EA028105B1 - Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению - Google Patents

Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению Download PDF

Info

Publication number
EA028105B1
EA028105B1 EA201290973A EA201290973A EA028105B1 EA 028105 B1 EA028105 B1 EA 028105B1 EA 201290973 A EA201290973 A EA 201290973A EA 201290973 A EA201290973 A EA 201290973A EA 028105 B1 EA028105 B1 EA 028105B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridyl
pyrrolo
pyrimidin
fluoro
amino
Prior art date
Application number
EA201290973A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290973A1 (ru
Inventor
Цзячжун Чжан
Прабха Н. Ибрахим
Вэйн Спевак
Джеймс Цай
Тодд Эвинг
Ин Чжан
Чао Чжан
Original Assignee
Плексксикон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44816304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028105(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Плексксикон, Инк. filed Critical Плексксикон, Инк.
Publication of EA201290973A1 publication Critical patent/EA201290973A1/ru
Publication of EA028105B1 publication Critical patent/EA028105B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены соединения формулы Iих соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, композиции и их применения. Также предложен способ получения соединения формулы I путем приведения соединения формулы IIв контакт с окисляющим или восстанавливающим агентом, при этом соединение формулы II получают приведением соединения формулы IIIв контакт с соединением формулы IVВ некоторых аспектах и вариантах описанные соединения или их соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры активны в отношении одной или нескольких протеинкиназ, включая Fms, Kit, Flt3, TrkA, TrkB и TrkC. Предложены также способы их применения для лечения болезней и состояний, включая болезни и состояния, которые ассоциируются с активностью одной или нескольких из Fms, Kit, Flt3, TrkA, TrkB и TrkC, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, системный склероз, демиелинирующие расстройства, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тотальную ишемию, язвенный колит, болезнь Крона, иммунную томбоцитопеническую пурпуру, атеросклероз, системную красную волчанку, миелоподготовку к аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, тубулярный некроз, диабетическую нефропатию, гипертрофию почки, диабет типа I, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, острый миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоз, остеолитические метастазы в кости, метастазы в мозг, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточные опухоли.

Description

Раскрыты новые соединения и их применение. В некоторых вариантах раскрытые соединения являются ингибиторами киназы.
Уровень техники
Активность некоторых киназ в биологических жидкостях в организме человека имеет диагностическое значение при ряде патологических заболеваний. Аномальная активность киназы является следствием ее мутации, что вызывает сердечно-сосудистые, аутоимунные, воспалительные, онкологические, а также ряд других заболеваний. В этой связи проводятся исследования, направленные на получение новых соединений, позволяющих контролировать активность киназ. Ингибиторы протеинкиназ описаны в ^О 2007/013896, в которой приведены данные о получении нового класса соединений, фармацевтических композиций и способах их применения для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аномальной активацией РАК, АЫ, ВСК-АЬ1, РИОР-К, с-Κίί, ΝΡΜ-АЬК, Р1!-3, ΙΑΚ2 и с-Ме! киназ как по отдельности, так и вместе. Также, в ϋδ 2006/0058324 описаны производные 4-амино-5-фенил-7циклогексилпирроло[2,3-6]пиримидина, соединения которых по отдельности или в составе фармацевтической композиции могут применяться для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых активностью тирозинкиназы, рецептора инсулиноподобного фактора (ИФР) роста 1, и ИФР-независимой клеточной подвижности, в частности пролиферативно-воспалительных заболеваний.
Сущность изобретения
В некоторых раскрытых здесь аспектах и вариантах представлены соединения, также как и их различные соли, препараты, конъюгаты, производные, формы и их применения. В некоторых вариантах данные соединения активны в отношении одной или нескольких протеинкиназ, включая Ртз, Κίί, Р113, ТгкА, ТгкВ и/или ТгкС, включая любые их мутации. В некоторых вариантах соединения активны в отношении киназы Ртз. В некоторых вариантах соединения активны в отношении киназ Ршз и Κίί. В некоторых вариантах соединения селективно активны к киназе Ршз, в сравнении с киназой Κίί. В некоторых вариантах соединения активны к киназе Ртз и киназе Р1!3. В некоторых вариантах соединения активны в отношении киназы Ртз и одной или нескольких из киназ ТгкА, ТгкВ и ТгкС.
Предусмотрены также в соответствии с настоящим изобретением способы для применения данных соединений в лечении заболеваний и состояний, связанных с регуляцией активности одной или нескольких из Ртз, Κίί, Р1!3, ТгкА, ТгкВ и ТгкС, включая любые их мутации. Так, представлено применение соединений для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ. В некоторых вариантах данные соединения используются для терапевтических способов, включающих лечение множества заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, системный склероз, демиелинирующие расстройства, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тотальную ишемию, язвенный колит, болезнь Крона, иммунную томбоцитопеническую пурпуру, атеросклероз, системную красную волчанку, миелоподготовку к аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, тубулярный некроз, диабетическую нефропатию, гипертрофию почки, диабет типа I, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, острый миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичника, глиомы, глиобластому, нейрофиброматоз, остеолитические метастазы в кости, метастазы в мозг, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточные опухоли. В некоторых вариантах соединения являются соединениями формулы I, как описано ниже.
В первом аспекте представлены соединения, имеющие структуру согласно формуле I
или их соль, пролекарство, сольват, таутомер или стереоизомер, где
Х1 представляет собой -Ν=;
Υ1 представляет собой -Ν= и К3 представляет собой водород; или Υ1 представляет собой -С(Н)= и К3 представляет собой фтор или хлор;
Ь1 представляет собой -С(Н2)- или -С(О)-;
Су1 представляет собой С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4, фенил, необязательно замещенный одним или более К5, или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота;
К2 представляет собой ^(К9а)(К9Ь);
- 1 028105 каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора;
каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -О-К10, -δ-К11, -8(О2)-К12 и С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более К13;
каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; или два К6, связанных с соседними атомами углерода гетероарильного кольца, образуют конденсированное циклоалкильное кольцо;
К7 представляет собой С3-8циклоалкил, С1-6алкокси или низший алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;
К9а является Н и К9Ь выбран из группы, состоящей из (ί) Н, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более атомами фтора, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя С1-6алкокси, или С16алкила, замещенного гидроксилом и (ίί) С3-8циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, гетероарилалкила, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора; или
К9а и К9Ь совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, имеющее от 0 до 1 дополнительного гетероатома, который выбирается из О, N или 8, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галоалкила, С1-6алкокси или фтора;
каждый К10, К11 и К12 независимо представляет собой С1-6 низший алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; и каждый К13 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, при этом в каждом случае термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана, содержащего 1-6 атомов углерода;
в каждом случае термин арил, отдельно или в комбинации, означает моноциклический, бициклический или полициклический полиненасыщенный ароматический углеводородный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода в кольце, который может быть необязательно конденсирован с циклоалкилом, содержащим 5-7 членов в кольце;
в каждом случае термин галогеналкил относится к С1-6алкилу, замещенному 1-7 атомами галогена;
в каждом случае термин циклоалкилалкил относится к -(алкилен)-С3-8циклоалкильной группе, в которой термин алкилен определен выше;
в каждом случае термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы), а остальные атомы кольца представляют собой С, где один или два атома С необязательно могут быть заменены карбонилом;
в каждом случае термин гетероциклоалкилалкил относится к -(алкилен)гетероциклоалкилу, где термины гетероциклоалкил и алкилен определены выше;
в каждом случае термин аралкил относится к -(алкилен)арилу, где термины арил и алкилен определены выше; и в каждом случае термин гетероарилалкил относится к -(алкилен)гетероарилу, где термин алкилен определен выше, а термин гетероарил, отдельно или в комбинации, означает моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, или бициклическую ароматическую группу, содержащую 8-10 атомов, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, 8 и Ν.
В некоторых вариантах соединений формулы I К3 представляет собой фтор. В некоторых вариантах данная соль является фармацевтически приемлемой солью.
В некоторых вариантах соединений формулы I Су1 представляет собой С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4, фенил, необязательно замещенный одним или более К5, или 5или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота, где циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, и гетероарил представляет собой пиридинил или пиразолил.
В некоторых вариантах соединений формулы I, в дополнение к любому из вышерассмотренных вариантов формулы I, Су1 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4, фенил, необязательно замещений одним или более К5, или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота, где циклоалкил представляет собой
- 2 028105 циклогексил или циклопентил и гетероарил представляет собой пиридин-3-ил или пиразол-4-ил.
В некоторых вариантах соединений формулы I, в дополнение к любому из вышерассмотренных вариантов формулы I, У! является -Ν= и К3 представляет собой водород. В некоторых вариантах соединений формулы I, в дополнение к любому из вышерассмотренных вариантов формулы I, Υ! является-С(Н)= и К3 представляет собой фтор.
В некоторых вариантах (С) соединений формулы I X! представляет собой Ν, К2 представляет собой -Ν(Κ9α)(Κ94) и все остальные переменные являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах соединений формулы I Су1 представляет собой С3-8циклоалкил, необязательно замещенным одним или более К4. В некоторых случаях Су1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1-3 К4. Все остальные переменные являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах соединений формулы I Су1 представялет собой фенил, необязательно замещенный одним или более К5, и все остальные переменные являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах соединений формулы I, где Су1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота. В некоторых случаях Су1 представляет собой 3-пиридил, 2-пирролил, 3-пирролил или 4-пиразолил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-3 К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий К7 при доступном атоме азота. В некоторых вариантах каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора; или два К6, связанные с соседними атомами углерода гетероарильного кольца, образуют конденсированное С3-8циклоалкильное кольцо. Все остальные переменные являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах соединений формулы I К9а представляет собой Н и К9Ь выбран из Н, С1-6алкила, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя С1-6алкокси, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя 1-3 фторогруппы, С3-8циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя С1-6алкил или 1-3 атома фтора, циклоалкилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя С1-6алкил или 1-3 заместителя, представляющих собой фтор, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя С1-6алкил, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из С^алкила, фтора или галогеналкила, и гетероарилалкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из алкила, фтора или галогеналкила.
В некоторых вариантах соединений формулы I К9а представляет собой Н и К9Ь выбран из (ί) Н, метила, этила, трет-бутила, пропила, изопропила, 2-бутила, н-бутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2метоксиэтила, 3-метоксипропила, 2,2,2-трифтороэтила, 4,4-дифторциклогексила или 4-метоксибутила и (й) циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила, 1-метилбензила, 2-тетрагидрофуранилметила или 4пиперидинила, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, фтора или СР3.
В некоторых вариантах соединений формулы I -^К9а)(К9Ь) представляет собой 1-пиперадинил, 4морфолинил, 1-пиперазинил или 1-пирролидинил, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, которые выбираются из С^алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора. Все другие переменные являются такими, как определено выше.
В одном варианте соединений формулы I данное соединение выбирается из следующих:
- 3 028105 (6-Хлорпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-пир идин-2ил]-амин (Р-4003), (6-Циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-амин (Р-4004), (6-Этоксипир идин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-0]пиримид ин-5-илметил)-пир идин2- ил] -амин (Р-4005), (6-Этоксипир идин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пир имидин-5-илметил)-пиридин-2ил] -амин (Р-4006), (6-Этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-пир идин-2ил] -амин (Р-4007), (6-Этоксипир идин-3-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5илметил] -пиридин-2-ил} -амин (Р-4008), (6-Этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-пир идин-2ил] -амин (Р-4009), [6-Фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-пиридин-2-ил]-(6-метилпиридин3- ил)-амин (Р-4010), (1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-амин (Р-4011), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпир идин-2-ил] -(1 -этил- 1Н-пиразол4- ил)-амин (Р-4012), (1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-пир идин2-ил]-амин (Р-4013), (1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5илметил] -пиридин-2-ил} -амин (Р-4014), {6-Фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил]-пиридин-2-ил}-(6метилпиридин-3-ил)-амин (Р-4015), (6-Этилпиридин-3-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил]- 4 028105 пиридин-2-ил} -амин (Р-4016), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метилпиридин-3ил)-амин (Р-4017), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримид ин-5-илметил)-6-фторпир идин-2-ил]-(6-метоксипир ид ин3-ил)-амин (Р-4018), {6-Фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил]-пиридин-2-ил}-(6метоксипиридин-3-ил)-амин (Р-4019), (6-Бромпир идин-3-ил)-[5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пир имид ин-5-илметил)-6-фторпир ид ин-2ил] -амин (Р-4020), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-пиридин-3-ил-амин (Р-4021), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-метанон (Р-4022), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-3 -ил)-амин (Р-4023), [6-(6-Этоксипиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-с1]пир идин-5ил)-метанон (Р-4024), (4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)-пиридин3-ил]-метанон (Р-4025), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6этоксипиридин-3 -ил) -амин (Р-4026), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)-[6-(6-этоксипиридин-3-иламино)-2фторпиридин-3 -ил] -метанон (Р-4027), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6этилпиридин-3-ил)-амин (Р-4028), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-[6-(6-этилпиридин-3-иламино)-2фторпиридин-3 -ил] -метанон (Р-4029), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6метилпиридин-3-ил)-амин (Р-4030), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-метанон (Р-4031), [6-(6-Этоксипиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)-метанон (Р-4032), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)-амин (Р-4036), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-[6-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-2фторпиридин-3 -ил] -метанон (Р-4037),
- 5 028105 [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5метилпиридин-3-ил)-амин (Р-4038), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(5-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-метанон (Р-4039), [6-(6-Циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5 -ил) -метанон (Р-4040), (6-Циклопропилпиридин-3-ил)-[5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-илметил)-6фторпиридин-2-ил]-амин (Р-4041), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-6-фторпир ид ин-2-ил]-(6,7-дигидро5Н- [ 1 ] пиридин-3 -ил) -амин (Р-4042), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-[6-(6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-3-иламино)2-фторпиридин-З -ил] -метанон (Р-4043), (6-Циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-амин (Р-4044), [6-(6-Циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-метил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5 -ил) -метанон (Р-4045), (4-амино-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)-[2-хлор-6-[(4,4дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4046), [2-хлор-6- [(4,4-дифторциклогексил)амино] -3-пиридил] - [4-(2-метилпроп-1 -ениламино)7Н-пирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4047), (4-амино-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-[6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2фтор-3-пиридил]метанон (Р-4048), [6- [(6-циклопропил-З -пиридил)амино] -2-фтор-З-пиридил] - [4- [(2-гидрокси-2метилпропил)амино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4049), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4050), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]-[4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4051), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)7Н-пирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4052), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[6-[(4,4дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4053), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Нпирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4054), [4-(трет-бутиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4055), [4- [(4,4-дифторциклогексил)амино] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-5 -ил] -[2-фтор-6-[(6- 6 028105 метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4056), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтил амино)7Н-пирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4057), [2-хлор-6- [(4,4-дифторциклогексил)амино] -3-пиридил] - [4-(метиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4058), [2-хлор-6- [(4,4-дифторциклогексил)амино] -3-пиридил] - [4-(циклопропиламино)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4059), [6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(этиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4060), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4061), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] -[6- [(4,4дифторциклогексил)амино] -2 -фтор -3 -пиридил] метанон (Р-4062), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4063), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[(2-гидрокси-2метилпропил)амино] -7Н-пирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4064), (4-амино-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3пир ид ил] метанон (Р-4065), [2-фтор-6- [(6-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(изопропиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4066), [4-(циклопропилметиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4067), [2-фтор-6- [(6-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(пропиламино)-7Н-пирроло [2,3 ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4068), [2-фтор-6- [(6-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-( 1 -пиперидил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4069), [2-фтор-6- [(6-метокси-З -пиридил)амино] -3-пиридил] -(4-морфолино-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-5-ил)метанон (Р-4070), [2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-[[6-(трифторметил)-3пирид ил] метиламино] -7Н-пирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4071), [2-фтор-6- [(6-метокси-З -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-[ [(15)-1 -(4фторфенил)этил]амино]-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4072), [2-фтор-6- [(6-метокси-З -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(тетрагидрофуран-2илметиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4073), [4-[(1-этил-4-пиперидил)амино]-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4074),
- 7 028105 [4-(циклопентиламино)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4075), [4-(циклобутиламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4076), [4-(1-этилпропиламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4077), [2-фтор-6- [(6-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(втор-бутиламино)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4078), [2-фтор-6- [(6-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(3-метоксипропиламино)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4079), [4-(бутиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4080), [4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4081), [4-(циклогексиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4082), [2-фтор-6- [(6-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4083), [2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4084), [2-метокси-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4085), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[(6-метил-3-пиридил)амино]-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4086), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4087), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] -[6- [(4,4дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4088), [6- [(4,4-дифторциклогексил)амино] -3-пиридил] - [4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4089), [6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтил амино)· 7Н-пирро до [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4090), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[[6(трифторметил)-3-пиридил]амино]-3-пиридил]метанон (Р-4091), [2-фтор-6-[[6-(трифторметил-3-пиридил]амино]-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4092), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-циклопропил-3- 8 028105 пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4093), [6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4094), [4-(циклобутиламино)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4095), [4- [(4,4-дифторциклогексил)амино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] -[6- [(6-этил-Зпиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4096), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[[(15)-1-(4-фторфенил)этил]амино]
7Н-пирро ло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4097), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(3-метоксипропиламино)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4098), [4-(циклопентиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиимидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4099), [4-(бутиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2фтор-3-пиридил]метанон (Р-4100), [6-(циклогексиламино)-2-фтор-3-пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4101), [6-(циклогексиламино)-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4102), [2-фтор-6-[(5-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4103), [4-(циклогексиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(5-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4104), [2-фтор-6- [(5-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(пропиламино)-7Н-пирроло [2,3 ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4105), [2-фтор-6-[(5-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4106), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(5-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4107), [2-фтор-6- [(5-мето кси-3 -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4108), [2-хлор-6-(циклогексиламино)-3-пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4109), [2-хлор-6-(циклогексиламино)-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4110), [4-(циклогексиламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метил-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4111),
- 9 028105 [2-фтор-6- [(6-метил-З -пиридил)амино] -3 -пиридил] - [4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло[2,3 -6]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4112), [4-(циклопропилметиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метил3-пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4113), [2-фтор-6- [(6-метил-З -пиридил)амино] -3 -пиридил] - [4-(пропиламино)-7Н-пирроло [2,3 6] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4114), [2-фтор-6- [(6-метил-З -пиридил)амино] -3 -пиридил] - [4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3 6] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4115), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(тетрагидропиран-4-иламино)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4116), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло[2,36] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4117), [4-(циклопропилметиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4118), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2-метоксиэтиламино)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4119), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4120), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(изобутиламсино)-7Н-пирроло[2,36] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4121), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(пропиламино)-7Н-пирроло[2,36] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4122), [4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2фтор-3-пиридил]метанон (Р-4123), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,36] пиримидин-5-ил] метанон (Р-4124), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4125), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4126),
1Ч-циклопропил-5-[[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]метил]-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (Р-4127),
5-[[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метил]-1Ч-(2,2,2-трифторэтил)· 7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (Р-4128),
1Ч-циклопропил-5-[[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метил] -7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (Р-4129),
5-[[6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метил]-1Ч-(2,2,2- 10 028105 трифторэтил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (Р-4130),
- [ [6 -(циклогексиламино) -2-фтор -3 -пиридил] метил] -Ν-циклопропил-7Н-пирро ло [2,3 с1]пиримидин-4-амин (Р-4131), [2-фтор-6- [(6-метокси-З -пиридил)амино] -3-пиридил] - [4-[ [(1 К)-1 -(4фторфенил)этил]амино]-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4132), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[[(1К)-1-(4фторфенил)этил]амино]-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4133), и их любой соли, пролекарства, сольвата, таутомера или стереоизомера.
В некоторых вариантах данная соль является фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах данное изобретение представляет соединение, как указано в табл. 6, и любую его соль, пролекарство, сольват, стереоизомер и таутомер. В некоторых вариантах данная соль является фармацевтически приемлемой солью.
При ссылке на соединения, если четко не указано иное, спецификация соединения или группы соединений включает соли таких соединений (включая фармацевтически приемлемые соли), препараты таких соединений (включая фармацевтически приемлемые препараты), их конъюгаты, производные, формы, пролекарства и все их стереоизомеры. При ссылке на композиции, наборы, способы применения и т.д. соединений формулы I, описанные здесь, очевидно (если не указано иное), что соединения формулы I включают все их подварианты (включая любые подродственные формулы 1а-1ае).
В пятьдесят шестом аспекте соединение формулы I является ингибитором киназы Ртз и имеет 1С50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на активность киназы Ртз. В некоторых вариантах данное соединение селективно относительно других протеинкиназ, так что отношение 1С50 для другой киназы, оцененное для сравнения, деленное на 1С50 для киназы Ртз, составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100, где другая протеинкиназа включает, но не ограничиваясь этим, С8К, инсулин рецепторную киназу, АМРК, РЭОРК или УЕОРК. В некоторых вариантах данное соединение является селективным в отношении протеинкиназы Κίΐ, так что отношение 1С50 для киназы Κίΐ, оцененное для сравнения, деленное на 1С50 для киназы Ртз, составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100.
В пятьдесят седьмом аспекте соединение формулы I является селективным ингибитором Ртз, т.е. будет селективно ингибировать киназу Ртз относительно киназы Κίΐ. В некоторых вариантах данное соединение имеет ГС50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на активность киназы Ртз, и при определении в сопоставимой общепризнанной пробе на активность киназы Κίΐ будет иметь отношение ГС50 для киназы Κίΐ, деленное на Κίο для киназы Ртз, >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100. В некоторых вариантах данное соединение также селективно в отношении протеинкиназ, отличных от Κίΐ, так что отношение ГС50 для другой киназы, оцененное для сравнения, деленное на Κ50 для киназы Ртз, составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100, где другая протеинкиназа включает, но не ограничиваясь этим, РП-3, С8^ инсулин рецепторную киназу, ΑΜΡΚ, РЭОРК или УЕОРК. В одном варианте селективный ингибитор Ртз эффективно не переходит через гематоэнцефалический барьер. В одном варианте селективный ингибитор Ртз все же эффективно переходит через гематоэнцефалический барьер.
В пятьдесят восьмом аспекте соединение формулы I является двойным ингибитором Ртз/Κίΐ, т.е. является приблизительно эквипотенциальным в отношении ингибирования киназы Ртз и киназы Κίΐ. В некоторых вариантах данное соединение имеет ГС50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на активность киназы Ртз, и будет иметь ГС50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в сопоставимой общепризнанной пробе на активность киназы Κίΐ, где отношение ГС50 для киназы Κίΐ, деленное на ГС50 для киназы Ртз, находится в области от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. В некоторых вариантах данное соединение является селективным в отношении других протеинкиназ, так что отношение ГС50 для другой киназы, оцененное для сравнения, деленное на ГС50 для киназы Ртз (и/или киназы Κίΐ) составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100, где другая протеинкиназа включает, но не ограничиваясь этим, С8^ инсулин рецепторную киназу, ΑΜΡΚ, РООРК или УЕОРК.
В пятьдесят девятом аспекте соединение формулы I является двойным ингибитором Ртз/РЙ-3, т.е. является приблизительно эквипотенциальным в отношении ингибирования киназы Ртз и РП-3 киназы. В некоторых вариантах данное соединение имеет ГС50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на активность киназы Ртз, и имеет Κ50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в сопоставимой общепризнанной пробе на активность РП-3 киназы, где отношение ГС50 для РП-3
- 11 028105 киназы, деленное на 1С50 для киназы Рт§, находится в области от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. В некоторых вариантах данное соединение является селективным в отношении других протеинкиназ, так что отношение 1С50 для другой киназы, оцененное для сравнения, деленное на 1С50 для киназы Рт8 (и/или киназы Ρ1ΐ3), составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100, где другая протеинкиназа включает, но не ограничиваясь этим, С8К, инсулин рецепторную киназу, АМРК, ΡΌΟΡΚ или УЕОРК В некоторых вариантах двойной ингибитор Ртк/РЙ-З является селективным в отношении Κίΐ. В некоторых вариантах двойной ингибитор Ртк/РЙ-З также ингибирует Κίΐ.
В шестидесятом аспекте соединение формулы I является двойным ингибитором Рпъ/Тгк. т.е. является приблизительно эквипотенциальным в отношении ингибирования киназы Рт§ и киназы Тгк. В некоторых вариантах данное соединение имеет 1С50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на активность киназы Рт§, и имеет 1С50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в сопоставимой общепризнанной пробе на активность Тгк киназы (включая какую-либо одну или несколько из ТгкА, ТгкВ и ТгкС), где отношение 1С50 для Тгк киназы (по крайней мере, одной из ТгкА, ТгкВ, и ТгкС), деленное на 1С50 для киназы Рт§, находится в области от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. В некоторых вариантах данное соединение является селективным в отношении других протеинкиназ, так что отношение 1С50 для другой киназы, оцененное для сравнения, деленное на 1С50 для киназы Рт8 (и/или Тгк киназы), составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100, где другая протеинкиназа включает, но не ограничиваясь этим, С8К, инсулин рецепторную киназу, АМРК, ΡΌΟΡΚ или УЕОРК В некоторых вариантах двойной ингибитор Ртк/Тгк является селективным в отношении КО. В некоторых вариантах двойной ингибитор Ртк/Тгк также ингибирует КП.
В дополнение к любым из вышеупомянутых аспектов и вариантов, соединение формулы I будет также ингибировать эффекты мутации данной киназы, включая, но не ограничиваясь этим, мутацию которая связана с болезненным состоянием, таким как рак.
В шестьдесят первом аспекте представлены композиции, которые включают терапевтически эффективное количество какого-либо одного или нескольких соединений формулы I и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, и/или разбавитель, включая комбинации какихлибо двух или большего количества соединений формулы I. Данная композиция может дополнительно включать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут включать множество соединений формулы I. В некоторых вариантах данная композиция может включать какое-либо одно или несколько соединений формулы I совместно с одним или несколькими соединениями, которые являются терапевтически эффективными в отношении одного и того же заболевания. В одном аспекте данная композиция включает какое-либо одно или несколько соединений формулы I совместно с одним или несколькими соединениями, которые являются терапевтически эффективными в отношении одного и того же заболевания, где данные соединения обладают синергическим эффектом в отношении данного заболевания. В одном варианте данная композиция включает какое-либо одно или несколько соединений формулы I, эффективных в лечении рака, и одно или несколько других соединений, которые эффективны в лечении рака такого же вида, и где данные соединения являются также синергически эффективными в лечении данного рака.
В шестьдесят втором аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с какой-либо одним или более из протеинкиназы Рт§, протеинкиназы К11, протеинкиназы Ρ1ΐ3 и протеинкиназы Тгк, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими способами для данной болезни или состояния.
В шестьдесят третьем аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Рт§, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими способами для данной болезни или состояния.
В шестьдесят четвертом аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Тгк, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, в комбинации с одним или
- 12 028105 несколькими другими терапевтическими способами для данной болезни или состояния.
В шестьдесят пятом аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Κίΐ, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими способами для данного заболевания или состояния.
В шестьдесят шестом аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Р113, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I, в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими способами для данного заболевания или состояния.
В шестьдесят седьмом аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Рт8 и протеинкиназой Κίΐ, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких двойных ингибиторов Рпъ/КП. имеющих формулу I, или композиции, содержащей какойлибо один или несколько двойных Рпъ/КП ингибиторов формулы I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества двойного ингибитора Ртк/Кй, имеющего формулу I, или композиции, содержащей двойной ингибитор Ртк/Кй, имеющий формулу I, в комбинации с одним или несколькими терапевтическими способами для данной болезни или состояния.
В шестьдесят восьмом аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Рт§ и протеинкиназой Ρ1ΐ-3, у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких двойных ингибиторов Рт§/Р11-3, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько двойных ингибиторов Рт§/Р11-3, имеющих формулу I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества двойного ингибитора Рт§/Р11-3, имеющего формулу I, или композиции, содержащей двойной ингибитор Рт§/Р11-3, имеющий формулу I, в комбинации с одним или несколькими терапевтическими способами для данной болезни или состояния.
В шестьдесят девятом аспекте представлены способы лечения заболевания или состояния, связанного с протеинкиназой Рпъ и протеинкиназой Тгк у животного субъекта, который нуждается в этом, где данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких двойных ингибиторов Ртк/Тгк, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какойлибо один или несколько двойных ингибиторов Ртк/Тгк, имеющих формулу I. В некоторых вариантах данный способ включает введение данному субъекту эффективного количества двойного ингибитора Ртк/Тгк, имеющего формулу I, или композиции, содержащей двойной ингибитор Ртк/Тгк, имеющий формулу I, в комбинации с одним или несколькими терапевтическими способами для данной болезни или состояния.
В семидесятом аспекте данное изобретение представляет способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, путем введения данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I, в комбинации с одним или несколькими терапевтическими способами или медицинскими процедурами, эффективными в лечении рака. Другие терапевтические способы или медицинские процедуры включают подходящую противораковую терапию (например, лекарственную терапию, вакцинную терапию, генную терапию, фотодинамическую терапию) или медицинскую процедуру (например, хирургию, лучевую терапию, гипертермический нагрев, трансплантацию костного мозга или стволовых клеток). В одном варианте одна или несколько подходящих противораковых терапий или медицинских процедур выбираются из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарством), лучевой терапии (например, рентгеновской, гамма-лучевой, или электронной, протонной, нейтронной или терапии альфа-частицами), гипертермического нагрева (например, микроволнового, ультразвукового, радиочастотной аблации), вакцинной терапии (например, АРР генная гепатоцеллюлярная противораковая вакцина, АРР аденовирусная векторная вакцина, АО-858, аллогенная ОМС8Р-секреторная вакцина против рака молочной железы, дендритоклеточные пептидные вакцины), генной терапии (например. Аб5СМУ-р53 вектор, аденовектор кодирующий ΜΌΑ7, аденовирусный 5-фактор некроза опухолей альфа), фотодинамической терапии (например, аминолевулиновая кислота, лютеций мотексафин), хирургии или трансплантации костного мозга и стволовых клеток.
В семьдесят первом аспекте данное изобретение представляет способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, путем введения данному субъекту эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько
- 13 028105 соединений формулы I, в комбинации с одним или несколькими подходящими химиотерапевтическими агентами. В одном варианте, один или несколько подходящих химиотерапевтических агентов выбираются из алкилирующего агента, включая, но не ограничиваясь этим, адозелезин, алтретамин, бендамустин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбокуон, кармофур, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, этоглюцид, фотемустин, гепасульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, манносульфан, мехлоретамин, мельфалан, митобронитол, недаплатин, нимустин, оксалиплатин, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, ранимустин, сатраплатин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, триазикуон, триэтиленмеламин, триплатин тетранитрат, трофосфамид, и урамустин; антибиотика, включая, но не ограничиваясь этим, акларубицин, амрубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эльзамитруцин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицин, неокарциностатин, пентостатин, пирарубицин, пликамицин, валрубицин и зорубицин; антиметаболит, включая, но не ограничиваясь этим, аминоптерин, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, кладрибин, клофарабин, цитарабин, децитабин, флоксуридин, флударабин, 5-фторурацил, 2'-Рара-дезоксиуридин, гемцитабин, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, ралтитрексед, тегафур-урацил, тиогуанин, триметоприм, триметрексат и видарабин; иммунотерапевтический препарат, включая, но не ограничиваясь этим, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, денилейкин дифтитокс, галиксимаб, гемтузумаб, офатумумаб, панитумумаб, пертузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб и 90 Υ ибритумомаб тиукзетан, ипилимумаб и тремелимумаб; гормон или гормональный антагонист, включая, но не ограничиваясь этим, анастрозол, андрогены, бикалутамид, бусерелин, Дегареликс, диэтилстилбестрол, экземестан, флутамид, фулвестрант, гозерелин, идоксифен, летрозол, леупролид, мегестрол, нилутамид, ралоксифен, тамоксифен, 4гидрокситамоксифен, торемифен и трипторелин; таксаны. включая, но не ограничиваясь этим, Б.Т-927, доцетаксел, ТИ 287, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел, БНА-паклитаксел и тезетаксел; ретиноиды, включая, но не ограничиваясь этим, алитретиноин, бексаротен, фенретинид, изотретиноин и третиноин; алкалоид, включая, но не ограничиваясь этим, демекольцин, гомохаррингтонин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин и винорелбин; антиангиогенный агент, включая, но не ограничиваясь этим, АЕ-941 (О\У786034. Неовастат), АВТ-510, 2-метоксиэстрадиол, талидомид и леналидомид; ингибитор топоизомеразы, включая, но не ограничиваясь этим, амсакрин, белотекан, эдотекарин, этопозид, этопозида фосфат, экзатекан, иринотекан (также активный метаболит §N-38 (7-этил-10гидроксикамптотецин)), лукантон, митоксантрон, пиксантрон, рубитекан, тенипозид, топотекан и 9аминокамптотецин; ингибитор киназы, включая, но не ограничиваясь этим, акситиниб (АО 013736), дазатиниб (ВМ§ 354825), эрлотиниб, гефитиниб, флавопиридол, иматиниба мезилат, лапатиниб, мотесаниба дифосфат (АМО 706), нилотиниб (ΑΜΝ107), пазопаниб, селициклиб, сорафениб, синитиниба малат, АЕЕ-788, ВМ§-599626, υί.’Ν-01 (7-гидроксистауроспорин), РЬХ4032, ваталаниб, ингибиторы тТОК (например, темзиролимус, эверолимус, дефоролимус, рапамицин), ингибиторы РБК (например, ΒΕΖ235, ОБС-0941, ХБ147, ХЬ765, САЬ-101, РХ-866, ВОТ226, 0§К1059615), ингибиторы С6к4 (например, РБ332991, АО-024322), Ак1 ингибиторы (например, 0§К2110183, §К13668), ингибиторы МЕК (например, РБ0325901, ΑΖ^8330, 0§К1120212, КО4987655, КБЕА119, ХБ518); целенаправленный ингибитор сигнальной трансдукции, включая, но не ограничиваясь этим, бортезомиб, и гелданамицин; модификатор биологической реакции, включая, но не ограничиваясь этим, имикимод, интерферон-α и интерлейкин-2; и другие химиотерапевтические препараты, включая, но не ограничиваясь этим, 3-АР (3-амино-2карбоксиальдегид тиосемикарбазон), альтразентан, аминоглутетимид, анагрелид, аспарагиназу, бриостатин-1, циленгитид, элескломол, эрибулина мезилат (Е7389), иксабепилон, лонидамин, мазопрокол, митогуаназон, облимерсен, сулиндак, тестолактон, тиазофурин, ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб), ингибиторы Н§р90 (например, танеспимицин) и ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб).
В семьдесят втором аспекте данное изобретение представляет наборы, которые включают какоелибо одно или несколько соединений формулы I или композицию, содержащую какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В некоторых вариантах данное соединение или композиция упакованы, например, в ампуле, бутылке, колбе, которые могут быть дополнительно упакованы, например, внутри коробки, оболочки или сумки; данное соединение или композиция утверждены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США или подобным регуляторным агентством для введения млекопитающему, например человеку; данное соединение или композиция утверждены для введения млекопитающему, например человеку, в качестве средства против заболевания или состояния, опосредованных протеинкиназой; данный набор изобретения включает письменные инструкции по применению и/или другие указания, что данное соединение или композиция пригодны или утверждены для применения для млекопитающих, например человека, в отношении болезней или состояний, опосредованных протеинкиназой; и данные соединение или композиция упакованы в виде стандартных или отдельных доз, например однодозовых таблеток, капсул или т.п.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния с помощью какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какоелибо одно или несколько соединений формулы I, данное изобретение представляет способы лечения бо- 14 028105 лезни или состояния, связанного с Κίί, у животного субъекта, который нуждается в этом (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние любимцы, такие как собаки и коты), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной Κίί активностью (например, киназной активностью). В некоторых вариантах способы изобретения могут включать введение субъекту, страдающему от или подвергнутого риску заболевания или состояния, связанного с Κίί, эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В одном варианте болезнь, связанная с Κίί, выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, мастоцитому, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (ΝδΕΈί'.'), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак Меркель (Мегке1), карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальный рак, преинвазивный рак, стромальные опухоли желудочнокишечного тракта (СГЗТз), множественную миелому, ангиогенез опухолей, метастазы в мозг, глиобластому, астроцитому, нейробластому, нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом), острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, мастоцитоз, меланому и опухоли тучных клеток собаки; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, легочную артериальную гипертензию и пневмофиброз; воспалительные и аутоиммунные показания, включая, но не ограничиваясь этим, аллергию, анафилаксию, астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, отторжение трансплантата, гиперэозинофилию, крапивницу и дерматит; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-пищеводный рефлюкс (СЕКО), эзофагит и язвы желудочно-кишечного тракта; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит и ретинит; и неврологические показания, включая, но не ограничиваясь этим, мигрень.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния с помощью какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какоелибо одно или несколько соединений формулы I, данное изобретение представляет способы лечения болезни или состояния, связанного с Ртз, у животного субъекта, который нуждается в этом, (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние любимцы, такие как собаки и коты), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной Ртз активностью (например, киназной активностью). В некоторых вариантах способы изобретения могут включать введение субъекту, страдающему от или подвергнутого риску заболевания или состояния, связанного с Ртз, эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В одном варианте, болезнь, связанная с Ртз, выбирается из группы, состоящей из воспалительных и аутоиммунных показаний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, дерматит, анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, системную склеродермию, болезнь Стилла, полимиалгию ревматику, болезнь Сьогрена (8]одгеи), клеточный гистиоцитоз Лангерена (Ьапдегкап) (ЬСН), воспалительные кишечные заболевания, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку (§ЬЕ), иммунную тромбоцитопеническую пурпуру ^ТР), миелоподготовку для аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), эмфизему, болезнь Кавасаки (1<а\\азак1), гемофагоцитарный синдром (синдром макрофаговой активации), многоцентровый ретикулогистиоцитоз, и атеросклероз; метаболические расстройства, включая, но не ограничиваясь этим, диабет типа I, диабет типа II, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; расстройства костной ткани, минерализацию, формирование и ресорбцию костной ткани, включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз, остеодистрофию, повышенный риск перелома, болезнь Педжета (Раде(), гиперкальциемию, опосредованный инфекцией остеолиз (например, остеомиелит), и остеолиз, опосредованный продуктами износа, или околопротезный остеолиз; болезни почек и мочеполовой системы, включая, но не ограничиваясь этим, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит), тубулярный некроз, связанные с диабетом осложнения на почках (например, диабетическая нефропатия), и гипертрофия почки; расстройства нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, демиелинизирующие расстройства (например, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз (АЬ§), тяжелую миастению, хроническую демиелинизирующую полиневропатию, другие демиелинизирующие расстройства, удар, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; боль, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, костные боли; злокачественности, включая, но не ограничиваясь этим, множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (АМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, нейробластому, саркому, остеосаркому, гигантоклеточные опухоли (например, гигантоклеточная опухоль кости, гиган- 15 028105 токлеточная опухоль синовиального влагалища сухожилия (ТОСТ)), пигментный ворсинчато-узелковый синовит (ΡνΝδ), ангиогенез опухолей, меланому, полиморфную глиобластому, глиому, другие опухоли центральной нервной системы, метастазы в мозг, остеолитические метастазы в кость, метастазы опухолей в другие ткани и другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз; васкулит, включая, но не ограничиваясь этим, васкулярный коллагеноз, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета (Вейсе!), саркоидоз, средиземноморскую семейную лихорадку, васкулит Курга-Штраусса (Сйиг§-§!гаи88), артериит височных артерий, гигантоклеточный артериит, Такаясу (Такауаки) синдром; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, склерит, ретинит, возрастную дегенерацию желтого пятна, хориоидальную неоваскуляризацию, диабетическую ретинопатию; врожденные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, херувизм, нейрофиброматоз; показания инфекционных болезней, включая, но не ограничиваясь этим, инфекции, связанные с вирусом иммунодефицита человека, вирус гепатита В, вирус гепатита С, гранулоцитарный анаплазмоз человека; расстройства, связанные с накоплением лизосом, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Гоше (ОаиФег), болезнь Фабри (РаЬгу), болезнь Ниманна-Пика; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, цирроз печени; пульмонарные показания, включая, но не ограничиваясь этим, фиброз легких, острую легочную травму (например, индуцированную дыхательным аппаратом, дымом или токсином); тотальную ишемию и хирургические показания, включая, но не ограничиваясь этим, (сердечно-легочные) операции обходного шунтирования, сосудистую хирургию и трансплантаты сосудов.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния с помощью какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какоелибо одно или несколько соединений формулы I, данное изобретение представляет способы лечения болезни или состояния, связанного с Р1!-3, у животного субъекта, который нуждается в этом, (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние любимцы, такие как собаки и коты), например, заболевания или состояния, харастеризующегося аномальной Р1!-3 активностью (например, киназной активностью). В некоторых вариантах способы изобретения могут включать введение субъекту, страдающему от или подвергнутого риску заболевания или состояния, связанного с Р1!-3, эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В одном варианте болезнь, связанная с Р1!-3, выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, глиому, глиобластому, метастазы в мозг, рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак яичника, неходжкинскую лимфому, ходжкинскую лимфому, множественную миелому, острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз с трилинейной миелодисплазией, острый промиелоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый недифференциированный лейкоз, анапластическую крупноклеточную лимфому, пролимфолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, Т-клеточный острый лимфолейкоз взрослых, острый лимфолейкоз Т-клеточного типа, острый лимфолейкоз В-клеточного типа, бластный лейкоз, множественную миелому, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз; другие болезни, включая псориаз, атопический дерматит, аксональную дегенерацию, острый поперечный миелит, боковой амиотрофический склероз, детскую спинальную миопатию, юношескую спинальную миопатию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, подострый склерозирующий панэнцефалит, отторжение органа, отторжение трансплантата костного мозга, немиелоаблативное отторжение трансплантата костного мозга, анкилозирующий спондилоартрит, апластическую анемию, болезнь Бехчета (Вейсе!), реакцию трансплантат против хозяина, болезнь Грейвса (Огауек), аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера (Уедепег), гипер IдΕ синдром, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, тяжелую миастению, сахарный диабет типа 1, ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, системную красную волчанку, миелодиспластический синдром, тромбоцитемию, идиопатический тромбоцитоз, ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический идиопатический миелофиброз, абсолютную полицитемию, анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, гранулоцитопению и панцитопению.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния с помощью какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какоелибо одно или несколько соединений формулы I, данное изобретение представляет способы лечения болезни или состояния, связанного с Тгк, у животного субъекта, который нуждается в этом, (например, млекопитающего, такого как человек, другие приматы, спортивные животные, животные, представляющие коммерческий интерес, такие как крупный рогатый скот, сельскохозяйственные животные, такие как лошади, или домашние любимцы, такие как собаки и коты), например, заболевания или состояния, характеризующегося аномальной Тгк активностью (например, киназной активностью). В некоторых вариантах способы изобретения могут включать введение субъекту, страдающему от или подвергнутого рис- 16 028105 ку заболевания или состояния, связанного с Тгк, эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I. В одном варианте, болезнь, связанная с Тгк, выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, опухоли Вильмса (^йтк), нефробластому, детскую фибросаркому, нейробластому, рак мозга, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, колоректальный рак, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак яичника, рак гинекологических органов, рак щитовидной железы, цервикальный рак, опухоль Юинга, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, множественную миелому, острый миелогенный лейкоз и миелоидный лейкоз; невропатии, включая, но не ограничиваясь этим, удар, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, поперечный миелит и энцефалит; боль, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией, или переломом костей; костные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, метастатическую костную болезнь, индуцированную лечением потерю костной ткани, остеопороз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Педжета (Раде!), и периодонтальную болезнь; другие заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, астму, артрит, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, псориаз, острые и хронические воспаления, саркому Капоши (Каро81), гемангиому, острые и хронические нефропатии, атерому, атеросклероз, артериальный рестеноз, фибросаркому, остеосаркому, расстройства, связанные с паникой, и инфекционные болезни (например, инфекция Тураиокота сги/ί (болезнь Шагаса)).
