KR20140064712A - 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 - Google Patents

키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 Download PDF

Info

Publication number
KR20140064712A
KR20140064712A KR1020137023640A KR20137023640A KR20140064712A KR 20140064712 A KR20140064712 A KR 20140064712A KR 1020137023640 A KR1020137023640 A KR 1020137023640A KR 20137023640 A KR20137023640 A KR 20137023640A KR 20140064712 A KR20140064712 A KR 20140064712A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridyl
pyrimidinyl
alkyl
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020137023640A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101911972B1 (ko
Inventor
프라브하 엔. 이브라힘
차오 장
웨인 스퍼백
지아종 장
구옥시안 우
잭 린
한나 조
마리카 네스피
송유안 시
토드 유잉
잉 장
Original Assignee
플렉시콘, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46638904&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140064712(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 플렉시콘, 인코퍼레이티드 filed Critical 플렉시콘, 인코퍼레이티드
Publication of KR20140064712A publication Critical patent/KR20140064712A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101911972B1 publication Critical patent/KR101911972B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

단백질 키나제에 대해 활성인 화합물, 뿐만 아니라 단백질 키나제의 이상 활성과 연관된 질환 및 상태를 치료하기 위한 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법이 기재되어 있다.

Description

키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 {COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR}
본 발명은 키나제, 및 키나제를 선택적으로 조절하는 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 특정한 실시양태는 본 발명의 화합물에 의한 키나제 활성의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환 적응증을 고려한다.
수용체 단백질 키나제는 과도한 생리학적 기능, 예를 들어 세포 성장 및 증식, 세포 분화, 세포 발생, 세포 분열, 세포 부착, 스트레스 반응, 단-범위 접촉-매개 축삭 유도, 전사 조절, 이상 유사분열촉진, 혈관신생, 혈관 발생 동안의 비정상적 내피 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용, 염증, 림프조혈 줄기 세포 활성, 특정 박테리아에 대한 보호 면역, 알레르기성 천식, JNK 신호 전달 경로의 활성화에 대한 이상 조직-특이적 반응, 세포 형질전환, 기억, 아폽토시스, 신경근육 시냅스에서의 경쟁적 활성 의존성 시냅스 변형, 질환의 면역학적 중재, 및 칼슘 조절을 제어하거나 또는 그의 제어에 관여하는 핵심 신호 전달 캐스케이드를 조절한다.
단백질 키나제의 이상 조절과 연관된 특정한 질환 상태는 예를 들어 비제한적으로 제I형 첨두합지증, 급성 골수성 백혈병, AIDS-유발 비-호지킨 림프종, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 관절염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 박테리아 감염, 방광암, 유방암, 중추신경계암, 결장암, 자궁내막암, 난관암, 위장관암, 난소암, 심부전, 만성 골수성 백혈병, 결장 암종, 결장직장암, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 크루존 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 기종, 자궁내막증, 표피양암, 섬유화 장애, 위장 기질 종양 (GIST), 사구체신염, 그레이브스병, 두부 손상, 간세포성 암종, 히르쉬스프룽병, 인간 신경교종, 면역결핍 질환, 염증성 장애, 허혈성 졸중, 잭슨-바이스 증후군, 평활근육종, 백혈병, 루푸스 신염, 악성 흑색종, 악성 신경화증, 비만세포증, 비만 세포 종양, 결장의 흑색종, MEN2 증후군, 대사 장애, 편두통, 다발성 경화증, 골수증식성 장애, 신염, 신경변성 질환, 신경외상성 질환, 비소세포 폐암, 기관 이식 거부, 골다공증, 통증, 파킨슨병, 파이퍼 증후군, 다낭성 신장 질환, 원발성 림프부종, 전립선암, 건선, 혈관 재협착, 류마티스 관절염, 피부 및 조직 반흔형성, 선택적 T-세포 결손 (STD), 중증 복합 면역결핍 (SCID), 소세포 폐암, 척수 손상, 편평 세포 암종, 전신 홍반성 루푸스, 고환암, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 베게너 육아종증, X-연관 무감마글로불린혈증, 바이러스 감염, 당뇨병성 망막병증, 탈모증, 발기 기능장애, 황반 변성, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 신경섬유종증, 및 결절성 경화증을 포함한다. 따라서, 당업계에는 수용체 단백질 키나제의 조절을 위한 화합물 및 그의 사용 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 상기 필요성 및 다른 필요성을 충족한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Y1은 CN, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의로 치환된 C1 -6 할로알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로, 여기서 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리 상의 2개의 인접한 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
Y2는 H, 할로겐, CN, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C3 -8 시클로알킬-C0 -4 알킬 또는 (R2)(R3) N-이고, 여기서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C3 -8 시클로알킬-C0 -4 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 Y2는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Q는 H, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택되고;
Z는 -N(R4)(R5) 또는 -C(R6)(R7)(R8)이고, 여기서
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8-원 고리를 형성하고, 여기서 4 내지 8-원 고리는 임의로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1 -6 할로알콕시, 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 -6 알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R6, R7 및 R8 기 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 임의로 치환된 비-방향족 고리를 형성하고; 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고; 단, (i) Y1이 할로겐, -CH3, -CN, -OMe 또는 2-메톡시피리미딘-5-일인 경우에, Z는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피롤리딘, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 이소프로필, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH3)(CH2CH2CH3), 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이고; (ii) Y1이 1-메틸-4-피라졸릴, 3-메틸술포닐페닐 또는 3-메틸술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이다.
일부 실시양태에서,
Y1은 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴이고, 여기서 Y1의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 1-5개의 R1 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1 -4-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 -4 알킬 또는 -Ra로부터 선택되고, 여기서 Ra는 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb, -SRb, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -C(O)NHRb, -C(S)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(S)NRbRb, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -C(NH)NHRb, -C(NH)NRbRb, -NHC(O)Rb, -NHC(S)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NHS(O)2Rb, -NRbS(O)2Rb, -NHC(O)NHRb, -NHC(S)NHRb, -NRbC(O)NH2, -NRbC(S)NH2, -NRbC(O)NHRb, -NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, -NHC(S)NRbRb, -NRbC(O)NRbRb, -NRbC(S)NRbRb, -NHS(O)2NHRb, -NRbS(O)2NH2, -NRbS(O)2NHRb, -NHS(O)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, -NHRb 또는 -NRbRb로부터 선택되고,
각각의 Rb는 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로겐, -CN, C1 -6 알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1 -4-알킬, -OH, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 아릴, 아릴-C1 -4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 치환기는 동일한 질소 원자에 부착된 경우에 상기 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 R1의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1-6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬 또는 -Rc로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고,
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CH=CH2, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -OC(S)Rd, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(S)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(S)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NHC(S)Rd, -NRdC(O)Rd, -NRdC(S)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHC(S)NHRd, -NRdC(O)NH2, -NRdC(S)NH2, -NRdC(O)NHRd, -NRdC(S)NHRd, -NHC(O)NRdRd, -NHC(S)NRdRd, -NRdC(O)NRdRd, -NRdC(S)NRdRd, -NHS(O)2NHRd, -NRdS(O)2NH2, -NRdS(O)2NHRd, -NHS(O)2NRdRd, -NRdS(O)2NRdRd , -NHRd, Rf 또는 -NRdRd로부터 선택되고,
각각의 Rd는 독립적으로 C1 - 6알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고; 여기서 R1의 방향족 부분은 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고,
Re는 할로겐, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , -NHRf, -NRfRf 및 Rf로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rf는 C1 - 6알킬 또는 아릴이거나; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 2개의 인접한 R1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 또는 R5는 C1 -6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8 원 고리를 형성하고, 여기서 상기 4 내지 8 원 고리는 C1 - 6할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고; 여기서 R6, R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는
R6, R7 및 R8 기 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, Re로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 본 발명은 또한 청구항에 언급된 바와 같은 화합물 및 본원에 기재된 화합물, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I 내지 In의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 및 임의의 하위 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험에 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 한 항에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명백하게 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수형의 언급을 포함한다는 것을 주목한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
"티올"은 기 -SH를 지칭한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 개수의 탄소 원자 (즉, C1 -6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 추가의 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 본원의 각각의 정의에 대해 (예를 들어, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬), 알킬 부분에 탄소 원자의 수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우, 알킬 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C1 -8 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭하고, C1 -2 알킬, C1 -4 알킬, C2 -6 알킬, C2 -4 알킬, C1 -6 알킬, C2 -8 알킬, C1 -7 알킬, C2 -7 알킬 및 C3 -6 알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "플루오로 치환된 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 나타내며, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환은 안정한 화합물을 생성하기 위해 임의의 이용가능한 원자에 부착되는 것으로 이해되는데, 임의로 치환된 알킬이 -OR (예를 들어, 알콕시), -SR (예를 들어, 티오알킬), -NHR (예를 들어, 알킬아미노), -C(O)NHR 등과 같은 모이어티의 R 기인 경우에, 알킬 R 기의 치환은, 모이어티의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외)에 결합된 알킬 탄소의 치환이 모이어티의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소에 결합된 치환기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외)을 생성하는 치환기를 배제하도록 이루어진다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는, 알칸으로부터 유도된 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 모이어티를 의미한다. 예를 들어, (즉, C1 -6은 1 내지 6개의 탄소를 의미하고; C1 -6 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함하는 것으로 의도된다). C1 -4 알킬렌은 메틸렌 -CH2-, 에틸렌 -CH2CH2-, 프로필렌 -CH2CH2CH2-, 및 이소프로필렌 -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-을 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하, 8개 이하, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. 알킬렌 부분에 탄소 원자의 수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우, 알킬렌 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
용어 "알케닐렌"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 2가 탄화수소 모이어티 또는 분지형 1가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 즉, C2 -6은 2 내지 6개의 탄소를 의미하고; C2 -6 알케닐렌은 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "알키닐렌"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 2가 탄화수소 모이어티 또는 분지형 1가 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 즉, C2 -6은 2 내지 6개의 탄소를 의미하고; C2 -6 알키닐렌은 -C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2-C≡CCH2-, -C≡CCH(CH3)- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 알케닐렌 또는 알케닐렌 부분에 탄소 원자의 수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우, 알케닐렌 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알킬"은 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원의, 포화 또는 불포화, 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 아다만틸 등을 지칭한다. 시클로알킬은 나타낸 개수의 고리 원자를 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다 (예를 들어, C3 -8 시클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 의미한다).
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬렌은 본원에 정의된 바와 같고 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가지며; 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는다. C3 - 8시클로알킬알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 것으로 의도된다. 예시적인 시클로알킬알킬은 예를 들어 시클로프로필메틸렌, 시클로부틸에틸렌, 시클로부틸메틸렌 등을 포함한다.
"할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"할로알콕시"는 -O-할로알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등을 지칭하며, 여기서 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. "플루오로 치환된 알콕시"는 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 알콕시를 나타내며, 여기서 바람직하게는 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시 상의 치환이 안정한 화합물을 생성하기 위해 임의의 이용가능한 원자에 부착되는 것으로 이해되는데, 알콕시의 치환은 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외)이 알콕시 O에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 이루어진다. 또한, 알콕시가 또 다른 모이어티의 치환기로 기재되는 경우, 알콕시 산소는 다른 모이어티의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외), 또는 다른 모이어티의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"아미노" 또는 "아민"은 기 -NH2를 나타낸다.
"알킬아미노"는 -NH-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬아미노 기는 CH3NH-, 에틸아미노 등을 포함한다.
"디알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬) 기를 지칭하며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 디알킬아미노 기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등을 포함한다.
"시클로알킬아미노"는 기 -NRddRee를 나타내며, 여기서 Rdd 및 Ree는 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 추가의 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S를 함유할 수 있고, 또한 알킬로 추가 치환될 수 있다. 대안적으로, "시클로알킬아미노"는 -NH-시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬티오"는 -S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬티오 기는 CH3S-, 에틸티오 등을 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 다중불포화 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 비치환된 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-비페닐을 포함한다. 예시적인 아릴 기는, 예컨대 페닐 또는 나프틸이며, 이는 바람직하게는 5-7개, 보다 바람직하게는 5-6개의 고리원의 시클로알킬과 임의로 융합될 수 있다.
"아릴알킬"은 -(알킬렌)-아릴을 지칭하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나, 또는 명시되지 않은 경우 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬의 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8 내지 10개의 원자를 갖고 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 생성되도록 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점에 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 프테리디닐 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 지칭한다.
"헤테로아릴알킬"은 -(알킬렌)-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나, 또는 명시되지 않은 경우 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화화되고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자는 카르보닐에 의해 임의로 대체될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 1 내지 5개의 고리 원자가 -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 헤테로원자이고 추가로 1 또는 2개의 고리 원자가 -C(O)- 기에 의해 임의로 대체된, 3 내지 12개, 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자의 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 헤테로시클로알킬은 또한 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 헤테로시클릭 알킬 고리일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 부티로락탐 모이어티, 발레로락탐 모이어티, 이미다졸리디논 모이어티, 히단토인, 디옥솔란 모이어티, 프탈이미드 모이어티, 피페리딘, 1,4-디옥산 모이어티, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥시드, 티오모르폴리닐-S,S-옥시드, 피페라지닐, 피라닐, 피리딘 모이어티, 3-피롤리닐, 티오피라닐, 피론 모이어티, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 퀴누클리디닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-헤테로시클로알킬을 지칭하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나, 또는 명시되지 않은 경우 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알킬알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸 등을 포함한다.
알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+1)개 범위 (여기서, m'는 상기 기 내의 탄소 원자의 총 개수임)의 개수의 R', 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR"'C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R"', -NHR', 및 -NR'R"를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1 -8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1 -8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의도된다. R', R" 및 R"'는 0 내지 (2n'+1)개 범위 (여기서, n'는 상기 기 내의 탄소 원자의 총 개수임)의 개수의 Ra1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, 및 -NRa1Ra2로 추가 치환될 수 있다. Ra1, Ra2 및 Ra3은 각각 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1 -8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1 -8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기를 지칭한다. Ra1, Ra2 및 Ra3은 0 내지 (2p'+1)개 범위 (여기서, p'는 상기 기 내의 탄소 원자의 총 개수임)의 개수의 Rb1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, -NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1, 및 -NRb1Rb2로 추가 치환될 수 있다. Rb1, Rb2 및 Rb3은 각각 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1 -8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1 -8 티오알콕시 기 또는 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기를 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 개수의 R', 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR"'C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R"', -NHR', -NR'R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C1 -8 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C1 -4 알킬 및 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1-4개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. R', R" 및 R"'는 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 개수의 Ra1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1,-NRa1Ra2, -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로 추가 치환될 수 있고; 여기서 Ra1, Ra2 및 Ra3은 각각 독립적으로 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C1 -8 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C1 -4 알킬 또는 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1-4개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
2개의 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 상기 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 2개의 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 상기 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개는 이중 결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안적으로, 2개의 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리 상의 인접한 원자에 존재하는 경우, 상기 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'-및 -S(O)2NR'-에서의 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬로부터 선택된다.
"보호기"는 분자 내 반응성 기에 부착되는 경우에 그 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자단을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006)], [Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992)], 및 [Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC), 트리-이소프로필실릴 (TIPS), 페닐술포닐 등을 포함한다 (또한, 문헌 [Boyle, A. L. (Editor), 카르바메이트, 아미드, N-술포닐 유도체, 화학식 -C(O)OR (여기서, R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CHCH2- 등임)의 기, 화학식 -C(O)R' (여기서, R'는 예를 들어 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등임)의 기, 화학식 -SO2R" (여기서, R"는 예를 들어 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐 등임)의 기, 및 실라닐 함유 기, 예컨대 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York,Volume 1, 2000] 참조).
본원에 사용된 용어 "조성물"은 하나 이상의 제약 활성 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는, 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제제를 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"은 나타낸 물질이, 치료할 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 합리적으로 분별있는 의료 진료의가 환자에게 물질을 투여하지 못하게 하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질이 예를 들어 주사용으로서 본질적으로 멸균되어야 하는 것이 통상적으로 요구된다.
"제약상 허용되는 염"은 환자, 예컨대 포유동물에 대한 투여가 허용되는 염 (예를 들어, 주어진 투여 요법에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 지칭한다. 이러한 염은 본원에 기재된 화합물에 대해 발견되는 특정한 치환기에 따라, 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기, 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 그 화합물의 중성 형태를 충분량의 원하는 염기와 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 발생 아민 등을 비롯한 1급, 2급, 3급 및 4급 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가염은 그 화합물의 중성 형태를 충분량의 원하는 산과 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 제약상 허용되는 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다.
아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1 -19] 참조). 본 발명의 특정한 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 둘 다 함유한다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방법으로 단리하여 재생할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예를 들어 극성 용매 중의 용해도에 있어서 다양한 염 형태마다 차이가 있지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료적으로 유효한" 또는 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 의학적 상태의 하나 이상 증상을 예방, 경감 또는 개선하고/거나 치료받는 대상체의 생존을 연장하는데 유효하다는 것을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "상승적으로 유효한" 또는 "상승 효과"는 조합되어 사용되는 경우에 치료적으로 유효한 2종 이상의 화합물이, 독립적으로 사용된 각각의 화합물의 효과를 기준으로 하여 예상되는 상가 효과 보다 더 큰 개선된 치료 효과를 제공하는 것을 나타낸다.
"검정하는"은 실험 조건을 창출하고, 구체적인 실험 조건에 대한 노출의 특정한 결과에 관한 데이터를 모으는 것을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질 상에서 작용하는 그의 능력을 기반으로 하여 검정할 수 있다. 화합물은 특정한 표적 분자 또는 분자들에 결합할 수 있는 그의 능력을 기반으로 하여 검정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "리간드" 및 "조절제"는 표적 생체분자, 예를 들어 효소 예컨대 키나제의 활성을 변화 (즉, 증가 또는 감소)시키는 화합물을 지칭하기 위해 동등하게 사용된다. 일반적으로 리간드 또는 조절제는 소분자일 것이며, 여기서 "소분자"는 1500 달톤 이하, 또는 바람직하게는 1000 달톤 이하, 800 달톤 이하 또는 600 달톤 이하의 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, "개선된 리간드"는 참조 화합물에 비해 보다 우수한 약리학적 및/또는 약동학적 특성을 보유하는 것이며, 여기서 "보다 우수한"은 특정한 생물학적 시스템 또는 치료 용도에 대해 관련 업계의 당업자에에 의해 정의될 수 있다.
표적 및 잠재적 결합 화합물 사이의 상호작용과 관련하여 용어 "결합하다"는 잠재적 결합 화합물이 일반적으로 단백질과 회합되는 것 (즉, 비특이적 결합)과 비교하여 통계적으로 유의한 정도로 표적과 회합하는 것을 나타낸다. 따라서, 용어 "결합 화합물"은 표적 분자와 통계적으로 유의한 회합을 갖는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 결합 화합물은 1 mM 이하, 1 □M 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하 또는 1 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 명시된 표적과 상호작용한다.
표적에 결합하는 화합물과 관련하여, 용어 "보다 높은 친화도" 및 "선택적"은 화합물이 참조 화합물보다, 또는 참조 조건 하에서의 동일한 화합물보다 더 단단히, 즉 보다 낮은 해리 상수로 결합하는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 보다 높은 친화도는 적어도 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 또는 10,000배 더 높은 친화도이다.
본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "합성하는" 및 유사 용어는 하나 이상의 전구체 물질로부터의 화학적 합성을 의미한다. 또한, "검정하는"은 실험 조건을 창출하고 상기 실험 조건의 특정한 결과에 관한 데이터를 모으는 것을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출 가능한 기질 상에서 작용하는 그의 능력을 기반으로 하여 검정할 수 있다. 화합물 또는 리간드는 특정한 표적 분자 또는 분자들에 결합하는 그의 능력을 기반으로 하여 검정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조절하는" 또는 "조절하다"는 생물학적 활성, 특히 특정한 생체분자, 예컨대 단백질 키나제와 연관된 생물학적 활성을 변경하는 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정한 생체분자의 효능제 또는 길항제는 생체분자, 예컨대 효소의 활성을 증가시키거나 (예를 들어, 효능제, 활성화제) 또는 감소시킴으로써 (예를 들어, 길항제, 억제제), 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 조절한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소에 관한 억제제 또는 활성화제 각각에 대한 화합물의 억제 농도 (IC50) 또는 여기 농도 (EC50)의 관점으로 나타낸다.
"전구약물"은 이러한 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여하는 경우에 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 변형 방식으로 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조한다. 전구약물은, 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 변형 병식으로 화합물 내에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조할 수 있다. 전구약물은, 화학식 I의 화합물 내의 히드록실, 아미노, 카르복실 또는 술프히드릴 기가, 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복실 또는 카르보닐기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물 내의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 용도는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]; 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"호변이성질체"는 분자의 1개의 원자의 양성자가 또 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다. 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]을 참조한다. 호변이성질체는 또한 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태로부터 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다. 그 예는 케토-에놀 호변이성질체, 예컨대 아세톤/프로펜-2-올, 이민-엔아민 호변이성질체 등, 고리-쇄 호변이성질체, 예컨대 글루코스/2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥산알 등, -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 호변이성질체 형태를 포함한다. 화합물이 예를 들어 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 일어날 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 호변이성질체를 가질 수 있고, 따라서 다양한 이성질체를 포함한다. 당업자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하는 것을 인지할 것이다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 명백히 본 발명에 포함된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간상 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간상 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 칭해진다. "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"이 하나 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환이 있는 이중 결합을 보유하는 경우, 이는 상이한 입체이성질체 형태로 존재하는 화합물을 지칭하며, 따라서 이는 개별 입체이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭해지며, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 칭해진다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식 [우선성 또는 좌선성으로 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 나타냄]으로 기재한다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다. 달리 나타내지 않는 한, 본 기재내용은 개별 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 하나 이상의 입체 중심의 키랄성이 상이한 입체이성질체의 입체화학의 결정 방법 및 분리 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌 [Advanced Organic Chemistry, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007]의 챕터 4의 디스커션 참조).
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물을 포함하는 것으로 의도된다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
조절제이거나 또는 조절제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝과 관련하여 용어 "접촉하는"은 화합물(들)이, 상기 화합물 및 다른 명시된 물질 사이의 잠재적 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 일어날 수 있도록, 특정한 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체 또는 다른 명시된 물질에 충분히 근접되도록 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료하는 살아있는 유기체를 지칭하며, 이는 모든 포유동물, 예컨대 인간, 기타 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예컨대 소, 가축, 예컨대 말, 또는 애완 동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"고체 형태"는 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약 활성 화합물의 고체 제제 (즉, 기체도 액체도 아닌 제제)를 지칭한다. 고체 형태는 화합물의 임의의 복합체, 예컨대 염, 공-결정 또는 무정형 복합체 뿐만 아니라 임의의 다형체를 포함한다. 고체 형태는 실질적으로 결정질, 반-결정질 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 직접 투여되거나 또는 개선된 제약 특성을 갖는 적합한 조성물의 제제에 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제제에 사용될 수 있다.
"통증" 또는 "통증 상태"는 급성 및/또는 만성 통증, 예를 들어 비제한적으로 지주막염; 관절염 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍); 요통 (예를 들어, 좌골신경통, 추간판 탈출증, 척추전방전위증, 신경근병증); 화상 통증; 암 통증; 월경곤란증; 두통 (예를 들어, 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통); 두부 및 안면 통증 (예를 들어, 두개 신경통, 삼차 신경통); 통각과민증; 통각과민; 염증성 통증 (예를 들어, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 방광염과 연관된 통증, 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염으로부터의 통증); 켈로이드 또는 반흔 조직 형성; 출산 또는 분만 통증; 근육 통증 (예를 들어, 다발근염, 피부근염, 봉입체 근염, 반복적인 스트레스 손상 (예를 들어, 필기 근육 경련, 손목 터널 증후군, 건염, 건활막염)의 결과로서); 근막 통증 증후군 (예를 들어, 섬유근육통); 신경병증성 통증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 포착성 신경병증, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 통풍, 반사 교감신경 이영양증 증후군, 환상 사지 또는 절단후 통증, 포진후 신경통, 중추성 통증 증후군, 또는 외상 (예를 들어, 신경 손상), 질환 (예를 들어, 당뇨병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 또는 암 치료)으로부터 유발된 신경 통증; 피부 장애 (예를 들어, 대상포진, 단순 헤르페스, 피부 종양, 낭종, 신경섬유종증)와 연관된 통증; 스포츠 손상 (예를 들어, 벤 상처, 접질림, 염좌, 타박상, 탈구, 골절, 척수, 두부); 척추관 협착; 외과적 통증; 촉각 이질통; 측두하악 장애; 혈관 질환 또는 손상 (예를 들어, 혈관염, 관상 동맥 질환, 재관류 손상 (예를 들어, 허혈, 졸중 또는 심근경색 후)); 다른 특정 기관 또는 조직 통증 (예를 들어, 안구 통증, 각막 통증, 골 통증, 심장 통증, 내장 통증 (예를 들어, 신장, 담낭, 위장), 관절통, 치통, 골반 과민성, 골반통, 신산통, 요실금); 다른 질환 연관 통증 (예를 들어, 겸상 적혈구성 빈혈, AIDS, 대상 포진, 건선, 자궁내막증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 규폐증, 폐 사르코이드증, 식도염, 가슴쓰림, 위식도 역류 장애, 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 골 재흡수 질환, 골다공증, 뇌 말라리아, 박테리아성 수막염); 또는 이식편 대 숙주 거부 또는 동종이식편 거부로 인한 통증일 수 있다.
"단위 투여 형태"는 질환 또는 의학적 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 단일 투여용으로 의도된 조성물을 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 전형적으로 본 발명의 각각의 활성 성분 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 단위 투여 형태의 예는 개별 정제, 개별 캡슐, 벌크 분말, 액체 용액, 연고, 크림, 점안제, 좌제, 에멀젼 또는 현탁액이다. 질환 또는 상태의 치료는 단위 투여 형태 예를 들어 1개의 단위 투여량 형태를 1일 2회 이상, 식사 때마다 1회, 4시간 또는 다른 간격마다 1회, 또는 1일당 단 1회 주기적으로 투여하는 것을 필요로 할 수 있다. 표현 "경구 단위 투여 형태"는 경구로 섭취하가 위해 설계된 단위 투여 형태를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 그것이 방사성이든지 아니든지 간에 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
아미노산 또는 핵산 서열과 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리하다"는 서열이, 그것이 정상적으로 회합되어 있는 아미노산 및/또는 핵산 서열의 적어도 일부로부터 분리된 것을 나타낸다.
아미노산 또는 핵산 서열과 관련하여, 용어 "정제된"은 대상 분자가 조성물 내에서, 기존 조성물 예를 들어 세포 배양물에서 관찰된 비율보다 유의하게 더 높은 비율의 생체분자를 구성하는 것을 나타낸다. 보다 높은 비율은 기존 조성물에서 발견된 비율에 대해 2배, 5배, 10배, 또는 10배 초과일 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본원에 언급한 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 상기 위치는 천연 존재비 동위원소 조성의 수소, 또는 그의 동위원소, 예컨대 중수소 (D) 또는 삼중수소 (3H)를 갖는 것으로 이해한다. 본 발명의 동위원소 표지된 특정 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 유용하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
II. 개괄
본 발명은 단백질 키나제의 조절제인 화학식 I 및 모든 하위 화학식의 화합물, 청구항에 언급된 바와 같은 화합물, 및 본원에 기재된 화합물 및 질환 또는 상태의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이며, 예를 들어 비제한적으로 상기 화합물은 ABL1, ABL2, ACK, ADRBK1, AKT1, AMPK_A2, A-RAF, ARK5, 오로라_A-C, BMX, CDC42_BPA, CAMK2A, CDK5_p35, CSF1R, DYRK1B, EPHA5, EPHA8, EPHB4, FES, FLT3, FYN, GSK3β, JAK1, KDR, KIT, MAP4K2, MAPK3, MARK2, MARK4, MATK, MET, MINK1, NEK1, NEK2, PAK3, PAK6, PDGFRb, PHKG1, PKC_베타_I, PKC_베타_II, PKC_델타, PKC_감마, PKC_제타, SRC, STK24, STK4, ACVR1B_(ALK4), ADRBK2_(GRK3), AKT2_(PKBb), AKT3_(PKBg), ALK, AMPK_A1/B1/G1, ARK5, ASK1, AXL, BRSK1_(SAD1), BrSK2, BTK, CAMK1, CAMK1D, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CaMKI델타, CaMKII베타, CaMKII델타, CaMKII감마, CDC42_BPB, CDK1/시클린B, CDK2/시클린A, CDK2/시클린E, CDK3/시클린E, CDK5_p25, CDK6/시클린D3, CDK7/시클린H/MNAT1, CDK9/시클린T1, CHEK1, CHEK2, CK1델타, CK1감마1, CK1감마2, CK1감마3, CK2알파2, CLK1, CLK2, CLK3, CSNK1A1, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3_(ZIPK), DCAMKL2_(DCK2), DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3 EPHA4, EphA7, EPHB1, EPHB2, EPHB3, ERBB2, ERBB4, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FLT1, FLT4, FRAP1,GCK, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3A, GSK3B, 하스핀, HCK, Hck 활성화, HIPK, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IGF-1R-활성화, IKBKB, IKBKE, IKK알파, IKK베타, INSR, INSRR, IR-활성화, IRAK1, IRAK4, ITK, JAK2, JAK2_JH1_JH2, JAK3, JNK1알파1, JNK2알파2, Lck-활성화, LIMK1, LKB1, LOK, LTK, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K6, MAP3K8, MAP3K9, MAP4K4, MAPK1, MAPK10, MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14, MAPK2, MAPK8, MAPK9, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK3, MELK, MERTK, MKK7베타, MLCK, MRCK알파, MRCK베타, MST1R, MST4, mTOR/FKBP12, MUSK, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PAK2, PAK4, PAK7_(KIAA1264), PAR-1B알파, PASK, PDGFR알파, PDGFR베타, PDK1, PHKG2, PhK감마2, PIK3CA/PIK3R1, PIK3CG, PIM1, PIM2, Pim-3, PKB알파, PKB베타, PKB감마, PKC알파, PKC베타I, PKC베타II, PKC델타, PKC엡실론, PKC에타, PKC감마, PKC이오타, PKC뮤, PKC세타, PKC제타, PKG1알파, PKG1베타, PKN1, PLK2, PLK3, PRK2, PRKACA, PRKCA, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCN, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKG1, PRKG2, PRKX, PTK2, PTK2B, RET, RIPK2, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA1, RPS6KA2, RPS6KA3, RPS6KA4, RPS6KA5, RPS6KA6, RPS6KB1, SGK, SGK2, SGKL, SIK, SNF1LK2, Snk, SRPK1, SRPK2, STK22B, STK22D, STK23, STK25, STK3, STK33, SYK, TAK1, TAO3, TAOK2, TBK1, Tec 활성화, TEK, TLK2, Txk, TYK2, TYRO3, ULK2, ULK3, VRK2, WNK2, WNK3, 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제의 조절제이다. 일부 실시양태에서, 키나제는 1 μM에서 20% 미만의 억제를 갖는다. 다른 실시양태에서, 키나제는 1 μM에서 10% 미만의 억제를 갖는다.
III. 화합물
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서, 치환기는 발명의 개요에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 발명의 개요에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 모든 다른 치환기는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 바람직한 실시양태에서, 화합물은 600 미만의 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 화합물은 550 미만의 분자량을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 500 미만의 분자량을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C3 - 6시클로알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 Y1의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 독립적으로 1-5개의 R1 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 R1은 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬-C1 -4-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 -4 알킬 또는 -Ra로부터 선택되고, 여기서 Ra는 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb, -SRb, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -C(O)NHRb, -C(S)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(S)NRbRb, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -C(NH)NHRb, -C(NH)NRbRb, -NHC(O)Rb, -NHC(S)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NHS(O)2Rb, -NRbS(O)2Rb, -NHC(O)NHRb, -NHC(S)NHRb, -NRbC(O)NH2, -NRbC(S)NH2, -NRbC(O)NHRb, -NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, -NHC(S)NRbRb, -NRbC(O)NRbRb, -NRbC(S)NRbRb, -NHS(O)2NHRb, -NRbS(O)2NH2, -NRbS(O)2NHRb, -NHS(O)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, -NHRb 또는 -NRbRb로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, -CN, C1 - 6알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1-4-알킬, -OH, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 치환기는 동일한 질소 원자에 부착된 경우에 상기 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 R1의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬 또는 -Rc로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -OC(S)Rd, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(S)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(S)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NHC(S)Rd, -NRdC(O)Rd, -NRdC(S)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHC(S)NHRd, -NRdC(O)NH2, -NRdC(S)NH2, -NRdC(O)NHRd, -NRdC(S)NHRd, -NHC(O)NRdRd, -NHC(S)NRdRd, -NRdC(O)NRdRd, -NRdC(S)NRdRd, -NHS(O)2NHRd, -NRdS(O)2NH2, -NRdS(O)2NHRd, -NHS(O)2NRdRd, -NRdS(O)2NRdRd , -NHRd, Rf 또는 -NRdRd로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 독립적으로 C1 -6 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고; 여기서 R1의 방향족 부분은 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 Re는 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , -NHRf, -NRfRf 및 Rf로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rf는 C1 - 6알킬 또는 아릴이거나; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 2개의 인접한 R1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 일부 예에서, Rf는 C1 - 6알킬이다. 다른 예에서, Rf는 아릴, 예컨대 페닐이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R1 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 페닐 또는 나프틸 고리 상의 2개의 인접한 R1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, Y1은 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6할로알콕시이다. 일부 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Rc로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Rd로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Re로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 예에서, Y1은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸 또는 메틸카르바모일이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 1H-4-벤조트리아졸릴, 1H-5-벤조트리아졸릴, 1H-4-벤즈이미다졸릴, 1H-5-벤즈이미다졸릴, 1H-4-인다졸릴, 1H-5-인다졸릴, 1H-6-인다졸릴, 1H-7-인다졸릴, 1H-4-인돌릴, 1H-5-인돌릴, 1H-6-인돌릴, 1H-7-인돌릴, 2-옥소-6-인돌리닐, 2-옥소-4-인돌리닐, 2-옥소-5-인돌리닐, 2-옥소-7-인돌리닐, 1,2-벤족사졸-4-일, 1,2-벤족사졸-5-일, 1,2-벤족사졸-6-일, 1,2-벤족사졸-7-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 1,3-벤족사졸-7-일, 1,2-벤조티아졸-4-일, 1,2-벤조티아졸-5-일, 1,2-벤조티아졸-6-일, 1,2-벤조티아졸-7-일, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 8-퀴녹살리닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5-테트랄리닐, 6-테트랄리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일, 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일, 2,3-디히드로벤조푸란-7-일, 1,3-디히드로이소벤조티오펜-4-일, 1,3-디히드로이소벤조티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-4-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-6-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-7-일, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 5-이소크로마닐, 6-이소크로마닐, 7-이소크로마닐, 8-이소크로마닐, 5-크로마닐, 6-크로마닐, 7-크로마닐, 8-크로마닐, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-4-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-7-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-4-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-5-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-6-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-7-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-4-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-7-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-4-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-7-일, 4-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 4-벤조티오페닐, 5-벤조티오페닐, 6-벤조티오페닐 또는 7-벤조티오페닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸 또는 메틸카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, Y1은 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1-3개의 R1 기로 임의로 치환되고, 여기서 R1의 방향족 부분은 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 페닐 또는 나프틸 고리 상의 2개의 인접한 R1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 5-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리다지닐, 3-피리다지닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1-옥사-2,3-디아졸-4-일, 1-옥사-2,3-디아졸-5-일, 1-옥사-2,4-디아졸-3-일, 1-옥사-2,4-디아졸-5-일, 1-옥사-2,5-디아졸-3-일, 1-옥사-2,5-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-5-일, 1-티아-2,4-디아졸-3-일, 1-티아-2,4-디아졸-5-일, 1-티아-2,5-디아졸-3-일, 1-티아-2,5-디아졸-4-일, 1-테트라졸릴, 3-테트라졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 3H-5-테트라졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐 또는 3-티오페닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y1은 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-아미노-퀴나졸린-5-일, 2-아미노-퀴나졸린-6-일, 2-아미노-퀴나졸린-6-일, 2-아미노-퀴나졸린-7-일, 2-아미노-퀴나졸린-8-일, 2-옥소-6-인돌리닐, 2-옥소-4-인돌리닐, 2-옥소-5-인돌리닐, 2-옥소-7-인돌리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일 및 1H-인다졸-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y1은 1-벤조트리아졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1H-2-벤즈이미다졸릴, 1-인다졸릴, 1H-3-인다졸릴, 1-인돌릴, 1H-2-인돌릴, 1H-3-인돌릴, 1,2-벤족사졸-3-일, 1,3-벤족사졸-2-일, 1,2-벤조티아졸-3-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-벤조티오페닐 또는 3-벤조티오페닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은
