EA028821B1 - Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению - Google Patents

Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению Download PDF

Info

Publication number
EA028821B1
EA028821B1 EA201391019A EA201391019A EA028821B1 EA 028821 B1 EA028821 B1 EA 028821B1 EA 201391019 A EA201391019 A EA 201391019A EA 201391019 A EA201391019 A EA 201391019A EA 028821 B1 EA028821 B1 EA 028821B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
disease
pyrrolo
pyridine
syndrome
Prior art date
Application number
EA201391019A
Other languages
English (en)
Other versions
EA028821B9 (ru
EA201391019A1 (ru
Inventor
Прабха Н. Ибрахим
Чао Чжан
Вэйн Спевак
Цзячжун Чжан
Гуосян Ву
Джек ЛИН
Ханна Чо
Марика Нэспи
Сонюань Ши
Тодд Эвинг
Ин Чжан
Original Assignee
Плексксикон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46638904&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028821(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Плексксикон, Инк. filed Critical Плексксикон, Инк.
Publication of EA201391019A1 publication Critical patent/EA201391019A1/ru
Publication of EA028821B1 publication Critical patent/EA028821B1/ru
Publication of EA028821B9 publication Critical patent/EA028821B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (lg-1)или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения, активные в отношении протеинкиназ, а также способы получения и применения указанных соединений для лечения заболеваний и состояний, связанных с аберрантной активностью протеинкиназ.

Description

Изобретение относится к киназам и соединениям, которые селективно модулируют киназы, а также применению указанных соединений. В некоторых вариантах реализации описаны заболевания, подлежащие лечению путем модуляции активности киназ соединениями согласно настоящему изобретению.
Уровень техники
Рецепторные протеинкиназы регулируют ключевые каскады передачи сигналов, контролирующие или вовлеченные в контроль множества физиологических функций, в том числе клеточного роста и пролиферации, дифференцировки клеток, клеточного развития, деления клеток, адгезии клеток, ответа на стресс, короткого контактного аксонального наведения, регуляции транскрипции, аберрантного митогенеза, ангиогенеза, ненормальных эндотелиальных взаимодействий типа клетка-клетка или клеткаматрикс во время развития сосудов, воспаления, активности лимфогематопоэтических стволовых клеток, защитного иммунитета против конкретных бактерий, аллергической астмы, аберрантных тканеспецифичных ответов на активацию сигнального пути 1ΝΚ, трансформации клеток, памяти, апоптоза, конкурентной модификации нейромышечного синапса в зависимости от активности, иммунологического опосредования заболевания и регуляции кальция.
Примеры конкретных заболеваний, связанных с аберрантной регуляцией протеинкиназ, включают, без ограничения, акроцефалосиндактилию I типа, острый миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, вызванную СПИДом, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, артрит, астму, атеросклероз, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания, бактериальную инфекцию, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак центральной нервной системы, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак фалопиевой трубы, рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рак яичника, сердечную недостаточность, хронический миелоидный лейкоз, карциному толстой кишки, колоректальный рак, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), синдром Крузона, диабет, диабетическую нефропатию, эмфизему, эндометриоз, плоскоклеточный рак, фиброзные нарушения, стромальную опухоль ЖКТ (ΟΙ5Τ), гломерулонефрит, болезнь Грейвса, травму головы, гепатоклеточную карциному, болезнь Гиршпрунга, глиомы человека, заболевания, вызванные иммунодефицитом, воспалительные нарушения, ишемический инсульт, синдром Джексона-Вейсса, лейомиосаркому, лейкозы, волчаночный нефрит, злокачественную меланому, злокачественный нефросклероз, мастоцитоз, опухоли из тучных клеток, меланому толстой кишки, синдромы ΜΕΝ2, метаболические нарушения, мигрень, рассеянный склероз, миелопролиферативные нарушения, нефрит, нейродегенеративные заболевания, нейротравматические заболевания, немелкоклеточный рак легкого, отторжение трансплантированного органа, остеопороз, боль, болезнь Паркинсона, синдром Пфайффера, поликистоз почек, первичный лимфатический отёк, рак предстательной железы, псориаз, сосудистый рестеноз, ревматоидный артрит, рубцевание кожи и тканей, селективный Тклеточный дефицит (5ΤΌ), тяжелый комбинированный иммунодефицит (5СГО), мелкоклеточный рак легкого, травму спинного мозга, плоскоклеточную карциному, системную красную волчанку, рак яичка, синдромы тромботической микроангиопатии, гранулематоз Вегенера, агаммаглобулинемию, сцепленную с Х-хромосомой, вирусную инфекцию, диабетическую ретинопатию, алопецию, эректильную дисфункцию, макулодистрофию, хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ), миелодиспластический синдром (ΜΏ5), нейрофиброматоз и туберозный склероз. Соответственно в области техники существует потребность в соединениях и способах их применения для модуляции рецепторных протеинкиназ. Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности.
Краткое описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где Ζ представляет собой
или -ХСН3)(СН2СН3);
К15 представляет собой циклопропил; К11 представляет собой галоген;
Р представляет собой Н или Р;
Υ2 представляет собой Н; η представляет собой 2; и т представляет собой 0, 1 или 2.
- 1 028821
В некоторых вариантах реализации предложено соединение по п.1, имеющее формулу (Ιβ-2)
или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединения, выбранные из любого из соединений
- 2 028821
или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция. Указанная композиция содержит эффективное количество соединения формулы 1д-1 или 1д-2, соединения по любому из пунктов формулы и описанного в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения и фармацевтически приемлемое вспомагательное вещество или носитель.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен набор, включающий соединение формул 1д-1 или 1д-2, соединение по любому из пунктов формулы и описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения, и письменные инструкции по применению.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы 1д-1 или 1д-2, соединения по любому из пунктов формулы, описанного в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения, или фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул 1д-1 или 1д-2, соединение по любому из пунктов формулы и описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения, или фармацевтического набора, содержащего соединение любой из формул 1д-1 или 1д-2, соединение по любому из пунктов формулы и описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего заболеваниями или состояниями, опосредованными протеинкиназами, или подверженного риску развития таких заболеваний или состояний.
Указанные заболевания или состояния выбраны из группы, состоящей из травмы головы, травмы спинного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, деменции, сенильной хореи, болезни Хантингтона, новообразований, осложнений, обусловленных новообразованиями, гипоксии, вызванной химиотерапией, множественной миеломы, меланомы, мастоцитоза, глиомы, глиобластомы, астроцитомы, нейробластомы, саркомы, карциномы, лимфомы, синдромов ΜΕΝ2, нейрофиброматоза, неоплазии шванновских клеток, миелодиспластического синдрома, лейкоза, опухолевого ангиогенеза, рака щитовидной железы, рака печени, рака кости, рака кожи, рака мозга, рака центральной нервной системы, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака эндометрия, рака фаллопиевой трубы, рака яичка, рака яичника, боли нейропатической этиологии, боли воспалительной этиологии, острой боли, хронической боли, мигрени, сердечно-сосудистого заболевания, тромбоза, синдромов тромботической микроангиопатии, атеросклероза, реперфузионного повреждения, ишемии, воспаления, поликистоза почек, возрастной макулодистрофии, ревматоидного артрита, аллергического ринита, язвенного колита, болезни Крона, системной красной волчанки, синдрома Шёгрена, гранулематоза Вегенера, псориаза, склеродермии, хронического тиреоидита, болезни Грейвса, миастении гравис, рассеянного склероза, остеоартрита, эндометриоза, рубцевания кожи, рубцевания ткани, сосудистого рестеноза, фиброзных нарушений, гиперэозинофилии, панкреатита, нефрита, атопического дерматита, гепатита, заболеваний, вызванных иммунодефицитом, тяжелого комбинированного иммунодефицита, отторжения трансплантированного органа, реакций "трансплантат против хозяина", заболеваний почек, заболеваний предстательной железы, диабетической нефропатии, нефросклероза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, волчаночного нефрита, гиперплазии предстательной железы, хронической почечной недостаточности, тубулярного некроза, осложнений на почки, вызванных диабетом, ассоциированной гипертрофии почки, диабета 1 типа, диабета 2 типа, метаболического синдрома, ожирения, стеатоза печени, резистентности к инсулину, гипергликемии, липолизисного ожирения, инфекций, лихорадки, сепсиса, заболевания легких, синдрома острой дыхательной недостаточности, астмы, аллергии, бронхита, эмфиземы, генетических пороков развития, синдрома Нунан, синдрома Крузона, акроцефалосиндактилии I типа, синдрома Пфайффера, синдрома Джексона-Вейсса, синдрома Костелло, фациокожноскелетного синдрома, синдрома ЬЕОРАКО, кардио-фацио-кожного синдрома, нарушений нервного гребня, вызывающих сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, ЖКТ, кожи, волос или эндокринные заболевания, нарушений структуры кости или минерализации, остеопороза, повышенного риска переломов, гиперкальцемии, болезни Гиршпрунга, лимфатического отёка, селективного Тклеточного дефицита, агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой, диабетической ретинопатии, алопеции, эректильной дисфункции и туберозного склероза.
Подробное описание изобретения
I. Определения.
В настоящем описании применимы следующие определения, если четко не указано иное.
Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения форма единст- 3 028821
венного числа и термин "указанный" включают множественное число, если в контексте прямо не указано иное.
"Галоген" относится ко всем галогенам, то есть к хлору (С1), фтору (Р), брому (Вг) или йоду (I).
В настоящем описании термин "композиция" относится к составу, подходящему для введения предполагаемому субъекту-животному в терапевтических целях, причем указанный состав содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомагательное вещество.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что обозначаемое вещество не имеет свойств, вследствие которых благоразумный врач не стал бы вводить указанное вещество пациенту с учетом заболевания или состояний, которые требуют лечения, и соответствующего пути введения. Например, широко распространено требование, чтобы такое вещество было, по существу, стерильным, например для инъецируемых лекарственных средств.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, являющиеся достаточно безопасными для млекопитающего при данном режиме дозирования). Указанные соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований, а также из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот, в зависимости от определенных заместителей в описанных в настоящем изобретении соединениях. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, путем приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания в чистом виде или в подходящем инертном растворителе могут быть получены соли присоединения оснований. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают алюминий, аммоний, кальций, медь, трехвалентное железо, двухвалентное железо, литий, магний, трехвалентный марганец, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и подобные. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, амины природного происхождения и подобные, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, путем приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты в чистом виде или в подходящем инертном растворителе могут быть получены соли присоединения кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензосульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфосульфоновой кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глюкороновой кислоты, глутаминовой кислоты, гиппуровой кислоты, бромоводородной кислоты, хлороводородной кислоты, изэтиновой кислоты, молочной кислоты, лактобионовой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, муциновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, памоевой кислоты, пантотеновой кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и подобные.
Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобные, и соли органических кислот, например глюкуроновой и галактуроновой кислот, и подобные (см., например, Вегде δ.Μ. с1 а1., "РЬагшасеийеа1 8аЙ8", 1. Рйагтасеийса1 Шепсе, 1977, 66:1-19). Конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат основные и кислотные функциональные группы, позволяющие преобразовывать указанные соединения в соли присоединения оснований или кислот.
Нейтральные формы соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения стандартным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, например растворимостью в полярных растворителях, однако в остальном указанные соли для целей настоящего изобретения эквивалентны исходной форме соединения.
В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективный" или "эффективное количество" означает, что вещества или количество вещества является эффективным для предотвращения, облегчения или улучшения одного или более симптомов заболевания или состояния и/или для увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению указанным веществом.
В контексте настоящего изобретения термины "синергетически эффективный" или "синергетический эффект" означают, что два или более соединений, являющихся терапевтически эффективными, при применении в комбинации позволяют получить улучшенные терапевтические эффекты по сравнению с аддитивным эффектом, ожидаемым на основании эффекта каждого соединения по отдельности.
Под "анализом" подразумевается создание экспериментальных условий и сбор данных об определенном результате воздействия конкретных экспериментальных условий. Например, анализ ферментов
- 4 028821
может быть проведен на основании их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение можно анализировать на основании его способности связываться с определенной целевой молекулой или молекулами.
В настоящем описании термины "лиганд" и "модулятор" используются эквивалентно для обозначения соединения, изменяющего (т.е. усиливающего или ослабляющего) активность целевой биомолекулы, например фермента, такого как киназа. В целом лиганд или модулятор представляет собой малую молекулу, причем "малая молекула" относится к соединению с молекулярной массой 1500 Да или менее, или предпочтительно 1000 Да или менее, 800 Да или менее или 600 Да или менее. Таким образом "улучшенным лигандом" является такой лиганд, который обладает лучшими фармакологическими и/или фармакокинетическими свойствами по сравнению с контрольным соединением, причем "лучшие" свойства могут быть определены специалистом в соответствующей области техники для конкретной биологической системы или терапевтического применения.
Термин "связывание" в отношении взаимодействия между целью и потенциальным связывающим веществом обозначает, что потенциальное связывающее вещество связывается с целью в статистически значимой степени по сравнению со связыванием с белками в целом (т.е. неспецифичным связыванием). Таким образом, термин "связывающее соединение" относится к соединению, которое устанавливает статистически значимую связь с целевой молекулой. Предпочтительно связывающее соединение взаимодействует с точно определенной целью константы диссоциации (Кс) 1 мМ или менее, 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее или 1 нМ или менее.
В контексте связывания соединений с целью термины "большее сродство" и "избирательный" означают, что указанное соединение связывается с целью более прочно, чем контрольное соединение, или чем то же соединение в исходном состоянии, т.е. с более низкой константой диссоциации. В некоторых вариантах реализации большее сродство обозначает сродство, большее чем по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 или 10000 раз.
В контексте настоящего изобретения в отношении соединений согласно настоящему изобретению термин "синтез" и подобные термины обозначают химический синтез из одного или более исходных материалов. Также под "анализом" подразумевается создание экспериментальных условий и сбор данных об определенном результате воздействия конкретных экспериментальных условий. Например, анализ ферментов может быть проведен на основании их способности воздействовать на обнаруживаемый субстрат. Соединение или лиганд можно анализировать на основании его способности связываться с определенной целевой молекулой или молекулами.
В настоящем описании термин "модуляция" или "модулировать" относится к эффекту изменения биологической активности, в особенности биологической активности, связанной с определенной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист определенной биомолекулы модулирует активность этой биомолекулы, например, фермента, путем увеличения (например, агонист, активатор) или уменьшения (например, антагонист, ингибитор) активности указанной биомолекулы, такой как фермент. Подобную активность обычно обозначают при помощи ингибиторной концентрации (1С50) или полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) соединения для ингибитора или активатора соответственно в отношении, например, фермента.
"Пролекарство" обозначает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство формулы I ίη νΐνο при введении указанного пролекарства субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают путем модификации функциональных групп, содержащихся в соединении формулы I, таким образом, чтобы указанные модифицированные группы могли быть расщеплены ίη νΐνο для высвобождения исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где гидрокси-, амино-, карбоксильная или сульфгидрильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может быть расщеплена ίη νΐνο для регенерации свободной гидрокси-, амино- или сульфгидрильной группы соответственно. примеры пролекарств включают, без ограничения, сложные эфиры (например, производные ацетата, формата и бензоата), амиды, гуанидины, карбаматы (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонил) функциональных гидроксигрупп в соединениях формулы I и подобные. Получение, выбор и применение пролекарств описаны в Т. ШдисЫ апб V. δίοΙΙα. "Ргобгид8 а8 Νονβΐ ПеНуегу §у81еш8," νοί. 14 οί Ше Л.С.8. 8утро5шш §епе8; "Όβδφη οί Ртобтидк", еб. Н. Випбдаагб, Е18еν^е^, 1985; и в Β^ο^еνе^8^Ые Сатетз ίη Эгид Ое51дщ еб. Еб\\агб В. Βοοί^ Лтепсгт Рйаттасеи11са1 ΛδδοοίηΙίοη анб Ре^датοη Рге88, 1987, каждый из которых включен в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
"Таутомер" обозначает соединения, образованные благодаря механизму, при котором протон одного атома молекулы перемещается на другой атом. См. 1етгу МатсЬ, Αбνаηсеб Огдашс СЬепп81гу: Кеасίίοηδ, МесНаш8т8 апб §Ьис1иге8, ΡοιίΓΐίι ЕбЬюш ίοίιη \УПеу & δοη8, страницы 69-74 (1992). Таутомеры также относятся к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. примеры таутомеров включают кето-енольные таутомеры, такие как ацетон/пропен-2-ол, имин-енаминовые таутомеры и подобные, кольчато-цепные таутомеры, такие как глюкоза/2,3,4,5,6-пентагидроксигексанал и подобные, таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие кольцевую атомную структуру -Ν=^Η)-ΝΗ-, такие как пиразолы, ими- 5 028821
дазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы. В случаях, когда соединение содержит, например, кетоили оксимовую группу или ароматический фрагмент, может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Описанные в настоящей заявке соединения могут иметь один или более таутомеров и, следовательно, включают различные изомеры. Среднему специалисту в области техники будет очевидно, что возможны и другие таутомерные расположения атомов в кольце. Все подобные изомерные формы указанных соединений полностью включены в настоящее изобретение.
"Изомеры" обозначают соединения, имеющие идентичные молекулярные формулы, но отличающиеся по природе или последовательности связей между атомами или пространственной организации атомов. Изомеры, различающиеся по пространственной организации атомов, называют "стереоизомерами". "Стереоизомер" и "стереоизомеры" относятся к соединениям, которые существуют в различных стереоизомерных формах, если у них есть один или более центров асимметрии или двойная связь с асимметричным замещением, и которые вследствие этого могут быть получены в виде отдельных стереоизомеров или их смесей. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отражениями друг друга, называют "диастереомерами", а стереоизомеры, являющиеся неналагающимися зеркальными отражениями друг друга, называют "энантиомерами". Когда у соединения есть центр асимметрии, например, когда оно связано с четырьмя различными группами, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего центра асимметрии, и в таком случае описывается правилами Кана и Прелога для установления старшинства заместителей у К- и 8-хиральных атомов, или направлением, в котором молекула вращает плоскость поляризации света, - в таком случае его обозначают как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в форме отдельного энантиомера либо в форме их смесей. Смесь, содержащую энантиомеры в равных пропорциях, называют "рацемической смесью". Если не указано иное, предполагается, что в настоящее описание включены отдельные стереоизомеры, а также их смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров широко известны в области техники (см. обсуждение в главе 4 Айтапесй Огдашс СНспиЛгу. 61Й сФОоп ί. Магсй, ίοΐιη АПсу апй §ои8, Νον Уогк, 2007) и отличаются в зависимости от хиральности одного или более стереоцентров.
Конкретные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных и сольватированных формах, включая гидратные формы. "Г идрат" относится к комплексу, образованному путем комбинации молекул воды с молекулами или ионами раствора. "Сольват" относится к комплексу, образованному путем комбинации молекул растворителя с молекулами или ионами раствора. Растворитель может представлять собой органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь. Предполагается, что сольват включает гидрат. Некоторые примеры растворителей включают, без ограничения, метанол, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для применения, предусмотренного в настоящем изобретении; предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.
В контексте применения, тестирования или скрининга соединений, которые являются или могут быть модуляторами, термин "приведение в контакт" означает, что соединение (соединения) размещают в достаточной близости от конкретной молекулы, комплекса, клетки, ткани, организма или другого указанного материала, чтобы могли возникнуть потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между соединением и другим указанным материалом.
В настоящем описании термин "субъект" относится к живому организму, который подвергается воздействию соединений, описанных в настоящей заявке, и включает, без ограничения, любое млекопитающее, например человека, других приматов, спортивных животных, животных, представляющих коммерческий интерес, таких как скот, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, или домашних животных, таких как собаки и кошки.
"Твердая форма" относится к твердому препарату (т.е. препарату, не являющемуся газом или жидкостью) фармацевтически активного соединения, подходящему для введения предполагаемому субъектуживотному в терапевтических целях. Твердая форма включает любой комплекс, такой как соль, сокристалл или аморфный комплекс, а также любой полиморф соединения. Твердая форма может быть, по существу, кристаллической, полукристаллической или, по существу, аморфной. Твердую форму можно вводить напрямую или использовать в препарате подходящей композиции с улучшенными фармацевтическими свойствами. Например, твердую форму можно использовать в составе, содержащем по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомагательное вещество.
"Боль" или "болезненное состояние" может представлять собой острую и/или хроническую боль, в том числе, без ограничения, арахноидит; артрит (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, подагра); боль в спине (например, ишиас, разорвавшийся диск, спондилолистез, радикулопатия); боль при ожоге; боль, вызванную раковым заболеванием; дисменорею; головные боли (например, мигрень, кластерные головные боли, головные боли напряжения); головную и лицевую боль
- 6 028821
(например, черепная невралгия, невралгия тройничного нерва); гипералгезию; гиперпатию; воспалительную боль (например, боль, связанная с синдромом усиленной перистальтики, воспалительным заболеванием кишечника, язвенным колитом, болезнью Крона, циститом, боль, связанная с бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией); образование келоидной или рубцовой ткани; боль, связанную с родовой деятельностью; мышечную боль (например, являющаяся результатом полиомиозита, дерматомиозита, миозита с включениями, туннельного синдрома (например, графоспазм, запястный синдром, тендинит, теносиновит)); миофасциальный болевой дисфункциональный синдром (например, фибромиалгия); невропатическую боль (например, диабетическая невропатия, каузалгия, невропатия сдавления, разрыв плечевого сплетения, затылочная невралгия, подагра, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, фантомная боль или боль после ампутации, постгерпетическая невралгия, таламический синдром или невралгия, являющаяся следствием травмы (например, повреждения нерва), заболевания (например, диабета, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барра, тяжелой миастении, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз или лечение ракового заболевания); боль, связанную с заболеваниями кожи (например, опоясывающий лишай, простой герпес, опухоли кожи, кисты, нейрофиброматоз); спортивные травмы (например, порезы, растяжения связок, растяжения сухожилий, синяки, вывихи, трещины, травмы спинного мозга, головы); спинальный стеноз; боль при хирургических вмешательствах; тактильную аллодинию; височнонижнечелюстные нарушения; сосудистое заболевание или травму (например, васкулит, заболевание коронарной артерии, реперфузионное нарушение (например, после ишемии, инсульта или инфарктов миокарда)); другую боль в конкретном органе или ткани (например, глазная боль, боль в роговице, боль в кости, сердечная боль, висцеральная боль (например, почки, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта), боль в суставе, зубная боль, тазовая гиперчувствительность, боль в тазу, почечная колика, недержание мочи); другую боль, связанную с заболеваниями (например, серповидноклеточной анемией, СПИДом, опоясывающим лишаем, псориазом, эндометриозом, астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), силикозом, легочным саркоидозом, эзофагитом, изжогой, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсией, атрофией костной ткани, остеопорозом, церебральной формой малярии, бактериальным менингитом); или боль, связанную с реакцией "трансплантат против хозяина" или отторжением аллотрансплантата.
"Единичная лекарственная форма" относится к композиции, предназначенной для единичного введения для лечения субъекта, страдающего заболеванием или медицинским состоянием. Каждая единичная лекарственная форма обычно содержит каждый из активных ингредиентов согласно настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемые вспомагательные вещества. примерами единичных лекарственных форм являются отдельные таблетки, отдельные капсулы, нерасфасованные порошки, жидкие растворы, мази, кремы, капли для глаз, суппозитории, эмульсии или суспензии. Лечение заболевания или медицинского состояния может требовать периодического введения единичных лекарственных форм, например: одна единичная лекарственная форма два или более раз в день, одна с каждым приемом пищи, одна каждые четыре часа или с другим интервалом или только одна в день. Выражение "единичная лекарственная форма для перорального введения" обозначает единичную лекарственную форму, предназначенную для перорального введения.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать не встречающиеся в природе пропорции атомных изотопов на одном или более атомах, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (125Г) или углерод-14 (14С). Предполагается, что все изотопные разновидности соединений согласно настоящему изобретению (радиоактивные и не радиоактивные) включены в объем настоящего изобретения.
В настоящей заявке термин "выделять" в отношении аминокислоты или нуклеотидной последовательности означает, что последовательность отделяют по меньшей мере от части аминокислотных и/или нуклеотидных последовательностей, с которыми она обычно связана.
В отношении аминокислотных или нуклеотидных последовательностей термин "очищенный" означает, что целевая молекула имеет значительно более относительное содержание биомолекул в композиции, чем содержание, наблюдаемое в предшествующей композиции, например в культуре клеток. Большее относительное содержание может быть в 2, 5, 10 или более чем в 10 раз больше относительного содержания в предшествующей композиции.
Настоящее изобретение также охватывает меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны перечисленным в настоящем описании соединениям за исключением того, что один или более атомов в них замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. примеры изотопов, которые можно вводить в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, 2Н (дейтерий, Ό), 3Н (тритий), ПС, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 35§, 36С1 и 1251. Если не указано иное, когда положение отдельно обозначено "Н" или "водород", следует понимать, что в положении находится водород в его природном изотопном составе или его изотопы, такие как дейтерий (Ό) или тритий (3Н). Определенные ме- 7 028821
ченые изотопами соединения согласно настоящему изобретеию (например, соединения, меченые .зир.ЗН и .зир.14С) подходят для применения в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. Меченые тритием (т.е. 3Н) и углеродом-14 (т.е. 14С) изотопы подходят для применения вследствие легкости их получения и способности к обнаружению. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может позволить достичь определенных терапевтических преимуществ, обусловленных большей метаболической стабильностью указанных изотопов (например, увеличенным периодом полувыведения ίη νίνο или уменьшенной необходимой дозой), и, следовательно, может быть предпочтительным в определенных обстоятельствах. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению в целом могут быть получены при помощи следующих процедур, аналогичных описанным в схемах и примерах, приведенных ниже, путем замещения меченого изотопами реагента на реагент, не меченый изотопами.