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, системного склероза, демиелинирующих заболеваний, рассеянного склероза, синдрома ШаркоМари-Тута, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, язвенного колита, болезни Крона (Стоки), иммунной тромбоцитопенической пурпуры, атеросклероза, системной красной волчанки, миелоподготовки для аутологичной трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, тубулярного некроза, диабетической нефропатии, гипертрофии почки, диабета типа I, острой боли, боли воспалительного характера, невропатической боли, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоза, остеолитических метастазов в кость, метастазов в мозг, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточных опухолей.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких соединений формулы I или композиции, содержащей какое-либо одно или несколько соединений формулы I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, гипертрофии почки, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, нейрофиброматоза, метастазов в мозг и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких ингибиторов Кй, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько ингибиторов Κίΐ, имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, меланомы и нейрофиброматоза.
В аспектах и вариантах включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких селективных ингибиторов Рт8, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько селективных ингибиторов Еиъ. имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии и гипертрофии почки.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких селективных ингибиторов Рт8, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько
- 17 028105 селективных ингибиторов Ртк, имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и тотальной ишемии, где один или несколько селективных ингибиторов Рт8 все же эффективно пересекают гематоэнцефалический барьер.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких селективных ингибиторов Рт8, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько селективных ингибиторов Рт8, имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии и гипертрофии почки, где один или несколько селективных ингибиторов Рт8 не пересекают эффективно гематоэнцефалический барьер.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких двойных ингибиторов ΡΊηδ/ΚίΙ, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько ингибиторов ΡΊηδ/ΚίΙ, имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, глиобластомы, метастазов в мозг, нейрофиброматоза, стромальных опухолей желудочнокишечного тракта, ревматоидного артрита и рассеянного склероза.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких двойных ингибиторов Рт§/ РЙ-3, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько ингибиторов Рт§/ РЙ-3, имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, глиобластомы, метастазов в мозг, нейрофиброматоза, стромальных опухолей желудочнокишечного тракта, ревматоидного артрита и рассеянного склероза, предпочтительно, где данное заболевание является острым миелоидным лейкозом.
В аспектах и вариантах, включающих лечение или профилактику болезни или состояния, способы могут включать введение эффективного количества какого-либо одного или нескольких двойных ингибиторов Ртк/Ттк, имеющих формулу I, или композиции, содержащей какой-либо один или несколько ингибиторов Ртк/Ттк, имеющих формулу I, субъекту, который нуждается в этом, страдающему от или подвергнутому риску заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и множественной миеломы.
В семьдесят третьем аспекте какое-либо одно или несколько соединений формулы I могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с Κίΐ, которое выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, плоскоклеточные опухоли, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (№СЬС), тестикулярный рак, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак Меркель, рак женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальный рак, преинвазианый рак, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (СГ8Т8), множественную миелому, ангиогенез опухолей, метастазы в мозг, глиобластому, астроцитому, нейробластому, нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом), острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, мастоцитоз, меланому и опухоли тучных клеток собаки; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, легочную артериальную гипертензию и пневмофиброз; воспалительные и аутоиммунные показания, включая, но не ограничиваясь этим, аллергию, анафилаксию, астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, отторжение трансплантата, эозинофилию, крапивницу и дерматит; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-пищеводный рефлюкс (ОЕКЭ), эзофагит, и язвы желудочно-кишечного тракта; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит и ретинит; и неврологические показания, включая, но не ограничиваясь этим, мигрень.
В семьдесят четвертом аспекте какое-либо одно или несколько соединений формулы I могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с Ртк, которое выбирается из группы, состоящей из воспалительных и аутоиммунных показаний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, дерматит, анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, системную склеродермию, болезнь Стилла, полимиалгию ревматику, болезнь Сьогрена (§|одгсп), клеточный гистиоцитоз Лангерена (Ьапдетйап) (ЬСН), воспалительные кишечные заболевания, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку (8ЬЕ), иммунную тромбоцитопеническую пурпуру ^ТР), миелоподготовку для аутологич- 18 028105 ной трансплантации, отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), эмфизему, болезнь Кавасаки (Ка^акак!), гемофагоцитарный синдром (синдром макрофаговой активации), многоцентровый ретикулогистиоцитоз и атеросклероз; метаболические расстройства, включая, но не ограничиваясь этим, диабет типа I, диабет типа II, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; расстройства костной ткани, минерализацию, формирование и ресорбцию костной ткани, включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз, остеодистрофию, повышенный риск перелома, болезнь Педжета (Радек), гиперкальциемию, опосредованный инфекцией остеолиз (например, остеомиелит), и остеолиз, опосредованный продуктами износа, или околопротезный остеолиз; болезни почек и мочеполовой системы, включая, но не ограничиваясь этим, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит), тубулярный некроз, связанные с диабетом осложнения на почках (например, диабетическая нефропатия) и гипертрофия почки; расстройства нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, демиелинизирующие расстройства (например, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз (АЬ§), тяжелую миастению, хроническую демиелинизирующую полиневропатию, другие демиелинизирующие расстройства, удар, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; боль, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, костные боли; злокачественности, включая, но не ограничиваясь этим, множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (АМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, нейробластому, саркому, остеосаркому, гигантоклеточные опухоли (например, гигантоклеточная опухоль кости, гигантоклеточная опухоль синовиального влагалища сухожилия (ТОСТ)), пигментный ворсинчато-узелковый синовит (РУЫ§), ангиогенез опухолей, меланому, полиморфную глиобластому, глиому, другие опухоли центральной нервной системы, метастазы в мозг, остеолитические метастазы в кость, метастазы опухолей в другие ткани и другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз; васкулит, включая, но не ограничиваясь этим, васкулярный коллагеноз, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета (ВеПсе1), саркоидоз, средиземноморскую семейную лихорадку, васкулит Курга-Штраусса (СЬигд-§1гаи88), артериит височных артерий, гигантоклеточный артериит, Такаясу (Такауаки) синдром; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, склерит, ретинит, возрастную дегенерацию желтого пятна, хориоидальную неоваскуляризацию, диабетическую ретинопатию; врожденные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, херувизм, нейрофиброматоз; показания инфекционных болезней, включая, но не ограничиваясь этим, инфекции, связанные с вирусом иммунодефицита человека, вирус гепатита В, вирус гепатита С, гранулоцитарный анаплазмоз человека; расстройства, связанные с накоплением лизосом, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Гоше (ОаиФег), болезнь Фабри (РаЬгу), болезнь НиманнаПика; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, цирроз печени; пульмонарные показания, включая, но не ограничиваясь этим, фиброз легких, острую легочную травму (например, индуцированную дыхательным аппаратом, дымом или токсином); тотальную ишемию и хирургические показания, включая, но не ограничиваясь этим, (сердечно-легочные) операции обходного шунтирования, сосудистую хирургию, и трансплантаты сосудов.
В семьдесят пятом аспекте какое-либо одно или несколько соединений формулы I могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с Р11-3, которое выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, глиому, глиобластому, метастазы в мозг, рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак яичника, неходжкинскую лимфому, ходжкинскую лимфому, множественную миелому, острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз с трилинейной миелодисплазией, острый промиелоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый недифференциированный лейкоз, анапластическую крупноклеточную лимфому, пролимфолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, Т-клеточный острый лимфолейкоз взрослых, острый лимфолейкоз Т-клеточного типа, острый лимфолейкоз В-клеточного типа, бластный лейкоз, множественную миелому, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз; другие болезни, включая псориаз, атопический дерматит, аксональную дегенерацию, острый поперечный миелит, боковой амиотрофический склероз, детскую спинальную миопатию, юношескую спинальную миопатию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, подострый склерозирующий панэнцефалит, отторжение органа, отторжение трансплантата костного мозга, немиелоаблативное отторжение трансплантата костного мозга, анкилозирующий спондилоартрит, апластическую анемию, болезнь Бехчета (ВеНсе1), реакцию трансплантат против хозяина, болезнь Грейвса (Огауек), аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера (ХУедепег), гипер ^Е синдром, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, тяжелую миастению, сахарный диабет типа 1, ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, системную красную волчанку, миелодиспластический синдром, тромбоцитемию, идиопатический тромбоцитоз, ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический идиопатический миелофиброз, абсолютную полицитемию, анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, гра- 19 028105 нулоцитопению, и панцитопению.
В семьдесят шестом аспекте какое-либо одно или несколько соединений формулы I могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с Тгк, которое выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, опухоли Вильмса (\УПтз). мезобластическую нефрому, детскую фибросаркому, нейробластому, рак мозга, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, колоректальный рак, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак яичника, рак гинекологических органов, рак щитовидной железы, цервикальный рак, опухоль Юинга, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, множественную миелому, острый миелогенный лейкоз и миелоидныи лейкоз; невропатии, включая, но не ограничиваясь этим, удар, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, поперечный миелит и энцефалит; боль, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, и боль, связанную с раком, хирургией или переломом костей; костные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, метастатическую костную болезнь, индуцированную лечением потерю костной ткани, остеопороз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Педжета (Раде1) и периодонтальные болезни; другие заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, астму, артрит, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, псориаз, острые и хронические воспаления, саркому Капоши (Κаροз^). гемангиому, острые и хронические нефропатии, атерому, атеросклероз, артериальный рестеноз, фибросаркому, остеосаркому, расстройства, связанные с паникой, и инфекционные болезни (например, инфекция Турапозота сгн/ί (болезнь Шагаса)).
В семьдесят седьмом аспекте какое-либо одно или несколько соединений формулы I могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, системного склероза, демиелинирующих заболеваний, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, язвенного колита, болезни Крона (Сгойп), иммунной тромбоцитопенической пурпуры, атеросклероза, системной красной волчанки, миелоподготовки для аутологичной трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, тубулярного некроза, диабетической нефропатии, гипертрофии почки, диабета типа I, острой боли, боли воспалительного характера, невропатической боли, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоза, остеолитических метастазов в кость, метастазов в мозг, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточных опухолей.
В семьдесят восьмом аспекте какое-либо одно или несколько соединений формулы I могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, гипертрофии почки, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, нейрофиброматоза, метастазов в мозг и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.
В семьдесят девятом аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются ингибиторами Κίΐ, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, меланомы или нейрофиброматоза.
В восьмидесятом аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются селективными ингибиторами Ртз, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии, или гипертрофии почки.
В восемьдесят первом аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются селективными ингибиторами Ртз, которые эффективно пересекают гематоэнцефалический барьер, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза, глиобластомы, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или тотальной ишемии.
В восемьдесят втором аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются селективными ингибиторами Ртз, которые не пересекают эффективно гематоэнцефалический барьер, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии или гипертрофии почки.
В восемьдесят третьем аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются двойными ингибиторами Ртз/Κίΐ, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, глиобластомы, метастазов в мозг, нейрофиброматоза, стромальных опухо- 20 028105 лей желудочно-кишечного тракта, ревматоидного артрита, или рассеянного склероза.
В восемьдесят четвертом аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются двойными ингибиторами Рт8/РЙ-3, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, глиобластомы, метастазов в мозг, нейрофиброматоза, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, ревматоидного артрита или рассеянного склероза, предпочтительно, где данное заболевание является острым миелоидным лейкозом.
В восемьдесят пятом аспекте одно или несколько соединений, как здесь описано, которые являются двойными ингибиторами Ртк/Тгк, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и множественной миеломы.
В восемьдесят шестом аспекте представлены соединения формулы I для лечения заболевания или состояния, связанного с Кй, которое выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, мастоцитому, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (Ν8ί'ΡΤ'), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак Меркель (Мегке1), рак женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальный рак, преинвазианый рак, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (СТ8Т8), множественную миелому, ангиогенез опухолей, метастазы в мозг, глиобластому, астроцитому, нейробластому, нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом), острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, мастоцитоз, меланому и опухоли тучных клеток собаки; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, легочную артериальную гипертензию и пневмофиброз; воспалительные и аутоиммунные показания, включая, но не ограничиваясь этим, аллергию, анафилаксию, астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, отторжение трансплантата, эозинофилию, крапивницу и дерматит; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, желудочнопищеводный рефлюкс (СЕКО), эзофагит и язвы желудочно-кишечного тракта; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит и ретинит; и неврологические показания, включая, но не ограничиваясь этим, мигрень.
В восемьдесят седьмом аспекте представлены соединения формулы I для лечения заболевания или состояния, связанного с Рт§, которое выбирается из группы, состоящей из воспалительных или аутоиммунных показаний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, дерматит, анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, системную склеродермию, ювенильный идиопатический артрит, полимиалгию ревматику, болезнь Сьогрена (8_)одгеи), клеточный гистиоцитоз Лангерена (Раидегйаи) (ЬСН), болезнь Стилла, воспалительные кишечные заболевания, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку (8ЬЕ), иммунную тромбоцитопеническую пурпуру ^ТР), миелоподготовку для аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРО), эмфизему, болезнь Кавасаки (Кача^ак!), гемофагоцитарный синдром (синдром макрофаговой активации), многоцентровой ретикулогистиоцитоз и атеросклероз; метаболические расстройства, включая, но не ограничиваясь этим, диабет типа I, диабет типа II, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; заболевания костной ткани, минерализацию, формирование и резорбцию костной ткани, включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз, остеодистрофию, повышенный риск перелома, болезнь Педжета (Радек), гиперкальциемию, опосредованный инфекцией остеолиз (например, остеомиелит), и остеолиз, опосредованный продуктами износа, или околопротезный остеолиз; болезни почек и мочеполовой системы, включая, но не ограничиваясь этим, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит), тубулярный некроз, связанные с диабетом осложнения на почках (например, диабетическая нефропатия), и гипертрофию почки; расстройства нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, демиелинизирующие расстройства (например, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), тяжелую миастению, хроническую демиелинизирующую полиневропатию, другие демиелинизирующие расстройства, удар, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; боль, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, костные боли; злокачественности, включая, но не ограничиваясь этим, множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (АМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, нейробластому, саркому, остеосаркому, гигантоклеточные опухоли (например, гигантоклеточная опухоль кости, гигантоклеточная опухоль синовиального влагалища сухожилия (ТССТ)), пигментный ворсинчато-узелковый синовит (РУ№), ангиогенез опухолей, меланому, полиморфную глиобластому, глиому, другие опухоли центральной нервной системы, метастазы в мозг, остеолитические метастазы в кость, метастазы опухолей в другие ткани и другие хронические миелопролиферативные заболевания, такие как миелофиброз; васкулит, включая, но не ограничиваясь этим, васкулярный коллагеноз, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета (Вейсе!), саркоидоз, средиземноморскую семейную лихорадку, васкулит Курга-Штраусса (СЬиг§-81гаи85), артериит височных артерий, гигантоклеточный артериит, Такаясу
- 21 028105 (Такауази) синдром; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, склерит, ретинит, возрастную дегенерацию желтого пятна, хориоидальную неоваскуляризацию, диабетическую ретинопатию; врожденные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, херувизм, нейрофиброматоз; показания инфекционных болезней, включая, но не ограничиваясь этим, инфекции, связанные с вирусом иммунодефицита человека, вирус гепатита В, вирус гепатита С, гранулоцитарный анаплазмоз человека; расстройства, связанные с накоплением лизосом, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Гоше (СаиЛег), болезнь Фабри (РаЬгу), болезнь Ниманна-Пика; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, цирроз печени; пульмонарные показания, включая, но не ограничиваясь этим, фиброз легких, острую легочную травму (например, индуцированную дыхательным аппаратом, дымом или токсином); тотальную ишемию и хирургические показания, включая, но не ограничиваясь этим, (сердечно-легочные) операции обходного шунтирования, сосудистую хирургию и трансплантаты сосудов.
В восемьдесят восьмом аспекте представлены соединения формулы I для лечения заболевания или состояния, связанного с Р1!-3, которое выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, глиому, глиобластому, метастазы в мозг, рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак яичника, неходжкинскую лимфому, ходжкинскую лимфому, множественную миелому, острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз с трилинейной миелодисплазией, острый промиелоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый недифференциированный лейкоз, анапластическую крупноклеточную лимфому, пролимфолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, Т-клеточный острый лимфолейкоз взрослых, острый лимфолейкоз Т-клеточного типа, острый лимфолейкоз В-клеточного типа, бластный лейкоз, множественную миелому, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз; другие болезни, включая псориаз, атопический дерматит, аксональную дегенерацию, острый поперечный миелит, боковой амиотрофический склероз, детскую спинальную миопатию, юношескую спинальную миопатию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, подострый склерозирующий панэнцефалит, отторжение органа, отторжение трансплантата костного мозга, немиелоаблативное отторжение трансплантата костного мозга, анкилозирующий спондилоартрит, апластическую анемию, болезнь Бехчета (ВеНсе1), реакцию трансплантат против хозяина, болезнь Грейвса (Сгауез), аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера (ХУедепег), гипер IдЕ синдром, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, тяжелую миастению, сахарный диабет типа 1, ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, системную красную волчанку, миелодиспластический синдром, тромбоцитемию, идиопатический тромбоцитоз, ангиогенную миелоидную метаплазию, миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический идиопатический миелофиброз, абсолютную полицитемию, анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению, гранулоцитопению и панцитопению.
В восемьдесят девятом аспекте представлены соединения формулы I для лечения заболевания или состояния, связанного с Тгк, которое выбирается из группы, состоящей из злокачественностей, включая, но не ограничиваясь этим, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, опухоли Вильмса (АУПтз), нефробластому, детскую фибросаркому, нейробластому, рак мозга, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак пищевода, колоректальный рак, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак яичника, рак гинекологических органов, рак щитовидной железы, цервикальный рак, опухоль Юинга, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, множественную миелому, острый миелогенный лейкоз и миелоидный лейкоз; невропатии, включая, но не ограничиваясь этим, удар, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, поперечный миелит и энцефалит; боль, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургией или переломом костей; костные заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, метастатическую костную болезнь, индуцированную лечением потерю костной ткани, остеопороз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Педжета (РадеО, и периодонтальные болезни; другие заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, астму, артрит, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, псориаз, острые и хронические воспаления, саркому Капоши (ΚΗροβΐ), гемангиому, острые и хронические нефропатии, атерому, атеросклероз, артериальный рестеноз, фибросаркому, остеосаркому, расстройства, связанные с паникой, и инфекционные болезни (например, инфекция Турапозота сги/ί (болезнь Шагаса)).
В девяностом аспекте представлены соединения формулы I для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, системного склероза, демиелинирующих заболеваний, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, язвенного колита, болезни Крона (СгоЬп), иммунной тромбоцитопенической пурпуры, атеросклероза, системной красной волчанки, миелоподготовки для аутологичной трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, тубу- 22 028105 лярного некроза, диабетической нефропатии, гипертрофии почки, диабета типа I, острой боли, боли воспалительного характера, невропатической боли, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоза, остеолитических метастазов в кость, метастазов в мозг, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточных опухолей.
В девяносто первом аспекте представлены соединения формулы I для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, гипертрофии почки, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, нейрофиброматоза, метастазов в мозг и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.
В девяносто втором аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются ингибиторами Κίΐ, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, меланомы и нейрофиброматоза.
В девяносто третьем аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются селективными ингибиторами Ртк, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии и гипертрофии почки.
В девяносто четвертом аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются селективными ингибиторами Ртк, которые эффективно пересекают гематоэнцефалический барьер, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рассеянного склероза, глиобластомы, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и тотальной ишемии.
В девяносто пятом аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются селективными ингибиторами Ртк, которые не пересекают эффективно гематоэнцефалический барьер, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, гломерулонефрита, интерстиционного нефрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии и гипертрофии почки.
В девяносто шестом аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются двойными ингибиторами Ртк/КИ, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, глиобластомы, метастазов в мозг, нейрофиброматоза, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, ревматоидного артрита и рассеянного склероза.
В девяносто седьмом аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются двойными ингибиторами Ртк/Р1!-3, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, множественной миеломы, меланомы, острого миелоидного лейкоза, глиобластомы, метастазов в мозг, нейрофиброматоза, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, ревматоидного артрита и рассеянного склероза, предпочтительно, где данное заболевание является острым миелоидным лейкозом.
В девяносто восьмом аспекте представлены соединения, как здесь описано, которые являются двойными ингибиторами Ртк/Тгк, для лечения заболевания или состояния, которое выбирается из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и множественной миеломы.
В девяносто девятом аспекте данное изобретение представляет соединение формулы II
где каждый из Р1 и Р2 независимо представляет собой аминозащитную группу;
Р3 представляет собой Н или гидроксизащитную группу;
Х1 представляет собой -Ν=;
Υ1 представляет собой -Ν= и К3 представляет собой Н; или Υ1 представляет собой -С(Н)= и К3 представляет собой фтор или хлор;
К2 представляет собой -Х(К9а)(К9Ь);
Су1 представляет собой С3_8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4, фенил, необязательно замещенный одним или более К5, или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота;
каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН, С1_6алкила, необязательно за- 23 028105 мещенного одним или более атомами фтора, и С|-6алкокси. необязательно замещенного одним или более атомами фтора;
каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -О-К10, -δ-К11, -δ(Ο2)-Ρ12 и С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более К13;
каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; или два К6, связанные с соседними атомами углерода гетероарильного кольца, образуют конденсированное С3-8циклоалкильное кольцо; и
К7 представляет собой С3-8циклоалкил, С1-6алкокси или С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;
К9а представляет собой Н и К9Ь выбран из группы, состоящей из (ί) Н, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более атомами фтора, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя С1-6алкокси, или С1-6алкила, замещенного гидроксилом, и (ίί) С3-8циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, гетероарилалкила, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора; или
К9а и К9Ь совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 1 дополнительного гетероатома, который выбран из О, N или δ, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора;
каждый К10, К11 и К12 независимо представляют собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; и каждый К13 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора;
указанная аминозащитная группа независимо выбрана из группы, состоящей из формила, ацетила, трифторацетила, бензила, бензилоксикарбонила (ΟΒΖ), трет-бутоксикарбонила (Вое), триметилсилила (ΤΜδ), 2-триметилсилилэтансульфонила (δΕδ), тритила и замещенных тритильных групп, аллилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила (РМОС), нитровератрилоксикарбонила (ΝνΟΟ), триизопропилсилила (ΤΙΡδ) и фенилсульфонила; и указанная гидроксизащитная группа независимо выбрана из группы, состоящей из ацетила, бензоила, диметокситритила, метоксиэтоксиметила, метоксиметила, η-метоксибензила, тетрагидропиранила, метилтиометила, тритила, трет-бутилдиметилсилилоксиметила, триметилсилила (ΤΜδ) и триизопропилсилила (ΤΙΡδ); при этом в каждом случае термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана и содержащий 1-6 атомов углерода;
в каждом случае термин арил, отдельно или в комбинации, означает моноциклический, бициклический или полициклический полиненасыщенный ароматический углеводородный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода в кольце, который может быть необязательно конденсирован с циклоалкилом, содержащим 5-7 членов в кольце;
в каждом случае термин галогеналкил относится к С1-6алкилу, замещенному 1-7 атомами галогена;
в каждом случае термин циклоалкилалкил относится к -(алкилен) -С3-8циклоалкильной группе, в которой термин алкилен определен выше;
в каждом случае термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, где атомы азота и серы необязательно окислены, атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы), а остальные атомы кольца представляют собой С, где один или два атома С необязательно могут быть заменены карбонилом;
в каждом случае термин гетероциклоалкилалкил относится к -(алкилен)гетероциклоалкилу, где термины гетероциклоалкил и алкилен определены выше;
в каждом случае термин аралкил относится к -(алкилен)арилу, где термины арил и алкилен определены выше; и в каждом случае термин гетероарилалкил относится к -(алкилен)гетероарилу, где термин алкилен определен выше, а термин гетероарил, отдельно или в комбинации, означает моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, или бициклическую ароматическую группу, содержащую 8-10 атомов, при этом содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, δ и Ν.
В сто втором аспекте данное изобретение представляет способ получения соединения формул II или 11а. Данный способ включает контактирование соединения формулы III
- 24 028105 с соединением формулы IV
при условиях, достаточных для образования соединения формулы II или На, где Ζ2 является Вг, С1 или К2 , как определено в любом из вариантов, описанных здесь; Ζ3 является йодом, отщепляемой группой или лабильной группой; Р1 и Р2, каждая, представляют собой, независимо, аминозащитную группу. В одном варианте Ζ2 является С1 или Вг и Ζ3 является I. В другом варианте Ζ2 является К2. В некоторых вариантах Ζ3 является йодом, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси. Все другие переменные Х1, К3, Υ1 и Су1 являются такими, как определено в любом из вариантов формулы I, описанных здесь. В некоторых вариантах данный способ представлен для получения любого из соединений, приведенных в табл. 5, или любого из соединений формулы I или любого из соединений, как здесь описано. В некоторых вариантах соединение формулы IV представляет собой альдегид, который выбирается из таковых, что приведены в табл. 1, 2, 3 и/или 4. В некоторых вариантах соединения формулы III представляют собой пирроло[2,3-Ь]пиридиновое соединение, которое выбирается из таковых, приведенных в табл. 2, 3 и/или 4. В некоторых вариантах соединения формулы IV представляют собой пирроло[2,3-Ь]пиримидин, который выбирается из приведенных в табл. 3.
Какое-либо одно или несколько соединений формулы I демонстрирует желательную ингибиторную активность в отношении одной или нескольких из Ртз, Кб, Р1(3 и Тгк киназ, включая необходимые профили активности, как здесь описано, с селективностью относительно других киназ. Соединения формулы I дополнительно демонстрируют одно или несколько требующихся свойств, включая усиленные фармакокинетические свойства, благоприятную растворимость, благоприятное отсутствие Сур ингибирования и т.п.
Дополнительные аспекты и варианты станут очевидными из последующего подробного описания данного изобретения и из формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Как здесь используется, если четко не указано иное, справедливы следующие определения.
Следует заметить, что, как используется в данной спецификации и прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает ссылку на множественное число, если контекст однозначно не диктует иное.
Все атомы, указанные в описанной здесь формуле, как и в представленной структуре, или в рамках определений переменных, связанных с данной структурой, как предполагается, включают любой их изотоп, если однозначно не указано иное. Очевидно, что для любого данного атома изотопы могут присутствовать, по существу, в соотношениях, отвечающих их природным соотношениям, или же один или несколько конкретных атомов могут быть обогащены в отношении одного или нескольких изотопов с применением синтетических способов, известных специалистам в данной области. Так, водород включает, например, 1Н, 2Н, 3Н; углерод включает, например, 11С, 12С, 13С, 14С; кислород включает, например, 16О, 17л 18^ч 13χτ 14χτ 15χτ 32с 33с 34с 35с 36с 37 с 38с
О, О; азот включает, например, Ν, Ν, Ν; сера включает, например, §, §, §, §, §, §, §;
ί 17^ 18 с1 19^ 35^ι 36^ι 37^ι 38^ι 39/~αι фтор включает, например, г, г, г; хлор включает, например, С1, С1, С1, С1, С1; и т.п.
Термин галоген относится ко всем галогенам, т.е. хлору (С1), фтору (Р), брому (Вг) или йоду (I). Галоалкил, как предполагается, включает алкил, замещенный одним-семью атомами галогена. Галоалкил включает моногалоалкил и полигалоалкил. Например, термин С1-6галоалкил, как предполагается, включает трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
Гидроксил или гидрокси касается группы -ОН.
Тиол касается группы -§Н.
Низший алкил отдельно или в комбинации означает полученный из алкана радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов (если не указано иное), который включает прямой или разветвленный алкил. Группа прямого или разветвленного низшего алкила химически возможна и, будучи присоединена к любой имеющейся точке, образует стабильное соединение. Во многих вариантах низший алкил представляет собой группу прямого или разветвленного алкила, содержащую от 1-6, 1-4, 1-3 или 1-2 углеродных атомов, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, ΐ-бутил и такое подобное. В некоторых случаях в низшем алкиле определена опция числа углеродных атомов, например, С1-3алкил касается низшего алкила, имеющего 1, 2 или 3 углеродных атома. Замещенный низший алкил отвечает низшему
- 25 028105 алкилу, который, независимо, замещен, если не указано иное, одним или несколькими, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, также 1, 2 или 3 заместителями, как здесь описано, присоединенными к любому имеющемуся атому, с образованием стабильного соединения. Например, фторзамещенный низший алкил отвечает группе низшего алкила, замещенной одним или несколькими атомами фтора, такой как перфторалкил, где предпочтительно данный низший алкил замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Очевидно, что данные субституции химически возможны и присоединены к любому имеющемуся атому, образуя стабильное соединение.
Низший алкокси отвечает группе -ОКа, где Ка является низшим алкилом. В некоторых случаях для низшего алкила определена опция числа углеродных атомов, например, Сц3алкокси касается низшего алкокси, имеющего 1, 2 или 3 углеродных атома. Замещенный низший алкокси отвечает низшему алкокси, в котором К2 является низшим алкилом, замещенным одним или несколькими заместителями, как здесь указано, например, в описании соединений формулы I, включая описания замещенного циклоалкила, фенила и гетероарила, присоединенными к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно субституция низшего алкокси осуществляется 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, фторзамещенный низший алкокси отвечает низшему алкокси, в котором низший алкил замещен одним или несколькими атомами фтора, где предпочтительно данный низший алкокси замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Очевидно, что субституции на алкокси химически возможны и присоединены к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения.
Низший алкилтио отвечает группе -8КЬ, где Кь является низшим алкилом. В некоторых случаях для низшего алкила определена опция числа углеродных атомов, например, С1-3алкилтио касается низшего алкилтио, имеющего 1, 2 или 3 углеродных атома. Замещенный низший алкилтио отвечает низшему алкилтио, в котором Κζ является низшим алкилом, замещенным одним или несколькими заместителями, как здесь указано, например, в описании соединений формулы I, включая описания замещенного циклоалкила, фенила и гетероарила, присоединенными к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно субституция низшего алкилтио осуществляется 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, фторзамещенный низший алкилтио отвечает низшему алкилтио, в котором низший алкил замещен одним или несколькими атомами фтора, где предпочтительно данный низший алкилтио замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Очевидно, что субституции на алкилтио химически возможны и присоединены к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения.
Низший алкилсульфонил отвечает группе -8(О)2Кс, где Кс является низшим алкилом. В некоторых случаях для низшего алкила определена опция числа углеродных атомов, например, С1-3алкилсульфонил касается низшего алкилсульфонила, имеющего 1, 2 или 3 углеродных атома. Замещенный низший алкилсульфонил отвечает низшему алкилсульфонилу, в котором Κζ является низшим алкилом, замещенным одним или несколькими заместителями, как здесь указано, например, в описании соединений формулы I, включая описания замещенного циклоалкила, фенила и гетероарила, присоединенными к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно субституция низшего алкилсульфонила осуществляется 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, фторзамещенный низший алкилсульфонил отвечает низшему алкилсульфонилу, в котором низший алкил замещен одним или несколькими атомами фтора, где предпочтительно данный низший алкилсульфонил замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами фтора, также 1, 2 или 3 атомами фтора. Очевидно, что субституции на алкилсульфониле химически возможны и присоединены к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения.
Циклоалкил касается насыщенных или ненасыщенных, неароматических моноциклических углеродных кольцевых систем из 3-8, более предпочтительно 3-6, кольцевых членов на кольцо, таких как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п. В некоторых случаях для циклоалкила определена опция числа углеродных атомов, например, С1-3циклоалкил касается циклоалкила, имеющего 1, 2 или 3 углеродных атома. Замещенный циклоалкил является циклоалкилом, который, независимо, замещен, если не указано иное, одним или несколькими, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, как здесь описано, присоединенными к любому имеющемуся атому, с образованием стабильного соединения. Очевидно, что данные субституции химически возможны и присоединены к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения.
Циклоалкилалкил касается -(алкилен)-циклоалкильной группы, где алкилен, как здесь определено, имеет указанное число атомов углерода или, если это не определено, имеет шесть или меньше, предпочтительно четыре или меньше углеродных атомов основной цепи; и циклоалкил является таким, как здесь определено, и имеет указанное число углеродных атомов. С3-8циклоалкилалкил, как представляется, имеет от 3 до 8 кольцевых углеродных атомов. Иллюстративный циклоалкилалкил включает, например, циклопропилметилен, циклобутилэтилен, циклобутилметилен и т.п.
Термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, как представляется, означает линейную или разветвленную насыщенную дивалентную углеводородную составляющую, полученную из алкана, имеющую число углеродных атомов, указанное в приставке. Например, С1-6 означает от одного
- 26 028105 до шести углеродов; С|-6алкилсн. как представляется, включает метилен, этилен, пропилен, 2метилпропилен, пентилен, гексилен и т.п. С1-4алкилен включает метилен -СН2-, этилен -СН2СН2-, пропилен -СН2СН2СН2- и изопропилен -СН(СН3)СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН2-(СН2)2СН2-, -СН2СН(СН3)СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -СН2-СН2СН(СН3)-. Обычно, алкильная (или алкиленовая) группа будет иметь от 1 до 24 углеродных атомов, причем в данном изобретении предпочтение отдается группам, имеющим 10 или менее, 8 или менее, или 6 или менее углеродных атомов. Когда приставка не используется для указания числа углеродных атомов в алкиленовой части, данная алкиленовая составляющая или ее часть имеет 12 или меньше углеродных атомов основной цепи или 8 или меньше углеродных атомов основной цепи, 6 или меньше углеродных атомов основной цепи или 4 или меньше углеродных атомов основной цепи.
Арил, сам по себе или как часть другого заместителя, касается моноциклической, бициклической или полициклической полиненасыщенной ароматической углеводородной составляющей, содержащей 614 кольцевых углеродных атомов. Неограничивающие примеры незамещенных арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил. Иллюстративные арильные группы, такие как фенил или нафтил, могут быть, при необходимости, конденсированы с циклоалкилом из 5-7, более предпочтительно 5-6 кольцевыми членами.
Арилалкил касается -(алкилен)арила, где данная алкиленовая группа является такой, как здесь определено, и имеет указанное число углеродных атомов, или, если это не определено, имеет шесть или меньше углеродных атомов основной цепи, или четыре или меньше углеродных атомов основной цепи; и арил является таким, как здесь определено. Примеры арилалкила включают бензил, фенетил и т.п.
Замещенный фенил является фенильным кольцом, которое является независимо замещенным, если не указано иное, одним или несколькими, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, как здесь описано, присоединенными к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения. Очевидно, что данные субституции химически возможны и присоединены к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения.
Гетероарил, сам по себе или как часть другого заместителя, касается моноциклической ароматической кольцевой структуры, содержащей 5 или 6 кольцевых атома, или бициклической ароматической группы, имеющей 8-10 атомов, содержащей один или несколько, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, даже более предпочтительно 1-2, гетероатома, которые выбираются, независимо, из группы, состоящей из О, 8, и N. 5- или 6-членный гетероарил, сам по себе или в комбинации, касается моноциклической ароматической кольцевой структуры, имеющей 5 или 6 кольцевых атома, содержащей один или несколько, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, даже более предпочтительно 1-2, гетероатома, которые выбираются, независимо, из группы, состоящей из О, 8, и N. Гетероарил, как также предполагается, включает окисленные 8 или Ν, такие как сульфинил, сульфонил и Ν-оксид третичного кольцевого азота. Углеродный или азотный атом служит точкой присоединения данной гетероарильной кольцевой структуры, так что образуется стабильное соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь этим, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, индолизинил, бензо[Ь]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил, индолил, триазинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, индазолил, птеридинил и тиадиазолил, и т.п. Замещенный гетероарил представляет собой независимо замещенный гетероарил, если не указано иное, одним или несколькими, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, как здесь описано, присоединенными к любому имеющемуся атому с образованием стабильного соединения.
Гетероарилалкил касается -(алкилен)гетероарила, где алкиленовая группа является такой, как здесь определено, и имеет указанное число углеродных атомов, или если это не определено, имеет шесть или меньше углеродных атомов основной цепи, или четыре или меньше углеродных атомов основной цепи; и гетероарил является таким, как здесь определено. Примеры гетероарилалкила включают 2пиридилметил, 2-тиазолилэтил и т.п.
Гетероциклоалкил касается насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группы, содержащей от одного до пяти гетероатомов, которые выбираются из Ν, О и 8, где атомы азота и серы, при необходимости, окислены, и атом(ы) азота, при необходимости, кватернизованы, остальные кольцевые атомы являются С, где один или два С атома могут быть, при необходимости, заменены карбонилом. Данный гетероциклоалкил может быть моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системой из 3-12, предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, более предпочтительно из 58 кольцевых атомов, где от одного до пяти кольцевых атомов являются гетероатомами, которые выбираются из -Ν=, -Ν-, -О-, -8-, -8(0)- или -8(О)2- и, кроме того, где один или два кольцевых атома заменены, при необходимости, -С(О)- группой. Данный гетероциклоалкил может также быть гетероциклическим алкильным кольцом, конденсированным с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил,
- 27 028105 имидазолидинил, пиразолидинил, бутиролактамовую составляющую, валеролактамовую составляющую, имидазолидиноновую составляющую, гидантоин, диоксолановую составляющую, фталимидовую составляющую, пиперидин, 1,4-диоксановую составляющую, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-З-оксид, тиоморфолинил-З,З-оксид, пиперазинил, пиранил, пиридиновую составляющую, 3пирролинил, тиопиранил, пироновую составляющую, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, хинуклидинил и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остатку молекулы через кольцевой углерод или гетероатом.
Гетероциклоалкилалкил касается -(алкилен)гетероциклоалкила, где данная алкиленовая группа является такой, как здесь определено, и имеет указанное число углеродных атомов, или если это не определено, имеет шесть или меньше углеродных атомов основной цепи, или четыре или меньше углеродных атомов основной цепи; и гетероциклоалкил является таким, как определено здесь. Примеры гетероциклоалкилалкила включают 2-пиридилметил, 2-тиазолилэтил и т.п.
Защитная группа касается группировки атомов, которая, при присоединении к реакционной группе в молекуле, маскирует, снижает или предотвращает ее реакционность. Примеры защитных групп можно найти в работах Т.№. Стеепе апй Р.С. Апй РРОТЕСПУЕ СРОИРЗ ΙΝ ОРСАМС СНЕМ1ЗТРУ, (Айеу, 4ΐ1ι ей. 2006), Веаисаде апй 1уег, Тейакейтоп 48:2223-2311 (1992), апй НаггЕоп апй НаггЕоп е1 а1., СОМРЕЫОШМ ОР ЗУ№ТНЕТ1С ОРСАМС МЕТНОПЗ, νοί. 1-8 (1оЬп \М1е\ апй Зон/ 1971-1996). Репрезентативные аминозащитные группы включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (СВЙ), трет-бутоксикарбонил (Вос), триметилсилил (ТМЗ), 2-триметилсилилэтансульфонил (ЗЕЗ), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (РМОС), нитро-вератрилоксикарбонил ЩУОС), триизопропилсилил (Т1РЗ), фенилсульфонил и такое подобное (см. также, Воу1е, А. Ь. (Еййот), карбаматы, амиды, Ν-сульфонильные производные, группы формулы -С(О)ОР, где Р является, например, метилом, этилом, ΐ-бутилом, бензилом, фенилэтилом, СН2=СНСН2- и т.п., группы формулы -С(О)Р', где Р' является, например, метилом, фенилом, трифторметилом, и т.п., группы формулы -ЗО2Р, где Р является, например, толилом, фенилом, трифторметилом, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-илом, 2,3,6-триметил-4-метоксифенилом, и т.п., и силанил содержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, ΐ-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, и т.п., Сиггей РгоЮсоЕ ш №1с1ею Ас1й СЬет181ту, 1оЬп АПеу апй Зопз, Νον ¥отк,Уо1ите 1, 2000). Репрезентативные гидроксил защитные группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, бензоил, диметокситритил, метоксиэтоксиметил, метоксиметил, п-метоксибензил, тетрагидропиранил, метилтиометил, тритил, трет-бутилдиметилсилилоксиметил и триалкилсилил, такой как ТМЗ, Т1РЗ и т.п.
Как здесь используется, отщепляемая группа или лабильная группа имеет значение, обычно связываемое с этим в синтетической органической химии, т.е. атом или группа, способная замещаться нуклеофилом, и включает галогены (такие как хлор, бром и йод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенкокси), метокси, Ν,Ο-диметилгидроксиламино и т.п.
Таутомер отвечает соединениям, образуемым посредством явления, где протон одного атома молекулы сдвигается к другому атому. См., 1етту МатсЬ, Айзлпсей Отдашс СЬетПгу: РеасОопь МесЬапСиъ апй З1гис1иге8, РоийЬ ЕйШоп, 1оЬп АПеу & Зопь р. 69-74 (1992). Таутомеры также касаются одного из двух структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Примеры включают кето-энольные таутомеры, такие как ацетон/пропен-2-ол, имин-энаминные таутомеры и т.п., кольцо-цепные таутомеры, такие как глюкоза/2,3,4,5,6пентагидроксигексаналь и т.п., таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие расположение кольцевых атомов -П=С(Н)-ПН-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. Где данное соединение содержит, например, кето или оксимную группу, или ароматическую составляющую, таутомерный изомеризм (таутомеризм) может иметь место. Описанное здесь соединение может иметь один или несколько таутомеров и, следовательно, включает различные изомеры. Обычному специалисту в данной области понятно, что возможны другие таутомерные расположения кольцевых атомов. Все такие изомерные формы этих соединений определенно включены в настоящее изобретение.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, также как и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Г идрат касается комплекса, образованного комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. Сольват касается комплекса, образованного комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Данный растворитель может быть органическим соединением, неорганическим соединением или их смесью. Сольват, как представляется, включает гидрат. Некоторые примеры растворителей включают, но не ограничиваясь этим, метанол, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В общем, данные сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и они охватываются рамками настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в множествененных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и, как представляется, они подпадают под объем данного изобретения.
- 28 028105
Как здесь используется, термин связанное с Ртк и Κίΐ заболевание или состояние касается заболевания или состояния, в котором биологическая функция протеинкиназы Ртк, включая любую ее мутацию, протеинкиназы Κίΐ, включая любую ее мутацию, или как протеинкиназы Ртк, так и протеинкиназы Κίΐ, включая любые их мутации, влияет на развитие, течение и/или симптомы данного заболевания или состояния, и/или где модуляция протеинкиназ Ртк и/или Κίΐ изменяет развитие, течение, и/или симптомы данного заболевания или состояния. Связанное с Ртк и/или Κίΐ заболевание или состояние включает заболевание или состояние, для которого модуляция представляет терапевтическую выгоду, например, где лечение ингибитором протеинкиназы Ртк и/или Κίΐ, предпочтительно двойным ингибитором Ртк/Κίΐ, включая одно или несколько описанных здесь соединений, представляет терапевтическую выгоду для субъекта, страдающего от или подверженного риску данной болезни или состояния.