Figure pct00003
로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 파상선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00004
는 Y1이 상기 기재된 Y1 기의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00005
은 1-인돌리지닐, 2-인돌리지닐, 3-인돌리지닐, 4-인돌리지닐, 5-인돌리지닐, 6-인돌리지닐, 7-인돌리지닐, 및 8-인돌리지닐을 포함하는 것으로 의도된다 (즉, 치환은 인돌리진 고리의 1, 2, 3, 5, 6, 7 또는 8 위치에서 일어날 수 있음).
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은
Figure pct00006
로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 파상선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00007
는 Y1이 상기 기재된 Y1 기의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00008
은 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일을 포함하는 것으로 의도된다 (즉, 치환은 피롤로[3,2-b]피리딘 고리의 1, 2, 3, 5, 6, 또는 7 위치에서 일어날 수 있음). 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은
Figure pct00009
로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 파상선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00010
는 Y1이 상기 기재된 Y1 기의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00011
은 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-4-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-7-일을 포함하는 것으로 의도된다 (즉, 치환은 5H-피롤로[3,2-c]피리다진 고리의 3, 4, 5, 6, 또는 7 위치에서 일어날 수 있음). 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은
Figure pct00012
로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 파상선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00013
는 Y1이 상기 기재된 Y1 기의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00014
은 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-2-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-5-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-6-일 및 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-7-일을 포함하는 것으로 의도된다 (즉, 치환은 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘 고리의 2, 4, 5, 6, 또는 7 위치에서 일어날 수 있음). 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은
Figure pct00015
로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 파상선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00016
는 Y1이 상기 기재된 Y1 기의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00017
은 5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일을 포함하는 것으로 의도된다 (즉, 치환은 5H-피롤로[2,3-b]피라진 고리의 2, 3, 5, 6, 또는 7 위치에서 일어날 수 있음). 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 CN, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 C1 - 6할로알킬, 또는 임의로 치환된 C1 - 6할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, Y1은 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6할로알콕시이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Y1은 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬 또는 C1 -6할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, Y1은 CN, Cl, Br, F, I, -OH, -OCH3, -CF3, 또는 -OCF3이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R1 치환기; 또는 1 내지 3개의 Ra 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rb 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rc 치환기; 또는 1 내지 3개의 Rd 치환기; 또는 1 내지 3개의 Re 치환기; 1 내지 3개의 Rf 치환기; 또는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 1-히드록시-1-메틸에틸, 메틸카르바모일, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일 또는 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, Y1은 CN, 할로겐, -OH, CH3, CH3O-, CF3, CF3O, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
적절한 경우, 상기 및 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, C1 - 6알킬-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-C1 - 6알킬-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디(C1-6알킬)아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-C1 - 6알킬아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb로부터 선택된다. 특정 예에서, R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 5-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-메톡시-5-피리미디닐, 2-메톡시-3-피리미디닐, 2-메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-2-피리미디닐, 4-메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-5-피리미디닐, 5-메톡시-2-피리미디닐, 5-메톡시-4-피리미디닐, 2-시클로프로필-5-피리미디닐, 2-시클로프로필-3-피리미디닐, 2-시클로프로필-4-피리미디닐, 4-시클로프로필-2-피리미디닐, 4-시클로프로필-4-피리미디닐, 4-시클로프로필-5-피리미디닐, 5-시클로프로필-2-피리미디닐, 5-시클로프로필-4-피리미디닐, 2-시클로프로필메틸-5-피리미디닐, 2-시클로프로필메틸-3-피리미디닐, 2-시클로프로필메틸-4-피리미디닐, 4-시클로프로필메틸-2-피리미디닐, 4-시클로프로필메틸-4-피리미디닐, 4-시클로프로필메틸-5-피리미디닐, 5-시클로프로필메틸-2-피리미디닐, 5-시클로프로필메틸-4-피리미디닐, 2-메틸-5-피리미디닐, 2-메틸-3-피리미디닐, 2-메틸-4-피리미디닐, 4-메틸-2-피리미디닐, 4-메틸-4-피리미디닐, 4-메틸-5-피리미디닐, 5-메틸-2-피리미디닐, 5-메틸-4-피리미디닐, 2-할로-5-피리미디닐, 2-할로-3-피리미디닐, 2-할로-4-피리미디닐, 4-할로-2-피리미디닐, 4-할로-4-피리미디닐, 4-할로-5-피리미디닐, 5-할로-2-피리미디닐, 5-할로-4-피리미디닐, 2-(1-시아노시클로프로필)-5-피리미디닐, 2-(1-시아노시클로프로필)-3-피리미디닐, 2-(1-시아노시클로프로필)-4-피리미디닐, 4-(1-시아노시클로프로필)-2-피리미디닐, 4-(1-시아노시클로프로필)-4-피리미디닐, 4-(1-시아노시클로프로필)-5-피리미디닐, 5-(1-시아노시클로프로필)-2-피리미디닐, 5-(1-시아노시클로프로필)-4-피리미디닐, 2-시클로프로필아미노-5-피리미디닐, 2-시클로프로필아미노-3-피리미디닐, 2-시클로프로필아미노-4-피리미디닐, 4-시클로프로필아미노-2-피리미디닐, 4-시클로프로필아미노-4-피리미디닐, 4-시클로프로필아미노-5-피리미디닐, 5-시클로프로필아미노-2-피리미디닐, 5-시클로프로필아미노-4-피리미디닐, 2-디메틸아미노-5-피리미디닐, 2-디메틸아미노-3-피리미디닐, 2-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-2-피리미디닐, 4-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-5-피리미디닐, 5-디메틸아미노-2-피리미디닐, 5-디메틸아미노-4-피리미디닐, 2-시아노-5-피리미디닐, 2-시아노-3-피리미디닐, 2-시아노-4-피리미디닐, 4-시아노-2-피리미디닐, 4-시아노-4-피리미디닐, 4-시아노-5-피리미디닐, 5-시아노-2-피리미디닐, 5-시아노-4-피리미디닐, 2-트리플루오로메틸-5-피리미디닐, 2-트리플루오로메틸-3-피리미디닐, 2-트리플루오로메틸-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-2-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-5-피리미디닐, 5-트리플루오로메틸-2-피리미디닐, 5-트리플루오로메틸-4-피리미디닐, 2-트리플루오로메톡시-5-피리미디닐, 2-트리플루오로메톡시-3-피리미디닐, 2-트리플루오로메톡시-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메톡시-2-피리미디닐, 4-트리플루오로메톡시-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메톡시-5-피리미디닐, 5-트리플루오로메톡시-2-피리미디닐, 5-트리플루오로메톡시-4-피리미디닐, 2-히드록시-5-피리미디닐, 2-히드록시-3-피리미디닐, 2-히드록시-4-피리미디닐, 4-히드록시-2-피리미디닐, 4-히드록시-4-피리미디닐, 4-히드록시-5-피리미디닐, 5-히드록시-2-피리미디닐, 5-히드록시-4-피리미디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 2-아미노-3-피리미디닐, 2-아미노-4-피리미디닐, 4-아미노-2-피리미디닐, 4-아미노-4-피리미디닐, 4-아미노-5-피리미디닐, 5-아미노-2-피리미디닐, 5-아미노-4-피리미디닐, 2-메틸아미노-5-피리미디닐, 2-메틸아미노-3-피리미디닐, 2-메틸아미노-4-피리미디닐, 4-메틸아미노-2-피리미디닐, 4-메틸아미노-4-피리미디닐, 4-메틸아미노-5-피리미디닐, 5-메틸아미노-2-피리미디닐, 5-메틸아미노-4-피리미디닐, 2-디메틸아미노-5-피리미디닐, 2-디메틸아미노-3-피리미디닐, 2-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-2-피리미디닐, 4-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-5-피리미디닐, 5-디메틸아미노-2-피리미디닐, 5-디메틸아미노-4-피리미디닐, 2-아세트아미도-5-피리미디닐, 2-아세트아미도-3-피리미디닐, 2-아세트아미도-4-피리미디닐, 4-아세트아미도-2-피리미디닐, 4-아세트아미도-4-피리미디닐, 4-아세트아미도-5-피리미디닐, 5-아세트아미도-2-피리미디닐, 5-아세트아미도-4-피리미디닐, 2-메틸티오-5-피리미디닐, 2-메틸티오-3-피리미디닐, 2-메틸티오-4-피리미디닐, 4-메틸티오-2-피리미디닐, 4-메틸티오-4-피리미디닐, 4-메틸티오-5-피리미디닐, 5-메틸티오-2-피리미디닐, 5-메틸티오-4-피리미디닐, 2-아세톡시-5-피리미디닐, 2-아세톡시-3-피리미디닐, 2-아세톡시-4-피리미디닐, 4-아세톡시-2-피리미디닐, 4-아세톡시-4-피리미디닐, 4-아세톡시-5-피리미디닐, 5-아세톡시-2-피리미디닐, 5-아세톡시-4-피리미디닐, 2-아세틸-5-피리미디닐, 2-아세틸-3-피리미디닐, 2-아세틸-4-피리미디닐, 4-아세틸-2-피리미디닐, 4-아세틸-4-피리미디닐, 4-아세틸-5-피리미디닐, 5-아세틸-2-피리미디닐, 5-아세틸-4-피리미디닐, 2-메톡시카르보닐-5-피리미디닐, 2-메톡시카르보닐-3-피리미디닐, 2-메톡시카르보닐-4-피리미디닐, 4-메톡시카르보닐-2-피리미디닐, 4-메톡시카르보닐-4-피리미디닐, 4-메톡시카르보닐-5-피리미디닐, 5-메톡시카르보닐-2-피리미디닐, 5-메톡시카르보닐-4-피리미디닐, 2-메틸카르바모일-5-피리미디닐, 2-메틸카르바모일-3-피리미디닐, 2-메틸카르바모일-4-피리미디닐, 4-메틸카르바모일-2-피리미디닐, 4-메틸카르바모일-4-피리미디닐, 4-메틸카르바모일-5-피리미디닐, 5-메틸카르바모일-2-피리미디닐, 5-메틸카르바모일-4-피리미디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 3-메톡시-4-피리딜, 3-할로-2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-3-피리딜, 4-할로-3-피리딜, 5-할로-3-피리딜, 6-할로-3-피리딜, 2-할로-4-피리딜, 3-할로-4-피리딜, 3-시아노-2-피리딜, 4-시아노-2-피리딜, 5-시아노-2-피리딜, 6-시아노-2-피리딜, 2-시아노-3-피리딜, 4-시아노-3-피리딜, 5-시아노-3-피리딜, 6-시아노-3-피리딜, 2-시아노-4-피리딜, 3-시아노-4-피리딜, 3-히드록시-2-피리딜, 4-히드록시-2-피리딜, 5-히드록시-2-피리딜, 6-히드록시-2-피리딜, 2-히드록시-3-피리딜, 4-히드록시-3-피리딜, 5-히드록시-3-피리딜, 6-히드록시-3-피리딜, 2-히드록시-4-피리딜, 3-히드록시-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-트리플루오로메틸-3-피리딜, 4-트리플루오로메틸-3-피리딜, 5-트리플루오로메틸-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 2-트리플루오로메틸-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-4-피리딜, 3-아미노-2-피리딜, 4-아미노-2-피리딜, 5-아미노-2-피리딜, 6-아미노-2-피리딜, 2-아미노-3-피리딜, 4-아미노-3-피리딜, 5-아미노-3-피리딜, 6-아미노-3-피리딜, 2-아미노-4-피리딜, 3-아미노-4-피리딜, 3-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 4-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 5-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 6-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 2-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 4-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 5-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 6-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 2-트리플루오로메톡시-4-피리딜, 3-트리플루오로메톡시-4-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 3-메틸-4-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 3-메톡시-4-피리딜, 3-시클로프로필-2-피리딜, 4-시클로프로필-2-피리딜, 5-시클로프로필-2-피리딜, 6-시클로프로필-2-피리딜, 2-시클로프로필-3-피리딜, 4-시클로프로필-3-피리딜, 5-시클로프로필-3-피리딜, 6-시클로프로필-3-피리딜, 2-시클로프로필-4-피리딜, 3-시클로프로필-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸-2-피리딜, 4-시클로프로필메틸-2-피리딜, 5-시클로프로필메틸-2-피리딜, 6-시클로프로필메틸-2-피리딜, 2-시클로프로필메틸-3-피리딜, 4-시클로프로필메틸-3-피리딜, 5-시클로프로필메틸-3-피리딜, 6-시클로프로필메틸-3-피리딜, 2-시클로프로필메틸-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸-4-피리딜, 3-시클로프로필아미노-2-피리딜, 4-시클로프로필아미노-2-피리딜, 5-시클로프로필아미노2-피리딜, 6-시클로프로필아미노-2-피리딜, 2-시클로프로필아미노-3-피리딜, 4-시클로프로필아미노-3-피리딜, 5-시클로프로필아미노-3-피리딜, 6-시클로프로필아미노-3-피리딜, 2-시클로프로필아미노-4-피리딜, 3-시클로프로필아미노-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 4-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 5-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 6-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 2-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 4-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 5-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 6-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 2-시클로프로필메틸아미노-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸아미노-4-피리딜, 3-메틸아미노-2-피리딜, 4-메틸아미노-2-피리딜, 5-메틸아미노-2-피리딜, 6-메틸아미노-2-피리딜, 2-메틸아미노-3-피리딜, 4-메틸아미노-3-피리딜, 5-메틸아미노-3-피리딜, 6-메틸아미노-3-피리딜, 2-메틸아미노-4-피리딜, 3-메틸아미노-4-피리딜, 3-디메틸아미노-2-피리딜, 4-디메틸아미노-2-피리딜, 5-디메틸아미노-2-피리딜, 6-디메틸아미노-2-피리딜, 2-디메틸아미노-3-피리딜, 4-디메틸아미노-3-피리딜, 5-디메틸아미노-3-피리딜, 6-디메틸아미노-3-피리딜, 2-디메틸아미노-4-피리딜, 3-디메틸아미노-4-피리딜, 3-메틸티오-2-피리딜, 4-메틸티오-2-피리딜, 5-메틸티오-2-피리딜, 6-메틸티오-2-피리딜, 2-메틸티오-3-피리딜, 4-메틸티오-3-피리딜, 5-메틸티오-3-피리딜, 6-메틸티오-3-피리딜, 2-메틸티오-4-피리딜, 3-메틸티오-4-피리딜, 3-아세톡시-2-피리딜, 4-아세톡시-2-피리딜, 5-아세톡시-2-피리딜, 6-아세톡시-2-피리딜, 2-아세톡시-피리딜, 4-아세톡시-3-피리딜, 5-아세톡시-3-피리딜, 6-아세톡시-3-피리딜, 2-아세톡시-4-피리딜, 3-아세톡시-4-피리딜, 3-아세틸-2-피리딜, 4-아세틸-2-피리딜, 5-아세틸-2-피리딜, 6-아세틸-2-피리딜, 2-아세틸-피리딜, 4-아세틸-3-피리딜, 5-아세틸-3-피리딜, 6-아세틸-3-피리딜, 2-아세틸-4-피리딜, 3-아세틸-4-피리딜, 3-메톡시카르보닐-2-피리딜, 4-메톡시카르보닐-2-피리딜, 5-메톡시카르보닐-2-피리딜, 6-메톡시카르보닐-2-피리딜, 2-메톡시카르보닐-3-피리딜, 4-메톡시카르보닐-3-피리딜, 5-메톡시카르보닐-3-피리딜, 6-메톡시카르보닐-3-피리딜, 2-메톡시카르보닐-4-피리딜, 3-메톡시카르보닐-4-피리딜, 3-메틸카르바모일-2-피리딜, 4-메틸카르바모일-2-피리딜, 5-메틸카르바모일-2-피리딜, 6-메틸카르바모일-2-피리딜, 2-메틸카르바모일-3-피리딜, 4-메틸카르바모일-3-피리딜, 5-메틸카르바모일-3-피리딜, 6-메틸카르바모일-3-피리딜, 2-메틸카르바모일-4-피리딜, 3-메틸카르바모일-4-피리딜, 3-아세트아미도-2-피리딜, 4-아세트아미도-2-피리딜, 5-아세트아미도-2-피리딜, 6-아세트아미도-2-피리딜, 2-아세트아미도-3-피리딜, 4-아세트아미도-3-피리딜, 5-아세트아미도-3-피리딜, 6-아세트아미도-3-피리딜, 2-아세트아미도-4-피리딜 및 3-아세트아미도-4-피리딜, 3-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 4-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 5-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 6-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 2-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 4-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 5-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 6-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 2-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딜, 3-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 예에서, 1, 2, 3개의 치환기는 Y1의 방향족 부분 상에 있다. 다른 예에서, 1, 2, 3개의 치환기는 Y1의 지방족 부분 상에 있다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, Y1은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y1은 페닐, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-시클로프로필페닐, 3-시클로프로필페닐, 4-시클로프로필페닐, 2-시클로프로필메틸페닐, 3-시클로프로필메틸페닐, 4-시클로프로필메틸페닐, 2-시클로프로필메틸아미노페닐, 3-시클로프로필메틸아미노페닐, 4-시클로프로필메틸아미노페닐, 2-시클로프로필아미노페닐, 3-시클로프로필아미노페닐, 4-시클로프로필아미노페닐, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 2-아세톡시페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아세톡시페닐, 2-아세틸페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-아세트아미도페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸카르바모일페닐, 3-메틸카르바모일페닐, 4-메틸카르바모일페닐, 2-(1-시아노시클로프로필)페닐, 3-(1-시아노시클로프로필)페닐 및 4-(1-시아노시클로프로필)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸 또는 메틸카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 예에서, 1, 2, 3개의 치환기는 Y1의 방향족 부분 상에 있다. 다른 예에서, 1, 2, 3개의 치환기는 Y1의 지방족 부분 상에 있다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y2, Q, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y2는 발명의 개요에 정의된 바와 같고, 화학식 I의 다른 가변기 Y1, Q 및 Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태 및 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y2는 H, 할로겐, CN, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬아미노, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 Y2의 지방족 또는 방향족 부분은 H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, 페닐, CF3 또는 CF3O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, Y2는 H, 할로겐, CN, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬아미노 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬아미노이고, 여기서 Y2의 지방족 부분은 H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, 페닐, CF3 또는 CF3O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Q 및 Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y2는 H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, 시클로프로필아미노 또는 시클로프로필메틸아미노이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Q 및 Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, Y2는 H이고, 화학식 I의 다른 모든 가변기 Y1, Q 및 Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Q는 H, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, Q는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Q는 F이다. 또 다른 실시양태에서, Q는 CH3이다. 또 다른 실시양태에서, Q는 Cl이다. 또 다른 실시양태에서, Q는 H 또는 F이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Z 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 발명의 개요에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 및 R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 -N(R4)(R5) 또는 -C(R6)(R7)(R8)이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8-원 고리를 형성하고, 여기서 4 내지 8-원 고리는 C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C1-6 알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고; 여기서 R6, R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 R6, R7 및 R8 기 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 -N(R4)(R5)이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기; 또는 (ii) 1, 2 또는 3개의 Ra 치환기; 또는 (iii) 1, 2 또는 3개의 Rb 치환기; 또는 (iv) 1, 2 또는 3개의 Rc 치환기; 또는 (v) 1, 2 또는 3개의 Rd 치환기; 또는 (vi) 1, 2 또는 3개의 Rf 기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R5는 C2 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-4알킬이고, 이들 각각은 (i) C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3-8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기; 또는 (ii) 1, 2 또는 3개의 Ra 치환기; 또는 (iii) 1, 2 또는 3개의 Rb 치환기; 또는 (iv) 1, 2 또는 3개의 Rc 치환기; 또는 (v) 1, 2 또는 3개의 Rd 치환기; 또는 (vi) 1, 2 또는 3개의 Rf 기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R4는 -CH3이고, R5는 C2 - 6알킬이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 Rx 구성원으로 임의로 치환된다. 특정 예에서, Rx는 F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R5는 C2 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-4알킬이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 Rx 구성원으로 임의로 치환된다. 특정 예에서, Rx는 F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 -CH3이고, R5는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고, 이들 각각은 F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 -N(R4)(R5)이고, 여기서 -N(R4)(R5)는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 2-이속사졸리디닐, 2-이소티아졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-헥사히드로피리미디닐 또는 1-헥사히드로피리다지닐로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Rc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R26 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 (ii) 2개의 인접한 R26 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 고리를 형성하거나; 또는 (iii) 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 중수소 혼입을 갖는 1 내지 8개의 중수소로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R26은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 다른 예에서, R26은 F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 다른 예에서, R26은 F, CH3, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH3, CH3(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH3(CO)(CH3)N-이다. 일부 실시양태에서, Z 내의 각각의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 중수소 혼입을 갖는 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 -C(R6)(R7)(R8)이고, 여기서 R6은 H이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 Rd 또는 Re로 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시양태에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 Rd 또는 Re로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이다. 일부 실시양태에서, -C(R6)(R7)(R8)은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -CH2CH=CH2, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 비닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R28 치환기로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R28은 F, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, -C(R6)(R7)(R8)은 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 2-피페라지닐, 2-헥사히드로피리미디닐, 4-헥사히드로피리미디닐, 5-헥사히드로피리미디닐, 3-헥사히드로피리다지닐 또는 4-헥사히드로피리다지닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R28 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Z 내의 각각의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 중수소 혼입을 갖는 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 2-이속사졸리디닐, 2-이소티아졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-헥사히드로피리미디닐, 1-헥사히드로피리다지닐, (CH3)(CF3CH2)N-, 시클로프로필메틸아미노, sec-부틸, 펜탄-2-일 및 펜탄-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Rc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된의 1 내지 3개의 R27 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 (ii) 2개의 인접한 R27 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 고리를 형성하거나; 또는 (iii) 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 중수소 혼입을 갖는 1 내지 11개의 중수소로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, Z는 1 내지 2개의 R27 기로 임의로 치환된 시클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 1 내지 2개의 R27 기로 임의로 치환된 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 1 내지 2개의 R27 기로 임의로 치환된 1-피롤리디닐이다. 다른 실시양태에서, Z는 1 내지 2개의 R27 기로 임의로 치환된 1-피페리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, Z는 1-피롤리디닐, 3-플루오로-1-피롤리디닐, (3S)-3-플루오로-1-피롤리디닐, (3R)-3-플루오로-1-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-1-피롤리디닐, 3-C1 - 6알킬-C(O)-C1 - 6알킬-N-1-피롤리디닐, 3-C1 - 6알킬-C(O)NH-1-피롤리디닐, C1 - 6알콕시카르보닐-1-피롤리디닐 또는 3,3-디메틸-1-피롤리디닐이다. 특정 예에서, R27은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로피오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 한 예에서, R27은 -F, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH3, CH3(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH3(CO)(CH3)N-이다. 또 다른 예에서, R27은 -F, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH3, CH3(CO)NH- 또는 CH3(CO)(CH3)N-이다. 또 다른 예에서, R27은 비닐 또는 프로펜-3-일이다. 화학식 I의 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 하위화학식
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ia를 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure pct00018
상기 식에서, 치환기 Y1, Y2, Q, R4 및 R5는 본원에 개시된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R4는 CH3이고, R5는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C2 - 6알킬이다.
본 발명의 제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ib를 갖는다.
<화학식 Ib>
Figure pct00019
상기 식에서, R11은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 Re이고, 이들 각각은 (i) C1 - 6알콕시, C1-6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, Rd 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기; 또는 (ii) 1, 2 또는 3개의 Ra 치환기; 또는 (iii) 1, 2 또는 3개의 Rb 치환기; 또는 (iv) 1, 2 또는 3개의 Rc 치환기; 또는 (v) 1, 2 또는 3개의 Rd 치환기; 또는 (vi) 1, 2 또는 3개의 Rf 기로 임의로 치환되고; 아래첨자 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 아래첨자 m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1 -6알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, 에틸, 프로필, 부틸, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, 아래첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제3 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ic를 갖는다.
<화학식 Ic>
Figure pct00020
상기 식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고; 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 -6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2 및 Q는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Id를 갖는다.
<화학식 Id>
Figure pct00021
상기 식에서, R12는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 아래첨자 p는 1 내지 5의 정수이다. 한 실시양태에서, p는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p는 5이고, 2개의 인접한 R12 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 R12는 독립적으로 H, Rd 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, , 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Id-1을 갖는다.
<화학식 Id-1>
Figure pct00022
상기 식에서, R12는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 아래첨자 p는 1 내지 5의 정수이다. 한 실시양태에서, p는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p는 5이고, 2개의 인접한 R12 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 3개의 R12는 각각 독립적으로 H, Rd 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 벤젠 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, , 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 모든 다른 가변기 Y2, Q, R4 및 R5는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제6 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Id-2를 갖는다.
<화학식 Id-2>
Figure pct00023
모든 가변기 R12, p, m, n, Y2, Q, 및 R11은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 Re이고, 아래첨자 m은 0 내지 3의 정수이고, 아래첨자 n은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 제7 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Id-3을 갖는다.
<화학식 Id-3>
Figure pct00024
모든 가변기 R12, p, Y2, Q, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 -6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고; 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 제8 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ie를 갖는다.
<화학식 Ie>
Figure pct00025
상기 식에서, R13은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 아래첨자 q는 1 내지 4의 정수이고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, q는 1이다. 또 다른 실시양태에서, q는 2이다. 또 다른 실시양태에서, q는 4이고, 2개의 인접한 R13 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 2개의 R13 기는 각각 독립적으로 H, Rd 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R13 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, , 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제9 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 If를 갖는다.
<화학식 If>
Figure pct00026
R14는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 아래첨자 r은 1 내지 3의 정수이고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, r은 1이다. 또 다른 실시양태에서, r은 2이다. 또 다른 실시양태에서, r은 3이고, 2개의 인접한 R14 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 R14는 H, Rd 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R14 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, , 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제10 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ig를 갖는다.
<화학식 Ig>
Figure pct00027
R15는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 아래첨자 s는 1 내지 3의 정수이고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, s는 1이다. 또 다른 실시양태에서, s는 2이다. 또 다른 실시양태에서, s는 3이고, 2개의 인접한 R15 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 R15는 H, Rd 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R15 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R15는 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R15는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제11 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ig-1을 갖는다.
<화학식 Ig-1>
Figure pct00028
모든 다른 가변기 R15, Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, Y2는 H이다. 일부 실시양태에서, R15는 H 또는 R1이다. 일부 실시양태에서, R15는 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re이다. 다른 실시양태에서, R15는 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R15는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 일부 실시양태에서, Z는 -N(R4)(R5) 또는 -N(CH3)(R5)이다. 모든 다른 가변기는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제12 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ig-2를 갖는다.
<화학식 Ig-2>
Figure pct00029
모든 가변기 R15, Y2, Q, R11, m 및 n은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태, Y2는 H이다. 일부 실시양태에서, R15는 H 또는 R1이다. 일부 실시양태에서, R15는 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re이다. 한 실시양태에서, R15는 C1 - 6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R15는 C3 - 6시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R15는 헤테로시클로알킬이다. 아래첨자 m은 0 내지 3의 정수이다. 아래첨자 n은 1 내지 5의 정수이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, 아래첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이고, m은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 Re이고, 이들 각각은 (i) C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, Rd 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기; 또는 (ii) 1, 2 또는 3개의 Ra 치환기; 또는 (iii) 1, 2 또는 3개의 Rb 치환기; 또는 (iv) 1, 2 또는 3개의 Rc 치환기; 또는 (v) 1, 2 또는 3개의 Rd 치환기; 또는 (vi) 1, 2 또는 3개의 Rf 기로 임의로 치환되고; 아래첨자 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 아래첨자 m은 0, 1, 2 또는 3이다. 다른 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, R11은 할로겐, C1 - 6알킬옥시카르보닐, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-(CO)NH- 또는 C1 - 6알킬-(CO)(C1 - 6알킬)N-이다. 특정 실시양태에서, R11은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH3, CH3(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH3(CO)(CH3)N-이다. 화학식 Ig-2의 화합물의 한 실시양태에서, 아래첨자 n은 1이고, m은 0 또는 1이다. 화학식 Ig-2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 아래첨자 n은 2이고, m은 0, 1 또는 2이다. 화학식 Ig-2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 아래첨자 n은 3이고, m은 0, 1 또는 2이다. 모든 다른 가변기는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제13 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ig-3을 갖는다.
<화학식 Ig-3>
Figure pct00030
모든 가변기 R15, Y2, Q, R7 및 R8은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, Y2는 H이다. 일부 실시양태에서, R15는 H 또는 R1이다. 일부 실시양태에서, R15는 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Re이다. 한 실시양태에서, R15는 C1 - 6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R15는 C3 - 6시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R15는 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3-8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고; 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, -C(R7)(R8)은 분지형 C3 - 6알킬이다. 한 실시양태에서, -C(R7)(R8)은 이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, -C(R7)(R8)은 sec-부틸이다. 또 다른 실시양태에서, -C(R7)(R8)은 펜탄-2-일이다. 또 다른 실시양태에서, -C(R7)(R8)은 펜탄-3-일이다. 모든 다른 가변기는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제14 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ih를 갖는다.
<화학식 Ih>
Figure pct00031
상기 식에서, Z1은 O 또는 S이고; R16은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고; 아래첨자 t는 1 내지 3의 정수이다. 한 실시양태에서, Z1은 O이다. 또 다른 실시양태에서, Z1은 S이다. 한 실시양태에서, t는 1이다. 또 다른 실시양태에서, t는 2이다. 또 다른 실시양태에서, t는 3이고, 2개의 인접한 R16 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 R16은 H, Rd 또는 Re이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R16 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R16은 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R16은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제15 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ii를 갖는다.
<화학식 Ii>
Figure pct00032
상기 식에서, R18은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이다. R17은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R17은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고; R18은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고; 아래첨자 u는 1 내지 3의 정수이다. 한 실시양태에서, u는 1이다. 또 다른 실시양태에서, u는 2이다. 또 다른 실시양태에서, u는 3이고, 2개의 인접한 R17 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 R17은 H, Rd 또는 Re이다. 다른 실시양태에서, R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, (i) 2개의 인접한 R17은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 또는 (ii) R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, (i) 2개의 인접한 R17 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 또는 (ii) R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R17은 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R17은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 특정 예에서, R18은 H, C1 - 6알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R18은 H, C1 - 6알킬 또는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 또는 시클로헥실메틸이다. 일부 실시양태에서, R18은 H 또는 CH3이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제16 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ij를 갖는다.
<화학식 Ij>
Figure pct00033
R19는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이다. R20은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 R20 및 R19는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; R19는 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고; 아래첨자 v는 1 또는 2의 정수이고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, v는 1이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R20 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, v는 2이고, R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 R20은 H, Rd 또는 Re 이다. 일부 실시양태에서, (i) 2개의 인접한 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 또는 (ii) R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 벤젠 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, (i) 2개의 인접한 R19 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 또는 (ii) R19 및 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R20은 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R20은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 특정 예에서, R19는 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R19는 H, C1-6알킬 또는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 또는 시클로헥실메틸이다. 일부 실시양태에서, R19는 H 또는 CH3이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제17 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ik를 갖는다.
<화학식 Ik>
Figure pct00034
Z2는 O 또는 S이다. 아래첨자 w는 1 또는 2이다. R21은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R21은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, w는 1이다. 또 다른 실시양태에서, w는 2이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R21 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R21은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로펜탄, 시클로헥산 및 벤젠 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 예에서, 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R21 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 예에서, 헤테로시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, R21은 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R21은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제18 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Il을 갖는다.
<화학식 Il>
Figure pct00035
Z3은 O, S 또는 -N(R30)이고, 여기서 R30은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이다. 아래첨자 x는 1 또는 2이다. R22는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, x는 1이다. 또 다른 실시양태에서, x는 2이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R22 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, x는 2이고, R22 및 R30은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1 내지 3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, (i) 2개의 인접한 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 또는 (ii) R22 및 R30은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 벤젠 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 예에서, 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, (i) 2개의 인접한 R22 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 또는 (ii) R22 및 R30은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R22는 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R22는 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 특정 예에서, R30은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R30은 H, C1 - 6알킬 또는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 또는 시클로헥실메틸이다. 일부 실시양태에서, R30은 H 또는 CH3이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제19 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Im을 갖는다.
<화학식 Im>
Figure pct00036
R40은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R40은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 아래첨자 o는 1 내지 3의 정수이고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 아래첨자 o는 1이다. 또 다른 실시양태에서, 아래첨자 o는 2이다. 또 다른 실시양태에서, 아래첨자 o는 3이고, 2개의 인접한 R40 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환되고, 다른 R40은 H, Rd, Re 또는 Rf이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R40은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R40 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, , 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R40은 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R40은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 제20 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 In을 갖는다.
<화학식 In>
Figure pct00037
R41은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R41은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 아래첨자 n'는 1 또는 2의 정수이고, 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 아래첨자 n'는 1이다. 또 다른 실시양태에서, 아래첨자 n'는 2이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R41 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 5 내지 6-원-고리는 1-3개의 Rd 또는 Re 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 R41은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 카르보시클릭 고리를 형성한다. 카르보시클릭 고리 상의 치환기는 1-2개의 Rd 또는 Re 기일 수 있다. 다른 실시양태에서, 2개의 인접한 R41 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, , 이속사졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 헥사히드로피리미딘 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의로 치환된 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 다른 실시양태에서, R41은 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb이다. 일부 실시양태에서, R41은 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸이다. 모든 다른 가변기 Y2, Q 및 Z는 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0012);