II. Общее описание.
Настоящее изобретение относится к соединениям согласно формуле (1д-1) или (1д-2), которые представляют собой модуляторы протеинкиназ, например, без ограничения, к соединениям, которые представляют собой модуляторы по меньшей мере одной из киназ, выбранных из группы, состоящей из ЛБЫ, ЛБЬ2, АСК, АОКВК1, АКТ1, АМРК_А2, А-КАР, АКК5, Аигога_А-С, ВМХ, СОС42 ВРА, САМК2А, С1Ж5 р35, СЗР1К, ОУКК1В, ЕРНА5, ЕРНА8, ЕРНВ4, РЕЗ, РРТЗ, ΡΥΝ, ОЗКЗр, 1АК1, КОК, К1Т, МАР4К2, МАРКЗ, МАКК2, МАКК4, МАТК, МЕТ, \П\К1, ЖК1, ЫЕК2, РАКЗ, РАК6, РООРКЬ, РНКО1, РКС_Ье1а_1, РКС_Ье!а_П, РКС_ДеНа, РКС_датМа, РКС хеш, ЗКС, ЗТК24, ЗТК4, АСУК1В_(АРК4), АОКВК2_(ОККЗ), АКТ2_(РКВЬ), АКТ3_(РКВд), АРК, АМРК_А1/В1/О1, АКК5, АЗК1, АЖ, ВКЗК1_(ЗАБ1), ВгЗК2, ВТК, САМК1, САМКЮ, САМК2А, САМК2В, САМК2Б, СаМКЫеНа, СаМКПЬе1а, СаМКПбеНа, СаМКПдатМа, СОС42 ВРВ, СОК1/Суе1шВ, СОК2/Суе1шА, СОК2/еуе1шЕ, СОКЗ/еуеЬпЕ, СБК5_р25, СОК6/еуе1шО3, СОК7/Суе1шН/МтТ1, СОК9/Суе1шТ1, СНЕК1, СНЕК2, СКЫеНа, СК1датМа1, СК1датМа2, СК1датМаЗ, СК2а1рЬа2, СЬК1, СБК2, СБКЗ, СЗЖ.1А1, СЗNΚ1^, СЗNΚ1Е, СЗЫК1О1, СЗNΚ1Ο2, СЗNΚ1Ο3, СЗЫК2А1, СЗNΚ2Α2, БАРК1, БАРК2, □АРКЗ (/!РК), ОСАМКР2 (ОСК2), ООК2, БМРК, ОКАК1, 1)УКК1А, 1)УКК2, СУККЗ, ОУКК4, ЕЕР2К, ЕОРК, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНАЗ ЕРНА4, ЕрЬА7, ЕРНВ1, ЕРНВ2, ЕРНВЗ, ЕКВВ2, ЕКВВ4, РЕК, РОРК1, РОРК2, РОРКЗ, РОРК4, РЬТ1, РРТ4, РКАР1, ОСК, ОКК4, ОКК5, ОКК6, ОКК7, ОЗКЗА, ОЗКЗВ, Назрт, НСК, активированной Нек, ИРК, Н1РК2, Н1РКЗ, Н1РК4, 1ОР1К, 1ОР-активированной 1К, 1КВКВ, 1КВКЕ, ГККа1рЬа, 1ККЬе1а, ШЗК, ШЗКК, ΙΚ-активированной, 1КАК1, 1КАК4, 1ТК, 1АК2, 1АК2_РН1_РН2, 1АКЗ, ШК1а1рЬа1, ШК2а1рЬа2, Рек-активированной, ЫМК1, ЬКВ1, РОК, РТК, МАР2К1, МАР2К2, МАР2К6, МАРЗК8, МАРЗК9, МАР4К4, МАРК1, МАРК10, МАРК11, МАРК12, МАРК1З, МАРК14, МАРК2, МАРК8, МАРК9, МАРКАРК2, МАРКАРКЗ, МАРКАРК5, МАКК1, МАККЗ, МЕРК, МЕКТК, МКК7Ье!а, МРСК, МКСКа1рЬа, МКСКЬе!а, МЗТ1К, МЗТ4, тТОК/РКВР12, МИЗК, УНКЗ, \НК4, \НК6, \НК7, ЖК9, ЖК, УТКК1, УТКК2, ОТККЗ, РАК2, РАК4, РАК7_(К1АА1264), РАК-1Ва1рЬа, РАЗК, РООРКа!рНа, РООРКЬе1а, РОК1, РНКО2, РЬКдатМа2, Р1КЗСА/Р1КЗК1, Р1КЗСО,) Р1М1, Р1М2, Р1т-З, РКВа1рЬа, РКВЬе!а, РКВдатМа, РКСа1рЬа, РКСЬеЫ, РКСЬе1аП, РКСбеНа, РКСерзПоп, РКСе1а, РКСдатМа, РКСю!а, РКСти, РКСТеШ, РКС/еШ, РКО1а1рЬа, РКО1Ье!а, РКЖ РРК2, РРКЗ, РКК2, РККАСА, РККСА, РККСЕ, РККСН, РККС1, РККСА РККСО, РККО1, РККО2, РККО1, РККО2, РККХ, РТК2, РТК2В, КЕТ, К1РК2, КОСК1, КОСК2, КОЗ1, КРЗ6КА1, КРЗ6КА2, КРЗ6КАЗ, КРЗ6КА4, КРЗ6КА5, КРЗ6КА6, КРЗ6КВ1, ЗОК, ЗОК2, ЗОКР, З1К, 8№1ЬК2, Зпк, ЗКРК1, ЗКРК2, ЗТК22В, ЗТК22О, ЗТК2З, ЗТК25, ЗТКЗ, ЗТКЗЗ, ЗЖ, ТАК1, ТАОЗ, ТАОК2, ТВК1, активированной Тес, ТЕК, ТРК2, Тхк, ТУК2. ТΥΚО3, ЖК2, ЖКЗ, УКК2, \У\К2, \У\К3 и 2АР70, а также к применению указанных соединений в лечении заболеваний или состояний. В некоторых вариантах реализации уровень ингибирования киназ при концентрации 1 мкМ составляет менее 20%. В других вариантах реализации уровень ингибирования киназ при концентрации 1 мкМ составляет менее 10%.
III. Соединения.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы Од-1)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где Ζ представляет собой
или А(СНз)(СН2СНз);
- 8 028821
К15 представляет собой циклопропил;
К11 представляет собой галоген;
Э представляет собой Н или Р;
Υ2 представляет собой Н;
η представляет собой 2; и
т представляет собой 0, 1 или 2.
Согласно ещё одному аспекту изобретения предложено соединение, имеющее формулу (1д-2)
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1) или (1д-2), где К11 представляет собой фтор.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1) или (1д-2), где 0 представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1) или (1д-2), где 0 представляет собой Р.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1) или (1д-2), где т представляет собой 0.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1) или (1д-2), где т представляет собой 1.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (1д-1) или (1д-2), где т представляет собой 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
- 9 028821
или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
Методики органического синтеза.
В данной области существует большое количество методик органического синтеза для получения потенциальных модуляторов. Многие из указанных способов органического синтеза детально описаны в стандартных литературных источниках, используемых специалистами в области техники. Одним из примеров подобного источника является издание Айуапсей Огдашс СЬеш1§1гу; Кеасйопз, МесЬашзшз апй ЗйисШге, \е\у Уогк, МсСга^ ΗΪ11 (март 1994 г.). Таким образом, способы получения потенциального модулятора функции киназ легко доступны специалистам в области органического химического синтеза.
Альтернативные формы соединений или производные.
Рассматриваемые в настоящем описании соединения описаны с приведением общей формулы и конкретных соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в ряде различных форм или производных, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (а) пролекарства и активные метаболиты, (Ъ) таутомеры, изомеры (в т.ч. стереоизомеры и региоизомеры) и рацемические смеси, (с) фармацевтически приемлемые соли и (й) твердые формы, в т.ч. различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая гидраты и сольваты указанных веществ, и другие формы.
(а) Пролекарства и метаболиты.
В дополнение к настоящим формулам и соединениям, описанным в настоящей заявке, настоящее изобретение также включает пролекарства (в целом фармацевтически приемлемые пролекарства), производные-активные метаболиты (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.
Пролекарства представляют собой соединения или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые в процессе метаболизма в физиологических условиях или при обменных реакциях между веществом и растворителем (сольволизе) дают выход требуемого активного соединения. Пролекарства включают, без ограничения, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Как правило, пролекарство неактивно или менее активно, чем активное соединение, но может обеспечить одно или более полезных свойств в области обращения, введения и/или метаболизма. Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; во время метаболизма происходит расщепление сложноэфирной группы с выходом активного лекарственного средства. Сложные эфиры, включают, например, сложные эфиры карбоксигруппы или δ-ацильные или О-ацильные производные тиольной, спиртовой или фенольной групп. В данном случае, типичным примером алкилового эфира является сложный эфир карбоновой кислоты. Пролекарства также могут включать варианты, в которых -ΝΗ-группа соединения подверглась ацилированию, например, в положении 1 1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридинового кольца или на азоте сульфонамидной группы соединений, описанных в настоящей заявке, причем расщепление ацильной группы освобождает-ЫН-группу активного лекарственного средства. Некоторые пролекарства активируются при помощи ферментов с получением активного соединения, или для получения активного соединения может потребоваться проведение дальнейшей химической реакции. Переход пролекарств из формы пролекарства в активную форму может происходить в одну стадию или с образованием одной или более промежуточных форм, которые в свою очередь могут быть активными или неактивными.
Как описано в ТЬе Ргаейсе о£ Мей1сша1 СЬеш1§1гу, СЬ. 31-32 (Ей. ХУ'егтиПх, Леайеш1с Рг姧, Зап Охедо, СА, 2001), пролекарства можно, по существу, разделить на две неэксклюзивные категории - биопрекурсоры и пролекарства-носители. В целом, биопрекурсоры представляют собой соединения, являющиеся неактивными или имеющие более низкую активность, чем соответствующее активное лекарственное соединение, содержащие одну или более защитных групп и превращающиеся в активную форму под влиянием метаболизма или сольволиза. Активная лекарственная форма и любые высвобождаемые продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Как правило, образование активного
- 10 028821
лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, относящуюся к одному из следующих типов:
Окислительные реакции. Неограничивающие примеры окислительных реакций включают окисление спиртовых, карбонильных и кислотных функциональных групп, гидроксилирование атомов углерода алифатических групп, гидроксилирование атомов углерода алициклических групп, окисление атома углерода ароматических групп, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное Νдеалкилирование, окислительное О- и δ-деалкилирование, окислительное деаминирование, а также другие окислительные реакции.
Восстановительные реакции. Неограничивающие примеры восстановительных реакций включают восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.
Реакции без изменения степени окисления. Неограничивающие примеры реакций без изменения степени окисления включают гидролиз простых и сложных эфиров, гидролитическое расщепление одинарных углерод-углеродных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратацию и дегидратацию на многократных связях, образование новых атомных связей вследствие реакций дегидратации, гидролитическая дегалогенация, удаление молекулы галогенида водорода и другие подобные реакции.
Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортную группу, например группу, улучшающую поглощение и/или локализованную доставку к месту (местам) приложения действия. Предпочтительно, чтобы у такого пролекарства-носителя лекарственную часть и транспортную часть связывала ковалентная связь, чтобы пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, а также чтобы пролекарство и любое высвобождаемое транспортное пролекарство были приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортная группа должна усиливать поглощение, как правило, высвобождение транспортной группы должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать группу, которая обеспечивает медленное высвобождение, например, определенные полимеры и другие группы, такие как циклодекстрины. (См., например, Сйеид е! а1., публикация патента США № 20040077595, заявка на патент №10/656838, включенная в настоящее изобретение посредством ссылки.) Подобные пролекарства-носители часто являются преимущественными для лекарственных средств, вводимых перорально. В некоторых случаях, транспортная группа обеспечивает целевую доставку лекарственного средства, например, лекарственное средство может быть конъюгировано с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители могут применять для улучшения одной или более из следующих функций: увеличенная липофильность, увеличенная длительность фармакологических эффектов, увеличенная место-специфичность, уменьшенная токсичность и побочные реакции и/или улучшенная рецептура лекарственного средства (например, стабильность, растворимость в воде, подавление нежелательного органолептического или физиохимического свойства). Например, липофильность может быть увеличена путем эстерификации гидрокси-групп липофильными карбоновыми кислотами или карбокси-групп спиртами, например, алифатическими спиртами. ХУегтШк. см.выше.
Метаболиты, например активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, описанными выше, например, биопрекурсорами. Таким образом, подобные метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируют с образованием фармакологически активных соединений, являющихся производными, образовавшимися в результате метаболических процессов в организме субъекта. Среди них активные метаболиты являются такими фармакологически эффективными производными соединениями. Что касается пролекарств, соединениепролекарство в целом неактивно или обладает меньшей активностью, чем метаболический продукт. Что касается активных метаболитов, исходное соединение может представлять собой активное соединение или неактивное пролекарство. Например, в некоторых соединениях одна или более алкоксигрупп могут быть метаболизированы в гидроксигруппы при сохранении фармакологической активности, и/или карбоксигруппы могут быть эстерифицированы, например глюкуронированы. В некоторых случаях может использоваться более чем один метаболит, причем промежуточный метаболит(ы) далее метаболизируются с получением активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединение, полученное при помощи метаболического глюкуронирования, может быть неактивным или обладать низкой активностью, и может быть подвергнуто дальнейшей метаболизации с получением активного метаболита.
Метаболиты соединения могут быть определены при помощи стандартных методик, известных в области техники, а их активность может быть определена при помощи тестов, таких как описанные в настоящей заявке. См., например, БеЛойт е! а1., 1997, 1. Мей. Сйет., 40:2011-2016; 8Ьаи е! а1., 1997, 1. РЬагт. 8с1. 86(7):756-757; ВадкЬа^е, 1995, Эгид Эсу. Ке8., 34:220-230; ХУеппШЬ см. выше.
(Ь) Таутомеры, стереоизомеры и региоизомеры.
Следует понимать, что некоторые соединения могут проявлять таутомерию. В таких случаях опи- 11 028821
санные в настоящей заявке формулы полностью отображают только одну из возможных таутомерных форм. Таким образом, следует понимать, что описанные в настоящей заявке формулы, как предполагается, представляют любую таутомерную форму описываемых соединений и не ограничены только конкретными таутомерными формами, показанными на изображениях формул.
Аналогичным образом, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме стереоизомеров, т.е. иметь одинаковую связность ковалентно связанных атомов, но различаться по ориентации атомов в пространстве. Например, соединения могут представлять собой оптические стереоизомеры, содержащие один или более хиральных центров, и, таким образом, существовать в двух или более стереоизомерных формах (например, энантиомеров или диастереомеров). Таким образом, подобные соединения находиться в форме одиночных стереоизомеров (т.е., по существу, свободных от других стереоизомеров), рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. В качестве другого примера, стереоизомеры включают геометрические изомеры, например, цис- и транс-ориентация заместителей при соседних атомах углерода относительно двойной связи. Предполагается, что все подобные одиночные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все подобные стереоизомерные формы включены в описанные в заявке формулы.
В некоторых вариантах реализации хиральное соединение согласно настоящему изобретению находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одиночного изомера (60% энантиомерной чистоты ("е.е.") или диастереомерной чистоты ("й.е.")), или по меньшей мере 85% (70% е.е. или й.е.), 90% (80% е.е. или й.е.), 95% (90% е.е. или й.е.), 97.5% (95% е.е. или й.е.) или 99% (98% е.е. или й.е.). Как известно специалистам в области техники, оптически чистое соединение с одним хиральным центром - это соединение, состоящее, по существу, из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. энантиомерно чистое соединение), а оптически чистое соединение с более чем одним хиральным центром является диастереомерно и энантиомерно чистым. В некоторых вариантах реализации соединение находится в оптически чистой форме, причем указанную оптически чистую форму получают и/или выделяют способами, известными в области техники (например, путем перекристаллизации, хиральных способов синтеза (в т.ч. синтеза из оптически чистых исходных материалов), и путем хроматографического разделения при помощи хиральной колонки.
(с) Фармацевтически приемлемые соли.
Если не указано иное, описание соединения в настоящей заявке включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Таким образом, описанные в настоящей заявке и упомянутые в любом из пунктов формулы соединения могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей или могут быть приготовлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, моно-, бис-, трис-, тетракис- и так далее. Фармацевтически приемлемые соли нетоксичны в тех количествах и концентрациях, в которых осуществляют их введение. Получение таких солей может облегчить фармакологическое применение путем изменения физических характеристик соединения без помех для оказания соединением физиологического эффекта. Полезные изменения физических характеристик включают снижение температуры плавления для облегчения чресслизистого введения и повышение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарственного средства. Соединение согласно настоящему изобретению может содержать достаточно кислотные, достаточно основные функциональные группы или и те, и другие, и соответственно может вступать в реакцию с любым количеством неорганических или органических оснований, неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, такие как содержащие хлор, бром, йод, гидрохлорид, ацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспартат, бензоат, 2феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4 диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формат, фумарат, гликолат, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкоза-6-фосфат, глутамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октаноат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пирофосфат, 2фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацинат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. бесилат), этансульфонат (т.е. эсилат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. напсилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксиленсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с применением подходящей соответствующей кислоты.
Когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоновая кислота или фенол, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, такие как содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, дициклогексиламин, этилендиамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, меглумин, гидроксиэтилпирролидин, пи- 12 028821
перидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммоний и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как Ь-гистидин, Ь-глицин, Ь-лизин и Ь-аргинин. Например, см. Ьепипдΐοη'δ РЬаттасеийса1 ЗДепсек 19'1' ей., Маек РиЪНкЫид Со., ЕаЧоп. РА, Уо1. 2, р. 1457, 1995. Указанные фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с применением подходящего соответствующего основания.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при помощи стандартных способов. Например, форма соединения в виде свободного основания может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий подходящую кислоту, и затем выделена путем выпаривания раствора. В другом примере соль может быть получена путем проведения реакции между свободным основанием и кислотой в органическом растворителе. Если конкретное соединение представляет собой кислоту, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
(й) Другие формы соединений.
В случае агентов, являющихся твердыми веществами, специалистам в области техники будет очевидно, что соединения и соли могут существовать в различных кристаллических и полиморфных формах или могут быть составлены в форме сокристаллов, или могут находиться в аморфной форме, или могут представлять собой любую комбинацию указанных форм (например, быть частично кристаллами, частично аморфными или смесями полиморфов), все из которых, как предполагается, включены в объем настоящего изобретения и описанных формул. При том что образование солей происходит путем добавления кислоты/основания, т.е. свободное основание или свободная кислота целевого соединения вступает в кислотную/щелочную реакцию с соответствующим добавлением кислоты или добавлением основания, в результате чего происходит взаимодействие между ионными зарядами, сокристаллы представляют собой новые химические вещества, образующиеся при взаимодействии нейтральных соединений, приводящем к образованию соединения и дополнительных молекулярных частиц в одной кристаллической структуре.
В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению находятся в комплексе с кислотой или основанием, включая соли присоединения оснований, таких как аммоний, диэтиламин, этаноламин, этилендиамин, диэтаноламин, трет-бутиламин, пиперазин, меглумин; солями присоединения кислот, такими как ацетат, ацетилсалицилат, бесилат, камсилат, цитрат, формат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и тозилат; и аминокислот, такими как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серии, треонин, триптофан, тирозин или валин. При связывании соединения согласно настоящему изобретению с кислотой и основанием вместо кристаллического вещества, такого как обычная соль или сокристалл, предпочтительно образуется аморфный комплекс. В некоторых случаях образованию аморфной формы комплекса способствуют дополнительной обработкой, такой как сушка распылением, механохимическими способами, такими как уплотнение, или микроволновым облучением исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Подобные способы также могут включать добавление ионных и/или неионных полимерных систем, в т.ч., без ограничения, ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС) и сополимера метакриловой кислоты (например, Еийгадй® Ы00-55), которые дополнительно стабилизируют аморфную природу комплекса. Подобные аморфные комплексы обеспечивают ряд преимуществ. Например, снижение температуры плавления по сравнению со свободным основанием облегчает дополнительную обработку, такую как экструзия горячего расплава, что улучшает биофармацевтические свойства соединения. Также аморфный комлекс легко крошится, что обеспечивает улучшенную компрессию при помещении твердого вещества в форму капсулы или таблеВткди.ополнение, предполагается, что формулы включают гидратированные или сольватированные, а также негидратированные или несольватированные формы определяемых структур. Например, обозначенные соединения включают гидратированные и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
IV. Составы и введение.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие/включающие фармацевтически приемлемый носитель или вспомагательное вещество и соединение согласно настоящему изобретению, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения. В одном примере варианта реализации настоящего изобретения предложен фармацевтический состав, содержащий/включающий соединение, описанное в настоящей заявке. В одном варианте реализации указанное соединение имеет любую из формул I и 1а-1и.
Способы и соединения в целом подходят для применения в терапии человека. Тем не менее, их также можно применять для лечения сходных или идентичных показаний у других животных. Описанные в настоящей заявке соединения можно вводить различными путями, в т.ч. при помощи инъекций
- 13 028821
(т.е. парентерально, в т.ч. внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно и внутримышечно), оральным, трансдермальным, чресслизистым, ректальным путем или путем ингаляций. Подобные лекарственные формы должны обеспечивать достижение соединением целевых клеток. Другие факторы широко известны в области техники и включают такие соображения, как токсичность и лекарственные формы, которые тормозят действие соединения или композиции. Способы и составы в целом могут быть обнаружены в Репипфоп: ТЬе 8с1епсе апб Ртасйсе о£ РЬатшаеу, 2Г'1 ебШои, ΕίρρίηοοΙΙ. ЭДДЬатз апб ХУПкиъ. РЫ1абе1рЫа, РА, 2005 (настоящим включено в объем настоящего изобретения посредством ссылки).
В некоторых вариантах реализации композиции включают фармацевтически приемлемые носители или вспомагательные вещества, такие как наполнители, связывающие агенты, разрыхлители, глиданты, смазывающие вещества, комплексообразующие вещества, солюбилизаторы и сурфактанты, которые могут быть выбраны для того, чтобы облегчить введение соединения определенным путем. примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и подобные. Носители также включают физиологически совместимые жидкости, такие как растворители или суспензии, в т.ч., например, стерильные растворы воды для инъекций (УР1), физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор Ханка, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, жидкие животные жиры, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и подобные. Вспомогательные вещества также могут включать, например, коллоидную двуокись кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, аминосиликат натрия, трисликат магния, целлюлозу в форме порошка, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, трехмерную натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, стеаровет С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолат натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное хлопковое масло, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, РЕО 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскалмеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты с дивинилбензолом, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-.дельта.циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, ТРО8 (б-альфатокоферилполиэтиленгликольсукцинат Г000), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, простые полиэтиленгликолевые эфиры, дижирнокислотный сложный эфир полиэтиленгликолей или полиоксиалкиленовый эфир сорбита и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленовый эфир сорбита Т\\ееп®), полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, эфир сорбита и жирной кислоты, например, такой жирной кислоты, как масляная, стеариновая или пальмовая кислота, маннитол, ксилитол, сорбитол, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или высушенную распылением лактозу, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстраны, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозу, хитозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), НРС (гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиэтилцеллюлозу и подобные.
Фармацевтические составы могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента в однократной дозе. Подобная однократная доза может содержать, например, от 0,5 мг до Г г, предпочтительно от Г до 700 мг, более предпочтительно от 5 до Г00 мг соединения согласно настоящему изобретению (в виде свободного основания, сольвата (в т.ч. гидрата) или соли в любой форме), в зависимости от состояния, подвергающегося лечению, способа введения и возраста, веса и состояния пациента. Предпочтительные составы для однократного введения содержат суточную дозу, недельную дозу, месячную дозу, часть дозы или подходящую долю дозы активного ингредиента. Кроме того, подобные фармацевтические составы могут быть получены любыми способами, известными в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например, пероральным (в т.ч. капсулы, таблетки, капсулы с жидким наполнителем, распадающиеся таблетки, таблетки с немедленным, отложенным и контролируемым высвобождением, пероральный стрипы, растворы, сиропы, буккальные и подъязычные формы), ректальным, назальным путем, путем ингаляций, местным (в т.ч. чрескожным), вагинальным или парентеральным путем (в т.ч. подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрикожно). Подобные составы могут быть получены любым известным в области фармацевтики способом, например, путем соединения активного ингредиента с носителем (носителями), вспомагательным веществом (веществами) или разбавителем. В целом, носитель, вспомагательное вещество или разбавитель, применяемый в фармацевтическом составе, является "нетоксичным", то есть он/они считается/считаются безопасными для потребления в количестве, обеспечиваемом фармацевтической композицией, и "инертным", т.е. он/они существенным образом не вступает/вступают в реакцию с активным ингредиентом или не оказывают нежелательного воздействия на активный ингредиент.
В некоторых вариантах реализации может применяться пероральное введение. Фармацевтические составы для перорального применения могут быть заключены в традиционные лекарственные формы для перорального введения, такие как капсулы с отдельными единицами, таблетки и жидкие препараты, та- Г4 028821
кие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Описанные в настоящей заявке соединения могут быть объединены с твердыми вспомагателными веществами с дополнительным размолом полученной смеси и, при необходимости, обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ с получением, например, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых и масляных) и т.д. Подходящими вспомагательными веществами являются, в частности, такие наполнители, как сахара, в т.ч. лактоза, глюкоза, сахароза, маннитол или сорбитол; препараты целлюлозы, например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (КМЦ) и/или поливинилпирролидон (ПВП: повидон); масляные вспомагательные вещества, в т.ч. растительные масла и животные жиры, такие как масло подсолнечника, оливковое масло или рыбий жир. Лекарственные составы для перорального введения также могут содержать вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как структурированный поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или соль указанной кислоты, такая как альгинат натрия; смазывающий агент, такой как тальк или стеарат магния; мягчитель, такой как глицерол или сорбитол; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; натуральный или искусственный ароматизатор, такой как перечная мята, гаультериевое масло или вишневый ароматизатор; или красители или пигменты, которые могут применяться для идентификации или определения характеристик различных доз и комбинаций, таких как единичные лекарственные формы. Также предложены формы драже с подходящими оболочками. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут дополнительно содержать, например, аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Жидкие препараты для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть заключены в единичную лекарственную форму с тем, чтобы заданная доза содержала заранее определенное количество соединения согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы для перорального введения, включают твердые капсулы из желатина ("желатиновые капсулы"), а также мягкие запечатанные капсулы из желатина и мягчитель, такой как глицерол или сорбитол. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты согласно настоящему изобретению с примесями, такими как наполнитель, например, лактоза, связывающие вещества, например, крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стерат магния, и, дополнительно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
В некоторых вариантах реализации могут применять инъекцию (парентеральное введение), например внутримышечную, внутривенную, внутрибрюшинную и/или подкожную. Описанные в настоящей заявке соединения для введения путем инъекции могут быть составлены в стерильных жидких растворах, предпочтительно в физиолонически совместимых буферах или растворах, таких как физиологический раствор, раствор Ханка или раствор Рингера. Также могут быть приготовлены дисперсии в безводных растворах, таких как глицерол, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут содержать консервант, такой как метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и подобные. Кроме того, соединения могут быть заключены в твердую форму, в т.ч., например, лиофилизированные формы, и повторно растворены или суспендированы перед применением. Составы могут находиться в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением.
В некоторых вариантах реализации можно применять чресслизистое, местное или чрескожное введение. В таких составах описанных в настоящей заявке соединений применяют пенетранты, подходящие для барьера, который нужно преодолеть. Подобные пенетранты в целом известны в области техники и включают, например, для чресслизистого введения, соли жёлчных кислот и производные фузидовых кислот. Кроме того, для облегчения проникновения могут применяться детергенты. Чресслизистое введение можно осуществлять, например, при помощи назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединений, описанных в настоящей заявке для местного применения, могут быть составлены в форме масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. при помощи подходящих носителей, известных в области техники. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, медицинский вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвеленной цепью, животные жиры и высокомолекулярные спирты (выше С12). В некоторых вариантах реализации носители выбирают таким образом, чтобы активный ингредиент был растворимым. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, если требуется, агенты, обеспечивающие цвет или аромат. Кремы для местного нанесения предпочтительно составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую добавляют активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, чрескожное введение может включать применение трансдермального пластыря или повязки, например, бандажа, пропитанного ак- 15 028821
тивным ингредиентом и дополнительно одним или более носителями или растворителями, известными в области техники. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение дозировки должно быть непрерывным, а не прерывистым, на протяжении всего режима дозирования.
В некоторых вариантах реализации введение соединений осуществляется путем ингаляций. Описанные в настоящей заявке соединения могут быть составлены в форме сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть составлены с подходящими вспомогательными веществами, известными в области техники. Например, порошки могут включать подходящуюбазу в форме порошка, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут включать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие вспомогательные вещества, например кислоту, щелочи и буферные соли. Такие растворы или суспензии могут быть введены путем ингаляции при помощи спрея, помпы, опрыскивателя или распылителя и подобных. Описанные в настоящей заявке соединения также можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами для введения путем ингаляции, например, кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистов, таких как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинэргических агентов, таких как ипратропия бромид или тиотропий; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинил и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; лечебными белками; антителами к иммуноглобулину; олигунуклеотидами, такими как одноцепочечная или двуцепочечная ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриена; антагонистами цитокина; ингибиторами протеаз; кромолин-натрием; недокромил-натрием и кромогликатом натрия.
Количества различных соединений для введения могут быть определены при помощи стандартных методик с учетом таких факторов, как активность соединения (ίη νίΐτο, например, 1С50 соединения относительно цели или активность ш νίνο в моделях активности на животных), фармакокинетические результаты на моделях на животных (например, биологический период полувыведения или биодоступность), возраст, размер и вес субъекта, а также нарушения, наблюдаемого у субъекта. Важность перечисленных и других факторов хорошо известна средним специалистам в области техники. В целом, доза находится в диапазоне примерно от 0,01 до 50 мг/кг, также примерно от 0,1 до 20 мг/кг субъекта, подвергающегося лечению. Могут применяться многократные дозы.
Описанные в настоящей заявке соединения также могут применять в комбинации с другими способами лечения того же заболевания. Подобное комбинированное применение включает введение соединений согласно настоящему изобретению и одного или более лекарственных средств в разное время или совместное введение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других лекарственных средств. В некоторых вариантах реализации дозировка для одного или более соединений согласно настоящему изобретению или других лекарственных средств при комбинированном применении может быть изменена, например, дозированное количество может быть уменьшено относительно дозированного количества соединения или другого лекарственного средства, применяемого отдельно, способами, широко известными средним специалистам в области техники.
