CN102947305A - 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 - Google Patents

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Abstract

描述了化合物及其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和TrkC激酶蛋白中的一种或多种有活性。还描述了使用其治疗疾病和病症的方法，包括与Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和TrkC中的一种或多种的活性有关的疾病和病症，其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。

Description

用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
发明领域
公开的是新型化合物及其用途。在某些实施方式中，公开的化合物是激酶抑制剂。
发明概述
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物及其各种盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些实施方式中，该化合物对一种或多种蛋白激酶——包括Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和/或TrkC，包括其任何突变——有活性。在某些实施方式中，化合物对Fms激酶有活性。在某些实施方式中，化合物对Fms和Kit激酶有活性。在某些实施方式中，化合物相对于Kit激酶对Fms激酶选择性地有活性。在某些实施方式中，化合物对Fms激酶和Flt3激酶有活性。在某些实施方式中，化合物对Fms激酶以及TrkA、TrkB和TrkC激酶中的一种或多种有活性。
根据本发明也考虑的是使用该类化合物治疗与Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB和TrkC中的一种或多种——包括其任何突变体——的活性调节有关的疾病以及病症(condition)的方法。因此，提供了化合物用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的用途。在某些实施方式中，该类化合物用于涉及治疗各种适应症的治疗方法，所述适应症包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解(peri-prosthetic osteolysis)、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备(myelopreparation for autologous transplantation)、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。在一些实施方式中，化合物是如以下所述的式I的化合物。
在第一方面，提供具有根据下列式I的结构的化合物：
式I
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
X1是–N=、-C(H)=或-C(R1)=；
Y1是-N=并且R3是氢；或Y1是-C(H)=并且R3是氟或氯；
L1是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy1是用一个或多个R4任选取代的环烷基、用一个或多个R5任选取代的苯基，或者用一个或多个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
当X1是-C(R1)=时，R2是氢；
当X1是-N=或-C(H)=时，R2选自氢、环烷基、用一个或多个R8任选取代的低碳烷基、-N(R9a)(R9b)和-O-R9；
R1是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R4独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R5独立地选自氟、氯、-O-R10、-S-R11、-S(O2)-R12和用一个或多个R13任选取代的低碳烷基；
每个R6独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R6合起来形成稠合环烷基环；
R7是用一个或多个氟任选取代的环烷基、低碳烷氧基或低碳烷基；
R8是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R9a是H并且R9b选自(i)H、低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基、用低碳烷氧基取代的低碳烷基或用羟基取代的低碳烷基和(ii)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基，其中的每一个用选自低碳烷基、卤烷基、低碳烷氧基或氟的一个至三个成员任选取代；或
R9a和R9b与它们连接至的氮一起形成具有0至1个选自O、N或S的另外杂原子的5-或6-元环，其中的每一个用选自低碳烷基、卤烷基、低碳烷氧基或氟的一至三个成员任选取代；
R9是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R10、R11和R12独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R13独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R3是氟。在某些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供式I或任何本文所述衍生式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在本发明的其它实施方式中，提供了式I或任何本文所述衍生式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，溶剂化物是水合物。
在式I的化合物的一些实施方式中，X1是-N=并且R2选自环烷基、用一个或多个R8例如1至3个R8任选取代的低碳烷基、和-O-R9。在一个实施方式中，X1是-N=并且R2选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，X1是-N=并且R2选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，X1是-N=并且R2选自甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式I的化合物的一些实施方式中，X1是-C(H)=或-C(R1)=并且R1是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在一个实施方式中，X1是-C(H)=或-C(R1)=并且R1是氯或低碳烷基。在一个实施方式中，X1是-C(H)=或-C(R1)=并且R1是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，X1是-C(H)=或-C(R1)=并且R1是氯或甲基。
在式I的化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的上述实施方式中的任一个，Cy1是用一个或多个R4任选取代的环烷基、用一个或多个R5任选取代的苯基、或用一个或多个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式I的化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的上述实施方式中的任一个，Cy1是用一个或多个R4任选取代的环烷基、用一个或多个R5任选取代的苯基、或用一个或多个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在式I的化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的上述实施方式中的任一个，L1是-C(H2)-。在式I的化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的上述实施方式中的任一个，L1是-C(O)-。
在式I的化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的上述实施方式中的任一个，Y1是-N=并且R3是氢。在式I的化合物的一些实施方式中，进一步对于式I的上述实施方式中的任一个，Y1是-C(H)=并且R3是氟。
在式I的化合物的一些实施方式(A)中，X1是N并且所有其它变量如本文定义。在实施方式(A)中，在某些情况中，L1是CH2，Y1是CH并且R3是F。在其它情况中，L1是CH2，Y1是N并且R3是F。在其它情况中，L1是-C(=O)-，Y1是CH并且R3是F。在其它情况中，L1是-C(=O)-，Y1是N并且R3是F。
在式I的化合物的一些实施方式(B)中，X1是-C(R1)=，R1和所有其它变量如本文定义。在实施方式(B)中，在某些情况中，L1是CH2，Y1是CH并且R3是F。在其它情况中，L1是-C(=O)-，Y1是CH并且R3是F。在其它情况中，L1是-CH2-，Y1是N并且R3是F。在其它情况中，L1是-C(=O)-，Y1是N并且R3是F。
在式I的化合物的一些实施方式(C)中，X1是N，R2是-N(R9a)(R9b)，并且所有其它变量如本文定义。
在式I的化合物的一些实施方式中，Cy1是用一个或多个R4任选取代的环烷基。在某些情况中，Cy1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基，其中的每一个用1至3个R4任选取代。所有其它变量如本文定义。
在式I的化合物的一些实施方式中，Cy1是用一个或多个R5任选取代的苯基，并且所有其它变量如本文定义。
在式I的化合物的一些实施方式中，其中Cy1是用一个或多个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基。在某些情况中，Cy1是用1至3个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的3-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基或4-吡唑基。在一些实施方式中，每个R6独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一至三个氟任选取代的低碳烷基和用一至三个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R6形成稠合环烷基环。所有其它变量如本文定义。
在式I的化合物的一些实施方式中，R9a是H并且R9b选自H、低碳烷基、用羟基取代的低碳烷基、用低碳烷氧基取代的低碳烷基、用1至3个氟基取代的低碳烷基、用低碳烷基或一至三个氟任选取代的环烷基、用低碳烷基或一至三个氟取代基任选取代的环烷基烷基、用低碳烷基任选取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、用选自低碳烷基、氟或卤烷基的1至3个成员任选取代的芳烷基和用选自烷基、氟或卤烷基的一至三个成员任选取代的杂芳烷基。在某些情况中，R9a是H并且R9b选自(i)H、甲基、乙基、叔丁基、丙基、异丙基、2-丁基、正丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2,2,2-三氟乙基或4-甲氧基丁基，以及(ii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、1-甲苄基、4,4-二氟环己基、2-四氢呋喃基甲基、4-哌啶基(piperadinyl)、3-吡啶基、2-吡啶基或4-吡啶基，其中的每一个用选自低碳烷基、低碳烷氧基、氟或CF3的1至3个成员任选取代。所有其它变量如本文定义。
在式I的化合物的一些实施方式中，-N(R9a)(R9b)是1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中的每一个用选自低碳烷基、卤烷基、低碳烷氧基或氟的一至三个成员任选取代。所有其它变量如本文定义。
在第二方面中，提供具有根据下列式Ia的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100061
式Ia
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y2是–N=并且R15是氢；或Y2是-C(H)=并且R15是氟或氯；
L2是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy2是用一个或多个R16任选取代的环烷基、用一个或多个R17任选取代的苯基、或用一个或多个R18在可用碳原子上任选取代并且用R19在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R14选自环烷基、用一个或多个R20任选取代的低碳烷基、-N(R9a)(R9b)和-O-R21；
每个R16独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R17独立地选自氟、氯、-O-R22、-S-R23、-S(O2)-R24和用一个或多个R25任选取代的低碳烷基；
每个R18独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R18合起来形成稠合环烷基环；
R19是用一个或多个氟任选取代的环烷基、低碳烷氧基或低碳烷基；
R20是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R21是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R22、R23和R24独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R25独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ia的化合物的一些实施方式中，R14选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R14选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R14选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ia的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia的上述实施方式中的任一个，Cy2是用一个或多个R16任选取代的环烷基、用一个或多个R17任选取代的苯基、或用一个或多个R18在可用碳原子上任选取代并且用R19在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ia的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia的上述实施方式中的任一个，Cy2是用一个或多个R16任选取代的环烷基、用一个或多个R17任选取代的苯基、或用一个或多个R18在可用碳原子上任选取代并且用R19在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在式Ia的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia的上述实施方式中的任一个，L2是-C(H2)-。在式Ia的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia的上述实施方式中的任一个，L2是-C(O)-。
在式Ia的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia的上述实施方式中的任一个，Y2是-N=并且R15是氢。在式Ia的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia的上述实施方式中的任一个，Y2是-C(H)=并且R15是氟。
在第三方面中，提供具有根据下列式Ib的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100071
式Ib
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy3是用一个或多个R27任选取代的环烷基、用一个或多个R28任选取代的苯基、或用一个或多个R29在可用碳原子上任选取代并且用R30在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R26选自环烷基、用一个或多个R31任选取代的低碳烷基和-O-R32；
每个R27独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R28独立地选自氟、氯、-O-R33、-S-R34、-S(O2)-R35和用一个或多个R36任选取代的低碳烷基；
每个R29独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R29合起来形成稠合环烷基环；
R30是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R31是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R32是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R33、R34和R35独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R36独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ib的化合物的一些实施方式中，R26选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R26选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R26选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ib的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ib的上述实施方式中的任一个，Cy3是用一个或多个R27任选取代的环烷基、用一个或多个R28任选取代的苯基、或用一个或多个R29在可用碳原子上任选取代并且用R30在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ib的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ib的上述实施方式中的任一个，Cy3是用一个或多个R27任选取代的环烷基、用一个或多个R28任选取代的苯基、或用一个或多个R29在可用碳原子上任选取代并且用R30在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第四方面，提供具有根据下列式Ic的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100091
式Ic
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy4是用一个或多个R38任选取代的环烷基、用一个或多个R39任选取代的苯基、或用一个或多个R40在可用碳原子上任选取代并且用R41在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R37选自环烷基、用一个或多个R42任选取代的低碳烷基和-O-R43；
每个R38独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R39独立地选自氟、氯、-O-R44、-S-R45、-S(O2)-R46和用一个或多个R47任选取代的低碳烷基；
每个R40独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R40合起来形成稠合环烷基环；
R41是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R42是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R43是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R44、R45和R46独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R47独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ic的化合物的一些实施方式中，R37选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R37选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R37选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ic的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ic的上述实施方式中的任一个，Cy4是用一个或多个R38任选取代的环烷基、用一个或多个R39任选取代的苯基、或用一个或多个R40在可用碳原子上任选取代并且用R41在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ic的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ic的上述实施方式中的任一个，Cy4是用一个或多个R38任选取代的环烷基、用一个或多个R39任选取代的苯基、或用一个或多个R40在可用碳原子上任选取代并且用R41在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第五方面中，提供具有根据下列式Id的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100101
式Id
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy5是用一个或多个R49任选取代的环烷基、用一个或多个R50任选取代的苯基、或用一个或多个R51在可用碳原子上任选取代并且用R52在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R48选自环烷基、用一个或多个R53任选取代的低碳烷基和-O-R54；
每个R49独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R50独立地选自氟、氯、-O-R55、-S-R56、-S(O2)-R57和用一个或多个R58任选取代的低碳烷基；
每个R51独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R51合起来形成稠合环烷基环；
R52是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R53是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R54是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R55、R56和R57独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R58独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Id的化合物的一些实施方式中，R48选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R48选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R48选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Id的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Id的上述实施方式中的任一个，Cy5是用一个或多个R49任选取代的环烷基、用一个或多个R50任选取代的苯基、或用一个或多个R51在可用碳原子上任选取代并且用R52在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Id的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Id的上述实施方式中的任一个，Cy5是用一个或多个R49任选取代的环烷基、用一个或多个R50任选取代的苯基、或用一个或多个R51在可用碳原子上任选取代并且用R52在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第六方面中，提供具有根据下列式Ie的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100121
式Ie
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy6是用一个或多个R60任选取代的环烷基、用一个或多个R61任选取代的苯基、或用一个或多个R62在可用碳原子上任选取代并且用R63在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R59选自环烷基、用一个或多个R64任选取代的低碳烷基和-O-R65；
每个R60独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R61独立地选自氟、氯、-O-R66、-S-R67、-S(O2)-R68和用一个或多个R69任选取代的低碳烷基；
每个R62独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R62合起来形成稠合环烷基环；
R63是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R64是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R65是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R66、R67和R68独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R69独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ie的化合物的一些实施方式中，R59选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R59选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R59选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ie的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ie的上述实施方式中的任一个，Cy6是用一个或多个R60任选取代的环烷基、用一个或多个R61任选取代的苯基、或用一个或多个R62在可用碳原子上任选取代并且用R63在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ie的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ie的上述实施方式中的任一个，Cy6是用一个或多个R60任选取代的环烷基、用一个或多个R61任选取代的苯基、或用一个或多个R62在可用碳原子上任选取代并且用R63在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第七方面中，提供具有根据下列式If的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100131
式If
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y3是-N=并且R71是氢；或Y3是-C(H)=并且R71是氟；
L3是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy7是用一个或多个R72任选取代的环烷基、用一个或多个R73任选取代的苯基、或用一个或多个R74在可用碳原子上任选取代并且用R75在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R70是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R72独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R73独立地选自氟、氯、-O-R76、-S-R77、-S(O2)-R78和用一个或多个R79任选取代的低碳烷基；
每个R74独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R74合起来形成稠合环烷基环；
R75是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
每个R76、R77和R78独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R79独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式If的化合物的一些实施方式中，R70是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R70是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R70是氢、氯或甲基。
在式If的化合物的一些实施方式中，进一步对于式If的上述实施方式中的任一个，Cy7是用一个或多个R72任选取代的环烷基、用一个或多个R73任选取代的苯基、或用一个或多个R74在可用碳原子上任选取代并且用R75在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式If的化合物的一些实施方式中，进一步对于式If的上述实施方式中的任一个，Cy7是用一个或多个R72任选取代的环烷基、用一个或多个R73任选取代的苯基、或用一个或多个R74在可用碳原子上任选取代并且用R75在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在式If的化合物的一些实施方式中，进一步对于式If的上述实施方式中的任一个，L3是-C(H2)-。在式If的化合物的一些实施方式中，进一步对于式If的上述实施方式中的任一个，L3是-C(O)-。
在式If的化合物的一些实施方式中，进一步对于式If的上述实施方式中的任一个，Y3是-N=并且R71是氢。在式If的化合物的一些实施方式中，进一步对于式If的上述实施方式中的任一个，Y3是-C(H)=并且R71是氟。
在第八方面中，提供具有根据下列式Ig的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100151
式Ig
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy8是用一个或多个R81任选取代的环烷基、用一个或多个R82任选取代的苯基、或用一个或多个R83在可用碳原子上任选取代并且用R84在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R80是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R81独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R82独立地选自氟、氯、-O-R85、-S-R86、-S(O2)-R87和用一个或多个R88任选取代的低碳烷基；
每个R83独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R83合起来形成稠合环烷基环；
R84是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
每个R85、R86和R87独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R88独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ig的化合物的一些实施方式中，R80是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R80是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R80是氢、氯或甲基。
在式Ig的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ig的上述实施方式中的任一个，Cy8是用一个或多个R81任选取代的环烷基、用一个或多个R82任选取代的苯基、或用一个或多个R83在可用碳原子上任选取代并且用R84在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ig的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ig的上述实施方式中的任一个，Cy8是用一个或多个R81任选取代的环烷基、用一个或多个R82任选取代的苯基、或用一个或多个R83在可用碳原子上任选取代并且用R84在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第九方面中，提供具有根据下列式Ih的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100161
式Ih
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy9是用一个或多个R90任选取代的环烷基、用一个或多个R91任选取代的苯基、或用一个或多个R92在可用碳原子上任选取代并且用R93在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R89是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R90独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R91独立地选自氟、氯、-O-R94、-S-R95、-S(O2)-R96和用一个或多个R97任选取代的低碳烷基；
每个R92独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R92合起来形成稠合环烷基环；
R93是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
每个R94、R95和R96独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R97独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ih的化合物的一些实施方式中，R89是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R89是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R89是氢、氯或甲基。
在式Ih的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ih的上述实施方式中的任一个，Cy9是用一个或多个R90任选取代的环烷基、用一个或多个R91任选取代的苯基、或用一个或多个R92在可用碳原子上任选取代并且用R93在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ih的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ih的上述实施方式中的任一个，Cy9是用一个或多个R90任选取代的环烷基、用一个或多个R91任选取代的苯基、或用一个或多个R92在可用碳原子上任选取代并且用R93在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第十方面中，提供具有根据下列式Ii的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100171
式Ii
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy10是用一个或多个R99任选取代的环烷基、用一个或多个R100任选取代的苯基、或用一个或多个R101在可用碳原子上任选取代并且用R102在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R98是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R99独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R100独立地选自氟、氯、-O-R103、-S-R104、-S(O2)-R105和用一个或多个R106任选取代的低碳烷基；
每个R101独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R101合起来形成稠合环烷基环；
R102是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
每个R103、R104和R105独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R106独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ii的化合物的一些实施方式中，R98是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R98是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R98是氢、氯或甲基。
在式Ii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ii的上述实施方式中的任一个，Cy10是用一个或多个R99任选取代的环烷基、用一个或多个R100任选取代的苯基、或用一个或多个R101在可用碳原子上任选取代并且用R102在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ii的上述实施方式中的任一个，Cy10是用一个或多个R99任选取代的环烷基、用一个或多个R100任选取代的苯基、或用一个或多个R101在可用碳原子上任选取代并且用R102在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第十一方面中，提供具有根据下列式Ij的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100181
式Ij
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy11是用一个或多个R108任选取代的环烷基、用一个或多个R109任选取代的苯基、或用一个或多个R110在可用碳原子上任选取代并且用R111在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
R107是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R108独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R109独立地选自氟、氯、-O-R112、-S-R113、-S(O2)-R114和用一个或多个R115任选取代的低碳烷基；
每个R110独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R110合起来形成稠合环烷基环；
R111是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
每个R112、R113和R114独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R115独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ij的化合物的一些实施方式中，R107是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R107是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R107是氢、氯或甲基。
在式Ij的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ij的上述实施方式中的任一个，Cy11是用一个或多个R108任选取代的环烷基、用一个或多个R109任选取代的苯基、或用一个或多个R110在可用碳原子上任选取代并且用R111在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶基或吡唑基。
在式Ij的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ij的上述实施方式中的任一个，Cy11是用一个或多个R108任选取代的环烷基、用一个或多个R109任选取代的苯基、或用一个或多个R110在可用碳原子上任选取代并且用R111在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，其中环烷基是环己基或环庚基，并且杂芳基是吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第十二方面中，提供具有根据下列式Ik的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100191
式Ik
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
X2是-N=、-C(H)=或-C(R116)=；
Y4是–N=并且R118是氢；或Y4是-C(H)=并且R118是氟；
L4是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy12是用一个或多个R119任选取代的环烷基；
当X2是-C(R116)=时，R117是氢；
当X2是–N=或-C(H)=时，R117选自氢、环烷基、用一个或多个R120任选取代的低碳烷基和-O-R121；
R116是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R119独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R120是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R121是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，X2是-N=并且R117选自氢、环烷基、用一个或多个R120任选取代的低碳烷基和-O-R121。在一个实施方式中，X2是–N=并且R117选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，X2是-N=并且R117选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，X2是-N=并且R117选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，X2是-C(H)=或-C(R116)=并且R116是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在一个实施方式中，X2是-C(H)=或-C(R116)=并且R116是氯或低碳烷基。在一个实施方式中，X2是-C(H)=或-C(R116)=并且R116是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，X2是-C(H)=或-C(R116)=并且R116是氯或甲基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Cy12是用1或2个R119任选取代的环戊基，用1或2个R119任选取代的环己基、或用1或2个R119任选取代的环庚基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Cy12是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Cy12是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Cy12是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Cy12是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，L4是-C(H2)-。在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，L4是-C(O)-。
在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Y4是–N=并且R118是氢。在式Ik的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ik的上述实施方式中的任一个，Y4是-C(H)=并且R118是氟。
在第十三方面中，提供具有根据下列式Im的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100211
式Im
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y5是–N=并且R123是氢；或Y5是-C(H)=并且R123是氟；
L5是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy13是用一个或多个R124任选取代的环烷基；
R122选自环烷基、用一个或多个R125任选取代的低碳烷基和-O-R126；
每个R124独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R125是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R126是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，R122选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R122选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R122选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Cy13是用1或2个R124任选取代的环戊基、用1或2个R124任选取代的环己基或用1或2个R124任选取代的环庚基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Cy13是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Cy13是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Cy13是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Cy13是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，L5是-C(H2)-。在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，L5是-C(O)-。
在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Y5是–N=并且R123是氢。在式Im的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Im的上述实施方式中的任一个，Y5是-C(H)=并且R123是氟。
在第十四方面中，提供具有根据下列式In的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100231
式In
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy14是用一个或多个R128任选取代的环烷基；
R127选自环烷基、用一个或多个R129任选取代的低碳烷基和-O-R130；
每个R128独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R129是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R130是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式In的化合物的一些实施方式中，R127选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R127选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R127选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式In的化合物的一些实施方式中，进一步对于式In的上述实施方式中的任一个，Cy14是用1或2个R128任选取代的环戊基、用1或2个R128任选取代的环己基或用1或2个R128任选取代的环庚基。
在式In的化合物的一些实施方式中，进一步对于式In的上述实施方式中的任一个，Cy14是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式In的化合物的一些实施方式中，进一步对于式In的上述实施方式中的任一个，Cy14是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式In的化合物的一些实施方式中，进一步对于式In的上述实施方式中的任一个，Cy14是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式In的化合物的一些实施方式中，进一步对于式In的上述实施方式中的任一个，Cy14是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第十五方面中，提供具有根据下列式Io的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100241
式Io
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy15是用一个或多个R132任选取代的环烷基；
R131选自环烷基、用一个或多个R133任选取代的低碳烷基和-O-R134；
每个R132独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R133是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R134是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Io的化合物的一些实施方式中，R131选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R131选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R131选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Io的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Io的上述实施方式中的任一个，Cy15是用1或2个R132任选取代的环戊基、用1或2个R132任选取代的环己基或用1或2个R132任选取代的环庚基。
在式Io的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Io的上述实施方式中的任一个，Cy15是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Io的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Io的上述实施方式中的任一个，Cy15是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Io的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Io的上述实施方式中的任一个，Cy15是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Io的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Io的上述实施方式中的任一个，Cy15是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第十六方面中，提供具有根据下列式Ip的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100261
式Ip
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy16是用一个或多个R136任选取代的环烷基；
R135选自环烷基、用一个或多个R137任选取代的低碳烷基和-O-R138；
每个R136独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R137是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R138是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ip的化合物的一些实施方式中，R135选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R135选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R135选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ip的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ip的上述实施方式中的任一个，Cy16是用1或2个R136任选取代的环戊基、用1或2个R136任选取代的环己基或用1或2个R136任选取代的环庚基。
在式Ip的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ip的上述实施方式中的任一个，Cy16是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Ip的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ip的上述实施方式中的任一个，Cy16是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Ip的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ip的上述实施方式中的任一个，Cy16是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Ip的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ip的上述实施方式中的任一个，Cy16是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第十七方面中，提供具有根据下列式Iq的结构的式I的化合物：
式Iq
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy17是用一个或多个R140任选取代的环烷基；
R139选自环烷基、用一个或多个R141任选取代的低碳烷基和-O-R142；
每个R140独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R141是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R142是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Iq的化合物的一些实施方式中，R139选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R139选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R139选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iq的上述实施方式中的任一个，Cy17是用1或2个R140任选取代的环戊基、用1或2个R140任选取代的环己基或用1或2个R140任选取代的环庚基。
在式Iq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iq的上述实施方式中的任一个，Cy17是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Iq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iq的上述实施方式中的任一个，Cy17是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Iq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iq的上述实施方式中的任一个，Cy17是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Iq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iq的上述实施方式中的任一个，Cy17是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第十八方面中，提供具有根据下列式Ir的结构的式I的化合物：
式Ir
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y6是-N=并且R144是氢；或Y6是-C(H)=并且R144是氟；
L6是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy18是用一个或多个R145任选取代的环烷基；
R143是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R145独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，R143是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R143是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R143是氢、氯或甲基。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Cy18是用1或2个R145任选取代的环戊基、用1或2个R145任选取代的环己基或用1或2个任选取代的环庚基R145。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Cy18是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Cy18是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Cy18是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Cy18是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，L6是-C(H2)-。在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，L6是-C(O)-。
在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Y6是–N=并且R144是氢。在式Ir的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ir的上述实施方式中的任一个，Y6是-C(H)=并且R144是氟。
在第十九方面中，提供具有根据下列式Is的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100301
式Is
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy19是用一个或多个R147任选取代的环烷基；
R146是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R147独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Is的化合物的一些实施方式中，R146是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R146是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R146是氢、氯或甲基。
在式Is的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Is的上述实施方式中的任一个，Cy19是用1或2个R147任选取代的环戊基、用1或2个R147任选取代的环己基或用1或2个R147任选取代的环庚基。
在式Is的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Is的上述实施方式中的任一个，Cy19是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Is的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Is的上述实施方式中的任一个，Cy19是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Is的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Is的上述实施方式中的任一个，Cy19是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Is的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Is的上述实施方式中的任一个，Cy19是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第二十方面中，提供具有根据下列式It的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100311
式It
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy20是用一个或多个R149任选取代的环烷基；
R148是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R149独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式It的化合物的一些实施方式中，R148是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R148是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R148是氢、氯或甲基。
在式It的化合物的一些实施方式中，进一步对于式It的上述实施方式中的任一个，Cy20是用1或2个R149任选取代的环戊基、用1或2个R149任选取代的环己基或用1或2个R149任选取代的环庚基。
在式It的化合物的一些实施方式中，进一步对于式It的上述实施方式中的任一个，Cy20是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式It的化合物的一些实施方式中，进一步对于式It的上述实施方式中的任一个，Cy20是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式It的化合物的一些实施方式中，进一步对于式It的上述实施方式中的任一个，Cy20是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式It的化合物的一些实施方式中，进一步对于式It的上述实施方式中的任一个，Cy20是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第二十一方面中，提供具有根据下列式Iu的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100321
式Iu
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy21是用一个或多个R151任选取代的环烷基；
R150是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R151独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iu的化合物的一些实施方式中，R150是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R150是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R150是氢、氯或甲基。
在式Iu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iu的上述实施方式中的任一个，Cy21是用1或2个R151任选取代的环戊基、用1或2个R151任选取代的环己基或用1或2个R151任选取代的环庚基。
在式Iu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iu的上述实施方式中的任一个，Cy21是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Iu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iu的上述实施方式中的任一个，Cy21是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Iu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iu的上述实施方式中的任一个，Cy21是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Iu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iu的上述实施方式中的任一个，Cy21是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第二十二方面中，提供具有根据下列式Iv的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100331
式Iv
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Cy22是用一个或多个R153任选取代的环烷基；
R152是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R153独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iv的化合物的一些实施方式中，R152是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R152是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R152是氢、氯或甲基。
在式Iv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iv的上述实施方式中的任一个，Cy22是用1或2个R153任选取代的环戊基、用1或2个R153任选取代的环己基或用1或2个R153任选取代的环庚基。
在式Iv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iv的上述实施方式中的任一个，Cy22是用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环戊基；用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环己基；或用1或2个氟或1或2个低碳烷基或1或2个-OH或1或2个低碳烷氧基任选取代的环庚基。
在式Iv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iv的上述实施方式中的任一个，Cy22是环戊基、用1或2个氟取代的环戊基、用1或2个低碳烷基取代的环戊基、用1或2个-OH取代的环戊基或用1或2个低碳烷氧基取代的环戊基。
在式Iv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iv的上述实施方式中的任一个，Cy22是环己基、用1或2个氟取代的环己基、用1或2个低碳烷基取代的环己基、用1或2个-OH取代的环己基或用1或2个低碳烷氧基取代的环己基。
在式Iv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iv的上述实施方式中的任一个，Cy22是环庚基、用1或2个氟取代的环庚基、用1或2个低碳烷基取代的环庚基、用1或2个-OH取代的环庚基或用1或2个低碳烷氧基取代的环庚基。
在第二十三方面中，提供具有根据下列式Iw的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100341
式Iw
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
X3是-N=、-C(H)=或-C(R154)=；
Y7是–N=并且R156是氢；或Y7是-C(H)=并且R156是氟；
L7是-C(H2)-或-C(O)-；
当X3是-C(R154)=时，R155是氢；
当X3是–N=或-C(H)=时，R155选自氢、环烷基、用一个或多个R158任选取代的低碳烷基和-O-R159；
R154是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R157是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R158是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R159是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，X3是-N=并且R155选自氢、环烷基、用一个或多个R158任选取代的低碳烷基和-O-R159。在一个实施方式中，X3是–N=并且R155选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，X3是-N=并且R155选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，X3是-N=并且R155选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，X3是-C(H)=或-C(R154)=并且R154是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在一个实施方式中，X3是-C(H)=或-C(R154)=并且R154是氯或低碳烷基。在一个实施方式中，X3是-C(H)=或-C(R154)=并且R154是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，X3是-C(H)=或-C(R154)=并且R154是氯或甲基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，R157是环烷基或低碳烷基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，R157是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，R157是环丙基或低碳烷基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，R157是低碳烷基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，R157是C1-3烷基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，R157是乙基。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，L7是-C(H2)-。在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，L7是-C(O)-。
在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，Y7是-N=并且R156是氢。在式Iw的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iw的上述实施方式中的任一个，Y7是-C(H)=并且R156是氟。
在第二十四方面中，提供具有根据下列式Ix的结构的式I的化合物：
式Ix
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y8是-N=并且R161是氢；或Y8是-C(H)=并且R161是氟；
L8是-C(H2)-或-C(O)-；
R160选自氢、环烷基、用一个或多个R163任选取代的低碳烷基和-O-R164；
R162是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R163是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R164是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，R160选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R160选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R160选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，R162是环烷基或低碳烷基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，R162是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，R162是环丙基或低碳烷基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，R162是低碳烷基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，R162是C1-3烷基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，R162是乙基。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，L8是-C(H2)-。在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，L8是-C(O)-。
在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，Y8是-N=并且R161是氢。在式Ix的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ix的上述实施方式中的任一个，Y8是-C(H)=并且R161是氟。
在第二十五方面中，具有根据下列式Iy的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100371
式Iy
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R165选自氢、环烷基、用一个或多个R167任选取代的低碳烷基和-O-R168；
R166是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R167是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R168是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，R165选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R165选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R165选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iy的上述实施方式中的任一个，R166是环烷基或低碳烷基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iy的上述实施方式中的任一个，R166是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iy的上述实施方式中的任一个，R166是环丙基或低碳烷基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iy的上述实施方式中的任一个，R166是低碳烷基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iy的上述实施方式中的任一个，R166是C1-3烷基。
在式Iy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iy的上述实施方式中的任一个，R166是乙基。
在第二十六方面中，提供具有根据下列式Iz的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100381
式Iz
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R169选自氢、环烷基、用一个或多个R171任选取代的低碳烷基和-O-R172；
R170是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R171是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R172是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，R169选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R169选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R169选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iz的上述实施方式中的任一个，R170是环烷基或低碳烷基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iz的上述实施方式中的任一个，R170是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iz的上述实施方式中的任一个，R170是环丙基或低碳烷基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iz的上述实施方式中的任一个，R170是低碳烷基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iz的上述实施方式中的任一个，R170是C1-3烷基。
在式Iz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iz的上述实施方式中的任一个，R170是乙基。
在第二十七方面中，提供具有根据下列式Iaa的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100391
式Iaa
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R173选自氢、环烷基、用一个或多个R175任选取代的低碳烷基和-O-R176；
R174是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R175是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R176是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，R173选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R173选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R173选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iaa的上述实施方式中的任一个，R174是环烷基或低碳烷基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iaa的上述实施方式中的任一个，R174是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iaa的上述实施方式中的任一个，R174是环丙基或低碳烷基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iaa的上述实施方式中的任一个，R174是低碳烷基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iaa的上述实施方式中的任一个，R174是C1-3烷基。
在式Iaa的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iaa的上述实施方式中的任一个，R174是乙基。
在第二十八方面中，提供具有根据下列式Ibb的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100401
式Ibb
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R177选自氢、环烷基、用一个或多个R179任选取代的低碳烷基和-O-R180；
R178是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基；
R179是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R180是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，R177选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R177选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R177选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ibb的上述实施方式中的任一个，R178是环烷基或低碳烷基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ibb的上述实施方式中的任一个，R178是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ibb的上述实施方式中的任一个，R178是环丙基或低碳烷基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ibb的上述实施方式中的任一个，R178是低碳烷基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ibb的上述实施方式中的任一个，R178是C1-3烷基。
在式Ibb的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ibb的上述实施方式中的任一个，R178是乙基。
在第二十九方面中，提供具有根据下列式Icc的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100411
式Icc
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y9是-N=并且R182是氢；或Y9是-C(H)=并且R182是氟；
L9是-C(H2)-或-C(O)-；
R181是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R183是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，R181是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R181是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R181是氢、氯或甲基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，R183是环烷基或低碳烷基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，R183是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，R183是环丙基或低碳烷基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，R183是低碳烷基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，R183是C1-3烷基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，R183是乙基。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，L9是-C(H2)-。在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，L9是-C(O)-。
在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，Y9是–N=并且R182是氢。在式Icc的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Icc的上述实施方式中的任一个，Y9是-C(H)=并且R182是氟。
在第三十方面中，提供具有根据下列式Idd的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100421
式Idd
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R184是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R185是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，R184是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R184是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R184是氢、氯或甲基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Idd的上述实施方式中的任一个，R185是环烷基或低碳烷基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Idd的上述实施方式中的任一个，R185是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Idd的上述实施方式中的任一个，R185是环丙基或低碳烷基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Idd的上述实施方式中的任一个，R185是低碳烷基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Idd的上述实施方式中的任一个，R185是C1-3烷基。
在式Idd的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Idd的上述实施方式中的任一个，R185是乙基。
在第三十一方面中，提供具有根据下列式Iee的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100431
式Iee
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R186是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R187是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，R186是氢、氯或低碳烷基。
在一个实施方式中，R186是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R186是氢、氯或甲基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iee的上述实施方式中的任一个，R187是环烷基或低碳烷基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iee的上述实施方式中的任一个，R187是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iee的上述实施方式中的任一个，R187是环丙基或低碳烷基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iee的上述实施方式中的任一个，R187是低碳烷基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iee的上述实施方式中的任一个，R187是C1-3烷基。
在式Iee的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iee的上述实施方式中的任一个，R187是乙基。
在第三十二方面中，提供具有根据下列式Iff的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100441
式Iff
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R188是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R189是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，R188是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R188是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R188是氢、氯或甲基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iff的上述实施方式中的任一个，R189是环烷基或低碳烷基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iff的上述实施方式中的任一个，R189是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iff的上述实施方式中的任一个，R189是环丙基或低碳烷基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iff的上述实施方式中的任一个，R189是低碳烷基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iff的上述实施方式中的任一个，R189是C1-3烷基。
在式Iff的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iff的上述实施方式中的任一个，R189是乙基。
在第三十三方面中，提供具有根据下列式Igg的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100451
式Igg
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R190是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R191是用一个或多个氟任选取代的环烷基或低碳烷基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，R190是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R190是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R190是氢、氯或甲基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Igg的上述实施方式中的任一个，R191是环烷基或低碳烷基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Igg的上述实施方式中的任一个，R191是C3-6环烷基或低碳烷基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Igg的上述实施方式中的任一个，R191是环丙基或低碳烷基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Igg的上述实施方式中的任一个，R191是低碳烷基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Igg的上述实施方式中的任一个，R191是C1-3烷基。
在式Igg的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Igg的上述实施方式中的任一个，R191是乙基。
在第三十四方面中，提供具有根据下列式Ihh的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100461
式Ihh
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
X4是-N=、-C(H)=或-C(R192)=；
Y10是–N=并且R194是氢；或Y10是-C(H)=并且R194是氟；
L10是-C(H2)-或-C(O)-；
当X4是-C(R192)=时，R193是氢；
当X4是–N=或-C(H)=时，R193选自氢、环烷基、用一个或多个R197任选取代的低碳烷基和-O-R198；
R192是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R195是氢并且R196是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R196是氢并且R195是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R197是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R198是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，X4是-N=并且R193选自氢、环烷基、用一个或多个R197任选取代的低碳烷基和-O-R198。在一个实施方式中，X4是-N=并且R193选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，X4是-N=并且R193选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，X4是-N=并且R193选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，X4是-C(H)=或-C(R192)=并且R192是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在一个实施方式中，X4是-C(H)=或-C(R192)=并且R192是氯或低碳烷基。在一个实施方式中，X4是-C(H)=或-C(R192)=并且R192是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，X4是-C(H)=或-C(R192)=并且R192是氯或甲基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R196是氢并且R195是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R196是氢并且R195是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R196是氢并且R195是低碳烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R196是氢并且R195是C1-3烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R196是氢并且R195是甲基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是氟、氯、溴。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是环丙基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是三氟甲基、甲基或乙基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是三氟甲基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是甲基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是乙基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是低碳烷氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是C1-3烷氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是甲氧基或乙氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是甲氧基。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，R195是氢并且R196是乙氧基。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，L10是-C(H2)-。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，L10是-C(O)-。
在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，Y10是-N=并且R194是氢。在式Ihh的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ihh的上述实施方式中的任一个，Y10是-C(H)=并且R194是氟。
在第三十五方面中，提供具有根据下列式Iii的结构的式I的化合物：
式Iii
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y11是-N=并且R200是氢；或Y11是-C(H)=并且R200是氟；
L11是-C(H2)-或-C(O)-；
R199选自氢、环烷基、用一个或多个R203任选取代的低碳烷基和-O-R204；
R201是氢并且R202是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R202是氢并且R201是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R203是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R204是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，R199选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R199选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R199选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R202是氢并且R201是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R202是氢并且R201是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R202是氢并且R201是低碳烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R202是氢并且R201是C1-3烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R202是氢并且R201是甲基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是氟、氯、溴。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是环丙基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是三氟甲基、甲基或乙基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是三氟甲基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是甲基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是乙基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是低碳烷氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是C1-3烷氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是甲氧基或乙氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是甲氧基。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，R201是氢并且R202是乙氧基。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，L11是-C(H2)-。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，L11是-C(O)-。
在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，Y11是-N=并且R200是氢。在式Iii的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iii的上述实施方式中的任一个，Y11是-C(H)=并且R200是氟。
在第三十六方面中，提供具有根据下列式Ijj的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100521
式Ijj
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R205选自氢、环烷基、用一个或多个R208任选取代的低碳烷基和-O-R209；
R206是氢并且R207是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R207是氢并且R206是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R208是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R209是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，R205选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R205选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R205选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R207是氢并且R206是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R207是氢并且R206是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R207是氢并且R206是低碳烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R207是氢并且R206是C1-3烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R207是氢并且R206是甲基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是氟、氯、溴。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是环丙基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是三氟甲基、甲基或乙基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是三氟甲基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是甲基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是乙基。
在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是低碳烷氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是C1-3烷氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是甲氧基或乙氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是甲氧基。在式Ijj的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ijj的上述实施方式中的任一个，R206是氢并且R207是乙氧基。
在第三十七方面中，提供具有根据下列式Ikk的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100541
式Ikk
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R210选自氢、环烷基、用一个或多个R213任选取代的低碳烷基和-O-R214；
R211是氢并且R212是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R212是氢并且R211是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R213是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R214是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，R210选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R210选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R210选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R212是氢并且R211是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R212是氢并且R211是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R212是氢并且R211是低碳烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R212是氢并且R211是C1-3烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R212是氢并且R211是甲基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是氟、氯、溴。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是环丙基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是三氟甲基、甲基或乙基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是三氟甲基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是甲基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是乙基。
在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是低碳烷氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是C1-3烷氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是甲氧基或乙氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是甲氧基。在式Ikk的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ikk的上述实施方式中的任一个，R211是氢并且R212是乙氧基。
在第三十八方面中，提供具有根据下列式Imm的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100571
式Imm
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R215选自氢、环烷基、用一个或多个R218任选取代的低碳烷基和-O-R219；
R216是氢并且R217是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R217是氢并且R216是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R218是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R219是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，R215选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R215选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R215选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R217是氢并且R216是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R217是氢并且R216是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R217是氢并且R216是低碳烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R217是氢并且R216是C1-3烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R217是氢并且R216是甲基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是氟、氯、溴。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是环丙基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是三氟甲基、甲基或乙基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是三氟甲基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是甲基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是乙基。
在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是低碳烷氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是C1-3烷氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是甲氧基或乙氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是甲氧基。在式Imm的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Imm的上述实施方式中的任一个，R216是氢并且R217是乙氧基。
在第三十九方面中，提供具有根据下列式Inn的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100591
式Inn
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R220选自氢、环烷基、用一个或多个R223任选取代的低碳烷基和-O-R224；
R221是氢并且R222是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R222是氢并且R221是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R223是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；并且
R224是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，R220选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R220选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R220选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R222是氢并且R221是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R222是氢并且R221是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R222是氢并且R221是低碳烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R222是氢并且R221是C1-3烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R222是氢并且R221是甲基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是氟、氯、溴。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是环丙基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是三氟甲基、甲基或乙基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是三氟甲基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是甲基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是乙基。
在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是低碳烷氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是C1-3烷氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是甲氧基或乙氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是甲氧基。在式Inn的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Inn的上述实施方式中的任一个，R221是氢并且R222是乙氧基。
在第四十方面中，提供具有根据下列式Ioo的结构的式I的化合物：
式Ioo
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y12是–N=并且R226是氢；或Y12是-C(H)=并且R226是氟；
L12是-C(H2)-或-C(O)-；
R225是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R227是氢并且R228是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R228是氢并且R227是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基.
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，R225是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R225是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R225是氢、氯或甲基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R228是氢并且R227是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R228是氢并且R227是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R228是氢并且R227是低碳烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R228是氢并且R227是C1-3烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R228是氢并且R227是甲基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是氟、氯、溴。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是环丙基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是三氟甲基、甲基或乙基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是三氟甲基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是甲基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是乙基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是低碳烷氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是C1-3烷氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是甲氧基或乙氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是甲氧基。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，R227是氢并且R228是乙氧基。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，L12是-C(H2)-。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，L12是-C(O)-。
在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，Y12是-N=并且R226是氢。在式Ioo的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ioo的上述实施方式中的任一个，Y12是-C(H)=并且R226是氟。
在第四十一方面中，提供具有根据下列式Ipp的结构的式I的化合物：
式Ipp
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R229是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R230是氢并且R231是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R231是氢并且R230是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，R229是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R229是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R229是氢、氯或甲基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R231是氢并且R230是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R231是氢并且R230是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R231是氢并且R230是低碳烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R231是氢并且R230是C1-3烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R231是氢并且R230是甲基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是氟、氯、溴。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是环丙基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是三氟甲基、甲基或乙基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是三氟甲基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是甲基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是乙基。
在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是低碳烷氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是C1-3烷氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是甲氧基或乙氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是甲氧基。在式Ipp的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ipp的上述实施方式中的任一个，R230是氢并且R231是乙氧基。
在第四十二方面中，提供具有根据下列式Iqq的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100661
式Iqq
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R232是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R233是氢并且R234是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或
R234是氢并且R233是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，R232是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R232是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R232是氢、氯或甲基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R234是氢并且R233是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R234是氢并且R233是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R234是氢并且R233是低碳烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R234是氢并且R233是C1-3烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R234是氢并且R233是甲基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是氟、氯、溴。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是环丙基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是三氟甲基、甲基或乙基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是三氟甲基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是甲基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是乙基。
在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是低碳烷氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是C1-3烷氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是甲氧基或乙氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是甲氧基。在式Iqq的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iqq的上述实施方式中的任一个，R233是氢并且R234是乙氧基。
在第四十三方面中，提供具有根据下列式Irr的结构的式I的化合物：
式Irr
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R235是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R236是氢并且R237是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R237是氢并且R236是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，R235是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R235是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R235是氢、氯或甲基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R237是氢并且R236是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R237是氢并且R236是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R237是氢并且R236是低碳烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R237是氢并且R236是C1-3烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R237是氢并且R236是甲基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是氟、氯、溴。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是环丙基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是三氟甲基、甲基或乙基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是三氟甲基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是甲基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是乙基。
在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是低碳烷氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是C1-3烷氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是甲氧基或乙氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是甲氧基。在式Irr的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Irr的上述实施方式中的任一个，R236是氢并且R237是乙氧基。
在第四十四方面中，提供具有根据下列式Iss的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100711
式Iss
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R238是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R239是氢并且R240是氢、氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R240是氢并且R239是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，R238是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R238是氢、氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R238是氢、氯或甲基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R240是氢并且R239是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R240是氢并且R239是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R240是氢并且R239是低碳烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R240是氢并且R239是C1-3烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R240是氢并且R239是甲基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是氟、氯、溴。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环烷基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环丙基或用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是环丙基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是用1、2或3个氟任选取代的C1-3烷基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是三氟甲基、甲基或乙基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是三氟甲基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是甲基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是乙基。
在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是低碳烷氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是C1-3烷氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是甲氧基或乙氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是甲氧基。在式Iss的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iss的上述实施方式中的任一个，R239是氢并且R240是乙氧基。
在第四十五方面中，提供具有根据下列式Itt的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100731
式Itt
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
X5是-N=、-C(H)=或-C(R241)=；
Y13是-N=并且R243是氢；或Y13是-C(H)=并且R243是氟；
L13是-C(H2)-或-C(O)-；
当X5是-C(R241)=时，R242是氢；
当X5是-N=或-C(H)=时，R242选自氢、环烷基、用一个或多个R247任选取代的低碳烷基和-O-R248；
R241是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R244和R245是氢并且R246选自氟、氯、-O-R249、-S-R250、-S(O2)-R251和用一个或多个R252任选取代的低碳烷基；或者
R244和R246是氢并且R245是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R245和R246是氢并且R244是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R244是氢，R245是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R246是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R247是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R248是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
R249、R250和R251是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R252是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，X5是-N=并且R242选自氢、环烷基、用一个或多个R247任选取代的低碳烷基和-O-R248。在一个实施方式中，X5是–N=并且R242选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，X5是-N=并且R242选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，X5是-N=并且R242选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，X5是-C(H)=或-C(R241)=并且R241是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基。在一个实施方式中，X5是-C(H)=或-C(R241)=并且R241是氯或低碳烷基。在一个实施方式中，X5是-C(H)=或-C(R241)=并且R241是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，X5是-C(H)=或-C(R241)=并且R241是氯或甲基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244和R245是氢并且R246选自氟、氯、-O-R249、-S-R250、-S(O2)-R251和用一个或多个R252任选取代的低碳烷基。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244和R245是氢并且R246选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244和R245是氢并且R246选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244和R246是氢并且R245是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244和R246是氢并且R245是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R245和R246是氢并且R244是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R245和R246是氢并且R244是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244是氢，R245是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R246是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244是氢，R245是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R246是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，R244是氢，R245是氟、氯或低碳烷氧基并且R246是氟、氯或低碳烷氧基。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，L13是-C(H2)-。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，L13是-C(O)-。
在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，Y13是–N=并且R243是氢。在式Itt的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Itt的上述实施方式中的任一个，Y13是-C(H)=并且R243是氟。
在第四十六方面中，提供具有根据下列式Iuu的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100761
式Iuu
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y14是-N=并且R254是氢；或Y14是-C(H)=并且R254是氟；
L14是-C(H2)-或-C(O)-；
R253选自氢、环烷基、用一个或多个R258任选取代的低碳烷基和-O-R259；
R255和R256是氢并且R257选自氟、氯、-O-R260、-S-R261、-S(O2)-R262和用一个或多个R263任选取代的低碳烷基；或者
R255和R257是氢并且R256是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R256和R257是氢并且R255是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R255是氢，R256是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R257是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R258是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R259是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
R260、R261和R262是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R263是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，R253选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R253选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R253选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255和R256是氢并且R257选自氟、氯、-O-R260、-S-R261、-S(O2)-R262和用一个或多个R263任选取代的低碳烷基。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255和R256是氢并且R257选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255和R256是氢并且R257选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255和R257是氢并且R256是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255和R257是氢并且R256是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R256和R257是氢并且R255是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R256和R257是氢并且R255是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255是氢，R256是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R257是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255是氢，R256是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R257是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，R255是氢，R256是氟、氯或低碳烷氧基并且R257是氟、氯或低碳烷氧基。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，L14是-C(H2)-。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，L14是-C(O)-。
在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，Y14是-N=并且R254是氢。在式Iuu的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iuu的上述实施方式中的任一个，Y14是-C(H)=并且R254是氟。
在第四十七方面中，提供具有根据下列式Ivv的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100781
式Ivv
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R264选自氢、环烷基、用一个或多个R268任选取代的低碳烷基和-O-R269；
R265和R266是氢并且R267选自氟、氯、-O-R270、-S-R271、-S(O2)-R272和用一个或多个R273任选取代的低碳烷基；或者
R265和R267是氢并且R266是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R266和R267是氢并且R265是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R265是氢，R266是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R267是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R268是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R269是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
R270、R271和R272是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R273是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ivv的化合物的一些实施方式中，R264选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R264选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R264选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265和R266是氢并且R267选自氟、氯、-O-R270、-S-R271、-S(O2)-R272和用一个或多个R273任选取代的低碳烷基。在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265和R266是氢并且R267选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265和R266是氢并且R267选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265和R267是氢并且R266是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265和R267是氢并且R266是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R266和R267是氢并且R265是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R266和R267是氢并且R265是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265是氢，R266是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R267是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265是氢，R266是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R267是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Ivv的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ivv的上述实施方式中的任一个，R265是氢，R266是氟、氯或低碳烷氧基并且R267是氟、氯或低碳烷氧基。
在第四十八方面中，提供具有根据下列式Iww的结构的式I的化合物：
式Iww
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R274选自氢、环烷基、用一个或多个R278任选取代的低碳烷基和-O-R279；
R275和R276是氢并且R277选自氟、氯、-O-R280、-S-R281、-S(O2)-R282和用一个或多个R283任选取代的低碳烷基；或者
R275和R277是氢并且R276是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R276和R277是氢并且R275是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R275是氢，R276是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R277是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R278是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R279是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
R280、R281和R282是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R283是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iww的化合物的一些实施方式中，R274选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R274选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R274选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275和R276是氢并且R277选自氟、氯、-O-R280、-S-R281、-S(O2)-R282和用一个或多个R283任选取代的低碳烷基。在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275和R276是氢并且R277选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275和R276是氢并且R277选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275和R277是氢并且R276是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275和R277是氢并且R276是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R276和R277是氢并且R275是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R276和R277是氢并且R275是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275是氢，R276是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R277是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275是氢，R276是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R277是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iww的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iww的上述实施方式中的任一个，R275是氢，R276是氟、氯或低碳烷氧基并且R277是氟、氯或低碳烷氧基。
在第四十九方面中，提供具有根据下列式Ixx的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100821
式Ixx
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R284选自氢、环烷基、用一个或多个R288任选取代的低碳烷基和-O-R289；
R285和R286是氢并且R287选自氟、氯、-O-R290、-S-R291、-S(O2)-R292和用一个或多个R293任选取代的低碳烷基；或者
R285和R287是氢并且R286是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R286和R287是氢并且R285是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R285是氢，R286是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R287是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R288是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R289是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
R290、R291和R292是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R293是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Ixx的化合物的一些实施方式中，R284选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R284选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R284选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285和R286是氢并且R287选自氟、氯、-O-R290、-S-R291、-S(O2)-R292和用一个或多个R293任选取代的低碳烷基。在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285和R286是氢并且R287选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285和R286是氢并且R287选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285和R287是氢并且R286是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285和R287是氢并且R286是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R286和R287是氢并且R285是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R286和R287是氢并且R285是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285是氢，R286是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R287是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285是氢，R286是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R287是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Ixx的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ixx的上述实施方式中的任一个，R285是氢，R286是氟、氯或低碳烷氧基并且R287是氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十方面中，提供具有根据下列式Iyy的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100841
式Iyy
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R294选自氢、环烷基、用一个或多个R298任选取代的低碳烷基和-O-R299；
R295和R296是氢并且R297选自氟、氯、-O-R300、-S-R301、-S(O2)-R302和用一个或多个R303任选取代的低碳烷基；或者
R295和R297是氢并且R296是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R296和R297是氢并且R295是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R295是氢，R296是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R297是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R298是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R299是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
R300、R301和R302是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R303是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iyy的化合物的一些实施方式中，R294选自环烷基、低碳烷基、低碳烷氧基和用低碳烷氧基取代的低碳烷氧基。在一个实施方式中，R294选自C3-6环烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基。在一个实施方式中，R294选自甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基-乙氧基。
在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295和R296是氢并且R297选自氟、氯、-O-R300、-S-R301、-S(O2)-R302和用一个或多个R303任选取代的低碳烷基。在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295和R296是氢并且R297选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295和R296是氢并且R297选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295和R297是氢并且R296是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295和R297是氢并且R296是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R296和R297是氢并且R295是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R296和R297是氢并且R295是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295是氢，R296是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R297是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295是氢，R296是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R297是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iyy的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iyy的上述实施方式中的任一个，R295是氢，R296是氟、氯或低碳烷氧基并且R297是氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十一方面中，提供具有根据下列式Izz的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100861
式Izz
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Y15是-N=并且R305是氢；或Y15是-C(H)=并且R305是氟；
L15是-C(H2)-或-C(O)-；
R304是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R306和R307是氢并且R308选自氟、氯、-O-R309、-S-R310、-S(O2)-R311和用一个或多个R312任选取代的低碳烷基；或者
R306和R308是氢并且R307是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R307和R308是氢并且R306是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R306是氢，R307是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R308是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R309、R310和R311是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R312是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，R304是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R304是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R304是氯或甲基。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306和R307是氢并且R308选自氟、氯、-O-R309、-S-R310、-S(O2)-R311和用一个或多个R312任选取代的低碳烷基。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306和R307是氢并且R308选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306和R307是氢并且R308选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306和R308是氢并且R307是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306和R308是氢并且R307是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R307和R308是氢并且R306是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R307和R308是氢并且R306是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306是氢，R307是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R308是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306是氢，R307是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R308是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，R306是氢，R307是氟、氯或低碳烷氧基并且R308是氟、氯或低碳烷氧基。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，L15是-C(H2)-。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，L15是-C(O)-。
在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，Y15是-N=并且R305是氢。在式Izz的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Izz的上述实施方式中的任一个，Y15是-C(H)=并且R305是氟。
在第五十二方面中，提供具有根据下列式Iab的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100881
式Iab
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R313是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R314和R315是氢并且R316选自氟、氯、-O-R317、-S-R318、-S(O2)-R319和用一个或多个R320任选取代的低碳烷基；或者
R314和R316是氢并且R315是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R315和R316是氢并且R314是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R314是氢，R315是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R316是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R317、R318和R319是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R320是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iab的化合物的一些实施方式中，R313是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R313是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R313是氯或甲基。
在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314和R315是氢并且R316选自氟、氯、-O-R317、-S-R318、-S(O2)-R319和用一个或多个R320任选取代的低碳烷基。在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314和R315是氢并且R316选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314和R315是氢并且R316选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314和R316是氢并且R315是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314和R316是氢并且R315是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R315和R316是氢并且R314是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R315和R316是氢并且R314是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314是氢，R315是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R316是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314是氢，R315是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R316是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iab的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iab的上述实施方式中的任一个，R314是氢，R315是氟、氯或低碳烷氧基并且R316是氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十三方面中，提供具有根据下列式Iac的结构的式I的化合物：
式Iac
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R321是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R322和R323是氢并且R324选自氟、氯、-O-R325、-S-R326、-S(O2)-R327和用一个或多个R328任选取代的低碳烷基；或者
R322和R324是氢并且R323是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R323和R324是氢并且R322是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R322是氢，R323是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R324是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R325、R326和R327是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R328是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iac的化合物的一些实施方式中，R321是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R321是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R321是氯或甲基。
在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322和R323是氢并且R324选自氟、氯、-O-R325、-S-R326、-S(O2)-R327和用一个或多个R328任选取代的低碳烷基。在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322和R323是氢并且R324选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322和R323是氢并且R324选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322和R324是氢并且R323是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322和R324是氢并且R323是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R323和R324是氢并且R322是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R323和R324是氢并且R322是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322是氢，R323是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R324是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322是氢，R323是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R324是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iac的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iac的上述实施方式中的任一个，R322是氢，R323是氟、氯或低碳烷氧基并且R324是氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十四方面中，提供具有根据下列式Iad的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100921
式Iad
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R329是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R330和R331是氢并且R332选自氟、氯、-O-R333、-S-R334、-S(O2)-R335和用一个或多个R336任选取代的低碳烷基；或者
R330和R332是氢并且R331是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R331和R332是氢并且R330是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R330是氢，R331是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R332是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R333、R334和R335是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R336是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iad的化合物的一些实施方式中，R329是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R329是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R329是氯或甲基。
在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330和R331是氢并且R332选自氟、氯、-O-R333、-S-R334、-S(O2)-R335和用一个或多个R336任选取代的低碳烷基。在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330和R331是氢并且R332选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330和R331是氢并且R332选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330和R332是氢并且R331是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330和R332是氢并且R331是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R331和R332是氢并且R330是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R331和R332是氢并且R330是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330是氢，R331是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R332是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330是氢，R331是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R332是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iad的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iad的上述实施方式中的任一个，R330是氢，R331是氟、氯或低碳烷氧基并且R332是氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十五方面中，提供具有根据下列式Iae的结构的式I的化合物：
Figure BDA00002631132100931
式Iae
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R337是氢、氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
R338和R339是氢并且R340选自氟、氯、-O-R341、-S-R342、-S(O2)-R343和用一个或多个R344任选取代的低碳烷基；或者
R338和R340是氢并且R339是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R339和R340是氢并且R338是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或者
R338是氢，R339是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R340是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R341、R342和R343是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
R344是氟、-OH或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
在式Iae的化合物的一些实施方式中，R337是氢、氯或低碳烷基。在一个实施方式中，R337是氯或C1-3烷基。在一个实施方式中，R337是氯或甲基。
在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338和R339是氢并且R340选自氟、氯、-O-R341、-S-R342、-S(O2)-R343和用一个或多个R344任选取代的低碳烷基。在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338和R339是氢并且R340选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或-OH。在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338和R339是氢并且R340选自氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺酰基和低碳烷基。
在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338和R340是氢并且R339是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338和R340是氢并且R339是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R339和R340是氢并且R338是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R339和R340是氢并且R338是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338是氢，R339是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基并且R340是氟、氯、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338是氢，R339是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基并且R340是氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iae的化合物的一些实施方式中，进一步对于式Iae的上述实施方式中的任一个，R338是氢，R339是氟、氯或低碳烷氧基并且R340是氟、氯或低碳烷氧基。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自表1中提出的那些。
表1
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基-胺(P-3001)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环戊基-胺(P-3003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环丙基-胺(P-3005)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环丁基-胺(P-3007)、环己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-环己基)-胺(P-3009)、(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3013)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-3016)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-3017)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3022)、(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3023)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基)-胺(P-3024)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3028)、(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3029)、(4-叔丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3032)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺(P-3033)、(4-甲磺酰基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3034)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3035)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(P-3037)、(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3038)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3050)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3052)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3053)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4001)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4002)、(6-氯-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4003)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4015)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺(P-4021)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4024)、(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4025)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4037)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4038)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4039)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基)-胺(P-4042)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4043)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4044)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4045)、(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氯-6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4046)、[2-氯-6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2-甲基丙-1-烯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4047)、(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4048)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4049)、[2-氯-6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4050)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4051)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4052)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4053)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4054)、[4-(叔丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4055)、[4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4056)、[2-氯-6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4057)、[2-氯-6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4058)、[2-氯-6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4059)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4060)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4061)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4062)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4063)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4064)、(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4065)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4066)、[4-(环丙基甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4067)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4068)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(1-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4069)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-(4-吗啉基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(P-4070)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4071)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4072)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4073)、[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4074)、[4-(环戊基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4075)、[4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4076)、[4-(1-乙基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4077)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(仲丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4078)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4079)、[4-(丁氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4080)、[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4081)、[4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4082)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4083)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4084)、[2-甲氧基-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4085)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4086)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4087)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4088)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4089)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4090)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4091)、[2-氟-6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4092)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4093)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4094)、[4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4095)、[4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4096)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4097)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4098)、[4-(环戊基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4099)、[4-(丁氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4100)、[6-(环己基氨基)-2-氟-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4101)、[6-(环己基氨基)-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4102)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4103)、[4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4104)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4105)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4106)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4107)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4108)、[2-氯-6-(环己基氨基)-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4109)、[2-氯-6-(环己基氨基)-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4110)、[4-(环己基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4111)、[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4112)、[4-(环丙基甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4113)、[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4114)、[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4115)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4116)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4117)、[4-(环丙基甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4118)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2-甲氧基乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4119)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4120)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(异丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4121)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4122)、[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4123)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4124)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4125)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4126)、N-环丙基-5-[[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4127)、5-[[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4128)、N-环丙基-5-[[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4129)、5-[[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4130)、5-[[6-(环己基氨基)-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4131)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4132)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4133)、[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4134)、[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4135)、[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4136)、[4-(环丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4137)、[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4138)、[4-[[(1R)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4139)、[4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4140)、[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氧基甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4141)、[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4142)、[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4143)、[4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟环己基)氨基]-3-吡啶基]甲酮(P-4144)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4145)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4146)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4147)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(异丙基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4148)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4149)、[4-[[(1R)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4150)、[4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4151)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氧基甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4152)、[6-[(3,3-15二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4153)、[4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4154)、[6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4155)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4156)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2-甲氧基乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4157)、[4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4158)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4159)、[4-[[(1R)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4160)、[4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4161)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4162)、[4-(环丁基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4163)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氧基甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4164)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4165)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4166)、[4-[[(1R)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4167)、[4-[[(1S)-1-环丙基乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4168)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-甲基丙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4169)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(3-羟基-1-甲基-丙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4170)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4171)、4-[[5-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-2-酮(P-4172)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4173)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4174)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4175)、1-[3-[[5-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙酮(P-4176)、(2R)-2-[[5-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己酮(P-4177)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4178)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4179)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4180)、4-[[5-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-2-酮(P-4181)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4182)、4-[[5-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-1-甲基-哌啶-2-酮(P-4183)、[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧硫杂环戊烷-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4184)、1-环丙基-4-[[5-[6-[(6-环丙基-3-吡啶基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-2-酮(P-4185)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-甲基丙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4186)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(3-羟基-1-甲基-丙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4187)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4188)、4-[[5-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-2-酮(P-4189)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4190)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4191)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4192)、1-[3-[[5-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙酮(P-4193)、(2R)-2-[[5-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]环己酮(P-4194)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4195)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4196)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4197)、4-[[5-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]哌啶-2-酮(P-4198)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4199)、4-[[5-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]-1-甲基-哌啶-2-酮(P-4200)、[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧硫杂环戊烷-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4201)、1-环丙基-4-[[5-[6-[(4,4-二氟环己基)氨基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氨基]吡咯烷-2-酮(P-4202)；以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基-胺(P-3001)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环戊基-胺(P-3003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环丙基-胺(P-3005)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环丁基-胺(P-3007)、环己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-环己基)-胺(P-3009)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3013)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3013)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3035)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4037)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-3016)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-3017)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3022)、(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3023)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基)-胺(P-3024)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(4-叔丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺(P-3033)、(4-甲磺酰基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3034)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(4-叔丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺(P-3033)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4001)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4002)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4024)、(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4025)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4001)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3050)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3052)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3053)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4015)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基)-胺(P-4042)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4043)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4044)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4045)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3050)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3052)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3053)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)、(6-环丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
(6-氯-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4003)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺(P-4021)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4038)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4039)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺(P-3013)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
在式I的化合物的一个实施方式中，所述化合物选自：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环庚基-胺(P-3006)、(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)以及其任何盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本发明提供表7中提及的化合物以及其任何盐、溶剂化物、前体药物、立体异构体或互变异构体。在一些实施方式中，盐是药学上可接受的盐。
提及本文的化合物时，除非明确相反指出，对化合物或化合物组的说明包括这种化合物(一种或多种)的盐(包括药学上可接受的盐)、这种化合物(一种或多种)的制剂(包括药学上可接受的制剂)、其轭合物、其衍生物、其形式、其前体药物和其所有立体异构体。提及本文所述式I的化合物的组合物、试剂盒、使用方法等时，应当理解(除非另外指出)式I的化合物包括其所有亚实施方式(包括任何亚通式Ia至Iae)。
在第五十六方面中，式I的化合物是Fms激酶的抑制剂并且具有如公认的Fms激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些实施方式中，化合物相对于Kit蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。
在第五十七方面中，式I的化合物是Fms选择性抑制剂，即相对于Kit激酶将选择性地抑制Fms激酶。在一些实施方式中，化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比。在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶同样是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于Flt-3、CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一个实施方式中，Fms选择性抑制剂未有效地穿越血脑屏障。在一个实施方式中，Fms选择性抑制剂有效地穿越血脑屏障。
在第五十八方面中，式I的化合物是双重Fms/Kit抑制剂，即关于抑制Fms激酶和Kit激酶，将是近似等效的。在一些实施方式中，该类化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且将具有如相当的公认Kit激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内。在一些实施方式中，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶(和/或Kit激酶)的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在第五十九方面中，式I的化合物是双重Fms/Flt-3抑制剂，即关于抑制Fms激酶和Flt-3激酶，将是近似等效的。在一些实施方式中，该类化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且将具有如相当的公认Flt-3激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Flt-3激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内。在一些实施方式中，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶(和/或Flt3激酶)的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些实施方式中，双重Fms/Flt-3抑制剂相对于Kit是选择性的。在一些实施方式中，双重Fms/Flt-3抑制剂还抑制Kit。
在第六十方面中，式I的化合物是双重Fms/Trk抑制剂，即关于抑制Fms激酶和Trk激酶，将是近似等效的。在一些实施方式中，该类化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且将具有如相当的公认Trk激酶活性试验(包括TrkA、TrkB和TrkC中的任何一个或多个)中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Trk激酶(TrkA、TrkB和TrkC中的至少一个)的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内。在一些实施方式中，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶(和/或Trk激酶)的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些实施方式中，双重Fms/Trk抑制剂相对于Kit是选择性的。在一些实施方式中，双重Fms/Trk抑制剂还抑制Kit。
另外对于以上提及的方面和实施方式中的任一个，式I的化合物同样抑制激酶突变，其包括但不限于与疾病状态如癌症相关的突变。
在六十一方面中，提供了组合物，其包括治疗上有效量的任意一种或多种式I的化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，其包括任意两种或多种式I的化合物的结合。该组合物可进一步包括多种不同药理活性的化合物，其可包括多种式I的化合物。在某些实施方式中，该组合物可包括任意一种或多种式I的化合物连同一种或多种对于相同疾病适应症治疗上有效的化合物。在一方面，该组合物包括任意一种或多种式I的化合物连同一种或多种对于相同疾病适应症治疗上有效的化合物，其中该化合物对于该疾病适应症具有协同效应。在一个实施方式中，该组合物包括在治疗癌症上有效的任意一种或多种式I的化合物和一种或多种在治疗相同癌症上有效的其它化合物，另外其中该化合物在治疗癌症上是协同有效的。
在第六十二方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶、Flt3蛋白激酶和Trk蛋白激酶中的任意一种或多种相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十三方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Fms蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十四方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Trk蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十五方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Kit蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十六方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Flt3蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的化合物或包括式I的化合物的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十七方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Fms蛋白激酶和Kit蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的双重Fms/Kit抑制剂或包括任意一种或多种式I的双重Fms/Kit抑制剂的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的双重Fms/Kit抑制剂或包括式I的双重Fms/Kit抑制剂的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十八方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Fms蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶有关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的双重Fms/Flt-3抑制剂或包括任意一种或多种式I的双重Fms/Flt-3抑制剂的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的双重Fms/Flt-3抑制剂或包括式I的双重Fms/Flt-3抑制剂的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六十九方面中，提供了用于在有需要的动物对象中治疗与Fms蛋白激酶和Trk蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中该方法包括给予对象有效量的任意一种或多种式I的双重Fms/Trk抑制剂或包括任意一种或多种式I的双重Fms/Trk抑制剂的组合物。在某些实施方式中，该方法包括给予对象有效量的式I的双重Fms/Trk抑制剂或包括式I的双重Fms/Trk抑制剂的组合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第七十方面中，本发明提供了治疗在有需要的对象中癌症的方法，其通过给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物并结合一种或多种在治疗该癌症中有效的其它疗法或医疗方法而进行。其它疗法或医疗方法包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗方法(例如外科手术、放射治疗、高热疗法(hyperthermia heating)、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中，一种或多种合适的抗癌疗法或医疗方法选自采用化疗剂(例如化疗药物)的治疗、放射治疗(例如x-射线、γ-射线或者电子、质子、中子或α粒子束)、高热疗法(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异源GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力学疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafin lutetium))、外科手术或骨髓及干细胞移植。
在第七十一方面中，本发明提供了治疗在有需要的对象中癌症的方法，其通过给予对象有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物并结合一种或多种合适的化疗剂而进行。在一种实施方式中，一种或多种合适的化疗剂选自烷化剂，其包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫斯汀、比折来新、白消安、碳铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托格鲁、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派、苏消安、三亚胺醌、曲他胺、四硝酸三铂(triplatintetranitrate)、曲磷胺和乌拉莫司汀；抗生素，其包括但不限于阿克拉霉素、安柔比星、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、依沙芦星、表阿霉素、依达比星、美诺立尔、丝裂霉素、新制癌菌素、喷司他丁、吡喃阿霉素、和普卡霉素、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢物，其包括但不限于氨基喋呤、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、2’-F-ara-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤、雷替曲塞、替加氟尿嘧啶、硫代鸟嘌呤、甲氧苄啶、三甲曲沙和阿糖腺苷；免疫疗法，其包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、加利昔单抗、吉妥单抗、ofatumumab(靶向CD20的单克隆体)、帕尼单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗和90Y替伊莫单抗、易普利姆玛和tremelimumab；激素或激素拮抗剂，其包括但不限于阿那曲唑、雄激素、比卡鲁胺(bicalutamide)、布舍瑞林、Degarelix、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、吲哚昔芬、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、甲地孕酮、尼鲁米特、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟泰米芬、托瑞米芬和曲普瑞林(triptorelin)；紫杉烷，其包括但不限于DJ-927、多西他赛、TPI287、拉洛他赛(larotaxel)、奥他他赛(ortataxel)、紫杉醇、DHA-紫杉醇和替司他赛(tesetaxel)；类视黄醇，其包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；生物碱，包括但不限于秋水仙胺、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨；抗血管形成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、贝洛替康、依度卡瑞恩(edotecarin)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、依立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱))、鲁坎松(lucanthone)、米托蒽醌、匹衫琼(pixantrone)、卢比替康、鬼臼噻吩甙、拓扑替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于阿西替尼(AG-013736)、达沙替尼(BMS-354825)、埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼洛替尼(AMN107)、帕唑帕尼、塞利西利(seliciclib)、索拉菲尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、PLX4032、伐他拉尼、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(西罗莫司脂化物，temsirolimus)、依维莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus)、纳巴霉素)、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765、CAL-101、PX-866、BGT226、GSK1059615)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991、AG-024322)、Akt抑制剂(例如GSK2110183、SR13668)、MEK抑制剂(例如PD0325901、AZD8330、GSK1120212、RO4987655、RDEA119、XL518)；定向信号转导抑制剂(targeted singnaltransduction inhibitor)抑制剂，包括但不限于硼替佐米和格尔德霉素；生物反应调节物，包括但不限于咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；和其它化学疗法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特、阿那格雷、天门冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、丙脒腙、奥利默森(oblimersen)、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、COX-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托考昔(etoricoxib))、Hsp90抑制剂(例如坦螺旋霉素)和法尼基转移酶抑制剂(例如替吡法尼)。
在第七十二方面中，本发明提供包括任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物的试剂盒。在一些实施方式中，化合物或组合物包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，其可进一步包装在例如盒、封套或袋中；所述化合物或组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatoryagency)批准施用给哺乳动物，例如人；所述化合物或组合物被批准施用给哺乳动物，例如人，用于蛋白激酶介导的疾病或病症；本发明试剂盒包括书面使用说明书和/或化合物或组合物适于或批准施用给哺乳动物例如人用于蛋白激酶介导的疾病或病症的其它指示；以及，化合物或组合物可以以单位剂量或单剂型进行包装，例如单剂量丸剂、胶囊等。
在涉及用任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的动物对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物(sports animal)、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗与Kit相关的疾病或病症，例如特征为异常Kit活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患与kit相关的疾病或病症的对象或处于与kit相关的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在一个实施方式中，与Kit相关的疾病选自恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、肿瘤血管生成、脑转移、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤以及犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症包括但不限于胃食管反流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经系统适应症，其包括但不限于偏头痛。
在涉及用任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的动物对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗与Fms相关的疾病或病症，例如特征为异常Fms活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患与Fms相关的疾病或病症的对象或处于与Fms相关的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在一个实施方式中，与Fms相关的疾病选自炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(Langerhan's cellhistiocytosis)(LCH)、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化以及骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；神经系统疾病，包括但不限于脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症、夏马图三氏综合症)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；疼痛，其包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT))、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统的其它瘤、脑转移、溶骨性骨转移、肿瘤转移至其它组织和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病(collagen vascular disease)、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症，神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病(humangranulocytic anaplasmosis)；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化，急性肺损伤(acute lung injury)(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接(vascular grafts)。
在涉及用任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的动物对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗与Flt-3相关的疾病或病症，例如特征为异常Flt-3活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患与Flt-3相关的疾病或病症的对象或处于与Flt-3相关的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在一个实施方式中，与Flt-3相关的疾病选自恶性肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑转移、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌(colorectal cancer)、前列腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病伴骨髓三系细胞增生异常(acute myeloidleukemia with trilineage myelodysplasia)、急性前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性未分化白血病、间变性大细胞淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病、青少年型单核细胞性白血病、成人T细胞急性淋巴细胞性白血病、T细胞型急性淋巴细胞性白血病、B细胞型急性淋巴细胞性白血病、混合性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病；其它疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、轴突变性、急性横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、克-雅二氏病、亚急性硬化性全脑炎、器官排斥反应、骨髓移植排斥反应、非清髓性骨髓移植排斥反应、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、贝切特氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、高IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、1型糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、骨髓增生异常综合征、血小板增多症、特发性血小板增多症、血管原髓样化生、骨髓纤维化、骨髓纤维化伴髓样化生、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、恶性贫血、白细胞减少、嗜中性白细胞减少症、血小板减少、粒细胞减少和各类血细胞减少症。
在涉及用任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的动物对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗与Trk相关的疾病或病症，例如特征为异常Trk活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患与Trk相关的疾病或病症的对象或处于与Trk相关的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物。在一个实施方式中，与Trk相关的疾病选自恶性肿瘤，包括但不限于前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、维尔姆斯氏肿瘤、中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤、神经母细胞瘤、脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌、结肠直肠癌、肾癌、肝细胞癌、卵巢癌、妇科癌症、甲状腺癌、宫颈癌、尤因氏瘤、中枢和周围神经系统的瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和髓细胞性白血病；神经病，包括但不限于中风、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、横贯性脊髓炎和脑炎；疼痛，包括但不限于、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和与癌症、手术或骨折有关的疼痛；与骨头有关的疾病，包括但不限于转移性骨疾病、治疗引起的骨丢失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、佩吉特氏病和牙周病；其它疾病，包括但不限于哮喘、关节炎、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、牛皮癣、急性和慢性炎症、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、纤维肉瘤、骨肉瘤、惊恐性障碍和传染病(例如克氏锥虫传染(恰加斯氏病))。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的化合物或包括任意一种或多种式I的化合物的组合物，所述疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、脑转移和胃肠道间质瘤。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的Kit抑制剂或包括任意一种或多种式I的Kit抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、胃肠道间质瘤、黑色素瘤和神经纤维瘤。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的Fms选择性抑制剂或包括任意一种或多种式I的Fms选择性抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变和肾脏肥大。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的Fms选择性抑制剂或包括任意一种或多种式I的Fms选择性抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和全心缺血，其中所述一种或多种Fms选择性抑制剂有效地穿越血脑屏障。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的Fms选择性抑制剂或包括任意一种或多种式I的Fms选择性抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变和肾脏肥大，其中所述一种或多种Fms选择性抑制剂未有效地穿越血脑屏障。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的双重Fms/Kit抑制剂或包括意一种或多种式I的双重Fms/Kit抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎和多发性硬化症。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的双重Fms/Flt-3抑制剂或包括任意一种或多种式I的双重Fms/Flt-3抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎和多发性硬化症，优选地其中所述疾病是急性髓细胞性白血病。
在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的任意一种或多种式I的双重Fms/Trk抑制剂或包括任意一种或多种式I的双重Fms/Trk抑制剂的组合物，所述疾病或病症选自胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。
在第七十三方面中，任意一种或多种式I的化合物可用于制备用于治疗与Kit相关的疾病或病症的药物，所述与Kit相关的疾病或病症选自恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、肿瘤血管生成、脑转移、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，其包括但不限于胃食管反流疾病(GERD)、食管炎、和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经系统适应症，其包括但不限于偏头痛。
在第七十四方面中，任意一种或多种式I的化合物可用于制备用于治疗与Fms相关的疾病或病症的药物，所述与Fms相关的疾病或病症选自炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化与骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，其包括但不限于子宫内膜异位，肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；神经系统疾病，其包括但不限于脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症、夏马图三氏综合症)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；疼痛，其包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT))、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统的其它瘤、脑转移、溶骨性骨转移、肿瘤转移至其它组织和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症、神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化、急性肺损伤(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；全心缺血以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接。
在第七十五方面中，任意一种或多种式I的化合物可用于制备用于治疗与Flt-3相关的疾病或病症的药物，所述与Flt-3相关的疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑转移、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病伴骨髓三系细胞增生异常、急性前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性未分化白血病、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma)、幼淋巴细胞白血病、青少年型单核细胞性白血病、成人T细胞急性淋巴细胞性白血病、T细胞型急性淋巴细胞性白血病、B细胞型急性淋巴细胞性白血病、混合性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病；其它疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、轴突变性、急性横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、克-雅二氏病、亚急性硬化性全脑炎、器官排斥反应、骨髓移植排斥反应、非清髓性骨髓移植排斥反应、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、贝切特氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、高IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、1型糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、骨髓增生异常综合征、血小板增多症、特发性血小板增多症、血管原髓样化生、骨髓纤维化、骨髓纤维化伴髓样化生、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、恶性贫血、白细胞减少、嗜中性白细胞减少症、血小板减少、粒细胞减少和各类血细胞减少症。
在第七十六方面中，任意一种或多种式I的化合物可用于制备用于治疗与Trk相关的疾病或病症的药物，所述与Trk相关的疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、维尔姆斯氏肿瘤、中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤、神经母细胞瘤、脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌(head and neckcancer)、食管癌、结肠直肠癌、肾癌、肝细胞癌、卵巢癌、妇科癌症、甲状腺癌、宫颈癌、尤因氏瘤、中枢和周围神经系统的瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和髓细胞性白血病；神经病，包括但不限于中风、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、横贯性脊髓炎和脑炎；疼痛，包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛以及与癌症、手术或与癌症、手术或骨折有关的疼痛；与骨头有关的疾病，包括但不限于转移性骨疾病、治疗引起的骨丢失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、佩吉特氏病和牙周病；其它疾病，包括但不限于哮喘、关节炎、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、牛皮癣、急性和慢性炎症、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、纤维肉瘤、骨肉瘤、惊恐性障碍和传染病(例如克氏锥虫传染(恰加斯氏病))。
在第七十七方面中，任意一种或多种式I的化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
在第七十八方面中，任意一种或多种式I的化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、脑转移和胃肠道间质瘤。
在第七十九方面中，本文所述的一种或多种是Kit抑制剂的化合物可用于制备用于治疗类风湿性关节炎、胃肠道间质瘤、黑色素瘤或神经纤维瘤的药物。
在第八十方面中，本文所述的一种或多种是Fms选择性抑制剂的化合物可用于制备用于治疗多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变或肾脏肥大的药物。
在第八十一方面中，本文所述的一种或多种有效地穿越血脑屏障的是Fms选择性抑制剂的化合物可用于制备用于治疗多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病或全心缺血的药物。
在第八十二方面中，本文所述的一种或多种未有效地穿越血脑屏障的是Fms选择性抑制剂的化合物可用于制备用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变或肾脏肥大的药物。
在第八十三方面中，本文所述的一种或多种是双重Fms/Kit抑制剂的化合物可用于制备用于治疗乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎或多发性硬化症的药物。
在第八十四方面中，本文所述的一种或多种是双重Fms/Flt-3抑制剂的化合物可用于制备用于治疗乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎或多发性硬化症，优选地其中所述疾病是急性髓细胞性白血病的药物。
在第八十五方面中，本文所述的一种或多种是双重Fms/Trk抑制剂的化合物可用于制备用于治疗胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤的药物。
在第八十六方面中，提供用于治疗与Kit相关的疾病或病症的式I的化合物，所述与Kit相关的疾病或病症选自恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GIST)、多发性骨髓瘤、肿瘤血管生成、脑转移、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于、过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠病、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，其包括但不限于胃食管反流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经系统适应症，其包括但不限于偏头痛。
在第八十七方面中，提供用于治疗与Fms相关的疾病或病症的式I的化合物，所述与Fms相关的疾病或病症选自炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化与骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，其包括但不限于子宫内膜异位，肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；神经系统疾病，其包括但不限于脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症、夏马图三氏综合症)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；疼痛，其包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT))、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统的其它瘤、脑转移、溶骨性骨转移、肿瘤转移至其它组织和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症、神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化、急性肺损伤(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；全心缺血以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接。
在第八十八方面中，提供用于治疗与Flt-3相关的疾病或病症的式I的化合物，所述与Flt-3相关的疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑转移、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病伴骨髓三系细胞增生异常、急性前髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性未分化白血病、间变性大细胞淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病、青少年型单核细胞性白血病、成人T细胞急性淋巴细胞性白血病、T细胞型急性淋巴细胞性白血病、B细胞型急性淋巴细胞性白血病、混合性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病；其它疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、轴突变性、急性横贯性脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、克-雅二氏病、亚急性硬化性全脑炎、器官排斥反应、骨髓移植排斥反应、非清髓性骨髓移植排斥反应、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、贝切特氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、高IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、1型糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、骨髓增生异常综合征、血小板增多症、特发性血小板增多症、血管原髓样化生、骨髓纤维化、骨髓纤维化伴髓样化生、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、恶性贫血、白细胞减少、嗜中性白细胞减少症、血小板减少、粒细胞减少和各类血细胞减少症。
在第八十九方面中，提供用于治疗与Trk相关的疾病或病症的式I的化合物，所述与Trk相关的疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、维尔姆斯氏肿瘤、中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤、神经母细胞瘤、脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、食管癌、结肠直肠癌、肾癌、肝细胞癌、卵巢癌、妇科癌症、甲状腺癌、宫颈癌、尤因氏瘤、中枢和周围神经系统的瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和髓细胞性白血病；神经病，包括但不限于中风、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、横贯性脊髓炎和脑炎；疼痛，包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛以及与癌症、手术或与癌症、手术或骨折有关的疼痛；与骨头有关的疾病，包括但不限于转移性骨疾病、治疗引起的骨丢失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、佩吉特氏病和牙周病；其它疾病，包括但不限于哮喘、关节炎、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、牛皮癣、急性和慢性炎症、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、纤维肉瘤、骨肉瘤、惊恐性障碍和传染病(例如克氏锥虫传染(恰加斯氏病))。
在第九十方面中，提供用于治疗疾病或病症的式I的化合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
在第九十一方面中，提供用于治疗疾病或病症的式I的化合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、脑转移和胃肠道间质瘤。
在第九十二方面中，提供用于治疗疾病或病症的是Kit抑制剂的本文所述的化合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、胃肠道间质瘤、黑色素瘤和神经纤维瘤。
在第九十三方面中，提供用于治疗疾病或病症的是Fms选择性抑制剂的本文所述的化合物，所述疾病或病症选自多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变和肾脏肥大。
在第九十四方面中，提供了用于治疗疾病或病症的有效地穿越血脑屏障的是Fms选择性抑制剂的本文所述化合物，所述疾病或病症选自多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病和全心缺血。
在第九十五方面中，提供了用于治疗疾病或病症的未有效地穿越血脑屏障的是Fms选择性抑制剂的本文所述化合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变和肾脏肥大。
在第九十六方面中，提供了用于治疗疾病或病症的是双重Fms/Kit抑制剂的本文所述化合物，所述疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎和多发性硬化症。
在第九十七方面中，提供了用于治疗疾病或病症的是双重Fms/Flt-3抑制剂的本文所述化合物，所述疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎和多发性硬化症，优选地其中所述疾病是急性髓细胞性白血病。
在第九十八方面中，提供了用于治疗疾病或病症的是双重Fms/Trk抑制剂的本文所述化合物，所述疾病或病症选自胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。
在第九十九方面中，本发明提供式II的化合物：
Figure BDA00002631132101401
其中P1和P2各自独立地是H或氨基保护基团。P3是H或羟基保护基团或不稳定基团。在一个实施方式中，P1和P2各自独立地是氨基保护基团。在一个实施方式中，P3是H。所有其它变量X1、R2、R3、Y1和Cy1如本文所述式I的实施方式中的任何一个所限定。
在第一百方面中，本发明提供式IIa的化合物：
Figure BDA00002631132101402
其中P1和P2各自独立地是H或氨基保护基团。P3是H或羟基保护基团或不稳定基团。Z1是Br、Cl或R2，其中R2如本文所述式I的实施方式中的任何一个所限定。在一个实施方式中，Z1是Cl或Br。在一个实施方式中，P1和P2各自独立地是氨基保护基团。在一个实施方式中，P3是H。所有其它变量X1、R3、Y1和Cy1如本文所述式I的实施方式中的任何一个所限定。
在第一百零一方面中，本发明提供制备式I的化合物的方法。该方法包括在足以形成式I的化合物的条件下将式II的化合物与试剂接触。试剂可以是氧化剂或还原剂。氧化剂的实例包括但不限于戴斯-马丁高价碘(Dess-Martin periodinane)(DMP)。还原剂的实例包括但不限于三烷基硅烷(trialkylsilane)。在一些实施方式中，提供制备表1或2中提出的任何化合物或式I的任何化合物或本文所述的任何化合物的方法。
在第一百零二方面中，本发明提供制备式II或IIa的化合物的方法。该方法包括在足以形成式II或IIa的化合物的条件下将式III的化合物：
Figure BDA00002631132101411
与式IV的化合物：
Figure BDA00002631132101412
接触，其中Z2是Br、Cl或如本文所述实施方式中的任何一个所限定的R2；Z3是碘、离去基团或不稳定基团；P1和P2各自独立地是氨基保护基团。在一个实施方式中，Z2是Cl或Br并且Z3是I。在另一实施方式中，Z2是R2。在一些实施方式中，Z3是碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基。所有其它变量X1、R3、Y1和Cy1如本文所述式I的实施方式中的任何一个所限定。在一些实施方式中，提供制备表1或2中提出的任何化合物或式I的任何化合物或本文所述的任何化合物的方法。在一些实施方式中，式IV的化合物是选自表3、4、5和/或6中提出的那些的醛。在一些实施方式中，式III的化合物是选自表4、5和/或6中提出的那些的吡咯并[2,3-b]吡啶化合物。在一些实施方式中，式IV的化合物是选自表5中提出的那些的吡咯并[2,3-b]嘧啶。
式I的化合物中的任何一种或多种显示了对于Fms、Kit、Flt3和Trk激酶中的一种或多种期望的抑制活性，包括本文所述的相对于其它激酶具有选择性的期望活性性质(profile)。式I的化合物进一步显示了一个或多个期望的性质，包括增强的药物动力学性质、有利溶解性、Cyp抑制的有利缺乏等。
由以下本发明的详述和权利要求书，其它方面和实施方式将是清楚的。
发明详述
除非另外明确指出，如本文所用，使用下述定义：
应当注意，如本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文明确另外指出。
除非明确相反指出，本文描述的式中——在提供的结构中或在与所述结构相关的变量的定义中——指出的所有原子意图包括其任何同位素。应当理解，对于任何给定的原子，同位素可基本以根据它们天然存在的比率存在，或使用本领域技术人员已知的合成方法，相对于一种或多种同位素，一种或多种具体原子可被加强。因而，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、I5N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；和类似情况。
“卤素”指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“卤烷基”意指包括被一至七个卤素原子取代的烷基。卤烷基包括一卤烷基和多卤烷基。例如，术语“C1-6卤烷基”意指包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“氢氧基”或“羟基”指基团-OH。
“硫羟”指基团-SH。
“低碳烷基”，单独或联合地，是指包含1至6个碳原子的衍生自烷烃的基团(除非特别指出)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链低碳烷基是化学上可行的并且在任何可用点上连接以提供稳定的化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是包含1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。在一些情况中，规定低碳烷基中的碳原子数目的选择，例如，C1-3烷基指具有1、2或3个碳原子的低碳烷基。除非另外指出，“取代的低碳烷基”表示用一个或多个，优选地1、2、3、4、5或6个，也可以是1、2、或3个本文所述取代基独立地取代的低碳烷基，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。例如“氟取代的低碳烷基”指的是一个或者多个氟原子取代的低碳烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地低碳烷基被1、2、3、4、5或6个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。
“低碳烷氧基”表示基团-ORa，其中Ra是低碳烷基。在一些情况中，规定低碳烷基中的碳原子数目的选择，例如，C1-3烷氧基指具有1、2或3个碳原子的低碳烷氧基。“取代的低碳烷氧基”表示其中Rz是用一个或多个本文指出的取代基取代的低碳烷基的低碳烷氧基，例如，在式I的化合物的描述中，包括取代的环烷基、苯基和杂芳基的描述，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。优选地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4、5或6个取代基，也可以是1、2、或3个取代基。例如“氟取代的低碳烷氧基”表示这样的低碳烷氧基，其中低碳烷基用一个或多个氟原子取代，其中优选地低碳烷氧基是用1、2、3、4、5或6个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，在烷氧基上取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。
“低碳烷硫基”表示基团–SRb，其中Rb是低碳烷基。在一些情况中，规定低碳烷基中的碳原子数目的选择，例如，C1-3烷硫基指具有1、2或3个碳原子的低碳烷硫基。“取代的低碳烷硫基”表示其中Rz是用一个或多个本文指出的取代基取代的低碳烷基的低碳烷硫基，例如，在式I的化合物的描述中，包括取代的环烷基、苯基和杂芳基的描述，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。优选地，低碳烷硫基的取代是用1、2、3、4、5或6个取代基，也可以是1、2、或3个取代基。例如“氟取代的低碳烷硫基”表示其中低碳烷基用一个或多个氟原子取代的低碳烷硫基，其中优选地低碳烷硫基用1、2、3、4、5或6个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，烷硫基上的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。
“低碳烷基磺酰基”表示基团-S(O)2Rc，其中Rc是低碳烷基。在一些情况中，规定低碳烷基中的碳原子数目的选择，例如，C1-3烷基磺酰基指具有1、2或3个碳原子的低碳烷基磺酰基。“取代的低碳烷基磺酰基”表示其中Rz是用一个或多个本文指出的取代基取代的低碳烷基的低碳烷基磺酰基，例如，在式I的化合物的描述中，包括取代的环烷基、苯基和杂芳基的描述，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。优选地，低碳烷基磺酰基的取代是用1、2、3、4、5或6个取代基，也可以是1、2、或3个取代基。例如“氟取代的低碳烷基磺酰基”表示其中低碳烷基用一个或多个氟原子取代的低碳烷基磺酰基，其中优选地低碳烷基磺酰基用1、2、3、4、5或6个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，烷基磺酰基上的取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。
“环烷基”指饱和的或不饱和的非芳香单环碳环体系，每环具有3-8个，更优选地3-6个环原子，如环丙基、环戊基、环己基等。在一些情况中，规定环烷基中的碳原子数目的选择，例如，C1-3环烷基指具有1、2或3个碳原子的环烷基。除非另外指出，“取代的环烷基”是用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个本文所述的取代基独立地取代的环烷基，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。应当理解，取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物.
“环烷基烷基”指-(亚烷基)-环烷基，其中本文限定的亚烷基具有指定数目的碳原子，或如果未规定，具有六个或更少，优选地四个或更少主链碳原子；并且本文限定的环烷基具有指定数目的碳原子。C3-8环烷基烷基意指具有3至8个环碳原子。示例性的环烷基烷基包括，例如，环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分指衍生自具有前缀中指出的碳原子数目的链烷的直链或支链的饱和二价烃部分。例如，(即C1-6指一至六个碳；C1-6亚烷基意指包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等)。C1-4亚烷基包括亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和亚异丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，具有10个或更少、8个或更少、或6个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。当不包括前缀以指示亚烷基部分中的碳原子数目时，亚烷基部分或其一部分将具有12个或更少主链碳原子或8个或更少主链碳原子、6个或更少主链碳原子或4个或更少主链碳原子。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分指含有6至14个环碳原子的单环、双环或多环多不饱和芳香烃部分。未取代的芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。示例性的芳基，如苯基或萘基，其可任选地与优选5-7个，更优选地5-6个环原子的环烷基稠合。
“芳烷基”指-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基如本文限定并且具有指定数目的碳原子，或如果未规定，具有六个或更少主链碳原子或四个或更少主链碳原子；并且芳基如本文限定。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。
除非另外指出，“取代的苯基”是用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个本文所述取代基独立地取代的苯环，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。应当理解，取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物.
“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分指包含5或6个环原子的单环芳环结构或具有8至10个原子的双环芳基，其包含一个或多个，优选地1-4个，更优选地1-3个，甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。“5或6元杂芳基”单独或联合地指包含5或6环原子的单环芳环结构，其包含一个或多个，优选地1-4个，更优选地1-3个，甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还意欲包括氧化的S或N，如亚硫酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以提供稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
Figure BDA00002631132101451
唑基、噻唑基、噻吩基、异
Figure BDA00002631132101452
唑基、
Figure BDA00002631132101453
噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异
Figure BDA00002631132101454
唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑等。除非另外指出，“取代的杂芳基”是用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个本文所述取代基独立地取代的杂芳基，所述取代基在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。应当理解，取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。
“杂芳烷基”指-(亚烷基)-杂芳基，其中亚烷基如本文限定并且具有指定的碳原子，或如果未指定，具有六个或更少主链碳原子或四个或更少主链碳原子；并且杂芳基如本文限定。杂芳烷基的实例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
“杂环烷基”指包含一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的非芳族环烷基，其中任选地氧化氮和硫原子，并且任选地季铵化氮原子(一个或多个)，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可任选地被羰基代替。杂环烷基可以是3至12个，优选地4至10个环原子，更优选地5至8个环原子的单环、双环或多环的环系统，其中一至五个环原子是选自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的杂原子，并且进一步地其中一个或两个环原子任选地被-C(O)-基团取代。杂环烷基也可以是与环烷基、芳基或杂芳基环稠合的杂环烷基环。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、丁内酰胺部分、戊内酰胺部分、咪唑烷酮(imidazolidinone)部分、乙内酰脲、二氧戊环部分、苯邻二甲酰亚胺部分、哌啶、1,4-二
Figure BDA00002631132101461
烷部分、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-氧化物、哌嗪基、吡喃基、吡啶部分、3-吡咯啉基、硫代吡喃基、吡喃酮部分、四氢呋喃基、四氢苯硫基、奎宁环基等。杂环烷基可通过环碳或杂原子连接至分子的其余部分。
“杂环烷基烷基”指-(亚烷基)-杂环烷基，其中亚烷基如本文限定并且具有指定数目的碳原子，或如果未规定，具有六个或更少主链碳原子或四个或更少主链碳原子；并且杂环烷基如本文限定。杂环烷基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
“保护基团”指的是原子集群，其当连接至分子中的反应基时掩蔽、减小或阻碍反应性。保护基团的实例可在T.W.Greene和P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley,4th ed.2006)、Beaucage和Iyer,Tetrahedron 48:2223-2311(1992)以及Harrison和Harrison等,COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS,Vols.1-8(John Wiley and Sons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括甲酰、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦羰基(nitro-veratryloxy羰基)(NVOC)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、苯磺酰基等(也参见Boyle,A.L.(编者)、氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物；式-C(O)OR的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2=CHCH2-等；式-C(O)R’的基团，其中R'是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2R″的基团，其中R″是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧苯基等，以及包含硅烷基的基团，如2-三甲基甲硅烷乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等，CURRENTPROTOCOLS IN NUCLEIC AClD CHEMISTRY,John Wiley和Sons,New York,Volume 1,2000)。代表性的羟基保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基、甲氧乙氧基甲基、甲氧甲基、p-甲氧基苯甲基、四氢吡喃基、甲基硫甲基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基和三烷基甲硅烷基如TMS、TIPS等。
如本文使用，“离去基团”或“不稳定基团”具有在合成有机化学中通常与它有关的意思，即，能够被亲核体取代的原子或基团，并且包括卤基(如氯基、溴基和碘基)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酸基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、Ν,Ο-二甲基羟基氨基等。
“互变异构体”指通过其中分子的一个原子的质子移动至另一个原子的现象产生的化合物。参见Jerry March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures,第四版,John Wiley & Sons,69-74页(1992)。互变异构体还指平衡存在并且容易地从一种异构形式转化为另一种的两个或多个结构异构体中的一个。实例包括酮-烯醇互变异构体如丙酮/丙烯-2-醇、亚胺-烯胺互变异构体等，环链互变异构体如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羟基-己醛等，包含-N=C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。在化合物包含例如酮基或肟基或芳族部分的情况中，互变的异构(‘互变异构’)可发生。本文所述化合物可具有一个或多个互变异构体，并且因此包括多种异构体。本领域技术人员将认识到其它互变异构环原子排列是可能的。这些化合物的所有这种异构体形式明确地包括在本发明中。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。“水合物”指通过水分子与溶质分子或离子结合形成的复合物。“溶剂化物”指通过溶剂分子与溶质分子或离子结合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或二者的结合。溶剂化物意指包括水合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、Ν,Ν-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。通常地，溶剂化物形式相当于非溶剂化物形式并且被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的用途是等效的并且意欲在本发明的范围内。
如本文使用，术语“与Fms和Kit相关的疾病或病症”是指这样的疾病或病症，其中Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶或Fms和Kit蛋白激酶二者的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Fms和/或Kit蛋白激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Fms蛋白激酶包括其任何突变，所述Kit蛋白激酶包括其任何突变，所述Fms和Kit蛋白激酶二者包括其任何突变。与Fms和/或Kit相关的疾病或病症包括调节为其提供治疗益处的疾病或病症，例如其中用Fms和/或Kit蛋白激酶抑制剂优选地双重Fms/Kit抑制剂治疗，给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处，所述Fms和/或Kit蛋白激酶抑制剂包括本文描述的一种或多种化合物。
如本文使用，术语“与Fms相关的疾病或病症”和类似术语是指这样的疾病或病症，其中Fms蛋白激酶的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Fms蛋白激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Fms蛋白激酶包括其任何突变。与Fms相关的疾病或病症包括Fms抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如其中用包括本文描述的一种或多种化合物的Fms抑制剂优选Fms选择性抑制剂的治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文使用，术语“与Kit相关的疾病或病症”和类似术语是指一种疾病或病症，其中Kit蛋白激酶的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Kit蛋白激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Kit蛋白激酶包括其任何突变。与Kit相关的疾病或病症包括Kit抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如其中用包括本文描述的一种或多种化合物的Kit抑制剂的治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文使用，术语“双重Fms/Kit抑制剂”指抑制Fms和Kit蛋白激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且具有如相当的公认Kit激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物，其中活性对每一个近似等效。如果Kit激酶活性的IC50除以Fms激酶活性的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内，认为化合物是近似等效的。这类化合物在治疗为与Fms相关和与Kit相关的任一或两者的疾病或病症上是有效的。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶(和/或Kit激酶)的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，双重Fms/Kit抑制剂可用于治疗任何与Fms相关的疾病或病症，但是Fms和Kit的双重抑制作用在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎或多发性硬化症。
如本文使用，术语“双重Fms/Flt-3抑制剂”指抑制Fms和Flt-3蛋白激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且具有如相当的公认Flt-3激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物，其中活性对每一个近似等效。如果Flt-3激酶活性的IC50除以Fms激酶活性的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内，认为化合物是近似等效的。这类化合物在治疗为Fms相关和Flt-3相关的任一或两者的疾病或病症上是有效的。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶(和/或Flt3激酶)的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，双重Fms/Flt-3抑制剂可用于治疗任何Fms相关的疾病或病症，但是Fms和Flt-3的双重抑制作用在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、胶质母细胞瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿性关节炎或多发性硬化症。
如本文使用，术语“双重Fms/Trk抑制剂”指抑制Fms和Trk蛋白激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且具有如相当的公认Trk激酶活性试验(即TrkA、TrkB和TrkC中的任何一个或多个)中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物，其中活性对每一个近似等效。如果Trk激酶活性(即TrkA、TrkB和TrkC中的任何一个或多个)的IC50除以Fms激酶活性的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内，认为化合物是近似等效的。这类化合物在治疗为Fms相关和Trk相关的任一或两者的疾病或病症上是有效的。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶(和/或Trk激酶)的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，双重Fms/Trk抑制剂可用于治疗任何Fms相关的疾病或病症，但是Fms和Trk的双重抑制作用在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。
如本文使用，术语“Fms选择性抑制剂”指相对于Kit激酶选择性抑制Fms激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比的化合物。这类化合物在治疗Fms蛋白激酶介导的疾病或病症上是有效的，而不影响(effecting)Kit蛋白激酶。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，Fms选择性抑制剂可用于治疗任何Fms相关的疾病或病症，但是Fms选择性在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变或肾脏肥大。
如本文使用，术语“血脑屏障”指循环系统中的防止许多物质，包括某些小分子药物，进入中枢神经系统(CNS)的物理屏障。意欲与CNS中的分子目标相互作用的药物必须穿越血脑屏障以到达它们的预期目标。相反，外周作用剂(peripherally acting agent)不应该穿越血脑屏障以避免任何CNS相关的副作用。化合物渗透血脑屏障的能力以血脑屏障渗透性或化合物在脑中和血液中的稳态浓度的比表示。实验性的血脑屏障渗透性可通过体内方法测量。可采用各种方法测量从血液运输至脑组织的化合物的部分，包括脑血分配(brain blood partitioning)、脑灌注、脑摄取指数(brain uptake index)和脑内微透析(intracerebralmicrodialysis)。但是，这些体内方法本质上是费力的和低生产能力的。实际上，硅芯片内计算方法(in silico computational methods)常常用于在体内确认之前预测血脑屏障渗透性。到目前为止已经构建的大多数血脑屏障模型是基于大多数化合物通过被动扩散输送穿越血脑屏障的假设。在所有物理化学性质中，极性表面积(polar surface area)(PSA)显示了与被动扩散化合物的血脑屏障渗透性最好的相关性。经验证据表明，具有100或更大极性表面积的化合物一般具有低的穿越血脑屏障概率。使用公开的算法(Ertl等,J.Med.Chem.2000,43:3714-3717)由化合物结构容易地计算极性表面积。虽然应当理解Fms选择性抑制剂可用于治疗任何Fms相关的疾病或病症，但是有效地穿越血脑屏障的化合物在治疗某些疾病或病症上提供了有益作用，所述疾病或病症包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和全心缺血，而未有效地穿越血脑屏障的化合物在治疗某些疾病或病症上提供了有益作用，所述疾病或病症包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、糖尿病性肾病变或肾脏肥大。
如本文使用，术语“治疗”、“正治疗”、“疗法”、“多种疗法”和类似术语指以有效防止、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状即指征和/或延长正被治疗对象的存活的量给予物质例如任何一种或多种本文所述化合物。
如本文使用，术语“固体形式”是指药学活性化合物的固体制剂(即既不是气态也不是液态的制剂)，其适于施予给预期的动物对象，用于治疗目的。固体形式包括任何复合物，如盐、共晶或无定形的复合物以及化合物的任何多晶型物。固体形式可以基本是结晶的、半结晶的或基本是无定形的。固体形式可直接施用或用于制备具有改进药物性质的合适组合物。例如，固体形式可用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的制剂中。
如本文使用，术语“基本结晶”材料包含具有大于大约90%结晶度的材料，以及“结晶”材料包括具有大于大约98%结晶度的材料。
如本文使用，术语“基本无定形”材料包括结晶度不大于大约10%的材料，以及“无定形”材料包括结晶度不大于大约2%的材料。
如本文使用，术语“半结晶”材料包括大于10%结晶度但不大于90%结晶度的材料，优选地“半结晶”材料包括大于20%结晶度但不大于80%结晶度的材料。在本发明的一方面中，可制备化合物的固体形式的混合物，例如无定形和结晶固体形式的混合物，例如以提供“半结晶”固体形式。这种“半结晶”固体形式可通过本领域已知的方法制备，例如，通过将无定形固体形式与结晶固体形式以期望的比率混合来制备。在一些情况下，与酸或碱混合的化合物形成无定形复合物；半结晶固体可利用超过在无定形复合物中化合物和酸或碱的化学计量的化合物组分的量来制备，从而产生基于其化学计量的、过量化合物为结晶形式的一定量无定形复合物。在复合物的制备中使用的过量的化合物的量可被调整，以在产生的固体形式混合物中提供无定形复合物与结晶化合物的期望比率。例如，在酸或碱与化合物的无定形复合物具有1:1化学计量的情况下，用化合物与酸或碱为2:1摩尔比制备所述复合物将产生50%无定形复合物和50%结晶化合物的固体形式。例如，通过提供具有改进的生物药物性质以及结晶组分的无定形组分，这种固体形式的混合物作为药品可以是有益的。无定形组分将更容易生物利用，而结晶组分具有延迟的生物利用性。这种混合物可提供快速和延长的暴露于活性化合物。
如本文使用，术语“复合物”是指药学活性化合物和另外的分子种类的组合，其形成或产生固体形式的新的化学种类。在一些情况中，复合物可以是盐，即其中另外的分子种类提供化合物的酸/碱基团的酸/碱抗衡离子，导致形成通常盐的酸:碱相互作用。虽然这类盐形式典型地是基本结晶的，但它们还可以是部分结晶的、基本无定形的或无定形的形式。在一些情况下该另外的分子种类结合药学活性化合物形成了非盐共晶，即化合物和分子种类不通过典型的酸：碱相互作用的方式相互作用，但是仍然形成基本结晶结构。共晶也可由化合物和另外的分子种类的盐形成。在一些情况下，复合物是基本无定形复合物，其可含有不形成典型盐晶体的盐类酸：碱相互作用，而是形成基本无定形固体，即其X-射线粉末衍射谱图不显示尖峰(例如显示无定形衍射晕(halo))的固体。
如本文使用，术语“化学计量”是指结合形成复合物的两种或多种反应物的摩尔比，例如酸或碱与形成无定形复合物的化合物的摩尔比。例如，酸或碱与化合物的1:1混合物(即每摩尔化合物1摩尔酸或碱)产生具有1:1化学计量的无定形固体形式。
如本文使用，术语“组合物”指适于给预期的动物对象施用以达到治疗目的的药物制剂，其含有至少一种药学活性化合物，包括其任何固体形式。该组合物可包括至少一种药物学上可接受的组分，例如载体或赋形剂，以提供化合物的改进制剂。
术语“药学上可接受的”表示所指物质不具有这样的性质——考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该性质将使合理谨慎的医务从业者避免给患者施用该物质。例如，对于注射液，通常要求这样的物质是基本无菌的。
在本上下文中，术语“治疗有效的”或“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
“单位剂型”指预期单次给予以治疗患疾病或医学病症的对象的组合物。每个单位剂型一般包括每一本发明的活性成分加上药学上可接受的赋形剂。单位剂型的实例是单个片剂、单个胶囊、整装散剂、液体溶液、软膏、膏、滴眼剂、栓剂、乳剂或悬浮液。疾病或病症的治疗可能需要单位剂型的定期给予，例如：一天两次或更多次一个单位剂型、每顿饭一个单位剂型、每四小时或其它间隔一个单位剂型或每天仅一个单位剂型。表述“口服单位剂型”表示设计来口服接受的单位剂型。
在本上下文中，术语“协同有效的”或“协同作用”指的是治疗上有效的两种或者多种化合物，当组合使用时，提供了比基于每种使用化合物自身的作用所预期的相加效果大的改进的治疗效果。
在与目标结合的化合物的情况中，术语“更大亲和力”和“选择性”表示化合物比参照化合物或比在参照条件下的同样化合物更紧地结合，即，具有更低的解离常数。在一些实施方式中，更大的亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的更大亲和力。
如连同本发明化合物在本文使用，术语“合成”和类似术语指由一个或多个前体材料化学合成。
“测定”指的是实验条件的创建和关于实验条件的具体结果的数据的收集。例如，根据酶对可检测底物作用的能力，可以测定酶。根据化合物与特定靶分子或者多种靶分子结合的能力，可以测定化合物。
如本文使用，术语“调节(modulating)”或“调整(modulate)”指改变生物学活性，尤其是与特定生物分子例如蛋白激酶相关的生物学活性的作用。例如，通过增加(例如激动剂、活化剂)或降低(例如拮抗物、抑制剂)生物分子如酶的活性，特定生物分子的激动剂或拮抗物调节该生物分子例如酶的活性。这种活性典型地分别根据抑制剂或活化剂的化合物对例如酶的抑制浓度(IC50)或刺激浓度(EC50)来表示。
在作为调节剂或可能作为调节剂的化合物的使用、检测或筛选的上下文中，术语“接触”表示使所述化合物(一种或多种)与特定分子、复合物、细胞、组织、生物或其它指定物质充分靠近以使该类化合物与其它指定物质之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
“疼痛”或“疼痛病症”可以是急性和/或慢性疼痛，包括但不限于蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌疼痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛(cluster headache)、紧张性头痛)；头和面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏；痛觉过度(hyperpathia)；炎性痛(例如与肠道易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛、来自细菌、真菌或病毒感染的疼痛)；瘢痕疙瘩或瘢痕组织形成；劳动或分娩疼痛；肌肉疼痛(例如多肌炎、皮肌炎、包含体肌炎、反复性压力损伤(例如书写痉挛、腕管综合征、肌腱炎、腱鞘炎)引起)；肌筋膜疼痛综合征(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病神经病变、皮肤灼痛、卡陷性神经病变、臂丛斯脱伤、枕部神经痛、痛风、反射性交感神经营养障碍综合征、幻肢或截肢术后疼痛、疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合征或创伤引起的神经疼痛(例如神经损伤)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化、格-巴二氏综合征、重症肌无力、神经性病变(例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症或癌治疗)；与皮肤病相关的疼痛(例如带状疱疹(shingles)、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤)；运动损伤(例如切伤、扭伤、拉伤、擦伤、脱臼、破裂、脊髓(spinal chord)、头部)；椎管狭窄；外科手术疼痛；触觉异常性疼痛；啮颌关节病、血管疾病或损伤(例如脉管炎、冠脉疾病、再灌注损伤(例如随后的缺血、中风或心肌梗塞))；其它具体的器官或组织疼痛(例如眼痛、角膜痛、骨痛、心痛、内脏痛(例如肾、胆囊、肠胃)、关节痛、牙疼、骨盆过敏症、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其它与疼痛相关的疾病(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹(herpes zoster)、牛皮癣、子宫内膜异位、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、烧心、胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨质吸收疾病、骨质疏松症、脑性疟疾、细菌性脑膜炎)；或由于移植物抗宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
本发明的激酶靶标和适应症
蛋白激酶在各种生物途径中传播生化信号方面起关键作用。已经记载了500种以上的激酶，并且特异性激酶已经涉及到宽范围的疾病或病症(即，适应症)，其例如包括而不限于癌症、心血管疾病、炎性疾病、神经病和其它疾病。同样，激酶代表了小分子治疗干涉的重要控制点。本发明考虑的特异性靶蛋白激酶在本领域中被描述，其包括但不限于美国专利申请序列号11/473,347(同样参见PCT公开WO2007002433)中所述的蛋白激酶，关于这类激酶靶以及下列，其公开内容在此通过引用并入：
Fms：靶激酶Fms(即猫麦克多诺肉瘤)是最初从猫肉瘤病毒的苏珊麦克多诺菌株中分离出的基因家族的一员。Fms是由染色体5q33.2-q33.3编码的108.0kDa的跨膜酪氨酸激酶(符号：CSF1R)。跨膜受体Fms的结构包括两个Ig样结构域、IgC2样结构域、两个另外的Ig样结构域、TM结构域和TK结构域。
Fms是巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的受体，并且对于单核细胞-巨噬细胞谱系的生长和分化至关重要。在将M-CSF结合至Fms的细胞外结构域之后，受体二聚化并且反式自磷酸化细胞质酪氨酸残基。
最初由Robinson和合作者(Blood.1969,33:396-9)描述的M-CSF是控制巨噬细胞的产生、分化、和功能的细胞因子。M-CSF刺激祖细胞至成熟单核细胞的分化，并延长单核细胞的存活。而且，M-CSF增强单核细胞和巨噬细胞中的细胞毒性、过氧化物产生、吞噬作用、趋化性和其它因子的二级细胞因子产生。这种其它因子的实例包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。M-CSF刺激血细胞生成、促进破骨细胞祖细胞的分化和增殖并且在脂类代谢上具有深远作用。而且，M-CSF在妊娠上是重要的。生理学上，大量的M-CSF产生于胎盘中，并且相信在滋养层分化上起到实质作用(Motoyoshi,Int J Hematol.1998,67:109-22)。早期妊娠的高血清M-CSF水平可参与免疫机制，其负责妊娠的维持(Flanagan & Lader,Curr OpinHematol.1998,5:181-5)。
Fms的异常表达和/或活化已经涉及到急性髓细胞性白血病、AML(Ridge等,Proc.Nat.Acad.Sci.,1990,87:1377-1380)。相信在密码子301上的突变通过受体的非配体依赖性和结构酪氨酸激酶活性引导瘤性转化。已经显示在密码子969上的酪氨酸残基涉及负的调节活性，其被氨基酸取代中断。因此，Fms突变在慢性粒-单核细胞型白血病和AML型M4(23%)中是最普遍的(20%)，二者的特征是单核细胞分化。
涉及AML的病症是慢性髓细胞性白血病(CML)。在CML的骨髓胚细胞危象(BC)过程中，非随机的其它染色体异常在超过80%的患者中发生。但是，已经报道这些细胞遗传改变先于CML-BC的临床征兆几个月至几年，这暗示其它生物活动可参与在CML急变的多步骤过程中。已经显示生长因子的自分泌产生在几种血液恶性肿瘤特别在AML中发生。Specchia等[Br J Haematol.1992 Mar;80(3):310-6]已经证明IL-1β基因在几乎所有骨髓胚细胞危象中的CML的情况中被表达，并且高比例的情况显示了M-CSF基因的结构表达。在Specchia等研究中的许多相同患者显示了Fms的同时共同表达。在白血病细胞暴露至豆蔻酸佛波醇乙酸酯(PMA)后，在研究的五个患者中的三个中证明了M-CSF蛋白质的释放；但是，在这些患者中没有检测到显著的白细胞介素-3(IL-3)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。这表明生长因子分泌作用的不同模式存在于AML和CML中，并且不同的分子活动可能涉及白血病增殖的控制。
在炎症期间在组织中M-CSF——主要巨噬细胞生长因子——的产生增加的观察(Le Meur等,J.Leukocyte Biology.2002;72:530-537)提供了某些疾病中Fms的作用。例如，COPD特征为不能完全可逆的气流限制。气流限制通常是积极的并且与肺对有害颗粒或气体的异常炎症应答有关。通过气道、薄壁组织和肺血管系统，观察COPD的慢性炎症。炎症细胞群由中性白细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞连同一些患者中的嗜曙红细胞组成。要求巨噬细胞通过释放介质如TNF-a、IL-8和LTB4在COPD炎症中起到协调结合的作用，介质如TNF-a、IL-8和LTB4能够破坏肺结构和/或维持嗜中性炎症。
进一步地，M-CSF/fms信号传导对破骨细胞形成和破骨细胞前体的存活是至关重要的。例如，在绝经期中损失的雌激素导致增加的M-CSF并且从而增加破骨细胞数量和骨吸收，其引起骨折风险增加和骨质疏松症。因此，该信号的阻断是抑制骨吸收的目的(Teitelbaum,Science.2000;289:1504:Rohan,Science.2000;289:1508)。
动脉粥样硬化——脉管壁的一种炎性疾病——与显著的发病率和死亡率有关。动脉粥样硬化的治疗和预防中的Fms抑制的有益效果取决于几个观测(Libby,Nature.2002;420:868-874)。首先，存在于动脉内膜中的单核细胞增加了清除受体的表达并使变性的脂蛋白内在化。所获得的负载脂质的巨噬细胞发展为粥样硬化病变的泡沫细胞特征。粉瘤分泌细胞因子和生长因子中的巨噬细胞涉及损害进程。另外，巨噬细胞在内膜内复制。通过Fms，M-CSF活化单核细胞至负载脂质的巨噬细胞的转化并放大清除受体A的表达。事实上，动脉硬化斑块过度表达对于动脉粥样硬化进程至关重要的M-CSF。已经发现缺乏M-CSF的小鼠比具有正常M-CSF的小鼠经历较不严重的动脉粥样硬化(Rajavashisth,等,J.Clin.Invest.1998;101:2702-2710;Qiao,等,Am.J.Path.1997;150:1687-1699)。因此，Fms的抑制剂中断了M-CSF信号传导，危害单核细胞至巨噬细胞泡沫细胞进程、巨噬细胞存活和复制以及参与损害进程的细胞因子信号传导。
肺气肿中M-CSF和Fms的作用显示涉及通过控制基质金属蛋白调节弹性蛋白代谢。M-CSF对调节体内肺泡巨噬细胞(AM)的累积和功能起作用(Shibata等,Blood 2001,98:pp.2845-2852)。骨硬化(Op/Op)的小鼠不具有可探测出的M-CSF并且显示巨噬细胞数量的可变的组织特异性减少。因此，猜测AM将数量减少并且由于M-CSF的缺乏在Op/Op小鼠中具有变化的功能。Shibata等发现，与年龄匹配的同窝对照中的发现比较，肺部分中确定的肺巨噬细胞在20天大的Op/Op性小鼠中数量降低，但在大于4个月的Op/Op小鼠中没有降低。与对照比较，在年轻的而不是成年的Op/Op小鼠中由支气管肺泡灌洗(BAL)恢复的AM数量也降低。重要地，Op/Op小鼠的AM比对照的AM自发地释放更高水平的基质金属蛋白酶(MMP)。与增加的MMP释放一致，Op/Op小鼠具有异常的弹性蛋白沉积并且在肺炎的分子或细胞迹象不存在的情况下自发地发展为肺气肿。因此，通过M-CSF调节巨噬细胞中金属弹性蛋白酶的活性可控制肺或血管中弹性蛋白纤维的降解。
由于通过肿瘤细胞产生破骨细胞发生因子——包括M-CSF，转移性癌细胞引起了与骨折、疼痛、变形和高钙血症有关的骨组织破坏(Clohisy等,Clin.Orthop.2000,373:104-14)。M-CSF结合至Fms产物刺激破骨细胞的形成和溶骨活性(Kodama等,J.Exp.Med.1991,173:269-72;Feng等,Endocrinology 2002,143;4868-74)。因此，在Fms水平下破骨细胞活性的抑制提供了改善骨转移的有竞争力的目标。
肾炎是肾的炎症。它可能例如由肾的细菌感染或暴露至毒素引起。但是，肾炎更普遍地由异常的免疫反应发展而来，例如当抗体侵袭肾本身或附着至肾细胞的抗原时，或当在体内别处形成的抗原-抗体复合物附着至肾内的细胞时，可发生异常的免疫反应。一些类型的肾炎涉及通过白细胞的肾组织过滤和抗体的沉积。在其它类型的肾炎中，在没有白细胞或抗体的情况下，炎症可由组织肿胀或瘢痕化组成。而且，肾炎可在肾的任何位置发生。关于肾小球，对肾小球的逐渐破坏引起尿产生下降以及代谢废物产物在血液中积累。当对肾小球的破坏严重时，炎症细胞和受损的肾小球细胞累积，压迫肾小球内的毛细管并且妨碍过滤。瘢痕化可发展，削弱肾功能并减少尿的产生。在一些情况中，小血栓可在小血管中形成，进一步降低肾功能。不常见地，肾炎涉及小管间质组织；这种炎症被称为小管间质性肾炎。当炎症损坏小管和小管间质组织时，肾可能变得不能集中尿、不能从身体排出(排泄)代谢废物产物或平衡钠和其它电解质如钾的排泄。当小管和小管间质组织被破坏时，肾衰竭常常发展。因此，由于包括疾病病原学的炎症应答的调节，Fms的抑制提供了肾炎中治疗干涉的目标。
狼疮性肾炎——即肾涉及系统性红斑狼疮(SLE)——是具有差的预后的常见疾病表现。实验数据支持狼疮性肾炎的至少三个潜在重叠的免疫发病机制。首先，主要由DNA和抗DNA组成的循环免疫复合物在肾内沉积。所获得的补体激活和中性白细胞的趋化性导致局部发炎过程。其次，抗原和抗体复合物的原位形成可同样导致补体激活和白细胞介导的损伤。第三，抵抗特异性细胞靶的抗体可引起肾损伤。在具有抗磷脂抗体综合症的SLE患者中观察到其它机制。肾小球血栓症可由过高血液凝固性引起，过高血液凝固性伴随引导抵抗带负电荷的磷脂-蛋白质复合物的抗体(例如生物假阳性VDRL、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物)。系膜狼疮性肾炎伴随正常的诊断发现或具有中度的蛋白尿但是一般不存在高血压或异常的尿沉淀。局灶性以及弥漫性增殖狼疮性肾小球肾炎常常与肾的存活的最差预后有关并且可伴随肾病综合症、严重的高血压和异常的尿沉淀。在不存在高血压的情况下，膜型狼疮性肾炎常常存在有蛋白尿、中度至高度但通常正常的尿沉淀。系膜狼疮肾病通常与良好的预后有关，然而增生性狼疮肾病，特别是弥漫性变体，通常特征为高血压、红细胞管型和肾功能的严重恶化。在不存在高血压情况下的肾病综合症，主动尿沉淀或显著的补体减少症显示狼疮性肾病的膜型变体。膜型肾病通常与良好的预后以及肾功能的相关保持相关。但是，在持续的肾病性范围的蛋白尿存在下，膜型狼疮肾病事实上可导致肾功能衰竭和晚期肾病(ESRD)。因此，由于调节包含疾病病原学的炎症应答，Fms的抑制提供了在狼疮中治疗干涉的目标。
在许多形式的肾小球肾炎中巨噬细胞积聚是突出的特征。肾脏内巨噬细胞的局部增殖已经在人类和实验的肾小球肾炎中被描述并且可对增强炎症应答发挥重要作用。Isbel等(Nephrol Dial Transplant 2001,16:1638-1647)考察了局部巨噬细胞增殖和M-CSF的肾表达之间的关系。发现在人类肾小球肾炎中小球和小管间质的M-CSF表达被正向调节，在疾病的增殖形式中最突出。因为这与局部巨噬细胞增殖有关系，表明在人类肾小球肾炎中增加的肾M-CSF产生在调节局部巨噬细胞增殖中发挥重要作用。在肾炎的模式中(UUO-单侧输尿管的阻塞)，抗-Fms抗体治疗减少了巨噬细胞积聚(Le Meur等,J Leukocyte Biology,2002,72:530-537)。因此，在肾小球肾炎中Fms的抑制提供了治疗干涉的目标。
胰岛素抗性和肥胖症是II型糖尿病的特点，并且在胰岛素抗性和腹内脏脂肪积聚之间存在强烈关系(Bjorntrop,Diabetes Metab.Res.Rev.,1999,15:427-441)。目前的证据指出脂肪组织内积聚的巨噬细胞释放TNF-a和引起脂肪细胞改变(肥大细胞增生病、脂解作用、降低的胰岛素敏感性)的其它因子并且也促进周围组织中的胰岛素抗性。因此，在II型糖尿病中的巨噬细胞积聚对于疾病进展是重要的。因此，Fms的抑制在预防胰岛素抗性和高血糖的发展上具有潜力。
同样地，发炎期间在组织内增加了M-CSF——主要巨噬细胞生长因子——的产生的观察指出Fms在疾病如炎性疾病中的作用。更具体地，因为在疾病状态中发现升高水平的M-CSF，Fms活性的调节可改善与增长水平的M-CSF有关的疾病。
Fms抑制剂可用于治疗炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、系统性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔氏病、炎症性肠病综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化与骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，其包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；中枢神经系统疾病，其包括但不限于多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；炎性和慢性疼痛，其包括但不限于骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT)、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统的其它瘤、肿瘤转移至其它组织和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症、神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化、急性肺损伤(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接。
Kit：靶激酶Kit(即猫Hardy-Zuckerman 4肉瘤病毒致癌基因)是由染色体4q12编码的109.9kDa跨膜酪氨酸激酶(符号：KIT)。受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)调节控制细胞生长和增殖的关键信号转导级联反应。干细胞生长因子(SCF)受体Kit是Ⅲ型跨膜RPTK，其包括五个细胞外免疫球蛋白(IG)结构域、单个跨膜结构域和由激酶插入片段分开的分裂细胞质激酶结构域。Kit在黑色素细胞、肥大细胞增生病、胚原基和造血细胞的发育中起重要作用。
干细胞生长因子(SCF)是由SI基因座编码的蛋白质，并且基于用于确认它的生物学性能还被称为kit配体(KL)和肥大细胞生长因子(MGF)(在Tsujimura,Pathol Int 1996,46:933-938;Loveland等,J.Endocrinol 1997,153:337-344;Vliagoftis等,Clin Immunol 1997,100:435-440;Broudy,Blood 1997,90:1345-1364;Pignon,Hermatol Cell Ther1997,39:114-116;以及Lyman等,Blood 1998,91:1101-1134中综述)。
本文中的缩写SCF指Kit配体。
SCF被合成为具有220或248道尔顿分子量的跨膜蛋白质，这取决于mRNA的编码外显子6的可选剪接。较大的蛋白质可被蛋白水解地切割以形成非共价二聚化的可溶、糖基化的蛋白质。可溶并且膜-结合形式的SCF可结合至Kit并激活Kit。例如，在皮肤中，SCF主要由成纤细胞、角质化细胞和上皮细胞表达，这调节表达Kit的黑色素细胞和肥大细胞的活性。在骨中，骨髓间质细胞表达SCF并调节表达干细胞的Kit的血细胞生成。在胃肠道中，肠的上皮细胞表达SCF并且影响卡哈耳(Cajal)间质细胞和上皮内淋巴细胞。在睾丸中，塞托利细胞和粒层细胞表达SCF，其通过在生殖细胞上与Kit相互作用调节精子发生。
根据OMIM，从Kit的信号传导对于体内和体外的原始生殖细胞生长是必不可少的。许多KIT信号传导路径的下游效应子已经在其它细胞类型中被确认，但是这些分子怎样控制原始生殖细胞存活和增殖是未知的。因缺乏有效的方法以容易地操控这些细胞中的基因表达，在原始生殖细胞中起作用的KIT效应子的确定已经受到阻碍。De Miguel等(2002)通过测试逆转录病毒介导的基因转移的功效以操控哺乳动物生殖细胞中的基因表达来克服该问题。他们发现原始生殖细胞可成功地被各种类型的逆转录病毒感染。他们使用这种方法以证明在控制原始生殖细胞生长上AKT1的重要作用(OMIM MIM Number:164920:04/17/2006)。
Kit的异常表达和/或活化已经涉及到各种病理状态。例如，Kit对瘤形成病理学的贡献的证据包括它与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌以及胃肠道和中枢神经系统的一些癌症有关。另外，Kit已经涉及到在神经外胚层起源的女性生殖道肉瘤和与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成的致癌上起到作用。发现肥大细胞涉及改变瘤的微环境和增强瘤的生长(Yang等,J Clin Invest.2003,112:1851-1861;Viskochil,J Clin Invest.2003,112:1791-1793)。
Kit抑制剂可用于治疗恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肿瘤血管生成、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成、与许旺氏瘤形成无关的神经纤维瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于、过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠病综合症、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，其包括但不限于胃食管反流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经系统适应症，其包括但不限于偏头痛。
Flt3：靶激酶Flt3(即，Fms-样酪氨酸激酶3)是由染色体13ql2编码的112.8kDa跨膜酪氨酸激酶(符号：FLT3)。根据OMIM，Rosnet等(Genomics 1991,9:380-385)分离出以上讨论的类别3受体的新成员。他们证明称为FLT3的酪氨酸激酶家族的该基因与该族的其它成员具有强列的序列相似性。淋巴造血干细胞用作实质上所有血细胞的贮器，但是仅弥补了大约0.01%的人类或鼠类骨髓细胞。分离和扩展该种群的能力在癌症和基因疾病的骨髓移植上具有临床应用。Small等(Proc.Nat.Acad.Sci.1994,91:459-463)克隆了来自富集CD34+造血干细胞库的干细胞酪氨酸激酶1的cDNA——鼠类Flk2/Flt3的人类同系物。cDNA编码与鼠类同系物具有85%同一性和92%相似性的993个氨基酸的蛋白质。等同于FLT3的STK1是III型受体酪氨酸激酶家族的成员，该家族包括KIT、FMS和源于血小板的生长因子受体。在人类血液和骨髓中的STK1表达被限制在CD34+细胞——由干细胞/祖细胞大量富集的种群。逆STK1序列定向的反义寡核苷酸抑制造血集落形成，在长期的骨髓培养上抑制最强烈。数据显示STK1可在造血干细胞和/或祖细胞上起到生长因子受体的作用(OMIM MIM Number:136351:03/03/2005)。
Levis等声称受体酪氨酸激酶FLT3的Internal串联重复(ITD)突变已经在20%至30%具有急性髓细胞性白血病(AML)的患者中发现。这些突变基本上激活了受体并且似乎与差的预后有关。在他们的研究中，剂量响应细胞毒素试验在具有AML的患者的初生胚细胞上用AG1295进行，AG1295为对FLT3活性的酪氨酸激酶抑制剂，并且他们发现AG1295对于含有FLT3/ITD突变的AML胚细胞是特异细胞毒素的。他们提出这些突变导致白血病过程并且在AML中FLT3受体代表治疗靶(Levis等,Blood 2001,98:885-887)。Flt3抑制剂可用于治疗急性髓细胞性白血病、脊髓发育不良综合症、极性淋巴细胞白血病。
TrkA：靶激酶TrkA(即，神经营养酪氨酸激酶，受体，1型)是通过染色体1q21-q22编码的140kDa酪氨酸激酶(符号：NTRK1)。TrkA抑制剂可用于治疗疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(例如前列腺癌、肺癌、髓细胞性白血病、胰腺癌)、变应性紊乱(例如哮喘)、关节炎、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和牛皮癣。
TrkA是血浆成员受体，其由细胞外功能区(负责结合至神经生长因子NGF的高亲和力)、跨膜区段和细胞内蛋白酪氨酸激酶结构域(负责传输NGF信号以开始和协调神经元应答)组成。NGF结合引起TrkA在膜上成簇并激活激酶。激酶通过包括SHC/Ras/MAPK、PI3K和PLCg1的多个途径开始一系列的蛋白质磷酸化事件。没有期望TrkA激酶抑制剂防止NGF/TrkA结合，但是能防止下游信号转导。
在组织损伤和宿主免疫应答期间，神经生长因子(NGF)通过许多组织和炎症细胞产生。它对于进入刺激(痛觉增敏)和非有害刺激的感知(异常性疼痛(allodynia))开始并维持高敏性。通过它的高亲和力受体TrkA，NGF增加通向中枢神经系统的感觉神经元的兴奋状态(外周致敏)，并且增加从背部脊髓释放的递质(中枢致敏)。在临床试验中，单次NGF皮下输注产生持续至7周的局部痛觉增敏。在0.1微克/kg以上的剂量下，NGF主要在延髓肌肉和躯干肌肉中引起从轻度到中度变化的肌肉疼痛。静脉内NGF产生更早并且更显著的全身效应(Petty等人,1994,Ann Neurol.36:244-6)。相反地，TrkA激酶抑制剂可用于治疗增强伤害性知觉状态的疾病。
在完全弗氏佐剂(CFA)诱导的后爪炎症、脊神经结扎和链脲菌素-诱导的神经性疼痛模型中，在治疗后的第3天至第7天，抗NGF的单次腹膜内输注逆转形成的触知的异常性疼痛。在小鼠CCI模型中，当在手术后2周给予时，抗NGF逆转触知的异常性疼痛。重复给予该抗体至CCI小鼠3周产生触知的异常性疼痛的持续逆转(Wild等人,2007,J.Pharmacol.Exp.Ther.322:282-287)。
已转移至骨的前列腺瘤常常引起难以全面控制的骨疼痛，因为它似乎同时通过炎性、神经病和致瘤机制驱动。抗NGF在早期和晚期骨癌疼痛相关的行为方面产生显著的降低。该疗法在皮肤或骨上不影响肿瘤诱导的骨再建、成骨细胞增殖、破骨细胞生成(osteoclastogenesis)、肿瘤生长或感觉或交感神经支配的标记。支配骨的所有神经纤维表达TrkA和p75，并且这些是通过其致敏NGF和/或活化伤害性感受体的受体(Halvorson等人,2005,Cancer Res.65:9426-35)。
在具有轻微哮喘的患者中，由于暴露至猫过敏原，NGF表达在上皮细胞、成纤维细胞、血管和少数浸润性细胞中被强烈诱导。在浸润性肥大细胞中过敏原暴露之后在症状的发作之前，支气管活组织检查中的TrkA mRNA和蛋白质水平显著增长(Kassel等人,2001,Clin ExpAllergy 31:1432-40)。
在过敏原激发后在哮喘中的后期反应通过活化的嗜曙红细胞流入支气管腔控制，其与嗜曙红产物释放进入呼吸道进而增加疾病严重性有关。在NGF刺激后，具有轻微哮喘的患者的嗜曙红细胞的生活力和活化被显著增强。离体中和抗NGF抗体的加入结束该作用(Nassentein等人,2003,J Exp Med 198:455-467)。TrkA激酶抑制剂可减少呼吸道和浸润性肥大细胞以及支气管内嗜曙红细胞之间的这种旁分泌回路，并且从而可用于治疗哮喘和其它变应性紊乱。
TrkB：靶激酶TrkB(即，神经营养酪氨酸激酶，受体，2型)是通过染色体9q22.1编码的145kDa酪氨酸激酶(符号：NTRK2)。TrkB抑制剂可用于治疗各种癌症和它们的转移(例如前列腺癌、肺癌、维尔姆斯氏肿瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌)以及各种神经病(例如中风、多发性硬化症、横贯性脊髓炎和脑炎)。
在具有重组体BDNF的临床试验中，感觉异常在皮下输注的位置发展(Coulie等人,2000,Gastroenterology 119:41-50)。在人类中BDNF的鞘内输注也引起感觉异常并且发热(warmth)作为副作用(Ochs等人,2000,Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.1:201-6)。慢性感觉异常经常是潜在的神经病或外伤的神经损害的症状。通过影响中枢神经系统的病症如中风和短暂性缺血发作(微中风)、多发性硬化症、横贯性脊髓炎和脑炎，能够引起感觉异常。因为BDNF以高亲和力特异性结合至TrkB，所以这些神经病理学作用通过TrkB信号介导。因此，Trkb激酶抑制剂可用于治疗具有神经病的某些患者。
已知BDNF在原感觉和脊柱背角神经元之间的突触处起作用以在发炎期间影响疼痛传输。初级传入在脊髓中是BDNF的唯一来源，并且在发炎后的一些天通过周围NGF在脊神经节(DRG)中被正向调节，并且以活性-依赖的方式被传输并释放至表面背角。在背角中的TrkB表达在发炎后也增加了一些天。这些发现表明，BDNF可在炎症的早期在有限的时期内起作用。通过TrkB，BDNF活化两种不同的通道：(1)经典瞬时受体电位(transient receptor potential canonical)(TRPC3)，其通过非选择性阳离子通道的打开产生缓慢应答；和(2)Na+通道，其在海马状突起中介导快速的去极化。这些通道与炎性疼痛有强烈关系。抗BDNF显著增加炎性疼痛模型CFA-治疗的小鼠中的消退阈值(withdrawal threshold)。因为在CFA输注位置处的肿胀不受抗血清影响，所以残留组分可归因于外周致敏(Matayoshi等人,2005,J Physiol.569:685-95)。
在具有神经母细胞瘤的患者中，发现TrkB和BDNF的共表达、TrkB与N-Myc扩增的共表达以及截短TrkB的表达与较差的临床结果有关(Nakagawara等人,1994,Mol Cell Biol.14:759-767)。TrkB与它的配位体BDNF的共表达可通过自分泌和旁分泌回路产生积极的反馈回路。同样，在这些肿瘤中发现的TrkB截短产生细胞内蛋白酪氨酸激酶的活化形式。组成性活性TrkB通过多个途径发信号，从而促使癌症开始、发展和转移。这些截短TrkB激酶也在肝细胞癌中发现(Yang等人,2005,Cancer.Res 65:219-225)。因此，TrkB抑制剂可用于治疗具有激活的TrkB途径的癌症患者的亚群。
在具有胰腺癌的患者中，TrkB表达与围神经侵入、正腹膜后缘和肝转移发展的更短潜伏期有关(Sclabas等人,2005,Clin.Cancer.ResV11:440-449)。机制上，TrkB激活PI3K途径以抑制为转移的生理障碍之一的失巢凋亡现象(anoikis)(由细胞基质相互作用产生的凋落现象)。TrkB激酶抑制可中止对转移肿瘤的失巢凋亡现象的抵抗(Douma等人,2004,Nature 430:1034-9)。因此，TrkB抑制剂在广泛范围的肿瘤类型中具有效用。
TrkC：靶激酶TrkC(即，神经营养酪氨酸激酶，受体，3型)是通过染色体15q25编码的145kDa酪氨酸激酶(符号：NTRK3)。TrkC抑制剂可用于治疗疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(例如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤、神经母细胞瘤、胃癌)和惊恐性障碍。
已经指出TrkC涉及在恐慌发作和麻醉剂依赖下的分子和细胞变化(Gallego等人.,Front Behav.Neurosci.,2010,3:60)。机械感觉神经元中的TrkC表达显示TrkC抑制在治疗疼痛中的作用(J Comp.Neurol.,2008,511(4):543-56)。
TrkC也在多种癌症中涉及，例如神经母细胞瘤(J.Clin.Invest.,2010,120(3):850-8)、中胚层肾瘤、婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，其中存在ETV6-NTRK3基因融合(Pediatr.Radiol.2009,39(10):1066-74;J.Clin.Pathol.2009,62(7):604-12)以及涉及TrkC中的突变的癌症如肺癌、胃癌和胰腺癌(Marchetti等人,Hum.Mutat.2008，29(5):609-16;Kubo等人,Carcinogenesis,2009,30(11):1857-64)；和Kubo等人,Pancreas,2009,38(7):e200-6)。
激酶活性试验
可以使用大量不同的激酶活性试验，用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除了在下面实施例中所提及的试验外，本领域普通技术人员将知道可被使用的其它试验，并且可以针对具体应用修改试验。例如，涉及激酶的大量论文描述了可以被使用的试验。
另外的可选测定可采用结合鉴定。例如，这类测定可以设计为荧光共振能量转移(FRET)样式或者通过改变连接到链霉抗生物素蛋白或磷特异性抗体上的供体和受体试剂而使用AlphaScreen(放大发光亲近均质测定，amplified luminescent proximity homogeneous assay)样式。
有机合成技术
在现有技术中存在大量的有机合成技术，以帮助潜在调节剂的构造。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考文献来源中被详加描述。这样的参考文献的一个实例是March,1994,Advanced Organic Chemistry;Reactions,Mechanisms and Structure,NewYork,McGraw Hill。因此，用于合成激酶功能的潜在调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员来说是容易获得的。
可选的化合物形式或衍生物
参考通式和具体化合物描述本文考虑的化合物。此外，发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选的形式或衍生物包括例如(a)前体药物和活性代谢物(b)互变异构体、异构体(包括立体异构体和区域异构体)和外消旋混合物(c)药学上可接受的盐以及(d)固体形式，其包括不同的晶形、多晶形或无定形固体，其包括其水合物和溶剂化物以及其它形式。
(a)前体药物和代谢物
除了本文所述的本化学式和化合物之外，本发明也包括前体药物(一般是药学上可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢物)和它们的药学上可接受的盐。
前体药物是在生理条件下代谢时或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前体药物包括但不限于：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前体药物是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。酯，包括，例如羧酸基团的酯或硫醇、乙醇或苯酚基团的S-酰基或O-酰基衍生物。在此上下文中，通常的例子是羧酸的烷基酯。前体药物还可包括这样的变体，其中化合物的-NH基团已经历酰化作用，如式Ⅰ的化合物的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环的1-位或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的7位，其中酰基基团的分解提供了活性药物的游离-NH基团。一些前体药物酶活化产生活性化合物，或者化合物可经历进一步的化学反应，产生活性化合物。前体药物可在单个步骤中从前体药物形式处理为活性形式，或可具有一种或多种中间体形式，所述中间体形式自身可具有活性或者可以是无活性的。
如The Practice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32(Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,CA,2001)中所述，在概念上，前体药物可以被分为两个非穷尽的种类：生物前体前体药物(bioprecursor prodrugs)和载体前体药物。一般地，生物前体前体药物是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应示例为而不限于下述反应：如醇、羰基和酸官能团的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应示例为而不限于下述反应：如羰基官能团的还原、醇官能团和碳碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化态没有改变的反应：氧化态不发生变化的反应示例为而不被下述反应限制：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，在多个键的位置进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键接，水解脱卤反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前体药物是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述部分例如，改进摄取和/或向作用部位(一个或多个)的局部输送。对这种载体前体药物希望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前体药物无活性或者相比药物化合物活性低，前体药物和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意图增强摄取的前体药物，典型地，运输部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见例如Cheng等，美国专利公开20040077595，申请号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前体药物通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情况中，运输部分提供药物的定向运输，例如药物可轭合到抗体或抗体片段上。例如，载体前体药物可以用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理效应持续时间、增加的部位特异性、降低的毒性和不利反应和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。Wermuth，见上。
代谢物，例如活性代谢物，和上述前体药物，例如生物前体前体药物重叠。因而，这种代谢物是药理活性化合物或进一步代谢为药理活性化合物的化合物，其是产生自对象体内代谢过程的衍生物。其中，活性代谢物是这种药理活性衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物通常是无活性的或活性比代谢物低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或可以是无活性前体药物。例如在一些化合物中，一个或多个烷氧基基团可被代谢为羟基基团而保留药理活性，和/或羧基可被酯化，例如糖脂化。在一些情况中，可有超过一种代谢物，其中，中间代谢物(一种或多种)可被进一步代谢，以提供活性代谢物。例如在一些情况中，产生自代谢糖脂化的衍生化合物可以是无活性的或可具有低活性，并且可被进一步代谢，以提供活性代谢物。
使用本领域已知的常规技术，可鉴定化合物的代谢物，并且使用如本文描述的那些试验测定它们的活性。见，例如Bertolini等,1997,J.Med.Chem.,40:2011-2016;Shan等,1997,J Phartn Sci 86(7):756-757;Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34:220-230;WermutH，见上。
(b)互变异构体、立体异构体和区域异构体
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况中，本文提供的式子明显地只是描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文提供的所述式子意图代表所描述的化合物的任何互变异构形式，不只限于结构式附图所描述的具体的互变异构形式。
同样，根据本发明的化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这种化合物可以作为单一立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。作为另一例子，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上或在环烷基的碳原子上的取代基为顺式或反式方向。所有这种单一立体异构体、外消旋体及其混合物意图包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这种立体异构形式被包含在本文提供的式子中。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物是以含有至少80%的单一异构体(60%对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85%(70%e.e.或d.e.)、90%(80%e.e.或d.e.)、95%(90%e.e.或d.e.)、97.5%(95%e.e.或d.e.)或99%(98%e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，对映异构纯)，具有一个以上手性中心的光学纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以光学纯的形式存在，这种光学纯形式通过本领域中已知的方法(例如通过重结晶技术、手性合成技术(包括从光学纯起始材料合成)和使用手性柱的层析分离)制备和/或分离。
(c)药学上可接受的盐
除非相反指出，本文的化合物的说明包括该类化合物的药学上可接受的盐。从而，式Ⅰ的化合物可以是药学上可接受的盐的形式或可以配制为药学上可接受的盐。考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、二盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在它们施用的量和浓度下是无毒的。这种盐的制备通过改变化合物的物理性质而不妨碍其展示它的生理效应，可促进药理利用。物理性质中有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解性以促进施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或两种官能团，并因而可与许多无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如包含下述的那些：氯化物、溴化物、碘化物、盐酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、甘醇酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、酞酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。可使用适当的对应酸制备这些药学上可接受的酸加成盐。
当存在酸性官能团如羧酸或酚时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，例如包含下述的那些盐：苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己胺、乙二胺、N,N'-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵和单、二或三烷基胺(例如二乙基胺)或源自氨基酸如L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸的盐。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995。可使用适当的对应的碱，制备这些药学上可接受的碱加成盐。
可通过标准技术制备药学上可接受的盐。例如，化合物的游离碱形式可溶解在合适的溶剂例如含有适当酸的水溶液或水性乙醇溶液中，并接着通过蒸发溶液分离。在另一实例中，可通过在有机溶剂中使游离碱和酸反应制备盐。如果具体化合物是酸，可通过任何合适的方法，例如用适当的无机或有机碱处理游离酸，制备期望的药学上可接受的盐。
(d)其它化合物形式
在试剂是固体的情况下，本领域技术人员应当理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶型存在，或可以作为共晶配制，或可以是无定形形式，或可以是其任何组合(例如部分结晶、部分无定形、或多晶型的混合物)，所有这些意图落在本发明和指定式子的范围内。尽管通过酸/碱加成形成盐，即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与对应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，导致离子电荷相互作用，但共晶是一种在中性化合物之间形成的新的化学种类，产生相同晶体结构的化合物和其它分子种类。
在一些情况下，本发明的化合物与酸或碱复合，包括：碱加成盐，例如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在与酸或碱结合本发明的化合物中，优选形成无定形复合物而不是结晶材料例如典型的盐或共晶。在一些情况下，通过额外的加工处理，例如通过喷雾干燥、机械化学方法如碾压、或混合有酸或碱的母体化合物的微波辐射，促进复合物的无定形形式。这种方法还可包括离子和/或非离子聚合物系统的加入，该聚合物系统包括但不限于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如LI00-55)，其进一步稳定复合物的无定形性质。这种无定形复合物提供几种优点。例如，熔融温度相对于游离碱降低有利于额外的加工过程，例如热熔挤出，以进一步改进化合物的生物药物学性质。而且，无定形复合物容易碎，这提供了改进的挤压，便于将固体装入胶囊或片剂形式中。
另外，化学式意图覆盖所指结构的水合或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所指的化合物包括水合形式和非水合形式二者。溶剂化物的其它实例包括所述结构结合合适的溶剂，如异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
制剂和施用
所述方法和化合物可典型地用于人对象的治疗中。但是，它们还可用于在其它动物对象中治疗类似的或相同的适应症。本文所述式I或任何衍生式的化合物或任何实施方式和实施例中公开的化合物以及其药学上可接受的盐或溶剂化物可通过不同的途径施用，所述途径包括注射(即肠胃外，包括静脉、肠膜、皮下和肌肉)、口服、经皮肤、经粘膜、直肠或吸入。这种剂型应使化合物到达靶细胞。其它因素是本领域内熟知的，并且包括考虑因素，如毒性和延缓化合物或组合物发挥其作用的剂型。技术和制剂一般可参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st版,Lippincott,Williams and Wilkins,Philadelphia,PA,2005(在此通过引用并入本文)。
在一些实施方式中，组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂例如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、配位剂(complexingagent)、助溶剂和表面活性剂，其可被选择以促进通过特定途径施用化合物。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、脂类、脂质体、纳米颗粒等。载体还包括作为溶剂或用于悬浮的生理相容的液体，包括例如注射用水(WFI)的无菌溶液、盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank溶液、Ringer溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡和类似物。赋形剂还可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石粉、硅酸镁、硅酸钙、硅铝酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、消光粉、stearowetC、氧化镁、淀粉、淀粉甘醇酸钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻子油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇80)、十六烷基三甲基溴化铵(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖酯
Figure BDA00002631132101761
)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯例如来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、硫酸钙、葡聚糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、糊精、葡萄糖、醋酸纤维素、麦芽糊精、西甲硅油、聚葡萄糖(polydextrosem)、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素等。
在一些实施方式中，可采用口服施用。用于口服的药物制剂可被配制为常规的口服剂型，例如胶囊、片剂和液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩液滴。式I的化合物可与固体赋形剂结合，任选地磨碎产生的混合物，并且如果期望，在添加合适的助剂后处理颗粒混合物，以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水溶液、乙醇溶液或油溶液)等。合适的赋形剂是尤其是填料，例如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮(povidone))；油性赋形剂，包括植物油和动物油，例如葵花籽油、橄榄油或鱼肝油。口服剂制剂还可含有崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐，例如藻酸钠；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，例如甘油或山梨醇；甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或染料或颜料，其用于识别或者表征不同的剂量或组合。还提供了具有合适包衣的糖衣丸(dragee core)。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
药物制剂可以以每单位剂量包含预定量活性成分的单位剂型存在。取决于待治疗的病症、施用途径以及患者的年龄、体重和病症，这种单位可包括例如0.5mg至1g，优选地1mg至700mg，更优选地5mg至100mg的本发明化合物(作为游离碱、溶剂化物(包括水合物)或盐，以任何形式)。优选的单位剂量制剂是包含活性成分的每日剂量、每周剂量、每月剂量、亚剂量或其合适的部分的那些。而且，这种药物制剂可通过制药领域内众所周知的任何方法制备。
可口服使用的药物制剂包括由明胶(“gelcaps”)制成的推合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
在一些实施方式中，可以使用注射(肠胃外施用)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。用于注射的式Ⅰ的化合物可配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液例如盐水溶液、Hank’s溶液或Ringer’s溶液中。可在非水溶液，例如甘油、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三醋精和植物油中制备分散体。溶液还可含有防腐剂，例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。另外，化合物可以被配制为固体形式，包括，例如冻干形式，并在使用之前再溶解或悬浮。
在一些实施方式中，可采用经粘膜、局部或经皮施用。在式Ⅰ的化合物的这种制剂中，使用对待渗透屏障适当的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中是通常已知的，例如对于经粘膜施用，包括胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，清洁剂可以用于促进渗透。例如，经粘膜施用可以通过鼻喷雾或栓剂(经直肠或阴道)。通过选择本领域已知的合适载体，用于局部施用的式Ⅰ的化合物的组合物可配制为油、乳剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色石油(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。在一些实施方式中，选择载体以使活性成分可溶。如果期望，还可包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂。局部使用的乳剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，溶解于小量溶剂(例如油)中的活性成分被混合在该混合物中。此外，经皮方式施用可包括经皮贴剂或敷料，如浸渍有活性成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以经皮输送系统形式施用，给药方案期间的剂量施用是连续的，而不是间断的。
在一些实施方式中，化合物作为吸入剂施用。式Ⅰ的化合物可配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。可使用本领域已知的合适添加剂配制粉末和溶液。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powderbase)例如乳糖或淀粉，并且溶液可以包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入施用这种溶液或悬浮液。式Ⅰ的化合物也可以与其它吸入疗法结合应用，所述其它吸入疗法例如：皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinolone acetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；β激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratroprium bromide)或噻托(tiotropium)；血管扩张剂例如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；奈多罗米钠(nedocril sodium)和色甘酸酯钠(sodium cromoglycate)。
通过标准程序可以确定待施用的各种化合物的量，考虑的因素例如化合物的活性(体外，例如化合物IC50对靶；或体内，动物效力模型中的活性)、在动物模型中的药代动力学结果(例如生物半衰期或生物利用率)；对象的年龄、大小和体重以及与对象有关的病症。这些因素和其它因素的重要性对本领域普通技术人员而言是熟知的。一般而言，剂量在被治疗对象的大约0.01mg/kg至50mg/kg之间，还在大约0.1mg/kg至20mg/kg之间。可以使用多次剂量。
式Ⅰ的化合物还可结合治疗相同疾病的其它疗法使用。这种结合使用包括在不同的时间施用化合物和一种或多种其它疗法，或共施用化合物和一种或多种其它疗法。在一些实施方式中，通过本领域普通技术人员熟知的方法，可改变本发明的一种或多种化合物或结合使用的其它疗法的剂量，例如相对于单独使用的化合物或疗法降低剂量。
应当理解，结合使用包括与其它疗法、药物、医学操作等一起使用，其中其它疗法或操作可与式Ⅰ的化合物在不同的时间(例如在较短时间内，例如在数小时(例如1、2、3、4-24小时)内、或在更长时间(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)内)施用，或和式Ⅰ的化合物在相同的时间施用。结合施用还包括与施用一次或偶尔施用的疗法或医学操作如外科手术、连同在其它疗法或操作之间或之后短时间内或更长时间内施用的式Ⅰ的化合物一起使用。在一些实施方式中，本发明提供通过不同途径施用或通过相同途径施用输送的式Ⅰ的化合物和一种或多种药物疗法的输送。对于任何施用途径的结合施用包括在任何制剂中一起通过相同途径输送的式Ⅰ的化合物和一种或多种药物疗法的输送，所述制剂包括其中两种化合物以施用时它们保持它们的治疗活性的方式化学连接的制剂。在一方面中，可以共施用其它药物疗法和式Ⅰ的化合物。通过共施用的结合使用包括通过相同或不同途径施用，施用化学结合化合物的共制剂或制剂，或在短时间(例如在1小时、2小时、3小时、直至24小时)内施用在彼此独立的制剂中的两种或多种化合物。独立制剂的共施用包括经一种设备，例如相同的吸入设备、相同的注射器等通过输送共施用，或在短时间内从彼此独立的设备中施用。式Ⅰ的化合物和通过相同途径输送的一种或多种其它药物疗法的共施用包括一起制备材料，以便它们可通过一种设备——包括结合在一种制剂中的独立化合物或改性以便它们化学结合但仍保持其生物活性的化合物——施用。这种化学结合的化合物可具有在体内基本上保持的连接，或连接可在体内断裂，分开成为两个活性组分。
实施例
如下描述与本发明相关的实施例。在大多数情况中，可使用替代技术。这些实施例意图是说明性的，而不是限定或限制本发明的范围。例如，在按照具体化合物的方案方法制备其它化合物的情况，应当理解条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件(work up condition)等改变溶剂、反应时间、反应物、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在一些实施例中，由于分子中的原子的同位素分布，对于化合物显示的质谱结果可具有不止一个值，如具有溴或氯取代基的化合物。
除非另有特定说明，用于以下实施例的式子列举和R基团列举不涉及在本申请其它部分中的这种列举。这些实施例中使用的试剂和溶剂可以用本领域已知的适当替代物容易地替代，并且产物的分离通过本领域已知的方法容易实现，所述方法包括但不限于萃取、结晶和层析方法。
在下列实施例中，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的环编号如下：
Figure BDA00002631132101801
在下列实施例中，7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的环编号如下：
Figure BDA00002631132101802
实施例1：5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4的合成。
如方案1中所示，5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4是从5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1在两步骤中制备的。
方案1
步骤1-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2)的制备：
在20分钟内，向氮气气氛中的300mL二氯甲烷中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1，15.00g，98.31mmol)溶液中慢慢加入吡啶(7.951mL，98.31mmol)和一氯化碘(110mL，二氯甲烷中1.0M，110mmol)。反应在室温下搅拌2小时，然后用100mL 1M的含水硫代硫酸钠五水合物淬灭。分离该层，固体通过过滤从水层中收集并且与有机层结合。水层用乙酸乙酯萃取，并且有机层被结合，并用盐水洗涤，然后在真空下浓缩。所获得的固体用己烷中的20％乙酸乙酯洗涤以提供期望的化合物。
步骤2-5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4)的制备：
向250.0mL N，N-二甲基甲酰胺中的5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2，16.50g，59.25mmol)中加入氢化钠(3.10g，77.5mmol)。反应在室温下搅拌90分钟，然后慢慢加入三异丙基甲硅烷基氯(3，13.00mL，61.36mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(4，10.0g)。
实施例2：3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7的合成。
如方案2中所示，3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7是从5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶5在两步骤中制备的。
方案2
Figure BDA00002631132101811
步骤1-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6)的制备：
在圆底烧瓶中，在氮气气氛下将与二氯甲烷(0.04g，0.05mmol)的[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)1∶1复合物与10mL甲苯结合，并且逐滴加入1mL甲苯中的5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5，0.3g，0.8mmol)。反应在60℃下搅拌1小时，然后在90℃下搅拌30分钟。将反应冷却至室温，在pH 4下加入0.1N柠檬酸的冰/水溶液，并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、用活性碳脱色、通过硅藻土(celite)过滤，并且滤液在硫酸钠上干燥。硫酸钠通过过滤去除，并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(6，218mg)。
步骤2-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7)的制备：
向10mL四氢呋喃中的5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6，1g，2.0mmol)溶液中加入5mL四氢呋喃中的碘(0.43g，1.7mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后用20mL 1M含水硫代硫酸钠淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。有机层被结合并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为白色固体的期望化合物(7，20mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝258.70。
实施例3：3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8的合成。
如方案3中所示，3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8是从5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶6在一个步骤中制备的。
方案3
步骤1-3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8)的制备：
将5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6，1.1g，3.8mmol)和10mL二氯甲烷在圆底烧瓶中结合并且搅拌10分钟。加入5mL二氯甲烷中的N-碘代丁二酰亚胺(1.0g，4.6mmol)的浆液并且在室温下搅拌过夜。反应用硫代硫酸钠(20mL，水中1M)淬灭并且水层用乙酸乙酯萃取。结合的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为浅黄色油的期望化合物(8，1.2g，75％)。MS(ESI)[M+H+]+＝415.08。
实施例4：4-乙氧基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶13的合成。
如方案4中所示，4-乙氧基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶13是从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶9在三步骤中制备的。
方案4
Figure BDA00002631132101831
步骤1-4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11)的制备：
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9，300mg，1.95mmol)与3.00mL乙醇(10，51.4mmol)结合，然后加入氢氧化钾(0.226g，4.03mmol)。反应在微波中在120℃下加热3小时，然后用乙酸乙酯和含水饱和氯化铵萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质由甲醇重结晶以提供期望的化合物(11，213mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝164.9。
步骤2-4-乙氧基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12)的制备：
向50.0mL二氯甲烷中的4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11，1.60g，9.8mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(2.40g，10.7mmol)并且反应在室温下搅拌2小时。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(12，2.70g)。
步骤3-4-乙氧基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13)的制备：
向氮气气氛中的60.0mL四氢呋喃中的4-乙氧基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(12，2.70g，9.34mmol)中加入氢化钠(411.0mg，10.27mmol)。反应在室温下搅拌20分钟，然后加入三异丙基甲硅烷基氯(3，2.177mL，10.27mmol)。在室温下搅拌反应2小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的5-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(13，3.90g)。
类似于方案4的方法制备5-碘-4-甲氧基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶14
Figure BDA00002631132101841
在步骤1中用甲醇代替乙醇。
类似于方案4的方法制备5-碘-4-甲基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶16
Figure BDA00002631132101842
其中步骤1由下列步骤1a代替：
Figure BDA00002631132101843
步骤1a-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15)的制备：
在氮气气氛下，向100mL甲苯中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9，5.03g，32.8mmol)中加入与二氯甲烷(0.627g，0.328mmol)的[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)1∶1复合物。在搅拌10分钟后，慢慢加入甲基溴化镁(62.9mL，醚中3.00M，189mmol)。反应在55℃下加热过夜，然后冷却至-70℃至-80℃，并且通过逐滴加入氯化铵淬灭。然后加入1N盐酸并加入饱和碳酸氢钠将pH调节至7-8。反应物用乙酸乙酯萃取3次。结合的有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱，然后用甲醇和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为褐色固体的期望化合物(15)。MS(ESI)[M+H+]+＝134。类似于方案4的步骤2和3进行反应以提供期望的化合物16。
类似于方案4的方法制备4-环丙基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶19
Figure BDA00002631132101844
其中步骤1由下列步骤1b代替：
步骤1b-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(18)的制备：
4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9，0.452g，2.94mmol)、溴化环丙基镁(17，31.4mL，四氢呋喃中0.50M，15.7mmol)和与二氯甲烷(0.240g，0.294mmol)的[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)1∶1复合物与15.4mL甲苯结合。反应在60℃下加热过夜，然后用1M含水盐酸淬灭至pH 4并且通过硅藻土床过滤。将滤液层分离并且水层用乙酸乙酯萃取。结合的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(18，0.465g)。MS(ESI)[M+H+]+＝160.1。类似于方案4的步骤2和3进行反应以提供期望的化合物19。
类似于方案4的步骤1和2的方法制备环丙基-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺22
Figure BDA00002631132101852
其中步骤1由下列步骤1c代替：
Figure BDA00002631132101853
步骤1c-环丙基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(21)的制备：
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9，1.06g，6.90mmol)溶解于环丙胺(20，2.42mL，34.5mmol)中并且加热以回流过夜。将反应混合物冷却并倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(21，337mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝174.9。类似于方案4的步骤2进行反应以提供期望的化合物22。
实施例5：7-苯磺酰基-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶27的合成。
如方案5中所示，7-苯磺酰基-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶27是从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶9在三步骤中制备的。
方案5
Figure BDA00002631132101861
步骤1-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(24)的制备：
向12.5mL 2-甲氧基-乙醇(23，158mmol)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9，5.00g，32.6mmol)中加入氢氧化钾(3.3g，59mmol)。反应在100℃下加热过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(24，5.70g)。
步骤2-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(25)的制备：
向150.0mL二氯甲烷中的4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(24，5.70g，29.5mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL，78mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(7.22g，32.1mmol)，并且反应在室温下搅拌2小时。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用乙酸乙酯和己烷洗涤以提供期望的化合物(25，6.75g)。
步骤3-7-苯磺酰基-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(27)的制备：
向氮气气氛中的60.0mL四氢呋喃中的5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(25，3.67g，11.5mmol)中加入氢化钠(506.0mg，12.65mmol)。反应在室温下搅拌20分钟，然后加入苯磺酰氯(26，1.614mL，12.65mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的15-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(27，4.50g)。MS(ESI)[M+H+]+＝460.0。
按照方案5步骤3或步骤2和3的方法，在步骤3中分别用5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶2和3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7代替5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶25，或通过在步骤2中直接反应4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶9制备1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶28、1-苯磺酰基-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶29和7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶30
Figure BDA00002631132101871
按照方案5步骤2和3的方法，在步骤2中分别用4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶15和4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶18代替4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶24制备7-苯磺酰基-5-碘-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶31和7-苯磺酰基-4-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32
类似于化合物32合成4-环丙基-5-碘-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶33
Figure BDA00002631132101873
其中在方案5的步骤3中使用4-甲基苯磺酰氯代替苯磺酰氯26。
实施例6：1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶37的合成。
如方案6中所示，1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶37是从1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶28和2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛34在三步骤中制备的。
方案6
Figure BDA00002631132101881
步骤1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇(35)的制备：
向在氮气中-40℃下的96.3mL四氢呋喃中的1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(28，8.40g，20.1mmol)溶液中慢慢加入氯化异丙基镁(10.1mL，四氢呋喃中2.0M，20.3mmol)。在60分钟内使反应温热至5℃，然后冷却至-40℃，随后加入15.0mL四氢呋喃中的2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛(34，2.50g，16.2mmol)。在2小时内使反应温热至10℃，然后倒入含水氯化铵中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的40-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合，并且溶剂在真空下被去除以提供为灰白色固体的期望化合物(35，4.0g)。MS(ESI)[M+H+]+＝447.2。
步骤2-1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(36)的制备：
向120.0mL乙腈中的(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇(35，4.70g，10.5mmol)中加入三乙基硅烷(22.0mL，138mmol)和三氟乙酸(11.0mL，143mmol)。反应在80℃下搅拌3小时，然后在真空下浓缩，与含水碳酸钾混合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合，并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(36，2.90g)。
步骤3-1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37)的制备：
在0℃下，向100.0mL二氯甲烷中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(36，4.40g，10.2mmol)中加入间氯过氧苯甲酸(最大77％，4.90g，21.9mmol)。反应在0℃下搅拌40分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合，并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(37，3.76g)。MS(ESI)[M+H+]+＝463.0。
按照方案6的方法，在步骤1中用1-苯磺酰基-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶29代替1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶28制备1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶38
Figure BDA00002631132101891
实施例7：6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49的合成。
如方案7中所示，6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49是从2，6-二氟-吡啶39和4-甲氧基-苄胺40在八个步骤中制备的。
方案7
Figure BDA00002631132101901
步骤1-(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(41)的制备：
向500mL N-甲基吡咯烷酮中的2，6-二氟-吡啶(39，100g，869mmol)中加入4-甲氧基-苄胺(40，136mL，1.043mol)和N，N-二异丙基乙胺(304mL，1.738mol)。反应在90℃下搅拌过夜，然后倒入8L水中。所获得的沉淀物通过过滤被收集并用水洗涤，然后在乙酸乙酯中被吸收并用水洗涤。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用庚烷研制并通过过滤收集以提供期望的化合物(41，151g，650mmol，74.8％收率)。
步骤2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(42)的制备：
向在氮气气氛中的4L乙腈中的(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(41，151g，650mmol)中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(116g，650mmol)。在反应2小时后，溶剂在真空下被去除并且残余物在乙酸乙酯中吸收，然后倒入含水硫代硫酸钠中。有机层用温水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。从庚烷结晶所获得的物质以提供期望的化合物(42，172g，553mmol，85％收率)。
步骤3-2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酸甲酯(43)的制备：
在2L帕尔烧瓶中，向1.5L甲醇中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(42，85g，273mmol)中加入三乙胺(77mL，546mmol)和[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.80g，7.10mmol)。反应在100psi的一氧化碳下在100℃被加热过夜。反应被冷却并通过硅藻土过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质溶解在二氯甲烷中并通过硅胶柱塞，用乙酸乙酯洗脱。溶剂在真空下被去除以提供为桃色固体的期望化合物(43，70g，241mmol，88％收率)。
步骤4-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(44)的制备：
向350mL四氢呋喃中的2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酸甲酯(43，70g，241mmol)中逐滴加入氢化铝锂(362mL，四氢呋喃中1M，362mmol)，同时冷却。在室温下搅拌反应2小时，然后按顺序逐滴加入14mL水、14mL 15％含水氢氧化钠和42mL水，进行淬灭。然后加入500mL甲基叔丁基醚，并通过过滤去除固体。滤液在真空下浓缩并且所获得的固体被溶解于二氯甲烷中，通过硅胶柱塞，并且用庚烷中的50-100％乙酸乙酯洗脱。溶剂在真空下被去除以提供为灰白色固体的期望化合物(44，63g，240mmol，100％收率)。
步骤5-2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(45)的制备：
向1.25L乙酸乙酯中的[2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(44，63g，240mmol)中加入氧化锰(IV)(210g，2.416mol)。反应在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并且硅藻土用乙酸乙酯冲洗。结合的滤液在真空下浓缩，并且所获得的固体用庚烷研制并通过过滤收集以提供为白色固体的期望化合物(45，62g，238mmol，99％收率)。
步骤6-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(47)的制备：
在圆底烧瓶中，结合2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(45，62g，238mmol)、600mL的叔丁醇、二碳酸二叔丁酯(46，83mL，357mmol)和二甲基氨基吡啶(2.91g，23.82mmol)。反应在30℃下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(47，54g，150mmol，62.9％收率)。
步骤7-{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(48)的制备：
向氮气气氛下在-20℃的400mL四氢呋喃3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8，40g，97.0mmol)中加入氯化异丙基镁(54.8mL，四氢呋喃中2M，110mmol)，并且在30分钟内使反应温热至0℃。反应被冷却-40℃并加入四氢呋喃中的(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(47，15.81g，43.9mmol)。使反应在一小时内温热至0℃，然后用盐水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(48，21g，32.4mmol，73.8％收率)。
步骤8-6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(49)的制备：
向500mL乙腈中的{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(48，21g，32.4mmol)中加入三乙基硅烷(51.7mL，324mmol)和三氟乙酸(24.93mL，324mmol)。反应在50℃下搅拌几小时，然后在真空下浓缩，并且残余物在250mL二氯甲烷中被吸收并且加入250mL三氟乙酸。混合物在回流下搅拌几小时，然后在真空下浓缩。残余物在乙酸乙酯中被吸收并且倒入含水碳酸钾中。有机层被分离，在真空下浓缩并且通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱。合适的馏分被结合并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(49，5.2g，20.29mmol，62.7％收率)。
按照方案7的方法，在步骤7中用5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4代替3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8，制备5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺50
实施例8：醛试剂的合成。
根据下列方法制备用于制造化合物的醛试剂。在这些反应中，在步骤5之后分离的未保护的醛或随后Boc-保护的醛可用于制备化合物。
如方案8中所示，(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯57是从2，6-二氟-吡啶39在六个步骤中制备的。
方案8
Figure BDA00002631132101931
步骤1-2，6-二氟-烟酸(51)的制备：
在圆底烧瓶中，向氮气气氛下在-78℃的150.0mL四氢呋喃中的2，6-二氟-吡啶(39，7.10g，61.7mmol)中慢慢加入正丁基锂(26.0mL，己烷中2.50M，65.0mmo1)。在30分钟后，加入3.0g干冰并且一小时后使反应温热至室温。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并且用1N盐酸将水层调节至pH 4-5。反应物用乙酸乙酯萃取并且有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(51，5.6g)。
步骤2-2，6-二氟-烟酸甲酯(52)的制备：
在圆底烧瓶中，将2，6-二氟-烟酸(51，5.60g，35.2mmol)、60.0mL甲醇和硫酸(1.0mL，19.0mmol)结合并加热以回流过夜。将反应物倒入水中，用1M含水碳酸钾调节pH在大约9，并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供为黄色油的期望化合物(52，3.5g)。
步骤3-2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(54)的制备：
在圆底烧瓶中，在氮气气氛下在-40℃下将2，6-二氟-烟酸甲酯(52，2.00g，11.6mmol)与20.0mL N，N-二甲基甲酰胺结合。向该烧瓶中，加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(53，1.55g，12.5mmol)和三乙胺(5.0mL，36.0mmol)，并且反应在-40℃下搅拌，然后温热至室温并且反应过夜。然后将反应加热至50℃一周末，然后在70℃加热3小时。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(54，1.20g)。
步骤4-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(55)的制备：
向50.0mL四氢呋喃中的2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(54，1.20g，4.33mmol)中加入四羟基铝酸锂(8.66mL，四氢呋喃中1.00M，8.66mmol)，并且反应在室温下搅拌3小时。加入硫酸钠十水合物(5g)，并且在1小时后过滤反应物并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(55，700mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝250.1。
步骤5-2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-甲醛(56)的制备：
向20.0mL四氢呋喃中的[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(55，0.700g，2.81mmol)中加入戴斯-马丁高价碘(1.44g，3.40mmol)，并且反应在室温下搅拌30分钟。将反应物倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(56，450mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝248.0。
步骤6-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(57)的制备：
向50mL四氢呋喃中的2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-甲醛(56，2.21g，8.94mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(46，2.82g，12.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.30g，2.4mmol)，并且反应在室温下搅拌过夜。反应在真空下浓缩，并且所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(57，1.39g)。
类似于方案8的方法制备其它醛，如下表中显示的，在步骤3中用合适的胺化合物代替5-氨基-2-甲氧基吡啶53。尽管该表表示Boc-保护的醛，但非-Boc保护的醛可在步骤5后被分离。
表3
Figure BDA00002631132101951
实施例9：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基-胺P-3001的合成。
如方案9中所示，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基-胺P-3001是从1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶37和环己烷胺62在一个步骤中制备的。
方案9
Figure BDA00002631132101961
步骤1-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环己基-胺(P-3001)的制备：
在微波管形瓶中，向1.0mL N-甲基吡咯烷酮中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37，60mg，0.13mmol)中加入环己烷胺(62，0.20g，2.0mmol)。在微波中，反应在155℃下加热25分钟，然后加入氢氧化钾(1.0mL，水中1.00M，1.0mmol)并且在微波中将反应在95℃下加热15分钟。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被收集并且在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3001，11.4mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝341.9。
类似于方案9，用下列步骤1a和2代替步骤1制备[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-环己基)-胺P-3009：
Figure BDA00002631132101962
步骤1a-[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-环己基)-胺(64)的制备：
在微波管形瓶中，向2.0mL N-甲基吡咯烷酮中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(37，0.140g，0.302mmol)中加入4-甲基环己胺(63，0.30g，2.6mmol)。反应在微波中在160℃下加热20分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(64，0.120g)。MS(ESI)[M+H+]+＝496.4。
步骤2-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-环己基)-胺(P-3009)的制备：
向5.0mL四氢呋喃中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-环己基)-胺(64，0.120g，0.242mmol)中加入氟化四丁基铵三水合物(0.20g，0.63mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被收集并且在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3009，1.4mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝355.95。
按照方案9的方法制备其它化合物。用合适的胺代替环己烷胺62并且用1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶38任选代替1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶37，制造化合物。使用该方法制造下列化合物：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环戊基-胺(P-3003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4，4-二氟-环己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环丙基-胺(P-3005)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-环丁基-胺(P-3007)、(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-3016)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-3017)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3022)、(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3023)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基)-胺(P-3024)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3028)、(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3029)、(4-叔丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺胺(P-3030)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3032)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺(P-3033)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3035)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(P-3037)和(5-异丙氧基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3038)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望化合物(第4列)的2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第2列)和胺化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
表4
Figure BDA00002631132101991
Figure BDA00002631132102001
Figure BDA00002631132102011
Figure BDA00002631132102021
在[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺(P-3033)的制备中，在步骤2的反应之前，根据下列步骤1b：
通过氧化方案9步骤1a的产物制备(4-甲磺酰基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-3034
Figure BDA00002631132102023
步骤1b-[5-(1-苯磺酰基-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(66)的制备：
在0℃下，向10.0mL二氯甲烷中的[5-(1-苯磺酰基-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺(65，80mg，0.16mmol)中加入间氯过氧苯甲酸(78.6mg，0.351mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩以提供[5-(1-苯磺酰基-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺66，其根据方案9步骤2反应以提供期望的化合物(P-3034，30.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝393.9。
实施例10：环己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3008的合成。
如方案10中所示，环己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3008是从6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49和环己酮67在一个步骤中制备的。
方案10
Figure BDA00002631132102031
步骤1-环己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3008)的制备：
向3.00mL乙腈中的6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(49，100mg，0.39mmol)和环己酮(67，0.0465mL，0.449mmol)中加入三乙基硅烷(0.400mL，2.50mmol)和三氟乙酸(0.300mL，3.89mmol)。反应在80℃下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和1N含水碳酸氢钠萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3008，115mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝339.0。
按照方案10的方法，用5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺50代替6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49并且用4，4-二氟-环己酮代替环己酮67，制备[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4，4-二氟-环己基)-胺P-3013
Figure BDA00002631132102041
MS(ESI)[M+H+]+＝394.9和396.9。
实施例11：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-3019的合成。
如方案11中所示，[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-3019是从3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8和2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-甲醛56在两步骤中制备的。
方案11
Figure BDA00002631132102042
步骤6-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(68)的制备：
向在-50℃在氮气中的6.0mL四氢呋喃中的3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8，1.02g，2.461mmol)溶液中慢慢加入氯化异丙基镁(1.23mL，四氢呋喃中2.00M，2.46mmol)。使反应在70分钟内温热至5℃，然后冷却至-45℃，随后加入2.0mL四氢呋喃中的2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-甲醛(56，0.165g，0.667mmol)。使反应在一小时内温热至室温，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(68，330mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝536.2。
步骤7-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)的制备：
向20.0mL 1，2-二氯乙烷中的[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(68，0.220g，0.411mmol)中加入三乙基硅烷(2.0mL，12mmol)和三氟乙酸(1.0mL，13mmol)，并且反应在80℃下搅拌3小时。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3019，105.1mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝364.2。
类似于方案11的方法，在步骤1中分别用5-碘-4-甲氧基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶14和5-碘-4-甲基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶16代替3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8，制备[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4001和[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4002
Figure BDA00002631132102051
实施例12：(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3039或[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3045的合成。
如方案12中所示，(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3039或[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3045是从3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8和(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯69在两步骤或三步骤中制备的。
方案12
Figure BDA00002631132102061
步骤1-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酯叔丁酯(70)的制备：
向在-40℃在氮气中的5mL四氢呋喃中的3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8，0.43g，1.0mmol)溶液中慢慢加入氯化异丙基镁(0.51mL，四氢呋喃中2.00M，1.0mmol)。使反应在60分钟内温热至-5℃，然后冷却至-45℃，随后加入2.0mL四氢呋喃中的(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(69，0.06g，0.2mmol)。使反应在2小时内温热至室温，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(70，108.1mg)。
步骤2-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)的制备：
向4.54mL 1，2-二氯乙烷中的(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(70，108.1mg，0.166mmol)中加入三乙基硅烷(0.454mL，2.84mmol)和三氟乙酸(0.27mL，3.5mmol)，并且反应在80℃下搅拌4小时。将反应物倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的25-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3039)，其进一步通过其它层析纯化。
步骤2a-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(71)的制备：
(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(70，0.400g，0.616mmol)被可选地溶解于11.8mL二氯甲烷中，并加入戴斯-马丁高价碘(0.100g，0.236mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下浓缩以提供期望的化合物(71，0.200g)。
步骤3a-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)的制备：
向10mL 1，2-二氯乙烷中的(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(71，0.200g，0.309mmol)中加入三氟乙酸(0.80mL，10.0mmol)。反应在80℃下搅拌2小时，然后倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2-15％甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3045，60.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝391.9。
按照方案12的方法制备其它化合物。在步骤1中，用合适的TIPS-保护的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶代替3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8并且用合适的Boc-保护的醛代替(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯69，制造化合物。使用该方法制造下列化合物：
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-氯-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4003)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望化合物(第4列)的TIPS-保护的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第2列)和Boc-保护的醛化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
表5
Figure BDA00002631132102091
Figure BDA00002631132102101
Figure BDA00002631132102111
根据下列步骤1b和2b，
Figure BDA00002631132102112
从P-4003的制备中的步骤1之后分离的中间产物制备(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-4004
Figure BDA00002631132102113
步骤1b-[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(73)的制备：
在氮气气氛下，向3.8mL甲苯中的(6-氯-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羟基-(4-甲氧基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(72，105mg，0.160mmol)中加入与二氯甲烷(13.0mg，0.016mmol)的[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)1∶1复合物。反应搅拌5分钟，然后慢慢加入溴化环丙基镁(17，1.60mL，四氢呋喃中1.0M，1.60mmol)。反应在65℃下加热5小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(73，70mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝563.6。
步骤2b-(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)的制备：
向10.0mL 1，2-二氯乙烷中的[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(73，70mg，0.12mmol)中加入三乙基硅烷(1.00mL，6.26mmol)和三氟乙酸(0.60mL，7.8mmol)，并且反应在80℃下搅拌4小时。将反应物倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-4004，11.8mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝390.9。
类似于方案12步骤1、随后步骤1b和2b的方法制备(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3050其中在步骤1中将(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯69用(6-氯-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯代替。MS(ESI)[M+H+]+＝374.2。
类似于方案12的步骤2a反应，并且然后根据下列步骤3b，
Figure BDA00002631132102122
从制备P-3050的步骤1b中形成的中间产物类似制备[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3051
Figure BDA00002631132102131
步骤3b-[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)的制备：
向10mL四氢呋喃中的[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(74，134mg，0.25mmol)中加入氟化四丁基铵三水合物(85.53mg，0.27mmol)，并且反应在室温下搅拌30分钟。加入水并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-3051，82mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝388.0。
类似用于P-3051和P-3052的方法分别制备[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3052和(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3053
Figure BDA00002631132102132
其中在步骤1中使用3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(类似于方案1的方法制备，在步骤1中用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1)代替3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶8。P-3052 MS(ESI)[M+H+]+＝374.0。P-3053 MS(ESI)[M+H+]+＝359.9。
根据下列步骤3c
Figure BDA00002631132102133
[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺P-4021是从(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-4020制备的。
步骤3b-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺(P-4021)的制备：
向氮气中在-78℃的5.0mL四氢呋喃中的(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020，0.040g，0.090mmol)中，加入叔丁基锂(0.531mL，己烷中的1.70M，0.903mmol)。反应在-78℃下搅拌30分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-4021，25.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝364.9。
实施例13：[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4023或(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮P-4022的合成。
如方案13中所示，[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4023或4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮P-4022是从7-苯磺酰基-4-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32和(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯57在三步骤或四步骤中制备的。
方案13
Figure BDA00002631132102151
步骤1-{5-[(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(75)的制备：
向氮气中在-40℃的5.43mL四氢呋喃中的7-苯磺酰基-4-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(32，0.760g，1.79mmol)中，慢慢加入氯化异丙基镁(0.892mL，四氢呋喃中2.0M，1.78mmol)。使反应在75分钟内温热至-5℃，然后冷却至-45℃，并且加入2.0mL四氢呋喃中的(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(57，0.38g，1.1mmol)。使反应在2小时内温热至室温，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(75，0.64g)。MS(ESI)[M+H+]+＝647.2。
步骤2-[5-(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(76)的制备：
向9.93mL 1，2-二氯乙烷中的{5-[(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(75，0.290g，0.448mmol)中，加入三乙基硅烷(0.31mL，2.0mmol)和三氟乙酸(0.16mL，2.0mmol)，并且反应在80℃下搅拌4小时。将反应物倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(76，170mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝530.9。
步骤3-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)的制备：
向10.0mL四氢呋喃中的[5-(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(76，0.170g，0.320mmol)中加入氟化四丁基铵三水合物(0.174g，0.551mmol)，并且反应在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-4023，100.4mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝390.8。
步骤2a-[5-(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(77)的制备：
{5-[(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(75，0.350g，0.541mmol)被可选地溶解于10.0mL二氯甲烷中，并且加入戴斯-马丁高价碘(0.211g，0.498mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下浓缩以提供期望的化合物(77，340mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝645.4。
步骤3a-(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(78)的制备：
向10mL 1，2-二氯乙烷中的[5-(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(77，0.340g，0.527mmol)中加入三氟乙酸(trifluorocetic acid)(0.80mL，10.4mmol)。反应在80℃下搅拌45分钟，然后倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(78，235mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝545.4。
步骤4a-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)的制备：
向10.0mL四氢呋喃中的(7-苯磺酰基-4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(78，0.235g，0.432mmol)中加入氟化四丁基铵三水合物(0.174g，0.551mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-4022，104.5mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝405.0。
按照方案13的方法制备其它化合物。可使用4-环丙基-5-碘-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶33代替7-苯磺酰基-4-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32。在步骤1中，用合适的苯磺酰基或4-甲基苯磺酰基-保护的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替7-苯磺酰基-4-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32并且用合适的Boc-保护的醛代替(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯57，制造化合物。在一些情况中，如下表中指出的使用非-Boc保护的醛(在该情况中没有步骤3a)。使用该方法制造下列化合物：
(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4015)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4037)、[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4038)、(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4039)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望化合物(第4列)的苯磺酰基-保护的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第2列)和Boc-保护的醛化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
表6
Figure BDA00002631132102181
Figure BDA00002631132102191
Figure BDA00002631132102201
实施例14：[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮P-4040和(6-环丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-4041的合成。
如方案14中所示，[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮P-4040和(6-环丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-4041是从4-环丙基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶19和(6-氯-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯80在三步骤中制备的。
方案14
步骤1-(6-氯-吡啶-3-基)-{5-[(4-环丙基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(81)的制备：
向氮气中在-40℃的6.0mL四氢呋喃中的4-环丙基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(19，0.72g，1.64mmol)中慢慢加入氯化异丙基镁(0.82mL，四氢呋喃中2.01M，1.65mmol)。使反应在75分钟内温热至-5℃，然后冷却至-45℃并加入5.0mL中的(6-氯-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(80，0.48g，1.38mmol)。使反应在2小时内温热至室温，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(81，0.51g)。MS(ESI)[M+H+]+＝667.2)。
步骤2-[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(82)的制备：
在氮气中，向12mL甲苯中的(6-氯-吡啶-3-基)-{5-[(4-环丙基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(81，0.51g，0.77mmol)中加入[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.13g，0.17mmol)，并且将反应搅拌5分钟。慢慢加入溴化环丙基镁(17，15.29mL，四氢呋喃中0.50M，7.65mmol)，并且反应在65℃下加热2小时。将反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(82，400mg)。
步骤3-[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)和(6-环丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)的制备：
向30mL二氯甲烷中的[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-环丙基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(82，400mg，0.7mmol)中加入三乙基硅烷(2.6mL，16.28mmol)和三氟乙酸(1.5mL，15.13mmol)，并且反应在80℃下搅拌3小时。将反应物倒入含水碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱，给出化合物P-4040和P-4041的混合物。这些通过制备型HPLC分离以提供分离的化合物(P-4040，3.0mg，MS(ESI)[M+H+]+＝414.9)，(P-4041，37.9mg，MS(ESI)[M+H+]+＝401.0)。
类似于方案14制备(6-环丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-4044和[6-(6-环丙基-吡啶-3-基氨基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲酮P-4045
Figure BDA00002631132102221
其中在步骤1中，用5-碘-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(类似于方案4步骤1和2制备)代替4-环丙基-5-碘-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶19。P-4044，2.5mg，MS(ESI)[M+H+]+375.0。P-4045，5.3mg，MS(ESI)[M+H+]+＝388.9。
实施例15：[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-[4-(甲氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4115)的合成。
方案15
Figure BDA00002631132102231
步骤1-N-[5-[[7-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯85的制备
向氮气中在-30℃的四氢呋喃(5mL)中的7-(苯磺酰基)-4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1，0.43g，1.01mmol)溶液中慢慢加入四氢呋喃(0.5ml)中的2.0M氯化异丙基镁。使反应在75分钟内温热至-5℃。然后，将反应冷却至-45℃，随后加入THF(3.0mL)中的N-(6-氟-5-甲酰基-2-吡啶基)-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(84，0.24g，0.72mmol)。使反应在大约2小时内温热至室温。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液被浓缩，用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20％-100％乙酸乙酯洗脱以给出产物(85，0.41g，90.6％)。MS(ESI)[M+H+]+＝625.0。
步骤2-N-[5-[[7-(苯磺酰基)-4-甲氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯86的制备
向异丙醇(0.80mL)中的N-[5-[[7-(苯磺酰基)-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(85，75mg，0.12mmol)中加入THF(0.6ml)中的2M甲胺。所获得的溶液在40℃下搅拌6小时。反应物被浓缩以给出产物(86，70mg，94.2％)。MS(ESI)[M+H+]+＝620。
步骤3-N-[5-[7-(苯磺酰基)-4-甲氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯87的制备
向DCM(10mL)中的N-[5-[[7-(苯磺酰基)-4-甲氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-羟基-甲基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(86，0.07g，0.11mmol)加入DMP(0.06g，0.14mmol)。反应在室温下搅拌20分钟。将反应物浓缩，并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20％至100％乙酸乙酯洗脱以给出产物(87，0.065g，93.6％)。
步骤4-[7-(苯磺酰基)-4-甲氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮；2，2，2-三氟乙酸88的制备
向二氯乙烷(10mL)中的N-[5-[7-(苯磺酰基)-4-甲氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(87，65mg，0.11mmol)中加入TFA(0.65ml，8.75mmol)。将反应在80℃下加热1小时。将反应物浓缩以给出粗产品(CF3COOH盐)大约(88，0.080g，86.4％)。MS(ESI)[M+H+]+＝518。MS是游离碱产品。
步骤5-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]-(4-甲氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲酮P-4115的制备。
向甲醇(6ml)中的[7-(苯磺酰基)-4-甲氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-吡啶基]甲酮；2，2，2-三氟乙酸(88，80mg，0.09mmol)中加入KOH(0.1g，1.78mmol)。反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并且用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2％至25％甲醇洗脱以给出产品(P-4115，9.6mg，27.3％)。MS(ESI)[M+H+]+＝377.9。
以下表2提供了根据方案14和15中提出的合成方法制备的化合物。结构通过质谱法以及1H和13C NMR光谱法表征。
表2
Figure BDA00002631132102241
Figure BDA00002631132102251
Figure BDA00002631132102261
Figure BDA00002631132102281
Figure BDA00002631132102301
Figure BDA00002631132102311
Figure BDA00002631132102321
Figure BDA00002631132102331
以下表7中提及的化合物根据方案14和15中提及的合成方法制备。结构通过质谱法以及1H和13C NMR光谱法表征。
表7
Figure BDA00002631132102341
Figure BDA00002631132102351
Figure BDA00002631132102371
Figure BDA00002631132102381
Figure BDA00002631132102391
Figure BDA00002631132102401
Figure BDA00002631132102411
Figure BDA00002631132102421
实施例16：化合物性质
尽管化合物对Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkB和TrkC激酶的任一种的抑制活性对于它们在治疗疾病中的活性是重要的，但是本文所述化合物显示良好的作为药物同样提供优势的性质。在一些情况中，相对于Kit和其它激酶的Fms选择性提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如类风湿关节炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、骨关节炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大。在一些情况中，化合物的Fms选择性结合该化合物不能有效穿越血脑屏障提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如骨关节炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大。在一些情况中，化合物的Fms选择性结合该化合物能够有效穿越血脑屏障提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如类风湿关节炎、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些情况中，双重Fms/Kit活性提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎或多发性硬化症。在一些情况中，双重Fms/Flt-3活性提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如急性髓细胞性白血病。除了在生物化学和基于细胞的测定中表明了对Fms、Kit、Flt-3或至少Fms和Kit或至少Fms和Flt-3的激酶抑制活性，化合物还具有提高的溶解性、改善的药代动力学性质和低的Cyp抑制。在本领域技术人员可得到的下述测定或类似测定中评估化合物。
生物化学和基于细胞的活性的测定是本领域中已知的，例如，美国专利申请公开号2009/0076046，因其涉及这类测定，其公开内容通过引用并入本文。例如，在一种测定中，就c-Kit激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。待测的化合物溶解在DMSO中达到20mM的浓度。这些稀释30μL至120μL的DMSO(4mM)并且将1μL加入测定平板中。然后，这些连续稀释1∶2(50μL至100μL DMSO)，共8个点。制备平板使每一种激酶反应是1倍激酶缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5，2mM MgCl2，2mM MnCl2，0.01％Tween-20，1mM DTT，0.01％BSA)中的20μL、5％DMSO和100μM ATP。底物是30nM生物素-(E4Y)10(Millipore)。C-kit激酶(由Millipore(#14-559)获得或如美国专利申请公开号2009/0076046中所述的制备，因该申请涉及这类测定，其公开内容通过引用并入本文)为每个样品0.75ng。在室温下温育激酶反应1小时后，加入终止缓冲液(25mM Hepes pH 7.5，100mM EDTA，0.01％BSA)中的5μL的供体珠(链霉亲和素包被的珠(Perkin Elmer Life Science)终浓度10μg/mL))，样品被混合并在室温下温育20分钟，然后加入终止缓冲液中的5μL的受体珠(PY20包被的珠(Perkin Elmer Life Science)终浓度10μg/mL)。样品在室温下温育60分钟并且在Envision读数器上读出每个孔的信号。磷酸化底物导致PY20抗体的结合并导致供体和受体珠的相联，使得信号与激酶活性相关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在一种测定中，就Fms激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。溶解于DMSO(1μL)中的待测化合物被加入至白色384-孔板(Costar#3705)中。Fms激酶(Invitrogen #PV3249)、生物素-(E4Y)10底物(Upstate Biotech，Cat# 12-440)和ATP(Sigma，Cat#A-3377)的工作原液(Working stock)在25mM Hepes pH 7.5、0.5mM MgCl2、2mM MnCl2、2mM DTT、0.01％BSA和0.01％Tween-20中制备。所有组分被加入至384-孔板中，终浓度为20μL体积中1ng/孔Fms、30nM生物素-(E4Y)10(UpstateBiotechnology)和100μM ATP。每个样品在5％DMSO下。然后在30℃下温育平板20分钟。仅在使用前，来自AlphaScreen PY20 DetectionKit(PerkinElmer，Cat#676601 M)的供体珠和受体珠的工作原液在25mM Hepes pH 7.5、pH 7.4，100mM EDTA、0.01％BSA中制备。为了终止反应，在暗处打开平板并将5μL的供体珠溶液(链霉亲和素珠)加入至每个孔中。平板在室温下温育20分钟。然后将五微升的受体珠溶液(PY20包被的珠)加入至每个孔中。每个珠的终浓度是10μg/mL。平板在室温下温育60分钟。荧光信号在Envision读数器上记录。磷酸化底物导致PY20抗体的结合和供体珠和受体珠的相联，使得信号与激酶活性有关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在一种测定中，就Flt-3激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。溶解于DMSO(1μL)的待测化合物被加入至白色384-孔板(Costar #3705)中。Flt-3激酶(Invitrogen)、生物素-(E4Y)10底物(Upstate Biotech，Cat# 12-440)和ATP(Sigma，Cat#A-3377)的工作原液在25mM Hepes pH 7.5、5mMMgCl2、5mM MnCl2、1mM DTT和0.01％Tween-20中制备。所有组分被加入至384-孔板中，终浓度为20μL体积中1ng/孔Flt-3、30nM生物素-(E4Y)10和100μM ATP。每个样品在5％DMSO下。然后平板在室温下温育1小时。仅在使用前，来自AlphaScreen PY20 DetectionKit(PerkinElmer，Cat#676601M)的供体珠和受体珠的工作原液在25mMHepes pH 7.5、pH 7.4，100mM EDTA、0.3％BSA中制备。为了终止反应，在暗处打开平板并将5μL的供体珠溶液(链霉亲和素珠)加入至每个孔中。平板在室温下温育20分钟。然后将五微升的受体珠溶液(PY20包被的珠)加入至每个孔中。每个珠的终浓度是10μg/mL。平板在室温下温育60分钟。荧光信号在Envision读数器上记录。磷酸化底物导致PY20抗体的结合和供体珠和受体珠的相联，使得信号与激酶活性有关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在一种测定中，就TrkA激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。溶解于DMSO(1μL)的待测化合物被加入至白色384-孔板(Costar #3705)中。TrkA激酶(UBI)、生物素-(E4Y)10底物(Upstate Biotech，Cat#12-440)和ATP(Sigma，Cat#A-3377)的工作原液在25mM Hepes pH 7.5、10mMMgCl2、1mM DTT、0.01％BSA和0.01％Tween-20中制备。所有组分被加入至384-孔板中，终浓度为20μL体积中1ng/孔TrkA、30nM生物素-(E4Y)10和100μM ATP。每个样品在5％DMSO下。平板在1200rpm下摇动1分钟，在1000rpm在下离心1分钟，然后在室温下温育40分钟。仅在使用前，来自AlphaScreen PY20 DetectionKit(PerkinElmer，Cat#676601M)的供体珠和受体珠的工作原液在25mMHepes pH 7.5、100mM EDTA、0.01％BSA中制备。将供体珠溶液(链霉亲和素珠)(5μL)加入至每个孔中，达到10μg/mL的最终珠浓度。平板在室温下温育20分钟。然后将受体珠溶液(PY20包被的珠)加入至每个孔(5μL)中，达到10μg/mL下的珠的终浓度。平板在室温下温育60分钟。荧光信号在Envision读数器上记录。磷酸化底物导致PY20抗体的结合和供体珠和受体珠的相联，使得信号与激酶活性有关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。类似的测定用于TrkB和Trk C激酶。
在多种基于细胞的测定中评估化合物。例如，用BCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、BCR-NTRK2和BCR-NTRK3中的任何一个改造的BaF3细胞用于细胞增殖测定中，以分别评估Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkB和TrkC的抑制活性。MV-4-11(白血病)细胞增殖测定用于评估Flt-3中的抑制活性，并且SKNSH(人神经母细胞瘤)细胞增殖测定用于评估Fms/Trk抑制剂的功效。可类似于评估Fms/Trk抑制剂的功效测定其它细胞，如MiaPaCa(人胰腺癌)和Capan-1(人胰管癌)细胞。试剂和测定条件如下：
BaF3细胞：
保持在包含10％FBS、1％PenStrep、1％NEAA和1％L-谷氨酰胺的RPMI中，补充有1mg/mL G418和5％WEHI-CM(或重组鼠IL-3)。
汇合细胞每3-4天按1∶50至1∶100分传(split)。
MV-4-11细胞：
保存在含有10％FBS的Iscove’s改良Dulbecco’s培养基中。
汇合细胞每3-4天按1∶4分传。
SKNSH细胞：包含10％FBS的RPMI。
第一天，计数细胞，然后在圆锥管中在1000rpm下离心5分钟。去除上清液并如下使细胞再悬浮：
BaF3：在生长培养基+1mg/mL G418(没有WEHI/IL-3)中再悬浮至2×105个细胞/mL。
MV-4-11：在生长培养基中再悬浮至5×105个细胞/mL。
SKNSH：在生长培养基中再悬浮至2×104个细胞/mL。
在96-孔板(Corning 3610)的每个孔中将细胞铺板(50μL，对于SKNSH细胞150μL)，并在37℃下在5％CO2中温育过夜，铺板细胞至如下的细胞终浓度：
BaF3：每个孔10,000个细胞。
MV-4-11：每个孔25,000个细胞。
SKNSH：每个孔3,000个细胞。
第二天，在5mM的最大浓度下的化合物被1∶3系列稀释，用于总共为8点的滴定，用DMSO作为对照。每个稀释点的1μL等分部分被加到249μL生长培养基中并且50μL添加到含有细胞的孔中，提供最大浓度点的10μM化合物。将细胞在37℃下在5％CO2中温育3天。对于SKNSH细胞，将DMSO中的合适稀释液的0.75μL等分部分加入至150μL细胞中。
第五天，使ATPlite 1步发光测定系统(Perkin Elmer #6016739)和细胞培养物一起达到室温。如下ATPlite被添加到每个孔中：
BaF3：每个孔25μL per well。
MV-4-11：每个孔40μL。
SKNSH：每个孔20μL。
细胞在室温下温育10分钟，然后在Safire读数器上读出发光。测量的发光直接与细胞数目关联，以便作为化合物浓度的函数的读数用于测定IC50值。
进一步，破骨细胞分化测定用于评估Fms抑制剂对于治疗骨疾病如骨关节炎的功效。在第0天，破骨细胞培养基BulletKit(Lonza目录号PT-8001，含有培养液、FBS、L-谷氨酰胺、PenStrep、RANKL和M-CSF)培养基被融化并且来自该试剂盒的FBS、L-谷氨酰胺和PenStrep被加入至100mL的破骨细胞前体基础培养基中以提供破骨细胞前体生长培养基(OPGM)。该培养基被温热至37℃。冷冻管中冷冻的破骨细胞前体细胞(Lonza目录号2T-110)被温热至37℃并转移至50mL的圆锥管中。冷冻管用OPGM冲洗并随着旋转逐滴加入至细胞的圆锥管中，然后加入OPGM将体积调整至20-30mL。细胞在室温下以200×g离心15分钟并且将大约3mL的上清液移至新的锥形管中。细胞被悬浮在剩余的上清液中并且随着旋转逐滴加入OPGM将体积调整至10-15mL。细胞在室温下以200×g离心15分钟并且去除几乎大约1mL的上清液。细胞被再次悬浮于剩余的上清液中、计数，并且以适合量的OPGM调整体积以提供大约1×105个细胞/mL。细胞的0.1mL等分部分被加入至96-孔板的每个孔中。待测化合物在DMSO中制备用于在2.5mM的高浓度下铺板，8点1∶3系列稀释液。每种化合物稀释液的1μL等分部分被加入至96孔v型底聚丙烯板中，并且0.124mL的OPGM被加入至化合物。然后OPGM中50μL的化合物被加入至96-孔板中的破骨细胞前体细胞中(提供5μM的最高测试浓度)。来自BulletKit的RANKL(2μg)在1mL的OPGM中重构，然后短暂地涡旋搅拌并离心。RANKL的792μL等分部分被加入至6mL的OPGM中并且50μL被加入至浅的对照孔中。然后来自BulletKit的76.6μL的M-CSF(10μg/mL)被加入至剩余的5.8mL OPGM/RANKL溶液(4XRANKL/M-C SF/OPGM)中。该溶液的50μL等分部分被加入至剩余的孔中，并且剩余物在4℃储存以备后用。平板在37℃下温育6天，然后剩余的OPGM/RANKL/M-CSF溶液被温热至37℃。剩余的大约198μL与6mL的OPGM结合。从破骨细胞孔中抽吸培养基并且100μL的RANKL/OPGM被加入至浅的对照中。剩余的RANKL/OPGM与大约18.5μL的剩余M-CSF结合。从第0天剩余的4XRANKL/M-CSF/OPGM被稀释1倍并与新鲜制备的溶液结合。该溶液的0.1mL等分部分被加入至每个破骨细胞孔中并在37℃温育1天。酸性磷酸酶试剂盒(Cayman Chemical目录号10008051)被温热至室温。测定缓冲液5mL用45mL的水稀释。对于每个平板，两个底物片溶解于4.5mL的测定缓冲液中，通过涡流混合以打碎片。终止液12mL用36mL的水稀释。在组织培养盖中，20μL的每个破骨细胞孔的上清液被转移至96孔板中。底物溶液的30μL等分部分被加入至每个孔中并在37℃下温育20分钟，然后加入100μL终止液至每个孔中。每个孔的吸光率在Safire平板读数器上在405nM下读出。吸光率读数对浓度绘图以提供每种化合物的IC50。
应当理解，这些测定的结果可随着测定条件改变而改变。在本文所述条件下确定的抑制水平表示对于在采用的特定条件下测试的化合物的相对活性。由于系统的复杂性和其对于测定条件中的任何改变的敏感性，基于细胞的测定可显示差异性。因此，在基于细胞的测定中的一些抑制水平指示化合物对于那些细胞具有一些抑制活性，而在测试的最高浓度的阈值时或之下缺乏抑制不一定表示化合物对于细胞不具有抑制活性，仅表示在测试的条件下没有观察到抑制。被测试并且在最高测试浓度之下基本未显示抑制的化合物的结果在下表中表示为“-”。在一些情况中，化合物在全部测定中没有被测试，或测定结果无效，如在下表中由NA表示的。
下表表示指出的示例性化合物的Fms、Kit、Flt3、TrkA和TrkC生物化学抑制活性：
Figure BDA00002631132102491
Figure BDA00002631132102501
Figure BDA00002631132102511
Figure BDA00002631132102521
Figure BDA00002631132102531
下表表示所指出示例性化合物的BCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、BCR-NTRK2和BCR-NTRK3BaF3细胞、MV-4-11细胞和SKNSH细胞的细胞增殖的抑制：
Figure BDA00002631132102541
Figure BDA00002631132102571
Figure BDA00002631132102591
化合物P-3001、P-3004、P-3006、P-3008、P-3013、P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3040、P-3041、P-3042、P-3043、P-3044、P-3045、P-4001、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4011、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016、P-4017、P-4022、P-4023、P-4024、P-4025以及P-4026至P-4130被评估并在破骨细胞分化测定中显示活性，而化合物P-3004、P-3006、P-3008、P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3041、P-3042、P-4001、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4011、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016和P-4023在该测定中显示了低于0.1μM的IC50。
化合物还显示在脾大小鼠模型中的体内活性，其中在裸小鼠的脾脏中的BaF3细胞生长用化合物治疗可能显示抑制。BaF3细胞用BCR-FMS、BCR-TRK1或BCR-TRK2中的任一个改造以分别评估Fms、TrkA或TrkB抑制的体内抑制作用。将BaF3细胞保持在生长培养基(含有10％FBS、1％PenStrep、1％NEAA和1％L-谷氨酰胺的RPMI，补充5％鼠IL-3和1mg/mL G418)中。在开始前的四天，使用生长培养基将2×106个细胞在T150敞口烧瓶(vented flask)内温育，并且在37℃下在5％CO2中温育三天。在开始前的一天，细胞通过离心收集，并且再悬浮于没有IL-3的生长培养基中。在细胞移植的那天，细胞通过离心收集，用20mL RPMI冲洗3次，然后再悬浮于5.4mL的培养液中并计数，然后需要时用另外的RPMI调整以给出5×107个细胞/mL。在第1天，用输注的BaF3细胞静脉内输注5-6周大的雌性nu/nu小鼠，在尾部静脉内输注0.1mL(5×106)细胞(没有输注的细胞的小鼠作为对照组)。在二甲亚砜中的化合物原液在室温下储存，防止光照。原液在给予之前稀释，将22μL的化合物原液稀释为858μL的稀释液(或将50μL稀释为1950μL)，以提供1.0％聚山梨醇80、0.5％羟丙基纤维素的载体，在所有给予的悬浮液和载体对照中最终二甲亚砜在2.5％。在使用前制备给予的悬浮液，通过在水浴中转化和超声处理混合以制备均一悬浮液。在第10-18天，仅用载体或载体中期望水平的化合物处理小鼠，每25gm小鼠～0.2mL，通过口服强饲法一天一次，或在一些情况中，每天两次。在第18天，给予小鼠最终剂量并且两小时后取血浆样品。在最终给药后的四小时，小鼠被杀死，另外的血浆样品被收集，并且小鼠脾脏被移出并称重。将载体对照组小鼠的平均脾脏重量与测试化合物小鼠的平均脾脏重量比较。将脾脏生长抑制百分比计算为100×[(载体对照脾脏重量-测试化合物脾脏重量)/载体对照脾脏重量]。在一些情况中，化合物在所有测定中没有进行测试，如下表中由NA表示的。
下表提供了表示在脾大小鼠模型中所指出示例性化合物(在每kg10mg下每天一次给予，除非另外指出)的脾脏生长抑制百分比的数据：
Figure BDA00002631132102601
Figure BDA00002631132102611
*以30mg/kg给予。
#以5mg/kg给予。
作为相对溶解度的指示，评估了化合物在水溶液中的浊度。为评估在不同的生理区室例如胃、肠和血液中可能的化合物性质，使用了一系列具有不同pH的缓冲水溶液。从而，每种化合物稀释为四个不同的生理相关缓冲液并且通过分光光度法测量溶液浊度。通过形成充分不溶性的悬浮液以在三种波长(490、535和650nm)下提高平均光密度至0.01以上来测定浊度的化合物浓度用于定义在该缓冲液中化合物的溶解度极限。
化合物以25mM的浓度溶于二甲基亚砜，然后1∶1系列稀释进入96孔板中，在纯的二甲基亚砜中稀释10次，每排的最后孔为二甲基亚砜空白。在测定平板中，将99μL适当的缓冲液添加到每个孔中，并且将1μL的每个样品稀释物添加到缓冲液中，获得在具有不同PH的水溶液中的最终总浓度范围。使用的缓冲液是：模拟胃液(SGF-pH1.5)0.5M NaCl、pH 1.5；模拟肠液(SIF-pH 4.5和pH 6.8)0.05M NaH2PO4、pH 4.5和6.8及Hepes缓冲液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES、150mMNaCl、pH 7.4。还评估了对照化合物芘、雌三醇和盐酸心得安。旋转平板并接着混合1分钟，并使用Tecan Safire II读取吸光度，以在每个孔的四个位置读取可见区(490、535和650nm)内的波长，其反映存在的浊度。绘制在每个孔中每个波长的平均光密度对化合物浓度的图，对于每个波长，曲线越过阈值0.01 O.D.时的浓度报道为终点浊度测定结果。三个波长的平均值用于比较化合物的浊度。如果阈值浓度＜31.3μM，认为化合物具有低的溶解性；如果阈值浓度为31.3μM到250μM，认为化合物具有中等溶解性；如果阈值浓度为＞250μM，认为化合物具有高的溶解性。
下表显示了在每个pH下基于浊度阈值浓度的所示根据本发明示例性化合物的相对溶解性(L＝低、M＝中等、H＝高)：
Figure BDA00002631132102621
Figure BDA00002631132102631
Figure BDA00002631132102641
Figure BDA00002631132102651
CYP(细胞色素P450)酶是在肝脏中存在的主要药物代谢酶。测定了化合物的CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)和CYP3A4(BQ)的每一种的CYP酶活性(IC50)的抑制，其中已知底物代谢的抑制导致代谢产物的荧光减小。监测作为化合物浓度函数的产物荧光。
将化合物溶于DMSO至浓度为100mM。这些1μL稀释在82μL的乙腈中。然后将该溶液的11μL等分部分添加到204μL的辅因子混合物(1.3％NADPHz再生系统溶液A、来自BD Biosciences的1.04％NADPH再生系统溶液B、5％乙腈和0.05％DMSO)中。这些接着连续稀释1∶1(160μL比160μL辅因子混合物)，共10个点。该最终混合物的10μL等分部分再分配进384孔测定平板中并在37℃下温育10分钟。将酶和底物混合物(10μL；0.5pmol CYP1A2/5μM CEC；1.0pmolCYP2C9/75μM MFC；0.5pmol CYP2C19/25μM CEC；1.5pmolCYP2D6/1.5μM AMMC；1.0pmol CYP3A4/50μM BFC；或1.0pmolCYP3A4/40μM BQ)添加到这些测定平板中。将测定平板在37℃下温育(CYP1 A2-15分钟；CYP2C9-45分钟；CYP2C19、2D6和3A4-30分钟)并在Tecan Safire 2平板读数器(CYP1A2、2C19和3A4 409ex/460em；CYP2C9和2D6 409ex/530em)上读数。信号对化合物浓度图用于测定IC50。该测定的酶和底物获自BD Biosciences。虽然其它因素涉及在体内测定CYP作用，但化合物优选具有＞5μM的IC50值，更优选具有＞10μM的IC50值。
下表显示了所示根据本发明的示例性化合物的Cyp抑制：
Figure BDA00002631132102681
Figure BDA00002631132102691
Figure BDA00002631132102701
在雄性Sprague Dawley大鼠或雄性Beagle犬中评估了化合物(包括其任何固体形式或制剂)的药代动力学性质。通过经由外科手术植入的颈静脉导管的IV注射或通过口服强饲(PO)，给大鼠按日服用化合物。每种化合物制备为在二甲基亚砜中的20mg/mL原液，将其进一步稀释以提供在期望浓度下的给药原液，用于IV或PO制剂。对于IV给药，将给药原液稀释为
Figure BDA00002631132102702
乙醇∶水的1∶1∶8混合物。对于PO给药，将给药原液稀释到1％甲基纤维素中。在盒装形式(或每种化合物、其固体形式或其制剂分别进行)中，对于IV给药，每个化合物稀释为0.5mg/mL，对于PO给药，每个化合物稀释为0.4mg/mL，并且分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，在每日给药后的5、15、30和60分钟以及4、8和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集尾静脉血液样品。对于PO给药的动物，在每日给药后的30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集尾静脉血液样品。通过合适制剂的口服胶囊，每日以50mg/mL给犬给药。在每日给药后的30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集头静脉血液样品。所有的样品被处理为血浆并冷冻，用于稍后通过LC/MS/MS对每种化合物进行分析。绘制作为时间函数的血浆水平的图，以评估AUC(ng*hr/mL)。根据本发明的化合物优选显示出相对于先前描述的化合物的改进的药代动力学性质，即相对于先前描述的化合物，它们具有显著更高AUC、Cmax和半衰期的一种或多种值。
可类似地评估化合物渗入脑中的分析。每种化合物制备为在二甲基亚砜中的100mg/mL原液，以及对照化合物100mg/mL的阿替洛尔和50mg/mL的安替比林。以盒形式，至多三个测试化合物连同阿替洛尔和安替比林，以每个180μL结合，并加入至17.1mL的1％甲基纤维素中。化合物是悬浮液形式，其以单剂量(每kg体重10mL)形式通过口服强饲给予2组的CD大鼠(8-9周，每组n＝3)，其它组的大鼠仅给予载体。一组化合物处理的大鼠在给药后的2小时被杀死，其它组在6小时被杀死。用锂肝素收集血浆并收集脑，将其切为右半球和左半球，称重并速冻。使用具有5K MW截留膜(cut off membrane)的96孔平衡透析设备(The Nest Group，Inc.)，按照供货商的方案，通过平衡透析评估脑浆(30％)和血浆样品，在透析膜一侧为样品而在另一侧为相同体积的1×PBS。该设备在在平板振动器(The Nest Group，Inc.)上在37℃下温育过夜。在两侧的化合物浓度通过LC/MS/MS分析以计算质量平衡回收率(mass balance recovery)。使用对于每种化合物产生的标准曲线计算在PBS侧的浓度。PBS浓度是游离化合物浓度，同时具有生物样品的侧提供了血浆或脑中的浓度。
实施例17：在四种人癌细胞系中化合物结合标准护理化疗剂的功效。
本发明的化合物如式I的化合物结合标准化疗剂如5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱可对于它们杀死人肿瘤细胞的效力进行评估。这种测定是本领域已知的，例如，美国专利申请序列号11/473,347中描述的，关于这种测定通过引用在此并入其公开的内容。
本说明书中引用的所有专利和其它参考文献表示本发明所属领域的技术人员的水平，并且通过引用以其整体并入本文，包括任何的表和图，并入程度如同每一参考文献单独地通过引用以其整体并入本文。
本领域的技术人员应当容易意识到本发明非常适合于获得所提到的结果和优点，以及其中固有的结果和优点。作为优选实施方式目前代表的此处所述方法、变化和组合物是示范性的，不意图成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将想到其中的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，如权利要求书的范围限定。
本文适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下实施。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由......组成(consisting estentially of)”和“由......组成(consisting of)”中任何一个可以用另外的两个术语取代。因此，对于使用一种术语的本发明实施方式，本发明也包括了另外的实施方式，其中这些术语中的一种能够被这些术语中的另一种所替代。在每一种实施方式中，术语具有它们已确定的含义。因此，例如，一种实施方式可以包括“包含”一系列步骤的方法，另一种实施方式会包括“基本上由相同步骤组成”的方法，和第三种实施方式会包括“由相同步骤组成”的方法。已使用的术语和表述作为描述性术语而不是限定性术语使用，并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内，如所附权利要求所限定的。
此外，当本发明的特征或方面根据马库什组或其它可选组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的任何单独成员或亚组成员进行描述。
同时，如果没有相反指明，在为实施方式给出各个数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方式。这样的范围也包含在所描述发明的范围内。
因此，其它实施方式包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。

Claims (36)

1.具有式I的化学结构的化合物，
Figure FDA00002631132000011
式I
或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，
其中：
X1是-N=、-C(H)=或-C(R1)=；
Y1是–N=并且R3是氢；或Y1是-C(H)=并且R3是氟或氯；
L1是-C(H2)-或-C(O)-；
Cy1是用一个或多个R4任选取代的环烷基、用一个或多个R5任选取代的苯基、或用一个或多个R6在可用碳原子任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基；
当X1是-C(R1)=时，R2是氢；
当X1是–N=或-C(H)=时，R2选自氢、环烷基、用一个或多个R8任选取代的低碳烷基、-N(R9a)(R9b)和-O-R9；
R1是氟、氯或用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；
每个R4独立地选自氟、-OH、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
每个R5独立地选自氟、氯、-O-R10、-S-R11、-S(O2)-R12和用一个或多个R13任选取代的低碳烷基；
每个R6独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一个或多个氟任选取代的低碳烷基和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R6形成稠合环烷基环；
R7是用一个或多个氟任选取代的环烷基、低碳烷氧基或低碳烷基；
R8是氟或用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基；
R9a是H并且R9b选自(i)H、低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基、用低碳烷氧基取代的低碳烷基或用羟基取代的低碳烷基，以及(ii)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基，其中的每一个用选自低碳烷基、卤烷基、低碳烷氧基或氟的一至三个成员任选取代；或
R9a和R9b连同它们连接至的氮形成具有选自O、N或S的0至1个另外杂原子的5-或6-元环，其中每一个用选自低碳烷基、卤烷基、低碳烷氧基或氟的一至三个成员任选取代；
R9是低碳烷基、用一个或多个氟取代的低碳烷基或用低碳烷氧基取代的低碳烷基；
每个R10、R11和R12独立地是用一个或多个氟任选取代的低碳烷基；并且
每个R13独立地选自氟、-OH和用一个或多个氟任选取代的低碳烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物，其中X1是N，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
3.权利要求2所述的化合物，其中L1是CH2，Y1是CH并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
4.权利要求2所述的化合物，其中L1是CH2，Y1是N并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
5.权利要求2所述的化合物，其中L1是-C(=O)-，Y1是CH并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
6.权利要求2所述的化合物，其中L1是-C(=O)-，Y1是N并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
7.权利要求1所述的化合物，其中X1是C(R1)=，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
8.权利要求7所述的化合物，其中L1是CH2，Y1是CH并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
9.权利要求7所述的化合物，其中L1是-C(=O)-，Y1是CH并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
10.权利要求7所述的化合物，其中L1是–CH2-，Y1是N并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
11.权利要求7所述的化合物，其中L1是-C(=O)-，Y1是N并且R3是F，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
12.权利要求1所述的化合物，其中X1是N并且R2是-N(R9a)(R9b)，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
13.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中Cy1是用一个或多个R4任选取代的环烷基，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
14.权利要求13所述的化合物，其中Cy1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基，其中每一个用1至3个R4任选取代，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
15.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中Cy1是用一个或多个R5任选取代的苯基，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
16.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中Cy1是用一个或多个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的5或6元杂芳基，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
17.权利要求16所述的化合物，其中Cy1是用1至3个R6在可用碳原子上任选取代并且用R7在可用氮原子上任选取代的3-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基或4-吡唑基，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
18.权利要求16或17所述的化合物，其中每个R6独立地选自氟、氯、溴、环烷基、用一至三个氟任选取代的低碳烷基和用一至三个氟任选取代的低碳烷氧基；或连接至杂芳基环的相邻碳原子的两个R6形成稠合环烷基环，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
19.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R9a是H并且R9b选自H，低碳烷基，用羟基取代的低碳烷基，用低碳烷氧基取代的低碳烷基，用1至3个氟基取代的低碳烷基，用低碳烷基或一至三个氟任选取代的环烷基，用低碳烷基或一至三个氟取代基任选取代的环烷基烷基，用低碳烷基任选取代的杂环烷基，杂环烷基烷基，用选自低碳烷基、氟或卤烷基的1至3个成员任选取代的芳烷基，以及用选自烷基、氟或卤烷基的一至三个成员任选取代的杂芳烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R9a是H并且R9b选自(i)H、甲基、乙基、叔丁基、丙基、异丙基、2-丁基、正丁基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2,2,2-三氟乙基或4-甲氧基丁基以及(ii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、1-甲基苄基、4,4-二氟环己基、2-四氢呋喃基甲基、4-哌啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或4-吡啶基，其中的每一个用选自低碳烷基、低碳烷氧基、氟或CF3的1至3个成员任选取代，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
21.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中-N(R9a)(R9b)是1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中的每一个用选自低碳烷基、卤烷基、低碳烷氧基或氟的一至三个成员任选取代，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1或表2中提出的化合物P-3001、P-3003至P-3053、P-4001至P-4032和P-4036至P-4202中的任一个，或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
23.组合物，其包括权利要求1-22任一项所述的化合物或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及药学上可接受的载体。
24.组合物，其包括权利要求1-22任一项所述的化合物或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，药学上可接受的载体和化疗剂。
25.试剂盒，其包括权利要求1-22任一项所述的化合物或其盐、前体药物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
26.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括：
在足以制备式(I)化合物的条件下将式(II)的化合物：
Figure FDA00002631132000051
与试剂接触，其中P1和P2各自独立地是氨基保护基团，并且P3是H或保护基团。
27.制备根据权利要求26的式II化合物的方法，所述方法包括：
在足以形成式(II)化合物的条件下将式(III)的化合物：
Figure FDA00002631132000052
与式IV的化合物：
Figure FDA00002631132000053
接触，其中Z2是Cl、Br或R2并且Z3是碘或离去基团。
28.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症的风险下的对象的方法，包括给予有需要的对象有效量的根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
29.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症的风险下的对象的方法，包括给予有需要的对象有效量的根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、脑转移和胃肠道间质瘤。
30.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症的风险下的对象的方法，包括给予有需要的对象有效量的根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中所述疾病或病症选自胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。
31.根据权利要求1-22任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
32.根据权利要求1-22任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、脑转移和胃肠道间质瘤。
33.根据权利要求1-22任一项所述的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤。
34.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，用于治疗选自下述的疾病或病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、系统性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
35.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，用于治疗选自下述的疾病或病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、全心缺血、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、脑转移和胃肠道间质瘤。
36.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，用于治疗选自胰腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤的疾病或病症。
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