM：
(7R*)-4-(5-{5-[(1S)-1-羟基乙基]-2-甲基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基}哌啶-4-甲酰胺；
2-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-7，7-二氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{[6-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)哌啶-4-甲酰胺；
2-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺；
rel-(1R，5R)-2-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-甲酰胺；
N-[(1H-1，3-苯并二唑-5-基)甲基]-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(3-羟基环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4R，5R*)-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，5S，6r*)-N-(3-氯苄基)-3-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺；
(1R，5S，6s*)-N-(3-氯苄基)-3-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酰胺；
(1R，5S，8R*)-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
(3S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
(3R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[3-(三氟甲基)-1，2-噁唑-5-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(5-氯吡嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2，3-二氟苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲氧基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，3r，5r，7r)-金刚烷-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[4-(甲磺酰基甲基)苯基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-氰基环丙基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(2-氰基苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-环丁基哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酸；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-氧代环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-1-{5-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}哌啶-4-甲酰胺；
1-{5-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-{5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-{5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4r)-4-乙基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
4-(3-{4-[(4-甲基环己基)氨基甲酰基]哌啶-1-羰基}-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸；
2-(2-氯-5-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-酰胺基}苯氧基)乙酸；
N-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
rel-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-苯基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(6-叔丁基吡啶-3-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[1-(3-氯苯基)环丙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4r)-4-乙基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-氰基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-({5H，6H，7H-环戊[b]吡啶-3-基}甲基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(5，6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-苯基环己基)-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2-氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
2-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
N-乙基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-氰基乙基)-N-甲基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(2，6-二甲基苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(6-甲基吡嗪-3-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基丙基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-苄基-N-甲基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(3R)-1-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}吡咯烷-3-醇；
(3S)-N，N-二甲基-1-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}吡咯烷-3-胺；
4-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}吗啉；
(3R)-N，N-二甲基-1-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}吡咯烷-3-胺；
N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(吡嗪-3-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(戊-3-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(1，3-噁唑-2-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-乙氧基乙基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}-6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷；
N-甲基-N-丙基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-甲基-4-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-苯基-4-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}哌嗪；
N-(环丙基甲基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-甲基环己基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-叔丁基苯基)甲基]-N-甲基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
[(2S)-1-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}吡咯烷-2-基]甲醇；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4，4-二氟环己基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-甲基-2-(4-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-基)乙酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-甲基-4-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}哌嗪；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-甲磺酰基乙基)-4-{1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-羰基}哌嗪；
N-(噁烷-4-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基噁烷-4-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
4-{3-[4-(4-甲基哌啶-1-羰基)哌啶-1-羰基]-1H-吡唑-5-基}吡啶；
N-(4-氯苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-环丙基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-[(3-甲基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(2-苯基丙基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲基苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-3-甲酰胺；
4-{3-[4-(4-苯基哌啶-1-羰基)哌啶-1-羰基]-1H-吡唑-5-基}吡啶；
N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
4-{3-[4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-羰基]-1H-吡唑-5-基}吡啶；
N-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-环己基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(Δ烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-苯基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-环戊基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(1R)-1-(4-叔丁基苯基)乙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，4S，5R*)-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺；
N-(3-甲基丁基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(吡嗪-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4R，5R*)-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
(7R*)-4-[5-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7R*)-4-[5-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7R*)-4-{5-[5-氟-2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，5S，6S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
(7R*)-4-[5-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7R*)-4-[5-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(3，3-二氟环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4r，6S)-N-{[(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]甲基}-2，6-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(3，6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[2-(3-氯苯基)丙-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，4S，5R*)-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
N-(1-苯基哌啶-3-基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({1-甲基-4-氧代-1H，4H，5H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{[1-(二甲基氨基)环戊基]甲基}哌啶-4-甲酰胺；
N-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，4S)-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r*，4r**)-4-羟基-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-甲基噻吩-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基}哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-(2-羟基乙基)环己基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2S)-2-苯基丙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(7R*)-4-(5-{5-[(1R)-1-羟基乙基]-2-甲基吡啶-4-基}-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
7-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基}-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(嘧啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
(7R*)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4r，7r)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
1-[5-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-基}哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2-甲氧基-3-甲基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-(1，1-二氧代-1λ6-噻烷-4-基)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基}哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
4-{5-[5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-甲基-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(吡嗪-2-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(5s，8r*)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基]哌啶-4-甲酰胺；
(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-亚氨基-1-氧代-1λ6-噻烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基哌啶-4-甲酰胺：
N-[(2-氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，4-二噁烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-1-{5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(3-羟基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺：
N-[(1S)-1-苯基乙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
8-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺：
N-(4，4-二甲基环己基)-1-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
N-苄基-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，3-二氧戊环-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，3-噁唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
(1S，4R，5R*)-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺：
(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1R，2R*，5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-甲氧基哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-甲基-N-[(1r*，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺：
N-(3-甲基环己基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
N-[(2-甲氧基-4，6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
N-[(2R)-2-苯基丙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-羟基噁烷-4-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，5S，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺：
N-[(3-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(嘧啶-2-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-苯基环丙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2-氟苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
(1R，4S，5R*)-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-甲酰胺：
N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-甲基-N-[(1r*，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}哌啶-4-甲酰胺：
re1-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，3-噁唑-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-羟基环丁基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-氰基吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(8R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[2-(三氟甲基)环丙基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1λ6-苯并噻喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺：
(7R*)-4-{5-[5-氟-2-(丙-2-基氧基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-环丙基哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，3-二噁烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-环丙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基}哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(噌啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基噁烷-4-基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
N-[(1S)-1-苯基丙基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2，2-二氧代-3，4-二氢-1H-2λ6-苯并噻喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-苯基乙基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，5S，8R*)-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺：
(7R)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3RS，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)环丙基]哌啶-4-甲酰胺：
N-(1-环丁基乙基)-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4，4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4s)-4-乙基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-苯基丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺：
N-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{[(1s，4s)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-基]甲基}-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4-氟吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(噁烷-2-基)哌啶-4-甲酰胺：
；
N-[(4-氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺：
7-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(2R，4R)-2-甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-氰基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(6-氟-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1λ6-苯并噻喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1S，4S)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺：
(7R*)-N-[(3aR，7aS)-1-甲基-八氢-1H-吲哚-5-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺：
N-(4-苯基环己基)-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[5-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺：
(7S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1R，2R*，5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，2-噁唑-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
N-[(4，5-二甲基噻吩-2-基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
(7R)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-亚氨基-1-氧代-1λ6-噻烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
N-[(4-叔丁基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺：
N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4R，5R*)-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺：
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
(7S)-N-[(3R，4S)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-乙基-4-羟基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(3，3-二氟-1-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-3，3-二氟哌啶-4-甲酰胺：
re1-(1R，5R)-2-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-5-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(2-甲基氧杂环戊烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，3-二噁烷-4-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(8S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(3-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3，3-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(3-氰基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺：
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基氧杂环戊烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
re1-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(5r，8r*)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-({5，7-二甲基-2-氧代-1H，2H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(4-氟-1，2-苯并噁唑-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
N-(4-甲基环己基)-1-[5-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-羟基-2，3-二氢-1H-亚茚-1-基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-{5-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-羰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺：
N-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺：
3-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(噁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-{[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺：
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；以及
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(4R)-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]哌啶-4-甲酰胺。
在TR-FRET AC50大于1000nM的化合物中，没有确定用星号(“*”)标记的立体中心的手性。

Claims (43)

1.一种具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ar1选自
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；并且
R4选自氢和任选取代的烷基；
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或Y2是NH并且Y3是C-X2，其中X2选自氢和卤素；
环A选自饱和的6至9元环，其任选地被至少一个选自卤素、羟基和任选取代的烷基的取代基取代；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1，
R5选自氢和任选取代的烷基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素，并且
环B选自
任选取代的芳基，
任选取代的杂芳基，
任选取代的环烷基，
任选取代的杂环烷基，
任选取代的环烯基，和
任选取代的杂环烯基；并且
R2选自氢和任选取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A选自哌啶基和饱和7至9元双环，并且环A任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A选自哌啶基、氮杂螺辛烷、氮杂螺壬烷、氮杂双环辛烷、和氧杂-氮杂双环壬烷，并且环A任选地被至少一个选自卤素、羟基、和任选取代的烷基的取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
任选取代的5至10元芳基，
任选取代的5至10元杂芳基，
任选取代的3至10元环烷基，
任选取代的4至10元杂环烷基，
任选取代的6至10元环烯基，和
任选取代的6至10元杂环烯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、任选取代的5至6元单环杂芳基、任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、任选取代的4至10元单环杂环烷基、任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、任选取代的5至6元单环杂环烯基、和任选取代的8至10元二环杂环烯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基、和具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A选自
其中
q是0或1，并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自具有式(II)-(V)的化合物：
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的胺、卤素、氰基、和任选取代的烷氧基；
R4选自氢和烷基；并且
Y2选自C-X2和N并且Y3是NH，或
Y2是NH并且Y3是C-X2，
其中X2选自氢和卤素；
q是0或1；
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，
其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1，
R5选自氢和任选取代的烷基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素，并且
环B选自任选取代的5至6元单环芳基、任选取代的10元二环芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的9至10元二环杂芳基、任选取代的3至10元单环烷基、任选取代的7至10元桥连二环烷基、任选取代的7至10元螺环二环烷基、具有1至3个选自氧、硅、和氮的环杂原子的任选取代的4至10元单环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元桥连二环杂环烷基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的7至10元螺环二环杂环烷基、任选取代的5至6元单环环烯基、任选取代的8至10元二环环烯基、具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的5至6元单环杂环烯基、和具有1至3个选自氧和氮的环杂原子的任选取代的8至10元二环杂环烯基；
R2选自氢和任选取代的烷基；并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中：
w是0或1；
Y4和Y5各自独立地选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
Y6选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、四烷基硅烷、和-O-；
R10选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羰基；并且
R11、R12、和R13各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；
R14选自氢和任选取代的烷基；
R选自氢、任选取代的烷基、和芳基；并且
R’选自氢、任选取代的烷基、和卤素。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中R11、R12、和R13各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
w是0或1，
Y4选自SO2、任选取代的磺酰胺、任选取代的酰胺、任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
R11和R12各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；并且
环C选自5元芳环、包含1或2个环氮原子的5元杂芳环、6元芳环和包含1或2个环氮原子的6元杂芳环。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
Y4、Y5、和Y6各自独立地选自任选取代的-(CH)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基；并且
环C选自5元芳环、包含1或2个环氮原子的5元杂芳环、6元芳环和包含1或2个环氮原子的6元杂芳环。
14.根据权利要求1至8和13中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
当R11键合至氮时，R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R11另外选自氢和任选取代的烷基；
当R12键合至氮时，R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R12另外选自氢和任选取代的烷基；
当R13键合至氮时，R13选自氢、卤素、任选取代的烷基、和羟基，并且R13另外选自氢和任选取代的烷基；并且
R14选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
Y4和Y5各自独立地选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；并且
R11和R12独立地选自氢、氰基、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、芳基、杂芳基、和任选取代的烷氧基。
16.根据权利要求1至8和16中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中R11和R12独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
17.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中R11、R12、和R13独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
18.根据权利要求1至8和15中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
环B选自
其中
Y6选自任选取代的-(CH)-和任选取代的-(NH)-；并且
R11选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
其中
Y4选自任选取代的-(CH2)-、任选取代的-(NH)-、和-O-；
Y5选自任选取代的-(CH)-和N；并且
R11和R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
其中R11和R12选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
21.根据权利要求1至8和12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自
其中
R11、R12、和R13独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、羟基、任选取代的胺、和任选取代的烷氧基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
R1选自-(CHR5)k-(CR6R7)n-(O)m-环B，其中
k是0或1，
n是0或1，
m是0或1，
R5选自氢和甲基，
R6选自氢和卤素，
R7选自氢和卤素；并且
R2选自氢和甲基。
23.一种化合物，该化合物选自：
或其药学上可接受的盐，
其中
Y1选自N和C-X1，其中X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
R3选自氢、任选取代的C1-C3烷基、卤素、氰基、和任选取代的C1-C3烷氧基；并且
R4选自氢和烷基；
Y4选自CH2、O、和N-R11；
X3选自氢和卤素；
R’选自氢和任选地被至少一个卤素取代的C1-C3烷基；
R11选自氢和C1-C3烷基；
R12选自氢、卤素、和C1-C3烷基；并且
R13选自氢、卤素、C2-C4烷氧基、和C1-C3烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物或药学上可接受的盐，其选自：
其中
X1选自氢、羟基、卤素、和C1-C4烷基；
X3选自氢和卤素；并且
R11和R12独立地选自氢和C1-C3烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述任选取代的烷基选自卤代烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述卤代烷基是三氟甲基。
27.至少一种选自以下的化合物：
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(4-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-1-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-乙基环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲基环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-((1s，4s)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1r，4r)-4-(二氟甲基)环己基)-1-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(2-甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3，6-三氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氯-5-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氰基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-羟基环己基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二甲基氧杂环丁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氯苯氧基)丙-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲氧基环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(二氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二氟环丁基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，2-二氟-2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3，5-三甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(苯并[d]噁唑-6-基甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2，3-二氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯-2-氟苄基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3r，5S)-N-(3-氯苄基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(三氟甲基)环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1，4-二甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-羟基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氟哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，3-二氟环戊基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-3-氟哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(三氟-l5-甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(异喹啉-6-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-7-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((2H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲唑-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，5-二甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4，4-二氟四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(二氟甲基)异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((2-氧杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2，2-二氧-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氰基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6-(二氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氟-3-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-甲氧基色满-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)甲基)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(R)-5-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5，6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1H-吲哚-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4s)-4-羟基-4-甲基环己基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，5R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，5S)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-[(3-氯苯基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3-氯苯基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[(3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氯-2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(3-氯苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-(1H-吲哚-5-基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苄基)-2，6-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-((3，3-二甲基吲哚啉-5-基)甲基)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
9-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-N-[(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氟-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-6-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(1，1-二甲基硅烷-4-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[1-氧杂螺[3.5]壬-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(2R，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R，5S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R，5R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，5-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3R，6S)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-N-[(3S，6R)-1-乙基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基]-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3R，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(二氟甲基)-4-甲氧基环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-N-[(1s，4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3S，5S)-8-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-羰基]-N-[(1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(4-(5-羟基-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(2，3-二甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(3，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-甲基-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-乙氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-甲氧基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4S，7r)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4R，7s)-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6S)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，6R)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)哌啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5S，8r)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5R，8s)-1-甲基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5S，8r)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5R，8s)-1-乙基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-羟基双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-羟基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，4S)-4-((R)-2-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((R)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((S)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1r，4R)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1s，4S)-N-((R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1r，4S)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1s，4R)-N-((S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-(2，2-二氟丙基)-1-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，4S)-4-((S)-2-羟基丙氧基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噁嗪-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-N-((1r，4R)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((1s，4S)-4-(1，1-二氟-2-甲氧基乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3S)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1S，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((1R，3R)-1-亚氨基-2，2-二甲基-1-氧四氢-1H-1l6-噻吩-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-羟基-4-(全氟乙基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟乙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6R，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aR)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((6S，8aS)-八氢吲哚嗪-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，3R)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，3S)-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2，2，4，4-四甲基环丁基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(2-氟-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((S)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(((R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-7-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(1，1-二氟-3-甲氧基丙基)-4-羟基环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2S，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(2R，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2S，4S)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(2R，4R)-2-乙基-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5R，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5S，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5S，8r)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5R，8s)-4，4-二氟-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((1-氟环丙基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2，2-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(1-(叔丁基亚磺酰基)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4S，7r)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4R，7s)-3，3-二氟-1-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(4-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((4，6-二甲基吡嗪-3-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3S，4R)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3R，4S)-4-吗啉代四氢呋喃-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)乙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1s，4R)-4-吗啉代环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7r)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，5S，7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，6R)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，6S)-1，6-二甲基哌啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-氟乙基)-2，2-二甲基哌啶-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3R，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4S)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3S，4R)-4-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-((3-氯-5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙基)-4-羟基环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-氰基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1s，4R)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1r，4S)-4-(氰基甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-(4-氨基-4-(三氟甲基)环己基)-8-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4r)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(5-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-((5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1，6，6-三甲基哌啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-6-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(6-甲基吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氰基嘧啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(1-(3，5-二氯吡啶-2-基)环丙基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(2，2-二氟-3-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，4S)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，4R)-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氯吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((R)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-((S)-1-氧杂螺[3.3]庚烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-((1S，2S)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5-((1R，2R)-2-氰基环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1S，6R)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-((1R，6S)-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-((1-羟基环丙基)甲基)吡咯烷-3-基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(吡咯烷-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-氰基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1-异丙基-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，3R，4S)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，3S，4R)-3，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
4-(5-(2-乙酰基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((S)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-((R)-1-羟基乙基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1S，2S)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((3-((1R，2R)-2-(羟基甲基)环丙基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-(三氟甲基)-2-((3S，5R)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(R)-5-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(1-(6-氰基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((S)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((R)-4，4-二氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(6-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((S)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(6-((R)-1-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(7′，8′-二氢-6′H-螺[氧杂环丁烷-3，5′-喹啉]-8′-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(7S)-N-(5-乙基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1-(氨基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R，4S)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S，4R)-3-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2R，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2S，4S)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1S，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2R，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((1R，2S，4R)-2，4-二羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-(((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((5-氟嘧啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-5-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((R)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((S)-1-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(1-(羟基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((1-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-6-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-(1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1R，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1S，3R)-3-羟基-3-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-N-((5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(6-氰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4S)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(R)-4-(5-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r，4R)-4-羟基-4-(三氟甲基)环己基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((5-甲氧基-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含至少一种选自根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
30.一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种选自根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和根据权利要求28或29中任一项所述的药物组合物的实体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。
32.根据权利要求30和31中任一项所述的方法，其中，所述癌症是膀胱癌。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中，所述膀胱癌选自晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和基底膀胱癌。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中，所述癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的癌症。
35.至少一种选自根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和根据权利要求28或29中任一项所述的药物组合物的实体在治疗和/或预防癌症中的用途。
36.根据权利要求35所述的用途，其中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和具有改变的RXRα和/或PPARγ途径的癌症。
37.根据权利要求35和36中任一项所述的用途，其中，所述癌症是膀胱癌。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的用途，其中，所述膀胱癌是晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和/或基底膀胱癌。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的用途，其中，所述癌症是化学疗法抗性和/或免疫疗法抗性的癌症。
40.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物或药学上可接受的盐具有小于1000nM、小于500nM或小于250nM的TR-FRET反向激动剂AC50值。
41.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R1的m是0。
42.根据权利要求8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R8或R9是螺连接的氧杂环丁烷。
43.根据权利要求1至27和40至42中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自具有式(IIB)和式(IIIB)的化合物：
q是0或1；并且
R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、和任选取代的烷基。
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