Следует понимать, что комбинированное применение включает применение с другими способами лечения, лекарственными средствами, медицинскими процедурами и т.д., причем другой способ лечения или процедуру могут применять в другое время, чем соединение согласно настоящему изобретению (например, спустя короткое время, например спустя несколько часов (например, 1, 2, 3, 4-24 ч) или спустя длительное время (например, 1-2 дня, 2-4 дня, 4-7 дня, 1-4 недели)), или в то же время, что и соединение, описанное в настоящей заявке. Комбинированное применение также включает применение со способом лечения или медицинской процедурой, применяемыми однократно или нечасто, например хирургической операцией, совместно с описанным в настоящей заявке соединением, которое вводят в течение короткого или длительного времени до или после применения другого способа лечения или процедуры. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена доставка описанного в настоящей заявке соединения и одного или более лекарственных средств, доставка которых осуществляется другим путем введения или тем же путем введения. Комбинированное применение для любого пути введения включает совместную доставку описанного в настоящей заявке соединения и одного или более других лекарственных средств, доставляемых тем же путем введения, в любом составе, включая составы, в которых два соединения химически связаны таким образом, что они сохраняют свою терапевтическую активность при введении. В одном аспекте настоящего изобретения другое лекарственное средство может быть введено совместно с описанным в настоящей заявке соединением. Комбинированное применение путем совместного введения включает введение совместных составов или составов химически связанных соединений, или введение двух или более соединений в отдельных составах с небольшими промежутками между временем введения (например, в течение 1, 2, 3, до 24 ч), вводимых одним путем или разными путями. Совместное введение отдельных составов включает совместное введение путем доставки при помощи одного устройства, например, одного ингалятора, одного шприца и т.д., или введение при помощи разных устройств с небольшими промежутками между временем введения. Совместные составы соединения, описанного в настоящей заявке, и одного или более дополнительных лекарственных средств, доставляемые одним и тем же путем, включают подготовку веществ к совместному введению
- 16 028821
при помощи одного устройства, включающую объединение отдельных соединений в один состав или изменение соединений таким образом, чтобы между ними образовалась химическая связь, но при этом сохранилась биологическая активность. Такие химически связанные соединения могут содержать связь, которая в целом сохраняется ίη νίνο, или связь, которая разрушается ίη νίνο, приводя к разделению двух активных компонентов.
V. Целевые киназы и показания к применению настоящему изобретению.
Протеинкиназы играют ключевые роли в распространении биохимических сигналов по разнообразным биологическим сигнальным путям. Описано более 500 киназ; конкретные киназы играют роль в широком спектре заболеваний и состояний (т.е. показаний к применению), в т.ч., например, раковом заболевании, сердечно-сосудистом заболевании, воспалительном заболевании, неврологическом заболевании и других заболеваниях. В связи с этим, киназы представляют собой важные контрольные точки для терапевтического воздействия малыми молекулами. Конкретные целевые протеинкиназы, предполагаемые в настоящем изобретении, описаны в области техники и включают, например, киназы, описанные в заявке на патент США №11/473347 (см. также международную публикацию согласно РСТ АО 2007002433), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки и относится к таким целевым киназам, а также
А-КаГ. Целевая киназа А-КаГ (т.е. гомолог вирусного онкогена 1 ν-гаГ мышиной саркомы 3611) представляет собой серин/треонинкиназу с молекулярной массой 67,6 кДа, кодируемую хромосомой Хр11.4-р11.2 (обозначение: АКАВ). Зрелый белок солержит КВЭ (т.е. Как-связывающий домен) и форболовоэфирный/ОАО-тип домена цинкового пальца и вовлечен в передачу митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру. Ингибиторы А-КаГ можно применять в лечении неврологических заболеваний, таких как мультиинфарктная деменция, травма головы, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (АО), болезнь Паркинсона; новообразований, в т.ч., без ограничения, меланомы, глиомы, саркомы, карциномы (например, колоректальной карциномы, карциномы легкого, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почки, яичника), лимфомы (например, гистиоцитарной лимфомы), нейрофиброматоза, миелодиспластического синдрома, лейкемии, опухолевого ангиогенеза; боли нейропатического или воспалительного происхождения, в т.ч. острой боли, хронической боли, боли, вызванной раковым заболеванием, и мигрени; и болезней, связанных с регенерацией или дегенерацией мышц, в т.ч. без ограничения, сосудистого рестеноза, саркопении, мышечных дистрофий (в т.ч. без ограничения, мышечных дистрофий Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, тазово-плечевой, плече-лопаточно-лицевой, миотонической, окулофарингеальной, дистальной и врожденной мышечной дистрофии), заболеваний двигательных нейронов (в т.ч. без ограничения, амиотрофического бокового склероза, наследственной спинальной мышечной атрофии, промежуточной спинальной мышечной атрофии, юношеской спинальной мышечной атрофии, спино-бульбарная мышечной атрофии и спинальной мышечной атрофии взрослых), воспалительных миопатий (в т.ч., без ограничения, дерматомиозита, полимиозита и миозита с включенными тельцами), заболеваний нейромышечного соединения (в т.ч., без ограничения, миастении гравис, синдрома Ламберта-Итона и врожденного миастенического синдрома), миопатий, вызванных эндокринными нарушениями (в т.ч. без ограничения, миопатий, вызванной гипертиреозом, и миопатий, вызванной гипотиреозом), заболеваний периферической нервной системы (в т.ч., без ограничения, мышечной атрофии Шарко-Мари, болезни Дежерина-Сотта и наследственной атаксии Фридрейха), других миопатий (в т.ч. без ограничения, врожденной миотонии, врожденной парамиотонии, болезни центрального стержня, немалиновой миопатий, миотубулярной миопатий и периодического паралича) и метаболических расстройств мышц (в т.ч. без ограничения, фосфорилазной недостаточности, генерализованного гликогеноза, фосфофруктокиназной недостаточности, дефицита ветвящего фермента, митохондриальной миопатий, дефицита карнитина, дефицита карнитинпалмитолтрансферазы, недостаточности фосфоглицераткиназы, недостаточности фосфоглицератмутазы, недостаточности лактатдегидрогеназы и недостаточности миоаденилатдеаминазы).
В-КаГ. Целевая киназа В-КаГ (т.е. гомолог вирусного онкогена В1 ν-гаГ мышиной саркомы) представляет собой серин/треонинкиназу с молекулярной массой 84,4 кДа, кодируемую хромосомой 7с.|34 (обозначение: ВКАР). Зрелый белок содержит домены КВЭ (т.е. Как-связывающий домен), С1 (т.е. консервативную область 1 протеинкиназы С) и §ТК (т.е. серин/треонинкиназный).
Целевая киназа В-КаГ вовлечена в передачу митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру и может играть роль в постсинаптических ответах нейронов гиппокампа. По существу, гены семейства КАР кодируют киназы, регулируемые Как, и опосредуют клеточные ответы на сигналы роста. В действительности, Β-КаГ-киназа является ключевым компонентом киназного сигнального пути КА§->КаГ-> МЕК->ЕКК/МАР, играющего важнейшую роль в регуляции роста, деления и пролиферации клеток, и при постоянной активации вызывающего онкогенез. Среди нескольких изоформ киназы КаГ, В-тип, или В-КаГ, является сильнейшим активатором передачи киназных сигналов МАР ниже по регуляторному каскаду.
Ген ВКАР часто подвергается мутациям при ряде опухолей человека, особенно при злокачественной меланоме и карциноме толстой кишки. Наиболее часто сообщаемой в литературе мутацией является трансверсия тимина (Т) на аденин (А) в нуклеотиде 1796 (Т1796А; замена аминокислоты в белке В-КаГ- 17 028821
Уа1<600> на С1и<600>), наблюдаемая при 80% злокачественных меланом. Функциональный анализ показывает, что указанная трансверсия является единственной выявленной мутацией, вызывающей постоянную активацию активности В-КаГ-киназы, независимую от активации КА8, посредством превращения ВКаГ в доминантный трансформирующий белок. Судя по прецедентам, опухоли человека вырабатывают резистентность к ингибиторам киназы посредством мутации специфичной аминокислоты в каталитическом домене в "привратника". (Ва1ак, е!. а1., Сйп. Сапсег. Ке8. 2006, 12:6494-501). Таким образом, мутацию Тйг-529 на 11е в ВКАР рассматривают как механизм сопротивления ингибиторам ВКАР, и ее можно рассматривать как транзицию АСС на АТС в кодоне 529.
Νίίΐιοπ е! а1. сообщают, что у 43 пациентов, страдающих кардио-фацио-кожным синдромом (СРС), ими были выявлены две гетерозиготные мутации ККА8 у трех пациентов и восемь мутаций ВКАР у 16 пациентов, позволившие предположить, что нарушение регуляции пути КАЗ-КАР-ЕКК является общей молекулярной основой для трех связанных нарушений (Νίίΐιοπ е! а1., ΝηΙ Сеней 2006, 38(3):294-6).
Многие раковые заболевания, связанные с нарушением регуляции пути КЛ§-КАР-ЕКК, например, раковые заболевания, при которых имеются мутации В-КаГ У600, такие как мутации У600Е или мутации NКЛ§, можно лечить ингибиторами КаГ-киназ, такими как ингибиторы Рап КаГ-киназ, описанные в настоящей заявке. Способность указанных соединений ингибировать множественные целевые КаГ-киназы, в т.ч. с-КаГ-1, В-КаГ и В-КаГ У600, например, У600Е, обеспечивает дополнительные преимущества для ингибирования активации мутаций в указанном пути, причем указанные раковые заболевания в таком случае с меньшей вероятностью выработают резистентность к указанным ингибиторам, т.к. их мишенями являются несколько компонентов пути. Ингибиторы Рап КаГ-киназ, описанные в настоящей заявке, можно применять в лечении ряда раковых заболеваний, в т.ч. без ограничения, меланомы, глиомы, мультиформной глиомы, пилоидной астроцитомы, карциномы (например, карциномы ЖКТ, печени, желчевыводящих путей, желчных протоков (холангиокарцинома), колоректальной карциномы, карциномы легкого, мозга, мочевого пузыря, желчного пузыря, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почки, яичника, коры надпочечников, предстательной железы), стромальных опухолей ЖКТ, медуллярного рака щитовидной железы, опухолевого ангиогенеза, острой миелоцитарной лейкемии, хронической миеломоноцитарной лейкемии, острой детской лимфобластной лейкемии, плазмаклеточной лейкемии и множественной миеломы. См. МсИегтой е! а1., РNЛ§, 2007, 104(50): 19936-19941; и 1а15№а1 е! а1., РЬо8 Опе, 2009, 4(5):е5717.
с-КаГ-1. Целевая киназа с-КаГ-1 (т.е. гомолог вирусного онкогена 1 ν-гаГ мышиной саркомы) представляет собой серин/треонинкиназу с молекулярной массой 73,0 кДа, кодируемую хромосомой 3р25 (обозначение: КАР1). ВСЬ2 (т.е. онкоген В-клеточной лейкемии 2), являющийся регулятором апоптоза (запрограммированной клеточной смерти), может направить с-КаГ-1 в митохондрии. Активная с-КаГ-1 улучшает ВСЬ2-опосредованную резистентность капоптозу, и с-КаГ-1 фосфорилирует ВАО (т.е. ВСЬ2связывающий белок). с-КаГ-1 вовлечена в развитие карцином, в том числе колоректальной карциномы, карциномы яичника, карциномы легкого и почечно-клеточной карциномы. Также с-КаГ-1 является важным медиатором опухолевого ангиогенеза (Ηοοά Ю. е! а1., 2002, Заепсе 296, 2404). Ингибиторы с-КаГ-1 также можно применять в лечении острой миелоцитарной лейкемии и миелодиспластических синдромов (Сгитр, Сигг. Рйагт. Иек. 2002, 8(25):2243-8). Активаторы с-КаГ-1 можно применять в лечении нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, кардиноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома (КипштаЫуаап е! а1., Апйсапсег Игидк 2006, 17(2): 139-42).
Ингибиторы КаГ (А-КаГ и/или В-КаГ и/или с-КаГ-1) можно применять в лечении А-КаГопосредованных, В-КаГ-опосредованных или с-КаГ-1-опосредованных заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из неврологических заболеваний, в т.ч. без ограничения, мультиинфарктной деменции, травмы головы, травмы спинного мозга, болезни Альцгеймера (АО), болезни Паркинсона, судорог и эпилепсии; новообразований, в т.ч., без ограничения, меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, пилоидной астроцитомы, саркомы, карциномы (например, карциномы ЖКТ, печени, желчевыводящих путей, желчного протока (холангиокарцинома), колоректальной карциномы, карциномы легкого, мозга, мочевого пузыря, желчного пузыря, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почки, яичника, коры надпочечников, предстательной железы), лимфомы (например, гистиоцитарной лимфомы) нейрофиброматоза, острой миелобластной лейкемии, миелодиспластического синдрома, лейкемии, хронической миеломоноцитарной лейкемии, острой детской лимфобластной лейкемии, плазмаклеточной лейкемии, множественной миеломы, опухолевого ангиогенеза, стромальных опухолей ЖКТ, нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, кардиноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого, саркома Капоши и феохромоцитома; боли нейропатического или воспалительного происхождения, в т.ч., без ограничения, острой боли, хронической боли, боли, вызванной раковым заболеванием и мигрени; сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. без ограничения, сердечной недостаточности, ишемического инсульта, гипертрофии сердца, тромбоза (например, синдромов тромботической микроангиопатии), атеросклероза и реперфузионного повреждения; воспаления и/или пролиферации, в т.ч., без ограничения, псориаза, экземы, артрита и аутоиммунных заболеваний и состояний, остеоартрита, эндометриоза, рубцевания, сосудистого рестеноза, фиброзных нарушений, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника (ВЗК); заболеваний, вызванных иммуноде- 18 028821
фицитом, в т.ч. без ограничения, отторжения трансплантированного органа, реакции "трансплантат против хозяина" и саркомы Капоши, связанной с ВИЧ; заболеваний почек, поликистоза или заболеваний предстательной железы, в т.ч. без ограничения, диабетической нефропатии, поликистоза почек, нефросклероза, гломерулонефрита, гиперплазии предстательной железы, поликистозного заболевания печени, туберозного склероза, болезни фон Г иппеля-Линдау, медуллярного кистозного заболевания почек, нефронофтиза и муковисцидоза; метаболических нарушений, в т.ч. без ограничения, ожирения; инфекции, в т.ч. без ограничения, вирусов НеПсоЬасЮг ру1оп. НерайЙ8 и 1пГ1исп/а. лихорадки, ВИЧ и сепсиса; легочных заболеваний, в т.ч. без ограничения, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и синдрома острой дыхательной недостаточности (АКЭ§); генетических пороков развития, в т.ч. без ограничения, синдрома Нунан, синдрома Костелло, (фациокожноскелетный синдром), синдрома ЬЕОРАКО, кардиофацио-кожного синдрома (СРС) и нарушений нервного гребня, вызывающих сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, ЖКТ, кожи, волос и эндокринные заболевания; и болезней, связанных с регенерацией или дегенерацией мышц, в т.ч. без ограничения, саркопении, мышечных дистрофий (в т.ч. без ограничения, Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, тазово-плечевой, плече-лопаточно-лицевой, миотонической, окулофарингеальной, дистальной и врожденной мышечной дистрофии), заболеваний двигательных нейронов (в т.ч. без ограничения, амиотрофического бокового склероза, наследственной спинальной мышечной атрофии, промежуточной спинальной мышечной атрофии, юношеской спинальной мышечной атрофии, спино-бульбарной мышечной атрофии и спинальной мышечной атрофии взрослых), воспалительных миопатий (в т.ч. без ограничения, дерматомиозита, полимиозита и миозита с включенными тельцами), заболеваний нейромышечного соединения (в т.ч. без ограничения, миастении гравис, синдрома Ламберта-Итона и врожденного миастенического синдрома), миопатий, вызванных эндокринными нарушениями (в т.ч. без ограничения, миопатий, вызванной гипертиреозом, и миопатий, вызванной гипотиреозом), заболеваний периферической нервной системы (в т.ч. без ограничения, мышечной атрофии Шарко-Мари, болезни Дежерина-Сотта и наследственной атаксии Фридрейха), других миопатий (в т.ч. без ограничения, врожденной миотонии, врожденной парамиотонии, болезни центрального стержня, немалиновой миопатит, миотубулярной миопатий и периодического паралича) и метаболических расстройств мышц (в т.ч. без ограничения, фосфорилазной недостаточности, генерализованного гликогеноза, фосфофруктокиназной недостаточности, дефицита ветвящего фермента, митохондриальной миопатии, дефицита карнитина, дефицита карнитинпалмитолтрансферазы, недостаточности фосфоглицераткиназы, недостаточности фосфоглицератмутазы, недостаточности лактатдегидрогеназы и недостаточности миоаденилатдеаминазы).
Егк2. Целевая киназа Егк2 (т.е. киназа 2, регулируемая внеклеточными сигналами) представляет собой бифункциональную серин/треонин-тирозинкиназу с молекулярной массой 41,4 кДа, кодируемую хромосомой 22с|11.2 (обозначение: МАКК1). Егк2 является членом семейства митоген-активируемых протеинкиназ (МАР) и в качестве альтернативы называется митоген-активируемой протеинкиназой 1 (т.е. МАКК1). МАР-киназы играют роль точки интеграции для многочисленных биохимических сигналов и вовлечены в большое количество клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференциация, регуляция транскрипции и развитие.
Активация Егк2 требует фосфорилирования киназами, находящимися выше по каскаду. После активации Егк2 перемещается к ядру стимулированных клеток, где она фосфорилирует ядерные мишени в дополнение к другим мишеням, включающим ассоциированный с микротрубочками белок 2, основной миелиновый белок и ЕЬК1. МасКегМе с1 а1. утверждают, что семейство цАМФ-специфических фосфодиэстераз 4, подсемейство Ό, изоформа 3, как было продемонстрировано, имеет сайты посадки Егк2 РОР (т.е. РНе-С1п-РНе) и К1М (т.е. взаимодействующий мотив киназы, Кшазе 1п1егас1юп МоРГ). Указанные сайты охватывают остаток мишени §ег(579) для фосфорилирования РОЕ4Э3 Егк2. Мутация одного или обоих указанных сайтов связывания предотвращает совместную иммунопреципитацию Егк2 и РОЕ4О3, блокирует способность эпидермального фактора роста (ЭФР) ингибировать РОЕ4Э3 посредством действия Егк2 в трансфецированных клетках СО8 и ослабляет способность Егк2 фосфорилировать РОЕ4Э3 ίη νίίτο. Предполагается, что два консервативных МН(2)-концевых блока, называемые консервативные области 1 и 2, расположенные выше по регуляторному каскаду (т.е. ИСК1 и ИСК2), характеризующие длинные изоформы РЭЕ4, усиливают небольшой изначальный ингибиторный эффект, оказываемый фосфорилированием Егк2 на каталитическую область РЭЕ4Э. И напротив, единственный интактный участок ИСК2 в РОЕ4Э1 способствует тому, что СООН-концевое фосфорилирование Егк2 вызывает активацию указанной короткой изоформы. Исходя из анализа обрезанных частей ОЕ4О3, можно предположить, что ИСК1 и ИСК2 обеспечивают модуль интеграции регуляторного сигнала, который служит для управления функциональными последовательностями фосфорилирования Егк2. Таким образом, ген РОЕ4Э кодирует ряд изоферментов, которые ингибирует или активирует фосфорилирование Егк2, и, следовательно, предоставляет возможность увеличить или уменьшить уровни цАМФ в клеточных компартментах при помощи активации ЕКК2 (МасКегМе е1 а1., ΐ. Βίο1. СЬет. 2000, 275(2СогЬабй9-(С7М1М (онлайн-каталог фенетических маркеров человека), Р1е8сЬка е1 а1. (Шиле Се11 Βίο1., 2001, 3: 301-305) предположили, что Егк2 регулирует клеточный фактор, вовлеченный в функцию вирусных белков по передаче ядер. Указанные авторы предположили, что локальное применение ингибиторов
- 19 028821
МЕК может вызывать лишь минимальные токсические эффекты у хозяина, в то же время ингибируя репликацию вируса без провокации образования резистентных к лекарственному средству вариантов вируса (ОМ1М М1М номер: 176948: 10/27/2005). Егк2 вовлечена в передачу цитокиновых сигналов и является мишенью при лечении воспаления. Катекй и РйШрр утверждают, что липопротеины являются ключевым типом молекул воспаления Воггейа ЬигдбогГеп. спирохеты, вызывающей болезнь Лайма. Они проводили исследование на тему того, будет ли специфическое ингибирование р38 и Егк1/2 МАКК ингибировать выработку ФНО-альфа и 1Ь-6 и, следовательно, апоптоз и пролиферацию соответственно. Липопротеинстимулированная выработка 1Ь-6 не изменилась под воздействием ингибиторов МАКК. И напротив, ингибирование р38 и Егк1/2 существенно уменьшило выработку ФНО-альфа и полностью остановило выработку указанного цитокина при одновременном ингибировании обоих путей МАКК. Таким образом, ингибирование МАКК можно считать стратегией контролирования воспаления и апоптоза при нейроборрелиозе Лайма (Катекй апб РйФрр, Ыеиго8С1. Ьей. 2005, 384(1-2): 112-6). Роль Егк2 в передаче сигналов дифференциации, пролиферации и выживания клеток предполагает, что ингибирование Егк2 может иметь терапевтическую функцию при нескольких типах раковых заболеваний. Никаш е1 а1. изучали влияние НПВС на активность МАКК и ее фосфорилирование при раке желудка. Они пришли к выводу, что N8-398 (селекативный ингибитор СОХ-2) и индометацин (неселективное НПВС) в значительной степени ингибировало пролиферацию и рост клеток линии рака желудка человека МК№8. Указанный эффект опосредован НПВС-вызванным ингибированием киназного сигнального пути МАКК (ЕКК2), играющего ключевую роль в пролиферации клеток (Никаш е1 а1., ЫГе 8с1 2001, 69(25-6):3045-54). Ингибиторы Егк2 можно применять в лечении ракового заболевания, в т.ч. рака желудка, и в лечении воспаления, в т.ч. контроле воспаления и апоптоза при нейроборрелиозе Лайма.
Анализ активности киназ.
Для анализа активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора для конкретной киназы или группы киназ может быть применен ряд различных анализов активности киназ. В дополнение к анализу, упомянутому в приведенных ниже примерах, среднему специалисту в области техники будет очевидно, какие другие способы анализа можно применять, а также каким образом видоизменить анализ для конкретного применения. Например, можно использовать многочисленные работы, в которых описаны способы анализа киназ.
В некоторых вариантах реализации описанные в настоящей заявке соединения активны в анализе по измерению активности протеинкиназы В-КаГ. В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соединение имеет значение 1С50 менее 1000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепризнанном анализе активности киназы В-КаГ. В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соедиенение имеет значение 1С50 менее 1000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепризнанном анализе активности мутантной киназы В-КаГ (такой как У600А, У600М, У600К, У600Е, У600К или У600О). В некоторых вариантах реализации анализ для измерения активности киназы В-КаГ и/или мутантной киназы В-КаГ (такой как У600А, У600М, У600К, У600Е, У600К или У600О) включает анализ (например, биохимический или клеточный анализы) наподобие описанного в примере 9 или анализ, известный в области техники, похожий на анализ, описанный в примере 9.
В некоторых вариантах реализации описанные в настоящей заявке соединения малоактивны или неактивны в анализе для измерения активации пути ЕКК (т.е. в стимулировании фосфорилирования ЕКК 1/2). В некоторых вариантах реализации описанные в настоящей заявке соединения имеют значение ЕС50 в анализе активации ЕКК более 1 мкМ; или более 2 мкМ; или более 3 мкМ; или более 4 мкМ; или более 5 мкМ; или более 8 мкМ; или более 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации анализ для измерения активации пути ЕКК включает анализ (например, биохимический или клеточный анализы) наподобие описанного в примере 9 или один или более анализов, известных в области техники для измерения активности ЕКК, похожий на анализ, описанный в примере 9.
В некоторых вариантах реализации описанные в настоящей заявке соединения активны в анализе для измерения активности протеинкиназы В-КаГ и/или анализе для измерения активности мутантной киназы В-КаГ (такой как У600А, У600М, У600К, У600Е, У600К или У600О), и малоактивны или неактивны в анализе для измерения активации пути ЕКК. В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соединение имеет значение 1С50 менее 1,000 нМ, менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепризнанном анализе активности киназы В-КаГ (в т.ч. анализе активности мутантной киназы В-КаГ), и значение ЕС50 в анализе активации ЕКК более 1 мкМ; или более 2 мкМ; или более 3 мкМ; или более 4 мкМ; или более 5 мкМ; или более 8 мкМ; или более 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соединение имеет значение 1С50 менее 100 нМ в анализе активности мутантной киназы В-КаГ У600А, У600М, У600К, У600Е, У600К или У600О и значение ЕС50 более 10 в анализе активации ЕКК.
VI. Способы лечения состояний, опосредованных киназами.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего заболеваниями или состояниями, опосредованными протеинкиназами, или подверженного риску
- 20 028821
развития таких заболеваний или состояний. Способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения любой из формул I и 1а-1п или соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любую из формул I и 1а-1п и любое из соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват или гидрат указанного соединения. В некоторых вариантах реализации способ включает введение указанному субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более способом лечения заболевания или состояния.
В некоторых вариантах реализации заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, мультиинфарктную деменцию, травму головы, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера (АО), болезнь Паркинсона, судороги и эпилепсию; новообразования, в т.ч. без ограничения, меланому, глиому, мультиформную глиобластому, пилоидную астроцитому, саркому, карциному (например, карциному ЖКТ, печени, желчевыводящих путей, желчного протока (холангиокарцинома), колоректальную карциному, легкого, желчного пузыря, молочной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, почки, яичника, коры надпочечников, предстательной железы), лимфомы (например, гистиоцитарной лимфомы), нейрофиброматоз, стромальные опухоли ЖКТ, острую миелобластную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, кардиноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого, саркома Капоши и феохромоцитома; боль нейропатического или воспалительного происхождения, в т.ч. без ограничения, острую боль, хроническую боль, боль, вызванную раковым заболеванием, и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. без ограничения, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузионное повреждение; воспаление и/или пролиферацию, в т.ч. без ограничения, псориаз, экземы, артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΏ); заболевания, вызванные иммунодефицитом, в т.ч. без ограничения, отторжение трансплантированного органа, реакцию "трансплантат против хозяина" и саркома Капоши, обусловленную ВИЧ; заболевания почек, поликистоз или заболевания предстательной железы, в т.ч. без ограничения, диабетическую нефропатию, поликистоз почек, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы, поликистозное заболевание печени, туберозный склероз, болезнь фон Гиппеля-Линдау, медуллярное кистозное заболевание почек, нефронофтиз и муковисцидоз; метаболические нарушения, в т.ч. без ограничения, ожирение; инфекции, в т.ч. без ограничения, вызываемые вирусами НеПсоЬас1ег ру1оп, НераШб и 1пГ1иеп/а, лихорадку, ВИЧ и сепсис; легочные заболевания, в т.ч. без ограничения, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и синдром острой дыхательной недостаточности (АКО§); генетические пороки развития, в т.ч. без ограничения, синдром Нунан, синдром Костелло, (фациокожноскелетный синдром), синдром ЬЕОРАКО, кардиофацио-кожный синдром(СРС) и нарушения нервного гребня, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, ЖКТ, кожи, волос и эндокринные заболевания; и болезни, связанные с регенерацией или дегенерацией мышц, в т.ч., без ограничения, саркопению, мышечные дистрофии (в т.ч. без ограничения, Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфуса, тазово-плечевую, плече-лопаточно-лицевую, миотоническую, окулофарингеальную, дистальную и врожденную мышечную дистрофии), заболевания двигательных нейронов (в т.ч. без ограничения, амиотрофический боковой склероз, наследственную спинальную мышечную атрофию, промежуточную спинальную мышечную атрофию, юношескую спинальную мышечную атрофию, спино-бульбарную мышечную атрофию и спинальную мышечную атрофию взрослых), воспалительные миопатии (в т.ч. без ограничения, дерматомиозит, полимиозит и миозит с включенными тельцами), заболевания нейромышечного соединения (в т.ч. без ограничения, миастению гравис, синдром Ламберта-Итона и врожденный миастенический синдром), миопатии, вызванные эндокринными нарушениями (в т.ч. без ограничения, миопатию, вызванная гипертиреозом, и миопатию, вызванная гипотиреозом), заболевания периферической нервной системы (в т.ч. без ограничения, мышечную атрофию Шарко-Мари, болезнь Дежерина-Сотта и наследственную атаксию Фридрейха), другие миопатии (в т.ч. без ограничения, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, болезнь центрального стержня, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические расстройства мышц (в т.ч. без ограничения, фосфорилазную недостаточность, генерализованный гликогеноз, фосфофруктокиназную недостаточность, дефицит ветвящего фермента, митохондриальную миопатию, дефицит карнитина, дефицит карнитинпалмитолтрансферазы, недостаточность фосфоглицераткиназы, недостаточность фосфоглицератмутазы, недостаточность лактатдегидрогеназы и недостаточность миоаденилатдеаминазы). В одном варианте реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, пилоидной астроцитомы, саркомы, рака печени, рака желчевыводящих путей, холангиокарциномы, колоректального рака, рака легкого, рака желчного пузыря, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака почки, рака яичника, рака коры надпочечников, рак предстательной железы, гистиоцитарной лимфомы, нейрофиброматоза, стромальных опухолей ЖКТ, острой миелобластной лейкемии, миелодиспластического синдрома, лейкемии, опухолевого ангиогенеза, медуллярного рака щитовидной
- 21 028821
железы, кардиноидной опухоли, мелкоклеточного рака легкого, саркомы Капоши, феохромоцитомы, острой боли, хронической боли и поликистоза почек. В предпочтительном варианте реализации заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, пилоидной астроцитомы, колоректального рака, рака щитовидной железы, рака легкого, рака яичника, рака предстательной железы, рака печени, рака желчного пузыря, стромальных опухолей ЖКТ, рака желчевыводящих путей, холангиокарциномы, острой боли, хронической боли и поликистоза почек.
В других вариантах реализации заболевания или состояния, поддающиеся лечению соединениями согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, ишемический инсульт, цереброваскулярную ишемию, мультиинфарктную деменцию, травму головы, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, деменцию, сенильную хорею, болезнь Хантингтона, новообразования, осложнения, обусловленные новообразованиями, гипоксию, вызванную химиотерапией, стромальные опухоли ЖКТ, опухоли предстательной железы, опухоли из тучных клеток, опухоли из тучных клеток у собак, острую миелобластную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелобластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиому, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы, саркомы нейроэктодермального происхождения, лейомиосаркому, карциному легкого, карциному молочной железы, карциному поджелудочной железы, карциному толстой кишки, гепатоклеточную карциному, карциному почки, карциному женского полового тракта, плоскоклеточную карциному, карциному ίη δίΐυ. лимфому, гистиоцитарную лимфому, неходжкинскую лимфому, синдромы ΜΕΝ2, нейрофиброматоз, неоплазия шванновских клеток, миелодиспластический синдром, лейкемию, опухолевый ангиогенез, рак щитовидной железы, рак печени, рак кости, рак кожи, рак мозга, рак центральной нервной системы, рак поджелудочной железы, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак желудочнокишечного тракта, рак эндометрия, рак фаллопиевой трубы, рак яичка, рак яичника, боль нейропатической этиологии, боль воспалительной этиологии, острую боль, хроническую боль, мигрень, сердечнососудистое заболевание, сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз, синдромы тромботической микроангиопатии, атеросклероз, реперфузионное повреждение, ишемию, цереброваскулярную ишемию, ишемию печени, воспаление, поликистоз почек, возрастную макулодистрофию, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, синдром Шёгрена, гранулематоз Вегенера, псориаз, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастению гравис, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание кожи, рубцевание ткани, сосудистый рестеноз, фиброзные нарушения, гиперэозинофилию, воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит, гепатит, заболевания, вызванные иммунодефицитом, тяжелый комбинированный иммунодефицит, отторжение трансплантированного органа, реакцию "трансплантат против хозяина", заболевание почек, заболевание предстательной железы, диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазии предстательной железы, хроническая почечная недостаточность, тубулярный некроз, осложнения на почки, вызванные диабетом, ассоциированная гипертрофия почки, диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, стеатоз печени, резистентность к инсулину, гипергликемию, липолизисное ожирение, инфекцию, инфекцию, вызванную НсПсоЬасЮг ру1оп, инфекцию, вызванную ΙηΠιιοηζα у1гц8, лихорадку, сепсис, заболевания легких, хроническвю обструктивную болезнь легких, синдром острой дыхательной недостаточности, астму, аллергию, бронхит, эмфизему, фиброз легких, генетические пороки развития, синдром Нунан, синдром Крузона, акроцефалосиндактилию, синдром Пфайффера, синдром Джексона-Вейсса, синдром Костелло, фациокожноскелетный синдром, синдром ЬЕОРЛКЭ, кардио-фацио-кожный синдром, нарушения нервного гребня, вызывающие сердечнососудистые заболевания, заболевания скелета, ЖКТ, кожи, волос или эндокринные заболевания, нарушения структуры кости или минерализации, остеопороз, повышенный риск переломов, гиперкальцемию, метастазы в кости, болезнь Грейвса, болезнь Гиршпрунга, лимфатический отёк, селективный Тклеточный дефицит, агаммаглобулинемию, сцепленную с Х-хромосомой, диабетическую ретинопатию, алопецию, эректильную дисфункцию и туберозный склероз.
В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой раковое заболевание, выбраное из группы, состоящей из меланомы, глиомы, глиобластомы, пилоидной астроцитомы, рака печени, рака желчевыводящих путей, холангиокарциномы, колоректального рака, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака почки, рака яичника, рака коры надпочечников, рака предстательной железы, стромальных опухолей ЖКТ, медуллярного рака щитовидной железы, опухолевого ангиогенеза, острой миелобластной лейкемии, хронической миеломоноцитарной лейкемии, острой детской лимфобластной лейкемии, плазмаклеточной лейкемии и множественной миеломы. В конкретных случаях заболевание представляет собой заболевание, опосредованное мутантной В-КаГ У600, такой как У600Л, У600Е, У600С, У600К, У600М или У600К. В одном варианте реализации заболевание представляет собой заболевание, опосредованное мутантной У600Е. В одном варианте реализации заболевание представляет собой раковое заболевание, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из меланомы, глиомы, мультиформной глиобласто- 22 028821
мы, пилоидной астроцитомы, колоректального рака, рака щитовидной железы, рака легкого, рака яичника, рака предстательной железы, рака печени, рака желчного пузыря, стромальных опухолей ЖКТ, рака желчевыводящих путей и холангиокарциномы. В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой меланому, колоректальный рак, рак щитовидной железы или рак легкого.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения любого заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой В-КаТ, в т.ч. любого заболевания или состояния, опосредованного мутантной В-КаТ у животного, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более способами лечения указанного заболевания или состояния.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения любого заболевания или состояния, опосредованного мутантной протеинкиназой В-КаТ У600, такой как У600А, У600Е, У600С, У600К, У600М или У600К, у животного, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации указанный способ включает введение субъекту эффективного количества любого одного или более соединения (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более способами лечения указанного заболевания или состояния.
В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соединение представляет собой ингибитор КаТ-киназы и имеет значение 1С50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепризнанном анализе активности КаТкиназы. В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соединение имеет значение 1С50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ относительно В-КаТ, с-КаТ-1 или мутантной В-КаТ У600Е. В некоторых вариантах реализации описанное в настоящей заявке соединение селективно ингибирует одну или более КаТ-киназ, относящихся к одной или более другим КаТ-киназам.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования мутантной протеинкиназы В-КаТ У600, такой как У600А, У600Е, У600С, У600К, У600М или У600К. Указанный способ включает приведение в контакт соединения любой из формул I и 1а-1п или соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любую из формул I и 1а-1п и любое из соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения с клеткой или мутантной протеинкиназой В-КаТ У600 ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения любой из формул I и 1а-1п или соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любую из формул I и 1а-1п и любое из соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанных в настоящей заявке. В других вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение любой из формул I и Ει-Βι или соединение, описанное в настоящей заявке, или композиция, содержащая любую из формул I и Ει-Βι и любое из соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения для применения в лечении заболевания или состояния, описанных в настоящей заявке.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ подавления апоптоза клеток, вызванного УФ-облучением. Способ включает приведение в контакт клетки и соединения любой из формул I и ЕМп или соединения, описанного в настоящей заявке, или композиции, содержащей любую из формул I и Ы-Ф и любое из соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения перед воздействием на клетки УФ-облучения или радиации.
Комбинированная терапия.
Модуляторы протеинкиназ можно эффективно комбинировать с другим фармакологически активным соединением или двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в особенности в лечении ракового заболевания. В одном варианте реализации композиция содержит любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке, а также одно или более соединений, являющихся терапевтически эффективными в отношении того же заболевания, где указанные соединения оказывают синергетическое действие на указанное заболевание. В одном варианте реализации композиция содержит любое одно или более соединение (соединения), описанные в настоящей заявке, эффективные при лечении ракового заболевания, и одно или более соединений, являющихся эффективными при лечении того же заболевания, и соединения оказывают синергетическое действие при лечении указанного заболевания.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) и формул ЕМп. или соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацев- 23 028821
тически приемлемую соль или сольват указанного соединения, а также один или более агентов. В некоторых вариантах реализации указанные один или более агентов выбраны из алкилирующего агента, в т.ч., без ограничения, адозелезина, алтретамина, бендамустина, бизелезина, бусульфана, карбоплатина, карбоквона, кармофура, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, эстрамустина, этоглуцида, фотемустина, хепсульфама, ифосфамида, импросульфана, ирофулвена, ломустина, манносульфана, мехлорэтамина, мелфалана, митобронитола, недаплатина, нимустина, оксалиплатина, пипосульфана, преднимустина, прокарбазина, ранимустина, сатраплатина, семустина, стрептозоцина, темозоломида, тиотепы, треосульфана, триазиквона, триэтиленмеламина, триплатина тетранитрата, трофосфамида и урамустина; антибиотика, в т.ч. без ограничения, акларубицина, амрубицина, блеомицина, дактиномицина, даунорубицина, доксорубицина, элзамитруцина, эпирубицина, идарубицина, меногарила, митомицина, неокарзиностатина, пентостатина, пирарубицина, пликамицина, валрубицина и зорубицина; антиметаболита, в т.ч. без ограничения, аминоптерина, азацитидина, азатиоприна, капецитабина, кладрибина, клофарабина, цитарабина, децитабина, флоксуридина, флударабина, 5-фторурацила, гемцитабина, гидроксимочевины, меркаптопурина, метотрексата, неларабина, пеметрекседа, азатиоприна, ралтитрекседа, тегафур-урацила, тиогуанина, триметоприма, триметрексата и видарабина; иммунотерапии, в т.ч. без ограничения, алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, галиксимаба, гемтузумаба, панитумумаба, пертузумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, трастузумаба, 90 Υ ибритумомаба тиутексана, ипилимумуба и тремелимумаба; гормонов или антагониста гормонов, в т.ч. без ограничения, анастрозолв, андрогенов, бусерелина, диэтилстилбестрола, эксеместана, флутамида, фулвестранта, госерелина, изодксифена, летрозола, леупролида, магестрола, ралоксифена, тамоксифена и торемифена; таксана, в т.ч., без ограничения, Ό1-927, доцетаксела, ΤΡΙ 287, ларотаксела, ортатаксела, паклитаксела, ДГК-паклитаксел и тесетаксел; ретиноида, в т.ч., без ограничения, алитретиноина, бексаротена, фентретинида, изотретиноина и третиноина; алкалоида, в т.ч. без ограничения, демеколцина, гомогаррингтонина, винбластина, винкристина, виндезина, винфлунина и винорелбина; антиангиогенных агентов, в т.ч., без ограничения, АЕ-941 (О\У786034, ΝοοναδΙαΙ). ΑΒΤ-510, 2-метоксиэстрадиола, леналидомида и талидомида; ингибитор топоизомеразы, в т.ч., без ограничения, амсакрина, белотекана, эдотекарина, этопозида, фосфата этопозида, эксатекана, иринотекана (а также активного метаболита §N-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецина)), лукантона, митоксантрона, пиксантрона, рубитекана, тенипозида, топотекана и 9-аминокамптотецина; ингибитора киназ, в т.ч., без ограничения, акситиниба (Α0 013736), дасатиниба (ВМ§ 354825), эрлотиниба, гефитиниба, флавопиридола, мезилата иматиниба, лапатиниба, дифосфата мотесаниба (АМ0 706), нилотиниба (ΑΜΝ 107), селициклиба, сорафениба, малата сунитиниба, АЕЕ-788, ВМ§-599626, υθΝ-01 (7гидроксистауроспорина) и ваталаниба; ингибитора направленной передачи сигнала, в т.ч., без ограничения, бортезомиба, гелданамицина и рапамицина; модификатора биологического отклика, в т.ч. без ограничения, имихимода, интерферона-а и интерлейкина-2; и других химиотерапевтических средств, в т.ч. без ограничения, 3-АР (3-амино-2-карбоксиальдегида тиосемикарбазон), алтрасентана, аминоглутетимида, анагрелида, аспарагиназы, бриостатина-1, циленгитида, элескломола, мезилата эрибулина (Е7389), иксабепилона, лонидамина масопрокола, митогуаназона, облимерсена, сулиндака, тестолактона, тиазофурина, ингибиторов тТОВ (например, темсиролимуса, эверолимуса, дефоролимуса), ингибиторов ΡΙ3Κ (например, ΒΕΖ235, ОЭС-0941, ХЬ147, ХЬ765), ингибиторов Сбк4 (например, ΡΌ-332991), ингибиторов Ак1, ингибиторов Ηδρ90 (например, танеспимуцина) и ингибиторов фарнесилтрансферазы (например, типифарниба); ингибиторов ΜΕΚ (например, А§703026, ΑΖΌ6244 (селуметиниб), ΑΖΌ8330, ΒΙΧ02188, С11040 (ΡΌ184352), Ό-87503, 0§К1120212 (ΤΤΡ-74057), ΡΌ0325901, ΡΌ318088, ΡΌ98059, ΡΌΕΑ119 (ΒΑΥ 869766), ΤΑΚ-733). Предпочтительно способ лечения ракового заболевания включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с химиотерапевтическим агентом, выбранным из капецитабина, 5-фторурацила, карбоплатина, дакарбазина, гефитиниба, оксалиплатина, паклитаксела, §N-38, темозоломида, винбластина, бевацизумаба, цетуксимаба, интерферона-α, интерлейкина-2 или эрлотиниба. В некоторых вариантах реализации модулятор протеинкиназ, а именно соединение любой из формул (Ι)-Ιη, или соединение, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения, определенные выше, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более агентами, описанными выше.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованных киназой В-ВаГ, в т.ч. ее мутированными формами, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения указанного заболевания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного мутантными киназами В-ВаГ У600, такими как ν600Α, У600Е, У600О, У600К, У600М или У600В, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими подходящими способами лечения заболевания. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения ракового заболевания, опосредованного мутантны- 24 028821
ми киназами В-ВаГ, такими как У600А, У600Е, У600С, У600М или У600В, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены способы лечения ракового заболевания, опосредованного мутантными киназами В-ВаГ, такими ка У600А, У600Е, У600С, У600К, У600М или У600В, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одной или более подходящими противораковыми терапиями, такими как одно или более химиотерапевтическое средство. В одном случае мутантная киназа В-ВаГ представляет собой У600А. В другом случае мутантная киназа В-ВаГ представляет собой У600Е. В еще одном случае мутантная киназа В-ВаГ представляет собой У600С. В другом случае мутантная киназа В-ВаГ представляет собой У600К. В другом случае мутантная киназа В-ВаГ представляет собой У600М. В еще одном случае мутантная киназа ВВаГ представляет собой У600В.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ракового заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей любое одно или более соединение (соединений), описанных в настоящей заявке, в комбинации с одним или более другими способами лечения или медицинскими процедурами, эффективными при лечении ракового заболевания. Другие способы лечения или медицинские процедуры включают подходящую противораковую терапию (например, лечение лекарственными средствами, вакцинотерапия, генная терапия, фотохимиотерапия) или медицинскую процедуру (например, хирургическая операция, лучевая терапия, гипертермическое нагревание, трансплантаты костного мозга или стволовых клеток). В одном варианте реализации указанные одна или более подходящих противораковых терапий или медицинских процедур выбраны из лечения химиотерапевтическим агентом (например, химиотерапевтическим лекарственным средством), лучевой терапии (например, рентгеновского излучения, гаммаизлучения или пучка электронов, протонов, нейтронов или альфа-частиц), гипертермического нагревания (например, микроволн, ультразвука, радиочастотной абляции), вакцинотерапии (например, вакциной против гепатоклеточной карциномы на основе гена АФП, вакциной на основе аденовирусного вектора АФП, АС-858, аллогенной вакциной на основе секреции гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (СМ-С8Р) против рака молочной железы, пептидными вакцинами из дендритных клеток), генной терапии (например, вектора Аб5СМУ-р53, аденовектора, кодирующего МОА7, аденовирусного ФНО-альфа 5), фотохимиотерапии (например, аминолевулиновая кислота, лютеция мотексафин), хирургической операции или трансплантации костного мозга и стволовых клеток.
Набор.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены наборы, включающие соединение любой из формул (1)-(1п) или соединение, описанное в настоящей заявке, или их композицию, описанную в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации соединение или композиция упакованы, например, во флакон, бутылку, которая может быть дополнительно упакована, например, в коробку, конверт или пакет; соединение или композиция одобрены Управлением продуктов питания и лекарственных средств США или подобным контрольным органом для введения млекопитающему, например человеку; соединение или композиция одобрены для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредованных протеинкиназой; набор, предложенный в настоящем изобретении, может включать письменные инструкции по применению и/или другие обозначения того факта, что соединение или композиция подходят и одобрены для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредованных протеинкиназой ВаГ; и соединение или композиция могут быть заключены в единичную лекарственную форму или лекарственную форму для однократного введения, например таблетки, капсулы и т.п., содержащие однократную дозу соединения или композиции.
У11. Примеры.
Следующие примеры предложены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение, не ограничивая его.
Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, могут быть получены способами, описанными ниже, с применением различных реакций, известных специалисту в области техники. Специалисту в области техники также будет очевидно, что для получения целевых соединений согласно настоящему изобретению можно применять альтернативные способы и что подходы, описанные в настоящей заявке, не являются исчерпывающими, но обеспечивают широко применимые и практичные пути получения требуемых соединений. В некоторых примерах результат масс-спектрометрии для соединения может иметь более чем одно значение в силу распределения изотопов атома в молекуле, например, для соединения, содержащего бромный или хлорный заместитель.
Некоторые молекулы, заявленные в настоящем изобретении, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах; в настоящем изобретении заявлены все подобные вариации указанных соединий.
Специалистам в области техники также будет очевидно, что во время стандартных процедур по выделению продукта реакции в органической химии часто применяют кислоты и основания. Иногда во время экспериментальных процедур, описанных в настоящей патентной заявке, получают соли исходных
- 25 028821
соединений, если они обладают требуемой собственной кислотностью или основностью.
Пример 1. Получение (3-амино-2,6-дифторфенил)(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанона
(4)
Синтез 2,6-дифтор-3-нитробензоилхлорида (2). К 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоте (50 г, 246 ммоль) добавляли тионилхлорид (185 мл, 2536 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением и несколько раз азеотропировали из толуола с получением масла, которое сразу использовали на следующей стадии.
Синтез (2,6-дифтор-3-нитрофенил)(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанона (3). 5-Йод-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин (32,8 г, 134 ммоль) и хлорид алюминия (108 г, 806 ммоль) в нитрометане (340 мл) оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 2,6-дифтор-3нитробензоилхлорид (44,7 г, 202 ммоль) в нитрометане (340 мл) и смесь нагревали при 50 °С в течение 5 дней. После охлаждения до 0°С реакционную смесь гасили метанолом (250 мл), в результате чего выпадал осадок. Смесь разбавляли водой (500 мл) и затем фильтровали. Неочищенный продукт измельчали в порошок с этилацетатом и фильтровали, промывая дополнительным количеством этилацетата с получением (2,6-дифтор-3-нитрофенил)(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанона (42 г, 98 ммоль, выход 72,8 %) в виде твердого коричневого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез (3-Амино-2,6-дифторфенил)(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанона (4). К (2,6дифтор-3-нитрофенил)(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанону (44,6 г, 104 ммоль) в этилацетате (1732 мл) и ТГФ (1732 мл) по порциям добавляли хлорид дигидрат олова(11) (82 г, 364 ммоль) при нагревании при 60°С, после чего реакционную смесь оставляли при этой температуре на ночь. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили половиной насыщ. водного бикарбоната натрия и фильтровали через целит, промывая осадок этилацетатом. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, после чего концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который измельчали в порошок с ДХМ и фильтровали с получением (3-амино2,6-дифторфенил)(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанона (34 г, 85 ммоль, выход 82 %) в виде твердого желтовато-коричневого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Пример 2. ^[3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0021).
Синтез ^[2,4-дифтор-3-(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1сульфонамида (6). К (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанону (4, 2,9 г, 7,27 ммоль) в пиридине (11,2 мл) добавляли пирролидин-1-сульфонилхлорид (5, 1,68 мл, 14,53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную смесь вливали в насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο и эстрагировали при помощи этилацетата. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над бездводным сульфатом натрия, фильтровали и
- 26 028821
концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии с 80 г картриджем (элюирование этилацетатом и ДХМ). Требуемый продукт получали в виде твердого вещества (6, 2,06 г, выход 53,3%). МС(ИЭР) [М+Н+]+ = 532,8. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез к[3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамида (Р-0021). В микроволновом реакторе перемешивали к[2,4-дифтор-3-(5-йод-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1-сульфонамид (6, 0,27 г, 0,51 ммоль) и (4хлорфенил)бороновую кислоту (7, 0,1 г, 0,61 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (27 мг) в 1М растворе карбоната калия в воде и ацетонитриле (1,31 мл). Смесь нагревали при 130°С под микроволновым облучением в течение 15 мин. Полученную смесь разделяли на органический слой и водный слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединяли с органическим слоем, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с 40 г картриджем (элюирование этилацетатом и дихлорметаном). Очищенный продукт получали в виде твердого вещества (Р-0021, 0,071 г, выход 27%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 517,0 и 519,0. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Следующие соединения были получены согласно протоколам, изложенным в примерах 1, 2 и 4-9 и на схемах 1, 2 и 4-9.
Т аблица 2
5-хлор-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин, (Р-0012),
5-(4-хлорфенил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0013),
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0014),
М-[2,4-дифтор-3-(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин1-сульфонамид (Р-0015),
5-хлор-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0018),
5-(4-хлорфенил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0019),
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0020),
Ы-[3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0021),
Ы-[3-[5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0022),
Ы-[2-фтор-3-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1сульфонамид (Р-0023)
Ы-[2,4-дифтор-3-(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1сульфонамид (Р-0024),
3-[3-[[циклопропил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0025),
[2-фтор-3-(метилсульфамоиламино)фенил]-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (Р-0026),
5-(4-цианофенил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (0027),
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0028),
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-(6-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0029),
5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0030),
- 27 028821
5-(4-цианофенил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0031),
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (0032),
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(6-метил-3-пиридил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (0033),
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (0034),
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0035),
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0036),
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р0037),
5-бром-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0038),
3-[2-фтор-3-[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0040)
3-бензилокси-Ы-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0041)
1-циклопропил-Ы-[2-фтор-3-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]метансульфонамид (Р-0042)
Ы-[2-фтор-3-[5-(3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]пирролидин-1сульфонамид (Р-0043)
М-[3-[5-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пиррол идин-1-сульфонамид (Р-0044) Ы-[2-фтор-3-[5-(6-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0045)
Ы-[3-[5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0046)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-изопропил пиримидин-5- ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0047)
1\1-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0048)
- 28 028821
Ы-[3-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пиррол идин-1-сульфонамид (Р-0049)
Ы-[3-[5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пиррол идин-1-сульфонамид (Р-0050)
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-(2-изопропилпиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0051)
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0052)
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0053)
5-(4-циано-3-метоксифенил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0054)
5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0055)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0056)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2-изопропилпиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0057)
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]· 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0058)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0059)
5-(4-циано-3-метоксифенил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0060)
5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0061)
Ы-[2-фтор-3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]пирролидин1- сульфонамид (Р-0062)
Ы-[2-фтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1сульфонамид (Р-0063)
5-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0064)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]·
2- метоксиэтансульфонамид (Р-0065)
- 29 028821
метил 3-[[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]сульфамоил]пропаноат (Р-0066) Ы-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]циклопропансульфонамид (Р-0067)
[3-(этилсульфамоиламино)-2-фторфенил]-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил]метанон (Р-0068)
[3-(этилсульфамоиламино)-2-фторфенил]-(5-йод-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанон
(Р-0069)
3-[2-фтор-3-[[изобутил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-йод-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0070)
[2-фтор-3-(изопропилсульфамоиламино)фенил]-(5-йод-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метанон (Р-0071)
3-[2-фтор-3-[[изобутил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0072)
3-[2-фтор-3-[[2-метоксиэтил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0073)
Ы-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]2- метил пиррол ид ин-1-сульфонамид (Р-0074)
3- [2-фтор-3-[[изопропил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0075)
5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0076)
5-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0077) 5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[2,6-дифтор-3[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0078) 5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[2,6-дифтор-3[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0079) 5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[2-фтор-3-[[2метоксиэтил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0080) 5-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-3-[2-фтор-3-[[2метоксиэтил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0081) 5-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-3-[2-фтор-3[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0082)
- 30 028821
3-[3-[[циклопропил метил (метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0083)
3-[3-[[циклопропил метил (метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2цикпопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0084)
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[2-фтор-3-[[2метоксиэтил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0085) 5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[2-фтор-3[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0086) 5-(6-циклопропил-3-пиридил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0087)
3,3-дифтор-Ы-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]азетидин-1-сульфонамид (Р-0088)
Ы-[3-[5-(4-цианофенил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2-фторфенил]пирролидин1-сульфонамид (Р-0090)
Ы-[3-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пиррол ид ин-1-сульфонамид (Р-0091)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0092)
Ы-[3-[5-(5-циано-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0093)
Ы-[3-[5-(6-циано-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пиррол ид ин-1-сульфонамид (Р-0094)
Ы-[2-фтор-3-[5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1 -сульфонамид (Р-0095)
5-(2-цианопиримидин-5-ил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0096)
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0097)
5-(5-циано-3-пиридил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0098)
5-(6-циано-3-пиридил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0099)
- 31 028821
5-(2-цианопиримидин-5-ил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0100)
5-(5-циано-3-пиридил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0101)
5-(6-циано-3-пиридил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0102)
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0103)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-[4-(1-гид рокси-1метилэтил)фенил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0104)
Ν-[2-φτορ-3-[5-[4-(1-гид рокси-1-метилэтил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0105)
5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0106)
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0107)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0108)
Ы-[2-фтор-3-[5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0109)
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0110)
3-[2-фтор-3-[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0111)
3-[3-[[циклопропилметил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0112)
5-(6-циклопропил-3-пиридил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0113)
5-(6-циклопропил-3-пиридил)-3-[2-фтор-3-[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0114)
3-[3-[[циклопропилметил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(6-цикпопропил-3пиридил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0115)
3-[2,6-дифтор-3-[[метил(пропил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0116)
- 32 028821
[2-фтор-3-(пропилсульфамоиламино)фенил]-(5-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метанон (Р-0117)
[2-фтор-3-(пропилсульфамоиламино)фенил]-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)метанон (Р-0223)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0224)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-пиррол идин-1 -ил пиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0225)
Ы-[3-[5-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2· фторфенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0226)
Ы-[3-[5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]бутан-2-сульфонамид (Р-00227)
1\1-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0228)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-изопропил пиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0229)
1\1-[3-[5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0230)
1\1-[2-фтор-3-[5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0231)
Ы-[3-[5-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2· фторфенил]пирролидин-1 -сульфонамид (Р-0232) 5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[2-фтор-3[[изопропил(метил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0233) Ы-[2-фтор-3-[5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0235)
Ы-[2-фтор-3-[5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0236)
5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0237)
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0238)
5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0239)
- 33 028821
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0240)
Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0241)
[2-фтор-3-(пропилсульфамоиламино)фенил]-[5-(1-метил пиразол-4-ил)-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил]метанон (Р-0242)
1-[4-[3-[2-фтор-3-(пирролидин-1-илсульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]фенил]циклопропанкарбоновая кислота(Р-0243) 3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6-дифторбензоил]-5-(5-этоксипиразин-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0244)
5-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2-фторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0245)
Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]-3,3-диметил пиррол ид ин-1-сульфонамид (Р-0246) Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]-3-метилпирролидин-1-сульфонамид (Р-0247);
Ы-[3-[5-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0248) 3-[3-[[циклопропил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-5-(2циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0249) [5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-[2-фтор-3(пропилсульфамоиламино)фенил]метанон (Р-0251) 3-[3-[[циклопропил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0252)
1-[4-[3-[2-фтор-3-(пирролидин-1-илсульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]фенил]циклопропанкарбоксамид (Р-0253)
метил 1-[4-[3-[2-фтор-3-(пирролидин-1-илсульфониламино)бензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]фенил]циклопропанкарбоксилат (Р-0254) 5-[4-(1-циано-1-метилэтил)фенил]-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0255)
5-(2-этоксипиримидин-5-ил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0256)
этил 1-[[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]сульфамоил]пирролидин-2-карбоксилат (Р-0257)
- 34 028821
4-[5-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил]морфолин (Р-0258)
4-[3-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]фенил]морфолин (Р-0259)
N-[2,4-д ифтор-3-[5-[2-(4-метил пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]пиррол идин-1-сульфонамид (Р-0260) Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0261)
N-[2,4-д ифтор-3-[5-[2-(4-гид рокси-1-пиперидил)пиримид ин-5-ил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]пиррол идин-1-сульфонамид (Р-0262) 3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0263)
трет-бутил 4-[5-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (Р-0264)
N-[2,4-д ифтор-3-[5-[2-(1-гид рокси-1-метилэтил)тиазол-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пирид ин3-карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0265)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0266)
Ы-[1-[[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]сульфамоил]пирролидин-3-ил]-Ы-метилацетамид (Р-0267) 3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2-пиперазин-1илпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0268)
1\1-[3-[5-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0269) Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-метокситиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0270)
(ЗР)-Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]-3-метил пиррол ид ин-1-сульфонамид (Р-0271)
Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]-3-(метиламино)пирролидин-1-сульфонамид (Р-0272) Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0273)
Ы-[3-(5-циклопропил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]пирролидин·
1-сульфонамид (Р-0274)
- 35 028821
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-д ифторбензоил]-5-[2-(4- гид рокси-1 пиперидил)пиримидин-5-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0275)
5-[3-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0276)
5-[2-(азетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0277)
М-[3-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0279)
М-[3-[5-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0280)
Ы-[2-фтор-3-[5-(4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]пирролидин-1сульфонамид (Р-0281)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-морфолинопиримидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пиррол ид ин-1-сульфонамид (Р-0282)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2-фтор-4-пиридил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0283)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-морфолино-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0284)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1 -сульфонамид (Р-0285)
Ы-[3-[5-[2-(циклобутокси)-4-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пиррол ид ин-1 -сульфонамид (Р-0286) Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1 -сульфонамид (Р-0287)
Ы-[3-[5-(2-цикпопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]-3,3-дифторпирролидин-1-сульфонамид (Р-0288)
(38)-Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]-3-фторпирролидин-1 -сульфонамид (Р-0289)
метил 2-[[3-[5-(2-цикпопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2· фторфенил]сульфамоил]пропаноат (Р-0291)
5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0292)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2-пирролидин-1илпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0293)
- 36 028821
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-[6-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0294)
Ы-[3-[5-(2-циклопропил-4-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0295)
5-цикл обутил-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0297)
5-цикл опропил-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0298)
Ы-[3-[5-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0299)
5-(4-цианофенил)-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0300)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-[4-(трифторметил)фенил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0301)
5-[3-(диметиламино)фенил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0302)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-д ифторбензоил]-5-(4-пиррол идин-1-илфенил)· 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0303)
2-[4-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]фенил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол (Р-0304)
2- [4-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]фенил]-5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол (Р-0305)
3- [3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-д ифторбензоил]-5-[5-(1-гид рокси-1 метилэтил)-3-пиридил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0306)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-д ифторбензоил]-5-[6-(1-гид рокси-1 метилэтил)-3-пиридил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0307)
5-[4-(диэтиламино)фенил]-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0308)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2-оксоиндолин-6-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0309)
3-[5-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]-2-тиенил]-5-метил-1,2,4-оксадиазол (Р-0310)
2-амино-6-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]хиназолин (Р-0311)
- 37 028821
Ы-цикпопропил-5-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]пиридин-2-карбоксамид (Р-0312)
2- (диметиламино)-6-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]хиназолин (Р-0313)
3- [3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-[4-(1гидроксициклопропил)фенил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0314)
5-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-ил]тиазол (Р-0315)
4- [3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5- ил]-2-(1 -гид рокси-1 -метилэтил)тиазол (Р-0316)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)· 1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0317)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пиррол ид ин-1 -сульфонамид (Р-0318)
N-[2,4-д ифтор-3-[5-[6-(4-метил пиперазин- 1-ил)пиримидин-4-ил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]пиррол идин-1-сульфонамид (Р-0319) (38)-Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]-3-метилпирролидин-1 -сульфонамид (Р-0320) Ы-[2-фтор-3-[5-(6-морфолинопиримидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0321)
Ы-[2-фтор-3-[5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1 -сульфонамид (Р-0322)
Ы-[2-фтор-3-[5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1 -сульфонамид (Р-0324) 1\1-[2-фтор-3-[5-(4-метоксипиримидин-2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0325) 1\1-[2-фтор-3-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0326)
(ЗР)-Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2фторфенил]-3-фторпирролидин-1-сульфонамид (Р-0327)
[5-(2-цикпопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-[2,6-дифтор-3(метилсульфамоиламино)фенил]метанон (Р-0334)
[5-(2-цикпопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-[3(этилсульфамоиламино)-2,6-дифторфенил]метанон (Р-0335)
- 38 028821
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[2,6-дифтор-3-(сульфамоиламино)бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0336)
Ы-[3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил]бутан-2сульфонамид (Р-0337)
(ЗР)-М-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]-3-фторпирролидин-1-сульфонамид (Р-0338)
Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]-3-фторпирролидин-1 -сульфонамид (Р-0339) 5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3-[2,6-дифтор-3-[[метил(2,2,2трифторэтил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0340) Ы-[3-[5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4дифторфенил]бутан-2-сульфонамид (Р-0342)
5-[3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-ил]-2-метокситиазол (Р-0343)
3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(1Н-индазол-6-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (Р-0344)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0345)
1\1-[3-(5-циклобутил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]пиррол идин-1сульфонамид (Р-0346)
Ы-[2-фтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]циклопропансульфонамид (Р-0347)
1-аллил-Ы-[3-(5-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4дифторфенил]циклопропансульфонамид (Р-0348)
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]циклопропансульфонамид (Р-0349) Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(5-метокси-3-пиридил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]циклопропансульфонамид (Р-0350) Ы-[3-(5-циано-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4дифторфенил]циклопропансульфонамид (Р-0351).
В следующей таблице представлены структуры конкретных соединений согласно настоящему изобретению; наблюдаемые масс-спектры и 1Н ЯМР соответствовали структурам соединений.
- 39 028821
№ Соединения Наблюдаемый МС(ИЭР) [М+Н+]+
Р-0012 Р 0 < [Г? р н ° н 428,9
Р-0013 Р /^4 Ν—?χ"Ν\ р н ° н 504,9
Р-0014 Р Ύΐ уО ^[[ГЛ р н ° н 503,0
Р-0015 1 °р0- ν° =х^\ У / ν-3χ [ О р н ГЛ 551,1
Р-0018 ΥΥ) р н ° %ν<ά " н 410,9
Р-0019 чА5 ° ' Ν-&Α ι Г?р н ° Н 489,0
Р-0020 νΥΛ о < Н 1 /Ч^==\ 4Ν М\44/Ч\4 / Ν-?1 \ чГ п р н ° Ч^Ч н 485,1
Р-0021 р Лй О 517,0 и 519,0
- 40 028821
1 Ρ
Р-0022 Α""' 0 [/ Η 0 0 ρ Χο 528,1
Р-0023 0 XX? Η γг Λ α° Ν-< Η Ν—\ Ο 402,9
Ρ
0 ο
Р-0024 к ο 7 Η Χ/Η Λο 0 532,8
Р-0025 Ά (\Г 0 Γ» Η -Ο ο ? ХХк--\ Ρ Η 0 497,0
Р-0026 ΑΊ 0 Ο Ζ^·Ν Η лХ ο 0 Ν-"34 ρ Η Ν— Η 457,0
Р-0027 ко 0 X Α---Ν Η Χ) ?' ' /А 3-Ν ΐ Λ® \ г Η 0 463,5
Р-0028 X ( . I Э Λ> “Ν Η X ?' 1 /А Αν ρΖ Λ® 4 Γ Η 0 439,5
Р-0029 Ν'^Α\ 3ГГ ο X Η ΑΧ ° ζ >—\ Ά V ΰ''' 4 I- Η 0 454,5
Р-0030 1 Α% 0 X Α--Ν Η Χα ° ' / Ν"'' Χ Ρ Η 0 483,5
- 41 028821
Р-0031 "ь , А Α' 0 Ι> χ*---Ν Η '•'Χ > Ρ X <" \ Άν Ν'"?' \ Η 0 478,5
сх ο Ο ο Γ"" \\ κι
Р-0032 Α \> Ρ 8 <5—' Ν Ν'?' \ Η Ο 454,5
Ν Η
ΑΑΉ 0 X ? ο Α
Р-0033 αα Ο Ρ Ν'?' \ Η 0 468,2
Α Η
ΡΤ7 0 χ ? 0 Α и к.
Р-0034 ά+ <χ ^· Α X Η Ρ \ ο—·Ν Ν'"?' \ Η 0 471,5
0 Α Λ " 4
Р-0035 Χ> χ ο Ν Ρ \ ο—-Ν Ν'?' \ Η 0 457,5
Η
Α ( 3 ο ο /— \\ κι
Р-0036 Λ> Ρ ο.-- Ν Ν"?' \ Η 0 453,1
:Α^ Ν Η
Α 0 χ ο / \\ ΜΖ
Р-0037 Ο Ρ ο«-·Ν Ν'?' > Η 0 439,2
^Α ^Ν Η
Р-0040 \ ο <9 ΑΑ 0 Α -Οί σ / Ν"?\ > Ρ Η " 499,0
Α Χ-[\Γ Η
Ή у Η \^·Ν
I)
Р-0041 -ο X οζ Α 1 Α 603,6
Ρζ η"®" η II 0 α°
- 42 028821
Р-0042 454,0
Р-0043 .Ν. Ох ЛА) Η 466,0
Р-0044 С> Ν. 0 ΥΥ υ V ΥΥΥ $ л 7 кА? н ° н 427,5
Р-0045 "Л Υυα ° о Ν^ΥΤΛ / ¼νλ Η 480,5
Р-0046 0 γ\ Π >Αα ° ΓΛ ν^ΤΥ5 ^γΥ"~ν Η 509,6
Р-0047 " V Άγα °' ,η ΛγΥ ГУЛ 509,0
Р-0048 °υΟ ° гл Η 507,0
Р-0049 Ν Χ° ιίη °ΥνΛ ?> Υ ΥΥΥηΥ 520,0
Р-0050 νο ЛОЛ г λ 530,0
Р-0051 Γ. 0, ΥΛ Αγ л Улл ?, / Ν^τΥ\ ρ νΎ 4 1 II / ° 483,1
- 43 028821
Р-0052 0 η ^•Ν VΡ $ ! \ ο-Ν Ν-δ \ 0 481,0
0 И
Р-0053 А> VΡ Υα 0 508,0
Ύ
'"''О |
Р-0054 V ο Υ VΡ ?Ϊ ' μ1 ' 494,0
^Ν Η
Р-0055 0 Υ -Α ч Ρ 5 °'ζ Ά„ 4-Ν Γ® 4 Η 0 504,1
Ή ζΑ-ν η
Р-0056 Ύ> Μ "АА Υ Ρ 0 Γ" 5—Ν ΝΥ \ 0 469,0
Ν^"'" Ν
Р-0057 А> 0 4 Μ Ρ 0 Γ" Ν-δ χ 0 497,0
"-"Ν
Р-0058 Α\ νΆ\ γγ 0 4 Ο Ρ 0 Γ" Ή 3-Ν Ν \\ \ 0 495,0
-"Ν
%
Р-0059 X. ..Α "и γ/ 0 Υ ^•Ν γ Ρ ° 'δ-Ν Ν-δ \ 0 522,0
χο
Р-0060 Α\ γγ 0 η Μ Ρ 0 Γ" 3-Ν Ν-δ \ 0 508,0
Р-0061 Ύ"'' 0 Υ Η VΡ # 0 Γ" Λ V Ν7 η"'' 4 Η 0 518,1
- 44 028821
Р-0062 η г^\ 483,0
4 "^Ν Υ ρ кто 0
Р-0063 ж V. Ρ и<з 0 465,0
Ν
Р-0064 ν Ν\ < с Λαγ О ?' ' / Ν'5 \ ο 496,0
Ν
О. .Ν. 0 /к 4
γν -Λ —/ ο
Р-0065 кА τ? Ρ ν—δ—, 11 \ 486,0
\ γ £Γ “^Ν 0 \—0 \
Ο 1 С
/ ο
Р-0066 ? Ν—δ—\ ο 514,0
Τ д Γ\_/ 0—
0 Ά
^1 0
Р-0067 Ν^γ· ΓΓ; X Ρ Γ 4γ 0 468,0
0 ί "% / 0 η Ά \'/ζ°
Р-0068 ΑΑ Г ΧΝ-Ά 471,0
η . Ρ Ν—
Ή' ^~Ν
ο Γ Α ο η \\<°
Р-0069 К 'Ν·^54 489,0
Ό ι γΛ Γ Ν—\
Ιχ, Ι\Γ
ο -Ο ?' Г~(
Р-0070 'Ύ^ΐ 7 Ρ \ ό—-Ν ' Άι \ 0 499,0
Ιχ. Уж "Ν
Р-0071 Ά 0 ΓΊ> ί Ρ Α 0 η "-ζ° , νΑ / 503,1
ΝΓ ν'
- 45 028821
Р-0072 ΖΛ \ / ο η Ο Γ\ 0 Λ 'з-Ν '« \ Ο 513,5
Р-0073 Ρ о \ Π Υ Ο 7 Ο I ΝΡ οΟ 4 Υ 0 515,1
Р-0074 Υ' 0 Υ> Υ Ρ Ή у °ο 511,0
Р-0075 -Υη ^Ν" 0 Υ -^Ν Υ Ρ ,Ρ Ν-Υ \ 0 499,0
Р-0076 I -ΥΓ Υ-. γ^ Υ* 0 Υ -Ύ -Ο Ρ 0 Υ μ Ά Ν'\\ \ 0 497,1
Р-0077 ( Υ γ ? ρ •Ν Υ ο =4 5-° Ν-Ύ ί 510,5
Р-0078 4"! γΥχ ρ 0 Υ Ύ Υ Υν ο ._/ II / —5—Ν £ \ 527,1
Ν III ρ
Р-0079 Υ γ^ Υ-"- 0 η> ^*Ν Υ / Ν 0 ._/ II / —3—Ν Ζ \ 550,0
Р-0080 Υ Ύ' Υ 0 Υ /Л Γ Ν Ρ 0--" 0 Υ7 V Ν Υ \ 0 548,0
Р-0081 V I Ν% Ύ V τΛ Ύ γ / ΧΝ Ρ θ'" , 4 ο-Ν V \ 0 540,1
- 46 028821
Р-0082 ΥΥ Υ ο V Υ < Ρ Ο 4 4 Ά А \ 0 524,1
Р-0083 Υ Υ^ 0 7 ο / ΧΝ Ρ 0 Υ^ '' ν Ύ \ 0 511,1
Р-0084 ο 0 7 *^Ν Υ / Ν Ρ 0 Υ^ Υ 0 521,1
Р-0085 Лл Υ Υ^ 0 7 Ο 1 ΝΡ ο-" Ο Υ7 3-Ν Ύ \ ο 525,1
Р-0086 Лл γΥ"4 Υχ 0 Υ> Ύ Υ Ρ ο 4 '' Ν Ν-3\ \ 0 509,1
Р-0087 ^ιΥί γΑ 0 Υ 'Ά-ν Υ Ρ Α Ά \ 0 494,2
Р-0088 ΥΥ Π Υ^ Ο 7 --Ν Υ Υ Υ ο 519,5
Р-0090 Υ γΥ^ Υζ Ο Υ Ύ -Υ / Ρ 4-0 0 490,5
Р-0091 Ύ Χλ γΥ Υχ ο Υ Ύ -Υ / Ρ νγ Α Ά 0 492,5
- 47 028821
Р-0092 V® ϋ хгг Μ 7 "Ν Ο Ρ ί νο Ν-3 \Ζ 0 481,5
Р-0093 N и Ах ι" \ уЛд ? ρ Ν 4-Χ 0 491,5
Р-0094 "А Νχ Ο ϊχ к, Ρ Χο 0 491,5
Р-0095 кк XX 45 Ν' 0 ϊχ 4 Ρ / νο ΝΟ 0 534,5
Р-0096 0 А Α'-'Ν Ία ?> 1 1—X, ς-Ν / Ν-5 \ 0 466,5
Р-0097 V® νΆ\ уО X. - 0 ό ’^-'Ν V Ρ # 0 / X/ η / \ 'Ον Ν-3 \ 0 455,5
Ν
Р-0098 их ^к^ Д 0 Α "Ν \χ Ρ V 0 / \, 5-ν Ν-3 \ 0 465,4
Р-0099 X/. ιΑ4· Ν^- 0 Α Ά--Ν Αχ Ρ V 0 / _·ι η / < ς-Ν Ν П \ 0 465,5
Р-0100 ΟΟ ^Ν' 0 Α Αχ Ρ ) ?' к \-5-\ 0 480,5
- 48 028821
Р-0101 N V 1 оу У кк >ЧЧ 0 Г" -з-\ и \ 0 479,5
\ 1= 4Ν-
Р-0102 V к] ΥΥ 0 ч к О Г ь 0 Г"" й \ 0 479,0
0
Р-0103 о. 0 Ч -О Р о / 5—Ν к® \ 0 497,5
о
Р-0104 Ск о ^гг 0 ч '“‘Ν о ' N Р о /?з-\ и х 0 511,6
О
Р-0105 о Χ'Ν'Χ^ 7 --Ν О к го и υυ 0 523,6
Р-0106 Ал Ш''" 0 Ч -О Р о / м 5-Ν Ν N \ 0 484,5
Р-0107 о υΛ к 0 Ч к -О Р о / < Ь К, N-5 \ 0 510,6
Р-0108 о υΊ ν^Λ ^'Ν'' 0 ч "к -О ' Г Р 0 !— Ον -¾ \ 0 524,6
Р-0109 о υνί ν<^Α 0 ч к О Г N Р то 0 536,6
- 49 028821
Р-0110 о .__ 489,3
I У Ύ У
/~\ II / Ρ Ν—5—Ν 11 \ Ο '
Υ^ УО 0 У
Р-0111 τ Ύν- {/Чл 483,5
Ν 0
Р-0112 VΝ\<5> С %γ— ИЭ ° Υ ί Υ 5-Ν 495,5
Υ У Ρ Ν'« \
< 0
η 0. /Υ) >Ύ ν γ$ / "'5 X
Р-0113 Νχ Υ 480,1
Υ Υ--Ν
Υ νθ ο /
Р-0114 Ν\ Υ4 ΥΥ 508,6
Αν
Υ| МЭ ? η4
Р-0115 Ι\ί Υ\ ίΥ ΝΥ 520,6
Υ-"' ‘~~~Ν
Ρ
Р-0116 Υ ο \ Л νθ ο / / г\ II / Υ, / Ν—8—Ν \γ π \ 517,5
Α·ν 0
0 Ο 0 0 \Υ Ύ
Р-0117 Α /Υ® 503,0
ΥΥ 4 Ρ Ν—\___
Υ Ν
Р-0223 0 Ό / Μ ο η \\χθ -Χ 391,4
Χγ Η Ρ Η Ν-—< Η \--
Р-0224 Υ ο Υ >-Ο ° γ χ γγ 484,5
Α Νχ Ά-ν Η
- 50 028821
Р-0225 Χχ °νθ о г А 523,6
Р-0226 ΗΝ^,Ν °А\_Л χχ\ χχ 0 509,6
Р-0227 + Л νθ ?' г АХ X Ν Η 517,6
Р-0228 Х^, N °ν^χχ1 X ΑιΆ Η 4946
Р-0229 Α «σ ™ Η 496,6
Р-0230 ^Χ νΧ ά [ Τ> ρ Η 'ο 496,6
Р-0231 Υϊ УХ α χχ χ 4>-Ν 468,6
Р-0232 .ίί о. г\ \%ΎΊ ΤνΛ « ГЛ XX Xм XX-ν Ν Η 522,6
Р-0233 νο ? σ σΒ-η 509,6
Р-0235 552,5
Р-0236 ^ιφΟρ ίΡ 539,4
- 51 028821
Р-0237 н р- 522,5
Р-0238 ίίр н Г ” н 499,5
Р-0239 Ρχ__ Ρ Η 'ν-/ ™ Η 536,6
Р-0240 " Η 513,5
Р-0241 525,2
Р-0242 '’ΧζΧαλ λ * Ηβ Η " Η 457,5
Р-0243 °χ#Λ Ρ ρ Η ο ™ Η 549,6
Р-0244 Ρν_ ΛΥΐ ΑΧ я / Λτχ5 ΟηΚ Η 503,5
Р-0245 ХХхГА)14-3-|/ ΎΎΛ Ρ Η δ \ Η 506,4
- 52 028821
Р-0246 535,6
Р-0247 Ах/М у/ А 521,5
Р-0248 ПГТ? р н & ™ н 548,5
Р-0249 МА н 507,5
Р-0251 н 495,5
Р-0252 р НО 4 525,5
Р-0253 н 548,6
Р-0254 563,5
- 53 028821
Р-0255 Η 524,5
Р-0256 Η 517,2
Р-0257 Ур. ™ н 569,6
Р-0258 °Л кАл, °Цр) о ^тНА н о к 'ΐΆ Η 558,5
Р-0259 <ΝΠί 556,6
Р-0260 Ύ> ρν-χ кАл. °<ΑΓΖ о н 583,6
Р-0261 НЫЛ Л-ч 569,4
Р-0262 ног> ρν-χ °·πθ о ХоХХЛ’О ” н 584,5
Р-0263 Ж> Ρν-4 Ζ*Λ М7 о ύΛΑημ< ™ н 571,6
Р-0264 Υ/ у» 657,7
- 54 028821
Р-0265 н3/ А МЛ р " н 548,6
Р-0266 О'''·4'! \___ о АтАФэ 570,5
Р-0267 н 578,6
Р-0268 о ΙΨ N 557,5
Р-0269 Ζμ___Ν. Оч „ уэ 7"ЧД 9 4~\ ζ η р Н ъ Η 540,5
Р-0270 520,6
Р-0271 Μ но лЛ С/кх кАо 0 Ή ° 521,5
Р-0272 536,6
Р-0273 άγα Η 484,4
- 55 028821
Р-0274 ж Мр ν " Н 429,4
Р-0275 н 572,6
Р-0276 Р_ У Ά 536,5
Р-0277 н 528,5
Р-0279 X Т> р н й 500,3
Р-0280 Р^_ Ν'*^! θ’Ν·.-4ч /) О /—\ 4 н 500,5
Р-0281 н 466,5
Р-0282 Ρν_ гАСОЛрО оСГотуг> н ° н 570,6
Р-0283 490,4
Р-0284 н 569,6
- 56 028821
Р-0285 н 582,5
Р-0286 554,6
Р-0287 ΑΑΑν " н 514,5
Р-0288 аЛ сР 561,5
Р-0289 543,4
Р-0291 Η 524,2
Р-0292 ρ Ν ίί \ 516,2
Р-0293 АхАЩо νπορ %% ΝΜ \ 542,5
Р-0294 %-Ό 9 Г-\ Ά тэгу * но ™ Η 553,5
Р-0295 Ρ^_ ν Х,Х/ н ь 524,6
Р-0297 Η 431,5
- 57 028821
Р-0298 Α V ρ " /Ή 417,4
Р-0299 Η 482,5
Р-0300 Ήύ/ΐ °Γϊ-Χ ν ГиТ") 496,5
Р-0301 р|Гк 9 ' Η 539,4
Р-0302 Ύ Ρν-χ сикгМдч 04ρ "°> Η 514,6
Р-0303 "θΧΧΆ” к) Η 540,5
Р-0304 553,6
Р-0305 ни ιΟάλΜαχ Ά0ζ*> ρ В» ? ** Η 584,6
Р-0306 ΆΆΗ-к <Ν^Ν ' Η 530,5
Р-0307 /“Λ ΥΎζ 9 / ” Η 530,2
Р-0308 542,5
- 58 028821
Р-0309 Р^__ ^**Н1 526,5
Р-0310 р У? %-Сд Я ν ιΓχ$ рк & > 559,5
Р-0311 Р^_ η2ν. о. /5^ 538,5
Р-0312 555,4
Р-0313 -Ν.___N_____ Оч А\ П АЛЛ 2 / р Η & ) ™ н 566,6
Р-0314 Р_ ноХСиАгрмХ< н 527,5
Р-0315 Р__ а °АЭ я' Ада Агг> 478,5
Р-0316 Ύ 3=4 ϋΆλ 9 / ЛаРш н 536,0
Р-0317 РЧ—ч "О>Г> 'У'ЧЛ 9 7 ” н 503,5
Р-0318 Рч_ доиЛуд-о С У' -ь н 570,5
- 59 028821
Р-0319 ___ н 583,6
Р-0320 .Ν. Н _ кто р, ν ί долило 539,4
Р-0321 осслЯдо °9ц0 н 0 н 552,5
Р-0322 лк 565,5
Р-0324 кЛЛ 564,8
Р-0325 АЛ н 497,5
Р-0326 н 481,4
Р-0327 525,5
Р-0334 Η Н Ν— Н 485,4
Р-0335 к н н Нл 499,5
- 60 028821
Р-0336 . Р._ кА/Α гЧДв5·0 [1 УЛ р Η ·νη2 471,4
Р-0337 С1х___ лХа 504,0
Р-0338 υ Υ γγ 542,9
Р-0339 543,5
Р-0340 Υγ. ον Ха αΓΧ> γ £Μ ™ Η 567,5
Р-0342 512,5
Р-0343 507,5401
Р-0344 Ρχ_ 511,5
Р-0345 ν0υΧΜ α° Υ» ο 554,6
Р-0346 η уо %° Υϋ 443,5
- 61 028821
Следующие соединения также получали согласно протоколам, изложенным в примерах 1, 2 и 4-9 и схемах 1, 2 и 4-9. Данные 1Н ЯМР и масс-спектрометрий соответствовали структурам соединений.
Таблица 3
- 62 028821
№ соединения Название (МС(ИЭР) [М+Н+]+) Структура
Р-0118 [2-фтор-З(фенилсульфамоиламино)фенил]-[5(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (519.1) уО Р Ν"^ΧΧ> / У/ н
Р-0119 3-[2-фтор-3[[метил(фенил)сульфамоил]амино]бе нзоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (533,1) 'Ά УА? Р РМгр
Р-0120 [2-фтор-3-(3пиридилсульфамоиламино)фенил][5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (520,1)
Р-0121 3-[2-фтор-3-[[метил(3пиридил)сульфамоил]амино]бензоил ]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (534,1) άααΧ" Ν Η
Р-0122 [2-фтор-3-(тиазол-5илсульфамоиламино)фенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (526,1) '"л уО ν, Ρ ΎΧ ρ αα
Р-0123 5- [[2-фто р-3- [5- (2-м ето кси пиримидин5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]фенил]сульфамоил метила мино]тиазол (540,1) Ά Ά«Ρ
Р-0124 [З-(циклопентилсульфамоиламино)2-фторфенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон /Я-1 -1 -1\ ί, Ρ ΑΑ Α·
Р-0125 3-[3[[цикпопентил(метил)сульфамоил]ам ино]-2-фторбензоил]-5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Ά ?, Ρ АА Α
Р-0126 [З-(циклопропилсульфамоиламино)2-фторфенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон мят η ^АрХ> ρ ίτ?> н Ν Η
- 63 028821
Р-0127 [2-фтор-3-(тетрагидропиран-4илсульфамоиламино)фенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (527,1) н I Ο ΥΧ --Ο -οΡ > Ρ Η Ο Η
Р-0128 3- [2-фтор-3-[[метил(тетрагидропиран4- ил)сульфамоил]амино]бензоил]-5(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (541,2) Р О \ X Ο X) --Ο όΡ , Γ χΧΝχ > г Η ο
Р-0129 3-[2-фтор-3-[[2фторэтил(метил)сульфамоил]амино] бензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (503,1) N й С ο ό Η ___ Ρ Χ-Α ° X
Р-0130 3-[2-фтор-3-[[метил(2,2,2трифторэтил)сульфамоил]амино]бен зоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (539,1) У7 О \ 0 X Η Ώ ?, Ρ ηγ
Р-0131 3-[2-фтор-3-[[3фторпропил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин /517.1) Р О \ ο □ . 7 ~Η __Ρ Ο / Χγχ
Р-0132 5-хлор-3-[2-фтор-3-[[2метоксиэтил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (А АЛ -1\ Ν" ο «-"--•Ν —X. Ρ __ Ο’-’
Р-0133 5-хлор-3-[2-фтор-3-[[3фторпропил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (А /1-3 -ΙΊ С|^ Ο X Η Ύρ _-Ρ V ° ί Λ Χν Ν-Τ \ Η Ο
Р-0134 3-[2-фтор-3-[[3фторпропил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-5-(2изопропилпиримидин-5-ил)-1 НпирролоГ2,3-Ь1пиридин γί:::Χ· ο X "-Ν ρ Ο Ρ Ир
Р-0135 3-[2-фтор-3-[[[1(метоксиметил)цикпопропил]метилсульфамоил]амино]бензоил]-5(2-изопропилпиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (553,2) X Ο ό — Ν Η -Ο ι- Η ο
Р-0136 5-хлор-3-[2-фтор-3-[[[1(метоксиметил)циклопропил]метилсульфамоил]амино]бензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (467,1) 4^Ν·Ζ 0 X '"'--Ν Η Ρ ο-" Ν ο—-Ν η'>> χ Η 0
- 64 028821
Р-0137 5-хлор-3-[3-[[2цикпопропилэтил(метил)сульфамоил ]амино]-2-фторбензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (451,1) ^Ν' ο Η Ύε Α,/ Η Ο
Р-0138 3-[3-[[2цикпопропилэтил(метил)сульфамоил ]амино]-2-фторбензоил]-5-(2изопропилпиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (537,2) Ту Ο ^ΝΥδ-Ν Μ Ο
Р-0139 5-хлор-3-[2-фтор-3-[[[1(гидроксиметил)циклопропил]метилм етилсульфамоил]амино]бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (467,1) т Τ' Ύ Э -Ν/ Η Ο Ε -ОН Αν7 \ ‘β—Ν Η ο
Р-0140 метил 1-[[[3-(5-хлор-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил)-2фторфенил]сульфамоилметиламино] метил]цикпопропанкарбоксилат (495,1) с|у^ Ο -*--Ν Ύ— ρ γό £ 3 7? ίΓ''"Νχ Η ο
Р-0141 5-хлор-3-[3-[[2цианоэтил(метил)сульфамоил]амино ]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (436,1) с|у^ Ν' Ο VΡ Ν 5 7 Ο ο Η ο
Р-0142 (5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3ил)-[2-фтор-3-(3метоксипропилсульфамоиламино)фе нил]метанон (441,1) Ν" Ο I? •'‘--•Ν Η Ύρ ( V, Τ Τ, α-~ν Й'Т
Р-0143 1\1-[3-(5-хлор-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил)-2фторфенил]-4-метилпиперазин-1сульфонамид (452,1) Ο 4 Η VΕ
Р-0144 5-хлор-3-[2-фтор-3-[[(2-гидрокси-2метилпропил)метилсульфамоил]амино]бензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (455,1) Ο γ? Τ—Ν Η -Α , Ε он Л Н" —\ е—N н"® Х н о
Р-0145 5-хл ор-3-[2-фтор-3-[[(2-гид рокси-1,1диметилэтил)метилсульфамоил]амино]бензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (455,1) τ. ΤΓ 0 ό —Ν Η "> Ε - .он к ?т ДТ \ н 0
Р-0146 Ы-[3-[5-(2-цикпопропил пиримидин-5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]-2-фторфенил]азетидин-1сульфонамид (493,1) Ο Ο 7 ““Ν Η ЯДгО Г н £
- 65 028821
Р-0147 Ы-[3-[5-(2-цикп опропил пиримидин- 5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]-2-фторфенил]-3фторазетид ин-1 -сул ьфонамид (511,1) к уАД /у-г / N-5·- М\/ VТу р н « Ν Н
Р-0148 5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3[2-фтор-3-[[метил(оксетан-3ил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (523,1) Ту ут ? к Н
Р-0149 3-[3[[цикпобутил(метил)сульфамоил]ами но]-2-фторбензоил]-5-(2циклопропилпиримидин-5-ил)-1 НпирролоГ2,3-Ыпиридин (521,2) Ту уТ ?, Р ΥΎ) Р н о ΙΝ Η
Р-0150 5-хлор-3-[2-фтор-3[[метил (тетрагид рофуран-3ил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (453.1) уоТ Τ' Ν—УШ у Ту р н ° п н
Р-0151 1\1-[3-(5-хлор-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил)-2фторфенил]-3-метоксипирролидин-1сульфонамид МП -Ιλ УО ?, У ТУТ Ν Η
Р-0152 Ν-[3-(5-χπορ-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил)-2фторфенил]-3(метиламино)пиррол идин-1 сульфонамид о, ''
Р-0153 1\1-[3-(5-хлор-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-карбонил)-2фторфенил]-3(диметиламино)пирролидин-1сульфонамид "γΥΥ 3 г~{ / Ν-3--Νν тТт р κ ί
Р-0154 Ы-[3-[5-[6-(1-цианоцикпопропил)-3пиридил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбонил]-2фторфенил]пирролидин-1сульфонамид υ/ί °>Ύ °» νΟ Ν Η
Р-0155 1-[5-[3-[2-фтор-3-(пиррол идин-1 илсульфониламино)бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-2пиридил]циклопропанкарбоксамид (549,2) Η2Ν. .Ν. Ο Γ==:ΐ\ ν Τ > Η ° > н
Р-0156 1-[5-[3-[2-фтор-3-(пиррол идин-1илсульфониламино)бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-2пиридил]циклопропанкарбоновая кислота(550,2) но. УС .μ. ο ι\
- 66 028821
Р-0157 1-[4-[3-[2-фтор-3-(пиррол идин-1 илсульфониламино)бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил]фенил]циклопропанкарбоксамид (548,2) ™ н
Р-0158 1-[4-[3-[2-фтор-3-(пиррол идин-1 илсульфониламино)бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил]фенил]циклопропанкарбоновая кислота(548,2) °, /Р) ΖΟΥΗχο т г н о Ν' 'Ν
Р-0159 3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2фторбензоил]-5-(5-метоксипиразин2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (471,1) Ύ МЭ Ν/ Г Уф р н о ΙΝ Η
Р-0160 5-[5-(диметиламино)пиразин-2-ил]-3[3-(диметилсульфамоиламино)-2фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (484,2) [ Τ 7 Η ° Υ-Ν
Р-0161 3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2фторбензоил]-5-(6метоксипиридазин-3-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин /7171 -п "Υ АО ?' 1 [ Τ / Η ° ΙΝ Η
Р-0162 4-[5-[3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2ил]морфолин (540,2) νθ ?, λ Ν Η
Р-0163 5-хлор-3-[2-фтор-3-[[(4-фторфенил)метилсульфамоил]амино]бензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (477,1) [Ту ρ η ο ΖΝΥ~· Ν
Р-0164 3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2фторбензоил]-5-(1-метилругго1-3-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (442,1) [ ΤΠ> ρ Η ° Ν Η
Р-0165 3-[2-фтор-3[[метил(пропил)сульфамоил]амино]б ензоил]-5-(1-метилпиразол-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (471,2) ч °τΎ $ __Ν Λ / 7—\ ЧгЧ Ν Η
Р-0166 5-[3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]тиазол (460,1) ™ Η
- 67 028821
Р-0167 3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2фторбензоил]-5-(1-метил имидазол-4ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (457,1) А А С Ά Ν Η Υ ° Γ" γΥ Η ο
4-[3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2- /=Ν 0 γ / Ο Α
Р-0168 фторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3- О Α "Ν Υυ
Ь]пиридин-5-ил]оксазол к X Η ο
(444,1) Η
[2,6-дифтор-З- Ρ
Р-0169 (фенилсульфамоиламино)фенил]-[5(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- ΥΉ γΑ''-' Ο Ά / А Υ, Υ-ν.
пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон -^Ν Ρ Η ο
(537,1) Η
3-[2,6-дифтор-3- Ρ
[[метил (фенил)сульфамоил]амино]бе Р о \ Ο ϊ Α Ά Ύ Ν Ν-« χ
Р-0170 нзоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)- V
1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (551,1) Iх /А 1-1 0
[2,6-дифтор-3-(3пиридилсульфамоиламино)фенил]- /О N Ρ ο ο
Р-0171 [5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- Ύ к νχΑ, Υ -Χγ ° < Ν'Αη
пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (538,1) Υ''" Ρ Η ο
3-[2,6-дифтор-3-[[метил(3- Ρ4
пиридил)сульфамоил]амино]бензоил Р о \ Ο ) Υ
Р-0172 ]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- η Υ'Ρκ
пирроло[2,3-Ь]пиридин «йч , Ρ Η &
(552,1) Η
[2,6-дифтор-3-(тиазол-5- Ρ Α <Α Α « <
Р-0173 илсульфамоиламино)фенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- ο Υ
пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон X/ , Ρ Η ο
(544,1) Η
5-[[2,4-дифтор-3-[5-(2- ч Α
метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- ΥΡ ο —γ 4 V // ° /
Р-0174 пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ο "\
карбонил]фенил]сульфамоил метила Η ο
мино]тиазол (558,1) Η
[З-(циклопентилсульфамоиламино)- Ρ 5 Α
2,6-дифторфенил]-[5-(2- Ο —Α
Р-0175 метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- Α4 Υ,, ς-Κ Ν П Η
пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон Ρ Η ο
(529,1) Η
3-[3[[цикпопентил(метил)сульфамоил]ам Υ Ο Ρ -Υ > Α
Р-0176 ино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2- ίτΎ ρ Ά Ν Α χ
метоксипиримидин-5-ил)-1 Н- Ν"'' 1 / '—Ν Η ο
пирроло[2,3-Ь]пиридин (543,2)
- 68 028821
Р-0177 [З-(циклопропилсульфамоиламино)2,6-дифторфенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (501,1) Р О \ Ρθ ϊ У РРРГ" Η
Р-0178 [2,6-дифтор-3-(тетрагидропиран-4илсульфамоиламино)фенил]-[5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метанон (545,1) ^Ν' Τ$ Ρ Η Ο Η
Р-0179 3-[2,6-дифтор-3[[метил(тетрагидропиран-4ил)сульфамоил]амино]бензоил]-5-(2метоксипиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (559,1) 44 Ν-^ νΡ V [νΑ
Р-0180 3-[2,6-дифтор-3-[[2фторэтил(метил)сульфамоил]амино] бензоил]-5-(2-метоксипиримидин-5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (521,1) ΡΡ ?, Ρ _7 ΡΈ--® X/ ρ Μ '°
Р-0181 3- [2,6-д и фто р-3- [[м ети л (2,2,2трифторэтил)сульфамоил]амино]бен зоил]-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (556,1) Πτ Ρρ ?, ρ "Ν Η
Р-0182 3-[2,6-дифтор-3-[[3фторпропил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-5-(2-метоксипиримидин5-ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (534,1) Ά Ρρ ζ 1—Α ς—Ν. V г χ "-Ν Η
Р-0183 5-хлор-3-[2,6-дифтор-3-[[2метоксиэтил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (458,1) Ск _____ Ν" Ο Η Ρρ=\ °" -\_А 3 V Г [И' χ I- Η ο
Р-0184 5-хлор-3-[2,6-дифтор-3-[[3фторпропил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (561,1) Ο ό — Ν Η Χΐ ° Γ^· 4—4. / Χ г Η ο
Р-0185 3-[2,6-дифтор-3-[[3фторпропил(метил)сульфамоил]ами но]бензоил]-5-(2изопропилпиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Ο к__ 1 γ-Ό >
Р-0186 3-[2,6-дифтор-3-[[[1(метоксиметил)циклопропил]метилсульфамоил]амино]бензоил]-5(2-изопропилпиримидин-5-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин (571,2) '''γΖ''' \οΝ
- 69 028821
Р-0187 5-хлор-3-[2,6-д ифтор-3-[[[1 (метоксиметил)цикпопропил]метилсульфамоил]амино]бензоил]1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (485,1) сх О Ои Ν Η р Ач ) Р X ς—Ν. н о
5-хлор-3-[3-[[2- Р г?
цикпопропилэтил(метил)сульфамоил О А
Р-0188 ]амино]-2,6-дифторбензоил]-1 Н- ск Ύ
пирроло[2,3-Ь]пиридин Р н » х
(469,1) |чг н
3-[3-[[2цикпопропилэтил(метил)сульфамоил Λ о Р о к \\ Ν'
Р-0189 ]амино]-2,6-дифторбензоил]-5-(2-
изопропилпиримидин-5-ил)-1 Н- 1 Ο·®® н о
пирроло[2,3-Ь]пиридин (555,2)
5-хлор-3-[2,6-д ифтор-3-[[[1 - Р _.он о Г\7
(гидроксиметил)цикпопропил]метил-
Р-0190 метилсульфамоил]амино]бензоил]- ΟΙ ^γ ГХ р \
1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин '''Ьг о
(485,1)
метил 1-[[[3-(5-хлор-1 Н-пирроло[2,3- ° 1
Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4- О о γ-° ?ι /О КН-5— X
Р-0191 дифторфенил]сульфамоил метилами Ск
но]метил]циклопропанкарбоксилат А Р ГС \\ Х Н 0
(513,1) н
5-хлор-3-[3-[[2цианоэтил(метил)сульфамоил]амино о №
Р-0192 ]-2,6-дифторбензоил]-1 Н- ск , X о 1 о О νχ-ο
пирроло[2,3-Ь]пиридин (454,0) Αγ Р н о
(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- р /
ил)-[2,6-дифтор-3-(3- 0 о /°
Р-0193 метоксипропилсульфамоиламино)фе С X А Д-и
нил]метанон н 0
(459,1) н
1\1-[3-(5-хлор-1 Н-пирроло[2,3- Р
Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4- о А
Р-0194 дифторфенил]-4-метилпиперазин-1- С1х Тх Р 4 К. 1 Ч—· N / Ν'»
сульфонамид (470,1) н
5-хлор-3-[2,6-дифтор-3-[[(2-гидрокси- Рх ОН
2-метилпропил)- 0 С //
Р-0195 метилсульфамоил]амино]бензоил]- ск γ^ А М-5, \
1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Н О
(473,1) Ν' н
5-хлор-3-[2,6-дифтор-3-[[(2-гидрокси- Р
1,1-диметилэтил)- о А οψ
Р-0196 метилсульфамоил]амино]бензоил]- ср Хх ν-2'Ν\
1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Р н о
(473,1) н
- 70 028821
Р-0197 Ы-[3-[5-(2-цикп опропил пиримидин- 5ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил]-2,4дифторфенил]азетидин-1сульфонамид Λ ο У Η Ρ у ρ < νθ Λ ν
Ы-[3-[5-(2-цикпопропил пиримидин-5- Ρ
ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3- ο ο / Ν
Р-0198 карбонил]-2,4-Дифторфенил]-3- II I 7
фторазетид ин-1 -сул ьфонамид Ο ρ Η ο
(529,1) Η
5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3- Ρ
[2,6-дифтор-3-[[метил(оксетан-3- А/ ο Ο / Ν ο Α
Р-0199 ил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н- II νΆ\ Αν<
пирроло[2,3-Ь]пиридин ο Γ Η ο
(541,1) Η
3-[3[[цикпобутил(метил)сульфамоил]ами Λ/Ν ο Ρ ο Ρ Ν—η \
Р-0200 но]-2,6-дифторбензоил]-5-(2- Η Ί
циклопропилпиримидин-5-ил)-1 Н- Η &
пирроло[2,3-Ь]пиридин (539,2) Η
5-хлор-3-[2,6-дифтор-3- Ρ Υ
[[метил (тетрагидрофуран-3- ο # Ο
Р-0201 ил)сульфамоил]амино]бензоил]-1Н- С|^ Υ''" -Ν\
пирроло[2,3-Ь]пиридин 1 / Η ο
(471,1)
Ν-[3-(5-χπορ-1 Н-пирроло[2,3- Ρ \
Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4- 0 Λ ο Α
Р-0202 дифторфенил]-3- С|^· У Λ " ν-АС
метоксипиррол идин-1-сульфонамид V Η 0
(471,1) Η
Ν-[3-(5-χπορ-1 Н-пирроло[2,3- \
Р-0203 Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4дифторфенил]-3- С|^ Ο Λ Я ° \ « ν-Ύ Α
(метиламино)пиррол идин-1- 1 / ^-Ν Η ο
сульфонамид
Ν-[3-(5-χπορ-1 Н-пирроло[2,3- \
Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4- 0 г- ϊ' Α
Р-0204 дифторфенил]-3- ύ
(д иметиламино)пиррол идин-1- Ρ Η &
сульфонамид Η
Ы-[3-[5-[6-(1-цианоцикпопропил)-3-
пиридил]-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин- 0 Ал ΛΟ
Р-0205 3-карбонил]-2,4- Μ τ'4
дифторфенил]пиррол идин-1- Λ Г/ Η ο
сульфонамид (549,1)
1 - [5- [3- [2,6-д и фто р-3- (пиррол ид и н-1 илсульфониламино)бензоил]-1 Н- Η2Ν\ΡΑχ 0^ Ρ
Р-0206 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-2- 0 Υ,Υ / Ν Α-Ά
пиридил]циклопропанкарбоксамид кг γχ Υ--Ν ρ н 0
(567,2) Η
- 71 028821
Р-0207 1 - [5- [3- [2,6-д и фто р-3- (п и р рол ид и н-1 илсульфониламино)бензоил]-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-2пиридил]циклопропанкарбоновая кислота (568,1) НО. ΛΧ ГО'·'' Ρ ο ο VΡ /-Ο Η ο
1 - [4- [3- [2,6-д и фто р-3- (п и р рол ид и н-1 - Ρ
илсульфониламино)бензоил]-1 Н- Ο —\\
Р-0208 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5- °
ил]фенил]циклопропанкарбоксамид Λ 1/ Η 0
(566,2) Η
1 - [4- [3- [2,6-д и фто р-3- (п и р рол ид и н-1 - Ρ
илсульфониламино)бензоил]-1 Н- 0 Λό
Р-0209 пирроло[2,3-Ь]пиридин-5- Π) Λ
ил]фенил]циклопропанкарбоновая ί/ Ρ И £
кислота (567,1) Η
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6- Ρχ
дифторбензоил]-5-(5- ο 0 η /
Р-0210 метоксипиразин-2-ил)-1 Н- 7 "Ν \ Ο—Μ. ίΓ« χ
пирроло[2,3-Ь]пиридин Λ Η ο
(489,1) Η
5-[5-(диметиламино)пиразин-2-ил]-3- | Ρ
[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6- Ο Α ί / [ΓνΟΝχ
Р-0211 дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3- ^Ν
Ь]пиридин Η ο
(502,1) Η
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6- Рч
дифторбензоил]-5-(6- Ο X ) ° !
Р-0212 метоксипиридазин-3-ил)-1 Н- Ν. юЛ Ρ к/ χ
пирроло[2,3-Ь]пиридин (489,1) '''ΚΓ "Ν Η
4-[5-[3-[3- Ρ
[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6- I λ ν Ύ X Ο Λ ) о Г" \ " Ν
Р-0213 дифторбензоил]-1 Н-пирроло[2,3- V-—
Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2ил]морфолин (558,2) Γ Η ο
5-хлор-3-[2,6-дифтор-3-[[(4- Ρ
фторфенил)-
Р-0214 метилсульфамоил]амино]бензоил]- ? ο ν
1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин χι Ρ Η ' 0
(495,0) Η
3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6- Ρ
дифторбензоил]-5-(1-метилругго1-3- ο ί θ ' Λ/Λ
Р-0215 ил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Η Ν-
(460,1) Ρ Η ο
3-[2,6-дифтор-3- Ρ
[[метил (пропил)сульфамоил]амино]б Ν=Γ\ С νχ / Ο Γ
Р-0216 ензоил]-5-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н- Ύ
пирроло[2,3-Ь]пиридин II 'Χ Ν Η ο
(489,1) Η
- 72 028821
Р-0217 5-[3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]тиазол (478,1) Р ЕС н
Р-0218 3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-5-(1метилимидазол-4-ил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин Р у! УГ еС ЮС / к1 " ХХА Ν Η
Р-0219 4-[3-[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]оксазол (462,1) Ρ ЕС А
Р-0220 6-[3-[3-(диметилсульфамоиламино)2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]хинолин (508,1) Ρ ССаУХ
Р-0221 6-[3-[3-(диметилсульфамоиламино)2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]хиназолин (509,1) Р οΝΆ Уюд ° ' Ν н
Р-0222 6-[3-[3-(диметилсульфамоиламино)2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил]-1,3-бензотиазол (514,1) Р о а уХ $1 Г Τ / н о
Пример 3. Получение 5-циано-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридина (Р-0017).
Синтез 1-[(этил(метил)сульфамоил)амино]-2,4-дифторбензола (10). К раствору 2,4-дифторанилина (2,21 г, 17,13 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,1 г, 0,82 ммоль), Ν- 73 028821
этил-ГСметилсульфамоилхлорид (2,7 г, 17,13 ммоль) и пиридин (2 г, 25,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь вливали в водный раствор карбоната калия и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 20% к 100% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта (10, 3,08 г, выход 71,8%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 250.8. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 1-[(этил(метил)сульфамоил)амино]-2,4-дифтор-3-формилбензола (11). К раствору 1[(этил(метил)сульфамоил)амино]-2,4-дифторбензола (10, 3,08 г, 12,31 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (25,0 мл) в атмосфере азота при -78 °С добавляли 2,5М н-бутиллитий (п-ВиП) в ТГФ (5 мл). Бесцветную реакционную смесь оставляли на один час при -78°С, после чего к ней добавляли 2,5М п-ВиП в ТГФ (5,4 мл). Реакционную смесь оставляли еще на один час при -78°С и добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) (1,8 мл, 23,25 ммоль). Реакционная смесь становилась твердым веществом. Твердую реакционную смесь встряхивали примерно в течение 5 мин с получением смеси. Реакционную смесь оставляли в ванне с сухим ледяным ацетоном на 1 ч, после чего оставляли для нагревания при комнатной температуре еще на 1 ч. Реакционную смесь вливали в водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 30% к 100% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта (11, 1,10 г, выход 32,1%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 278,8. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 1-(бензолсульфонил)-5-бром-3-йодпирроло[2,3-Ь]пиридина (12)
К раствору 5-бром-3-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (2,7 г, 8,36 ммоль) в ДМФ (30,0 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 0,37 г, 9,2 ммоль). Спустя 10 мин добавляли бензолсульфонилхлорид (1,13 мл, 8,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, фильтровали и промывали этилацетатом с получением требуемого продукта 12 в виде твердого белого вещества (2,70 г). Маточную жидкость очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 20% к 100% этилацетата в гексане с получением дополнительного продукта (0,90 г). Суммарный выход составил 93,0%. МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 464.1. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 1-(бензолсульфонил)-5-бром-3-[[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторфенил]гидроксиметил]пирроло[2,3-Ь]пиридина (13).
Стадия 1. К раствору 1-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,4-дифтор-3-формилбензола (11, 0,76 г, 2,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при -78 °С добавляли 1М раствор бромистого мезитилмагния в ТГФ (2,8 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 40 мин.
Стадия 2. К 1-(бензолсульфонил)-5-бром-3-йодпирроло[2,3-Ь]пиридину (17, 1,76 г, 3,79 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при -40°С добавляли раствор 1-РгМдС1 (2,0 М в ТГФ, 1,9 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до 5°С на 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -40°С, после чего добавляли реакционный раствор, полученный на стадии 1. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры на 1 ч, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 20% к 100% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта (13, 1,10 г, 65,4%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 614.7 и 616.7. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 1-(бензолсульфонил)-5-циано-3-[[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторфенил]гидроксиметил]пирроло[2,3-Ь]пиридина (14). К 1-(бензолсульфонил)-5-бром-3-[[3[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторфенил]гидроксиметил]пирроло[2,3-Ь]пиридину (13, 500 мг, 0,81 ммоль) добавляли цианид цинка (0,05 мл, 0,77 ммоль), цинк, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (90 мг, 0,09 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (90 мг, 0,16 ммоль) и ДМФ (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь вливали в водный раствор карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с
- 74 028821
применением в качестве элюента 20% к 100% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта (14, 0,20 г, выход 43,8%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 562,0. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 1-(бензолсульфонил)-5-циано-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]пирроло[2,3-Ь]пиридина (15). К 1-(бензолсульфонил)-5-циано-3-[[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]2,6-дифторфенил]гидроксиметил]пирроло[2,3-Ь]пиридину (14, 0,2 г, 0,36 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,18 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 25% к 100% этилацетата в гексане с получением требуемого продукта (15, 170 мг, выход 85,3%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 560,5. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Синтез 5-циано-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина (Р-0017). К 1-(бензолсульфонил)-5-циано-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6дифторбензоил]пирроло[2,3-Ь]пиридину (15, 0,17 г, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли фторид тетра-нбутиламмония (ТВЛГ) (0,19 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь вливали в водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 2% к 10% метанола в метиленхлориде с получением продукта (Р-0017, 74,5 мг, выход 58,5%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 420,1. Спектр 1Н ЯМР соответствует структуре соединения.
Следующие соединения были получены согласно протоколам, изложенным в примере 3 и схеме 3. 5-хлор-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2,6-дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин (Р-0012),
Ы-[2,4-дифтор-3-(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин1-сульфонамид (Р-0013),
5-хлор-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0018),
1\1-[2-фтор-3-(5-метил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1сульфонамид (Р-0023),
5-бром-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0038),
5-циано-3-[3-[[этил(метил)сульфамоил]амино]-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
(Р-0039).
В следующей таблице представлены структуры конкретных соединений согласно настоящему изобретению; наблюдаемые масс-спектры 1Н ЯМР соответствовали структурам соединений.
- 75 028821
Соединения Наблюдаемый МС(ИЭР) [М+Н+]+
Р-0012 Р г" [ ιΓ? р н ° 428,9
Р-0015 Г ι νΟ. р н 'УЛ Α и 551,1
Р-0018 ул ° АА Υ П р н ° 410,9
Р-0023 °аО. ν II Т \> р н Ν-У о 402,9
Р-0038 У-О о г [ Т? Р н 0 ЧАм н 455,0
Р-0039 уО« н 454,9 и 456,9
Пример 4. Получение ^[3-[4-(циклопропилметиламино)-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил] -2,4-дифторфенил] пирролидин-1 -сульфонамида (Р-0016).
Стадия 1. Синтез 2,6-дифтор-3-нитробензоилхлорида (2). В круглодонной колбе к 2,6-дифтор-3нитробензойной кислоте (5,5 г, 0,03 моль) добавляли тионилхлорид (20 мл, 0,27 моль) и Ν,Νдиметилформамид (100 мкл, 0,001 моль). Реакционную смесь помещали в масляную баню при 80°С на 4
- 76 028821
ч. Все летучие вещества удаляли, а остаток дважды выделяли из толуола и высушивали в высоком вакууме с получением желтой маслянистой жидкости (2, 5,95 г, 99%). В дальнейшем ее применяли в том же виде.
Стадия 2. Синтез (2,6-дифтор-3-нитрофенил)-(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3ил)метанона (18). 5-Фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин (450 мг, 1,72 ммоль) охлаждали в ледяной ванне во флаконе, после чего добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1,52 мл, 17,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ледяной ванне в течение 5 мину после чего добавляли к ней 2,6дифтор-3-нитробензоилхлорид (2, 500 мг, 2,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в ледяной ванне в течение 20 мин и нагревали до комнатной температуры. После нахождения при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь гасили 5 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор NаΗСОз и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над МдЗО4. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в ацетонитриле и подвергали действию ультразвука в течение 45 мин. Осадок собирали путем фильтрации и промывали ацетонитрилом. Требуемый продукт (18, 532 мг, 69%) представлял собой твердое вещество желтовато-коричневого цвета. МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 447,8.
Стадия 3. Получение (3-амино-2,6-дифторфенил)(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3ил)метанона (19). В круглодонной колбе к (2,6-дифтор-3-нитрофенил)(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-3-ил)метанону (0,53 г, 0,001 моль) добавляли ЕЮН (50 мл) и хлорид олова(11) (788 мг, 4,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение выходных. К реакционной смеси добавляли 50 мл воды и 50 мл насыщенного бикарбоната натрия. Дополнительно добавляли этилацетат (20 мл), после чего молочно-белую суспензию обрабатывали целитом и тщательно перемешивали перед фильтрованием. К фильтрату добавляли солевой раствор для получения чистых слоев, которые затем разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над МдЗО4. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Требуемый продукт выделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/Гексан, градиент 0-80%) в виде грязно-белого твердого вещества (19, 365 мг, 73%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 417,9.
Стадия 4. Получение ^[2,4-дифтор-3-(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3карбонил)фенил]пирролидин-1-сульфонамида (Р-0015). В круглодонной колбе растворяли (3-амино-2,6дифторфенил)-(5-фтор-4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)метанон (19, 180 мг, 0,43 ммоль) в 4 мл ТГФ, и добавляли пиридин (106 мкл, 1,29 ммоль) и пирролидин-1-сульфонилхлорид (110 мг, 0,65 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 90 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над МдЗО4. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Требуемый продукт выделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/Гексан, градиент 0-80%) в виде светло-желтого твердого вещества (Р-0015, 99 мг, 41%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 551,1.
Стадия 5. Получение ^[3-[4-(циклопропилметиламино)-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-3карбонил]-2,4-дифторфенил]пирролидин-1-сульфонамид (Р-0016). К ^[2,4-дифтор-3-(5-фтор-4-йод-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-3-карбонил)фенил]пирролидин-1-сульфонамиду (95 мг, 0,17 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли циклопропилметанамин (0,5 мл, 49,11 мг, 0,69 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи хроматографии на силикагеле в 8 г картридже с применением ЕЮАс/гексана (градиент 0-65%) в качестве элюента. Полученный продукт далее дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и высушивали в лиофилизаторе. Требуемый продукт получали в виде твердого желтовато-коричневого вещества (Р-0016, 6,5 мг, выход 7,6%). МС (ИЭР) [М+Н+]+ = 494,4. Спектр 1Н ЯМР (ТГФ-й8) соответствует структуре соединения.
Пример 5. Синтез ^(2-хлор-5-{3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоил]-1Нпирроло [2,3-Ъ]пиридин-5 -ил}пиридин-3 -ил)бензолсульфонамид 25.
^(2-Хлор-5-{3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5ил}пиридин-3-ил)бензолсульфонамид 7 получали в шесть стадий из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина 1, как показано на схеме 1.
- 77 028821
Стадия 1. Получение (2,6-дифтор-3-нитрофенил)(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанона
(21) . К 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (20, 0,5 г, 2 ммоль) в нитрометане (11 мл) добавляли трихлорид алюминия (1,64 г, 12 ммоль). Смесь сразу становилась прозрачной. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К указанной смеси затем добавляли 2,6-дифтор-3нитробензоилхлорид (0,681 г, 3 ммоль) в нитрометане. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом. Спустя несколько минут происходило выпадение в осадок нескольких твердых веществ. Твердые вещества собрали путем фильтрации, это был чистый продукт (21, 0,58 г). При помощи хроматографии (элюирование этилацетатом и дихлорметаном) был получен дополнительнный продукт.
Получение 2,6-дифтор-3-нитробензоилхлорида. К 2,6-дифтор-3-нитробензойной кислоте (2 г, 1 ммоль) добавляли тионилхлорид (0,9 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 57°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток один раз выделяли из толуола. Это позволило получить коричневое масло, которое проверяли при помощи ЯМР, выявившем полное превращение в хлорангидрид (18 г, 99%). Данное вещество применяли непосредственно, без очистки.
Стадия 2. Получение (3-амино-2,6-дифторфенил)(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метанона
(22) . К суспензии 2,6-дифтор-3-нитрофенил)-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-метанона (0,123 г, 0,287 ммоль) в этилацетате (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляли олова хлорид дигидрат (0,223 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в смесь 25 мл воды и 25 мл насыщенного бикарбоната натрия. Указанную смесь молочно-белого цвета фильтровали через целитовую подушку, после чего целитовую подушку промывали небольшим количеством этилацетата. Два слоя фильтрата разделяли, органический слой собирали, промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии (элюируя этилацетатом и дихлорметаном) с получением твердого продукта (22, 0,1 г, 87%).
Стадия 3. Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-кар6онил)-2,4-дифторфенил]амида изобутан-1-сульфоновой кислоты (23). Смесь (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-бром-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-метанона (47 мг, 0,13 ммоль), изобутан-1-сульфонилхлорида (62 мг, 0,4 ммоль) и пиридина (0,5 мл, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии (элюируя гексанами и этилацетатом) с получением требуемого продукта (23, 24 мг, 36%).
Стадия 4. Получение {2,4-дифтор-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил}амида изобутан-1-сульфоновой кислоты (24). К суспензии соединения 23, подходящего количества бис(пинаколато)дибора и ацетата калия в безводном 1,4диоксане или подходящем растворителе добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (в комплексе с дихлорметаном 1:1). Суспензию нагревали на масляной бане в течение 2-24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целитовую подушку и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением {2,4дифтор-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил}амидаизобутан-1-сульфоновой кислоты (24).
Стадия 5. Получение {3-[5-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида изобутан-1-сульфоновой кислоты (25). К раствору соединения 24, бромбензола и подходящего количества карбоната цезия в безводном 1,4-диоксане или подходящем растворителе добавляли подходящее количество тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом или подходящим растворителем, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с
- 78 028821
получением { 3-[5-фенил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3 -карбонил] -2,4-дифторфенил}амида изобутан-1 сульфоновой кислоты (25).
Пример 6. Получение соединения 30.
Соединение 30 получали в четыре стадии из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 1, как показано на схеме 2.
Схема 6
30
Стадия 1. Получение соединения 27. К 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (20) в нитрометане или подходящем растворителе добавляли подходящее количество трихлорида алюминия. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1-24 ч (при необходимости нагревали на масляной бане). К указанной смеси затем добавляли подходящее количество бензоилхлорида в нитрометане или подходящем растворителе. Реакционную смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. Реакционную смесь гасили метанолом или подходящим растворителем. Осадок собирали путем фильтрации и очищали при помощи хроматографии с получением соединения 27.
Стадия 2. Получение соединения 28. К суспензии соединения 20 в подходящем растворителе добавляли подходящее количество хлорида олова. Реакционную смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды и насыщенного бикарбоната натрия. Указанную молочно-белую смесь фильтровали через целитовую подушку, которую промывали подходящим растворителем. Собирали органические слои, промывали их солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 28.
Стадия 3. Получение соединения 29. Смесь соединения 28, подходящего количества сульфонилхлорида и подходящего количества пиридина в подходящем растворителе подвергали микроволновому облучению при температуре выше 50°С в течение 10-60 мин. Смесь разбавляли подходящим растворителем и затем промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 29.
Стадия 4. Получение соединения 30. К раствору соединения 29, подходящей бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты и подходящего количества карбоната цезия в безводном 1,4диоксане или подходящем растворителе добавляли подходящее количество тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом или подходящим растворителем, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 30. В случаях, когда бороновая кислота или сложныйэфир бороновой кислоты коммерчески недоступны, бороновую кислоту или сложный эфир соединения 29 получают согласно методике, описанной в примере 1, стадия 4. Затем согласно вышеуказанной методике из бороновой кислоты или сложного эфира соединения 29 и подходящего галогенида получают соединение 30.
Пример 7. Получение соединения 30.
Соединение 30 также может быть получено за три стадии из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 11, как показано на схеме 3.
Стадия 1. Получение соединения 31. К раствору соединения 27, подходящей бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты и подходящего количества карбоната цезия в безводном 1,4диоксане или подходящем растворителе добавляли подходящее количество тетра- 79 028821
кис(трифенилфосфин)палладия. Затем смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом или подходящим растворителем, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 31. В случаях, когда бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты коммерчески недоступны, бороновую кислоту или сложный эфир соединения 27 получают согласно методике, описанной в примере 1, стадия 4. Затем согласно вышеуказанной методике из бороновой кислоты или сложного эфира соединения 27 и подходящего галогенида получают соединение 31.
Стадия 2. Получение соединения 32. К суспензии соединения 31 в подходящем растворителе добавляли подходящее количество хлорида олова. Реакционную смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды и насыщенного бикарбоната натрия. Указанную молочно-белую смесь фильтровали через целитовую подушку, которую промывали подходящим растворителем. Собирали органические слои, промывали их солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 32.
Стадия 3. Получение соединения 30. Смесь соединения 32, подходящего сульфонилхлорида и подходящего количества пиридина в подходящем растворителе подвергали микроволновому облучению при температуре выше 50°С в течение 10-60 мин. Смесь разбавляли подходящим растворителем и затем промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 30.
Пример 8. Получение соединения 34.
Соединение 34 получали в две стадии из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 1, как показано на схеме 8.
Стадия 1. Получение соединения 33. К 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридину (20) в нитрометане или подходящем растворителе добавляли подходящее количество трихлорида алюминия. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1-48 ч (при необходимости нагревали на масляной бане). К указанной смеси затем добавляли подходящее количество бензоилхлорида в нитрометане или подходящем растворителе. Реакционную смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. Реакционную смесь гасили подходящим растворителем. Осадок собирали путем фильтрации и очищали при помощи хроматографии с получением соединения 33.
Стадия 2. Получение соединения 34.
К раствору соединения 33, подходящей бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты и подходящего количества карбоната цезия в безводном 1,4-диоксане или подходящем растворителе добавляли подходящее количество тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем смесь нагревали на масляной бане в течение 2-48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом или подходящим растворителем, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии с получением соединения 34.
В случаях, когда бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты коммерчески недоступны, бороновую кислоту или сложный эфир соединения 33 получают согласно методике, описанной в примере 6, стадия 4. Затем согласно вышеуказанной методике из бороновой кислоты или сложного эфира соединения 33 и подходящего галогенида получают соединение 34.
Пример 9. Получение 3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6-дифторбензоил]-5-(5-этоксипиразин-2ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (37).
- 80 028821
Во флакон для микроволнового реактора помещали 5-бром-3-[3-(диметилсульфамоиламино)-2,6дифторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин 35 (чистота 70%, 200 мг, 0,3 ммоль), и 4,4,5,5-тетраметил-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (216,75 мг, 0,85 ммоль) и добавляли ацетат калия (100 мг, 1,02 ммоль) и затем комплекс дихлорида (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (3 мл), после чего смесь подвергали микроволновому облучению в реакторе при 145°С в течение 45 мин. Образование промежуточного соедиенения 36 было подтверждено посредством ЖХСМ. МС ИЭР [М+Н+]+ = 506,95 [М-Н+]- = 504,85.
Стадия 2.
2-Бром-5-этоксипиразин (200 мг, 0,99 ммоль) в 1,5 мл 1,4-диоксана добавляли в реакционную смесь, полученную на стадии 1, после чего добавляли комплекс дихлорида (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11) с дихлорметаном (50 мг, 0,06 ммоль) и 1М раствор карбоната калия в воде (1,3 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в реакторе при 135°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь помещали в солевой раствор и 1Н НС1; водные слои экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. После удаления сушителя и растворителя остаток очищали при помощи хроматографии с элюированием градиентом этилацетат: гексан (10-100%) с получением 3-[3(диметилсульфамоиламино)-2,6-дифторбензоил]-5-(5-этоксипиразин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 37 (16 мг, 10,2%). ИЭР [М+Н+]+ = 503,0 [М-Н+]- = 501,1.
Пример 10. Свойства соединений.
В то время как ингибиторная активность соединений согласно настоящему изобретению по отношению к любой К_а£-киназе имеет важную роль для их активности при лечении заболевания, описанные в настоящей заявке соединения также демонстрируют благоприятные свойства, обеспечивающие преимущества в качестве лекарственных средств.
Анализы биохимической и клеточной активности широко известны в области техники, например, описаны в публикации международной заявки согласно РСТ ^О 2007/002433, содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки, так как относится к подобным анализам. Например, значения биохимической активности 1С50 определяли относительно ингибирования активности киназы В-Ка£ У600Е или киназы р-Егк, причем ингибирование фосфорилирования белкового субстрата измеряли как функцию от концентрации соединения. Тестируемые соединения разбавляли в диметилсульфоксиде до концентрации 0,1 мМ. Затем проводили серийное разбавление данных растворов диметилсульфоксидом от 15 до 30 мкл семь раз в 96-луночных планшетах для 8 точек разбавления, и для каждой точки разбавления в лунку аналитического планшета добавляли 1 мкл. В планшетах каждая лунка из 384-луночного планшета содержала 1 мкл соединения в 10 мкл объема с 0,1 нг фермента Ка£ (т.е. любой из В-Ка£, с-Ка£-1 или В-Ка£ У600Е, ирз!а!е Вю!есЬпо1оду, или полученных при помощи способов, известных специалисту в области техники), 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 50 мМ №С1, 2 мМ МдС12, 1 мМ МпС12, 0,01% Тмтееп-20, 1 мМ ДТТ и 100 нМ биотин-МЕК1 в качестве субстрата. Реакцию начинали путем добавления 10 мкл 200 мкМ АТФ (т.е. конечный объем АТФ 100 мкМ). После инкубации в течение 45 мин при комнатной температуре к киназной реакции добавляли стоп-реагент в концентрации 5 мкл/лунку (25 мМ Нерез рН 7,5, 100 мМ ЕЭТА, 0,01% БСА с донорными частицами (частицы, покрытые стрептавидином, Регкт Е1тег), акцепторными частицами (частицы, покрытые белком А, Регкт Е1тег) и противофосфорным антителом к МЕК1/2 (Се1181§па1), каждое в конечной концентрации 10 мкг/мл). Планшеты инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре и снимали показания на планшетном анализаторе Епщзюп (Регкт Е1тег). Фосфорилирование Мек1 приводит к связыванию противофосфорного антитела к МЕК1/2 и связыванию донорных и акцепторных частиц, в результате сигнал коррелирует с активностью киназы. Зависимость сигнала от концентрации соединения применяли для определения
- 81 028821
значения ГС50.
Производили анализ соединений в ряде клеточных анализов. Например, на линиях клеток человека с мутацией В-КаТ У600Е (А375 меланомы, §КМЕЬ3 меланомы и СОЬО205 аденокарциномы толстой кишки), а также на линиях клеток, обладающих опухолеобразующей способностью, с В-КАР дикого типа (§^620 аденокарциномы толстой кишки) или мутациями Как (§КМЕЬ2 меланомы и ГРС298 меланомы). Сходные анализы можно использовать для оценки дополнительных линий клеток, обладающих опухолеобразующей способностью, с мутациями Как, в т.ч., без ограничения, М202, М207, М243, М244, М296, §117, НСТ116, НСТ15, ΌΕΌ1, М1аРаСа, А549, ΝΟ-Η23, ΝΟ-Η460, НОР62, МИА-МВ231, Н§-578Т, НЬ60, МОЬТ-4 и ССКР-СЕМ.
В первый день производили подсчет клеток, после чего их центрифугировали в конической пробирке в течение 5 мин на скорости 1000 оборотов в минуту. Надосадочную жидкость удаляли, а клетки ресуспендировали, как описано ниже:
§\У620 (номер ССЬ-27 в каталоге Американской коллекции типовых культур (АТСС)): ресуспендировали в среде Лейбовица Ь-15, 2 мМ Ь-глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки до концентрации 6 χ 104 клеток/мл.
А375 (номер СКЬ-1619 в каталоге АТСС): ресуспендировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, 4 мМ Ь-глутамина, 4,5 г/л Ό-глюкозы, 10% фетальной бычьей сыворотки до концентрации 6 χ 104 клеток/мл.
СОЬО205 (номер ССЬ-222 в каталоге АТСС): ресуспендировали в КРМI 1640, 2 мМ Ь-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л Ό-глюкозы, 10 мМ НЕРЕ§, 1,0 мМ пирувата натрия, 10% фетальной бычьей сыворотки до концентрации 6 χ 104 клеток/мл.
§КМЕЬ2 (номер НТВ-68 в каталоге АТСС): ресуспендировали в минимальной эссенциальной среде Игла, 2 мМ Ь-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 0,1 мМ заменимых аминокислот, 1,0 мМ пирувата натрия, 10% фетальной бычьей сыворотки до концентрации 6 χ 104 клеток/мл.
§КМЕЬ3 (номер НТВ-69 в каталоге АТСС): ресуспендировали в среде МакКоя 5А, 1,5 мМ Ьглутамина, 15% фетальной бычьей сыворотки до концентрации 6 χ 104 клеток/мл.
ГРС298 (номер АСС 251 в каталоге Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур (И§М2)): ресуспендировали в КРМI 1640, 2 мМ Ь-глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки до концентрации 6 χ 104 клеток/мл.
Клетки высевали на планшеты по 50 мкл в каждую лунку 96-луночного планшета (Согшпд 3610) и инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение ночи; в результате были получены следующие конечные концентрации клеток:
§\У620: 5000 клеток на лунку.
А375: 2000 клеток на лунку.
СОЬО205: 2000 клеток на лунку.
§КМЕЬ2: 2000 клеток на лунку.
§КМЕЬ3: 3000 клеток на лунку.
ШС298: 2000 клеток на лунку.
На второй день производили серийное разбавление 1:3 соединения в максимальной концентрации 5 мМ (например, 10 мкл разбавляли 30 мкл диметилсульфоксида) для титрования по восьми точкам с использованием ДМСО в качестве контроля. 1 мкл аликвоты из каждой точки разбавления и контроля добавляли к 249 мкл среды для роста и 50 мкл добавляли в лунки, содержащие клетки, что позволяло получить 10 мкМ соединения в точке с максимальной концентрацией. Клетки инкубировали в течение 3 дней при 37°С в 5% СО2.
На пятый день систему для люминесцентного анализа АТРЫе (Регкш Е1тег # 6016739), 1 стадия, помещали в условия комнатной температуры совместно с культурами клеток. В каждую лунку добавляли 25 мкл АТРЫе, встряхивали в течение 2 мин, после чего клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин и определяли люминесценцию при помощи ридера §айге. Измеренная люминесценция находилась в прямой корреляции с числом клеток, поэтому данные по люминесценции как функцию от концентрации соединения применяли для определения значения ГС»
В9 представляет собой линию клеток плоскоклеточной карциномы, экспрессирующую активированный НКА§, которую выделяли из ИМВА/ТРА-индуцированной модели канцерогенеза кожи на мышах (§1о1ег е! а1. ТЬе 1оигпа1 οί Се11 Вю1о§у, 1993, 122(5), 1103-17). ЫС-298 представляет собой линию клеток меланомы человека, экспрессирующую активированный NКА§ (АиЬег! е! а1. Iηΐе^ηаί^οηа1 1оигпа1 оТ Сапсег, 1993, 54(5), 784-92). Для определения того, индуцируют ли соединения фосфорилированные ЕКК и МЕК, клетки помещали на 96-луночный планшет и проводили титрование по восьми точкам в течение одного часа при 37°С. Затем среду удаляли и клетки инкубировали с лизирующим буфером, содержащем протеазу и ингибиторы фосфатазы. Фосфорилированные ЕКК и МЕК в полученных лизатах определяли с применением технологии А1рЬа§сгееп™. Для обнаружения фосфорилированной ЕКК лизаты клеток инкубировали с донорными частицами, покрытыми стрептавидином, акцепторными частицами для антимышиного ^О, биотинилированным антителом к ЕКК1/2 к изотипу кролика и мышиным анти- 82 028821
телом, распознающим ЕКК1/2 только тогда, когда он фосфорилирован по ТЬг202 и Туг204. Биотинилированное антитело к ЕКК1/2 связывалось с донорными частицами, покрытыми стрептавадином, и с ЕКК1/2 (независимо от статуса фосфорилирования), а антитело фосфо-ЕКК1/2 связывалось сдонорными частицами и с ЕКК1/2, фосфорилированным по ТЬг202/Туг204. Возбуждение частиц лазерным излучением на 680 нм приводило к образованию синглетного кислорода, который быстро гасился, если частицы не находились в непосредственной близости друг к другу. Когда ЕКК была фосфорилирована, оба антитела могли связывать один и тот же белок, что вызывало приведение донорных и акцепторных частиц в непосредственную близость, в результате чего образовывался сигнал, который можно было измерить на 580 нм. Фосфорилирование МЕК определяли с применением аналогичного подхода, но с использованием антител, направленных против общих МЕК1/2 и МЕК1/2, фосфорилированных по 8ег217 и 8ег221.
Следует понимать, что результаты проведенных анализов могут изменяться при изменении условий анализа. Уровни ингибирования, определенные при условиях, описанных в настоящей заявке, показывают относительную активность соединений, тестируемых при конкретных условиях. Клеточные анализы могут быть вариабельными вследствие сложности системы и ее чувствительности к любым изменениям условий анализа. В связи с этим некоторый уровень ингибирования в клеточных анализах указывает на то, что соединения согласно настоящему изобретению оказывают некоторое ингибиторное действие на указанные клетки, в то время как отсутствие ингибирования при значениях ниже порога высшей концентрации, применяемой в тестах, не обязательно указывает на то, что соединение не оказывает ингибиторного действия на клетки, а только на то, что при условиях проведения тестов ингибирования не наблюдалось. В некоторых случах соединения тестировали не во всех анализах или результаты анализов были недействительны, что указано в нижеследующих таблицах при помощи обозначения Н/Д.
В следующей таблице приведены данные, отражающие активирующую активность в отношении клеток В-КаТ ν600Ε и 1РС-298_Р-ЕКК и ингибиторную активность в отношении клеток А375_Р-ЕКК и СОЬО205 для иллюстративных соединений, описанных в настоящей заявке.
- 83 028821
Номер соединения Биохимическая активность (Ю50 мкМ) Клеточная активность (ЕС5о мкМ) Клеточная активность (1С5о мкМ)
У600Е 1РС-298 Р-ЕРК А375 СОЮ205
Р-0012 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0013 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0014 < 0,1 > 8 < 1 < 1
Р-0015 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0016 < 0,1 н/д < 1 < 1
Р-0017 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0018 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0019 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0020 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0021 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0022 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0023 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0024 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0025 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0026 > 0,1 > 10 > 1
Р-0027 < 0,1 н/д < 1 < 1
Р-0028 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0029 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0030 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0031 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0032 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0033 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0034 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0035 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0036 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0037 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0038 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0039 < 0,1 > 10 < 1 > 1
Р-0040 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0041 > 0,1 > 10 > 1
Р-0042 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0043 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0044 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0045 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0046 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0047 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0048 < 0,1 > 10 < 1
Р-0049 < 0,1 > 4 < 1 < 1
Р-0050 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0051 < 0,1 > 10 < 1 < 1
- 84 028821
Р-0052 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0053 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0054 < 0,1 > 1 < 1 > 1
Р-0055 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0056 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0057 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0058 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0059 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0060 < 0,1 > 2 < 1 < 1
Р-0061 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0062 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0063 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0064 < 0,1 > 10 < 1 < 1
Р-0065 < 0,1 < 1 > 1
Р-0066 < 0,1 < 1 < 1
Р-0067 < 0,1 < 1 > 1
Р-0068 < 0,1
Р-0069 < 0,1
Р-0070 > 0,1 < 1 > 1
Р-0071 > 0,1 < 1 > 1
Р-0072 > 0,1 < 1 > 1
Р-0073 > 0,1 < 1 > 1
Р-0074 > 0,1 < 1 > 1
Р-0075 > 0,1 < 1 > 1
Р-0076 < 0,1 < 1 < 1
Р-0077 < 0,1 < 1 < 1
Р-0078 < 0,1 < 1 > 1
Р-0079 < 0,1 < 1 < 1
Р-0080 < 0,1 < 1 > 1
Р-0081 < 0,1 < 1 < 1
Р-0082 < 0,1 < 1 < 1
Р-0083 < 0,1 < 1 < 1
Р-0084 < 0,1 < 1 < 1
Р-0085 < 0,1 < 1 > 1
Р-0086 < 0,1 < 1 < 1
Р-0087 < 0,1 < 1 < 1
Р-0088 < 0,1 < 1 > 1
Р-0090 < 0,1 < 1 < 1
Р-0091 < 0,1 < 1 < 1
Р-0092 < 0,1 < 1 < 1
Р-0093 < 0,1 < 1 < 1
Р-0094 < 0,1 < 1 < 1
Р-0095 < 0,1 < 1 < 1
Р-0096 < 0,1 < 1 < 1
Р-0097 < 0,1 < 1 < 1
Р-0098 < 0,1 < 1 < 1
- 85 028821
Р-0099 < 0,1 < 1 > 1
Р-0100 < 0,1 < 1 > 1
Р-0101 < 0,1 < 1 > 1
Р-0102 < 0,1 < 1 > 1
Р-0103 < 0,1 < 1 < 1
Р-0104 < 0,1 < 1 < 1
Р-0105 < 0,1 < 1 < 1
Р-0106 < 0,1 < 1 < 1
Р-0107 < 0,1 < 1 < 1
Р-0108 < 0,1 < 1 > 1
Р-0109 < 0,1 < 1 < 1
Р-0235 < 0,1 < 1 < 1
Р-0236 < 0,1 < 1 < 1
Р-0237 < 0,1 < 1 < 1
Р-0238 < 0,1 < 1 < 1
Р-0239 < 0,1 < 1 < 1
Р-0240 < 0,1 < 1 < 1
Р-0241 < 0,1 < 1 < 1
Р-0242 < 0,1 > 1 > 1
Р-0243 < 0,1 > 1 > 1
Р-0244 < 0,1 > 1 > 1
Р-0245 < 0,1 < 1 < 1
Р-0246 < 0,1 > 1 > 1
Р-0247 < 0,1 < 1 < 1
Р-0248 < 0,1 < 1 < 1
Р-0249 < 0,1 < 1 < 1
Р-0251 < 0,1 > 1 > 1
Р-0252 < 0,1 < 1 < 1
Р-0253 < 0,1 > 1 > 1
Р-0254 < 0,1 < 1 < 1
Р-0255 < 0,1 < 1 < 1
Р-0256 < 0,1 < 1 < 1
Р-0257 > 0,1 > 1
Р-0258 < 0,1 < 1 < 1
Р-0259 < 0,1 < 1 < 1
Р-0260 < 0,1 < 1 < 1
Р-0261 < 0,1 < 1 < 1
Р-0262 < 0,1 < 1 < 1
Р-0263 < 0,1 < 1 < 1
Р-0264 < 0,1 < 1 < 1
Р-0265 < 0,1 > 2 < 1 < 1
Р-0266 < 0,1 < 1 < 1
Р-0267 > 0,1
Р-0268 < 0,1 < 1 < 1
Р-0269 < 0,1 < 1 < 1
Р-0270 < 0,1 < 1 < 1
Р-0271 < 0,1 < 1 < 1
- 86 028821
Р-0272 > 0,1
Р-0273 < 1 < 1
Р-0274 < 0,1 < 1 > 1
Р-0275 < 0,1 < 1 < 1
Р-0276 < 0,1 < 1 > 1
Р-0277 > 0,1 < 1 < 1
Р-0279 < 0,1 > 1 < 1
Р-0280 < 1 < 1
Р-0281 < 0,1 < 1 < 1
Р-0282 < 0,1 < 1 < 1
Р-0283 < 0,1 > 1 < 1
Р-0284 < 1 < 1
Р-0285 < 0,1 < 1 < 1
Р-0286 < 0,1 > 1 < 1
Р-0287 > 4 < 1 < 1
Р-0288 < 0,1 > 2 < 1 < 1
Р-0289 < 0,1 < 1 < 1
Р-0291 > 0,1
Р-0292 < 1 < 1
Р-0293 < 0,1 < 1 < 1
Р-0294 < 0,1 > 1 > 1
Р-0295 < 0,1 > 2 < 1 < 1
Р-0297 < 0,1 > 1 > 1
Р-0298 < 0,1 > 1 > 1
Р-0299 < 0,1 > 1 > 1
Р-0300 < 0,1 > 4 < 1 > 1
Р-0301 < 0,1 < 1 > 1
Р-0302 < 0,1 < 1 < 1
Р-0303 < 0,1 > 1 > 1
Р-0304 < 0,1 < 1 < 1
Р-0305 < 0,1 < 1 < 1
Р-0306 < 0,1 > 1 < 1
Р-0307 < 0,1 < 1 < 1
Р-0308 < 0,1 < 1 < 1
Р-0309 < 0,1 < 1 < 1
Р-0310 < 0,1 < 1 < 1
Р-0311 < 0,1 < 1 < 1
Р-0312 < 0,1 < 1 < 1
Р-0313 < 0,1 < 1 < 1
Р-0314 < 0,1 < 1 < 1
Р-0315 < 0,1 < 1 < 1
Р-0316 < 0,1 < 1 < 1
Р-0317 < 0,1 < 1 < 1
Р-0318 < 0,1 < 1 < 1
Р-0319 < 0,1 < 1 < 1
Р-0320 > 0,1
Р-0321 < 0,1 < 1 < 1
- 87 028821
Р-0322 < 0,1 < 1 < 1
Р-0324 < 0,1 < 1 < 1
Р-0325 < 0,1 < 1 > 1
Р-0326 < 0,1 > 1 > 1
Р-0327 < 0,1 < 1 < 1
Р-0334 < 0,1 > 2 > 1 > 1
Р-0335 < 0,1 < 1 < 1
Р-0336 > 0,1 > 4
Р-0337 < 0,1 > 1 > 1
Р-0338 < 0,1 < 1 < 1
Р-0339 < 0,1 < 1 < 1
Р-0340 < 0,1 < 1 < 1
Р-0223 > 0,1
Р-0224 < 0,1 < 1 < 1
Р-0225 < 0,1 < 1 < 1
Р-0226 < 0,1 < 1 < 1
Р-0227 < 0,1 < 1 < 1
Р-0228 < 0,1 < 1 < 1
Р-0229 < 0,1 < 1 < 1
Р-0230 < 0,1 < 1 < 1
Р-0231 < 0,1 < 1 < 1
Р-0232 < 0,1 < 1 < 1
Р-0233 < 0,1 > 1 > 1
Р-0117 > 0,1 > 1 > 1
Р-0116 < 0,1 < 1 < 1
Р-0115 < 0,1 < 1 < 1
Р-0114 < 0,1 < 1 < 1
Р-0113 < 0,1 < 1 < 1
Р-0112 < 0,1 < 1 < 1
Р-0111 < 0,1 < 1 < 1
Р-0110 < 0,1 < 1 < 1
В приведенной ниже таблице представлена активирующая активность в отношении клеток 1РС298_Р-ЕКК и ингибирующая активность в отношении роста клеток А375_Р-ЕКК и СОЬО205 для нескольких иллюстративных соединений, известных из уровня техники.
Соединение Клеточная активность (ЕС5о мкМ) Клеточная активность (1С5о мкМ)
1РС-298 РЕРК А375 СОЮ205
Ы-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбонил)-2,4-дифторфенил]пропан-1сульфонамид < 0,5 < 0,8 < 1
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]2-фторбензолсульфонамид < 0,5 < 0,5 < 1
Ы-[2,4-дифтор-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]фенил]2,5-дифторбензолсульфонамид < 1 < 0,5 < 1
Фармакокинетические свойства соединений (в т.ч. любых твердых форм или составов указанных соединений) измеряли на самцах крыс линии Спраг Доули или самцах собак породы бигль. Крысам ежедневно вводили соединение либо путем внутривенных инъекций (ВВ), либо через имплантированный в яремную вену катетер, либо через пероральный зонд (ПЗ). Каждое соединение готовили в виде 20 мг/мл маточного раствора в диметилсульфоксиде, причем указанный раствор далее разбавляли с получением дозированного раствора в требуемой концентрации для ВВ или ПЗ составов. Для ВВ введения, дозированный раствор разбавляли в 1:1:8 смеси 8о1л1о1®:этанол:вода. Для ПЗ введения, дозированный раствор разбавляли в 1% метилцеллюлозе. В кассетном формате (или каждое соединение, его твердую форму или состав готовили отдельно) каждое соединение разбавляли до концентрации 0,5 мг/мл для ВВ введения и 0,4 мг/мл для ПЗ введения и вводили в концентрации 1 мг/кг (2 мл/кг) или 2 мг/кг (5 мл/кг) соответственно. У животных с ВВ введением производили забор образцов крови из хвостовой вены с использованием в качестве антикоагулянта литий-гепарина спустя 5, 15, 30 и 60 мин и 4, 8 и 24 ч после введения дозы каждый день. У животных с ВВ введением производили забор образцов крови из хвостовой вены с использованием в качестве антикоагулянта литий-гепарина спустя 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения дозы каждый день. Собакам ежедневно вводили соединение в форме пероральных капсул в подходящем составе в концентрации 50 мг/мл. Производили забор образцов крови из головной вены с использованием в качестве антикоагулянта литий-гепарина спустя 30 мин, 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения дозы каждый день. Все образцы перерабатывали до плазмы и замораживали для проведения дальнейшего анализа
- 88 028821
каждого соединения при помощи ЖХ/МС/МС. Предполагается, что уровни плазмы как функция от времени определяют среднюю концентрацию в моче (АиС) (нг-ч/мл). Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно демонстрируют улучшенные фармакокинетические свойства относительно ранее описанных соединений, т.е. имеют значительно повышенные значения для одного или более из АиС, Стах или периода полувыведения относительно ранее описанных соединений.
Все патенты, заявки на патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем описании, показывают уровень знаний средних специалистов в области техники, к которым имеет отношение настоящее изобретение, и полностью включены в настоящее описание посредством ссылки, включая любые таблицы и фигуры, в той же степени, как если бы каждая ссылка была включена посредством ссылки в настоящее описание в индивидуальном порядке.
Специалисту в области техники будет очевидно, что настоящее изобретение хорошо подходит для решения задач и получения преимуществ как упомянутых, так и исходно присущих изобретению. Способы, варианты и композиции, описанные в настоящей заявке как отображающие предпочтительные варианты реализации, являются примерами и не предполагают ограничение объем настоящего изобретения. Изменения в существующих и другие способы применения будут очевидны специалистам в области техники, и такие изменения, входящие в рамки сущности настоящего изобретения, определены формулой изобретения.
Несмотря на то что настоящее изобретение было раскрыто с приведением конкретных вариантов реализации, очевидно, что другими специалистами в данной области техники могут быть разработаны другие варианты реализации и вариации настоящего изобретения без отступления от истинной сущности и объема настоящего изобретения.
Кроме того, в случаях, когда признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в виде групп Маркуша или других групп альтернатив, специалистам в области техники будет очевидно, что настоящее изобретение тем самым описано применительно к любому отдельному члену или подгруппе членов группы Маркуша или другой группы.
Также, если не указано иное, в случаях, когда для вариантов реализации указаны различные числовые значения, дополнительные варианты реализации описывают, устанавливая два разных значения в качестве конечных точек диапазона. Подобные диапазоны также входят в объем описанного изобретения.
1. Соединение формулы (1д-1)

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер,
    где Ζ представляет собой
    или -ХСН3)(СН2СН3);
    К15 представляет собой циклопропил;
    К11 представляет собой галоген;
    С) представляет собой Н или Р;
    Υ2 представляет собой Н; п представляет собой 2; т представляет собой 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (1д-2)
    или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К11 представляет собой фтор.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что О представляет собой Н.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что О представляет собой Р.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что т представляет собой 0.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что т представляет собой 1.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что т представляет собой 2.
    - 89 028821
  9. 9. Соединение, выбранное из любого из соединений
    или их фармацевтически приемлемых солей или стереоизомеров.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных протеинкиназами, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
  11. 11. Фармацевтический набор, содержащий соединение по любому из пп.1-9, и письменные инструкции по применению.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лече- 90 028821
    ния субъекта, страдающего или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназами, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из травмы головы, травмы спинного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, деменции, сенильной хореи, болезни Хантингтона, новообразований, осложнений, обусловленных новообразованиями, гипоксии, вызванной химиотерапией, множественной миеломы, меланомы, мастоцитоза, глиомы, глиобластомы, астроцитомы, нейробластомы, саркомы, карциномы, лимфомы, синдромов ΜΕΝ2, нейрофиброматоза, неоплазии шванновских клеток, миелодиспластического синдрома, лейкоза, опухолевого ангиогенеза, рака щитовидной железы, рака печени, рака кости, рака кожи, рака мозга, рака центральной нервной системы, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака желудочнокишечного тракта, рака эндометрия, рака фаллопиевой трубы, рака яичка, рака яичника, боли нейропатической этиологии, боли воспалительной этиологии, острой боли, хронической боли, мигрени, сердечнососудистого заболевания, тромбоза, синдромов тромботической микроангиопатии, атеросклероза, реперфузионного повреждения, ишемии, воспаления, поликистоза почек, возрастной макулодистрофии, ревматоидного артрита, аллергического ринита, язвенного колита, болезни Крона, системной красной волчанки, синдрома Шёгрена, гранулематоза Вегенера, псориаза, склеродермии, хронического тиреоидита, болезни Грейвса, миастении гравис, рассеянного склероза, остеоартрита, эндометриоза, рубцевания кожи, рубцевания ткани, сосудистого рестеноза, фиброзных нарушений, гиперэозинофилии, панкреатита, нефрита, атопического дерматита, гепатита, заболеваний, вызванных иммунодефицитом, тяжелого комбинированного иммунодефицита, отторжения трансплантированного органа, реакций "трансплантат против хозяина", заболеваний почек, заболеваний предстательной железы, диабетической нефропатии, нефросклероза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, волчаночного нефрита, гиперплазии предстательной железы, хронической почечной недостаточности, тубулярного некроза, осложнений на почки, вызванных диабетом, ассоциированной гипертрофии почки, диабета 1 типа, диабета 2 типа, метаболического синдрома, ожирения, стеатоза печени, резистентности к инсулину, гипергликемии, липолизисного ожирения, инфекций, лихорадки, сепсиса, заболевания легких, синдрома острой дыхательной недостаточности, астмы, аллергии, бронхита, эмфиземы, генетических пороков развития, синдрома Нунан, синдрома Крузона, акроцефалосиндактилии I типа, синдрома Пфайффера, синдрома ДжексонаВейсса, синдрома Костелло, фацио-кожноскелетного синдрома, синдрома ЬЕОРАКЭ, кардио-фациокожного синдрома, нарушений нервного гребня, вызывающих сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, ЖКТ, кожи, волос или эндокринные заболевания, нарушений структуры кости или минерализации, остеопороза, повышенного риска переломов, гиперкальцемии, болезни Гиршпрунга, лимфатического отёка, селективного Т-клеточного дефицита, агаммаглобулинемии, сцепленной с Xхромосомой, диабетической ретинопатии, алопеции, эректильной дисфункции и туберозного склероза.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции по п.10 для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназами, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из травмы головы, травмы спинного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, деменции, сенильной хореи, болезни Хантингтона, новообразований, осложнений, обусловленных новообразованиями, гипоксии, вызванной химиотерапией, множественной миеломы, меланомы, мастоцитоза, глиомы, глиобластомы, астроцитомы, нейробластомы, саркомы, карциномы, лимфомы, синдромов ΜΕΝ2, нейрофиброматоза, неоплазии шванновских клеток, миелодиспластического синдрома, лейкоза, опухолевого ангиогенеза, рака щитовидной железы, рака печени, рака кости, рака кожи, рака мозга, рака центральной нервной системы, рака поджелудочной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака желудочнокишечного тракта, рака эндометрия, рака фаллопиевой трубы, рака яичка, рака яичника, боли нейропатической этиологии, боли воспалительной этиологии, острой боли, хронической боли, мигрени, сердечнососудистого заболевания, тромбоза, синдромов тромботической микроангиопатии, атеросклероза, реперфузионного повреждения, ишемии, воспаления, поликистоза почек, возрастной макулодистрофии, ревматоидного артрита, аллергического ринита, язвенного колита, болезни Крона, системной красной волчанки, синдрома Шёгрена, гранулематоза Вегенера, псориаза, склеродермии, хронического тиреоидита, болезни Грейвса, миастении гравис, рассеянного склероза, остеоартрита, эндометриоза, рубцевания кожи, рубцевания ткани, сосудистого рестеноза, фиброзных нарушений, гиперэозинофилии, панкреатита, нефрита, атопического дерматита, гепатита, заболеваний, вызванных иммунодефицитом, тяжелого комбинированного иммунодефицита, отторжения трансплантированного органа, реакций "трансплантат против хозяина", заболеваний почек, заболеваний предстательной железы, диабетической нефропатии, нефросклероза, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, волчаночного нефрита, гиперплазии предстательной железы, хронической почечной недостаточности, тубулярного некроза, осложнений на почки, вызванных диабетом, ассоциированной гипертрофии почки, диабета 1 типа, диабета 2 типа, метаболического синдрома, ожирения, стеатоза печени, резистентности к инсулину, гипергликемии, липолизисного ожирения, инфекций, лихорадки, сепсиса, заболевания легких, синдрома острой дыхательной недостаточности, астмы, аллергии, бронхита, эмфиземы, генетических пороков развития, синдрома Ну- 91 028821
    нан, синдрома Крузона, акроцефалосиндактилии I типа, синдрома Пфайффера, синдрома ДжексонаВейсса, синдрома Костелло, фацио-кожноскелетного синдрома, синдрома ЬЕОРАКЭ, кардио-фациокожного синдрома, нарушений нервного гребня, вызывающих сердечно-сосудистые заболевания, заболевания скелета, ЖКТ, кожи, волос или эндокринные заболевания, нарушений структуры кости или минерализации, остеопороза, повышенного риска переломов, гиперкальцемии, болезни Гиршпрунга, лимфатического отёка, селективного Т-клеточного дефицита, агаммаглобулинемии, сцепленной с Xхромосомой, диабетической ретинопатии, алопеции, эректильной дисфункции и туберозного склероза.
  14. 14. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние выбрано из меланомы, рака щитовидной железы или рака толстой кишки.
  15. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой меланому.
  16. 16. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой рак щитовидной железы.
  17. 17. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанное заболевание или состояние представляет собой рак толстой кишки.
  18. 18. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз.
  19. 19. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что саркома представляет собой саркому нейроэктодермального происхождения или лейомиосаркому.
  20. 20. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что карцинома представляет собой карциному легкого, карциному молочной железы, карциному поджелудочной железы, карциному толстой кишки, гепатоклеточную карциному, карциному почки, карциному женского полового тракта, плоскоклеточную карциному, карциному ίη δίίυ.
  21. 21. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что лимфома представляет собой гистиоцитарную лимфому или неходжкинскую лимфому.
  22. 22. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность или гипертрофию сердца.
  23. 23. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что ишемия представляет собой цереброваскулярную ишемию, ишемический инсульт или ишемию печени.
  24. 24. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что воспаление представляет собой воспаление центральной нервной системы или воспалительное заболевание кишечника.
  25. 25. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что инфекция представляет собой инфекцию, вызванную Не1юоЪас!ег ру1оп, или инфекцию, вызванную 1пПиеп/а νίπίδ.
  26. 26. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что заболевание легких представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких или фиброз легких.
  27. 27. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого.
  28. 28. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что деменция представляет собой мультиинфарктную деменцию.
  29. 29. Применение по любому из пп.12 или 13, отличающееся тем, что новообразование представляет собой стромальные опухоли ЖКТ, опухоли предстательной железы, опухоли из тучных клеток, опухоли из тучных клеток у собак или метастазы в кости.
EA201391019A 2011-02-07 2012-02-01 Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению EA028821B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440339P 2011-02-07 2011-02-07
PCT/US2012/023543 WO2012109075A1 (en) 2011-02-07 2012-02-01 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201391019A1 EA201391019A1 (ru) 2014-01-30
EA028821B1 true EA028821B1 (ru) 2018-01-31
EA028821B9 EA028821B9 (ru) 2018-10-31

Family

ID=46638904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391019A EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2012-02-01 Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9624213B2 (ru)
EP (1) EP2672967B1 (ru)
JP (3) JP5941069B2 (ru)
KR (1) KR101911972B1 (ru)
CN (1) CN103517710B (ru)
AR (1) AR085316A1 (ru)
AU (1) AU2012214762B2 (ru)
BR (1) BR112013020041B1 (ru)
CA (1) CA2826123C (ru)
CL (1) CL2013002228A1 (ru)
CO (1) CO6781514A2 (ru)
CR (1) CR20130374A (ru)
CY (1) CY1121511T1 (ru)
DK (1) DK2672967T3 (ru)
EA (1) EA028821B9 (ru)
EC (1) ECSP13012869A (ru)
ES (1) ES2696023T3 (ru)
HR (1) HRP20181779T1 (ru)
HU (1) HUE040136T2 (ru)
IL (1) IL227698B (ru)
LT (1) LT2672967T (ru)
MA (1) MA34948B1 (ru)
MX (1) MX358128B (ru)
MY (1) MY162950A (ru)
PE (1) PE20141360A1 (ru)
PL (1) PL2672967T3 (ru)
PT (1) PT2672967T (ru)
RS (1) RS58455B1 (ru)
SG (1) SG192686A1 (ru)
SI (1) SI2672967T1 (ru)
TR (1) TR201816421T4 (ru)
TW (1) TWI640521B (ru)
UY (1) UY33899A (ru)
WO (1) WO2012109075A1 (ru)
ZA (1) ZA201305856B (ru)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013511541A (ja) 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
CA2784393A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2012214762B2 (en) * 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2788378A4 (en) * 2011-12-09 2015-09-09 Oncomed Pharm Inc ASSOCIATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
CA2868302A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI601725B (zh) 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
BR112017025045A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Plexxikon Inc plx-8394 ou plx-7904 para uso no tratamento de doenças relacionadas a braf-v600
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
US9890163B2 (en) * 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
LT3458456T (lt) 2016-05-18 2021-02-25 Loxo Oncology, Inc. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas
JP2019530650A (ja) 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
IL294423B2 (en) * 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
CN110291089B (zh) * 2017-01-17 2022-05-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
WO2019149738A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Heparegenix Gmbh Protein kinase mkk4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
EP3810139A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 HepaRegeniX GmbH Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
EP3823968A1 (en) 2018-07-16 2021-05-26 HepaRegeniX GmbH Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
KR102612513B1 (ko) 2018-07-31 2023-12-12 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
KR20220018475A (ko) 2019-04-09 2022-02-15 플렉시콘 인코퍼레이티드 Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진
US20220193114A1 (en) * 2019-04-18 2022-06-23 Brown University Neurogenesis
US20220160723A1 (en) * 2019-04-18 2022-05-26 The Regents Of The University Of California Pharmacological mitigation of late-stage toxemia
US20220340561A1 (en) 2019-07-29 2022-10-27 Heparegenix Gmbh Heteroaryl-substituted pyrazolo-pyridine protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN110889859A (zh) * 2019-11-11 2020-03-17 珠海上工医信科技有限公司 一种用于眼底图像血管分割的u型网络
MX2022007518A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Pfizer Derivados bencimidazol.
EP4081526A1 (en) 2019-12-27 2022-11-02 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
WO2021144287A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
EP4199926A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
US20230365584A1 (en) 2020-09-10 2023-11-16 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2022164789A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disoders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20100249118A1 (en) * 2005-06-22 2010-09-30 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010129570A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Solid forms of sulfonamides and amino acids
US20100286178A1 (en) * 2009-03-11 2010-11-11 Ibrahim Prabha N Compounds and uses thereof

Family Cites Families (342)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
BR6794063D0 (pt) 1966-10-21 1973-09-18 Minnesota Mining & Mfg Processo para preparar perfluoral-quilsulfonamidas n-substituidas e composicoes herbicidas e fitoreguladoras nelas baseadas
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
DE3483099D1 (de) 1984-03-15 1990-10-04 Immunex Corp Test zur sofortigen feststellung von liganden, testsatz und seine herstellung.
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
EP0659209A1 (en) 1991-07-26 1995-06-28 The University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
PL310443A1 (en) 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
EP0687267B1 (en) 1993-03-01 1999-09-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
WO1994028028A1 (en) 1993-05-27 1994-12-08 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0775138B1 (en) 1994-08-10 2000-02-23 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. TETRAHYDROPYRIDINYLMETHYL DERIVATIVES OF PYRROLO 2,3-b]PYRIDINE
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CA2248784A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use
DK0956865T4 (da) 1996-08-12 2010-11-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Medikamenter omfattende Rho-kinaseinhibitor
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
DK0948495T3 (da) 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
WO1998039471A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibtor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
CN1273609A (zh) 1997-08-15 2000-11-15 希斯克有限公司 检测或量化核酸物类的方法和组合物
ES2190591T3 (es) 1997-09-11 2003-08-01 Bioventures Inc Metodo de producir disposiciones ordenadas de alta densidad.
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
KR100571588B1 (ko) * 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
WO1999032433A1 (en) 1997-12-23 1999-07-01 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
JP2002510684A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
CA2326140A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326185A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2325995A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3118399A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051773A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
ATE527993T1 (de) 1998-08-17 2011-10-15 Senju Pharma Co Verbindung zur vorbeugung und behandlung von augen-asthenopie und pseudomyopie
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
DE69912618T2 (de) 1998-08-28 2004-10-28 Astrazeneca Ab NEUE THIENO[2,3-d]PYRIMIDINDIONE, VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
CZ2001959A3 (cs) 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
CN1198803C (zh) 1999-03-05 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
KR20020062808A (ko) 1999-06-03 2002-07-31 크놀 게엠베하 벤조티아지논 및 벤족사지논 화합물
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
CA2380644A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
AR029423A1 (es) 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
PT1255536E (pt) 1999-12-22 2006-09-29 Sugen Inc Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1313736B1 (en) 2000-06-26 2005-07-27 Lilly Icos LLC Condensed pyrazindione derivatives as inhibitors of pde5
YU83302A (sh) 2000-06-26 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina kao imunosupresivni agensi
YU14703A (sh) 2000-08-31 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Derivati pirazola i njihova upotreba kao inhibitora protein kinaze
DE60206889T2 (de) 2001-02-27 2006-07-27 Astrazeneca Ab Pharmazeutische formulierung enthaltend bicalutamid
EP1378247B1 (en) 2001-04-11 2016-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20050014942A1 (en) 2001-10-30 2005-01-20 Yasufumi Maruyama Amide derivatives and drugs
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
NZ534069A (en) 2002-01-22 2007-03-30 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CN100368411C (zh) 2002-03-28 2008-02-13 卫材R&D管理有限公司 作为c-Jun N-末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7-氮杂吲哚类化合物
CA2479205A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
WO2003087087A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1534340B1 (en) 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
EP1558751A4 (en) 2002-09-16 2007-08-22 Plexxikon Inc CRYSTALLINE STRUCTURE OF PROTEIN KINASE PIM-1
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
EP1569647B1 (en) 2002-12-13 2008-08-20 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
BRPI0407181A (pt) 2003-02-03 2006-02-07 Novartis Ag Formulação farmacêutica
TW200418830A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1627045A2 (en) 2003-02-28 2006-02-22 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
NZ544609A (en) 2003-07-11 2008-07-31 Warner Lambert Co Isethionate salt of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CN1863774B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1704236B1 (en) 2003-12-24 2017-11-29 DuPont Nutrition Biosciences ApS Proteins
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
EP1756108A2 (en) 2004-04-02 2007-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7872016B2 (en) 2004-05-25 2011-01-18 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from FGFR malfunction
BRPI0511512A (pt) 2004-05-27 2007-12-26 Pfizer Prod Inc derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
MX2007001127A (es) 2004-07-27 2007-07-11 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de pirrolo-piridina cinasa.
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7452993B2 (en) 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EP1789393A2 (en) 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
JP2008512380A (ja) 2004-09-03 2008-04-24 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US20090233955A1 (en) 2004-12-08 2009-09-17 Frazee James S 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2007013896A2 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
EP2354139A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
KR20080007376A (ko) 2005-05-23 2008-01-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 무정형 시나칼셋 염산염 및 이의 제조
NZ565245A (en) 2005-06-21 2010-07-30 Mitsui Chemicals Inc Amide derivative and pesticide containing such compound
JP2008546767A (ja) 2005-06-23 2008-12-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ３受容体のモジュレーターとしてのキノリン３−スルホン酸エステル
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070072904A1 (en) 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
TW200800872A (en) 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US20080234349A1 (en) 2005-09-07 2008-09-25 Jack Lin PPAR active compounds
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
EP2099774A4 (en) 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2121591A2 (en) 2007-03-08 2009-11-25 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
CA2686756A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010000856A (es) 2007-07-23 2010-04-30 Pharmathen Sa Composicion farmaceutica que contiene un antagonista del canal de calcio de tipo dihidropiridina y metodo para la preparacion de la misma.
JP2009077712A (ja) 2007-09-11 2009-04-16 F Hoffmann La Roche Ag Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対する感受性についての診断試験
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
JP2011513329A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＡＦ阻害化合物として使用されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
KR20110130463A (ko) 2009-03-11 2011-12-05 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｒａｆ 키나제의 억제를 위한 피롤로［２,３-ｂ］피리딘 유도체
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
JP2013511541A (ja) 2009-11-18 2013-04-04 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応
CA2784393A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8779150B2 (en) * 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9134807B2 (en) 2012-03-02 2015-09-15 Microsoft Technology Licensing, Llc Pressure sensitive key normalization
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20151997A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
SI3292123T1 (sl) 2015-05-06 2020-10-30 Plexxikon Inc. Trdne oblike spojine, ki modulira kinaze
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
BR112017025045A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Plexxikon Inc plx-8394 ou plx-7904 para uso no tratamento de doenças relacionadas a braf-v600
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY195977A (en) 2015-09-21 2023-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic Compounds and uses Thereof
KR20180086247A (ko) 2015-12-07 2018-07-30 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법과 이들에 대한 징후
AU2017232610B2 (en) 2016-03-16 2021-07-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
AU2017395023B2 (en) 2016-12-23 2022-04-07 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
TWI805599B (zh) 2017-07-25 2023-06-21 美商第一三共公司 激酶調節化合物之調配物
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020007972A2 (pt) 2017-10-27 2020-10-20 Plexxikon, Inc. formulações de composto que modula quinases
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
WO2021113625A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249118A1 (en) * 2005-06-22 2010-09-30 Ibrahim Prabha N Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20100286178A1 (en) * 2009-03-11 2010-11-11 Ibrahim Prabha N Compounds and uses thereof
WO2010129570A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Solid forms of sulfonamides and amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA2826123A1 (en) 2012-08-16
DK2672967T3 (da) 2019-01-02
US20140128373A1 (en) 2014-05-08
HUE040136T2 (hu) 2019-02-28
BR112013020041A2 (pt) 2016-10-25
PT2672967T (pt) 2018-12-07
MA34948B1 (fr) 2014-03-01
JP2017160224A (ja) 2017-09-14
ECSP13012869A (es) 2013-12-31
SI2672967T1 (sl) 2018-12-31
CN103517710A (zh) 2014-01-15
US20230277534A1 (en) 2023-09-07
TWI640521B (zh) 2018-11-11
ZA201305856B (en) 2021-05-26
MY162950A (en) 2017-07-31
JP2016138119A (ja) 2016-08-04
IL227698A0 (en) 2013-09-30
TR201816421T4 (tr) 2018-11-21
KR101911972B1 (ko) 2018-10-25
LT2672967T (lt) 2018-12-10
KR20140064712A (ko) 2014-05-28
SG192686A1 (en) 2013-09-30
EP2672967B1 (en) 2018-10-17
JP5941069B2 (ja) 2016-06-29
TW201309693A (zh) 2013-03-01
PL2672967T3 (pl) 2019-04-30
MX2013009068A (es) 2013-12-16
CR20130374A (es) 2013-11-18
CN103517710B (zh) 2017-05-31
CY1121511T1 (el) 2020-05-29
US20170157120A1 (en) 2017-06-08
ES2696023T3 (es) 2019-01-11
US11337976B2 (en) 2022-05-24
PE20141360A1 (es) 2014-10-13
IL227698B (en) 2018-01-31
CA2826123C (en) 2016-08-09
US9624213B2 (en) 2017-04-18
JP6359720B2 (ja) 2018-07-18
UY33899A (es) 2012-09-28
NZ613786A (en) 2015-09-25
CL2013002228A1 (es) 2014-03-07
JP2014504640A (ja) 2014-02-24
BR112013020041B1 (pt) 2021-11-23
HRP20181779T1 (hr) 2018-12-28
AU2012214762A1 (en) 2013-04-11
WO2012109075A1 (en) 2012-08-16
EA028821B9 (ru) 2018-10-31
AU2012214762B2 (en) 2015-08-13
EA201391019A1 (ru) 2014-01-30
MX358128B (es) 2018-08-06
RS58455B1 (sr) 2019-04-30
CO6781514A2 (es) 2013-10-31
EP2672967A4 (en) 2014-08-20
EP2672967A1 (en) 2013-12-18
AR085316A1 (es) 2013-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028821B1 (ru) Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
JP6863970B2 (ja) ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
US10301280B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9771369B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2970265B1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US9617267B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6318156B2 (ja) キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
JP5815558B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
TWI714590B (zh) 吡啶並［３，４－ｄ］嘧啶衍生物及其藥學上可被許可的鹽
EA018587B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EA028105B1 (ru) Соединения и способы модулирования киназ и показания по их применению

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM