TW201544506A - 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 - Google Patents

用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 Download PDF

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Abstract

本文描述化合物及其鹽、其調配物、其結合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些態樣及具體實例中，所述化合物或其鹽、其調配物、其結合物、其衍生物、其形式對Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB及TrkC激酶蛋白中之一或多者具有活性。本文亦描述使用其治療疾病及病狀之方法，該等疾病及病狀包括與Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB及TrkC中之一或多者之活性有關的疾病及病狀，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓鞘症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎肥大、第I型糖尿病、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及 巨細胞瘤。

Description

用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
本文揭示新穎化合物及其用途。在某些具體實例中，所揭示之化合物為激酶抑制劑。
在本文所揭示之某些態樣及具體實例中，提供化合物以及其各種鹽、其調配物、其結合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些具體實例中，化合物對一或多種蛋白激酶具有活性，該等蛋白激酶包括Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB及/或TrkC，包括其任何突變形式。在某些具體實例中，化合物對Fms激酶具有活性。在某些具體實例中，化合物對Fms及Kit激酶具有活性。在某些具體實例中，相較於Kit激酶，化合物選擇性地對Fms激酶具有活性。在某些具體實例中，化合物對Fms激酶及Flt3激酶具有活性。在某些具體實例中，化合物對Fms激酶及TrkA、TrkB及TrkC激酶中之一或多者具有活性。
根據本發明，亦涵蓋使用化合物治療與調節Fms、Kit、Flt3、TrkA、TrkB及TrkC(包括其任何突變形式)中之一或多者之活性有關的疾病及病狀的 方法。因此，提供化合物用於涉及調節蛋白激酶之治療方法的用途。在某些具體實例中，化合物用於涉及治療多種適應症之治療方法，該等適應症包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓鞘症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備(myelopreparation for autologous transplantation)、移植排斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎肥大、第I型糖尿病、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。在一些具體實例中，化合物具有下述式I。
在第一態樣中，提供具有下式I之結構的化合物：
或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： X1為-N=、-C(H)=或-C(R1)=；Y1為-N=，且R3為氫；或Y1為-C(H)=，且R3為氟或氯；L1為-C(H2)-或-C(O)-；Cy1為視情況經一或多個R4取代之環烷基、視情況經一或多個R5取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代之5或6員雜芳基；當X1為-C(R1)=時，R2為氫；當X1為-N=或-C(H)=時，R2選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R8取代之低碳烷基、-N(R9a)(R9b)及-O-R9；R1為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R4獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R5獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R10、-S-R11、-S(O2)-R12及視情況經一或多個R13取代之低碳烷基；各R6獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R6一起形成稠合環烷基環；R7為環烷基、低碳烷氧基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R8為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R9a為H，且R9b選自由以下者所組成之群組：(i)H、低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基及(ii)環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基，其各視情況經一至三個選自低碳烷基、鹵烷基、低碳烷氧基或氟之成員取代；或R9a及R9b與其等所連接之氮一起形成具有0至1個選自O、N或S之額外雜原子的5或6員環，其各視情況經一至三個選自低碳烷基、鹵烷基、低碳烷氧基或氟之成員取代；R9為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；各R10、R11及R12獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R13獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式I化合物之一些具體實例中，R3為氟。在某些具體實例中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體實例中，本發明提供式I化合物或本文所述之任何子式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在本發明之其他具體實例中，提供式I化合物或本文所述之任何子式，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些具體實例中，溶劑合物為水合物。
在式I化合物之一些具體實例中，X1為-N=，且R2選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R8(例如1至3個R8)取代之低碳烷基、及-O-R9。在一具體實例中，X1為-N=，且R2選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，X1為-N=，且R2選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中， X1為-N=，且R2選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式I化合物之一些具體實例中，X1為-C(H)=或-C(R1)=，且R1為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在一具體實例中，X1為-C(H)=或-C(R1)=，且R1為氯或低碳烷基。在一具體實例中，X1為-C(H)=或-C(R1)=，且R1為氟或C1-3烷基。在一具體實例中，X1為-C(H)=或-C(R1)=，且R1為氯或甲基。
在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式I之任何上述具體實例，Cy1為視情況經一或多個R4取代之環烷基、視情況經一或多個R5取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式I之任何上述具體實例，Cy1為視情況經一或多個R4取代之環烷基、視情況經一或多個R5取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式I之任何上述具體實例，L1為-C(H2)-。在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式I之任何上述具體實例，L1為-C(O)-。
在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式I之任何上述具體實例，Y1為-N=且R3為氫。在式I化合物之一些具體實例中，進一步關於式I 之任何上述具體實例，Y1為-C(H)=且R3為氟。
在式I化合物之一些具體實例(A)中，X1為N且所有其他變數如本文所定義。在具體實例(A)內，在特定情況下，L1為CH2，Y1為CH，且R3為F。在其他情況下，L1為CH2，Y1為N，且R3為F。在其他情況下，L1為-C(=O)-，Y1為CH，且R3為F。在其他情況下，L1為-C(=O)-，Y1為N，且R3為F。
在式I化合物之一些具體實例(B)中，X1為-C(R1)=，R1及所有其他變數如本文所定義。在具體實例(B)內，在特定情況下，L1為CH2，Y1為CH，且R3為F。在其他情況下，L1為-C(=O)-，Y1為CH，且R3為F。在其他情況下，L1為-CH2-，Y1為N，且R3為F。在其他情況下，L1為-C(=O)-，Y1為N，且R3為F。
在式I化合物之一些具體實例(C)中，X1為N，R2為-N(R9a)(R9b)，且所有其他變數如本文所定義。
在式I化合物之一些具體實例中，Cy1為視情況經一或多個R4取代之環烷基。在特定情況下，Cy1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基，其各視情況經1至3個R4取代。所有其他變數如本文所定義。
在式I化合物之一些具體實例中，Cy1為視情況經一或多個R5取代之苯基，且所有其他變數如本文所定義。
在式I化合物之一些具體實例中，其中Cy1為可用碳原子上視情況經一或多個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代之5或6員雜芳基。在特定情況下，Cy1為3-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基或4-吡唑基，可用碳原子上視情況經1至3個R6取代且可用氮原子上視情況經R7取代。在一些具體實 例中，各R6獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或三個氟取代之低碳烷基及視情況經一至三個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R6形成稠合環烷基環。所有其他變數如本文所定義。
在式I化合物之一些具體實例中，R9a為H，且R9b選自H、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、經低碳烷氧基取代之低碳烷基、經1至3個氟基取代之低碳烷基、視情況經低碳烷基或一至三個氟取代之環烷基、視情況經低碳烷基或一至三個氟取代基取代之環烷基烷基、視情況經低碳烷基取代之雜環烷基、雜環烷基烷基、視情況經1至3個選自低碳烷基、氟或鹵烷基之成員取代之芳基烷基、及視情況經一至三個選自烷基、氟或鹵烷基之成員取代之雜芳基烷基。在特定情況下，R9a為H，且R9b選自(i)H、甲基、乙基、第三丁基、丙基、異丙基、2-丁基、正丁基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2,2,2-三氟乙基或4-甲氧基丁基及(ii)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯甲基、1-甲基苯甲基、4,4-二氟環己基、2-四氫呋喃基甲基、4-哌啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或4-吡啶基，其各視情況經1至3個選自低碳烷基、低碳烷氧基、氟或CF3之成員取代。所有其他變數如本文所定義。
在式I化合物之一些具體實例中，-N(R9a)(R9b)為1-哌啶基、4-嗎啉基、1-哌基或1-吡咯啶基，其各視情況經一至三個選自低碳烷基、鹵烷基、低碳烷氧基或氟之成員取代。所有其他變數如本文所定義。
在第二態樣中，提供具有下式Ia之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y2為-N=，且R15為氫；或Y2為-C(H)=，且R15為氟或氯；L2為-C(H2)-或-C(O)-；Cy2為視情況經一或多個R16取代之環烷基、視情況經一或多個R17取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R18取代且可用氮原子上視情況經R19取代之5或6員雜芳基；R14選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R20取代之低碳烷基、-N(R9a)(R9b)及-O-R21；各R16獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R17獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R22、-S-R23、-S(O2)-R24及視情況經一或多個R25取代之低碳烷基；各R18獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R18一起形成稠合環烷基環；R19為環烷基、低碳烷氧基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代； R20為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R21為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；各R22、R23及R24獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R25獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ia化合物之一些具體實例中，R14選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R14選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R14選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體實例，Cy2為視情況經一或多個R16取代之環烷基、視情況經一或多個R17取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R18取代且可用氮原子上視情況經R19取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體實例，Cy2為視情況經一或多個R16取代之環烷基、視情況經一或多個R17取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R18取代且可用氮原子上視情況經R19取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體實 例，L2為-C(H2)-。在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體實例，L2為-C(O)-。
在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體實例，Y2為-N=，且R15為氫。在式Ia化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ia之任何上述具體實例，Y2為-C(H)=，且R15為氟。
在第三態樣中，提供具有下式Ib之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy3為視情況經一或多個R27取代之環烷基、視情況經一或多個R28取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R29取代且可用氮原子上視情況經R30取代之5或6員雜芳基；R26選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R31取代之低碳烷基、及-O-R32；各R27獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R28獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R33、-S-R34、-S(O2)-R35 及視情況經一或多個R36取代之低碳烷基；各R29獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R29一起形成稠合環烷基環；R30為環烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R31為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R32為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；各R33、R34及R35獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R36獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ib化合物之一些具體實例中，R26選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R26選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R26選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ib化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ib之任何上述具體實例，Cy3為視情況經一或多個R27取代之環烷基、視情況經一或多個R28取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R29取代且可用氮原子上視情況經R30取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ib化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ib之任何上述具體實 例，Cy3為視情況經一或多個R27取代之環烷基、視情況經一或多個R28取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R29取代且可用氮原子上視情況經R30取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第四態樣中，提供具有下式Ic之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy4為視情況經一或多個R38取代之環烷基、視情況經一或多個R39取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R40取代且可用氮原子上視情況經R41取代之5或6員雜芳基；R37選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R42取代之低碳烷基、及-O-R43；各R38獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R39獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R44、-S-R45、-S(O2)-R46及視情況經一或多個R47取代之低碳烷基； 各R40獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R40一起形成稠合環烷基環；R41為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R42為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R43為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；各R44、R45及R46獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R47獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ic化合物之一些具體實例中，R37選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R37選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R37選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ic化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ic之任何上述具體實例，Cy4為視情況經一或多個R38取代之環烷基、視情況經一或多個R39取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R40取代且可用氮原子上視情況經R41取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ic化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ic之任何上述具體實例，Cy4為視情況經一或多個R38取代之環烷基、視情況經一或多個R39取代 之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R40取代且可用氮原子上視情況經R41取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第五態樣中，提供具有下式Id之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy5為視情況經一或多個R49取代之環烷基、視情況經一或多個R50取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R51取代且可用氮原子上視情況經R52取代之5或6員雜芳基；R48選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R53取代之低碳烷基、及-O-R54；各R49獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R50獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R55、-S-R56、-S(O2)-R57及視情況經一或多個R58取代之低碳烷基；各R51獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經 一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R51一起形成稠合環烷基環；R52為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R53為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R54為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；各R55、R56及R57獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R58獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Id化合物之一些具體實例中，R48選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R48選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R48選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Id化合物之一些具體實例中，進一步關於式Id之任何上述具體實例，Cy5為視情況經一或多個R49取代之環烷基、視情況經一或多個R50取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R51取代且可用氮原子上視情況經R52取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Id化合物之一些具體實例中，進一步關於式Id之任何上述具體實例，Cy5為視情況經一或多個R49取代之環烷基、視情況經一或多個R50取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R51取代且可用氮原子上視情況 經R52取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第六態樣中，提供具有下式Ie之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy6為視情況經一或多個R60取代之環烷基、視情況經一或多個R61取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R62取代且可用氮原子上視情況經R63取代之5或6員雜芳基；R59選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R64取代之低碳烷基、及-O-R65；各R60獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R61獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R66、-S-R67、-S(O2)-R68及視情況經一或多個R69取代之低碳烷基；各R62獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或 結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R62一起形成稠合環烷基環；R63為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R64為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R65為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；各R66、R67及R68獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R69獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ie化合物之一些具體實例中，R59選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R59選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R59選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ie化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ie之任何上述具體實例，Cy6為視情況經一或多個R60取代之環烷基、視情況經一或多個R61取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R62取代且可用氮原子上視情況經R63取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ie化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ie之任何上述具體實例，Cy6為視情況經一或多個R60取代之環烷基、視情況經一或多個R61取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R62取代且可用氮原子上視情況經R63取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為 吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第七態樣中，提供具有下式If之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y3為-N=，且R71為氫；或Y3為-C(H)=，且R71為氟；L3為-C(H2)-或-C(O)-；Cy7為視情況經一或多個R72取代之環烷基、視情況經一或多個R73取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R74取代且可用氮原子上視情況經R75取代之5或6員雜芳基；R70為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R72獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R73獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R76、-S-R77、-S(O2)-R78及視情況經一或多個R79取代之低碳烷基；各R74獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或 結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R74一起形成稠合環烷基環；R75為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；各R76、R77及R78獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R79獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式If化合物之一些具體實例中，R70為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R70為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R70為氫、氯或甲基。
在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於式If之任何上述具體實例，Cy7為視情況經一或多個R72取代之環烷基、視情況經一或多個R73取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R74取代且可用氮原子上視情況經R75取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於式If之任何上述具體實例，Cy7為視情況經一或多個R72取代之環烷基、視情況經一或多個R73取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R74取代且可用氮原子上視情況經R75取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於式If之任何上述具體實例，L3為-C(H2)-。在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於式If之任何上述具體實例，L3為-C(O)-。
在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於式If之任何上述具體實例，Y3為-N=，且R71為氫。在式If化合物之一些具體實例中，進一步關於 式If之任何上述具體實例，Y3為-C(H)=，且R71為氟。
在第八態樣中，提供具有下式Ig之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy8為視情況經一或多個R81取代之環烷基、視情況經一或多個R82取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R83取代且可用氮原子上視情況經R84取代之5或6員雜芳基；R80為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R81獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R82獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R85、-S-R86、-S(O2)-R87及視情況經一或多個R88取代之低碳烷基；各R83獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子兩個R83一起形成稠合環烷基環；R84為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代； 各R85、R86及R87獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R88獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ig化合物之一些具體實例中，R80為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R80為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R80為氫、氯或甲基。
在式Ig化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ig之任何上述具體實例，Cy8為視情況經一或多個R81取代之環烷基、視情況經一或多個R82取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R83取代且可用氮原子上視情況經R84取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ig化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ig之任何上述具體實例，Cy8為視情況經一或多個R81取代之環烷基、視情況經一或多個R82取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R83取代且可用氮原子上視情況經R84取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第九態樣中，提供具有下式Ih之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy9為視情況經一或多個R90取代之環烷基、視情況經一或多個R91取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R92取代且可用氮原子上視情況經R93取代之5或6員雜芳基；R89為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R90獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R91獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R94、-S-R95、-S(O2)-R96及視情況經一或多個R97取代之低碳烷基；各R92獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R92一起形成稠合環烷基環；R93為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；各R94、R95及R96獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R97獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ih化合物之一些具體實例中，R89為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R89為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R89為氫、氯或甲基。
在式Ih化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ih之任何上述具體實例，Cy9為視情況經一或多個R90取代之環烷基、視情況經一或多個R91取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R92取代且可用氮原子上視情況 經R93取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ih化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ih之任何上述具體實例，Cy9為視情況經一或多個R90取代之環烷基、視情況經一或多個R91取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R92取代且可用氮原子上視情況經R93取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第十態樣中，提供具有下式Ii之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy10為視情況經一或多個R99取代之環烷基、視情況經一或多個R100取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R101取代且可用氮原子上視情況經R102取代之5或6員雜芳基；R98為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R99獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； 各R100獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R103、-S-R104、-S(O2)-R105及視情況經一或多個R106取代之低碳烷基；各R101獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R101一起形成稠合環烷基環；R102為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；各R102、R104及R105獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R106獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ii化合物之一些具體實例中，R98為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R98為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R98為氫、氯或甲基。
在式Ii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ii之任何上述具體實例，Cy10為視情況經一或多個R99取代之環烷基、視情況經一或多個R100取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R101取代且可用氮原子上視情況經R102取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ii之任何上述具體實例，Cy10為視情況經一或多個R99取代之環烷基、視情況經一或多個R100取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R101取代且可用氮原子上視情況經R102取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第十一態樣中，提供具有下式Ij之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy11為視情況經一或多個R108取代之環烷基、視情況經一或多個R109取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R110取代且可用氮原子上視情況經R111取代之5或6員雜芳基；R107為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R108獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；各R109獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R112、-S-R113、-S(O2)-R114及視情況經一或多個R115取代之低碳烷基；各R110獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或結合於雜芳基環之相鄰碳原子的兩個R110一起形成稠合環烷基環；R111為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；各R112、R113及R114獨立地為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R115獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH及視情況經一或多個氟 取代之低碳烷氧基。
在式Ij化合物之一些具體實例中，R107為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R107為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R107為氫、氯或甲基。
在式Ij化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ij之任何上述具體實例，Cy11為視情況經一或多個R108取代之環烷基、視情況經一或多個R109取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R110取代且可用氮原子上視情況經R111取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶基或吡唑基。
在式Ij化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ij之任何上述具體實例，Cy11為視情況經一或多個R108取代之環烷基、視情況經一或多個R109取代之苯基、或可用碳原子上視情況經一或多個R110取代且可用氮原子上視情況經R111取代之5或6員雜芳基，其中環烷基為環己基或環庚基，且雜芳基為吡啶-3-基或吡唑-4-基。
在第十二態樣中，提供具有下式Ik之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：X2為-N=、-C(H)=或-C(R116)=； Y4為-N=，且R118為氫；或Y4為-C(H)=，且R118為氟；L4為-C(H2)-或-C(O)-；Cy12為視情況經一或多個R119取代之環烷基；當X2為-C(R116)=時，R117為氫；當X2為-N=或-C(H)=時，R117選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R120取代之低碳烷基、及-O-R121；R116為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；各R119獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R120為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R121為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，X2為-N=，且R117選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R120取代之低碳烷基、及-O-R121。在一具體實例中，X2為-N=，且R117選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，X2為-N=，且R117選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，X2為-N=，且R117選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，X2為-C(H)=或-C(R116)=，且R116為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在一具體實例中，X2為-C(H)= 或-C(R116)=，且R116為氯或低碳烷基。在一具體實例中，X2為-C(H)=或-C(R116)=，且R116為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，X2為-C(H)=或-C(R116)=，且R116為氯或甲基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Cy12為視情況經1或2個R119取代之環戊基、視情況經1或2個R119取代之環己基、或視情況經1或2個R119取代之環庚基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Cy12為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Cy12為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Cy12為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Cy12為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代 之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，L4為-C(H2)-。在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，L4為-C(O)-。
在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Y4為-N=，且R118為氫。在式Ik化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ik之任何上述具體實例，Y4為-C(H)=，且R118為氟。
在第十三態樣中，提供具有下式Im之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y5為-N=，且R123為氫；或Y5為-C(H)=，且R123為氟；L5為-C(H2)-或-C(O)-；Cy13為視情況經一或多個R124取代之環烷基；R122選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R125取代之低碳烷基、及-O-R126；各R124獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R125為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R126為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Im化合物之一些具體實例中，R122選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R122選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R122選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Cy13為視情況經1或2個R124取代之環戊基、視情況經1或2個R124取代之環己基或視情況經1或2個R124取代之環庚基。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Cy13為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Cy13為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Cy13為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Cy13為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，L5為-C(H2)-。在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，L5為-C(O)-。
在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Y5為-N=，且R123為氫。在式Im化合物之一些具體實例中，進一步關於式Im之任何上述具體實例，Y5為-C(H)=，且R123為氟。
在第十四態樣中，提供具有下式In之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： Cy14為視情況經一或多個R128取代之環烷基；R127選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R129取代之低碳烷基、及-O-R130；各R128獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R129為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R130為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式In化合物之一些具體實例中，R127選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R127選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R127選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之任何上述具體實例，Cy14為視情況經1或2個R128取代之環戊基、視情況經1或2個R128取代之環己基、或視情況經1或2個R128取代之環庚基。
在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之任何上述具體實例，Cy14為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之任何上述具體實例，Cy14為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之任何上述具體實例，Cy14為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式In化合物之一些具體實例中，進一步關於式In之任何上述具體實例，Cy14為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第十五態樣中，提供具有下式Io之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy15為視情況經一或多個R132取代之環烷基；R131選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R133取代之低 碳烷基、及-O-R134；各R132獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R133為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R134為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Io化合物之一些具體實例中，R131選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R131選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R131選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Io化合物之一些具體實例中，進一步關於式Io之任何上述具體實例，Cy15為視情況經1或2個R132取代之環戊基、視情況經1或2個R132取代之環己基、或視情況經1或2個R132取代之環庚基。
在式Io化合物之一些具體實例中，進一步關於式Io之任何上述具體實例，Cy15為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Io化合物之一些具體實例中，進一步關於式Io之任何上述具體實例，Cy15為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代 之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Io化合物之一些具體實例中，進一步關於式Io之任何上述具體實例，Cy15為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Io化合物之一些具體實例中，進一步關於式Io之任何上述具體實例，Cy15為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第十六態樣中，提供具有下式Ip之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy16為視情況經一或多個R136取代之環烷基；R135選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R137取代之低碳烷基、及-O-R138；各R136獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟 取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R137為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R138為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ip化合物之一些具體實例中，R135選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R135選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R135選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ip之任何上述具體實例，Cy16為視情況經1或2個R136取代之環戊基、視情況經1或2個R136取代之環己基、或視情況經1或2個R136取代之環庚基。
在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ip之任何上述具體實例，Cy16為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ip之任何上述具體實例，Cy16為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ip之任何上述具體實例，Cy16為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Ip化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ip之任何上述具體實例，Cy16為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第十七態樣中，提供具有下式Iq之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy16為視情況經一或多個R140取代之環烷基；R139選自由以下者所組成之群組：環烷基、視情況經一或多個R141取代之低碳烷基、及-O-R142；各R140獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R141為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且 R142為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Iq化合物之一些具體實例中，R139選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R139選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R139選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之任何上述具體實例，Cy17為視情況經1或2個R140取代之環戊基、視情況經1或2個R140取代之環己基、或視情況經1或2個R140取代之環庚基。
在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之任何上述具體實例，Cy17為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之任何上述具體實例，Cy17為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之任何上述具體實例，Cy17為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代 之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Iq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iq之任何上述具體實例，Cy17為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第十八態樣中，提供具有下式Ir之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y6為-N=，且R144為氫；或Y6為-C(H)=，且R144為氟；L6為-C(H2)-或-C(O)-；Cy18為視情況經一或多個R145取代之環烷基；R143為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R145獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，R143為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R143為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R143為氫、氯或甲基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Cy18為視情況經1或2個R145取代之環戊基、視情況經1或2個R145取代之環己基、或視情況經1或2個R145取代之環庚基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Cy18為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Cy18為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Cy18為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Cy18為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實 例，L6為-C(H2)-。在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，L6為-C(O)-。
在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Y6為-N=，且R144為氫。在式Ir化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ir之任何上述具體實例，Y6為-C(H)=，且R144為氟。
在第十九態樣中，提供具有下式Is之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy19為視情況經一或多個R147取代之環烷基；R146為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R147獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Is化合物之一些具體實例中，R146為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R146為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R146為氫、氯或甲基。
在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之任何上述具體實例，Cy19為視情況經1或2個R147取代之環戊基、視情況經1或2個R147取代之環己基、或視情況經1或2個R147取代之環庚基。
在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之任何上述具體實例，Cy19為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之任何上述具體實例，Cy19為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之任何上述具體實例，Cy19為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Is化合物之一些具體實例中，進一步關於式Is之任何上述具體實例，Cy19為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第二十態樣中，提供具有下式It之結構的式I化合物： 式It或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy20為視情況經一或多個R149取代之環烷基；R148為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R149獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式It化合物之一些具體實例中，R148為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R148為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R148為氫、氯或甲基。
在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式It之任何上述具體實例，Cy20為視情況經1或2個R149取代之環戊基、視情況經1或2個R149取代之環己基、或視情況經1或2個R149取代之環庚基。
在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式It之任何上述具體實例，Cy20為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式It之任何上述具體實例，Cy20為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環 戊基。
在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式It之任何上述具體實例，Cy20為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式It化合物之一些具體實例中，進一步關於式It之任何上述具體實例，Cy20為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第二十一態樣中，提供具有下式Iu之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy21為視情況經一或多個R151取代之環烷基；R150為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R151獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iu化合物之一些具體實例中，R150為氫、氯或低碳烷基。在一具體 實例中，R150為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R150為氫、氯或甲基。
在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之任何上述具體實例，Cy21為視情況經1或2個R151取代之環戊基、視情況經1或2個R151取代之環己基、或視情況經1或2個R151取代之環庚基。
在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之任何上述具體實例，Cy21為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之任何上述具體實例，Cy21為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之任何上述具體實例，Cy21為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Iu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iu之任何上述具體實例，Cy21為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第二十二態樣中，提供具有下式Iv之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Cy22為視情況經一或多個R153取代之環烷基；R152為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且各R153獨立地選自由以下者所組成之群組：氟、-OH、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基及視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iv化合物之一些具體實例中，R152為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R152為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R152為氫、氯或甲基。
在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之任何上述具體實例，Cy22為視情況經1或2個R153取代之環戊基、視情況經1或2個R153取代之環己基、或視情況經1或2個R153取代之環庚基。
在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之任何上述具體實例，Cy22為視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環戊基；視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取代之環己基；或視情況經1或2個氟、或1或2個低碳烷基、或1或2個-OH或1或2個低碳烷氧基取 代之環庚基。
在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之任何上述具體實例，Cy22為環戊基、經1或2個氟取代之環戊基、經1或2個低碳烷基取代之環戊基、經1或2個-OH取代之環戊基或經1或2個低碳烷氧基取代之環戊基。
在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之任何上述具體實例，Cy22為環己基、經1或2個氟取代之環己基、經1或2個低碳烷基取代之環己基、經1或2個-OH取代之環己基或經1或2個低碳烷氧基取代之環己基。
在式Iv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iv之任何上述具體實例，Cy22為環庚基、經1或2個氟取代之環庚基、經1或2個低碳烷基取代之環庚基、經1或2個-OH取代之環庚基或經1或2個低碳烷氧基取代之環庚基。
在第二十三態樣中，提供具有下式Iw之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：X3為-N=、-C(H)=或-C(R154)=； Y7為-N=，且R156為氫；或Y7為-C(H)=，且R156為氟；L7為-C(H2)-或-C(O)-；當X3為-C(R154)=時，R155為氫；當X3為-N=或-C(H)=時，R155選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R158取代之低碳烷基、及-O-R159；R154為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R157為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R158為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R159為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，X3為-N=，且R155選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R158取代之低碳烷基、及-O-R159。在一具體實例中，X3為-N=，且R155選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，X3為-N=，且R155選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，X3為-N=，且R155選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，X3為-C(H)=或-C(R154)=，且R154為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在一具體實例中，X3為-C(H)=或-C(R154)=，且R154為氯或低碳烷基。在一具體實例中，X3為-C(H)=或-C(R154)=，且R154為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，X3為-C(H)=或-C(R154)=， 且R154為氯或甲基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，R157為環烷基或低碳烷基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，R157為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，R157為環丙基或低碳烷基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，R157為低碳烷基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，R157為C1-3烷基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，R157為乙基。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，L7為-C(H2)-。在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，L7為-C(O)-。
在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，Y7為-N=，且R156為氫。在式Iw化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iw之任何上述具體實例，Y7為-C(H)=，且R156為氟。
在第二十四態樣中，提供具有下式Ix之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y8為-N=，且R161為氫；或Y8為-C(H)=，且R161為氟；L8為-C(H2)-或-C(O)-；R160選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R163取代之低碳烷基、及-O-R164；R162為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R163為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R164為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，R160選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R160選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R160選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，R162為環烷基或低碳烷基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，R162為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，R162為環丙基或低碳烷基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，R162為低碳烷基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，R162為C1-3烷基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，R162為乙基。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，L8為-C(H2)-。在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，L8為-C(O)-。
在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，Y8為-N=，且R161為氫。在式Ix化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ix之任何上述具體實例，Y8為-C(H)=，且R161為氟。
在第二十五態樣中，提供具有下式Iy之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R165選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R167取代之低碳烷基、及-O-R168；R166為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R167為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R168為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，R165選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R165選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R165選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之任何上述具體實例，R166為環烷基或低碳烷基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之任何上述具體實例，R166為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之任何上述具體實例，R166為環丙基或低碳烷基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之任何上述具體實例，R166為低碳烷基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之任何上述具體實例，R166為C1-3烷基。
在式Iy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iy之任何上述具體實例，R166為乙基。
在第二十六態樣中，提供具有下式Iz之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R169選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R171取代之低碳烷基、及-O-R172；R170為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R171為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R172為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，R169選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R169選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R169選自由以下者所 組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之任何上述具體實例，R170為環烷基或低碳烷基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之任何上述具體實例，R170為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之任何上述具體實例，R170為環丙基或低碳烷基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之任何上述具體實例，R170為低碳烷基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之任何上述具體實例，R170為C1-3烷基。
在式Iz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iz之任何上述具體實例，R170為乙基。
在第二十七態樣中，提供具有下式Iaa之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R173選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R175取代 之低碳烷基、及-O-R176；R174為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R175為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R176為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，R173選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R173選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R173選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa之任何上述具體實例，R174為環烷基或低碳烷基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa之任何上述具體實例，R174為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa之任何上述具體實例，R174為環丙基或低碳烷基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa之任何上述具體實例，R174為低碳烷基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa之任何上述具體實例，R174為C1-3烷基。
在式Iaa化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iaa之任何上述具體實例，R174為乙基。
在第二十八態樣中，提供具有下式Ibb之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R177選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R179取代之低碳烷基、及-O-R180；R178為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代；R179為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R180為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，R177選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R177選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R177選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb之任何上述具體實例，R178為環烷基或低碳烷基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb之任何上述具體 實例，R178為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb之任何上述具體實例，R178為環丙基或低碳烷基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb之任何上述具體實例，R178為低碳烷基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb之任何上述具體實例，R178為C1-3烷基。
在式Ibb化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ibb之任何上述具體實例，R178為乙基。
在第二十九態樣中，提供具有下式Icc之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y9為-N=，且R182為氫；或Y9為-C(H)=，且R182為氟；L9為-C(H2)-或-C(O)-；R181為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R183為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。
在式Icc化合物之一些具體實例中，R181為氫、氯或低碳烷基。在一具 體實例中，R181為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R181為氫、氯或甲基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，R183為環烷基或低碳烷基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，R183為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，R183為環丙基或低碳烷基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，R183為低碳烷基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，R183為C1-3烷基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，R183為乙基。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，L9為-C(H2)-。在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，L9為-C(O)-。
在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，Y9為-N=，且R182為氫。在式Icc化合物之一些具體實例中，進一步關於式Icc之任何上述具體實例，Y9為-C(H)=，且R182為氟。
在第三十態樣中，提供具有下式Idd之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R184為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R185為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。
在式Idd化合物之一些具體實例中，R184為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R184為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R184為氫、氯或甲基。
在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd之任何上述具體實例，R185為環烷基或低碳烷基。
在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd之任何上述具體實例，R185為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd之任何上述具體實例，R185為環丙基或低碳烷基。
在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd之任何上述具體實例，R185為低碳烷基。
在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd之任何上述具體實例，R185為C1-3烷基。
在式Idd化合物之一些具體實例中，進一步關於式Idd之任何上述具體 實例，R185為乙基。
在第三十一態樣中，提供具有下式Iee之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R186為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R187為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。
在式Iee化合物之一些具體實例中，R186為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R186為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R186為氫、氯或甲基。
在式Iee化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iee之任何上述具體實例，R187為環烷基或低碳烷基。
在式Iee化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iee之任何上述具體實例，R187為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Iee化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iee之任何上述具體實例，R187為環丙基或低碳烷基。
在式Iee化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iee之任何上述具體實例，R187為低碳烷基。
在式Iee化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iee之任何上述具體 實例，R187為C1-3烷基。
在式Iee化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iee之任何上述具體實例，R187為乙基。
在第三十二態樣中，提供具有下式Iff之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R188為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R189為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。
在式Iff化合物之一些具體實例中，R188為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R188為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R188為氫、氯或甲基。
在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff之任何上述具體實例，R189為環烷基或低碳烷基。
在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff之任何上述具體實例，R189為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff之任何上述具體實例，R189為環丙基或低碳烷基。
在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff之任何上述具體實 例，R189為低碳烷基。
在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff之任何上述具體實例，R189為C1-3烷基。
在式Iff化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iff之任何上述具體實例，R189為乙基。
在第三十三態樣中，提供具有下式Igg之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R190為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R191為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。
在式Igg化合物之一些具體實例中，R190為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R190為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R190為氫、氯或甲基。
在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg之任何上述具體實例，R191為環烷基或低碳烷基。
在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg之任何上述具體實例，R191為C3-6環烷基或低碳烷基。
在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg之任何上述具體 實例，R191為環丙基或低碳烷基。
在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg之任何上述具體實例，R191為低碳烷基。
在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg之任何上述具體實例，R191為C1-3烷基。
在式Igg化合物之一些具體實例中，進一步關於式Igg之任何上述具體實例，R191為乙基。
在第三十四態樣中，提供具有下式Ihh之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：X4為-N=、-C(H)=或-C(R192)=；Y10為-N=，且R194為氫；或Y10為-C(H)=，且R194為氟；L10為-C(H2)-或-C(O)-；當X4為-C(R192)=時，R193為氫；當X4為-N=或-C(H)=時，R193選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R197取代之低碳烷基、及-O-R198；R192為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R195為氫，且R196為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R196為氫，且R195為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R197為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R198為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，X4為-N=，且R193選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R197取代之低碳烷基、及-O-R198。在一具體實例中，X4為-N=，且R193選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，X4為-N=，且R193選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，X4為-N=，且R193選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，X4為-C(H)=或-C(R192)=，且R192為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在一具體實例中，X4為-C(H)=或-C(R192)=，且R192為氯或低碳烷基。在一具體實例中，X4為-C(H)=或-C(R192)=，且R192為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，X4為-C(H)=或-C(R192)=，且R192為氯或甲基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R196為氫，且R195為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R196為氫，且R195為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R196為氫，且R195為低碳烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R196為氫，且R195為C1-3烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R196為氫，且R195為甲基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為氟、氯、溴。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環烷基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為環丙基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，，且R196為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為三氟甲基、甲基或乙基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為三氟甲基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為甲基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為乙基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為低碳烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為C1-3烷氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為甲氧基或乙氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196為甲氧基。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，R195為氫，且R196 為乙氧基。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，L10為-C(H2)-。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，L10為-C(O)-。
在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，Y10為-N=，且R194為氫。在式Ihh化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ihh之任何上述具體實例，Y10為-C(H)=，且R194為氟。
在第三十五態樣中，提供具有下式Iii之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y11為-N=且R200為氫；或Y11為-C(H)=且R200為氟；L11為-C(H2)-或-C(O)-；R199選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R203取代之低碳烷基、及-O-R204；R201為氫，且R202為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R202為氫，且R201為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R203為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R204為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，R199選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R199選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R199選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R202為氫，且R201為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R202為氫，且R201為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R202為氫，且R201為低碳烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R202為氫，且R201為C1-3烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R202為氫，且R201為甲基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為氟、 氯、溴。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為環丙基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為三氟甲基、甲基或乙基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為三氟甲基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為甲基。在式 Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為乙基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為低碳烷氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為C1-3烷氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為甲氧基或乙氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為甲氧基。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，R201為氫，且R202為乙氧基。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，L11為-C(H2)-。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，L11為-C(O)-。
在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，Y11為-N=，且R200為氫。在式Iii化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iii之任何上述具體實例，Y11為-C(H)=，且R200為氟。
在第三十六態樣中，提供具有下式Ijj之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R205選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R208取代之低碳烷基、及-O-R209；R206為氫，且R207為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R207為氫，且R206為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R208為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R209為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，R205選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R205選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R205選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R207為氫，且R206為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R207為氫，且R206為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進 一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R207為氫，且R206為低碳烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R207為氫，且R206為C1-3烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R207為氫，且R206為甲基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為氟、氯、溴。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為環丙基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為視情況經I、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為三氟甲基、甲基或乙基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為三氟甲基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為甲基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為乙基。
在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為低碳烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為C1-3烷氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為甲氧基或乙氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為甲氧基。在式Ijj化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ijj之任何上述具體實例，R206為氫，且R207為乙氧基。
在第三十七態樣中，提供具有下式Ikk之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R210選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R213取代之低碳烷基、及-O-R214；R211為氫，且R212為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R212為氫，且R211為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R213為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R214為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，R210選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R210選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R210選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體 實例，R212為氫，且R211為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R212為氫，且R211為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R212為氫，且R211為低碳烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R212為氫，且R211為C1-3烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R212為氫，且R211為甲基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為氟、氯、溴。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實 例，R211為氫，且R212為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為環烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為環丙基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為三氟甲基、甲基或乙基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為三氟甲基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為甲基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為乙基。
在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為低碳烷氧基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為C1-3烷氧基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為甲氧基或乙氧基。在式Ikk化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為甲氧基。在式Ikk化合物之 一些具體實例中，進一步關於式Ikk之任何上述具體實例，R211為氫，且R212為乙氧基。
在第三十八態樣中，提供具有下式Imm之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R215選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R218取代之低碳烷基、及-O-R219；R216為氫，且R217為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R217為氫，且R216為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R218為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R219為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，R215選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R215選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3 烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R215選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R217為氫，且R216為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R217為氫，且R216為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R217為氫，且R216為低碳烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R217為氫，且R216為C1-3烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R217為氫，且R216為甲基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為氟、氯、溴。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。 在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為環丙基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為三氟甲基、甲基或乙基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為三氟甲基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為甲基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為乙基。
在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為低碳烷氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為C1-3烷氧基。在式 Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為甲氧基或乙氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為甲氧基。在式Imm化合物之一些具體實例中，進一步關於式Imm之任何上述具體實例，R216為氫，且R217為乙氧基。
在第三十九態樣中，提供具有下式Inn之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R220選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R223取代之低碳烷基、及-O-R224；R221為氫，且R222為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R222為氫，且R221為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R223為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；且R224為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，R220選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R220選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R220選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R222為氫，且R221為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R222為氫，且R221為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R222為氫，且R221為低碳烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R222為氫，且R221為C1-3烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R222為氫，且R221為甲基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為氟、氯、溴。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體 實例，R221為氫，且R222為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為環烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為環丙基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為三氟甲基、甲基或乙基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為三氟甲基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為甲基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為乙基。
在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Inn 化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為低碳烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為C1-3烷氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為甲氧基或乙氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為甲氧基。在式Inn化合物之一些具體實例中，進一步關於式Inn之任何上述具體實例，R221為氫，且R222為乙氧基。
在第四十態樣中，提供具有下式Ioo之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y12為-N=，且R226為氫；或Y12為-C(H)=且R226為氟；L12為-C(H2)-或-C(O)-；R225為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R227為氫，且R228為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R228為氫，且R227為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，R225為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R225為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R225為氫、氯或甲基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R228為氫，且R227為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R228為氫，且R227為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R228為氫，且R227為低碳烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R228為氫，且R227為C1-3烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R228為氫，且R227為甲基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為氟、氯、溴。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實 例，R227為氫，且R228為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為環丙基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為三氟甲基、甲基或乙基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為三氟甲基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為甲基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為乙基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為低碳烷氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於 式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為C1-3烷氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為甲氧基或乙氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為甲氧基。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，R227為氫，且R228為乙氧基。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，L12為-C(H2)-。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，L12為-C(O)-。
在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，Y12為-N=，且R226為氫。在式Ioo化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ioo之任何上述具體實例，Y12為-C(H)=，且R226為氟。
在第四十一態樣中，提供具有下式Ipp之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R229為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基； R230為氫，且R231為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R231為氫，且R230為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，R229為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R229為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R229為氫、氯或甲基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫，且R230為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫，且R230為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫，且R230為低碳烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫，且R230為C1-3烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R231為氫，且R230為甲基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為氟、氯、溴。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為環丙基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為三氟甲基、甲基或乙基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為三氟甲基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為甲基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為乙基。
在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體 實例，R230為氫，且R231為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為低碳烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為C1-3烷氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為甲氧基或乙氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為甲氧基。在式Ipp化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ipp之任何上述具體實例，R230為氫，且R231為乙氧基。
在第四十二態樣中，提供具有下式Iqq之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R232為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R233為氫，且R234為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R234為氫，且R233為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，R232為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R232為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R232為氫、氯或甲基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R234為氫，且R233為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R234為氫，且R233為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R234為氫，且R233為低碳烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R234為氫，且R233為C1-3烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R234為氫，且R233為甲基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為氟、氯、溴。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。 在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為環丙基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為三氟甲基、甲基或乙基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為三氟甲基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為甲基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為乙基。
在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為低碳烷氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為C1-3烷氧基。在式Iqq化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為甲氧基或乙氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為甲氧基。在式Iqq化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iqq之任何上述具體實例，R233為氫，且R234為乙氧基。
在第四十三態樣中，提供具有下式Irr之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R235為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R236為氫，且R237為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R237為氫，且R236為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，R235為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R235為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R235為氫、氯或甲基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R237為氫，且R236為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之 低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R237為氫，且R236為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R237為氫，且R236為低碳烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R237為氫，且R236為C1-3烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R237為氫，且R236為甲基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為氟、氯、溴。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為環丙基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為三氟甲基、甲基或乙基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為三氟甲基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為甲基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為乙基。
在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為低碳烷氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為C1-3烷氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為甲氧基或乙氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為甲氧基。在式Irr化合物之一些具體實例中，進一步關於式Irr之任何上述具體實例，R236為氫，且R237為乙氧 基。
在第四十四態樣中，提供具有下式Iss之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R238為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R239為氫，且R240為氫、氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R240為氫，且R239為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，R238為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R238為氫、氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R238為氫、氯或甲基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R240為氫，且R239為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R240為氫，且R239為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R240為氫，且R239為低碳烷基。 在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R240為氫，且R239為C1-3烷基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R240為氫，且R239為甲基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為氟、氯、溴、環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為氟、氯、溴。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環烷基、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環烷基或低碳烷基，視情況經一或多個氟取代。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環烷基或C1-3烷基，視情況經1、2或3個氟取代。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環丙基或視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環丙基、三氟甲基、甲基或乙基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環烷基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為環丙基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體 實例，R239為氫，且R240為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為視情況經1、2或3個氟取代之C1-3烷基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為三氟甲基、甲基或乙基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為三氟甲基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為甲基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為乙基。
在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為低碳烷氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為C1-3烷氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為甲氧基或乙氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為甲氧基。在式Iss化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iss之任何上述具體實例，R239為氫，且R240為乙氧基。
在第四十五態樣中，提供具有下式Itt之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：X5為-N=、-C(H)=或-C(R241)=；Y13為-N=，且R243為氫；或Y13為-C(H)=且R243為氟；L13為-C(H2)-或-C(O)-；當X5為-C(R241)=時，R242為氫；當X5為-N=或-C(H)=時，R242選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R247取代之低碳烷基、及-O-R248；R241為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R244及R245為氫，且R246選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R249、-S-R250、-S(O2)-R251及視情況經一或多個R252取代之低碳烷基；或R244及R246為氫，且R245為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R245及R246為氫，且R244為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R244為氫，R245為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R246為氟、氯、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R247為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R248為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；R249、R250及R251為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R252為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，X5為-N=，且R242選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R247取代之低碳烷基、及-O-R248。在一具體實例中，X5為-N=，且R242選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，X5為-N=，且R242選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，X5為-N=，且R242選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，X5為-C(H)=或-C(R241)=，且R241為氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基。在一具體實例中，X5為-C(H)=或-C(R241)=，且R241為氯或低碳烷基。在一具體實例中，X5為-C(H)=或-C(R241)=，且R241為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，X5為-C(H)=或-C(R241)=，且R241為氯或甲基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244及R245為氫，且R246選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R249、-S-R250、-S(O2)-R251及視情況經一或多個R252取代之低碳烷基。在式Itt化合物 之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244及R245為氫，且R246選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244及R245為氫，且R246選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244及R246為氫，且R245為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244及R246為氫，且R245為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R245及R246為氫，且R244為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R245及R246為氫，且R244為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244為氫，R245為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R246為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244為氫，R245為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R246為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧 基。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，R244為氫，R245為氟、氯或低碳烷氧基，且R246為氟、氯或低碳烷氧基。
在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，L13為-C(H2)-。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，L13為-C(O)-。
在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，Y13為-N=，且R243為氫。在式Itt化合物之一些具體實例中，進一步關於式Itt之任何上述具體實例，Y13為-C(H)=，且R243為氟。
在第四十六態樣中，提供具有下式Iuu之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y14為-N=，且R254為氫；或Y14為-C(H)=，且R254為氟；L14為-C(H2)-或-C(O)-；R253選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R258取代之低碳烷基、及-O-R259；R255及R256為氫，且R257選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R260、-S-R261、-S(O2)-R262及視情況經一或多個R263取代之低碳烷基；或 R255及R257為氫，且R256為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R256及R257為氫，且R255為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R255為氫，R256為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R257為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R258為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R259為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；R260、R261及R262為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R263為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，R253選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R253選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R253選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255及R256為氫，且R257選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R260、-S-R261、-S(O2)-R262及視情況經一或多個R263取代之低碳烷基。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255及R256為氫，且R257選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫 基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255及R256為氫，且R257選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255及R257為氫，且R256為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255及R257為氫，且R256為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R256及R257為氫，且R255為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R256及R257為氫，且R255為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255為氫，R256為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R257為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255為氫，R256為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R257為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，R255為氫，R256為氟、氯或低碳烷氧基，且R257為氟、氯或低碳烷 氧基。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，L14為-C(H2)-。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，L14為-C(O)-。
在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，Y14為-N=，且R254為氫。在式Iuu化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iuu之任何上述具體實例，Y14為-C(H)=，且R254為氟。
在第四十七態樣中，提供具有下式Ivv之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R264選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R268取代之低碳烷基、及-O-R269；R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R270、-S-R271、-S(O2)-R272及視情況經一或多個R273取代之低碳烷基；或R265及R267為氫，且R266為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R266及R267為氫，且R265為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視 情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R265為氫，R266為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R267為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R268為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R269為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；R270、R271及R272為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R273為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ivv化合物之一些具體實例中，R264選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R264選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R264選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R270、-S-R271、-S(O2)-R272及視情況經一或多個R273取代之低碳烷基。在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265及R266為氫，且R267選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低 碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265及R267為氫，且R266為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265及R267為氫，且R266為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R266及R267為氫，且R265為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R266及R267為氫，且R265為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265為氫，R266為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R267為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265為氫，R266為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R267為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Ivv化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ivv之任何上述具體實例，R265為氫，R266為氟、氯或低碳烷氧基，且R267為氟、氯或低碳烷氧基。
在第四十八態樣中，提供具有下式Iww之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R274選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R278取代之低碳烷基、及-O-R279；R275及R276為氫，且R277選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R280、-S-R281、-S(O2)-R282及視情況經一或多個R283取代之低碳烷基；或R275及R277為氫，且R276為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R276及R277為氫，且R275為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R275為氫，R276為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R277為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R278為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R279為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；R280、R281及R282為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且 R283為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iww化合物之一些具體實例中，R274選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R274選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R274選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275及R276為氫，且R277選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R280、-S-R281、-S(O2)-R282及視情況經一或多個R283取代之低碳烷基。在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275及R276為氫，且R277選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275及R276為氫，且R277選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275及R277為氫，且R276為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275及R277為氫，且R276為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R276及R277為氫，且R275為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳 烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R276及R277為氫，且R275為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275為氫，R276為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R277為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275為氫，R276為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R277為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iww化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iww之任何上述具體實例，R275為氫，R276為氟、氯或低碳烷氧基，且R277為氟、氯或低碳烷氧基。
在第四十九態樣中，提供具有下式Ixx之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R284選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R288取代之低碳烷基、及-O-R289； R285及R286為氫，且R287選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R290、-S-R291、-S(O2)-R292及視情況經一或多個R293取代之低碳烷基；或R285及R287為氫，且R286為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R286及R287為氫，且R285為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R285為氫，R286為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R287為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R288為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R289為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；R290、R291及R292為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R293為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Ixx化合物之一些具體實例中，R284選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R284選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R284選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285及R286為氫，且R287選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R290、-S-R291、-S(O2)-R292及視情況經一或多個R293取代之低碳烷基。在式Ixx化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285及R286為氫，且R287選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285及R286為氫，且R287選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285及R287為氫，且R286為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285及R287為氫，且R286為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R286及R287為氫，且R285為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R286及R287為氫，且R285為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285為氫，R286為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R287為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285為氫，R286為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R287為氟、氯、低碳烷基或低碳 烷氧基。在式Ixx化合物之一些具體實例中，進一步關於式Ixx之任何上述具體實例，R285為氫，R286為氟、氯或低碳烷氧基，且R287為氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十態樣中，提供具有下式Iyy之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R294選自由以下者所組成之群組：氫、環烷基、視情況經一或多個R298取代之低碳烷基、及-O-R299；R295及R296為氫，且R297選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R300、-S-R301、-S(O2)-R302及視情況經一或多個R303取代之低碳烷基；或R295及R297為氫，且R296為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R296及R297為氫，且R295為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R295為氫，R296為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R297為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基； R298為氟或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R299為低碳烷基、經一或多個氟取代之低碳烷基或經低碳烷氧基取代之低碳烷基；R300、R301及R302為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R303為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iyy化合物之一些具體實例中，R294選自由以下者所組成之群組：環烷基、低碳烷基、低碳烷氧基及經低碳烷氧基取代之低碳烷氧基。在一具體實例中，R294選自由以下者所組成之群組：C3-6環烷基、C1-3烷基、C1-3烷氧基及經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。在一具體實例中，R294選自由以下者所組成之群組：甲基、環丙基、甲氧基、乙氧基及2-甲氧基-乙氧基。
在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295及R296為氫，且R297選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R300、-S-R301、-S(O2)-R302及視情況經一或多個R303取代之低碳烷基。在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295及R296為氫，且R297選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295及R296為氫，且R297選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295及R297為氫，且R296為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iyy化合物之一些具體實 例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295及R297為氫，且R296為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R296及R297為氫，且R295為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R296及R297為氫，且R295為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295為氫，R296為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R297為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295為氫，R296為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R297為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iyy化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iyy之任何上述具體實例，R295為氫，R296為氟、氯或低碳烷氧基，且R297為氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十一態樣中，提供具有下式Izz之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：Y15為-N=，且R305為氫；或Y15為-C(H)=，且R305為氟；L15為-C(H2)-或-C(O)-；R304為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R306及R307為氫，且R308選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R309、-S-R310、-S(O2)-R311及視情況經一或多個R312取代之低碳烷基；或R306及R308為氫，且R307為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R307及R308為氫，且R306為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R306為氫，R307為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R308為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R309、R310及R311為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R312為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Izz化合物之一些具體實例中，R304為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R304為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R304為氯或甲基。
在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306及R307為氫，且R308選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R309、-S-R310、-S(O2)-R311及視情況經一或多個R312取代之低碳烷基。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306及R307 為氫，且R308選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306及R307為氫，且R308選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306及R308為氫，且R307為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306及R308為氫，且R307為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R307及R308為氫，且R306為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R307及R308為氫，且R306為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306為氫，R307為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R308為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，R306為氫，R307為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R308為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述 具體實例，R306為氫，R307為氟、氯或低碳烷氧基，且R308為氟、氯或低碳烷氧基。
在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，L15為-C(H2)-。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，L15為-C(O)-。
在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，Y15為-N=，且R305為氫。在式Izz化合物之一些具體實例中，進一步關於式Izz之任何上述具體實例，Y15為-C(H)=，且R305為氟。
在第五十二態樣中，提供具有下式Iab之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R313為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R314及R315為氫，且R316選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R317、-S-R318、-S(O2)-R319及視情況經一或多個R320取代之低碳烷基；或R314及R316為氫，且R315為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R315及R316為氫，且R314為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視 情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R314為氫，R315為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R316為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R317、R318及R319為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R320為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iab化合物之一些具體實例中，R313為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R313為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R313為氯或甲基。
在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314及R315為氫，且R316選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R317、-S-R318、-S(O2)-R319及視情況經一或多個R320取代之低碳烷基。在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314及R315為氫，且R316選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314及R315為氫，且R316選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314及R316為氫，且R315為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314及R316為氫，且R315為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R315及R316為氫，且R314為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R315及R316為氫，且R314為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314為氫，R315為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R316為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314為氫，R315為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R316為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iab化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iab之任何上述具體實例，R314為氫，R315為氟、氯或低碳烷氧基，且R316為氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十三態樣中，提供具有下式Iac之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中： R321為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R322及R323為氫，且R324選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R325、-S-R326、-S(O2)-R327及視情況經一或多個R328取代之低碳烷基；或R322及R324為氫，且R323為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R323及R324為氫，且R322為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R322為氫，R323為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R324為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R325、R326及R327為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R328為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iac化合物之一些具體實例中，R321為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R321為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R321為氯或甲基。
在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322及R323為氫，且R324選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R325、-S-R326、-S(O2)-R327及視情況經一或多個R328取代之低碳烷基。在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322及R323為氫，且R324選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322及R323為氫，且R324選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低 碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322及R324為氫，且R323為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322及R324為氫，且R323為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R323及R324為氫，且R322為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R323及R324為氫，且R322為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322為氫，R323為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R324為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322為氫，R323為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R324為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iac化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iac之任何上述具體實例，R322為氫，R323為氟、氯或低碳烷氧基，且R324為氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十四態樣中，提供具有下式Iad之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R329為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R330及R331為氫，且R332選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R333、-S-R334、-S(O2)-R335及視情況經一或多個R336取代之低碳烷基；或R330及R332為氫，且R331為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R331及R332為氫，且R330為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R330為氫，R331為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R332為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R333、R334及R335為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R336為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iad化合物之一些具體實例中，R329為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R329為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R329為氯或甲基。
在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體 實例，R330及R331為氫，且R332選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R333、-S-R334、-S(O2)-R335及視情況經一或多個R336取代之低碳烷基。在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330及R331為氫，且R332選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330及R331為氫，且R332選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330及R332為氫，且R331為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330及R332為氫，且R331為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R331及R332為氫，且R330為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R331及R332為氫，且R330為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330為氫，R331為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R332為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iad化合 物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330為氫，R331為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R332為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iad化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iad之任何上述具體實例，R330為氫，R331為氟、氯或低碳烷氧基，且R332為氟、氯或低碳烷氧基。
在第五十五態樣中，提供具有下式Iae之結構的式I化合物： 或其鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，其中：R337為氫、氟、氯或視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；R338及R339為氫，且R340選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R341、-S-R342、-S(O2)-R343及視情況經一或多個R344取代之低碳烷基；或R338及R340為氫，且R339為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R339及R340為氫，且R338為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；或R338為氫，R339為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R340為氟、氯、視情況經一或多個氟取代 之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基；R341、R342及R343為視情況經一或多個氟取代之低碳烷基；且R344為氟、-OH或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。
在式Iae化合物之一些具體實例中，R337為氫、氯或低碳烷基。在一具體實例中，R337為氯或C1-3烷基。在一具體實例中，R337為氯或甲基。
在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338及R339為氫，且R340選自由以下者所組成之群組：氟、氯、-O-R341、-S-R342、-S(O2)-R343及視情況經一或多個R344取代之低碳烷基。在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338及R339為氫，且R340選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及視情況經一或多個氟或-OH取代之低碳烷基。在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338及R339為氫，且R340選自由以下者所組成之群組：氟、氯、低碳烷氧基、低碳烷硫基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基。
在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338及R340為氫，且R339為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338及R340為氫，且R339為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R339及R340為氫，且R338為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iae化合物之一些具體實 例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R339及R340為氫，且R338為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。
在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338為氫，R339為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基，且R340為氟、氯、視情況經一或多個氟取代之低碳烷基或視情況經一或多個氟取代之低碳烷氧基。在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338為氫，R339為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基，且R340為氟、氯、低碳烷基或低碳烷氧基。在式Iae化合物之一些具體實例中，進一步關於式Iae之任何上述具體實例，R338為氫，R339為氟、氯或低碳烷氧基，且R340為氟、氯或低碳烷氧基。
在式I化合物之一具體實例中，該化合物選自由表1中所述化合物所組成之群組：表1[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環己基-胺(P-3001)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環戊基-胺(P-3003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環丙基-胺(P-3005)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環丁基-胺(P-3007)、環己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺 (P-3008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己基)-胺(P-3009)、(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3013)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-3016)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-3017)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2-,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、 (4-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3022)、(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3023)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基)-胺(P-3024)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3028)、(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3029)、(4-第三丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3032)、 [5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基)-胺(P-3033)、(4-甲烷磺醯基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3034)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3035)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(P-3037)、(5-異丙氧基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3038)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、 (5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3050)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3052)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3053)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4001)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4002)、(6-氯-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4003)、 (6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、 {6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4015)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺(P-4021)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4024)、(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4025)、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4037)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4038)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(5-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4039)、 [6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基)-胺(P-4042)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4043)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4044)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4045)、(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氯-6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4046)、[2-氯-6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2-甲基丙-1-烯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4047)、(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4048)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4049)、[2-氯-6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4050)、 [6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4051)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4052)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4053)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4054)、[4-(第三丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4055)、[4-[(4,4-二氟環己基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4056)、[2-氯-6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4057)、[2-氯-6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4058)、[2-氯-6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4059)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4060)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4061)、 [4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4062)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4063)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4064)、(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4065)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4066)、[4-(環丙基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4067)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4068)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(1-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4069)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-(4-(N-嗎啉基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(P-4070)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4071)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4072)、 [2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(四氫呋喃-2-基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4073)、[4-[(1-乙基-4-哌啶基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4074)、[4-(環戊基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4075)、[4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4076)、[4-(1-乙基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4077)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(第二丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4078)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4079)、[4-(丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4080)、[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4081)、[4-(環己基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4082)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4083)、 [2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4084)、[2-甲氧基-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4085)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4086)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4087)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4088)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4089)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4090)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4091)、[2-氟-6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4092)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4093)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4094)、 [4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4095)、[4-[(4,4-二氟環己基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4096)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4097)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4098)、[4-(環戊基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4099)、[4-(丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4100)、[6-(環己基胺基)-2-氟-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4101)、[6-(環己基胺基)-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4102)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4103)、[4-(環己基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4104)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4105)、 [2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4106)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4107)、[2-氟-6-[(5-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4108)、[2-氯-6-(環己基胺基)-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4109)、[2-氯-6-(環己基胺基)-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2-,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4110)、[4-(環己基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4111)、[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4112)、[4-(環丙基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4113)、[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4114)、[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4115)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(四氫哌喃-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4116)、 [6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4117)、[4-(環丙基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4118)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2-甲氧基乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4119)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4120)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(異丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4121)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4122)、[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4123)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4124)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4125)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4126)、N-環丙基-5-[[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4127)、 5-[[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4128)、N-環丙基-5-[[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4129)、5-[[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4130)、5-[[6-(環己基胺基)-2-氟-3-吡啶基]甲基]-N-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(P-4131)、[2-氟-6-[(6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4132)、[6-[(6-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4133)、[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4134)、[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4135)、[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4136)、[4-(環丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4137)、[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4138)、 [4-[[(1R)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4139)、[4-[[(1S)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4140)、[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲氧基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4141)、[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4142)、[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(四氫哌喃-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4143)、[4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(4-氟環己基)胺基]-3-吡啶基]甲酮(P-4144)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4145)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4146)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4147)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(異丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4148)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4149)、 [4-[[(1R)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4150)、[4-[[(1S)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4151)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氧基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4152)、[6-[(3,3-15二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(四氫哌喃-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4153)、[4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4154)、[6-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4155)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4156)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(2-甲氧基乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4157)、[4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基1-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4158)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(四氫哌喃-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4159)、[4-[[(1R)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4160)、 [4-[[(1S)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4161)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-(乙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4162)、[4-(環丁基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4163)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(甲氧基甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4164)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(3-甲氧基丙基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4165)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]-[4-(四氫哌喃-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4166)、[4-[[(1R)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4167)、[4-[[(1S)-1-環丙基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-5-氟-3-吡啶基]甲酮(P-4168)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-甲基丙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4169)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(3-羥基-1-甲基-丙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4170)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(羥基甲基)丙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4171)、 4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮(P-4172)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4173)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4174)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4175)、1-[3-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(P-4176)、(2R)-2-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]環己酮(P-4177)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧硫雜環戊烷-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4178)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4179)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4180)、4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]哌啶-2-酮(P-4181)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4182)、 4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-1-甲基-哌啶-2-酮(P-4183)、[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧硫雜環己烷-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4184)、1-環丙基-4-[[5-[6-[(6-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮(P-4185)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1S)-1-甲基丙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4186)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(3-羥基-1-甲基-丙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4187)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-1-(羥基甲基)丙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4188)、4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮(P-4189)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4190)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4191)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4192)、1-[3-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(P-4193)、 (2R)-2-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]環己酮(P-4194)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧硫雜環戊烷-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4195)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4196)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4197)、4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]哌啶-2-酮(P-4198)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4199)、4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-1-甲基-哌啶-2-酮(P-4200)、[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-3-吡啶基]-[4-[(1,1-二氧硫雜環戊烷-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4201)、1-環丙基-4-[[5-[6-[(4,4-二氟環己基)胺基]-2-氟-吡啶-3-羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]吡咯啶-2-酮(P-4202)；及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環己基-胺(P-3001)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環戊基-胺(P-3003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環丙基-胺(P-3005)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環丁基-胺(P-3007)、環己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己基)-胺(P-3009)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3013)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3013)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3035)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4037)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、 (4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-3016)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-3017)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3022)、(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3023)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基)-胺(P-3024)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(4-第三丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基胺 基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基)-胺(P-3033)、(4-甲烷磺醯基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3034)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(4-第三丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基胺 基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基)-胺(P-3033)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4001)、 [6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4002)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4024)、(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4025)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、 (4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-胺(P-4001)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例 中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3050)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3052)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3053)、 (6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4015)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、 [6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基)-胺(P-4042)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4043)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4044)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4045)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]- 甲酮(P-3044)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3050)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3052)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3053)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)、(6-環丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：(6-氯-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4003)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、 [5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺(P-4021)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4038)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(5-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4039)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2- 基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶 -3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-胺(P-4023)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3013)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、 [5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在式I化合物之一具體實例中，化合物選自由以下者所組成之群組：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環庚基-胺(P-3006)、(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3027)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)及其任何鹽、前藥、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一些具體實例中，本發明提供表7中所述之化合物及其任何鹽、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體。在一些具體實例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在提及本文之化合物時，除非明確相反地指明，否則說明化合物或化合物之群包括該(該等)化合物之鹽(包括醫藥學上可接受之鹽)、該(該等)化合物之調配物(包括醫藥學上可接受之調配物)、其結合物、其衍生物、其形式、其前藥及其所有立體異構體。在提及本文所述之式I化合物之組成物、套組、使用方法等時，應瞭解(除非另外指明，否則)式I化合物包括其所有子具體實例(包括任何子通式Ia至Iae)。
在第五十六態樣中，式I化合物為Fms激酶之抑制劑，且如一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM。在一些具體實例中，相較於其他蛋白激酶，化合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100，其中另一蛋白激酶包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些具體實例中，相較於Kit蛋白激酶，化合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之對Kit激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值的比率為>20、亦 >30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100。
在第五十七態樣中，式I化合物為Fms選擇性抑制劑，亦即相較於Kit激酶選擇性抑制Fms激酶。在一些具體實例中，如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，化合物之IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且當在類似一般公認之Kit激酶活性檢定中測定時，對Kit激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100。在一些具體實例中，相較於不為Kit之蛋白激酶，化合物對Fms激酶亦具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100，其中另一蛋白激酶包括(但不限於)Flt-3、CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一具體實例中，Fms選擇性抑制劑不能有效穿過血腦屏障。在一具體實例中，Fms選擇性抑制劑可有效穿過血腦屏障。
在第五十八態樣中，式I化合物為雙重Fms/Kit抑制劑，亦即近乎同等地抑制Fms激酶及Kit激酶。在一些具體實例中，如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，化合物之IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且如在類似一般公認之Kit激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，其中對Kit激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值之範圍為20至0.05、亦為10至0.1、亦為5至0.2。在一些具體實例中，相較於其他蛋白激酶，化合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶(及/ 或Kit激酶)之IC50值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100，其中另一蛋白激酶包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在第五十九態樣中，式I化合物為雙重Fms/Flt-3抑制劑，亦即近乎同等地抑制Fms激酶及Flt-3激酶。在一些具體實例中，如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，化合物之IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且如在類似一般公認之Flt-3激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，其中對Flt-3激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值之範圍為20至0.05、亦為10至0.1、亦為5至0.2。在一些具體實例中，相較於其他蛋白激酶，化合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶(及/或Flt3激酶)之IC50值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100，其中另一蛋白激酶包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些具體實例中，雙重Fms/Flt-3抑制劑相較於Kit具有選擇性。在一些具體實例中，雙重Fms/Flt-3抑制劑亦抑制Kit。
在第六十態樣中，式I化合物為雙重Fms/Trk抑制劑，亦即近乎同等地抑制Fms激酶及Trk激酶。在一些具體實例中，如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，化合物之IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且如在類似一般公認之Trk激酶(包括TrkA、TrkB及TrkC中之任一或多者)活性檢定中所測 定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，其中對Trk激酶(TrkA、TrkB及TrkC中之至少一者)之IC50值除以對Fms激酶之IC50值之範圍為20至0.05、亦為10至0.1、亦為5至0.2。在一些具體實例中，相較於其他蛋白激酶，化合物對Fms激酶具有選擇性，使得類似評定之對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶(及/或Trk激酶)之IC50值的比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100，其中另一蛋白激酶包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些具體實例中，雙重Fms/Trk抑制劑相較於Kit具有選擇性。在一些具體實例中，雙重Fms/Trk抑制劑亦抑制Kit。
進一步關於上述態樣及具體實例中之任一者，式I化合物亦抑制激酶之突變形式(包括(但不限於)與疾病病況(諸如癌症)有關之突變形式)的作用。
在第六十一態樣中，提供組成物，其包括治療有效量之任何一或多種式I化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，包括任何兩種或兩種以上式I化合物之組合。組成物可進一步包括複數種不同藥理學活性化合物，其可包括複數種式I化合物。在某些具體實例中，組成物可包括任何一或多種式I化合物以及一或多種可有效治療相同疾病適應症之化合物。在一態樣中，組成物包括任何一或多種式I化合物以及一或多種可有效治療相同疾病適應症之化合物，其中該等化合物對該疾病適應症具有協乘作用。在一具體實例中，組成物包括任何一或多種有效治療癌症之式I化合物及一或多種有效治療相同癌症之其他化合物，此外，其中該等化 合物可對治療癌症具有協乘有效性。
在第六十二態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶、Flt3蛋白激酶及Trk蛋白激酶中之任一或多者有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十三態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Fms蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十四態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Trk蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十五態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Kit蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十六態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Flt3蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I化合物或包含式I化合物與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十七態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Fms蛋白激酶及Kit蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I之雙重Fms/Kit抑制劑或包含任何一或多種式I之雙重Fms/Kit抑制劑的組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I之雙重Fms/Kit抑制劑或包含式I之雙重Fms/Kit抑制劑與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十八態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Fms蛋白激酶及Flt-3蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑或包含任何一或多種式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑的組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑或包含式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑與一或多種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第六十九態樣中，提供治療有需要之動物個體之與Fms蛋白激酶及Trk蛋白激酶有關之疾病或病狀的方法，其中該方法涉及向個體投予有效量之任何一或多種式I之雙重Fms/Trk抑制劑或包含任何一或多種式I之雙重Fms/Trk抑制劑的組成物。在某些具體實例中，該方法涉及向個體投予有效量之式I之雙重Fms/Trk抑制劑或包含式I之雙重Fms/Trk抑制劑與一或多 種用於該疾病或病狀之其他療法的組合的組成物。
在第七十態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其係藉由向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物與一或多種有效治療該癌症之其他療法或醫學程序之組合的組成物達成。其他療法或醫學程序包括適合抗癌療法(例如藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法)或醫學程序(例如外科手術、輻射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植)。在一具體實例中，一或多種適合抗癌療法或醫學程序選自用以下治療：化學治療劑(例如化學治療藥物)、輻射治療(例如x射線、γ射線或電子、質子、中子或α粒子束)、高溫加熱(例如微波、超音波、射頻切除(radiofrequency ablation))、疫苗療法(例如AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF分泌型乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗)、基因療法(例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之腺載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α)、光動力療法(例如胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鑥(motexafin lutetium))、外科手術或骨髓及幹細胞移植。
在第七十一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其係藉由向個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物與一或多種適合化學治療劑之組合的組成物達成。在一具體實例中，一或多種適合化學治療劑選自烷化劑，包括(但不限於)阿多來新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、比折來新(bizelesin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、依託格魯(etoglucid)、福莫司汀(fotemustine)、和普蘇姆(hepsulfam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡(mannosulfan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、奈達鉑(nedaplatin)、尼莫司汀(nimustine)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷諾莫司汀(ranimustine)、沙鉑(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、三亞胺醌(triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、曲磷胺(trofosphamide)、烏拉莫司汀(uramustine)；抗生素，包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依達比星(idarubicin)、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素(mitomycin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、噴司他汀(pentostatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、伐柔比星(valrubicin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，包括(但不限於)胺基喋呤(aminopterin)、阿紮胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉曲濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、2'-F-ara-去氧尿苷、吉西他 濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxyurea)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲唑(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、雷替曲賽(raltitrexed)、喃氟啶-尿嘧啶(tegafur-uracil)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、三甲曲沙(trimetrexate)、及阿糖腺苷(vidarabine)；免疫療法，包括(但不限於)阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、介白素-2與白喉毒素之重組蛋白(denileukin diftitox)、加利昔單抗(galiximab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、奧發圖母單抗(ofatumumab)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、及90 Y替坦異貝莫單抗(90 Y ibritumomab tiuxetan)、英普木單抗(ipilimumab)及曲美利母單抗(tremelimumab)；激素或激素拮抗劑，包括(但不限於)阿那曲唑(anastrozole)、雄激素(androgens)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、德格利斯(Degarelix)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、尼魯胺(nilutamide)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)及曲普瑞林(triptorelin)；紫杉烷，包括(但不限於)DJ-927、多西他賽(docetaxel)、TPI 287、拉羅他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇(DHA-paclitaxel)及特他賽(tesetaxel)；類視黃素，包括(但不限於)亞利崔托寧(alitretinoin)、 貝瑟羅汀(bexarotene)、芬維A胺(fenretinide)、異維甲酸(isotretinoin)及維甲酸(tretinoin)；生物鹼，包括(但不限於)秋水仙胺(demecolcine)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)及長春瑞濱(vinorelbine)；抗血管生成劑，包括(但不限於)AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、來那度胺(lenalidomide)及沙力度胺(thalidomide)；拓撲異構酶抑制劑，包括(但不限於)安吖啶(amsacrine)、貝洛替康(belotecan)、艾多康瑞(edotecarin)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依喜替康(exatecan)、伊立替康(irinotecan)(亦稱作活性代謝物SN-38(7-乙基-10-羥基-喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin)))、硫蒽酮(lucanthone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹杉瓊(pixantrone)、魯比特康(rubitecan)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)及9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)；激酶抑制劑，包括(但不限於)阿西替尼(axitinib)(AG 013736)、達沙替尼(dasatinib)(BMS 354825)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、黃皮利多(flavopiridol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate)(AMG 706)、尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)、帕唑帕尼(pazopanib)、斯立西利(seliciclib)、索拉非尼(sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羥基星形孢菌素(7-hydroxystaurosporine))、PLX4032、凡塔藍尼(vatalanib)、mTOR抑制劑(例如替羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、德夫莫司(deforolimus)、雷帕黴素(rapamycin))、PI3K抑制劑(例如BEZ235、 GDC-0941、XL147、XL765、CAL-101、PX-866、BGT226、GSK1059615)、Cdk4抑制劑(例如PD-332991、AG-024322)、Akt抑制劑(例如GSK2110183、SR13668)、MEK抑制劑(例如PD0325901、AZD8330、GSK1120212、RO4987655、RDEA119、XL518)；靶向信號轉導抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)及格爾德黴素(geldanamycin)；生物反應調節劑，包括(但不限於)咪喹莫特(imiquimod)、干擾素-α及介白素-2；及其他化學治療劑，包括(但不限於)3-AP(3-胺基-2-甲醛硫縮胺基脲)、阿曲生坦(altrasentan)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、苔蘚蟲素-1(bryostatin-1)、西侖吉肽(cilengitide)、伊利司莫(elesclomol)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)(E7389)、伊沙匹龍(ixabepilone)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、丙米腙(mitoguanazone)、奧利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睾內酯酮(testolactone)、泰唑夫林(tiazofurin)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、依託昔布(etoricoxib))、Hsp90抑制劑(例如坦螺旋黴素(tanespimycin))及法呢基轉移酶抑制劑(例如替吡法尼(tipifarnib))。
在第七十二態樣中，本發明提供包括任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物的套組。在一些具體實例中，化合物或組成物包裝於例如小瓶、瓶子、燒瓶中，該小瓶、瓶子、燒瓶可進一步包裝於例如箱、封袋或袋內；化合物或組成物經美國食品與藥品管理署(the U.S.Food and Drug Administration)或類似管理機構批准用於投予哺乳動物，例如人類；化合物或組成物批准用於投予哺乳動物(例如人類)以用於蛋白激 酶介導之疾病或病狀；本發明套組包括書面使用說明及/或化合物或組成物適合或批准用於投予哺乳動物(例如人類)以用於蛋白激酶介導之疾病或病狀的其他說明；且化合物或組成物以單位劑型或單次劑型(例如單次劑量丸劑、膠囊或其類似形式)包裝。
在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體(例如哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利益動物(諸如牛)、農用動物(諸如馬)或寵物(諸如犬及貓))之與Kit有關之疾病或病狀(例如特徵為異常Kit活性(例如激酶活性)之疾病或病狀)的方法。在一些具體實例中，本發明方法可涉及向罹患與Kit有關之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在一具體實例中，與Kit有關之疾病選自由以下者所組成之群組：惡性病症，包括(但不限於)肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、女性生殖道癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、多發性骨髓瘤、腫瘤血管生成、腦轉移、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(包括與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成(Schwann cell neoplasia))、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心血管疾病，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺部動脈高血壓及肺纖維化；發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)過敏症、 全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、移植排斥、嗜伊紅血球增多症、蕁麻疹及皮膚炎；胃腸適應症，包括(但不限於)胃食道逆流病(GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎及視網膜炎；及神經適應症，包括(但不限於)偏頭痛。
在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體(例如哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利益動物(諸如牛)、農用動物(諸如馬)或寵物(諸如犬及貓))之與Fms有關之疾病或病狀(例如特徵為異常Fms活性(例如激酶活性)之疾病或病狀)的方法。在一些具體實例中，本發明方法可涉及向罹患與Fms有關之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在一具體實例中，與Fms有關之疾病選自由以下者所組成之群組：發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年特發性關節炎、風濕性多肌痛、休格連氏病(Sjogren's disease)、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhan's cell histiocytosis，LCH)、史迪爾氏病(Still's disease)、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、免疫血小板減少性紫癜(ITP)、用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、川崎氏病(Kawasaki's Disease)、噬血細胞症候群(巨噬細胞活化症候群)、多中心網狀組織細胞增多病及動 脈粥樣硬化；代謝失調，包括(但不限於)第I型糖尿病、第II型糖尿病、抗胰島素症、高血糖、肥胖症及脂肪分解；骨結構、礦化及骨形成及再吸收之病症，包括(但不限於)骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、佩吉特氏病(Paget's disease)、高鈣血症、感染介導之骨溶解(例如骨髓炎)及假體周圍骨溶解或磨損碎片介導之骨溶解；腎臟及泌尿生殖疾病，包括(但不限於)子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發症(例如糖尿病性腎病變)及腎肥大；神經系統病症，包括(但不限於)脫髓鞘症(例如多發性硬化症、夏馬杜氏症候群)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、重症肌無力、慢性脫髓鞘多發性神經病、其他脫髓鞘症、中風、阿茲海默氏病及帕金森氏病；疼痛，包括(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨痛；惡性病症，包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨細胞瘤(例如骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤(TGCT))、色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、腫瘤血管生成、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統之其他腫瘤、腦轉移、溶骨性骨轉移、腫瘤轉移至其他組織及其他慢性脊髓增生病(諸如骨髓纖維化)；血管炎，包括(但不限於)膠原蛋白血管病、結節性多動脈炎、白塞氏病(Behcet's disease)、類肉瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏血管炎(Churg-Strauss vasculitis)、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關之黃斑變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病性 視網膜病；遺傳病症，包括(但不限於)頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症，包括(但不限於)與人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類顆粒球性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯積病，包括(但不限於)高雪氏病(Gaucher's disease)、法布瑞氏病(Fabry's disease)、尼-皮二氏病(Niemann-Pick disease)；胃腸適應症，包括(但不限於)肝硬化；肺部適應症，包括(但不限於)肺纖維化、急性肺損傷(例如通風機誘發性、吸菸或毒素誘發性急性肺損傷)；全腦缺血，及外科手術適應症，包括(但不限於)(心肺)繞道手術、血管手術及血管移植。
在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體(例如哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利益動物(諸如牛)、農用動物(諸如馬)或寵物(諸如犬及貓))之與Flt-3有關之疾病或病狀(例如特徵為異常Flt-3活性(例如激酶活性)之疾病或病狀)的方法。在一些具體實例中，本發明方法可涉及向罹患與Flt-3有關之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在一具體實例中，與Flt-3有關之疾病選自由以下者所組成之群組：惡性病症，包括(但不限於)神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、腦轉移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、卵巢癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病伴骨髓三系細胞異常增生、急性前髓細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血 病、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、急性未分化性白血病、多形性大細胞淋巴瘤、前淋巴細胞白血病、青少年骨髓單核細胞性白血病、成年T細胞急性淋巴細胞性白血病、T細胞型急性淋巴細胞性白血病、B細胞型急性淋巴細胞性白血病、混合系白血病、多發性骨髓瘤、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病；其他疾病，包括牛皮癬、異位性皮膚炎、軸索變性、急性橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化症、嬰兒脊髓性肌肉萎縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亞急性硬化性全腦炎、器官排斥、骨髓移植排斥、非骨髓根除性骨髓移植排斥、僵直性脊椎炎、再生障礙性貧血、白塞氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、高IgE症候群、特發性血小板減少性紫癜、重症肌無力、1型糖尿病、類風濕性關節炎、克羅恩氏病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、骨髓發育不良症候群、血小板增多、原發性血小板增多症、血管生成骨髓細胞化生、骨髓纖維化、骨髓纖維化伴骨髓細胞化生、慢性特發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症、貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症及全部血球減少症。
在涉及用任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物治療或預防疾病或病狀的態樣及具體實例中，本發明提供治療有需要之動物個體(例如哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動型動物、商業利益動物(諸如牛)、農用動物(諸如馬)或寵物(諸如犬及貓))之與Trk有關之疾病或病狀(例如特徵為異常Trk活性(例如激酶活性)之疾 病或病狀)的方法。在一些具體實例中，本發明方法可涉及向罹患與Trk有關之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物。在一具體實例中，與Trk有關之疾病選自由以下者所組成之群組：惡性病症，包括(但不限於)前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤、神經母細胞瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭部及頸部癌症、食道癌、結腸直腸癌、腎癌、肝細胞癌、卵巢癌、婦科癌症、甲狀腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤(ewings tumor)、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓性白血病；神經病，包括(但不限於)中風、多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、橫貫性脊髓炎及腦炎；疼痛，包括(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛及與癌症、外科手術或骨折有關之疼痛；骨相關疾病，包括(但不限於)轉移性骨病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病及牙周病；其他疾病，包括(但不限於)哮喘、關節炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、牛皮癬、急性及慢性發炎、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管瘤、急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、纖維肉瘤、骨肉瘤、恐慌症及感染性疾病(例如克氏錐蟲感染(Typanosoma cruzi infection)(恰加斯氏病，Chagas disease))。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，亦描述使用其治療疾病及病狀之方法，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或 多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓鞘症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備、移植物排斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎肥大、第I型糖尿病、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I化合物或包含任何一或多種式I化合物之組成物：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、腎肥大、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之Kit抑制劑或包含任何一或多種式I之Kit抑制劑的組成物：類風濕性關節炎、胃腸基質腫瘤、黑色素瘤及神經纖維瘤。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之Fms選擇性抑制劑或包含任何一或多種式I之Fms選擇性抑制劑的組成物：多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之Fms選擇性抑制劑或包含任何一或多種式I之Fms選擇性抑制劑的組成物：多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及全腦缺血，其中一或多種Fms選擇性抑制劑能夠有效穿過血腦屏障。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之Fms選擇性抑制劑或包含任何一或多種式I之Fms選擇性抑制劑的組成物：多類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大，其中一或多種Fms選擇性抑制劑不能有效穿過血腦屏障。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有 需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之雙重Fms/Kit抑制劑或包含任何一或多種式I之雙重Fms/Kit抑制劑的組成物：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎及多發性硬化症。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑或包含任何一或多種式I之雙重Fms/Flt-3抑制劑的組成物：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎及多發性硬化症，較佳其中該疾病為急性骨髓性白血病。
在涉及治療或預防疾病或病狀之態樣及具體實例中，方法可涉及向罹患選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的有需要之個體投予有效量之任何一或多種式I之雙重Fms/Trk抑制劑或包含任何一或多種式I之雙重Fms/Trk抑制劑的組成物：胰臟癌、前列腺癌及多發性骨髓瘤。
在第七十三態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製備用於治療選自由以下者所組成之群組的與Kit有關之疾病或病狀的醫藥品：惡性病症，包括(但不限於)肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、梅克爾細胞癌、女性生殖道癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、多發性骨髓瘤、腫瘤血管生成、腦轉移、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細 胞瘤、神經纖維瘤(包括與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成)、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心血管疾病，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺部動脈高血壓及肺纖維化；發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)過敏症、全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、移植排斥、嗜伊紅血球增多症、蕁麻疹及皮膚炎；胃腸適應症，包括(但不限於)胃食道逆流病(GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎及視網膜炎；及神經適應症，包括(但不限於)偏頭痛。
在第七十四態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製備用於治療選自由以下者所組成之群組的與Fms有關之疾病或病狀的醫藥品：發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年特發性關節炎、風濕性多肌痛、休格連氏病、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(LCH)、史迪爾氏病、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、免疫血小板減少性紫癜(ITP)、用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、川崎氏病、噬血細胞症候群(巨噬細胞活化症候群)、多中心網狀組織細胞增多病及動脈粥樣硬化；代謝失調，包括(但不限於)第I型糖尿病、第II型糖尿病、抗胰島素症、高血糖、肥胖症及脂肪分解；骨結構、礦化及骨形成及再吸收之病症，包括(但不限於)骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、佩吉特氏病、高鈣血症、感染介導之骨溶解(例如骨髓炎)及 假體周圍骨溶解或磨損碎片介導之骨溶解；腎臟及泌尿生殖疾病，包括(但不限於)子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發症(例如糖尿病性腎病變)及腎肥大；神經系統病症，包括(但不限於)脫髓鞘症(例如多發性硬化症、夏馬杜氏症候群)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、重症肌無力、慢性脫髓鞘多發性神經病、其他脫髓鞘症、中風、阿茲海默氏病及帕金森氏病；疼痛，包括(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨痛；惡性病症，包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨細胞瘤(例如骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤(TGCT))、色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、腫瘤血管生成、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統之其他腫瘤、腦轉移、溶骨性骨轉移、腫瘤轉移至其他組織及其他慢性脊髓增生病(諸如骨髓纖維化)；血管炎，包括(但不限於)膠原蛋白血管病、結節性多動脈炎、白塞氏病、類肉瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏血管炎、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關之黃斑變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症，包括(但不限於)頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症，包括(但不限於)與人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類顆粒球性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯積病，包括(但不限於)高雪氏病、法布瑞氏病、尼-皮二氏病；胃腸適應症，包括(但不限於)肝硬化；肺部適應症，包括(但不限於)肺纖維化、急性肺 損傷(例如通風機誘發性、吸菸或毒素誘發性急性肺損傷)；全腦缺血，及外科手術適應症，包括(但不限於)(心肺)繞道手術、血管手術及血管移植。
在第七十五態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製備用於治療選自由以下者所組成之群組之與Flt-3有關之疾病或病狀的醫藥品：惡性病症，包括(但不限於)神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、腦轉移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、卵巢癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病伴骨髓三系細胞異常增生、急性前髓細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、急性未分化性白血病、多形性大細胞淋巴瘤、前淋巴細胞白血病、青少年骨髓單核細胞性白血病、成年T細胞急性淋巴細胞性白血病、T細胞型急性淋巴細胞性白血病、B細胞型急性淋巴細胞性白血病、混合系白血病、多發性骨髓瘤、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病；其他疾病，包括牛皮癬、異位性皮膚炎、軸索變性、急性橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化症、嬰兒脊髓性肌肉萎縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、克雅氏病、亞急性硬化性全腦炎、器官排斥、骨髓移植排斥、非骨髓根除性骨髓移植排斥、僵直性脊椎炎、再生障礙性貧血、白塞氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高IgE症候群、特發性血小板減少性紫癜、重症肌無力、1型糖尿病、類風濕性關節炎、克羅恩氏病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、骨髓發育不良症候群、血小板增多、原發性 血小板增多症、血管生成骨髓細胞化生、骨髓纖維化、骨髓纖維化伴骨髓細胞化生、慢性特發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症、貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症及全部血球減少症。
在第七十六態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製備用於治療選自由以下者所組成之群組的與Trk有關之疾病或病狀的醫藥品：惡性病症，包括(但不限於)前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤、神經母細胞瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭部及頸部癌症、食道癌、結腸直腸癌、腎癌、肝細胞癌、卵巢癌、婦科癌症、甲狀腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓性白血病；神經病，包括(但不限於)中風、多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、橫貫性脊髓炎及腦炎；疼痛，包括(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛及與癌症、外科手術或骨折有關之疼痛；骨相關疾病，包括(但不限於)轉移性骨病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病及牙周病；其他疾病，包括(但不限於)哮喘、關節炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、牛皮癬、急性及慢性發炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、纖維肉瘤、骨肉瘤、恐慌症及感染性疾病(例如克氏錐蟲感染(恰加斯氏病))。
在第七十七態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製備用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的醫藥品：類風濕性關節炎、骨關節 炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓鞘症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎肥大、第I型糖尿病、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。
在第七十八態樣中，任何一或多種式I化合物可用於製備用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的醫藥品：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、腎肥大、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。
在第七十九態樣中，本文所述之一或多種作為Kit抑制劑之化合物可用於製備用於治療類風濕性關節炎、胃腸基質腫瘤、黑色素瘤或神經纖維瘤之醫藥品。
在第八十態樣中，本文所述之一或多種作為Fms選擇性抑制劑之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥品：多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變或 腎肥大。
在第八十一態樣中，本文所述之一或多種作為Fms選擇性抑制劑且可有效穿過血腦屏障之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥品：多發性硬化症、神經膠母細胞瘤、阿茲海默氏病、帕金森氏病或全腦缺血。
在第八十二態樣中，本文所述之一或多種作為Fms選擇性抑制劑且不能有效穿過血腦屏障之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥品：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變或腎肥大。
在第八十三態樣中，本文所述之一或多種作為雙重Fms/Kit抑制劑之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥品：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症。
在第八十四態樣中，本文所述之一或多種作為雙重Fms/Flt-3抑制劑之化合物可用於製備用於治療以下之醫藥品：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症，較佳其中該疾病為急性骨髓性白血病。
在第八十五態樣中，本文所述之一或多種作為雙重Fms/Trk抑制劑之化合物可用於製備用於治療胰臟癌、前列腺癌及多發性骨髓瘤之醫藥品。
在第八十六態樣中，提供用於治療選自由以下者所組成之群組的與Kit有關之疾病或病狀的式I化合物：惡性病症，包括(但不限於)肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰臟癌、乳癌、前列 腺癌、梅克爾細胞癌、女性生殖道癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、多發性骨髓瘤、腫瘤血管生成、腦轉移、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(包括與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成)、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心血管疾病，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺部動脈高血壓及肺纖維化；發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)過敏症、全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、移植排斥、嗜伊紅血球增多症、蕁麻疹及皮膚炎；胃腸適應症，包括(但不限於)胃食道逆流病(GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎及視網膜炎；及神經適應症，包括(但不限於)偏頭痛。
在第八十七態樣中，提供用於治療選自由以下者所組成之群組的與Fms有關之疾病或病狀的式I化合物：發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年特發性關節炎、風濕性多肌痛、休格連氏病、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(LCH)、史迪爾氏病、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、免疫血小板減少性紫癜(ITP)、用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、川崎氏病、噬血細胞症候群(巨噬細胞活化症候群)、多中心網狀組織細胞增多病及動脈粥樣硬化；代謝失調，包括(但不限於)第I型糖尿病、第II型糖尿病、抗胰島素症、高血 糖、肥胖症及脂肪分解；骨結構、礦化及骨形成及再吸收之病症，包括(但不限於)骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、佩吉特氏病、高鈣血症、感染介導之骨溶解(例如骨髓炎)及假體周圍骨溶解或磨損碎片介導之骨溶解；腎臟及泌尿生殖疾病，包括(但不限於)子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發症(例如糖尿病性腎病變)及腎肥大；神經系統病症，包括(但不限於)脫髓鞘症(例如多發性硬化症、夏馬杜氏症候群)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、重症肌無力、慢性脫髓鞘多發性神經病、其他脫髓鞘症、中風、阿茲海默氏病及帕金森氏病；疼痛，包括(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨痛；惡性病症，包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨細胞瘤(例如骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤(TGCT))、色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、腫瘤血管生成、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統之其他腫瘤、腦轉移、溶骨性骨轉移、腫瘤轉移至其他組織及其他慢性脊髓增生病(諸如骨髓纖維化)；血管炎，包括(但不限於)膠原蛋白血管病、結節性多動脈炎、白塞氏病、類肉瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏血管炎、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關之黃斑變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症，包括(但不限於)頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症，包括(但不限於)與人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類顆粒球 性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯積病，包括(但不限於)高雪氏病、法布瑞氏病、尼-皮二氏病；胃腸適應症，包括(但不限於)肝硬化；肺部適應症，包括(但不限於)肺纖維化、急性肺損傷(例如通風機誘發性、吸菸或毒素誘發性急性肺損傷)；全腦缺血，及外科手術適應症，包括(但不限於)(心肺)繞道手術、血管手術及血管移植。
在第八十八態樣中，提供用於治療選自由以下者所組成之群組的與Flt-3有關之疾病或病狀的式I化合物：惡性病症，包括(但不限於)神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、腦轉移、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、胰臟癌、卵巢癌、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病伴骨髓三系細胞異常增生、急性前髓細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、急性未分化性白血病、多形性大細胞淋巴瘤、前淋巴細胞白血病、青少年骨髓單核細胞性白血病、成年T細胞急性淋巴細胞性白血病、T細胞型急性淋巴細胞性白血病、B細胞型急性淋巴細胞性白血病、混合系白血病、多發性骨髓瘤、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病；其他疾病，包括牛皮癬、異位性皮膚炎、軸索變性、急性橫貫性脊髓炎、肌萎縮性側索硬化症、嬰兒脊髓性肌肉萎縮、青少年脊髓性肌肉萎縮、克雅氏病、亞急性硬化性全腦炎、器官排斥、骨髓移植排斥、非骨髓根除性骨髓移植排斥、僵直性脊椎炎、再生障礙性貧血、白塞氏病、移植物抗宿主病、格雷夫斯氏病、自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高IgE症候群、特發性血小板減少性紫癜、重症肌無力、 1型糖尿病、類風濕性關節炎、克羅恩氏病、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、骨髓發育不良症候群、血小板增多、原發性血小板增多症、血管生成骨髓細胞化生、骨髓纖維化、骨髓纖維化伴骨髓細胞化生、慢性特發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症、貧血、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症及全部血球減少症。
在第八十九態樣中，提供用於治療選自由以下者所組成之群組的與Trk有關之疾病或病狀的式I化合物：惡性病症，包括(但不限於)前列腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤、神經母細胞瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭部及頸部癌症、食道癌、結腸直腸癌、腎癌、肝細胞癌、卵巢癌、婦科癌症、甲狀腺癌、子宮頸癌、尤因氏瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓性白血病；神經病，包括(但不限於)中風、多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、橫貫性脊髓炎及腦炎；疼痛，包括(但不限於)慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛及與癌症、外科手術或骨折有關之疼痛；骨相關疾病，包括(但不限於)轉移性骨病、治療誘發性骨質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病及牙周病；其他疾病，包括(但不限於)哮喘、關節炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、牛皮癬、急性及慢性發炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、纖維肉瘤、骨肉瘤、恐慌症及感染性疾病(例如克氏錐蟲感染(恰加斯氏病))。
在第九十態樣中，提供用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或 病狀的式I化合物：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、全身性硬化症、脫髓鞘症、多發性硬化症、夏馬杜氏症候群、肌萎縮性側索硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、免疫血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、全身性紅斑狼瘡、用於自體移植之骨髓製備、移植排斥、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變、腎肥大、第I型糖尿病、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、溶骨性骨轉移、腦轉移、胃腸基質腫瘤及巨細胞瘤。
在第九十一態樣中，提供用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的式I化合物：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、腎肥大、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、神經纖維瘤、腦轉移及胃腸基質腫瘤。
在第九十二態樣中，提供本文所述之用於治療選自由類風濕性關節炎、胃腸基質腫瘤、黑色素瘤及神經纖維瘤所組成之群組之疾病或病狀的作為Kit抑制劑之化合物。
在第九十三態樣中，提供本文所述之用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的作為Fms選擇性抑制劑之化合物：多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大。
在第九十四態樣中，提供本文所述之用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的作為可有效穿過血腦屏障之Fms選擇性抑制劑的化合物：多發性硬化症、神經膠母細胞瘤、阿茲海默氏病、帕金森氏病及全腦缺血。
在第九十五態樣中，提供本文所述之用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的作為不能有效穿過血腦屏障之Fms選擇性抑制劑的化合物：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變及腎肥大。
在第九十六態樣中，提供本文所述之用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的作為雙重Fms/Kit抑制劑之化合物。乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎及多發性硬化症。
在第九十七態樣中，提供本文所述之用於治療選自由以下者所組成之群組之疾病或病狀的作為雙重Fms/Flt-3抑制劑之化合物。乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎及多發性硬化症，較佳其中該疾病為急性骨髓性白血病。
在第九十八態樣中，提供本文所述之用於治療選自由胰臟癌、前列腺癌及多發性骨髓瘤所組成之群組之疾病或病狀的作為雙重Fms/Trk抑制劑之化合物。
在第九十九態樣中，本發明提供式II化合物： 其中P1及P2各獨立地為H或胺基保護基。P3為H或羥基保護基或不穩定基團。在一具體實例中，P1及P2各獨立地為胺基保護基。在一具體實例中，P3為H。所有其他變數X1、R2、R3、Y1及Cy1如本文所述之式I之任何具體實例中所定義。
在第100態樣中，本發明提供式IIa化合物： 其中P1及P2各獨立地為H或胺基保護基。P3為H或羥基保護基或不穩定基團。Z1為Br、Cl或R2，其中R2如本文所述之式I之任何具體實例中所定義。在一具體實例中，Z1為Cl或Br。在一具體實例中，P1及P2各獨立地為胺基保護基。在一具體實例中，P3為H。所有其他變數X1、R3、Y1及Cy1如本文所述之式I之任何具體實例中所定義。
在第101態樣中，本發明提供一種製備式I化合物之方法。該方法包括使式II化合物與試劑在足以形成式I化合物之條件下接觸。該試劑可為氧化劑或還原劑。氧化劑之實例包括(但不限於)戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane，DMP)。還原劑之實例包括(但不限於)三烷基矽烷。在一些具體實例中，提供製備表1或表2中所述之任何化合物或任何式I化合物或 本文所述之任何化合物的方法。
在第102態樣中，本發明提供一種製備式II或式IIa之化合物的方法。該方法包括使式III化合物： 與式IV化合物： 在足以形成式II或式IIa之化合物的條件下接觸，其中Z2為Br、Cl或如本文所述之任何具體實例中所定義之R2；Z3為碘、離去基或不穩定基團；Z3為碘、離去基或不穩定基團；P1及P2各獨立地為胺基保護基。在一具體實例中，Z2為Cl或Br，且Z3為I。在另一具體實例中，Z2為R2。在一些具體實例中，Z3為碘、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基。所有其他變數X1、R3、Y1及Cy1如本文所述之式I之任何具體實例中所定義。在一些具體實例中，提供製備表1或表2中所述之任何化合物或任何式I化合物或本文所述之任何化合物的方法。在一些具體實例中，式IV化合物為選自表3、4、5及/或6中所述化合物之醛。在一些具體實例中，式III化合物為選自表4、5及/或6中所述化合物之吡咯并[2,3-b]吡啶化合物。在一些具體實例中，式IV化合物為選自表5中所述化合物之吡咯并[2,3-b]嘧啶。
任何一或多種式I化合物對Fms、Kit、Flt3及Trk激酶中之一或多者展示適宜抑制活性，包括本文所述之相較於其他激酶具有選擇性之適宜活性 特徵。式I化合物另外展示一或多種適宜特性，包括增強之藥物動力學特性、有利的溶解性、有利的不抑制Cyp及其類似特性。
其他態樣及具體實例將由以下實施方式及申請專利範圍而顯而易見。
如本文所用，除非另外明顯指明，否則以下定義適用。
除非上下文另外明確指明，否則在本文中應注意，本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指代。
除非明確相反地指明，否則在本文所述之式中，在所提供之結構中或與結構有關之變數的定義中指示的所有原子意欲包括其任何同位素。應瞭解，對於任何既定原子，同位素可基本上以其天然存在之比率存在，或一或多個特定原子的一或多種同位素可使用熟習此項技術者已知之合成方法提高。因此，氫包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；及其類似情況。
「鹵素」係指所有鹵素，亦即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
「鹵烷基」意欲包括經一至七個鹵素原子取代之烷基。鹵烷基包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-6鹵烷基」意欲包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。
「羥基」係指基團-OH。
「硫氫基」係指基團-SH。
單獨或組合形式之「低碳烷基」意謂(除非另外規定，否則)含有1至6個碳原子之烷烴衍生之基團，其包括直鏈烷基或分支鏈烷基。直鏈或分支鏈低碳烷基為化學上可行且在任何有效點連接以提供穩定化合物。在許多具體實例中，低碳烷基為含有1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及其類似基團。在一些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定，例如C1-3烷基係指具有1、2或3個碳原子之低碳烷基。「經取代之低碳烷基」表示除非另外指明，否則經一或多個、較佳1、2、3、4、5或6個、亦可1、2或3個本文所述之取代基獨立取代的低碳烷基，該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。舉例而言，「經氟取代之低碳烷基」表示經一或多個氟原子取代之低碳烷基，諸如全氟烷基，其中低碳烷基較佳經1、2、3、4、5或6個氟原子、亦可1、2或3個氟原子取代。應瞭解，取代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
「低碳烷氧基」表示基團-ORa，其中Ra為低碳烷基。在一些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定，例如C1-3烷氧基係指具有1、2或3個碳原子之低碳烷氧基。「經取代之低碳烷氧基」表示低碳烷氧基，其中Rz為經一或多個如本文中(例如在式I化合物之描述中，包括經取代之環烷基、苯基及雜芳基之描述中)所指定之取代基取代之低碳烷基，該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。較佳用1、2、3、4、5或6個取代基、亦可1、2或3個取代基取代低碳烷氧基。舉例而言「經氟取代之低碳烷氧基」表示低碳烷基經一或多個氟原子取代之低碳烷氧基，其中 低碳烷氧基較佳經1、2、3、4、5或6個氟原子、亦可1、2或3個氟原子取代。應瞭解，對烷氧基之取代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
「低碳烷硫基」表示基團-SRb，其中Rb為低碳烷基。在一些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定，例如C1-3烷硫基係指具有1、2或3個碳原子之低碳烷硫基。「經取代之低碳烷硫基」表示低碳烷硫基，其中Rz為經一或多個如本文中(例如在式I化合物之描述中，包括經取代之環烷基、苯基及雜芳基之描述中)所指定之取代基取代之低碳烷基，該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。較佳用1、2、3、4、5或6個取代基、亦可1、2或3個取代基取代低碳烷硫基。舉例而言「經氟取代之低碳烷硫基」表示低碳烷基經一或多個氟原子取代之低碳烷硫基，其中低碳烷硫基較佳經1、2、3、4、5或6個氟原子、亦可1、2或3個氟原子取代。應瞭解，對烷硫基之取代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
「低碳烷基磺醯基」表示基團-S(O)2Rc，其中Rc為低碳烷基。在一些情況下，低碳烷基中碳原子數之選擇被規定，例如C1-3烷基磺醯基係指具有1、2或3個碳原子之低碳烷基磺醯基。「經取代之低碳烷基磺醯基」表示低碳烷基磺醯基，其中Rz為經一或多個如本文中(例如在式I化合物之描述中，包括經取代之環烷基、苯基及雜芳基之描述中)所指定之取代基取代之低碳烷基，該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。較佳用1、2、3、4、5或6個取代基、亦可用1、2或3個取代基取代低碳烷基磺醯基。舉例而言「經氟取代之低碳烷基磺醯基」表示低碳烷基經一或多個氟原子 取代之低碳烷基磺醯基，其中低碳烷基磺醯基較佳經1、2、3、4、5或6個氟原子、亦可經1、2或3個氟原子取代。應瞭解，對烷基磺醯基之取代為化學上可行的且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
「環烷基」係指每環具有3-8、更佳3-6個環成員之飽和或不飽和、非芳族單環碳環系統，諸如環丙基、環戊基、環己基及其類似基團。在一些情況下，環烷基中碳原子數之選擇被規定，例如C1-3環烷基係指具有1、2或3個碳原子之環烷基。「經取代之環烷基」為除非另外指明，否則經一或多個、較佳1、2、3、4或5個、亦可1、2或3個本文所述之取代基獨立取代的環烷基，該等取代基在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。應瞭解，取代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
「環烷基烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如本文所定義之伸烷基具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個或六個以下、較佳四個或四個以下主鏈碳原子；且環烷基如本文所定義且具有指定碳原子數。C3-8環烷基烷基意謂具有3至8個環碳原子。例示性環烷基烷基包括例如環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之部分的術語「伸烷基」意謂衍生自烷烴之直鏈或分支鏈飽和二價烴部分，其具有字首指定之碳原子數。舉例而言，(亦即C1-6意謂一至六個碳；C1-6伸烷基意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及其類似基團)。C1-4伸烷基包括亞甲基-CH2-、伸乙基-CH2CH2-、伸丙基-CH2CH2CH2-及伸異丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地，烷基(或伸烷基)應具有1至24個碳原子， 其中在本發明中具有10個或10個以下、8個或8個以下或6個或6個以下碳原子之基團為較佳。當不包括指定伸烷基部分中之碳原子數的字首時，伸烷基部分或其一部分應具有12個或12個以下主鏈碳原子，或8個或8個以下主鏈碳原子、6個或6個以下主鏈碳原子或4個或4個以下主鏈碳原子。
單獨或作為另一取代基之部分的「芳基」係指含有6至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴部分。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯。例示性芳基(諸如苯基或萘基)可視情況與較佳具有5-7、更佳5-6個環成員之環烷基稠合。
「芳基烷基」係指-(伸烷基)-芳基，其中伸烷基如本文所定義且具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且芳基如本文所定義。芳基烷基之實例包括苯甲基、苯乙基及其類似基團。
「經取代之苯基」為除非另外指明，否則經一或多個、較佳1、2、3、4或5個、亦可1、2或3個本文所述之取代基獨立取代的苯基環，該等取代基於任何可用原子處連接以提供穩定化合物。應瞭解，取代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
單獨或作為另一取代基之部分的「雜芳基」係指含有5或6個環原子之單環芳環結構或具有8至10個原子之雙環芳族基，其含有一或多個、較佳1-4個、更佳1-3個、甚至更佳1-2個獨立地選自由O、S及N所組成之群組的雜原子。單獨或組合形式之「5或6員雜芳基」係指含有5或6個環原子之單環芳族環結構，其含有一或多個、較佳1-4個、更佳1-3個、甚至 更佳1-2個獨立地選自由O、S及N所組成之群組的雜原子。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N-氧化物。碳或氮原子為雜芳基環結構之連接點，如此可提供穩定化合物。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嗒基、吡基、吲基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三基、喹喏啉基、啉基、酞基、苯并三基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲基、苯并三基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、喋啶基及噻二唑基及其類似基團。「經取代之雜芳基」為除非另外指明，否則經一或多個、較佳1、2、3、4或5個、亦可1、2或3個本文所述之取代基獨立取代的雜芳基，該等取代基於任何可用原子處連接以提供穩定化合物。應瞭解，取代為化學上可行且在任何可用原子處連接以提供穩定化合物。
「雜芳基烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，其中伸烷基如本文所定義且具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜芳基如本文所定義。雜芳基烷基之實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。
「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和非芳族環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化，剩餘環原子為C，其中一或兩個C原子可視情況經羰基置換。雜環 烷基可為具有3至12個、較佳4至10個環原子、更佳5至8個環原子的單環、雙環或多環系統，其中一至五個環原子為選自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-之雜原子，且另外其中一或兩個環原子視情況經-C(O)-基團置換。雜環烷基亦可為與環烷基、芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基環。雜環烷基之非限制實例包括吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、丁內醯胺部分、戊內醯胺部分、咪唑啶酮部分、乙內醯脲、二氧雜環戊烷部分、酞醯亞胺部分、哌啶、1,4-二噁烷部分、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S，S-氧化物、哌基、哌喃基、吡啶部分、3-吡咯啉基、硫代哌喃基、吡喃酮部分、四氫呋喃基、四氫噻吩基、啶基及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接於分子之其餘部分。
「雜環烷基烷基」係指-(伸烷基)-雜環烷基，其中伸烷基如本文所定義且具有指定碳原子數，或若未規定，則具有六個或六個以下主鏈碳原子或四個或四個以下主鏈碳原子；且雜環烷基如本文所定義。雜環烷基烷基之實例包括2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基及其類似基團。
「保護基」係指一類原子，當以分子遮罩形式連接於反應基團時減少或阻止其反應性。保護基之實例可見於T.W.Greene及P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley，第4版，2006)；Beaucage及Iyer,Tetrahedron 48：2223-2311(1992)；及Harrison及Harrison等人，COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)。代表性胺基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基(TMS)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲 基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)、三異丙基矽烷基(TIPS)、苯基磺醯基及其類似基團(亦參見Boyle,A.L.(編輯)，胺基甲酸酯、醯胺、N-磺醯基衍生物、式-C(O)OR之基團(其中R為例如甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯基乙基、CH2=CHCH2-及其類似基團)、式-C(O)R'之基團(其中R'為例如甲基、苯基、三氟甲基及其類似基團)、式-SO2R"之基團(其中R"為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基烷-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基及其類似基團)及含矽烷基基團(諸如2-三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似基團，CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY,John Wiley and Sons,New York，第1卷，2000)。代表性羥基保護基包括(但不限於)乙醯基、苯甲醯基、二甲氧基三苯甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、對甲氧基苯甲基、四氫哌喃基、甲基硫基甲基、三苯甲基、第三丁基二甲基矽烷氧基甲基及三烷基矽烷基(諸如TMS、TIPS及其類似基團)。
如本文所用之「離去基」或「不穩定基團(Labile group)」具有通常與其在合成有機化學中有關之意義，亦即能夠經親核試劑置換之原子或基團，且包括鹵基(諸如氯、溴及碘)、烷烴磺醯氧基、芳烴磺醯氧基、烷基羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羥基胺基及其類似基團。
「互變異構體」意謂藉由分子之一個原子的質子轉變為另一原子之現象製備的化合物。參見Jerry March,Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structures，第四版，John Wiley & Sons，第69-74頁，(1992)。互變異構體亦指以平衡狀態存在且易於自一種異構形式轉化為另一形式的兩種或兩種以上結構異構體之一。實例包括酮-烯醇互變異構體(諸如丙酮/丙烯-2-醇)、亞胺-烯胺互變異構體及其類似互變異構體、環-鏈互變異構體(諸如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羥基-己醛及其類似互變異構體)、含-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基的互變異構形式(諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑)。若化合物含有例如酮或肟基或芳族部分，則可發生互變異構(『互變異構現象』)。本文所述之化合物可具有一或多種互變異構體，因此包括各種異構體。一般技術者應認識到亦可為其他互變異構環原子排列。此等化合物之所有該等異構形式明確地包括於本發明中。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(諸如水合形式)存在。「水合物」係指藉由水分子與溶質之分子或離子組合形成的複合物。「溶劑合物」係指藉由溶劑分子與溶質之分子或離子組合形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑合物意欲包括水合物。溶劑之一些實例包括(但不限於)甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且涵蓋於本發明之範疇內。特定本發明化合物可以多種結晶或非晶型式存在。一般而言，對於本發明所涵蓋之用途，所有實體形式為等效的且意欲屬於本發明之範疇內。
如本文所用之術語「Fms及Kit相關之疾病或病狀」係指如下疾病或病狀，其中Fms蛋白激酶(包括其任何突變形式)、Kit蛋白激酶(包括其任何突變形式)或Fms蛋白激酶與Kit蛋白激酶(包括其任何突變形式)之生 物學功能影響該疾病或病狀之產生、過程及/或症狀，及/或其中調節Fms及/或Kit蛋白激酶改變該疾病或病狀之產生、過程及/或症狀。Fms及/或Kit相關之疾病或病狀包括如下疾病或病狀，其中調節對其提供治療效益，例如其中用Fms及/或Kit蛋白激酶抑制劑、較佳雙重Fms/Kit抑制劑(包括一或多種本文所述之化合物)治療向罹患該疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。
如本文所用之術語「Fms相關之疾病或病狀」及其類似術語指如下疾病或病狀，其中Fms蛋白激酶(包括其任何突變形式)之生物學功能影響該疾病或病狀之產生、過程及/或症狀，及/或其中調節Fms蛋白激酶改變該疾病或病狀之產生、過程及/或症狀。Fms相關之疾病或病狀包括如下疾病或病狀，其中Fms抑制對其提供治療效益，例如其中用Fms抑制劑、較佳Fms選擇性抑制劑(包括一或多種本文所述之化合物)治療向罹患該疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。
如本文所用之術語「Kit相關之疾病或病狀」及其類似術語指如下疾病或病狀，其中Kit蛋白激酶(包括其任何突變形式)之生物學功能影響該疾病或病狀之產生、過程及/或症狀，及/或其中調節Kit蛋白激酶改變該疾病或病狀之產生、過程及/或症狀。Kit相關之疾病或病狀包括如下疾病或病狀，其中Kit抑制對其提供治療效益，例如其中用Kit抑制劑(包括一或多種本文所述之化合物)治療向罹患該疾病或病狀或具有疾病或病狀之風險的個體提供治療效益。
如本文所用之術語「雙重Fms/Kit抑制劑」係指抑制Fms蛋白激酶與Kit蛋白激酶之化合物，亦即如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定， IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且如在類似一般公認之Kit激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM的化合物，其中活性對每一者近乎同等。若對Kit激酶活性之IC50值除以對Fms激酶活性之IC50值的比率範圍為20至0.05、亦為10至0.1、亦為5至0.2，則認為化合物對兩者近乎同等。該等化合物可有效治療為Fms相關及Kit相關之疾病或病狀中之任一者或兩者的疾病或病狀。相較於其他蛋白激酶，該等化合物較佳但非必需對Fms激酶具有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶(及/或Kit激酶)之IC50值為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100。相較於其他蛋白激酶(包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR)，化合物較佳具有選擇性。儘管應瞭解雙重Fms/Kit抑制劑可用於治療任何Fms相關之疾病或病狀，但雙重抑制Fms與Kit在治療如下特定疾病或病狀中提供有益作用，包括(但不限於)：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症。
如本文所用之術語「雙重Fms/Flt-3抑制劑」係指抑制Fms蛋白激酶與Flt-3蛋白激酶之化合物，亦即如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且如在類似一般公認之Flt-3激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10 nM、小於5nM或小於1nM的化合物，其中活性對每一者近乎同等。若對Flt-3激酶活性之IC50值除以對Fms激酶活性之IC50值的比率範圍為20至0.05、亦為10至0.1、亦為5至0.2，則認為化合物對兩者近乎同等。該等化合物可有效治療為Fms相關及Flt-3相關之疾病或病狀中之任一者或兩者的疾病或病狀。相較於其他蛋白激酶，該等化合物較佳但非必需對Fms激酶具有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶(及/或Flt3激酶)之IC50值為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100。相較於其他蛋白激酶(包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR)，化合物較佳具有選擇性。儘管應瞭解雙重Fms/Flt-3抑制劑可用於治療任何Fms相關(介導)之疾病或病狀，但雙重抑制Fms與Flt-3在治療如下特定疾病或病狀中提供有益作用，包括(但不限於)：乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症。
如本文所用之術語「雙重Fms/Trk抑制劑」係指抑制Fms蛋白激酶與Trk蛋白激酶之化合物，亦即如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且如在類似一般公認之Trk激酶(亦即TrkA、TrkB及TrkC中之任何一或多者)活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM的化合物，其中活性對兩者近乎同等。若對Trk激酶(亦即TrkA、TrkB及TrkC中之至少一者)活性之IC50值除以對Fms激酶活性之IC50值的比率範 圍為20至0.05、亦為10至0.1、亦為5至0.2，則認為化合物對兩者近乎同等。該等化合物可有效治療為Fms相關及Trk相關之疾病或病狀中之任一者或兩者的疾病或病狀。相較於其他蛋白激酶，該等化合物較佳但非必需對Fms激酶具有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶(及/或Trk激酶)之IC50值為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100。相較於其他蛋白激酶(包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR)，化合物較佳具有選擇性。儘管應瞭解雙重Fms/Trk抑制劑可用於治療任何Fms相關(介導)之疾病或病狀，但雙重抑制Fms與Trk在治療包括(但不限於)胰臟癌、前列腺癌及多發性骨髓瘤之特定疾病或病狀中提供有益作用。
如本文所用之術語「Fms選擇性抑制劑」係指相較於Kit激酶，選擇性抑制Fms激酶之化合物，亦即如在一般公認之Fms激酶活性檢定中所測定，IC50值為小於500nm、小於100nM、小於50nM、小於20nM、小於10nM、小於5nM或小於1nM，且當在類似一般公認之Kit激酶活性檢定中測定時，對Kit激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值之比率為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100的化合物。該等化合物可有效治療Fms蛋白激酶介導而Kit蛋白激酶無作用之疾病或病狀。相較於其他蛋白激酶，該等化合物較佳但非必需對Fms激酶具有選擇性，亦即當與另一蛋白激酶比較時，對另一激酶之IC50值除以對Fms激酶之IC50值為>20、亦>30、亦>40、亦>50、亦>60、亦>70、亦>80、亦>90、亦>100。相較於其他蛋白激酶(包括(但不限於)CSK、胰島素受體激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR)，化合物較佳具有選擇性。儘管應瞭解Fms選擇性抑制劑可用於治 療任何Fms相關之疾病或病狀，但Fms選擇性在治療如下特定疾病或病狀中提供有益作用，包括(但不限於)：多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、全腦缺血、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變或腎肥大。
如本文所用之術語「血腦屏障」係指循環系統中阻止許多物質(包括特定小分子藥物)進入中樞神經系統(CNS)之實體屏障。意欲與CNS中之分子目標相互作用之藥物必須穿過血腦屏障以到達其所欲目標。相反地，周邊作用藥劑不應穿過血腦屏障以避免任何CNS相關之副作用。化合物穿過血腦屏障之能力表示為血腦屏障穿透性或腦中與血液中化合物之穩態濃度的比率。實驗血腦屏障穿透性可藉由活體內方法量測。可採用各種方法量測自血液輸送至腦組織之化合物的分率，該等方法包括腦血液分配、腦灌注、腦攝取指數及腦內微量透析。然而，此等活體內方法本質上耗力且處理量低。在實踐中，通常在活體內確認之前使用電子雜交計算方法(in silico computational method)預測血腦屏障穿透性。迄今為止已建立之大多數血腦屏障模型係基於大多數化合物藉由被動擴散穿過血腦屏障輸送的假定。在所有物理化學特性中，對於被動擴散之化合物，極性表面積(PSA)與血腦屏障穿透性展示最佳關聯。經驗證據表明極性表面積為100或100以上之化合物典型地具有穿過血腦屏障之低可能性。極性表面積易於使用公開之演算法(Ertl等人，J.Med.Chem.2000,43：3714-3717)由化合物結構計算。儘管應瞭解Fms選擇性抑制劑可用於治療任何Fms相關之疾病或病狀，但有效穿過血腦屏障之化合物在治療如下特定疾病或病狀中提供有益作 用，包括：多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及全腦缺血，而不能有效穿過血腦屏障之化合物在治療如下特定疾病或病狀中提供有益作用，包括(但不限於)：類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、假體周圍骨溶解、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病性腎病變或腎肥大。
如本文所用之術語「治療」、「療法」及其類似術語指投予有效量之物質(例如任何一或多種本文所述之化合物)以預防、減輕或改善疾病或病狀(亦即適應症)之一或多種症狀，及/或延長所治療個體之存活期。
如本文所用之術語「固體形式」係指適用於出於治療目的投予所欲動物個體的醫藥活性化合物之固體製劑(亦即既非氣體亦非液體之製劑)。固體形式包括任何複合物，諸如鹽、共晶體，或非晶型複合物，以及化合物之任何多晶型物。固體形式可為實質上結晶、半結晶或實質上非晶型。固體形式可直接投藥，或用於製備具有改良醫藥特性之適合組成物。舉例而言，固體形式可用於包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之調配物。
如本文所用之術語「實質上結晶」物質涵蓋具有大於約90%結晶度之物質；且「結晶」物質涵蓋具有大於約98%結晶度之物質。
如本文所用之術語「實質上非晶型」物質涵蓋具有不超過約10%結晶度之物質；且「非晶型」物質涵蓋具有不超過約2%結晶度之物質。
如本文所用之術語「半結晶」物質涵蓋大於10%結晶度但不超過90%結晶度之物質；較佳地，「半結晶」物質涵蓋大於20%結晶度但不超過80%結晶度之物質。在本發明之一態樣中，可製備化合物之固體形式的混合物， 例如非晶型與結晶固體形式之混合物，例如提供「半結晶」固體形式。該「半結晶」固體形式可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由混合所要比率之非晶型固體形式與結晶固體形式來製備。在一些情況下，與酸或鹼混合之化合物形成非晶型複合物；半結晶固體可使用超過非晶型複合物中化合物與酸或鹼之化學計量之量的化合物組分製備，從而得到基於其化學計量之量的非晶型複合物，以及過量結晶形式之化合物。用於製備複合物中之過量化合物之量可經調節以提供所得固體形式之混合物中非晶型複合物與結晶化合物之所要比率。舉例而言，若酸或鹼與化合物之非晶型複合物具有1：1化學計量，則用2：1莫耳比之化合物與酸或鹼製備該複合物將產生50%非晶型複合物及50%結晶化合物之固體形式。該固體形式之混合物可例如藉由提供具有改良生物醫藥特性之非晶型組分以及結晶組分而有益地作為藥品。非晶型組分較易於生物利用，而結晶組分具有延緩之生物可用性。該混合物可使暴露於活性化合物快速且延長。
如本文所用之術語「複合物」係指醫藥活性化合物與另一分子物質之組合，其形成或製備固體形式之新穎化學物質。在一些情況下，複合物可為鹽，亦即其中另一分子物質向化合物之酸/鹼基團提供酸/鹼相對離子，得到形成典型鹽之酸：鹼相互作用。儘管該鹽形式典型地為實質上結晶形式，但其亦可為部分結晶形式、實質上非晶型或非晶形式。在一些情況下，另一分子物質與醫藥活性化合物組合形成非鹽共晶體，亦即化合物與分子物質不經由典型酸：鹼相互作用而相互作用，但仍形成實質上晶體結構。共晶體亦可由化合物之鹽與另一分子物質形成。在一些情況下，複合物為實質上非晶型複合物，其可含有不形成典型鹽晶體，而是形成實質上非晶型固 體(亦即X射線粉末繞射圖案不展現銳鋒(例如展現非晶型暈圈)之固體)的鹽樣酸：鹼相互作用。
如本文所用之術語「化學計量」係指組合形成複合物之兩種或兩種以上反應物之莫耳比，例如形成非晶型複合物之酸或鹼與化合物之莫耳比。舉例而言，酸或鹼與化合物之1：1混合物(亦即每莫耳化合物1莫耳酸或鹼)，得到具有1：1化學計量之非晶型固體形式。
如本文所用之術語「組成物」係指適用於出於治療目的投予所欲動物個體的醫藥製劑，其含有至少一種醫藥活性化合物，包括其任何固體形式。組成物可包括至少一種醫藥學上可接受之組分(諸如適合載劑或賦形劑)以提供化合物之改良調配物。
術語「醫藥學上可接受」表明考慮欲治療之疾病或病狀及各別投藥途徑，指定物質不具有會使相當謹慎之醫師避免向患者投予該物質的特性。舉例而言，例如對於注射劑，通常要求該物質為基本上無菌。
在本發明之情形下，術語「治療有效」或「有效量」表明物質或物質之量可有效預防、減輕或改善疾病或醫學病狀之一或多種症狀及/或延長所治療個體之存活期。
「單位劑型」係指欲用於單次投藥以治療罹患疾病或醫學病狀之個體的組成物。各單位劑型典型地包含本發明之各活性成分以及醫藥學上可接受之賦形劑。單位劑型之實例為個別錠劑、個別膠囊、散裝粉劑、液體溶液、軟膏、乳膏、滴眼劑、栓劑、乳液或懸浮液。治療疾病或病狀可能需要週期性投予單位劑型，例如：一個單位劑型，一天投予兩次或兩次以上，每餐投予一次，每四小時或按其他時間間隔投予一次，或每天僅投予一次。 表述「口服單位劑型」表明設計成可經口服用之單位劑型。
在本發明之情形下，術語「協乘有效」或「協乘作用」表明兩種或兩種以上治療有效之化合物在組合使用時提供大於加和作用的改良治療作用，該加和作用係基於單獨使用之各化合物的作用預期。
在結合於目標之化合物的情形下，術語「更大親和性」及「具有選擇性」表明相較於參考化合物或參考條件下之相同化合物，化合物結合更緊密，亦即具有較低解離常數。在一些具體實例中，更大親和性為至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍以上親和性。
如本文關於本發明化合物所用之術語「合成」及其類似術語意謂自一或多種前驅物質化學合成。
「檢定」意謂形成實驗條件及採集關於該等實驗條件下之特定結果的資料。舉例而言，酶可基於其作用於可偵測受質之能力檢定。化合物或配位體可基於其結合於特定目標分子之能力檢定。
如本文所用之術語「調節」係指改變生物活性、尤其與特定生物分子(諸如蛋白激酶)有關之生物活性的作用。舉例而言，特定生物分子之促效劑或拮抗劑藉由提高(例如促效劑、活化劑)或降低(例如拮抗劑、抑制劑)該生物分子(諸如酶)之活性來調節該生物分子(例如酶)之活性。該活性典型地根據用作抑制劑或活化劑之化合物分別對例如酶之抑制濃度(IC50值)或激發濃度(EC50值)來指示。
在使用、測試或篩選作為或可為調節劑之化合物的情形下，術語「接觸」意謂使化合物足夠接近於特定分子、複合物、細胞、組織、生物體或其他規定物質，其中化合物與其他規定物質之間可能存在潛在結合相互作 用及/或化學反應。
「疼痛」或「疼痛病狀」可為急性及/或慢性疼痛，包括(但不限於)蛛網膜炎；關節炎(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、痛風)；背痛(例如坐骨神經痛、破裂盤、脊椎滑脫、神經根病變)；灼傷痛；癌症痛；痛經；頭痛(例如偏頭痛、叢集性頭痛、緊張頭痛)；頭部及面部疼痛(例如顱側神經痛、三叉神經痛)；痛覺過敏；疼痛性觸覺過敏；發炎性疼痛(例如與腸激躁症候群、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、膀胱炎有關之疼痛、來自細菌、真菌或病毒感染之疼痛)；瘢痕瘤或疤痕形成；勞動或分娩痛；肌肉疼痛(例如由於多發性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、重複應力損傷(例如書寫痙攣、腕隧道症候群、肌腱炎、腱鞘炎))；肌筋膜痛症候群(例如肌肉纖維疼痛)；神經病變性疼痛(例如糖尿病性神經病、灼性神經痛、壓迫性神經病、臂叢撕脫傷、枕神經痛、痛風、反射性交感神經失養症候群、擬肢痛或切除術後疼痛、疱疹後神經痛、中樞性疼痛症候群或由創傷(例如神經損傷)、疾病(例如糖尿病、多發性硬化症、吉巴氏症候群(Guillan-Barre Syndrome)、重症肌無力、神經退化性疾病(諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化症)或癌症治療)產生之神經痛)；與皮膚病(例如帶狀疱疹、疱疹單純型、皮膚腫瘤、囊腫、神經纖維瘤)有關之疼痛；運動損傷(例如割傷、扭傷、拉傷、挫傷、錯位、骨折、脊髓受傷、頭部受傷)；脊狹窄；手術痛；觸覺異常疼痛；顳骨下顎病症；血管病或損傷(例如血管炎、冠狀動脈病、再灌注損傷(例如缺血中風或心肌梗塞之後))；其他特定器官或組織疼痛(例如眼痛、角膜痛、骨痛、心臟痛、內臟痛(例如腎臟、膽囊、胃腸)、關節痛、牙痛、骨 盆過敏、骨盆疼痛、腎絞痛、尿失禁)；其他疾病相關之疼痛(例如鐮狀細胞貧血、AIDS、帶狀疱疹、牛皮癬、子宮內膜異位、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽沉著病、肺部類肉瘤病、食道炎、心灼熱、胃食道逆流症、胃及十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸收病、骨質疏鬆症、腦型瘧、細菌性腦膜炎)；或因移植物與宿主排斥或同種異體移植排斥所致之疼痛。
本發明之激酶目標及適應症
蛋白激酶在不同生物路徑中傳播生物化學信號方面發揮關鍵作用。已描述超過500種激酶，且特定激酶與多種疾病或病狀(亦即適應症)有關，包括例如(但不限於)癌症、心血管疾病、發炎疾病、神經病及其他疾病。因此，激酶代表小分子治療性介入之重要控制點。此項技術中描述本發明涵蓋之特異性目標蛋白激酶，包括(但不限於)美國專利申請案第11/473,347號中所述之蛋白激酶(亦參見PCT公開案WO2007002433)，該案關於該等激酶目標之揭示內容以引用的方式併入本文中，以及以下激酶目標：Fms：目標激酶Fms(亦即貓麥克唐納肉瘤(feline McDonough sarcoma))為最初自貓肉瘤病毒之蘇珊麥克唐納病毒株分離的基因家族之成員。Fms為108.0kDa之跨膜酪胺酸激酶，其由染色體5q33.2-q33.3(符號：CSF1R)編碼。跨膜受體Fms之結構包含兩個Ig樣域、一個IgC2樣域、兩個額外Ig樣域、TM域及TK域。
Fms為巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之受體，且對單核細胞性-巨噬細胞系之生長及分化至關重要。M-CSF結合於Fms之細胞外域之後，受體二聚且使細胞質酪胺酸殘基反向自體磷酸化(trans-autophosphorylate)。
M-CSF(由Robinson及同事首次描述(Blood.1969,33：396-9))為控制巨噬細胞之產生、分化及功能的細胞激素。M-CSF刺激祖細胞分化為成熟單核細胞，且延長單核細胞之存活期。此外，M-CSF提高單核細胞及巨噬細胞中之細胞毒性、增加超氧化物產生、提高吞噬作用、提高趨化性，且促進第二細胞激素產生其他因子。該等其他因子之實例包括顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、介白素-6(IL-6)及介白素-8(IL-8)。M-CSF刺激造血、促進破骨細胞祖細胞之分化及增殖，且對脂質代謝具有重要影響。此外，M-CSF對於妊娠很重要。生理學上，大量M-CSF在胎盤中產生，且咸信M-CSF在滋胚層分化中發揮必需作用(Motoyoshi,Int J Hematol.1998,67：109-22)。妊娠早期之增加之血清M-CSF含量可能參與負責維持妊娠之免疫學機制(Flanagan & Lader,Curr Opin Hematol.1998,5：181-5)。
Fms之異常表現及/或活化與急性骨髓性白血病AML有關(Ridge等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,1990,87：1377-1380)。咸信密碼子301處突變藉由受體之配位體非依賴性及組成性酪胺酸激酶活性而造成贅生性轉型。已展示密碼子969處之酪胺酸殘基參與負面調節活動，此藉由胺基酸取代而破壞。因此，Fms突變在慢性骨髓單核細胞性白血病(20%)及AML型M4(23%)中最普遍，兩者之特徵均為單核細胞分化。
與AML有關之病狀為慢性骨髓性白血病(CML)。在CML之骨髓母細胞急症(BC)期間，超過80%患者中發生非隨機額外染色體異常。然而，已報導此等細胞遺傳學變化在CML-BC臨床病徵之前數月至數年，表明其他生物事件可能參與CML之急性轉型的多步過程。生長因子之自分泌產生已展示存在於數種血液惡性病症中且尤其存在於AML中。Specchia等人[Br J Haematol.1992 Mar；80(3)：310-6]已展示IL-1 β基因表現於骨髓母細胞急症中CML之幾乎所有病例中，且高比例之病例展示M-CSF基因之組成性表現。Specchia等人之研究中許多同一患者展示同時共表現Fms。使白血病細胞暴露於佛波醇豆蔻酸乙酸酯(PMA)之後，所研究之五個患者中有三個證明釋放M-CSF蛋白；然而，此等患者中未偵測到顯著介白素-3(IL-3)、顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)或顆粒球群落刺激因子(G-CSF)。此展示AML及CML中存在不同類型之生長因子分泌，且不同分子事件可能參與控制白血病增殖。
在發炎期間組織中M-CSF(主要的巨噬細胞生長因子)產生增加的觀察結果(Le Meur等人，J.Leukocyte Biology.2002；72：530-537)提供Fms在特定疾病中之作用。舉例而言，COPD之特徵為並非完全可逆的空氣流限制。空氣流限制通常為進行性的且與肺對有害粒子或氣體之異常發炎反應有關。COPD之慢性發炎經由氣管、實質及肺部血管結構觀察。發炎細胞群體由嗜中性白血球、巨噬細胞及T淋巴細胞以及嗜伊紅血球(在一些患者中)組成。假定巨噬細胞在COPD發炎中藉由釋放介體(諸如TNF-a、IL-8及LTB4，其能夠破壞肺結構及/或維持嗜中性發炎)而發揮配合作用。
另外，M-CSF/fms信號傳導對破骨細胞形成及破骨細胞前驅物之存活很關鍵。舉例而言，停經期雌激素缺乏使得M-CSF增加且因此破骨細胞數及骨吸收增加，此造成骨折及骨質疏鬆症之風險增加。因此，阻斷此信號為抑制骨吸收之目標(Teitelbaum,Science.2000；289：1504；Rohan,Science.2000；289：1508)。
動脈粥樣硬化(血管壁之發炎疾病)與顯著發病率及死亡率有關。Fms 抑制在治療及預防動脈粥樣硬化中之有益作用取決於數個觀察結果(Libby,Nature.2002；420：868-874)。首先，動脈內膜中存在之單核細胞增加清道夫受體(scavenger receptor)之表現且使經修飾之脂蛋白內化。所得載脂質巨噬細胞發育成作為動脈粥樣硬化病變之特徵的泡沫細胞。動脈粥樣化中之巨噬細胞分泌參與病變進程之細胞激素及生長因子。另外，巨噬細胞在內膜內複製。經由Fms，M-CSF活化單核細胞向載脂質巨噬細胞之轉變且加強清道夫受體A之表現。實際上，動脈粥樣硬化斑過度表現對於動脈粥樣硬化進程很關鍵之M-CSF。已發現相較於含正常M-CSF之小鼠，缺乏M-CSF之小鼠經受較不嚴重的動脈粥樣硬化(Rajavashisth等人，J.Clin.Invest.1998；101：2702-2710；Qiao等人，Am.J.Path.1997；150：1687-1699)。因此，Fms之抑制劑破壞M-CSF信號傳導，從而損害單核細胞至巨噬細胞泡沫細胞之進程、巨噬細胞存活及複製及參與病變進程之細胞激素信號傳導。
M-CSF及Fms在氣腫中之作用似乎涉及經由控制基質金屬蛋白而調節彈性蛋白代謝。M-CSF在調節活體內肺泡巨噬細胞(AM)之累積及功能中具有作用(Shibata等人，Blood 2001,98：第2845-2852頁)。骨胳石化(Osteopetrotic)(Op/Op)小鼠無可偵測之M-CSF，且展示可變的巨噬細胞數組織特異性減少。因此，假設由於不存在M-CSF，故Op/Op小鼠中AM之數量應減少且具有改變之功能。Shibata等人發現，相較於年齡匹配之同窩對照組(littermate control)，在20天齡Op/Op小鼠中，肺部鑑別之肺巨噬細胞的數量減少，但大於4個月的Op/Op小鼠並未減少。相較於對照組，在幼齡Op/Op小鼠中，藉由支氣管肺泡灌洗(BAL)回收之AM數亦減少，但成年Op/Op小鼠並未減少。重要的是，相較於對照組之AM，Op/Op小鼠 之AM自發地釋放較高程度之基質金屬蛋白酶(MMP)。與MMP釋放增加一致，Op/Op小鼠具有異常彈性蛋白沈積且在無作為肺發炎之證據的分子或細胞的情況下自發產生氣腫。因此，藉由M-CSF調節巨噬細胞中金屬彈性蛋白酶活性可控制肺或血管中彈性蛋白纖維之降解。
轉移性癌細胞因腫瘤細胞產生破骨細胞原性(osteoclasticogenic)因子(包括M-CSF)而造成骨破壞以及相關的骨折、疼痛、變形及鈣血症(Clohisy等人，Clin.Orthop.2000,373：104-14)。M-CSF結合於Fms產物刺激形成破骨細胞及溶骨活性(Kodama等人，J.Exp.Med.1991,173：269-72；Feng等人，Endocrinology 2002,143：4868-74)。因此，在Fms層面上抑制破骨細胞活性提供改善骨轉移之令人信服之目標。
腎炎為腎臟發炎。其可能例如因腎臟細菌感染或暴露於毒素而造成。然而，腎炎更常由異常免疫反應產生，該異常免疫反應可例如在抗體侵襲腎臟本身或連接於腎臟細胞之抗原時或在體內別處形成之抗原-抗體複合物連接於腎臟中之細胞時發生。一些類型之腎炎涉及白血球及抗體沈積物浸潤腎臟組織。在其他類型之腎炎中，發炎可由組織膨脹或疤痕形成組成而無白血球或抗體。此外，腎炎可在腎臟之任何位點發生。對於腎小球，對腎小球之進行性破壞造成尿產生減少，且血液中之代謝廢物堆積。當對腎小球之破壞嚴重時，發炎細胞及受損之腎小球細胞累積，壓縮腎小球內之毛細管且干擾過濾。可能產生疤痕，從而削弱腎臟功能且減少尿產生。在一些情況下，小血管中可能形成微血栓，進一步降低腎臟功能。較不常見地，腎炎涉及小管間質組織；該發炎稱作小管間質性腎炎。當發炎破壞小管及小管間質組織時，腎臟可能變得不能濃縮尿、自身體排除(排出)代 謝廢物，或平衡鈉及其他電解質(諸如鉀)之排出。當小管及小管間質組織被破壞時，通常產生腎衰竭。因此，抑制Fms因為調節包含腎炎之病因的發炎反應而提供該疾病之治療性介入的目標。
狼瘡性腎炎(亦即遭受全身性紅斑狼瘡(SLE)之腎)為具有不良預後之常見疾病表現形式。實驗資料支持至少三種可能重疊的狼瘡性腎炎的免疫病原機制。第一，主要由DNA及抗DNA組成之循環免疫複合物沈積於腎臟中。所得補體活化及嗜中性白血球趨化造成局部發炎病程。第二，當場形成抗原與抗體複合物可能類似地造成補體活化及白細胞介導之損傷。第三，針對特異性細胞目標之抗體可能產生腎損傷。患有抗磷脂抗體症候群之SLE患者中觀察到另一機制。腎小球血栓可能由高凝聚性所致，其伴有針對帶負電之磷脂-蛋白複合物的抗體(例如生物假陽性VDRL、抗心脂抗體及狼瘡抗凝物)。腎小球膜狼瘡性腎炎伴有正常診斷發現，或伴有輕度蛋白尿，但典型地不存在高血壓或異常尿沈降。局部及彌漫增生性狼瘡腎小球性腎炎通常與腎存活之最差預後有關，且可能伴有腎病症候群、嚴重高血壓及異常尿沈降。膜性狼瘡性腎炎通常與中度至高度之蛋白尿一起存在，但在無高血壓的情況下通常具有正常尿沈降。腎小球膜狼瘡腎病一般與極佳預後有關，而增生性狼瘡腎病(尤其彌漫性變化形式)通常特徵為高血壓、紅血球管型及腎功能顯著惡化。無高血壓之腎病症候群、活性尿沈降或顯著低補體血症表明為狼瘡腎病之膜變化形式。膜性腎病一般與良好預後有關且可相對維持腎功能。然而，在持續腎病範圍之蛋白尿存在下，膜性狼瘡腎病實際上可能造成腎功能喪失及晚期腎病(ESRD)。因此，抑制Fms因為調節包含狼瘡之病因的發炎反應而提供該疾病之治療性介入的 目標。
巨噬細胞累積為諸多形式之腎小球性腎炎的顯著特徵。腎臟內巨噬細胞之局部增殖已描述於人類及實驗腎小球性腎炎中，且可能在加強發炎反應中具有重要作用。Isbel等人(Nephrol Dial Transplant 2001,16：1638-1647)檢驗了局部巨噬細胞增殖與腎表現M-CSF之間的關係。發現在人類腎小球性腎炎中腎小球及小管間質M-CSF表現上調，在增生形式之疾病中最顯著。因為此與局部巨噬細胞增殖相關，故表明增加之腎M-CSF產生在調節人類腎小球性腎炎中之局部巨噬細胞增殖中發揮重要作用。在腎發炎模型(UUO單側輸尿管阻塞)中，抗Fms抗體治療減少巨噬細胞累積(Le Meur等人，J Leukocyte Biology,2002,72：530-537)。因此，抑制Fms提供腎小球性腎炎之治療性介入的目標。
胰島素抗性及肥胖為第II型糖尿病之特點，且胰島素抗性與腹內脂肪累積之間存在高度關聯(Bjorntrop,Diabetes Metab.Res.Rev.,1999,15：427-441)。當前證據表明脂肪組織中累積之巨噬細胞釋放造成脂肪細胞變化(肥大、脂肪分解、胰島素敏感性降低)且促成周圍組織中胰島素抗性之TNF-a及其他因子。因此，2型糖尿病中之巨噬細胞累積對於疾病進程很重要。因此，抑制Fms具有預防胰島素抗性及高血糖之產生的潛力。
類似地，在發炎期間組織中產生M-CSF(主要的巨噬細胞生長因子)增加的觀察結果指出Fms在疾病(諸如發炎疾病)中之作用。更特定言之，因為在疾病病況中發現增加程度之M-CSF，故調節Fms活性可改善與增加程度之M-CSF有關的疾病。
Fms抑制劑可適用於治療發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)類 風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、皮膚炎、僵直性脊椎炎、多發性肌炎、皮肌炎、全身性硬化症、青少年特發性關節炎、風濕性多肌痛、休格連氏病、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(LCH)、史迪爾氏病、發炎性腸症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、移植排斥、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣腫、川崎氏病、噬血細胞症候群(巨噬細胞活化症候群)、多中心網狀組織細胞增多病及動脈粥樣硬化；代謝失調，包括(但不限於)第I型糖尿病、第II型糖尿病、抗胰島素症、高血糖、肥胖症及脂肪分解；骨結構、礦化及骨形成及再吸收之病症，包括(但不限於)骨質疏鬆症、骨營養不良、骨折風險增加、佩吉特氏病、高鈣血症、感染介導之骨溶解(例如骨髓炎)及假體周圍骨溶解或磨損碎片介導之骨溶解；腎臟及泌尿生殖疾病，包括(但不限於)子宮內膜異位、腎炎(例如腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎)、腎小管壞死、糖尿病相關之腎併發症(例如糖尿病性腎病變)及腎肥大；中樞神經系統病症，包括(但不限於)多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、重症肌無力、慢性脫髓鞘多發性神經病、其他脫髓鞘症、中風、阿茲海默氏病及帕金森氏病；發炎及慢性疼痛，包括(但不限於)骨痛；惡性病症，包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、腱鞘巨細胞瘤(TGCT)、色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)、腫瘤血管生成、黑色素瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、中樞神經系統之其他腫瘤、腫瘤轉移至其他組織及其他慢性脊髓增生病(諸如骨髓纖維化)；血管炎，包括(但不限於)膠原蛋白血管病、結 節性多動脈炎、白塞氏病、類肉瘤病、家族性地中海熱、邱斯二氏血管炎、顳動脈炎、巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、視網膜炎、年齡相關之黃斑變性、脈絡膜新血管生成、糖尿病性視網膜病；遺傳病症，包括(但不限於)頜骨增大症、神經纖維瘤；感染性疾病適應症，包括(但不限於)與人類免疫缺乏病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類顆粒球性邊蟲病有關之感染；溶酶體貯積病，包括(但不限於)高雪氏病、法布瑞氏病、尼-皮二氏病；胃腸適應症，包括(但不限於)肝硬化；肺部適應症，包括(但不限於)肺纖維化、急性肺損傷(例如通風機誘發性、吸菸或毒素誘發性急性肺損傷)；及外科手術適應症，包括(但不限於)(心肺)繞道手術、血管手術及血管移植。
Kit：目標激酶Kit(亦即貓哈迪-祖克曼4肉瘤病毒致癌基因(feline Hardy-Zuckerman 4 sarcoma viral oncogene))為由染色體4q12(符號：KIT)編碼之109.9kDa跨膜酪胺酸激酶。受體蛋白酪胺酸激酶(RPTK)調節控制細胞生長及增殖之關鍵信號轉導級聯。幹細胞因子(SCF)受體Kit為III型跨膜RPTK，其包括五個細胞外免疫球蛋白(IG)域、單一跨膜域及一個由激酶插入區段分隔之分開之細胞質激酶域。Kit在黑色素細胞、肥大細胞、生殖細胞及造血細胞之產生中發揮重要作用。
幹細胞因子(SCF)為由S1基因座編碼之蛋白質，且基於用於鑑別其之生物特性亦稱作kit配位體(KL)及肥大細胞生長因子(MGF)(回顧於以下中：Tsujimura,Pathol Int 1996,46：933-938；Loveland等人，J.Endocrinol 1997,153：337-344；Vliagoftis等人，Clin Immunol 1997,100：435-440；Broudy,Blood 1997,90：1345-1364；Pignon,Hermatol Cell Ther 1997,39：114-116；及Lyman等 人，Blood 1998,91：1101-1134.)。本文中縮寫SCF指Kit之配位體。
視mRNA替代性拼接於編碼外顯子6而定，SCF以分子量為220或248道爾頓(Dalton)之跨膜蛋白形式合成。較大蛋白質可以蛋白水解方式裂解形成非共價二聚之可溶性糖基化蛋白質。可溶性與膜結合形式之SCF均可結合於Kit且活化Kit。舉例而言，在皮膚中，纖維母細胞、角質細胞及內皮細胞顯著表現SCF，其調節表現Kit之黑色素細胞及肥大細胞之活性。在骨中，骨髓基質細胞表現SCF且調節表現Kit之幹細胞的造血作用。在胃腸道中，腸內上皮細胞表現SCF且影響Cajal間質細胞及上皮內淋巴細胞。在睾九中，足細胞及顆粒細胞表現SCF，其藉由與生殖細胞上之Kit相互作用而調節精子形成。
根據OMIM，自Kit信號傳導為活體內與試管內原生殖細胞生長所必需。已在其他細胞類型中鑑別到KIT信號傳導路徑之許多下游效應子，但此等分子如何控制原生殖細胞存活及增殖尚未知曉。測定原生殖細胞中之KIT效應子作用因缺乏簡單操作於此等細胞中基因表現的有效方法而受阻。De Miguel等人(2002)藉由測試反轉錄病毒介導之基因轉移對操作於哺乳動物生殖細胞中基因表現的功效而解決了此問題。其發現原生殖細胞可成功地用多種類型之反轉錄病毒感染。其使用此方法展示AKT1在調節原生殖細胞生長中之重要作用(OMIM MIM編號：164920：04/17/2006)。
Kit之異常表現及/或活化與多種病理學病況有關。舉例而言，Kit對贅生性病變之作用的證據包括其與白血病及肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、睾九癌及胃腸道及中樞神經系統之一些癌症有關。另外，Kit參與在神經外胚層來源之女性生殖道肉瘤之致癌及與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成中 發揮作用。發現肥大細胞參與改變腫瘤微環境及促進腫瘤生長(Yang等人，J Clin Invest.2003,112：1851-1861；Viskochil,J Clin Invest.2003,112：1791-1793)。
Kit抑制劑可用於治療惡性病症，包括(但不限於)肥大細胞腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰臟癌、乳癌、梅克爾細胞癌、女性生殖道癌、神經外胚層來源之肉瘤、結腸直腸癌、原位癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、腫瘤血管生成、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、與神經纖維瘤有關之許旺細胞瘤形成、與許旺細胞瘤形成無關之神經纖維瘤、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大細胞增多症、黑色素瘤及犬類肥大細胞腫瘤；心血管疾病，包括(但不限於)動脈粥樣硬化、心肌病、心臟衰竭、肺部高血壓；發炎及自體免疫適應症，包括(但不限於)過敏症、全身性過敏反應、哮喘、類風濕性關節炎、過敏性鼻炎、多發性硬化症、發炎性腸症候群、移植排斥、嗜伊紅血球增多症、薄麻疹及皮膚炎；胃腸適應症，包括(但不限於)胃食道逆流病(GERD)、食道炎及胃腸道潰瘍；眼科適應症，包括(但不限於)葡萄膜炎及視網膜炎；及神經適應症，包括(但不限於)偏頭痛。
Flt3：目標激酶Flt3(亦即Fms樣酪胺酸激酶3)為由染色體13q12(符號：FLT3)編碼之112.8kDa跨膜酪胺酸激酶。根據OMIM，Rosnet等人(Genomics 1991,9：380-385)分離上述類別3受體之新成員。其展示酪胺酸激酶家族之此基因(稱作FLT3)與該群組之其他成員具有高度序列類似性。淋巴造血幹細胞充當基本上所有血球之儲集器，但僅構成人類或鼠類骨髓細胞之約0.01%。分離及擴增此群體之能力在癌症及遺傳性疾病之骨髓移植中具有臨床應用。Small等人(Proc.Nat.Acad.Sci.1994,91：459-463)自CD34+ 造血幹細胞增濃文庫選殖幹細胞酪胺酸激酶1(鼠類Flk2/Flt3之人類同源物)之cDNA。cDNA編碼具有993個胺基酸之蛋白質，其與鼠類同源物具有85%一致性及92%類似性。與FLT3一致之STK1為包括KIT、FMS及血小板衍生之生長因子受體的III型受體酪胺酸激酶家族之成員。人類血液及骨髓中之STK1表現限於CD34+細胞(由幹細胞/祖細胞大大增濃之群體)。針對STK1序列之反義寡核苷酸抑製造血群落形成，在長期骨髓培養中最強烈。資料表明STK1可充當造血幹細胞及/或祖細胞上之生長因子受體(OMIM MIM編號：136351：03/03/2005)。
Levis等人陳述在20%至30%之患有急性骨髓性白血病(AML)之患者中發現受體酪胺酸激酶FLT3之內部串聯重複(Internal tandem duplication，ITD)突變形式。此等突變形式組成性活化受體且呈現出與不良預後有關。在其研究中，用AG1295(對FLT3具有活性之酪胺酸激酶抑制劑)對患有AML之患者的初級母細胞執行劑量-反應細胞毒性檢定，且其發現AG1295對具有FLT3/ITD突變形式之AML母細胞尤其具有細胞毒性。其表明此等突變形式促成白血病過程且FLT3受體代表AML之治療目標(Levis等人，Blood 2001,98：885-887)。Flt3抑制劑可用於治療急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、急性淋巴母細胞性白血病。
TrkA：目標激酶TrkA(亦即神經營養性酪胺酸激酶，受體，1型)為由染色體1q21-q22(符號：NTRK1)編碼之140kDa酪胺酸激酶。TrkA抑制劑可用於治療疼痛(例如慢性疼痛、神經病變性疼痛)、癌症(例如前列腺癌、肺癌、骨髓性白血病、胰臟癌)、過敏性病症(例如哮喘)、關節炎、糖尿病性視網膜病、黃斑變性及牛皮癬。
TrkA為由細胞外域(負責與神經生長因子NGF高親和性結合)、跨膜區段及細胞內蛋白酪胺酸激酶域(負責傳遞NGF信號以引發及協調神經元反應)構成之血漿成員受體。NGF結合誘發TrkA在膜上集聚且活化該激酶。該激酶經由多種路徑(包括SHC/Ras/MAPK、PI3K及PLCg1)引發蛋白質磷酸化事件級聯。TrkA激酶抑制劑不能預期阻止NGF/TrkA結合，但可阻止下游信號轉導。
神經生長因子(NGF)由組織損傷及宿主免疫反應期間的多個組織及發炎細胞產生。其引發且維持對引入之刺激過敏(痛覺過敏)及非有害刺激之感覺(異常疼痛)。經由其高親和性受體TrkA，NGF提高感覺神經元之激發態至中樞神經系統(周邊致敏)，且增加自背部脊髓釋放傳遞質(中樞致敏)。在臨床試驗中，單次NGF皮下注射產生局部痛覺過敏持續達7週。大於0.1微克/公斤之劑量的NGF造成介於輕度至中度之肌肉疼痛，主要在延髓及軀幹肌系中。靜脈內NGF產生較早期及較顯著之全身作用(Petty等人，1994,Ann Neurol.36：244-6)。相反地，TrkA激酶抑制劑可用於治療具有增強之傷痛刺激狀況的疾病。
在完全傅氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant，CFA)誘發之後爪發炎、脊神經結紮及鏈佐黴素(streptozoticin)誘發之神經病變性疼痛模型中，單次腹膜內注射抗NGF在處理之後第3天至第7天逆轉所形成之觸覺異常疼痛。在小鼠CCI模型中，抗NGF在外科手術之後投予2週時逆轉觸覺異常疼痛。向CCI小鼠重複投予此抗體達3週可維持逆轉觸覺異常疼痛(Wild等人，2007,J.Pharmacol.Exp.Ther.322：282-287)。
轉移至骨之前列腺瘤經常誘發骨痛，其可能難以完全控制，因為其似 乎由發炎、神經病變性及致瘤機制同時驅動。抗NGF使早期與晚期骨癌疼痛相關之現象顯著減少。此療法不影響腫瘤誘發之骨重塑、成骨細胞增殖、破骨細胞生成、腫瘤生長或皮膚或骨中感覺或交感神經支配之標記物。使骨受神經支配之所有神經纖維均表現TrkA及p75，且其為如下受體，經由該等受體NGF使疼痛感受器敏感及/或活化疼痛感受器(Halvorson等人，2005,Cancer Res.65：9426-35)。
在由於暴露於貓過敏原而患有輕度哮喘之患者中，在上皮細胞、纖維母細胞、血管及數種浸潤細胞中高度誘發NGF表現。在過敏原暴露之後，症狀發作之前，支氣管活檢物中浸潤肥大細胞中之TrkA mRNA及蛋白質含量顯著增加(Kassel等人，2001,Clin Exp Allergy 31：1432-40)。
過敏原誘發之後哮喘之晚期反應主要為活化之嗜伊紅血球流向支氣管腔，此與向氣管釋放嗜伊紅血球產物而增加疾病嚴重性有關。NGF刺激之後，患有輕度哮喘之患者的嗜伊紅血球的活力及活化顯著提高。活體外添加中和抗NGF抗體可去除該等作用(Nassentein等人，2003,J Exp Med 198：455-467)。TrkA激酶抑制劑可減少呼吸道與浸潤肥大細胞之間的此旁分泌迴路以及支氣管內嗜伊紅血球，且因此適用於治療哮喘及其他過敏性病症。
TrkB：目標激酶TrkB(亦即神經營養性酪胺酸激酶，受體，2型)為由染色體9q22.1(符號：NTRK2)編碼之145kDa酪胺酸激酶。TrkB抑制劑可用於治療各種癌症及其轉移(例如前列腺癌、肺癌、威爾姆氏腫瘤、神經母細胞瘤及胰臟癌)及各種神經病(例如中風、多發性硬化症、橫貫性脊髓炎及腦炎)。
在使用重組BDNF之臨床試驗中，在皮下注射位點處產生感覺異常(Coulie等人，2000,Gastroenterology 119：41-50)。在人類中鞘內輸注BDNF亦誘發感覺異常及發熱作為副作用(Ochs等人，2000,Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.1：201-6)。慢性感覺異常通常為潛在神經病或創傷性神經損傷之症狀。感覺異常可能由影響中樞神經系統之病症造成，該等病症諸如中風及短暫性缺血性發作(小中風)、多發性硬化症、橫貫性脊髓炎及腦炎。因為BDNF尤其以高親和性結合於TrkB，故此等神經病作用經由TrkB信號傳導介導。因此，Trkb激酶抑制劑可用於治療患有神經病之特定患者。
已知BDNF作用於初級感覺神經元與脊髓背角神經元之間的突觸以影響發炎期間的疼痛傳輸。初級傳入為脊髓中BDNF之唯一來源，且在發炎之後數天，其在背根節(DRG)中藉由周邊NGF上調，且以活性依賴方式輸送且釋放於淺表背角中。發炎之後，背角中TrkB表現亦增加數天。此等發現表明BDNF可在發炎早期之有限階段中發揮作用。BDNF經由TrkB活化兩個不同通道：(1)經典短暫受體電位(transient receptor potential canonical，TRPC3)，其藉由開放非選擇性陽離子通道而產生緩慢反應；及(2)Na+通道，其介導海馬區中快速去極化。此等通道與發炎性疼痛高度有關。抗BDNF顯著增加CFA處理大鼠(發炎性疼痛模型)之回縮臨限值。因為CFA注射位點處之腫脹不受抗血清影響，故殘餘組分可能由於周邊致敏(Matayoshi等人，2005,J Physiol.569：685-95)。
在患有神經母細胞瘤之患者中，共表現TrkB與BDNF、共表現TrkB與N-Myc擴增及表現截短TrkB發現與不良臨床結果有關(Nakagawara等人， 1994,Mol Cell Biol.14：759-767)。共表現TrkB與其配位體BDNF可經由自分泌及旁分泌迴路產生正反饋迴路。此等腫瘤中發現之TrkB截短形式亦產生活化形式之細胞內蛋白酪胺酸激酶。組成活性TrkB經由多種路徑信號傳導以促進癌症起始、進程及轉移。肝細胞癌中亦發現此等截短之TrkB激酶(Yang等人，2005,Cancer.Res 65：219-225)。因此TrkB抑制劑可用於治療具有活化之TrkB路徑的癌症患者亞群。
在患有胰臟癌之患者中，TrkB表現與神經周侵襲、腹膜後切緣陽性(positive retroperitoneal margin)及產生肝轉移之潛伏時間較短相關(Sclabas等人，2005,Clin.Cancer.Res V11：440-449)。在機制上，TrkB活化P13K路徑以抑制失巢凋亡(anoikis)(由喪失細胞-基質相互作用而產生之凋亡)，失巢凋亡為轉移之生理障礙之一。TrkB激酶抑制可破壞轉移腫瘤對失巢凋亡之抗性(Douma等人，2004,Nature 430：1034-9)。因此，TrkB抑制劑可用於大量腫瘤類型。
TrkC：目標激酶TrkC(亦即神經營養性酪胺酸激酶，受體，3型)為由染色體15q25(符號：NTRK3)編碼之145kDa酪胺酸激酶。TrkC抑制劑可用於治療疼痛(例如慢性疼痛、神經病變性疼痛)、癌症(例如肺癌、乳癌、胰臟癌、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤、神經母細胞瘤、胃癌)及恐慌症。
已表明TrkC參與恐慌發作及鴉片劑依賴中潛在之分子及細胞變化(Gallego等人，Front Behav.Neurosci.,2010,3：60)。機械感覺神經元中TrkC表現表明TrkC抑制在治療疼痛中之作用(J Comp.Neurol.,2008,511(4)：543-56)。
TrkC亦參與多種癌症，例如神經母細胞瘤(J.Clin.Invest.,2010,120(3)：850-8)、中胚層腎瘤、幼兒纖維肉瘤及分泌型乳癌(其中存在ETV6-NTRK3基因融合)(Pediatr.Radiol.2009,39(10)：1066-74；J.Clin.Pathol.2009,62(7)：604-12)及涉及TrkC之突變形式的癌症，諸如肺癌、胃癌及胰臟癌(Marchetti等人，Hum.Mutat.2008,29(5)：609-16；Kubo等人，Carcinogenesis,2009,30(11)：1857-64；及Kubo等人，Pancreas,2009,38(7)：e200-6)。
激酶活性檢定
激酶活性之多種不同檢定可用於檢定活性調節劑及/或測定調節劑對特定激酶或激酶組群之特異性。除在以下實施例中所述之檢定外，一般技術者應瞭解其他可利用之檢定且可修改檢定以用於特定應用。舉例而言，關於激酶之諸多研究報告描述可使用之檢定。
其他替代性檢定可使用結合測定。舉例而言，此類檢定可在螢光共振能量傳遞(FRET)形式中或使用AlphaScreen(增強發光接近均質化檢定，amplified luminescent proximity homogeneous assay)形式，藉由改變連接於抗生蛋白鏈菌素或磷光體特異性抗體之供體及受體試劑進行。
有機合成技術
此項技術中存在多種有機合成技術便於建構潛在調節劑。許多此等有機合成方法詳細描述於熟習此項技術者使用之標準參考文獻來源中。該參考文獻之一實例為1994年3月，Advanced Organic Chemistry；Reactions,Mechanisms and Structure,New York,McGraw Hill。因此，熟習有機化學合成 技術之技術者易於獲得適用於合成激酶功能之潛在調節劑之技術。
替代性化合物形式或衍生物
本文所涵蓋之化合物參考通式與特定化合物進行描述。另外，本發明化合物可以多種不同形式或衍生物存在，其均屬於本發明之範疇內。替代性形式或衍生物包括例如(a)前藥及活性代謝物；(b)互變異構體、異構體(包括立體異構體及區位異構體)及外消旋混合物；(c)醫藥學上可接受之鹽及(d)固體形式，包括不同晶體形式、多晶形或非晶形固體，包括其水合物及溶劑合物，及其他形式。
(a)前藥及代謝物
除本文所述之現有式及化合物以外，本發明亦包括前藥(一般為醫藥學上可接受之前藥)、活性代謝衍生物(活性代謝物)及其醫藥學上可接受之鹽。
前藥為如下化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其在生理條件下代謝時或在藉由溶劑分解轉化時得到所要活性化合物。前藥包括(但不限於)活性化合物之酯、醯胺、胺基甲酸酯、碳酸鹽、醯脲、溶劑合物或水合物。前藥典型地無活性，或相較於活性化合物活性較小，但可提供一或多種適宜之處理、投予及/或代謝特性。舉例而言，一些前藥為活性化合物之酯；在代謝期間，酯基裂解得到活性藥物。酯包括例如羧酸基團之酯，或硫氫基、醇基或酚基之S-醯基或O-醯基衍生物。在此情形下，常見實例為羧酸之烷酯。前藥亦可包括化合物之-NH基團進行醯基化之變化形式，諸如式I化合物之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環的1位或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之7位，其 中醯基裂解得到活性藥物之自由-NH基團。一些前藥酶法活化得到活性化合物，或化合物可進行進一步化學反應而得到活性化合物。前藥可在單一步驟中自前藥形式形成活性形式，或可具有一或多種中間形式，該等中間形式自身可具有活性或可能無活性。
如The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth編，Academic Press,San Diego,CA,2001)中所述，前藥可在概念上分成兩種非專屬類別(生物前驅物前藥及載體前藥)。一般而言，生物前驅物前藥為無活性或相較於相應活性藥物化合物具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基團且藉由代謝或溶劑分解轉化為活性形式。活性藥物形式與任何釋放之代謝產物均應具有可接受之低毒性。活性藥物化合物之形成典型地涉及以下類型之一的代謝過程或反應：氧化反應：氧化反應例如(但不限於)如下反應，諸如醇、羰基及酸官能基之氧化，脂族碳羥基化，脂環族碳原子羥基化，芳族碳原子氧化，碳-碳雙鍵氧化，含氮官能基氧化，矽、磷、砷及硫之氧化，氧化N-去烷基化，氧化O-及S-去烷基化，氧化去胺化以及其他氧化反應。
還原反應：還原反應例如(但不限於)如下反應，諸如羰基官能基還原、醇官能基及碳-碳雙鍵之還原、含氮官能基還原及其他還原反應。
無氧化態變化之反應：無氧化態變化之反應例如(但不限於)如下反應，諸如酯及醚之水解、碳-氮單鍵水解裂解、非芳族雜環水解裂解、複鍵之水合及去水、由去水反應產生之新原子鍵聯、水解去鹵化、鹵化氫分子之移除及其他該等反應。
載體前藥為含有輸送部分(例如改良吸收及/或局部傳遞於作用位點之 部分)之藥物化合物。對於該載體前藥，適宜地，藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥無活性或相較於藥物化合物活性較小，前藥及任何釋放之輸送部分為可接受之無毒。對於輸送部分意欲促進吸收之前藥，釋放輸送部分應典型地為快速的。在其他情況下，宜利用提供緩釋之部分，例如特定聚合物或其他部分，諸如環糊精。(參見例如Cheng等人，美國專利公開案第20040077595號，申請案第10/656,838號，其以引用的方式併入本文中。)該等載體前藥通常宜用於經口投予之藥物。在一些情況下，輸送部分提供藥物之靶向傳遞，例如藥物可結合於抗體或抗體片段。載體前藥可例如用於改良一或多種以下特性：提高親脂性，延長藥理學作用之持續時間，提高位點特異性，降低毒性及不良反應，及/或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、抑制不適宜感官或物理化學特性)。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸酯化羥基或用醇(例如脂族醇)酯化羧酸基團來提高親脂性。前述Wermuth。
代謝物(例如活性代謝物)與上述前藥(例如生物前驅物前藥)重疊。因此，該等代謝物為藥理學活性化合物，或進一步代謝為藥理學活性化合物之化合物，該等活性化合物為由個體體內之代謝過程產生之衍生物。其中，活性代謝物為該等藥理學活性衍生化合物。對於前藥，前藥化合物一般無活性或相較於代謝產物具有較低活性。對於活性代謝物，母化合物可為活性化合物或可為無活性前藥。舉例而言，在一些化合物中，一或多個烷氧基可代謝為羥基而保留藥理學活性，及/或羧基可例如藉由葡萄糖醛酸反應而酯化在一些情況下，可能存在一種以上代謝物，其中中間代謝物進一步代謝以提供活性代謝物。舉例而言，在一些情況下，由代謝葡萄糖 醛酸反應產生之衍生化合物可無活性或具有低活性，且可進一步代謝以提供活性代謝物。
可使用此項技術中已知之常規技術鑑別化合物之代謝物且使用測試(諸如本文所述之測試)來測定其活性。參見例如Bertolini等人，1997,J.Med.Chem.,40：2011-2016；Shan等人，1997,J Pharm Sci 86(7)：756-757；Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34：220-230；上述Wermuth。
(b)互變異構體、立體異構體及區位異構體
應瞭解，一些化合物可展現互變異構現象。在該等情況下，本文所提供之式僅明確描述一種可能性互變異構形式。因此應瞭解，本文所提供之式意欲代表所述化合物之任何互變異構形式且不應僅限於由該等式之圖式所述之特定互變異構形式。
同樣，一些本發明化合物可以立體異構體形式存在，亦即共價鍵結之原子的原子連接相同，但原子之空間位向不同。舉例而言，化合物可為光學立體異構體，其含有一或多個手性中心，因此可以兩種或兩種以上立體異構形式(例如對映異構體或非對映異構體)存在。因此，該等化合物可以單一立體異構體(亦即基本上無其他立體異構體)、外消旋體及/或對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。作為另一實例，立體異構體包括幾何異構體，諸如雙鍵之相鄰碳上或環烷基之碳原子上取代基順或反定向。所有該等單一立體異構體、外消旋體及其混合物意欲屬於本發明之範疇內。除非相反地規定，否則所有該等立體異構形式包括在本文所提供之式內。
在一些具體實例中，本發明之手性化合物為如下形式，其含有至少80% 單一異構體(60%對映異構過量(「e.e.」)或非對映異構過量(「d.e.」))，或至少85%(70% e.e.或d.e.)、90%(80% e.e.或d.e.)、95%(90% e.e.或d.e.)、97.5%(95% e.e.或d.e.)或99%(98% e.e.或d.e.)單一異構體。如熟習此項技術者一般所瞭解，具有一手性中心之光學純化合物為基本上由兩種可能對映異構體之一組成(亦即為對映異構純)之化合物，且具有一個以上手性中心之光學純化合物為非對映異構純與對映異構純之化合物。在一些具體實例中，化合物以光學純形式存在，該光學純形式藉由此項技術中已知之方法(例如藉由再結晶技術、手性合成技術(包括自光學純起始物質合成)及使用手性管柱層析分離)製備及/或分離。
(c)醫藥學上可接受之鹽
除非相反地規定，否則本文中說明化合物包括該化合物之醫藥學上可接受之鹽。因此，式I化合物可為醫藥學上可接受之鹽的形式，或可調配成醫藥學上可接受之鹽。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括(但不限制)單、雙、參、肆等。醫藥學上可接受之鹽在其所投予之量及濃度下為無毒的。該鹽之製備可藉由在不妨礙化合物發揮其生理作用的情況下改變其之物理特徵而便於藥理學使用。物理特性之有用變化包括降低熔點以便於經黏膜投藥及提高可溶性以便於投予較高濃度之藥物。本發明之化合物可具有足夠酸性官能基、足夠鹼性官能基或兩種官能基，且因此可與多種無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有以下之鹽：氯化物、溴化物、碘化物、鹽酸鹽、乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、2-苯氧基苯甲酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、二硝基 苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、丁炔-1,4-二甲酸鹽、己炔-1,6-二甲酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、麩胺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、苯基丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、甲基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、異菸鹼酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、正磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、2-磷酸甘油酸鹽、3-磷酸甘油酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、丙炔酸鹽、丙酮酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、乙烷磺酸鹽(亦即乙磺酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(亦即羥乙基磺酸鹽)、甲烷磺酸鹽(亦即甲磺酸鹽)、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽(亦即萘磺酸鹽)、丙烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(亦即甲苯磺酸鹽)、二甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、酒石酸鹽及三氟乙酸鹽。此等醫藥學上可接受之酸加成鹽可使用適當相應酸製備。
當酸性官能基(諸如羧酸或酚)存在時，醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，諸如含有以下之鹽：苄星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、第三丁胺、二環己胺、乙二胺、N,N'-二苯甲基伸乙基二胺、葡甲胺、羥基乙基吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌、普魯卡因、鋁、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅、 銨及單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如二乙胺)，或衍生自胺基酸(諸如L-組胺酸、L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸)之鹽。舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.,Easton,PA，第2卷，1457頁，1995。此等醫藥學上可接受之鹼加成鹽可使用適當相應鹼製備。
醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，可將自由鹼形式之化合物溶解於適合溶劑(諸如含有適當酸之水溶液或醇水溶液)中，隨後藉由蒸發溶液分離。在另一實例中，可藉由使自由鹼與酸在有機溶劑中反應來製備鹽。若特定化合物為酸，則所要醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法製備，例如用適當無機或有機鹼處理自由酸。
(d)其他化合物形式
在為固體之試劑的情況下，熟習此項技術者應瞭解，化合物及鹽可以不同晶體或多晶形式存在，或可調配成共晶體，或可為非晶形式，或可為其任何組合(例如部分結晶、部分非晶形或多晶型物之混合物)，其均欲屬於本發明之範疇及規定式內。儘管鹽藉由酸/鹼加成形成，亦即相關化合物之自由鹼或自由酸分別與相應加成鹼或加成酸形成酸/鹼反應，得到離子電荷相互作用，但共晶體為中性化合物之間形成之新穎化學物質，在同一晶體結構中得到化合物及另一分子物質。
在一些情況下，本發明化合物與以下複合：酸或鹼，包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、第三丁胺、哌、葡甲胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙醯水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；及胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在本發明化合物與酸或鹼組合時，較佳形成非晶形複合物，而非結晶物質，諸如典型鹽或共晶體。在一些情況下，非晶形式之複合物有利於進一步處理，諸如噴霧乾燥，機械化學方法，諸如碾壓，或微波照射母化合物與酸或鹼之混合物。該等方法亦可包括添加離子及/或非離子聚合物系統，包括(但不限於)乙酸丁二酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCAS)及甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit® L100-55)，其進一步穩定複合物之非晶性質。該等非晶形複合物提供數種優點。舉例而言，相較於自由鹼降低熔融溫度有利於進一步處理(諸如熱熔性擠壓)以進一步改良化合物之生物醫藥特性。此外，非晶形複合物易於粉碎，此提供改良之壓縮以將固體裝載於膠囊或錠劑形式中。
另外，該等式意欲涵蓋鑑別結構之水合或溶劑化形式以及未水合或未溶劑化形式。舉例而言，指定化合物包括水合及非水合形式。溶劑合物之其他實例包括與適合溶劑組合之結構，該溶劑諸如異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
調配物及投藥
該等方法及化合物典型地用於人類個體之療法。然而，其亦可用於治療其他動物個體之類似或相同適應症。式I或本文所述之任何子式之化合物 或任何具體實例及實施例中所揭示之任何化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可藉由不同途徑投予，包括注射(亦即非經腸，包括靜脈內、腹膜內、皮下及肌肉內)、經口、經皮、經黏膜、經直腸或吸入。該等給藥形式應使化合物可到達目標細胞。其他因素為此項技術所熟知，且包括如下考慮因素，諸如：毒性及延緩化合物或組成物發揮其作用之劑型。技術及調配物一般可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott,Williams and Wilkins,Philadelphia,PA,2005(以引用的方式併入本文中)。
在一些具體實例中，組成物包含醫藥學上可接受之載體或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、錯合劑、增溶劑及界面活性劑，其可經選擇以有利於藉由特定途徑投予化合物。載劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各種澱粉、纖維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及及其類似物。載劑亦包括生理學上相容之液體作為溶劑或用於懸浮液，包括例如注射用水(WFI)之無菌溶液、生理食鹽水溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠體二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、大塊結晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂醯基反丁烯二酸鈉、syloid、stearowet C、氧化鎂、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二蘿酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉子油、蓖麻籽油礦物油、 聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、褐藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多庫酯鈉、環糊精(例如2-羥基丙基-δ-環糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、西曲溴銨(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇之二脂肪酸酯或聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇酯Tween®)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如來自脂肪酸(諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸)之脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、單水合乳糖或噴霧乾燥乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、糊精、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糊精、聚二甲矽氧烷、聚右旋糖、聚葡萄胺糖、明膠、HPMC(羥基丙基甲基纖維素)、HPC(羥基丙基纖維素)、羥基乙基纖維素、羥丙甲纖維素及其類似物。
在一些具體實例中，可使用經口投藥。用於經口使用之醫藥製劑可調配成習知口服劑型，諸如膠囊、錠劑及液體製劑(諸如糖漿、酏劑及濃滴劑)。式I化合物可與固體賦形劑組合，必要時在添加適合助劑之後視情況研磨所得混合物及處理顆粒之混合物，獲得例如錠劑、包衣錠劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液(例如水性、醇性或油性溶液)及其類似物。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)及/或 聚乙烯基吡咯啶酮(PVP：聚乙烯吡咯啶酮)；油性賦形劑，包括植物及動物油，諸如葵花籽油、橄欖油或鱈肝油。經口給藥調配物亦可含有崩解劑，諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；增塑劑，諸如甘油或山梨糖醇；甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑；或染料或色素，其可用於鑑別或特性化不同劑量或組合。亦提供具有適合包衣之糖衣藥丸核心。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。
醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型存在。該單位可視所治療病狀、投藥途徑及患者之年齡、體重及狀況而定，含有例如0.5mg至1g、較佳1mg至700mg、更佳5mg至100mg本發明化合物(任何形式之自由鹼、溶劑合物(包括水合物)或鹽形式)。較佳單位劑量調配物為含有日劑量、週劑量、月劑量、次劑量或其適當部分之活性成分的調配物。此外，該等醫藥調配物可藉由藥學技術中熟知之任何方法製備。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊(「膠囊錠(gelcap)」)以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有活性成分與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。
在一些具體實例中，可使用注射(非經腸投藥)，例如肌肉內、靜脈內、腹膜內及/或皮下。用於注射之式I化合物可於無菌液體溶液中、較佳於生理學相容緩衝液或溶液(諸如生理食鹽水溶液、漢克氏溶液或林格氏溶液)中調配。分散液亦可於非水性溶液(諸如甘油、丙二醇、乙醇、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及植物油)中製備。溶液亦可含有防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物。另外，化合物可以固體形式(包括例如凍乾形式)調配，且在使用之前再溶解或懸浮。
在一些具體實例中，可使用經黏膜、局部或經皮投藥。在該等式I化合物之調配物中，使用適合於欲滲透之障壁的浸透劑。該等浸透劑為此項技術中一般已知，且包括例如膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物(對於經黏膜投藥)。另外，可使用清潔劑以有利於滲透。舉例而言，經黏膜投藥可經由經鼻噴霧劑或栓劑(經直腸或經陰道)進行。用於局部投藥之式I化合物之組成物可藉由選擇此項技術中已知之適當載劑調配成油、乳膏、洗劑、軟膏及其類似物。適合載劑包括植物油或礦物油、白石蠟脂(白軟石蠟)、分支鏈脂肪或油、動物脂肪及高分子量醇(大於C12)。在一些具體實例中，選擇載劑以使活性成分可溶。必要時，亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑以及賦予顏色或香味之試劑。局部施用之乳膏較佳由礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物調配，在該混合物中混合溶解於少量溶劑(例如油)中之活性成分。另外，藉由經皮方式投藥可包含經皮貼片或敷料，諸如浸有活性成分及視情況選用之一或多種此項技術中已知之載劑或稀釋劑的繃帶。為以經皮傳遞系統之形式投藥，在給藥方案期間劑量投予應連續而非間歇 的。
在一些具體實例中，化合物以吸入劑形式投予式I化合物可調配成乾粉或適合之溶液、懸浮液或氣霧劑。散劑及溶液可用此項技術中已知之適合添加劑調配。舉例而言，散劑可包括適合散劑基質(諸如乳糖或澱粉)，且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑(諸如酸、鹼及緩衝鹽)。該等溶液或懸浮液可藉由經由噴灑器、泵、霧化器或噴霧器及其類似物吸入來投予。式I化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)及糠酸莫美他松(mometasone furoate)；β促效劑，諸如舒喘寧(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(ipratroprium bromide)或噻托銨(tiotropium)；血管擴張劑，諸如崔泊提納(treprostinal)及伊洛前列素(iloprost)；酶，諸如DNA酶；治療性蛋白質；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單股或雙股DNA或RNA、siRNA；抗生素，諸如妥布黴素(tobramyoin)；蕈毒鹼受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；細胞激素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉(cromolyn sodium)；內德芮鈉(nedocril sodium)；及色甘酸鈉(sodium cromoglycate)。
欲投予之各種化合物之量可藉由標準程序考慮如下因素確定，諸如：化合物活性(試管內，例如化合物對目標之IC50值，或動物功效模型中之活體內活性)；動物模型中之藥物動力學結果(例如生物半衰期或生物可用性)；個體之年齡、體型及體重；及與個體有關之病症。此等及其他因素之重要性為一般技術者所熟知。一般而言，劑量範圍為每公斤所治療個體約 0.01至50mg，亦為約0.1至20mg。可使用多次劑量。
式I化合物亦可與治療相同疾病之其他療法組合使用。該組合使用包括在不同時間投予化合物及一或多種其他治療劑，或共投予化合物與一或多種其他療法。在一些具體實例中，組合使用之一或多種本發明化合物或其他治療劑的劑量可變化，例如相較於藉由一般技術者熟知之方法單獨使用之化合物或療法給與量減少。
應瞭解，組合使用包括與其他療法、藥物、醫學程序等一起使用，其中其他療法或程序可在式I化合物之不同時間(例如在短時間內，諸如數小時(例如1、2、3、4-24小時)內，或在較長時間(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4週)內)投予，或與式I化合物同時投予。組合使用亦包括與投予一次或偶爾投予之療法或醫學程序(諸如外科手術)一起使用，且式I化合物在其他療法或程序之前或之後短時間或較長時間內投予。在一些具體實例中，本發明提供傳遞式I化合物及一或多種其他藥物治療劑，其藉由不同投藥途徑或藉由相同投藥途徑傳遞。用於任何投藥途徑之組合使用包括傳遞式I化合物及一或多種其他藥物治療劑，其在任何調配物中藉由相同投藥途徑一起傳遞，該等調配物包括兩種化合物以一定方式化學鍵聯以在投予時維持其治療活性的調配物。在一態樣中，其他藥物療法可與式I化合物共投予。藉由共投藥組合使用包括投予共調配物或具有化學接合化合物之調配物，或在彼此之短時間內(例如在1小時、2小時、3小時、達24小時內)藉由相同或不同途徑投予兩種或兩種以上在各別調配物中之化合物。共投予各別調配物包括藉由經一個裝置(例如同一吸入裝置、同一注射器等)傳遞而共投予或由各別裝置在彼此之短時間內投予。藉由相同途徑傳遞之 式I化合物與一或多種其他藥物療法之共調配物包括一起製備該等物質以使其可藉由一個裝置投予，包括組合在一種調配物中之各別化合物，或經修飾使得可化學接合但仍維持生物活性之化合物。該等化學接合化合物可具有在活體內實質上維持之鍵或該鍵可在活體內分解而使兩種活性組分分開。
實施例
與本發明相關之實施例如下所述。在大多數情況下，可使用替代性技術。該等實施例意欲為說明性的且不限制或限定本發明之範疇。舉例而言，若根據特定化合物之流程的方案製備其他化合物，則應瞭解，可改變條件，例如溶劑、反應時間、試劑、溫度、處理條件或其他反應參數中之任一者可使用熟習此項技術者易於獲得之替代性溶劑、試劑、反應時間、溫度、處理條件及其類似條件來改變。在一些實施例中，針對化合物表明之質譜結果由於分子中原子之同位素分佈而可能具有一個以上的值，諸如具有溴或氯取代基之化合物。
除非另外特別指明，否則以下實施例中所用之式列舉及R基團列舉與本申請案其他部分之該列舉無關。此等實施例中所用之試劑及溶劑可易於用此項技術中已知之適當替代物替代，且產物分離易於藉由此項技術中已知之方法(包括(但不限於)萃取、結晶及層析法)達成。
在以下實施例中，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之環編號如下：
在以下實施例中，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之環編號如下：
實施例1：合成5-氯-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4。
5-氯-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4在兩個步驟中自5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1如流程1中所示製備。
步驟1-製備5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)：
在氮氣氛圍下，向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1，15.00g，98.31mmol)於300mL二氯甲烷中之溶液中經20分鐘緩慢添加吡啶(7.951mL，98.31mmol)及單氯化碘(110mL，1.0M二氯甲烷溶液，110mmol)。在室溫下 攪拌反應物2小時，隨後用100mL 1M五水合硫代硫酸鈉水溶液中止反應。 分離各層，藉由過濾自水層收集固體且與有機層合併。用乙酸乙酯萃取水層，合併有機層且用鹽水洗滌，隨後在真空下濃縮。用20%乙酸乙酯之己烷溶液洗滌所得固體，得到所要化合物。
步驟2-製備5-氯-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)：
向5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2，16.50g，59.25mmol)於250.0mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加氫化鈉(3.10g，77.5mmol)。在室溫下攪拌反應物90分鐘，隨後緩慢添加三異丙基矽烷基氯(3，13.00mL，61.36mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(4，10.0g)。
實施例2：合成3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7。
3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7在兩個步驟中自5-溴-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5如流程2中所示製備。
步驟1-製備5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6)：
在氮氣氛圍下，於圓底燒瓶中，將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之1：1複合物(0.04g，0.05mmol)與10mL甲苯組合，且逐滴添加5-溴-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5，0.3g，0.8mmol)於1mL甲苯中之溶液。在60℃下攪拌反應物1小時，隨後在90℃下攪拌30分鐘。冷卻反應物至室溫，添加0.1N檸檬酸之冰/水溶液(pH 4)，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用木炭脫色，經由矽藻土過濾且將濾液經硫酸鈉脫水。藉由過濾移除硫酸鈉且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物(6，218mg)。
步驟2-製備3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7)：
向5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6，1g，2.0mmol)於10mL四氫呋喃中之溶液中添加碘(0.43g，1.7mmol)於5mL四氫呋喃中之溶液。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後用20mL 1M硫代硫酸鈉水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己烷洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所要化合物(7，20mg)。MS(ESI)[M+H+]+=258.70。
實施例3：合成3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8。
3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8在一個步驟中自5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶6如流程3中所示製備。
步驟1-製備3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8)：
將5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6，1.1g，3.8mmol)及10mL二氯甲烷在圓底燒瓶中組合且攪拌10分鐘。添加N-碘丁二醯亞胺(1.0g，4.6mmol)於5mL二氯甲烷中之漿液，且在室溫下攪拌隔夜。用硫代硫酸鈉(20mL，1M水溶液)中止反應，且用乙酸乙酯萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己烷洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀之所要化合物(8，1.2g，75%)。MS(ESI)[M+H+]+=415.08。
實施例4：合成4-乙氧基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶13。
4-乙氧基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶13在三個步驟中自4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9如流程4中所示製備。
步驟1-製備4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(11)：
將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9，300mg，1.95mmol)與3.00mL乙醇(10，51.4mmol)組合，隨後添加氫氧化鉀(0.226g，4.03mmol)。在120℃下於微波中加熱反應物3小時，隨後用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。將所得物質自甲醇再結晶，得到所要化合物(11，213mg)。MS(ESI)[M+H+]+=164.9。
步驟2-製備4-乙氧基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12)：
向4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(11，1.60g，9.8mmol)於50.0mL二氯甲烷中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL，26mmol)及N-碘丁二醯亞胺(2.40g，10.7mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物(12，2.70g)。
步驟3-製備4-乙氧基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13)：
在氮氣氛圍下，向4-乙氧基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12，2.70g，9.34mmol)於60.0mL四氫呋喃中之溶液中添加氫化鈉(411.0mg，10.27mmol)。在室溫下攪拌反應物20分鐘，隨後添加三異丙基矽烷基氯(3，2.177mL，10.27mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱 層析用5-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(13，3.90g)。
5-碘-4-甲氧基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶14 是類似於流程4之方案，在步驟1中用甲醇替換乙醇來製備。
5-碘-4-甲基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶16 是類似於流程4之方案製備，其中步驟1替換為以下步驟1a：
步驟1a-製備4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15)：
在氮氣氛圍下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9，5.03g，32.8mmol)於100mL甲苯中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之1：1複合物(0.627g，0.328mmol)。攪拌10分鐘之後，緩慢添加溴化甲基鎂(62.9mL，3.00M乙醚溶液，189mmol)。在55℃下加熱反應物隔夜，隨後冷卻至-70至-80℃且藉由逐滴添加氯化銨中止反應。隨後添加1N鹽酸且藉由添加飽和碳酸氫鈉調節pH值為7-8。將其用乙酸乙酯萃取3次。用飽和氯化銨及鹽水洗滌經合併之有機層，隨後用硫酸鎂脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及二氯甲烷、隨後甲醇及 二氯甲烷洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到呈棕褐色固體狀之所要化合物(15)。MS(ESI)[M+H+]+=134。其類似於流程4之步驟2及3反應，得到所要化合物16。
4-環丙基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶19 是類似於流程4之方案製備，其中步驟1替換為以下步驟1b：
步驟1b-製備4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18)：
將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9，0.452g，2.94mmol)、溴化環丙基鎂(17，31.4mL，0.50M四氫呋喃溶液，15.7mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之1：1複合物(0.240g，0.294mmol)與15.4mL甲苯組合。在60℃下加熱反應物隔夜，隨後用1M鹽酸水溶液使pH值達4來中止反應，且經由矽藻土床過濾。分離濾液層且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及己烷洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(18，0.465g)。MS(ESI)[M+H+]+=160.1。其類似於流程4之步驟2及3反應，得到所要化合物19。
環丙基-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺22 是類似於流程4步驟1及2之方案製備，其中步驟1替換為以下步驟1c：
步驟1c-製備環丙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(21)：
將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9，1.06g，6.90mmol)溶解於環丙胺(20，2.42mL，34.5mmol)中且加熱至回流隔夜。冷卻反應混合物且傾倒於水中，隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯及二氯甲烷洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(21，337mg)。MS(ESI)[M+H+]+=174.9。其類似於流程4之步驟2反應，得到所要化合物22。
實施例5：合成7-苯磺醯基-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶27。
7-苯磺醯基-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶27在三個步驟中自4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9如流程5中所示製備。
步驟1-製備4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(24)：
向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9，5.00g，32.6mmol)於12.5mL 2-甲氧基-乙醇(23，158mmol)中之溶液中添加氫氧化鉀(3.3g，59mmol)。在100℃下加熱反應物隔夜，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物(24，5.70g)。
步驟2-製備5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(25)：
向4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(24，5.70g，29.5mmol)於150.0mL二氯甲烷中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL，78mmol)及N-碘丁二醯亞胺(7.22g，32.1mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。用乙酸乙酯及己烷洗滌所得物質，得到所要化合物(25，6.75g)。
步驟3-製備7-苯磺醯基-5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(27)：
在氮氣氛圍下向5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(25， 3.67g，11.5mmol)於60.0mL四氫呋喃中之溶液中添加氫化鈉(506.0mg，12.65mmol)。在室溫下攪拌反應物20分鐘，隨後添加苯磺醯氯(26，1.614mL，12.65mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用15-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(27，4.50g)。MS(ESI)[M+H+]+=460.0。
1-苯磺醯基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶28、1-苯磺醯基-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶29及7-苯磺醯基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶30 是根據流程5步驟3或步驟2及3之方案，在步驟3中分別用5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2及3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7替換5-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶25，或藉由在步驟2中直接用4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶9反應來製備。
7-苯磺醯基-5-碘-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶31及7-苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32 是根據流程5步驟2及3之方案，在步驟2中分別用4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶15及4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶18替換4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶24來製備。
4-環丙基-5-碘-7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶33 是類似於化合物32合成，其中在流程5之步驟3中使用4-甲基苯磺醯氯替代苯磺醯氯26。
實施例6：合成1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶37。
1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶37在三個步驟中自1-苯磺醯基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶28及2-甲基硫基-嘧啶-5-甲醛34如流程6中所示製備。
步驟1-製備(1-苯磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(35)：
在-40℃下，在氮氣下向1-苯磺醯基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28，8.40g，20.1mmol)於96.3mL四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂(10.1mL，2.0M四氫呋喃溶液，20.3mmol)。使反應物經60分鐘升溫至5℃，隨後冷卻至-40℃，繼而添加2-甲基硫基-嘧啶-5-甲醛(34，2.50g，16.2mmol)於15.0mL四氫呋喃中之溶液。使反應物經2小時升溫至10℃，隨後傾倒於氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用40-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之所要化合物(35，4.0g)。MS(ESI)[M+H+]+=447.2。
步驟2-製備1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36)：
向(1-苯磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基)-甲醇(35，4.70g，10.5mmol)於120.0mL乙腈中之溶液中添加三乙基矽烷(22.0mL，138mmol)及三氟乙酸(11.0mL，143mmol)。在80℃下攪拌反應物3小時，隨後在真空下濃縮，與碳酸鉀水溶液混合且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物(36，2.90g)。
步驟3-製備1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37)：
在0℃下向1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36，4.40g，10.2mmol)於100.0mL二氯甲烷中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(最大77%，4.90g，21.9mmol)。在0℃下攪拌反應物40分鐘，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物(37，3.76g)。MS(ESI)[M+H+]+=463.0。
1-苯磺醯基-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38 是根據流程6之方案，在步驟1中用1-苯磺醯基-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶29替換1-苯磺醯基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶28製備。
實施例7：合成6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49。
6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49在七個步 驟中自2,6-二氟-吡啶39及4-甲氧基-苯甲基胺40如流程7中所示製備。
步驟1-製備(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(41)：
向2,6-二氟-吡啶(39，100g，869mmol)於500mL N-甲基吡咯啶酮中之溶液中添加4-甲氧基-苯甲胺(40，136mL，1.043mol)及N,N-二異丙基乙胺(304mL，1.738mol)。在90℃下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於8L水中。藉由過濾收集所得沈澱物且用水洗滌，隨後溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。用庚烷濕磨所得物質且藉由過濾收集，得到所要化合物(41，151g，650mmol，74.8%產率)。
步驟2-製備(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(42)：
在氮氣氛圍下向(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(41，151g，650mmol)於4L乙腈中之溶液中逐份添加N-溴丁二醯亞胺(116g，650mmol)。反應2小時之後，在真空下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，隨後傾倒於硫代硫酸鈉水溶液中。用溫水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。將所得物質自庚烷結晶，得到所要化合物(42，172g，553mmol，85%產率)。
步驟3-製備2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基)-菸鹼酸甲酯(43)：
向2L帕爾燒瓶(Parr flask)中(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(42，85g，273mmol)於1.5L甲醇中之溶液中添加三乙胺(77mL，546mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5.80g，7.10mmol)。在100℃下，在100psi一氧化碳下加熱反應物隔夜。冷卻反應物，經由矽藻土過濾且在真空下濃縮濾液。將所得物質溶解於二氯甲烷中且通過矽膠塞，同時用乙酸乙酯洗提。在真空下移除溶劑，得到呈桃紅色固體狀之所要化合物(43，70g，241mmol，88%產率)。
步驟4-製備[2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基)-吡啶-3-基]-甲醇(44)：
在冷卻下向2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基)-菸鹼酸甲酯(43，70g，241mmol)於350mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(362mL，1M四氫呋喃溶液，362mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後藉由依序逐滴添加14mL水、14mL 15%氫氧化鈉水溶液及42mL水中止反應。隨後添加 500mL甲基第三丁基醚，且藉由過濾移除固體。在真空下濃縮濾液，且將所得固體溶解於二氯甲烷中，通過矽膠塞且用50-100%乙酸乙酯之庚烷溶液洗提。在真空下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之所要化合物(44，63g，240mmol，100%產率)。
步驟5-製備2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基)-吡啶-3-甲醛(45)：
向[2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基)-吡啶-3-基]-甲醇(44，63g，240mmol)於1.25L乙酸乙酯中之溶液中添加氧化錳(IV)(210g，2.416mol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯沖洗矽藻土。在真空下濃縮經合併之濾液，用庚烷濕磨所得固體且藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之所要化合物(45，62g，238mmol，99%產率)。
步驟6-製備(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(47)：
將2-氟-6-(4-甲氧基-苯甲基胺基)-吡啶-3-甲醛(45，62g，238mmol)、600mL第三丁醇、二碳酸二第三丁酯(46，83mL，357mmol)及二甲基胺基吡啶(2.91g，23.82mmol)在圓底燒瓶中組合。在30℃下攪拌反應物隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0-20%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物(47，54g，150mmol，62.9%產率)。
步驟7-製備{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(48)：
在-20℃下，在氮氣氛圍下向3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8，40g，97.0mmol)於400mL四氫呋喃中之溶液中添加氯化異丙基鎂(54.8mL，2M四氫呋喃溶液，110mmol)，且使反應物經30分鐘升溫至0℃。冷卻反應物至-40℃且添加(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(47，15.81g，43.9mmol)之四氫呋喃溶液。使反應物經1小時升溫至0℃，隨後用鹽水中止反應且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用0-40%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物(48，21g，32.4mmol，73.8%產率)。
步驟8-製備6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(49)：
向{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(48，21g，32.4mmol)於500mL乙腈中之溶液中添加三乙基矽烷(51.7mL，324mmol)及三氟乙酸(24.93mL，324mmol)。在50℃下攪拌反應物數小時，隨後在真空下濃縮，將殘餘物溶解於250mL二氯甲烷中且添加250mL三氟乙酸。在回流下攪拌混合物數小時，隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且傾倒於碳酸鉀水溶液中。分離有機層，在真空下濃縮且藉由矽膠管柱層析用0-5%甲醇之二氯甲烷溶液洗提來純化。合併適當洗提份且在真空下移除溶劑，得到所要化合物(49，5.2g，20.29mmol，62.7%產率)。
5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺50 是根據流程7之方案，在步驟7中用5-氯-3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4替換3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8來製備。
實施例8：合成醛試劑。
根據以下方案製備用於製備化合物之醛試劑。在此等反應中，步驟5之後分離未經保護之醛，或隨後經Boc保護之醛可用於製備化合物。
(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯57在六個步驟中自2,6二氟-吡啶39如流程8中所示製備。
步驟1-製備2,6-二氟-菸鹼酸(51)：
在-78℃下，在氮氣氛圍下，在圓底燒瓶中，向2,6-二氟-吡啶(39，7.10g，61.7mmol)於150.0mL四氫呋喃中之溶液中緩慢添加正丁基鋰(26.0mL，2.50M己烷溶液，65.0mmol)。30分鐘之後，添加3.0g乾冰且1小時之後使反應物升溫至室溫。將反應物傾倒於水中，用乙酸乙酯萃取且用1N鹽酸調節水層為pH 4-5。將其用乙酸乙酯萃取且將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物(51，5.6g)。
步驟2-製備2,6-二氟-菸鹼酸甲酯(52)：
在圓底燒瓶中，將2,6-二氟-菸鹼酸(51，5.60g，35.2mmol)、60.0mL甲醇及硫酸(1.0mL，19.0mmol)組合且加熱至回流隔夜。將反應物傾倒於水中，用1M碳酸鉀水溶液調節為pH約9且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到呈黃色油狀之所要化合物(52，3.5g)。
步驟3-製備2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-菸鹼酸甲酯(54)：
在-40℃下，在氮氣氛圍下，在圓底燒瓶中，將2,6-二氟-菸鹼酸甲酯(52，2.00g，11.6mmol)與20.0mL N,N-二甲基甲醯胺組合。向其中添加5-胺基-2-甲氧基吡啶(53，1.55g，12.5mmol)及三乙胺(5.0mL，36.0mmol)，且在-40℃下攪拌反應物，隨後升溫至室溫且反應隔夜。隨後加熱反應物至50℃度過週末，接著在70℃下加熱3小時。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管 柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(54，1.20g)。
步驟4-製備[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲醇(55)：
向2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-菸鹼酸甲酯(54，1.20g，4.33mmol)於50.0mL四氫呋喃中之溶液中添加四氫鋁酸鋰(8.66mL，1.00M四氫呋喃溶液，8.66mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。添加十水合硫酸鈉(5g)，在1小時之後過濾反應物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(55，700mg)。MS(ESI)[M+H+]+=250.1。
步驟5-製備2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-甲醛(56)：
向[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲醇(55，0.700g，2.81mmol)於20.0mL四氫呋喃中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.44g，3.40mmol)且在室溫下攪拌反應物30分鐘。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(56，450mg)。MS(ESI)[M+H+]+=248.0。
步驟6-製備(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(57)：
向2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-甲醛(56，2.21g，8.94mmol)於50mL四氫呋喃中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(46，2.82g，12.9mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.30g，2.4mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空下濃縮反應物，且藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(57，1.39g)。
其他醛類似於流程8之方案，如下表中所示，在步驟3中用適合胺化合物替換5-胺基-2-甲氧基吡啶53來製備。儘管該表指示經Boc保護之醛，但在步驟5之後可分離不經Boc保護之醛。
實施例9：合成[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環己基-胺P-3001。
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環己基-胺P-3001在一個步驟中自1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶37及環己胺62如流程9中所示製備。
步驟1-製備[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環己基-胺(P-3001)：
在微波小瓶中，向1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37，60mg，0.13mmol)於1.0mL N-甲基吡咯啶酮中之溶液中添加環己胺(62，0.20g，2.0mmol)。在155℃下於微波中加熱反應物25分鐘，隨後添加氫氧化鉀(1.0mL，1.00M水溶液，1.0mmol)，且在 95℃下於微波中加熱反應物15分鐘。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。收集適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3001，11.4mg)。MS(ESI)[M+H+]+=341.9。
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己基)-胺P-3009類似於流程9，用以下步驟1a及2替換步驟1製備：
步驟1a-製備[-5-(1-苯磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環已基)-胺(64)：
在微波小瓶中，向1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37，0.140g，0.302mmol)於2.0mL N-甲基吡咯啶酮中之溶液中添加4-甲基環己胺(63，0.30g，2.6mmol)。在160℃下於微波中加熱反應物20分鐘，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(64，0.120g)。MS(ESI)[M+H+]+=496.4。
步驟2-製備[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己 基)-胺(P-3009)：
向[5-(1-苯磺醯基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-環己基)-胺(64，0.120g，0.242mmol)於5.0mL四氫呋喃中之溶液中添加三水合氟化四丁基銨(0.20g，mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。收集適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3009，1.4mg)。MS(ESI)[M+H+]+=355.95。
其他化合物亦可根據流程9之方案製備。用適合胺替代環己胺62且視情況用1-苯磺醯基-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38替代1-苯磺醯基-5-氯-3-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶37來製備化合物。使用此程序製得以下化合物：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環戊基-胺(P-3003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺(P-3004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環丙基-胺(P-3005)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環庚基-胺(P-3006)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-環丁基-胺(P-3007)、(4-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3010)、(4-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3011)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺(P-3012)、 [5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺(P-3014)、(2-氯-苯基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺(P-3016)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-苯基)-胺(P-3017)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3018)、(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3020)、(4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3021)、(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3022)、(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3023)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-丙氧基-苯基)-胺(P-3024)、(4-乙基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3025)、(4-乙氧基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3026)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]- 胺(P-3027)、[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3028)、(5-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3029)、(4-第三丁基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3030)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-丙-2-醇(P-3031)、(5-環丙基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3032)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基)-胺(P-3033)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3035)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3036)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(P-3037)及(5-異丙氧基-2H-吡唑-3-基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-3038)。下表指示步驟1中所用之2-甲烷磺醯基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶(第2欄)及胺化合物(第3欄)以得到所要化合物(第4欄)。第1欄中提供化合物編號，且第5欄中為觀察到之質量。
(4-甲烷磺醯基-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-3034 是藉由在製備[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基)-胺(P-3033)時，在步驟2之反應之前，根據以下步驟1b氧化流程9步驟1a之產物來製備：
步驟1b-製備[5-(1-苯磺醯基-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲烷磺醯基-苯基)-胺(66)：
在0℃下，向[5-(1-苯磺醯基-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基硫基-苯基)-胺(65，80mg，0.16mmol)於10.0mL二氯甲烷中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(78.6mg，0.351mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後在真空下濃縮，得到[5-(1-苯磺醯基-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-甲烷磺醯基-苯基)-胺66，其根據流程9 步驟2反應，得到所要化合物(P-3034，30.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+=393.9。
實施例10：合成環己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3008。
環己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3008在一個步驟中自6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49及環己酮67如流程10中所示製備。
步驟1-製備環己基-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3008)：
向6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(49，100mg，0.39mmol)及環己酮(67，0.0465mL，0.449mmol)於3.00mL乙腈中之溶液中添加三乙基矽烷(0.400mL，2.50mmol)及三氟乙酸(0.300mL，3.89mmol)。在80℃下攪拌反應物隔夜，隨後用乙酸乙酯及1N碳酸氫鈉水溶液萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用0-60%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3008，115mg)。MS(ESI) [M+H+]+=339.0。
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-環己基)-胺P-3013
是根據流程10之方案，用5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺50替換6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺49且用4,4-二氟-環己酮替換環己酮67來製備。MS(ESI)[M+H+]+=394.9及396.9。
實施例11：合成[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-3019。
[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-3019在兩個步驟中自3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8及2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-甲醛56如流程11中所示製備。
步驟6-製備[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(68)：
在-50℃下，在氮氣下向3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8，1.02g，2.461mmol)於6.0mL四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂(1.23mL，2.00M四氫呋喃溶液，2.46mmol)。使反應物經70分鐘升溫至5℃，隨後冷卻至-45℃，繼而添加2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-甲醛(56，0.165g，0.667mmol)於2.0mL四氫呋喃中之溶液。使反應物經1小時升溫至室溫，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(68，330mg)。MS(ESI)[M+H+]+=536.2。
步驟7-製備[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)：
向[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(68，0.220g，0.411mmol)於20.0mL 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加三乙基矽烷(2.0mL，12mmol)及三氟乙酸(1.0mL，13mmol)，且在80℃下攪拌反應物3小時。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3019，105.1mg)。MS(ESI)[M+H+]+=364.2。
[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4001及[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4002 是類似於流程11之方案，在步驟1中分別用5-碘-4-甲氧基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶14及5-碘-4-甲基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶16替換3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8來製備。
實施例12：合成(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3039或[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3045。
(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3039或[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3045在兩個步驟或三個步驟中自3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8及(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯69如流程12中所示製備。
步驟1-製備(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯(70)：
在-40℃下，在氮氣下向3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8，0.43g，1.0mmol)於5mL四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂(0.51mL，2.00M四氫呋喃溶液，1.0mmol)。使反應物經60分鐘升溫至-5℃，隨後冷卻至-45℃，繼而添加(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(69，0.06g，0.2mmol)於2.0mL四氫呋喃中之溶液。使反應物經2小時升溫至室溫，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(70，108.1mg)。
步驟2-製備(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3039)：
向(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯(70，108.1mg，0.166mmol)於4.54mL 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加三乙基矽烷(0.454mL，2.84mmol)及三氟乙酸(0.27mL，3.5mmol)，且在80℃下攪拌反應物4小時。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用25-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3039)，其進一步再藉由層析純化。
步驟2a-製備(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-胺基甲酸第三丁酯(71)：
替代地將(6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羥基-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯(70，0.400g，0.616mmol)溶解於11.8mL二氯甲烷中，且添加戴斯-馬丁高碘烷(0.100g，0.236mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(71，0.200g)。
步驟3a-製備[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3045)：
向(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-吡啶-2-基]-胺基甲酸第三丁酯(71，0.200g，0.309mmol) 於10mL 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加三氟乙酸(0.80mL，10.0mmol)。在80℃下攪拌反應物2小時，隨後傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用2-15%甲醇之二氯甲烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3045，60.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+=391.9。
其他化合物亦可根據流程12之方案製備。在步驟1中用適合經TIPS保護之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶替代3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8且用適合經Boc保護之醛替代(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯69來製備化合物。使用此程序製得以下化合物：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-3019)、[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3040)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-3042)、[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3043)、(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-3044)、 (6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-3048)、[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3049)、(6-氯-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4003)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4005)、(6-乙氧基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4006)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4007)、(6-乙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4009)、[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4010)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4011)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4012)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4013)、 [5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4017)、[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4018)、(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020)。
下表指示步驟1中所用之經TIPS保護之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(第2欄)及經Boc保護之醛化合物(第3欄)以得到所要化合物(第4欄)。第1欄中提供化合物編號，且第5欄中為觀察到之質量。
(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-4004 是自製備P-4003之步驟1之後分離的中間物根據以下步驟1b及2b製備。
步驟1b-製備[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(73)：
在氮氣氛圍下向(6-氯-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[羥基-(4-甲氧基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲基]-吡啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯(72，105mg，0.160mmol)於3.8mL甲苯中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之1：1複合物(13.0mg，0.016mmol)。攪拌反應物5分鐘，隨後緩慢添加溴化環丙基鎂(17，1.60mL，1.0M四氫呋喃溶液，1.60mmol)。在65℃下加熱反應物5小時，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(73，70mg)。MS(ESI)[M+H+]+=563.6。
步驟2b-製備(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-4004)：
向[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲氧基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(73，70mg，0.12mmol)於10.0mL 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加三乙基矽烷(1.00mL，6.26mmol)及三氟乙酸(0.60mL，7.8mmol)，且在80℃下攪拌反應物4小時。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-4004，11.8mg)。MS(ESI)[M+H+]+=390.9。
(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3050 是類似於流程12步驟1、繼而步驟1b及2b之方案製備，其中在步驟1中(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯69替換為(6-氯-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯。MS(ESI)[M+H+]+=374.2。
[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3051 是自製備P-3050之步驟1b形成的中間物，類似於流程12之步驟2a反應，隨後根據以下步驟3b反應而類似地製備。
步驟3b-製備[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-3051)：
向[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(74，134mg，0.25mmol)於10mL四氫呋喃中之溶液中添加三水合氟化四丁基銨(85.53mg，0.27mmol)，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-3051，82mg)。MS(ESI)[M+H+]+=388.0。
[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-3052及(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-3053 是分別類似於用於P-3051及P-3052之方案製備，其中在步驟1中使用3-碘-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(類似於流程1之方案製備，在步驟1中用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替換5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1)替代3-碘-5-甲基-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8。P-3052 MS(ESI)[M+H+]+=374.0。P-3053 MS(ESI)[M+H+]+=359.9。
[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基 -胺P-4021 是自(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-4020根據以下步驟3c製備。
步驟3b-製備[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺(P-4021)：
在-78℃下，在氮氣下向(6-溴-吡啶-3-基)-[5-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4020，0.040g，0.090mmol)於5.0mL四氫呋喃中之溶液中添加第三丁基鋰(0.531mL，1.70M己烷溶液，0.903mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。用矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-4021，25.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+=364.9。
實施例13：合成[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4023或(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮P-4022。
[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺P-4023或4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮P-4022在三個步驟或四個步驟中自7-苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32及(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯57如流程13中所示製備。
步驟1-製備{5-[(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(75)：
在-40℃下，在氮氣下向7-苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(32，0.760g，1.79mmol)於5.43mL四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂(0.892mL，2.0M四氫呋喃溶液，1.78mmol)。使反應物經75分鐘升溫至-5℃，隨後冷卻至-45℃，且添加(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(57，0.38g，1.1mmol)於2.0mL四氫呋喃中之溶液。使反應物經2小時升溫至室溫，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(75，0.64g)。MS(ESI)[M+H+]+=647.2。
步驟2-製備[-5-(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(76)：
向{5-[(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(75，0.290g，0.448mmol)於9.93mL 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加三乙基矽烷(0.31mL，2.0mmol)及三氟乙酸(0.16mL，2.0mmol)，且在80℃下攪拌反應物4小時。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物(76，170mg)。MS(ESI)[M+H+]+=530.9。
步驟3-製備[-5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4023)：
向[5-(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(76，0.170g，0.320mmol)於10.0mL四氫呋喃中之溶液中添加三水合氟化四丁基銨(0.174g，0.551mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-4023，100.4mg)。MS(ESI)[M+H+]+=390.8。
步驟2a-製備[5-(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(77)：
替代地將{5-[(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(75，0.350g，0.541mmol)溶解於10.0mL二氯甲烷中，且添加戴斯-馬丁高碘烷(0.211g，0.498mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用10-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(77，340mg)。MS(ESI)[M+H+]+=645.4。
步驟3a-製備(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(78)：
向[5-(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(77，0.340g，0.527mmol)於 10mL 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加三氟乙酸(0.80mL，10.4mmol)。在80℃下攪拌反應物45分鐘，隨後傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液，得到所要化合物(78，235mg)。MS(ESI)[M+H+]+=545.4。
步驟4a-製備(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4022)：
向(7-苯磺醯基-4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(78，0.235g，0.432mmol)於10.0mL四氫呋喃中之溶液中添加三水合氟化四丁基銨(0.174g，0.551mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(P-4022，104.5mg)。MS(ESI)[M+H+]+=405.0。
其他化合物亦可根據流程13之方案製備。可使用4-環丙基-5-碘-7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶33替代7-苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32。在步驟1中用適合經苯磺醯基或4-甲基苯磺醯基保護之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代7-苯磺醯基-4-環丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶32且用適合經Boc保護之醛替代(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯57來製備化合物。在一些情況下，如下表所示使用不經Boc保護之醛(在此情況下無步驟3a)。使用此程序製得以下化合物： (6-乙氧基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4008)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4014)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4015)、(6-乙基-吡啶-3-基)-{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-4016)、{6-氟-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4019)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-胺(P-4026)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4027)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-乙基-吡啶-3-基)-胺(P-4028)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(6-乙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4029)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4030)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4031)、 [6-(6-乙氧基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4032)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-胺(P-4036)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-甲酮(P-4037)、[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺(P-4038)、(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-[2-氟-6-(5-甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-甲酮(P-4039)。
下表指示步驟1中所用之經苯磺醯基保護之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(第2欄)及經Boc保護之醛化合物(第3欄)以得到所要化合物(第4欄)。第1欄中提供化合物編號，且第5欄中為觀察到之質量。
實施例14：合成[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮P-4040及(6-環丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-4041。
[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮P-4040及(6-環丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺P-4041在三個步驟中自4-環丙基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶19及(6-氯-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯80如流程14中所示製備。
步驟1-製備(6-氯-吡啶-3-基)-{5-[(4-環丙基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯(81)：
在-40℃下，在氮氣下向4-環丙基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(19，0.72g，1.64mmol)於6.0mL四氫呋喃中之溶液中緩慢添加氯化異丙基鎂(0.82mL，2.01M四氫呋喃溶液，1.65mmol)。使反應物在75分鐘內升溫至-5℃，隨後冷卻至-45℃且添加(6-氯-吡啶-3-基)-(6-氟-5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(80，0.48g，1.38mmol)於5.0mL中之溶液。使反應物在2小時內升溫至室溫，隨後傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(81，0.51g)。MS(ESI)[M+H+]+=667.2。
步驟2-製備[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)-甲醇(82)：
在氮氣下向(6-氯-吡啶-3-基)-{5-[(4-環丙基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-羥基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-胺基甲酸第三丁酯(81，0.51g，0.77mmol)於12mL甲苯中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.13g，0.17mmol)，且攪拌反應物5分鐘。緩慢添加溴化環丙基鎂(17，15.29mL，0.50M四氫呋喃溶液，7.65mmol)且在65℃下加熱反應物2小時。將反應物傾倒於水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質。合併適當洗提份且在真空下濃縮，得到所要化合物(82，400mg)。
步驟3-製備[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮(P-4040)及(6-環丙基-吡啶-3-基)-[5-(4-環丙丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-4041)：
向[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-環丙基-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(82，400mg，0.7mmol)於30mL二氯甲烷中之溶液中添加三乙基矽烷(2.6mL，16.28mmol)及三氟乙酸(1.5mL，15.13mmol)，且在80℃下攪拌反應物3小時。將反應物傾倒於碳酸鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用20-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化所得物質，得到化合物P-4040與P-4041之混合物。其藉由製備型HPLC分離，得到分離之化合物(P-4040，3.0mg，MS(ESI)[M+H+]+=414.9)及(P-4041，37.9mg，MS(ESI)[M+H+]+=401.0)。
(6-環丙基-吡啶-3-基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-4044及[6-(6-環丙基-吡啶-3-基胺基)-2-氟-吡啶-3-基]-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲酮P-4045 是類似於流程14製備，其中在步驟1中用5-碘-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(類似於流程4步驟1及2製備)替換4-環丙基-5-碘-7-三異丙基矽烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶19。P-4044，2.5mg，MS(ESI)[M+H+]+375.0。P-4045，5.3mg，MS(ESI)[M+H+]+=388.9。
實施例15：合成[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-[4-(甲基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]甲酮(P-4115)
步驟1-製備N-[5-[[7-(苯磺醯基)-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-羥基-甲基]-6- 氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯85
在-30℃下，在氮氣下向7-(苯磺醯基)-4-氯-5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1，0.43g，1.01mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中緩慢添加2.0M氯化異丙基鎂於四氫呋喃(0.5ml)中之溶液。使反應物在75分鐘內升溫至-5℃。隨後，冷卻反應物至-45℃，繼而添加N-(6-氟-5-甲醯基-2-吡啶基)-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(84，0.24g，0.72mmol)於THF(3.0mL)中之溶液。使反應物在約2小時內升溫至室溫。將反應物傾倒於水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉脫水且過濾。濃縮濾液，用矽膠管柱層析用20%-100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化，得到產物(85，0.41g，90.6%)。MS(ESI)[M+H+]+=625.0。
步驟2-製備N-[5-[[7-(苯磺醯基)-4-甲基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-羥基-甲基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯86
向N-[5-[[7-(苯磺醯基)-4-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-羥基-甲基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(85，75mg，0.12mmol)於異丙醇(0.80mL)中之溶液中添加2M甲胺於THF(0.6ml)中之溶液。在40℃下攪拌所得溶液6小時。濃縮反應物，得到產物(86，70mg，94.2%)。MS(ESI)[M+H+]+=620。
步驟3-製備N-[5-[7-(苯磺醯基)-4-甲基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羰基]6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯87
向N-[5-[[7-(苯磺醯基)-4-甲基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-羥基-甲 基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(86，0.07g，0.11mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DMP(0.06g，0.14mmol)。在室溫下攪拌反應物20分鐘。濃縮反應物，且用矽膠管柱層析用20%至100%乙酸乙酯之己烷溶液洗提來純化，得到產物(87，0.065g，93.6%)。
步驟4-製備[7-(苯磺醯基)-4-甲基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮；2,2,2-三氟乙酸88
向N-[5-[7-(苯磺醯基)-4-甲基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羰基]-6-氟-2-吡啶基]-N-(6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(87，65mg，0.11mmol)於二氯乙烷(10mL)中之溶液中添加TFA(0.65ml，8.75mmol)。在80℃下加熱反應物1小時。濃縮反應物，得到粗產物(CF3COOH鹽)約(88，0.080g，86.4%)。MS(ESI)[M+H+]+=518。MS為自由鹼產物。
步驟5-製備[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]-(4-甲基胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮P-4115
向[7-(苯磺醯基)-4-甲基胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-[2-氟-6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-吡啶基]甲酮；2,2,2-三氟乙酸(88，80mg，0.09mmol)於甲醇(6ml)中之溶液中添加KOH(0.1g，1.78mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。濃縮反應混合物且用矽膠管柱層析用2%至25%甲醇之二氯甲烷溶液洗提來純化，得到產物(P-4115，9.6mg，27.3%)。MS(ESI)[M+H+]+=377.9。
下表2提供根據流程14及15中所述之合成方案製備之化合物。結構藉由質譜及1H及13C NMR光譜特性化。
下表7中所述化合物根據流程14及15中所述之合成方案製備。結構藉由質譜及1H及13C NMR光譜特性化。
實施例16：化合物特性
儘管化合物對Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkB及TrkC激酶中之任一者的抑制活性對於其治療疾病之活性很重要，但本文所述之化合物亦展示提供作為藥物之優點的有利特性。在一些情況下，相較於Kit及其他激酶之Fms選擇性對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如類風濕性關節炎、阿茲海默氏病、帕金森氏病、骨關節炎、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病變或腎肥大。在一些情況下，化合物之Fms選擇性與化合物不能穿過血腦屏障之組合對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如骨關節炎、腎小球性腎炎、間質性腎炎、狼瘡性腎炎、腎小管壞死、糖尿病性腎病或腎肥大。在一些情況下，化合物之Fms選擇性與化合物有效穿過血腦屏障之能力的組合對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如類風 濕性關節炎、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些情況下，雙重Fms/Kit活性對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、腦轉移、神經纖維瘤、胃腸基質腫瘤、類風濕性關節炎或多發性硬化症。在一些情況下，雙重Fms/Flt-3活性對於治療特定疾病提供較佳活性，諸如急性骨髓性白血病。除在生物化學與基於細胞之檢定中對Fms、Kit、Flt-3或至少Fms與Kit或至少Fms與Flt-3展示激酶抑制活性以外，化合物具有改良之可溶性、改良之藥物動力學特性及低Cyp抑制。化合物可在以下檢定或熟習此項技術者可利用之類似檢定中評定。
生物化學及基於細胞之活性的檢定為此項技術中已知，例如美國專利申請公開案第2009/0076046號，其揭示內容在與該等檢定有關時以引用的方式併入本文中。舉例而言，在一檢定中，針對抑制c-Kit激酶活性測定生物化學活性IC50值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合物濃度之函數。將欲測試化合物溶解於DMSO中達到20mM之濃度。用120μL DMSO稀釋30μL此等溶液(4mM)，且向檢定板中添加1μL。隨後對其連續1：2稀釋(50μL至100μL DMSO中)，總共8個等級。製備培養板，使得各激酶反應物為20μL，於1×激酶緩衝液(25mM HEPES(pH 7.5)、2mM MgCl2、2mM MnCl2、0.01% Tween-20、1mM DTT、0.01% BSA)、5% DMSO及100μM ATP中。受質為30nM生物素-(E4Y)10(Millipore)。C-kit激酶(獲自Millipore(編號14-559)或如美國專利申請公開案第2009/0076046號中所述製備，其揭示內容在其與此檢定有關時以引用的方式併入本文中)為每樣品0.75ng。在室溫下培育激酶反應物1小時之後，添加5μL於中止 緩衝液(25mM Hepes(pH 7.5)、100mM EDTA、0.01% BSA)中之供體珠粒(塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度為10μg/mL)，混合樣品且在室溫下培育20分鐘，隨後添加5μL於中止緩衝液中之受體珠粒(塗佈PY20之珠粒(Perkin Elmer Life Science)，最終濃度為10μg/mL)。在室溫下培育樣品60分鐘，且在Envision讀取器上讀取每孔之信號。磷酸化受質導致PY20抗體結合及供體與受體珠粒結合，使得信號與激酶活性關聯。使用信號相對於化合物濃度測定IC50值。
在一檢定中，針對Fms激酶活性之抑制來測定生物化學活性IC50值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合物濃度之函數。向白色384孔板(Costar編號3705)中添加溶解於DMSO中之欲測試化合物(1μL)。於25mM Hepes(pH 7.5)、0.5mM MgCl2、2mM MnCl2、2mM DTT、0.01% BSA及0.01% Tween-20中製備Fms激酶(Invitrogen編號PV3249)、生物素-(E4Y)10受質(Upstate Biotech，目錄號12-440)及ATP(Sigma，目錄號A-3377)之工作儲備液。將所有組分添加至384孔板中，最終濃度為每孔1ng Fms，30nM生物素-(E4Y)10(Upstate Biotechnology)及100μM ATP，體積為20μL。各樣品含5% DMSO。隨後在30℃下培育培養板20分鐘。在臨使用之前，於25mM Hepes(pH 7.5，pH 7.4)、100mM EDTA、0.01% BSA中製備來自AlphaScreen PY20偵測套組(PerkinElmer，目錄號676601M)之供體及受體珠粒之工作儲備液。為中止反應，將培養板在黑暗中敞口，且向各孔中添加5μL供體珠粒溶液(抗生蛋白鏈菌素珠粒)。在室溫下培育培養板20分鐘。隨後向各孔中添加5微升受體珠粒溶液(塗佈PY20之珠粒)。各珠粒之最終濃度為10μg/mL。在室溫下培育培養板60分鐘。在Envision讀取器 上記錄螢光信號。磷酸化受質導致PY20抗體結合及供體與受體珠粒結合，使得信號與激酶活性關聯。使用信號相對於化合物濃度測定IC50值。
在一檢定中，針對Flt-3激酶活性之抑制來測定生物化學活性IC50值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合物濃度之函數。向白色384孔板(Costar編號3705)中添加溶解於DMSO中之欲測試化合物(1μL)。於25mM Hepes(pH 7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、1mM DTT及0.01% Tween-20中製備Flt-3激酶(Invitrogen)、生物素-(E4Y)10受質(Upstate Biotech，目錄號12-440)及ATP(Sigma，目錄號A-3377)之工作儲備液。將所有組分添加至384孔板中，最終濃度為每孔1ng Flt-3，30nM生物素-(E4Y)10及100μM ATP，體積為20μL。各樣品含5% DMSO。隨後將培養板在室溫下培育1小時。在臨使用之前，於25mM Hepes(pH 7.5，pH 7.4)、100mM EDTA、0.3% BSA中製備來自AlphaScreen PY20偵測套組(PerkinElmer，目錄號676601M)之供體及受體珠粒之工作儲備液。為中止反應，將培養板在黑暗中敞口，且向各孔中添加5μL供體珠粒溶液(抗生蛋白鏈菌素珠粒)。在室溫下培育培養板20分鐘。隨後向各孔中添加5微升受體珠粒溶液(塗佈PY20之珠粒)。各珠粒之最終濃度為10μg/mL。在室溫下培育培養板60分鐘。在Envision讀取器上記錄螢光信號。磷酸化受質導致PY20抗體結合及供體與受體珠粒結合，使得信號與激酶活性關聯。使用信號相對於化合物濃度測定IC50值。
在一檢定中，針對TrkA激酶活性之抑制來測定生物化學活性IC50值，其中對肽受質磷酸化之抑制經量測為化合物濃度之函數。向白色384孔板(Costar編號3705)中添加溶解於DMSO中之欲測試化合物(1μL)。於 25mM Hepes(pH 7.5)、10mM MnCl2、1mM DTT、0.01% BSA及0.01% Tween-20中製備TrkA激酶(UBI)、生物素-(E4Y)10受質(Upstate Biotech，目錄號12-440)及ATP(Sigma，目錄號A-3377)之工作儲備液。將所有組分添加至384孔板中，最終濃度為每孔1ng TrkA，30nM生物素-(E4Y)10及100μM ATP，體積為20μL。各樣品含5% DMSO。將培養板在1200rpm下震盪1分鐘，在1000rpm下離心1分鐘，隨後在室溫下培育40分鐘。在臨使用之前，於25mM Hepes(pH 7.5)、100mM EDTA、0.01% BSA中製備來自AlphaScreen PY20偵測套組(PerkinElmer，目錄號676601M)之供體及受體珠粒之工作儲備液。向各孔中添加供體珠粒溶液(抗生蛋白鏈菌素珠粒)(5μL)，最終珠粒濃度為10μg/mL。在室溫下培育培養板20分鐘。隨後向各孔中添加受體珠粒溶液(塗佈PY20之珠粒)(5μL)，珠粒之最終濃度為10μg/mL。在室溫下培育培養板60分鐘。在Envision讀取器上記錄螢光信號。磷酸化受質導致PY20抗體結合及供體與受體珠粒結合，使得信號與激酶活性關聯。使用信號相對於化合物濃度測定IC50值。對於TrkB及Trk C激酶使用類似檢定。
在多種基於細胞之檢定中評定化合物。舉例而言，將用BCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、BCR-NTRK2及BCR-NTRK3中之任一者工程改造之BaF3細胞用於細胞增殖檢定中，以分別評定Fms、Kit、Flt-3、TrkA、TrkB及TrkC之抑制活性。使用MV-4-11(白血病)細胞增殖檢定來評定在Flt-3中之抑制活性，且使用SKNSH(人類神經母細胞瘤)細胞增殖檢定來評定Fms/Trk抑制劑之功效。可類似地檢定其他細胞以評定Fms/Trk抑制劑之功效，諸如MiaPaCa(人類胰臟癌)及Capan-1(人類胰臟癌)細 胞。試劑及檢定條件如下：BaF3細胞：維持於含有10% FBS、1% PenStrep、1% NEAA及1% L-麩胺醯胺且補充有1mg/mL G418及5% WEHI-CM(或重組鼠類IL-3)之RPMI中。
匯合細胞每3-4天以1：50至1：100分裂。
MV-4-11細胞：維持於含10% FBS之伊思考夫氏改良杜爾貝科氏培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium)中。
匯合細胞每3-4天以1：4分裂。
SKNSH細胞：含10% FBS之RPMI。
在第1天，對細胞計數，隨後在錐形管中在1000rpm下離心5分鐘。移除上清液且將細胞如下再懸浮：BaF3：再懸浮於生長培養基+1mg/mL G418(無WEHI/IL-3)中，達到2×105個細胞/毫升。
MV-4-11：再懸浮於生長培養基中，達到5×105個細胞/毫升。
SKNSH：再懸浮於生長培養基中，達到2×104個細胞/毫升。
將細胞接種(50μL，對於SKNSH細胞為150μL)於96孔培養皿(Corning 3610)之各孔中，且在37℃下在5%CO2中培育隔夜，細胞接種達到如下細胞之最終濃度：BaF3：每孔10,000個細胞。
MV-4-11：每孔25,000個細胞。
SKNSH：每孔3,000個細胞。
在第2天，將最大濃度為5mM之化合物1：3連續稀釋，總共8個等級滴定，其中DMSO作為對照組。將1μL等份之各稀釋等級添加至249μL生長培養基中，且將50μL添加至含細胞之孔中，使得對於最大濃度等級提供10μM化合物。將細胞在37℃下在5% CO2中培育3天。對於SKNSH細胞，將0.75μL等份之於DMSO中之適當稀釋液添加至150μL細胞中。
在第5天，使ATPlite 1步發光檢定系統(ATPlite 1 step Luminescence Assay System)(Perkin Elmer編號6016739)以及細胞培養物達到室溫。將ATPlite如下添加至各孔中：BaF3：每孔25μL。
MV-4-11：每孔40μL。
SKNSH：每孔20μL。
在室溫下培育細胞10分鐘，隨後在Safire讀取器上讀取發光。所量測之發光直接與細胞數目關聯，使得可使用作為化合物濃度之函數的讀數測定IC50值。
另外，使用破骨細胞分化檢定來評定Fms抑制劑對治療骨病(諸如骨關節炎)之功效。在第0天，將破骨細胞培養基BulletKit(Lonza目錄號PT-8001，含有培養基、FBS、L-麩胺醯胺、PenStrep、RANKL及M-CSF)培養基融化，且將套組之FBS、L-麩胺醯胺及PenStrep添加至100mL破骨細胞前驅物基本培養基中以提供破骨細胞前驅物生長培養基(OPGM)。使其升溫至37℃。使於冷凍小瓶中冷凍的破骨細胞前驅物細胞(Lonza目錄號2T-110)升溫至37℃，且轉移至50mL錐形管中。用OPGM沖洗冷凍小瓶，且在渦旋下逐滴添加至細胞之錐形管中，隨後藉由添加OPGM調節體積為 20-30mL。將細胞在室溫下在200×g下離心15分鐘，且將除約3mL上清液以外的所有物質移至新錐形管中。將細胞懸浮於剩餘上清液中且藉由在渦旋下逐滴添加OPGM調節體積為10-15mL。將細胞在室溫下在200×g下離心15分鐘，且將除約1mL上清液以外的所有物質移除。將細胞再懸浮於剩餘上清液中，計數且用適當量之OPGM調節體積以提供約1×105個細胞/毫升。將0.1mL等份之細胞添加至96孔板之各孔中。用DMSO製備欲測試化合物以便以2.5mM之高濃度接種，其中進行8等級1：3連續稀釋。將1μL等份之各化合物稀釋液添加至96孔V形底聚丙烯板中且向化合物中添加0.124mL OPGM。隨後將50μL化合物之OPGM溶液添加至96孔板中之破骨細胞前驅物細胞中(提供最高測試濃度5μM)。使BulletKit之RANKL(2μg)於1mL OPGM中復原，隨後渦旋且短暫離心。將792μL等份之RANKL添加至6mL OPGM中，且將50μL添加至後面之對照孔中。隨後將76.6μL來自BulletKit之M-CSF(10μg/mL)添加至剩餘5.8mL OPGM/RANKL溶液中(4×RANKL/M-CSF/OPGM)。將50μL等份之此溶液添加至剩餘孔中，且其餘部分儲存在4℃下以供後期使用。在37℃下培育培養板6天，隨後使剩餘OPGM/RANKL/M-CSF溶液升溫至37℃。將剩餘約198μL與6mL OPGM合併。自破骨細胞孔吸出培養基且將100μL RANKL/OPGM添加至後面之對照組中。將剩餘RANKL/OPGM與約18.5μL剩餘M-CSF合併。將第0天之剩餘4×RANKL/M-CSF/OPGM稀釋至1×且與新鮮製備之溶液合併。將0.1mL等份之此溶液添加至各破骨細胞孔中且在37℃下培育1天。使酸性磷酸酶套組(Cayman Chemical目錄號10008051)升溫至室溫。用45mL水稀釋5mL檢定緩衝液。對於各培養板，將兩種受 質錠劑溶解於4.5mL檢定緩衝液中，藉由渦旋混合以使錠劑破碎。用36mL水稀釋12mL中止溶液。於組織培養罩中，將20μL各破骨細胞孔上清液轉移至96孔板中。將30μL等份之受質溶液添加至各孔中且在37℃下培育20分鐘，隨後向各孔添加100μL中止溶液。在Safire板讀取器上在405nM下讀取各孔之吸光度。將吸光度讀數相對於濃度繪製曲線，得到各化合物之IC50值。
應瞭解，此等檢定之結果可能隨檢定條件改變而改變。在本文所述條件下測定之抑製程度表示測試化合物在所用特定條件下之相對活性。基於細胞之檢定由於系統之複雜性及其對檢定條件之任何改變的敏感性而可能展示可變性。因此，基於細胞之檢定中某種程度之抑制表明化合物對於此等細胞具有一些抑制活性，而在所測試之最高濃度之臨限值時或低於該臨限值時缺乏抑制並非一定表明該化合物對該等細胞無抑制活性，而是僅表明在所測試之條件下未觀察到抑制。所測試且在低於最高測試濃度時展示實質上無抑制之化合物的結果在下表中表示為「-」。在一些情況下，化合物不會在所有檢定中進行測試，或檢定結果無效，此在下表中由NA表示。
下表表明指定例示性化合物之Fms、Kit、Flt3、TrkA及TrkC生物化學抑制活性：
下表表明指定例示性化合物對BCR-FMS、BCR-KIT、BCR-FLT3、BCR-NTRK1、BCR-NTRK2及BCR-NTRK3 BaF3細胞、MV-4-11細胞及SKNSH細胞的細胞增殖的抑制：
化合物P-3001、P-3004、P-3006、P-3008、P-3013、P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3040、P-3041、P-3042、P-3043、P-3044、P-3045、P-4001、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4011、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016、P-4017、P-4022、P-4023、P-4024、P-4025及P-4026至P-4130在破骨細胞分化檢定中進行評定且展示活性，其中在此檢定中，化合物P-3004、P-3006、P-3008、P-3019、P-3027、P-3036、P-3039、P-3041、P-3042、P-4001、P-4004、P-4005、P-4006、P-4007、P-4008、P-4009、P-4010、P-4011、P-4012、P-4013、P-4014、P-4015、P-4016及P-4023展示低於0.1μM 之IC50值。
化合物亦在脾增大小鼠模型中展示活體內活性，其中裸小鼠脾臟中之BaF3細胞生長經化合物處理後可展示得到抑制。用BCR-FMS、BCR-TRK1或BCR-TRK2中之任一者工程改造BaF3細胞以分別評定Fms、TrkA或TrkB抑制之活體內抑制作用。將BaF3細胞維持於生長培養基(含有10% FBS、1% PenStrep、1% NEAA及1% L-麩胺醯胺且補充有5%鼠類IL-3及1mg/mL G418之RPMI)中。在開始之前四天，將2×106個細胞接種於使用生長培養基之T150透氣燒瓶中且在37℃下在5% CO2中培育3天。開始之前一天，藉由離心收集細胞且再懸浮於無IL-3之生長培養基中。在細胞植入當天，藉由離心收集細胞，用3×20mL RPMI沖洗，隨後再懸浮於5.4mL培養基中且計數，隨後視需要再用RPMI調節以得到5×107個細胞/毫升。在第1天，用BaF3細胞靜脈內注射5-6週齡之雌性nu/nu小鼠，其中在尾部靜脈注射0.1mL(5×106個)細胞(包括未進行細胞注射之小鼠作為對照組)。化合物於二甲亞碸中之儲備液在室溫下避光儲存。在給藥之前稀釋儲備液，將22μL化合物儲備液稀釋成858μL稀釋液(或50μL稀釋成1950μL)，使得在所有給藥懸浮液及媒劑對照組中媒劑為1.0%聚山梨醇酯80、0.5%羥基丙基甲基纖維素，最終二甲亞碸為2.5%。在使用之前製備給藥懸浮液：藉由倒置進行混合且於水浴中音波處理，得到均勻懸浮液。在第10-18天，僅用媒劑或所要含量之化合物於媒劑中之溶液處理小鼠，每25gm小鼠約0.2mL，藉由經口管飼法一天一次，或在一些情況下，每天兩次。在第18天，向小鼠投予最終劑量，且2小時之後獲取血漿樣品。最終劑量後4小時，處死小鼠，再收集血漿樣品且移出小鼠脾臟且稱量。將媒劑對照組小鼠之 平均脾重量與測試化合物小鼠之平均脾重量比較。脾生長抑制%以100×[(脾重量媒劑對照組-脾重量測試化合物)/脾重量媒劑對照組]來計算。在一些情況下，化合物不會在所有檢定中進行測試，由下表中NA所示。
下表提供表明脾增大小鼠模型中指定例示性化合物(除非另外指明，否則以每公斤10mg每天給予一次)之脾生長抑制%的資料：
作為相對可溶性之指標，評定化合物在水溶液中之濁度。為評定在不同生理學腔室(諸如胃、腸及血液)中之可能化合物特性，使用一系列具有不同pH值之水性緩衝液。因此，用四種不同生理學相關緩衝液稀釋各化合物，且藉由分光光度測定法量測溶液濁度。使用因為形成充分不溶懸浮液使三個波長(490、535及650nm)下之平均光學密度提高至高於0.01而展示渾濁的化合物濃度來界定在該緩衝液中化合物可溶之界限。
將化合物以25mM之濃度溶解於二甲亞碸中，隨後連續1：1稀釋於96孔板中(用純二甲亞碸稀釋10次)，其中各列之最後一個孔為二甲亞碸空白。在檢定板中，將99μL適當緩衝液添加至各孔中，且將1μL各樣品稀釋液添加至緩衝液中，從而獲得在具有不同pH值之水溶液中的最終總濃度範圍。所用緩衝液為模擬胃液(SGF-pH 1.5)0.5M NaCl，pH 1.5；模擬腸液(SIE-pH 4.5及pH 6.8)0.05M NaH2PO4，pH 4.5及6.8；及Hepes緩衝液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES、150mM NaCl，pH 7.4。亦評定對照化合物芘、雌三醇及鹽酸普萘洛爾(propranolol HCl)。將培養板離心，隨後混合1分鐘，且使用Tecan Safire II讀取吸光度以在每孔四個位置處在可見光範圍內之波長(490、535及650nm)下讀取，從而反映當前濁度。將各孔中對於各波長之平均光學密度相對於化合物濃度繪製曲線，且對於各波長，曲 線與0.01之臨限O.D.相交之濃度報導為終點濁度檢定結果。使用三個波長之平均值來比較化合物之濁度。若臨限濃度為<31.3μM，則認為化合物具有低可溶性，若臨限濃度為31.3μM至250μM，則認為化合物具有中等可溶性，且若臨限濃度為>250μM，則認為化合物具有高可溶性。
下表表明基於指定例示性本發明化合物在各pH值下之濁度臨限濃度的相對可溶性(L=低，M=中等，H=高)：
CYP(細胞色素P450)酶為肝臟中所存在之主要藥物代謝酶。測定化合物對CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)及CYP3A4(BQ)中之每一者的CYP酶活性之抑制(IC50值)，其中抑制已知受質之代謝使得代謝產物之螢光降低。產物之螢光經監視為化合物濃度之函數。
將化合物溶解於DMSO中達100mM之濃度。用82μL乙腈稀釋1μL此等溶液。隨後將11μL等份之此溶液添加至204μL輔因子混合物(1.3% NADPH再生系統溶液A、1.04% NADPH再生系統溶液B(來自BDBiosciences)、5%乙腈及0.05% DMSO)中。隨後將其1：1連續稀釋(160μL至160μL輔因子混合物中)，總共10個等級。將10μL等份之此最終混合物分配於384孔檢定板中且在37℃下培育10分鐘。向此等檢定板中添加酶及受質混合物(10μL；0.5pmol CYP1A2/5μM CEC；1.0pmol CYP2C9/75μM MFC；0.5pmol CYP2C19/25μM CEC；1.5pmol CYP2D6/1.5μM AMMC；1.0pmol CYP3A4/50μM BFC；或1.0pmol CYP3A4/40μM BQ)。在37℃下培育檢定板(CYP1A2-15分鐘；CYP2C9-45分鐘；CYP2C19、2D6及3A4-30分鐘)且在Tecan Safire 2板讀取器中讀取(CYP1A2、2C19及3A4 409激發/460發射；CYP2C9及2D6 409激發/530發射)。使用信號相對於化合物濃度測定IC50值。此檢定之酶及受質獲自BD Biosciences。儘管測定活體內CYP作用時涉及其他因素，但化合物之較佳IC50值為>5μM，更佳IC50值為>10μM。
下表表明指定例示性本發明化合物之Cyp抑制：
評定化合物在雄性斯普拉格多利大鼠(Sprague Dawley rat)或雄性比格爾犬(Beagle dog)中之藥物動力學特性(包括其任何固體形式或調配物)。 每天藉由靜脈內注射經由手術植入之頸導管或藉由經口管飼法(經口)給予大鼠化合物。將各化合物製備成於二甲亞碸中之20mg/mL儲備溶液，將其進一步稀釋以提供所要濃度之給藥儲備液而用於靜脈內或經口調配物。對於靜脈內給藥，用Solutol®：乙醇：水之1：1：8混合物稀釋給藥儲備液。對於經口給藥，用1%甲基纖維素稀釋給藥儲備液。在盒形式(cassette format)(或各化合物、其固體形式其調配物個別進行)中，將化合物各稀釋至0.5mg/mL以供靜脈內給藥，且各稀釋至0.4mg/mL以供經口給藥，且分別以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)給予。對於靜脈內給藥動物，藉助於肝素鋰抗凝血劑在每天給藥後5、15、30及60分鐘及4、8及24小時收集尾部靜脈血液樣品。對於經口給藥動物，藉助於肝素鋰抗凝血劑在每天給藥後30分鐘、1、2、4、8及24小時收集尾部靜脈血液樣品。犬每天藉由於適合調配物中之50mg/mL口服膠囊給予。藉助於肝素鋰抗凝血劑在每天給藥後30分鐘、1、2、4、8及24小時收集頭靜脈血液樣品。將所有樣品處理成血漿且冷凍以供後期藉由LC/MS/MS分析各化合物。繪製血漿含量隨時間變化之曲線以評定AUC(ng*hr/mL)。本發明化合物較佳相較於先前所述之化合物展示改良之藥物動力學特性，亦即相較於先前所述之化合物，其具有實質上較高之AUC、Cmax及半衰期值。
可類似地評定化合物於腦中之滲透性分析。將各化合物製備成於二甲亞碸中之100mg/mL儲備溶液，且對照化合物阿替洛爾(atenolol)為100mg/mL且安替比林(antipyrine)為50mg/mL。在盒形式中，將達三種測試化合物與阿替洛爾及安替比林(各180μL)一起組合，且添加至17.1mL 1%甲基纖維素中。化合物為懸浮液形式，其以單次劑量(每公斤體重10mL) 藉由經口管飼法投予2組CD大鼠(8-9週，每組n=3)，另一組大鼠僅給予媒劑。給藥後2小時處死一組化合物處理大鼠，另一組在給藥後6小時處死。於Li-肝素中收集血漿且收集腦，切割成右半球及左半球，稱量且急驟冷凍。藉由平衡透析，使用具有5K MW截留膜(Nest Group公司)之96孔平衡透析裝置，按照供應商之方案，將樣品置於透析膜之一側且將相同體積之1×PBS置於另一側來評定腦勻漿(30%)及血漿樣品。在37℃下於板旋轉器(Nest Group公司)上培育裝置隔夜。藉由LC/MS/MS分析兩側之化合物濃度以計算質量平衡回收率。PBS側之濃度使用對於各化合物產生之標準曲線計算。PBS濃度為無化合物濃度，而含生物樣品之側提供於血漿或腦中之濃度。
實施例17：化合物與護理標準化學治療劑之組合在四種人類癌細胞株中之功效。
可評定本發明化合物(諸如式I化合物)與標準化學治療劑(諸如5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧賽力鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長春鹼)之組合在殺滅人類腫瘤細胞中之有效性。該等檢定為此項技術中已知，例如如美國專利申請案第11/473,347號中所述，其關於該等檢定之揭示內容以引用的方式併入本文中。
在本說明書中引用之所有專利及其他參考文獻表明熟習本發明所屬技術之技術者的技術程度，且其以全文引用的方式併入本文中，包括任何表格及圖式，其引用程度相同，如同各參考文獻以全文引用的方式個別地併入本文中一般。
熟習此項技術者應易於瞭解，本發明可經充分修改以獲得所述結果及優點以及其中所固有之結果及優點。本文所述之作為目前代表性較佳具體實例的方法、變化形式及組成物為例示性的且不欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者應能想到其中之變化為其他用途，其包涵於本發明之精神內且由申請專利範圍之範疇所界定。
本文說明性描述之發明可在無本文未特別揭示之任何元件、限制的情況下適合地實踐。因此，例如，在本文之各情況下，術語「包含」、「基本上由…組成」及「由…組成」中之任一者可替換為另外兩個術語中之任一者。因此，對於本發明之使用該等術語之一的一具體實例，本發明亦包括此等術語之一替換為此等術語中之其他者的另一具體實例。在各具體實例中，該等術語具有其既定意義。因此，例如，一具體實例可涵蓋「包含」一系列步驟的方法，另一具體實例涵蓋「基本上由相同步驟組成」的方法且第三具體實例涵蓋「由相同步驟組成」的方法。所用術語及表述以描述性而非限制性術語形式使用，且在使用該等術語及表述時不欲排除所示及所述特徵之任何等效物或其部分，而應認識到在所主張之發明的範疇內可進行各種修改。因此，應瞭解，儘管本發明已藉由較佳具體實例及視情況選用之特徵特別揭示，但熟習此項技術者可採用本文構思之修改及變化，且認為該等修改及變化屬於本發明之由隨附申請專利範圍所界定之範疇內。
此外，若本發明之特徵或態樣根據Markush組群或其他替代組群描述，則熟習此項技術者應認識到本發明亦以此根據Markush組群或其他組群之任何個別成員或成員之亞群描述。
此外，除非相反地指明，否則若為具體實例提供各種數值，則亦描述藉由取任何2個不同值作為範圍之端點而獲得之其他具體實例。該等範圍亦屬於本發明所述之範疇內。
因此，其他具體實例屬於本發明之範疇內且屬於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (14)

  1. 一種醫藥組成物，其包含以下化合物之一： 或其鹽、溶劑合物、互變異構體、或立體異構體，其用於預防及/或治療選自由以下者所組成的群組的病狀或疾病：慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨痛、與癌症有關之疼痛、與外科手術有關之疼痛、或與骨折有關之疼痛。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物係： 或其鹽、溶劑合物、互變異構體、或立體異構體。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物係： 或其鹽、溶劑合物、互變異構體、或立體異構體。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物係： 或其鹽、溶劑合物、互變異構體、或立體異構體。
  5. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物係： 或其鹽、溶劑合物、互變異構體、或立體異構體。
  6. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物係： 或其鹽、溶劑合物、互變異構體、或立體異構體。
  7. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係慢性疼痛。
  8. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係急性疼痛。
  9. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係發炎性疼痛。
  10. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係神經病變性疼痛。
  11. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係骨痛。
  12. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係與癌症有關之疼痛。
  13. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係與外科手術有關之疼痛。
  14. 如請求項1-6中任一項之醫藥組成物，其中該病狀或疾病係與骨折有關之疼痛。
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