5-클로로-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0013);
5-(4-클로로페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0014);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0015);
N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0016);
N-[3-[4-(시클로프로필메틸아미노)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0017);
5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0018);
5-클로로-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0019);
5-(4-클로로페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0020);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0021);
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0022);
N-[3-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0023);
N-[2-플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0024);
N-[2,4-디플루오로-3-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0025);
3-[3-[[시클로프로필(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0026);
[2-플루오로-3-(메틸술파모일아미노)페닐]-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (P-0027);
5-(4-시아노페닐)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0028);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0029);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0030);
5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0031);
5-(4-시아노페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0032);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0033);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0034);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0035);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0036);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0037);
5-브로모-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0038);
5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0039);
3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0040);
3-벤질옥시-N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0041);
1-시클로프로필-N-[2-플루오로-3-[5-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄술폰아미드 (P-0042);
N-[2-플루오로-3-[5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0043);
N-[3-[5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0044);
N-[2-플루오로-3-[5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0045);
N-[3-[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0046);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0047);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0048);
N-[3-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0049);
N-[3-[5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0050);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0051);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0052);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0053);
5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0054);
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0055);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0056);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0057);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0058);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0059);
5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0060);
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0061);
N-[2-플루오로-3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0062);
N-[2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0063);
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0064);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]-2-메톡시-에탄술폰아미드 (P-0065);
메틸 3-[[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]술파모일]프로파노에이트 (P-0066);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0067);
[3-(에틸술파모일아미노)-2-플루오로-페닐]-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (P-0068);
[3-(에틸술파모일아미노)-2-플루오로-페닐]-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0069);
3-[2-플루오로-3-[[이소부틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0070);
[2-플루오로-3-(이소프로필술파모일아미노)페닐]-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0071);
3-[2-플루오로-3-[[이소부틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0072);
3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0073);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]-2-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0074);
3-[2-플루오로-3-[[이소프로필(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0075);
5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0076);
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0077);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0078);
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0079);
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0080);
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0081);
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0082);
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0083);
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0084);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0085);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0086);
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0087);
3,3-디플루오로-N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]아제티딘-1-술폰아미드 (P-0088);
4-[[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노]-5-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (P-0089);
N-[3-[5-(4-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0090);
N-[3-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0091);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0092);
N-[3-[5-(5-시아노-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0093);
N-[2-플루오로-3-[5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0095);
5-(2-시아노피리미딘-5-일)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0096);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0097);
5-(5-시아노-3-피리딜)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0098);
5-(6-시아노-3-피리딜)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0099);
5-(2-시아노피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0100);
5-(5-시아노-3-피리딜)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0101);
5-(6-시아노-3-피리딜)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0102);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0103);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0104);
N-[2-플루오로-3-[5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0105);
5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0106);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0107);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0108);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0109);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0110);
3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0111);
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0112);
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0113);
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0114);
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0115);
3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0116);
[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0117);
[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0223);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0024);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0225);
N-[3-[5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0226);
N-[3-[5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-00227);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0228);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0229);
N-[3-[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0230);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0231);
N-[3-[5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0232);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2-플루오로-3-[[이소프로필(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0233);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0235);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0236);
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0237);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0238);
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0239);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0240);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0241);
[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]-[5-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (P-0242);
1-[4-[3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실산 (P-0243);
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(5-에톡시피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0244);
5-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0245);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0246);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0247);
N-[3-[5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0248);
3-[3-[[시클로프로필(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0249);
[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]메타논 (P-0251);
3-[3-[[시클로프로필(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0252);
1-[4-[3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복스아미드 (P-0253);
메틸 1-[4-[3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (P-0254);
5-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0255);
5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0256);
에틸 1-[[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]술파모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (P-0257);
4-[5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]모르폴린 (P-0258);
4-[3-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]모르폴린 (P-0259);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0260);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0261);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0262);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0263);
tert-부틸 4-[5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (P-0264);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)티아졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0265);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0266);
N-[1-[[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]술파모일]피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드 (P-0267);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0268);
N-[3-[5-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0269);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0270);
(3R)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0271);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0272);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0273);
N-[3-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0274);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0275);
5-[3-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0276);
5-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0277);
N-[3-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0279);
N-[3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0280);
N-[2-플루오로-3-[5-(4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0281);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0282);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-플루오로-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0283);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴리노-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0284);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0285);
N-[3-[5-[2-(시클로부톡시)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0286);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0287);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3,3-디플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0288);
(3S)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0289);
메틸 2-[[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]술파모일]프로파노에이트 (P-0291);
5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0292);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0293);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0294);
N-[3-[5-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0295);
5-시클로부틸-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0297);
5-시클로프로필-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0298);
N-[3-[5-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0299);
5-(4-시아노페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0300);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0301);
5-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0302);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0303);
2-[4-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (P-0304);
2-[4-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]-5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸 (P-0305);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0306);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0307);
5-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0308);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0309);
3-[5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-티에닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (P-0310);
2-아미노-6-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]퀴나졸린 (P-0311);
N-시클로프로필-5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 (P-0312);
2-(디메틸아미노)-6-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]퀴나졸린 (P-0313);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[4-(1-히드록시시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0314);
5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]티아졸 (P-0315);
4-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)티아졸 (P-0316);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0317);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0318);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0319);
(3S)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0320);
N-[2-플루오로-3-[5-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0321);
N-[2-플루오로-3-[5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0322);
N-[2-플루오로-3-[5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0324);
N-[2-플루오로-3-[5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0325);
N-[2-플루오로-3-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0326);
(3R)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0327);
[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-[2,6-디플루오로-3-(메틸술파모일아미노)페닐]메타논 (P-0334);
[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-[3-(에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메타논 (P-0335);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2,6-디플루오로-3-(술파모일아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0336);
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0337);
(3R)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0338);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0339);
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0340);
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0342);
5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-메톡시-티아졸 (P-0343);
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0344);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0345);
N-[3-(5-시클로부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0346);
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0347);
1-알릴-N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0348);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0349);
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(5-메톡시-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0350); 및
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0351)
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 선택된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 표 3에 기재된 바와 같은 P-0108 내지 P-0222 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 선택된 화합물 중 어느 하나 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 선택된 화합물 중 어느 하나, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 호변이성질체 및 이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, Y1이 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜인 경우에, Z는 -N(CH3)(CH3) 또는 -N(R4)2 이외의 것이고, 여기서 R4는 C1 - 6알킬이다. 일부 실시양태에서, Y1이 페닐인 경우에, Z는 -N(CH3)(CH3) 또는 -N(R4)2 이외의 것이고, 여기서 R4는 C1 - 6알킬이다. 다른 실시양태에서, Y1이 할로겐인 경우에, Z는 -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1-피롤리닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 -N(R4)2 이외의 것이고, 여기서 R4는 C1 - 6알킬이다. 일부 실시양태에서, Y1이 CH3 또는 C1 - 6알킬인 경우에, Z는 -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1-피롤리닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 -N(R4)2 이외의 것이고, 여기서 R4는 C1 - 6알킬이다. 일부 실시양태에서, Y1이 CH3O- 또는 C1 - 6알콕시인 경우에, Z는 -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1-피롤리닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 -N(R4)2 이외의 것이고, 여기서 R4는 C1 - 6알킬이다. 일부 실시양태에서, Y1이 CN인 경우에, Z는 -N(CH3)(CH3), -N(Et)2, 1-피롤리닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 -N(R4)2 이외의 것이고, 여기서 R4는 C1 - 6알킬이다. 특정 예에서, Y1이 할로겐, -CH3, -CN, -OMe 또는 2-메톡시피리미딘-5-일인 경우에, Z는 C3-6시클로알킬 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 1-메틸-4-피라졸릴, 3-메틸술포닐페닐 또는 3-메틸술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 C3 - 6시클로알킬 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시인 경우에, Z는 C3 - 6시클로알킬 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 1-C1 - 6알킬-4-피라졸릴인 경우에, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 1-C1 - 6알킬-4-피라졸릴인 경우에, Z는 C3 - 6시클로알킬 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 메틸술포닐페닐 또는 메틸술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 메틸술포닐페닐 또는 메틸술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 C3 - 6시클로알킬 이외의 것이다. 일부 예에서, Y1이 3-C1 - 6알킬술포닐페닐 또는 3-C1 - 6알킬술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이다. 다른 예에서, Y1이 3-C1 - 6알킬술포닐페닐 또는 3-C1 - 6알킬술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 C3-6시클로알킬 이외의 것이다.
하기 표 1의 화합물은 화학식 I 및 Ia 내지 In으로부터 제외된다.
<표 1>
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-브로모-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]피페리딘-1-술폰아미드;
5-(4-클로로페닐)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-클로로-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[3-[디메틸술파모일(메틸)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]메타논;
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
5-시아노-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-클로로-3-[3-(디에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-시아노-3-[3-(디에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[3-(디에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[3-(디에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]모르폴린-4-술폰아미드;
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]모르폴린-4-술폰아미드;
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]모르폴린-4-술폰아미드;
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]모르폴린-4-술폰아미드;
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
3-[3-(디에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]모르폴린-4-술폰아미드;
5-시아노-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]모르폴린-4-술폰아미드;
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드;
5-(4-클로로페닐)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
프로판-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
피롤리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
프로판-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
프로판-2-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
프로판-2-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
부탄-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
펜탄-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
부탄-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
펜탄-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
부탄-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
펜탄-2-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
펜탄-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
부탄-2-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
부탄-2-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로부탄술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
시클로부탄술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
시클로펜탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
시클로펜탄술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
시클로펜탄술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
시클로부탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
시클로펜탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로펜탄술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로부탄술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
피롤리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
피롤리딘-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
피롤리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
피롤리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
N,N-디메틸아미노-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
N,N-디메틸아미노-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
N,N-디에틸아미노-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
N,N-디에틸아미노-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
N,N-디에틸아미노-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
N,N-디에틸아미노-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
모르폴린-4-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
모르폴린-4-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드;
모르폴린-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
모르폴린-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
프로판-2-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드;
부탄-2-술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드;
시클로펜탄술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드;
시클로부탄술폰산 [3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드;
시클로프로판술폰산 {4-플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로헥산술폰산 {4-플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로프로판술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 [4-플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
시클로헥산술폰산 {4-플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로펜탄술폰산 {4-플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로헥산술폰산 {4-플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로펜탄술폰산 {4-플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드;
시클로펜탄술폰산 [4-플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드;
피페리딘-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-아미드;
N,N-디메틸아미노-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드;
피롤리딘-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 내지 In의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 화학식 II를 갖는 화합물을, 하기 화학식 V 또는 VI을 갖는 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 Y1-G1 (III) 또는 A1-S(O)2-Z (IV)로부터 선택된 작용제와 접촉시키는 것; 및 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 (i) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 (ii) 화학식 VI의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00038
<화학식 V>
Figure pct00039
<화학식 VI>
Figure pct00040
상기 식에서, E1은 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이고; G1은 -B(OR25)2 또는 -Sn(Bu)3이고, 여기서 R25는 -OH, 알킬이거나 또는 2개의 -OR25 치환기는 이들이 부착되어 있는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; A1은 아릴아미노 기에 의해 용이하게 대체될 수 있는 이탈기이고; P1은 H 또는 아미노 보호기이다. 일부 경우에, 5- 또는 6-원 고리에 대한 치환기는 1 내지 4개 구성원의 Re 기이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 반응. 한 실시양태에서, E1은 Cl, Br 또는 I이다. 또 다른 실시양태에서, E1은 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다. 한 실시양태에서, G1은 -B(OH)2이다. 또 다른 실시양태에서, G1은 2-히드록시-1,3,2-벤조디옥사보롤 또는 2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-벤조디옥사보로이다. 또 다른 실시양태에서, G1은 -Sn(Bu)3이다. 한 실시양태에서, A1은 Cl 또는 Br이다. 또 다른 실시양태에서, A1은 토실레이트 또는 메실레이트이다. 한 실시양태에서, P1은 H이다. 치환기 Y1, Y2, Q 및 Z는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식, 및 본원에 개시된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 III: Y1-G1의 작용제와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성하고, 이어서 화학식 V의 화합물을 화학식 IV: A1-S(O)2-Z의 작용제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 IV: A1-S(O)2-Z의 작용제와 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하고, 이어서 화학식 VI의 화합물을 화학식 III: Y1-G1의 작용제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 In의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 화학식 II를 갖는 화합물을, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 IV: A1-S(O)2-Z의 화합물과 반응시키는 것; 및 화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 팔라듐 착물의 존재 하에 화학식: Y1-E2의 화합물 및 화학식: (OR31)2B-B(OR31)2의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00041
<화학식 VI>
Figure pct00042
상기 식에서, R31은 -OH, 알킬이거나 또는 2개의 -OR31 치환기는 이들이 부착되어 있는 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; E1 및 E2 각각 독립적으로 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이고; A1은 이탈기이고; P1은 H 또는 아미노 보호기이다. Pd(0) 및 Pd(II) 착물 둘 모두가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, E1은 Cl, Br, I, 토실레이트 또는 메실레이트이다. 일부 실시양태에서, E2는 Cl, Br, I, 토실레이트 또는 메실레이트이다. 특정 경우에, 팔라듐 착물은 Pd(PPh3)4, 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환기 Y1, Y2, Q 및 Z는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 개시된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00043
상기 식에서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R32 또는 R33의 아릴 또는 알킬 부분은 1 내지 4개의 Re 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R32 및 R33은 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리는 1 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환되거나 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리와 융합된다. 화학식 VIII에서의 치환기 Y2, Q 및 Z는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 하위화학식 VIIIa를 갖는다.
<화학식 VIIIa >
Figure pct00044
R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 Re 또는 Rf이다. 특정 예에서, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이다. 다른 예에서, R34, R35, R36 및 R37은 CH3이다. 화학식 VIIIa에서의 치환기 Y2, Q 및 Z는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 하위화학식 VIIIb를 갖는다.
<화학식 VIIIb>
Figure pct00045
아래첨자 y는 1 내지 4의 정수이다. 각각의 R38은 독립적으로 H, Re 또는 Rf이다. 화학식 VIIIb에서의 치환기 Y2, Q 및 Z는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 하위화학식 VIIIc를 갖는다.
<화학식 VIIIc>
Figure pct00046
아래첨자 z는 1 내지 4의 정수이다. 각각의 R39는 독립적으로 H, Re 또는 Rf이다. 화학식 VIIIc에서의 치환기 Y2, Q 및 Z는 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
유기 합성 기술
잠재적 조절제의 구축을 용이하게 하기 위한 광범위한 유기 합성 기술이 당업계에 존재한다. 다수의 이러한 유기 합성 방법은 당업자에 의해 이용된 표준 참고 문헌에 상세히 기재되어 있다. 이러한 참고문헌의 일례는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다. 따라서, 키나제 기능의 잠재적 조절제를 합성하는데 유용한 기술은 유기 화학 합성 분야의 당업자가 용이하게 입수가능하다.
대안적인 화합물 형태 또는 유도체
본원에 고려된 화합물은 화학식 및 구체적 화합물 둘 다를 참조로 하여 기재된다. 또한, 본 발명의 화합물은 그의 수화물 및 용매화물, 및 다른 형태를 포함하여 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 그 모두가 본 발명의 범주 내에 있다. 대안적인 형태 또는 유도체는, 예를 들어 (a) 전구약물 및 활성 대사물, (b) 호변이성질체, 이성질체 (입체 이성질체 및 위치이성질체 포함) 및 라세미 혼합물, (c) 제약상 허용되는 염 및 (d) 고체 형태 (상이한 결정 형태, 다형성 또는 무정형 고체 포함)를 포함한다.
(a) 전구약물 및 대사물
본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물 이외에도, 본 발명은 또한 전구약물 (일반적으로, 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전구약물은 생리적 조건 하에 대사되는 경우, 또는 가용매분해에 의해 전환되는 경우, 목적하는 활성 화합물을 생성시키는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 또는 수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유익한 취급, 투여, 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사분해 동안, 에스테르 기는 절단되어 활성 약물을 생성시킨다. 에스테르는 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜 또는 페놀 기의 S-아실 또는 O-아실 유도체를 포함한다. 이와 관련하여, 통상의 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물은 또한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 술폰아미드 기의 질소와 같은 화합물의 -NH 기에서 아실화가 진행된 변이체를 포함할 수 있는데, 상기 아실 기의 절단은 활성 약물의 유리 -NH 기를 제공한다. 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나 또는 화합물이 추가의 화학적 반응을 진행하여 활성 화합물을 생성할 수 있다. 전구약물은 단일 단계에서 전구약물 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나, 또는 그 자체가 활성을 지닐 수 있거나 또는 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 2개의 비배타적 카테고리, 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교해서 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
산화 반응: 산화 반응은 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화적 N-탈알킬화, 산화적 O- 및 S-탈알킬화, 산화적 탈아미노화와 같은 반응, 뿐만 아니라 기타 산화 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
환원 반응: 환원 반응은 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원과 같은 반응, 및 기타 환원 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
산화 상태 하에 변화가 없는 반응: 산화 상태 하에 변화가 없는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거와 같은 반응, 및 다른 유사한 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
담체 전구약물은 예를 들어 섭취 및/또는 작용 부위(들)로의 국부 전달을 개선하는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 이러한 캐리어 전구약물에 적합하게는, 약물 모이어티 및 수송 모이어티 간의 연결이 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물 보다 덜 활성이고, 전구약물 및 임의의 방출 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. (예를 들어, 본원에 참조로 포함된, 쳉(Cheng) 등의 미국 특허 공개 번호 20040077595, 출원 번호 10/656,838 참조.) 이러한 담체 전구약물은 경구로 투여된 약물에 대해 종종 유리하다. 일부 경우에, 수송 모이어티는 약물의 표적화 전달을 제공하는데, 예를 들어 약물을 항체 또는 항체 단편과 접합시킬 수 있다. 담체 전구약물은 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 친지성 증가, 약리 효과의 지속기간 증가, 부위 특이성 증가, 독성 및 유해 반응 감소, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용하여 히드록실기를, 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜을 사용하여 카르복실산 기를 에스테르화함으로써 증가될 수 있다. 상기 문헌 [Wermuth].
대사물, 예를 들어 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물, 예를 들어 생체전구체 전구약물과 오버랩된다. 따라서, 이러한 대사물은 약리학적 활성 화합물, 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 덜 활성이다. 활성 대사물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 또는 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서, 1개 이상의 알콕시 기는 약리 활성을 보유하면서 히드록실기로 대사될 수 있고/있거나 카르복실 기는 에스테르화, 예를 들어 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에서, 중간체 대사물(들)이 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공하는 하나 초과의 대사물이 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 대사 글루쿠로니드화에 의해 생성된 유도체 화합물은 불활성이거나 또는 저 활성일 수 있고, 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.
화합물의 대사물은 당업계에 공지된 상용 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016]; [Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757]; [Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230]; 상기 문헌 [Wermuth]을 참조한다.
(b) 호변이성질체, 입체이성질체 및 위치이성질체
일부 화합물이 호변이성질현상을 나타낼 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 명백히 도시한다. 따라서, 본원에 제공된 화학식이 도시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 나타내며, 단지 화학식의 도면에 의해 도시된 구체적 호변이성질체 형태로만 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 일부 화합물은 입체이성질체, 즉 원자의 공간적 배향은 상이하지만 공유적으로 결합된 원자의 동일한 원자 연결성을 갖는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체이성질체일 수 있으므로, 2종 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체가 없음), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체이성질체는 기하 이성질체, 예컨대 이중 결합의 인접한 탄소 상의 치환기의 시스- 또는 트랜스-배향을 포함한다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 키랄 화합물은 적어도 80% (60% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과잉률 ("d.e.")) 또는 적어도 85% (70% e.e. 또는 d.e.), 90% (80% e.e. 또는 d.e.), 95% (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% (95% e.e. 또는 d.e.) 또는 99% (98% e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태로 존재한다. 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2종의 가능한 거울상이성질체 중 하나로 본질적으로 이루어진 것이고 (즉, 거울상이성질체적으로 순수함), 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 둘 다 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하며, 이러한 광학적으로 순수한 형태는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성 기술 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성 포함) 및 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피적 분리)에 의해 제조 및/또는 단리된다.
(c) 제약상 허용되는 염
달리 명시되지 않는 한, 본원의 화합물의 명세서는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본원에 기재되고 청구항 중 어느 한 항에 언급된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 염으로서 제제화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태는 비제한적으로 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 용도를 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성에서의 유용한 변경은 융점을 저하시켜 경점막 투여를 용이하게 하고, 용해도를 증가시켜 보다 고 농도의 약물 투여를 용이하게 하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 관능기, 충분히 염기성인 관능기, 또는 둘 다인 관능기를 보유할 수 있으므로, 수많은 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드로클로라이드, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4 디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피오네이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉,베실레이트), 에탄술포네이트 (즉, 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉,이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉,메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉, 나프실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉, 토실레이트), 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트, 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 것을 포함한다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 적절한 상응하는 산을 사용하여 제조할 수 있다.
산성 관능기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀이 존재하는 경우, 제약상 허용되는 염은 또한 염기 부가염, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민 (예를 들어, 디에틸아민)을 함유하는 것, 또는 아미노산, 예컨대 L-히스티딘, L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌으로부터 유도된 염을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다. 이들 제약상 허용되는 염기 부가염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리-염기 형태의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 다음, 용액을 증발시켜 단리할 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 특정한 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 적절한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
(d) 기타 화합물 형태
고체인 작용제의 경우에, 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 공결정으로서 제제화될 수 있거나, 또는 무정형 형태로 존재할 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 부분적으로 결정질, 부분적으로 무정형, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있음이 당업자에 의해 이해되고, 이들은 모두 본 발명의 범주 및 명시된 화학식 내에 포함되는 것으로 의도된다. 염이 산/염기 부가에 의해 형성되는 반면, 즉 관심 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 일으키는 반면, 공-결정은 중성 화합물 사이에 형성되는 새로운 화학물질 종으로서, 화합물 및 추가의 분자 종이 동일한 결정 구조로 생성된다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 염기 부가염, 예컨대 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가염, 예컨대 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 비롯한 산 또는 염기와 복합체화된다. 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 조합하는 경우에, 바람직하게는 전형적인 염 또는 공-결정과 같은 결정질 물질보다 무정형 복합체가 형성된다. 일부 경우에, 복합체의 무정형 형태는 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 분무-건조, 기계화학적 방법, 예컨대 롤러 압축, 또는 마이크로웨이브 조사와 같은 추가의 처리에 의해 용이해진다. 이러한 방법은 복합체의 무정형 성질을 추가로 안정화시키는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit)® L100-55)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 이온성 및/또는 비-이온성 중합체 시스템의 첨가를 또한 포함할 수 있다. 이러한 무정형 복합체는 몇 가지 이점을 제공한다. 예를 들어, 유리 염기에 대한 용융 온도의 저하는 화합물의 생물제약 특성을 추가로 개선하기 위한 추가의 처리, 예컨대 핫 멜트 압출을 용이하게 한다. 또한, 무정형 복합체는 부서지기 쉬우므로, 고체를 캡슐 또는 정제 형태로 로딩하기 위한 개선된 압축성을 제공한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조의 수화 또는 용매화 뿐만 아니라 비수화 또는 비용매화 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 나타낸 화합물은 수화 형태 및 비수화 형태 둘 다를 포함한다. 용매화물의 다른 예는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
IV. 제제화 및 투여
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예시적 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식을 갖는다.