Как здесь используется, термин связанное с Ртк заболевание или состояние и подобное касается заболевания или состояния, в котором биологическая функция протеинкиназы Ртк, включая любые ее мутации, влияет на развитие, течение и/или симптомы данной болезни или состояния, и/или где модуляция протеинкиназы Ртк изменяет развитие, течение, и/или симптомы заболевания или состояния. Связанное с Ртк заболевание или состояние включает заболевание или состояние, для которого ингибирование Ртк представляет терапевтическую выгоду, например, где лечение ингибитором Ртк, предпочтительно селективным ингибитором Ртк, включая одно или несколько описанных здесь соединений, представляет терапевтическую выгоду для субъекта, страдающего от или подвергнутого риску данной болезни или состояния.
Как здесь используется, термины связанное с Κίΐ заболевание или состояние и т.п. касается заболевания или состояния, в котором биологическая функция протеинкиназы Κίΐ, включая любые ее мутации, влияет на развитие, течение, и/или симптомы данной болезни или состояния, и/или где модуляция протеинкиназы Κίΐ изменяет развитие, течение, и/или симптомы заболевания или состояния. Связанное с Κίΐ заболевание или состояние включает заболевание или состояние, для которого ингибирование Κίΐ представляет терапевтическую выгоду, например, где лечение Κίΐ ингибитором, включая одно или несколько описанных здесь соединений, представляет терапевтическую выгоду для субъекта, страдающего от или подвергнутого риску данной болезни или состояния.
Как здесь используется, двойной ингибитор Ртк/Κίΐ касается соединения, которое ингибирует как протеинкиназу Ртк, так и протеинкиназу Κίΐ, т.е. соединение, имеющее Κ.'50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на Ртк киназную активность, и имеющее Κ.'50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в проведенной для сравнения общепризнанной пробе на Κίΐ киназную активность, где указанная активность является приблизительно эквипотенциальной в отношении каждой. Соединения считаются приблизительно эквипотенциальными, если отношение Κ.'50 для Κίΐ киназной активности, деленное на Ю» для Ртк киназной активности, находится в области от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. Такие соединения эффективны в лечении заболевания или состояния, каждое из которых является Ртк и Κίΐ связанным заболеванием или состоянием. Такие соединения, предпочтительно, но не обязательно, селективны в отношении других протеинкиназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой, Κ.’50 для другой киназы, деленное на Κ.’50 для киназы Ртк (и/или киназы Κίΐ) составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100. Предпочтительно данные соединения селективны в отношении других протеинкиназ, включая, но не ограничиваясь этим, С81<, инсулин рецепторную киназу, ΑΜΡΚ, РООРК или УЕОРК. Хотя очевидно, что двойной ингибитор Ртк/Κίΐ может быть применен для лечения любых Ртк связанных заболеваний или состояний, двойное ингибирование Ртк и Κίΐ представляет благоприятные эффекты в лечении некоторых болезней или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, рак молочной железы, рак предстательной железы, множественную миелому, меланому, острый миелоидный лейкоз, глиобластому, метастазы в мозг, нейрофиброматоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, ревматоидный артрит или рассеянный склероз.
Как здесь используется, термин двойной ингибитор Ртк/РЙ-3 касается соединения, которое ингибирует как протеинкиназу Ртк, так и протеинкиназу РТ1-3, т.е. соединение, имеющее Κ.'50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на Ртк киназную активность, и имеющее Κ.'50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в проведенной для сравнения общепризнанной пробе на РИ-3 киназную активность, где указанная активность является приблизительно эквипотенциальной в отношении каждой из протеинкиназ. Соединения считаются приблизительно эквипотенциальными, если отношение Κ.'50 для РТ1-3 киназной активности, деленное на Κ.'50 для Ртк киназной активности, находится в области от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. Такие соединения эффективны в лечении заболевания или состояния, каждое из которых является Ртк и Р1Т-3 связанным заболеванием или состоянием. Такие соединения, предпочтительно, но не обязательно, селективны в отношении других протеинкиназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой, Κ.'50 для другой киназы, деленное на Κ.'50 для киназы Ртк (и/или РТ1-3 киназы) составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100. Предпочтительно данные соединения селективны в отношении других
- 29 028105 протеинкиназ, включая, но не ограничиваясь этим, С8К, инсулин рецепторную киназу, АМРК, РИСРК или УЕСРК. Хотя очевидно, что двойной ингибитор Рпъ/РЙ-З может быть применен для лечения любых Рш8 связанных заболеваний или состояний, двойное ингибирование Рш8 и Ρ1ΐ-3 представляет благоприятные эффекты в лечении некоторых болезней или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, рак молочной железы, рак предстательной железы, множественную миелому, меланому, острый миелоидный лейкоз, глиобластому, метастазы в мозг, нейрофиброматоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, ревматоидный артрит или рассеянный склероз.
Как здесь используется, термин двойной ингибитор Рпъ/Тгк касается соединения, которое ингибирует как протеинкиназу Рш8, так и протеинкиназу Тгк, т.е. соединение, имеющее 1С50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепризнанной пробе на Рш8 киназную активность, и имеющее 1С50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в проведенной для сравнения общепризнанной пробе на Тгк киназную активность (т.е. любую одну или несколько из ТгкА, ТгкВ и ТгкС), где указанная активность является приблизительно эквипотенциальной в отношении каждой из протеинкиназ. Соединения считаются приблизительно эквипотенциальными, если отношение 1С50 для Тгк киназной активности (т.е. по крайней мере, одной из ТгкА, ТгкВ и ТгкС), деленное на 1С50 для Рш8 киназной активности, находится в области от 20 до 0,05, также от 10 до 0,1, также от 5 до 0,2. Такие соединения эффективны в лечении заболевания или состояния, каждое из которых является Рш8 и Тгк связанным заболеванием или состоянием. Такие соединения, предпочтительно, но не обязательно, селективны в отношении других протеинкиназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой, 1С50 для другой киназы, деленное на 1С50 для киназы Рш8 (и/или Тгк киназы) составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100. Предпочтительно данные соединения селективны в отношении других протеинкиназ, включая, но не ограничиваясь этим, С8К, инсулин рецепторную киназу, АМРК, РЭСРК или УЕСРК. Хотя очевидно, что двойной ингибитор Ртз/Тгк может быть применен для лечения любых Рт8 связанных заболеваний или состояний, двойное ингибирование Рт8 и Тгк представляет благоприятные эффекты в лечении некоторых болезней или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и множественную миелому.
Как здесь используется, термин селективный ингибитор Рпъ касается соединения, которое селективно ингибирует Рт8 киназу относительно киназы Кй, т.е. соединения, имеющего 1С50 менее 500 нм, менее 100 нМ, менее 50, менее 20, менее 10, менее 5 или менее 1 нМ, как определено в общепринятой пробе на Рт8 киназную активность, и с применением проведенной для сравнения общепризнанной пробы на Кй киназную активность отношение 1С50 для киназы КП, деленное на 1С50 для киназы Рт8 составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100. Такие соединения эффективны в лечении заболевания или состояния, которое опосредовано протеинкиназой Рт8, без влияния на протеинкиназу Кй. Такие соединения, предпочтительно, но не обязательно, являются селективными в отношении других протеинкиназ, т.е. при сравнении с другой протеинкиназой, 1С50 для другой киназы, деленное на 1С50 для киназы Рт8, составляет >20, также >30, также >40, также >50, также >60, также >70, также >80, также >90, также >100. Предпочтительно данные соединения селективны в отношении других протеинкиназ, включая, но не ограничиваясь этим, С8К, инсулин рецепторную киназу, АМРК, РЭСРК или УЕСРК. Хотя очевидно, что селективный ингибитор Рпъ может быть применен для лечения любых Рт8 связанных заболеваний или состояний, селективность в отношении Рт8 представляет благоприятные эффекты в лечении некоторых болезней или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тотальную ишемию, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию или гипертрофию почки.
Как здесь используется, термин гематоэнцефалический барьер касается физического барьера в системе кровообращения, который предотвращает вхождение многих веществ, включая некоторые маломолекулярные лекарства, в центральную нервную систему (ЦНС). Лекарства, которые, как предполагается, взаимодействуют с молекулярными мишенями в ЦНС, должны пересечь гематоэнцефалический барьер для достижения своих предполагаемых мишеней. Обратно, периферически действующие агенты не должны пересекать гематоэнцефалический барьер, чтобы исключить какие-либо связанные с ЦНС побочные эффекты. Способность соединения проникать через гематоэнцефалический барьер выражается как проницаемость гематоэнцефалического барьера или отношение стационарных концентраций данного соединения в мозгу и в крови. Экспериментальную проницаемость гематоэнцефалического барьера можно измерять способами ίη νίνο. Различные способы могут быть применены для измерения фракции соединения, транспортированной из крови в мозговую ткань, включая распределение крови в мозгу, мозговую перфузию, показатель поглощения мозга и внутримозговой микродиализ. Однако, эти ίη νίνο способы трудоемки и малопроизводительны по своей природе. На практике, для предсказания проницаемости гематоэнцефалического барьера перед подтверждением с помощью ίη νίνο способов часто используются ίη 81Йсо вычислительные способы. Большинство моделей гематоэнцефалического барьера, которые были построены до сих пор, основаны на предположении, что большая часть соединений транспортируется через данный гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии. Из всех физико-химических
- 30 028105 свойств, площадь полярной поверхности (ΡδΑ) проявляет наилучшую корреляцию с проницаемостью гематоэнцефалического барьера для пассивно диффундирующих соединений. Эмпирические свидетельства предполагают, что соединения, имеющие площадь полярной поверхности 100 или более, обычно обладают низкой вероятностью пересечения гематоэнцефалического барьера. Площадь полярной поверхности легко вычисляется из структуры соединения с применением опубликованного алгоритма (Ег!1 е! а1., 1. Меб. СЬет. 2000, 43:3714-3717). Хотя очевидно, что селективный ингибитор Рш8 может быть применен для лечения любых Рт§ связанных заболеваний или состояний, соединения, которые эффективно пересекают гематоэнцефалический барьер, представляют благоприятные эффекты в лечении некоторых заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и тотальную ишемию, тогда как соединения, которые не пересекают эффективно гематоэнцефалический барьер, представляют благоприятные эффекты в лечении некоторых заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, или гипертрофию почки.
Как здесь используется, термины лечить, лечение, терапия, терапии, и подобные термины касаются применения материала, например, какого-либо одного или нескольких соединений, как здесь описано, в количестве, эффективном для предупреждения, облегчения или улучшения одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, т.е. показания, и/или для пролонгации выживания субъекта, который подвергается лечению.
Как здесь используется, термин твердая форма касается твердого препарата (т.е. препарата, который не является ни газом ни жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения предполагаемому животному субъекту для терапевтических целей. Твердая форма включает любой комплекс, такой как соль, со-кристалл или аморфный комплекс, также как любой полиморф данного соединения. Данная твердая форма может быть в значительной степени кристаллической, полукристаллической или в значительной мере аморфной. Твердая форма может быть введена непосредственно или может быть применена для получения подходящей композиции, имеющей улучшенные фармацевтические свойства. Например, твердая форма может быть применена в составе, содержащем, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Как здесь используется, термин в значительной степени кристаллический материал охватывает материал, который обладает кристалличностью свыше приблизительно 90%; и кристаллический материал охватывает материал, который обладает кристалличностью свыше приблизительно 98%.
Как здесь используется, термин в значительной степени аморфный материал охватывает материал, который обладает кристалличностью не более приблизительно 10%; и аморфный материал охватывает материал, который обладает кристалличностью не более приблизительно 2%.
Как здесь используется, термин полукристаллический материал охватывает материал, который обладает кристалличностью свыше 10%, но не более 90%; предпочтительно полукристаллический материал охватывает материал, который обладает кристалличностью свыше 20%, но не более 80%. В одном аспекте настоящего изобретения, может быть приготовлена смесь твердых форм соединения, например, смесь аморфной и кристаллической твердых форм, например, чтобы получить полукристаллическую твердую форму. Такая полукристаллическая твердая форма может быть получена с помощью способов, известных в данной области, например, путем смешения аморфной твердой формы с кристаллической твердой формой в необходимом соотношении. В некоторых случаях, соединение, смешанное с кислотой или основанием, образует аморфный комплекс; полукристаллическое твердое вещество может быть получено с применением количества компонента соединения, превышающего стехиометрическое соотношение данного соединения и кислоты или основания в данном аморфном комплексе, что дает, в результате, количество аморфного комплекса, которое основано на его стехиометрии, с избытком соединения в кристаллической форме. Количество избыточного соединения, применяемое для получения данного комплекса, может регулироваться для получения необходимого отношения аморфного комплекса к кристаллическому соединению в результирующей смеси твердых форм. Например, где аморфный комплекс кислоты или основания и соединения имеет стехиометрию 1:1, приготовление указанного комплекса с мольным отношением соединения к кислоте или основанию 2:1 даст твердую форму из 50% аморфного комплекса и 50% кристаллического соединения. Такая смесь твердых форм может быть полезной в качестве лекарственного продукта, например, путем предоставления аморфного компонента с улучшенными биофармацевтическими свойствами совместно с кристаллическим компонентом. Аморфный компонент будет более легко биодоступным, тогда как кристаллический компонент будет иметь задержанную биодоступность. Такая смесь может представлять как быструю, так и растянутую во времени экспозицию относительно активного соединения.
Как здесь используется, термин комплекс касается комбинации фармацевтически активного соединения и дополнительных молекулярных групп, которые формируют или продуцируют новые химические группы в твердой форме. В некоторых случаях, данный комплекс может быть солью, т.е. где дополнительные молекулярные группы представляют кислотно/основной противоион кислотно/основной группе данного соединения, что приводит к кислотно:основному взаимодействию, формирующему ти- 31 028105 пичную соль. Хотя такие солевые формы являются, типично, в значительной мере кристаллическими, они могут также быть частично кристаллическими, в значительной мере аморфными или аморфными формами. В некоторых случаях, дополнительные молекулярные группы, в комбинации с фармацевтически активным соединением, формируют несолевой сокристалл, т.е. данное соединение и молекулярная группа не взаимодействуют посредством обычного кислотно:основного взаимодействия, но все же образуют в значительной мере кристаллическую структуру. Сокристаллы могут также формироваться из соли данного соединения и дополнительных молекулярных групп. В некоторых случаях данный комплекс является в значительной мере аморфным комплексом, в котором могут иметь место солеподобные кислотно:основные взаимодействия, в результате которых не образуются обычные солевые кристаллы, но вместо этого формируется в значительной мере аморфное твердое вещество, т.е. твердое вещество, порошковые рентгеновские дифрактограммы которого не дают резких максимумов (например, дают аморфное гало).
Как здесь используется, термин стехиометрия касается молярного отношения двух или большего числа реагентов, которые комбинируются с образованием комплекса, например, молярного отношения кислоты или основания к соединению, формирующему аморфный комплекс. Например, 1:1 смесь кислоты или основания с соединением (т.е. 1 моль кислоты или основания на 1 моль соединения), дающая аморфную твердую форму со стехиометрией 1:1.
Как здесь используется, термин композиция касается фармацевтического препарата, подходящего для введения предполагаемому животному субъекту с терапевтическими целями, который содержит, по крайней мере, одно фарамцевтически активное соединение, включая любую его твердую форму. Данная композиция может включать, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый компонент для получения улучшенного препарата этого соединения, такой как подходящий носитель или наполнитель.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что указанный материал не обладает свойствами, из-за которых в меру осторожный практикующий врач откажется от введения данного материала пациенту, с учетом заболевания или состояния, которое подвергается лечению, и соответствующей схемы применения. Например, обычно требуется, чтобы такой материал был в значительной степени стерильным, например, для инъекций.
В настоящем контексте, термин терапевтически эффективный или эффективное количество указывает, что данные материалы или количество материала являются эффективными для предупреждения, ослабления или улучшения одного или нескольких симптомов болезни или медицинского состояния, и/или пролонгации выживания субъекта, который подвергается лечению.
Стандартная лекарственная форма касается композиции, предполагаемой для отдельного применения с целью лечения субъекта, страдающего от заболевания или медицинского состояния. Каждая стандартная лекарственная форма обычно включает каждый из активных ингредиентов этого изобретения плюс фармацевтически приемлемые наполнители. Примерами стандартных лекарственных форм служат отдельные таблетки, отдельные капсулы, насыпные порошки, жидкие растворы, мази, кремы, глазные капли, суппозитории, эмульсии или суспензии. Лечение данной болезни или состояния может потребовать периодического введения стандартных лекарственных форм, например, одной стандартной лекарственной формы два или больше раз в сутки, по одной с каждым приемом пищи, по одной через каждые 4 ч или другой интервал, или лишь одной в сутки. Выражение оральная стандартная лекарственная форма отвечает стандартной лекарственной форме, предназначенной для перорального употребления.
В настоящем контексте, термины синергически эффективный или синергический эффект указывают на то, что два или несколько соединений, которые являются терапевтически эффективными, при применении в комбинации, дают улучшенные терапевтические эффекты, большие, чем аддитивный эффект, который можно было ожидать, исходя из эффекта каждого соединения, применяемого отдельно.
В контексте соединений, связывающихся с мишенью, термины большее сродство и селективный указывают, что данное соединение связывается более сильно, чем сравниваемое соединение, или чем то же самое соединение в сравниваемом состоянии, т.е. с более низкой константой диссоциацией. В некоторых вариантах большее сродство является по крайней мере 2-, 3-, 4-, 5-, 8-, 10-, 50-, 100-, 200-, 400-, 500-, 1000- или 10000-кратно большим сродством.
Как здесь используется в связи с соединениями настоящего изобретения, термин синтезирующий и подобные термины означают химический синтез из одного или нескольких материаловпредшественников.
Под анализированием имеется в виду создание экспериментальных условий и сбор данных, касающихся конкретного результата данных экспериментальных условий. Например, ферменты могут анализироваться на основе их способности действовать на обнаружимый субстрат. Соединение или лиганд могут анализироваться на основании их способности связываться с конкретной молекулой-мишенью или молекулами-мишенями.
Как здесь используется, термин модулирующий или модулировать касается эффекта изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует ак- 32 028105 тивность этой биомолекулы, например фермента, либо путем повышения (например, агонист, активатор), либо снижения (например, антагонист, ингибитор) активности данной биомолекулы, такой как фермент. Такая активность обычно указывается в виде ингибиторной концентрации ^С^) или концентрации возбуждения (ЕС50) данного соединения для ингибитора или активатора, соответственно, по отношению, например, к ферменту.
В контексте применения тестирования или скрининга соединений, которые являются или могут быть модуляторами, термин контактирование означает, что данное соединение(я) находится в достаточной близости к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому определенному материалу, так что между данным соединением и другим определенным материалом могут иметь место потенциальные связывающие взаимодействия и/или химические реакции.
Боль или болевое состояние может быть острой и/или хронической болью, включая, без ограничения, арахноидит; артрит (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, подагра); позвоночную боль (например, ишиалгия, выпадающий межпозвонковый диск, спондилолистез, радикулопатия); жгучую боль; раковую боль; дисменорею; головные боли (например, мигрень, кластерные головные боли, головные боли напряжения); головную и лицевую боль (например, черепная невралгия, невралгия тройничного нерва); гипералгезию; гиперпатию; боль воспалительного характера (например, боль, связанная с синдромом раздраженной толстой кишки, воспалительное кишечное заболевание, язвенный колит, болезнь Крона, цистит, боль, вызванную бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией); келоид или формирование рубцовой ткани; родовые схватки или родовые боли; мышечную боль (например, как результат полимиозита, дерматомиозита, миозита телец включений, травмы, возникающей из-за постоянной нагрузки (например, писчий спазм, запястный синдром, тендинит, тендосиновит)); болевые синдромы височно-нижнечелюстного сустава (например, фибромиалгия); невропатическую боль (например, диабетическую невропатию, каузалгию, туннельную невропатию, авульсию плечевого сплетения, затылочную невралгию, подагру, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, фантомную или пост-ампутационную боль, постгерпетическую невралгию, синдром центральной боли, или невралгию, обусловленную травмой (например, повреждением нерва), болезнью (например, диабет, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, тяжелая миастения, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, или лечение рака); боль, связанную с заболеваниями кожи (например, опоясывающий герпес, простой герпес, опухоли кожи, кисты, нейрофиброматоз); спортивные травмы (например, порезы, растяжения, деформации, синяки, смещения, переломы, спинальные сухожилия, травмы головы); спинальный стеноз; хирургическую боль; тактильную аллодинию; височно-нижнечелюстные расстройства; заболевания сосудов или травму (например, васкулит, заболевание коронарной артерии, реперфузионная травма (например, после ишемии, удара, или инфарктов миокарда)); боли других специфических органов или тканей (например, глазная боль, корнеальная боль, боли в костях, сердечная боль, висцеральные боли (например, почек, желчного пузыря, желудочно-кишечные), боли в суставах, зубная боль, повышенная тазовая чувствительность, тазовые боли, почечная колика, недержание мочи); боли, связанные с другими болезнями (например, серповидно-клеточная анемия, СПИД, герпесный опоясывающий лишай, псориаз, эндометриоз, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), силикоз, саркоидоз легких, эзофагит, сердечная дистрофия, желудочно-пищеводный рефлюкс, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, болезнь, связанная с резорбцией костей, остеопороз, мозговая форма малярии, бактериальный менингит); или боль, обусловленную синдромом трансплантат против хозяина или отторжением аллотрансплантата.
Киназные мишени и показания по применению изобретения
Протеинкиназы играют ключевые роли в передаче биохимических сигналов различными биологическими путями. Описано более 500 киназ, и специфические киназы вовлечены в широкую область заболеваний или состояний (т.е. показаний), включая, например, без ограничения, рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое заболевание и другие болезни. Как такие, киназы представляют важные контрольные точки для маломолекулярного терапевтического воздействия. Специфические целевые протеинкиназы, предусмотренные настоящим изобретением, описаны в данной области, включая, без ограничения, протеинкиназы, как описано в патентной заявке США, серийный номер 11/473347 (см. также РСТ публикацию УО 2007002433), которая инкорпорирована здесь путем отсылки, в отношении таких киназных мишеней, также как и следующие.
Ртк. Таргетная киназа Ртк (т.е. кошачья саркома МакДонуф (МсИоиоидЬ)) является членом семейства генов, выделенным первоначально из штамма Сьюзен МакДонуф вирусов кошачьей саркомы. Ртк является трансмембранной тирозин киназой 108,0 кДа, кодированной хромосомой 5с|33.2-с|33.3 (символ: С8Р1К). Структура трансмембранного рецептора Ртк включает два ^-подобных домена, IдС2-подобный домен, два дополнительных ^-подобных домена, ТМ домен, и ТК домен.
Ртк служит рецептором для макрофагального колониестимулирующего фактора (М-С8Р), и является ключевым для роста и дифференцировки моноцит-макрофаговой линии. При связывании М-С8Р с экстрацеллюлярным доменом Ртк, данный рецептор димеризует и транс-аутофосфорилирует цитоплазменные тирозиновые остатки.
- 33 028105
М-С8Р, впервые описанный Робинсоном (КоЫпзоп) и сотрудниками (Βίοοά. 1969, 33:396-9), является цитокином, который контролирует образование, дифференциацию и функцию макрофагов. М-С8Р стимулирует дифференциацию клеток-предшественниц до зрелых моноцитов и пролонгирует продолжительность жизни моноцитов. Кроме того, М-С8Р усиливает цитотоксичность, образование супероксидов, фагоцитоз, хемотаксис и вторичное цитокинное образование дополнительных факторов в моноцитах и макрофагах. Примеры таких дополнительных факторов включают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (О-С8Р), интерлейкин-6 (Ш6) и интерлейкин-8 (Ш8). М-С8Р стимулирует гемопоэз, промотирует дифференцировку и пролиферацию остеокластных клеток-предшественниц и оказывает глубокое воздействие на липидный метаболизм. Кроме того, М-С8Р важен при беременности. Физиологически, большие количества М-С8Р образуются в плаценте, и М-С8Р, как полагают, играет существенную роль в трофобластной дифференциации (МоФуозЫ, Щ 1. НетаФ1. 1998, 67:109-22). Повышенные уровни М-С8Р в сыворотке при раннем сроке беременности могут участвовать в иммунологических механизмах, ответственных за сохранение беременности (Р1ападап & Ьайег, Сигг Орш НетаФ1. 1998, 5:1815).
Аберрантная экспрессия и/или активация Ртз вовлечена в острый миелоидный лейкоз (АМЬ) (КФ§е еΐ а1., Ргос. Ν;·ιΙ. АсаФ 8ск, 1990, 87:1377-1380). Мутации у кодона 301, как полагают, приводят к неопластической трансформации из-за независимости лиганда и конститутивной тирозин киназной активности данного рецептора. Тирозиновый остаток у кодона 969, как было показано, включен в негативную регуляторную активность, которая прерывается аминокислотными субституциями. Соответственно, Ртз мутации являются наиболее превалирующими (20%) в хроническом миеломоноцитарном лейкозе и АМЬ типа М4 (23%), которые оба характеризуются моноцитарной дифференциацией.
Состоянием, родственным АМЬ, является хронический миелоидный лейкоз (СМЬ). Во время миелоидного бластного криза (ВС) СМЬ, неслучайные дополнительные хромосомные аберрации встречаются у более 80% пациентов. Однако, эти цитогенетические изменения, как сообщается, предваряли клинические признаки СМЬ-ВС на несколько месяцев или лет, что предполагает возможность участия других биологических событий в многостадийном процессе острой трансформации СМЬ. Как было показано, аутокринное продуцирование факторов роста имеет место в нескольких гематологических злокачественностях и, в частности, в АМЬ. Спешиа (8рессЫа) и др. [Вг 1. НаетаФ1. 1992 Маг; 80(3):310-6] показали, что ГЦ-1 бета ген экспрессирован в почти всех случаях СМЬ при миелоидном бластном кризе, и что значительная часть случаев выявила конститутивную экспрессию М-С8Р гена. Многие из тех же самых пациентов в исследовании Спешиа и др. демонстрировали одновременную экспрессию Ртз. После воздействия на лейкозные клетки форбол миристат ацетата (РМА), выделение М-С8Р протеина было задокументировано у трех из пяти исследованных пациентов; однако, существенных количеств интерлейкина-3 (Ш-3), гранулоцитарного-макрофагального колониестимулирующего фактора (ОМ-С8Р) или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (О-С8Р) у этих пациентов обнаружено не было. Это демонстрирует, что в АМЬ и СМЬ существуют разные паттерны секреции факторов роста, и что в контроле пролиферации лейкоза задействованы, вероятно, различные молекулярные события.
Наблюдение того, что продуцирование М-С8Р, основного фактора роста макрофага, усилено в тканях во время воспаления (Ье Меиг еΐ а1., 1. ЬеикосуФ Вю1о§у. 2002; 72:530-537), определяет роль Ртз в некоторых заболеваниях. Например, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) характеризуется нарушением проходимости воздухоносных путей, и поток воздуха возобновляется не полностью. Нарушение проходимости обычно прогрессирует и ассоциируется с аномальной воспалительной реакцией легких на вредные частицы или газы. Хроническое воспаление СОРЭ наблюдается через дыхательные пути, паренхиму и сосудистый рисунок легочных полей. Популяция клеток зоны воспаления состоит из нейтрофилов, макрофагов и Т лимфоцитов, вместе с эозинофилами у некоторых пациентов. Макрофаги, как постулируется, играют оркеструющую роль в СОРЭ воспалении путем выделения медиаторов, таких как ТОТ^а, [Ц-8 и ЬТВ4, которые способны повреждать легочные структуры и/или поддерживать нейтрофильное воспаление.
Кроме того, М-ОР/Гтз передача сигнала является критической для формирования остеокластов и выживания предшественников остеокластов. Например, потеря эстрогена в менопаузе приводит к повышенному М-С8Р и, следовательно, повышенному числу остеокластов и резорбции фосфора из костной ткани, что ведет к повышенному риску перелома и остеопороза. Соответственно, блокада этого сигнала является мишенью для ингибирования костной резорбции (Тейе1Ъаит, §аепсе. 2000; 289:1504; КоЬап, 8с1епсе. 2000; 289:1508).
Атеросклероз, воспалительное заболевание стенок сосудов, ассоциируется с существенной заболеваемостью и смертностью. Благоприятный эффект для Ртз ингибирования в лечении и предупреждении атеросклероза зависит от ряда наблюдений (ЫЪЪу, №-Циге. 2002; 420:868-874). Во-первых, моноциты, пребывающие в артериальной интиме, увеличивают экспрессию рецепторов-скевинжеров и интернализируют модифицированные липопротеины. Результирующие нагруженные липидами макрофаги развиваются в пенистые клетки, характерные для атеросклеротического повреждения. Макрофаги в атероме секретируют цитокины и факторы роста, задействованные в росте повреждения. Кроме того, макрофаги размножаются в интиме. Через Ртз, М-С8Р активирует переход от моноцита к нагруженному липидами
- 34 028105 макрофагу и усиливает экспрессию рецептора-скевинжера А. Действительно, атеросклеротические бляшки гиперэкспрессируют М-С8Р, что является критичным для развития атеросклероза. Было найдено, что мыши с дефицитом М-С8Р испытывают менее тяжелый атеросклероз, чем мыши с нормальным М-С8Р (Ка)ауаз1йз1к еГ а1., I. С1ш. ШуезГ 1998; 101:2702-2710; ф1ао, е1. а1., Ат. 1. РаШ. 1997; 150:16871699). Соответственно, ингибиторы Ртз прерывают М-С8Р передачу сигнала, нарушая прогрессию моноцитов в макрофаговые пенистые клетки, выживание и репликацию макрофагов, и цитокинную передачу сигнала, которая участвует в развитии повреждения.
Роль М-С8Р и Ртз в эмфиземе, как представляется, включает регулирование эластинового метаболизма через контроль матричных металлопротеинов. М-С8Р играет роль в модуляции накопления и функции альвеолярных макрофагов (АМз) ш У1уо (ЫиЬа1а еί а1., В1оо6 2001, 98: рр. 2845-2852). Остеопетротические (Ор/Ор) мыши не имеют обнаружимого М-С8Р и выявляют вариабельные тканьспецифические снижения числа макрофагов. Соответственно, было высказано предположение, что АМз уменьшатся в количестве и будут иметь измененную функцию в Ор/Ор мышах из-за отсутствия М-С8Р. Шибата (ЫйЬа1а) и др. нашли, что количество легочных макрофагов, идентифицированных в срезах легких, снизилось у 20-дневных Ор/Ор мышей, но не у Ор/Ор мышей старше 4 месяцев, по сравнению с данными для контрольных мышей одного помета, подобранных по возрасту. Количества АМз, выделенных путем бронхоальвеолярного лаважа (ВАЬ), были также снижены у молодых, но не у взрослых Ор/Ор мышей, по сравнению с контрольными. Важно, АМз Ор/Ор мышей спонтанно выделяют более высокие уровни матричных металлопротеиназ (ММРз), чем АМз контрольных животных. Что согласуется с усиленным выделением ММР, Ор/Ор мыши имеют аномальное отложение эластина и спонтанно развивают эмфизему в отсутствие молекулярного или клеточного свидетельства воспаления легких. Соответственно, модуляция металлоэластазной активности в макрофагах, осуществляемая М-С8Р, может контролировать деградацию эластиновых волокон в легких или кровеносных сосудах.
Клетки метастатического рака обусловливают разрушение костей с сопутствующими переломами, болью, деформацией и гиперкальциемией, что вызвано продуцированием остеокластикогенных факторов, включая М-С8Р опухолевыми клетками (С1оШзу еί а1., С1ш. ОйЬор. 2000, 373: 104-14). Связывание М-С8Р с Ртз продуктом стимулирует образование остеокластов и остеолитическую активность (Кобата еί а1., 1. Ехр. Меб. 1991, 173: 269-72; Репд еί а1., Еп6осгто1оду 2002, 143: 4868-74). Соответственно, ингибирование активности остеокластов на уровне Ртз представляет неоспоримую мишень для устранения метастазов в кости.
Нефрит представляет собой воспаление почек. Он может быть обусловлен, например, бактериальной инфекцией почек или действием токсина. Однако нефрит чаще развивается из аномальной иммунной реакции, которая может иметь место, например, когда антитело атакует либо саму почку, либо антиген, присоединенный к почечным клеткам, или когда циркулирующий иммунный комплекс, образованный где-либо в другом месте тела, присоединяется к клеткам в данной почке. Некоторые виды нефрита включают инфильтрацию почечных тканей лейкоцитами и отложениями антител. В других видах нефрита воспаление может включать отек ткани или рубцевание без лейкоцитов или антител. Кроме того, нефрит может иметь место где-либо в почках. Что касается клубочков, прогрессирующее повреждение клубочков вызывает снижение выделения мочи и накопление конечных продуктов обмена веществ в крови. Когда поражение клубочков является тяжелым, клетки зоны воспаления и поврежденные клетки клубочков накапливаются, сжимая капилляры внутри клубочков и препятствуя фильтрации. Может развиваться рубцевание, нарушая функцию почек и снижая образование мочи. В некоторых случаях, в малых кровеносных сосудах могут образовываться микротромбы, дополнительно снижая почечную функцию. Не так часто, нефрит включает тубулоинтерстициальные ткани; такое воспаление называется тубулоинтерстициальным нефритом. Когда воспаление повреждает тубулы и тубулоинтерстициальные ткани, почки могут стать неспособными концентрировать мочу, элиминировать (экскретировать) конечные продукты обмена веществ из тела, или уравновешивать экскрецию натрия и других электролитов, таких как калий. Когда тубулы и тубулоинтерстициальные ткани повреждены, часто развивается почечная недостаточность. Соответственно, ингибирование Ртз представляет мишень для терапевтического вмешательства в нефрит благодаря модуляции воспалительной реакции, включая этиологию болезни.
Люпус-нефрит, т.е. поражение почек при системной красной волчанке (8ЬЕ), является обычным проявлением болезни с плохим прогнозом. По крайней мере три потенциально перекрывающихся, иммуно-патогенных механизма люпус-нефрита подтверждаются экспериментальными данными. Во-первых, циркулирующие иммунные комплексы, состоящие, главным образом, из ДНК и анти-ДНК осаждаются в почках. Результирующая комплементная активация и хемотаксис нейтрофилов приводят к локальному воспалительному процессу. Во-вторых, ш з11и образование циркулирующих иммунных комплексов может подобным образом привести к комплементной активации и опосредованному лейкоцитами повреждению. В-третьих, антитела против специфических клеточных мишеней могут вызывать почечное повреждение. Дополнительный механизм наблюдается у §ЬЕ пациентов с антифосфолипидным синдромом. Гломерулярный тромбоз может вызываться гиперкоагуляцией, которая сопровождает антитела, направленные против отрицательно заряженных фосфолипид-протеиновых комплексов (например, биологический ложноположительный УОКР, антикардиолипин антитела и люпус-антикоагулянт). Мезанги- 35 028105 альный люпус-нефрит сопровождается нормальными диагностическими показателями или умеренной степенью протеинурии, но обычным отсутствием гипертензии или аномального мочевого осадка. Фокальный и диффузный пролиферативный люпус-гломерулонефрит часто ассоциируются с наихудшим прогнозом для выживания почки и могут сопровождаться нефротическим синдромом, значительной гипертензией и аномальным мочевым осадком. Мембранозный люпус-нефрит часто представляется с протеинурией, от умеренной до высокой степени, но обычно нормальным мочевым осадком при отсутствии гипертензии. Мезангиальный люпус-нефрит обычно ассоциируется с превосходным прогнозом, тогда как пролиферативная люпус-нефропатия, особенно диффузный вариант, часто характеризуется гипертензией, кровяными цилиндрами и значительным ухудшением почечной функции. Нефротический синдром в отсутствии гипертензии, активный мочевой осадок или значительная гипокомплементемия предполагают мембранозный вариант люпус-нефропатии. Мембранозная нефропатия обычно ассоциируется с хорошим прогнозом и относительным сохранением почечной функции. Однако, при наличии устойчивой протеинурии нефротического уровня, мембранозная люпус-нефропатия может, фактически, привести к утрате почечной функции и конечной стадии почечной болезни (Е§КБ). Соответственно, ингибирование Ртз представляет мишень для терапевтического вмешательства в люпус вследствие модуляции воспалительной реакции, включая этиологию данной болезни.
Накопление макрофагов является заметной особенностью многих форм гломерулонефрита. Локальная пролиферация макрофагов в почке описана при гломерулонефрите человека и экспериментальном гломерулонефрите, и может играть важную роль в усилении воспалительной реакции. Избел (НЬе1) и др. (№рЬго1 Б1а1 Тгапзр1ап1 2001, 16: 1638-1647) исследовали соотношение между локальной пролиферацией макрофагов и экспрессией М-ѧРв почках. Г ломерулярная и тубулоинтерстициальная М-ѧРэкспрессия, как было найдено, апрегулируется (цр-гедц1а1е6) в гломерулонефрите человека, являясь наиболее заметной в пролиферативных формах болезни. Поскольку это коррелирует с локальной пролиферацией макрофагов, можно предположить, что усиленное продуцирование почечного М-ѧРиграет важную роль в регулировании локальной пролиферации макрофагов в гломерулонефрите человека. В модели почечного воспаления (ИИО- односторонняя мочеточниковая непроходимость) лечение анти-Ртз антителами давало снижение накопления макрофагов (Ье Меиг е( а1., ί. Ьеикосу1е Вю1о§у, 2002, 72: 530537). Соответственно, ингибирование Ртз представляет мишень для терапевтического вмешательства в гломерулонефрит.
Инсулинорезистентность и ожирение являются отличительными признаками диабета типа II, и существует сильная корреляция между инсулинорезистентностью и накоплением абдоминального висцерального жира (В|огп1гор, Б1аЬе1ез Ме1аЬ. Кез. Кеу., 1999, 15: 427-441). Современные данные указывают, что макрофаги, аккумулирующиеся в жировой ткани, выделяют ТОТ^а и другие факторы, которые обусловливают изменения адипоцитов (гипертрофия, липолиз, пониженная чувствительность к инсулину) и также промотируют инсулинорезистентность в окружающих тканях. Поэтому накопление макрофагов в диабете типа 2 является важным для прогрессирования заболевания. Соответственно, ингибирование Ртз имеет перспективу в предупреждении развития инсулинорезистентности и гипергликемии.
Подобным образом, наблюдение того, что продуцирование М-С§Р, основного фактора роста макрофагов, усиливается в тканях во время воспаления, указывает на роль для Ртз в болезнях, таких как, например, воспалительные заболевания. Более конкретно, поскольку повышенные уровни М-ѧРнаходят в болезненном состоянии, модуляция активности Ртз может улучшить ход болезни, связанной с повышенными уровнями М-С§Р.
Ингибиторы Ртз могут быть подходящими для применения для лечения воспалительных и аутоиммунных показаний, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, псориаз, дерматит, анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, системную склеродермию, ювенильный идиопатический артрит, полимиалгию ревматику, болезнь Сьогрена (§_|одгеп), клеточный гистиоцитоз Лангерена (ЬапдегБаи) (ЬСН), болезнь Стилла, синдром воспаленной толстой кишки, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку (§ЬЕ), отторжение трансплантата, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ), эмфизему, болезнь Кавасаки (Ка\\цзаИ), гемофагоцитарный синдром (синдром активации макрофага), многоцентровой ретикулогистиоцитоз и атеросклероз; метаболические заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, диабет типа I, диабет типа II, инсулинорезистентность, гипергликемию, ожирение и липолиз; заболевания костной ткани, минерализацию, формирование и резорбцию костной ткани, включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз, остеодистрофию, повышенный риск перелома, болезнь Педжета (РадеГ), гиперкальциемию, опосредованный инфекцией остеолиз (например, остеомиелит) и околопротезный остеолиз или остеолиз, опосредованный продуктами износа; почечные болезни и болезни мочеполовой системы, включая, но не ограничиваясь этим, эндометриоз, нефрит (например, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит), тубулярный некроз, почечные осложнения, связанные с диабетом (например, диабетическая нефропатия) и гипертрофию почки; расстройства центральной нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (АЬ§), тяжелую миастению, хроническую демиелинизирующую полинейропатию, другие демиелинизирующие заболевания, удар, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; боль воспалительного характера и хроническую боль, вклю- 36 028105 чая, но не ограничиваясь этим, костные боли; злокачественности, включая, но не ограничиваясь этим, множественную миелому, острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, нейробластому, саркому, остеосаркому, гигантоклеточную опухоль кости, гигантоклеточную опухоль синовиального влагалища сухожилия (ТОСТ), пигментный ворсинчато-узелковый синовит (ΡνΝ§), ангиогенез опухоли, меланому, полиморфную глиобластому, глиому, другие опухоли центральной нервной системы, метастазы опухолей в другие ткани и другие хронические миелопролиферативные болезни, такие как миелофиброз; васкулит, включая, но не ограничиваясь этим, васкулярный коллагеноз, нодозный полиартериит, болезнь Бехчета, саркоидоз, средиземноморскую семейную лихорадку, васкулит Курга-Штрауса (СЬигд-§!гаи88), артериит височных артерий, гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу (Такауази); офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит, склерит, ретинит, возрастную дегенерацию желтого пятна, хориоидальную неоваскуляризацию, диабетическую ретинопатию; наследственные болезни, включая, но не ограничиваясь этим, херувизм, нейрофиброматоз; показания инфекционных болезней, включая, но не ограничиваясь этим, инфекции, связанные с вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, гранулоцитарный анаплазмоз человека; заболевания, связанные с накоплением лизосом, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Гоше (ОаиФет), болезнь Фабри (РаЬту), болезнь Ниманна-Пика; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, цирроз печени; легочные показания, включая, но не ограничиваясь этим, пневмофиброз, острую травму легких (например, индуцированную дыхательным аппаратом, дымом или токсином); и хирургические показания, включая, но не ограничиваясь этим, (сердечнолегочные) операции обходного шунтирования, сосудистую хирургию и трансплантаты сосудов.
Κίΐ. Таргетная киназа Κίΐ (т.е. кошачья Харди-Цукерман (Нат6у-2искеттап) 4 саркома вирусного онкогена) является 109,9 кДа трансмембранной тирозин киназой, кодированной хромосомой 4с|12 (символ: ΚΙΤ). Рецепторные протеин тирозин киназы (КРТКз) регулируют каскады ключевой сигнальной трансдукции, которые контролируют клеточный рост и пролиферацию. Рецептор Κίΐ фактора стволовых клеток (§СР) представляет собой трансмембранный ΡΡΊΚ типа III, который включает пять экстрацеллюлярных иммуноглобулиновых (ΙΟ) доменов, единственный трансмембранный домен, и расщепленный цитоплазматический киназный домен, отделенный киназным инсерционным сегментом. Κίΐ играет важную роль в развитии меланоцитов, тучных, зародышевых и гемопоэтических клеток.
Фактор стволовых клеток (§СР) представляет собой протеин, кодированный §1 локусом, и его также называют Κίΐ лигандом (ΚΡ) и фактором роста тучных клеток (МОР), основываясь на биологических свойствах, примененных для его идентификации (обзор в работах Тзиршига, Ра(1ю1 Ιηΐ 1996, 46:933-938; Ьоуе1ап6, е1 а1., 1. Еп6остто1 1997, 153:337-344; ^1адоЙ18, е1 а1., С1ш 1ттипо1 1997, 100:435-440; Вгоибу, В1оо6 1997, 90:1345-1364; Рщпоц Негта1о1 Се11 ТЬег 1997, 39:114-116; апб Ьутап, е1 а1., В1оо6 1998, 91:1101-1134.). Здесь аббревиатура §СР касается лиганда для Κίΐ.
§СР синтезируется как трансмембранный протеин с молекулярным весом 220 или 248 Дальтон, в зависимости от альтернативного сплайсинга мРНК с кодированием эксона 6. Больший протеин может быть расщеплен протолитическим образом с образованием растворимого, гликозилированного протеина, который нековалентно димеризуется. Как растворимая, так и мембранно-связанная формы §СР могут связываться с и активировать Κίΐ. Например, в коже, §СР экспрессирован, главным образом, фибробластами, кератиноцитами и эндотелиальными клетками, которые модулируют активность меланоцитов и тучных клеток, экспрессирующих Κίΐ. В костной ткани стромальные клетки костного мозга экспрессируют §СР и регулируют гемопоэз Κίΐ экспрессирующих стволовых клеток. В желудочно-кишечном тракте кишечные эпителиальные клетки экспрессируют §СР и влияют на интерстициальные клетки Кахаля (Са_|а1) и интраэпителиальные лимфоциты. В яичке клетки Сертоли и зернистые клетки фолликулов экспрессируют §СР, который регулирует сперматогенез путем взаимного действия с Κίΐ на зародышевые клетки.
Согласно 0М1М передача сигнала от Κίΐ существенна для роста гоноцитов как ш У1уо, так и ш У'Пго. Много даунстрим (6о^п8(геат) эффекторов ЫТ сигнального пути было идентифицировано в других типах клеток, но каким образом эти молекулы контролируют выживание и пролиферацию гоноцитов, неизвестно. Определение ΚΗ эффекторов, действующих в гоноцитах, затруднено отсутствием эффективных способов легкой манипуляции экспрессией генов в этих клетках. Де Мигуэль (Не Мщие1) и др. (2002) преодолели эту проблему путем тестирования эффективности опосредованного ретровирусом переноса гена для манипулирования генной экспрессии в зародышевых клетках млекопитающих. Они нашли, что гоноциты могут успешно инфицироваться множеством типов ретровирусов. Они использовали этот способ для демонстрации важной роли АКТ1 в регулировании роста гоноцитов (0М1М М1М ШтЬег: 164920: 04/17/2006).
Аберрантная экспрессия и/или активация Κίΐ задействована во множестве патологических состояний. Например, свидетельство вклада Κίΐ в неопластическую патологию включает ее ассоциацию с лейкозами и опухолями тучных клеток, мелкоклеточным раком легких, тестикулярным раком, и некоторыми видами рака желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Кроме того, Κίΐ задействована как играющая роль в карциногенезе сарком женских половых путей нейроэктодермального происхо- 37 028105 ждения, и неоплазии шванновских клеток, связанной с нейрофиброматозом. Было найдено, что тучные клетки включены в модифицирование микроокружения опухолей и усиление роста опухоли (Уапд е1 а1., ί. С1ш ШуекЕ 2003, 112:1851-1861; У15косЫ1, ί. С1ш ШуекЕ 2003, 112:1791-1793).
Ингибиторы Κίΐ могут быть подходящими для применения для лечения злокачественных новообразований, включая, но не ограничиваясь этим, опухоли тучных клеток, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (Ы§СЬС), тестикулярный рак, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак клеток Меркель, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальную карциному, преинвазивный рак, стромальные опухоли желудочнокишечного тракта (СГЗТк), ангиогенез опухолей, глиобластому, астроцитому, нейробластому, неоплазию шванновских клеток, связанную с нейрофиброматозом, нейрофиброматоз, не связанный с неоплазией шванновских клеток, острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический миелогенный лейкоз, мастоцитоз, меланому и опухоли тучных клеток собаки; сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь этим, атеросклероз, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, легочную гипертензию; воспалительные и аутоиммунные показания, включая, но не ограничиваясь этим, аллергию, анафилаксию, астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, синдром воспаленной толстой кишки, отторжение трансплантата, гиперэозинофилию, уртикарию и дерматит; показания, касающиеся желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь этим, желудочно-пищеводный рефлюкс (СЕКО), эзофагит и язвы желудочно-кишечного тракта; офтальмические показания, включая, но не ограничиваясь этим, увеит и ретинит; и неврологические показания, включая, но не ограничиваясь этим, мигрень.
Ρ1ΐ3. Таргетная киназа Ρ1ΐ3 (т.е. Ртк-подобная тирозин киназа 3) является трансмембранной тирозин киназой 112,8 кДа, кодированной хромосомой 13с.]12 (символ: РЬТ3). Согласно ОМ!М, Кокпе! и др. (Сепот1ск 1991, 9: 380-385) выделили новый член класса 3 рецепторов, обсужденных выше. Они продемонстрировали, что этот ген семейства тирозин киназ, называемых РЬТ3, имеет значительные сходства последовательностей с другими членами данной группы. Лимфогемопоэтические стволовые клетки служат резервуаром для, фактически, всех гемоцитов, но составляют лишь приблизительно 0,01% клеток костного мозга человека или мыши.
Способность выделять и расширять эту популяцию имеет клинические приложения в трансплантациях костного мозга для раковых и генетических заболеваний. Смолл (8та11) и др. (Ргос. ЫаЕ Асаб. 8сЕ 1994, 91: 459-463) клонировали кДНК для тирозин киназы 1 стволовых клеток, человеческий гомолог мышиного Р1к2/Р1Е3, из СО34+ библиотеки, обогащенной гемопоэтическими стволовыми клетками. Данная кДНК кодировала протеин из 993 аминокислот с 85% идентичностью и 92% подобием с мышиным гомологом. 8ТК1, которая идентична РЬТ3, является членом типа III семейства рецепторных тирозин киназ, который включает КЛТ, РМ8 и полученный из тромбоцитов рецептор фактора роста. 8ТК1 экспрессия в крови человека и костном мозге ограничивается СЭ34+ клетками, популяция, сильно обогащенная стволовыми клетками/клетками-предшественницами. Антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против 8ТК1 последовательностей, ингибировали формирование гемопоэтической колонии наиболее сильно в длительно культивируемых культурах костного мозга. Эти данные предполагают, что 8ТК1 может действовать, как рецептор фактора роста на гемопоэтические стволовые клетки и/или клетки-предшественницы (ОМ!М М!М ЫитЬет: 136351: 03/03/2005).
Левис (Ьеу18) и др. утверждают, что внутренние тандемные дупликационные ОТЭ) мутации рецепторной тирозин киназы РЬТ3 были найдены у от 20% до 30% пациентов с острым миелоидным лейкозом (АМЬ). Эти мутации конститутивно активируют данный рецептор и, как представляется, ассоциируются с плохим прогнозом. В их исследовании были осуществлены цитотоксические пробы доза-реакция с АС1295, ингибитором тирозинкиназы, активным против РЬТ3, на первичных бластных клетках от пациентов с АМЬ, и они нашли, что АС1295 был специфически цитотоксичным к АМЬ бластам, вынашивающим РРТ3ДТО мутации. Они предположили, что эти мутации вносят вклад в лейкозный процесс и что РЬТ3 рецептор представляет терапевтическую мишень в АМЬ (Ьеу18 е! а1., В1ооб 2001, 98:885-887). Ингибитор Р1Е3 может быть полезным в лечении острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, острого лимфозного лейкоза.
ТгкА. Таргетная киназа ТгкА (т.е. нейротропная тирозинкиназа, рецептор, тип 1) является 140 кДа тирозин киназой, кодированной хромосомой ^21^22 (символ: ЫТКК1). Ингибиторы ТгкА могут быть подходящими для применения для лечения боли (например, хроническая боль, невропатическая боль), рака (например, рака предстательной железы, рака легких, миелоидного лейкоза, рака поджелудочной железы), аллергических заболеваний (например, астмы), артрита, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна и псориаза.
ТгкА является рецептором компонента плазмы, состоящим из внеклеточного домена (ответственного за высокоаффинное связывание с фактором роста нервов, ΝΌΡ), трансмембранного сегмента и внутриклеточного протеин тирозин киназного домена (ответственного за передачу ΝΌΡ сигнала для инициации и координации нейронных реакций). ΝΌΡ связывание индуцирует ТгкА кластерообразование на мембране и активирует данную киназу. Киназа инициирует каскад событий фосфорилирования протеинов через множество путей, включая БНС/Как/МАРК, РЕ3К и РЬСд1. Нельзя полагать, что ингибитор
- 38 028105 киназы ТгкА предотвратит ЛОР/ТгкА связывание, но он может предотвратить даунстрим (йо^п-к1геат) сигнальную трансдукцию.
Фактор роста нервов (ЛОР) продуцируется рядом тканей и клетками зоны воспаления при травме ткани и иммунной реакции хозяина. Он инициирует и поддерживает гиперчувствительность к поступающим стимулам (гипералгезия) и восприятию невредных стимулов (аллодиния). Через свой высокоаффинный рецептор ТгкА, ЛОР повышает состояние возбуждения сенсорных нейронов, ведущих к центральной нервной системе (периферическая сенсибилизация), и увеличивает выделение трансмиттеров из дорсального спинного мозга (центральная сенсибилизация). В клинических исследованиях единичная ЛОР подкожная инъекция генерировала локальную гипералгезию, сохраняющуюся до 7 недель. При дозах более 0,1 микрограмм/кг, ЛОР вызывал мышечную боль, которая варьировала от слабой до умеренной, главным образом, в бульбарной и туловищной мускулатуре. Внутривенный ЛОР давал более ранние и более выраженные системные эффекты (Рейу е1 а1., 1994, Апп Леиго1. 36: 244-6). Обратно, ингибиторы киназы ТгкА могут быть применены для лечения заболеваний, связанных с усугубленными состояниями восприятия боли.
В индуцированном полным адъювантом Фрейнда (СРА) воспалении задней лапы, лигировании спинномозговых нервов и индуцированных стрептозоцином моделях невропатической боли, единственная интраперитонеальная инъекция анти-ЛОР реверсировала установившуюся тактильную аллодинию от 3 суток до 7 суток после лечения. В модели СО мыши, анти-ЛОР реверсировал тактильную аллодинию при применении через 2 недели после хирургии. Повторное введение этого антитела СО мышам в течение 3 недель дало длительное реверсирование тактильной аллодинии (^ί1ά е1 а1., 2007, ί. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 322:282-287).
Опухоли предстательной железы, которые метастазировали в костную ткань, часто индуцируют боли в кости, которые трудно полностью контролировать, поскольку, как представляется, они стимулируются одновременно воспалительным, невропатическим и онкогенным механизмами. Анти-ЛОР давал существенное снижение как на ранней, так и поздней стадии состояний, связанных с болью, обусловленной раком кости. Эта терапия не влияет на индуцированное опухолью ремоделирование костной ткани, пролиферацию остеобластов, остеокластогенез, рост опухоли, или маркеры чувствительной или симпатической иннервации в коже или кости. Все нервные волокна, которые раздражают костную ткань, экспрессируют ТгкА и р75, и они являются рецепторами, через которые ЛОР сенсибилизирует и/или активирует ноцицепторы (Накогкоп е1 а1., 2005, Сапсег Кек. 65:9426-35).
У пациентов с легкой астмой, вызванной действием кошачьего аллергена, ЛОР экспрессия была сильно индуцирована в эпителиальных клетках, фибробластах, кровеносных сосудах и нескольких инфильтративных клетках. Уровни ТгкА мРНК и протеина в бронхиальных биопсиях были значительно повышены после действия аллергена в инфильтративных тучных клетках до возникновения симптомов (Какке1 е1 а1., 2001, С1ш Ехр А11ег§у 31:1432-40).
Реакция в поздней фазе астмы, следующая за раздражением аллергеном, обусловлена притоком активированных эозинофилов в бронхиальную полость, что коррелирует с выделением эозинофильных продуктов в дыхательные пути с увеличением тяжести заболевания. Жизнеспособность и активация эозинофилов у пациентов с легкой астмой были существенно усилены после ЛОР стимуляции. Добавление нейтрализующих анти-ЛОР антител ех νί\Ό аннулировало данные эффекты (ЛаккеШет е1 а1., 2003, ί. Ехр Мей 198:455-467). Ингибиторы киназы ТгкА могли бы уменьшить этот паракриновый контур между дыхательными путями и инфильтративными тучными клетками, также как и эндобронхиальными эозинофилами, и таким образом быть полезными для лечения астмы и других аллергических заболеваний.
ТгкВ. Таргетная киназа ТгкВ (т.е. нейротропная тирозин киназа, рецептор, тип 2) является 145 кДа тирозин киназой, кодированной хромосомой 9с|22.1 (символ: ЛТКК2). Ингибиторы ТгкВ могут быть подходящими для применения для лечения различных видов рака и их метастазов (например, рака предстательной железы, рака легких, опухолей Вильмса, нейробластомы и рака поджелудочной железы) и различных невропатий (например, удара, рассеянного склероза, поперечного миелита и энцефалита).
В клинических исследованиях с рекомбинантным ВЭЛР, парестезия развивалась в месте подкожной инъекции (СоиЪе е1 а1., 2000, Оак1гоеп1его1о§у 119:41-50). Внутриоболочечная инфузия ВЭЛР у людей также индуцировала парестезию и местное повышение температуры как побочные эффекты (ОсЬк е1 а1., 2000, АтуойорЬ Ьа1ега1 8с1ег О(Ьег МоЮг Леигоп ЭЛогй. 1:201-6). Хроническая парестезия часто служит симптомом основной неврологической болезни или травматического повреждения нерва. Парестезия может быть вызвана расстройствами, действующими на центральную нервную систему, такими как удар и кратковременные ишемические приступы (мини-удары), рассеянный склероз, поперечный миелит и энцефалит. Поскольку ВЭЛР связывается с ТгкВ специфически с высоким сродством, эти нейропатические эффекты опосредованы через ТгкВ передачу сигнала. Таким образом, ингибиторы киназы ТгкЬ могут быть полезными для лечения некоторых пациентов, страдающих от невропатии.
ВЭЛР, как известно, действует у синапсов между первичными сенсорными и спинальными нейронами заднего рога спинного мозга, влияя на передачу боли во время воспаления. Первичный афферентный нейрон является единственным источником ВИЛР в спинном мозге, и он апрегулируется (иргеди1а!ей) в дорсальном корневом ганглии (ИКО) периферическим ЛОР через несколько суток после вос- 39 028105 паления, и транспортируется и выделяется в поверхностный дорсальный рог способом, зависящем от активности. ТгкВ экспрессия в дорсальном роге также возрастает на несколько суток после воспаления. Эти данные предполагают, что ΒΌΝΡ может действовать в течение ограниченного периода в ранней фазе воспаления. Через ТгкВ, ΒΌΝΡ активирует два разных канала: (1) переходного рецепторного потенциала канонический (ТКРС3), который продуцирует медленную реакцию путем открытия неселективного катионного канала; и (2) №+ канал, который опосредует быструю деполяризацию в данном гиппокампе. Эти каналы сильно ассоциированы с болью воспалительного характера. Анти-ВЭ№ существенно повышал синдром отмены у обработанных СРА крыс в модели боли воспалительного характера. Поскольку отек в месте СРА инъекции не был подавлен антисывороткой, остаточный компонент мог быть обусловлен периферической сенсибилизацией (Ма1ауокН| е! а1., 2005, ί. РНукю1. 569:685-95).
У пациентов с нейробластомами коэкспрессия ТгкВ и ВИОТ1, коэкспрессия ТгкВ с Ν-Мус амплификацией и экспрессия усеченной ТгкВ, как найдено, ассоциируются с худшим клиническим результатом (№када\уага е( а1., 1994, Мо1 Се11 Вю1. 14:759-767). Одновременная экспрессия ТгкВ со своим лигандом ВИОТ1 может генерировать положительный контур обратной связи через аутокринный и паракринный контуры. Также, усечения ТгкВ, найденные в этих опухолях, генерируют активированные формы внутриклеточной протеин тирозин киназы. Конститутивно активная ТгкВ передает сигналы через множественные пути, промотируя инициацию рака, развитие и метастаз. Эти усеченные киназы ТгкВ были также найдены в гепатоцеллюлярной карциноме (Уаид е! а1., 2005, Сапсег. Ке8 65:219-225). Таким образом, ингибиторы ТгкВ могут быть применены для лечения субпопуляции раковых пациентов с активированным ТгкВ путем.
У пациентов с раком поджелудочной железы, ТгкВ экспрессия коррелирует с периневральной инвазией, позитивным ретроперитонеальным краем и более коротким периодом латентности для развития метастазов в печень (8с1аЬак е! а1., 2005, С1ш. Сапсег. Кек У11:440-449). Механистически, ТгкВ активирует РОК путь, подавляя анойкис (πηοίΚίδ) (апоптоз, обусловленный потерей взаимодействий клеткаматрица), который является одним из физиологических барьеров для метастаза. Ингибирование киназы ТгкВ может сломать сопротивление анойкису метастазирующих опухолей (Йонта е! а1., 2004, №йиге 430:1034-9). Поэтому, ингибиторы ТгкВ могут иметь применение для широкого спектра типов опухолей.
ТгкС. Таргетная киназа ТгкС (т.е. нейротропная тирозин киназа, рецептор, тип 3) является 145 кДа тирозин киназой, кодированной хромосомой 15с|25 (символ: №ГКК3). Ингибиторы ТгкС могут быть подходящими для применения для лечения боли (например, хронической боли, невропатической боли), рака (например, рака легких, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, нефробластомы, детской фибросаркомы, нейробластомы, рака желудка) и расстройства, связанного с паникой.
Задействованность ТгкС в молекулярных и клеточных изменениях, лежащих в основе приступов паники и опиатной зависимости, была установлена в работе (Са11едо е! а1., Ргоп! Веках. №игокск, 2010, 3:60). ТгкС экспрессия в механосенсорных нейронах предполагает роль для ТгкС ингибирования при лечении боли (I Сотр. №иго1., 2008, 511(4):543-56.
ТгкС также вовлечена во множество видов рака, например, нейробластому (I. СНп. Шуей., 2010, 120(3):850-8), нефробластому, детскую фибросаркому и секреторный рак молочной железы, где имеет место ЕТУ6-№ГКК3 генное слияние (Реб1а1г. Кабю1. 2009, 39(10): 1066-74; ί. СНп. Ра(Но1. 2009, 62(7): 604-12) и рак, включающий мутации в ТгкС, такой как рак легких, рак желудка и рак поджелудочной железы (МатсНеШ е! а1., Нит. Ми(а1. 2008, 29(5): 609-16; КиЬо е! а1., Сатсшодепеык, 2009, 30(11): 185764); апб КиЬо е! а1., Рапсгеак, 2009, 38(7):е200-6).
Пробы на активность киназы
Ряд различных проб на киназную активность может быть применен для оценки активности модуляторов и/или определения специфичности модулятора в отношении конкретной киназы или группы киназ. В дополнение к пробе, упомянутой в примерах ниже, рядовому специалисту в данной области знакомы другие пробы, которые могут быть применены, и он может модифицировать какую-либо пробу для конкретного применения. Например, в многочисленных статьях, касающихся киназ, описаны пробы, которые могут быть применены.
В дополнительных альтернативных анализах могут использоваться пробы на связывание. Например, этот вид пробы может быть либо в формате Ферстер (флуоресценция) резонансного переноса энергии (РКЕТ), либо с использованием анализа по технологии А1рНа8сгееп (атрППеб ХиттексеШ ргох1тйу Нотодепеоик аккау) путем варьирования донорных и акцепторных реагентов, которые присоединены к стрептавидину или фосфор-специфическому антителу.
Органические синтетические способы
В данной области существует широкий набор органических синтетических способов для облегчения конструирования потенциальных модуляторов. Многие из этих органических синтетических способов подробно описаны в стандартных литературных источниках, используемых специалистами в данной области. Одним примером такой ссылки является работа МагсН, 1994, Абуапсеб Огдатс СНепиШгу; КеасИопк, МесНатктк апб 81гнс1нге, Νον Уогк, МсСгач НШ. Таким образом, способы, полезные для синтеза потенциальных модуляторов киназной функции, легко доступны специалистам в области органического химческого синтеза.
- 40 028105
Альтернативные формы соединений или производные
Предусмотренные здесь соединения описаны со ссылкой как на характерные формулы, так и на специфические соединения. Кроме того, соединения изобретения могут существовать в ряде различных форм или производных, все из которых подпадают под объем настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарствапролекарства и активные метаболиты (Ь) таутомеры, изомеры (включая стереоизомеры и региоизомеры), и рацемические смеси (с) фармацевтически приемлемые соли и (ά) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая их гидраты и сольваты и другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты.
В дополнение к описанным здесь формулам и соединениям, изобретение также включает пролекарства (обычно фармацевтически приемлемые пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.
Пролекарства являются соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями, которые при метаболизме при физиологических условиях или конвертации путем сольволиза дают необходимое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты данного активного соединения. Обычно данное пролекарство является неактивным или менее активным, чем данное активное соединение, но может представлять одно или несколько преимуществ в отношении обращения с ним, применения и/или метаболических свойств. Например, некоторые пролекарства являются эфирами активного соединения; в процессе метаболизма эфирная группа отщепляется, давая активное лекарство. Эфиры включают, например, эфиры группы карбоновых кислот, или δ-ацил или О-ацил производные тиольной, спиртовой или фенольной групп. В этом контексте, общим примером служит алкилэфир карбоновой кислоты. Пролекарства могут также включать варианты, где -ΝΗ группа данного соединения подвергается ацилированию, такому как 1положение 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца или 7-положение 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина соединений формулы I, где отщепление данной ацильной группы дает свободную -ΝΗ группу активного лекарства. Некоторые пролекарства активируются ферментативно, давая активное соединение, или соединение может подвергаться дополнительной химической реакции, давая активное соединение. Пролекарства могут переходить из формы пролекарства в активную форму в одну стадию или могут иметь одну или несколько промежуточных форм, которые сами могут быть активными или неактивными.
Как описано в работе ТЬе Ртасйсе о£ Μοάίοίηαΐ СЬеш181гу, СИ. 31-32 (Εά. \Усгти11т Асайетю Рте88, δαη Изедо, СА, 2001), пролекарства могут быть концептуально разделены на две неразделительные категории, пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. В общем, пролекарствабиопредшественники представляют собой соединения, которые неактивны или имеют низкую активность, по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или несколько защитных групп и превращаются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Как активная лекарственная форма, так и любые выделенные метаболические продукты должны иметь приемлемо низкую токсичность. Обычно, образование активного лекарственного компонента включает метаболический процесс или реакции, которые являются реакциями следующего типа.
Окислительные реакции: окислительные реакции иллюстрируются, без ограничения, реакциями, такими как окисление спирта, карбонила и кислотных функциональных групп, гидроксилирование алифатических углеродов, гидроксилирование алициклических углеродных атомов, окисление ароматических углеродных атомов, окисление двойных связей углерод-углерод, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное Ν-деалкилирование, окислительное О- и δ-деалкилирование, окислительное деаминирование, также как и другие окислительные реакции.
Восстановительные реакции: восстановительные реакции иллюстрируются, без ограничения, реакциями, такими как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и двойных связей углерод-углерод, восстановление азот-содержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.
Реакции без изменения окислительного состояния: реакции без изменения состояния окисления иллюстрируются, без ограничения, реакциями, такими как гидролиз сложных и простых эфиров, гидролитическое расщепление углерод-азотных одинарных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация у многих связей, новых атомных связей, возникающих в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галоидоводорода и другие такие реакции.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат транспортную составляющую, например, которая улучшает поглощение и/или локализованную доставку на сайт(ы) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между лекарственной составляющей и транспортной составляющей была ковалентной связью, данное пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, данное пролекарство и любая выделенная транспортная составляющая были бы приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, где указанная транспортная составляющая предназначена для усиления поглощения, выделение транспортной составляющей, обыч- 41 028105 но, должно быть быстрым. В других случаях желательно применять составляющую, которая обеспечивает медленное выделение, например, некоторые полимеры или другие составляющие, такие как циклодекстрины (см., например, работу Скепд е! а1., И8 Ра1еп1 РиЬ1. Νο. 20040077595, Арр. Νο. 10/656838, которая инкорпорирована здесь путем отсылки). Такие пролекарства-носители часто благоприятны для перорально вводиммых лекарств. В некоторых случаях данная транспортная составляющая обеспечивает целенаправленную доставку лекарства, например лекарство может быть конъюгировано с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители могут, например, быть применены для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: повышенная липофильность, увеличенная продолжительность фармакологических эффектов, повышенная сайт-специфичность, сниженные токсичность и вредные реакции, и/или улучшение технологии приготовления лекарственного средства (например, стабильность, растворимость в воде, подавление нежелательных органолептических или физикохимических свойств). Например, липофильность может быть повышена посредством этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами, или карбоновокислотных групп спиртами, например, алифатическими спиртами. См. \Уегнш1к выше.
Метаболиты, например, активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, как описано выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Так, такие метаболиты являются фармакологически активными соединениями или соединениями, которые подвергаются дополнительному метаболизму, превращаясь в фармакологически активные соединения, которые являются производными, образующимися в результате метаболических процессов в теле субъекта. Из них, активные метаболиты являются такими фармакологически активными соединениями-производными. Для пролекарств, соединениепролекарство является обычно неактивным или имеет более низкую активность, чем данный метаболический продукт. Для активных метаболитов материнское соединение может быть либо активным соединением, либо может быть неактивным пролекарством. Например, в некоторых соединениях, одна или несколько алкокси групп могут метаболизироваться в гидроксильные группы, сохраняя при этом фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут быть этерифицированы, например, глюкуронидированы. В некоторых случаях, здесь может быть более одного метаболита, где промежуточный метаболит(ы) подвергается дальнейшему метаболизму с образованием активного метаболита. Например, в некоторых случаях соединение-производная, образовавшееся в результате метаболического глюкуронидирования, может быть неактивным или может иметь низкую активность, и может дополнительно метаболизироваться с получением активного метаболита.
Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием рутинных способов, известных в данной области, и их активности определены с использованием таких, как описаны здесь. См., например, Вейокт е! а1., 1997, 1. Мей. Скет., 40:2011-2016; 8каи е! а1., 1997, 1. Ркагт 8с1 86(7):756-757; Вадзка^е, 1995, Эгид Эсу. Ке8., 34:220-230; \Уегпш1к ниже.
(Ь) Таутомеры, стереоизомеры и региоизомеры.
Очевидно, что некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. В таких случаях представленные здесь формулы явно изображают лишь одну из возможных таутомерных форм. Поэтому, следует понимать, что приведенные здесь формулы предназначены для представления любой таутомерной формы изображенных соединений и их не следует ограничивать просто специфической таутомерной формой, изображенной с помощью рисунка данных формул.
Схожим образом, некоторые из соединений, согласно настоящему изобретению, могут существовать как стереоизомеры, т.е. имеющие одинаковую атомную связность ковалентно связанных атомов, но отличающиеся пространственной ориентацией данных атомов. Например, соединения могут быть оптическими стереоизомерами, которые содержат один или несколько хиральных центров, и поэтому могут существовать в двух или большем количестве стереоизомерных форм (например, энантиомеры или диастереомеры). Так, эти соединения могут присутствовать как отдельные стереоизомеры (т.е. существенно свободные от других стереоизомеров), рацематы, и/или смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Как другой пример, стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как цис- или транс- ориентации заместителей на соседних углеродах двойной связи, или на углеродных атомах циклоалкила. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси, как предполагается, находятся в рамках настоящего изобретения. Если не оговорено противоположное, все такие стереоизомерные формы включены в представленные здесь формулы.
В некоторых вариантах хиральное соединение настоящего изобретения находится в форме, которая содержит по крайней мере 80% одного изомера (60% энантиомерный избыток (е.е.) или диастереомерный избыток (й.е.)) или по крайней мере 85% (70% е.е. или й.е.), 90% (80% е.е. или й.е.), 95% (90% е.е. или й.е.), 97,5% (95% е.е. или й.е.) или 99% (98% е.е. или й.е.). Как, в общем, понятно специалистам в данной области, оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, является таким, что состоит существенно из одного или двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), и оптически чистое соединение, имеющее более одного хирального центра, есть таким, что является как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым. В некоторых вариантах данное соединение присутствует в оптически чистой форме, такую оптически чистую форму получают и/или выделяют с помощью известных в данной области способов (например, способами рекристаллизации, хиральными синтетиче- 42 028105 скими способами (включая синтез из оптически чистых исходных материалов), и способом хроматографического разделения с использованием хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли.
Если не указано иное, спецификация соединения включает здесь фармацевтически приемлемые соли такого соединения. Так, соединения формулы I могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть составлены, как фармацевтически приемлемые соли. Предусмотренные фармацевтически приемлемые солевые формы включают, без ограничения, моно, бис, трис, тетракис, и т.д. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, при которых они используются. Приготовление таких солей может облегчить фармакологическое применение путем изменения физических характеристик соединения без влияния на его физиологический эффект. Полезные изменения физических свойств включают снижение температуры плавления для облегчения трансмукозального применения и повышение растворимости для облегчения применения более высоких концентраций данного лекарства. Соединение данного изобретения может обладать достаточно кислотными, достаточно основными или обеими функциональными группами, и, соответственно, может реагировать с любым количеством неорганических или органических оснований, и неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают кислые соли присоединения, такие как содержащие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4 диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напзилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксилолсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Эти фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения могут быть получены с применением подходящей соответствующей кислоты.
Когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоновая кислота или фенол, фармацевтически приемлемые соли также включают основные соли присоединения, такие как содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, ΐ-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, меглумин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как Ь-гистидин, Ь-глицин, Ь-лизин и Ь-аргинин. Для примера, см. Кеттдои'в РЬагтасеийса1 8с1спсс5. 1911' ей., Маек РиЪНвЫид Со., ЕаЦоп. РА, νοί. 2, р. 1457, 1995. Эти фармацевтически приемлемые основные соли присоединения могут быть получены с применением подходящего соответствующего основания.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены стандартными способами. Например, форма соединения в виде свободного основания может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий подходящую кислоту, и затем выделена путем выпаривания раствора. В другом примере соль может быть получена посредством реакции свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если данное конкретное соединение является кислотой, необходимая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, обработкой свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
(й) Другие формы соединений.
В случае агентов, которые являются твердыми веществами, специалистам в данной области понятно, что соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, или могут быть составлены как со-кристаллы, или могут быть в аморфной форме, или могут быть любой их комбинацией (например, частично кристаллическими, частично аморфными или смесями полиморфов), все из которых, как представляется, подпадают под объем настоящего изобретения и определенных формул. Там, где соли образованы путем кислотно/основного присоединения, т.е. свободное основание или свободная кислота данного необходимого соединения участвуют в кислотно/основной реакции с соответствующим основанием присоединения или кислотой присоединения, соответственно, что приводит к взаимодействию ионных зарядов, со-кристаллы являются новым химическим видом, который возникает между нейтральными соединениями, давая в результате соединение и дополнительный молекулярный вид в одной и той же кристаллической структуре.
- 43 028105
В некоторых случаях соединения данного изобретения образуют комплексы с кислотой или основанием, включая основные соли присоединения, такие как аммония, диэтиламина, этаноламина, этилендиамина, диэтаноламина, ΐ-бутиламина, пиперазина, меглумина; кислые соли присоединения, такие как ацетат, ацетилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин или валин. При комбинировании соединения данного изобретения с кислотой или основанием образуется, предпочтительно, аморфный комплекс, а не кристаллический материал, такой как типичная соль или со-кристалл. В некоторых случаях, образование аморфной формы данного комплекса облегчается посредством дополнительной обработки, такой как высушивание распылением, механохимические способы, такие как уплотнение валками, или микроволновое облучение материнского соединения, смешанного с кислотой или основанием. Такие способы могут также включать добавление ионных и/или неионных полимерных систем, включая, но не ограничиваясь этим, гидроксипропилметил целлюлоза ацетат сукцинат (НРМСА8) и сополимер метакриловой кислоты (например, Еибтадй® Ь100-55), что дополнительно стабилизирует аморфную природу данного комплекса. Такие аморфные комплексы представляют ряд преимуществ. Например, снижение температуры плавления относительно свободного основания облегчает дополнительную обработку, такую как экструзия горячего расплава, для дополнительного улучшения биофармацевтических свойств данного соединения. Кроме того, аморфный комплекс легко крошится, что обеспечивает лучшее уплотнение при загрузке твердого вещества в капсульную или таблеточную форму.
Кроме того, формулы, как представляется, охватывают гидратированные или сольватированные, также как и негидратированные или несольватированные формы данных идентифицированных структур. Например, указанные соединения включают как гидратированные, так и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетет, уксусная кислота или этаноламин.
Составы и применение
Данные способы и соединения найдут типичное применение в терапии для субъектов, представляющих собой людей. Однако их можно также применять для лечения схожих или идентичных показаний у других субъектов, представляющих собой животных. Соединения формулы I или любая из подформул, как здесь описано, или любое из раскрытых здесь соединений в любом из вариантов и примеров, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут быть применены с использованием различных схем, включая инъекцию (т.е. парентеральную, включая внутривенную, интраперитонеальную, подкожную и внутримышечную), пероральную, трансдермальную, трансмукозальную, ректальную или ингаляционную схемы. Такие терапевтические способы позволяют соединению достигать клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области и включают соображения, такие как токсичность и лекарственные формы, которые задерживают действие эффектов данного соединения или композиции. Способы и препараты, в общем, можно найти в работе РеннпЩоп: ТЬе 8аеисе аиб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 2Г’1 ебШои, Прршсой, ХУППапъ аиб ХУПкнъ, Р1и1абе1р1иа, РА, 2005 (которая инкорпорирована здесь путем отсылки).
В некоторых вариантах композиции включают фармацевтически приемлемые носители или наполнители, такие как наполнители, связывающие вещества, дезинтеграторы, вещества, способствующие скольжению, смазочные вещества, комплексообразователи, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые могут выбираться для облегчения введения данного соединения с помощью конкретной схемы. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и т.п. Носители также включают физиологически совместимые жидкости, как растворители или для суспензий, включая, например, стерильные растворы воды для инъекций (^Р1), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Ханка (Напк), раствор Рингера (Юидет), растительные масла, минеральные масла, масла животного происхождения, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и т.п. Наполнители могут также включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, структурированную натрий карбоксиметилцеллюлозу, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, натрий стеарил фумарат, силоид, стеаровет С, оксид магния, крахмал, натрий крахмал гликолят, глицерин моностеарат, глицерин дибегенат, глицерин пальмитостеарат, гидрированное растительное масло, гидрированное хлопковое масло, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, РЕС 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, натрий кроскамеллоза, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, натрий докузат, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил.дельта.-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, ТРС8 (б-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), магний лаурилсульфат, натрий лаурилсульфат, полиэтиленгликоле- 44 028105 вые эфиры, ди-жирнокислотный эфир полиэтиленгликолей, или полиоксиалкилен сорбитан жирнокислотный эфир (например, полиоксиэтилен сорбитан эфир Т\\ееп®), полиоксиэтилен сорбитан жирноксислотные эфиры, сорбитан жирнокислотный эфир, например, сорбитан жирнокислотный эфир из жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, лактозу моногидрат или лактозу, высушенную распылением, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозем, китозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу и т.п.
В некоторых вариантах может использоваться пероральная схема введения. Фармацевтические препараты для перорального использования могут быть приготовлены в виде удобных лекарственных оральных форм, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединения формулы I могут быть скомбинированы с твердыми наполнителями, при необходимости, с измельчением результирующей смеси и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих дополнительных веществ, при необходимости, с получением, например, таблеток, таблеток с покрытием, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или масляных растворов) и т.п. Подходящими наполнителями являются, в частности, сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантную камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу (СМС), и/или поливинилпирролидон (РУР: повидон); масляные наполнители, включая растительные и животные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло или масло тресковой печени. Оральные лекарственные препараты могут также содержать дезинтеграторы, такие как структурированный поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия; смазочное вещество, такое как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластители, такие как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; природные и искусственные ароматизаторы, такие как перечная мята, винтергриновое масло или вишневая отдушка; или красители или пигменты, которые могут быть использованы для идентификации или анализа различных доз или комбинаций. Также представлены сердцевинки драже с подходящими покрытиями. Для этой цели могут использоваться концентрированные сахарные растворы, которые могут содержать, при необходимости, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопольный гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на разовую дозу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения данного изобретения (как свободного основания, сольвата (включая гидрат) или соли, в любой форме), в зависимости от состояния, которое подвергается лечению, схемы использования и возраста, веса и состояния пациента. Предпочтительными стандартными лекарственными препаратами являются такие, которые содержат суточную дозу, недельную дозу, месячную дозу, субдозу или ее соответствующую часть активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические препараты могут быть получены с использованием любых способов, хорошо известных в области фармации.
Фармацевтические препараты, которые могут использоваться пероральным способом, включают твердые капсулы из двух частей, изготовленные из желатина (гелькапы), также как и мягкие, герметичные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы из двух частей могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазочными веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, при необходимости, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
В некоторых вариантах может использоваться инъекция (парентеральное введение), например, внутримышечная, внутривенная, интраперитонеальная, и/или подкожная. Соединения формулы I для инъекции могут быть приготовлены в стерильных жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как солевой раствор, раствор Ханка или раствор Рингера. Дисперсии могут также готовиться в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин, и растительные масла. Растворы могут также содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал, и т.п. Кроме того, данные соединения могут быть приготовлены в твердой форме, включая, например, лиофилизованные формы и повторно растворенные или суспендированные перед употреблением.
В некоторых вариантах может быть применено трансмукозальное, местное или трансдермальное введение. В таких препаратах соединений формулы I используются смачивающие вещества, подходящие для барьера, который необходимо преодолеть. Такие смачивающие вещества, в общем, известны в данной области, и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производ- 45 028105 ные фусидовой кислоты. В дополнение для облегчения проникновения могут использоваться детергенты. Трансмукозальное введение, например, может осуществляться посредством назальных спреев или суппозиториев (ректального или вагинального). Композиции соединений формулы I для местного использования могут быть составлены как масла, кремы, лосьоны, мази и т.п. путем выбора соответствующих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленными цепями, животные жиры и высокомолекулярные спирты (более С12). В некоторых вариантах выбираются такие носители, чтобы активный ингредиент был растворимым. При необходимости, могут быть также включены эмульсификаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, также как и агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для местной аппликации составляются, преимущественно, из смеси минерального масла, самоэмульсифицирующегося пчелиного воска и воды, к которой примешивается смесь активного ингредиента, растворенного в небольшом количестве растворителя (например, масла). Дополнительно, введение посредством трансдермальных средств может включать трансдермальный петч или повязку, такую как бандаж, пропитанный активным ингредиентом и, при необходимости, одним или несколькими носителями или разбавителями, известными в данной области. При использовании трансдермальной системы доставки, введение в данной схеме дозировки будет, скорее, носить непрерывный характер, а не прерывистый.
В некоторых вариантах соединения используются в виде ингаляционных средств. Соединения формулы I могут быть составлены в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть составлены с подходящими добавками, известными в данной области. Например, порошки могут включать подходящее порошковое основание, такое как лактоза или крахмал, и растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислота, щелочь и буферные соли. Такие растворы или суспензии могут вводиться путем ингаляции через спрей, насос, распылитель или аэрозольный ингалятор, и т.п. Соединения формулы I также могут быть применены в комбинации с другими ингаляционными терапиями, например, кортикостероидами, такими как флутиказон пропионат, беклометазон дипропионат, триамкинолон ацетонид, будезонид и мометазон фуроат; бета агонистами, такими как албутерол, сальметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратроприй бромид или тиотропий; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими протеинами; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечные ДНК или РНК, ыРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускаринового рецептора; лейкотриеновыми антагонистами; цитокиновыми антагонистами; ингибиторами протеазы; кромолином натрия; недокрилом натрия; и натрий кромогликатом.
Количества различных соединений, которые предполагается применять, могут быть определены с помощью стандартных способик, с учетом таких факторов, как активность соединения (ίη νίΐτο, например, Κ.'50 данного соединения относительно мишени, или ίη νίνο активность в моделях эффективности на животных), фармакокинетические результаты в моделях на животных (например, биологический период полураспада или биологическая доступность), возраст, размеры и вес субъекта и заболевание, связанное с данным субъектом. Важность этих и других факторов хорошо известна рядовым специалистам в данной области. В общем, доза лежит в области от приблизительно 0,01 до 50 мг/кг, также от приблизительно 0,1 до 20 мг/кг для субъекта, который подвергается лечению. Может быть применено несколько доз.
Соединения формулы I также могут быть применены в комбинации с другими терапиями для лечения той же самой болезни. Такая комбинация включает применение данных соединений и одной или нескольких других терапий в разное время, или совместное применение данного соединения и одной или нескольких других терапий. В некоторых вариантах дозировка может быть изменена в отношении одного или нескольких соединений изобретения или других терапий, применяемых в комбинации, например, уменьшение дозируемого количества относительно соединения или терапии, применяемых отдельно, с использованием способов, хорошо известных рядовым специалистам в данной области.
Очевидно, что применение в комбинации включает применение с другими терапиями, лекарствами, медицинскими процедурами и т.д., где другая терапия или процедура может проводиться в разное время (например, в пределах короткого временного периода, такого как часы (например, 1, 2, 3, 4-24 ч), или в течение большего времени (например, 1-2 суток, 2-4 суток, 4-7 суток, 1-4 недели)), отличное от введения соединения формулы I, или в одно и то же время, что и соединение формулы I. Применение в комбинации также включает применение с терапией или медицинской процедурой, которая проводится одноразово или нечасто, такой как хирургия, параллельно с соединением формулы I, применяемым более часто или редко, до или после указанной другой терапии или процедуры. В некоторых вариантах настоящее изобретение предоставляет доставку соединения формулы I и одного или нескольких терапевтических средств, доставляемых по другой схеме введения или по той же самой схеме введения. Применение в комбинации для любой схемы введения включает доставку соединения формулы I и одного или нескольких других терапевтических средств, доставляемых по той же самой схеме введения, совместно, в любом препарате, включая препараты, где два данных соединения химически связаны таким образом, что могут сохранять свою терапевтическую активность при введении. В одном аспекте, совместно с соединением
- 46 028105 формулы I может быть применена другая лекарственная терапия. Применение в комбинации путем совместного применения включает введение совместных препаратов или препаратов химически связанных соединений или введение двух или большего числа соединений в отдельных препаратах в течение короткого периода времени относительно друг друга (например, в течение 1 ч, 2 ч, 3 ч, вплоть до 24 ч), с применением одной и той же или разных схем введения. Совместное применение отдельных препаратов включает совместное введение путем доставки через одно устройство, например, одно и тоже устройство для ингаляции, один и тот же шприц и т.д., или введение через раздельные устройства в течение короткого периода времени относительно друг друга. Совместное применение соединения формулы I и одного или нескольких дополнительных лекарственных средств, доставляемых по одной и той же схеме, включает совместное приготовление материалов таким образом, что они могут вводиться с помощью одного устройства, включая отдельные соединения, скомбинированные в одном препарате или соединения, которые модифицированы таким образом, что они химически связаны, но все же сохраняют свою биологическую активность. Такие химически связанные соединения могут иметь связь, которая в значительной степени сохраняется ίη νίνο, или данная связь может разрываться ίη νίνο, разделяя два данных активных компонента.
Примеры
Примеры, относящиеся к настоящему изобретению, описаны ниже. В большинстве случаев могут использоваться альтернативные способы. Данные примеры, как предполагается, носят иллюстративный характер и не являются ограничивающими или запрещающими в отношении объема данного изобретения. Например, где готовятся дополнительные соединения согласно протоколу схемы для конкретного соединения, очевидно, что условия могут варьировать, например, могут варьировать любые из растворителей, время реакции, реактивы, температуры, условия обработки или другие параметры реакции, и могут использоваться альтернативные растворители, реактивы, время реакции, температуры, условия обработки и т.п., выбор которых легко доступен специалистам в данной области. В некоторых примерах указанный для соединения результат масс-спектрометрии может иметь более одного значения, что обусловлено изотопным распределением атома в данной молекуле, такого как соединение, содержащее в качестве заместителя бром или хлор.
Если специально не оговорено иное, нумерация в данной формуле и нумерация К групп, использованные в последующих примерах, не связаны с такой нумерацией в других разделах данной заявки. Реактивы и растворители, использованные в этих примерах, могут быть легко заменены подходящими альтернативами, которые известны в данной области, и выделение продуктов легко достигается с использованием известных в данной области способов, включая, но не ограничиваясь этим, экстракцию, кристаллизацию и хроматографические способы.
Кольцевая нумерация для 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина в последующих примерах такая:
Кольцевая нумерация для 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина в последующих примерах такая:
Пример 1. Синтез 5-хлор-3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 4. 5-Хлор-3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 4 получают в две стадии из 5хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 1, как показано на схеме 1.
Схема 1
Стадия 2
Стадия 1. Получение 5-хлор-3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (2).
К раствору 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1, 15,00 г, 98,31 ммоль) в 300 мл дихлорметана под атмосферой азота медленно добавляли в течение 20 мин пиридин (7,951 мл, 98,31 ммоль) и монохлорид йода (110 мл, 1,0 М в дихлорметане, 110 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили 100 мл 1 М водным натрий тиосульфат пентагидратом. Слои разделяли, твердое вещество собирали из водного слоя путем фильтрации и объединяли с органи- 47 028105 ческим слоем. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли и промывали рассолом, затем концентрировали под вакуумом. Результирующее твердое вещество промывали 20% этилацетатом в гексане с получением необходимого соединения.
Стадия 2. Получение 5-хлор-3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (4).
К 5-хлор-3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (2, 16,50 г, 59,25 ммоль) в 250,0 мл Ν,Νдиметилформамида, добавляли гидрид натрия (3,10 г, 77,5 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем медленно добавляли триизопропилсилил хлорид (3, 13,00 мл, 61,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии, с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (4, 10,0 г).
Пример 2. Синтез 3-йод-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 7.
3-Йод-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7 получают в две стадии из 5-бром-1триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 5, как показано на схеме 2.
Схема 2
Стадия 1. Получение 5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (6).
В круглодонной колбе, [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) 1:1 комплекс с дихлорметаном (0,04 г, 0,05 ммоль) объединяли с 10 мл толуола под атмосферой азота, и по каплям добавляли 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (5, 0,3 г, 0,8 ммоль) в 1 мл толуола. Данную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, затем при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли лед/водный раствор 0,1 Ν лимонной кислоты при рН 4 и данную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, обесцвечивали древесным углем, фильтровали через целит и фильтрат осушивали над сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (6, 218 мг).
Стадия 2. Получение 3-йод-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (7).
К раствору 5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (6, 1 г, 2,0 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли йод (0,43 г, 1,7 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана.
Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили 20 мл 1 М водного тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали водой и рассолом, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и гексанами. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения в виде белого твердого вещества (7, 20 мг). М§ (Ε8Σ) [М+Н+]+ = 258,70.
Пример 3. Синтез 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 8.
3-Йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 8 получали в одну стадию из 5метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 6, как показано на схеме 3.
Схема 3
Стадия 1. Получение 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (8). 5-Метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (6, 1,1 г, 3,8 ммоль) и 10 мл дихлорметана объединяли в круглодонной колбе и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли суспензию Νйодсукцинимида (1,0 г, 4,6 ммоль) в 5 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данную реакционную смесь гасили тиосульфатом натрия (20 мл, 1 М в воде) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и рассолом, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и гексанами. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения в виде светло-желтого масла (8, 1,2 г, 75%). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 415,08.
Пример 4. Синтез 4-этокси-5-йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина 13.
- 48 028105
4-Этокси-5-йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 13 получали в три стадии из 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина 9, как показано на схеме 4.
Стадия 1. Получение 4-этокси-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (11).
4- Хлор-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (9, 300 мг, 1,95 ммоль) объединяли с 3,00 мл этанола (10, 51,4 ммоль), затем добавляли гидроксид калия (0,226 г, 4,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч в микроволновке, затем экстрагировали этилацетатом и водным насыщенным хлоридом аммония. Органический слой промывали рассолом, осушивали сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал рекристаллизовали из метанола с получением необходимого соединения (11, 213 мг). МЗ (ЕЗ^ [М+Н+]+ = 164,9.
Стадия 2. Получение 4-этокси-5-йод-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (12).
К 4-этокси-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидину (11, 1,60 г, 9,8 ммоль) в 50,0 мл дихлорметана добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2,0 мл, 26 ммоль) и Ν-йодсукцинимид (2,40 г, 10,7 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (12, 2,70 г).
Стадия 3. Получение 4-этокси-5-йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (13).
К 4-этокси-5-йод-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидину (12, 2,70 г, 9,34 ммоль) в 60,0 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота добавляли гидрид натрия (411,0 мг, 10,27 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли триизопропилсилил хлорид (3, 2,177 мл, 10,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 5-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли с получением необходимого соединения (13, 3,90 г).
5- Иод-4-метокси-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин 14
получали подобно протоколу схемы 4, заменяя этанол метанолом на стадии 1. 5-Йод-4-метил-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 16
получали подобно протоколу схемы 4, где стадия 1 заменялась следующей стадией 1а:
Стадия 1а. Получение 4-метил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (15).
К 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидину (9, 5,03 г, 32,8 ммоль) в 100 мл толуола под атмосферой азота добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) 1:1 комплекс с дихлорметаном (0,627 г, 0,328 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин медленно добавляли метилмагний бромид (62,9 мл, 3,00 М в эфире, 189 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 55°С в течение ночи, затем охлаждали до (-70)-(-80)°С и гасили путем добавления по каплям хлорида аммония. Затем добавляли 1Ν соляную кислоту, и величину рН устанавливали на уровне 7-8 путем добавления насыщенного бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагировали 3х этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным хлоридом аммония и рассолом, затем осушивали сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и дихлорметаном, затем метанолом и дихлорметаном. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с полу- 49 028105 чением необходимого соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (15). МЗ (ЕЗЦ [М+Н+]+ = 134. Оно подвергалось реакции подобно стадиям 2 и 3 схемы 4 с получением необходимого соединения 16.
4-Циклопропил-5-йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 19
получали подобно протоколу схемы 4, где стадия 1 заменялась следующей стадией 1Ь:
Стадия 1Ь. Получение 4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (18).
4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин (9, 0,452 г, 2,94 ммоль), циклопропилмагний бромид (17, 31,4 мл, 0,50 М в тетрагидрофуране, 15,7 ммоль), и [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) 1:1 комплекс с дихлорметаном (0,240 г, 0,294 ммоль) объединяли с 15,4 мл толуола. Данную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи, затем гасили 1 М водной соляной кислотой до рН 4 и фильтровали через подушку из целита. Слои фильтрата разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и гексаном. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (18, 0,465 г). МЗ (ЕЗ!) [М+Н+]+ = 160,1. Оно подвергалось реакции подобно стадиям 2 и 3 схемы 4 с получением требуемого соединения 19.
Циклопропил-(5-йод-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амин 22
получали подобно протоколу схемы 4, стадии 1 и 2, где стадия 1 заменена следующей стадией 1с:
Стадия 1с. Получение циклопропил-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амина (21). 4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин (9, 1,06 г, 6,90 ммоль) растворяли в циклопропиламине (20,
2,42 мл, 34,5 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Данную реакционную смесь охлаждали и выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом и дихлорметаном. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (21, 337 мг). МЗ (ЕЗ^ [М+Н ] = 174,9. Оно подвергалось реакции подобно стадии 2 схемы 4 с получением требуемого соединения 22.
Пример 5. Синтез 7-бензолсульфонил-5-йод-4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина 27. 7-Бензолсульфонил-5-йод-4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 27 получали в три стадии из 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина 9, как показано на схеме 5.
- 50 028105
Стадия 1. Получение 4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (24).
К 4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидину (9, 5,00 г, 32,6 ммоль) в 12,5 мл 2-метоксиэтанола (23, 158 ммоль) добавляли гидроксид калия (3,3 г, 59 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (24, 5,70 г).
Стадия 2. Получение 5-йод-4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (25).
К 4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидину (24, 5,70 г, 29,5 ммоль) в 150,0 мл дихлорметана добавляли Ν,Ν-диметилформамид (6,0 мл, 78 ммоль) и Ν-йодсукцинимид (7,22 г, 32,1 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал промывали этилацетатом и гексаном с получением необходимого соединения (25, 6,75 г).
Стадия 3. Получение 7-бензолсульфонил-5-йод-4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (27).
К 5-йод-4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидину (25, 3,67 г, 11,5 ммоль) в 60,0 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота добавляли гидрид натрия (506,0 мг, 12,65 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли бензолсульфонил хлорид (26, 1,614 мл, 12,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 15-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (27, 4,50 г). Μδ (Εδ^ [М+Н+]+ = 460,0.
-Бензолсульфонил-5-хлор-3-йод-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 28, 1 -бензолсульфонил-3 -йод-5-метил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 29 и 7-бензолсульфонил-4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 30
получали, следуя протоколу схемы 5, стадия 3 или стадии 2 и 3, с заменой 5-йод-4-(2метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина 25 на 5-хлор-3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 2 и 3-йод5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 7, соответственно, на стадии 3, или путем прямой реакции 4-хлор7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина 9 прямо на стадии 2.
7-Бензолсульфонил-5-йод-4-метил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 31 и 7-бензолсульфонил-4циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 32
получали, следуя протоколу схемы 5, стадии 2 и 3, с заменой 4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,30]ииримидина 24 на 4-метил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин 15 и 4-циклопропил-7Н-пирроло[2,30]пиримидин 18, соответственно, на стадии 2.
4-Циклоироиил-5-йод-7-(толуол-4-сульфонил)-7Н-иирроло[2,3-ά]ииримидин 3 3
синтезировали подобно соединению 32, где 4-метилбензолсульфонил хлорид используется вместо
- 51 028105 бензолсульфонил хлорида 26 на стадии 3 схемы 5.
Пример 6. Синтез 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина 37.
-Бензолсульфонил-5 -хлор-3 -(2-метансульфонилпиримидин-5 -илметил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин 37 получали в три стадии из 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 28 и 2метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегида 34, как показано на схеме 6.
Схема 6
Стадия 1. Получение (1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-(2метилсульфанилпиримидин-5-ил)метанола (35).
К раствору 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (28, 8,40 г, 20,1 ммоль) в 96,3 мл тетрагидрофурана при -40°С под азотом медленно добавляли изопропилмагний хлорид (10,1 мл, 2,0 М в тетрагидрофуране, 20,3 ммоль). Данную реакционную смесь подогревали до 5°С в течение 60 мин, затем охлаждали до -40°С, добавляя затем 2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегид (34, 2,50 г, 16,2 ммоль) в 15,0 мл тетрагидрофурана. Данную реакционную смесь подогревали до 10°С в течение 2 ч, затем выливали в водный хлорид аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 40-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и растворители удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения в виде беловатого твердого вещества (35, 4,0 г). М8 (Ε8Ι) [М+Н ] = 447,2.
Стадия 2. Получение 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (36).
К (1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-(2-метилсульфанилпиримидин-5ил)метанолу (35, 4,70 г, 10,5 ммоль) в 120,0 мл ацетонитрила добавляли триэтилсилан (22,0 мл, 138 ммоль) и трифторуксусную кислоту (11,0 мл, 143 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом, смешивали с водным карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и растворители удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения (36, 2,90 г).
Стадия 3. Получение 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (37).
К 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метилсульфанилпиримидин-5-илметил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридину (36, 4,40 г, 10,2 ммоль) в 100 мл дихлорметана добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (макс. 77%, 4,90 г, 21,9 ммоль) при 0°С. Данную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и растворители удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения (37, 3,76 г). М8 (Ε8Ι) [М+Н+]+ = 463,0.
-Бензолсульфонил-3 -(2-метансульфонилпиримидин-5 -илметил)-5 -метил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин 38
- 52 028105
получали, следуя протоколу схемы 6, с заменой 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-йод-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина 28 на 1-бензолсульфонил-3-йод-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин 29 на стадии 1.
Пример 7. Синтез 6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламина 49.
6-Фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламин 49 получали в семь стадий из 2,6-дифторпиридина 39 и 4-метоксибензиламина 40, как показано на схеме 7.
Стадия 1. Получение (6-фторпиридин-2-ил)-(4-метоксибензил)амина (41).
К 2,6-дифторпиридину (39, 100 г, 869 ммоль) в 500 мл Ν-метилпирролидинона добавляли 4метоксибензиламин (40, 136 мл, 1,043 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (304 мл, 1,738 моль). Данную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, затем выливали в 8 л воды. Результирующий осадок собирали путем фильтрации и промывали водой, затем растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал растирали с гептаном и собирали путем фильтрации с получением необходимого соединения (41, 151 г, 650 ммоль, 74,8% выход).
Стадия 2. Получение (5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-(4-метоксибензил)амина (42).
К (6-фторпиридин-2-ил)-(4-метоксибензил)амину (41, 151 г, 650 ммоль) в 4 л ацетонитрила под атмосферой азота порциями добавляли Ν-бромсукцинимид (116 г, 650 ммоль). После реакции в течение 2 ч растворитель удаляли под вакуумом и осадок растворяли в этилацетате, затем выливали в водный тиосульфат натрия. Органический слой промывали теплой водой, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал кристаллизовали из гептана с получением необходимого соединения (42, 172 г, 553 ммоль, 85% выход).
Стадия 3. Получение 2-фтор-6-(4-метоксибензиламино)никотиновой кислоты метилового эфира (43).
К (5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-(4-метоксибензил)амину (42, 85 г, 273 ммоль) в 1,5 л метанола в 2 л колбе Парра (Рагг) добавляли триэтиламин (77 мл, 546 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (5,80 г, 7,10 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 100°С под давлением 100 фунт/кв.дюйм моноксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал растворяли в дихлорметане и пропускали через пробку из силикагеля, элюируя этилацетатом. Растворитель удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения в виде твердого вещества цвета персика (43, 70 г, 241 ммоль, 88% выход).
Стадия 4. Получение [2-фтор-6-(4-метоксибензиламино)пиридин-3-ил]метанола (44).
К 2-фтор-6-(4-метоксибензиламино)никотиновой кислоты метиловому эфиру (43, 70 г, 241 ммоль) в 350 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям при охлаждении литий алюминий гидрид (362 мл, 1 М в
- 53 028105 тетрагидрофуране, 362 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили добавлением по каплям 14 мл воды, 14 мл 15% водного гидроксида натрия и 42 мл воды, последовательно. Затем добавляли 500 мл метил трет-бутилового эфира и твердые вещества удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали под вакуумом и результирующее твердое вещество растворяли в дихлорметане, пропускали через пробку из силикагеля и элюировали 50-100% этилацетатом в гептане. Растворитель удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения в виде беловатого твердого вещества (44, 63 г, 240 ммоль, 100% выход).
Стадия 5. Получение 2-фтор-6-(4-метоксибензиламино)пиридин-3-карбалъдегида (45).
К [2-фтор-6-(4-метоксибензиламино)пиридин-3-ил]метанолу (44, 63 г, 240 ммоль) в 1,25 л этилацетата добавляли марганец (IV) оксид (210 г, 2,416 моль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтровали через целит, и целит ополаскивали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом и результирующее твердое вещество растирали с гептаном и собирали путем фильтрации с получением необходимого соединения в виде белого твердого вещества (45, 62 г, 238 ммоль 99% выход).
Стадия 6. Получение (6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)-(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (47).
2-Фтор-6-(4-метоксибензиламино)пиридин-3-карбальдегид (45, 62 г, 238 ммоль), 600 мл третбутилового спирта, ди-трет-бутилдикарбонат (46, 83 мл, 357 ммоль) и диметиламинопиридин (2,91 г, 23,82 ммоль) объединяли в круглодонной колбе. Данную реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение ночи и затем концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-20% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и растворители удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения (47, 54 г, 150 ммоль, 62,9% выход).
Стадия 7. Получение {6-фтор-5-[гидрокси-(5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-ил}-(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (48) .
К 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (8, 40 г, 97,0 ммоль) в 400 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота при -20°С добавляли изопропилмагний хлорид (54,8 мл, 2М в тетрагидрофуране, 110 ммоль) и данную реакционную смесь подогревали до 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -40°С и добавляли (6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)-(4метоксибензил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (47, 15,81 г, 43,9 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь подогревали до 0°С в течение 1 ч, затем гасили рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-40% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и растворители удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения (48, 21 г, 32,4 ммоль, 73,8% выход).
Стадия 8. Получение 6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламина (49) .
К {6-фтор-5- [гидрокси-(5 -метил-1 -триизопропилсиланил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3ил)метил]пиридин-2-ил}-(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (48, 21 г, 32,4 ммоль) в 500 мл ацетонитрила добавляли триэтилсилан (51,7 мл, 324 ммоль) и трифторуксусную кислоту (24,93 мл, 324 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение нескольких часов, затем концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в 250 мл дихлорметана, и добавляли 250 мл трифторуксусной кислоты. Данную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение нескольких часов, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате и выливали в водный карбонат калия. Органический слой отделяли, концентрировали под вакуумом и очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-5% метанолом в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли, и растворители удаляли под вакуумом с получением необходимого соединения (49, 5,2 г, 20,29 ммоль, 62,7% выход).
5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-иламин 50
получали, следуя протоколу схемы 7, с заменой 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина 8 на 5-хлор-3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 4 на стадии 7.
Пример 8. Синтез альдегидных реагентов.
Альдегидные реагенты, которые используются в приготовлении соединений, получали согласно следующим протоколам. В этих реакциях незащищенный альдегид, выделенный после стадии 5, или
- 54 028105
Вос-защищенный впоследствии альдегид, могут быть использованы для получения соединений.
(6-Этоксипиридин-3 -ил)-(6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 57 получали в шесть стадий из 2,6-дифторпиридина 39, как показано на схеме 8.
Стадия 1. Получение 2,6-дифторникотиновой кислоты (51).
В круглодонной колбе, к 2,6-дифторпиридину (39, 7,10 г, 61,7 ммоль) в 150,0 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (26,0 мл, 2,50 М в гексане, 65,0 ммоль). Через 30 мин добавляли 3,0 г сухого льда, и час спустя данную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и водный слой доводили до рН 4-5 с помощью 1 N хлористоводородной кислоты. Он экстрагировался этилацетатом, и органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (51, 5,6 г).
Стадия 2. Получение 2,6-дифторникотиновой кислоты метилового эфира (52).
В круглодонной колбе объединяли 2,6-дифторникотиновую кислоту (51, 5,60 г, 35,2 ммоль), 60,0 мл метанола и серную кислоту (1,0 мл, 19,0 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Данную реакционную смесь выливали в воду, доводили до рН около 9 с помощью 1 М водного карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения в виде желтого масла (52, 3,5 г).
Стадия 3. Получение 2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)никотиновой кислоты метилового эфира (54).
В круглодонной колбе 2,6-дифторникотиновой кислоты метиловый эфир (52, 2,00 г, 11,6 ммоль) объединяли с 20,0 мл Ν,Ν-диметилформамида под атмосферой азота при -40°С. К этой смеси добавляли 5-амино-2-метоксипиридин (53, 1,55 г, 12,5 ммоль) и триэтиламин (5,0 мл, 36,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -40°С, затем подогревали до комнатной температуры и проводили реакцию в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С в течение недели, затем при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (54, 1,20 г).
Стадия 4. Получение [2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанола (55).
К 2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)никотиновой кислоты метиловому эфиру (54, 1,20 г, 4,33 ммоль) в 50,0 мл тетрагидрофурана добавляли литий тетрагидроалюминат (8,66 мл, 1,00 М в тетрагидрофуране, 8,66 ммоль), и данную реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли сульфат декагидрат (5 г) и через 1 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (55, 700 мг). М8 (Ε8Ι) [М+Н+]+ = 250,1.
Стадия 5. Получение 2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-карбалъдегида (56).
К [2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанолу (55, 0,700 г, 2,81 ммоль) в 20,0 мл тетрагидрофурана добавляли перйодинат Десса-Мартена (Оезз-Магйп) (1,44 г, 3,40 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необхо- 55 028105 димого соединения (56, 450 мг). М§ (Е§1) [М+Н+]+ = 248,0.
Стадия 6. Получение (6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)-(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилоеого эфира (57).
К 2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-карбальдегиду (56, 2,21 г, 8,94 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (46, 2,82 г, 12,9 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,30 г, 2,4 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (57, 1,39 г).
Дополнительные альдегиды получали подобно протоколу схемы 8, как показано в следующей таблице, с заменой 5-амино-2-метоксипиридина 53 подходящим аминным соединением на стадии 3. Хотя в данной таблице приведен Вос-защищенный альдегид, не-Вос защищенный альдегид может быть выделен после стадии 5.
Таблица 1
Аминное соединение стадии 3 Конечный альдегид
ΗοΝ-/-У О К О /=\ Вое Ν=< / О—'
η2ν-/~Λ-οι О /=\ Вое С1
Η2Ν-{_Λ-Βγ Ν о /=\ Вое 4¾ Вг
Η2Ν-/=/- ^-Ν О /=\ Вос
^-Ν °ч /=\ -В°С >-ν Π >Ν Ν=\_
Η+-<κ Вос КК
Η2ΝΌΟ о /=\ Вос
Пример 9. Синтез [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2ил]циклогексиламина Р-3001.
[5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]циклогексиламин Р-3001 получали в одну стадию из 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина 37 и циклогексанамина 62, как показано на схеме 9.
Схема 9
Стадия 1. Получение [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2ил]циклогексиламина (Р-3001).
В микроволновой ампуле к 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)- 56 028105
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (37, 60 мг, 0,13 ммоль) в 1,0 мл Ν-метилпирролидинона добавляли циклогексанамин (62, 0,20 г, 2,0 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 155°С в течение 25 мин в микроволновой печи, затем добавляли гидроксид калия (1,0 мл, 1,00 М в воде, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3001, 11,4 мг). М8 (Е81) [М+Н+]+ = 341,9.
[5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-метилциклогексил)амин Р3009 получали подобно схеме 9 с заменой стадии 1 следующими стадиями 1а и 2:
Стадия 1а. Получение [5-(1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметил)пиримидин-2-ил]-(4-метилциклогексил)амина (64).
В микроволновой ампуле к 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (37, 0,140 г, 0,302 ммоль) в 2,0 мл Ν-метилпирролидинона добавляли 4метилциклогексиламин (63, 0,30 г, 2,6 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 20 мин в микроволновой печи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (64, 0,120 г). М8 (Е81) [М+Н+]+ = 496,4.
Стадия 2. Получение [5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4метилциклогексил)амина (Р-3009).
К [5-(1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4метилциклогексил)амину (64, 0,120 г, 0,242 ммоль) в 5,0 мл тетрагидрофурана добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (0,20 г, 0,63 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции собирали и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3009, 1,4 мг). М8 (Е81) [М+Н+]+ = 355,95.
Дополнительные соединения получали, следуя протоколу схемы 9. Соединения получали путем замещения циклогексанамина 62 подходящим амином и замещения, при необходимости, 1бензолсульфонил-5-хлор-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 37 1бензолсульфонил-3-(2-метансульфонилпиримидин-5-илметил)-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином 38. С использованием этой процедуры получены следующие соединения:
- 57 028105 [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-циклопентил-амин (Р-3003), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4,4-дифторциклогексил)амин (Р-3004), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-циклопропил-амин (Р-3005), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-циклогептил-амин (Р-3006), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-циклобутил-амин (Р-3007), (4-Фторфенил)- [5-(5 -метил-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -илметил)-пиримидин-2-ил] -амин (Р-3010), (4-Хлорфенил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амин (Р-3011), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-фторфенил)-амин (Р-3012), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-фторфенил)-амин (Р-3014), (2-Хлорфенил)-[5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амин (Р-3015), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(2-метокси-фенил)-амин (Р-3016), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(3-фторфенил)-амин (Р-3017), [5-(5-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(6-трифторметилпир идин-3ил)-амин (Р-3018), (6-Метоксипиридин-3 -ил)- [5 -(5-метил-1 Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -илметил)-пиримидин-2-ил] - 58 028105 амин (Р-3020), (4-Метокси-фенил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амин (Р-3021), (4-ФторЗ-метокси-фенил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]амин (Р-3022), (3-Фтор4-метокси-фенил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]амин (Р-3023), [5-(5-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-пропокси-фенил)-амин (Р-3024), (4-Этил-фенил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амин (Р-3025), (4-Этокси-фенил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амин (Р-3026), (6-Этоксипир идин-3-ил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]амин (Р-3027), [5-(4-Фторфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил] -амин (Р-3028), (5-трет-Бутил-2Н-пир азол-3-ил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пир идин-3-илметил)-пиримидин-2ил]-амин (Р-3029), (4-трет-Бутил-фенил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-амин амин (Р-3030),
1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-{ 4-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пир ид ин-3-илметил)-пиримидин-2иламино]-фенил} -пропан-2-ол (Р-3031), (5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил] -амин (Р-3032), [5-(5-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(4-метилсульфанил-фенил)амин (Р-3033), (1-Этил-1Н-пиразол-3-ил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]амин (Р-3035), (1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]амин (Р-3036), [5-(5-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин-2-ил]-(5-трифторметил-2Нпиразол-3-ил)-амин (Р-3037), и (5-Изопропокси-2Н-пиразол-3-ил)-[5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиримидин2-ил] -амин (Р-3038).
В следующей таблице приведены 2-метансульфонилпиримидин-5-илметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (колонка 2) и аминное соединение (колонка 3), использованные на стадии 1 для получения необходимого соединения (колонка 4). Номер соединения приведен в колонке 1, наблюдаемая масса в колонке 5.
- 59 028105
Таблица 2
Номер соединения пирроло[2,3- Ь]пиридин Аминная структура Структура соединения Μδ (ΕδΙ) [Μ+Η+]+
Р-3003 «ν 5 Хм ειΆτ? Ν οΝ3-0 о 4=7 ΝΗ, ό χνχ Η 328.0
Р-3004 ΛΝν-§' ХМ ''Д-О νη2 δ с'тА Ν Α 1Αν ρ Η 377.9
Р-3005 ΛΝν-§' ХМ С|>А А-о νη2 λ «=Ν Η / У-Ν А 300.0
Р-3006 «Ν 5 Хм ειΎΑ? Ν οΝ3 ΑΛ ό 4=7 νη2 ό Х^У> θ'ΥΤΛ θ Η 356.3
Р-3007 ХМ А-ο ό 4=7 δ /=Ν Μ Μ V-, Χν 314.2
Р-3010 Χα ό 4=7 νη2 φ Ρ -βΝ Η / У-Ν τΧΝ 0 Η 334.1
Р-3011 ζ-Ν 5 Χ-Ν^ό ειΥΑ? Ν\Ν3-Ο ό 4=7 νη2 φ С1 Η с,гХ ^Αν С1 Ν Η 370.8
Р-3012 ΛΝνΑ ΧΜ Α-ο ό 4=7 νη2 φ Ρ «=Ν Η / δ— Ν Χ· и ^Αν ΙΊ Η 354.0
- 60 028105
Р-3014 С1 νη2 ύ· с|^А X Р 5 353.9
|1 Л ^~Ν Н
Р-3015 С1 «X νη2 Хг1 Ск X X С1 5 369.9
и А Н
Р-3016 С1 гхх Όχ νη2 Αχ Ск X X «=Ν Н <х о— 5 365.9
°Уо и X* Ιχ н
Р-3017 С1 νη2 л Ск ίΧ X ~=Ν Н <Х X 353.9
°гО кА, >Г н
х.Х' νη2 А Ху к
Р-3018 Ί χ 'Ν Хо ζ) СРз Ί У н Ν V 384.9
Р-3020 х^ νη2 ф /О Ί ф 'Ν Н '“с / 347.1
Р-3021 Ί хя X νη2 Ф X X X ί 346.2
χ^ /О I! ч X 1\Г 'Ν Н о /
Р-3022 хя X νη2 Л X -у X X XX 363.9
'Ν Хэ р 1 X 'Ν Н >
Р-3023 Xе1 νη2 л > XX X А Я 363.9
χ^ XX р /О 1 А X н сз /
- 61 028105
Р-3024 -Ζ1 νη2 ζ -,Ν Η τΖ τ. Ζν Α- Ν Η 374.0
Р-3025 Ζ Ν Ν' тл νη2 344.0
Р-3026 Ζ Ν Α-ο φ2 Οχ/ 360.0
Р-3027 Ζ νη2 φ \Ζ 501.3
Р-3028 Ζ η2ν -¼ Ζ^Ζ Ν Η 399.9
Р-3029 ζ η2ν ην>7/ χΖ'Ζ Ν Η 362.0
Р-3030 ζ __«=Ν^_Η Ν Η ' 372.0
Р-3031 ΖΑ νη2 φ кон СР?СР3 ηΖ Ν Η СЕз 482.3
Р-3032 τη η2ν_ ΗΝζλχ7 ζτ Ν Η 346.0
- 62 028105
Р-3033 4-0 о 4=7 ΝΗ, ф -Ν Η Γ >-Ν ύ0^ν 440 5 Η 362.1
Р-3035 ν о 0Чз0Л о 4=7 Η,Ν Υ=Ν 4ζ'Ν0 ,=Ν Η / Υ-Ν ϊ/ 4 4*4 Η 334.2
Р-3036 ν о 'Ν\Ν3<Λ о 4=7 η2ν 0 Ν \ «=Ν Η / Υ-Ν ΎιΛ Ν \ 4*4 ΙΝ Η 333.9
Р-3037 000 о 4=7 Η2Ν 0\ Η / \--Ν 0Ν 4*4' 14 Η 374.0
Р-3038 о 4=7 Η2Ν \ 0 ΗΝ...0Ο Ν 0Г0 к γγφ ηνίΛ° 4*4 ™ Η 363.9
(4-Метансульфонилфенил)- [5-(5 -метил-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -илметил)пиримидин-2ил]амин Р-3034
получали путем окисления продукта схемы 9, стадия 1а, при приготовлении [5-(5-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4-метилсульфанилфенил)амина (Р-3033) до реакции стадии 2, согласно следующей стадии 1Ь:
Стадия 1Ь. Получение [5-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметил)пиримидин-2-ил] -(4-метансульфонилфенил)амина (66).
К [5-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил]-(4метилсульфанилфенил)амину (65, 80 мг, 0,16 ммоль) в 10,0 мл дихлорметана добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (78,6 мг, 0,351 ммоль) при 0°С.
Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали под вакуумом с получением [5-(1-бензолсульфонил-5-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-илметил)пиримидин-2-ил] -(4-метансульфонилфенил)амина 66, который подвергался реакции согласно схеме 9, стадия 2, с получением необходимого соединения (Р-3034, 30,7 мг). МЗ (ЕЗ0 [М+Н+]+ = 393,9.
Пример 10. Синтез циклогексил[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин2-ил]амина Р-3008.
Циклогексил[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]амин Р-3008 получали в одну стадию из 6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламина 49 и циклогексанона 67, как показано на схеме 10.
1. Получение циклогексил[6-фтор-5-(5 -метил-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-3 Стадия
- 63 028105 илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-3008).
К 6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-иламину (49, 100 мг, 0,39 ммоль) и циклогексанону (67, 0,0465 мл, 0,449 ммоль) в 3,00 мл ацетонитрила добавляли триэтилсилан (0,400 мл, 2,50 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,300 мл, 3,89 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, затем экстрагировали этилацетатом и 1Ν водным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали рассолом, осушивали над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 0-60% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3008, 115 мг). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 339,0.
[5-(5 -Хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил] -(4,4дифторциклогексил)амин Р-3013
получали, следуя протоколу схемы 10, с заменой 6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметил)пиридин-2-иламина 49 5-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2иламином 50 и заменой циклогексанона 67 4,4-дифторциклогексаноном. М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 394,9 и 396,9.
Пример 11. Синтез [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-3-ил)амина Р-3019.
[6-Фтор-5-(5 -метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил] -(6-метоксипиридин-3 ил)амин Р-3019 получали в две стадии из 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина 8 и 2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-карбальдегида 56, как показано на схеме 11.
Стадия 6. Получение [2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-(5-метил-1триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанола (68).
К раствору 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (8, 1,02 г, 2,461 ммоль) в 6,0 мл тетрагидрофурана при -50°С под азотом медленно добавляли изопропилмагний хлорид (1,23 мл, 2,00 М в тетрагидрофуране, 2,46 ммоль). Данную реакционную смесь подогревали до 5°С в течение 70 мин, затем охлаждали до -45°С с последующим добавлением 2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3иламино)пиридин-3-карбальдегида (56, 0,165 г, 0,667 ммоль) в 2,0 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (68, 330 мг). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 536,2.
Стадия 7. Получение [6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-3-ил)амина (Р-3019).
К [2-фтор-6-(6-метоксипиридин-3 -иламино)пиридин-3-ил] -(5 -метил-1 -триизопропилсиланил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанолу (68, 0,220 г, 0,411 ммоль) в 20,0 мл 1,2-дихлорэтана добавляли триэтилсилан (2,0 мл, 12 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3019, 105,1 мг). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 364,2.
- 64 028105 [6-Фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин3-ил)амин Р-4001 и [6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-3-ил)амин Р-4002
получали подобно протоколу схемы 11, с заменой 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина 8 5-йод-4-метокси-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидином 14 и 5-йод-4-метил-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидином 16, соответственно, на стадии 1.
Пример 12. Синтез (6-этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметил)пиридин-2-ил]амина Р-3039 или [6-(6-этоксипиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(5метил-1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-3 -ил)метанона Р-3045.
(6-Этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)пиридин-2ил]амин Р-3039 или [6-(6-этоксипиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(5-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метанон Р-3045 получали в две стадии или три стадии из 3-йод-5-метил-1триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 8 и (6-этоксипиридин-3-ил)-(6-фтор-5формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 69, как показано на схеме 12.
Схема 12
Стадия 1. Получение (6-Этоксипиридин-3-ил)-{6-фтор-5-[гидрокси-(5-метил-1триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (70).
К раствору 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (8, 0,43 г, 1,0 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана при -40°С под азотом медленно добавляли изопропилмагний хлорид (0,51 мл, 2,00 М в тетрагидрофуране, 1,0 ммоль). Данную реакционную смесь подогревали до -5°С в течение 60 мин, затем охлаждали до -45°С, с последующим добавлением (6-этоксипиридин-3-ил)-(6-фтор5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (69, 0,06 г, 0,2 ммоль) в 2,0 мл тетрагидрофурана. Данную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (70, 108,1 мг).
Стадия 2. Получение (6-этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметил)пиридин-2-ил] амина (Р-3039).
К (6-этоксипиридин-3 -ил)- { 6-фтор-5-[гидрокси-(5-метил-1 -триизопропилсиланил-1 Н-пирроло[2,3 Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (70, 108,1 мг, 0,166 ммоль) в 4,54 мл 1,2-дихлорэтана добавляли триэтилсилан (0,454 мл, 2,84 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,27 мл, 3,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 25-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3039), которое дополнительно очищали способом хроматографии.
Стадия 2а. Получение (6-этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(5-метил-1-триизопропилсиланил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (71).
- 65 028105 (6-Этоксипиридин-3-ил)-{6-фтор-5-[гидрокси-(5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)метил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (70, 0,400 г, 0,616 ммоль) альтернативно растворяли в 11,8 мл дихлорметана, и добавляли перйодинан Десса-Мартена (Пезз-Магйп) (0,100 г, 0,236 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (71, 0,200 г).
Стадия 3а. Получение [6-(6-этоксипиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(5-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанона (Р-3045).
К (6-этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбонил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (71, 0,200 г, 0,309 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана добавляли трифторуксусную кислоту (0,80 мл, 10,0 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 2-15% метанолом в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3045, 60,7 мг). МЗ (ЕЗ1) [М+Н+]+ = 391,9.
Дополнительные соединения получали, следуя протоколу схемы 12. Соединения получали путем замещения либо 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 8 подходящим Т1РЗ-защищенным 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином, либо 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидином и (6этоксипиридин-3-ил)-(6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 69 подходящим Вос-защищенным альдегидом на стадии 1. С использованием этой процедуры получены следующие соединения:
[6-Фтор-5-(5-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пир идин-2-ил] -(6-метоксипир идин-3ил)-амин (Р-3019), [2-Фтор-6-(6-метоксипир ид ин-3-иламино)-пир идин-3-ил] -(5-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-метанон (Р-3040), [6-Фтор-5-(5-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пир идин-2-ил] -(6-метилпиридин-З-ил)амин (Р-3041), [5-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метилпиридин-3-ил)амин (Р-3042), [2-Фтор-6-(6-метилпиридин-3-иламино)-пир идин-3-ил] -(5-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пир идин-3-ил)метанон (Р-3043), (5-Хлор- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-[2-фтор-6-(6-метилпир идин-3-иламино)-пир идин-3-ил]метанон (Р-3044), (6-Этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)-пиридин-2-ил]амин (Р-3048), [6-(6-Этилпиридин-3-иламино)-2-фторпир идин-3-ил] -(5-метил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пир идин-3-ил)метанон (Р-3049), (6-Хлорпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)-пиридин-2- 66 028105 ил] -амин (Р-4003), (6-Этоксипир идин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримид ин-5-илметил)-пир идин2- ил] -амин (Р-4005), (6-Этоксипир идин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с11 пир имидин-5-илметил)-пиридин-2ил] -амин (Р-4006), (6-Этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)-пиридин-2ил] -амин (Р-4007), (6-Этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-илметил)-пир идин-2ил] -амин (Р-4009), [6-Фтор-5 -(4-метокси-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-5 -илметил)-пиридин-2-ил] -(6-метилпир ид ин 3- ил)-амин (Р-4010), (1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-амин (Р-4011), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-5-илметил)-6-фторпир идин-2-ил] -(1 -этил- 1Н-пиразол4- ил)-амин (Р-4012), (1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)-пир идин2- ил]-амин (Р-4013), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-5-илметил)-6-фторпир идин-2-ил] -(6-метилпир ид ин-3ил)-амин (Р-4017), [5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-5-илметил)-6-фторпир идин-2-ил] -(6-метоксипир ид ин3- ил)-амин (Р-4018), (6-Бромпиридин-3-ил)-[5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2ил] -амин (Р-4020),
В следующей таблице приведены Т1Р8-защищенный 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (колонка 2) и Восзащищенное альдегидное соединение (колонка 3), использованные на стадии 1 для получения необходимого соединения (колонка 4). Номер соединения приведен в колонке 1 и наблюдаемая масса в колонке 5.
- 67 028105
Таблица 3
Номер соединения пирроло[2,3Ь] пиридин или пирроло[2,3й] пиримидин Альдегид Структура соединения Μδ (ΕδΙ) [Μ+Η+]+
Р-3019 тй УЦ ΤΙΡ3 О /=\ Вое г>- УД Ν' ° 363.9
Р-3040 уд Ν к ' 378.0
Р-3041 'ίΖ-ν ΤΙΡ3 О /=\ Рос И И н V 0 /^\ н Гу ν УА ΥΎΛ ρ ν*\ Η 347.8
Р-3043 УД-Ν УА АГДгА ρ мД ДА 361.9
Р-3042 С1П5 ΤΙΡ5 О /=\ Вое н V 0 ΥΎΛ р Ν=\ Η 367.9
Р-3044 С|ДДг> ρ ν \ Η 382.0
Р-3048 тй ΤΙΡ3 О /=\ /Вое ΛΝ. н Ν 0 Уд ДДД> ρ νΛ Ν Η ' 362.0
Р-3049 Уу-Ν УА УГДД> Ρ νΛ Ν Η ' 376.1
Р-4003 Д 1 65 ΤΙΡ3 С1 сД'Ъ ΛΛ ρ С1 Η 385.0
Р-4005 1 Д5 ΤΙΡ3 О /=\ Вое Ν=< / о-' — н Д Αν УА Од ρ Ν ο7 Ν Й 394.95
Р-4024 χη ο. ΓΛ-Ά^ ? ДД-Ν УА ό5 ρ Ν-ν κι Ν Ν Η 409.2
Р-4006 05 ΤΙΡ3 О /=\ Вое Η н рУм А Ν=< / О—' I Α-ιΙι УА ΐ χ5 ρ ΝΛΛ Ν Й 378.95
- 68 028105
Р-4007 1 ΤΙΡ5 О /=4 Вое >4 У-ν И >Ν Ν=\ н А / ум рч р νΆ Ам Η 379.0
Р-4009 Ά Αν ΤΙΡ3 О /=\ Вое Ма-ч н ΑΝ <А> Ν=\ н ί / т-ν АЧ ν ΑΑ ρ мА Αν Η
Р-4010 1 ΤΙΡ5 О /=\ Вое Α Αν и Ум 0 ΐ йЛ Ρ Ν< Αν Η 365.0
Р-4011 ι 1 ΤΙΡ5 Вое ПК ку ιι 4 ζ ' 4ν Μ Η 367.9
Р-4012 1 ΤΙΡ3 Вое ПК А/ЯК μ 4 / Ν Ν Η 382.1
Р-4013 05 Αν ΤΙΡ3 Вое О. /=\ / УЧ Αν Η >-Ν лАЯа II 4 / Ν Ν Η 351.9
Р-4017 1 ΤΙΡ3 О /=\ Вое Αν н Ум 0 ΐΑη 1 379.0
Р-4018 ^1 1 о5 N N ΤΙΡ3 О /=\ Вое +0 о- 05ρ Η Ν Η ' 394.8
Р-4025 ϊ Уу-Ν Рч ιί ΐΛ ρ Κ 409.2
Р-4020 1 Αν. ΤΙΡ3 О /=\ ,В°с Вг + Α-ν ΖΛ νηρ Η, Ν Ν Η 442.9 444.9
(6-Циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5илметил)пиридин-2-ил]амин Р-4004
получали из промежуточного соединения, выделенного после стадии 1, при приготовлении Р-4003 согласно следующим стадиям 1Ъ и 2Ъ.
Стадия 1Ъ. Получение [6-(6-циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-метокси-7триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3 -й] пиримидин-5-ил)метанола (73).
К (6-хлорпиридин-3-ил)-{6-фтор-5-[гидрокси-(4-метокси-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3- 69 028105
д]пиримидин-5-ил)метил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (72, 105 мг, 0,160 ммоль) в 3,8 мл толуола под атмосферой азота добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) 1:1 комплекс с дихлорметаном (13,0 мг, 0,016 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем медленно добавляли циклопропилмагний бромид (17, 1,60 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране, 1,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 5 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (73, 70 мг). М8 (Е81) [М+Н+]+ = 563,6.
Стадия 2Ь. Получение (6-циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3д]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]амина (Р-4004).
К [6-(6-циклопропилпиридин-3 -иламино)-2-фторпиридин-3 -ил] -(4-метокси-7 триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-5-ил)метанолу (73, 70 мг, 0,12 ммоль) в 10,0 мл 1,2дихлорэтана, добавляли триэтилсилан (1,00 мл, 6,26 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,60 мл, 7,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-4004, 11,8 мг). М8 (Е81) [М+Н+]+ = 390,9.
(6-Циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5 -(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-3 -илметил)пиридин2-ил]амин Р-3050
получали подобно протоколу схемы 12, стадия 1, с последующими стадиями 1Ь и 2Ь, где (6этоксипиридин-3-ил)-(6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир 69 заменен (6-хлорпиридин-3-ил)-(6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловым эфиром на стадии 1. М8 (Е81) [М+Н+]+ = 374,2.
[6-(6-Циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-ил)метанон Р-3051
получали подобным образом из промежуточного соединения, сформированного на стадии 1Ь при получении Р-3050, по реакции, подобной стадии 2а схемы 12, и затем согласно следующей стадии 3Ь.
Стадия 3Ь. Получение [6-(6-циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(5-метил-1Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -ил)метанона (Р-3051).
К [6-(6-циклопропилпиридин-3 -иламино)-2-фторпиридин-3 -ил] -(5 -метил-1 -триизопропилсиланил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанону (74, 134 мг, 0,25 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (85,53 мг, 0,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, осушивали сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-3051, 82 мг). М8 (Е81) [М+Н+]+ = 388,0.
[6-(6-Циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил] -(1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3ил)метанон Р-3052 и (6-циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3илметил)пиридин-2-ил]амин Р-3053
- 70 028105
были получены подобно протоколам, использованным для Р-3051 и Р-3052, соответственно, где 3йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (полученный подобно протоколу схемы 1, с заменой 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 1 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином на стадии 1) был использован вместо 3-йод-5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 8 на стадии 1. Р-3052 М8 (Е8^ [М+Н+]+ = 374,0. Р-3053 М8 (Е80 [М+Н+]+ = 359,9.
[5-(4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]пиридин-3-ил-амин
Р-4021
получали из (6-бромпиридин-3 -ил)-[5-(4-этокси-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-5 -илметил)-6фторпиридин-2-ил]амина Р-4020 согласно следующей стадии 3с.
Стадия 3Ь. Получение [5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2ил]пиридин-3-ил-амина (Р-4021).
К (6-бромпиридин-3-ил)-[5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2ил]амину (Р-4020, 0,040 г, 0,090 ммоль) в 5,0 мл тетрагидрофурана под азотом при -78°С добавляли третбутиллитий (0,531 мл, 1,70 М в гексане, 0,903 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 30 мин затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-4021, 25,7 мг). М8 (Е8^ [М+Н+]+ = 364,9.
Пример 13. Синтез [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)амина Р-4023 или (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-[2фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанона Р-4022.
[5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-5 -илметил)-6-фторпиридин-2-ил] -(6метоксипиридин-3 -ил)амин Р-4023 или 4-циклопропил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-5 -ил)- [2-фтор-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанон Р-4022 получали в три стадии или четыре стадии из 7-бензолсульфонил-4-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина 32 и (6-фтор-5формилпиридин-2-ил)-(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 57, как показано на схеме 13.
- 71 028105
Стадия 1. Получение {5-[(7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5ил)гидроксиметил]-6-фторпиридин-2-ил} -(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты третбутилового эфира (75).
К раствору 7-бензолсульфонил-4-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидина (32, 0,760 г, 1,79 ммоль) в 5,43 мл тетрагидрофурана при -40°С под азотом медленно добавляли изопропилмагний хлорид (0,892 мл, 2,0 М в тетрагидрофуране, 1,78 ммоль). Данную реакционную смесь подогревали до -5°С в течение 75 мин, затем охлаждали до 45°С и добавляли (6-фтор-5-формилпиридин-2-ил)-(6метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (57, 0,38 г, 1,1 ммоль) в 2,0 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (75, 0,64 г). М§ (Ε8Σ) [М+Н+]+ = 647,2.
Стадия 2. Получение [5-(7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)амина (76).
К {5-[(7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-ил)гидроксиметил]-6фторпиридин-2-ил}-(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (75, 0,290 г, 0,448 ммоль) в 9,93 мл 1,2-дихлорэтана добавляли триэтилсилан (0,31 мл, 2,0 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,16 мл, 2,0 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (76, 170 мг). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 530,9.
Стадия 3. Получение [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)амина (Р-4023).
К [5-(7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)амину (76, 0,170 г, 0,320 ммоль) в 10,0 мл тетрагидрофурана добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (0,174 г, 0,551 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-4023, 100,4 мг). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 390,8.
- 72 028105
Стадия 2а. Получение [5-(7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5карбонил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (77).
{5-[(7-Бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)гидроксиметил]-6фторпиридин-2-ил}-(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (75, 0,350 г, 0,541 ммоль) растворяли альтернативно в 10,0 мл дихлорметана и добавляли перйодинан Десса-Мартена (Оекк-МаШп) (0,211 г, 0,498 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 10-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (77, 340 мг). М8 (Ε8Σ) [М+Н+]+ = 645,4.
Стадия 3а. Получение (7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-[2фтор-6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанона (78).
К [5-(7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбонил)-6фторпиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-3-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (77, 0,340 г, 0,527 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана добавляли трифторуксусную кислоту (0,80 мл, 10,4 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 45 мин, затем выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (78, 235 мг). М8 (Е8Ц [М+Н+]+ = 545,4.
Стадия 4а. Получение (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанона (Р-4022).
К (7-бензолсульфонил-4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6метоксипиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]метанону (78, 0,235 г, 0,432 ммоль) в 10,0 мл тетрагидрофурана добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (0,174 г, 0,551 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (Р-4022, 104,5 мг). М8 (Е8^ [М+Н+]+ = 405,0.
Дополнительные соединения получали, следуя протоколу схемы 13.
4-Циклопропил-5-йод-7-(толуол-4-сульфонил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин 33 может быть использован вместо 7-бензолсульфонил-4-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина 32. Соединения получали с заменой либо 7-бензолсульфонил-4-циклопропил-5-йод-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина 32 подходящим бензолсульфонилом, либо 4-метилбензолсульфонил-защищенного 7Н-пирроло[2,34]пиримидина или 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и (6-этоксипиридин-3-ил)-(6-фтор-5-формилпиридин-2ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 57 подходящим Вос-защищенным альдегидом на стадии 1. В некоторых примерах используется не-Вос защищенный альдегид, как указано в следующей таблице (в этом случае без стадии 3а). С использованием данной процедуры получены следующие соединения:
- 73 028105 (6-Этоксипиридин-3-ил)-]6-фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-с1] пиримидин-5илметил] -пир идин-2-ил} -амин (Р-4008), (1 -Этил-1 Н-пиразол-4-ил)- {6-фтор-5- [4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 илметил] -пиридин-2-ил} -амин (Р-4014), {6-Фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил]-пиридин-2-ил}-(6метилпиридин-3-ил)-амин (Р-4015), (6-Этилпиридин-3-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил]пиридин-2-ил} -амин (Р-4016), {6-Фтор-5-[4-(2-метокси-этокси)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил]-пиридин-2-ил}-(6метоксипиридин-3-ил)-амин (Р-4019), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6этоксипир идин-3 -ил) -амин (Р-4026), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-[6-(6-этоксипиридин-3-иламино)-2фторпиридин-3 -ил] -метанон (Р-4027), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6этилпиридин-3-ил)-амин (Р-4028), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-[6-(6-этилпиридин-3-иламино)-2фторпиридин-3 -ил] -метанон (Р-4029), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6метилпиридин-3-ил)-амин (Р-4030), (4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метилпиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-метанон (Р-4031), [6-(6-Этоксипиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-с11 пир имидин-5ил)-метанон (Р-4032), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиимидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)-амин (Р-4036), (4-Циклопропил-7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин-5-ил)- [6-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4-иламино)-2фторпиридин-3 -ил] -метанон (Р-4037), [5-(4-Циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5метилпиридин-3-ил)-амин (Р-4038), (4-Циклопропил-7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин-5-ил)- [2-фтор-6-(5 -метилпиридин-3 -иламино)пиридин-3-ил]-метанон (Р-4039),
В следующей таблице представлены бензолсульфонил-защищенный 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (колонка 2) и Вос-защищенное альдегидное соединение (колонка 3), использованные на стадии 1 для получения необходимого соединения (колонка 4). Номер соединения приведен в колонке 1 и наблюдаемая масса приведена в колонке 5.
- 74 028105
Таблица 4
Номер соединения пирроло[2,3Ь] пиридин Альдегид Структура соединения Μδ (ΕδΙ) [Μ+Η+]+
Р-4008 1 О 1 05 О /==4 Вое НУу Ν=< / О—' 1 о>. ? лум ΝΧΛ ρ м>у 439.0
Р-4014 1 5 О 1 05 /=\ о=£ уУ Вое кк р 1 с\ \ ду-И 1гХ ГХ N Ц0, ρ Ν \ и 4 / ' Η 412.0
Р-4015 1 5 О 1 05 /=\ о=£ уУ О /=\ Вое >4 Ζ-Ν И >Ν 1 с\ 1 /=\_ Η ? Гум Υ\ ’ίί ίΓΛ ρ ν=\ ΙΝ Η 409.0
Р-4016 1 О 1 55 о=^ УУ О /==4 Вое У'о 1 °\ ДУм ? ГУМ Υ\ ίί ιΑ ρ N=5, Η 423.0
Р-4019 1 5 О 1 05 /=\ °5? УУ о /=\ ,Вос о- 1 λ Гуй ϊ /У УЛ ν ητΛ ρ ν=5 Λ - 424.9
Р-4026 X О /=\ Вое нху Ν=< / О—' Υ / γ-Ν УЛ ΐ Χ5 ρ νΖ 7 Η 404.9
Р-4027 - Η ν Ο. / у-Ν._ 1 ΖτΝ УЛ 05ρ X-7 Ν η 418.8
Р-4028 О /=\ Вое НУу Υ λτ-ν ζλ Ίί ίΛ ρ ΙΝ Η 389.0
- 75 028105
Р-4029 Η ϊ Γμ 0 ΐρ Γ Νβ0 402.9
Р-4030 О /=\ Вое >4 Αν н0 А Η Υ Λ>Ν ναλ Ν κ 375.0
Р-4031 V °χ У Ш π Ν-ЧЛ Ρ Ν< Ο 388.9
Р-4032 0 О /=\ Вое Ν=< / О—' 1 ΛνΑ 4*% υ Η 393.1
Р-4036 0 Ω /=\ Вое н Т ь 0Я0 378.0
Р-4037 Η V 0_ 04 40 Η 392.0
Р-4038 ΑΦΓΑΝΗ Η >-Ν >=\ Ε ζ )- Ν-^ Υ λΌ^νΑ\ ¢0ρ 0 Η 375.1
Р-4039 у угуΝΗ Ατ 0 Η 389.1
Р-4042 0 О /=\ .Вое Η ΑΝ, Оэ Υαα 7Ύλ N04 Ρ νΟ 40 Η
Р-4043 Η V Οχ / ζΤΝχ ΥΎν Γκ N04 Γ 40 Η
Пример 14. Синтез [6-(6-циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-циклопропил7Н-пирроло[2,3-б]пиридин-5-ил)метанона Р-4040 и (6-циклопропилпиридин-3-ил)-[5-(4-циклопропил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]амина Р-4041.
[6-(6-Циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)метанон Р-4040 и (6-циклопропилпиридин-3-ил)-[5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]амин Р-4041 получали в три стадии из 4-циклопропил-5йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина 19 и (6-хлорпиридин-3-ил)-(6-фтор-5формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 80, как показано на схеме 14.
- 76 028105
Схема 14
Стадия 1. Получение (6-хлорпиридин-3-ил)-{5-[(4-циклопропил-7-триизопропилсиланил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)гидроксиметил]-6-фторпиридин-2-ил}карбаминовой кислоты третбутилового эфира (81).
К 4-циклопропил-5-йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (19, 0,72 г, 1,64 ммоль) в 6,0 мл тетрагидрофурана при -40°С под азотом медленно добавляли изопропилмагний хлорид (0,82 мл, 2,01 М в тетрагидрофуране, 1,65 ммоль). Данную реакционную смесь подогревали до -5°С в течение 75 мин, затем охлаждали до -45°С и добавляли (6-хлорпиридин-3-ил)-(6-фтор-5формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (80, 0,48 г, 1,38 ммоль) в 5,0 мл. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (81, 0,51 г). М8 (Е8^ [М+Н+]+ = 667,2).
Стадия 2. Получение [6-(6-циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-циклопропил7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)метанола (82).
К (6-хлорпиридин-3-ил)-{5-[(4-циклопропил-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил)гидроксиметил]-6-фторпиридин-2-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (81, 0,51 г, 0,77 ммоль) в 12 мл толуола под азотом добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,13 г, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Медленно добавляли циклопропилмагний бромид (17, 15,29 мл, 0,50 М в тетрагидрофуране, 7,65 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением необходимого соединения (82, 400 мг).
Стадия 3. Получение [6-(6-циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-циклопропил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)метанона (Р-4040) и (6-циклопропилпиридин-3-ил)-[5-(4циклопропил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]амина (Р-4041).
К [6-(6-циклопропилпиридин-3 -иламино)-2-фторпиридин-3 -ил] -(4-циклопропил-7 триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)метанолу (82, 400 мг, 0,7 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавляли триэтилсилан (2,6 мл, 16,28 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 15,13 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в водный карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, осушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Результирующий материал очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20100% этилацетатом в гексане с получением смеси соединений Р-4040 и Р-4041. Их разделяли способом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением выделенных соединений (Р-4040, 3,0 мг, М8 (Е8Т) [М+Н+]+ = 414,9) (Р-4041, 37,9 мг, М8 (Е8Т) [М+Н+]+ = 401,0).
(6-Циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5илметил)пиридин-2-ил]амин Р-4044 и [6-(6-циклопропилпиридин-3-иламино)-2-фторпиридин-3-ил]-(4-
- 77 028105 получали подобно схеме 14, где 4-циклопропил-5-йод-7-триизопропилсиланил-7Н-пирроло[2,36]пиримидин 19 заменен на стадии 1 5-йод-4-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидином (полученным подобно схеме 4, стадии 1 и 2). Р-4044, 2,5 мг, М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ 375,0. Р-4045, 5,3 мг, М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 388,9.
Пример 15. Синтез [2-фтор-6-[(6-метил-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]метанона (Р-4115)
Стадия 1. Получение трет-бутил ^[5-[[7-(бензолсульфонил)-4-хлорпирроло[2,3-6]пиримидин-5ил] гидроксиметил]-6-фтор-2-пиридил] -Ν-(6-метил-3-пиридил)карбамата 85.
К раствору 7-(бензолсульфонил)-4-хлор-5-йодпирроло[2,3-6]пиримидина (1, 0,43 г, 1,01 ммоль) в Тетрагидрофуране (5 мл) при -30°С под азотом медленно добавляли 2,0 М изопропилмагний хлорида в тетрагидрофуране (0,5 мл). Данную реакционую смесь подогревали до -5°С в течение 75 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -45°С с последующим добавлением трет-бутил Х(6-фтор-5-формил-2пиридил)^-(6-метил-3-пиридил)карбамата (84, 0,24 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (3,0 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры приблизительно в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой осушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане с получением продукта (85, 0,41 г, 90,6%). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 625,0.
Стадия 2. Получение трет-бутил ^[5-[[7-(бензолсульфонил)-4-метиламино-пирроло[2,36] пиримидин-5 -ил] гидроксиметил] -6-фтор-2-пиридил] -Ν-(6-метил-3 -пиридил)карбамата 86.
К трет-бутил Ν-[5-[[7-(бензолсульфонил)-4-хлорпирроло [2,3-6] пиримидин-5 -ил] гидроксиметил] -6фтор-2-пиридил]-^(6-метил-3-пиридил)карбамату (85, 75 мг, 0,12 ммоль) в Изопропиловом спирте (0,80 мл) добавляли 2М метиламина в ТГФ (0,6 мл). Результирующий раствор перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением продукта (86, 70 мг, 94,2%). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 620.
Стадия 3-Получение трет-бутил ^[5-[7-бензолсульфонил)-4-метиламино-пирроло[2,36] пиримидин-5 -карбонил] -6-фтор-2-пиридил] ^-(6-метил-3-пиридил)карбамата 87.
К трет-бутил Ν-[5-[[7-(бензолсульфонил)-4-метиламино-пирроло [2,3-6] пиримидин-5 ил]гидроксиметил]-6-фтор-2-пиридил]-^(6-метил-3-пиридил)карбамату (86, 0,07 г, 0,11 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли ЭМР (0,06 г, 0,14 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 20-100% этилацетатом в гексане с получением продукта (87, 0,065 г, 93,6%).
Стадия 4. Получение [7-(бензолсульфонил)-4-метиламино-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор6-[(6-метил-3-пиридил)амино]-3-пиридил]метанона 2,2,2-трифторуксусной кислоты 88.
К трет-бутил Ν-[5-[7-(бензолсульфонил)-4-метиламино-пирроло [2,3-6] пиримидин-5 -карбонил] -6фтор-2-пиридил]-^(6-метил-3-пиридил)карбамату (87, 65 мг, 0,11 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли ТРА (0,65 мл, 8,75 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта (СР3СООН соль) приблизительно (88, 0,080 г, 86,4%). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 518. М§ является продуктом свободного основания.
Стадия 5. Получение [2-фтор-6-[(6-метил-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-(4-метиламино-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)метанона Р-4115.
К [7-(бензолсульфонил)-4-метиламино-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метил-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанону; 2,2,2-трифторуксусной кислоте (88, 80 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли КОН (0,1 г, 1,78 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали способом силикагелевой колоночной хроматографии с элюированием 2-25% метанолом в метиленхлориде с получением продукта (Р-4115, 9,6 мг, 27,3%). М§ (Ε§Σ) [М+Н+]+ = 377,9.
В табл. 5 ниже представлены соединения, полученные согласно синтетическим протоколам, приве- 78 028105 денным на схемах 14 и 15. Данные структуры анализировались способами масс-спектроскопии и 'И и 13С ЯМР спектроскопии.
Таблица 5
- 79 028105
ΤΙ-Π П
Р-4058 н 420.9
Р-4059 Ж! н 447.1
Р-4060 н 418.0
Р-4061 н 473.0
Р-4062 Жк н 431.1
Р-4063 ЖА н 405.0
Р-4064 ™н ' 445.0
Р-4065 377.9
Р-4066 Ж»- н 422.0
Р-4067 ζ> н 434.5
Р-4068 > н 422.0
- 80 028105
Р-4069 н 449.5
Р-4070 йр· 450.0
Р-4071 н 539.5
Р-4072 ί' ..гл оз ρ м° Ν^'Ν н 502.5
Р-4073 464.0
Р-4074 н 491.5
Р-4075 н 448.0
Р-4076 н 434.5
Р-4077 < 450.0
Р-4078 н 436.5
- 81 028105
Р-4079 н 452.0
Р-4080 н 436.5
Р-4081 ЖА н 408.5
Р-4082 н 462.5
Р-4083 ЖЧ н 394.5
Р-4084 Ф н жч н 462.5
Р-4085 н 406.0
Р-4086 н 469.5
Р-4087 ЖЧ н 455.2
Р-4088 н 413.2
- 82 028105
Р-4089 н 387.2
Р-4090 н 470.2
Р-4091 ЖЧ- 458.0
Р-4092 ЖЧ- 432.0
Р-4093 429.9
Р-4094 ЖЧ 403.9
Р-4095 н 432.5
Р-4096 ’ЖЧ н 496.5
Р-4097 , ГУ д. /г ЧЧ оЗр Ч 500.5
Р-4098 н 450.0
- 83 028105
Р-4099 жж н 446.5
Р-4100 н 434.5
Р-4101 Ж° н 397.5
Р-4102 н 369.1
Р-4103 н 462.1
Р-4104 н 462.1
Р-4105 н 422.0
Р-4106 н 422.2
Р-4107 н 420.2
Р-4108 ЖУ н 393.9
Р-4109 ж° н 412.9
- 84 028105
Р-4110 н 384.9
Р-4111 н 446.1
446.0
Р-4112 н
Р-4113 н 418.1
'ЖА 406.0
Р-4114 н
Р-4115 н 377.9
Р-4116 ж п 462.1
Р-4117 420.0
Р-4118 н ' 432.2
- 85 028105
Р-4119 н 436.1
Р-4120 460.1
Р-4121 434.1
Р-4122 жч 420.0
Р-4123 406.5
Р-4124 391.9
Р-4125 жч 418.0
Р-4126 420.0
417.0
Р-4127 н
1 459.0
Р-4128 Н
- 86 028105
- 87 028105
Таблица 6
ΝΗοΜβρ Название Структура
РР-4134 [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пирид ил] - [4-(метиламино) -7Н- пирроло[2,3-б]пиримидин-5- ил]метанон т ΆΡα ϊ ιγλ ρ А Α-Αν Η
РР-4135 [4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3- б]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пирид ил] метанон χ уСГ η ϊ ιΓΛ ρ Η
РР-4136 [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пирид ил] - [4-(изопропиламино) -7Н- пирроло[2,3-б]пиримидин-5- ил] метанон Ян °УАгЯ ϊ ιΓα ρ 4ΆΖ Η
РР-4137 [4-(циклопропиламино)-7Н- пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]-[2- фтор-6-[(4-фторциклогексил)амино]- 3 -пиридил] метанон ΛΓ ”Αη ϊ ιΓΑ ρ Η
РР-4138 [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пиридил]-[4-(2,2,2- трифторэтиламино) -7Н-пирро ло [2,3- с11 пиримидин-5 -ил] метанон у> νΡΆ Ρ ϊ НА ρ Η
РР-4139 [4- [[(1 К)-1 -циклопропилэтил]амино] - 7Н-пирро ло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил] - [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пирид ил] метанон А XX ϊ нА ρ Αν/Αν ζ Η
РР-4140 [4-[[(15)-1-циклопропилэтил]амино]- 7Н-пирро ло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил] - [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- χΑγ ΜΧπ ι ιΠ> ρ
- 88 028105
пиридил] метанон
РР-4141 [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пирид ил] - [4-(метоксиметиламино) - 7Н-пирро ло [2,3 -й] пиримидин-5 - ил] метанон н η /Γ\ν-Ν Ан уАА Ул ΐ ιΚ> р ^а уа
РР-4142 [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пиридил]-[4-(3- метоксипропиламино) -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5- ил] метанон Π 1 у ρ ΛΑΛ Η
РР-4143 [2-фтор-6-[(4- фторциклогексил)амино] -3- пиридил] -[4-(тетрагидропиран-4- иламино)-7Н-пирроло[2,3- й] пиримидин-5 -ил] метанон Α АУ ϊ ιγΛ ρ ^Α Η
РР-4144 [4-(циклобутиламино)-7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2- фтор-6-[(4-фторциклогексил)амино]- 3 -пиридил] метанон А ν€Α ϊ Η + Ρ Η
РР-4145 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] -[4-(метиламино)- 7Н-пирро ло [2,3 -й] пиримидин-5 - ил] метанон __. Η \ ° ίΥν Α ΓΤΝ ΐ ιΑ ρ Α Η
РР-4146 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] -[4-(этиламино)-7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5- ил] метанон °ч тАг Α ϊ ιΑ ρ Α Η
РР-4147 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] - [4-(пропиламино) - 7Н-пирро ло [2,3 -й] пиримидин-5 - ил] метанон __. Η УА α ΪιΓΛ Ρ Ρ Η
- 89 028105
РР-4148 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] - [4- (изопропиламино) -7Н-пирро ло [2,36] пиримидин-5 -ил] метанон А о ААА Г Ка Нр 7 ιΑ р а н
РР-4149 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] - [4-(2,2,2- трифторэтиламино) -7Н-пирро ло [2,36] пиримидин-5 -ил] метанон Ϊ 1М> р ΐ н
РР-4150 [4- [[(1 К)-1 -циклопропилэтил]амино] - 7Н-пирро ло [2,3 -6] пиримидин-5 -ил] - [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] метанон ν АА р %ν-Χ-ν н
РР-4151 [4-[[(15)-1-циклопропилэтил]амино]- 7Н-пирро ло [2,3 -6] пиримидин-5 -ил] - [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] метанон ΑγΡΆ Ϊ |ΓΛ 15 ρ Η
РР-4152 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] - [4- (метоксиметиламино)-7Н- пирроло[2,3-6]пиримид ин-бил] метанон ___ Η ο ΓνА 0 Γ ΓτΝ ϊ ιΑ ρ Α ΥνΛν Η
РР-4153 [6-[(3,3- 15дифторциклобутил)амино] -2-фтор- 3-пиридил] -[4-(тетрагидропиран-4- иламино)-7Н-пирроло[2,3- 6] пиримидин-5 -ил] метанон α ο α-А Γ ΚΝ Ηρ ϊ ιΑ ρ Α
РР-4154 [4-(циклобутиламино)-7Н- пирро ло [2,3-6] пиримид ин-5 -ил] - [6 - [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3 -пиридил] метанон Γ Αν Ηρ ϊ |β Ρ ρ Η
- 90 028105
РР-4155 [6- [(3,3 -дифторциклобутил)амино] -2- фтор-3-пиридил]-[4-(3- метоксипропиламино) -7Н- пирроло[2,3-6]пиримидин-5- ил]метанон N0- А п р -0 н н Р
[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- н N
2-фтор -3 -пиридил] - [4-(3 - 'ΝΗ 0
РР-4156 метоксипропиламино) -7Н- о 7 Р Р
пирроло[2,3-6]пир имид ин-5- N н
ил]метанон
РР-4157 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор-3-пиридил]-[4-(2- метоксиэтиламино)-7Н-пирро ло [2,36] пиримидин-5 -ил] метанон / ^ ΝΗ ЧА __. н улу N Н Ч-Р Р
РР-4158 [4-(циклобутиламино)-7Н- пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6- [(4,4-дифторциклогексил)амино]-2- фтор-3 -пиридил] метанон М О 7 Н ζνν Г А Р
[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- а. ___ н
2-фтор -3 -пиридил] - [4- О Н X
РР-4159 (тетрагидропиран-4-иламино)-7Н- ΥΝ / 0
пирроло[2,3-6]пир имид ин-5- Ч- --0' н Р
ил] метанон
РР-4160 [4- [[(1 К)-1 -циклопропилэтил]амино] - 7Н-пирро ло [2,3 -6] пиримидин-5 -ил] - [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] метанон чА) н у ( ^-р Р
[4-[[(18)-1-циклопропилэтил]амино]- = __. н ΓΥν у
РР-4161 7Н-пирро ло [2,3 -6] пиримидин-5 -ил] - [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 0 и О О Р
2-фтор -3 -пиридил] метанон н
- 91 028105
РР-4162 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4-(этиламино) - 7Н-пирро ло [2,3 -б] пиримидин-5 - ил] метанон а ύΆΜ ΐ ιΓΛ р МА7 Р н
РР-4163 [4-(циклобутиламино)-7Н- пирро ло [2,3-6] пиримид ин-5 -ил] - [6 - [(4,4-дифторциклогексил)амино] -5 - фтор-3 -пиридил] метанон М “ХА Н
РР-4164 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 5 -фтор -3 -пиридил] - [4- (метоксиметиламино)-7Н- пирроло[2,3-б]пиримид ин-бил] метанон Р __/ н Х°МН χΧ УА XX Χρ Η
РР-4165 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 5 -фтор -3 -пиридил] - [4-(3 - метоксипропиламино) -7Н- пирроло[2,3-б]пиримид ин-бил] метанон Ρ __/ Η ^ο-^^νη χχ ум ϊ ιΓ6 X/ ρ X? ρ Η
РР-4166 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 5 -фтор -3 -пиридил] - [4- (тетрагидропиран-4-иламино)-7Н- пирроло[2,3-б]пиримид ин-бил] метанон % Αγ А % Η
РР-4167 [4- [[(1 К)-1 -циклопропилэтил]амино] - 7Н-пирро ло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил] - [6- [(4,4-дифторциклогексил)амино] - 5 -фтор -3 -пиридил] метанон ΑΜ'Α Η
РР-4168 [4-[[(15)-1-циклопропилэтил]амино]- 7Н-пирро ло [2,3 -б] пиримидин-5 -ил] - [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 5 -фтор -3 -пиридил] метанон Ρ Μτ μΧα Η
- 92 028105
РР-4169 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [[(1 δ)-1 -метилпропил] амино] -7Н- пирроло[2,3-с1]пиримидин-5- ил]метанон Ζ Н Λ Г? иг и
РР-4170 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [(3 -гидрокси-1 - метилпропил)амино] -7Н- пирроло[2,3-с1]пиримидин-5- ил]метанон он ζ! Г Υ~~\ 1 Г? иг и
РР-4171 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4-[[(1К)-1- (гидроксиметил)пропил] амино] -7Н- пирроло[2,3-с1]пиримидин-5- ил]метанон Η°Ζ-ΝΗ 7 \--х ии Ч
РР-4172 4-[[5-[6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-пиридин-3- карбонил]-7Н-пирроло[2,3- с1]пиримидин-4- ил] амино] пирролидин-2-он н Ν-—_ о=о, 0 к 1 ΓΥΝ Γν О' и
РР-4173 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [[(1 К)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино] -7Н-пирро ло [2,3- ά] пиримидин-5 -ил] метанон Ζχ ° ι /V ΓΛ
РР-4174 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4-[[(1К,ЗК)-3- гидроксициклогексил]амино] -7Н- пирроло[2,3-с1]пиримидин-5- ил] метанон υφ Φ
- 93 028105
РР-4175 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4-[[(1К,2К)-2- гидроксициклопентил] амино] -7Н- пирроло[2,3-6]пиримидин-5- ил]метанон н<5 ΐ ТА Г?
РР-4176 1-[3-[[5-[6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-пиридин-3- карбонил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4- ил] амино] пирролидин-1 -ил]этанон °+Ά» иг А
РР-4177 (2К)-2-[[5-[6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-пиридин-3- карбонил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин-4- ил] амино] циклогексанон иг А
РР-4178 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [(1,1 -диоксотиолан-3 -ил)амино] - 7Н-пирро ло [2,3 -6] пиримидин-5 - ил]метанон °ί А 000 иг А
РР-4179 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4-[[(1К,2К)-2- гидроксициклогексил]амино] -7Н- пирроло[2,3-6]пиримидин-5- ил]метанон иг А
РР-4180 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [[(1 К)-2-метокси-1 -метилэтил] амино] -7Н-пирро ло [2,36] пиримидин-5 -ил] метанон 1 иг А
- 94 028105
РР-4181 4-[[5-[6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-пиридин-3- карбонил]-7Н-пирроло[2,3- 4] пиримидин-4-ил] амино] пиперидин- 2-он н о^УУ^мн У-Ух V 1 ГУ Г /
РР-4182 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [[(1 К)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил] амино] -7Н-пирроло [2,34] пиримидин-5 -ил] метанон Уг учуу Ч
РР-4183 4-[[5-[6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-пиридин-3- карбонил]-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-4-ил]амино]-1- метилпиперидин-2-он ОУЛН °У уу V
РР-4184 [6-[(6-циклопропил-3- пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]- [4- [(1,1 -диоксотиан-3-ил)амино] -7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин-5- ил] метанон У4 н 8 А О ο*ν^^νη УУ У%. 0 1 1 / Ν г / уу Ч
РР-4185 1-циклопропил-4-[[5-[6-[(6- циклопропил-3 -пиридил)амино] -2- фтор-пиридин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин-4- ил] амино] пирролидин-2-он У „ ί /у ГУ уу У
РР-4186 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [ [(1 δ) -1 - метилпропил] амино] -7Н- пирроло[2,3-4]пиримид ин-бил] метанон ί УСУУз оур ж н
РР-4187 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [(3 -гидрокси-1 - метилпропил)амино] -7Н- пирроло[2,3-4]пиримид ин-бил] метанон он Ун °УУ Ш' у Н
- 95 028105
РР-4188 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [ [(1 К) -1 - (гидроксиметил)пропил] амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримид ин-бил ]метанон НО^ X ГсХ V 0 Η Υ Ρ -Ν Η '9.
РР-4189 4-[[5-[6-[(4,4- дифторциклогексил)амино] -2- фторпиридин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-4- ил] амино] пирролидин-2-он Η Ν—, V 0 7 '''Ν Η Αχ Ρ у Ν Η Ν 9
[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [ [(1 К) -2- ΗΟ X ο 4 /Г Ν Η -Ν УХ
РР-4190 гидрокси-1 -метил-этил] амино]-7Н- пирроло[2,3-й]пиримид ин-бил ]метанон νΧ и 7 Η Ρ
[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [ [(1 К, ЗК) -3 - ,.α ΗΟ X Αχ Η V—-Ν Ух
РР-4191 гидроксициклогексил]амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5- чХ Ν Η < Ρ
ил]метанон
[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- САн Η
2-фтор -3 -пиридил] - [4- [ [(1 К,2К) -2- 0 у -Ν ,Ν /Λ
РР-4192 гидроксициклопентил] амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримид ин-бил ]метанон ΗΟ 1 νΧ- V Ν Η ρ'
РР-4193 1-[3-[[5-[6-[(4,4- дифторциклогексил)амино]-2-фтор- пирид ин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-4- λ <χ νΑ 0 гЧ> Η Ρ Η -Ν 9.
ил] амино] пирролидин-1 -ил]этанон
(2К)-2-[[5-[6-[(4,4-
дифторциклогексил)амино]-2-фтор- ο Ν Ух
РР-4194 пиридин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-4- ил] амино] циклогексанон 8Χ V Ν Η Ρ
- 96 028105
РР-4195 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [(1,1 - диоксотиолан-3 -ил)амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5- ил] метанон Ο=Ζ3 о ° 1 Уж Ж ТОг А н
РР-4196 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор-3-пиридил]-[4-[[(1К,2К)-2- гидроксициклогексил]амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5- ил] метанон Ού МТУу-х ТО' А Ν н
РР-4197 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [ [(1 К) -2 - метокси-1 -метил-этил] амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-5- ил] метанон 1 °Ί н ί УААУл 05р ХА
РР-4198 4-[[5-[6-[(4,4- дифторциклогексил)амино]-2-фтор- пиридин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-4- ил] амино] пиперидин-2-он Я λλ,„ уЧгЖ ТО А Ν н
РР-4199 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор-3-пиридил]-[4-[[(1К)-2,2,2- трифтор- 1 -метил-этил] амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримид ин-бил] метанон РТОУ Ж
νΡ-4200 4-[[5-[6-[(4,4- дифторциклогексил)амино]-2-фтор- пиридин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-4- ил] амино] -1 -метилпиперидин-2-он ТО г А Ν Η
РР-4201 [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]- 2-фтор -3 -пиридил] - [4- [(1,1 - диоксотиан-3 -ил)амино] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримид ин-бил] метанон ^ίΧΧ о ο^ιι^^ΝΗ Ιι у-\ ТО-г а г Ν н
РР-4202 1-циклопропил-4-[[5-[6-[(4,4- дифторциклогексил)амино]-2-фтор- пирид ин-3 -карбонил] -7Н- пирроло[2,3-й]пиримидин-4- ил] амино] пирролидин-2-он ч ТО Г той λΊ то5 р то н
Пример 16. Свойства соединений.
Хотя ингибиторная активность данных соединений в отношении любой из киназ Ртз, Κίΐ, Ρίΐ-3, ТгкА, ТгкВ и ТгкС важна в плане их активности в лечении заболеваний, описанные здесь соединения проявляют благоприятные свойства, которые также представляют преимущества как фармацевтические препараты. В некоторых случаях Ртз селективность относительно Κίΐ и других киназ представляет предпочтительную активность для лечения определенных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, бо- 97 028105 лезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеоартрит, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, тубулярный некроз, диабетическая нефропатия или гипертрофия почки. В некоторых случаях Рт8 селективность соединений в комбинации с неспособностью соединений пересекать гематоэнцефалический барьер представляет предпочтительную активность для лечения некоторых болезней, таких как остеоартрит, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит тубулярный некроз, диабетическая нефропатия или гипертрофия почки. В некоторых случаях Рт8 селективность соединений в комбинации со способностью соединений эффективно пересекать гематоэнцефалический барьер представляет предпочтительную активность для лечения некоторых болезней, таких как ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. В некоторых случаях двойная Ртз/Κίΐ активность представляет предпочтительную активность для лечения некоторых болезней, таких как рак молочной железы, рак предстательной железы, множественная миелома, меланома, острый миелоидный лейкоз, метастазы в мозг, нейрофиброматоз, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, ревматоидный артрит или рассеянный склероз. В некоторых случаях двойная Рт8/РН-3 активность представляет предпочтительную активность для лечения некоторых болезней, таких как острый миелоидный лейкоз. В дополнение к проявлению киназной ингибиторной активности против Ртз, Κίΐ, Ρ1ΐ-3 или, по крайней мере, как против Ртз, так и Κίΐ, или, по крайней мере, как против Ртз, так и Ρ1ΐ-3, как в биохимическом, так и клеточном анализах, данные соединения обладают улучшенной растворимостью, улучшенными фармакокинетическими свойствами и низким Сур ингибированием. Данные соединения оцениваются в следующих пробах или схожих анализах, доступных специалистам в данной области.
Пробы на биохимическую и клеточную активность известны в данной области, например, публикация патентной заявки США, номер 2009/0076046, содержание которой инкорпорировано здесь путем отсылки, поскольку она касается таких проб. Например, в одной пробе 1С50 значения биохимической активности определены относительно ингибирования с-Κίΐ киназной активности, где ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата измерялось, как функция концентрации соединения. Соединения, подвергающиеся тестированию, растворяли в ДМСО до концентрации 20 мМ. Их разбавляли 30 мкл в 120 мкл ДМСО (4 мМ) и 1 мкл добавляли к чашке для анализа. Затем их серийно разбавляли 1:2 (50 мкл до 100 мкл ДМСО) всего для 8 точек. Чашки готовили таким образом, что каждая киназная реакционная смесь составляла 20 мкл в 1х киназном буфере (25 мМ НЕРЕ§, рН 7,5, 2 мМ М§С12, 2 мМ МпС12, 0,01% Т\уееп-20, 1 мМ ЭТТ, 0,01% В§А (бычьего сывороточного альбумина), 5% ДМСО и 100 мкМ АТР (аденозинтрифосфата). Субстратом являлся 30 нМ биотин-(Е4У)10 (МПНроге). С-Κίΐ киназа (полученная от фирмы Милллипор (МПкроге) (#14-559) или приготовленная, как описано в публикации патентной заявки США, номер 2009/0076046, содержание которой инкорпорировано здесь путем отсылки, поскольку она касается этой пробы) находилась в количестве 0,75 нг на образец. После инкубирования киназной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли 5 мкл донорных гранул (покрытых стрептавидином (Регкш Е1тег Н£е §с1епсе) конечной концентрацией 10 мкг/мл в стоп-буфере (25 мМ Нерез рН 7,5, 100 мМ ЭДТА, 0,01% В§А), примешивали образец и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре перед добавлением 5 мкл акцепторных гранул (покрытых ΡΥ20 гранул (Регкш Е1тег Ы1с §с1епсе) конечной концентрацией 10 мкг/мл) в стоп-буфере. Пробы инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, и сигнал на лунку считывался на ридере типа Епу1зюп. Фосфорилированный субстрат привел к связыванию ΡΥ20 антитела и ассоциации донорных и акцепторных гранул, так что сигнал коррелировал с киназной активностью. Данный сигнал в зависимости от концентрации соединения использовался для определения 1С50.
В одной пробе 1С50 значения биохимической активности определяли в отношении ингибирования Рт8 киназной активности, где ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата измеряли, как функцию концентрации соединения. Тестируемые соединения, растворенные в ДМСО, (1 мкл), вводили в белый 384-луночный планшет (Соз(аг #3705). Рабочие маточные растворы киназы Ртз (ЛпуПгодеп #Ρν3249), биотин-(Е4Υ)1ο субстрат (υр8ΐаΐе Вю^сИ, Саΐ# 12-440) и АТР (§1§та, Саΐ#А-3377) готовили в 25 мМ Нерез рН 7,5, 0,5 мМ МдС12, 2 мМ МпС12, 2 мМ ИТТ, 0,01% В§А и 0,01% Т\\ееп-20. Все компоненты вводили в 384-луночный планшет до конечной концентрации 1 нг/лунку Ртз, 30 нМ биотин(Ξ4Υ)10 (υр8ίаΐе ВюЮсЬпоЕду) и 100 мкМ АТР в объеме 20 мкл. Каждый образец находится при 5% ДМСО. Затем планшет инкубировали в течение 20 мин при 30°С. Непосредственно перед использованием готовили рабочие маточные растворы донорных и акцепторных гранул из набора А1рЬа8сгееп ΡΥ20 ЭеЮсПоп Κίΐ (РегкшЕ1тег, Саΐ#676601М) в 25 мМ Перез рН 7,5, рН 7,4, 100 мМ ЭДТА, 0,01% В§А. Для остановки реакции планшет открывали в темноте, и в каждую лунку вводили по 5 мкл раствора донорных гранул (стрептавидиновых гранул). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в каждую лунку вводили по пять микролитров раствора акцепторных гранул (покрытых ΡΥ20 гранул). Конечная концентрация каждого вида гранул составляла 10 мкг/мл. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Сигнал флуоресценции записывали на ридере типа Епу1зюп. Фосфорилированный субстрат привел к связыванию ΡΥ20 антитела и ассоциации донорных и акцепторных гранул, так что сигнал коррелировал с киназной активностью. Данный сигнал в зависимости от концентрации соединения использовался для определения 1С50.
В одной пробе 1С50 значения биохимической активности определяли в отношении ингибирования
- 98 028105
Р1!-3 киназной активности, где ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата измеряли, как функцию концентрации соединения. Тестируемые соединения, растворенные в ДМСО (1 мкл), вводили в белый 384-луночный планшет (Соз!аг #3705). Рабочие маточные растворы Р1!-3 киназы ОпуНгодеп), биотин-(Е4¥)10 субстрат (Ьрз1а1е В|о1есН, Са!# 12-440) и АТР (§1§та, Са1#А-3377) готовили в 25 мМ Нерез рН 7,5, 5 мМ МдС12, 5 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, и 0,01% Т\уееп-20. Все компоненты вводили в 384луночный планшет до конечной концентрации 1 нг/лунку Р1!-3, 30 нМ бнотин-(Е4У)10 и 100 мкМ АТР в объеме 20 мкл. Каждый образец находится при 5% ДМСО. Затем планшет инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Непосредственно перед использованием готовили рабочие маточные растворы донорных и акцепторных гранул из набора А1рЬа8стееп РУ20 ОеЮсйоп Κίΐ (Ретк1пЕ1тег, Са!#676601М) в 25 мМ Нерез рН 7,5, рН 7,4, 100 мМ ЭДТА. 0,3% В8А. Для остановки данной реакции планшет открывали в темноте и в каждую лунку вводили по 5 мкл раствора донорных гранул (стрептавидиновых гранул). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в каждую лунку вводили по пять микролитров раствора акцепторных гранул (покрытых РУ20 гранул). Конечная концентрация гранул каждого вида составляла 10 мкг/мл. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Сигнал флуоресценции записывали на ридере типа Етазюп. Фосфорилированный субстрат привел к связыванию РУ20 антитела и ассоциации донорных и акцепторных гранул, так что сигнал коррелировал с киназной активностью. Данный сигнал в зависимости от концентрации соединения использовался для определения 1С50.