방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 요법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체에서 유사하거나 또는 동일한 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 주사 (즉, 정맥내, 복강내, 피하 및 근육내를 비롯한 비경구), 경구, 경피, 경점막, 직장 또는 흡입제를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 화합물이 표적 세포에 도달할 수 있게 해야 한다. 다른 인자가 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이는 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 투여 형태 및 독성과 같은 고려 사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005] (이로써 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 착화제, 가용화제, 및 계면활성제를 포함할 것이고, 이들은 특정 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 수크로스, 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등을 포함한다. 담체는 또한 예를 들어 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 염수 용액, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 링거액, 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀 등을 비롯하여, 용매로서 또는 현탁액을 위한 생리학상 상용성인 액체를 포함한다. 부형제는 또한 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 실리카 겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 나트륨 알루미노실리케이트, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 거정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 알루미늄 스테아레이트, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트 C, 산화마그네슘, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 수소화 목화 종자 오일, 캐스터 종자 오일 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 알긴산, 카세인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 나트륨 도큐세이트, 시클로덱스트린 (예를 들어, 2-히드록시프로필-.델타.-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방 산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 지방산, 예컨대 올레산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 스테아르산 또는 팔미트산, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 1수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프룩토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
제약 제제는 단위 용량 당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 본 발명의 화합물 (유리-염기, 용매화물 (수화물 포함) 또는 염으로서, 임의의 형태로)을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 1일 용량, 주간 용량, 월간 용량, 하위-용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 제제는 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로에 의한, 예를 들어 경구 (캡슐, 정제, 액체-충전 캡슐, 붕해 정제, 즉시, 지연 및 제어 방출 정제, 경구 스트립, 용액, 시럽, 협측 및 설하 포함), 직장, 비내, 흡입, 국소 (경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들), 부형제(들) 또는 희석제와 회합시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 제제에 사용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 "비-독성" (이것/이들이 제약 조성물 중에 전달된 양으로 소비될 경우에 안전한 것으로 간주된다는 것을 의미함)이고, "불활성" (이것/이들이 활성 성분과 반응하지 않거나 또는 활성 성분의 치료 활성에 대해 바람직하지 않은 효과를 일으키지 않는다는 것을 의미함)이다.
일부 실시양태에서, 경구 투여가 사용될 수 있다. 경구용 제약 제제는 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 이산 단위 캡슐, 정제 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 농축 액적으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성 혼합물을 연마하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예를 들어, 수성, 알콜성 또는 유성 용액) 등을 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 당과 같은 충전제 (락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨 포함); 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 유성 부형제 (식물 및 동물성 오일, 예컨대 해바라기 오일, 올리브 오일 또는 코드리버 오일 포함)이다. 경구 투여 제제는 또한 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 조합물, 예컨대 단위 투여량의 식별 또는 특성화를 위해 사용될 수 있는 염료 또는 안료를 함유할 수 있다. 또한, 적합한 코팅을 갖는 당의정 코어가 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 예를 들어, 아라비아 검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 예정량의 화합물이 함유되어 있는 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 ("겔캡"), 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사 (비경구 투여)가 사용될 수 있으며, 예를 들어 근육내, 정맥내, 복강내 및/또는 피하이다. 본원에 기재된 주사용 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 용액, 예컨대 염수 용액, 행크 용액 또는 링거 용액 중에서 제제화될 수 있다. 또한 분산액은 비-수성 용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 식물성 오일 중에서 제조될 수 있다. 용액은 또한 보존제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 함유할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 예를 들어 동결건조된 형태, 및 사용 전에 재용해 또는 현탁되는 형태를 포함하는 고체 형태로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경점막, 국소 또는 경피 투여를 사용할 수 있다. 이러한 본원에 기재된 화합물의 제제에서, 침투하고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 세제를 사용하여 투과를 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어 비강 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질)를 통할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 국소 투여용 조성물은 당업계에 공지된 적절한 담체를 선택함으로써 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 백색 페트롤라툼 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 가용성이 되도록 선택된다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제 뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향미 부여제가 또한 포함될 수 있다. 국소 투여용 크림은 바람직하게는 미네랄 오일, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제제화되고, 상기 혼합물 내에 소량의 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피 수단에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로 당업계에 공지된 하나 이상의 담체 또는 희석제로 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 투여량이 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이 아닌 연속적으로 투여될 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 흡입제로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 분말 및 용액은 당업계에 공지된 적합한 첨가제와 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 기타 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 분무, 펌프, 분무기 또는 네뷸라이저 등을 통해 흡입함으로써 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 다른 흡입 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로퓸; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 일로프로스트; 효소, 예컨대 DNAase; 치료 단백질; 이뮤노글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대 토브라마이신; 무스카린성 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 나트륨 크로모글리케이트와 조합하여 사용될 수 있다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 활성 (시험관내, 예를 들어 화합물 IC50 대 표적, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학적 결과 (예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 대상체의 연령, 크기 및 체중, 및 대상체와 연관된 장애와 같은 인자를 고려하여 표준 절차에 의해 결정할 수 있다. 이들 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료될 대상체의 약 0.01 내지 50 mg/kg, 또한 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동일한 질환을 치료하기 위한 다른 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 조합 사용은 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 상이한 시간에 투여하거나, 또는 화합물과 하나 이상의 다른 요법을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 조합하여 사용된 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 다른 치료제에 대해 수정 (예를 들어, 단독으로 사용된 화합물 또는 요법에 비해 투여되는 양의 감소)될 수 있다.
조합하여 사용하는 것은 다른 요법, 약물, 의학적 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하며, 상기 다른 요법 또는 절차는 본원에 기재된 화합물과 상이한 시간에 (예를 들어, 단시간 내에, 예컨대 시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4-24시간) 내에, 또는 장시간 (예를 들어, 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 이내), 또는 본원에 기재된 화합물과 동일한 시점에 투여할 수 있다는 것이 이해된다. 조합하여 사용하는 것은 또한, 다른 요법 또는 의학적 절차 전 또는 후 단시간 또는 장시간 내에 투여되는 본원에 기재된 화합물과 함께, 1회 또는 드물게 투여되는 요법 또는 절차, 예컨대 수술을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 투여 경로 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 다른 약물 요법의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로에 대해 조합하여 사용하는 것은, 두 화합물이 투여될 때 그의 치료적 활성을 유지하는 방식으로 화학적으로 연결되어 있는 제제를 포함하여 임의의 제제 중에서 동일한 투여 경로에 의해 함께 전달되는, 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물 요법의 전달을 포함한다. 한 측면에서, 다른 약물 요법은 본원에 기재된 화합물과 공-투여될 수 있다. 공-투여에 의해 조합하여 사용하는 것은 공-제제 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제제의 투여, 또는 서로 단시간 내에 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 24시간 내에) 동일하거나 상이한 경로로 투여되는 별개의 제제 내의 2개 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 별개의 제제의 공-투여는 하나의 장치, 예를 들어 동일한 흡입 장치, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 공-투여, 또는 서로 단시간 내에 별개의 장치로부터의 투여를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 동일한 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 부가 약물 요법의 공-제제는 상기 물질들이 하나의 장치에 의해 투여될 수 있도록 이들을 함께 함유하는 제제를 포함하는데, 이는 하나의 제제 중에 조합된 별개의 화합물, 또는 이들이 화학적으로는 연결되지만 그의 생물학적 활성을 여전히 유지하도록 변형되는 화합물을 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체 내에서 실질적으로 유지되는 연결을 가질 수 있거나, 또는 이러한 연결은 생체 내에서 파괴되어, 2종의 활성 성분으로 분리될 수 있다.
V. 본 발명의 키나제 표적 및 적응증
단백질 키나제는 다양한 생물학적 경로에서 생화학적 신호를 전파하는데 있어서 핵심 역할을 한다. 500개 초과의 키나제가 보고되었고, 특이적 키나제는 예를 들어 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경계 질환 및 다른 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 광범위한 질환 또는 상태 (즉, 적응증)에 연루되어 왔다. 따라서, 키나제는 소분자 치료적 개입에 대한 중요한 제어점을 나타낸다. 본 발명에 의해 고려되는 특이적 표적 단백질 키나제는 당업계에 기재되어 있으며, 미국 특허 출원 일련 번호 11/473,347 (그 개시내용은 본원에 참조로 포함) (또한, PCT 공보 WO2007002433 참조)에 기재된 바와 같은 단백질 키나제를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 이는 이러한 키나제 표적 뿐만 아니라 하기에 관한 것이다:
A-Raf: 표적 키나제 A-Raf (즉, v-raf 뮤린 육종 3611 바이러스 종양유전자 상동체 1)는 염색체 Xp11.4-p11.2에 의해 코딩되는 67.6 kDa 세린/트레오닌 키나제 (기호: ARAF)이다. 성숙한 단백질은 RBD (즉, Ras 결합 도메인) 및 포르볼-에스테르/DAG-유형 아연 핑거 도메인을 포함하고, 세포막에서부터 핵으로의 유사분열촉진 신호의 전달에 관여한다. A-Raf 억제제는 신경계 질환, 예컨대 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병; 흑색종, 신경교종, 육종, 암종 (예를 들어, 결장직장암, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 및 혈관 재협착, 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축, 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군, 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병, 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증, 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
B-Raf: 표적 키나제 B-Raf (즉, v-raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 B1)는 염색체 7q34에 의해 코딩되는 84.4 kDa 세린/트레오닌 키나제 (기호: BRAF)이다. 성숙 단백질은 RBD (즉, Ras 결합 도메인), C1 (즉, 단백질 키나제 C 보존 영역 1) 및 STK (즉, 세린/트레오닌 키나제) 도메인을 포함한다.
표적 키나제 B-Raf는 세포막에서부터 핵으로의 유사분열촉진 신호의 전달에 관여하고, 해마 뉴런의 시냅스후 반응에서 역할을 할 수 있다. 따라서, RAF 패밀리의 유전자는 Ras에 의해 조절되는 키나제를 코딩하고, 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. 실제로, B-Raf 키나제는 RAS->Raf->MEK->ERK/MAP 키나제 신호 전달 경로의 핵심 성분이며, 이는 세포 성장, 분열 및 증식의 조절에 있어서 기본적인 역할을 하고, 구성적으로 활성화되는 경우에는 종양발생을 유발한다. Raf 키나제의 몇 가지 이소형 중 B-유형 또는 B-Raf가 하류 MAP 키나제 신호 전달의 가장 강력한 활성화제이다.
BRAF 유전자는 다양한 인간 종양, 특히 악성 흑색종 및 결장 암종에서 빈번하게 돌연변이된다. 가장 통상적으로 보고된 돌연변이는 악성 흑색종 종양의 80%에서 관찰된, 뉴클레오티드 1796에서의 미스센스 티민 (T) → 아데닌 (A) 변환 (T1796A; B-Raf 단백질에서의 아미노산 변화는 Val<600> → Glu<600>임)이었다. 기능적 분석은 이러한 변환이, B-Raf를 우세한 변환 단백질로 전환시킴으로써 RAS 활성화와는 독립적으로 B-Raf 키나제 활성의 구성적 활성화를 유발하는, 유일하게 검출된 돌연변이임을 나타낸다. 이를 기초로 하여 인간 종양은 촉매 도메인의 특정 아미노산을 "게이트키퍼"로서 돌연변이시킴으로써 키나제 억제제에 대한 내성을 발생시킨다. (문헌 [Balak, et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501]). 따라서, Ile로의 BRAF 내의 Thr-529의 돌연변이는 BRAF 억제제에 대한 내성 메카니즘으로 예상되며, 이는 코돈 529에서 ACC로부터 ATC로의 전이라고 여겨질 수 있다.
니이호리(Niihori) 등은 심장-안면-피부 (CFC) 증후군이 있는 43명의 개체 중, 3명의 개체에서 2개의 이형접합 KRAS 돌연변이를 확인하였고, 16명의 개체에서 8개의 BRAF 돌연변이를 확인하였다고 보고하였고, 이는 RAS-RAF-ERK 경로의 조절이상이 상기 3가지 관련 장애의 공통적인 분자적 기초임을 시시한다 (문헌 [Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6]).
RAS-RAF-ERK 경로의 조절이상과 연관된 다수의 암, 예컨대 B-Raf V600, 예컨대 V600E 돌연변이 또는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 Raf 키나제 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 범 Raf 키나제 억제제로 치료될 수 있다. c-Raf-1, B-Raf 및 B-Raf V600, 예컨대 V600E를 비롯한 다중 Raf 키나제 표적을 억제하기 위한 이들 화합물의 능력은, 상기 경로 중의 활성화 돌연변이를 억제하기 위한 추가 이점을 제공하며, 이들이 상기 경로 중에서 여러 점을 표적으로 하기 때문에, 이러한 암은 이러한 억제제에 대한 내성을 발생시킬 가능성이 적다. 본원에 기재된 바와 같은 범 Raf 키나제 억제제는 흑색종, 신경교종, 다형성교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 뇌, 방광, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관신생, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 문헌 [McDermott et al., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941]; 및 [Jaiswal et al., PLoS One, 2009, 4(5):e5717]을 참조한다.
c-Raf-1: 표적 키나제 c-Raf-1 (즉, v-raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 1)은 염색체 3p25에 의해 코딩된 73.0 kDa STK (기호: RAF1)이다. c-Raf-1은 아폽토시스 세포 사멸의 조절제인 BCL2 (즉, 종양유전자 B-세포 백혈병 2)에 의해 미토콘드리아를 표적화할 수 있다. 활성 c-Raf-1은 아폽토시스에 대한 BCL2-매개 내성을 개선하고, c-Raf-1은 BAD (즉, BCL2-결합 단백질)를 인산화한다. c-Raf-1은 결장직장, 난소, 폐 및 신세포 암종을 비롯한 암종에 연루된다. c-Raf-1은 또한 종양 혈관신생의 중요한 매개자로서 연루된다 (문헌 [Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404]). c-Raf-1 억제제는 또한 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8]). c-Raf-1 활성화제는 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암 및 크로뮴친화세포종에 대한 치료로서 유용할 수 있다 (문헌 [Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42]).
Raf 억제제 (A-Raf 및/또는 B-Raf 및/또는 c-Raf-1)는 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경계 질환; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 뇌, 방광, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 소아, 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 종양 혈관신생, 위장 기질 종양, 신경내분비 종양 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종, 및 크로뮴친화세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유화 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환 및 HIV와 연관련 카포시 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척수 연수성 근육 위축, 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 신경근 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 A-Raf-매개, B-Raf-매개 또는 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
Erk2: 표적 키나제 Erk2 (즉, 세포외 신호-조절 키나제 2)는 염색체 22q11.2에 의해 코딩된 41.4 kDa 이중 기능 세린/트레오닌-티로신 키나제 (기호: MAPK1)이다. Erk2는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 패밀리의 구성원이고, 대안적으로 미토겐-활성화 단백질 키나제 1 (즉, MAPK1)로서 공지되어 있다. MAP 키나제는 다양한 생화학적 신호에 대한 통합점으로서 작용하고, 폭 넓게 다양한 세포 과정 예컨대 증식, 분화, 전사 조절 및 발생에 관여한다.
Erk2의 활성화는 상류 키나제에 의한 인산화를 필요로 한다. 활성화시, Erk2는 자극된 세포의 핵으로 전위하며, 여기서 이는 미세관 회합 단백질 2, 미엘린 염기성 단백질 및 ELK1을 비롯한 다른 표적 이외에도, 핵 표적을 인산화시킨다. 맥켄지(MacKenzie) 등은 cAMP-특이적 포스포디에스테라제 패밀리 4, 서브패밀리 D, 이소형 3 (즉, PDE4D3)이 Erk2에 대한 FQF (즉, Phe-Gln-Phe) 및 KIM (즉, 키나제 상호작용 모티프) 도킹 부위를 갖는다는 것을 언급하였다. 이들 부위는 PDE4D3의 Erk2 인산화를 위한 Ser(579) 표적 잔기에 걸쳐있다. 이들 도킹 결합 부위 중 하나 또는 둘 모두의 돌연변이는 Erk2가 PDE4D3과 공동-면역침전되는 것을 방지하고, 형질감염된 COS 세포에서 Erk2 작용을 통해 PDE4D3을 억제하는 표피 성장 인자 (EGF)의 능력을 제거하고, 시험관내에서 PDE4D3을 인산화시키는 Erk2의 능력을 약화시킨다. PDE4 긴 이소형을 특징으로 하는, 상류 보존 영역 1 및 2 (즉, UCR1 및 UCR2)로 칭해지는 서열의 2개의 보존 NH(2)-말단 블록은 PDE4D 촉매 단위 상에서 Erk2 인산화를 행사하는 작은 고유 억제 효과를 증폭시키는 것으로 제안된다. 이와 달리, PDE4D1에서 발견된 단독 무손상 UCR2 영역은 COOH-말단 Erk2 인산화가 이 짧은 이소형의 활성화를 유발하도록 지시한다. PDE4D3 말단절단 분석으로부터, UCR1 및 UCR2가 Erk2 인산화의 기능적 결과를 조정하는데 도움을 주는 조절 신호 통합 모듈을 제공한다는 것이 제안된다. 따라서, PDE4D 유전자는 Erk2 인산화에 의해 억제 또는 활성화된 일련의 동종효소를 코딩하여, 세포 구획 내의 cAMP 수준을 증가 또는 감소시키는 ERK2 활성화에 대한 가능성을 제공한다 (문헌 [MacKenzie et al., J Biol Chem 2000, 275(22):16609-17]).
OMIM에 따라, 문헌 [Pleschka et al. (Nature Cell Biol., 2001, 3: 301-305)]은 Erk2가 바이러스 핵 유출 단백질 기능에 관여하는 세포 요소를 조절한다는 것을 제안하였다. 이들은 MEK 억제제의 국부 적용이 약물-내성 바이러스 변이체의 생성 없이 바이러스 복제를 억제하면서 숙주에 대해 가벼운 독성 효과만을 가질 수 있음을 제안하였다 (OMIM MIM 번호: 176948: 10/27/2005). Erk2는 시토카인 신호전달에 관여하며, 이는 염증을 치료하기 위한 표적이다. 라메쉬(Ramesh) 및 필립(Philipp)은 지단백질이 라임병을 유발하는 스피로헤타인 보렐리아 부르그도르페리의 핵심 염증성 분자 유형임을 언급하였다. 이들은 p38 및 Erk1/2 MAPK의 특이적 억제가 각각 TNF-알파 및 IL-6 생산을 억제하고 따라서 성상세포 아폽토시스 및 증식을 억제하는지의 여부를 조사하였다. 지단백질-자극된 IL-6 생산은 MAPK 억제제에 의해 영향을 받지 않았다. 반면에, p38 및 Erk1/2 둘 모두의 억제는 TNF-알파 생산을 유의하게 감소시켰고, 두 MAPK 경로를 모두 동시에 억제하였을 때 이 시토카인의 생산을 완전히 단절시켰다. 따라서, MAPK 억제는 라임 신경보렐리아증에서 염증 및 아폽토시스를 제어하기 위한 전략으로 간주될 수 있다 (문헌 [Ramesh and Philipp, Neurosci Lett 2005, 384(1-2):112-6]). 세포 분화, 증식 및 생존의 신호전달에서의 Erk2의 역할은 Erk2의 억제가 여러 유형의 암에 치료적일 수 있음을 시사한다. 후사인(Husain) 등은 위암에서 MAPK 활성 및 인산화에 대한 NSAID의 효과를 연구하였다. 이들은 NS-398 (선택적 COX-2 억제제) 및 인도메타신 (비-선택적 NSAID)이 인간 위암 세포주 MKN28의 증식 및 성장을 유의하게 억제하는 것으로 결론지었다. 이 효과는 세포 증식에 필수적인 MAPK (ERK2) 키나제 신호전달 경로의 NSAID-유도된 억제에 의해 매개된다 (문헌 [Husain et al., Life Sci 2001, 69(25-6):3045-54]). Erk2 억제제는 위암을 비롯한 암의 치료, 및 염증의 제어 및 라임 신경보렐리아증에서의 아폽토시스를 비롯한 염증의 치료에 유용할 수 있다.
키나제 활성 검정
키나제 활성을 위한 다수의 상이한 검정이, 활성 조절제를 검정하고/거나,특정한 키나제 또는 키나제 군에 대한 조절제의 특이성을 결정하는데 이용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 검정 이외에도, 당업자는 특정한 적용에 활용될 수 있고 이러한 적용을 위한 검정을 변형시킬 수 있는 다른 검정을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 키나제에 관한 다수의 논문에 사용될 수 있는 검정이 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 B-Raf 단백질 키나제 활성을 측정하는 검정에서 활성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용된 B-Raf 키나제 활성 검정에서 측정시 1,000 nM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용된 돌연변이체 B-Raf 키나제 (예컨대, V600A, V600M, V600R, V600E, V600K 또는 V600G) 활성 검정에서 측정시 1,000 nM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, B-Raf 키나제 활성 및/또는 돌연변이체 B-Raf 키나제 (예컨대, V600A, V600M, V600R, V600E, V600K 또는 V600G) 활성을 측정하기 위한 검정은 실시예 9에 기재된 바와 같은 검정 (예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정) 또는 실시예 9에 기재된 것과 유사한 당업계에 널리 공지된 검정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 ERK 경로의 활성화의를 측정하는 검정에서 (즉, ERK 1/2의 인산화의 자극에서) 거의 또는 전혀 활성을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 ERK 활성화 검정에서 1 μM 초과; 또는 2 μM 초과; 또는 3 μM 초과; 또는 4 μM 초과; 또는 5 μM 초과; 또는 8 μM 초과; 또는 10 μM 초과의 EC50을 갖는다. 특정 실시양태에서, ERK 경로의 활성화를 측정하기 위한 검정은 실시예 9에 기재된 바와 같은 검정 (예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정) 또는 실시예 9에 기재된 것과 유사한 ERK 활성의 측정을 위한 당업계에 널리 공지된 하나 이상의 검정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 B-Raf 단백질 키나제 활성을 측정하는 검정 및/또는 돌연변이체 B-Raf (예컨대, V600A, V600M, V600R, V600E, V600K 또는 V600G) 단백질 키나제 활성을 측정하는 검정에서 활성이고, ERK 경로의 활성화를 측정하는 검정에서 거의 또는 전혀 활성을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용된 B-Raf 키나제 활성 검정 (돌연변이체 B-Raf 키나제 활성 검정 포함)에서 결정시 1,000 nM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50, 및 ERK 활성화 검정에서 1 μM 초과; 또는 2 μM 초과; 또는 3 μM 초과; 또는 4 μM 초과; 또는 5 μM 초과; 또는 8 μM 초과; 또는 10 μM 초과의 EC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 V600A, V600M, V600R, V600E, V600K 또는 V600G 돌연변이체 B-Raf 활성 검정에서 100 nM 미만의IC50, 및 ERK 활성화 검정에서 10 초과의 EC50을 갖는다.
VI. 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 그의 위험에 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종, 및 크로뮴친화세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유화 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환 및 HIV와 연관련 카포시 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척수 연수성 근육 위축, 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 신경근 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 질환 또는 상태는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 육종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 조직구성 림프종, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종, 크로뮴친화세포종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 질환 또는 상태는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 담관암종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 허혈성 졸중, 뇌혈관 허혈, 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 치매, 노인성 무도병, 헌팅톤병, 신생물성 질환, 신생물성 질환과 동반되는 합병증, 화학요법-유발 저산소증, 위장 기질 종양, 전립선 종양, 비만 세포 종양, 개 비만 세포 종양, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비만세포증, 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 육종, 신경외배엽 기원의 육종, 평활근육종, 폐 암종, 유방 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 간세포성 암종, 신장 암종, 여성 생식관의 암종, 편평 세포 암종, 상피내 암종, 림프종, 조직구성 림프종, 비-호지킨 림프종, MEN2 증후군, 신경섬유종증, 슈반 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 갑상선암, 간암, 골암, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 췌장암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 결장암, 방광암, 전립선암, 위장관암, 자궁내막암, 난관암, 고환암, 난소암, 신경병증 기원의 통증, 염증 기원의 통증, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 심혈관 질환, 심부전, 심장 비대증, 혈전증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 아테롬성동맥경화증, 재관류 손상, 허혈, 뇌혈관 허혈, 간 허혈, 염증, 다낭성 신장 질환, 연령-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증, 건선, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 골관절염, 자궁내막증, 피부 반흔형성, 조직 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유화 장애, 과다호산구증가증, CNS 염증, 췌장염, 신염, 아토피성 피부염, 간염, 면역결핍 질환, 중증 복합 면역결핍, 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 신질환, 전립선 질환, 당뇨병성 신병증, 신경화증, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 전립선 비대증, 만성 신부전, 세뇨관 괴사, 당뇨병-연관 신장 합병증, 연관 신장 비대증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 지방증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 지질분해 비만, 감염, 헬리코박터 필로리 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 열, 패혈증, 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 알레르기, 기관지염, 기종, 폐 섬유증, 유전적 발생 질환, 누난 증후군, 크루존 증후군, 제I형 첨두합지증, 파이퍼 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 코스텔로 증후군, 안면피부골격 증후군, 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군, 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 또는 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상, 골 구조 또는 광화의 장애, 골다공증, 골절의 위험 증가, 고칼슘혈증, 골 전이, 그레이브스병, 히르쉬스프룽병, 림프부종, 선택적 T-세포 결손, X-연관 무감마글로불린혈증, 당뇨병성 망막병증, 탈모증, 발기 기능장애, 및 결절성 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 질환은 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 방광암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관신생, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 특정 경우에, 질환은 B-Raf V600, 예컨대 V600A, V600E, V600G, V600K, V600M 또는 V600R 돌연변이체-매개 질환이다. 한 실시양태에서, 질환은 V600E 돌연변이체 매개 질환이다. 한 실시양태에서, 질환은, 바람직하게는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 결장직장암, 갑상선암 또는 폐암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 임의의 B-Raf 돌연변이체 키나제 매개 질환 또는 상태를 비롯한 임의의 B-Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 임의의 B-Raf V600 돌연변이체 단백질 키나제, 예컨대 V600A, V600E, V600G, V600K, V600M 또는 V600R 돌연변이체 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 Raf 키나제 억제제이고, 일반적으로 허용된 Raf 키나제 활성 검정에서 결정시 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E 돌연변이체에 대하여, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 다른 Raf 키나제에 대해 하나 이상의 Raf 키나제를 선택적으로 억제할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 B-Raf V600 돌연변이체 단백질 키나제, 예컨대 V600A, V600E, V600G, V600K, V600M 또는 V600R 돌연변이체 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 세포 또는 B-Raf V600 돌연변이 단백질 키나제와 시험관내 또는 생체내에서 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 UV 유도된 세포 아폽토시스를 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 UV 노출 또는 방사선에 적용시키기 전에 세포를 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화학식 I 및 Ia 내지 In 중 어느 한 화학식 및 본원에 기재된 화합물 중 어느 한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
조합 요법
단백질 키나제 조절제는 특히 암의 치료에서, 또 다른 약리학적 활성 화합물과, 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 동일한 질환 적응증에 대해 치료적으로 유효한 하나 이상의 화합물과 함께 포함하는데, 여기서 상기 화합물은 질환 적응증에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 암의 치료에 유효한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들), 및 동일한 암의 치료에 유효한 다른 하나 이상의 화합물을 포함하는데, 여기서 추가로 상기 화합물은 암의 치료에 있어서 상승작용적으로 유효하다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 및 화학식 Ia 내지 화학식 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 작용제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드 및 우라무스틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신 및 조루비신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 아자티오프린, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트 및 비다라빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항대사물; 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역요법; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미펜을 포함하나 이에 제한되지는 않는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀 및 테세탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인 및 트레티노인을 포함하나 이에 제한되지는 않는 레티노이드; 데메콜신, 호모해링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌 및 비노렐빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알칼로이드; AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드 및 탈리도미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항혈관신생제; 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸 및 9-아미노캄프토테신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 토포이소머라제 억제제; 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린) 및 바탈라닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 키나제 억제제; 보르테조밉, 겔다나마이신 및 라파마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 표적화된 신호 전달 억제제; 이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터류킨-2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 생물학적 반응 조절제; 및 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 아트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예를 들어, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예를 들어, PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신) 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 티피파르닙)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 화학요법제; MEK 억제제 (예를 들어, AS703026, AZD6244 (셀루메티닙), AZD8330, BIX02188, CI1040 (PD184352), D-87503, GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, PDEA119 (BAY 869766), TAK-733)로부터 선택된다. 바람직하게는, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질 키나제 조절제, 특히 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I 내지 화학식 In의 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 작용제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 B-Raf 키나제 (그의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 B-Raf V600 돌연변이체 키나제, 예컨대 V600A, V600E, V600G, V600K, V600M 또는 V600R 돌연변이체 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, B-Raf 돌연변이체 키나제, 예컨대 V600A, V600E, V600G, V600M 또는 V600R 돌연변이체에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 하나 이상의 적합한 항암 요법, 예컨대 하나 이상의 화학요법 약물과 조합하여 투여함으로써, B-Raf 돌연변이체 키나제, 예컨대 V600A, V600E, V600G, V600K, V600M 또는 V600R 돌연변이체에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 경우에, B-Raf 돌연변이체 키나제는 V600A이다. 또 다른 경우에, B-Raf 돌연변이체 키나제는 V600E이다. 또 다른 경우에, B-Raf 돌연변이체 키나제는 V600G이다. 또 다른 경우에, B-Raf 돌연변이체 키나제는 V600K이다. 또 다른 경우에, B-Raf 돌연변이체 키나제는 V600M이다. 또 다른 경우에, B-Raf 돌연변이체 키나제는 V600R이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 암의 치료에 유효한 하나 이상의 다른 요법 또는 의학적 절차와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의학적 절차는 적합한 항암 요법 (예를 들어, 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의학적 절차 (예를 들어, 수술, 방사선 치료, 온열요법 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 항암 요법 또는 의학적 절차는 화학요법제 (예를 들어, 화학요법 약물)로의 치료, 방사선 치료 (예를 들어, x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔), 온열요법 가열 (예를 들어, 마이크로웨이브, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예를 들어, AFP 유전자 간세포 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예를 들어, Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 코딩하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법 (예를 들어, 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다.
키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 내지 In 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 그의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 예를 들어 바이알, 병, 플라스크 내에 패키징되고, 이는 예를 들어 상자, 봉투 또는 백 내에 추가로 패키징될 수 있으며, 상기 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것에 대해 미국 식품 의약품국 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인을 받았고, 상기 화합물 또는 조성물은 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 승인을 받았고, 본 발명의 키트는 용도, 및/또는 화합물 또는 조성물이 Raf 단백질 키나제-매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 적합하거나 또는 승인을 받은 다른 적응증에 대한 서면 지침서를 포함하며, 상기 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 환제, 캡슐 등으로 패키징될 수 있다.
VII. 실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되며, 청구된 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 범주 내에 있는 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 이용하여, 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 대안적 방법이 본 발명의 목적 화합물을 합성하는데 이용될 수 있고 본 문헌의 본문에 기재된 접근법이 완전하지는 않지만, 관심 화합물에 대한 폭넓게 적용가능한 실용적 경로를 제공한다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시예에서, 질량 분광측정법 결과는 분자 내 원자의 동위원소 분포, 예컨대 브로모 또는 클로로 치환기를 갖는 화합물로 인해 1 초과의 값을 가질 수 있다.
본 특허에서 청구된 특정 분자는 다양한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다.
당업자는 또한 유기 화학의 표준 후처리 절차 동안, 산 및 염기가 빈번하게 사용된다는 것을 인지할 것이다. 본 특허에 기재된 실험 절차 동안, 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우, 모 화합물의 염이 종종 생산된다.
실시예 1: (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (4)의 제조
반응식 1
Figure pct00047
2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 (2)의 합성: 2,6-디플루오로-3-니트로벤조산 (50 g, 246 mmol)에 티오닐 클로라이드 (185 mL, 2536 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이어서 톨루엔으로부터 여러 번 공비혼합하여 오일을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (3)의 합성: 니트로메탄 (340 mL) 중 5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (32.8 g, 134 mmol) 및 염화알루미늄 (108 g, 806 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 니트로메탄 (340 mL) 중 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 (44.7 g, 202 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5 일 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올 (250 mL)로 켄칭하자 침전물이 생성되었다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고 추가의 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하여 (2,6-디플루오로-3-니트로페닐)(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (42 g, 98 mmol, 72.8 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (4)의 합성: 에틸 아세테이트 (1732 mL) 및 THF (1732 mL) 중 (2,6-디플루오로-3-니트로페닐)(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (44.6 g, 104 mmol)을 60℃로 가열하면서 염화주석 (II) 2수화물 (82 g, 364 mmol)로 조금씩 처리하고, 상기 온도에서 밤새 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 반포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM으로 연화처리하고, 여과하여 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (34 g, 85 mmol, 82 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
실시예 2: N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0021).
반응식 2
Figure pct00048
N-[2,4-디플루오로-3-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (6)의 합성: 피리딘 (11.2 mL) 중 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (4, 2.9 g, 7.27 mmol)에 피롤리딘-1-술포닐 클로라이드 (5, 1.68 mL, 14.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4 Cl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 80 g-카트리지 (에틸 아세테이트 및 DCM을 사용하여 용리함)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 고체 (6, 2.06 g, 53.3% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00049
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0021)의 합성: 마이크로웨이브 용기에서, N-[2,4-디플루오로-3-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (6, 0.27g, 0.51 mmol) 및 (4-클로로페닐)보론산 (7, 0.1 g, 0.61 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (27 mg)을 물 및 아세토니트릴 (1.31 mL) 중 1 M의 탄산칼륨 중에서 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 유기 층 및 수성 층으로 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층과 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 40 g-카트리지 (에틸 아세테이트 및 디클로로메탄을 사용하여 용리함)를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 고체 (P-0021, 0.071 g, 27% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00050
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
하기 화합물을 실시예 1, 2 및 4-9 및 반응식 1, 2 및 4-9에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
<표 2>
5-클로로-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (P-0012),
5-(4-클로로페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0013),
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0014),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0015),
5-클로로-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0018),
5-(4-클로로페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0019),
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0020),
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0021),
N-[3-[5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0022),
N-[2-플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0023),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0024),
3-[3-[[시클로프로필(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0025),
[2-플루오로-3-(메틸술파모일아미노)페닐]-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (P-0026),
5-(4-시아노페닐)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0027),
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0028),
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0029),
5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0030),
5-(4-시아노페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0031),
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0032),
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0033),
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0034),
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0035),
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0036),
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0037),
5-브로모-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0038),
3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0040)
3-벤질옥시-N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0041)
1-시클로프로필-N-[2-플루오로-3-[5-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]메탄술폰아미드 (P-0042)
N-[2-플루오로-3-[5-(3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0043)
N-[3-[5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0044)
N-[2-플루오로-3-[5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0045)
N-[3-[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0046)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0047)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0048)
N-[3-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0049)
N-[3-[5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0050)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0051)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0052)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0053)
5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0054)
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0055)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0056)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0057)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0058)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0059)
5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0060)
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0061)
N-[2-플루오로-3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0062)
N-[2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0063)
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0064)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]-2-메톡시-에탄술폰아미드 (P-0065)
메틸 3-[[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]술파모일]프로파노에이트 (P-0066)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0067)
[3-(에틸술파모일아미노)-2-플루오로-페닐]-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (P-0068)
[3-(에틸술파모일아미노)-2-플루오로-페닐]-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0069)
3-[2-플루오로-3-[[이소부틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0070)
[2-플루오로-3-(이소프로필술파모일아미노)페닐]-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0071)
3-[2-플루오로-3-[[이소부틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0072)
3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0073)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]-2-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0074)
3-[2-플루오로-3-[[이소프로필(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0075)
5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0076)
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0077)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0078)
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0079)
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0080)
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0081)
5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0082)
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0083)
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0084)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2-플루오로-3-[[2-메톡시에틸(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0085)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0086)
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0087)
3,3-디플루오로-N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]아제티딘-1-술폰아미드 (P-0088)
4-[[(1S)-1-시클로프로필에틸]아미노]-5-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (P-0089)
N-[3-[5-(4-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0090)
N-[3-[5-(2-시아노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0091)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0092)
N-[3-[5-(5-시아노-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0093)
N-[3-[5-(6-시아노-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0094)
N-[2-플루오로-3-[5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0095)
5-(2-시아노피리미딘-5-일)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0096)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0097)
5-(5-시아노-3-피리딜)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0098)
5-(6-시아노-3-피리딜)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0099)
5-(2-시아노피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0100)
5-(5-시아노-3-피리딜)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0101)
5-(6-시아노-3-피리딜)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0102)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0103)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0104)
N-[2-플루오로-3-[5-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0105)
5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0106)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0107)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0108)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0109)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0110)
3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0111)
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0112)
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0113)
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-3-[2-플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0114)
3-[3-[[시클로프로필메틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0115)
3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(프로필)술파모일]아미노]벤조일]-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0116)
[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]-(5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0117)
[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (P-0223)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0224)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0225)
N-[3-[5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0226)
N-[3-[5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-00227)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0228)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-이소프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0229)
N-[3-[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0230)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0231)
N-[3-[5-[2-(시클로프로필아미노)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0232)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2-플루오로-3-[[이소프로필(메틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0233)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0235)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0236)
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0237)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0238)
5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0239)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0240)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0241)
[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]-[5-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (P-0242)
1-[4-[3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실산 (P-0243)
3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(5-에톡시피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0244)
5-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0245)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0246)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0247);
N-[3-[5-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0248)
3-[3-[[시클로프로필(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0249)
[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-[2-플루오로-3-(프로필술파모일아미노)페닐]메타논 (P-0251)
3-[3-[[시클로프로필(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0252)
1-[4-[3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복스아미드 (P-0253)
메틸 1-[4-[3-[2-플루오로-3-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]시클로프로판카르복실레이트 (P-0254)
5-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)페닐]-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0255)
5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0256)
에틸 1-[[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]술파모일]피롤리딘-2-카르복실레이트 (P-0257)
4-[5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]모르폴린 (P-0258)
4-[3-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]모르폴린 (P-0259)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0260)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0261)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0262)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0263)
tert-부틸 4-[5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (P-0264)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)티아졸-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0265)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0266)
N-[1-[[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]술파모일]피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드 (P-0267)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0268)
N-[3-[5-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0269)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0270)
(3R)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0271)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0272)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0273)
N-[3-(5-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0274)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0275)
5-[3-(1-시아노시클로프로필)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0276)
5-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0277)
N-[3-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0279)
N-[3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0280)
N-[2-플루오로-3-[5-(4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0281)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0282)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-플루오로-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0283)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-모르폴리노-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0284)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0285)
N-[3-[5-[2-(시클로부톡시)-4-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0286)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0287)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3,3-디플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0288)
(3S)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0289)
메틸 2-[[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]술파모일]프로파노에이트 (P-0291)
5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0292)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0293)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0294)
N-[3-[5-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0295)
5-시클로부틸-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0297)
5-시클로프로필-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0298)
N-[3-[5-(6-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0299)
5-(4-시아노페닐)-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0300)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0301)
5-[3-(디메틸아미노)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0302)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0303)
2-[4-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (P-0304)
2-[4-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페닐]-5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸 (P-0305)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0306)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0307)
5-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0308)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(2-옥소인돌린-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0309)
3-[5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-티에닐]-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (P-0310)
2-아미노-6-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]퀴나졸린 (P-0311)
N-시클로프로필-5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 (P-0312)
2-(디메틸아미노)-6-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]퀴나졸린 (P-0313)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-[4-(1-히드록시시클로프로필)페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0314)
5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]티아졸 (P-0315)
4-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)티아졸 (P-0316)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(6-메톡시피리다진-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0317)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0318)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0319)
(3S)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-메틸-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0320)
N-[2-플루오로-3-[5-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0321)
N-[2-플루오로-3-[5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0322)
N-[2-플루오로-3-[5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0324)
N-[2-플루오로-3-[5-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0325)
N-[2-플루오로-3-[5-(4-메틸피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0326)
(3R)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0327)
[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-[2,6-디플루오로-3-(메틸술파모일아미노)페닐]메타논 (P-0334)
[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-[3-(에틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-페닐]메타논 (P-0335)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2,6-디플루오로-3-(술파모일아미노)벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0336)
N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0337)
(3R)-N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0338)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0339)
5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3-[2,6-디플루오로-3-[[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)술파모일]아미노]벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0340)
N-[3-[5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]부탄-2-술폰아미드 (P-0342)
5-[3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-2-메톡시-티아졸 (P-0343)
3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0344)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0345)
N-[3-(5-시클로부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0346)
N-[2-플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0347)
1-알릴-N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0348)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0349)
N-[2,4-디플루오로-3-[5-(5-메톡시-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0350)
N-[3-(5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]시클로프로판술폰아미드 (P-0351)
하기 표에 본 발명의 특정 화합물의 구조 및 관찰된 질량을 제공하였다. 1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
하기 화합물을 또한 실시예 1, 2 및 4-9 및 반응식 1, 2 및 4-9에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 1H NMR 및 질량 분광분석법으로부터의 데이터는 화합물의 구조와 일치하였다.
<표 3>
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 3: 5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0017)의 제조.
반응식 3
Figure pct00085
1-[(에틸(메틸)술파모일)아미노]-2,4-디플루오로-벤젠 (10)의 합성: 디클로로에탄 (10 mL) 중 2,4-디플루오로아닐린 (2.21 g, 17.13 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.1 g, 0.82 mmol), N-에틸-N-메틸-술파모일 클로라이드 (2.7 g, 17.13 mmol) 및 피리딘 (2 g, 25.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 탄산칼륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% → 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (10, 3.08 g, 71.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00086
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
1-[(에틸(메틸)술파모일)아미노]-2,4-디플루오로-3-포르밀-벤젠 (11)의 합성: -78℃에서 질소의 분위기 하에 테트라히드로푸란 (THF) (25.0 mL) 중 1-[(에틸(메틸)술파모일)아미노]-2,4-디플루오로-벤젠 (10, 3.08 g, 12.31 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL) 중 2.5M n-부틸리튬 (n-BuLi)을 첨가하였다. 무색 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지하고, THF 중 2.5M n-BuLi (5.4 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지하고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1.8 mL, 23.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 고체로 변화하였다. 고체 반응 혼합물을 약 5 분 동안 진탕시켜 슬러리를 수득하였다. 반응 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 조 중에서 1 시간 동안 유지하고, 1 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모니아 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30% → 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (11, 1.10 g, 32.1% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00087
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
1-(벤젠술포닐)-5-브로모-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘 (12)의 합성.
Figure pct00088
DMF (30.0 mL) 중 5-브로모-3-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.7 g, 8.36 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (60%, 0.37 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 벤젠술포닐 클로라이드 (1.13 ml, 8.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 12를 백색 고체 (2.70 g)로서 수득하였다. 모액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% → 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 부가 생성물 (0.90 g)을 수득하였다. 합한 수율은 93.0%였다.
Figure pct00089
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
1-(벤젠술포닐)-5-브로모-3-[[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]-히드록시-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘 (13)의 합성:
단계 1: -78℃에서 질소 하에 THF (5 mL) 중 1-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,4-디플루오로-3-포르밀-벤젠 (11, 0.76 g, 2.73 mmol)의 용액에 THF 중 1M 메시틸마그네슘 브로마이드 (2.8 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 40 분 동안 교반하였다.
단계 2: -40℃에서 질소의 분위기 하에 THF (10 mL) 중 1-(벤젠술포닐)-5-브로모-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘 (17, 1.76 g, 3.79 mmol)에 i-PrMgCl의 용액 (THF 중 2.0 M, 1.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 이내에 5℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 단계 1로부터의 반응 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 이내에 실온으로 가온되도록 하고, 물어 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% → 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (13, 1.10g, 65.4%)을 수득하였다.
Figure pct00090
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
1-(벤젠술포닐)-5-시아노-3-[[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]-히드록시-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘 (14)의 합성: 1-(벤젠술포닐)-5-브로모-3-[[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]-히드록시-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘 (13, 500 mg, 0.81 mmol)에 질소 하에 시안화아연 (0.05 ml, 0.77 mmol), 아연, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (90 mg, 0.09 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (90 mg, 0.16 mmol), 및 DMF (10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% → 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (14, 0.20 g, 43.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00091
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
1-(벤젠술포닐)-5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]피롤로[2,3-b]피리딘 (15)의 합성: 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 1-(벤젠술포닐)-5-시아노-3-[[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]-히드록시-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘 (14, 0.2 g, 0.36 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.18 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 25% → 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (15, 170 mg, 85.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00092
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0017)의 합성: THF (10 mL) 중 1-(벤젠술포닐)-5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]피롤로[2,3-b]피리딘 (15, 0.17 g, 0.3 mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (0.19 g, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 염화암모니아 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 중 2% → 10% 메탄올을 사용하여 정제하여 생성물 (P-0017, 74.5 mg, 58.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00093
1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
하기 화합물을 실시예 3 및 반응식 3에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
5-클로로-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0012),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0013),
5-클로로-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0018),
N-[2-플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0023),
5-브로모-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0038),
5-시아노-3-[3-[[에틸(메틸)술파모일]아미노]-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0039).
하기 표에 본 발명의 특정 화합물의 구조 및 관찰된 질량을 제공하였다. 1H NMR 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
Figure pct00094
실시예 4: N-[3-[4-(시클로프로필메틸아미노)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0016)의 제조.
반응식 4.
Figure pct00095
단계 1 - 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 (2)의 합성: 둥근 플라스크에서, 2,6-디플루오로-3-니트로벤조산 (5.5 g, 0.03 mol)을 티오닐 클로라이드 (20 mL, 0.27 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 μL, 0.001 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에 80℃에서 4 시간 동안 두었다. 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 스트리핑하고, 고진공 하에 건조시켜, 황색 유성 액체 (2, 5.95 g, 99%)를 수득하였다. 이를 그대로 사용할 것이다.
단계 2 - (2,6-디플루오로-3-니트로-페닐)-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (18)의 합성: 바이알에서, 5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (450 mg, 1.72 mmol)을 빙수조에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 (1.52 ml, 17.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 빙수조에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 (2,500 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 빙수조에서 20 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 24 시간 후, 반응 혼합물을 메탄올 5 mL로 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 45 분 동안 초음파처리하였다. 침전물 물질을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 목적 생성물 (18, 532 mg, 69%)은 황갈색 고체였다.
Figure pct00096
단계 3 - (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (19)의 제조: 둥근 플라스크에서, (2,6-디플루오로-3-니트로-페닐)-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (0.53 g, 0.001 mol)에 EtOH (50 ml) 및 염화주석(II) (788 mg, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL 및 포화 중탄산나트륨 50 mL로 처리하였다. 추가의 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 우윳빛 현탁액을 셀라이트로 처리하고 잘 혼합한 후, 여과하였다. 여과물을 염수에 첨가하여 투명한 층을 수득하였고, 이를 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-80% 구배)에 의해 회백색 고체 (19, 365 mg, 73%)로서 단리하였다.
Figure pct00097
단계 4 - N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0015)의 제조: 둥근 플라스크에서, (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논 (19, 180 mg, 0.43 mmol)을 THF 4 mL 중에 용해시키고, 피리딘 (106 μL, 1.29 mmol) 및 피롤리딘-1-술포닐 클로라이드 (110 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 약 90 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 목적 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-80% 구배)에 의해 담황색 고체 (P-0015, 99 mg, 41%)로서 단리하였다.
Figure pct00098
단계 5 - N-[3-[4-(시클로프로필메틸아미노)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (P-0016)의 제조: 이소프로필 알콜 (2 ml) 중 N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]피롤리딘-1-술폰아미드 (95mg, 0.17 mmol)에 시클로프로필메탄아민 (0.5 mL, 49.11mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-65% 구배)을 사용하여, 8 g-카트리지를 사용하는 컴패니언 상에서 실리카 겔에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 동결건조기 상에서 건조시켰다. 목적 생성물을 황갈색 고체 (P-0016, 6.5 mg, 7.6% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00099
H1 NMR(THF-d8) 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였다.
실시예 5: N-(2-클로로-5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드 25의 합성
N-(2-클로로-5-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드 7을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1로부터 6 단계로 제조하였다.
반응식 5
Figure pct00100
단계 1 - 2,6-디플루오로-3-니트로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (21)의 제조:
니트로메탄 (11 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20, 0.5 g, 2 mmol)에 삼염화알루미늄 (1.64 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 죽시 투명해졌다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 니트로메탄 중 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 (0.681 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 몇 분 후, 약간의 고체가 석출되었다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 이는 투명한 생성물 (21, 0.58 g)이었다. 추가의 생성물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 디클로로메탄을 사용하여 용리함)를 통한 여과물로부터 수득하였다.
2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드의 제조: 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조산 (2 g, 1 mmol)에 티오닐 클로라이드 (0.9 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 57℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 톨루엔으로부터 1회 스트리핑하였다. 이로서 갈색 오일을 수득하였고, 이를 NMR에 의해 확인하자, 산 클로라이드 (18 g, 99%)로의 완전한 전환이 나타났다. 이 물질을 정제 없이 그대로 사용하였다.
단계 2 - (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (22)의 제조:
에틸 아세테이트 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2,6-디플루오로-3-니트로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (0.123 g, 0.287 mmol)의 현탁액에 염화제1주석, 2수화물 (0.223 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 mL 및 포화 중탄산나트륨 25 mL의 혼합물에 부었다. 이 우윳빛 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 약간의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물의 두 층을 분리하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리)에 의해 고체 생성물 (22, 0.1 g, 87%)을 수득하였다.
단계 3 - 이소부탄-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (23)의 제조:
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (47 mg, 0.13 mmol), 이소부탄-1-술포닐클로라이드 (62 mg, 0.4 mmol), 및 피리딘 (0.5 mL, 6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 10 분 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여 목적 생성물 (23, 24 mg, 36%)을 수득하였다.
단계 4 - 이소부탄-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (24)의 제조:
무수 1,4-디옥산 또는 적절한 용매 중 화합물 23, 적절한 양의 비스(피나콜레이토)디보론, 및 아세트산칼륨의 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (디클로로메탄과의 1:1 착물)을 첨가하였다. 현탁액을 오일조에서 2 내지 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이소부탄-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (24)를 수득하였다.
단계 5 - 이소부탄-1-술폰산 {3-[5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (25)의 제조:
무수 1,4-디옥산 또는 적절한 용매 중 화합물 24, 페닐 브로마이드 및 적절한 양의 탄산세슘의 혼합물에 적절한 양의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 적절한 용매로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 이소부탄-1-술폰산 {3-[5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (25)를 수득하였다.
실시예 6: 화합물 30의 제조
화합물 30을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1로부터 4 단계로 제조하였다.
반응식 6
Figure pct00101
단계 1 - 화합물 27의 제조:
니트로메탄 또는 적절한 용매 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20)에 적절한 양의 삼염화알루미늄을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 내지 24 시간 동안 교반하였다 (필요한 경우, 오일조에서 가열함). 이어서, 이 혼합물에 니트로메탄 또는 적절한 용매 중 적절한 양의 벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 메탄올 또는 적절한 용매로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이것을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 27을 수득하였다.
단계 2 - 화합물 28의 제조:
적절한 용매 중 화합물 20의 현탁액에 적절한 양의 염화제1주석을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨의 혼합물에 부었다. 이 우윳빛 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 적절한 용매로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 28을 수득하였다.
단계 3 - 화합물 29의 제조:
적절한 용매 중 화합물 28, 적절한 술포닐 클로라이드, 및 적절한 양의 피리딘의 혼합물을 마이크로웨이브로 50℃ 초과에서 10 내지 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 적절한 용매로 희석한 다음, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 29를 수득하였다.
단계 4 - 화합물 30의 제조:
무수 1,4-디옥산 또는 적절한 용매 중 화합물 29, 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르, 및 적절한 양의 탄산세슘의 혼합물에 적절한 양의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 적절한 용매로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 30을 수득하였다. 보론산 또는 보론산 에스테르를 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 화합물 29의 보론산 또는 에스테르를 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 이어서, 화합물 30을 화합물 29의 보론산 또는 에스테르 및 적절한 할라이드로부터 상기 언급된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 7: 화합물 30의 제조
화합물 30을 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 11로부터 3 단계로 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00102
단계 1 - 화합물 31의 제조:
무수 1,4-디옥산 또는 적절한 용매 중 화합물 27, 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르, 및 적절한 양의 탄산세슘의 혼합물에 적절한 양의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 적절한 용매로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 31을 수득하였다. 보론산 또는 보론산 에스테르를 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 화합물 27의 보론산 또는 에스테르를 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 이어서, 화합물 31을 화합물 27의 보론산 또는 에스테르 및 적절한 할라이드로부터 상기 언급된 절차에 따라 제조하였다.
단계 2 - 화합물 32의 제조:
적절한 용매 중 화합물 31의 현탁액에 적절한 양의 염화제1주석을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨의 혼합물에 부었다. 이 우윳빛 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 적절한 용매로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 32를 수득하였다.
단계 3 - 화합물 30의 제조:
적절한 용매 중 화합물 32, 적절한 술포닐 클로라이드, 및 적절한 양의 피리딘의 혼합물을 마이크로웨이브로 50℃ 초과에서 10 내지 60 분 동안 조사하였다. 혼합물을 적절한 용매로 희석한 다음, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 30을 수득하였다.
실시예 8: 화합물 34의 제조
화합물 34를 반응식 8에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1로부터 두 단계로 제조하였다.
반응식 8.
Figure pct00103
단계 1 - 화합물 33의 제조:
니트로메탄 또는 적절한 용매 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20)에 적절한 양의 삼염화알루미늄을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 내지 48 시간 동안 교반하였다 (필요한 경우, 오일조에서 가열함). 이어서, 이 혼합물에 니트로메탄 또는 적절한 용매 중 적절한 양의 벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 적절한 용매로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이것을 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 33을 수득하였다.
단계 2 - 화합물 34의 제조:
무수 1,4-디옥산 또는 적절한 용매 중 화합물 33, 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르, 및 적절한 양의 탄산세슘의 혼합물에 적절한 양의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 오일조에서 2 내지 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 적절한 용매로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 34를 수득하였다.
보론산 또는 보론산 에스테르를 상업적으로 입수할 수 없는 경우, 화합물 33의 보론산 또는 에스테르를 실시예 6, 단계 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 이어서, 화합물 34를 화합물 33의 보론산 또는 에스테르 및 적절한 할라이드로부터 상기 언급된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 9: 3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(5-에톡시피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (37)의 제조.
반응식 9.
Figure pct00104
단계 1.
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 35 (70% 순수, 200 mg, 0.3 mmol)를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (216.75 mg, 0.85 mmol)과 함께 넣고, 아세트산칼륨 (100 mg, 1.02 mmol)에 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (50 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 145℃에서 45 분 동안 조사하였다. 중간체 36의 형성을 LCMS에 의해 확인하였다.
Figure pct00105
단계 2.
1,4-디옥산 1.5 mL 중 2-브로모-5-에톡시피라진 (200 mg, 0.99 mmol)을 단계 1에서 제조한 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (50 mg, 0.06 mmol) 및 물 중 1M 탄산칼륨 (1.3 ml)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃에서 10 분 동안 조사하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 염수 및 1N HCl에 넣고; 수성부를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트: 헥산 (10-100%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 3-[3-(디메틸술파모일아미노)-2,6-디플루오로-벤조일]-5-(5-에톡시피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 37 (16 mg, 10.2%)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 10: 화합물 특성
임의의 Raf 키나제에 대한 화합물의 억제 활성이 질환의 치료에 있어서 그의 활성에 중요하긴 하지만, 본원에 기재된 화합물은 또한 제약으로서의 이점을 제공하는 유리한 특성을 나타낸다.
생화학적 및 세포 기반 활성에 대한 검정은, 예를 들어 이러한 검정과 관련하여 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 PCT 공보 WO 2007/002433에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 생화학적 활성 IC50 값은 B-Raf V600E 키나제 활성 또는 p-Erk 키나제 활성의 억제에 관하여 결정되고, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제는 화합물 농도의 함수로서 측정된다. 시험할 화합물을 디메틸 술폭시드 중에 0.1 mM의 농도로 희석하였다. 이들을 총 8개의 희석 지점에 대해 96 웰 플레이트에서 15 μL를 30 μL의 디메틸 술폭시드 내로 7회 연속 희석하고, 각각의 희석 지점에 대해 1 μL를 검정 플레이트의 웰에 첨가하였다. 384 웰 플레이트 내의 각각의 웰이 0.1 ng Raf 효소 (즉, 임의의 B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E, 업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology) 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조됨), 50 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.01% 트윈-20, 1 mM DTT, 및 기질로서 100 nM 비오틴-MEK1을 함유하는 10 μL 부피 중 화합물 1 μL를 함유하도록 플레이트를 제조하였다. 10 μL의 200 μM ATP (즉, 최종 100 μM ATP)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 키나제 반응물을 실온에서 45분 동안 인큐베이션한 후, 5 μL/웰의 중지 용액을 첨가하였다 (공여자 비드 (스트렙타비딘 코팅된 비드, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), 수용자 비드 (단백질 A 코팅, 퍼킨 엘머) 및 항-포스포르 MEK1/2 항체 (셀시그널(CellSignal))를 각각 10 μg/mL의 최종 농도로 함유하는 25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% BSA). 플레이트를 3시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 엔비전(Envision) 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. Mek1의 인산화는 신호가 키나제 활성과 상호관련되도록 항-포스포르-MEK1/2항체의 결합 및 공여자 및 수용자 비드의 회합을 일으킨다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 결정하였다.
화합물을 다양한 세포 기반 검정으로 평가하였다. 예를 들어, B-Raf V600E 돌연변이를 갖는 인간 세포주 (A375 흑색종, SKMEL3 흑색종, 및 COLO205 결장 선암종) 뿐만 아니라 야생형 B-RAF를 갖는 종양발생 세포주 (SW620 결장 선암종) 또는 Ras 돌연변이를 갖는 종양발생 세포주 (SKMEL2 흑색종 및 IPC298 흑색종). 유사한 검정을 이용하여 M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4 및 CCRF-CEM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 Ras 돌연변이를 갖는 추가의 종양발생 세포주를 평가할 수 있었다.
제1일에, 세포를 계수한 다음, 원추형 튜브에서 5분 동안 1000rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 세포를 하기와 같이 재현탁시켰다:
SW620 (ATCC 카탈로그 # CCL-27): 레이보비츠 L-15 배지, 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청 중에 6 X 104개 세포/mL로 재현탁시켰다.
A375 (ATCC 카탈로그 # CRL-1619): 둘베코 변형 이글 배지, 4 mM L-글루타민, 4.5 g/L D-글루코스, 10% 태아 소 혈청 중에 6 X 104개 세포/mL로 재현탁시켰다.
COLO205 (ATCC 카탈로그 # CCL-222): RPMI 1640, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L D-글루코스, 10 mM HEPES, 1.0 mM 피루브산나트륨, 10% 태아 소 혈청 중에 6 X 104개 세포/mL로 재현탁시켰다.
SKMEL2 (ATCC 카탈로그 # HTB-68): 최소 이글 필수 배지, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 0.1 mM 비-필수 아미노산, 1.0 mM 피루브산나트륨, 10% 태아 소 혈청 중에 6 X 104개 세포/mL로 재현탁시켰다.
SKMEL3 (ATCC 카탈로그 # HTB-69): 맥코이 5A 배지, 1.5 mM L-글루타민, 15% 태아 소 혈청 중에 6 X 104개 세포/mL로 재현탁시켰다.
IPC298 (DSMZ 카탈로그 # ACC 251): RPMI 1640, 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청 중에 6 X 104개 세포/mL로 재현탁시켰다.
세포를 96-웰 디쉬 (코닝 3610)의 각 웰에 50 μL 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션하고, 세포를 하기와 같은 세포의 최종 농도로 플레이팅하였다:
SW620: 웰당 5,000개 세포.
A375: 웰당 2,000개 세포.
COLO205: 웰당 2,000개 세포.
SKMEL2: 웰당 2,000개 세포.
SKMEL3: 웰당 3,000개 세포.
IPC298: 웰당 2,000개 세포.
제2일에, 5 mM의 최대 농도에서의 화합물을 대조군으로서 DMSO를 사용하여 총 8 지점 적정을 위해 1:3으로 연속 희석하였다 (예를 들어, 10 μL를 30 μL 디메틸 술폭시드로). 각 희석 지점 및 대조군의 1 μL 분취액을 249 μL 성장 배지에 첨가하고, 50 μL를 세포 함유 웰에 첨가하여, 최대 농도 지점에서 10 μM 화합물을 제공하였다. 세포를 3일 동안 5% CO2 하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
제5일에, ATP라이트 1 단계 발광 검정 시스템 (퍼킨 엘머 # 6016739)을 세포 배양물과 함께 실온으로 만들었다. ATP라이트를 각 웰에 25 μL 첨가하고, 2분 동안 진탕시키고, 세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, 발광을 사파이어(Safire) 판독기 상에서 판독하였다. 측정된 발광은 세포 수와 직접적으로 상호관련되며, 이에 따라 화합물 농도의 함수로서의 판독치를 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
B9는 피부 발암의 DMBA/TPA-유도된 마우스 모델로부터 단리한, 활성화된 HRAS를 발현하는 편평 세포 암종 세포주이다 (문헌 [Stoler, et al. The Journal of Cell Biology, 1993, 122(5), 1103-17]). IPC-298은 활성화된 NRAS를 발현하는 인간 흑색종 세포주이다 (문헌 [Aubert, et al. International Journal of Cancer, 1993, 54(5), 784-92]). 화합물이 인산화 ERK 및 MEK를 유도하는지의 여부를 결정하기 위해, 세포를 96-웰 디쉬에 플레이팅하고, 37℃에서 1 시간 동안 8-지점 적정의 화합물로 처리하였다. 이어서, 배지를 제거하고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충제와 함께 인큐베이션하였다. 생성된 용해물 중의 인산화 ERK 및 MEK를 알파스크린(AlphaScreen)™ 기술을 이용하여 검출하였다. 인산화 ERK를 검출하기 위해, 세포 용해물을 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드, 항-마우스 IgG 수용자 비드, 비오티닐화 항-ERK1/2 토끼 항체, 및 Thr202 및 Tyr204 상에서 인산화된 경우에 ERK1/2만을 인식하는 마우스 항체와 함께 인큐베이션하였다. 비오티닐화 ERK1/2 항체는 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드 및 ERK1/2 (그의 인산화 상태에 상관없이) 둘 모두에 결합할 것이고, 포스포-ERK1/2 항체는 수용자 비드 및 Thr202/Tyr204에서 인산화된 ERK1/2에 결합할 것이다. 680 nm에서 레이저 광을 사용한 비드의 여기는, 비드가 매우 근접하여 존재하지 않는 한 신속하게 켄칭되는 일중항 산소를 생성한다. ERK가 인산화된 경우, 두 항체는 모두 동일한 단백질에 결합하여, 공여자 및 수용자 비드가 매우 근접하도록 하고, 580 nm에서 측정될 수 있는 신호를 생성할 수 있다. MEK 인산화를, Ser217 및 Ser221에서 인산화된 총 MEK1/2 및 MEK1/2에 대해 지시된 항체만을 사용하여, 유사한 접근법을 이용하여 검출하였다.
이들 검정의 결과는 검정 조건이 달라짐에 따라 달라질 수 있다는 것이 이해된다. 본원에 기재된 조건 하에 결정된 억제 수준은 이용된 구체적 조건 하에 시험된 화합물에 대한 상대 활성을 나타낸다. 세포 기반 검정은 시스템의 복잡성 및 검정 조건 중의 임의의 변화에 대한 시스템의 감도로 인해 가변성을 나타내는 것으로 예상된다. 따라서, 세포 기반 검정에서의 일부 억제 수준은 이들 세포에 대한 일부 억제 활성을 갖는 화합물의 지표인 반면, 시험된 가장 높은 농도의 역치 미만의 억제 결여는 화합물이 세포에 대한 억제 활성을 전혀 갖지 않는다는 것을 반드시 나타내지는 않으며, 단지 시험된 조건 하에서 억제가 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다. 일부 경우에, 화합물은 하기 표에 NA로 나타낸 바와 같이, 모든 검정에서 시험되지 않았거나 또는 검정 결과가 검증되지 않았다.
하기 표는 본원에 기재된 바와 같은 예시적인 화합물에 대한 B-Raf V600E 및 IPC-298_P-ERK 세포 활성화 활성, A375_P-ERK 및 COLO205 세포 성장 억제 활성을 나타내는 데이터를 제공한다.
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
하기 표는 당업계에 공지된 몇몇 예시적인 화합물에 대한 IPC-298_P-ERK 세포 활성화 활성, A375_P-ERK 및 COLO205 세포 성장 억제 활성 데이터를 제공한다.
Figure pct00112
화합물 (그의 임의의 고체 형태 또는 제제 포함)의 약동학적 특성을 수컷 스프라그 돌리 래트 또는 수컷 비글 개에서 평가하였다. 외과적으로 이식된 경정맥 카테터를 통한 IV 주사 또는 경구 위관영양 (PO)에 의해 화합물을 래트에게 매일 투여하였다. 각 화합물은 디메틸 술폭시드 중의 20 mg/mL 원액으로서 제조하였으며, 이를 추가로 희석하여 IV 또는 PO 제제에 대해 바람직한 농도로 투여 원액을 제공하였다. IV 투여를 위해, 투여 원액을 솔루톨(Solutol)®:에탄올:물의 1:1:8 혼합물로 희석하였다. PO 투여를 위해, 투여 원액을 1% 메틸셀룰로스로 희석하였다. 카세트 형식으로 (또는 각각의 화합물, 그의 고체 형태 또는 그의 제제를 개별적으로 수행함), 화합물을 IV 투여를 위해 각각 0.5 mg/mL 및 PO 투여를 위해 각각 0.4 mg/mL로 희석하고, 각각 1 mg/kg (2 mL/kg) 또는 2 mg/kg (5 mL/kg)으로 투여하였다. IV 투여된 동물의 경우, 매일 투여한 후 5, 15, 30 및 60분, 및 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 사용하여 꼬리 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. PO 투여된 동물의 경우, 매일 투여한 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 사용하여 꼬리 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 50 mg/mL의 적합한 제제의 경구 캡슐을 개에게 매일 투여하였다. 매일 투여한 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 사용하여 요측피 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 샘플을 혈장으로 가공하고, LC/MS/MS에 의한 각각의 화합물의 후속 분석을 위해 동결시켰다. 시간의 함수로서 혈장 수준을 플롯팅하여 AUC (ng*hr/mL)를 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 이전에 기재된 화합물과 비교해서 개선된 약동학적 특성을 나타내었으며, 즉 이들은 이전에 기재된 화합물과 비교해서 AUC, Cmax 및 반감기 중 하나 이상에 대한 값이 실질적으로 더 높았다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 기타 참고문헌은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 기술 수준을 나타내고, 참고문헌의 전문이 개별적으로 본원에 참조로 포함된 것과 동일한 정도로, 그 전문 (임의의 표 및 도면 포함)이 참조로 포함된다.
당업자는 본 발명이 언급된 결과 및 이점 뿐만 아니라 그에 내재된 것들을 수득하도록 잘 적합화된 것을 용이하게 인지할 것이다. 현재 바람직한 실시양태를 대표하는 것으로서 본원에 기재된 방법, 변형 및 조성물은 예시적이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지는 않는다. 본 발명의 취지 내에 포함되는 본 발명의 변화 및 기타 용도가 당업자에게 발생할 것이고, 이들은 특허청구범위에 의해 규정된다.
본 발명은 특정한 실시양태를 참조로 개시되지만, 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 본 발명의 실질적 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 다른 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적 군의 용어로 기재되는 경우에, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 하위군의 용어로 기재됨을 인지할 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 다양한 수치 값이 실시양태에 대해 제공되는 경우에, 추가의 실시양태는 임의의 2개의 상이한 값을 범위의 종점으로서 취함으로써 기재된다. 이러한 범위는 또한 본원에 기재된 본 발명의 범주 내에 있다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00113

    상기 식에서,
    Y1은 CN, 할로겐, -OH, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 임의로 치환된 C1 - 6할로알킬, 임의로 치환된 C1 - 6할로알콕시, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 2개의 인접한 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    Y2는 H, 할로겐, CN, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C3 - 8시클로알킬-C0 - 4알킬 또는 (R2)(R3) N-이고, 여기서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C3 - 8시클로알킬-C0 - 4알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 Y2는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 H, F, Cl 또는 CH3으로부터 선택되고;
    Z는 -N(R4)(R5) 또는 -C(R6)(R7)(R8)이고, 여기서
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8-원 고리를 형성하고, 여기서 4 내지 8-원 고리는 임의로 치환되고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 C1-6할로알킬, 임의로 치환된 C1 - 6할로알콕시, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬, 임의로 치환된 C3 - 8시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6, R7 및 R8 기 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 임의로 치환된 비-방향족 고리를 형성하고; 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고;
    단, (i) Y1이 할로겐, -CH3, -CN, -OMe 또는 2-메톡시피리미딘-5-일인 경우에, Z는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피롤리딘, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 이소프로필, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH3)(CH2CH2CH3), 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이고; (ii) Y1이 1-메틸-4-피라졸릴, 3-메틸술포닐페닐 또는 3-메틸술포닐아미노페닐인 경우에, Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y1이 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, 아릴 및 헤테로아릴이고, 여기서 Y1의 지방족 또는 방향족 부분이 각각 독립적으로 1-5개의 R1 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 R1이 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 -4-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬 또는 -Ra로부터 선택되고, 여기서 Ra가 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb, -SRb, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -C(O)NHRb, -C(S)NHRb, -C(O)NRbRb, -C(S)NRbRb, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRbRb, -C(NH)NHRb, -C(NH)NRbRb, -NHC(O)Rb, -NHC(S)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NHS(O)2Rb, -NRbS(O)2Rb, -NHC(O)NHRb, -NHC(S)NHRb, -NRbC(O)NH2, -NRbC(S)NH2, -NRbC(O)NHRb, -NRbC(S)NHRb, -NHC(O)NRbRb, -NHC(S)NRbRb, -NRbC(O)NRbRb, -NRbC(S)NRbRb, -NHS(O)2NHRb, -NRbS(O)2NH2, -NRbS(O)2NHRb, -NHS(O)2NRbRb, -NRbS(O)2NRbRb, -NHRb 또는 -NRbRb로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb가 독립적으로 C1 - 6알킬, 할로겐, -CN, C1-6알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 -4-알킬, -OH, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rb 치환기가 동일한 질소 원자에 부착된 경우에 상기 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리를 형성하고; 여기서 R1의 지방족 또는 방향족 부분이 추가로 C1-6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬 또는 -Rc로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rc가 독립적으로 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -OC(S)Rd, -C(O)Rd, -C(S)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(S)NHRd, -C(O)NRdRd, -C(S)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NHC(S)Rd, -NRdC(O)Rd, -NRdC(S)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHC(S)NHRd, -NRdC(O)NH2, -NRdC(S)NH2, -NRdC(O)NHRd, -NRdC(S)NHRd, -NHC(O)NRdRd, -NHC(S)NRdRd, -NRdC(O)NRdRd, -NRdC(S)NRdRd, -NHS(O)2NHRd, -NRdS(O)2NH2, -NRdS(O)2NHRd, -NHS(O)2NRdRd, -NRdS(O)2NRdRd , -NHRd, Rf 또는 -NRdRd로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd가 독립적으로 C1 - 6알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고; 여기서 R1의 방향족 부분이 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 Re가 할로겐, -CN, -CH=CH2, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(S)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -C(S)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, -C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NRfC(S)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -NHC(O)NHRf, -NHC(S)NHRf, -NRfC(O)NH2, -NRfC(S)NH2, -NRfC(O)NHRf, -NRfC(S)NHRf, -NHC(O)NRfRf, -NHC(S)NRfRf, -NRfC(O)NRfRf, -NRfC(S)NRfRf, -NHS(O)2NHRf, -NRfS(O)2NH2, -NRfS(O)2NHRf, -NHS(O)2NRfRf, -NRfS(O)2NRfRf , -NHRf, -NRfRf 및 Rf로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Rf가 C1 - 6알킬 또는 아릴이거나; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 2개의 인접한 R1 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 또는 R5가 C1 - 6알콕시, C1 -6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Rc로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8 원 고리를 형성하고, 여기서 상기 4 내지 8 원 고리가 C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알콕시, C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고; 여기서 R6, R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분이 각각 C3 -8 시클로알킬, C3 -8 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 R6, R7 및 R8 기 중 임의의 2개가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리가 C1-6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, Re로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인
    화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y1이 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기가 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기가 1 내지 3개의 R1 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y1이 CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬 또는 C1 - 6할로알콕시인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00114
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00115

    상기 식에서, R11은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 Re이고;
    아래첨자 m은 0 내지 3의 정수이고;
    아래첨자 n은 1 내지 5의 정수이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00116

    상기 식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고; 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 - 6알킬, C1 -6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 3 내지 8-원 카르보시클릭 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1-6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물.
    <화학식 Id>
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    R12는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    아래첨자 p는 1 내지 5의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 Id-1을 갖는 화합물.
    <화학식 Id-1>
    Figure pct00118
  10. 제8항에 있어서, 하기 화학식 Id-2를 갖는 화합물.
    <화학식 Id-2>
    Figure pct00119

    상기 식에서, R11은 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 또는 Re이고;
    아래첨자 m은 0 내지 3의 정수이고;
    아래첨자 n은 1 내지 5의 정수이다.
  11. 제8항에 있어서, 하기 화학식 Id-3을 갖는 화합물.
    <화학식 Id-3>
    Figure pct00120

    상기 식에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분은 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고; 여기서 X2는 -NR10, O 또는 S이고; R10은 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9는 H, C1 - 6알킬, C1 -6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9는 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환된다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    R13은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    아래첨자 q는 1 내지 4의 정수이다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물.
    <화학식 If>
    Figure pct00122

    상기 식에서,
    R14는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R14는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    아래첨자 r은 1 내지 3의 정수이다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물.
    <화학식 Ig>
    Figure pct00123

    상기 식에서,
    R15는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    아래첨자 s는 1 내지 3의 정수이다.
  15. 제14항에 있어서, 하기 화학식 Ig-1을 갖는 화합물.
    <화학식 Ig-1>
    Figure pct00124
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, Z가 -N(R4)(R5)인 화합물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    Z가
    Figure pct00125
    이고,
    여기서, R11이 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re이고;
    아래첨자 m이 0 내지 3의 정수이고;
    아래첨자 n이 1 내지 5의 정수이고; 파상선이 화학식 Ig 또는 Ig-1의 SO2 기에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    Z가 -CH(R7)(R8)이고;
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 -X2R9이고, 여기서 R7 및 R8의 지방족 또는 방향족 부분이 각각 C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Re로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 구성원으로 임의로 치환되고, 단, 각 경우에, R6, R7 및 R8 기 중 2개 이상이 동시에 수소는 아니고; 여기서 X2가 -NR10, O 또는 S이고; R10이 H, C1 - 6알킬 또는 아릴이고; R9가 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 -6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 R9가 1 내지 3개의 Re 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물.
    <화학식 Ih>
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    Z1은 O 또는 S이고;
    R16은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    아래첨자 t는 1 내지 3의 정수이다.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ii를 갖는 화합물.
    <화학식 Ii>
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    R17은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R17은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    R18은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    아래첨자 u는 1 내지 3의 정수이다.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ij를 갖는 화합물.
    <화학식 Ij>
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    R20은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R20은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 R20 및 R19는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    R19는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    아래첨자 v는 1 또는 2의 정수이다.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik를 갖는 화합물.
    <화학식 Ik>
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    R21은 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R21은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    Z2는 O 또는 S이고;
    아래첨자 w는 1 또는 2의 정수이다.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Il을 갖는 화합물.
    <화학식 Il>
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    R22는 H 또는 R1이거나; 또는 2개의 인접한 R22는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리를 형성하고;
    Z3은 O, S 또는-N(R30)이고, 여기서 R30은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    아래첨자 x는 1 또는 2의 정수이다.
  24. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 1-3개의 R1 기로 임의로 치환되고, 여기서 R1의 방향족 부분이 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 페닐 또는 나프틸 고리 상의 2개의 인접한 R1 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각이 독립적으로 1-3개의 R1 기로 임의로 치환되고, 여기서 R1의 방향족 부분이 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 페닐 또는 나프틸 고리 상의 2개의 인접한 R1 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 내지 3개의 Rd 치환기로 임의로 치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CF3, CF3O-, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알콕시, -NO2, 벤질, 페닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, C1 - 6알킬-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-C1 - 6알킬-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디(C1 - 6알킬)아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-C1 - 6알킬아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -OC(O)Rb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRb, -NHRb 또는 -NRbRb로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸인 화합물.
  28. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CN, 할로겐, -OH, CH3, CH3O-, CF3, CF3O, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
  29. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (i) Y1이 5-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-메톡시-5-피리미디닐, 2-메톡시-3-피리미디닐, 2-메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-2-피리미디닐, 4-메톡시-4-피리미디닐, 4-메톡시-5-피리미디닐, 5-메톡시-2-피리미디닐, 5-메톡시-4-피리미디닐, 2-시클로프로필-5-피리미디닐, 2-시클로프로필-3-피리미디닐, 2-시클로프로필-4-피리미디닐, 4-시클로프로필-2-피리미디닐, 4-시클로프로필-4-피리미디닐, 4-시클로프로필-5-피리미디닐, 5-시클로프로필-2-피리미디닐, 5-시클로프로필-4-피리미디닐, 2-시클로프로필메틸-5-피리미디닐, 2-시클로프로필메틸-3-피리미디닐, 2-시클로프로필메틸-4-피리미디닐, 4-시클로프로필메틸-2-피리미디닐, 4-시클로프로필메틸-4-피리미디닐, 4-시클로프로필메틸-5-피리미디닐, 5-시클로프로필메틸-2-피리미디닐, 5-시클로프로필메틸-4-피리미디닐, 2-메틸-5-피리미디닐, 2-메틸-3-피리미디닐, 2-메틸-4-피리미디닐, 4-메틸-2-피리미디닐, 4-메틸-4-피리미디닐, 4-메틸-5-피리미디닐, 5-메틸-2-피리미디닐, 5-메틸-4-피리미디닐, 2-할로-5-피리미디닐, 2-할로-3-피리미디닐, 2-할로-4-피리미디닐, 4-할로-2-피리미디닐, 4-할로-4-피리미디닐, 4-할로-5-피리미디닐, 5-할로-2-피리미디닐, 5-할로-4-피리미디닐, 2-(1-시아노시클로프로필)-5-피리미디닐, 2-(1-시아노시클로프로필)-3-피리미디닐, 2-(1-시아노시클로프로필)-4-피리미디닐, 4-(1-시아노시클로프로필)-2-피리미디닐, 4-(1-시아노시클로프로필)-4-피리미디닐, 4-(1-시아노시클로프로필)-5-피리미디닐, 5-(1-시아노시클로프로필)-2-피리미디닐, 5-(1-시아노시클로프로필)-4-피리미디닐, 2-시클로프로필아미노-5-피리미디닐, 2-시클로프로필아미노-3-피리미디닐, 2-시클로프로필아미노-4-피리미디닐, 4-시클로프로필아미노-2-피리미디닐, 4-시클로프로필아미노-4-피리미디닐, 4-시클로프로필아미노-5-피리미디닐, 5-시클로프로필아미노-2-피리미디닐, 5-시클로프로필아미노-4-피리미디닐, 2-디메틸아미노-5-피리미디닐, 2-디메틸아미노-3-피리미디닐, 2-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-2-피리미디닐, 4-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-5-피리미디닐, 5-디메틸아미노-2-피리미디닐, 5-디메틸아미노-4-피리미디닐, 2-시아노-5-피리미디닐, 2-시아노-3-피리미디닐, 2-시아노-4-피리미디닐, 4-시아노-2-피리미디닐, 4-시아노-4-피리미디닐, 4-시아노-5-피리미디닐, 5-시아노-2-피리미디닐, 5-시아노-4-피리미디닐, 2-트리플루오로메틸-5-피리미디닐, 2-트리플루오로메틸-3-피리미디닐, 2-트리플루오로메틸-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-2-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메틸-5-피리미디닐, 5-트리플루오로메틸-2-피리미디닐, 5-트리플루오로메틸-4-피리미디닐, 2-트리플루오로메톡시-5-피리미디닐, 2-트리플루오로메톡시-3-피리미디닐, 2-트리플루오로메톡시-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메톡시-2-피리미디닐, 4-트리플루오로메톡시-4-피리미디닐, 4-트리플루오로메톡시-5-피리미디닐, 5-트리플루오로메톡시-2-피리미디닐, 5-트리플루오로메톡시-4-피리미디닐, 2-히드록시-5-피리미디닐, 2-히드록시-3-피리미디닐, 2-히드록시-4-피리미디닐, 4-히드록시-2-피리미디닐, 4-히드록시-4-피리미디닐, 4-히드록시-5-피리미디닐, 5-히드록시-2-피리미디닐, 5-히드록시-4-피리미디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 2-아미노-3-피리미디닐, 2-아미노-4-피리미디닐, 4-아미노-2-피리미디닐, 4-아미노-4-피리미디닐, 4-아미노-5-피리미디닐, 5-아미노-2-피리미디닐, 5-아미노-4-피리미디닐, 2-메틸아미노-5-피리미디닐, 2-메틸아미노-3-피리미디닐, 2-메틸아미노-4-피리미디닐, 4-메틸아미노-2-피리미디닐, 4-메틸아미노-4-피리미디닐, 4-메틸아미노-5-피리미디닐, 5-메틸아미노-2-피리미디닐, 5-메틸아미노-4-피리미디닐, 2-디메틸아미노-5-피리미디닐, 2-디메틸아미노-3-피리미디닐, 2-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-2-피리미디닐, 4-디메틸아미노-4-피리미디닐, 4-디메틸아미노-5-피리미디닐, 5-디메틸아미노-2-피리미디닐, 5-디메틸아미노-4-피리미디닐, 2-아세트아미도-5-피리미디닐, 2-아세트아미도-3-피리미디닐, 2-아세트아미도-4-피리미디닐, 4-아세트아미도-2-피리미디닐, 4-아세트아미도-4-피리미디닐, 4-아세트아미도-5-피리미디닐, 5-아세트아미도-2-피리미디닐, 5-아세트아미도-4-피리미디닐, 2-메틸티오-5-피리미디닐, 2-메틸티오-3-피리미디닐, 2-메틸티오-4-피리미디닐, 4-메틸티오-2-피리미디닐, 4-메틸티오-4-피리미디닐, 4-메틸티오-5-피리미디닐, 5-메틸티오-2-피리미디닐, 5-메틸티오-4-피리미디닐, 2-아세톡시-5-피리미디닐, 2-아세톡시-3-피리미디닐, 2-아세톡시-4-피리미디닐, 4-아세톡시-2-피리미디닐, 4-아세톡시-4-피리미디닐, 4-아세톡시-5-피리미디닐, 5-아세톡시-2-피리미디닐, 5-아세톡시-4-피리미디닐, 2-아세틸-5-피리미디닐, 2-아세틸-3-피리미디닐, 2-아세틸-4-피리미디닐, 4-아세틸-2-피리미디닐, 4-아세틸-4-피리미디닐, 4-아세틸-5-피리미디닐, 5-아세틸-2-피리미디닐, 5-아세틸-4-피리미디닐, 2-메톡시카르보닐-5-피리미디닐, 2-메톡시카르보닐-3-피리미디닐, 2-메톡시카르보닐-4-피리미디닐, 4-메톡시카르보닐-2-피리미디닐, 4-메톡시카르보닐-4-피리미디닐, 4-메톡시카르보닐-5-피리미디닐, 5-메톡시카르보닐-2-피리미디닐, 5-메톡시카르보닐-4-피리미디닐, 2-메틸카르바모일-5-피리미디닐, 2-메틸카르바모일-3-피리미디닐, 2-메틸카르바모일-4-피리미디닐, 4-메틸카르바모일-2-피리미디닐, 4-메틸카르바모일-4-피리미디닐, 4-메틸카르바모일-5-피리미디닐, 5-메틸카르바모일-2-피리미디닐, 5-메틸카르바모일-4-피리미디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 3-메톡시-4-피리딜, 3-할로-2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-3-피리딜, 4-할로-3-피리딜, 5-할로-3-피리딜, 6-할로-3-피리딜, 2-할로-4-피리딜, 3-할로-4-피리딜, 3-시아노-2-피리딜, 4-시아노-2-피리딜, 5-시아노-2-피리딜, 6-시아노-2-피리딜, 2-시아노-3-피리딜, 4-시아노-3-피리딜, 5-시아노-3-피리딜, 6-시아노-3-피리딜, 2-시아노-4-피리딜, 3-시아노-4-피리딜, 3-히드록시-2-피리딜, 4-히드록시-2-피리딜, 5-히드록시-2-피리딜, 6-히드록시-2-피리딜, 2-히드록시-3-피리딜, 4-히드록시-3-피리딜, 5-히드록시-3-피리딜, 6-히드록시-3-피리딜, 2-히드록시-4-피리딜, 3-히드록시-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4-트리플루오로메틸-2-피리딜, 5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 6-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-트리플루오로메틸-3-피리딜, 4-트리플루오로메틸-3-피리딜, 5-트리플루오로메틸-3-피리딜, 6-트리플루오로메틸-3-피리딜, 2-트리플루오로메틸-4-피리딜, 3-트리플루오로메틸-4-피리딜, 3-아미노-2-피리딜, 4-아미노-2-피리딜, 5-아미노-2-피리딜, 6-아미노-2-피리딜, 2-아미노-3-피리딜, 4-아미노-3-피리딜, 5-아미노-3-피리딜, 6-아미노-3-피리딜, 2-아미노-4-피리딜, 3-아미노-4-피리딜, 3-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 4-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 5-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 6-트리플루오로메톡시-2-피리딜, 2-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 4-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 5-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 6-트리플루오로메톡시-3-피리딜, 2-트리플루오로메톡시-4-피리딜, 3-트리플루오로메톡시-4-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 3-메틸-4-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 6-메톡시-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 3-메톡시-4-피리딜, 3-시클로프로필-2-피리딜, 4-시클로프로필-2-피리딜, 5-시클로프로필-2-피리딜, 6-시클로프로필-2-피리딜, 2-시클로프로필-3-피리딜, 4-시클로프로필-3-피리딜, 5-시클로프로필-3-피리딜, 6-시클로프로필-3-피리딜, 2-시클로프로필-4-피리딜, 3-시클로프로필-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸-2-피리딜, 4-시클로프로필메틸-2-피리딜, 5-시클로프로필메틸-2-피리딜, 6-시클로프로필메틸-2-피리딜, 2-시클로프로필메틸-3-피리딜, 4-시클로프로필메틸-3-피리딜, 5-시클로프로필메틸-3-피리딜, 6-시클로프로필메틸-3-피리딜, 2-시클로프로필메틸-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸-4-피리딜, 3-시클로프로필아미노-2-피리딜, 4-시클로프로필아미노-2-피리딜, 5-시클로프로필아미노2-피리딜, 6-시클로프로필아미노-2-피리딜, 2-시클로프로필아미노-3-피리딜, 4-시클로프로필아미노-3-피리딜, 5-시클로프로필아미노-3-피리딜, 6-시클로프로필아미노-3-피리딜, 2-시클로프로필아미노-4-피리딜, 3-시클로프로필아미노-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 4-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 5-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 6-시클로프로필메틸아미노-2-피리딜, 2-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 4-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 5-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 6-시클로프로필메틸아미노-3-피리딜, 2-시클로프로필메틸아미노-4-피리딜, 3-시클로프로필메틸아미노-4-피리딜, 3-메틸아미노-2-피리딜, 4-메틸아미노-2-피리딜, 5-메틸아미노-2-피리딜, 6-메틸아미노-2-피리딜, 2-메틸아미노-3-피리딜, 4-메틸아미노-3-피리딜, 5-메틸아미노-3-피리딜, 6-메틸아미노-3-피리딜, 2-메틸아미노-4-피리딜, 3-메틸아미노-4-피리딜, 3-디메틸아미노-2-피리딜, 4-디메틸아미노-2-피리딜, 5-디메틸아미노-2-피리딜, 6-디메틸아미노-2-피리딜, 2-디메틸아미노-3-피리딜, 4-디메틸아미노-3-피리딜, 5-디메틸아미노-3-피리딜, 6-디메틸아미노-3-피리딜, 2-디메틸아미노-4-피리딜, 3-디메틸아미노-4-피리딜, 3-메틸티오-2-피리딜, 4-메틸티오-2-피리딜, 5-메틸티오-2-피리딜, 6-메틸티오-2-피리딜, 2-메틸티오-3-피리딜, 4-메틸티오-3-피리딜, 5-메틸티오-3-피리딜, 6-메틸티오-3-피리딜, 2-메틸티오-4-피리딜, 3-메틸티오-4-피리딜, 3-아세톡시-2-피리딜, 4-아세톡시-2-피리딜, 5-아세톡시-2-피리딜, 6-아세톡시-2-피리딜, 2-아세톡시-피리딜, 4-아세톡시-3-피리딜, 5-아세톡시-3-피리딜, 6-아세톡시-3-피리딜, 2-아세톡시-4-피리딜, 3-아세톡시-4-피리딜, 3-아세틸-2-피리딜, 4-아세틸-2-피리딜, 5-아세틸-2-피리딜, 6-아세틸-2-피리딜, 2-아세틸-피리딜, 4-아세틸-3-피리딜, 5-아세틸-3-피리딜, 6-아세틸-3-피리딜, 2-아세틸-4-피리딜, 3-아세틸-4-피리딜, 3-메톡시카르보닐-2-피리딜, 4-메톡시카르보닐-2-피리딜, 5-메톡시카르보닐-2-피리딜, 6-메톡시카르보닐-2-피리딜, 2-메톡시카르보닐-3-피리딜, 4-메톡시카르보닐-3-피리딜, 5-메톡시카르보닐-3-피리딜, 6-메톡시카르보닐-3-피리딜, 2-메톡시카르보닐-4-피리딜, 3-메톡시카르보닐-4-피리딜, 3-메틸카르바모일-2-피리딜, 4-메틸카르바모일-2-피리딜, 5-메틸카르바모일-2-피리딜, 6-메틸카르바모일-2-피리딜, 2-메틸카르바모일-3-피리딜, 4-메틸카르바모일-3-피리딜, 5-메틸카르바모일-3-피리딜, 6-메틸카르바모일-3-피리딜, 2-메틸카르바모일-4-피리딜, 3-메틸카르바모일-4-피리딜, 3-아세트아미도-2-피리딜, 4-아세트아미도-2-피리딜, 5-아세트아미도-2-피리딜, 6-아세트아미도-2-피리딜, 2-아세트아미도-3-피리딜, 4-아세트아미도-3-피리딜, 5-아세트아미도-3-피리딜, 6-아세트아미도-3-피리딜, 2-아세트아미도-4-피리딜 및 3-아세트아미도-4-피리딜, 3-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 4-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 5-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 6-(1-시아노시클로프로필)-2-피리딜, 2-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 4-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 5-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜, 6-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딜 및 2-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딜, 3-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 (ii) Y1이 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-아미노-퀴나졸린-5-일, 2-아미노-퀴나졸린-6-일, 2-아미노-퀴나졸린-6-일, 2-아미노-퀴나졸린-7-일, 2-아미노-퀴나졸린-8-일, 2-옥소-6-인돌리닐, 2-옥소-4-인돌리닐, 2-옥소-5-인돌리닐, 2-옥소-7-인돌리닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일 및 1H-인다졸-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (i) Y1이 페닐, 2-할로페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-시클로프로필페닐, 3-시클로프로필페닐, 4-시클로프로필페닐, 2-시클로프로필메틸페닐, 3-시클로프로필메틸페닐, 4-시클로프로필메틸페닐, 2-시클로프로필메틸아미노페닐, 3-시클로프로필메틸아미노페닐, 4-시클로프로필메틸아미노페닐, 2-시클로프로필아미노페닐, 3-시클로프로필아미노페닐, 4-시클로프로필아미노페닐, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 2-아세톡시페닐, 3-아세톡시페닐, 4-아세톡시페닐, 2-아세틸페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-아세트아미도페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메틸카르바모일페닐, 3-메틸카르바모일페닐, 4-메틸카르바모일페닐, 2-(1-시아노시클로프로필)페닐, 3-(1-시아노시클로프로필)페닐 및 4-(1-시아노시클로프로필)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 (ii) Y1이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, C2H5O-, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 1-카르바모일시클로프로필, 1-메톡시카르보닐시클로프로필, 1-시아노이소프로필, 1-히드록시시클로프로필, 1-히드록시이소프로필, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 4-모르폴리노, 4-히드록시피페리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-t-부톡시카르보닐피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 시클로프로필카르바모일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2일, 5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 메틸아미노 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 이소프로필, 1-피롤리디닐, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필에틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노 또는 1-히드록시-1-메틸에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 H, 할로겐, CN, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 6시클로알킬아미노, C3 - 6시클로알킬-C1 - 3알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, Y2가 H, F, Cl, I, CN, CH3, CH3O-, 시클로프로필아미노 또는 시클로프로필메틸아미노인 화합물.
  33. 제1항 내지 제5항, 제8항, 제9항, 제12항 내지 제16항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 - 4알킬로부터 선택되고, 이들 각각이 C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3-8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제5항, 제8항, 제9항, 제12항 내지 제16항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH3이고, R5가 C2 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1 - 4알킬이고, 이들 각각이 C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 CH3, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고, 이들 각각이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R4가 CH3이고, R5가 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고, 이들 각각이 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 또는 3-모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제9항, 제12항 내지 제16항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 2-이속사졸리디닐, 2-이소티아졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 1-피페라지닐, 1-헥사히드로피리미디닐 및 1-헥사히드로피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 할로겐, C1 -6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6알킬, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 Rc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R24 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 R24 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리원으로서 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 원자를 갖는 5 또는 6-원 방향족 고리를 형성하는 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제9항, 제12항 내지 제16항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 1-피롤리디닐, sec-부틸, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일, 시클로프로필, (CH3)(CF3CH2)N-, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 -F, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH3, CH3(CO)NH-, 비닐, 프로펜-3-일 또는 CH3(CO)(CH3)N-으로부터 선택된 1-2개의 구성원으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  39. 제6항, 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
  40. 제6항, 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 m이 0인 화합물.
  41. 제6항, 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 페닐, 벤질, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세트아미도, 메틸카르바모일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 4-모르폴리닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴 또는 2-티아졸릴인 화합물.
  42. 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22가 각각 독립적으로 H, CN, 할로겐, -OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1 - 4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R12의 지방족 또는 방향족 부분이 추가로 F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 벤질, 벤질옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -CF3, NH2, CF3O-, CH3-, CH3O, -NO2, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 1-시아노시클로프로필, 벤질, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 아세톡시, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도 또는 메틸카르바모일로부터 선택된 것인 화합물.
  44. 표 2에 기재된 바와 같은 화합물 P-0012 내지 P-0117 및 P-0223 내지 P-0351 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 이성질체.
  45. 표 3에 기재된 바와 같은 화합물 P-0118 내지 P-0222 중 어느 하나로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 및 이성질체.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 키트.
  49. 하기 화학식 II를 갖는 화합물을, 하기 화학식 V 또는 VI을 갖는 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 III: Y1-G1 또는 화학식 IV: A1-S(O)2-Z의 작용제와 접촉시키는 것; 및
    화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 (i) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 (ii) 화학식 VI의 화합물을 화학식 III의 작용제와 반응시키는 것
    을 포함하며; 여기서 화학식 III의 작용제와의 상기 접촉 또는 반응을 팔라듐 착물의 존재 하에 수행하는,
    제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00131

    <화학식 V>
    Figure pct00132

    <화학식 VI>
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    E1은 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이고;
    G1은 -B(OR25)2 또는 -Sn(Bu)3이고, 여기서 R25는 -OH, 알킬이거나 또는 2개의 -OR25 치환기는 이들이 부착되어 있는 붕소 원자와 함께 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    A1은 이탈기이고;
    P1은 H 또는 아미노 보호기이다.
  50. 하기 화학식 II를 갖는 화합물을, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 IV: A1-S(O)2-Z의 화합물과 반응시키는 것; 및
    화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 팔라듐 착물의 존재 하에 화학식: Y1-E2의 화합물 및 화학식: (OR31)2B-B(OR31)2의 화합물과 반응시키는 것
    을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00134

    <화학식 VI>
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    R31은 -OH, 알킬이거나 또는 2개의 -OR31 치환기는 이들이 부착되어 있는 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    E1 및 E2는 각각 독립적으로 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이고;
    A1은 이탈기이고;
    P1은 H 또는 아미노 보호기이다.
  51. 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00136

    상기 식에서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    Y2, Q 및 Z는 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된다.
  52. 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험에 있는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제46항 또는 제47항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 단백질 키나제가 B-Raf 및 그의 임의의 돌연변이인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 허혈성 졸중, 뇌혈관 허혈, 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 치매, 노인성 무도병, 헌팅톤병, 신생물성 질환, 신생물성 질환과 동반되는 합병증, 화학요법-유발 저산소증, 위장 기질 종양, 전립선 종양, 비만 세포 종양, 개 비만 세포 종양, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비만세포증, 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 신경모세포종, 육종, 신경외배엽 기원의 육종, 평활근육종, 폐 암종, 유방 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 간세포성 암종, 신장 암종, 여성 생식관의 암종, 편평 세포 암종, 상피내 암종, 림프종, 조직구성 림프종, 비-호지킨 림프종, MEN2 증후군, 신경섬유종증, 슈반 세포 신생물, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 갑상선암, 간암, 골암, 피부암, 뇌암, 중추신경계암, 췌장암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 결장암, 방광암, 전립선암, 위장관암, 자궁내막암, 난관암, 고환암, 난소암, 신경병증 기원의 통증, 염증 기원의 통증, 급성 통증, 만성 통증, 편두통, 심혈관 질환, 심부전, 심장 비대증, 혈전증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 아테롬성동맥경화증, 재관류 손상, 허혈, 뇌혈관 허혈, 간 허혈, 염증, 다낭성 신장 질환, 연령-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증, 건선, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 골관절염, 자궁내막증, 피부 반흔형성, 조직 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유화 장애, 과다호산구증가증, CNS 염증, 췌장염, 신염, 아토피성 피부염, 간염, 면역결핍 질환, 중증 복합 면역결핍, 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 신질환, 전립선 질환, 당뇨병성 신병증, 신경화증, 사구체신염, 간질성 신염, 루푸스 신염, 전립선 비대증, 만성 신부전, 세뇨관 괴사, 당뇨병-연관 신장 합병증, 연관 신장 비대증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 비만, 간 지방증, 인슐린 저항성, 고혈당증, 지질분해 비만, 감염, 헬리코박터 필로리 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 열, 패혈증, 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 알레르기, 기관지염, 기종, 폐 섬유증, 유전적 발생 질환, 누난 증후군, 크루존 증후군, 제I형 첨두합지증, 파이퍼 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 코스텔로 증후군, 안면피부골격 증후군, 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군, 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 또는 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상, 골 구조 또는 광화의 장애, 골다공증, 골절의 위험 증가, 고칼슘혈증, 골 전이, 그레이브스병, 히르쉬스프룽병, 림프부종, 선택적 T-세포 결손, X-연관 무감마글로불린혈증, 당뇨병성 망막병증, 탈모증, 발기 기능장애, 및 결절성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 흑색종, 갑상선암 또는 결장암으로부터 선택된 것인 방법.
KR1020137023640A 2011-02-07 2012-02-01 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 KR101911972B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161440339P 2011-02-07 2011-02-07
US61/440,339 2011-02-07
PCT/US2012/023543 WO2012109075A1 (en) 2011-02-07 2012-02-01 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140064712A true KR20140064712A (ko) 2014-05-28
KR101911972B1 KR101911972B1 (ko) 2018-10-25

Family

ID=46638904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137023640A KR101911972B1 (ko) 2011-02-07 2012-02-01 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9624213B2 (ko)
EP (1) EP2672967B1 (ko)
JP (3) JP5941069B2 (ko)
KR (1) KR101911972B1 (ko)
CN (1) CN103517710B (ko)
AR (1) AR085316A1 (ko)
AU (1) AU2012214762B2 (ko)
BR (1) BR112013020041B1 (ko)
CA (1) CA2826123C (ko)
CL (1) CL2013002228A1 (ko)
CO (1) CO6781514A2 (ko)
CR (1) CR20130374A (ko)
CY (1) CY1121511T1 (ko)
DK (1) DK2672967T3 (ko)
EA (1) EA028821B9 (ko)
EC (1) ECSP13012869A (ko)
ES (1) ES2696023T3 (ko)
HR (1) HRP20181779T1 (ko)
HU (1) HUE040136T2 (ko)
IL (1) IL227698B (ko)
LT (1) LT2672967T (ko)
MA (1) MA34948B1 (ko)
MX (1) MX358128B (ko)
MY (1) MY162950A (ko)
PE (1) PE20141360A1 (ko)
PL (1) PL2672967T3 (ko)
PT (1) PT2672967T (ko)
RS (1) RS58455B1 (ko)
SG (1) SG192686A1 (ko)
SI (1) SI2672967T1 (ko)
TR (1) TR201816421T4 (ko)
TW (1) TWI640521B (ko)
UY (1) UY33899A (ko)
WO (1) WO2012109075A1 (ko)
ZA (1) ZA201305856B (ko)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI404719B (zh) 2009-04-03 2013-08-11 Hoffmann La Roche 組合物及其用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20110112127A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY156210A (en) 2009-11-18 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2672967B1 (en) 2011-02-07 2018-10-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112013029163A2 (pt) 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
US20150132301A1 (en) * 2011-12-09 2015-05-14 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination Therapy for Treatment of Cancer
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
TWI601725B (zh) 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
CA2883894C (en) 2012-09-06 2020-08-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
AU2014233437B2 (en) 2013-03-15 2018-07-26 Opna Immuno Oncology, SA Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014194127A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112017023540B1 (pt) 2015-05-06 2023-04-04 Plexxikon, Inc. Processos de preparação de derivados de 1h-pirrolo[2,3-b]piridina que modulam quinases
EP3757104A1 (en) 2015-05-06 2020-12-30 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
TWI812581B (zh) * 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
US10316032B2 (en) * 2015-05-22 2019-06-11 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
ES2857081T3 (es) 2015-07-16 2021-09-28 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20181093A1 (es) 2015-09-21 2018-07-09 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9890163B2 (en) * 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
WO2017075107A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Nanda Nisha Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN108368110A (zh) 2015-12-07 2018-08-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3439662A1 (en) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
CA3019661A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US11214571B2 (en) 2016-05-18 2022-01-04 Array Biopharma Inc. Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
RU2019108280A (ru) 2016-08-24 2020-09-25 Аркьюл, Инк. Аминопирролопиримидиноновые соединения и способы их применения
WO2018051306A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3047580A1 (en) * 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
AU2017382436C1 (en) * 2016-12-23 2021-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma polypeptides
CA3049926A1 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3601281B1 (en) 2017-03-20 2021-09-29 Plexxikon Inc. CRYSTALLINE FORMS OF 4-(1-(1,1-DI(PYRIDIN-2-YL)ETHYL)-6-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)-1H-&#xA;PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US11103505B2 (en) 2017-10-27 2021-08-31 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019143994A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
US11603374B2 (en) 2018-01-18 2023-03-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087578C (en) 2018-01-18 2023-08-08 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
MA51889A (fr) 2018-01-31 2021-05-05 Heparegenix Gmbh Inhibiteurs de protéine kinase mkk4 pour favoriser la régénération hépatique ou pour réduire ou prévenir la mort des hépatocytes
CA3094336A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2020016243A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
KR102612513B1 (ko) 2018-07-31 2023-12-12 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
TW202104221A (zh) 2019-04-09 2021-02-01 美商普雷辛肯公司 用於ep300或cbp調節及其適應症之化合物及方法
US20220193114A1 (en) * 2019-04-18 2022-06-23 Brown University Neurogenesis
US20220160723A1 (en) * 2019-04-18 2022-05-26 The Regents Of The University Of California Pharmacological mitigation of late-stage toxemia
BR112022001488A2 (pt) 2019-07-29 2022-04-19 Heparegenix Gmbh Inibidores de proteínas quinases de pirazolo-piridina substituída com heteroarila para promover regeneração do fígado ou redução ou prevenção de morte de hepatócitos
CN110889859A (zh) * 2019-11-11 2020-03-17 珠海上工医信科技有限公司 一种用于眼底图像血管分割的u型网络
BR112022011838A2 (pt) 2019-12-20 2022-08-30 Pfizer Derivados de benzimidazol
US20240018157A1 (en) 2019-12-27 2024-01-18 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
WO2021144287A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
JP2023542473A (ja) 2020-08-21 2023-10-10 プレキシコン インコーポレーテッド 併用薬抗がん治療
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法

Family Cites Families (346)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
DE1668420B2 (de) 1966-10-21 1976-11-25 Minnesota Mining and Manufacturing Co., Saint Paul, Minn. (V.StA.) Trifluormethylsulfonanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
JPH06509578A (ja) 1991-07-26 1994-10-27 ユニバーシティ・オブ・ロチェスター 悪性細胞利用による癌治療法
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
EP0687267B1 (en) 1993-03-01 1999-09-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
PL310443A1 (en) 1993-03-01 1995-12-11 Merck Sharp & Dohme Derivatives of pyrolo-pyridine
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
PT705279E (pt) 1993-05-27 2003-07-31 Selectide Corp Bibliotecas em fase solida codificadas, segregadas topologicamente
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5360882A (en) 1994-02-04 1994-11-01 Isp Investments Inc. Eutectic compositions of divinyl imidazolidone and vinyl caprolactam
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE189895T1 (de) 1994-08-10 2000-03-15 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo(2,3-b)pyridine
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5908401A (en) 1996-05-08 1999-06-01 The Aps Organization, Llp Method for iontophoretic delivery of antiviral agents
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
AU3568897A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CA2248784A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use
HU229864B1 (en) 1996-08-12 2014-10-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of amide compounds for the preparation of medicaments
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
KR20000057137A (ko) 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
EP0972071A4 (en) 1997-03-07 2004-04-21 Tropix Inc TEST ARRANGEMENT FOR PROTEAS INHIBITORS
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
AU8096798A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
EP0901786B1 (en) 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
AU8908198A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
ES2260157T3 (es) 1997-09-11 2006-11-01 Bioventures, Inc., Metodo para ser dispositivos de alta densidad.
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
TR200002618T2 (tr) 1997-12-22 2001-04-20 Bayer Corporation Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
BR9814327A (pt) 1997-12-23 2000-10-03 Warner Lambert Co Compostos de tiouréia e benzamida, composições e pro-cessos para tratamento ou prevenção de doenças infla-matórias e arteriosclerose
EP1071423A1 (en) 1998-04-02 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067930A4 (en) 1998-04-02 2002-09-18 Merck & Co Inc GONADOLIBER'S ANTAGONISTS
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051233A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999051231A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2326140A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1068356B8 (en) 1998-04-03 2007-01-03 Adnexus Therapeutics, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
EP1034793B1 (en) 1998-08-17 2005-10-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
NZ509809A (en) 1998-08-28 2002-11-26 Astrazeneca Ab Thienol[2,3-d]pyrimidinediones which exhibit immunosuppressive activity
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
AU752474B2 (en) 1998-09-18 2002-09-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6594527B2 (en) 1998-09-18 2003-07-15 Nexmed Holdings, Inc. Electrical stimulation apparatus and method
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
KR20020009570A (ko) 1999-03-05 2002-02-01 도리이 신이찌로 니코틴성 아세틸콜린 α4β2 수용체의 활성화 작용을 가진헤테로시클릭 화합물
US6792306B2 (en) 2000-03-10 2004-09-14 Biophoretic Therapeutic Systems, Llc Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor
EP1163237B1 (en) 1999-03-17 2004-05-06 AstraZeneca AB Amide derivatives
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
WO2000075139A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
AU6388900A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-pyrazolin-5-ones
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
CA2395520A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU784297C (en) 2000-06-26 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
US6903099B2 (en) 2000-06-26 2005-06-07 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
DZ3398A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Pfizer Prod Inc Derives pyrazole et leur utilisation comme inhibiteurs des proteines kinases
ATE307571T1 (de) 2001-02-27 2005-11-15 Pharmazeutische formulierung enthaltend bicalutamid
KR100883077B1 (ko) 2001-04-11 2009-02-10 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
EP1267111A1 (en) 2001-06-15 2002-12-18 Dsm N.V. Pressurized fluid conduit
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
JPWO2003037862A1 (ja) 2001-10-30 2005-02-17 日本新薬株式会社 アミド誘導体及び医薬
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
SI1470124T1 (sl) 2002-01-22 2006-04-30 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni
WO2003064413A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
CN100338062C (zh) 2002-03-28 2007-09-19 卫材株式会社 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物
AU2003214412A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2005526831A (ja) 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
CA2491895C (en) 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1534340B1 (en) 2002-09-06 2011-11-16 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
WO2004024895A2 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US6766199B2 (en) 2002-10-10 2004-07-20 Proventure (Far East), Limited Skin/hair treatment method and system
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
JP2006511554A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
ATE405269T1 (de) 2002-12-13 2008-09-15 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
CN100594023C (zh) 2003-02-03 2010-03-17 诺瓦提斯公司 药物制剂
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
AU2004213375A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
SE0300456D0 (sv) 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
EP1599475A2 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
DK1648889T3 (da) 2003-07-11 2009-01-05 Warner Lambert Co Isethionatsalt af en selektiv CDK4-inhibitor
BRPI0412684A (pt) 2003-07-17 2006-10-03 Plexxinko Inc compostos ppar-ativos
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
JP2007506741A (ja) 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
AU2004308299B2 (en) 2003-12-19 2011-11-24 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
BRPI0507668A (pt) 2004-02-14 2007-07-17 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CA2555914A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
DK1730146T3 (da) 2004-03-30 2011-08-15 Vertex Pharma Azaindoler anvendelige som inhibitorer af JAK og andre proteinkinaser
TW200604168A (en) 2004-04-02 2006-02-01 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US7585859B2 (en) 2004-05-06 2009-09-08 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
WO2005115363A2 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Yale University Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
WO2006009797A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
MX2007001127A (es) 2004-07-27 2007-07-11 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de pirrolo-piridina cinasa.
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
KR20070053236A (ko) 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 융합 고리 헤테로사이클 키나제 조절제
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EP1789393A2 (en) 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
EP1819673A2 (en) 2004-11-30 2007-08-22 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
US20090233955A1 (en) 2004-12-08 2009-09-17 Frazee James S 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
ES2380795T3 (es) 2005-05-20 2012-05-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas
JP2008507567A (ja) 2005-05-23 2008-03-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 非晶性シナカルセト塩酸塩及びその調製
AU2006260299B8 (en) 2005-06-21 2012-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
ATE518860T1 (de) * 2005-06-22 2011-08-15 Plexxikon Inc Pyrroloä2,3-büpyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
CN101208304A (zh) 2005-06-23 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk3受体调节剂的喹啉3-磺酸酯
DE102005034406A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070072904A1 (en) 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
RU2008108221A (ru) 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
CA2621275A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
CA2645566A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
AU2007321719B2 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
GB0624084D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8093246B2 (en) 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
AU2008222807A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CN101702878B (zh) 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
CA2691752C (en) 2007-07-23 2016-01-26 Evangelos Karavas Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
CA2716952A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3,4-b] pyridine raf inhibitors
WO2009111277A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
EP2265608A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2009115084A2 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Schebo Biotech Ag Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2548141T3 (es) * 2008-11-20 2015-10-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
AR075812A1 (es) * 2009-03-11 2011-04-27 Plexxikon Inc Derivados de pirrol[2,3-b]piridina como inhibidores de raf quinasa
AR076105A1 (es) 2009-03-11 2011-05-18 Plexxikon Inc Derivados pirrol[2,3-b]piridina para inhibir la raf quinasa
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
TWI404719B (zh) 2009-04-03 2013-08-11 Hoffmann La Roche 組合物及其用途
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
US20110112127A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
MY156210A (en) * 2009-11-18 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011079133A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8779150B2 (en) * 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
US8709419B2 (en) * 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
FR2964757B1 (fr) 2010-09-09 2013-04-05 Giroptic Dispositif optique pour la capture d'images selon un champ de 360°
US20120208837A1 (en) 2010-09-13 2012-08-16 Roger Tung Substituted azaindoles
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
EP2672967B1 (en) 2011-02-07 2018-10-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2012138809A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
BR112013029163A2 (pt) 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
US20130172375A1 (en) 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9134807B2 (en) 2012-03-02 2015-09-15 Microsoft Technology Licensing, Llc Pressure sensitive key normalization
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CA2883894C (en) 2012-09-06 2020-08-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2014233437B2 (en) 2013-03-15 2018-07-26 Opna Immuno Oncology, SA Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2014194127A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112017023540B1 (pt) 2015-05-06 2023-04-04 Plexxikon, Inc. Processos de preparação de derivados de 1h-pirrolo[2,3-b]piridina que modulam quinases
EP3757104A1 (en) 2015-05-06 2020-12-30 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
US10316032B2 (en) 2015-05-22 2019-06-11 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI812581B (zh) 2015-05-22 2023-08-21 美商普雷辛肯公司 激酶調節及其適應症
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20181093A1 (es) 2015-09-21 2018-07-09 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
CN108368110A (zh) 2015-12-07 2018-08-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
EP3601281B1 (en) 2017-03-20 2021-09-29 Plexxikon Inc. CRYSTALLINE FORMS OF 4-(1-(1,1-DI(PYRIDIN-2-YL)ETHYL)-6-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)-1H-&#xA;PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
EP3658189A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
US11103505B2 (en) 2017-10-27 2021-08-31 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CA3094336A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
WO2021113625A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012214762A1 (en) 2013-04-11
US20140128373A1 (en) 2014-05-08
CO6781514A2 (es) 2013-10-31
JP2016138119A (ja) 2016-08-04
US9624213B2 (en) 2017-04-18
ZA201305856B (en) 2021-05-26
US20230277534A1 (en) 2023-09-07
CN103517710B (zh) 2017-05-31
RS58455B1 (sr) 2019-04-30
EA201391019A1 (ru) 2014-01-30
JP5941069B2 (ja) 2016-06-29
PL2672967T3 (pl) 2019-04-30
IL227698A0 (en) 2013-09-30
JP2017160224A (ja) 2017-09-14
EP2672967A1 (en) 2013-12-18
EP2672967B1 (en) 2018-10-17
EA028821B1 (ru) 2018-01-31
AU2012214762B2 (en) 2015-08-13
BR112013020041B1 (pt) 2021-11-23
MY162950A (en) 2017-07-31
EP2672967A4 (en) 2014-08-20
ES2696023T3 (es) 2019-01-11
BR112013020041A2 (pt) 2016-10-25
KR101911972B1 (ko) 2018-10-25
SI2672967T1 (sl) 2018-12-31
ECSP13012869A (es) 2013-12-31
IL227698B (en) 2018-01-31
HRP20181779T1 (hr) 2018-12-28
CR20130374A (es) 2013-11-18
MX358128B (es) 2018-08-06
US11337976B2 (en) 2022-05-24
SG192686A1 (en) 2013-09-30
LT2672967T (lt) 2018-12-10
US20170157120A1 (en) 2017-06-08
CA2826123A1 (en) 2012-08-16
JP6359720B2 (ja) 2018-07-18
EA028821B9 (ru) 2018-10-31
AR085316A1 (es) 2013-09-25
CL2013002228A1 (es) 2014-03-07
UY33899A (es) 2012-09-28
CN103517710A (zh) 2014-01-15
DK2672967T3 (da) 2019-01-02
CY1121511T1 (el) 2020-05-29
TW201309693A (zh) 2013-03-01
PT2672967T (pt) 2018-12-07
NZ613786A (en) 2015-09-25
MX2013009068A (es) 2013-12-16
JP2014504640A (ja) 2014-02-24
CA2826123C (en) 2016-08-09
TR201816421T4 (tr) 2018-11-21
PE20141360A1 (es) 2014-10-13
TWI640521B (zh) 2018-11-11
HUE040136T2 (hu) 2019-02-28
WO2012109075A1 (en) 2012-08-16
MA34948B1 (fr) 2014-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101911972B1 (ko) 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
US10421761B2 (en) Compounds for kinase modulation, and indications therefor
ES2664985T3 (es) Compuestos y métodos para modulación de quinasa, e indicaciones de los mismos
AU2010336524B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2010315126B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ613786B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right