В одной пробе 1С50 значения биохимической активности определяли в отношении ингибирования ТгкА киназной активности, где ингибирование фосфорилирования пептидного субстрата измеряли, как функцию концентрации соединения. Тестируемые соединения, растворенные в ДМСО (1 мкл), вводили в белый 384-луночный планшет (Соз!аг #3705). Рабочие маточные растворы киназы ТгкА (ИВ1), биотин(Ε4Υ)10 субстрата (ирз!а1е В1о1есй, Са!# 12-440) и АТР (81§та, Са!#А-3377) готовили в 25 мМ Нерез рН 7,5, 10 мМ МпС12, 1 мМ ОТТ, 0,01% В8А и 0,01% Т\уееп-20. Все компоненты вводили в 384-луночный планшет до конечной концентрации 1 нг/лунку ТгкА, 30 нМ биотина-(Е4Υ)10 и 100 мкМ АТР в объеме 20 мкл. Каждый образец находится при 5% ДМСО. Затем данный планшет встряхивали в течение 1 мин при 1200 об/мин, центрифугировали в течение 1 мин при 1000 об/мин, затем инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре. Непосредственно перед использованием готовили рабочие маточные растворы донорных и акцепторных гранул из набора А1рЬа8стееп РΥ20 ОеЮсйоп Κίΐ (Ретк1пЕ1тег, Са!#676601М) в 25 мМ Нерез рН 7,5, 100 мМ ЭДТА, 0,01% В8А. В каждую лунку вводили раствор донорных гранул (стрептавидиновых гранул) (5 мкл) до конечной концентрации гранул 10 мкг/мл. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в каждую лунку вводили раствор акцепторных гранул (покрытых РΥ20 гранул) (5 мкл) до конечной концентрации гранул каждого вида 10 мкг/мл. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Сигнал флуоресценции записывали на ридере типа Етазюп. Фосфорилированный субстрат привел к связыванию РΥ20 антитела и ассоциации донорных и акцепторных гранул, так что сигнал коррелировал с киназной активностью. Данный сигнал в зависимости от концентрации соединения использовался для определения 1С50. Схожие анализы использовались для ТгкВ и ТгкС киназ.
Соединения оценивались в ряде проб на основе клеток. Например, ВаР3 клетки, разработанные способом генной инженерии с любой из ВСК-РМ8, ВСК-К1Т, ВСК-РЬТ3, ВСК-ЭТКК1, ВСК-ЭТКК2, и ВСК-№ТКК3, использовались в пробах на пролиферацию клеток для оценки ингибиторной активности в отношении Ртз, Κίΐ, Р1!-3, ТгкА, ТгкВ и ТгкС соответственно. Проба на пролиферацию МУ-4-11 (лейкоз) используется для оценки ингибиторной активности в отношении Р1!-3, и проба на пролиферацию 8КУ8Н (нейробластома человека) используется для оценки эффективности ингибиторов Ртз/Тгк. Схожим образом могут быть проанализированы другие клетки для оценки эффективности ингибиторов Ртз/Тгк, такие как М1аРаСа (рак поджелудочной железы человека) и Сарап-1 (карцинома поджелудочной железы человека) клетки. Реактивы и условия анализов приведены ниже.
ВаР3 клетки:
сохраняются в КРМ1, содержащем 10% СПК (сыворотка плода коровы), 1% Реп§!тер, 1% №)АА и 1% Ь-Глутамина, дополненного 1 мг/мл 0418 и 5% ^ЕН1-СМ (или рекомбинантного 1Ь-3 мыши).
Сливающиеся клетки расщепляют 1:50-1:100 каждые 3-4 суток.
МУ-4-11 клетки:
сохраняются в среде Iзсονе'з МойШей ОЫЪессо'з Мейшт, содержащей 10% СПК.
Сливающиеся клетки расщепляют 1:4 каждые 3-4 суток.
8КЖН клетки: КРМ1, содержащий 10% СПК.
На первые сутки клетки подсчитывают, затем центрифугируют в конической пробирке в течение 5 мин при 1000 об/мин. Супернатант удаляют и клетки повторно суспендируют следующим образом:
ВаР3: ресуспендируют в ростовой среде + 1 мг/мл 0418 (без \УЕН1/1Ь-3) до 2х105 клеток/мл.
МУ-4-11: ресуспендируют в ростовой среде до 5х 105 клеток/мл.
8К№Н: ресуспендируют в ростовой среде до 2х 104 клеток/мл.
Данные клетки высевают (50 мкл, 150 мкл для §К№Н клеток) в каждой лунке 96-луночного план- 99 028105 шета (Сотшпд 3610) и инкубируют при 37°С в 5% СО2 в течение ночи, клетки засевались до следующей конечной концентрации клеток:
ВаР3: 10000 клеток на лунку.
Μν-4-11: 25000 клеток на лунку. δΚΝδΚ 3000 клеток на лунку.
На 2 сутки соединение при максимальной концентрации 5 мМ серийно разбавляют 1:3 в целом для 8-точечного титрования с использованием ДМСО как контроля. 1 мкл аликвотное количество каждой точки разбавления добавляют к 249 мкл ростовой среды, и по 50 мкл добавляют в лунки, содержащие клетки, давая 10 мкМ концентрацию соединения для точки максимальной концентрации. Клетки инкубируют в течение 3 суток при 37°С в 5% СО2. Для δΚNδΗ клеток 0,75 мкл аликвотное количество соответствующего разбавления в ДМСО добавляют к 150 мкл клеток.
На 5 сутки АТР1Не 1 стадийной системы люминесцентного анализа (Ьиштексепсе Аккау δу8ΐеш) (Реткш Е1тег # 6016739) приводят к комнатной температуре параллельно с клеточными культурами. АТР1Не добавляют в каждую лунку в следующих количествах:
ВаР3: 25 мкл на лунку.
Μν-4-11: 40 мкл на лунку.
8К№Н: 20 мкл на лунку.
Данные клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин, затем показания люминесценции считывают на ридере типа δηΠίΌ. Измеренные показания люминесценции коррелируют непосредственно с количеством клеток, так что показания считывания в зависимости от концентрации соединения используются для определения величины ГС»
Кроме того, проба на дифференцировку остеокластов используется для оценки эффективности ингибиторов Ршк для лечения заболевания костей, такого как остеоартрит. На 0 сутки среду Ок1еос1а81 Μейшш Ви11е1КН (каталог Иоп/а # РТ-8001, содержащий среду, СПК, Ь-Глутамин, Ре^1тер, КАМ/И и ΜСδΡ) растапливают, и СПК, Ь-глутамин и Ре^1гер из набора добавляют к 100 мл базовой среды Ок1еос1ак! Ргесигког Вака1 шейшш для получения ростовой среды Ок1еос1а81 Ргесигког ОгоМЬ Μеά^ит (ΟΡСΜ). Ее подогревают до 37°С. Остеокластные клетки-предшественницы (каталог Иоп/а # 2Т-110), замороженные в криоампуле, подогревают до 37°С и переносят в 50-мл коническую пробирку. Криоампулу ополаскивают ΟΡОΜ и содержимое по каплям вводят в коническую пробирку с клетками при встряхивании, затем объем доводится до 20-30 мл путем добавления ΟΡОΜ. Клетки центрифугируют при 200х д в течение 15 мин при комнатной температуре, и почти весь супернатант, кроме приблизительно 3 мл, переносят в новую коническую пробирку. Клетки суспендируют в оставшемся супернатанте, и объем доводится до 10-15 мл с помощью ΟΡОΜ, который добавляют по каплям при встряхивании. Данные клетки центрифугируют при 200х д в течение 15 мин при комнатной температуре, и весь супернатант, кроме приблизительно 1 мл, удаляют. Клетки повторно суспендируют в оставшемся супернатанте, подсчитывают, и объем регулируют с помощью соответствующего количества ΟΡОΜ до получения приблизительно 1х105 клеток/мл. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляют по 0,1 мл-ой аликвоте клеток. Тестируемое соединение готовят в ДМСО для высевания при высокой концентрации 2,5 мМ, с 8 точками 1:3 серийных разбавлений. 1 мкл-овое аликвотное количество каждого разбавления соединения вводят в 96-луночный полипропиленовый планшет с ν-образным дном, и к данному соединению добавляют 0,124 мл ΟΡОΜ. Затем 50 мкл соединения в ΟΡОΜ добавляют к остеокластным клеткампредшественницам в 96-луночном планшете (давая самую высокую тестируемую концентрацию 5 мкМ). ΡΆΝΚΕ (2 мкг) из набора Ви11е1КН воссоздают в 1 мл ΟΡОΜ, затем кратковременно встряхивают и центрифугируют. 792 мкл аликвоту КАМ/Е добавляют к 6 мл ΟΡОΜ, и 50 мкл добавляют в лунки низкого контроля. Затем 76,6 мкл Μ-ί'.'δΡ (10 мкг/мл) из набора ВиНеЖт! добавляют к оставшимся 5,8 мл ΟΡОΜ/ΚΛNК^ раствора (4Х ΚΛNК^/Μ-СδΡ/ΟΡОΜ). 50 мкл-овую аликвоту этого раствора добавляют в оставшиеся лунки, и остаток сохраняют при 4°С для дальнейшего использования. Планшет инкубируют при 37°С в течение 6 суток, затем оставшийся ΟΡОΜ/ΚΛNК^/Μ-СδΡ раствор подогревают до 37°С. Оставшиеся приблизительно 198 мкл объединяют с 6 мл ΟΡОΜ. Данную среду отсасывают из остеокластных лунок, и в лунки низкого контроля добавляют по 100 мкл ΚΛNК^/ΟΡОΜ. Оставшийся ΚΛNК^/ΟΡОΜ объединяют с приблизительно 18,5 мкл остатка Μ-Ρ’δΡ. Оставшийся 4Х ΡΛΝΚΡ/ΜСδΡ/ΟΡОΜ от 0 суток разбавляют до 1Х и объединяют со свежеприготовленным раствором. 0,1 мл-овую аликвоту этого раствора добавляют в каждую остеокластную лунку и инкубируют при 37°С в течение 1 суток. Кислотный фосфатазный набор (АсН РЬо8рЬа1а8е кН) (Саушап СЬеш1са1 са!а1од # 10008051) подогревают до комнатной температуры. Пробный буфер 5 мл разбавляют 45 мл воды. Для каждого планшета две субстратные таблетки растворяют в 4,5 мл пробного буфера, проводя размешивание путем встряхивания для разрушения таблетки. Стоп-раствор 12 мл разбавляют 36 мл воды. В вытяжке тканевой культуры, 20 мкл супернатанта каждой остеокластной лунки переносят в 96-луночный планшет. В каждую лунку добавляют 30 мкл аликвоту субстратного раствора и инкубируют при 37°С в течение 20 мин, затем в каждую лунку добавляют по 100 мкл стоп-раствора. Оптическую плотность в каждой лунке считывают при 405 нм на планшетном ридере типа δ3ΠΐΌ. Строят график зависимости оптическая плотность
- 100 028105
- концентрация для получения 1С50 для каждого соединения.
Очевидно, что результаты этих проб могут варьировать, поскольку условия проведения анализов различаются. Уровни ингибирования, определенные при описанных здесь условиях, представляют относительную активность для испытанных соединений при примененных специфических условиях. Пробы на основе клеток демонстрируют вариабельность, вероятно, вследствие сложности данной системы и ее чувствительности к любым изменениям в условиях анализа. Как такие, некоторые уровни ингибирования в пробах на основе клеток указывают на соединения, которые обладают некоторой ингибиторной активностью в отношении этих клеток, тогда как отсутствие ингибирования при или ниже порога самой высокой испытанной концентрации необязательно говорит об отсутствии у данного соединения ингибиторной активности в отношении этих клеток, а указывает лишь на то, что при испытанных условиях ингибирования не наблюдается. Результаты для соединений, которые испытывались и не выявили существенного ингибирования ниже самой высокой испытанной концентрации, в таблице ниже представлены как -. В некоторых случаях, данные соединения не испытывались во всех анализах, или результаты анализов были недействительны, что в таблицах ниже указано обозначением NА.
В следующей таблице представлены биохимические ингибиторные активности в отношении Ртз, Кй, РИ3, ТгкА и ТгкС для указанных иллюстративных соединений.
Номер соединения Биохимическое ингибирование 1С50 (мкМ)
Ртз ки РИЗ ТгкА ТгкС
Р-3001 <0.1 < 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3003 < 1 > 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3004 <0.01 < 1 > 1 ΝΑ ΝΑ
Р-3005 < 1 > 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3006 <0.01 < 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3007 < 1 > 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3008 <0.1 < 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3009 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3010 <0.01 <0.1 <0.1 < 1 ΝΑ
Р-3011 <0.01 <0.01 <0.01 > 1 ΝΑ
Р-3012 <0.01 <0.01 <0.1 > 1 ΝΑ
Р-3013 <0.01 < 1 > 1 ΝΑ ΝΑ
Р-3014 <0.01 <0.1 < 1 > 1 ΝΑ
Р-3015 <0.01 < 1 <0.1 > 1 ΝΑ
Р-3016 <0.1 <0.1 <0.1 > 1 ΝΑ
Р-3017 <0.1 < 1 <0.1 > 1 ΝΑ
Р-3018 <0.01 <0.01 <0.01 < 1 ΝΑ
- 101 028105
Р-3019 <0.01 < 1 < 1 <0.1 <0.1
Р-3020 <0.01 <0.01 <0.01 <0.1 < 1
Р-3021 <0.01 <0.01 <0.01 <0.1 < 1
Р-3022 <0.1 <0.1 <0.1 < 1 < 1
Р-3023 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3024 <0.1 <0.01 <0.01 < 1 > 1
Р-3025 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.01
Р-3026 <0.01 <0.01 <0.1 > 1 <0.1
Р-3027 <0.01 <0.01 <0.01 < 1 <0.1
Р-3028 > 1 < 1 ΝΑ <0.1 <0.1
Р-3029 <0.1 < 1 ΝΑ < 1 < 1
Р-3030 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 <0.01
Р-3031 < 1 <0.1 ΝΑ <0.1 <0.1
Р-3032 > 1 < 1 ΝΑ > 1 > 1
Р-3033 <0.1 <0.01 ΝΑ <0.01 <0.1
Р-3034 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1 < 1
Р-3035 < 1 <0.1 <0.1 < 1 < 1
Р-3036 <0.01 <0.1 <0.1 < 1 < 1
Р-3037 > 1 < 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3038 < 1 < 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3039 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-3040 <0.1 > 1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-3041 <0.01 < 1 < 1 < 1 ΝΑ
Р-3042 <0.01 <0.1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-3043 <0.01 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-3044 <0.01 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-3045 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-3048 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-3049 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-3050 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-3051 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-3052 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-3053 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4001 <0.01 < 1 < 1 <0.1 <0.01
Р-4002 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 < 1
Р-4003 <0.1 < 1 < 1 < 1 ΝΑ
- 102 028105
Р-4004 <0.1 <0.1 <0.01 <0.1 ΝΑ
Р-4005 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4006 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4007 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4008 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4009 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4010 <0.01 < 1 < 1 < 1 ΝΑ
Р-4011 <0.01 < 1 < 1 < 1 ΝΑ
Р-4012 <0.01 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-4013 <0.01 < 1 > 1 < 1 ΝΑ
Р-4014 <0.01 <0.1 < 1 > 1 ΝΑ
Р-4015 <0.1 <0.1 > 1 > 1 ΝΑ
Р-4016 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ
Р-4017 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4018 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4019 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4020 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4021 <0.1 < 1 > 1 < 1 ΝΑ
Р-4022 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4023 <0.01 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-4024 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4025 < 1 > 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-4026 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4027 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ
Р-4028 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ
Р-4029 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ
Р-4030 <0.01 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-4031 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4032 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ
Р-4036 <0.01 < 1 > 1 <0.1 ΝΑ
Р-4037 <0.1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-4038 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4039 < 1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4040 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4041 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4046 <0.1 < 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
- 103 028105
Р-4047 > 1 > 1 ΝΑ >1 ΝΑ
Р-4048 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4049 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4050 < 1 < 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4051 < 1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4052 < 1 > 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4053 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4054 <0.01 > 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4055 <0.1 < 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-4056 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-4057 <0.1 > 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4058 <0.1 > 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4059 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4060 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4061 <0.1 > 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4062 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4063 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4064 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4065 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4066 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4067 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4068 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4069 < 1 > 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4070 > 1 > 1 ΝΑ > 1 ΝΑ
Р-4071 < 1 > 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4072 <0.1 > 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4073 <0.1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4074 <0.1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4075 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4076 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4077 <0.1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4078 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4079 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4080 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4081 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4082 <0.1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
- 104 028105
Р-4083 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4084 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4085 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4086 < 1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4087 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4088 <0.1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4089 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4090 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4091 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4092 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4093 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4094 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4095 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4096 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4097 < 1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4098 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4099 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4100 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4101 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4102 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4103 < 1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4104 < 1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4105 <0.1 > 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4106 <0.1 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4107 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4108 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4109 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4110 <0.1 < 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4111 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4112 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4113 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4114 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4115 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4116 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4117 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4118 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
- 105 028105
Р-4119 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4120 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4121 <0.1 <0.01 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4122 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4123 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4124 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4125 <0.1 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4126 <0.01 <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
Р-4127 <0.1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ
Р-4128 <0.1 > 1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4129 <0.1 <1 ΝΑ < 1 ΝΑ
Р-4130 <0.01 < 1 ΝΑ <0.01 ΝΑ
В следующей таблице показано ингибирование пролиферации клеток для ВСК-РМ8, ВСК-К1Т, ВСК-РИТ3, ВСК-ОТКК1, ВСК-КГКК2 и ВСК-\ГКК3 ВаР3 клеток, МУ-4-11 клеток и 8КЖН клеток для указанных иллюстративных соединений.
Номер соединения Ингибирование пролиферации клеток КДо (мкМ)
ВСК/ВаРЗ МУ-4-11 5ΚΝ5Η
Ртз Кй ТгкА ТгкВ ТгкС
Р-3001 <0.1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3003 < 1 > 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3004 <0.1 > 1 <10 <10 <10 <10 ΝΑ
Р-3005 < 1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3006 < 1 > 1 <20 - - ΝΑ ΝΑ
Р-3007 < 1 - - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3008 <0.1 > 1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3009 < 1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3010 <0.1 < 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3011 <0.1 <0.1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-3012 <0.1 < 1 < 1 < 1 < 1 ΝΑ ΝΑ
Р-3013 <0.1 > 1 - - - < 10 ΝΑ
Р-3014 <0.1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3015 < 1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3016 < 1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3017 < 1 > 1 - - - ΝΑ ΝΑ
Р-3018 <0.1 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ
- 106 028105
Р-3019 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 <0.1 < 1 < 10
Р-3020 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 < 1
Р-3021 <0.01 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-3022 <0.1 <0.1 < 1 < 1 < 1 < 1 ΝΑ
Р-3023 <0.1 <0.1 < 1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ
Р-3024 <0.01 <0.1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-3025 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-3026 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ -
Р-3027 <0.01 <0.1 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 -
Р-3028 < 1 <0.1 <0.1 < 1 <0.1 ΝΑ <20
Р-3029 <0.1 < 1 > 1 > 1 < 1 ΝΑ -
Р-3030 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1
Р-3031 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1
Р-3032 < 1 < 1 < 1 > 1 < 1 ΝΑ < 1
Р-3033 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-3034 <0.01 <0.1 <0.1 < 1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-3035 <0.1 < 1 < 1 < 1 <0.1 < 1 < 1
Р-3036 <0.01 <0.1 < 1 < 1 < 1 <0.1 <20
Р-3037 > 1 > 1 > 1 - > 1 ΝΑ -
Р-3038 < 1 <1 < 1 > 1 < 1 > 1 -
Р-3039 <0.01 < 1 < 1 < 1 <0.1 < 1 > 1
Р-3040 <0.1 > 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ > 1
Р-3041 <0.01 < 1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-3042 <0.1 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-3043 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-3044 <0.1 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-3045 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 <0.1 ΝΑ -
Р-3048 <0.01 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3049 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3050 <0.1 < 1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3051 <0.1 < 1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-3052 <0.1 ΝΑ <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-3053 <0.01 ΝΑ <0.1 ΝΑ <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4001 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 < 1 < 1
Р-4002 <0.1 < 1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ <0.1
Р-4003 <0.1 > 1 < 1 < 1 <0.1 < 1 > 1
- 107 028105
Р-4004 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 < 1 < 1
Р-4005 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 < 1 < 1
Р-4006 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1
Р-4007 <0.01 < 1 <0.01 <0.1 <0.01 < 1 <1
Р-4008 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 > 1
Р-4009 <0.01 <1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 <0.1
Р-4010 <0.01 < 1 < 1 <0.1 <0.1 < 1 < 1
Р-4011 <0.01 >1 < 1 < 1 < 1 < 1 > 1
Р-4012 <0.01 < 1 < 1 <0.1 <0.1 < 1 > 1
Р-4013 <0.01 < 1 <1 < 1 <1 <1 > 1
Р-4014 <0.1 > 1 < 1 < 1 < 1 < 1 > 10
Р-4015 <0.01 > 1 < 1 < 1 <0.1 < 1 > 1
Р-4016 <0.01 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.1 > 1
Р-4017 <0.01 < 1 < 1 < 1 <0.1 < 1 < 1
Р-4018 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 < 1 < 1
Р-4019 <0.01 < 1 < 1 <0.1 <0.1 < 1 > 1
Р-4020 <0.1 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-4021 < 1 > 1 > 1 < 1 < 1 ΝΑ < 1
Р-4022 <0.1 < 1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4023 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4024 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-4025 <0.1 > 1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-4026 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4027 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4028 <0.01 < 1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4029 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4030 <0.01 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-4031 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4032 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-4036 <0.1 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-4037 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-4038 <0.1 < 1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-4039 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-4040 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4041 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4046 <0.1 < 1 < 1 < 1 < 1 ΝΑ < 10
- 108 028105
Р-4047 >1 > 1 > 1 > 1 > 1 ΝΑ ΝΑ
Р-4048 <0.01 < 1 < 1 <0.01 <0.01 ΝΑ <1
Р-4049 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 ΝΑ < 1
Р-4050 <1 > 1 < 1 < 1 < 1 ΝΑ < 1
Р-4051 < 1 > 1 < 1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4052 < 1 > 1 < 1 < 1 <0.01 ΝΑ > 1
Р-4053 < 1 < 1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4054 < 1 < 1 < 1 < 1 <0.01 ΝΑ < 10
Р-4055 < 1 > 1 < 1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4056 < 1 > 1 < 1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4057 < 1 > 1 > 1 > 1 < 1 ΝΑ < 10
Р-4058 <0.1 < 1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ < 10
Р-4059 <0.1 > 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-4060 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1
Р-4061 <0.1 > 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4062 <0.1 < 1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4063 <0.1 <0.1 <0.01 <0.1 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4064 <0.1 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4065 <0.1 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4066 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4067 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4068 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4069 >1 > 1 > 1 > 1 > 1 ΝΑ ΝΑ
Р-4070 >1 > 1 > 1 > 1 > 1 ΝΑ ΝΑ
Р-4071 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4072 <0.1 < 1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4073 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4074 < 1 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4075 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4076 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4077 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4078 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4079 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4080 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4081 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4082 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
- 109 028105
Р-4083 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4084 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 10
Р-4085 < 1 > 1 < 1 ΝΑ <0.1 ΝΑ ΝΑ
Р-4086 ΝΑ ΝΑ <0.01 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-4087 < 1 > 1 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4088 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4089 <0.1 < 1 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ < 10
Р-4090 <0.1 < 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4091 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1
Р-4092 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4093 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4094 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4095 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4096 <0.01 < 1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ < 10
Р-4097 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ ΝΑ <10
Р-4098 <0.1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ <10
Р-4099 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ < 1
Р-4100 <0.1 < 1 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ < 1
Р-4101 <0.01 < 1 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ < 1
Р-4102 <0.01 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ ΝΑ < 1
Р-4103 <0.1 >1 < 1 > 1 > 1 ΝΑ > 1
Р-4104 <0.1 > 1 <0.1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 1
Р-4105 <0.1 >1 <0.1 < 1 < 1 ΝΑ <10
Р-4106 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4107 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ <1
Р-4108 <0.1 > 1 < 1 < 1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-4109 <0.1 <1 < 1 < 1 ΝΑ ΝΑ <10
Р-4110 <0.1 < 1 >1 > 1 ΝΑ ΝΑ < 10
Р-4111 <0.1 <1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4112 <0.1 > 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ < 10
Р-4113 <0.01 < 1 <0.1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-4114 <0.01 < 1 <0.01 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
Р-4115 <0.01 < 1 <0.1 <0.1 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4116 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4117 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4118 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4119 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4120 <0.1 < 1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4121 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4122 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4123 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1
Р-4124 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ < 1
Р-4125 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ ΝΑ
Р-4126 <0.01 <0.1 <0.01 <0.01 <0.01 ΝΑ <0.1
Р-4127 <0.01 <0.1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ < 10
Р-4128 <0.1 < 1 < 1 <0.1 <0.1 ΝΑ > 1
Р-4129 <0.1 < 1 <1 <0.1 <0.1 ΝΑ > 10
Р-4130 <0.01 > 1 <0.1 <0.01 <0.01 ΝΑ < 10
Соединения Р-3001, Р-3004, Р-3006, Р-3008, Р-3013, Р-3019, Р-3027, Р-3036, Р-3039, Р-3040, Р-3041,
- 110 028105
Р-3042, Р-3043, Р-3044, Р-3045, Р-4001, Р-4004, Р-4005, Р-4006, Р-4007, Р-4008, Р-4009, Р-4010, Р-4011, Р4012, Р-4013, Р-4014, Р-4015, Р-4016, Р-4017, Р-4022, Р-4023, Р-4024, Р-4025 и Р-4026-Р-4130 были оценены и проявили активность в пробе на дифференцировку остеокластов, где соединения Р-3004, Р-3006, Р-3008, Р-3019, Р-3027, Р-3036, Р-3039, Р-3041, Р-3042, Р-4001, Р-4004, Р-4005, Р-4006, Р-4007, Р-4008, Р4009, Р-4010, Р-4011, Р-4012, Р-4013, Р-4014, Р-4015, Р-4016 и Р-4023 демонстрировали Ш50 ниже 0,1 мкМ в этой пробе.
Соединения также демонстрируют ш νί\Ό активность в модели спленомегалии у мышей, где рост ВаР3 клеток в селезенках бесшерстных мышей может выявить ингибирование при обработке соединением. ВаР3 клетки получают способами генной инженерии с любой из ВСК-РМ§, ВСК-ТКК1 или ВСКТКК2 для оценки ш νί\Ό ингибиторных эффектов в отношении ингибирования Ртз, ТгкА или ТгкВ соответственно. ВаР3 клетки сохраняются в ростовой среде (КРМф содержащей 10% СПК, 1% Реи§1гер, 1% NΕΑΑ и 1% Ь-Глутамина, дополненной 5% Ш-3 мыши и 1 мг/мл 0418). За четверо суток до начала 2х 106 клеток инокулировали в Т150 вентилируемую колбу с использованием ростовой среды и инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение трех суток. За сутки до начала клетки собирали путем центрифугирования и ресуспендировали в ростовой среде без Ш-3. На день имплантации клеток их собирали путем центрифугирования, ополаскивали 3x20 мл КРМк затем ресуспендировали в 5,4 мл среды и подсчитывали, затем с помощью дополнительного КРΜI концентрацию доводили до необходимых 5х107 клеток/мл. На 1 сутки самкам пи/пи мышей возрастом 5-6 недель инъектировали ВаР3 клетки путем введения 0,1 мл (5х 106) клеток в хвостовую вену (мыши без инъектированных клеток были включены в контрольную группу). Маточные растворы соединений в диметилсульфоксиде сохраняли при комнатной температуре защищенными от света. Маточные растворы разбавляли перед дозированием, разбавляя 22 мкл маточного раствора соединения в 858 мкл разбавителя (или 50 мкл в 1950 мкл), с получением наполнителя из 1,0% полисорбата 80, 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы, с конечной концентрацией диметилсульфоксида 2,5% во всех дозировочных суспензиях и контрольном наполнителе. Дозировочную суспензию готовили перед использованием, смешивая путем переворачивания и обработки ультразвуком на водяной бане для получения однородной суспензии. На 10-18 сутки мышей обрабатывали только наполнителем или требуемым уровнем соединения в наполнителе, ~0,2 мл на 25 г мышь, один раз в сутки с помощью орального зонда, или, в некоторых случаях, дважды в сутки. На 18 сутки мышам вводили конечную дозу и 2 ч спустя брали пробу плазмы. Через 4 ч после введения конечной дозы мышей умерщвляли, брали дополнительную пробу плазмы, и селезенку мышей удаляли и взвешивали. Средний вес селезенки контрольной группы мышей, которым вводили наполнитель, сравнивали со средним весом селезенки мышей с тестовым соединением. Процент ингибирования роста селезенки вычисляли как 100х[(вес селезенки контрольных мышей с наполнителем-вес селезенки мышей с тестируемым соединением)/вес селезенки контрольных мышей с наполнителем]. В некоторых случаях данные соединения не тестировались во всех пробах, как указано обозначением NΑ в таблице ниже.
В последующей таблице представлены данные, отвечающие проценту ингибирования роста селезенки для указанных иллюстративных соединений (которые вводились один раз в сутки при 10 мг на 1 кг, если не указано иное) в модели спленомегалии у мышей.
- 111 028105
Номер соединения О/ /О селезенки ингибирования роста
РШ8 ТгкА ТгкВ
Р-3004 43 ΝΑ ΝΑ
Р-3010 47 ΝΑ ΝΑ
Р-3013 48 ΝΑ ΝΑ
Р-3019 40 ΝΑ 14
Р-3027 42 ΝΑ 2
Р-3045 11 ΝΑ ΝΑ
Р-4004 36 16 41
Р-4004* 70 40 91
Р-4005 65 25 35
Р-4006 55 ΝΑ 21
Р-4007 28 ΝΑ 19
Р-4012 24 ΝΑ ΝΑ
Р-4022 42 ΝΑ 33
Р-4026 41 ΝΑ ΝΑ
Р-4027 -1.4 ΝΑ ΝΑ
Р-4028 86 ΝΑ 88
Р-4029 66 ΝΑ ΝΑ
Р-4030 58 ΝΑ 50
Р-4031 29 ΝΑ ΝΑ
Р-4053 69 ΝΑ ΝΑ
Р-4090# 38 ΝΑ ΝΑ
Р-4084 6.2 ΝΑ ΝΑ
Р-4062 76 ΝΑ ΝΑ
Р-4061 48 ΝΑ ΝΑ
Р-4112 9.5 ΝΑ ΝΑ
Р-4110 30 ΝΑ ΝΑ
Р-4124 20 ΝΑ ΝΑ
Р-4120 37 ΝΑ ΝΑ
Р-4123# 14 ΝΑ ΝΑ
Р-4130 70 ΝΑ ΝΑ
Р-4128 15 ΝΑ ΝΑ
* Дозировка 30 мг/кг.
* Дозировка 5 мг/кг.
Как показатель относительной растворимости, оценивали мутность соединений в водных растворах. Для оценки возможных свойств соединений в различных физиологических отделах, таких как желудок, кишечник и кровь, использовали ряд водных буферов с варьирующим рН. Так, каждое соединение разбавляли до четырех различных физиологически релевантных буферов, и мутность раствора измеряли способом спектрофотометрии. Концентрация соединения, которая демонстрирует мутность путем образования достаточного количества нерастворимой суспензии с повышением средней оптической плотности выше 0,01 при трех длинах волн (490, 535, и 650 нм) использовалась для определения предела растворимости данного соединения в этом буфере.
Соединения растворяли при концентрации 25 мМ в диметилсульфоксиде, затем серийно разбавляли 1:1 в 96-луночном планшете, разбавляя 10-кратно в чистом диметилсульфоксиде; концевая лунка в каждом ряду содержала чистый диметилсульфоксид. В аналитическом планшете, 99 мкл соответствующего буфера добавляли в каждую лунку, и по 1 мкл каждого разбавления образца соединения добавляли к данному буферу, формируя таким образом область конечных полных концентраций в водных растворах с различным рН. Использовались такие буферы, как 81ти1а1ей Оакйтс Р1шй (8ОР-рН 1,5) 0,5М КаС1, рН 1,5; 81ти1а1ей йшй (8!Р-рН 4,5 и рН 6,8) 0,05М ^аН2РО4, рН 4,5 и 6,8; и Нерек Бийег (НЕРЕ8рН 7,4) 10 мМ НЕРЕ8, 150 мМ КаС1, рН 7,4. Оценивались также контрольные соединения пирен, эстриол и пропранолол НС1. Планшеты центрифугировали и затем проводили перемешивание в течение 1 мин, и измеряли оптическую плотность с использованием прибора Тесап 8айге II, считывая длины волн в видимой области (490, 535 и 650 нм) в четырех точках на лунку, отражающих степень мутности. Строили график зависимости средней оптической плотности для каждой длины волны в каждой лунке от концентрации соединения, и та концентрация, при которой данная кривая пересекала пороговую оптическую плотность 0,01 для каждой длины волны, бралась как конечная точка результата пробы на мутность. Среднее из трех длин волн использовалось для сравнения мутности соединений. Считали, что соединения имеют низкую растворимость, если пороговая концентрация составляет <31,3 мкМ, умеренную растворимость, если пороговая концентрация составляет 31,3-250 мкМ, высокую растворимость, если пороговая концентрация >250 мкМ.
В последующей таблице приведена относительная растворимость (Б = низкая, М = умеренная, Н = высокая), основанная на пороговой концентрации мутности при каждом рН, для иллюстративных соединений согласно данному изобретению, как указано.
- 112 028105
Номер соединения Порог мутности (Ь, Μ, Н)
1.4 4.5 6.8 7.4
Р-3001 Н Ь Ь ь
Р-3004 н Ь Ь ь
Р-3010 н Ь Ь м
Р-3011 ь Ь ь ь
Р-3012 м м м м
Р-3013 ь ь ь ь
Р-3014 н м м м
Р-3018 н м м м
Р-3019 н ь ь ь
Р-3039 н м м м
Р-3040 м м м м
- 113 028105
Р-3043 М м м м
Р-3044 ь ь ь м
Р-3045 м м м ь
Р-4001 м м м м
Р-4002 н м м м
Р-4003 м м м м
Р-4004 м м ь ь
Р-4005 м ь ь ь
Р-4006 н ь ь ь
Р-4007 м ь ь ь
Р-4008 м м м м
Р-4009 н м ь ь
Р-4010 н м ь ь
Р-4011 м м м м
Р-4012 м ь ь ь
Р-4013 н м м м
Р-4014 м м м м
Р-4015 м м м м
Р-4016 м н м м
Р-4017 м м м ь
Р-4018 м ь ь ь
Р-4019 м ь ь ь
Р-4022 н м ь ь
Р-4023 н м ь ь
Р-4024 м ь м м
Р-4025 м ь ь ь
Р-4036 н м ь ь
Р-4037 н м м м
Р-4048 н м м м
Р-4049 н ь ь ь
Р-4050 н ь ь ь
Р-4051 н м м ь
Р-4052 ь ь ь ь
Р-4053 н м м м
Р-4054 н м м м
Р-4055 м м ь ь
- 114 028105
Р-4056 М м м ь
Р-4057 ь ь ь м
Р-4058 м ь ь ь
Р-4059 м ь ь ь
Р-4060 н м м м
Р-4061 м ь м м
Р-4062 н ь м ь
Р-4063 м м м м
Р-4064 н м ь ь
Р-4065 н м м м
Р-4066 м ь ь м
Р-4067 н м м м
Р-4068 н м м м
Р-4069 м ь м м
Р-4070 н м м м
Р-4071 м м м м
Р-4072 м ь ь ь
Р-4073 м ь ь ь
Р-4074 н м м м
Р-4075 м ь ь ь
Р-4076 м м м ь
Р-4077 м ь ь ь
Р-4078 м ь ь ь
Р-4079 н м м м
Р-4080 м м н м
Р-4081 н м н м
Р-4082 м ь ь ь
Р-4083 м м м н
Р-4084 м м м н
Р-4087 н м м м
Р-4088 н м м м
Р-4089 н м м м
Р-4090 м м м м
Р-4091 н м м м
Р-4092 м м м м
Р-4093 н ь ь ь
- 115 028105
Р-4094 Н ь м м
Р-4095 м м м м
Р-4096 н ь ь ь
Р-4097 м ь ь ь
Р-4098 н ь м м
Р-4099 н ь ь ь
Р-4100 н м м м
Р-4101 м ь ь ь
Р-4102 н м м м
Р-4103 ь м м м
Р-4104 м ь ь ь
Р-4105 м м м м
Р-4106 м м ь м
Р-4107 м м м м
Р-4108 н м м м
Р-4109 ь ь ь ь
Р-4110 м ь ь ь
Р-4111 н ь ь ь
Р-4112 м м м н
Р-4114 н ь ь ь
Р-4115 н м м м
Р-4116 н м м м
Р-4117 н ь ь ь
Р-4118 н м м ь
Р-4119 н м м ь
Р-4120 ь м м м
Р-4121 н н н н
Р-4122 н ь м ь
Р-4123 н ь ь ь
Р-4124 м ь ь м
Р-4125 н ь ь ь
Р-4127 н м м м
Р-4128 н м м м
Р-4129 н м м м
Р-4130 н м м м
СУР (Цитохром Р450) энзимы являются основными энзимами, метаболизирующими лекарства, которые присутствуют в печени. Ингибирование СУР энзимной активности (1С50) для каждого из СУР1А2, СУР2С19, СУР2С9, СУР2И6, СУР3А4(ВРС) и СУР3А4(Вб) определялось для соединений, где ингибирование метаболизма известного субстрата приводило к ослаблению флуоресценции метаболизируемого продукта. Флуоресценция данного продукта отслеживалась в зависимости от концентрации соединения.
Соединения растворяли в ДМСО до концентрации 100 мМ. Их разбавляли 1 мкл в 82 мкл ацетонитрила. Затем 11 мкл-овую аликвоту этого раствора добавляли к 204 мкл кофакторной смеси (1,3% МА)Р11 раствора А регенерационной системы, 1,04% Ν-АОРН раствора В регенерационной системы от фирмы ΒΏ Вюзшеисез, 5% ацетонитрила и 0,05% ДМСО). Затем проводили серийные разбавления 1:1 (160-160 мкл кофакторной смеси) всего для 10 точек. 10 мкл аликвоту этой конечной смеси распределяли в 384-луночные аналитические планшеты и инкубировали в течение 10 мин при 37°С. К этим аналитическим планшетам добавляли энзимную и субстратную смесь (10 мкл; 0,5 пмоль СУР1А2/5 мкМ СЕС; 1,0 пмоль СУР2С9/75 мкМ МРС; 0,5 пмоль СУР2С19/25 мкМ СЕС; 1,5 пмоль СУР2О6/1,5 мкМ АММС; 1,0 пмоль СУР3А4/50 мкМ ВЕС; или 1,0 пмоль СУР3А4/40 мкМ Вб). Аналитические планшеты инкубировались при 37°С (СУР1А2-15 мин; СУР2С9-45 мин; СУР2С19, 2Ώ6 и 3А4-30 мин) и считывались на
- 116 028105 планшетном ридере типа Тесап δаίί^е 2 (СУР1А2, 2С19 и 3А4 409 возбужд./460 эмиссия; СУР2С9 и 2Ό6 409 возбужд./530 эмиссия). Зависимость сигнала от концентрации соединения использовалась для определения Ю50. Энзимы и субстраты для этой пробы получали от фирмы ВО Вюзщепсез. Хотя в определение СУР эффектов т νί\Ό вовлечены и другие факторы, соединения имели, предпочтительно, значения Ю50 >5 мкМ, более предпочтительно Κ'\0 значения >10 мкМ.
В последующей таблице приведены данные по Сур ингибированию для иллюстративных соединений согласно данному изобретению.
Номер соединения Сур 1С50 (мкМ)
1А2 2С19 2С9 2Ό6 ЗА4(ВРС) 3Α4(Βζ))
Р-3001 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3004 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3006 >10 >10 > 10 > 10 > 10 ΝΑ
Р-3008 >10 <5 5-10 > 10 5-10 ΝΑ
Р-3009 > 10 <5 > 10 > 10 5-10 ΝΑ
Р-3010 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-3011 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3012 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
- 117 028105
Р-3013 5-10 <5 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3018 >10 >10 > 10 > 10 < 5 >10
Р-3019 >10 <5 > 10 > 10 > 10 >10
Р-3039 >10 >10 > 10 > 10 > 10 ΝΑ
Р-3040 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3041 >10 >10 > 10 > 10 5-10 >10
Р-3043 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3044 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-3048 >10 <5 > 10 > 10 > 10 >10
Р-3049 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-3050 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-3051 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-3052 >10 5-10 5-10 > 10 > 10 >10
Р-3053 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4001 >10 <5 > 10 > 10 > 10 ΝΑ
Р-4002 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4003 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4004 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4005 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4006 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4007 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4008 > 10 > 10 > 10 > 10 5-10 > 10
Р-4009 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4010 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4011 >10 >10 5-10 > 10 5-10 >10
Р-4012 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4013 > 10 > 10 <5 > 10 > 10 > 10
Р-4014 >10 >10 5-10 <5 5-10 >10
Р-4015 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4016 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4017 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4018 > 10 <5 > 10 > 10 5-10 > 10
Р-4019 > 10 5-10 > 10 > 10 5-10 > 10
Р-4022 >10 5-10 > 10 5-10 5-10 >10
Р-4023 > 10 <5 > 10 5-10 <5 > 10
Р-4024 > 10 > 10 > 10 > 10 <5 > 10
- 118 028105
Р-4025 >10 5-10 > 10 > 10 <5 > 10
Р-4028 >10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
Р-4029 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4030 >10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4031 >10 > 10 > 10 <5 > 10 > 10
Р-4036 5-10 5-10 5-10 > 10 5-10 5-10
Р-4037 >10 >10 5-10 > 10 5-10 5-10
Р-4041 5-10 < 5 5-10 > 10 > 10 5-10
Р-4047 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4048 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4049 > 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
Р-4050 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4051 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4052 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4053 >10 >10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4054 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4055 <10 < 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4056 >10 5-20 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4057 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4058 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4059 >10 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10
Р-4060 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4061 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4062 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4063 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4064 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4065 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4066 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 5-10
Р-4067 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4068 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4069 >10 5-10 > 10 > 10 5-10 > 10
Р-4070 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4071 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4072 > 10 < 10 5-10 5-10 > 10 > 10
Р-4073 >10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4074 >10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
- 119 028105
Р-4075 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4076 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10 >5
Р-4077 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4078 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4079 >10 5-10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4080 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4081 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4082 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 5-10
Р-4083 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4084 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4087 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4088 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4089 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4090 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4091 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4092 < 5 <5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4093 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4094 <5 <5 <5 <5 > 10 >10
Р-4095 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4096 <5 <5 <5 <5 > 10 5-10
Р-4097 < 5 <5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4098 <5 <5 <5 <5 > 10 >10
Р-4099 < 5 <5 <5 <5 > 10 <5
Р-4100 < 5 <5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4101 > 10 5-10 5-10 > 10 > 10 >10
Р-4102 <5 <5 <5 <5 > 10 >10
Р-4103 <5 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4104 >10 5-10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4105 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 >10
Р-4106 <5 <5 <5 <5 > 10 >10
Р-4107 < 5 <5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4108 <5 <5 <5 <5 > 10 >10
Р-4109 > 10 5-10 5-10 > 10 > 10 > 10
Р-4110 <5 <5 <5 <5 > 10 >10
Р-4111 > 10 5-10 5-10 > 10 > 10 5-10
Р-4112 < 5 <5 <5 <5 > 10 > 10
- 120 028105
Р-4113 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4114 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4115 <5 <5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4116 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4117 5-10 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10
Р-4118 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4119 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4120 <5 < 5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4121 >10 5-10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4122 > 10 > 10 5-10 > 10 > 10 > 10
Р-4123 >10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4124 <5 < 5 <5 <5 > 10 > 10
Р-4125 >10 > 10 > 10 >5 > 10 > 10
Р-4126 <5 > 10 > 10 > 10 < 10 5-10
Р-4127 >10 5-10 > 10 > 10 <5 <5
Р-4128 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
Р-4129 >10 > 10 5-10 5-10 <5 <5
Р-4130 > 10 < 5 > 10 > 10 <5 > 10
Фармакокинетические свойства соединений (включая любые их твердые формы или препараты) оценивали на самцах крыс 8ргадие Г)а\у1еу или самцах собак Веад1е. Крысам вводили ежесуточно соединение либо путем внутривенных инъекций (IV) через хирургически имплантированные катетеры в яремную вену, либо через оральный зонд (РО). Каждое соединение готовили как 20 мг/мл маточный раствор в диметилсульфоксиде, который дополнительно разбавляли для получения дозировочного раствора необходимой концентрации для IV или РО препаратов. Для IV дозировки дозировочный маточный раствор разбавляли в 1:1:8 смеси 8о1Шо1®:этанол:вода. Для РО дозировки дозировочный маточный раствор разбавляли в 1% метилцеллюлозе. В кассетном формате (или каждое соединение, его твердая форма или препарат готовились индивидуально), соединения разбавляли до 0,5 мг/мл каждого для IV дозировки и 0,4 мг/мл каждого для РО дозировки и вводили при 1 мг/кг (2 мл/кг) или 2 мг/кг (5 мл/кг) соответственно. Для IV дозированных животных отбирали пробы крови из хвостовой вены с использованием литий гепаринового антикоагулянта через 5, 15, 30 и 60 мин, и через 4, 8 и 24 ч после дозировки каждые сутки. Для РО дозированных животных пробы крови из хвостовой вены собирали с использованием литий гепаринового антикоагулянта через 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после дозировки каждые сутки. Собак дозировали ежесуточно с использованием оральных капсул в подходящей форме при 50 мг/мл. Пробы крови из краниальной вены собирали с использованием литий гепаринового антикоагулянта через 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после дозировки каждые сутки. Все пробы обрабатывались до плазмы и замораживались для последующего анализа каждого соединения способом жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии/массспектрометрии (БС/М8/М8). Строили график зависимости уровней плазмы от времени для оценки АИС (нг-ч/мл). Соединения согласно настоящему изобретению проявляют, преимущественно, улучшенные фармакокинетические свойства, по сравнению с ранее описанными соединениями, т.е. они имеют значительно более высокие значения для одной или нескольких АИС, Стах и периода полураспада, в сравнении с ранее описанными соединениями.
Схожим образом может быть оценено проникновение соединения в мозг. Каждое соединение готовили в виде 100 мг/мл маточного раствора в диметилсульфоксиде, также как контрольные соединения атенолол при 100 мг/мл и антипирин при 50 мг/мл. В кассетном формате до трех тестируемых соединений вместе с атенололом и антипирином объединяли, по 180 мкл каждого, и добавляли к 17,1 мл 1% метилцеллюлозы. Данные соединения находятся в суспензии, которая вводилась в виде одноразовой дозы (10 мл на 1 кг веса тела) 2 группам СБ крыс (8-9 недель, п=3 на группу) с помощью орального зонда; дополнительную группу крыс дозировали только наполнителем. Одну группу обработанных соединением крыс умерщвляли через 2 ч после дозировки, другую группу через 6 ч. Плазму собирали в Ы-гепарине и мозг собирали, разделяли на правое и левое полушария, взвешивали и быстро замораживали. Мозговой гомогенат (30%) и образцы плазмы оценивали путем равновесного диализа с использованием 96луночного прибора для равновесного диализа с 5К МА отделяющей мембраной (ТЬе Νβδΐ Огоир, Ыс.) согласно протоколу производителя с образцами на одной стороне диализной мембраны и равным объемом 1ХРВ8 на другой стороне. Прибор инкубировался в течение ночи при 37°С на планшетном ротаторе (ТЬе Νβδΐ Огоир, Ыс.). Концентрации соединения на обеих сторонах анализировались способом БС/М8/М8 для определения восстановления массового баланса. Концентрация на РВ8 стороне вычислялась с использованием эталонной кривой, генерированной для каждого соединения. РВ8 концентрация отвечает концентрации свободного соединения, тогда как сторона с биологическим образцом представ- 121 028105 ляет концентрацию в плазме или мозгу.
Пример 17. Эффективность соединений в комбинации со стандартным химиотерапевтическим агентом в четырех клеточных линиях рака человека.
Соединения данного изобретения, такие как соединения формулы I, в комбинации со стандартным химиотерапевтическим агентом, таким как 5-фторурацил, карбоплатин, дакарбазин, гефитиниб, оксалилплатин, паклитаксел, δΝ-38, темозоломид или винбластин, могут быть оценены в отношении их эффективности по уничтожению опухолевых клеток человека. Такие пробы известны в данной области, например, как описано в патентной заявке США, серийный номер 11/473347, содержание которой инкорпорировано здесь путем отсылки в отношении таких проб.
Все патенты и другие цитированные в данной спецификации ссылки служат показателем уровня мастерства специалистов в данной области, к которой относится данное изобретение, и инкорпорированы путем отсылки в их целостности, включая все таблицы и рисунки, в той же самой степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально инкорпорирована путем отсылки в ее целостности.
Специалисту в данной области очевидно, что настоящее изобретение хорошо адаптировано для достижения упомянутых целей и получения соответствующих преимуществ, также как и тех, что ему присущи. Способы, их вариации и композиции, которые здесь описаны, как представлено в предпочтительных вариантах, являются иллюстративными и не предполагают ограничений в отношении предела действия данного изобретения. Изменения и другие применения, которые могут быть внесены и найдены специалистами в данной области, отвечающие сути настоящего изобретения, определены объемом формулы изобретения.
Описанное здесь в иллюстративном плане изобретение на практике может использоваться в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые специально здесь не раскрыты. Так, например, в каждом случае здесь любой из терминов включающий, состоящий в значительной степени из и состоящий из может быть заменен любым из двух других терминов. Так, для варианта изобретения, в котором используется один из данных терминов, данное изобретение также включает другой вариант, где один из этих терминов заменен другим из этих терминов. В каждом варианте данные термины имеют свое установившееся значение. Так, например, один вариант может охватывать способ включающий ряд стадий, другой вариант может охватывать способ, состоящий в значительной степени из тех же самых стадий, и третий вариант может охватывать способ, состоящий из тех же самых стадий. Примененные термины и выражения используются как описательные термины, а не ограничивающие, и в использовании таких терминов и выражений нет намерения исключить какиелибо эквиваленты показанных и описанных черт или их частей, но признать возможность наличия различных модификаций в рамках заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение раскрыто, конкретно, с использованием предпочтительных вариантов и дополнительных деталей, с помощью специалистов в данной области могут вноситься модификации и вариации в раскрытые здесь концепции, и что такие модификации и вариации считаются находящимися в пределах действия данного изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, там, где особенности или аспекты данного изобретения описаны в рамках групп Маркуша (Μа^киδЬ) или другой группировки альтернатив, специалистам в данной области очевидно, что настоящее изобретение описано также в терминах любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
Кроме того, если не указано иное, там, где для вариантов представлены различные числовые значения, описаны дополнительные варианты с любыми 2 различными значениями как границами области. Такие области также находятся в пределах действия описанного изобретения.
Таким образом, дополнительные варианты находятся в пределах действия данного изобретения и в пределах следующей формулы изобретения.

Claims (46)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее химическую структуру формулы I или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер, где Х1 представляет собой -Ν=;
    Υ ι представляет собой -Ν= и К3 представляет собой Н; или Υ ι представляет собой -С(Н)= и К3 представляет собой фтор или хлор;
    Ц представляет собой -СН2- или -С(О)-;
    Су1 представляет собой С3.8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4, фенил, не- 122 028105 обязательно замещенный одним или более К5, или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота;
    К2 представляет собой -^К9а)(К9Ь);
    каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора;
    каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -О-К10, -8-К11, -8(О2)-К12 и С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более К13;
    каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора; или два К6, связанных с соседними атомами углерода гетероарильного кольца, образуют конденсированное С3-8циклоалкильное кольцо;
    К7 представляет собой С3-8циклоалкил, С1-6алкокси или С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;
    К9а является Н и К9Ь выбран из группы, состоящей из (ί) Н, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более атомами фтора, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя С1-6алкокси, или С1-6алкила, замещенного гидроксилом, и (ίί) С3-8циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, гетероарилалкила, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора; или
    К9а и К9Ь совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 1 дополнительного гетероатома, который выбран из О, N или 8, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора;
    каждый К10, К11 и К12 независимо представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; и каждый К13 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора;
    при этом в каждом случае термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана, содержащего 1-6 атомов углерода;
    в каждом случае термин арил, отдельно или в комбинации, означает моноциклический, бициклический или полициклический полиненасыщенный ароматический углеводородный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода в кольце, который может быть необязательно конденсирован с циклоалкилом, содержащим 5-7 членов в кольце;
    в каждом случае термин галогеналкил относится к С1-6алкилу, замещенному 1-7 атомами галогена;
    в каждом случае термин циклоалкилалкил относится к -(алкилен)-С3-8циклоалкильной группе, в которой термин алкилен определен выше;
    в каждом случае термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы), а остальные атомы кольца представляют собой С, где один или два атома С необязательно могут быть заменены карбонилом;
    в каждом случае термин гетероциклоалкилалкил относится к -(алкилен)гетероциклоалкилу, где термины гетероциклоалкил и алкилен определены выше;
    в каждом случае термин аралкил относится к -(алкилен)арилу, где термины арил и алкилен определены выше; и в каждом случае термин гетероарилалкил относится к -(алкилен)гетероарилу, где термин алкилен определен выше, а термин гетероарил, отдельно или в комбинации, означает моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, или бициклическую ароматическую группу, содержащую 8-10 атомов, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, 8 и Ν.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Ь1 представляет собой -СН2-, Υ1 представляет собой -С(Н)= и К3 представляет собой фтор.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Ь1 представляет собой -СН2-, Υ1 представляет собой -Ν= и К3 представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Ь1 представляет собой -С(О)-, Υ1 представляет собой -С(Н)= и К3 представляет собой фтор.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем Ь1 представляет собой -С(О)-, Υ1 представляет собой -Ν= и К3 представляет собой Н.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в нем Су1 представляет собой
    - 123 028105
    С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что в нем Су1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя
    1-3 К4.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в нем Су1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более К5.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в нем Су1 представляет собой 5- или 6членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что в нем Су1 представляет собой 3-пиридил, 2пирролил, 3-пирролил или 4-пиразолил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-3 К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота.
  11. 11. Соединение по п.9 или 10, отличающееся тем, что в нем каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, необязательно замещенного однимтремя атомами фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора; или два К6, связанные с соседними атомами углерода гетероарильного кольца, образуют конденсированное С3-8циклоалкильное кольцо.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в нем К9а представляет собой Н и К9Ь выбран из Н, С1-6алкила, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя гидрокси, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя С1-6алкокси, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя 1-3 фторогруппы, С3-8циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя С1-6алкил или 1-3 атома фтора, циклоалкилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя С1-6алкил или 1-3 заместителя, представляющих собой фтор, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя С1-6алкил, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, фтора или галогеналкила, и гетероарилалкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, фтора или галогеналкила.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в нем К9а представляет собой Н и К9Ь выбран из (ί) Н, метила, этила, трет-бутила, пропила, изопропила, 2-бутила, н-бутила, 2-гидрокси-2метилпропила, 2-метоксиэтила, 3-метоксипропила, 2,2,2-трифтороэтила, 4,4-дифторциклогексила или 4метоксибутила и (ίί) циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила, 1-метилбензила, 2тетрагидрофуранилметила или 4-пиперидинила, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, фтора или СР3.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в нем -Ы(К9а)(К9Ь) представляет собой
    1- пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил или 1-пирролидинил, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора.
  15. 15. Соединение, выбранное из следующих:
    (6-хлорпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2ил]амин (Р-4003), (6-циклопропилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-4004), (6-этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2ил]амин (Р-4005), (6-этоксипиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2ил]амин (Р-4006), (6-этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2ил]амин (Р-4007), (6-этоксипиридин-3-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5илметил]пиридин-2-ил}амин (Р-4008), (6-этилпиридин-3-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2ил]амин (Р-4009), [6-фтор-5-(4-метокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2-ил]-(6-метилпиридин-3ил)амин (Р-4010), (1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-[6-фтор-5 -(4-метокси-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин2- ил]амин (Р-4011), [5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)амин (Р-4012), (1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-[6-фтор-5 -(4-метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-илметил)пиридин-2ил]амин (Р-4013), (1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5илметил]пиридин-2-ил}амин (Р-4014),
    - 124 028105 {6-фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил]пиридин-2-ил}-(6метилпиридин-3-ил)амин (Р-4015), (6-этилпиридин-З-ил)-{6-фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5илметил]пиридин-2-ил}амин (Р-4016), [5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метилпиридин-Зил)амин (Р-4017), [5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-метоксипиридин-Зил)амин (Р-4018), {6-фтор-5-[4-(2-метоксиэтокси)-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил]пиридин-2-ил}-(6метоксипиридин-3-ил)амин (Р-4019), (6-бромпиридин-З -ил)-[5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2ил]амин (Р-4020), [5-(4-этокси-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]пиридин-З-ил-амин (Р4021), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метоксипиридин-Зиламино)пиридин-З -ил]метанон (Р-4022), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6метоксипиридин-З-ил)амин (Р-402З), [6-(6-этоксипиридин-З-иламино)-2-фторпиридин-З-ил]-(4-метокси-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5ил)метанон (Р-4024), (4-этокси-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метоксипиридин-З-иламино)пиридин-Зил]метанон (Р-4025), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6этоксипиридин-З-ил)амин (Р-4026), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[6-(6-этоксипиридин-З-иламино)-2фторпиридин-З -ил] метанон (Р-4027), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6-этилпиридинЗ-ил)амин (Р-4028), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[6-(6-этилпиридин-З-иламино)-2фторпиридин-З-ил]метанон (Р-4029), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6метилпиридин-З-ил)амин (Р-40З0), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(6-метилпиридин-Зиламино)пиридин-З-ил]метанон (Р-4031), [6-(6-этоксипиридин-З-иламино)-2-фторпиридин-З-ил]-(4-метил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5ил)метанон (Р-40З2), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)амин (Р-40З6), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[6-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-2фторпиридин-З-ил]метанон (Р-40З7), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(5метилпиридин-З-ил)амин (Р-40З8), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[2-фтор-6-(5-метилпиридин-Зиламино)пиридин-З -ил]метанон (Р-40З9), [6-(6-циклопропилпиридин-З -иламино)-2-фторпиридин-З -ил] -(4-циклопропил-7Н-пирроло [2,З6]пиримидин-5-ил)метанон (Р-4040), (6-циклопропилпиридин-З-ил)-[5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6фторпиридин-2-ил]амин (Р-4041), [5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-илметил)-6-фторпиридин-2-ил]-(6,7-дигидро5Н-[1]пиридин-З-ил)амин (Р-4042), (4-циклопропил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[6-(6,7-дигидро-5Н-[1]пиридин-З-иламино)-2фторпиридин-З-ил]метанон (Р-404З), (6-циклопропилпиридин-З-ил)-[6-фтор-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5илметил)пиридин-2-ил]амин (Р-4044), [6-(6-циклопропилпиридин-З -иламино)-2-фторпиридин-З -ил] -(4-метил-7Н-пирроло [2,З6]пиримидин-5-ил)метанон (Р-4045), (4-амино-7Н-пирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил)-[2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-Зпиридил]метанон (Р-4046), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино] -З -пиридил]-[4-(2-метилпроп-1 -ениламино)-7Нпирроло[2,З-6]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4047), (4-амино-7Н-пирроло [2,З-6]пиримидин-5 -ил)-[6-[(6-циклопропил-З -пиридил)амино] -2-фтор-З пиридил]метанон (Р-4048),
    - 125 028105 [6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4049), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4050), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]-[4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4051), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4052), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5фтор-3-пиридил]метанон (Р-4053), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4054), [4-(трет-бутиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]3-пиридил]метанон (Р-4055), [4-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4056), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4057), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4058), [2-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4059), [6-[(6-циклопропил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-(этиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4060), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4061), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2фтор-3-пиридил]метанон (Р-4062), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4063), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4064), (4-амино-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5 -ил)-[6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 пиридил]метанон (Р-4065), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4066), [4-(циклопропилметиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4067), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(пропиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4068), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-( 1 -пиперидил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4069), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил] -(4-морфолино-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин5-ил)метанон (Р-4070), [2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-[[6-(трифторметил)-3пиридил] метиламино] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-5 -ил] метанон (Р-4071), [2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-[[(1§)-1-(4-фторфенил)этил]амино]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4072), [2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]-[4-(тетрагидрофуран-2-илметиламино)-7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-5 -ил] метано н (Р-4073), [4-[(1-этил-4-пиперидил)амино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4074), [4-(циклопентиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4075), [4-(циклобутиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4076), [4-( 1 -этилпропиламино)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5 -ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3 пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4077), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(втор-бутиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4078), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(3 -метоксипропиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4079),
    - 126 028105 [4-(бутиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3пиридил]метанон (Р-4080), [4-(этиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3пиридил]метанон (Р-4081), [4-(циклогексиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4082), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4083), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4084), [2-метокси-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил] -[4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4085), [6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-[(6-метил-3 -пиридил)амино] -7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4086), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4087), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3пиридил]метанон (Р-4088), [6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил]метанон (Р-4089), [6-[(6-циклопропил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4090), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[[6-(трифторметил)-3пиридил] амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4091), [2-фтор-6-[[6-(трифторметил)-3 -пиридил]амино] -3 -пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4092), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4093), [6-[(6-циклопропил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4094), [4-(циклобутиламино)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 пиридил]метанон (Р-4095), [4-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метанон (Р-4096), [6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-[[( 18)-1 -(4-фторфенил)этил]амино] -7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4097), [6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-(3 -метоксипропиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4098), [4-(циклопентиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3пиридил]метанон (Р-4099), [4-(бутиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3пиридил]метанон (Р-4100), [6-(циклогексиламино)-2-фтор-3-пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил]метанон (Р-4101), [6-(циклогексиламино)-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил]метанон (Р-4102), [2-фтор-6-[(5-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4103), [4-(циклогексиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(5-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4104), [2-фтор-6-[(5-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(пропиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4105), [2-фтор-6-[(5-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4106), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(5-метокси-3пиридил)амино] -3 -пиридил] метанон (Р-4107), [2-фтор-6-[(5-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4108), [2-хлор-6-(циклогексиламино)-3-пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил]метанон (Р-4109), [2-хлор-6-(циклогексиламино)-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил]метанон (Р-4110),
    - 127 028105 [4-(циклогексиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метил-3-пиридил)амино]3-пиридил]метанон (Р-4111), [2-фтор-6-[(6-метил-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4112), [4-(циклопропилметиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метил-3пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4113), [2-фтор-6-[(6-метил-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(пропиламино)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин5-ил]метанон (Р-4114), [2-фтор-6-[(6-метил-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин5-ил]метанон (Р-4115), [6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-(тетрагидропиран-4-иламино)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4116), [6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 -пиридил]-[4-(изопропиламино)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4117), [4-(циклопропилметиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2фтор-3-пиридил]метанон (Р-4118), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2-метоксиэтиламино)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4119), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4120), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(изобутиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]метанон (Р-4121), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(пропиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин5-ил]метанон (Р-4122), [4-(этиламино)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3 -пиридил)амино] -2-фтор-3 пиридил]метанон (Р-4123), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-(метиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5ил]метанон (Р-4124), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор3- пиридил]метанон (Р-4125), [4-(циклопропиламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-[2-фтор-6-[(6-метокси-3-пиридил)амино]-3-пиридил]метанон (Р-4126),
    Ы-циклопропил-5-[[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-5-фтор-3-пиридил]метил]-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-амин (Р-4127),
    5-[[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метил]-Ы-(2,2,2-трифторэтил)-7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-4 -амин (Р-4128),
    Ы-циклопропил-5-[[6-[(4,4-дифторциклогексил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метил]-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-амин (Р-4129),
    5-[[6-[(6-циклопропил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]метил]-Ы-(2,2,2-трифторэтил)-7Нпирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин (Р-4130),
    5-[[6-(циклогексиламино)-2-фтор-3-пиридил]метил]-Ы-циклопропил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин4- амин (Р-4131), [2-фтор-6-[(6-метокси-3 -пиридил)амино] -3 -пиридил]-[4-[[(1К)-1 -(4-фторфенил)этил] амино] -7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-5 -ил] метано н (Р-4132), [6-[(6-этил-3-пиридил)амино]-2-фтор-3-пиридил]-[4-[[(1К)-1-(4-фторфенил)этил]амино]-7Нпирроло [2,3-6] пиримидин-5 -ил] метано н (Р-4133);
    или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер.
  16. 16. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    - 128 028105
    129 028105
  17. 17. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу
    - 130 028105 или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер.
  18. 18. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер.
  19. 19. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер.
  20. 20. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер.
  21. 21. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу или его соль, сольват, таутомер или стереоизомер.
  22. 22. Композиция для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью протеинкиназ Рт§, Κίΐ, Ρίΐ3, ТгкА, ТгкВ и ТгкС, содержащая соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Композиция по п.22, дополнительно содержащая по меньшей мере один химиотерапевтический агент.
  24. 24. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой гемцитабин.
  25. 25. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один химиотерапевтический агент представляет собой паклитаксел.
  26. 26. Композиция для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью протеинкиназ Рт§, Κίΐ, Ρίΐ3, ТгкА, ТгкВ и ТгкС, содержащая соединение по любому из пп.1-21, фармацевтически приемлемый носитель и химиотерапевтический агент.
  27. 27. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий приведение соединения формулы II
    - 131 028105 в контакт с окисляющим агентом или восстанавливающим агентом при условиях, достаточных для получения соединения формулы I, где каждый из Р1 и Р2 независимо представляет собой аминозащитную группу;
    Р3 представляет собой Н или гидроксизащитную группу;
    Χι представляет собой -Ν=;
    Υι представляет собой -Ν= и К3 представляет собой Н; или У! представляет собой -С(Н)= и К3 представляет собой фтор или хлор;
    К2 представляет собой Х(К9а)(К9Ь);
    Су: представляет собой С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более К4, фенил, необязательно замещенный одним или более К5, или 5- или 6-членный гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя один или более К6 при доступном атоме углерода и необязательно содержащий в качестве заместителя К7 при доступном атоме азота;
    каждый К4 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомом фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомом фтора;
    каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, -О-К10, -8-К11, -8(О2)-К12 и С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более К13;
    каждый К6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, С3-8циклоалкила, С1-6алкила, необязательно замещенного одним или более атомом фтора, и С1-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомом фтора; или два К6, связанные с соседними атомами углерода гетероарильного кольца, образуют конденсированное С3-8циклоалкильное кольцо; и
    К7 представляет собой С3-8циклоалкил, С1-6алкокси или С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомом фтора;
    К9а представляет собой Н и К9Ь выбран из группы, состоящей из (ί) Н, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более атомом фтора, С1-6алкила, содержащего в качестве заместителя С1-6алкокси, или С1-6алкила, замещенного гидроксилом, и (ίί) С3-8циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, гетероарилалкила, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора; или
    К9а и К9Ь совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 1 дополнительного гетероатома, который выбран из О, Ν или 8, каждый из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из С1-6алкила, галогеналкила, С1-6алкокси или фтора;
    каждый К10, К11 и К12 независимо представляют собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; и каждый К13 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -ОН и С:-6алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами фтора;
    указанная аминозащитная группа независимо выбрана из группы, состоящей из формила, ацетила, трифторацетила, бензила, бензилоксикарбонила (ί','ΒΖ), трет-бутоксикарбонила (Вое), триметилсилила (ТМ8), 2-триметилсилилэтансульфонила (8Е8), тритила и замещенных тритильных групп, аллилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила (РМОС), нитровератрилоксикарбонила ХУОС), триизопропилсилила (Т1Р8) и фенилсульфонила; и указанная гидроксизащитная группа независимо выбрана из группы, состоящей из ацетила, бензоила, диметокситритила, метоксиэтоксиметила, метоксиметила, п-метоксибензила, тетрагидропиранила, метилтиометила, тритила, трет-бутилдиметилсилилоксиметила, триметилсилила (ТМ8) и триизопропилсилила (Т1Р8);
    при этом в каждом случае термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает линейный или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный фрагмент, полученный из алкана и содержащий 1-6 атомов углерода;
    в каждом случае термин арил, отдельно или в комбинации, означает моноциклический, бициклический или полициклический полиненасыщенный ароматический углеводородный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода в кольце, который может быть необязательно конденсирован с циклоалкилом, содержащим 5-7 членов в кольце;
    в каждом случае термин галогеналкил относится к С1-6алкилу, замещенному 1-7 атомами галогена;
    в каждом случае термин циклоалкилалкил относится к -(алкилен)-С3-8циклоалкильной группе, в которой термин алкилен определен выше;
    в каждом случае термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, которая содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы), а остальные атомы кольца представляют собой С, где один или два атома С необязательно могут быть заменены карбонилом;
    в каждом случае термин гетероциклоалкилалкил относится к -(алкилен)гетероциклоалкилу, где
    - 132 028105 термины гетероциклоалкил и алкилен определены выше;
    в каждом случае термин аралкил относится к -(алкилен)арилу, где термины арил и алкилен определены выше; и в каждом случае термин гетероарилалкил относится к -(алкилен)гетероарилу, где термин алкилен определен выше, а термин гетероарил, отдельно или в комбинации, означает моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5 или 6 атомов в кольце, или бициклическую ароматическую группу, содержащую 8-10 атомов, при этом содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, δ и Ν.
  28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанный окисляющий агент представляет собой периодинан Десса-Мартена или восстанавливающий агент представляет собой триалкилсилан.
  29. 29. Способ получения соединения формулы II по п.27, отличающийся тем, что указанный способ включает приведение соединения формулы III при условиях, достаточных для получения соединения формулы II, где Ζ2 представляет собой хлор, бром или К2 и Ζ3 представляет собой йод или уходящую группу; и причем, если Ζ2 представляет собой хлор или бром, указанный способ дополнительно включает добавление -Ν(Κ9ί'')(Κ911); и при этом указанная уходящая группа выбрана из группы, состоящей из метансульфонилокси, и-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси.
  30. 30. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, включающий введение указанному субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-21, при этом указанное заболевание или состояние выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, системный склероз, демиелинирующие расстройства, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тотальную ишемию, язвенный колит, болезнь Крона, иммунную томбоцитопеническую пурпуру, атеросклероз, системную красную волчанку, миелоподготовку к аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, тубулярный некроз, диабетическую нефропатию, гипертрофию почки, диабет типа I, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, острый миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоз, остеолитические метастазы в кости, метастазы в мозг, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточные опухоли.
  31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой рак поджелудочной железы.
  32. 32. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта.
  33. 33. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой гигантоклеточные опухоли.
  34. 34. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, включающий введение указанному субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или композиции по п.22, при этом указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, гипертрофии почки, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, нейрофиброматоза, метастазов в мозг и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.
  35. 35. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, включающий введение указанному субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или композиции по любому из пп.22-26, при этом указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной
    - 133 028105 железы и множественной миеломы.
  36. 36. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску развития заболевания или состояния, представляющего собой хроническую боль, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль или боль в костях, включающий введение указанному субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или композиции по п.22.
  37. 37. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску развития заболевания или состояния, связанного с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости, включающий введение указанному субъекту, который нуждается в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или композиции по п.22.
  38. 38. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которое выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, системный склероз, демиелинирующие расстройства, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тотальную ишемию, язвенный колит, болезнь Крона, иммунную томбоцитопеническую пурпуру, атеросклероз, системную красную волчанку, миелоподготовку к аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпуснефрит, тубулярный некроз, диабетическую нефропатию, гипертрофию почки, диабет типа I, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, острый миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоз, остеолитические метастазы в кости, метастазы в мозг, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточные опухоли.
  39. 39. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которое выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, гипертрофии почки, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, нейрофиброматоза, метастазов в мозг и стромальных опухолей желудочнокишечного тракта.
  40. 40. Применение соединения по любому из пп.1-21 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которое выбрано из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и множественной миеломы.
  41. 41. Применение по п.36, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой рак поджелудочной железы.
  42. 42. Применение по п.36, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта.
  43. 43. Применение по п.36, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой гигантоклеточные опухоли.
  44. 44. Применение соединения по любому из пп.1-21 для лечения заболевания или состояния, которое выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, околопротезный остеолиз, системный склероз, демиелинирующие расстройства, рассеянный склероз, синдром ШаркоМари-Тута, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, тотальную ишемию, язвенный колит, болезнь Крона, иммунную томбоцитопеническую пурпуру, атеросклероз, системную красную волчанку, миелоподготовку к аутологичной трансплантации, отторжение трансплантата, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, люпус-нефрит, тубулярный некроз, диабетическую нефропатию, гипертрофию почки, диабет типа I, острую боль, боль воспалительного характера, невропатическую боль, острый миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичника, глиомы, глиобластомы, нейрофиброматоз, остеолитические метастазы в кости, метастазы в мозг, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта и гигантоклеточные опухоли.
  45. 45. Применение соединения по любому из пп.1-21 для лечения заболевания или состояния, которое выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, околопротезного остеолиза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тотальной ишемии, гипертрофии почки, острого миелоидного лейкоза, меланомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиобластомы, нейрофиброматоза, метастазов в мозг и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.
  46. 46. Применение соединения по любому из пп.1-21 для лечения заболевания или состояния, которое выбрано из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и множественной миеломы.
EA201290973A 2010-04-21 2011-04-20 Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению EA028105B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32662610P 2010-04-21 2010-04-21
PCT/US2011/033192 WO2011133637A2 (en) 2010-04-21 2011-04-20 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290973A1 EA201290973A1 (ru) 2013-04-30
EA028105B1 true EA028105B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=44816304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290973A EA028105B1 (ru) 2010-04-21 2011-04-20 Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению

Country Status (37)

Country Link
US (3) US8901118B2 (ru)
EP (1) EP2560972B1 (ru)
JP (2) JP5808793B2 (ru)
KR (1) KR101799126B1 (ru)
CN (1) CN102947305B (ru)
AR (2) AR080940A1 (ru)
AU (1) AU2011242778B2 (ru)
BR (1) BR112012026927A2 (ru)
CA (1) CA2796998C (ru)
CL (1) CL2012002937A1 (ru)
CO (1) CO6620045A2 (ru)
CR (1) CR20120536A (ru)
CY (1) CY1120554T1 (ru)
DK (1) DK2560972T3 (ru)
EA (1) EA028105B1 (ru)
EC (1) ECSP12012245A (ru)
ES (1) ES2641643T3 (ru)
GE (1) GEP20156251B (ru)
HR (1) HRP20171660T1 (ru)
HU (1) HUE036461T2 (ru)
IL (1) IL222498A (ru)
LT (1) LT2560972T (ru)
MA (1) MA34229B1 (ru)
MX (1) MX336056B (ru)
MY (1) MY160780A (ru)
NZ (2) NZ703538A (ru)
PE (1) PE20130240A1 (ru)
PL (1) PL2560972T3 (ru)
PT (1) PT2560972T (ru)
RS (1) RS56588B1 (ru)
SG (2) SG10201505606QA (ru)
SI (1) SI2560972T1 (ru)
TW (2) TWI619713B (ru)
UA (1) UA109128C2 (ru)
UY (1) UY33346A (ru)
WO (1) WO2011133637A2 (ru)
ZA (1) ZA201207898B (ru)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PT2350075E (pt) 2008-09-22 2014-06-09 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2b]piridazina substituídos como inibidores da trk cinase
ES2900243T3 (es) 2008-10-22 2022-03-16 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
MX2012005827A (es) 2009-11-18 2012-06-19 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) * 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
MX2012013467A (es) 2010-05-20 2013-04-29 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de trk cinasa.
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2694509B1 (en) 2011-04-05 2016-05-18 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases
BR112013029163A2 (pt) * 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
US9358235B2 (en) * 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014018888A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as tak1 inhibitors in disease treatment
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014053965A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Tropomyosin-related kinase inhibitors
US9163021B2 (en) 2012-10-04 2015-10-20 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014053967A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
NZ711896A (en) 2012-12-21 2018-04-27 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
DK2970265T3 (en) 2013-03-15 2018-10-01 Plexxikon Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2015149937A (ru) 2013-05-30 2017-07-06 Плексксикон Инк. Соединения для модулирования киназы и показания к их применению
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
US20170305857A1 (en) 2013-12-20 2017-10-26 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
MY192481A (en) 2014-01-10 2022-08-23 Bioverativ Therapeutics Inc Factor viii chimeric proteins and uses thereof
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015159175A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3699181B1 (en) 2014-11-16 2023-03-01 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US20180263945A1 (en) * 2014-12-19 2018-09-20 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Pyruvate compounds for treatment of peripheral neuropathy
KR20170103838A (ko) 2015-01-23 2017-09-13 컨플루언스 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 itk 저해제
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3757104A1 (en) 2015-05-06 2020-12-30 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
EP3581573B1 (en) * 2015-05-06 2022-07-06 Plexxikon Inc. Synthesis of a compound that modulates kinases
HUE050936T2 (hu) 2015-05-22 2021-01-28 Plexxikon Inc Heterociklusos vegyületek szintézise
MA41667A1 (fr) 2015-06-01 2018-08-31 Loxo Oncology Inc Procede de diagnostic et de traitement du cancer
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20181093A1 (es) 2015-09-21 2018-07-09 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US10724102B2 (en) 2015-10-26 2020-07-28 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CA3007462C (en) 2015-12-07 2023-10-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
KR20180129911A (ko) 2016-04-04 2018-12-05 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 소아암을 치료하는 방법
CA3019671C (en) 2016-04-04 2024-02-20 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US11052086B2 (en) * 2016-05-11 2021-07-06 Beta Pharma, Inc. 2-anilinopyrimidine derivatives as therapeutic agents for treatment of brain cancers
PL3458456T3 (pl) 2016-05-18 2021-04-19 Loxo Oncology, Inc. Wytwarzanie (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo)pirolidyn-1-ylo)pirazolo [1,5-a]pirymidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karbokysamidu
MX2019002212A (es) 2016-08-24 2019-07-08 Arqule Inc Compuestos de amino-pirrolo-pirimidinona y metodos de uso de los mismos.
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US20180153922A1 (en) 2016-12-06 2018-06-07 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Inhibition of expansion and function of pathogenic age-associated b cells and use for the prevention and treatment of autoimmune disease
US10703757B2 (en) 2016-12-23 2020-07-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN112165958A (zh) 2017-10-27 2021-01-01 普莱希科公司 调制激酶的化合物的制剂
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
JP2021518367A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． Ｉｄｏおよびｔｄｏ調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
KR102129114B1 (ko) * 2018-07-26 2020-07-02 주식회사 온코파마텍 TrkA 저해 활성을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN110833552A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗狼疮肾炎的用途
CN110833557A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肾小管肾炎的用途
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
EP3849986B1 (en) 2018-09-10 2022-06-08 Array Biopharma, Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
EP4139296A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 Opna Immuno Oncology, SA Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
PE20231308A1 (es) 2020-08-18 2023-08-24 Incyte Corp Proceso e intermedios para preparar un inhibidor de jak1
AU2021329303A1 (en) 2020-08-18 2023-04-06 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CN116322690A (zh) 2020-08-21 2023-06-23 奥普纳生物有限公司 组合的药物抗癌疗法
CN114920744B (zh) * 2021-11-16 2024-05-07 中国药科大学 一种非共价btk激酶抑制剂及其生物用途
WO2023179793A1 (zh) * 2022-03-25 2023-09-28 成都嘉葆药银医药科技有限公司 一种1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060058324A1 (en) * 2002-11-12 2006-03-16 Hans-Georg Capraro 4-Amino-5-phenyl-7-cyclohexyl-pyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives
US20070161666A1 (en) * 2000-06-26 2007-07-12 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20070225306A1 (en) * 2004-02-14 2007-09-27 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
GB0107368D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
CA2446879A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
ME00230B (me) 2002-01-22 2011-02-10 2-(piridin -2-ilamino)-pirido(2,3-d) pirimidin-7-oni
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2007524374A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｙｋ２結晶構造および使用
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
BRPI0412516A (pt) 2003-07-11 2006-09-19 Warner Lambert Co sal isetionato de um seletivo inibidor cdk4
EP1648867B1 (en) 2003-07-17 2013-09-04 Plexxikon Inc. Ppar active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
ES2527118T3 (es) 2003-12-19 2015-01-20 Plexxikon Inc. Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
WO2005082904A1 (ja) * 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 好中球性炎症疾患の予防及び／または治療剤
CN101031293A (zh) 2004-05-06 2007-09-05 普莱希科公司 Pde4b抑制剂及其应用
CA2566160C (en) 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
AU2005265017A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US7605168B2 (en) 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CA2589896A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
CN101223169A (zh) * 2005-05-17 2008-07-16 普莱希科公司 吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物蛋白激酶抑制剂
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
DK2395004T3 (en) 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20080234349A1 (en) 2005-09-07 2008-09-25 Jack Lin PPAR active compounds
JP2009507846A (ja) 2005-09-07 2009-02-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
EP1943245A2 (en) 2005-09-07 2008-07-16 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
BRPI0808196A2 (pt) 2007-03-08 2014-07-08 Plexxikon Inc Compostos ativos de ppar
WO2008137770A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
ES2383331T3 (es) * 2008-02-22 2012-06-20 Irm Llc Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
CN104530052A (zh) 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2900243T3 (es) 2008-10-22 2022-03-16 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como inhibidores de trk quinasa
CN102421776A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
TW201036972A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
MX2012005827A (es) 2009-11-18 2012-06-19 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) * 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112013029163A2 (pt) 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ711896A (en) 2012-12-21 2018-04-27 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2970265T3 (en) 2013-03-15 2018-10-01 Plexxikon Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
RU2015149937A (ru) 2013-05-30 2017-07-06 Плексксикон Инк. Соединения для модулирования киназы и показания к их применению
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070161666A1 (en) * 2000-06-26 2007-07-12 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20060058324A1 (en) * 2002-11-12 2006-03-16 Hans-Georg Capraro 4-Amino-5-phenyl-7-cyclohexyl-pyrrolo 2,3-d pyrimidine derivatives
US20070225306A1 (en) * 2004-02-14 2007-09-27 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP12012245A (es) 2012-11-30
CO6620045A2 (es) 2013-02-15
DK2560972T3 (da) 2017-11-27
US9682981B2 (en) 2017-06-20
AR080940A1 (es) 2012-05-16
JP2016028073A (ja) 2016-02-25
IL222498A (en) 2016-10-31
CN102947305A (zh) 2013-02-27
TW201544506A (zh) 2015-12-01
EP2560972A4 (en) 2013-11-20
LT2560972T (lt) 2017-10-25
TWI619713B (zh) 2018-04-01
AR115233A2 (es) 2020-12-09
JP5808793B2 (ja) 2015-11-10
SG184874A1 (en) 2012-11-29
HUE036461T2 (hu) 2018-07-30
CY1120554T1 (el) 2019-07-10
MY160780A (en) 2017-03-15
PT2560972T (pt) 2017-10-09
MX336056B (es) 2016-01-07
CA2796998A1 (en) 2011-10-27
EP2560972A2 (en) 2013-02-27
MA34229B1 (fr) 2013-05-02
PE20130240A1 (es) 2013-03-04
ES2641643T3 (es) 2017-11-10
GEP20156251B (en) 2015-02-25
US20170283423A1 (en) 2017-10-05
UA109128C2 (ru) 2015-07-27
US20150183793A1 (en) 2015-07-02
AU2011242778A1 (en) 2012-11-22
US20110263595A1 (en) 2011-10-27
WO2011133637A2 (en) 2011-10-27
MX2012012197A (es) 2012-12-17
UY33346A (es) 2011-10-31
KR20130066621A (ko) 2013-06-20
CA2796998C (en) 2019-03-05
RS56588B1 (sr) 2018-02-28
HRP20171660T1 (hr) 2017-12-15
CN102947305B (zh) 2016-07-06
CL2012002937A1 (es) 2013-01-25
BR112012026927A2 (pt) 2017-10-10
CR20120536A (es) 2013-02-01
AU2011242778B2 (en) 2015-09-03
US8901118B2 (en) 2014-12-02
PL2560972T3 (pl) 2018-01-31
NZ603087A (en) 2015-01-30
JP2013525363A (ja) 2013-06-20
KR101799126B1 (ko) 2017-11-17
SG10201505606QA (en) 2015-08-28
EP2560972B1 (en) 2017-09-20
TW201136929A (en) 2011-11-01
EA201290973A1 (ru) 2013-04-30
ZA201207898B (en) 2016-09-28
TWI510487B (zh) 2015-12-01
NZ703538A (en) 2016-11-25
SI2560972T1 (sl) 2017-12-29
WO2011133637A3 (en) 2012-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028105B1 (ru) Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению
US11566026B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102212923B1 (ko) 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
US20210363137A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EA029312B1 (ru) Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
AU2016200485A1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA030376B1 (ru) Азетидиновые производные пиперидин-4-ила как ингибиторы jak1
EA028821B1 (ru) Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
MX2012005284A (es) Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
KR20210151833A (ko) Eed 및 prc2 조절제로서 마크로사이클릭 아졸로피리딘 유도체
JP2024505652A (ja) Ｃｂｌ－ｂ阻害剤としてのラクタム
US20220098207A1 (en) Fused heteroaryl compounds and their use as camkii inhibitors
TW201835079A (zh) ６－吡唑－［１，２，４］三唑並［４，３－α］吡啶－３－醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR20210100612A (ko) 시클로알칸-1,3-디아민 유도체
JP2024511389A (ja) キナーゼ薬剤耐性変異に関連する疾患を治療するための複素環式化合物の使用及び方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU