PT2560972T - Compostos e métodos para a modulação da quinase, e suas indicações - Google Patents

Compostos e métodos para a modulação da quinase, e suas indicações Download PDF

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Zhang Chao
Zhang Jiazhong
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS E MÉTODOS PARA A MODULAÇÃO DA QUINASE, E SUAS
INDICAÇÕES
CAMPO DA INVENÇÃO São aqui divulgados novos compostos e sua utilização. Em certas formas de realização os compostos divulgados são inibidores da quinase. 0 WO 2007/013896 A2 e US 2009/0076046 AI divulgam compostos ativos no recetor da proteína tirosina quinases c-kit e c-fms.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em certos aspetos e formas de realização aqui divulgadas, são providenciados compostos, bem como vários sais dos mesmos, suas formulações, seus conjugados, seus derivados, suas formas e suas utilizações. Em certas formas de realização, os compostos são ativos numa ou mais proteínas quinases, incluindo Fms, Kit, Flt3, TrkA, TrkB e / ou TrkC, incluindo quaisquer mutações destes. Em certas formas de realização, os compostos são ativos na quinase de Fms. Em certas formas de realização, os compostos são ativos em Fms e Kit quinases. Em certas formas de realização, os compostos são seletivamente ativos para a quinase Fms em relação à quinase Kit. Em certas formas de realização, os compostos são ativos na quinase Fms e na quinase Flt3. Em certas formas de realização, os compostos são ativos para a quinase Fms e uma ou mais TrkA, TrkB e TrkC quinase.
Também contemplado de acordo com a presente invenção são compostos para utilizar no tratamento de doenças e condições associadas à regulação da atividade de um ou mais dos Fms, Kit, Flt3, TrkA, TrkB e TrkC, incluindo quaisquer mutações destes. Assim, são fornecidos os compostos para utilização em métodos terapêuticos que envolvem modulação de proteínas quinases. Em certas formas de realização, os compostos são utilizados para métodos terapêuticos envolvendo o tratamento de uma variedade de indicações, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose sistémica, distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, Síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, colite ulcerosa, doença de Crohn, púrpura imune trombocitopénica, aterosclerose, lúpus eritematoso sistémico, mielo-preparação para transplante autólogo, rejeição de transplante, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lupica, necrose tubular, nefropatia do diabético, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro do ovário, gliomas, glioblastoma, neurofibromatose, metástases ósseas osteolíticas, metástases cerebrais, tumores estromáticos gastrointestinais e tumores de células gigantes. Nalgumas formas de realização, os compostos têm a Fórmula I como descrito abaixo.
Num primeiro aspeto, são providenciados compostos com a estrutura de acordo com a Fórmula I:
Formak I ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Xi é -N=;
Yi é -N= e R3 é H; ou Yi é -C(H)= e R3 é flúor ou cloro;
Li é -C(H2) - ou -C(0)
Cyi é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R4, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais de R5, ou 5 ou 6 membros heteroarilo opcionalmente substituídos num átomo de carbono disponível com um ou mais R6 e opcionalmente substituídos num átomo de azoto disponível com R7; R2 é -N (R9a) (R9b) ; cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo em Οι-Οε opcionalmente substituo com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituo com um ou mais átomos de flúor; cada R5 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em flúor, cloro, -OR10, -S-R11, -S(C>2)-R12/· e alquilo em Ci-Ce opcionalmente substituo com um ou mais R13; cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, ciclo alquilo, alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois grupos R6 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo formam um anel ciclo alquilo fundido; R7 representa um grupo ciclo alquilo, alcoxi em C1-C6 ou alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R9a é H e R9b é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) H, alquilo em C1-C6, alquilo em C1-C6 substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilo em C1-C6 substituído com alcoxi em C1-C6 ou alquilo em C1-C6 substituído com hidroxilo e (ii) cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados de alquilo em C1-C6, haloalquilo, alcoxi em C1-C6 ou fluor; ou R9a e R9b juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros possuindo de 0 a 1 heteroátomo adicional selecionado a partir de 0, N ou S, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados de alquilo em C1-C6, haloalquilo, alcoxi em Ci-C6 ou fluor; cada R10, R11 e R12 são independentemente alquilo em C1-C6 opcionalmente substituo com um ou mais átomos de flúor; e cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização nos compostos de Fórmula I, R3 é flúor. Em certas formas de realização, o sal é um sal farmacêuticamente aceitável.
Nalgumas formas de realização a invenção fornece compostos de Fórmula I ou quaisquer das subfórmulas como aqui descrito, ou um sal farmacêuticamente aceitável, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero. Noutras formas de realização da invenção, são proporcionados compostos de Fórmula I ou quaisquer das subfórmulas como aqui descrito ou um sal farmacêuticamente aceitável ou um solvato do mesmo. Nalgumas formas de realização, o solvato é um hidrato.
Nalgumas formas de realização os compostos de Fórmula I, Cyi é um ciclo alquilo opcionalmente substituído com um ou mais R4, fenilo opcionalmente substituo com um ou mais R5, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R6 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R7, em que o ciclo alquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou cicloheptil e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização nos compostos de Fórmula I, para além de qualquer das outras formas de realização da Fórmula I acima, Cyi é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R4, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R5, heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos num átomo de carbono disponível com um ou mais R6 e opcionalmente substituído num átomo de azoto com R7 em que o cicloalquilo é ciclo-hexilo, ou ciclo-heptilo, e o heteroarilo é piridin-3-il ou pirazol-4-il.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula I, além de quaisquer formas de realização da Fórmula I acima, Li é -C(H2) .Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, além de quaisquer formas de realização da fórmula I acima, Lu é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, além de quaisquer formas de realização da Fórmula I acima, Yi é —N= e R3 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, além de quaisquer formas de realização da Fórmula I acima, Yi é -C(H)= e R3 é fluor.
Nalgumas formas de realização (A) dos compostos de Fórmula I, Xi é N e todas as outras variáveis são como aqui definido. Dentro das formas de realização (A) , em certos casos, Li é CH2, Yi representa um grupo CH e R3 é F. Noutros casos, Li é -C(=0)-, Yi representa um grupo CH e R3 é F.
Nalgumas formas de realização (C) dos compostos de fórmula I, Xi é N, R2 é -N (R9a) (R9b) , e todas as outras variáveis são como aqui definidas.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, Cyi representa um grupo cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R4. Em certos casos, Cyi representa um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1 a 3 R4. Todas as outras variáveis são como as variáveis aqui definidas.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, Cyi representa um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais de R5 e todas as outras variáveis são como aqui definidas.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, em que Cyi é heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, num átomo de carbono disponível, com um ou mais R6 e opcionalmente substituído no átomo de azoto disponível com um R7. Em certos casos, Cyi é 3-piridilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo ou 4-pirazolilo, opcionalmente substituído no átomo de carbono disponível com de 1 a 3 R6 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R7
Nalgumas formas de realização, cada R6 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído por um a três átomos de flúor; ou dois R6 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo formam um anel cicloalquilo fundido. Todas as outras variáveis são como aqui definidas.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, R9a é H e R9b é selecionado a partir de H, alquilo em C1-C6, alquilo em C1-C6 substituído com hidroxi, alquilo em C1-C6 substituído com alcoxi em C1-C6, alquilo em C1-C6 substituído com 1 a 3 grupos de fluor, cicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo em C1-C6 ou um a três átomos de flúor, cicloalquilalquilo opcionalmente substituo com alquilo em C1-C6 ou um a três substituintes de flúor, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo em C1-C6, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo opcionalmente substituído com de 1 a 3 membros selecionados do grupo constituído por alquilo em C1-C6, flúor ou haloalquilo e heteroarilalquilo opcionalmente substituído com um a três membros selecionados a partir de alquilo, flúor ou haloalquilo. Em certos casos, R9a é H e R9b é selecionado de (i) H, metilo, etilo, t-butilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2,2,2-triflúoretilo ou 4-metoxibutilo e (ii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-heximetilo, benzilo, 1-metilbenzilo, 4,4-diflúorciclohexilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 4-piperidinilo, 3-piridilo, 2-piridilo ou 4- piridilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 membros selecionados de alquilo em C1-C6, alcoxi em C1-C6, flúor ou CF3. Todas as outras variáveis são tal como aqui definido.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula I, -N(R9a)(R9b) é 1-piperidinilo, 4- morfolinilo, 1-piperazinilo ou 1-pirrolidinilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três membros selecionado a partir de alquilo em C1-C6, haloalquilo, alcoxi em C1-C6, ou flúor. Todas as outras variáveis são como aqui definidas.
Num segundo aspeto, os compostos de Fórmula I, são providenciados como compostos com a estrutura de acordo com a Fórmula Ia:
PortssyM Ia ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: γ2 é -N= e R15 é hidrogénio; ou Y2 é -C(H)= e R15 é flúor ou cloro; L2 é -C(H2) - ou -C(0)-;
Cy2 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R16, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R17, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível, com um ou mais R18 e opcionalmente substituído no átomo de azoto disponível com R19;
Ri4 é -N (R9a) (R9b) ; cada R16 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi em Ci-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R17 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR22, S-R23, -S(02)-R24, e alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais R25; cada R18 é independentemente selecionado a partir do grupo constituído por fluor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituo com um ou mais átomos de fluor, ou duas ligações R18 a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo formando um anel cicloaquilo fundido; R19 é cicloalquilo, alcoxi em C1-C6, ou alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R22, R23 e R24 são independentemente alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de fluor; e cada R25 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em fluor, -OH, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ia, Cy2 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R16, fenil opcionalmente substituído com um ou mais R17, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R18 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R19, em que o cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, e heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ia, para além de qualquer uma das formas de realização acima,Cy2 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R16, fenil opcionalmente substituído com um ou mais R17, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R18, e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R19 em que cicloalquilo é ciclo-hexilo, ou ciclo-heptilo, e heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ia, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ia, L2 é -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ia, de acordo com qualquer das formas de realização acima da formula Ia, L2 é -C(0)-
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ia, de acordo com qualquer forma de realização acima da fórmula Ia, Y2 é -N= e R15 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ia, de acordo com qualquer forma de realização acima da fórmula Ia, Y2 é -C(H)= e R15 é flúor.
Aqui descritos estão os compostos de Fórmula I tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula Ib.
Formuk Ib ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy3 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R27, fenilo opcionalmente substituo com um ou mais R28, heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R29, e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R30; R26 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R31 e -OR32; cada R27 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em fluor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R28 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR33, -SR34, -S(02)-R35 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R36; cada R29 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R29 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel de heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel de cicloalquilo fundido; R30 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R31 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R32 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; cada R33, R34 e R35 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R36 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ib, R26 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R26 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R26 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ib, de acordo com qualquer das formas de realização acima da formula Ib, Cy3 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R27, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R28, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R29, e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R30, em que cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ib, de acordo com qualquer das formas de realização da formula Ib acima, Cy3 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R27, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R28, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R29, e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R30, em que cicloalquilo é ciclohexilo, ou ciclo-heptilo e heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descrito estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a fórmula Ic:
FrniKik Ic ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy4 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R38, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R39, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R40 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R41; R37 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R42 e -OR43;
Cada R38 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R39 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, -0R44, -SR45, -S(02)-R46, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R47;
Cada R40 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou dois R40 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel ciclo alquilo fundido; R41 é ciclo alquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R42 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R43 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; cada R44, R45 e R46 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula lc, R37 é selecionado a partir do grupo constituído por ciclo alquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização R37 é selecionado a partir do grupo constituído por ciclo alquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3 e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R37 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ic, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ic acima, Cy4 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R38, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R39, heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R40 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R41, em que o ciclo alquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ic, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ic acima, Cy4 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R38, fenil opcionalmente substituído com um ou mais R39 ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R40 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R41, em que o ciclo alquilo é ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo e heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descrito estão os compostos de Fórmula I tendo uma estrutura de acordo com a fórmula Id:
Fcftmufô M ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy5 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R49, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R50, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R51 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R52; R48 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R53 e -OR54; cada R49 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R50 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR55, -SR56, -S(02)-R57 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R58; cada R51 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R51 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel ciclo alquilo fundido; R52 é ciclo alquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R53 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R54 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; cada R55, R56 e R57 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R58 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Id, R48 é selecionado a partir do grupo constituído por ciclo alquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclo alquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R48 é selecionado do grupo constituído por metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Id, de acordo com qualquer das formas de realização da Formula Id acima, Cy5 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R49, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R50, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R51 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R52, em que o ciclo alquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Id, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Id acima, Cys é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R49, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R50, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R51 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R52, em que o cicloalquilo é ciclohexilo, ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descrito estão os compostos de fórmula I com a estrutura de acordo com a fórmula Ie a seguir:
Fosmife ls ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy6 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R60, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R61 ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R62 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R63; R59 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R64 e -OR65; cada R60 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R61 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR66, -SR67, -S(C>2)-R68, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R69;
Cada R62 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R62 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel ciclo alquilo fundido; R63 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R64 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R65 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; cada R66, R67 e R68 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R69 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ie, R59 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R59 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3 e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização R59 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ie, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ie acima, Cye é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R60, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R61, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R62 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R63, em que o ciclo alquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ie, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ie acima, Cy6 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R60, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R61, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R62 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R63, em que o cicloalquilo é ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula If:
Formula If ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y3 representa um grupo -N= e R71 é hidrogénio; ou Y3 é -C(H) = e R71 é flúor; L3 é -C(H2)- ou -C (0) -;
Cy7 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R72, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R73, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R74 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R75; R70 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R72 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor;
Cada R73 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR76, -SR77, -S(C>2)-R78 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R79; cada R74 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R74 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel cicloalquilo fundido; R75 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor;
Cada R76, R77 e R78 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R79 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
Nalqumas formas de realização dos compostos de Fórmula If, R70 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R70 é hidrogénio, cloro ou alquilo em Ci-3.Numa forma de realização, R70 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula If, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula If acima, Cy7 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R72, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R73, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R74 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R75, em que o cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula If, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula If acima, Cy7 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R72, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R73, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R74 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R75, em que o cicloalquilo é ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula If, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula If acima, L3 representa um grupo -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula If, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da fórmula If acima, L3 representa um grupo -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula If, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula If acima, Y3 é -N= e R71 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula If, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula If acima,Y3 é -C(H)= e R71 é flúor.
Aqui descritos estão os compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ig:
ForíMik Is .....v ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cys é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R81, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R82, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R83 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R84; R80 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R81 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R82 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR85, -SR86, -S(C>2)-R87 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R88; cada R83 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; ou dois R83 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel cicloalquilo fundido; R84 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R85, R86 e R87 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R88 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ig, R80 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R80 é hidrogénio, cloro ou alquilo em Ci-3.Numa forma de realização, R80 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ig, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ig acima, Cys é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R81, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R82, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R83 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R84, em que o cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ig, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ig acima, Cys é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R81, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R82, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R83 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R84, em que o cicloalquilo é ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descritos estão os compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ih:
Poomda Iti ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy9 é um cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R90, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R91 ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R92 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R93; R89 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R90 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R91 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR94 , -SR95, -S(02)-R96, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R97; cada R92 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, ciclo alquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R92 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel cicloalquilo fundido; R93 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R94, R95 e R96 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R97 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ih, R89 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R89 é hidrogénio, cloro ou alquilo em Ci-3.Numa forma de realização, R89 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ih, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ih acima, Cyg é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R90, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R91, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R92 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R93, em que o cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ih, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ih acima, Cy9 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R90, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R91, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R92 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R93, em que o cicloalquilo é ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descritos estão compostos da Fórmula I com uma estrutura de acordo com a Fórmula li abaixo:
Fosmal» H ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um estereoisómero do mesmo em que:
Cyio é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R", fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R100 ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R101 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R102 . r98 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor;
Cada R" é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R100 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor cloro, -O-R103, -S-R104, -S(C>2)-R105 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R106 cada R101 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R101 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo, tomados em conjunto, formam um anel cicloalquilo fundido; R102 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R102, R104 e R105 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e cada R106 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula li, R98 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R98 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R98 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula li, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula li acima, Cyio é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R", fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R100, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R101 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R102, em que o cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula li, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula li acima, Cyio é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R", fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R100, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R101 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R102, em que o cicloalquilo é ciclohexilo ou ciclo-hept ilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I apresentando uma estrutura de acordo com a Fórmula Ij abaixo:
Ponmila Ij ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cyn é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R108, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R109, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R110 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R111; R107 é hidrogénio, flúor, cloro, ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R108 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R109 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR112, -S-R113 , -S(02)-R114 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R115; cada R110 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R110 ligados a átomos de carbono adjacentes ao anel heteroarilo, que em conjunto, formam um anel cicloalquilo fundido; R111 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor;
Cada R112, R113 e R114 são independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R115 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização nos compostos de Fórmula Ij, R107 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R107 é hidrogénio, cloro, ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R107 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ij, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ij acima, Cyn é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R108, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R109, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R110 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R111, em que o cicloalquilo é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridinilo ou pirazolilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ij, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ij acima, Cyn é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R108, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R109, ou heteroarilo com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R110 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R111, em que o cicloalquilo é ciclohexilo ou ciclo-heptilo e o heteroarilo é piridin-3-ilo ou pirazol-4-ilo.
Aqui descrito estão compostos de Fórmula I possuindo a estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ik:
Formula li ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: X2 é —N=, -C (H) =, ou -C (R116) =; γ4 é -Ν= e R118 é hidrogénio; ou Y4 é-C(H)= e R118 é flúor; L4 é -C(H2)- ou -C (0) - ;
Cyi2 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais RU9; quando X2 é -C(R116)=, R117 é hidrogénio; quando X2 é -N= ou -C(H)=, R117 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R120 e -0R121; R116 é flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; cada R119 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R120 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R121 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ik, X2 é -N= e R117 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R120, e -0R121. Numa forma de realização, X2 é -N= e R117 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, X2 é -N= e R117 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em Ci-3. Numa forma de realização, X2 é -N= e R117 é selecionado a partir do grupo constituido por metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização de compostos de fórmula geral Ik, X2 é -C (H) = ou -C (R116) = e R116 é flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor. Numa forma de realização, X2 é -C(H)= ou -C(R116)= e R116 é cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, X2 é -C (H) = ou -C (R116) = e R116 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, X2 é -C(H)= ou -C(R116) = e R116 é cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ik, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ik acima, Cyi2 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R119, ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois R119, ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois R119.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ik, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ik acima, Cyi2 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ik, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ik acima, Cyi2 é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ik, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ik acima, Cyi2 é ciclohexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclohexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclohexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclohexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ik, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ik acima, Cyi2 é cicloheptil substituído com um ou dois átomos de flúor, cicloheptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, cicloheptil substituído com um ou dois -OH, ou cicloheptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula geral Ik, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ik acima, L4 é -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula geral Ik, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ik acima, L4 é -C(0)-
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula geral Ik, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ik acima, Y4 é -N= e R118 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ik, Y4 é -C(H)= e R118 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Im:
Formula Μ ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y5 é -N= e R123 é hidrogénio; ou Ys é -C(H)= e R123 é flúor; L5 é -C(H2)- ou -C (0) -;
Cyi3 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R124 ; R122 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R125 e -OR126;
Cada R124 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R125 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R126 é aquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor ou alquilo inferior substituído com um alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Im, R122 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização R122 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3 · Numa forma de realização, R122 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Cyi3 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R124, ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois R124 ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois R124.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Cyi3 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Cyi3 é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Im acima, Cyi3 é ciclohexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclohexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclohexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclohexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Cyi3 é cicloheptil substituído com um ou dois átomos de flúor, cicloheptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, cicloheptil substituído com um ou dois -OH, ou cicloheptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da formula Im acima, Ls é -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Ls é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Ys é -N= e R123 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Im, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Im acima, Y5 é -C(H)= e R123 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula In:
Fommkfe ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cyi4 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R128; R127 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R129 e -OR130;
Cada R128 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R129 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R130 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula In, R127 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização R127 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R127 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula In, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula In acima, Cyi4 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R128, ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois R128 ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois R128.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula In, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula In acima, Cyi4 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula In, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula In acima, Cyi4 é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula In, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula In acima, Cyi4 é ciclohexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclohexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclohexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclohexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula In, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula In acima, Cyi4 é cicloheptil substituído com um ou dois átomos de flúor, cicloheptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, cicloheptil substituído com um ou dois -OH, ou cicloheptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte formula Io:
IfOtOTfe Ιο ou um sal, um pró—fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cyis é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R132; R131 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais Ri33 e -OR134; cada R132 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R133 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R134 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Io, R131 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior.
Numa forma de realização R131 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização R131 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Io, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Io acima, Cyis é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R132, ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois R132 ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois R132.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Io, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Io acima, Cyis é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclohexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou cicloheptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Io, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Io acima, Cyis é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Io, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Io acima, Cyis é ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclohexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Io, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Io acima, Cyis é ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ip:
Fonsrmia ip ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cyi6 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R136; R135 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais Ri3? e -OR138;
Cada R136 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R137 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R138 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ip, R135 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização R135 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em Ci—3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização R135 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ip, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ip acima, Cyi6 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R136, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R136 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R136.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ip, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ip acima, Cyi6 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ip, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ip acima, Cyi6 é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ip, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ip acima, Cyi6 é ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ip, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ip acima, Cyl6 é ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos da Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iq:
Foomiís k| ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cyi6 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R140; R139 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R141 e -OR142; cada R140 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R141 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R1 42 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iq, R139 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização R139 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização R139 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iq, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iq acima, Cyi? é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R140, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R140 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R140.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iq, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iq acima, Cyi? é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iq, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iq acima, Cyi7 é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iq, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iq acima, Cyi7 é ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iq, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iq acima, Cyi7 é cicloheptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos da Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ir:
formula Ir ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y6 é —N= e R144 é hidrogénio; ou Ye é -C(H)= e R144 é flúor;
Le é -C(H2)- ou -C (0) -;
Cyis é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R145; R143 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R145 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ir, R143 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R143 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R143 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ir, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ir acima, Cyis é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R145, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R145 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R145.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ir, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ir acima, Cyis é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ir, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ir acima, Cyis é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ir, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ir acima, Cyis é ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ir, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ir acima, Cyis é ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ir, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ir acima, Lm é -0(¾)Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ir, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ir acima, Im é -C(0)-
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ir, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ir, acima, Υβ é -N= e R144 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ir, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ir acima, Υε é -C(H)= e R144 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Is:
Formula Is ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cyi9 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R147; R146 é hidrogénio, flúor, cloro, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R147 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Is, R146 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R146 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R146 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Is, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Is acima, Cyi9 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R147, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R147 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R147.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Is, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Is acima, Cyi9 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Is, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Is acima, Cyi9 é ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Is, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Is acima, Cyi9 é ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Is, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Is acima, Cyi9 é ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com a estrutura de acordo com a seguinte fórmula It:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy20 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais r149 r148 4 hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e cada R149 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula It, R148 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R148 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R148 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula It, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula It acima, Cy2o é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R149, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R149 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R149.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula It, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula It acima, Cy2o é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula It, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula It acima, Cy2o é ciclopentil, ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula It, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula It acima, Cy2o é ciclo-hexil, ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula It, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula It acima, Cy2o é ciclo—heptil, ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iu:
Foomik lu ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy2i é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R151; R150 é hidrogénio, cloro, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R151 é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iu, R150 é hidrogénio, cloro, ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R150 é hidrogénio, cloro ou um alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R150 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iu, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iu acima, Cy2i é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R151, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R151 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R151.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iu, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iu acima, Cy2i é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iu, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iu acima, Cy2i é ciclopentil, ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iu, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iu acima, Cy2i é ciclo-hexil, ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iu, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iu acima, Cy2i é ciclo-heptil, ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iv:
Fomiik Í¥ ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Cy22 é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R153; R152 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R153 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, -OH, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iv, R152 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R152 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R152 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iv, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iv acima, Cy22 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois R153, ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois R153 ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois R153.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iv, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iv acima, Cy22 é ciclopentil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ciclo-hexil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores; ou ciclo-heptil opcionalmente substituído com um ou dois átomos de flúor, ou um ou dois alquilos inferiores, ou um ou dois -OH, ou um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iv, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iv acima, Cy22 é ciclopentil, ciclopentil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclopentil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclopentil substituído com um ou dois -OH, ou ciclopentil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iv, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iv acima, Cy22 é ciclo-hexil, ciclo-hexil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-hexil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-hexil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-hexil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iv, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iv acima, Cy22 é ciclo-heptil, ciclo-heptil substituído com um ou dois átomos de flúor, ciclo-heptil substituído com um ou dois alquilos inferiores, ciclo-heptil substituído com um ou dois -OH, ou ciclo-heptil substituído com um ou dois alcoxi inferiores.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iw:
Fomsala Iw ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: X3 é -N=, -C(H)=, ou -C (R154) =; Y7 é -N= e R156 é hidrogénio; ou Y7 representa um grupo -C(H) = e R156 é flúor; L7 é -C (H2) - ou -C (0) -; quando X3 é -C(R154)=, R155 é hidrogénio; quando X3 é -N= ou -C(H)=, R155 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R158, e -OR159; R154 é flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R157 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R158 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R159 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Iw, X3 é -N= e R155 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R158 e -O-R159. Numa forma de realização, X3 é -N= e R155 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, X3 é -N= e R155 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, X3 é -N= e R155 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iw, X3 é -C(H)= ou -C(R154)= e R154 é flúor, cloro, ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Numa forma de realização, X3 representa um grupo -C(H)= ou -C(R154)= e R154 é cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, X3 representa um grupo -C(H)= ou -C (R154) = e R154 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, X3 representa um grupo -C(H)= ou -C(R154)= e R154 é cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, R157 é cicloalquilo ou alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, R157 é um cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, R157 é ciclopropilo ou alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, R157 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iw acima, R157 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, R157 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, L7 é -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, L7 é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, Y7 é -N= e R156 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iw, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iw acima, Y7 é -C (H) = e R156 é flúor.
Aqui descritos estão os compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ix:
FoíTObM ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Ys é -N= e R161 é hidrogénio; ou Ys é-C(H)= e R161 é flúor; L8 é -C(H2)- ou -C (0) -; R160 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R163 e -OR164; R162 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R163 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R164 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização da fórmula Ix, R160 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R160 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R160 é selecionado a partir do qrupo constituído por metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalqumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, R162 é um cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, R162 é um cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, R162 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, R162 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, R162 é um alquilo em C1-3 ·
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, R162 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, Ls é -C(H2)-. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ix, Ls é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula
Ix acima, Υ8 é -Ν= e R161 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ix, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ix acima, Ys é -C(H)= e R161 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iy:
Formula ly ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R165 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R167 e -OR168; R166 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R167 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R168 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iy, R165 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R165 é selecionado de entre o grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em Cia, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R165 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iy, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iy acima, R166 é um cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iy, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iy acima, R166 é um cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iy, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iy acima, R166 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iy, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iy acima, R166 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iy, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iy acima, R166 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iy, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iy acima, R166 é etilo.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iz:
Formula 1¾ ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R169 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R171 e -OR172; R170 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R171 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R172 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, R169 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R169 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3 e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R169 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iz acima, R170 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iz acima, R170 é um cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iz acima, R170 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iz acima, R170 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iz acima, R170 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iz, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iz acima, R170 é etilo.
Aqui descritos estão compostos da Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iaa:
Formula Iaa ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R173 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R175 e -OR176; R174 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R175 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R176 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, R173 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R173 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3 e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R173 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iaa acima, R174 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iaa acima, R174 é um cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iaa acima, R174 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iaa acima, R174 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iaa acima, R174 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iaa, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iaa acima, R174 é etilo.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ibb:
Faoimtelbb ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R177 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R179 e -OR180; R178 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R179 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R180 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ibb, R177 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R177 é selecionado de entre o grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3 · Numa forma de realização, R177 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ibb, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ibb acima, R178 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ibb, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ibb acima, R178 é cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ibb, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ibb acima, R178 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ibb, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ibb acima, R178 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ibb, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ibb acima, R178 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ibb, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ibb acima, R178 é etilo.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Icc:
Forinta fee ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y9 é -N = e R182 é hidrogénio; ou Y9 é -C(H)= e R182 é flúor; Lg é -C(H2)- ou -C (0) -; R181 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R183 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização da fórmula Icc, R181 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R181 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R181 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, R183 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, R183 é cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, R183 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, R183 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, R183 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, R183 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, L9 é -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, Lg é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, Y9 é -N= e R182 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Icc, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Icc acima, Y9 é —C (H) = e R182 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Idd:
Idd ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R184 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R185 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização da Fórmula Idd, R184 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R184 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R184 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Idd, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Idd acima, R185 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Idd, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Idd acima, R185 é cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Idd, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Idd acima, R185 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Idd, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Idd acima, R185 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Idd, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Idd acima, R185 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Idd, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Idd acima, R185 é etilo.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Iee:
Formula Iee ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R186 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R187 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iee, R186 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R186 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R186 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iee, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iee acima, R187 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iee, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iee acima, R187 é cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iee, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iee acima, R187 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iee, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iee acima, R187 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iee, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iee acima, R187 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iee, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iee acima, R187 é etilo.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iff:
Formata Iff ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R188 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R189 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iff, R188 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização, R188 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, Rsls é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iff, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iff acima, R189 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iff, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iff acima, R189 é cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iff, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iff acima, R189 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iff, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iff acima, R189 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iff, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iff acima, R189 é um alquilo em C1-3 ·
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iff, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iff acima, R189 é etilo.
Aqui estão descritos compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Igg:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R190 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R191 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Igg, R190 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R190 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R190 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Igg, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Igg acima, R191 é cicloalquilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Igg, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Igg acima, R191 é cicloalquilo em C3-6 ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Igg, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Igg acima, R191 é ciclopropilo ou um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Igg, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Igg acima, R191 é um alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Igg, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Igg acima, R191 é um alquilo em C1-3.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Igg, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Igg acima, R191 é etilo.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ihh:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: X4 é —N=, —C (H) =, ou —C (R192) =;
Yio é -N= e R194 é hidrogénio; ou Yio é -C(H)= e R194 é flúor;
Lio é -C(H2)- ou -C (0) -; quando X4 é -C(R192)=, R193 é hidrogénio; quando X4 é -N= ou -C(H)=, R193 é selecionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R197, e -OR198; R192 é flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R195 é hidrogénio e R196 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R196 é hidrogénio e R195 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R197 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R198 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ihh, X4 representa um grupo -N= e R193 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R197, e -O-R198. Numa forma de realização, X4 é -N= e R193 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, X4 é -N= e R193 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, X4 é —N= e R193 é selecionado a partir do grupo constituído por metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ihh, X4 é -C (H) = ou -C (R192) = e R192 é flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Numa forma de realização, X4 é -C(H)= ou -C(R192)= e R192 é cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, X4 é -C(H)= ou -C(R192)= e R192 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, X4 é —C(H)= ou -C(R192)= e R192 é cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R196 é hidrogénio e R195 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ihh acima, R196 é hidrogénio e R195 é um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R196 é hidrogénio e R195 é um alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R196 é hidrogénio e R195 é um alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R196 é hidrogénio e R195 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é cicloalquilo ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou um alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é cicloalquilo ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é cicloalquilo ou um alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é ciclopropilo ou um alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo, ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é um alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é trif luorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é um alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é um alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é um alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, R195 é hidrogénio e R196 é etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, Lio é -C(H2>-. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, Lio é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, Y10 é -N= e R194 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ihh, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ihh acima, Yio é —C (H) = e R194 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a sequinte Fórmula Iii:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Yn é -N= e R200 é hidrogénio; ou Yn é -C(H)= e R200 é flúor; Lu é -C (H2) - ou -C(0)-; R199 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R203 e -OR204 ; R201 é hidrogénio e R202 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R202 é hidrogénio e R201 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; r2°3 q flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R204 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iii, R199 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R199 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R199 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iii acima, R202 é hidrogénio e R201 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R202 é hidrogénio e R201 é um alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R202 é hidrogénio e R201 é um alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R202 é hidrogénio e R201 é um alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R202 é hidrogénio e R201 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou um alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é flúor, cloro, bromo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou um alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é cicloalquilo, alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é ciclopropilo, ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é trifluorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é metoxi ou etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, R201 é hidrogénio e R202 é etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, Lu é -0(¾)-. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, Lu é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, Yn é -N= e R200 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Iii, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Iii acima, Yn é -C (H) = e R200 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ijj:
Pimimlâ iy ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R205 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R208 e -OR209 R206 é hidrogénio e R207 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R207 é hidrogénio e R206 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R208 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R209 representa um grupo alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ijj, R205 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R205 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em Ci~3 substituído com alcoxi em C1-3.
Numa forma de realização, R205 é selecionado a partir do grupo constituído por metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R207 é hidrogénio e R206 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, alcoxi inferior substituído com um ou mais átomos e flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R207 é hidrogénio e R206 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R207 é hidrogénio e R206 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R207 é hidrogénio e R206 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R207 é hidrogénio e R206 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, r206 é hidrogénio e R207 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior substituído com um ou mais átomos e flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é cicloalquilo, ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é cicloalquilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é ciclopropilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula
Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é trifluorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos e flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ijj, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ijj acima, R206 é hidrogénio e R207 é etoxi.
Aqui descritos estão compostos da Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte formula Ikk:
Fomuía ikk ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R210 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R213 e -OR214 R211 é hidrogénio e R212 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R212 é hidrogénio e R211 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R213 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R214 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ikk, R210 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R210 é selecionado de entre o grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização concretização, R210 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R212 é hidrogénio e R211 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos e flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ikk, R212 é hidrogénio e R211 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R212 é hidrogénio e R211 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R212 é hidrogénio e R211 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ikk, R212 é hidrogénio e R211 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos e flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ikk, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ikk, R211 é hidroqénio e R212 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, alcoxi inferior substituído com um ou mais átomos e flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é cicloalquilo, ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é cicloalquilo, alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é ciclopropilo, alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula
Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois, ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é trifluorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ikk, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ikk acima, R211 é hidrogénio e R212 é etoxi.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Imm:
Formula Imm ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R215 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R218 e -OR219 R216 é hidrogénio e R217 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R217 é hidrogénio e R216 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R218 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R219 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, R215 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização R215 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R215 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R217 é hidrogénio e R216 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R217 é hidrogénio e R216 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R217 é hidrogénio e R216 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R217 é hidrogénio e R216 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R217 é hidrogénio e R216 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é cicloalquilo, ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é cicloalquilo, ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é ciclopropilo, ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é trif luorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Imm, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Imm acima, R216 é hidrogénio e R217 é etoxi.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Inn:
Formal» ími ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R220 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R223 e -OR224 ; R221 é hidrogénio e R222 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, 01 q]_ o a 1 qu i 1 o, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou j^222 0 hidrogénio e R224 e fluor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; r.223 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R224 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, R220 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R220 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R220 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R222 é hidrogénio e R221 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos flúor, ou alcoxi inferior substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R222 é hidrogénio e R221 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R222 é hidrogénio e R221 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R222 é hidrogénio e R221 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R222 é hidrogénio e R221 é metilo
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é cicloalquilo, ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é cicloalquilo, ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é ciclopropilo, alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é trifluorometilo, metilo, ou etilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula
Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Inn, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Inn acima, R221 é hidrogénio e R222 é etoxi.
Aqui descritos estão compostos de Fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ioo:
ioo ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y12 é —N= e R226 é hidrogénio; ou Y12 é -C(H)= e R226 é flúor; L12 é -C(H2)- ou -C (0) -; R225 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R227 é hidrogénio e R228 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R228 é hidrogénio e R227 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ioo, R225 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R225 hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R225 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R228 é hidrogénio e R227 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R228 é hidrogénio e R227 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R228 é hidrogénio e R227 é alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R228 é hidrogénio e R227 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R228 é hidroqénio e R227 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é cicloalquilo, ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é ciclopropilo, ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um dois ou três átomos de fluor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é trif luorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é metilo. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R22 7 é hidrogénio e R228 é metoxi. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, R227 é hidrogénio e R228 é etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, L12 é -0(¾)-. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ioo, L12 é -C(0)-
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ioo, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ioo acima, Y12 é -N= e R226 é hidrogénio. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ioo, de acordo com qualquer uma das formas de realização da Fórmula Ioo acima descritas, Y12 é -C(H)= e R226 é flúor.
Aqui descritos estão compostos da fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ipp:
PooiMiia Ipp ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R229 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R230 é hidrogénio e R231 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R231 é hidrogénio e R230 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, r229 £ hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R229 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R229 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ipp acima, R231 é hidrogénio e R230 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ipp acima, R231 é hidrogénio e R230 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ipp acima, R231 é hidrogénio e R230 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ipp, R231 é hidrogénio e R230 é alquilo em C1-3. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ipp, R231 é hidrogénio e R230 é metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos da Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização da Fórmula Ipp acima, R230 é hidrogénio e R231 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é cicloalquilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, para além de qualquer das formas de realização acima, da fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é ciclopropilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com um, dois, ou três átomos de flúor. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é ciclopropilo, trif luorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é cicloalquilo .Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima da Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é trif luorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é metilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é metoxi. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Ipp, R230 é hidrogénio e R231 é etoxi.
Aqui estão descritos compostos de formula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iqq:
Foomk Iqq ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R232 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R233 é hidrogénio e R234 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou, r234 é hidrogénio e R233 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iqq, R232 é hidrogénio, cloro, ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R232 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R232 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R234 é hidrogénio e R233 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Ipp, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R234 é hidrogénio e R233 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R234 é hidrogénio e R233 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R234 é hidrogénio e R233 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R234 é hidrogénio e R233 é metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é cicloalquilo, alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é ciclopropilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é trifluorometilo, metilo ou etilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é metilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é metoxi. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iqq, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iqq, R233 é hidrogénio e R234 é etoxi.
Aqui descritos estão compostos da formula I com uma estrutura de acordo com a Formula Irr:
Fonmik Irr ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que R235 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; r236 @ hidrogénio e R237 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R237 é hidrogénio e R236 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Irr, R235 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R235 é hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R235 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Irr, R237 é hidrogénio e R236 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R237 é hidrogénio e R236 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Irr, R237 é hidrogénio e R236 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Irr, R237 é hidrogénio e R236 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R237 é hidrogénio e R236 é metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Irr, R236 é hidroqénio e R237 é flúor, cloro, bromo. Nalqumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é cicloalquilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é ciclopropilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é cicloalquilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é trifluorometilo, metilo ou etilo. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores de Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é trifluorometilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é metilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é alcoxi em C1-3. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é metoxi ou etoxi. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é metoxi. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Irr, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Irr, R236 é hidrogénio e R237 é etoxi.
Aqui descritos estão os compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iss:
POTiik ím ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R238 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R239 é hidrogénio e R240 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R240 é hidrogénio e R239 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, R238 é hidrogénio, cloro, ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R238 hidrogénio, cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R238 é hidrogénio, cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R240 é hidrogénio e R239 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R240 é hidrogénio e R239 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R240 é hidrogénio e R239 é alquilo inferior. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R240 é hidrogénio e R239 é alquilo em C1-3. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R240 é hidrogénio e R239 é metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é flúor, cloro, bromo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é cicloalquilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um, ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é cicloalquilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é ciclopropilo ou alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é ciclopropilo, trifluorometilo, metilo ou etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é cicloalquilo. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é ciclopropilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é alquilo em C1-3 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é trifluorometilo, metilo ou etilo. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é trifluorometilo. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é metilo. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é etilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é alcoxi inferior. Em algumas formas de realização dos compostos de fórmula Iss, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é alcoxi em C1-3. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer das formas de realização anteriores de Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é metoxi ou etoxi. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é metoxi. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iss, de acordo com qualquer uma das formas de realização anteriores da Fórmula Iss, R239 é hidrogénio e R240 é etoxi.
Aqui descritos estão compostos da fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Itt:
Formula Itr ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que:
Xs é —N=, -C (H) =, ou -C (R241) =; Y13 é —N= e R243 é hidrogénio; ou Y13 é-C(H)= e R243 é flúor; L13 é -C(H2)- ou -C (0) -; quando X5 representa um grupo -C(R241)=, R242 é hidrogénio; quando X5 é -N= ou -C(H)=, R242 é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R247, e - OR248; R241 é flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R244 e R245 são hidrogénio e R246 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR249, -SR250, -S(02)-R251 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R252; ou R244 e R246 são hidrogénio e R245 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R245 e R246 são hidrogénio e R244 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substitulado com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R244 é hidrogénio, R245 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R246 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R247 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R248 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; r2 49 f r250 e r2si são alquilos inferiores opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de flúor; e R252 é flúor, -OH, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, X5 é —n= e R242 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R247, e -OR248 . Numa forma de realização, X5 é -N= e R242 é selecionado a partir do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, X5 é -N= e R242 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, X5 é -N= e R242 é selecionado a partir do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização da fórmula Itt, Xs é -C(H)= ou -C(R241)= e R241 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Numa forma de realização, Xs é -C(H)= ou -C(R241)= e R242 é cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, Xs é -C(H)= ou -C(R241) = e R241 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, Xs representa um grupo -C(H)= ou -C(R241)= e R241 é cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Itt, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Itt, R244 e R245 são hidrogénio e R246 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R249, -S-R250, -S (O2)-R251, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R252 . Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R244 e R245 são hidrogénio e R246 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R244 e R245 são hidrogénio e R246 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R244 e R246 são hidrogénio e R245 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R244 e R246 são hidrogénio e R245 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R245 e R246 são hidrogénio e R244 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R245 e R246 são hidrogénio e R244 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R244 é hidrogénio e R245 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, e R246 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, R244 é hidrogénio, R245 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R246 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Nalgumas concretizações dos compostos de fórmula Itt, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Itt, R244 é hidrogénio, R245 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e R246 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, L13 é -C(H2)-. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima de Fórmula Itt, L13 é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, Y13 é -N= e R243 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Itt, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Itt, Y13 é -C(H)= e R243 é flúor.
Aqui descritos estão os compostos de formula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iuu:
Fomaila 1« ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y14 é -N= e R254 é hidrogénio; ou Y14 é-C(H)= e R254 é flúor; L14 é -C (H2) - ou -C (0) -; r253 ^ selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R258 e -O-R259 R25s e R256 são hidrogénio e R257 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR260, -SR261, -S(C>2)-R262 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R263 ; ou j>255 e R257 são hidrogénio e R256 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R256 e R257 são hidrogénio e R255 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R255 é hidrogénio, R256 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor e R257 é fluor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R258 <§ flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R259 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; r26o ^ R26i e R262 sã0 alquilos inferiores opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de flúor; e R263 é flúor, -OH, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, R253 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R253 é selecionado de entre o grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R253 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 e R256 são hidrogénio e R257 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR260,-S-R261, -S(C>2)_R262f e alquilo inferior opcionalmente com substituído com um ou mais R263 .Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 e R256 são hidrogénio e R257 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonil inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 e R256 são hidrogénio e R257 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 e R257 são hidrogénio e R256 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 e R257 são hidrogénio e R256 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R256 e R257 são hidrogénio e R255 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R256 e R257 são hidrogénio e R255 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 é hidrogénio, R256 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R257 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 é hidrogénio e R256 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R257 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, R255 é hidrogénio, R256 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e R257 é flúor, cloro ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, L14 é -C(H2)-. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, L14 é -C(0)-.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, Y14 é -N= e R254 é hidrogénio. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iuu, para além de qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iuu, Yi4 é -C(H)= e R254 é flúor.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com a estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ivv:
Formula Iw ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R264 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R268 e -OR269 r265 e R266 sã0 hidrogénio e R267 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR270 , -SR271, -S(C>2)-R272 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R273 ; ou r265 e R267 são hidrogénio e R266 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R266 e p>267 são hidrogénio e R265 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou r265 ^ hidrogénio, R266 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R267 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R268 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R269 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; R270, R271 e R272 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R273 é flúor, -OH, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ivv, R264 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R264 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R264 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de fórmula Ivv, para além de qualquer uma das formas de realização da fórmula Ivv anteriores, R265 e R266 são hidrogénio e R267 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R270 , -S-R271, S (O2) -R272 , e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R273 . Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R265 e R266 são hidrogénio e R267 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, r.265 e R266 sg0 hidrogénio e R267 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R265 e R267 são hidrogénio e R266 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Ivv, R265 e R267 são hidrogénio e R266 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R266 e R267 são hidrogénio e R265 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R266 e R267 são hidrogénio e R265 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R265 é hidrogénio, R266 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R267 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R265 é hidrogénio, r266 ^ flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R267 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ivv, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ivv, R265 é hidrogénio, R266 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e R267 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com a estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iww:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R274 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R278 e -OR279 r275 e R276 são hidrogénio e R277 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR280, -SR281, -S(0)-R282 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R283; ou p>275 e ^277 são hidrogénio e R276 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou p>276 e R277são hidrogénio e R275 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R275 é hidrogénio, R276 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R277 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R278 é flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R279 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; r28o>, r28i e p282 sã0 alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomo de flúor; e R283 é flúor, -OH, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, R274 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R274 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3 e alcoxi em Ci^3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R274 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi. e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iww, R275 e R276 são hidrogénio e R277 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R2S0, -S-R281, -S(02)-R282, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R283. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iww, R275 e R276 são hidrogénio e R277 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Iww, R275 e R276 são hidrogénio e R277 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iww, R275 e R277 são hidrogénio e R276 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iww, R275 e R277 são hidrogénio e R276 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Iww, R276 e R277 são hidrogénio e R275 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iww, R276 e R277 são hidrogénio e R275 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iww, R275 é hidrogénio e R276 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R277 é flúor, cloro alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iww, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iww, R275 é hidrogénio, R276 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R277 é flúor, cloro alquilo inferior. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iww, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iww, R275 é hidrogénio, R276 é flúor, cloro ou alcoxi inferior e R277 é flúor, cloro ou alcoxi inferior.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Ixx:
Formula Jxx ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R284 é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R288 e -OR289 ; r285 e R286 são hidrogénio e R287 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR290 , -SR291, -S(02)-R292 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R293 ; ou R285 e r2 8 7 são hidrogénio e R286 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R286 e R287 são hidrogénio e R285 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R2 85 é hidrogénio, R286 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor e R287 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r288 £ flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r289 g um alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; R290, R291 g R292 Sg0 aiquii0 inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R293 é flúor, -OH ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, R284 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R284 é selecionado do grupo constituído por cicloalquilo em C3-6, alquilo em C1-3, alcoxi em C1-3, e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3. Numa forma de realização, R284 é selecionado do grupo constituído por metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 e R286 são hidrogénio e R287 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R290, -S-R291, - S (02) -R292, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R293 . Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Ixx, R285 e R286 são hidrogénio e R287 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 e R286 são hidrogénio e R287 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 e R287 são hidrogénio e R286 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 e R287 são hidrogénio e R286 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R286 e R287 são hidrogénio e R285 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R286 e R287 são hidrogénio e R285 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 é hidrogénio, R286 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R287 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 é hidrogénio, R286 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Ixx, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Ixx, R285 é hidrogénio e R286 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e R287 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior .
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iyy:
Iyy ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: r294 ^ selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cicloalquilo, alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais R298 e -OR299 r295 e R296 são hidrogénio e R297 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR300 , -SR301, -S(02)-R3°2 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R303; ou r295 e R297 gão hidrogénio e R296 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou r296 e r297 sã0 hidrogénio e R295 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R295 é hidrogénio, R296 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R297 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substitulado com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r298 g flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R299 é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alquilo inferior substituído com alcoxi inferior; r3oo^ R3oi g R302 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R303 é flúor, -OH ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, R294 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Numa forma de realização, R294 é selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquilo em C3-6, alquilo em Ci~3, alcoxi em C1-3 e alcoxi em C1-3 substituído com alcoxi em C1-3.
Numa forma de realização, R294 é selecionado do grupo que consiste em metilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi e 2-metoxi-etoxi.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iyy, R295 e R296 são hidrogénio e R297 é selecionado a partir do grupo constituído por flúor, cloro, -O-R300, -S-R301, -S (O2) -R302 , e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R303. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iyy, R295 e R296 são hidrogénio e R297 é selecionado a partir do grupo constituído por flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, para além de qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iyy, R295 e R296 são hidrogénio e R297 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iyy, R295 e R297 são hidrogénio e R296 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iyy, R295 e R297 são hidrogénio e R296 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iyy, R296 q r297 são hidrogénio e R295 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, para além de qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iyy, R296 e R297 são hidrogénio e R295 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iyy, R295 é hidrogénio R296 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R297 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Iyy, R295 é hidrogénio, r296 ^ flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R297 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iyy, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Iyy, R295 é hidrogénio R296 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e R297 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior.
Aqui descritos estão compostos da fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Izz:
Foomila Izz ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Y15 é -N= e R305 é hidrogénio; ou Y15 é -C(H)= e R305 é flúor; Lis é -C(H2)- ou -C (0) -; R304 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r3°6 e r30 7 s§o hidrogénio e R308 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R309 , -S-R310, -S(02)-R311 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais de R312; ou r3°6 e r308 s ã0 hidrogénio e R307 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R307 e R308 são hidrogénio e R306 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou r306 é hidrogénio, R307 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R308 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r309 f R810 e R311 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R312 é flúor, -OH ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, R304 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R304 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R304 é cloro ou metilo.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da Fórmula Izz, R306 e R307 são hidrogénio e R308 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R309, -S-R310, —S (O2) —R311, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R297 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, R304 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Em alguns formas de realização do Compostos do Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formads de realização da Fórmula Izz acima, r3°6 e r307 sã0 hidrogénio e R308 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR309 , -S-R310, -S(C>2)-R311, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R312. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, R306 e R307 são hidrogénio e R308 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Izz, R306 e R307 são hidrogénio e R308 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, R306 e R308 são hidrogénio e R307 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, para além de qualquer das formas de realização acima da Fórmula Izz, R306 e R308 são hidrogénio e R307 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, R307 e R308 são hidrogénio e R306 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, R307 e R308 são hidrogénio e R306 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, R306 é hidrogénio, R307 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R308 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, R306 é hidrogénio, R307 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R308 é flúor, cloro, alquilo inferior, ou alcoxi inferior. Nalqumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, r3°6 ^ hidrogénio, R307 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e r3°8 £ flúor, cloro, ou alcoxi inferior.
Nalgumas formas de realização de compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, Lis é -C(H2)-. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, Lis é -C(0)-.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Izz, Y15 é -N= e R305 é hidrogénio. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Izz, adicionalmente a qualquer uma das formas de realização acima, da fórmula Izz, Y15 é -C(H)= e R305 é flúor.
Aqui estão descritos compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iab:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R313 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R314 e R315 são hidrogénio e R316 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR317, -S-R318, -S(02)-R319, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R320 ; ou R314 e R316 são hidrogénio e R315 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R315 e R316 são hidrogénio e R314 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R314 é hidrogénio, R315 é flúor cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R316 é flúor cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. R317, R318 e R319 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R320 é flúor, -OH, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, R313 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R313 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R313 é cloro ou metilo.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iab, R314 e R315 são hidrogénio e R316 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R317, -S-R318, - S(C>2)-R319, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R320 . Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização anteriores da Fórmula Iab, R314 e R315 são hidrogénio e R316 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização anteriores da Fórmula Iab, R314 e R315 são hidrogénio e R316 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iab, R314 e R316 são hidrogénio e R315 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iab, R314 e R316 são hidrogénio e R315 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iab, R315 e R316 são hidrogénio e R314 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iab, R315 e R316 são hidrogénio e R314 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iab, R314 é hidrogénio, R315 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R316 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iab, R314 é hidrogénio, R315 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R316 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iab, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iab, R314 é hidrogénio, R315 é flúor, cloro, ou alcoxi inferior e r316 ^ flúor, cloro, ou alcoxi inferior.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iac:
ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R321 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r322 e ^323 são hidrogénio e R324 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R325 , -S-R326, -S(02)_R327 e alguilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais r328; qu R322 e R324 são hidrogénio e R323 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou r323 e R324 são hidrogénio e R322 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; ou R322 é hidrogénio, R323 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e r324 ^ flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R325, R326 e R327 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R328 é flúor, -OH ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, R321 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R321 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R321 é cloro ou metilo.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R322 e R323 são hidrogénio e R324 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R325 , -S-R326 , S(C>2)-R327, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R328. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização anteriores de Fórmula lac, R322 e R323 são hidrogénio e R324 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização anteriores de Fórmula Iac, R322 e R323 são hidrogénio e R324 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R322 e R324 são hidrogénio e R323 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R322 e R324 são hidrogénio e R323 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R323 e R324 são hidrogénio e R322 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R323 e R324 são hidrogénio e R322 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R322 é hidrogénio, R323 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R324 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iac, R322 é hidrogénio, R323 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R324 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iac, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iac, R322 é hidrogénio, R323 é flúor, cloro ou alcoxi inferior e R324 é flúor, cloro ou alcoxi inferior.
Aqui descritos estão compostos de fórmula I com uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Iad:
Fõiiimk Itó ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R329 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r330 e r33i 3§ο hidrogénio e R332 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR333, -S-R334, -S(02)-R335 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R336; ou R330 e R332 são hidrogénio e R331 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R331 e R332 são hidrogénio e R330 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R330 é hidrogénio, R331 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R332 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r333 ^ r334 e R335 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e R336 é flúor, -OH ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iad, R329 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R329 é cloro ou alquilo em C1-3. Numa forma de realização, R329 é cloro ou metilo.
Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iad, para além de qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iad, R330 e R331 são hidrogénio e R332 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -O-R333, -S-R334, -S(02)- R335, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R336. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iad, para além de qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iad, R330 e R331 são hidrogénio e R332 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonil inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iad, R330 e R331 são hidrogénio e R332 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iad, R330 e R332 são hidrogénio e R331 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iad, R330 e R332 são hidrogénio e R331 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iad, R331 e R332 são hidrogénio e R330 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iad, R331 e R332 são hidrogénio e R330 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iad, R330 é hidrogénio, R331 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima de Fórmula Iad, R330 é hidrogénio, R331 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R332 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iad, de acordo com qualquer das formas de realização acima mencionadas da Fórmula Iad, R330 é hidrogénio, R331 é flúor, cloro ou alcoxi inferior e R332 é flúor, cloro ou alcoxi inferior.
Aqui descritos estão compostos de formula I com uma estrutura de acordo com a fórmula Iae:
Formula I m ou um sal, um pró-fármaco, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: R337 é hidrogénio, flúor, cloro ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; r338 e r339 são hidrogénio e R340 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -OR341, -S-R342 , -S(02)-R343 e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R344; ou R338 e R340 são hidrogénio e R339 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou r339 e r340 são hidrogénio e R338 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou R338 é hidrogénio, R339 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R340 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; R341, R342 e R343 são alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais flúor; e R344 é flúor, -OH ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, R337 é hidrogénio, cloro ou alquilo inferior. Numa forma de realização, R337 é cloro ou alquilo em C1-3 · Numa forma de realização, R337 é cloro ou metilo.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, de acordo com qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iae, R338 e R339 são hidrogénio e R340 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, -0-R341, -S-R342 , —S (02) —R343 , e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais R344 . Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iae, R338 e R339 são hidrogénio e R340 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor ou -OH. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iae, R338 e R339 são hidrogénio e R340 é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, e alquilo inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, para além de qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iae, R338 e R340 são hidrogénio e R339 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, para além de qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iae, R338 e R340 são hidrogénio e R339 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, para além de qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iae, R339 e R340 são hidrogénio e R338 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, para além de qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula
Iae, R339 e R340 são hidrogénio e R338 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae , para além de qualquer das formas de realização acima descritas da Fórmula Iae, R338 é hidrogénio, R339 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor e R340 é flúor, cloro, alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor. Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula Iae, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iae, R338 é hidrogénio, R339 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R340 é flúor, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Em algumas formas de realização de compostos de Fórmula Iae, de acordo com qualquer das formas de realização acima da Fórmula Iae, R338 é hidrogénio, R339 é flúor, cloro ou alcoxi inferior e R340 é flúor, cloro ou alcoxi inferior.
Numa forma de realização dos compostos de fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste naqueles estabelecidos na Tabela 1.
Tabela 1 [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-ciclo-hexil-amina (P-3001) (Exemplo de referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciclopentil-amina (P-3003) (Exemplo de referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-amina (P-3004) (Exemplo de Referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-ciclopropil-amina (P-3005) (Exemplo de referência), [ 5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-ciclo-heptil-amina (P-3006)(Exemplo de referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-ciclobutil-amina (P-3007),
Ciclohexil-[6-flúor-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3008) (Exemplo de Referência) [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-(4-metil-ciclo-hexil)-amina (P-3009) (Exemplo de
Referência), (4-flúor-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3010) (Exemplo de
Referência), (4-Cloro-fenil)-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3011) (Exemplo de
Referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-(4-flúor-fenil)-amina (P-3012) (Exemplo de
Referência) , [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil) -6-flúor-piridin-2-il]-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-amina (P-3013) (Exemplo de Referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2-il]-(2-flúor-fenil)-amina (P-3014) (Exemplo de Referência) (2-Cloro-fenil)-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3015) (Exemplo de
Referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoxi-fenil)-amina (P-3016) (Exemplo de
Referência) , [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2 — i1]-(3-flúor-fenil)-amina (P-3017) (Exemplo de
Referência), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2 — i1]-(6-triflúormetil-piridin-3-il)-amina (P-3018) (Exemplo de referência), [6-flúor-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-3019) (Exemplo de Referência), (6-Metoxi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3020) (Exemplo de Referência), (4-Metoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3021) (Exemplo de
Referência), (4-Flúor-3-metoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3022) (Exemplo de referência), (3-Flúor-4-metoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3023) (Exemplo de referência), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin- 2- il]-(4-propoxi-fenil)-amina (P-3024) (Exemplo de
Referência), (4-Etil-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3025) (Exemplo de referência), (4-Etoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3026) (Exemplo de
Referência), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3027) (Exemplo de Referência), [5-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirimidin-2-il]-amina (P-3028) (Exemplo de Referência), (5-terc-Butil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3 — b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3029) (Exemplo de Referência), (4-terc-Butil-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 3- ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3030) (Exemplo de Referência), l,l,l,3,3,3-Hexaflúor-2-4-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propan-2-ol (P-3031) (Exemplo de Referência), (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3 — b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3032) (Exemplo de Referência), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amina (P-3033) (Exemplo de Referência), (4-Metanossulfonil-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3034) (Exemplo de Referência) (l-Etil-lH-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3035) (Exemplo de Referência), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3036) (Exemplo de Referência), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2 — i1]-(5-triflúormetil-2H-pirazol-3-il)-amina (P-3037) (Exemplo de Referência), (5-Isopropoxi-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b] piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3038) (Exemplo de Referência), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3039) (Exemplo de Referência), [2-Flúor-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3040) (Exemplo de Referência), [6-Flúor-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-3041) (Exemplo de Referência), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-β-flúor-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-3042) (Exemplo de Referência), [2-Flúor-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3043) (Exemplo de Referência), (5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-flúor-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-3044) (Exemplo de Referência), [6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3045) (Exemplo de Referência), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3048) (Exemplo de Referência), [6-(6-Etil-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3049) (Exemplo de Referência), (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3050)(Exemplo de Referência), [6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3051) (Exemplo de Referência), [6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-3052) ( Exemplo de referência), (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-3053) (Exemplo de Referência), [6-Flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4001) (Exemplo de Referência), [6-Flúor-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4002) (Exemplo de Referência), (6-Cloro-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4003) (Exemplo de Referência), (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)piridin-2-il]-amina (P-4004)(Exemplo de Referência), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4005) (Exemplo de Referência), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4006) (Exemplo de Referência), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3— d] pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4007) (Exemplo de Referência), (6-Etoxi-piridin-3-il)-{6-flúor-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]piridin-2-il}-amina (P-4008) (Exemplo de Referência), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4009) (Exemplo de Referência) , [6-Flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4010) (Exemplo de Referência), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-[6-flúor-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)piridin-2-il]-amina (P- 4011) (Exemplo de Referência), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-amina (P-4012) (Exemplo de Referência), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-[6-flúor-5-(4-metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4013) (Exemplo de Referência), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-{6-flúor-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridina-2-il}-amina (P- 4014) (Exemplo de Referência), {6-Flúor-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P- 4015) (Exemplo de Referência), (6-Etil-piridin-3-il)-{6-flúor-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]piridin-2-il}-amina (P- 4016) (Exemplo de Referência), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4017) (Exemplo de Referência), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4018) (Exemplo de Referência), {6Flúor-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4019) (Exemplo de Referência), (6-Bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-amina (P-4020) (Exemplo de Referência), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina (P-4021) (Exemplo de Referência), ( 4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-flúor-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)piridin-3-il]-metanona (P-4022) (Exemplo de Referência), [ 5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4023) (Exemplo de Referência), [6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)-metanona (P-4024) (Exemplo de Referência), (4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-flúor-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4025) (Exemplo de Referência), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6-etoxi-piridin-3-il)-amina (P-4026) (Exemplo de Referência), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) — [6 —(6 — etoxi-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-metanona (P-4027) (Exemplo de Referência), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6-etil-piridin-3-il)-amina (P-4028) (Exemplo de Referência), ( 4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6-etil-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-metanona (P-4029) (Exemplo de Referência), [ 5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-ilmetil) -6-flúor-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4030) (Exemplo de Referência), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-flúor-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4031) (Exemplo de Referência), [6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4032) (Exemplo de Referência), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(1-etil-lH-pirazol-4-il)-amina (P-4036) (Exemplo de Referência), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(l-etil-lH-pirazol-4-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-metanona (P-4037) (Exemplo de Referência), [ 5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amina (P-4038) (Exemplo de Referência), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-flúor-6-(5-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4039) (Exemplo de Referência), [6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4040) (Exemplo de Referência), (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-amina (P-4041) (Exemplo de Referência), [ 5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-ilmetil)-6-flúor-piridin-2-il]-(6,7-di-hidro-5H[l]pirindina-3-il)-amina (P-4042) (Exemplo de Referência), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindina-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-metanona (P-4043) (Exemplo de Referência), (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-flúor-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4044) (Exemplo de Referência), [6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-flúor-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4045) (Exemplo de Referência), (4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-cloro-6-[(4,4-diflúorciclo-hexil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4046), [2-Cloro-6-[(4,4-diflúorciclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(2-metilprop-l-enilamino)-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ilo]-metanona (P-4047) (Exemplo de Referência), (4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6- ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]metanona (P- 4048), [β-[(6-ciclopropil-3-piridil) amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4049), [2-Cloro-6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4050) , [6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4051) (Exemplo de Referência) , [6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P—4052) (Exemplo de Referência), [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-metanona (P-4053) (Exemplo de Referência), [6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4054) (Exemplo de Referência), [4-(terc-Butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P— 4055) , [4-[(4, 4-Diflúorociclo-hexil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P—4056), [2-Cloro-6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P-4057), [2-cloro-6-[(4,4-diflúorciclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4058), [2-Cloro-6-[(4,4-diflúorciclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4059), [6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4060), [6-[(4,4-Diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]- [ 4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo ]-metanona (P-4061), [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4062), [ 6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4063) [6 —[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4 - [ (2-hidroxi-2-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4064), (4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) — [6 —[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4065), [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4066), [4-(Ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4067), [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4068) , [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(1-piperidil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4069) , [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-(4-morfolino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (P- 4070) , [2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[6-(triflúormetil)-3-piridil]metilamino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]-metanona (P-4071), [2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(lS)-l-(4-flúorfenil)etil]amino]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4072), [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P-4073), [4-[(1-Etil-4-piperidil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4074), [4-(Ciclopentilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P- 4075) , [4-(Ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P- 4076) , [4-(1-Etilpropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P— 4077) , [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(sec-butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P— 4078) , [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4079), [4-(Butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P—4080), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P—4081), [4-(ciclo-hexilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P- 4082) , [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona ( P- 4083) , [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4084), [2-Metoxi-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]-metanona (P-4085) (Exemplo de Referência), [6 —[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[(6-metil-3-piridil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4086), [ 6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-3-piridil] — [4—(2,2,2 — triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4087) (Exemplo de Referência), [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [ 6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-metanona (P— 4088) (Referência Exemplo), [ 6-[(4,4-Diflúorociclohexil)amino]-3-piridil]- [ 4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4089) (Referência Exemplo), [6-[(6-ciclopropi1-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]- [4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4090), [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [ 2-flúor-6-[[6-(triflúormetil)-3-piridil]amino]-3-piridil]-metanona (P-4091), [2-Flúor-6-[[6-(triflúormetil)-3-piridil]amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4092), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4093), [6-[(6-ciclopropi1-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]- [4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4094) , [4-(Ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P— 4095) , [4-[(4, 4-Diflúorociclohexil)amino]-7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4096), [6-[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IS) - 1-(4-flúorofenil) etil] amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4097), [ 6 —[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4098), [4-(Ciclopentilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]- [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3- piridil]-metanona (P-4099), [4-(Butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4100), [6-(Ciclo-hexilamino)-2-flúor-3-piridil]- [4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4101) [6-(Ciclo-hexilamino)-2-flúor-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4102), [2-Flúor-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4103), [4-(Ciclo-hexilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P- 4104) , [2-Flúor-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4105) , [2-Flúor-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4106), [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]- [2-flúor-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P— 4107) , [2-Flúor-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4108) , [2-Cloro-6-(ciclo-hexilamino)-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4109), [2-Cloro-6-(ciclo-hexilamino)-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4110), [4-(ciclo-hexilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4111), [2-Flúor-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4112), [4-(Ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4113), [2-Flúor-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4114) , [2-Flúor-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4115) , [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5- ilo] metanona (P-4116), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4117), [4-(Ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4118), [6-[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4119), [6 - [ (6-etil-3-piridil) amino]-2-flúor-3-piridil] — [4—(2,2,2 — triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4120), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(isobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P-4121), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4122), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P—4123), [6-[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4124) , [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3- piridil]metanona (P— 4125) , [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [2-flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona (P— 4126) , N-ciclopropil-5-[[6-[(4,4-diflúorciclohexil)amino]-5-flúor- 3- piridil]metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P- 4127) (Exemplo de Referência), 5- [ [6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-triflúoretil)-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidina-4-amina (P-4128), N-ciclopropil-5-[[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P-4129), 5-[[6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil] metil]-N-(2,2,2-triflúoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- amina (P-4130), 5- [[6-(Ciclo-hexilamino)-2-flúor-3-piridil]metil]-N-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P—4131), [2-Flúor-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[(lR)-l-(4-flúorfenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4132), [6 —[(6-Etil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)- 1- (4-flúorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4133), 2- Flúor-6-[(4-flúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4- (metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4134), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(4-flúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4135), [2-Flúor-6-[(4-flúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4136), [4-(Ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [2-flúor-6-[(4-flúorciclohexil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4137) , [2-Flúor-6-[(4-flúorciclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4138), [ 4-[[(IR)-1-Ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(4-flúorciclohexil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4139), [ 4- [ [ (IS)-1-Ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(4- flúorciclohexil)amino]-3-piridil]-metanona (P-4140), [2-Flúor-6-[(4-flúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]- [ 4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4141), [2-flúor-6-[(4-flúorciclo-hexil)amino]-3-piridil] — [4—(3 — metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4142), [2-flúor-6-[(4-flúorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(tetra-hidropirano-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4143), [4-(Ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúor-6-[(4-flúorciclo-hexil)amino]-3-piridil]-metanona (P- 4144), [6 - [ (3,3-Diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P— 4145) , [6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P— 4146) , [ 6-[(3,3-diflúorciclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4147) , [6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P-4148), [ 6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(2,2,2-triflúoretilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P-4149), [4-[[(IR)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-[6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4150), [4-[[(IS)-1-Ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-[6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4151), [6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4152), [6-[(3,3-15diflúorciclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4153), [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-diflúorociclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P—4154), [ 6-[(3,3-diflúorciclobutil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4155), [6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4156), [6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4157), [4-(Ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil] metanona (P-4158), [ 6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P—4159), [4-[[(IR)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4160), [ 4-[[(IS)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-metanona (P-4161), [6-[(4, 4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P- 4162), [4-(Ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[(4,4-diflúorciclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-metanona (P-4163) (Exemplo de Referência), [6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]- [ 4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4164) (Exemplo de Referência), [6-[(4,4-diflúorciclohexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4165) (Exemplo de Referência), [6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-5-flúor-3-piridil]- [ 4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4166) (Exemplo de Referência), [4-[[(IR)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-ilo]-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-metanona (P-4167) (Exemplo de Referência), [4-[[(IS)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-5-flúor-3-piridil]-metanona (P-4168) (Exemplo de Referência) [6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IS)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P-4169), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-l-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4170), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]- [4-[[(IR)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-ilo]-metanona (P—4171), 4-[[5-[β-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-piridina- 3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo]amino]pirrolidin-2-ona (P-4172), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)-2-hidroxi-l-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4173), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR, 3R)-3-hidroxiciclo-hexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]-metanona (P-4174) (Exemplo de Referência), [6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4175) (Exemplo de Referência), 1- [3-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo]amino]pirrolidin-l-il]-etanona (P—4176) (Exemplo de
Referência), (2R)-2-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino] ciclo-hexanona (P-4177) (Exemplo de Referência), [ 6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[(1,l-dioxotiolan-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4178), [6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4179) (Exemplo de Referência), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-4-[[(IR)-2-metoxi-l-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4180) , 4-[[5-[6-[(6-Ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-piridina- 3- carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4181 ), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)-2,2,2-triflúor-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4182), 4- [[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-piridina- 3- carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona (P-4183), [ 6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[(1,l-dioxotiano-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4184), l-ciclopropil-4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-flúor-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4185) (Exemplo de Referência), [6-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IS)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4186), [6 - [ (4,4-Diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[ 4-[(3-hidroxi-l-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4187), [6-[(4,4-diflúorciclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4188), 4- [[5 —[6 —[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-piridina- 3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]pirrolidina-2-ona (P-4189), [β-[(4,4-diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)-2-hidroxi-l-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4190), [6-[(4, 4-Diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]- [ 4-[[(IR,3R)-3-hidroxiciclo-hexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4191) (Exemplo de Referência), [6-[(4, 4-Diflúorciclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4192) (Exemplo de Referência), 1—[3 —[[5 —[6 —[(4, 4-Diflúorciclohexil)amino]-2-flúor-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-l-il]etanona (P-4193) (Exemplo de Referência), (2R)-2-[[5-[6-[(4,4-Diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo]amino]-ciclo-hexanona (P-4194) (Exemplo de Referência), [6 - [(4, 4-diflúorciclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[ 4- [(1,l-dioxotiolan-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4195), [6- [ (4,4-Diflúorciclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4196) (Exemplo de Referência), [6-[(4, 4-Diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)-2-metoxi-l-metil-etil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-metanona (P-4197), 4-[[5-[6-[(4,4-diflúorciclo-hexil)amino]-2-flúor-piridina- 3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidina-2-ona (P-4198), [6-[(4, 4-Diflúorociclohexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[[(IR)-2,2,2-triflúor-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]-metanona (P-4199), 4-[[5 —[6 —[(4, 4-diflúorciclo-hexil)amino]-2-flúor-piridina- 3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona (P-4200), [6-[(4,4-Diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-3-piridil]-[4-[(1,l-dioxotiano-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanona (P—4201), l-ciclopropil-4-[[5-[6-[(4,4-diflúorociclo-hexil)amino]-2-flúor-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il] amino]pirrolidin-2-ona (P-4202) (Exemplo de Referência); e qualquer sal, pró-fármaco, solvato, tautómero ou seu estereoisómero. Em algumas formas de realização, o sal é um sal farmacêuticamente aceitável.
Os compostos aqui referidos, a menos que claramente indicado o contrário, a especificação de um composto ou grupo de compostos inclui os sais de tais compostos (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis), formulações de tais compostos (incluindo formulações farmaceuticamente aceitáveis), seus conjugados, seus derivados, suas formas e todos os seus estereoisómeros. Em referência a composições, kits, métodos de utilização, etc, dos compostos de Fórmula I aqui descritos em que, é entendido (a menos que indicado de outra forma) que um composto de Fórmula I inclui todas as suas sub-formas de realização (incluindo quaisquer Fórmulas sub-genéricas Ia até Iae).
Num outro aspeto, um composto de fórmula I é um inibidor da quinase Fms e tem um IC50 de menos de 500nM, menos de 100nM, menos de 50nM, menos de 20nM, menos de lOnM, menos de 5nM, ou menos de lnM, tal como determinado num ensaio de atividade de Fms quinase geralmente aceite. Em algumas formas de realização, o composto é seletivo em relação a outras proteínas quinases, tal que a razão de IC50 para outra quinase avaliado comparativamente, dividido por IC50 para Fms quinase é >20, também >30, também >40, também >50, também >60, também >70, também >80, também >90, também >100 em que as outras proteínas quinases incluem, mas não se limitam a CSK, quinase do recetor de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Em algumas formas de realização, o composto é seletivo em relação ao kit de proteínas quinase, tal que a razão de IC50 para a quinase KIT avaliada comparativamente, dividida pela IC50 para a quinase Fms é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100.
Num aspeto adicional, um composto de Fórmula I é um inibidor seletivo Fms, isto é, inibe seletivamente a Fms quinase em relação à quinase Kit. Em algumas formas de realização, o composto terá um IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num ensaio de atividade de quinase Fms geralmente aceite e quando determinado num ensaio de comparação de atividade de quinase Kit geralmente aceite terá uma proporção de IC50 para a quinase Kit dividido pela IC50 para quinase Fms de > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também> 100. Em algumas formas de realização, o composto é também seletivo relativamente a quinases de proteína que não a Kit, de tal modo que a proporção do IC50 para uma outra quinase avaliada comparativamente, dividida pela IC50 para a quinase Fms é> 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100, em que a outra proteína quinase inclui, mas não está limitada a Flt-3, CSK, quinase recetora de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Numa forma de realização, o inibidor seletivo de Fms não atravessa eficazmente a barreira hematoencefálica. Numa forma de realização, o inibidor seletivo de Fms atravessa eficazmente a barreira hematoencefálica.
Num aspeto adicional, um composto de Fórmula I é um inibidor duplo Fms / Kit, isto é, será aproximadamente equipotente em relação à inibição da quinase Fms e da quinase Kit. Em algumas formas de realização o composto terá um IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num geralmente aceite ensaio de atividade de quinase Fms e terá um IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 2 0 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num ensaio comparável, de atividade de quinase Kit geralmente aceite , em que a razão de IC50 para a quinase Kit dividido pelo IC50 da Fms quinase está na gama de 20 a 0,05, também 10-0,1, também 5-0,2.Em algumas formas de realização, o composto é seletivo em relação a outras proteína quinases, de modo que a razão de IC50 para a outra quinase avaliada comparativamente, dividida pela IC50 para Fms quinase (e / ou Kit quinase) é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100, em que a outra proteína quinase inclui, mas não está limitada a CSK, quinase do recetor de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR.
Num aspeto adicional um composto de Fórmula I é um inibidor duplo Fms / Flt-3, isto é, será aproximadamente equipotente no que diz respeito à inibição da quinase Fms e Flt-3. Nalgumas formas de realização o composto terá um IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num ensaio comparativo da atividade da quinase Fms geralmente aceite e terá um IC50 de menos de 500nm, menos de lOOnM, menos de 50nM, menos de 20nM, menos de 10 nM, menos de 5nM, menos de 1 nM tal como determinado num ensaio comparativo da atividade da quinase Flt-3 geralmente aceite em que a razão do IC50 para a quinase Flt-3 a dividir pela IC50 para a quinase Fms é na ordem de 20 a 0.05, também 10 a 0.1, também 5 a 0.2.
Nalgumas formas de realização, o composto é seletivo em relação a outras proteínas quinases, tal que a razão de IC50 para a outra quinase avaliada comparativamente, dividida pelo IC50 para a quinase Fms (e / ou quinase FIt-3) é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100, em que a outra proteína quinase inclui, mas não está limitada a CSK, quinase recetora da insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Em algumas formas de realização, o inibidor duplo de Fms / Flt-3 é seletivo em relação ao Kit. Em algumas formas de realização, o inibidor duplo de Fms / Flt-3 também inibe o Kit.
Num aspeto adicional um composto de Fórmula I é um inibidor duplo Fms /Trk, isto é, será aproximadamente equipotente no que diz respeito à inibição da quinase Fms e Trk. Nalgumas formas de realização o composto terá um IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 2 0 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num ensaio comparativo da atividade da quinase Fms geralmente aceite e terá um IC50 de menos de 500nm, menos de lOOnM, menos de 50nM, menos de 20nM, menos de 10 nM, menos de 5nM, menos de 1 nM tal como determinado num ensaio comparativo da atividade da quinase Trk geralmente aceite (incluindo qualquer uma ou mais de TrkA, TrkB, e TrkC) , em que a razão do IC50 para a quinase Trk (pelo menos uma de TrkA, TrkB, e TrkC) a dividir pelo IC50 para a quinase Fms é na ordem de 20 a 0.05, também 10 a 0.1, também 5 a 0.2. Nalgumas formas de realização, o composto é seletivo em relação a outras proteínas quinases, tal que a razão de IC50 para a outra quinase avaliada comparativamente, dividida pelo IC50 para a quinase Fms (e / ou quinase Trk) é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também> 60, também> 70, também> 80, também> 90, também> 100, em que a outra proteína quinase inclui, mas não está limitada a CSK, quinase recetora de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Em algumas formas de realização, o inibidor duplo Fms / Trk é seletivo em relação ao Kit. Em algumas formas de realização, o inibidor duplo Fms / Trk também inibe o Kit.
Para além de todos os aspetos e formas de realização mencionados acima, o composto de Formula I também vai inibir os efeitos de uma mutação da quinase, incluindo, mas não se limitando a, uma mutação que está relacionada com um estado de doença, tal como cancro.
Num outro aspeto, são providenciadas composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um ou mais dos composto (s) de Fórmula I e pelo menos um veiculo farmacêuticamente aceitável, excipiente e/ou diluente, incluindo combinações de quaisquer dois ou mais compostos de formula I. A composição pode ainda incluir uma pluralidade de diferentes compostos farmacologicamente ativos que podem incluir uma pluralidade de compostos de Fórmula I. Em certas formas de realização, a composição pode incluir qualquer um ou mais compostos da Fórmula I juntamente com um ou mais compostos que sejam terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença. Num aspeto, a composição inclui qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I em conjunto com um ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença, em que os compostos têm um efeito sinérgico na indicação da doença. Numa forma de realização, a composição inclui um ou mais compostos da Fórmula I eficazes no tratamento de um cancro e um ou mais outros compostos que são eficazes no tratamento do mesmo cancro, em que os compostos são eficazes de forma sinergética no tratamento do cancro.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com qualquer uma de proteína quinase Fms; proteína quinase Kit; proteína quinase FIt-3, e proteína quinase Trk num animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase Fms; num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou uma composição compreendendo um composto com Fórmula Iem combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase Trk; num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou uma composição compreendendo um composto com Fórmula I ou uma composição compreendendo um composto de Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase Kit num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou uma composição compreendendo um composto com Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase FIt-3 num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou uma composição compreendendo um composto com Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase Fms e Kit num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais inibidor(es) duplo (s) Fms/Kit de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(es) duplo(s) Fms/Kit de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um inibidor duplo Fms / Kit de Fórmula I ou uma composição que compreende um inibidor duplo Fms / Kit de Fórmula I em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição .
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase FIt-3 num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais dos inibidor (es) duplo(s) Fms/FIt-3 da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais dos inibidores duplos Fms/FIt-3 de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um inibidor duplo Fms / FIt-3 da Fórmula I ou uma composição compreendendo um inibidor duplo de Fms / FIt-3 de Fórmula I em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de uma doença ou condição relacionada com a proteína quinase Fms e Trk num sujeito animal com necessidade disso, em que o método envolve a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais inibidor(es) duplo(s) Fms/Trk da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor (es) duplo(s) de Fórmula I. Em certas formas de realização, o método envolve a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um inibidor duplo de Fms / Trk da Fórmula I ou uma composição que compreende um inibidor duplo de Fms / Trk da Fórmula I em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição .
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de um cancro num sujeito com necessidade disso, por administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I, em combinação com uma ou mais outras terapias ou procedimentos médicos eficazes no tratamento do cancro.
Outras terapias ou procedimentos médicos incluem terapia anticancerigena adequada (por exemplo, terapia medicamentosa, terapia de vacina, terapia genética, terapia fotodinâmica) ou procedimento médico (por exemplo, cirurgia, tratamento de radiação, aquecimento de hipertermia, transplante de medula óssea ou células estaminais). Numa forma de realização, uma ou mais terapias anticancerigenas adequadas ou procedimentos médicos é selecionada a partir do tratamento com um agente quimioterapêutico (por exemplo, fármaco quimioterapêutico), tratamento de radiação (por exemplo, raio-x, raio-Y, eletrão, protão, neutrão ou uma partícula de feixe), aquecimento por hipertermia (por exemplo, micro-ondas, ultra-som, ablação de radiofrequência) , terapia de vacinação (por exemplo, vacina do carcinoma hepatocelular do gene AFP, vacina de vetor adenoviral de AFP, AG-858, vacina de cancro da mama de secreção GM-CSP alogénica, vacinas de péptidos de células dendríticas) terapia de genes (por exemplo, vetor Ad5CMV-p53, adenovetor que codifica MDA7, fator alfa de necrose do tumor-5 adenovirus), terapia fotodinâmica (por exemplo ácido aminolevulinico, lutetium motexafim), cirurgia, ou transplante de medula óssea ou células estaminais.
Num outro aspeto, são providenciados compostos para uso em métodos para tratamento de cancro num sujeito com necessidade disso, por administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto (s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais dos compostos de Fórmula I, em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos aceitáveis. Numa forma de realização, um ou mais agentes quimioterapêuticos adequados são selecionados de um agente alquilante, incluindo, mas não limitado a, adozelesina, altretamina, bendamustina, bizelesina, busulfão, carboplatina, carboquona, carmofur, carmustina, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina estramustina, etoglucida, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, impossulfan, irofulven, lomustina, manosulfan, mecloretamina, melfalan, mitobronitol, nedaplatina, nimustina, oxaliplatina, pipossulfan, prednimustina, procarbazina, ranimustina, satraplatina, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa, treosulfano , triaziquona, trietilenomelamina, tetranitrato de triplatina, trofosfamida e uramustina; um antibiótico, incluindo, mas não limitado a, aclarubicina, amrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, idarubicina, menogaril mitomicina, neocarzinostatina, pentostatina, pirarubicina, plicamicina, valrubicina e zorubicina; um antimetabólico, incluindo, mas não limitado a, aminopterina, azacitidina, azatioprina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-flúoruracilo, 2 '-F-ara-desoxiuridina, gemcitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, raltitrexed, tegafur- uracilo, tioguanina, trimetoprim, trimetrexato e vidarabina; uma imunoterapia, incluindo, mas não se limitando a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, denileucina diftitox, galiximab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, e 90Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab e tremelimumab; uma hormona ou antagonista hormonal, incluindo, mas não se limitando a, anastrozol, andrógenos, bicalutamida, buserelina, degarelix, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrante, goserelina, idoxifeno, letrozol, leuprolida, megestrol, nilutamida, raloxifeno, tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, toremifina e triptorelina; um taxano, incluindo, mas não se limitando a, DJ-927, doxetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel e tesetaxel; um retinoide, incluindo, mas não se limitando a, alitretinoina, bexaroteno, fenretinida, isotretinoina e tretinoína; um alcaloide, incluindo, mas não se limitando a, demecolcina, homoharringtonina, vinblastina, vincristina, vindesina, e vinorelbina; um agente antiangiogénico, incluindo, mas não se limitando a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida e talidomida; um inibidor de topoisomerase, incluindo, mas não se limitando a, amsacrina, belotecão, edotecarina, etoposido, fosfato de etoposido, exatecano, irinotecano (também metabolito ativo SN-38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina)), lucantona, mitoxantrona, pixantrona, rubitecan, tenipósido, topotecano e 9-aminocamptotecina; um inibidor de quinase, incluindo, mas não se limitando a, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825) , erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, difosfato de motesanib (AMG 706), nilotinib (AMN 107), pazopanib, seliciclib , sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistetaurosporina) , PLX4032, vatalanib, inibidores de mTOR (por exemplo, temsirolimus, everolimus, deforolimus, rapamicina) , inibidores de PI3K (por exemplo BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, CAL-101, PX-866, BGT226, GSK1059615), inibidores de Cdk4 (Por exemplo, PD-332991, AG-024322), inibidores de Akt (por exemplo, GSK2110183, SR13668), inibidores de MEK (por exemplo PD0325901, AZD8330, GSK1 120212, RO4 9 8 76 55, RDEA119, XL518); Um inibidor de transdução de sinal direcionado incluindo, mas não se limitando a bortezomib, e geldanamicina; um modificador da resposta biológica, incluindo, mas não se limitando a, imiquimod, interferão-a e interleucina-2; e outros quimioterapêuticos, incluindo, mas não se limitando a 3-AP (3-amino-2-carboxialdeído-tiosemicarbazona) , altrasentan, aminoglutetimida, anagrelida, asparaginase, briostatin-1, cilengitide, elesclomol, mesilato de eribulina (E7389), ixabepilone, lonidamina, masoprocol, mitoguanazona, oblimersen, sulindac, testolactona, tiazofurina, inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib), inibidores de Hsp90 (por exemplo, tanespimicina) e inibidores da famesiltransferase (por exemplo, tipifamib).
Num outro aspeto, a invenção providencia kits que incluem qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I. Em algumas formas de realização, o composto ou composição é embalado, por exemplo, num frasco para injetáveis, garrafa, frasco, que pode ser adicionalmente embalado, por exemplo, dentro de um caixa, envelope ou bolsa; o composto ou composição é aprovado pela US Food and Drug Administration ou agência reguladora similar para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano; o composto ou composição é aprovado para administração a um mamífero, por exemplo, um humano, para uma doença ou condição mediada por proteína quinase; o kit da invenção inclui instruções escritas para uso e / ou outra indicação de que o composto ou composição é adequado ou aprovado para administração a um mamífero, por exemplo, um humano, para uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase; e o composto ou composição é embalado em dose unitária ou em dose única, por exemplo, pílulas de dose única, cápsulas ou semelhantes.
Em aspetos e formas de realização envolvendo tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I, a invenção proporciona compostos para utilização em métodos para tratar uma doença ou condição relacionada com Kit num sujeito animal com necessidade disso (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais desportivos, animais de interesse comercial, como qado, animais da quinta, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da Kit (por exemplo, atividade de quinase). Em algumas formas de realização, os compostos para utilização em métodos podem envolver a administração ao sujeito que sofre ou em risco de sofrer de uma doença ou condição relacionada com Kit uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I. Numa forma de realização, a doença relacionada com Kit é selecionada do grupo que consiste em doenças malignas, incluindo, mas não se limitando a, tumores de mastócitos, cancro de pulmão de células pequenas, cancro de pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro testicular, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro da próstata, carcinoma de células de merkel, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, tumores estromáticos gastrointestinais (GISTs), mieloma múltiplo, angiogénese tumoral, metástases cerebrais, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma , neurofibromatose (incluindo neoplasia celular de Schwann associada a neurofibromatose) , leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide crónica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos caninos; doença cardiovascular, incluindo mas não se limitando a aterosclerose, cardiomiopatia, insuficiência cardiaca, hipertensão arterial pulmonar e fibrose pulmonar; Indicações inflamatórias e auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a, alergia, anafilaxia, asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, rejeição de transplante, hipereosinofilia, urticária e dermatite; Indicações gastrointestinais, incluindo mas não se limitando a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite e úlceras do trato gastrointestinal; Indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveite e retinite; e indicações neurológicas, incluindo mas não se limitando a enxaqueca.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais composto(s) da Fórmula I, a invenção proporciona compostos para utilização em métodos para tratar uma doença ou condição relacionada com Fms num indivíduo animal em necessidade disso (Por exemplo, um mamífero tal como um ser humano, outros primatas, animais desportivos, animais com interesse comercial, como bovinos, animais da quinta, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da Fms (por exemplo, atividade de quinase) . Em algumas formas de realização, os compostos para utilização em métodos podem envolver a administração ao sujeito que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição relacionada com Fms uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto(s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto (s) da Fórmula I. Numa forma de realização, a doença relacionada com Fms é selecionada a partir do grupo que consiste em indicações inflamatórias e autoimunes, incluindo mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, psoriase, dermatite, espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, artrite idiopática juvenil, polimialgia reumática, doença de Sjogren, histiocitose de células de Langerhan (LCH), doença de Still, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistémico (LES), purpura trombocitopénica imune (ITP), mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplantes, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocitica (sindrome de ativação de macrófagos), reticulohistiocitose multicêntrica e aterosclerose ; doenças metabólicas, incluindo, mas não se limitando a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade e lipólise; distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação óssea e reabsorção, incluindo, mas não se limitando a, osteoporose, osteodistrofia, aumento do risco de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infeção (por exemplo, osteomielite) e osteólise mediada por peri-próteses ou detritos de desgaste; doenças renais e genitourinárias, incluindo, mas não se limitando a, endometriose, nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; doenças do sistema nervoso, incluindo, mas não se limitando a, distúrbios desmielinizantes (por exemplo, esclerose múltipla, sindrome de Charcot Marie Tooth), esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia gravis, polineuropatia desmielinizante crónica, outros distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer e doença Parkinson; dor, incluindo, mas não se limitando a, dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor óssea, malignidades incluindo, mas não se limitando a, mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda (AML), leucemia mielóide crónica (CML), cancro do pulmão, cancro do pâncreas, cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, neuroblastoma, sarcoma, osteossarcoma, tumores de células gigantes, ( por exemplo, tumor de células gigantes do osso, tumor de células gigantes da bainha de tendão (TGCT), sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénese tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, outros tumores do sistema nervoso central, metástases cerebrais, metástases ósseas osteóticas, metástase de tumores noutros tecidos e outras doenças mieloproliferativas crónicas, como a mielofibrose; vasculite, incluindo mas não se limitando a doença vascular colagénia, poliarterite nodosa, doença de Behcet, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, vasculite de Churg-Strauss, arterite temporal, arterite de células gigantes, arterite de Takayasu; indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveite, esclerite, retinite, degeneração macular relacionada com a idade, neovascularização coroideia, retinopatia diabética; distúrbios hereditários, incluindo, entre outros, querubismo, neurofibromatose; indicações de doenças infeciosas, incluindo mas não se limitando a, infeções associadas ao virus da imunodeficiência humana, virus da hepatite B, virus da hepatite C, anaplasmose granulocitica humana; distúrbios de armazenamento lisossomico, incluindo mas não se limitando a doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Niemann-Pick; indicações gastrointestinais, incluindo mas não se limitando a, cirrose hepática; indicações pulmonares, incluindo mas não se limitando a fibrose pulmonar, lesão pulmonar aguda (por exemplo, induzida por ventilador, induzida por fumo ou toxinas); isquemia global e indicações cirúrgicas, incluindo mas não se limitando a (cardiopulmonar) cirurgia de bypass, cirurgia vascular e enxertos vasculares.
Em aspetos e formas de realização envolvendo tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I, a invenção proporciona compostos para utilização em métodos para tratar uma doença ou condição relacionada com FIt-3 num sujeito animal com necessidade disso (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais desportivos, animais de interesse comercial, como gado, animais da quinta, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da FIt-3 (por exemplo atividade de quinase) .Em algumas formas de realização, os compostos para utilização em métodos podem envolver a administração ao sujeito que sofre de ou está em risco de sofrer de uma doença ou condição relacionada com FIt-3 uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto (s) da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto (s) da Fórmula I. Numa forma de realização, a doença relacionada com Flt-3 é selecionada do grupo que consiste em neoplasias malignas, incluindo, mas não se limitando a, glioma, glioblastoma, metástases cerebrais, cancro de pulmão, cancro da mama, cancro colorretal, cancro da próstata, cancro gástrico, cancro do esófago, cancro do pâncreas, cancro do ovário, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda com mielodisplasia trilineageira, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia crónica neutrofílica, leucemia indiferenciada aguda, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia de propócitos, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia linfocitica aguda de células T adultas, leucemia linfocitica aguda de tipo T, leucemia linfocitica aguda de tipo B, leucemia de linhagem mista Um mieloma múltiplo, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielomonocítica crónica; Outras doenças, incluindo psoriase, dermatite atópica, degeneração axonal, mielite transversal aguda, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal infantil, atrofia muscular espinhal juvenil, doença de Creutzfeldt-Jakob, panencefalite esclerosante subaguda, rejeição de órgãos, rejeição de transplante de medula óssea rejeição de transplante de medula óssea não mieloablativo, espondilite anquilosante, anemia aplástica, doença de Behcet, doença de enxerto contra hospedeiro, doença de Graves, anemia hemolítica autoimune, granulomatose de Wegener, síndrome de hiper-IgE, púrpura de trombocitopenia idiopática, Miastenia gravis, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide, Doença de Crohn, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, síndrome mielodisplásica, trombocitose, trombociteis essencial, metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrose, mielofibrose com metaplasia mielóide, mielofibrose crónica idiopática, policitemia vera, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, e pancitopenia.
Em aspetos e formas de realização envolvendo tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I, a invenção proporciona compostos para utilização em métodos para tratar uma doença ou condição relacionada com Trk num sujeito animal com necessidade disso (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais desportivos, animais de interesse comercial, como gado, animais da quinta, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da Trk (por exemplo, atividade de quinase) . Em algumas formas de realização, os compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais compostos da Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais composto (s) da Fórmula I a um sujeito que sofre de ou está em risco de sofrer de uma doença ou condição relacionada com Trk. Numa forma de realização, a doença relacionada com Trk é selecionada do grupo que consiste em doenças malignas, incluindo, mas não se limitando a, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas, tumores de Wilms, nefroma mesoblástico, fibrossarcoma infantil, neuroblastoma , cancro do cérebro, cancro de células escamosas, cancro da bexiga, cancro gástrico, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro da cabeça e pescoço, cancro do esófago, cancro colorretal, cancro renal, cancro hepatocelular, cancro do ovário, cancro ginecológico, cancro da tiroide, cancro do colo do útero, ewings Tumor, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda e leucemia mielóide; neuropatias, incluindo, mas não limitado a, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, mielite transversa e encefalite; dor, incluindo, mas não se limitando a, dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática e dor associada a cancro, cirurgia ou fratura óssea; doenças relacionadas com os ossos, incluindo, mas não se limitando a, doença óssea metastática, perda óssea induzida pelo tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença de Paget e doença periodontal; outras doenças, incluem, mas não se limitam a, asma, artrite, retinopatia diabética, degeneração macular, psoriase, inflamação aguda e crónica, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, reestenose arterial, fibrossarcoma, osteossarcoma, transtorno de pânico e doença infeciosa (por exemplo, infeção por Typanosoma cruzi (doença de Chagas)).
Em aspetos e formas de realização envolvendo tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição com qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I, a invenção proporciona compostos para utilização em métodos para tratar uma doença ou condição relacionada com FIt-3 num sujeito animal com necessidade disso (por exemplo, um mamífero como um ser humano, outros primatas, animais desportivos, animais de interesse comercial, como gado, animais da quinta, como cavalos ou animais de estimação, como cães e gatos), por exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da FIt-3 (por exemplo atividade de quinase). Em aspetos e formas de realização envolvendo tratamento ou profilaxia do uma doença ou condição, os compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais compostos (s) do Fórmula I ou uma composição composta por qualquer um ou mais composto (s) da Fórmula I para um indivíduo com necessidade de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose sistémica, distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, colite ulcerativa, doença de Crohn, púrpura imunológica trombocitopénica, aterosclerose, lúpus eritematoso sistémico, mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplantes, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, leucemia mielóide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro do ovário, gliomas, glioblastomas, neurofibromatose, metástases ósseas ósteoliticas, metástases cerebrais, tumores estromáticos gastrointestinais, e tumores de células gigantes.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos pode envolver a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I ou uma composição compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I, a um sujeito com necessidade disso, sofrendo ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, hipertrofia renal, leucemia mielóide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, glioblastoma, neurofibromatose, metástases cerebrais, tumor de estroma gastrointestinal e tumores de células gigantes.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) Kit de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(s)Kit de Fórmula I, a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, tumores de estroma gastrointestinal, melanoma e neurofibromatose.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) seletivos Fms de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(s) seletivos Fms de Fórmula I a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do qrupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prótese, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética e hipertrofia renal.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) seletivo Fms de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(s) seletivo Fms de Fórmula I a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e isquemia global, em que o (s) inibidor (es) seletivo (s) Fms efetivamente atravessa a barreira hematoencefálica.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) seletivo Fms de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(s) Fms de Fórmula I a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, glomerulonefrite, nefrite intersticial, lúpus nefritico, nefropatia diabética, e hipertrofia renal, em que um ou mais inibidor (es) seletivo não atravessa eficazmente a barreira hematoencefálica.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) duplos Fms/Kit de fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(s) duplos Fms/Kit de Fórmula I a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mielóide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromáticos gastrointestinais, artrite reumatoide e esclerose múltipla.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) duplos Fms/FIt-3 de fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor (s) duplos Fms/FIt-3 de Fórmula I a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mielóide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromáticos gastrointestinais, artrite reumatoide e esclerose múltipla, de preferência em que a doença é leucemia mielóide aguda.
Em aspetos e formas de realização envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, compostos para utilização em métodos podem envolver a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidor(s) duplos Fms/Trk de Fórmula I ou uma composição compreendendo qualquer um ou mais inibidor(s) duplo Fms/Trk de Fórmula I a um sujeito com necessidade disso, sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição selecionada do qrupo que consiste em cancro do pâncreas, cancro da próstata e mieloma múltiplo.
Num outro aspeto qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I pode ser utilizado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição relacionada com Kit e selecionada do grupo que consiste nas malignidades, incluindo, mas não se limitando a, tumores de mastócitos, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro testicular, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro da próstata, cancro de células de Merkel, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, tumores estromáticos gastrointestinais (GISTs) ), mieloma múltiplo, angiogénese tumoral, metástases cerebrais, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatose (incluindo neoplasia celular de Schwann associada a neurofibromatose), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide crónica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos caninos; doença cardiovascular, incluindo mas não se limitando a aterosclerose, cardiomiopatia, insuficiência cardiaca, hipertensão arterial pulmonar e fibrose pulmonar; Indicações inflamatórias e auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a, alergia, anafilaxia, asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, rejeição de transplante, hipereosinofilia, urticária e dermatite; indicações gastrointestinais, incluindo mas não se limitando a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite e úlceras do trato gastrointestinal; indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveíte e retinite; e indicações neurológicas, incluindo mas não se limitando a enxaqueca.
Num outro aspeto, qualquer um ou mais composto (s) de Fórmula I pode ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição relacionada com Fms selecionada do grupo constituído por indicações inflamatórias e autoimunes, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, dermatite, espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, artrite idiopática juvenil, polimialgia reumática, doença de Sjogren, histiocitose de células de Langerhan (LCH), doença de Still, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistémico (LES), púrpura trombocitopénica imune (ITP), mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplantes, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófagos), reticulohistiocitose multicêntrica e aterosclerose; doenças metabólicas, incluindo, mas não se limitando a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade e lipólise; distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação óssea e reabsorção, incluindo, mas não se limitando a, osteoporose, osteodistrofia, aumento do risco de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infeção (por exemplo, osteomielite) e osteólise mediada por peri-próteses ou detritos de desgaste; doenças renais e genitourinárias, incluindo, mas não se limitando a, endometriose, nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; doenças do sistema nervoso, incluindo, mas não se limitando a, distúrbios desmielinizantes (por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth), esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia gravis, polineuropatia desmielinizante crónica, outros distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson; dor, incluindo, mas não se limitando a, dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor óssea; malignidades, incluindo, mas não se limitando a, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mielóide crónica (LMC), cancro do pulmão, cancro do pâncreas, cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, neuroblastoma, sarcoma, osteossarcoma, tumores de células gigantes (por exemplo, tumor de células gigantes do osso, tumor de células gigantes da bainha de tendão (TGCT)), sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénese tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, outros tumores do sistema nervoso central, metástases cerebrais, metástases osteoliticas do osso, metástases de tumores para outros tecidos e outras doenças mieloproliferativas crónicas, tais como, mielofibrose, vasculite, incluindo mas não se limitando a doença de colagénio vascular, poliartrite nodosa, doença de Behcet, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, vasculite de Churg-Strauss, arterite temporal, arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, indicações oftalmológicas, incluindo mas não se limitando a uveite, esclerite, retinite, degeneração macular relacionada com a idade, neovascularização coroideia, retinopatia diabética; distúrbios hereditários, incluindo, mas não se limitando a, guerubismo, neurofibromatose; Indicações de doenças infeciosas, incluindo, mas não se limitando a, infeções associadas ao vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, anaplasmose granulocítica humana; distúrbios de armazenamento lisossomico, incluindo mas não se limitando a doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Niemann-Pick; indicações gastrointestinais, incluindo, mas não se limitando a, cirrose hepática; Indicações pulmonares, incluindo mas não se limitando a fibrose pulmonar, lesão pulmonar aguda (por exemplo, induzida por ventilador, induzida por fumo ou toxina); isquemia global e indicações cirúrgicas, incluindo mas não se limitando a cirurgia de bypass (cardiopulmonar), cirurgia vascular e enxertos vasculares.
Num outro aspeto, qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I pode ser utilizado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição relacionada com Flt-3, selecionada do grupo que consiste em doenças malignas, incluindo mas não se limitando a glioma, glioblastoma, metástases cerebrais, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro colorretal, cancro da próstata , cancro gástrico, cancro do esófago, cancro do pâncreas, cancro do ovário, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia linfocitica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda com mielodisplasia trilineageira, leucemia promielocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide crónica leucemia neutrofílica crónica, leucemia indiferenciada aguda, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia prolinfocitica, leucemia mielomonocitica juvenil, leucemia linfocitica aguda de células T adultas, leucemia linfocitica aguda do tipo células-T, leucemia linfocitica aguda do tipo células-B, leucemia de linhagem mista mieloma múltiplo, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielomonocitica crónica; outras doenças, incluindo psoriase, dermatite atópica, degeneração axonal, mielite transversal aguda, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal infantil, atrofia muscular espinhal juvenil, doença de Creutzfeldt-Jakob, panencefalite esclerosante subaguda, rejeição de órgãos, rejeição de transplante de medula óssea, rejeição de transplante de medula óssea não mieloablativo, espondilite anquilosante, anemia aplástica, doença de Behcet, doença de enxerto contra hospedeiro, doença de Graves, anemia hemolítica autoimune, granulomatose de Wegener, síndrome de hiper-IgE, púrpura trombocitopenia idiopática, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, síndrome mielodisplásica, trombocitopenia, trombocitose essencial, metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrose, mielofibrose com metaplasia mielóide, mielofibrose crónica idiopática, policitemia vera, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, e pancitopenia.
Num outro aspeto, qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I pode ser utilizado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição relacionada com Trk, selecionada do grupo que consiste em doenças malignas, incluindo mas não se limitando a cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não-pequenas, tumores de Wilms, nefroma mesoblástico, fibrossarcoma infantil, neuroblastoma, cancro cerebral, cancro de células escamosas, cancro da bexiga, cancro gástrico, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro da cabeça e pescoço, cancro do esófago, cancro colorretal, cancro renal, cancro hepatocelular, cancro dos ovários, cancro ginecológico, cancro da tiroide, cancro do colo do útero, tumor de Ewings, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda e leucemia mielóide; neuropatias, incluindo, mas não se limitando a, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, mielite transversa e encefalite; dor, incluindo, mas não se limitando a , dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea; doenças relacionadas com ossos, incluindo, mas não se limitando a, doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamentos, osteoporose, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença de Paget e doença periodontal, outras doenças incluindo mas não se limitando a, asma, artrite, retinopatia diabética, degeneração macular, psoríase, inflamação aguda e crónica, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, re-estenose arterial, fibrossarcoma, osteossarcoma, ataques de pânico e doença infeciosa (por exemplo infeção por Typanosoma cruzi (doença de Chagas)
Num outro aspeto, qualquer um ou mais composto(s) de Fórmula I pode ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose sistémica, distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, sindrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer , doença de Parkinson, isquemia global, colite ulcerativa, doença de Crohn, púrpura trombocitopénica imune, aterosclerose, lúpus eritematoso sistémico, mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplantes, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro do ovário, gliomas, glioblastomas, neurofibromatose, metástases ósseas osteoliticas, metástases cerebrais, tumores estromáticos gastrointestinais e tumores de células gigantes.
Num outro aspeto, qualquer um ou mais composto(s) de Formula I pode ser usado na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose múltipla, doença de Alzheimer , doença de Parkinson, isquemia global, hipertrofia renal, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, glioblastoma, neurofibromatose, metástases cerebrais, e tumores estromáticos gastrointestinais.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores Kit podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide tumores estromáticos gastrointestinais, melanoma ou neurofibromatose.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores seletivos Fms podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética ou hipertrofia renal.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores seletivos Fms, que atravessam a barreira hematoencefálica, podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla, glioblastoma, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, ou isquemia global.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores seletivos da Fms que não atravessam eficazmente a barreira hematoencefálica podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri- prostética, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética, ou hipertrofia renal.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores duplos Fms/Kit podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento do cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromais gastrointestinais, artrite reumatoide, ou esclerose múltipla.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores duplos Fms/FIt-3 podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento do cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromais gastrointestinais, artrite reumatoide, ou esclerose múltipla, preferencialmente a doença é leucemia mieloide.
Num outro aspeto, um ou mais compostos como aqui descritos, que são inibidores duplos Fms/Trk podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento do cancro do pâncreas, cancro da próstata, e mieloma múltiplo.
Num outro aspeto, são providenciados compostos de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição relacionada com Kit selecionada do grupo constituído por doenças malignas, incluindo mas não se limitando a, tumores de mastócitos, cancro do pulmão de células pequenas, cancro de pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro testicular, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro da próstata, carcinoma de células de Merkel, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, tumores estromáticos gastrointestinais (GISTs), mieloma múltiplo, angiogénese tumoral, metástases cerebrais , glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibromatose (incluindo neoplasia celular de Schwann associada a neurofibromatose), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide crónica, mastocitose, melanoma e tumores de mastócitos caninos; doença cardiovascular, incluindo mas não se limitando a aterosclerose, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial pulmonar e fibrose pulmonar; indicações inflamatórias e auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a, alergia, anafilaxia, asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, rejeição de transplante, hipereosinofilia, urticária e dermatite; Indicações gastrointestinais, incluindo mas não se limitando a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite e úlceras do trato gastrointestinal; indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveíte e retinite; e indicações neurológicas, incluindo mas não se limitando a enxaqueca.
Num outro aspeto, são providenciados compostos de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição relacionada com Fms selecionada do grupo constituído por doenças inflamatórias e auto-imunes, incluindo mas não se limitando a artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, psoríase, dermatite, espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, artrite idiopática juvenil, polimialgia reumática, doença de Sjogren, histiocitose de células de Langerhan (LCH), doença de Still, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistémico (LES), púrpura trombocitopénica imune (ITP), a mielopreparação para o transplante autólogo, rejeição de transplante, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação de macrófagos) , reticulohistiocitose multicêntrica e aterosclerose; doenças metabólicas, incluindo, mas não se limitando a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade e lipólise; distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação óssea e reabsorção, incluindo, mas não se limitando a, osteoporose, osteodistrofia, aumento do risco de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infeção (por exemplo, osteomielite), e osteólise peri-prostética e mediada detritos de desgaste; doenças renais e genitourinárias, incluindo, mas não se limitando a, endometriose, nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; doenças do sistema nervoso, incluindo, mas não se limitando a, distúrbios desmielinizantes (por exemplo, esclerose múltipla, sindrome de Charcot Marie Tooth), esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia gravis, polineuropatia desmielinizante crónica, outros distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson; dor, incluindo mas não se limitando a dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor óssea, doenças malignas, incluindo mas não se limitando a, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), cancro do pulmão, cancro do pâncreas, cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, neuroblastoma, sarcoma, osteossarcoma, tumores de células gigantes (por exemplo, tumor de células gigantes do osso, tumor de células gigantes da bainha de tendão (TGCT)), sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénese tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, outros tumores do sistema nervoso central, metástases cerebrais, metástases ósseas osteoliticas, metástases de tumores noutros tecidos e outras doenças mieloproliferativas crónicas, como a mielofibrose; vasculite, incluindo mas não se limitando a doença vascular colagénia, poliarterite nodosa, doença de Behcet, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, vasculite de Churg-Strauss, artrite temporal, artrite de células gigantes, artrite de Takayasu; indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveite, esclerite, retinite, degeneração macular relacionada com a idade, neovascularização coroideia, retinopatia diabética; distúrbios hereditários, incluindo, mas não se limitando a, querubismo, neurofibromatose; indicações de doenças infeciosas, incluindo, entre outras, infeções associadas ao vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, anaplasmose granulocítica humana; distúrbios de armazenamento lisossomico, incluindo mas não se limitando a doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Niemann-Pick; indicações gastrointestinais, incluindo, mas não se limitando a, cirrose hepática; indicações pulmonares, incluindo mas não se limitando a fibrose pulmonar, lesão pulmonar aguda (por exemplo, induzida por ventilador, induzida por fumo ou toxinas); isquemia global e indicações cirúrgicas, incluindo mas não se limitando a cirurgia de bypass (cardiopulmonar) , cirurgia vascular e enxertos vasculares.
Num outro aspeto, são providenciados compostos de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição relacionada com FIt-3 selecionada do grupo constituído por doenças malignas, incluindo mas não se limitando a glioma, glioblastoma, metástases cerebrais, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro colorretal, cancro da próstata, cancro gástrico, cancro do esófago, cancro do pâncreas, cancro do ovário, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide aguda com mielodisplasia trilineageira, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielóide crónica, leucemia neutrofilica crónica, leucemia aguda indiferenciada, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia prolinfocitica, leucemia mielomonocitica juvenil, leucemia linfocitica aguda de células adultas tipo T, leucemia linfocitica aguda de tipo T, leucemia linfocitica aguda de células tipo B, leucemia de linhagem mista, mieloma múltiplo, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielomonocitica crónica; outras doenças, incluindo psoriase, dermatite atópica, degeneração axonal, mielite transversal aguda, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal infantil, atrofia muscular espinhal juvenil, doença de Creutzfeldt-Jakob, panencefalite esclerosante subaguda, rejeição de órgãos, rejeição de transplante de medula óssea, rejeição de transplante de medula óssea não mieloablativo, espondilite anquilosante, anemia aplástica, doença de Behcet, doença de enxerto contra hospedeiro, doença de Graves, anemia hemolítica autoimune, granulomatose de Wegener, sindrome de hiper-IgE, púrpura trombocitopenia idiopática, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide, doença de Crohn, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, sindrome mielodisplásica, trombocitemia, trombocitose essencial, metaplasia mielóide angiogénica, mielofibrose, mielofibrose com metaplasia mielóide, mielofibrose idiopática crónica, policitemia vera, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, granulocitopenia, e pancitopenia.
Num outro aspeto, são providenciados compostos de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição relacionada com Trk selecionada do grupo constituído por doenças malignas, incluindo, mas não se limitando a, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas, tumores de Wilms, nefroma mesoblástica, fibrossarcoma infantil, neuroblastoma, cancro cerebral, cancro de células escamosas, cancro da bexiga, cancro gástrico, cancro do pâncreas, cancro da mama, cancro da cabeça e pescoço, cancro do esófago, cancro colorretal, cancro renal, cancro hepatocelular, cancro do ovário, cancro ginecológico, cancro da tiroide, cancro do colo do útero, tumores oculares, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia mielóide aguda e leucemia mielóide; neuropatias, incluindo, mas não se limitando a, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, mielite transversa e encefalite; dor, incluindo, mas não se limitando a, dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada a cancro, cirurgia ou fratura óssea; doenças relacionadas com os ossos, incluindo, mas não se limitando a, doença óssea metastásica, perda óssea induzida pelo tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença de Paget e doença periodontal; outras doenças, incluindo, mas não se limitando a, asma, artrite, retinopatia diabética, degeneração macular, psoriase, inflamação aguda e crónica, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, reestenose arterial, fibrossarcoma, osteossarcoma, distúrbio do pânico, e doença infeciosa (por exemplo: infeção pelo Typanosoma cuzi (doença de Chagas)).
Num outro aspeto, são providenciados compostos de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo constituído por artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose sistémica, distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, colite ulcerosa, doença de Crohn, púrpura trombocitopénica imune, aterosclerose, lúpus eritematoso sistémico, mielopreparação para transplante autólogo, rejeição do transplante, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética, hipertrofia renal, diabetes tipo I, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, leucemia mielóide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro do ovário, gliomas, glioblastomas, neurofibromatose, metástases osteoliticas ósseas, metástases cerebrais, tumores estromais gastrointestinais, e tumores de células gigantes.
Num outro aspeto, são providenciados compostos de Fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo constituído por artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isguemia global, hipertrofia renal, leucemia mielóide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, glioblastoma, neurofibromatose, metástases cerebrais, e tumores estromais gastrointestinais.
Num outro aspeto, são providenciados compostos como aqui descritos que são inibidores da Kit, para a utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, tumores estromais gastrointestinais, melanoma e neurofibromatose.
Num outro aspeto, são providenciados compostos como aqui descritos que são inibidores seletivos da Fms, para a utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética e hipertrofia renal.
Num outro aspeto, são providenciados compostos como aqui descritos que são inibidores seletivos da Fms, que atravessam eficazmente a barreira hematoencefálica para a utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em esclerose múltipla, glioblastoma, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e isquemia global.
Num outro aspeto, são providenciados compostos como aqui descritos que são inibidores seletivos da Fms, que não atravessam eficazmente a barreira hematoencefálica para a utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostética, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética, e hipertrofia renal.
Num outro aspeto, são providenciados compostos como aqui descritos que são inibidores duais Fms/Kit, para a utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromais gastrointestinais, artrite reumatoide, e esclerose múltipla.
Num outro aspeto, são proporcionados compostos como aqui descritos que são inibidores duplos de Fms / Flt-3 para utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromáticos gastrointestinais, artrite reumatoide e esclerose múltipla, de preferência em que a doença é leucemia mieloide aguda.
Num outro aspeto, são providenciados compostos como aqui descritos que são inibidores duais Fms/Trk, para a utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em cancro do pâncreas, cancro da próstata, e mieloma múltiplo.
Aqui descrito está um composto de Fórmula II:
em que P1 e P2 são cada um independentemente H ou um grupo protetor de amina. P3 é H ou um grupo protetor de hidroxilo ou um grupo lábil. Numa forma de realização, P1 e P2 são cada um independentemente um grupo de proteção de amina. Numa forma de realização, P3 é H. Todas as outras variáveis Xi, R2, R3, Yi e Cyi são como definido em qualquer uma das formas de realização da fórmula geral I aqui descritas.
Aqui descrito está um composto de Fórmula Ila:
em que P1 e P2 são cada um independentemente H ou um grupo protetor de amina. P3 é H ou um grupo protetor de hidroxilo ou um grupo lábil. Z1 é Br, Cl ou R2, em que R2 é como definido em qualquer das formas de realização da Fórmula I aqui apresentadas. Numa forma de realização, Z1 é Cl ou Br. Numa forma de realização, P1 e P2 são cada um independentemente um grupo de proteção de amina. Numa forma de realização, P3 é H. Todas as outras variáveis Xi, R3, Yi e Cyi são como definido em qualquer uma das formas de realização da fórmula geral I aqui descritas.
Aqui descrito está um método de preparação de um composto de Fórmula I. 0 método inclui fazer contactar um composto de Fórmula II com um agente sob condições suficientes para formar um composto de Fórmula I. 0 agente pode ser um agente oxidante ou redutor. Os exemplos do agente oxidante incluem, mas não estão limitados a, periodinano de Dess-Martin (DMP). Exemplos de agentes redutores incluem, mas não estão limitados a, trialquilsilano. Em algumas formas de realização, é providenciado o método para preparar qualquer dos compostos apresentados nas Tabelas 1 ou 2, ou qualquer dos compostos de Fórmula I ou quaisquer compostos como aqui descrito.
Aqui descrito está um método de preparação de um composto de Fórmulas II ou lia. 0 método inclui o contacto com um composto de Fórmula III:
com um composto de Fórmula IV:
sob condições suficientes para formar um composto de Fórmula II ou lia, em que Z2 é Br, Cl ou R2 é tal como definido em qualquer uma das formas de realização aqui descritas; Z3 é iodo, um qrupo de sarda ou um grupo lábil; P1 e P2 são cada um independentemente um grupo protetor de amina. Numa forma de realização, Z2 representa Cl ou Br e Z3 é I. Noutra forma de realização, Z2 é R2. Em algumas formas de realização, Z3 é iodo, metanossulfoniloxi, p-tuloenosulfoniloxi, tri-fluorometanossulfoniloxi. Todas as outras variáveis Xi, R3 Yi e Cyi são como definido em qualquer das formas de realização da Fórmula I aqui descrita. Em algumas formas de realização, o método é proporcionado para preparar qualquer um dos compostos apresentados nas Tabelas 1 ou 2, ou qualquer dos compostos de Fórmula I ou qualquer dos compostos como aqui descrito. Em algumas formas de realização, um composto de Fórmula IV é um aldeído selecionado a partir dos estabelecidos nas Tabelas 3, 4, 5 e / ou 6. Nalgumas formas de realização, os compostos de Fórmula III são um composto de pirrolo[2,3 —b]piridina selecionado daqueles apresentados nas Tabelas 4, 5 e / ou 6. Em algumas formas de realização, os compostos de fórmula IV são um pirrolo[2,3-b]pirimidina selecionada daqueles apresentados na Tabela 5.
Qualquer um ou mais compostos de Fórmula I demonstram atividade inibitória desejável para uma ou mais quinases Fms, Kit, FIt3 e Trk, incluindo perfis de atividade desejáveis como aqui descrito com seletividade relativa para outras quinases. Os compostos de Fórmula I demonstram ainda uma ou mais propriedades desejáveis, incluindo propriedades farmacocinéticas melhoradas, solubilidade favorável, falta de inibição da Cyp favorável e semelhante.
Aspetos adicionais e formas de realização serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado, aplica-se as seguintes definições a menos que claramente indicado o contrário: É de notar que como utilizado na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", 'uma" e "o" incluem uma referência no plural a não ser que o contexto dite claramente o contrário.
Todos os átomos da fórmula aqui descrita, quer dentro da estrutura fornecida ou dentro das definições de variáveis relacionadas à estrutura, destina-se a incluir qualquer isótopo, a menos que seja claramente indicado o contrário. Entende-se que, para qualquer átomo dado, os isótopos podem estar presentes essencialmente nas razões de acordo com sua ocorrência natural, ou um ou mais átomos em particular podem estar aumentados no que diz respeito a um ou mais isótopos usando métodos de síntese conhecidos dos peritos na arte. Assim, o hidrogénio inclui, por exemplo, 4H, 2H, 3H; o carbono inclui por exemplo 21C, 12C, 13C, 14C; o oxigénio inclui 160, 170, 180; o azoto inclui por exemplo 13N, 14N, 15N; o enxofre inclui por exemplo 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; o flúor inclui por exemplo 17F, 18F, 19F; o cloro inclui por exemplo 35C1, 36C1, 37C1, 38C1, 39C1; e semelhante. "Halogéneo" refere-se a todos os halogéneos, isto é, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) ou iodo (I). "Haloalquilo", pretende incluir um grupo alquilo substituído por um a sete átomos de halogéneo. Haloalquilo inclui mono-haloalquilo e poli-haloalquilo. Por exemplo, pretende-se que o termo "haloalquilo em Ci-β" inclua trif luorometilo, diflúormetilo, 2,2,2-triflúoretilo, 4-clorobutilo, 3- bromopropilo e semelhantes. "Hidroxil" ou "hidroxi" referem-se ao grupo -OH. "Tiol" refere-se ao grupo -SH. "Alquilo inferior" sozinho ou em combinação significa um radical derivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que especificado de outra forma) que inclua um alquilo de cadeia linear ou ramificada. 0 grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada é quimicamente viável e ligado a qualquer ponto disponível para proporcionar um composto estável. Em muitas formas de realização, um alquilo inferior é um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1-6, 1-4, 1-3 ou 1-2 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t- butilo e similares. Em alguns casos, a opção do número de átomos de carbono num alquilo inferior é especificado, por exemplo, alquilo em cr 3 refere-se a um alquilo inferior com 1, 2, ou 3 átomos de carbono. Um "alquilo inferior substituído" designa um alquilo inferior que é independentemente substituído, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, também 1, 2 ou 3 substituintes, como aqui descrito, em anexo em qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. Por exemplo, "alquilo inferior substituído com flúor" designa um grupo alquilo inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, tais como perflúoralquilo, em que de preferência o alquilo inferior está substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que as substituições são quimicamente viáveis e anexadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. "Alcoxi inferior" designa o grupo -0Ra onde Ra é um alquilo inferior. Em alguns casos, a opção do número de átomos de carbono no alquilo inferior é especificada, por exemplo, alcoxi em C1-3 refere-se a alcoxi inferior com 1, 2 ou 3 átomos de carbono. "Alcoxi inferior substituído" designa alcoxi inferior em que Rz é alquilo inferior substituído com um ou mais substituintes como aqui indicado, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, incluindo descrições de cicloalquilo substituído, fenilo e heteroarilo, ligados a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. De preferência, a substituição de alcoxi inferior é com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, também 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alcoxi inferior substituído por flúor" designa alcoxi inferior em que o alquilo inferior está substituído com um ou mais átomos de flúor, em que de preferência o alcoxi inferior está substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de flúor, também 1, 2, 3 átomos de flúor. Entende-se que as substituições em alcoxi são quimicamente viáveis e ligadas a qualquer átomo disponível para proporcionar um composto estável. "Alquiltio inferior " refere-se a -SRb onde Rb é alquilo inferior. Em alguns casos, a opção do número de átomos de carbono no alquilo inferior é especificada, por exemplo, alquiltio em C1-3 refere-se a um alquiltio inferior com 1, 2, ou 3 átomos de carbono. "Alquiltio inferior substituído " refere-se a alquiltio inferior no qual Rz é alquilo inferior substituído com um ou mais substituintes como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos de Fórmula I, incluindo descrições de cicloalquilo substituído, fenil e heteroarilo, ligados a qualquer átomo para providenciar um composto estável. De preferência, a substituição de alquiltio inferior é com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, também 1, 2 ou 3 substituintes. Por exemplo, "alquiltio inferior substituído com flúor" designa alquiltio inferior no qual o alquilo inferior é substituído com um ou mais átomos de flúor, em que de preferência o alquiltio inferior é substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que as substituições no alquiltio são quimicamente viáveis e ligadas a qualquer átomo disponível para proporcionar um composto estável. "Alquilsulfonilo inferior" designa o grupo -S(0)2-Rc, em que Rc é alquilo inferior. Nalguns casos, a opção do número de átomos de carbono no alquilo inferior é especificada, por exemplo, alquilsulfonilo em C1-3 refere-se a alquilsulfonilo inferior com 1, 2, ou 3 átomos de carbono. "Alquilsulfonilo inferior substituído" designa alquilsulfonilo inferior em que Rz é alquilo inferior substituído com um ou mais substituintes como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos de Fórmula I, incluindo descrições de cicloalquilo substituído, fenilo e heteroarilo, ligados a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. De preferência, a substituição de alquilsulfonilo inferior é com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. Por exemplo "alquilsulfonilo inferior substituído com flúor" designa alquilsulfonilo inferior em que o alquilo inferior está substituído com um ou mais átomos de flúor, em que de preferência o alquilsulfonilo inferior está substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Entende-se que as substituições em alquilsulfonilo são quimicamente viáveis e anexadas a qualquer átomo disponível para providenciar um composto estável. "Cicloalquilo" refere-se a um sistema saturado ou insaturado, monocíclico não aromático com 3-8 átomos de carbono por anel, mais preferencialmente 3-6 átomos de carbono por anel, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. Em alguns casos, a opção do número de átomos de carbono no cicloalquilo é especificada, por exemplo, cicloalquilo em C1-3 refere-se a cicloalquilo com 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Um "cicloalquilo substituído" é um cicloalquilo que é independentemente substituído, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, como aqui descrito, ligado a qualquer átomo disponível para providenciar um composto estável. Entende-se que as substituições são quimicamente possíveis e ligadas a qualquer átomo disponível para providenciar um composto estável. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um grupo -(alquileno)-cicloalquilo onde alquileno como aqui definido tem o número indicado de átomos de carbono ou, se não especificado, possuindo seis ou menos, de preferência quatro ou menos átomos de carbono da cadeia principal; e cicloalquilo, tal como aqui definido, tem o número indicado de átomos de carbono. Cicloalquilalquilo em C3-8 significa que tem um anel com 3 a 8 átomos de carbono. A titulo de exemplo o cicloalquilalquilo inclui, por exemplo, ciclopropilmetileno, ciclobutiletileno, ciclobutilmetileno e semelhante. 0 termo "alquileno" por si só ou como parte de um substituinte significa uma porção de hidrocarboneto divalente de cadeia saturada ramificada ou linear, derivada de um alcano com o número de átomos de carbono indicado pelo prefixo. Por exemplo, (isto é, Ci-ε significa um a seis átomos de carbonos, alquileno em C1-6 pretende incluir metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, hexileno e semelhantes) . Alquileno em C1-4 inclui metileno -CH2-, etileno -CH2CH2-, propileno -CH2CH2CH2-, e isopropileno -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3)-CH2 (CH2) 2CH2-, -CH2CH (CH3) ch2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH(CH3) -. Normalmente, um grupo alquilo (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, sendo aqueles grupos com 10 ou menos, 8 ou menos, ou 6 ou menos átomos de carbono os preferidos da presente invenção. Quando um prefixo não está incluído para indicar o número de átomos de carbono numa porção alquileno, a porção de alquileno terá 12 ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou 8 ou menos átomos de carbono da cadeia principal, 6 ou menos átomos de carbono da cadeia principal ou 4 ou menos átomos de carbono da cadeia principal. "Arilo" por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a uma unidade de hidrocarboneto aromático poli-insaturado monocíclico, bicíclico ou policíclico contendo 6 a 14 átomos de carbono no anel. Exemplos não limitativos de grupos arilo não substituídos incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e 4-bi-fenilo. Um grupo arilo exemplificativo, é o fenilo ou o naftilo, que podem ser opcionalmente fundidos com um grupo cicloalquilo de preferência com 5-7, mais preferencialmente 5-6, membros do anel. "Arilalquilo " refere-se a -(alquileno)-arilo, em que o grupo alquileno é como aqui definido e tem o número indicado de átomos de carbono, ou se não especificado com seis ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e arilo é como aqui definido. Exemplos de arilalquilo incluem benzilo, fenetilo e semelhantes.
Um "fenilo substituído " é um anel fenilo que é independentemente substituído, a menos que contrariamente indicado, um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, como aqui descrito, ligado a qualquer átomo disponível para providenciar um composto estável. Entende-se que as substituições são quimicamente viáveis e ligadas a qualquer átomo para providenciar um composto estável. 0 termo "heteroarilo" por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a uma estrutura de anel aromático monociclico contendo 5 ou 6 átomos de anel ou um grupo aromático biciclico possuindo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferencialmente 1-4, mais preferencialmente 1-3, ainda mais preferencialmente 1-2, heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, S e N. "Heteroarilo de 5 ou 6 membros" sozinho ou em combinação refere-se a uma estrutura de anel aromático monociclico contendo 5 ou 6 átomos no anel, contendo um ou mais, de preferência 1-4, mais preferencialmente 1-3, ainda mais preferencialmente 1-2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo constituído por O, S e N. Heteroarilo também pretende incluir S ou N oxidados, tais como sulfinilo, sulfonilo e N-óxido de um azoto terciário do anel. Um átomo de carbono ou azoto é o ponto de ligação da estrutura do anel heteroarilo de modo que é proporcionado um composto estável. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo , tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo, indolilo, triazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzotienilo , quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, pteridinilo e tiadiazolilo e semelhantes. Um "heteroarilo substituído" é um heteroarilo que é independentemente substituído, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, como aqui descrito, ligados a qualquer átomo disponível para proporcionar um composto estável. Entende-se que as substituições são quimicamente viáveis e ligadas a qualquer átomo disponível para proporcionar um composto estável. "Heteroarilalquilo" refere-se a -(alquileno)-heteroarilo, onde o grupo alquileno é como definido aqui e tem o número de átomos de carbono indicados, e se não especificado com seis ou menos átomos de carbono na cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e heteroarilo é como aqui definido. Exemplos de heteroarilalquilo incluem 2-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo e semelhantes. "Heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo não aromático, saturado ou insaturado que contem de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, 0, e S, em que os átomos de azoto e enxofre são opcionalmente oxidados, e o (s) átomo (s) de azoto são opcionalmente quaternizados, sendo os átomos restantes do anel C, onde um ou dois átomos de C podem opcionalmente ser substituído por um carbonilo. 0 heterocicloalquilo pode ser um sistema de anéis monocíclico, um bicíclico ou um policíclico de 3 a 12, preferencialmente 4 a 10 átomos no anel, mais preferencialmente 5 a 8 átomos no anel no qual, um a cinco átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de -N=, -N-, -0-, -S-, -S(0)-, ou - 5 (0) 2- e, além disso, em que um ou dois átomos do anel são opcionalmente substituídos por um grupo -C(0)-. 0 heterocicloalquilo também pode ser um anel alquilo heterocíclico fundido com um anel cicloalquilo, um arilo ou um grupo heteroarilo. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquilo incluem pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, grupo butirolactama, grupo valerolactama, porção imidazolidinona, hidantoína, fração dioxolano, fração ftalimida, piperidina, porção 1,4-dioxano, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-óxido, piperazinilo, piranilo, piridina, 3-pirrolinilo, tiopiranilo, porção de pirona, tetrahidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, quinuclidinilo e semelhantes. Um grupo heterocicloalquilo pode ser ligado à restante molécula através de um carbono do anel ou um heteroátomo. "Heterocicloalquilalquil" refere-se a -(alquileno)-heterocicloalquilo, onde o grupo alquileno é como aqui definido e tem o número indicado de átomos de carbono, ou se não especificado com seis ou menos átomo de carbono na cadeia principal ou quatro ou menos átomos de carbono na cadeia principal; e heterocicloalquilo é como aqui definido. Exemplos de heterocicloalquilalquilo incluem 2-piridilmetilo, 2-tiazoliletilo e semelhantes. "Grupo de proteção" refere-se a um grupo de átomos que quando ligados a um grupo reativo numa molécula, mascara, reduz ou previne essa reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados no T.W. Greene e P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4o ed.2006), Beaucage e Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), e Harrison e Harrison et al. , COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley e Sons. 1971-1996). Os grupos protetores de amina representativos incluem grupos formilo, acetilo, triflúoracetilo, benzilo, benziloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boe), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsililo etanossulfonilo (SES), tritil e tritil substituído, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), tri-isopropilsililo (TIPS), fenilsulfonilo e semelhantes (ver também, Boyle, A.L. Editor, carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonilo, grupos de fórmula -C(0)0R, em que R é, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, benzilo, feniletilo, CH2=CHCH2-, e semelhantes, grupos de fórmula -C(0)R', em que R' é, por exemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo e semelhantes, grupos de fórmula -SO2R", em que R" é, por exemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4- metoxifenilo, e semelhante, e grupos contendo silanilo, tais como 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, trisopropilsililo, e semelhante, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000). Os grupos protetores de hidroxilo representativos incluem, mas não se limitam a, acetilo, benzoilo, dimetoxitritilo, metoxietiloximetilo, metoximetilo, p-metoxibenzilo, tetrahidropiranilo, metiltiometilo, tritilo, t-butildimetilsililoximetilo e trialquilsililo, tais como TMS, TIPS e semelhantes.
Tal como aqui utilizado, "grupo de saída" ou "grupo lábil" tem o significando convencionalmente associado com isto na química orgânica de síntese, isto é, um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo isto inclui halo (tal como cloro, bromo e iodo), alcanosulfoniloxi, arenossulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por exemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, triflúormetanossulfoniloxi, ariloxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N,O dimetilhidroxilamino, e semelhante. "Tautómero" significa compostos produzidos pelo fenómeno em que o protão de um átomo de uma molécula se desloca para outro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley &amp; Sons, pages 69-74 (1992). Os tautómeros também se referem a um ou dois isómeros estruturais que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos de uma forma isomérica para outra. Exemplos incluem tautómeros de ceto-enol, tais como acetona/propeno-2-ol, tautómeros de imina-enamina e semelhantes, tautómeros de cadeia anelar, tais como glucose/2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexanal e semelhantes, as formas tautoméricas de grupos heteroarilo contendo uma disposição de átomos de anel -N=C(H)-NH-, tais como pirazoles, imidazóis, benzimidazóis, triazoles e tetrazoles. Onde o composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma fração aromática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ("tautomerismo")· Os compostos aqui descritos podem ter um ou mais tautómeros e, portanto, incluir vários isómeros. Uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica reconheceria que outros arranjos tautoméricos de átomos de anel são possíveis. Todas essas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluído dentro a presente invenção.
Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas tal como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. "Hidrato" refere-se a um complexo formado por combinação de moléculas de água com moléculas ou iões do soluto. "Solvato" refere-se a um complexo formado por combinação de moléculas do solventes com moléculas ou iões do soluto. 0 solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico ou uma mistura de ambos. Solvate pretende incluir hidrato. Alguns exemplos de solventes incluem, mas não se limitam a, metanol, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido e água. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e estão abrangidas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e destinam-se a estar dentro do escopo do presente invenção
Como aqui utilizado, o termo "doença ou condição relacionada com Fms e Kit " refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de uma proteína quinase Fms, incluindo qualquer mutação da mesma, uma proteína quinase de Kit, incluindo qualquer mutação da mesma, ou ambas uma proteína quinase de Fms e Kit, incluindo quaisquer mutações destas, afetam o desenvolvimento, curso e / ou sintomas da doença ou condição, e / ou em que a modulação da proteína quinase Fms e / ou Kit altera o desenvolvimento, curso e / ou sintomas da doença ou condição. Uma doença ou condição relacionada com Fms e / ou Kit inclui uma doença ou condição para a qual a modulação proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com um inibidor de proteína quinase Fms e / ou Kit, de preferência um inibidor duplo de Fms / Kit, incluindo um ou mais compostos (s) aqui descritos, providencia um beneficio terapêutico a um indivíduo sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição.
Como aqui utilizado, o termo "doença ou condição relacionada com Fms" e semelhante refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de uma proteína quinase Fms, incluindo quaisquer mutações da mesma, afeta o desenvolvimento, curso e / ou sintomas da doença ou condição e / ou em que a modulação da proteína quinase Fms altera o desenvolvimento, curso, e / ou sintomas da doença ou condição. A doença ou condição relacionada com Fms inclui uma doença ou condição para a qual a inibição de Fms proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com um inibidor de Fms, de preferência um inibidor seletivo de Fms incluindo um ou mais compostos aqui descritos, proporciona um benefício terapêutico a um indivíduo sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença ou condição.
Como aqui utilizado, os termos "doença ou condição relacionada com Kit" e semelhante refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica da proteína quinase Kit, incluindo quaisquer mutações da mesma, afeta o desenvolvimento, curso e / ou sintomas da doença ou condição e / ou em que a modulação da proteína quinase Kit altera o desenvolvimento, curso, e / ou sintomas da doença ou condição. A doença ou condição relacionada com Kit inclui uma doença ou condição para a qual a inibição da Kit proporciona um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com um inibidor da Kit, incluindo um ou mais compostos aqui descritos, proporciona um benefício terapêutico ao sujeito que sofre de ou em risco de sofrer da doença ou condição.
Como aqui utilizado, o termo "inibidor duplo Fms / Kit " refere-se a um composto que inibe ambas as proteínas quinases Fms e Kit, isto é, um composto com um IC50 de menos de 500nm, menos de 100 nM, menos de 50nM, menos de 20nM, menos de lOnM, menos de 5nM, ou menos de lnM como determinado no ensaio de atividade da quinase Fms geralmente aceite e tendo uma IC50 de menos de 500 nm, menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20nM, menos de lOnM, menos de 5nM, ou menos de 1 nM como determinado no ensaio de atividade da quinase Kit geralmente aceite, em que a atividade é aproximadamanete equipotente para cada. Os compostos são considerados aproximadamente equipotente se a relação da IC50 para a atividade de quinase Kit dividido pelo IC50 para a atividade de quinase Fms está na gama de 20 a 0,05, também 10 a 0,1, também 5 a 0,2. Tais compostos são eficazes no tratamento de uma doença ou condição que sejam relacionadas com uma ou ambas a Fms e Kit. Tais compostos são, de preferência, mas não necessariamente, seletivos em relação a outras proteínas quinases, ou seja, quando comparado com outra proteína quinase, o IC50 para a outra quinase dividida pelo IC50 para a Fms quinase (e / ou quinase Kit) é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100. De preferência, os compostos são seletivos em relação a outras proteínas quinases, incluindo, mas não se limitando a CSK, quinase de recetor de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Embora seja entendido que um inibidor duplo de Fms / Kit pode ser usado para tratar qualquer doença ou condição relacionada com Fms, a inibição dupla de Fms e Kit proporciona efeitos benéficos no tratamento de certas doenças ou condições, incluindo, mas não limitado a cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromais gastrointestinais, artrite reumatoide, ou esclerose múltipla.
Como aqui utilizado, o termo "inibidor duplo Fms / Flt-3" refere-se a um composto que inibe ambas as proteínas Fms e FIt-3, isto é, um composto que tem uma IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20nM, menos do que 10 nM, menos do que 5nM, ou menos do que 1 nM como determinado num ensaio de atividade da quinase Fms geralmente aceite tendo um IC50 de menos de 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM como determinado num ensaio de comparação da atividade de quinase de Flt-3 geralmente aceite, em que a atividade é aproximadamente equipotente em cada um. Os compostos são considerados aproximadamente equipotentes se a relação da IC50 para a atividade de Flt-3-quinase dividido pela IC50 para a atividade de quinase Fms está na gama de 20 a 0,05, também 10-0,1, também 5-0,2. Tais compostos são eficazes no tratamento de uma doença ou condição que seja relacionada com uma ou ambas as Fms e Flt-3. Tais compostos são, de preferência, mas não necessariamente, seletivos em relação a outras proteínas quinases, ou seja, quando comparado com outra proteína quinase, a IC50 para a outra quinase dividida pela IC50 para Fms quinase (e / ou quinase FIt-3) é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100.
De preferência, os compostos são seletivos em relação a outras proteínas quinases, incluindo, mas não se limitando a, CSK, quinase do recetor de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Embora seja entendido que um inibidor duplo de Fms / Flt-3 pode ser usado para tratar qualquer doença ou condição mediada por Fms, a inibição dupla de Fms e Flt-3 proporciona efeitos benéficos no tratamento de certas doenças ou condições, incluindo, mas não se limitando a cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aquda, glioblastoma, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromais gastrointestinais, artrite reumatoide, ou esclerose múltipla.
Como aqui utilizado, o termo "inibidor duplo Fms / Trk" refere-se a um composto que inibe ambas as proteínas quinases Fms e Trk, isto é, um composto que tem uma IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num ensaio de atividade de quinase Fms geralmente aceite e tendo uma IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM, tal como determinado num ensaio de comparação da atividade da quinase Trk geralmente aceite (ou seja, qualquer um ou mais de TrkA, TrkB e TrkC), em que a atividade é aproximadamente equipotente em cada um. Os compostos são considerados aproximadamente equipotentes se a proporção da IC50 para a atividade da quinase Trk (ou seja, pelo menos uma de TrkA, TrkB e TrkC) dividida pela IC50 para a atividade da quinase Fms está na ordem de 20 a 0,05, também de 10 a 0,1, também 5 a 0,2. Tais compostos são eficazes no tratamento de uma doença ou condição relacionadas com uma ou ambas Fms e Trk. Tais compostos são, de preferência, mas não necessariamente, seletivos em relação a outras proteínas quinases, ou seja, quando comparado com outra proteína quinase, a IC50 para a outra quinase dividido pela IC50 para a quinase Fms (e / ou a quinase Trk) é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100. De preferência, os compostos são seletivos em relação a outras proteínas quinases, incluindo, mas não se limitando a, CSK, quinase do recetor de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Embora seja entendido que um inibidor duplo de Fms / Trk pode ser usado para tratar qualquer doença ou condição mediada por Fms, a inibição dupla de Fms e Trk proporciona efeitos benéficos no tratamento de certas doenças ou condições, incluindo, mas não se limitando a, cancro do pâncreas , cancro da próstata e mieloma múltiplo.
Como aqui utilizado, o termo "inibidor seletivo da Fms" refere-se a um composto que inibe seletivamente a quinase Fms relativamente à quinase Kit, isto é, um composto que tem uma IC50 de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num ensaio de atividade da quinase Fms geralmente aceite e, quando determinada num ensaio de comparação da atividade da quinase Kit geralmente aceite terá uma proporção de IC50 para a quinase Kit dividido pela IC50 para a quinase Fms de > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100. Tais compostos são eficazes no tratamento de uma doença ou condição que é mediada por proteína quinase Fms, sem afetar a proteína quinase Kit. Tais compostos são, de preferência, mas não necessariamente, seletivos em relação a outras proteínas quinases, ou seja, quando comparado com outra proteína quinase, a IC50 para a outra quinase dividido pela IC50 para a quinase Fms é > 20, também > 30, também > 40, também > 50, também > 60, também > 70, também > 80, também > 90, também > 100. De preferência, os compostos são seletivos em relação a outras proteínas quinases, incluindo, mas não se limitando a, CSK, quinase do recetor de insulina, AMPK, PDGFR ou VEGFR. Embora seja entendido que um inibidor seletivo de Fms pode ser usado para tratar qualquer doença ou condição relacionada com Fms, a seletividade para Fms proporciona efeitos benéficos no tratamento de certas doenças ou condições, incluindo, mas não se limitando a, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, Isquemia global, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-protésica, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética ou hipertrofia renal.
Como aqui utilizado, o termo "barreira hematoencefálica" refere-se à barreira física no sistema circulatório que evita que muitas substâncias, incluindo certas moléculas pequenas de fármacos, entrem no sistema nervosos central (SNC). Os fármacos que se destinam a interagir com alvos moleculares no SNC devem atravessar a barreira hematoencefálica para atingir os objetivos pretendidos. Por outro lado, os agentes que atuam de forma periférica não devem atravessar a barreira hematoencefálica de modo a evitar quaisquer efeitos colaterais relacionados com o SNC. A capacidade de um composto para penetrar na barreira hematoencefálica é expressa como permeabilidade à barreira hematoencefálica ou a proporção das concentrações estacionárias do composto no cérebro e no sangue. A permeabilidade experimental à barreira hematoencefálica pode ser medida por métodos in vivo. Podem ser utilizados vários métodos para medir a fração do composto transportado pelo sangue para o tecido cerebral, incluindo a partição do sangue no cérebro, a perfusão cerebral, o índice de absorção do cérebro e a microdiálise intracerebral. No entanto, estes métodos in vivo são laboriosos e de baixo rendimento na natureza. Na prática, os métodos computacionais in silico são frequentemente utilizados para prever a permeabilidade da barreira hematoencefálica antes da confirmação in vivo. A maioria dos modelos de barreira hematoencefálica que foram construídos até agora são baseados na premissa que a maioria dos compostos são transportados através da barreira hematoencefálica por difusão passiva. De todas as propriedades físico-químicas, a área de superfície polar (PSA) mostra a melhor correlação com a permeabilidade da barreira hematoencefálica por difusão passiva dos compostos. Evidências empíricas sugerem que os compostos com uma área de superfície polar de 100 ou mais têm normalmente baixa probabilidade de cruzar a barreira hematoencefálica. A área de superfície polar é facilmente calculada a partir da estrutura do composto usando um algoritmo publicado (Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43: 3714- 3717). Embora seja entendido que um inibidor seletivo de Fms pode ser usado para tratar qualquer doença ou condição relacionada com Fms, compostos que atravessam eficazmente a barreira hematoencefálica proporcionam efeitos benéficos no tratamento de certas doenças ou condições, incluindo, mas não se limitando a, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e isquemia global, enquanto que compostos que não atravessam eficazmente a barreira hematoencefálica proporcionam efeitos benéficos no tratamento de certas doenças ou condições, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-protésica, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, nefropatia diabética ou hipertrofia renal.
Tal como aqui utilizado, os termos "tratar", "tratamento", "terapia", "terapias", e termos semelhantes referem-se à administração de material, por exemplo, qualquer um ou mais composto (s) tal como aqui descrito, numa quantidade eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição, isto é, indicação e / ou para prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado.
Como aqui utilizado, o termo "forma sólida" refere-se a uma preparação sólida (isto é, uma preparação que não é gás nem líquido) de um composto farmaceuticamente ativo que é adequado para administração a um sujeito animal para fins terapêuticos pretendidos. A forma sólida inclui qualquer complexo, como um sal, co-cristal ou um complexo amorfo, bem como qualquer polimorfo do composto. A forma sólida pode ser substancialmente cristalina, semi-cristalina ou substancialmente amorfa. A forma sólida pode ser administrada diretamente ou utilizada na preparação de uma composição adequada com propriedades farmacêuticas melhoradas. Por exemplo, a forma sólida pode ser utilizada numa formulação compreendendo pelo menos um veiculo ou excipiente farmacologicamente aceitável.
Como aqui utilizado, o termo material "substancialmente cristalino" engloba material com uma cristalinidade superior a 90%, e o termo material "cristalino" engloba material que tem uma cristalinidade superior a cerca de 98%.
Como aqui utilizado, o termo material "substancialmente amorfo " engloba material que não tem mais de cerca de 10% de cristalinidade; e material "amorfo" engloba material que não tem mais do que cerca de 2% de cristalinidade.
Como aqui utilizado, o termo material "semi-cristalino" engloba material cuja cristalinidade é maior que 10%, mas menor que 90%; preferencialmente "semi-cristalino" engloba material que tem uma cristalinidade superior a 20%, mas inferior a 80%. Num aspeto da presente invenção, uma mistura de formas sólidas de um composto pode ser preparada, por exemplo, uma mistura de formas sólidas amorfas e cristalinas, por exemplo, para proporcionar uma forma sólida "semi-cristalina". Uma tal forma sólida "semi-cristalina" pode ser preparada por métodos conhecidos na técnica, por exemplo misturando uma forma sólida amorfa com uma forma sólida cristalina na proporção desejada. Nalguns casos, um composto misturado com um ácido ou uma base formam um composto amorfo; um sólido semi-cristalino pode ser preparado empregando uma quantidade do componente em excesso estequiometricamente, do composto e do ácido ou da base no complexo amorfo, resultando assim numa quantidade do complexo amorfo que se baseia na sua estequiometria, com o excesso de composto na forma cristalina. A quantidade de composto em excesso utilizada na preparação do complexo pode ser ajustada para proporcionar a proporção desejada de complexo amorfo para composto cristalino na mistura resultante de formas sólidas. Por exemplo, onde o complexo amorfo de ácido ou base e composto possui uma estequiometria 1: 1, a preparação do referido complexo com uma razão molar de 2:1 de composto para ácido ou base resultará numa forma sólida de 50% de complexo amorfo e 50% de composto cristalino. Uma tal mistura de formas sólidas pode ser benéfica como um produto farmacológico, por exemplo, proporcionando um componente amorfo possuindo propriedades bio farmacêuticas melhoradas juntamente com o componente cristalino. O componente amorfo seria mais facilmente biodisponível enquanto o componente cristalino teria uma biodisponibilidade diferida. Tal mistura pode proporcionar uma exposição rápida e prolongada ao composto ativo.
Como aqui utilizado, o termo "complexo" refere-se a uma combinação de um composto ativo farmacologicamente e uma espécie molecular adicional que forma ou produz uma nova espécie química na forma sólida. Nalguns casos, o complexo pode ser um sal, ou seja, onde as espécies moleculares adicionais fornecem um contador ácido / base a um grupo ácido / base do composto resultando numa interação ácido: base que forma um sal típico. Embora tais formas de sal sejam normalmente substancialmente cristalinas, elas também podem ser parcialmente cristalinas, substancialmente amorfas ou formas amorfas. Nalguns casos, as espécies moleculares adicionais, em combinação com o composto farmaceuticamente ativo, formam um co-cristal não salino, ou seja, o composto e as espécies moleculares não interagem por meio de uma interação típica ácido-base, mas ainda formam uma estrutura substancialmente cristalina. Os co-cristais também podem ser formados a partir de um sal ou de um composto e espécies moleculares adicionais. Nalguns casos o complexo é um complexo substancialmente amorfo, que pode conter as interações ácidas: base do tipo sal que não formam cristais de sal típicos, mas, em vez disso, formam um sólido substancialmente amorfo, ou seja, um sólido que exibe um padrão de difração de raios X sem picos agudos (por exemplo, exibe um halo amorfo).
Como aqui utilizado, o termo "estequiometria" refere-se à razão molar de dois ou mais reagentes que combinados formam um complexo, por exemplo, a razão molar de ácido ou base para o composto com o qual formam um complexo amorfo. Por exemplo, uma mistura 1: 1 de ácido ou base com composto (ou seja, 1 mol de ácido ou base por mole de composto) resultando numa forma sólida amorfa tem uma estequiometria de 1:1.
Tal como aqui utilizado, o termo "composição" refere-se a uma preparação farmacêutica adequada para administração a um sujeito animal para fins terapêuticos que contenha pelo menos um composto farmaceuticamente ativo, incluindo qualquer forma sólida do mesmo. A composição pode incluir pelo menos um componente farmaceuticamente aceitável para proporcionar uma formulação melhorada do composto, tal como um veiculo ou excipiente adequados. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o material indicado não tem propriedades que possam causar uma razão médica para prudentemente evitar a administração do material ao paciente, levando em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respetiva via de administração. Por exemplo, é geralmente exigido que esse material seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que o material ou a quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar, ou melhorar um ou mais sintomas da doença ou condição médica, e/ou de prolongar a sobrevivência do sujeito a ser tratado. "Forma de dose unitária" refere-se a uma composição com a finalidade de uma administração única para tratar um sujeito sofrendo de uma doença ou condição médica. Cada forma de dose unitária compreende normalmente cada um dos ingredientes ativos da invenção mais os excipientes farmacêuticamente aceitáveis. Exemplos de formas de dose unitárias são comprimidos individuais, cápsulas individuais, pós a granel, soluções líquidas, pomadas, cremes, colírios, supositórios, emulsões ou suspensões. 0 tratamento da doença ou condição pode exigir a administração periódica de formas de dosagem unitária, por exemplo: uma dosagem unitária duas ou mais vezes por dia, uma com cada refeição, uma a cada quatro horas ou outro intervalo, ou apenas uma por dia. A expressão "forma de dose unitária oral" indica uma forma de dosagem unitária destinada a ser tomada por via oral.
No presente contexto, os termos "sinergisticamente eficaz "ou " efeito sinérgico" indica que dois ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes, quando utilizados em combinação, proporcionam efeitos terapêuticos melhorados maiores que o efeito aditivo que seria esperado com base no efeito de cada composto utilizado por si só.
No contexto de compostos que se ligam a um alvo, os termos "maior afinidade" e "seletivo" indicam que o composto se liga mais que o composto de referência, ou tanto como o composto nas condições de referência, isto é, com uma menor constante de dissociação. Nalgumas formas de realização, a maior afinidade é pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 ou 10 000 vezes maior.
Como aqui utilizado em relação aos compostos da invenção, o termo "sintetizando" e semelhantes significa síntese química a partir de um ou mais precursores.
Por "ensaiando" entende-se a criação de condições experimentais e a reunião de dados com respeito a um resultado particular de condições experimentais. Por exemplo, as enzimas podem ser ensaiadas com base na sua capacidade de agir sobre um substrato detetável. Um composto ou ligante pode ser ensaiado com base na sua capacidade de se ligar a uma molécula ou moléculas alvo.
Como aqui utilizado o termo "modulando" ou "modular" refere-se a uma atividade biológica efetiva ou alterada, especialmente a uma atividade biológica associada com uma bio-molécula tal como uma proteína quinase. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula particular modula a atividade dessa biomolécula, por exemplo, uma enzima, aumentando (por exemplo, agonista, ativador) ou diminuindo (por exemplo, antagonista, inibidor) a atividade da biomolécula, tal como uma enzima. Essa atividade é normalmente indicada em termos de concentração inibitória (IC50) ou concentração excitatória (EC50) do composto para um inibidor ou ativador, respetivamente, com respeito a, por exemplo, uma enzima.
No contexto da utilização, teste ou triagem dos compostos que são ou podem ser moduladores, o termo "contactar" significa que o (s) composto (s) são para estar numa proximidade suficiente de uma determinada molécula, complexo, célula, tecido, organismo, ou outro material especificado com os quais se podem estabelecer potenciais interações vinculativas e/ou reações químicas entre o compostoe o material especificado. "Dor" ou uma " condição dolorosa" pode ser aguda ou crónica, incluído, sem limitações, aracnoidite; artrite (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, gota); dor nas costas (por exemplo, ciática, hérnia discai, espondilolistese, radiculopatia); dor vaginal; dor cancerosa; dismenorreia; dores de cabeça (por exemplo, enxaqueca, dores de cabeça em salvas, dores de cabeça de tensão); dor de cabeça e facial (por exemplo, craniana, neuralgia, neuralgia trigeminal); hiperalgesia; hiperpatia; dor inflamatória (por exemplo: dor associada à síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, cistite, dor por infeção bacteriana, fúngica ou virai); formação de coloide ou cicatrizes; dor de parto; dor muscular (por exemplo, como resultado da polimiosite, dermatomiosite, miosite do corpo de inclusão, lesão por esforço repetitivo (por exemplo, cãibra do escritor, síndrome do túnel do carpo, tendinite, tenossinovite)); síndromes de dor miofascial (por exemplo, fibromialgia); dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética, causalgia, neuropatia de aprisionamento, avulsão do plexo braquial, nevralgia occipital, gota, sindrome distrófico simpático reflexo, dor do membro fantasma ou pós amputação, neuralgia pós-herpética, sindrome da dor central ou dor nervosa resultante de trauma (por exemplo, lesão nervosa), doença (por exemplo, diabetes, esclerose múltipla, sindrome de Guillan-Barre, miastenia gravis, doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou tratamento do cancro); dor associada a distúrbios da pele (por exemplo, telhas, herpes simples, tumores cutâneos, cistos, neurofibromatose); lesões desportivas (por exemplo, cortes, entorses, distensões, hematomas, luxações, fraturas, lesão da medula espinhal, cabeça) ; estenose espinal; dor cirúrgica; alodinia tátil; distúrbios temporomandibulares; doença vascular ou lesão (por exemplo, vasculite, doença da artéria coronária, lesão por reperfusão (por exemplo, após isquemia, acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio)); outras dores especificas dos órgãos ou tecidos (por exemplo, dor ocular, dor córnea, dor óssea, dor cardíaca, dor visceral (por exemplo, rim, vesícula biliar, gastrointestinal), dores nas articulações, dor de dentes, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, cólica renal, incontinência urinária); outras doenças associados à dor (por exemplo, anemia falciforme, SIDA, herpes zóster, psoríase, endometriose, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), silicose, sarcoidose pulmonar, esofagite, batida cardíaca, distúrbios do refluxo gastroesofágico, úlceras estomacais e duodenais, dispepsia funcional , doença de reabsorção óssea, osteoporose, malária cerebral, meningite bacteriana); ou dor devido ao enxerto v. rejeição do hospedeiro ou rejeições de aloenxertos.
Quinases alvo e indicações da invenção
As proteína quinases têm um papel chave na propagação dos sinais bioquímicos nas diversas vias biológicas. Foram descritas mais de 500 quinases e quinases específicas foram implicadas numa ampla gama de doenças ou condições (isto é, indicações), incluindo, por exemplo, sem limitação, cancro, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, doenças neurológicas e outras doenças. Como tal, as quinases representam pontos de controle importantes para a intervenção terapêutica de pequenas moléculas. As proteínas quinases alvo específicas contempladas pela presente invenção são descritas na técnica, incluindo, sem limitação, proteínas quinases como descrito no Pedido de Patente US Número de Série 11/473, 347 (ver também a publicação PCT W02007002433) , em relação a tais quinases alvo, bem como o seguinte:
Fms: Quinase alvo Fms (isto é, sarcoma de McDonough felino) é um membro da família dos genes originalmente isolados da linhagem Susan McDonough do vírus do sarcoma felino. Fms é uma tirosina quinase transmembranar de 108,0 kDa codificada pelo cromossomo 5q33.2-q33.3 (símbolo: CSF1R). A estrutura do recetor transmembranar da Fms compreende dois domínios semelhantes a Ig, o domínio semelhante a IgC2, dois domínios adicionais semelhantes a Ig, o domínio TM, e o domínio TK. A Fms é o recetor para o fator estimulante de colónias de macrófagos (M-CSF), e é crucial para o crescimento e diferenciação da linhagem de monócitos-macrófagos. Após a ligação de M-CSF ao domínio extracelular de Fms, o recetor dimeriza e trans-autofosforila os resíduos de tirosina citoplasmática. M-CSF, foi primeiro descrito por Robinson e Colegas de trabalho (Blood.1969, 33: 396-9) é uma citoquina que controla a produção, a diferenciação e a função dos macrófagos. M-CSF estimula a diferenciação das células progenitoras para monócitos, e prolonga a sobrevivência dos monócitos. Além disso, o M-CSF aumenta a citotoxicidade, a produção de superóxido, a fagocitose, a quimiotaxia e a produção secundária de citoquinas de fatores adicionais em monócitos e macrófagos. Exemplos de tais fatores adicionais incluem o fator estimulante das colónias de granulócitos (G-CSF), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8). 0 M-CSF estimula a hematopoiese, promove a diferenciação e a proliferação de células progenitoras de osteoclastos e tem efeitos profundos no metabolismo lipídico. Além disso, o M-CSF é importante na gravidez. Fisiologicamente, grandes quantidades de M-CSF são produzidas na placenta e acredita-se que o M-CSF desempenha um papel essencial na diferenciação dos trofoblastos (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22) . Os níveis elevados de M-CSF no soro no inicio da gravidez podem participar nos mecanismos imunológicos responsáveis pela manutenção da gravidez (Flanagan &amp; Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
Expressão aberrante e / ou ativação da Fms tem sido implicado na leucemia mieloide aguda, AML (Ridge et al, Proc. Nat. Acad. Sei., 1990, 87:1377-1380). Acredita-se que as mutações no codão 301 conduzam à transformação neoplásica pela independência do ligante e pela atividade da tirosina quinase constitutiva do recetor. O resíduo de tirosina no codão 969 mostrou estar envolvido numa atividade reguladora negativa, que é interrompida por substituições de aminoácidos. Consequentemente, as mutações Fms são mais prevalentes (20%) na leucemia mielomonocítica crónica e AML tipo M4 (23%), ambas caracterizadas por diferenciação monocitica.
Uma condição relacionada com AML é a leucemia mieloide crónica (CML). Durante a crise de explosão mieloide (BC) do CML, ocorrem anomalias cromossómicas adicionais não aleatórias em cerca de 80% dos pacientes. No entanto, estas mudanças citogenéticas têm precedido os sinais clínicos de CML-BC em vários meses a anos, sugerindo que outros eventos biológicos podem participar do processo de transformação aguda de CML em vários estágios. A produção autocrina de fatores de crescimento mostrou ocorrer em várias malignidades hematológicas e particularmente em AML. Specchia et al [Br J Haematol. 1992 Mar; 80 (3): 310-6] demonstraram que o gene beta de IL-1 é expresso em quase todos os casos de CML na crise de explosão mieloide e que uma alta proporção de casos mostrou expressão constitutiva do gene M-CSF. Muitos dos mesmos pacientes no estudo de Specchia et al estudaram a co-expressão simultânea de Fms. Após a exposição das células leucémicas ao acetato de miristato de forbol (PMA), a liberação da proteína M-CSF foi documentada em três dos cinco pacientes estudados; no entanto, não foi detetado nestes pacientes nenhuma interleucina-3 (IL-3) significativa, fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) ou fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF). Isto demonstra que diferentes padrões de secreção de fatores de crescimento existem em AML e CML, e que eventos moleculares distintos estão provavelmente envolvidos no controle da proliferação da leucemia. A observação da produção de M-CSF, o principal fator de crescimento dos macrófagos, aumenta nos tecidos durante a inflamação (Le Meur et al., J. Leukocyte Biology. 2002; 72: 530-537) fornece um papel para a Fms em certas doenças. Por exemplo, a DPOC caracteriza-se pela limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. A limitação do fluxo aéreo é geralmente progressiva e associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos. A inflamação crónica da DPOC é observada através das vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar. A população de células inflamatórias consiste em neutrófilos, macrófagos e linfócitos T, juntamente com eosinófilos em alguns pacientes. Os macrófagos são apresentados com um papel de orquestração da inflamação da DPOC, liberando mediadores como TNF-a, IL-8 e LTB4, que são capazes de danificar as estruturas pulmão e / ou sustentar a inflamação neutrofílica.
Além disso, a sinalização M-CSF / Fms é critica para a formação de osteoclastos e sobrevivência de percursores de osteoclastos. Por exemplo, a perda de estrogênio na menopausa resulta num aumento da M-CSF e assim o número de osteoclastos aumentados e a reabsorção óssea conduzem ao risco aumentado de fratura e osteoporose. Consequentemente, o bloqueio deste sinal é um alvo para a inibição da reabsorção óssea (Teitelbaum, Science. 2000; 289: 1504; Rohan, Science. 200,-289:1508) . A aterosclerose, uma doença inflamatória das paredes dos vasos, é associada com morbilidade e mortalidade significativas. Um efeito benéfico para a inibição de Fms no tratamento e prevenção da aterosclerose depende de várias observações (Libby, Nature. 2002; 420:868-874). Primeiro, os monócitos residentes no aumento da expressão íntima arterial dos recetores de Scavenger e internalização das lipoproteínas modificadas. Os macrófagos com carga lipídica resultantes desenvolvem-se em células de espuma características da lesão aterosclerótica. Os macrófagos na ateroma secretam citoquinas e fatores de crescimento envolvidos na progressão da lesão. Além disso, os macrófagos replicam-se dentro da íntima. Através de Fms, o M-CSF ativa a transição do monócito para o macrófago carregado com lipídios e aumenta a expressão do recetor de Scavenger A. De fato, as placas ateroscleróticas sobre expressam o M-CSF, que é crítico para a progressão aterosclerótica. Verificou-se que os ratinhos deficientes em M-CSF experimentam aterosclerose menos grave do que os ratinhos com M-CSF normal (Rajavashisth et al., J. Clin. Invest. 1998; 101: 2702- 2710; Qiao, et. al., Am. J. Path. 1997;150:1687-1699). Consequentemente, os inibidores de Fms perturbam a sinalização de M-CSF, comprometendo a evolução dos monócitos para células de espuma macrófagas, sobrevivência e replicação de macrófagos, e sinalização da citoquina que participa na progressão da lesão. A função do M-CSF e Fms no enfisema parece envolver a regulação da elastina através do controlo da matriz de metaloproteínas. 0 M-CSF tem um papel na modulação da acumulação e função dos macrófagos alveolares (AMs) in vivo (Shibata et al, Blood 2001, 98: pp. 2845-2852). Os ratinhos osteopetróticos (Op / Op) não possuem M-CSF detetável e mostram reduções variáveis específicas do tecido em números de macrófagos. Consequentemente, foi hipotetizado que AMs seria diminuído em número e têm uma função nos ratinhos Op/Op alterada devido à ausência de M-CSF. Shibata et al descobriram que os macrófagos pulmonares identificados nas seções pulmonares foram diminuídos em número em ratinhos Op / Op de 20 dias de idade, mas não em ratinhos Op / Op com mais de 4 meses em comparação com o encontrado em ninhadas de controlo com a mesma idade. Os números de AMs recuperados por lavagem bronco alveolar (BAL) também foram reduzidos em ratos Op / Op jovens, mas não nos adultos, em comparação com os controles. De forma importante, AMs de ratinhos Op / Op libertam espontaneamente níveis mais elevados de metaloproteinases de matriz (MMPs) do que AMs dos controles.
Consistente com uma liberação aumentada de MMP, os ratinhos Op / Op têm deposição anormal de elastina e desenvolvem espontaneamente enfisema na ausência de evidência molecular ou celular de inflamação pulmonar. Consequentemente, a modulação da atividade da metaloelastase nos macrófagos por M-CSF pode controlar a degradação das fibras de elastina nos pulmões ou nos vasos sanguíneos. Células de cancro metastático causam destruição óssea, com fratura associada, dor, deformação, e hipercalcemia, devido à produção de fatores osteoclastinogenicos, incluindo M-CSF por células tumorais (Clohisy et al., Clin. Orthop. 2000, 373: 104-14). A ligação do M-CSF ao produto Fms estimula a formação de osteoclastos e atividade osteolítica (Kodama et al., J. Exp. Med. 1991, 173: 269-72; Feng et al., Endocrinology 2002, 143: 4868-74). Consequentemente, a inibição da atividade dos osteoclastos ao nível da Fms oferece um alvo convincente para melhorar as metástases ósseas.
Nefrite é a inflamação dos rins. Pode ser causado, por exemplo, por uma infeção bacteriana dos rins ou exposição a uma toxina. No entanto, a nefrite desenvolve-se mais vulgarmente a partir de uma reação imune anormal, que pode ocorrer, por exemplo, quando um anticorpo ataca o próprio rim ou um antígeno ligado a células do rim, ou quando um complexo antígeno-anticorpo formado noutro lugar no corpo se liga a células no rim. Alguns tipos de nefrite envolvem infiltração de tecidos renais por glóbulos brancos e depósitos de anticorpos. Noutros tipos de nefrite, a inflamação pode consistir em inchaço ou cicatrização de tecidos sem glóbulos brancos ou anticorpos. Além disso, a nefrite pode ocorrer em qualquer parte dos rins. Com respeito aos glomérulos, o dano progressivo para os glomérulos faz com que a produção de urina caia e os produtos de resíduos metabólicos sejam acumulados no sangue. Quando o dano nos glomérulos é grave, as células inflamatórias e células glomerulares lesadas acumulam-se, comprimindo os capilares dentro dos glomérulos e interferindo na filtração. A cicatrização pode desenvolver-se, prejudicar a função renal e reduzir a produção de urina. Em alguns casos, microtrombos podem formar-se nos pequenos vasos sanguíneos, diminuindo ainda mais a função renal. Menos comumente, a nefrite envolve os tecidos tubulointersticiais; essa inflamação é chamada de nefrite tubulointersticial. Quando a inflamação danifica os túbulos e os tecidos tubulointersticiais, os rins podem tornar-se incapazes de concentrar urina, eliminar (excretar) produtos de resíduos metabólicos do corpo ou equilibrar a excreção de sódio e outros eletrólitos, como o potássio. Quando os túbulos e os tecidos tubulointersticiais são danificados, desenvolve-se normalmente uma insuficiência renal . Consequentemente, a inibição de Fms oferece um alvo para intervenção terapêutica na nefrite devido à modulação da resposta inflamatória compreendendo a etiologia da doença.
Nefrite lúpica, isto é, envolvimento renal no lúpus eritematoso sistémico (SLE), é uma manifestação da doença comum e com mau prognostico. Pelo menos três mecanismos potencialmente sobrepostos de imuno-patogenicidade para nefrite lúpica são suportados por dados experimentais. Primeiro, os complexos imunes circulantes que consistem principalmente em DNA e anti-DNA são depositados no rim. A ativação resultante do complemento e quimiotaxia dos neutrófilos levam a um processo inflamatório local. Em segundo lugar, a formação in situ de complexos de antígenos e anticorpos podem levar de forma semelhante a ativação do complemento e lesão mediada por leucócitos. Em terceiro lugar, anticorpos contra alvos celulares específicos podem produzir lesão renal. Um mecanismo adicional é observado em pacientes com SLE com a síndrome do anticorpo anti fosfolipidico. A trombose glomerular pode resultar da hipercoagulabilidade que acompanha os anticorpos dirigidos contra complexos de proteínas fosfolipídicas carregadas negativamente (por exemplo, VDRL de falso positivo biológico, anticorpos anti cardiolipina e anticoagulante lúpico). A nefrite lúpica mesangial é acompanhada por achados diagnósticos normais ou com um grau leve de proteinúria, mas normalmente ausência de hipertensão ou sedimento urinário anormal. A glomerulonefrite lúpica proliferativa focal e difusa é frequentemente associada ao pior prognóstico para a sobrevivência renal e pode ser acompanhada por síndrome nefrótico, hipertensão significativa e sedimento urinário anormal. A nefrite lúpica membranosa geralmente apresenta proteinúria, de grau moderado a alto, mas geralmente sedimento urinário normal na ausência de hipertensão arterial. A nefropatia do lúpus mesangial é geralmente associada a um excelente prognóstico, enquanto que a nefropatia do lúpus proliferativo, especialmente a variante difusa, é frequentemente caracterizada por hipertensão, matrizes de glóbulos vermelhos e deterioração significativa da função renal. A síndrome nefrótica na ausência de hipertensão, sedimento urinário ativo ou hipocomplementemia significativa sugere a variante membranosa da nefropatia lúpica. A nefropatia membranosa geralmente está associada a um bom prognóstico e preservação relativa da função renal. No entanto, na presença de uma gama de proteinúria nefrótica persistente, a nefropatia do lúpus membranoso pode, de fato, levar a perda de função renal e doença renal terminal (ESRD). Consequentemente, a inibição de Fms oferece um alvo para a intervenção terapêutica no lúpus devido à modulação da resposta inflamatória compreendendo a etiologia da doença. A acumulação de macrófagos é um fator principal em muitas formas de glomerulonefrite. A proliferação local dos macrófagos no rim foi descrita em glomerulonefrite humana e experimental e pode ter um papel importante no aumento da resposta inflamatória. Isbel et al (Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1638-1647) examinaram a relação entre a proliferação local de macrófagos e a expressão renal de M-CSF. A expressão glomerular e tubulointersticial de M-CSF mostrou-se regulada na glomerulonefrite humana, sendo a mais proeminente em formas proliferativas de doença. Como isso se correlaciona com a proliferação local de macrófagos, isso sugere que o aumento da produção renal de M-CSF desempenha um papel importante na regulação da proliferação local de macrófagos na glomerulonefrite humana. Num modelo de inflamação da região renal (UUO- obstrução unilateral uretérica) o tratamento com anticorpos anti-Fms reduz a acumulação de macrófagos (Le Meur et.al., J. Leukocyte Biology, 2002, 72: 530-537). Consequentemente, a inibição de Fms oferece um alvo para a intervenção terapêutica na glomerulonefrite.
Resistência à insulina e obesidade são caracteristicas da diabetes tipo II e existe uma forte correlação entre a resistência à insulina e acumulação de gordura visceral abdominal (Bjomtrop, Diabetes Metab. Res. Rev., 1999, 15: 427-441). A evidência atual indica que os macrófagos que se acumulam no tecido adiposo liberam TNF-a e outros fatores que causam alterações dos adipócitos (hipertrofia, lipólise, redução da sensibilidade à insulina) e também promovem a resistência à insulina nos tecidos circundantes. Portanto, a acumulação de macrófagos na diabetes tipo II é importante para a progressão da doença. Consequentemente, a inibição de Fms tem potencial para prevenir o desenvolvimento da resistência à insulina e hiperglicemia.
Da mesma forma, a observação de que a produção de M-CSF, o principal fator de crescimento de macrófagos, está aumentado nos tecidos durante a inflamação aponta para um papel das Fms em doenças, como, por exemplo, doenças inflamatórias. Mais particularmente, porque niveis elevados de M-CSF são encontrados no estado da doença, a modulação da atividade de Fms pode melhorar a doença associada com niveis aumentados de M-CSF.
Inibidores de Fms podem ser úteis na doença inflamatória e auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, psoriase, dermatite, espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite, esclerose sistémica, artrite idiopática juvenil, polimialgia reumática, doença de Sjogren, histiocitose de células de Langerhan (LCH), doença de Still, síndrome inflamatório do intestino, colite ulcerosa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistémico (SLE), rejeição de transplantes, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (sindrome de ativação de macrófagos), reticulohistiocitose multicêntrica e aterosclerose; doenças metabólicas, incluindo, mas não se limitando a, diabetes tipo I, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade e lipólise; distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação óssea e reabsorção, incluindo, mas não se limitando a, osteoporose, osteodistrofia, aumento do risco de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infeção (por exemplo, osteomielite) e peri-protésica ou desgaste por detritos; doenças renais e genitourinárias, incluindo, mas não se limitando a, endometriose, nefrite (por exemplo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica), necrose tubular, complicações renais associadas ao diabetes (por exemplo, nefropatia diabética) e hipertrofia renal; distúrbios do sistema nervoso central, incluindo, mas não se limitando a, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miastenia gravis, polineuropatia desmielinizante crónica, outros distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson; dor inflamatória e crónica, incluindo, mas não se limitando a dor óssea; malignidades, incluindo, mas não se limitando a, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielóide crónica (LMC), cancro do pulmão, cancro do pâncreas, cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, neuroblastoma, sarcoma, osteossarcoma, tumor ósseo de células gigantes, tumor de células gigantes bainha do tendão (TGCT), sinovite vilonodular pigmentada (PVNS), angiogénese tumoral, melanoma, glioblastoma multiforme, glioma, outros tumores do sistema nervoso central, metástase de tumores em outros tecidos e outras doenças mieloproliferativas crónicas, tal como mielofibrose; vasculite, incluindo mas não se limitando a doença vascular colagénia, poliarterite nodosa, doença de Behcet, sarcoidose, febre mediterrânea familiar, vasculite de Churg-Strauss, arterite temporal, arterite de células gigantes, arterite de Takayasu; indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveite, esclerite, retinite, degeneração macular relacionada com a idade, neovascularização coroideia, retinopatia diabética; distúrbios hereditários, incluindo, entre outros, querubismo, neurofibromatose; indicações de doenças infeciosas, incluindo, entre outras, infeções associadas ao vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, anaplasmose granulocítica humana; distúrbios de armazenamento lisossomico, incluindo mas não se limitando a doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Niemann-Pick; indicações gastrointestinais, incluindo, entre outras, cirrose hepática; indicações pulmonares, incluindo mas não se limitando a fibrose pulmonar, lesão pulmonar aguda (por exemplo, induzida por ventilador, induzida por fumo ou toxina); e indicações cirúrgicas, incluindo, mas não se limitando a, cirurgia de bypass (cardiopulmonar) , cirurgia vascular, e enxertos vasculares.
Kit: A quinase alvo Kit (ou seja, oncogene virai de sarcoma felino Hardy-Zuckerman 4) é uma tirosina quinase transmembranar de 109,9 kDa codificada pelo cromossomo 4ql2 (símbolo: KIT). As proteínas tirosina quinases do recetor (RPTKs) regulam as cascatas de transdução de sinal chave que controlam o crescimento celular e a proliferação. O Kit do recetor do fator de células-tronco (SCF) é um RPTK transmembranar de tipo III que inclui cinco domínios de imunoglobulinas (IG) extracelulares transmembranares, um único domínio transmembranar, e um domínio de quinase citoplasmática dividido separado por um segmento de inserção de quinase. A Kit desempenha um papel importante no desenvolvimento dos melanócitos, mastócitos, células germinativas, e células hematopoiéticas. 0 fator da Célula-Tronco (SCF) é uma proteína codificada pelo locus de Sl, e também tem sido chamado de Kit ligante (KL) e fator de crescimento de mastócitos (MGF), com base nas propriedades biológicas utilizadas para identificá-lo (revisto em Tsujimura, Pathol Int 1996, 46: 933-938; Loveland et al., J. Endocrinol 1997, 153 : 337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997, 100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; e Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.) .Aqui a abreviatura SCF refere ao ligante para Kit. O SCF é sintetizado como uma proteína transmembranar com um peso molecular de 248 Dalton, dependendo do splicing alternativo do mRNA para codificar o exão 6. A proteína maior pode ser clivada proteoliticamente para formar uma proteína glicosilada solúvel que dimeriza não covalentemente. As formas solúveis e ligadas à membrana de SCF podem ligar -se e ativar o Kit. Por exemplo, na pele, o SCF é predominantemente expresso por fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais, que modulam a atividade dos melanócitos e mastócitos expressando Kit. No osso, as células do estroma da medula expressam SCF e regulam a hematopoiese da Kit que expressa as células estaminais. No trato gastrointestinal, as células epiteliais intestinais expressam SCF a afetam as células intersticiais de Cajal e linfócitos intra-epiteliais. As células epiteliais expressam SCF e afetam as células intersticiais de Cajal e linfócitos intra-epiteliais. No testículo, as células de sertoli e células da granulosa expressam SCF que regula a espermatogênese por interação com Kit em células germinativas.
De acordo com OMIM, a sinalização a partir da Kit é essencial para o crescimento das células germinais quer in vivo, quer in vitro. Muitos efetores a jusante da via de sinalização da KIT foram identificados noutros tipos de células, mas é desconhecida a forma como estas moléculas controlam a sobrevivência e a proliferação das células germinais primordiais. A determinação dos efetores KIT que atuam em células germinais primordiais tem sido dificultada pela falta de métodos efetivos para manipular facilmente a expressão genética nessas células. De Miguel et al. (2002) superaram este problema ao testar a eficácia da transferência de genes mediada pelo retrovírus para manipular a expressão genética em células germinativas de mamíferos. Eles descobriram que as células germinais primordiais podem ser infetadas com uma variedade de tipos de retrovírus. Eles usaram este método para demonstrar um papel importante do AKT1 na regulação do crescimento de células germinais primordiais (OMIM MIM Número: 164920 : 17/04/2006). A expressão aberrante e/ou ativação da Kit tem sido implicada numa variedade de estados patológicos. Por exemplo, a evidência de uma contribuição da Kit para patologia neoplásica inclui a sua associação com leucemias tumores de células mastócitos, cancro do pulmão de células pequenas, cancro dos testículos, e alguns cancros do trato gastrointestinal e do sistema nervoso central. Além disso, a Kit tem sido implicada no desempenho de um papel na carcinogénese dos sarcomas do trato genital feminino de origem neuroectodérmica e neoplasia celular de Schwann associada a neurofibromatose. Verificou-se que os mastócitos estão envolvidos na modificação do microambiente e aumento do crescimento do tumor a tumor Microambiente e Aumentando tumor crescimento (Yang Et AI., J Clin Investir. 2003, 112: 1851-1861; Viskochil, J Clin Investir. 2003, 112: 1791-1793) .
Inibidores da Kit podem ser úteis no tratamento de malignidades, incluindo, mas não se limitando a, tumores dos mastócitos, cancro de pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro dos testículos, cancro do pâncreas, cancro da mama, carcinoma de células de merkel, carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma colorretal, carcinoma in situ, tumores estromáticos gastrointestinais (GISTs), angiogénese tumoral, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, neoplasia de células de Schwann associada a neurofibromatose, neurofibromatose não associada à neoplasia de células de Schwarm, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenica crónica, mastocitose, melanoma e tumores dos mastócitos caninos; doença cardiovascular, incluindo mas não se limitando a aterosclerose, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar; indicações inflamatórias e autoimunes, incluindo, mas não se limitando a, alergia, anafilaxia, asma, artrite reumatoide, rinite alérgica, esclerose múltipla, síndrome inflamatório do intestino, rejeição do transplante, hipereosinofilia, urticária e dermatite; indicações gastrointestinais, incluindo, mas não se limitando a, refluxo gastroesofágico (GERD), esofagite, e úlceras gastrointestinais, indicações oftálmicas, incluindo mas não se limitando a uveite e retinite; e indicações neurológicas, incluindo mas não se limitando a enxaquecas.
Flt-3: A quinase alvo Flt-3 (ou seja, a tirosina quinase 3 semelhante a Fms) é uma tirosina quinase transmembranar com 112.8 kDa codificada pelo cromossoma 13ql2 (simbolo: Flt-3). De acordo com OMIM, Rosnet et al. (Genomics 1991, 9: 380-385) isolou um novo membro de recetores da classe 3 apresentado acima. Eles demonstraram que este gene da família da tirosina quinase, chamado Flt-3, possui fortes semelhanças de sequência com outros membros do grupo. As células estaminais linfoematopoiéticas servem como um reservatório para praticamente todas as células do sangue, mas compõem apenas aproximadamente 0,01% de células de medula humana ou murina. A capacidade de isolar e expandir esta população tem aplicações clínicas em transplantes de medula óssea para cancro e doenças genéticas. Small et al. (Proc. Nat. Acad. Sei. 1994, 91:459-463) clonou o cDNA para tirosina quinase 1 de células estaminais, o homólogo humano de Flk2 / Flt-3 da murina, a partir de um reservatório enriquecido de células estaminais hematopoiéticas CD34+. O cDNA codificou uma proteína de 993 aminoácidos com 85% de identidade e 92% de similariedade com o homólogo murino. O STK1, que é idêntico ao Flt-3, é um membro da família de tirosina quinase do recetor tipo III que inclui KIT, FMS e recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas. A expressão de STK1 no sangue humano e medula é restrita a células CD34 +, uma população muito enriquecida por células progenitoras/estaminais. Os oligonucleótidos anti-sentido dirigidos contra sequências de STK1 inibiram a formação de colónias hematopoiéticas, mais fortemente a longo prazo em culturas de medula óssea. Os dados sugerem que o STK1 pode funcionar como um recetor do fator de crescimento em células hematopoiéticas estaminais e / ou progenitoras (OMIM MIM Número: 136351: 03/03/2005).
Levis et al, afirma que as mutações das duplicações internas em tandem (ITD) do recetor da tirosina quinase Flt-3 foi encontrado em 20 a 30% dos pacientes com leucemia mieloide aguda (AML). Essas mutações ativam constitutivamente o recetor e parecem estar associadas a um mau prognóstico. No seu estudo foram realizados ensaios citotóxicos dose-resposta com AG1295, um inibidor da tirosina quinase ativo contra Flt-3, em eclosões primárias nos pacientes com AML, e descobriram que o AG1295 era especificamente citotóxico para eclosões de AML que abrigavam mutações de Flt-3 / ITD. Eles sugerem que essas mutações contribuem para o processo leucémico e que o recetor Flt-3 representa um alvo terapêutico em AML (Levis et al., Blood 2001, 98: 885-887). Um inibidor de Flt-3 pode ser útil no tratamento de leucemia mieloide aguda, sindrome mielodisplastico, e leucemia linfoblástica aguda.
TrkA: A quinase alvo TrkA (ou seja, recetor tipo I da tirosina quinase neurotrófica) é uma tirosina quinase com 140 kDa codificada pelo cromossoma Iq21-q22 (símbolo: NTRK1). Inibidores TrkA podem ser úteis no tratamento da dor (por exemplo, dor crónica, dor neuropática), cancro (por exemplo: cancro da próstata, cancro do pulmão, leucemia mieloide, cancro do pâncreas), distúrbios alérgicos (por exemplo, asma), artrite, retinopatia diabética, degeneração macular e psoríase. A TrkA é um recetor membro do plasma composta de um domínio extracelular (responsável pela alta afinidade de ligação ao fator de crescimento nervoso, NGF), um segmento transmembranar e um domínio intracelular de proteína tirosina quinase (responsável por transmitir o sinal NGF para iniciar e coordenar a resposta neuronal). A ligação NGF induz o agrupamento de TrkA na membrana e ativa a quinase. A quinase inicia uma cascata de eventos de fosforilação de proteínas através de múltiplos vias incluindo SHC / Ras / ΜΑΡΚ, PI3K e PLCgl. Não se prevê que um inibidor de quinase TrkA evite a ligação NGF / TrkA, mas pode impedir a transdução do fluxo de sinal. 0 fator de crescimento nervoso (NGF) é produzido a partir de uma variedade de tecidos e células inflamatórias, durante a lesão tecidual e a resposta imune do hospedeiro. Ele inicia e mantém hipersensibilidade ao estímulo recebido (hiperalgesia) e a perceção de estímulos não-nocivos (alodinia) . Através do seu recetor TrkA de alta afinidade, o NGF aumenta o estado de excitação dos neurônios sensoriais conduzindo ao sistema nervoso central (sensibilização periférica), e aumenta a libertação do transmissor a partir da medula espinal (sensibilização central). Em ensaios clínicos, uma única injeção subcutânea de NGF gerou hiperalgesia local que persiste até 7 semanas. A doses acima de 0,1 micrograma / kg, o NGF causou dor muscular que variou de leve a moderada, principalmente na musculatura bulbar e tronco. NGF intravenoso produzido anteriormente e de efeitos sistémicos mais pronunciados (Petty et al, 1994, Ann Neurol. 36: 244-6) . Por outro lado, os inibidores da quinase TrkA podem ser usados para tratar doenças de estados melhorados de nocicepção.
No adjuvante completo de Freund (CFA) - inflamação induzida da pata traseira, ligação de nervo espinhal e modelos de dor neuropática induzida por estreptozoticina, uma injeção intraperitoneal única de anti-NGF inverteu a alodinia tátil estabelecida de 3 a 7 dias após o tratamento. No modelo CCI de rato, anti-NGF a inversão da alodinia tátil reversa acontece quando administrada 2 semanas após a cirurgia. A administração repetida deste anticorpo para ratos CCI por 3 semanas produziu uma reversão sustentada da alodinia tátil ( (Wild et al, 2007, J. Pharmacol. Exp. Ther. 322:282-287).
Os tumores da próstata que metastizam para os ossos causam com frequência dor óssea, que pode ser difícil de controlar completamente uma vez que parece ser simultaneamente inflamatória, neuropática e tumoral. O Anti-NGF produziu uma redução significativa nos comportamentos dolorosos relacionados quer com uma fase inicial quer tardia do cancro dos ossos. Esta terapia não influenciou o remodelamento ósseo induzido pelo tumor, a proliferação de osteoblastos, osteoclasto génese, crescimento tumoral ou marcadores de inervação sensorial ou simpática na pele ou osso. Todas as fibras nervosas que inervam o osso expressam TrkA e p75, e estes são os recetores através dos quais o NGF sensibiliza e / ou ativa os nociceptores (Halvorson et al., 2005, Câncer Res. 65: 9426-35).
Em pacientes com asma suave devido à exposição aos alérgenos do gato, a expressão NGF foi fortemente induzida nas células epiteliais, fibroblastos, vasos sanguíneos, e em algumas células infiltradas. TrkA mRNA e os níveis de proteína nas biópsias brônquicas aumentaram significativamente após a exposição ao alérgeno nos mastócitos infiltrados antes do início dos sintomas (Kassel et al, 2001, Clin Exp Allergy 31:1432-40) . A reação de fase tardia na asma após a estimulação pelo alergeno, é dominada por um influxo de eosinófilos ativados no lúmen bronquial, que se correlaciona com a liberação de produtos eosinofílicos nas vias aéreas para aumentar a gravidade da doença. A viabilidade e ativação de eosinófilos de pacientes com asma suave foi significativamente aumentada após a estimulação NGF. Adição de anticorpos neutralizantes do anti-NGF anulou os efeitos ex-vivo (Nassentein et al, 2003, J Exp Med 198:455-467). Os inibidores de TrkA quinase podem diminuir este ciclo parácrino entre o trato respiratório e os mastócitos infiltrantes, bem como os eosinófilos endobronquicos e, portanto, ser úteis para o tratamento de asma e outros distúrbios alérgicos.
TrkB: A quinase alvo TrkB (i.e., tirosina quinase neurotrófica, recetor, tipo 2) é uma tirosina quinase 145 kDa codificada pelo cromossomo 9q22.1 (símbolo: NTRK2). Os inibidores de TrkB podem ser úteis no tratamento de vários cancros e suas metástases (por exemplo, cancro da próstata, cancro do pulmão, tumores de Wilms, neuroblastoma e cancro do pâncreas) e várias neuropatias (por exemplo, AVC, esclerose múltipla, mielite transversa e encefalite).
Em ensaios clínicos com BDNF recombinante, foi desenvolvida parestesia no local da infeção subcutânea (Coulie et al, 2000, Gastroenterology 119: 41-50). A infusão intravascular de BDNF em seres humanos também induziu parestesia e calor como efeitos colaterais (Ochs et al, 2000, Amyotroph Lateral Scler, outro Motor Neuron Disord. 1:201-6). A parestesia crónica é muitas vezes um sintoma de uma doença neurológica subjacente ou dano do nervo traumático. A parestesia pode ser causada por distúrbios que afetam o sistema nervoso central, como acidentes vasculares cerebrais e ataques isquémicos transitórios (mini-acidentes vasculares cerebrais), esclerose múltipla, mielite transversa e encefalite. Uma vez que a BDNF se liga a TrkB especificamente com alta afinidade, esses efeitos neuropáticos são mediados através da sinalização TrkB. Assim, inibidores da TrkB quinase poderiam ser usados para tratar certos pacientes com neuropatia. BDNF é conhecido por atuar nas sinapses entre o sensor primário e os neurónios do corno da espinha dorsal afetando a transmissão da dor durante a inflamação. 0 aferente primário é a única fonte de BDNF na medula espinal, e é regulado no gânglio da raiz dorsal (DRG) pelo NGF periférico poucos dias depois da inflamação, e é transportado e libertado na superfície do corno dorsal de uma maneira dependente da atividade. A expressão de TrkB no corno dorsal também aumenta alguns dias após a inflamação. Esta descoberta sugere que BDNF pode atuar durante o periodo restrito na fase inicial da inflamação. Através do TrkB, o BDNF ativa dois canais distintos: (1) recetores de potencial transitório canónicos (TRPC3), o que produz uma resposta lenta através da abertura de um canal de catiões não seletivo; e (2) canal de Na +, que medeia uma despolarização rápida no hipocampo. Estes canais têm sido fortemente associados à dor inflamatória. 0 Anti BDNF aumentou significativamente o limiar de retirada em ratos tratados com CFA, um modelo de dor inflamatória. Uma vez que o inchaço no local da injeção de CFA não foi afetado pelo anti-soro, o componente residual pode ser devido à sensibilização periférica (Matayoshi et al, 2005, J Physiol. 569:685-95).
Em pacientes com neuroblastomas, a co-expressão de TrkB e BDNF, a co-expressão de TrkB com amplificação de N-Myc e a expressão de TrkB truncado são associados a um pior resultado clinico (Nakagawara et ai., 1994, Mol Cell Biol. 14:759-767) . A co-expressão de TrkB com seu ligante BDNF pode gerar um loop de feedback positivo através de laços autocrinos e paracrinos. Também os truncamentos TrkB encontrados nesses tumores geram formas ativadas da proteína tirosina quinase intracelular. 0 TrkB constitutivamente ativo envia sinais através de múltiplas vias, para promover a iniciação do cancro, a progressão e as metástases. Estas TrkB quinases truncadas foram também encontradas no carcinoma hepatocelular (Yang et ai, 2005, Câncer. Res 65:219-225). Assim, os inibidores de TrkB podem ser usados para tratar uma subpopulação de pacientes com cancro com uma via de TrkB ativada.
Em pacientes com cancro pancreático, a expressão de TrkB está relacionada com invasão perineural, margem retroperitoneal positiva e menor latência para o desenvolvimento de metástases do fígado (Sclabas et al, 2005, Clin. Câncer. Res VI 1:440-449). Mecanicamente, o TrkB ativa a via PI3K para suprimir anoikis (apoptose resultante da perda de interações célula-matriz), que é uma das barreiras fisiológicas à metástase. A inibição da TrkB quinase pode reduzir a resistência à anoikis de tumores metastáticos (Douma et al, 2004, Nature 430: 1034-9). Portanto, os inibidores de TrkB podem ter utilidade numa ampla gama de tipos de tumores.
TrkC: A quinase alvo TrkC (ou seja, tirosina quinase neurotróf ica, recetor, tipo 3) é uma 145 kDa tirosina quinase codificada pelo cromossomo 15q25 (símbolo: NTRK3). Os inibidores de TrkC podem ser úteis no tratamento de dor (por exemplo, dor crónica, dor neuropática), cancro (por exemplo, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do pâncreas, nefroma mesoblástico, fibrossarcoma infantil, neuroblastoma, cancro gástrico) e transtorno de pânico. 0 envolvimento do TrkC nas mudanças moleculares e celulares subjacentes aos ataques de pânico e à dependência de opiáceos foi indicado (Gallego et al., Behav. Neurosci., 2010, 3:60). A expressão de TrkC nos neurónios mecano-sensoriais sugere uma função para a inibição de TrkC no tratamento da dor (J Comp. Neurol., 2008, 511(4):543-56. O TrkC também está envolvido numa variedade de cancros, por exemplo neuroblastoma (J. Clin. Invest., 2010, 120(3):850-8), nefroma mesoblástico, fibrossarcoma infantil e cancro da mama secretor, onde a fusão do gene ETV6-NTRK3 está presente (Pediatr. Radiol. 2009, 39 (10):1066-74,- J. Clin. Pathol. 2009, 62 (7):604-12) e cancros envolvendo mutações na TrkC, tal como cancro do pulmão, cancro gástrico, e cancro do pâncreas (Marchetti et al., Hum. Mutat. 2008, 29 (5) : 609-16; Kubo et al.,
Carcinogenesis, 2009, 30 (11):1857-64),- e Kubo et al.,
Pancreas, 2009, 38(7):e 200-6).
Ensaios de atividade da quinase
Podem ser utilizados uma variedade de diferentes ensaios de atividade da quinase para ensaiar os moduladores e/ou determinar a especificidade de um modulador para uma quinase particular ou grupo de quinases. Para além do ensaio mencionado nos exemplos abaixo, um vulgar perito na arte deverá conhecer outros ensaios que podem ser utilizados e pode modificar um ensaio para uma aplicação específica. Por exemplo, numerosos papéis relativos ás quinases descrevem ensaios que podem ser utilizados
Ensaios alternativos adicionais podem empregar determinações de ligação. Por exemplo, este tipo de ensaio pode ser efetuado num formato de transferência de energia de ressonância por fluorescência (FRET), ou usando um formato AlphaScreen (ensaio homogéneo de proximidade de luminescência amplificada) , o formato varia conforme o reagente doador e o aceitador estão ligados a estreptavidina ou ao anticorpo especifico do fósforo. Técnicas de síntese orgânica
Existe uma grande variedade de técnicas de síntese orgânica para facilitar a construção de potenciais moduladores. Muitos destes métodos sintéticos orgânicos são descritos em pormenor em fontes de referência padrão utilizadas pelos especialistas na técnica. Um exemplo de tais referências é March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Assim, as técnicas úteis para sintetizar um potencial modulador da função quinase estão prontamente disponíveis para os especialistas na técnica de síntese química orgânica.
Formulários de Composto Alternativos ou Derivados
Os compostos aqui contemplados são descritos por referência à fórmula genérica e a compostos específicos. Além disso, os compostos da invenção podem existir em várias formas ou derivados diferentes, todos dentro do âmbito da presente invenção. Formas ou derivados alternativos, incluem, por exemplo, (a) um pró-fármaco e metabolitos ativos (b) tautómeros, isómeros (incluindo estereoisómeros e regioisómeros), e mistura racémicas (c) sais farmaceuticamente aceitáveis e (d) formas sólidas, incluindo diferentes formas cristalinas, sólidos polimórficos ou amorfos, incluindo hidratos e solvatos destes, e outras formas. (a) Pro-fármacos e Metabolitos
Para além da presente formula e compostos aqui descritos, a invenção também inclui derivados metabólicos ativos (metabolitos ativos), e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Os pro-fármacos são compostos ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis que quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por solvólise, produzem o composto ativo desejado. Os pró-fármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureidos, solvatos ou hidratos do composto ativo. Normalmente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto ativo, mas pode fornecer uma ou mais propriedades vantajosas de manipulação, administração e / ou metabólicas. Por exemplo, alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo; durante o metabolismo, o grupo éster é clivado para produzir o fármaco ativo. Os ésteres incluem, por exemplo, ésteres de um grupo de ácido carboxílico, ou derivados de S-acilo ou O-acilo de grupos tiol, álcool ou fenol. Neste contexto, um exemplo comum é um éster alguílico de um ácido carboxílico. Os pró-fármacos podem também incluir variantes em que um grupo -NH do composto foi submetido a acilação, tal como a posição I do anel ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina ou a posição 7 de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina dos compostos de Fórmula I, em que a clivagem do grupo acilo proporciona o grupo -NH livre do fármaco ativo. Alguns pró-fármacos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto pode sofrer uma reação química adicional para produzir o composto ativo. Os pro-fármacos podem passar da forma pró-fármaco para a forma ativa num único passo ou podem ter uma ou mais formas intermediárias que podem ter atividade ou podem ser inativas.
Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), os pró-fármacos podem conceitualmente dividir-se em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bio precursores e pró-fármacos transportadores. Geralmente, os pró-fármacos bio precursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade em comparação com o fármaco ativo correspondente, que contêm um ou mais grupos protetores e são convertidos numa forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo como os produtos metabólicos liberados devem ter uma toxicidade aceitável. Normalmente, a formação de composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é de um dos seguintes tipos:
Reações de oxidação: as reações oxidativas são exemplificadas sem limitação por reações tais como oxidação das funcionalidades álcool, carbonilo e carboxilo, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono aliciclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de duplas ligações carbono, oxidação de grupos funcionais contendo azoto, oxidação de silício, fósforo , arsênio e enxofre, N-desalquilação oxidativa, 0- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxidativa, bem como outras reações de oxidação.
Reações de redução: as reações de redução são exemplificadas sem limitação por reações tais como redução das funcionalidades carbonilo, redução das funcionalidades álcool e das duplas ligações carbono-carbono, redução de grupos funcionais contendo azoto, e outras reações de redução.
Reações sem alteração no estado de oxidação: Reações sem alteração no estado de oxidação são exemplificadas sem limitação por reações tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica das ligações simples de carbono-azoto, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atómicas resultantes de reações de desidratação, deshalogenação hidrolítica, remoção da molécula de halogeneto de hidrogénio e outros reações semelhantes.
Pró-fármacos transportadores são fármacos que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e / ou entrega localizada para um (s) local (s) de ação. Desejavelmente para um tal pró-fármaco transportador, a ligação entre a porção de fármaco e a porção transportadora é uma ligação covalente, o pró-fármaco está inativo ou menos ativo do que o fármaco, o pró- fármaco e qualquer parte transportadora são aceitavelmente não tóxicos. Para pró-fármacos em que a porção de transporte se destina a aumentar a absorção, normalmente a libertação da unidade de transporte deve ser rápida. Noutros casos, é desejável utilizar uma porção que proporcione libertação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. (Ver, e.g., Cheng et al., U.S. Patent Puhl. No. 20040077595, App. No. 10/656,838.) Tais pró-fármacos portadores são frequentemente vantajosos para fármacos administrados por via oral. Em alguns casos, a porção de transporte proporciona uma administração direcionada do fármaco, por exemplo, o fármaco pode ser conjugado com um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Os pró-fármacos transportadores podem, por exemplo, ser utilizados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: aumento da lipofilicidade, aumento da duração dos efeitos farmacológicos, aumento da especificidade do local, diminuição da toxicidade e reações adversas e / ou melhoria na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade físico-química ou organolética indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxilo com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, supra.
Metabolitos, por exemplo, metabolitos ativos, são idênticos aos pró-fármacos descritos anteriormente, por exemplo pró-fármacos bio precursores. Assim, tais metabolitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que depois se metabolizam em compostos farmacologicamente ativos que são derivados resultantes de processos metabólicos no corpo de um sujeito. Destes, os metabolitos ativos são compostos derivados farmacologicamente ativos. Por pró-fármacos, o composto pró-fármaco é geralmente inativo ou de uma atividade inferior ao do produto metabólico. Por metabolitos ativos, o composto original pode ser um composto ativo ou pode ser um pró-fármaco inativo. Por exemplo, nalguns compostos, um ou mais grupos alcoxi podem ser metabolizados em grupos hidroxilo enquanto se mantém a atividade farmacológica e / ou grupos carboxilo podem ser esterifiçados, por exemplo, glucuronidação. Em alguns casos, pode haver mais de um metabolito, onde um metabolito (s) intermediário (s) é mais metabolizado para fornecer um metabolito ativo. Por exemplo, em alguns casos, um composto derivado resultante da glucuronidação metabólica pode ser inativo ou de baixa atividade e pode ser ainda mais metabolizado para fornecer um metabolito ativo.
Metabolitos de um composto pode ser identificado usando técnicas de rotina conhecidas na arte, e a sua atividade é determinada usando testes tais como os aqui descritos. Ver, por exemplo, Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sei 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, s upra. (b) Tautómeros, Estereoisómeros e Regioisómeros
Entende-se que alguns compostos podem apresentar tautomerismo. Nesses casos, a fórmula aqui providenciada representam expressamente apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Por conseguinte, deve ser entendido que as fórmulas aqui proporcionadas destinam-se a representar qualquer forma tautomérica dos compostos representados e não se limitam apenas à forma tautomérica específica representada pelos desenhos da fórmula.
Da mesma forma, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem existir como estereoisómeros, isto é, tendo a mesma conectividade atómica de átomos ligados covalentemente, ainda que diferindo na orientação espacial dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser estereoisómeros óticos, que contêm um ou mais centros quirais, e portanto, podem existir em duas ou mais forma estereoisoméricas (Por exemplo, enantiómeros ou diastereómeros). Assim, tais compostos podem estar presentes como estereoisómeros únicos (isto é, essencialmente isentos de outros estereoisómeros), racematos e / ou misturas de enantiómeros e / ou diastereoisomeros. Como outro exemplo, os estereoisómeros incluem isómeros geométricos, tais como a orientação cisou trans- de substituintes em carbonos adjacentes a uma ligação dupla, ou em átomos de carbono de um cicloalquilo. Todos esses estereoisómeros individuais, racematos e misturas destinam-se a estar dentro do âmbito da presente invenção. Salvo especificação em contrário, todas essas formas estereoisoméricas estão incluídas nas fórmulas aqui fornecidas.
Nalgumas formas de realização, um composto quiral da presente invenção está na forma que contem pelo menos 80% de um único isómero (60% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diastereomérico ("d.e.")), ou pelo menos 85% (70% e.e. ou d.e.), 90% (80% e.e. ou d.e.) , 95% (90% e.e. ou d.e.), 97,5% (95% e.e. ou d.e.), ou 99% (98% e.e. ou d.e.). Conforme geralmente entendido pelos especialistas na técnica, um composto opticamente puro com um centro quiral é aquele que consiste essencialmente num dos dois enantiómeros possíveis (isto é, é enantiomericamente puro), e um composto opticamente puro com mais de um centro quiral é um que é ambos diastereoisómericamente puro e enantiomericamente puro. Nalgumas formas de realização, o composto está presente na forma opticamente pura, sendo tal forma opticamente pura preparada e / ou isolada por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, por técnicas de recristalização, técnicas sintético quirais (incluindo síntese de matérias de partida opticamente puros), e separação por cromatografia usando uma coluna quiral. (b) Sais farmaceuticamente aceitáveis A menos que afirmado de outro modo, a especificação de um composto inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Assim, os compostos de Fórmula I podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, ou podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis, aqui contempladas incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetra e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis não são tóxicos nas quantidades e concentrações em que são administrados. A preparação de tais sais pode facilitar o uso farmacológico alterando as características físicas de um composto sem impedir que ele exerça o seu efeito fisiológico. Alterações úteis nas propriedades físicas incluem a redução do ponto de fusão para facilitar a administração transmucosal e aumento da solubilidade para facilitar a administração de concentrações mais altas do fármaco. Um composto da invenção pode possuir um grupo suficientemente acídico, suficientemente básico ou ambos, e, consequentemente, pode reagir com qualquer uma das várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida tais como os que contêm cloreto, brometo, iodeto, cloridrato, acetato, fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino-1,4 dioato, hexino-1,6 -dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glicose-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gama-hidroxibutirato, fenilbutirato, lactato, malato, maleato, hidroxialato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, benzenossulfonato (Isto é, beilato) etanos sulfonato (isto é, Esilato), etano-1,2-dissulfonato, 2-hidroxietanosulfonato (i.e., isetionato), metanossulfonato (isto é, mesilato), naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (isto é, napsilato), propanossulfonato, ρ-toluenos sulfonato (isto é, tosilato), xilenossulfonatos, ciclohexilsulfamato, tartarato e trifluoroacetato. Estes sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados utilizando o ácido correspondente apropriado.
Quando os grupos funcionais acidicos tais como ácido carboxilico ou fenol estão presentes, sais farmacêuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básica tais como aqueles que contêm benzatina, cloro procaina, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaina, alumínio, cálcio, cobre, ferro, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco, amónio e mono-, di- ou trialquilaminas (por exemplo, dietilamina) ou sais derivados de aminoácidos tais como L-histidina, L-glicina, L-lisina e L-arginina. Por exemplo, veja Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co. , Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estes sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados utilizando a base apropriada correspondente.
Sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas padrão. Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida num solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou uma solução alcoólica aquosa contendo o ácido apropriado e depois isola-se por evaporação da solução. Noutro exemplo, um sal pode ser preparado fazendo reagir a base livre e o ácido num solvente orgânico. Se o composto em particular for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado, por exemplo, tratamento de um ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica apropriada. (d)Outras formas compostas
No caso de agentes que são sólidos, é entendido pelos peritos na arte que os compostos e os sais podem existir em diferentes formas polimórficas ou cristalinas, ou podem ser formuladas como co-cristais, ou podem estar na forma amorfa, ou podem ser qualquer combinação destes (por exemplo parcialmente cristalino, parcialmente amorfo, ou misturas de polimorfos) todas elas se pretende que caiam no âmbito da presente invenção e formula especifica. Enquanto os sais são formados por adição ácida / base, isto é, uma base livre ou ácido livre do composto de interesse forma uma reação ácido / base com um correspondente base ou ácido de adição, respetivamente, resultando numa interação de carga iónica, co-cristais são uma nova espécie química que é formada entre compostos neutros, resultando no composto e em espécies moleculares adicionais dentro da mesma estrutura cristalina.
Nalguns casos, compostos da invenção estão complexados com um ácido ou uma base, incluindo sais de adição de bases tais como amónio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina; sais de adição de ácido, tais como acetato, acetilsalicilato, besilato, camsilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, cloridrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato; e aminoácidos tais como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina. Ao combinar o composto da invenção com o ácido ou a base, é preferencialmente formado um complexo amorfo em vez de um material cristalino tal como um sal vulgar ou co-cristal. Em alguns casos, a forma amorfa do complexo é facilitada por processamento adicional, tal como por secagem por pulverização, métodos mecânico-químicos tais como compactação de rolos ou irradiação por micro-ondas do composto original misturado com o ácido ou base. Tais métodos também podem incluir a adição de sistemas poliméricos ionicos e/ou não - ionicos incluindo, mas não se limitando a, aceto succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e copolímero de ácido me acrílico (por exemplo Eudragit® L100-55), que estabilizam ainda mais a natureza amorfa do complexo. Esses complexos amorfos oferecem várias vantagens. Por exemplo, a redução da temperatura de fusão em relação à base livre facilita o processamento adicional, como a extrusão por fusão a quente, para melhorar ainda mais as propriedades bio farmacêuticas do composto. Além disso, o complexo amorfo é prontamente friável, o que proporciona melhor compressão para o carregamento do sólido em forma de cápsula ou comprimido.
Além disso, pretende-se que a formula cubra também formas hidratadas ou solvatadas bem como não hidratadas ou não solvatadas das estruturas identificadas. Por exemplo, os compostos indicados incluem formas hidratadas e não hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfóxido, acetato de etilo, ácido acético, ou etanolamina.
Formulações e Administração
Os compostos para utilização nos métodos e composições serão normalmente usados em terapia para humanos. No entanto, eles também podem ser usados para tratar indicações semelhantes ou idênticas em outros animais. Os compostos de Fórmula I ou qualquer das sub-fórmulas como aqui descrito, ou qualquer dos compostos revelados em qualquer das formas de realização e exemplos e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por diferentes vias, incluindo injeção (isto é, parenteral, incluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosal, retal ou por inalação. Tais formas de dosagem devem permitir que o composto atinja as células alvo. Outros fatores são bem conhecidos na técnica e incluem considerações tais como toxicidade e formas de dosagem que retardam o composto ou a composição exercendo os seus efeitos. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.
Em algumas formas de realização, as composições compreendem veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como adjuvantes, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, agentes complexantes, solubilizantes e tensioativos, que podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto por uma via particular. Exemplos de veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tais como lactose, glicose ou sacarose, tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, lípidos, lipossomas, nanopartículas e semelhantes. Os veículos também incluem líquidos fisiologicamente compatíveis como solventes ou para suspensões, incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, solução de dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietilenoglicóis, parafina liquida e similares. Os excipientes também podem incluir, por exemplo, dióxido de silício coloidal, sílica gel, talco, silicato de magnésio, silicato de cálcio, aluminosilicato de sódio, trisilicato de magnésio, celulose em pó, celulose macrocristalina, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio reticulada, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, siloid, Stearowet C, oxido de magnésio, amido, glicolato de amido de sódio, monoestearato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo mineral de óleo de castor, polietilenoglicol (por exemplo, PEG 4000-8000), polioxietilenoglicol, poloxâmeros, povidona, crospovidona, croscarmelose de sódio, ácido algínico, caseína, copolímero de divinilbenzeno de ácido me acrílico, docusato de sódio, ciclodextrinas (por exemplo, 2- hidroxipropil-õ-ciclodextrina), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 80), cetrimida, TPGS (d-alfa-tocoferol polietileno glicol 1000 succinato), laurilsulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio, éteres de polietileno glicol, éster de di-ácido gordo de polietilenoglicóis ou um éster de ácido gordo de polioxialquileno sorbitano (por exemplo, éster de polioxietileno sorbitano Tween®), ésteres de ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, éster de ácido gordo de sorbitano, por exemplo um éster de ácido gordo de sorbitano a partir de um ácido gordo tal como oleico, esteárico ou ácido palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltose, lactose, lactose mono-hidratada ou lactose pulverizada a seco, sacarose, frutose, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, dextratos, dextrano, dextrina, dextrose, acetato de celulose, malto dextrina, simeticone, polidextrosem, quitosano, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetilceluloses), HPC (hidroxipropil celulose), hidroxietilcelulose, hipromelose e semelhantes.
Em algumas formas de realização, a administração oral pode ser utilizada. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas de dosagem orais convencionais tais como cápsulas, comprimidos e preparações liquidas tais como xaropes, elixires e gotas concentradas. Os compostos de Fórmula I podem ser combinados com excipientes sólidos, resultando uma mistura com a moagem opcional, e processando a mistura de grânulos, após a adição dos adjuvantes aceitáveis, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções (poe exemplo: soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas) e semelhantes. Excipientes adequados são, em particular, adjuvantes tais como açúcares, incluindo lactose, glicose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio (CMC) e / ou polivinilpirrolidona (PVP: povidona); Excipientes oleosos, incluindo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol, azeite ou óleo de figado de bacalhau. As formulações de dosagem oral também podem conter agentes desintegrantes, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido alginico, ou um seu sal, tal como alginato de sódio; um lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio; um plastificante, como glicerol ou sorbitol; um edulcorante como sacarose, frutose, lactose ou aspartame; um agente aromatizante natural ou artificial, como a hortelã-pimenta, o óleo de laranja ou o aroma de cereja; ou corantes ou pigmentos, que podem ser usados para identificação ou caracterização de diferentes doses ou combinações. Também são fornecidos núcleos de drageias com revestimentos adequados. Para este fim, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e / ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes.
Formulações farmacêuticas podem estar presentes em forma de dose unitária, contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, mais preferencialmente 5 mg a 100 mg de um composto da invenção (como uma base livre, solvato (incluindo hidrato) ou sal, em qualquer forma), dependendo da condição a ser tratada, da via de administração e idade, do peso e condição do paciente. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária, dose semanal, dose mensal, uma subdosagem ou uma fração apropriada, de um ingrediente ativo. Além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica.
Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe flexível feitas de gelatina ("gelcaps") bem como cápsulas moles e seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe flexível podem conter os ingredientes ativos em mistura com adjuvantes tais como lactose, aglutinantes tais como amidos e / ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Nas cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como "óleos gordos, parafina liquida, ou polietilenoglicóis líquidos.
Em algumas formas de realização, pode ser usada a injeção (administração parenteral), por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e / ou subcutânea. Os compostos de Fórmula I para injeção podem ser formulados em soluções líquidas estéreis, de preferência em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tais como solução salina, solução de Hank ou solução de Ringer. As dispersões podem também ser preparadas em soluções não aquosas, tais como glicerol, propileno glicol, etanol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e óleos vegetais. As soluções também podem conter um conservante, tal como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Além disso, os compostos podem ser formulados na forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas, e redissolvidos ou suspensos antes da utilização.
Nalgumas formas de realização, também pode ser utilizada a administração transmucosal, tópica ou transdérmica. Em tais formulações de compostos de Fórmula I, são utilizados penetrantes apropriados para a permear a barreira. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais biliares e derivados de ácido fusídico. Além disso, os detergentes podem ser usados para facilitar a permeação. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser através de pulverizações nasais ou supositórios (rectal ou vaginal). As composições de compostos de Fórmula I para administração tópica podem ser formuladas como óleos, cremes, loções, unguentos e semelhantes por escolha de veículos apropriados conhecidos na técnica. Veículos adequados incluem óleos vegetais ou minerais, petrolatum branco (parafina macia branca), óleos ou gorduras de cadeia ramificada, gorduras animais e álcoois de elevado peso molecular (maior que C12) . Nalgumas formas de realização, os veículos são selecionados de tal modo que o ingrediente ativo é solúvel. Podem também ser incluídos emulsionantes, estabilizadores, humectantes e antioxidantes, bem como agentes que comunicam cor ou fragrância, se desejado. Os cremes para aplicação tópica são de preferência formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelhas auto-emulsionante e água na qual se mistura o ingrediente ativo, dissolvido numa pequena quantidade de solvente (por exemplo, um óleo), e misturado. Além disso, a administração por meios transdérmicos pode compreender um patch transdérmico ou um penso tal como uma ligadura impregnada com um ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veículos ou diluentes conhecidos na técnica. Para ser administrado na forma de um sistema de entrega transdérmica, a administração da dosagem será contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Nalgumas formas de realização, os compostos são administrados por inalação. Compostos de Fórmula I podem ser formulados como pó seco ou uma solução, suspensão ou aerossol adequados. Pós e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na técnica. Por exemplo, os pós podem incluir uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido, e as soluções podem compreender propileno glicol, água esterilizada, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tais como ácidos, bases e sais tampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação através de pulverização, bomba, atomizador ou nebulizador, e similares. Os compostos de Fórmula I também podem ser utilizados em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteróides tais como proprionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetonido de triancinolona, budesonida e furoato de mometasona; agonistas beta tais como albuterol, salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratroprium ou tiotrópio; vasodilatadores como treprostinal e iloprost; enzimas tais como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleótido, como DNA ou RNA, siRNA de cadeia simples ou dupla; antibióticos como a tobramicina; antagonistas dos recetores muscarínicos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas das citoquinas; inibidores das protéases; cromolina sódica; nedocrilo de sódio; e cromoglicato de sódio.
As quantidades dos vários compostos a serem administradas, podem ser determinadas por procedimentos padrão tendo em conta fatores tais como a atividade do composto (in vitro, por exemplo a IC do composto vs. o alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia animal) , resultados farmacocinéticos em modelos animais (por exemplo, meia-vida biológica ou biodisponibilidade), a idade, tamanho, e peso do sujeito, e o distúrbio associado ao indivíduo. A importância destes e de outros fatores é bem conhecida dos especialistas na arte. Geralmente, uma dose estará na faixa de cerca de 0,01 a 50 mg / kg, também cerca de 0.1 a 20 mg/kg do indivíduo a ser tratado. Podem ser utilizadas doses múltiplas.
Os compostos de Fórmula I podem também ser utilizados em combinação com outras terapêuticas para tratar a mesma doença. Essa combinação de utilização inclui a administração dos compostos e uma ou mais terapêuticas em tempos diferentes, ou co-administração do composto com uma ou mais terapias. Nalgumas formas de realização, a dosagem pode ser modificada para um ou mais dos compostos da invenção ou de outras terapêuticas utilizadas em combinação, por exemplo, redução na quantidade administrada em relação a um composto ou terapia utilizada sozinha, por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica.
Entende-se que a utilização em combinação inclui a utilização com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos, etc., onde a outra terapia ou procedimento pode ser administrado em momentos diferentes (por exemplo, dentro de um curto período de tempo, como em horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro de um período mais longo (por exemplo, 1- 2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas)) do que um composto de Fórmula I ou, ao mesmo tempo que um composto de Fórmula I. 0 uso em combinação também inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é administrado uma vez ou com pouca frequência, como a cirurgia, juntamente com um composto de Fórmula I administrado dentro de um curto período de tempo ou mais tempo antes ou após outra terapia ou procedimento. Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona a libertação de um composto de Fórmula I e um ou mais de outros fármacos administrados por uma via de administração diferente ou pela mesma via de administração. A utilização em combinação para qualquer via de administração inclui a entrega de um composto de Fórmula I e um ou mais de outros fármacos entregues pela mesma via de administração em conjunto com qualquer formulação, incluindo formulações em que os dois compostos estão ligados quimicamente de tal forma que eles mantêm a sua atividade terapêutica quando administrados. Num aspeto, o fármaco da outra terapia pode ser co-administrado com um composto de Fórmula I. A utilização em combinação com co-administração inclui a administração de co-formulações ou formulações de compostos quimicamente unidos ou a administração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro de um curto intervalo de tempo (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 24 horas), administrado por vias iguais ou diferentes. A co-administração de formulações separadas inclui a co-administração através de um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalador, a mesma seringa, etc., ou administração por dispositivos separados dentro de um curto intervalo de tempo. As co-formulações de um composto de Fórmula I e uma ou mais terapias farmacológicas adicionais entregues pela mesma via incluem a preparação dos materiais em conjunto de modo a que possam ser administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados numa formulação, ou compostos que são modificados de modo que eles são unidos quimicamente, mas ainda mantêm sua atividade biológica. Tais compostos quimicamente unidos podem ter uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode quebrar-se in vivo, separando os dois componentes ativos.
EXEMPLOS
Os exemplos relacionados com o presente invento são descritos abaixo. Na maioria dos casos, podem ser utilizadas técnicas alternativas. Os exemplos são destinados a ser ilustrativos e não são limitativos ou restritivos ao âmbito da invenção. Por exemplo, quando compostos adicionais são preparados seguindo um protocolo de um Esquema para um composto particular, entende-se que as condições podem variar, por exemplo, qualquer dos solventes, tempos de reação, reagentes, temperaturas, condições de trabalho ou outros parâmetros de reação, tempos de reação, reagentes, temperaturas, condições de trabalho, ou outros parâmetros de reação podem variar empregando outros solventes, reagentes, tempos de reação, temperaturas, condições de trabalho e similares, como são prontamente disponíveis para um especialista na técnica. Nalguns exemplos, o resultado de espectrometria de massa indicado para um composto pode ter mais de um valor devido à distribuição de isótopos de um átomo na molécula, tal como um composto possuindo um substituinte bromo ou cloro. A menos que especificamente indicado de outra forma, a enumeração da Fórmula e a enumeração do grupo R utilizada nos seguintes exemplos não está relacionada com a mesma numeração nas outras secções deste pedido. Os reagentes e solventes utilizados nestes exemplos podem ser prontamente substituídos com alternativas adequadas como conhecido na técnica e o isolamento dos produtos é prontamente alcançado por métodos conhecidos na técnica, incluindo, mas não se limitando a, extração, cristalização, e métodos cromatográficos. A numeração do anel para o ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina nos exemplos abaixo é como se segue:
A numeraçao do anel para o 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina nos exemplos abaixo é como se segue:
Exemplo de Referência 1: Síntese de 5-cloro-3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 4. 5-Cloro-3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3-b] piridina 4 é preparado em duas etapas a partir de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 1 como mostrado no Esquema 1.
X
Passo 1- Preparação do 5-cloro-3-iodo-lH-pirrolo[2, 3-b] piridina (2) A uma solução de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (1, 15,00 g, 98,31 mmol) em 300 mL de diclorometano sob uma atmosfera ou azoto, piridina (7,951 mL, 98,31 mmol) e monocloreto de iodo (110 mL, 1,0 M em diclorometano, 110 mmol) são adicionados lentamente ao longo de 20 minutos. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois temperada com 100 mL de penta-hidrato de tiossulfato de sódio aquoso 1 M. As camadas são separadas, sólidos coletados da camada aquosa por filtração e combinados com a camada orgânica. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, depois concentradas sob vácuo. O sólido resultante é lavado com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto desejado.
Passo 2- Preparação de 5-cloro-3-iodo-l- triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (4): A 5-cloro-3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (2, 16,50 g, 59,25 mmol) em 250,0 mL de N, N-dimetilformamida, adiciona-se hidreto de sódio (3,10 g, 77,5 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente por 90 minutos, então é adicionado lentamente cloreto de trisopropilsililo (3, 13.00 mL, 61,36 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (4, 10,0 g) .
Exemplo de Referência 2: Síntese de 3-iodo-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 7. 3-Iodo-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 7 é preparada em duas etapas a partir de 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 5 como apresentado no esquema 2.
Esquema 2
Passo 1 - Preparação de 5-metil-l-triisopropilsilanil- lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (6):
Num balão de fundo redondo, [Ι,Γ- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexado com diclorometano (0,04 g, 0,05 mmol) 1: 1 é combinado com 10 mL de tolueno sob uma atmosfera de azoto e 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b] piridina (5, 0,3 G, 0,8 mmol) em 1 mL de tolueno é adicionada gota a gota. A reação é agitada a 60°C durante 1 hora, depois a 90°C durante 30 minutos. A reação é arrefecida até à temperatura ambiente, é adicionada uma solução de gelo / solução aquosa de ácido cítrico 0,1 N a pH 4 e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com salmoura, descolorada com carvão, filtrada através de celite e o filtrado seco sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob vácuo para proporcionar o composto desejado (6, 218 mg).
Passo 2 - Preparação de 3-iodo-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b] piridina (7): A uma solução de 5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3-b] piridina (6, 1 g, 2,0 mmol) em 10 mL de tetrahidrofurano, adiciona-se iodo (0,43 g, 1,7 mmol) em 5 mL de tetrahidrofurano. A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois temperada com 20 mL de tiossulfato de sódio aquoso 1M e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo e hexanos. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado como um sólido branco (7, 20 mg).MS (ESI) [M+H+]+ = 258.70.
Exemplo de Referência 3: Sintese de 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 8. 3-Iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3-b]piridina 8 é preparada num passo a partir de 5-metil-1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 6 como apresentado no esquema 3.
Esquema 3
Passo 1- Preparação de 3-iodo~5-metil-l- triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (8): 5-Metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (6, 1,1 g, 3,8 mmol) e 10 mL de diclorometano são combinados num balão de fundo redondo e agitados durante 10 minutos. Uma pasta de N-iodossuccinimida (1,0 g, 4,6 mmol) em 5 mL de diclorometano é adicionada e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é extinta com tiossulfato de sódio (20 mL, IM em água) e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo e hexanos. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado como um óleo amarelo claro (8, 1,2 g, 75%) .MS (ESI) [M+H+ ] + = 415.08.
Exemplo de Referência 4: Síntese de 4-etoxi-5-iodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina 13. 4-Etoxi-5-iodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidina 13 é preparado em três passos a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9 como mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
Passo 1 - Preparação de 4-etoxi-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (11): 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9, 300mg, 1,95 mmol) é combinado com 3.00 mL de etano (10, 51,4 mmol), depois adiciona-se hidróxido de potássio (0,226 g, 4,03 mmol) . A reação é aquecida a 120°C durante 3 horas num micro-ondas, depois extraída com acetato de etilo e cloreto de amónio saturado aquoso. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é recristalizado a partir de metanol para proporcionar o composto desejado (11, 213 mg) .MS (ESI) [M+H+] + = 164, 9 .
Passo 2 - Preparação de 4-etoxi-5-iodo-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina (12): A 4-etoxi-7H-pirrolo[2,3—d]pirimidina (11, 1,60 g, 9,8 mmol) em 50,0 mL de diclorometano foi adicionado N, N-dimetilformamida (2,0 mL, 26 mmol) e N-iodossuccinimida (2,40 g, 10,7 mmol) e agita-se a reação à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto desejado (12, 2,70 g) ·
Passo 3 - Preparação de 4-etoxi-5-iodo-7- triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (13): A 4-etoxi-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12, 2,70 g, 9,34 mmol) em 60,0 mL de tetrahidrof urano sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se hidreto de sódio (411,0 mg, 10,27 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois adiciona-se cloreto de trisopropilsililo (3, 2.177 mL, 10,27 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 5-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para providenciar o composto desejado (13, 3.90 g) 5-Iodo-4-metoxi-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3— djpirimidina 14
é preparada de forma semelhante ao protocolo do Esquema 4, substituindo etanol por metanol no passo 1. 5-Iodo-4-metil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3— djpirimidina 16
é preparado de forma semelhante ao protocolo do Esquema 4, em que o passo 1 é substituído pelo seguinte passo la:
passo la - Preparaçao de 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15) : A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(9, 5.03 g, 32.8 mmol) em lOOmL de tolueno adiciona-se [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) complexado 1:1 com diclorometano (0,627 g, 0,328 mmol) sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 10 minutos, adiciona-se lentamente brometo de metilmagnésio (62,9 mL, 3,00 M de éter, 189 mmol). A reação é aquecida a 55°C durante a noite, depois arrefecida a -70 a -80°C e extinta por adição de cloreto de amónio gota a gota. Em seguida, adiciona-se ácido clorídrico IN e o pH é ajustado para 7-8 com a adição de bicarbonato de sódio saturado. Isto é extraído 3x com acetato de etilo. A camada orgânica combinada é lavada com cloreto de amónio saturado e salmoura, depois secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com acetato de etilo e diclorometano, depois com metanol e diclorometano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado como um sólido acastanhado (15).MS (ESI) [M+H+]+= 134. Isto é feito reagir de forma semelhante aos passos 2 e 3 do Esquema 4 para proporcionar o composto pretendido 16. 4-Ciclopropil-5-iodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 19
é preparada de forma semelhante ao protocolo do Esquema 4, em que o passo 1 é substituído pelo seguinte passo lb:
passo lb- Preparação de 4-ciclopropil-7H-pirrolo[2, 3~ djpirimidina (18): 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9, 0,452 g, 2,94 mmol), brometo de ciclopropilmagnesio (17, 31,4 mL, 0,50 M de tetrahidrofurano, 15,7 mmol) e o complexo 1:1 de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ] dicloropaládio (II) com diclorometano (0,240 g, 0,294 mmol) são combinados com 15,4 mL de tolueno. A reação é aquecida a 60°C durante a noite, depois temperada com ácido clorídrico aquoso 1 M até pH 4 e filtrada através de um leito de celite. As camadas do filtrado são separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo e hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (18, 0, 465 g) .MS (ESI) [M+H+]+ = 160,1. Isto é feito reagir de forma semelhante aos passos 2 e 3 do Esquema 4 para proporcionar o composto desejado 19.
Ciclopropil-(5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina 22
é preparada de forma semelhante ao protocolo do esquema 4, passos 1 e 2, em que o passo 1 é substituído pela seguinte etapa lc:
Passo 1 c - Preparação de ciclopropil- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (21): 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9, 1,06 g, 6,90 mmol) é dissolvido em ciclopropilamina (20, 2,42 mL, 34,5 mmol) e aquecida a refluxo durante a noite. A mistura reacional é arrefecida e vertida em água, depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com acetato de etilo e diclorometano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (21, 337 mg) .MS (ESI) [M+H+ ]+ = 174,9. Isto é feito reagir de forma semelhante ao passo 2 do Esquema 4 para proporcionar o composto desejado 22.
Exemplo de Referência 5: Síntese de 7-benzenossulfonil- 5-iodo-4-(2-metoxi-etoxi) -7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 27. 7-Benzenossulfonil-5-iodo-4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 27 é preparado em três passos a partir de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9 como apresentado no esquema 5.
Esqtiema 5
Passo 1 - Preparação de 4-(2-metoxi-etoxi)-7H- pirrolo [2, 3-d]pirimidina (24): A 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9, 5.00 g, 32,6 mmol) em 12.5 mL de 2-metoxi etanol (23, 158 mmol), é adicionado hidróxido de potássio (3,3 g, 59 mmol). A reação é aquecida a 100°C durante a noite, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo para proporcionar o composto desejado (24, 5.70 g).
Passo 2 - Preparação de 5-iodo-4-(2-metoxi-etoxi)-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidina (25): A 4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (24, 5,70 g, 29,5 mmol) em 150,0 mL de diclorometano, adicionou-se N, N-dimetilformamida (6.0 mL, 78 mmol) e N-iodossuccinimida (7.22 g, 32,1 mmol) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é lavado com acetato de etilo e hexano para proporcionar o composto desejado (25, 6,75 g).
Passo 3 - Preparação de 7-benzenossulfonil-5-iodo-4-(2-metoxi-etoxi) - 7H-pirrolo [2, 3~d]pirimidina (27) : A 5-iodo-4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25, 3,67 g, 11,5 mmol) em 60,0 mL de tetrahidrofurano sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se hidreto de sódio (506,0 mg, 12,65 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois adiciona-se cloreto de benzenossulfonilo (26, 1,614 mL, 12,65 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com 15-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (27, 4, 50 g) . MS (ESI) [M+H+] + = 460, 0 . 1-Benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-lH-pirrolo[2,3— b]piridina 28, 1-benzenossulfonil-3-iodo-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 29, e 7-benzenossulfonil-4-cloro- 5-iodo-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidina 30,
são preparados seguindo o protocolo do esquema 5 passo 3 ou passos 2 e 3, substituindo 5-iodo-4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 25 com 5-cloro-3- iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 2 e 3-iodo-5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina 7, respetivamente no passo 3, ou fazendo reagir 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9 diretamente no passo 2. 7-Benzenossulfonil-5-iodo-4-metil-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidina 31 e 7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 32,
são preparados seguindo o protocolo do esquema 5 etapas 2 e 3, substituindo 4-(2-metoxi-etoxi)-7H pirrolo[2,3-d]pirimidina 24 por 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 15 e 4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 18, respetivamente, no passo 2. 4- Ciclopropil-5-iodo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 33,
é sintetizada de forma semelhante ao composto 32, em que é utilizado cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo em vez do cloreto de benzenossulfonilo 26 no passo 3 do Esquema 5 .
Exemplo de Referência 6: Síntese de 1-benzenossulfonil- 5- cloro-3-(2-metanossulfonil pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 37. 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina 37 é preparado em três passos a partir de 1-benzenossulfonil- 5-cloro-3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 28 e 2- metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldeído 34, como apresentado no esquema 6.
Esquema 6
Passo 1 - Preparação de (l-benzenossulfonil-5-cloro-JH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-11)-(2-metilsulfanil-pirimidin- 5-il)-metanol (35): A uma solução de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (28, 8,40g, 20,1 mmol) em 96,3 mL de tetrahidrofurano a -40°C sob azoto, adiciona-se lentamente cloreto de isopropilmagnésio (10,1 mL,2.0 Min, tetrahidrofurano, 20,3 mmol). A reação é deixada aquecer até 5°C durante 60 minutos, depois é arrefecida até -40°C, seguida pela adição de 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldeído (34, 2,50 g, 16,2 mmol) em 15,0 mL de tetrahidrofurano. A reação é deixada aquecer até 10°C durante 2 horas, depois vertida em cloreto de amónio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluído com 40-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e os solventes são removidos sob vácuo para proporcionar o composto desejado como um sólido esbranquiçado (35, 4.0 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 447.2.
Passo 2 - Preparação de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetil)-lHpirrolo[2, 3-bjpiridina (36): A (1-benzenossulfonil-5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-(2-metilsulfanilo pirimidin-5-il)-metanol (35, 4.70 g,10,5 mmol) em 120.0 mL de acetonitrilo, é adicionado trietilsilano (22.0 mL, 138 mmol) e ácido trifluoroacético (11,0 mL, 143 mmol). A reação é agitada a 80°C durante 3 horas, depois concentrada sob vácuo, misturada com carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluído com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e os solventes são removidos sob vácuo para proporcionar o composto desejado (36, 2,90 g).
Passo 3 - Preparação de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-lHpirrolo[2,3-bjpiridina (37): A 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metilsulfanil- pirimidin-5-ilmetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (36, 4,40 g, 10,2 mmol) em 100,0 mL de diclorometano, é adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (máx. 77%, 4,90 g, 21,9 mmol) a 0°C. A reação é agitada a 0°C durante 40 minutos, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de silica gel eluido com 20% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e os solventes são removidos sob vácuo para proporcionar o composto desejado (37, 3,76 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 463.0. 1-Benzenossulfonil-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-5-metil-lH-pirrolo [2,3-b]pirimidina 38
é preparado seguindo o protocolo do Esquema 6, substituindo 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-iodo-lH- pirrolo[2,3-b]piridina 28 com 1-benzenossulfonil-3-iodo- 5- metil-lH-pirrolo[ 2,3-b]piridina 29 no passo 1.
Exemplo de Referência 7: Síntese de 6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil) piridin-2-ilamina 49. 6- fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-ilamina 49 é preparado em sete passos a partir de 2,6-difluoro-piridina 39 e 4-metoxi-benzilamina 40 como apresentado no esquema 7.
Esquema 7
Passo 1 - Preparação de (6-flúoro-piridin-2-il)- (4- metoxi-benzil)-amina (41): A 2,6-difluoro-piridina (39, 100 g, 869 iranol) em 500 mL de N-metilpirrolidinona, adicionou-se 4-metoxi-benzilamina (40, 136 mL, 1, 043 mol) e N, N- diisopropiletilamina (304 mL, 1,738 mol). A reação é agitada a 90°C durante a noite, depois vertida em 8 L de água. O precipitado resultante é recolhido por filtração e lavado com água, depois retomado em acetato de etilo e lavado com água. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é triturado com heptano e recolhido por filtração para proporcionar o composto desejado (41, 151 g, 650 mmol, rendimento de 74,8%).
Passo 2 - Preparação de (5-bromo-6-flúoro-piridin-2-il)-(4-metoxi-benzil)-amina (42): À (6-fluoro-piridin-2-il) -(benzil-4-metoxi)-amina (41, 151 g, 650 mmol) em 4L de acetonitrilo sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se N-bromossuccinimida (116 g, 650 mmol) em porções. Depois de reagir durante 2 horas, o solvente é removido sob vácuo e o resíduo é retomado em acetato de etilo, e vertido sobre tiossulfato de sódio aguoso. A camada orgânica é lavada com água guente, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 material resultante é cristalizado a partir de heptano para proporcionar o composto desejado (42, 172 g, 553 mmol, 85% de rendimento).
Passo 3 - Preparação do éster metílico do ácido 2-flúoro- 6- (4-metoxi-benzilamino)-nicotinico (43): A (5-bromo-6-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoxi-benzil)- amina (42, 85 g, 273 mmol) em 1,5 L de metanol num balão Parr de 2 L, adicionou-se trietilamina (77 mL, 546 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (5,80 g, 7,10 mmol). A reação é aquecida a 100°C sob 100 psi de monóxido de carbono durante a noite. A reação é arrefecida e filtrada através de celite e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é dissolvido em diclorometano e é passado através de um bujão de sílica gel, eluído com acetato de etilo. O solvente é removido sob vácuo para proporcionar o composto desejado como um sólido cor de pêssego (43, 70 g, 241 mmol, rendimento 88%) .
Passo 4 - Preparação de [2-flúoro-6-(4-metoxi- benzilamino) -piridin-3-il]-metanol (44):
Ao éster metílico do ácido 2-fluoro-6-(4-metoxi-benzilamino)-nicotínico (43, 70 g, 241 mmol) em 350 mL de tetrahidrofurano, adiciona-se gota a gota hidreto de alumínio e lítio (362 mL, 1 M em tetrahidrofurano, 362 mmol) enquanto se arrefece. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois temperada com adição gota a gota de 14 mL de água, 14 mL de hidróxido de sódio aquoso a 15% e 42 mL de água, sequencialmente. Em seguida, adiciona-se 500 mL de éter metil-terc-butílico e os sólidos são removidos por filtração. O filtrado é concentrado sob vácuo e o sólido resultante é dissolvido em diclorometano, é passado através de um bujão de sílica gel e eluído com 50-100% de acetato de etilo em heptano. O solvente é removido sob vácuo para proporcionar o composto desejado como um sólido esbranquiçado (44, 63 g, 240 mmol, rendimento 100%).
Passo 5 - Preparação de 2-flúoro-6-(4-metoxi-benzilamino)-piridina-3-carbaldeido (45): A [2-fluoro-6-(4-metoxi-benzilamino)-piridin-3-il]-metanol (44, 63 g, 240 mmol) em 1,25 L de acetato de etilo, adicionou-se óxido de manganês (IV) (210 g, 2,416 mol) . A reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois filtrada através de celite e a celite enxaguada com acetato de etilo. Os filtrados combinados são concentrados sob vácuo e o sólido resultante é triturado com heptano e recolhido por filtração para proporcionar o composto desejado como um sólido branco (45, 62 g, 238 mmol, 99% de rendimento).
Passo 6 - Preparação do éster terc-butilico do ácido (6-flúoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-benzil)-carbâmico (47) : 2-Fluoro-6-(4-metoxi-benzilamino)-piridina-3-carbaldeído (45, 62 g, 238 mmol ) , são combinados num balão de fundo redondo com 600 ml de álcool terc-butílico, di-terc-butildicarbonato (46, 83 mL, 357 mmol) e dimetilaminopiridina (2,91 g, 23,82 mmol). A reação é agitada a 30°C durante a noite e depois concentrada sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com 0-20% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e os solventes são removidos sob vácuo para proporcionar o composto desejado (47, 54 g, 150 mmol, rendimento de 62,9%).
Passo 7 - Preparação do éster terc-butilico do ácido {6-flúoro-5-[hidroxi-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-(4-metoxi-benzil)-carbâmico (48): A 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3— bjpiridina (8, 40 g, 97,0 mmol) em 400 mL de tetrahidrofurano sob uma atmosfera de azoto a -20°C, adiciona-se cloreto de isopropilmagnésio (54,8 mL, 2 M de tetrahidrofurano, 110 mmol) e a reação é deixada aquecer até 0°C durante 30 minutos. A reação é arrefecida até -40°C e é adicionado éster terc-butilico do ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(4-metoxi-benzil)-carbâmico (47, 15,81 g, 43,9 mmol) em tetrahidrofurano. A reação é deixada aquecer até 0°C durante uma hora, depois temperada com salmoura e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluído com 0-40% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e os solventes removidos sob vácuo para proporcionar o composto desejado (48, 21 g, 32,4 mmol, rendimento 73,8%) .
Passo 8 - Preparação de 6-flúoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina (49)
Ao éster tert-butilico do ácido {6-fluoro-5-[hidroxi-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-piridin-2-il}-(4-metoxi-benzil)-carbâmico (48, 21 g, 32,4 mmol) em 500 mL de acetonitrilo, é adicionado triet ilsilano (51,7 mL, 324 mmol) e ácido trifluoroacético (24,93 mL, 324 mmol). A reação é agitada a 50°C durante várias horas, depois concentrada sob vácuo, e o resíduo é retomado em 250 mL de diclorometano e adiciona-se 250 mL de ácido trifluoroacético. A mistura é agitada a refluxo durante várias horas, depois concentrada sob vácuo. O resíduo é retomado em acetato de etilo e vertido em carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica é separada, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano. As frações apropriadas são combinadas e os solventes removidos sob vácuo para proporcionar o composto desejado (49, 5,2 g, 20,29 mmol, 62,7% de rendimento). 5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina 50
é preparada seguindo o protocolo do Esquema 7, substituindo 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 8 com 5-cloro-3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 4 no passo 7.
Exemplo de Referência 8: Síntese de reagentes de aldeído.
Reagentes de aldeído que são utilizados para a produção dos compostos são preparados de acordo com os seguintes protocolos. Nestas reações, o aldeído desprotegido isolado após o passo 5, ou posteriormente o aldeído protegido por Boe pode ser usado na preparação dos compostos. 0 éster terc-butílico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico 57 é preparado em seis passos a partir de 2,6-difluoro-piridina 39 como apresentado no esquema 8.
Esquema 8
Passo 1 - Preparação do ácido 2, 6-difluoro-nicotínico (51) :
Num balão de fundo redondo, ao 2,6-difluoro-piridina (39, 7.10 g, 61,7 mmol) em 150,0 mL de tetrahidrofurano sob uma atmosfera de azoto a -78°C, adiciona-se lentamente n-butil-litio (26,0 mL, 2,50 M em hexano, 65,0 mmol) . Após 30 minutos, adiciona-se 3,0 g de gelo seco e, uma hora depois, a reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reação é vertida em água, extraída com acetato de etilo e a camada aquosa é ajustada para pH 4-5 com ácido clorídrico 1 N. Isto é extraído com acetato de etilo e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto desejado (51, 5.6 g).
Passo 2 - Preparação de éster metílico do ácido 2, 6-difluoro-nicotínico (52):
Num balão de fundo redondo, combina-se ácido 2,6-difluoro-nicotínico (51, 5,60 g, 35,2 mmol), 60,0 mL de metanol e ácido sulfúrico (1,0 mL, 19,0 mmol) são combinados e aquecidos a refluxo durante a noite. A reação é vertida em água, ajustada para pH à volta de 9 com carbonato de potássio aquoso 1M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para providenciar o composto desejado como um óleo amarelo (52, 3.5g).
Passo 3 - Preparação de éster metílico do ácido 2-flúoro- 6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino) -nicotinico (54): Éster metilico do ácido 2,6-difluoro-nicotinico (52, 2,00 g 11.6 mmol) é combinado num balão de fundo redondo com 20,0 mL de N, N-dimetilformamida sob uma atmosfera de azoto a -40°C . A isso, adiciona-se 5-amino-2- metoxipiridina (53, 1,55 g, 12,5 mmol) e trietilamina (5,0 mL, 36,0 mmol) e agita-se a mistura a -40°C, depois aquece-se até à temperatura ambiente e deixa-se reagir durante a noite. A reação é então aquecida a 50°C durante o fim de semana, depois a 70°C durante 3 horas. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para se obter o composto desejado (54, 1.20g).
Passo 4 - Preparação de [2-flúoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il] -metanol (55):
Ao éster metilico do ácido 2-fluoro-6-(β-metoxi -piridin-3-ilamino) -nicotínico (54, 1.20 g, 4,33 mmol) em 50,0 mL de tetrahidrofurano, é adicionado tetrahidroaluminato de litio (8,66 mL, 1,00 M em tetrahidrofurano, 8.66 mmol) e a reação é agitada à temperatura ambiente por 3 horas.Adiciona-se sulfato de sódio decahidratado (5 g) e após 1 hora, a reação é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (55, 700 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 250,1.
Passo 5 - Preparação de 2-flúoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridina-3-carbaldeído (56):
Ao [2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanol (55, 0.700g, 2,81 mmol) em 20,0 mL de tetrahidrofurano, é adicionado periodinano de Dess-Martin (1,44 g, 3,40 mmol) e agita-se a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação é vertida em carbonato de potássio aguoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (56, 450 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 248,0.
Passo 6 - Preparação do éster terc-butilico do ácido (6-flúoro-5-formil-piridin-2-il)- (6-metoxi-pirid±n-3-±l)-carbâmico (57) : A 2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridina-3-carbaldeído (56, 2,21 g, 8.94 mmol) em 50 mL de tetrahidrofurano, adicionou-se di-terc-butildicarbonato (46, 2, 82 g, 12,9 mmol) e 4-dimet ilaminopiridina (0,30 g, 2,4 mmol) e agita-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite. A reação é concentrada sob vácuo e o material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (57, 1,39 g).
Aldeídos adicionais são preparados do mesmo modo que o protocolo do esquema 8, como apresentado na tabela que se segue, substituindo 5-amino-2-metoxipiridina 53 por um composto de amina adequado no passo 3. Enquanto a tabela indica o aldeído protegido por Boe, os aldeídos não protegidos por Boe podem ser isolados após o passo 5.
Tabela 3
Exemplo de Referência 9: Síntese de [5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirimidin-2-il]-ciclohexil-amina P-3001.
[5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciclohexil-amina P- 3001 é preparado num passo a partir de 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2- metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina 37 e ciclohexanamina 62 como apresentado no esquema 9.
Esquema 9
Passo 1 - Preparação de [5- (5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]ciclohexil-amina (P-3001):
Num frasco para micro-ondas adiciona-se ao 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (37, 60 mg, 0,13 mmol) em 1,0 mL de N-metilpirrolidinona a ciclohexanamina (62, 0,20 g, 2,0 mmol) . A reação é
aquecida a 155°C durante 25 minutos num micro-ondas, depois adiciona-se hidróxido de potássio (1,0 mL, 1,00 M em água, 1,0 mmol) e aquece-se a reação a 95°C durante 15 minutos num micro-ondas. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são recolhidas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P—3001, 11,4 mg). MS (ESI) [M+H+ ] + = 341.9.
[ 5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-ciclohexil)-amina P—3009 foi preparada de forma semelhante ao Esquema 9, substituindo o passo 1 pelas seguintes etapas la e 2:
-Preparação de [5-(l-benzenossulfonil-5-cloro-lH- pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil)pirimidin-2-il]-(4-metil-ciclohexil)-amina (64):
Num frasco de micro-ondas, adiciona-se ao 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (37,
0,140 g, 0,302 mmol) em 2,0 mL de N-metilpirrolidinona, a 4 -metilciclo-hexilamina (63, 0,30 g, 2,6 mmol). A reação é aquecida a 160°C durante 20 minutos num micro-ondas, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (64, 0.120g). MS (ESI) [M+H+]+ = 496,4.
Passo 2 - Preparação de [5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-ciclohexil)-amina (P-3009):
Ao [5-(1-benzenossulfonil-5-cloro-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metil-ciclohexil)-amina (64, 0,120 g, 0,242 mmol) em 5,0 mL de tetrahidrofurano, é adicionado fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (0,20 g, 0,63 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são recolhidas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-3009, 1,4 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 355,95.
Os compostos adicionais são preparados seguindo o protocolo do Esquema 9. Os compostos são produzidos substituindo a ciclohexanamina 62 por uma amina adequada e opcionalmente substituindo a 1-benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 37 com 1-benzenossulfonil-3-(2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b] piridina 38. Os seguintes compostos são produzidos utilizando este procedimento: [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciclopentil-amina (P-3003), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-amina (P- 3004), [ 5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciclopropil-amina (P-3005), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-cicloheptil-amina (P-3006) , [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-ciclobutil-amina (P-3007), (4-Fluoro-fenil) -[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3010), (4-Cloro-fenil)-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3—to]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3011), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-fluoro-fenil)-amina (P-3012), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-fluoro-fenil)-amina (P-3014), (2-Cloro-fenil)-[5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il] -amina (P-3015), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(2-metoxi-fenil)-amina (P-3016), [5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(3-fluoro-fenil)-amina (P-3017), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il) amina (P-3018) (6-Metoxi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3020), (4-Metoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3021), (4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il] amina (P-3022), (3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il] amina (P-3023), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-propoxi-fenil)-amina (P-3024), (4-Etil-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3025), (4-Etoxi-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3—to]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3026), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3027), [5-(4-Fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)pirimidin-2-il]-amina (P-3028), (5-terc-Butil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P -3029), ( 4-terc-Butil-fenil)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3 — b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina amina (P— 3030), 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-{4-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propan-2-ol (P—3031), (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3032), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-amina (P-3033), (l-Etil-lH-pirazol-3-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]amina (P-3035), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3036), [5-(5-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-amina (P-3037), e (5-Isopropoxi-2H-pirazol-3-il)-[5-(5-meti1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina (P-3038 ). A tabela a seguir indica a 2-metanossulfonil-pirimidin-5-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (coluna 2) e o composto de amina (coluna 3) utilizado no passo 1 para proporcionar o composto desejado (coluna 4) . 0 número composto é fornecido na coluna 1 e a massa observada está na coluna 5.
Tabela 4
(4-Metanosulfonil-fenil) -[5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-amina P-3034
é preparado por oxidação do produto do Esquema 9 passo la na preparação de [5- (5-metil-lH-pirrolo [2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metilsulfanilo-fenil)-amina (P-3033), antes da reação do passo 2, de acordo com o seguinte passo lb:
Passo lb - Preparação de [5-(l-benzenossulfonil-5-metil-lH-pirrolo[2,3~b]piridin-3-ilmetil)pirimidin-2-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina (66):
Ao [5-(1-benzenossulfonil-5-metil-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il](4-metilsulfanil-fenil)-amina (65, 80 mg, 0,16 mmol) em 10,0 mL de diclorometano, é adicionado ácido meta- cloroperoxibenzóico (78,6 mg, 0,351 mmol) a 0°C. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois concentrada sob vácuo para proporcionar [5—(1— benzenossulfonil-5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-pirimidin-2-il]-(4-metanossulfonil-fenil)-amina 66, que é feita reagir de acordo com o Esquema 9 passo 2 para proporcionar o composto desejado (P-3034, 30,7 mg). MS (ESI) [M+H+]+= 393,9.
Exemplo de Referência 10: Síntese de ciclohexil-[6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b] piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-3008. A ciclohexil-[6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-3008 é preparada num passo a partir da 6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-ilamina 49 e ciclohexanona como apresentado no esquema 10:
Esquema 10
Passo 1 - Preparação de ciclohexil-[6-flúoro-5-(5-metil-IH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) piridin-2-il]-amina (P-3008) :
Ao 6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-ilamina (49, 100 mg, 0,39 mmol) e ciclohexanona (67, 0,0465 mL, 0,449 mmol) em 3,00 mL de acetonitrilo, foram adicionados trietilsilano (0,400 mL, 2,50 mmol) e ácido trifluoroacético (0,300 mL, 3,89 mmol) . A reação foi agitada a 80°C durante a noite, extraindo depois com acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso IN. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com 0-60% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-3008, 115 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 339.0.
[ 5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(4,4-difluoro-ciclohexil)-amina P— 3013
é preparado seguindo o protocolo do Esquema 10, substituindo 6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-ilamina 49 com 5-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina 50 e substituindo a ciclo-hexanona 67 com 4,4-difluoro-ciclo-hexanona. MS (ESI) [M+H+]+ = 394,9 e 396,9.
Exemplo de Referência 11: Síntese de [6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina P-3019.
[6-Fluorο-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina P— 3019 é preparado em dois passos a partir de 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 8 e 2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridina-3-carbaldeído 56 como apresentado no Esquema 11.
Esquema 11
Passo 6 - Preparação de [2-flúoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]- (5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metanol (68): A uma solução de 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (8, l,02g, 2,461 mmol)em 6,0 mL de tetrahidrofurano a -50°C sob azoto, adiciona-se lentamente cloreto de isopropilmagnésio (1,23 mL, 2,00 M em de tetrahidrofurano, 2,46 mmol) . A reação é deixada aquecer até 5°C durante 70 minutos, depois arrefecida a -45°C, seguida pela adição de 2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridina-3-carbaldeído (56, 0,165 g, 0,667 mmol) em 2,0 mL de tetrahidrofurano. A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante uma hora, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (68, 330 mg). MS (ESI) [M+H+] + = 536,2.
Passo 7 - Preparação de [6-flúoro-5-(5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3- il) -amina (P-3019) :
Ao [2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3— b]piridin-3-ilo)-metanol (68, 0,220 g, 0,411 mmol) em 20,0 mL de 1,2-dicloroetano, foi adicionado trietilsilano (2,0 mL, 12 mmol) e ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13 mmol) e a reação foi agitada a 80°C por 3 horas. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-3019, 105,1 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 364.2.
[6-Fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina P-4001 e [6-Fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil) piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-ilo)-amina P-4002
são preparados de forma semelhante ao protocolo do Esquema 11, substituindo 3-iodo-5-metil-l- triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 8 com 5-iodo-4-metoxi-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 14 e 5-iodo-4-metil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 16, respetivamente, no passo 1.
Exemplo de Referência 12: Síntese de (6-etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2- il]-amina P-3039 ou [6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino) -2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-metanona P-3045.
[ 6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)piridin-2-il]-amina P— 3039 ou [6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin- 3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-3045 são preparados em dois ou três passos a partir de 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3— bjpiridina 8 e éster terc-butilico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico 69 como apresentado no esquema 12.
Esquesaai 12
Passo 1- Preparação do éster terc-butilico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-{6-flúoro~5-[hidroxi-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-carbâmico (70) :
A uma solução de 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-ΙΗ-pirrolo [2,3-b] piridina (8, 0,43g, 1.0 iranol) em 5 mL de tetrahidrofurano a -40°C sob azoto, adiciona-se lentamente cloreto de isopropilmagnésio (0,51 mL, 2,00 M em tetrahidrofurano, 1,0 mmol). A reação é deixada aquecer até -5°C durante 60 minutos, depois arrefecida a -45°C, seguida pela adição de éster terc-butilco do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin- 2-il) -carbâmico (69, 0,06 g, 0,2 mmol) em 2,0 mL de tetrahidrofurano. A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (70, 108,1 mg).
Passo 2 - Preparação de (6-etoxi-piridin-3-il)-[6-flúoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-±l]-amina (P- 3039) :
Ao éster terc-butilico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroxi-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lHpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-carbâmico (70, 108.1 mg, 0,168 mmol) em 4,54 mL de 1,2-dicloroetano, foram adicionados trietilsilano (0,454 mL, 2,84 mmol) e ácido trifluoroacético (0,27 mL, 3,5 mmol) e agita-se a mistura reacional a 80°C durante 4 horas. A reação é vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 25-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-3039), que é posteriormente purificado por cromatografia adicional.
Passo 2a- Preparação do éster terc-butílico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-[6-flúoro-5-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il]-carbâmico (71): Éster terc-butilico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroxi-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-piridin-2-il}-carbâmico (70, 0,400 g, 0,616 mmol) é alternativamente dissolvido em 11,8 mL de diclorometano e adiciona-se periodinano de Dess-Martin (0,100 g, 0,236 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois concentrada sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. A fração apropriada é combinada e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto desejado (71, 0,200 g) ·
Passo 3a - Preparação de [6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)- 2-flúoro-piridin-3-il]- (5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo )-metanona (P-3045):
Ao éster terc-butílico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-piridin-2-il ] -carbâmico (71, 0,200 g, 0,309 mmol) em 10 mL de 1,2- dicloroetano, é adicionado ácido trifluoroacético (0,80 mL, 10,0 mmol) . A reação é agitada a 80°C durante 2 horas, depois vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 2-15% de metanol em diclorometano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-3045, 60,7 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 391,9.
Compostos adicionais são preparados seguindo o protocolo do Esquema 12. Os compostos são produzidos substituindo no passo 1 quer o 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina 8 com uma ΙΗ-pirrolo[2,3-bjpiridina protegida com TIPS adequada ou com 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina ou o éster terc-butilico do ácido (6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil- piridina-2-il)-carbâmico 69 com um aldeído protegido com Boe adequado. Os seguintes compostos são feitos usando este procedimento: [6-Fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P— 3019), [2-Fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il] -(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 3040), [6-Fluorο-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P- 3041) , [ 5-(5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P— 3042) , [2-Fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 3043) , (5-Cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-[2-fluoro-6-(6-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P- 3044) , (6-etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-meti1-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P— 3048) , [6-(6-Etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P- 3049) , (6-Cloro-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4003), (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il] -amina (P-4005) (6-Etoxi-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il] amina (P—4006), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il] amina (P-4007), (6-Etil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il] amina (P-4009), [6-Fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4010), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4011), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-lH-pirazol-4- il)-amina (P-4012), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P-4013), [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P- 4017) , [5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P- 4018) , (6-Bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P-4020), A tabela a seguir indica a lH-pirrolo[2,3-b]piridina protegida com TIPS (coluna 2) e o composto de aldeído protegido com Boe (coluna 3) usado no passo 1 para proporcionar o composto desejado (coluna 4). 0 número do composto é fornecido na coluna 1 e a massa observada está na coluna 5 .
Tabela 5
6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ilmetil)-piridin-2-il]-amina P—4004
é preparado a partir do intermediário isolado após o passo 1, na preparação de P-4003 de acordo com os seguintes passos lb e 2b.
Passo lb- Preparação de [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-flúoro-piridin-3-il]- (4-metoxi-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2, 3-d ]pirimidin-5-il)- metanol (73):
Ao éster terc-butilico do ácido (6-cloro-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[hidroxi-(4-metoxi-7-triisopropilsilanil-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metil]-piridin-2-il}- carbâmico (72, 105 mg, 0,160 mmol) em 3,8 mL de tolueno, foi adicionado [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexado 1:1 com diclorometano (13,0 mg 0,016 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A reação é agitada durante 5 minutos, depois adiciona-se lentamente brometo de ciclopropilmagnésio (17, 1,60 mL, 1,0 M em tetrahidrofurano, 1,60 mmol). A reação é aquecida a 65°C durante 5 horas, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (73, 70 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 563,6.
Passo 2b- Preparação de (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[6-flúoro-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3~d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina (P—4004):
Ao [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro- piridin-3-il]-(4-metoxi-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanol (73, 70 mg, 0,12 mmol) em 10,0 mL de 1,2-dicloroetano, adicionou-se trietilsilano (1,00 mL, 6,26 mmol) e ácido trifluoroacético (0,60 mL, 7,8 mmol) e agitou-se a reação a 80°C durante 4 horas. A reação é vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-4004, 11.8 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 390,9. (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)piridin-2-il]-amina P-3050
é preparado de modo semelhante ao protocolo do Esquema 12, passo 1, seguindo-se os passos lb e 2b, onde o éster terc-butilico do ácido(6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico 69 é substituído pelo éster terc-butilico do ácido (6-cloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico no passo 1. MS (ESI) [M+H+]+ = 374,2.
[6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3 — i1] — (5-metil-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-3-il)-metanona P-3051
é preparado de modo semelhante a partir do intermediário formado a partir do passo lb na preparação de P-3050, reagindo de forma similar para o passo 2a do Esquema 12, e, em seguida, de acordo com o seguinte passo 3b.
Passo 3b- Preparação de [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-flúoro-piridin-3-il]-(5-metil-lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo)-metanona (P-3051): [0677] Á [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (74, 134 mg, 0,25 mmol) em 10 mL de tetrahidrofurano, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio, trihidratado (85,53 mg, 0,27 mmol) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adiciona-se água e extrai-se a mistura com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-3051, 82 mg) . MS (ESI) [M+H+]+ = 388,0 .
[6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin- 3-il]-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P— 3052 e (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilmetil)-piridin-2-il]-amina P— 3053
foram preparados de forma semelhante aos protocolos utilizados para P-3051 e P-3052, respetivamente, em que 3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (preparada de forma semelhante ao protocolo do Esquema 1, substituindo 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 1 por lH-pirrolo [2,3-b] piridina no passo 1) em vez de 3-iodo-5-metil-l-triisopropilsilanil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina 8 no passo 1. P-3052 MS (ESI) [M+H+]+ = 374,0. P-3053 MS (ESI) [M+H+] + = 359,9 . 5-(4-Etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-piridin-3-ilamina P-4021
é preparado a partir de (6-bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina P-4020 de acordo com o seguinte passo 3c.
Passo 3b- Preparação de [5- (4-etoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúoro-piridin-2-il]-piridin-3-il-amina (P— 4021): À (6-bromo-piridin-3-il)-[5-(4-etoxi-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina (P- 4020, 0,040 g, 0,090 mmol) em 5,0 mL de tetrahidrofurano sob azoto a -78°C adiciona-se terc-butil-lítio (0,531 mL, 1,70 M em hexano, 0,903 mmol). A reação é agitada a -78°C por 30 minutos, depois é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado com cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-4021, 25,7 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 364,9.
Exemplo de Referência 13: Síntese de [5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin- 2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina P-4023 ou (4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro- 6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona P-4022.
[ 5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6- metoxi-piridin-3- il)-amina P-4023 ou 4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona P-4022 são preparados em três ou quatro passos a partir de 7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 32 e éster terc-butilico do ácido (6-fluoro-5-formil-piridin- 2-ilo) -(6-metoxi-piridin-3-il)-carbâmico 57 como mostrado no Esquema 13.
Esquema 13
Passo 1- Preparação do éster terc-butílico do ácido {5-[ (7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il)hidroxi-metil]-6-flúoro-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il) carbâmico (75): A uma solução de 7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (32, 0,760 g, 1,79 mmol) em 5,43 mL de tetrahidrofurano a -40°C sob azoto, adiciona-se lentamente cloreto de isopropilmagnésio (0, 892 mL, 2,0 M em tetrahidrofurano, 1,78 mmol) . A reação é deixada aquecer até -5°C durante 75 minutos, depois é arrefecida a -45°C e é adicionado éster terc-butilico do ácido (6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-(6- metoxi- piridin-3-ilo)-carbâmico (57, 0,38 g, 1,1 mmol) em 2,0 mL de tetrahidrofurano. A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas, depois é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (75, 0,64 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 647.2.
Passo 2 - Preparação de [5-(7-Benzenossulfonil-4- ciclopropi1-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-ilmetil)-6- flúoro-piridin-2-il]- (6-metoxi-piridin-3~il)-amina (76) :
Ao éster terc-butilico do ácido {5-[(7-benzenossulfonil- 4-ciclopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbâmico (75, 0,290g, 0,448 mmol) em 9,93 mL de 1,2- dicloroetano, foi adicionado trietilsilano (0,31 mL, 2,0 mmol) e ácido trifluoroacético (0,16 mL, 2,0 mmol) e agita-se a mistura reacional a 80°C durante 4 horas. A reação é vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo para proporcionar o composto desejado (76,170 mg). MS (ESI) [M+H+ ]+ = 530,9.
Passo 3 - Preparação de [5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina (P-4023): À [5-(7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro piridina-2-il]-(6- metoxi-piridin-3-il)-amina (76, 0,170 g, 0,320 mmol) em 10,0 mL de tetrahidrofurano, é adicionado fluoreto de tetrabutilamónio, trihidratado (0,174 g, 0,551 mmol) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P-4023, 100,4 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 390,8.
Passo 2a - Preparação do éster terc-butilico do ácido [5-(7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-6-flúoro-piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbâmico (77): O éster terc-butilico do ácido {5-[(7-benzenossulfonil- 4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-5-il)-hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il) -carbâmico (75, 0,350 g, 0,541 mmol) é alternativamente
dissolvido em 10,0 mL de diclorometano e adiciona-se periodinano de Dess Martin (0,211 g, 0,498 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois concentrada sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 10-100% de acetato de etilo em hexano. A
fração apropriada é combinada e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto desejado (77, 340 mg) . MS (ESI) [M+H+J+ = 645,4.
Passo 3a- Preparação de (7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro- 6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (78) :
Ao éster terc-butilico do ácido [5-(7-benzenossulfonil- 4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil)-
6-fluoro piridin-2-il]-(6-metoxi-piridin-3-il)-carbâmico (77, 0,340 g, 0,527 mmol) em 10 mL de 1,2-dicloroetano, é adicionado ácido trifluoroacético (0,80 mL, 10,4 mmol). A reação é agitada a 80°C durante 45 minutos, depois vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo para proporcionar o composto desejado (78, 235 mg) . MS (ESI) [M+H+] + = 545, 4 .
Passo 4a - Preparação de (4-ciclopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il)-[2-flúoro~6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-ilo ]-metanona (P-4022): A (7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il)-[2—fluoro-β-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (78, 0,235 g, 0,432 mmol) em 10,0 mL de tetrahidrofurano, é adicionado fluoreto de tetrabutilamónio, trihidratado (0,174 g, 0,551 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20- 100% de acetato de etilo em hexano. A fração apropriada é combinada e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto desejado (P—4022, 104,5 mg). MS (ESI) [M+H+]+ = 405,0.
Compostos adicionais são preparados seguindo o protocolo do Esquema 13. A 4-ciclopropil-5-iodo-7-(tolueno-4-sulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 33 pode ser utilizada em vez de 7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 32. Os compostos são preparados por substituição de 7-benzenossulfonil-4-ciclopropil-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 32 com 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina protegida com um benzenossulfonilo aceitável ou 4-metilbenzenossulfonil ou lH-pirrolo[2,3-b]piridina e éster terc-butilico do ácido(6-etoxi-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridina-2-il)-carbâmico 57 com um aldeído protegido com Boe adequado no passo 1. Em alguns casos, um aldeído protegido não Boe é usado como indicado na tabela a seguir (sem o passo 3a neste caso). Os seguintes compostos são produzidos usando este procedimento: (6-Etoxi-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil] piridin-2-il}- amina (P—4008), (l-Etil-lH-pirazol-4-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi ) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ilmetil]-piridina- 2- il]-amina (P— 4014), {6-Fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6-metil-piridin- 3- il)-amina (P- 4015), (6-Etil-piridin-3-il)-{6-fluoro-5-[4-(2-metοχi-etοχi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]piridin-2-il}-amina (P-4016), {6-Fluoro-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil]-piridin-2-il}-(6- metoxi-piridin- 3- il)-amina (P-4019), [ 5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etoxi-piridin-3-il)-amina (P-4026), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il) — [6 —(6 — etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il] - metanona (P-4027), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-etil-piridin-3-il)-amina (P- 4028), 4- Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) -[6-(6-etil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4029), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina (P-4030), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-fluoro-6- (6-metil-piridin-3-ilamino) -piridin-3-il] metanona (P-4031), [6-(6-Etoxi-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) metanona (P-4032), [5-(4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-(1-etil-lH-pirazol-4-il)-amina (P-4036), ( 4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) — [6 —(1 — etil-lH-pirazol-4-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-metanona (P-4037), 5- (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)- 6- fluoro-piridin-2-il]-(5-metil-piridin-3-il)-amina (P-4038), (4-Ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) -[2-fluoro-6-(5-metil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-metanona (P-4039), A tabela a seguir indica a lH-pirrolo[2,3-b]piridina protegida com benzenossulfonilo (coluna 2) e o composto de aldeído protegido com Boe (coluna 3) utilizado no passo 1 para proporcionar o composto desejado (coluna 4). 0 número do composto é fornecido na coluna 1 e a massa observada está na coluna 5.
Tabela 6
Exemplo de Referência 14: Síntese de [6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]- (4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P-4040 e (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridina-2-il]-amina P-4041.
[6-(6-Ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin- 3—i1] — (4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P-4040 e (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-fluoro-piridin-2-il]-amina P-4041 são preparados em três passos a partir de 4-ciclopropil-5-iodo-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina 19 e éster terc-butílico do ácido (6-cloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico 80 como mostrado no Esquema 14.
Escpieosa 14
Passo 1- Preparação do éster terc-butilico do ácido (6-cloro-piridin-3-il)-{5-[(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il)- hidroxi-metil]-6-flúoro-piridin-2-il}-carbâmico (81): À 4-ciclopropil-5-iodo-7-triisopropilsilanil-7H- pirrolo[2, 3-d]pirimidina (19, 0,72g, 1,64 mmol) em 6,0 mL de tetrahidrofurano a -40°C sob azoto, é adicionado lentamente cloreto de isopropilmagnésio (0,82 mL, 2,01 M em tetrahidrofurano, 1,65 mmol). A reação é deixada aquecer até -5°C em 75 minutos, depois é arrefecida a -45°C e é adicionado o éster terc-butilico do ácido (6-cloro-piridin-3-il)-(6-fluoro-5-formil-piridin-2-il)-carbâmico (80, 0,48 g, 1,38 mmol) em 5,0 mL. A reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente em 2 horas, depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (81, 0,51 g). MS (ESI) [M+H+]+ = 667,2).
Passo 2 - Preparação de [6-(6-ciclopropil-piridin-3- ilamino)-2-flúoro-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il)-metanol (82) :
Ao éster terc-butilico do ácido (6-cloro-piridin-3-il)-{5-[(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-hidroxi-metil]-6-fluoro-piridin-2-il}-carbâmico (81, 0,51g, 0,77 inmol) em 12 mL de tolueno, é adicionado [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,13 g, 0,17 mmol) sob azoto e a reação é agitada durante 5 minutos. Adiciona-se lentamente brometo de ciclopropilmagnésio (17, 15,29 mL, 0,50 M em de tetrahidrofurano, 7,65 mmol) e a reação é aquecida a 65°C durante 2 horas. A reação é vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano. As frações apropriadas são combinadas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto desejado (82, 400 mg).
Passo 3- Preparação de [6- (6-ciclopropil-piridin-3- ilamino)-2-flúoro-piridin-3-il]- (4-ciclopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il)-metanona (P-4040) e (6-ciclopropil-piridin-3-il)-[5- (4-ciclopropil~7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-ilmetil)-6-flúoro~piridin-2-il]-amina (P-4041) :
Ao [β-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro- piridin-3-il]-(4-ciclopropil-7-triisopropilsilanil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanol (82, 400 mg, 0,7 mmol) em 30 mL de diclorometano, foi adicionado trietilsilano (2,6 mL, 16,28 mmol) e ácido trifluoroacético (1,5 mL, 15,13 mmol) e a reação é agitada a 80°C durante 3 horas. A reação é vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. O material resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% de acetato de etilo em hexano para dar uma mistura dos compostos P-4040 e P-4041. Estes são separados por HPLC preparativa para proporcionar os compostos isolados (P-4040, 3,0 mg, MS (ESI) [M+H+ ]+ = 414,9), (P-4041, 37, 9 mg, MS (ESI) [M+H+] + = 401,0). (6-Ciclopropil-piridin-3-il)-[6-fluoro-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ilmetil)-piridin-2-il]-amina P-4044 e [ 6-(6-ciclopropil-piridin-3-ilamino)-2-fluoro-piridin-3-il]-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P-4045
são preparadas de forma semelhante ao Esquema 14, em que a 4-ciclopropil-5-iodo-7-triisopropilsilanil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina 19, é substituída no passo 1 por 5-iodo-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de modo semelhante aos Passos 1 e 2 do Esquema 4). P-4044, 2,5 mg, MS (ESI) [M+H+]+ 375,0. P-4045, 5,3 mg, MS (ESI) [M+H+ ] + = 3 8 8,9.
Exemplo 15: Síntese de [2-fluoro-6-[(6-metil-3- piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)- 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -il]metanona (P-4115)
Esquema 15
Passo 1- Preparação de N-[5-[[7-(benzenossulfonilo)-4-cloro-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il]hidroxi-metil]-6-flúoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil)carbamato 85 A uma solução de 7-(benzenossulfonilo)-4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 0,43 g, 1.01 mmol) em
tetrahidrofurano (5 mL) a -30°C sob azoto adicionou-se lentamente cloreto de isopropilmagnésio 2,0 M em tetrahidrofurano (0,5 ml). A reação foi deixada aquecer até -5°C em 75 minutos. Em seguida, a reação foi arrefecida a -45°C, seguida pela adição de carbamato de terc-butilo N-(6-fluoro-5-formil-2-piridil)-N-(6-metil-3-piridil) (84, 0.24 G, 0,72 mmol) em THF (3,0 mL) . A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas. A reação foi vertida em água, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado, purificado com cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 20% a 100% de acetato de etilo em hexano para dar o produto (85, 0,41 g, 90,6%). MS (ESI) [M+H+] + = 625, 0 .
Passo 2- Preparação de carbamato de terc-butilo N-[5-[[7-(benzenossulfonilo)-4-metilamino-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il]-hidroxi-metil]-6-flúoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil) 86
Ao carbamato de terc-butil N-[5-[[7-(benzenossulfonilo)- 4-cloro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il]-hidroxi-metil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil) (85, 75 mg, 0,12 mmol) em álcool isopropílico (0,80 mL) adicionou-se metilamina 2M em THF (0,6 ml). A solução resultante foi agitada a 40°C durante 6 horas. A reação foi concentrada para dar o produto (86, 70 mg, 94,2%). MS (ESI) [M+H+]+ = 620 .
Passo 3- Preparação de carbamato de terc-butil N-[5-[7-(benzenossulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2, 3-d]pirimidina-5-carbonil]-6-flúoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridil) 87
Ao carbamato de terc-butil N-[5-[[7-(benzenossulfonilo)- 4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]hidroximetil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-meti1-3-piridil) (86, 0, 07 g, 0,11 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se DMP (0,06 g, 0,14 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi concentrada e purificada com cromatografia em coluna de sílica gel eluindo 20% a 100% de acetato de etilo em hexano para dar o produto (87, 0.065g, 93,6%).
Passo 4- Preparação de [7-(benzenossulfonilo)-4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-flúoro-6-[ (6-metil-3-pirid.il) amino] -3-piridil] -metanona; Ácido 2, 2, 2-trifluoroacético 88
Ao carbamato de terc-butilo N-[5-[7-(benzenossulfonilo)- 4-metilamino-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonil]-6-fluoro-2-piridil]-N-(6-metil-3-piridilo) (87, 65 mg, 0,11 mmol) em dicloroetano (10 mL) foi adicionado TFA (0,65 ml, 8,75 mmol) . A reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A reação foi concentrada para dar o produto em bruto (sal CF3COOH) cerca de (88, 0, 080 g, 86,4%). MS (ESI) [M+H+ ]+ = 518. MS é o produto de base livre.
Passo 5 - Preparação de [2-flúoro-6-[(6-metil-3- piridil)amino]-3-piridil]- (4-metilamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona P—4115
Ao [7-(benzenossulfonil)-4-metilamino-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-metanona; ácido 2,2,2- trifluoroacético (88, 80 mg, 0,09 mmol) em metanol (6 ml) foi adicionado KOH (0,1 g, 1,78 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e purificada com cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 2% a 25% de metanol em cloreto de metileno para dar o produto (P-4115, 9.6 mg, 27. 3%).MS (ESI) [M+H+] + = 377.9. A Tabela 2 abaixo fornece compostos preparados de acordo com os protocolos de síntese estabelecidos nos Esquemas 14 e 15. As estruturas foram caracterizadas por espectroscopia de massa e espectroscopias de RNM de 1H e 13C. Os compostos 4047, 4051-4054, 4085, 4087-4089 e 4127 são fornecidos como compostos de referência.
Tabela 2
Os compostos apresentados na Tabela 7 abaixo são preparados de acordo com os protocolos de síntese estabelecidos nos Esquemas 14 e 15. As estruturas são caracterizadas por espectroscopia de massa e espectroscopias de RNM de 1H e 13 COs compostos 4163-4168, 4174-4177, 4179, 4185, 4191-4194, 4196 e 4202 são fornecidos como compostos de referência.
Tabela 7
Exemplo 16: Propriedades do composto
Enquanto a atividade inibitória do composto para qualquer das Fms, Kit, Flt-3. TrkA, TrkB e TrkC é importante para a sua atividade no tratamento da doença, os compostos aqui descritos mostram propriedades favoráveis que proporcionam vantagens também como um produto farmacêutico. Em alguns casos, a seletividade de Fms em relação ao Kit e outras quinases proporciona atividade preferida para o tratamento de certas doenças, como artrite reumatoide, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, osteoartrite, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética ou hipertrofia renal. Em alguns casos, a seletividade de Fms de compostos em combinação com a incapacidade dos compostos para atravessar a barreira hematoencefálica proporciona atividade preferida para o tratamento de certas doenças, tais como osteoartrite, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética ou hipertrofia renal. Em alguns casos, a seletividade de Fms de compostos em combinação com a capacidade dos compostos de atravessarem eficazmente a barreira hematoencefálica proporciona atividade preferida para o tratamento de certas doenças, como artrite reumatoide, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson. Em alguns casos, a atividade dupla de Fms / Kit proporciona atividade preferida para o tratamento de certas doenças, como cancro da mama, cancro da próstata, mieloma múltiplo, melanoma, leucemia mieloide aguda, metástases cerebrais, neurofibromatose, tumores estromáticos gastrointestinais, artrite reumatoide ou esclerose múltipla. Em alguns casos, a atividade dupla de Fms / Flt-3 proporciona atividade preferida para o tratamento de certas doenças, como a leucemia mielóide aguda.
Além disso a atividade inibidora demonstrada da quinase contra Fms, Kit, Flt-3 ou pelo menos contra Fms e Kit ou pelo menos contra Fms e Flt-3, tanto em análises bioquímicas quanto celulares, os compostos possuem uma solubilidade e propriedades farmacocinéticas melhoradas, e baixa inibição de Cyp. Os compostos são avaliados nos seguintes ensaios ou ensaios semelhantes disponíveis para um especialista na técnica.
Ensaios para atividade bioquímica e celular são conhecidos da técnica, por exemplo, Pedido de Patente US Publicação N° 2009/0076046 está relacionada com estes ensaios. Por exemplo, num ensaio de atividade bioquímica os valores de IC50 são determinados em relação à inibição da atividade de quinase de c-Kit, em que a inibição da fosforilação de um substrato péptido é medida como uma função da concentração de composto. Os compostos a serem testados são dissolvidos em DMSO até uma concentração de 20 mM. Estes são diluídos 30 pL em 120 pL de DMSO (4 mM) e 1 pL é adicionado a uma placa de ensaio. Estes são então diluídos em série 1 : 2 (50 pL a 100 pL de DMSO) para um total de 8 pontos. As placas são preparadas de tal modo que cada reação de quinase é 20 pL em IX tampão de quinase (HEPES 25 mM, pH 7,5, MgCl2 2 mM, MnCl2 2 mM, Tween-20 a 0,01%, DTT lmM, BSA a 0,01%), DMSO a 5% e 100 μΜ ATP. O substrato é 30 nM de biotina (E4Y) 10 (Millipore). C-kit quinase (obtido de Millipore (# 14-559) ou é preparado como descrito no Pedido de Patente US Número de Publicação 2009/0076046, no que se refere a este ensaio) está em 0,75 ng por amostra. Depois da incubação da reação da quinase por 1 hora à temperatura ambiente, são adicionados 5 pL de pérolas doadoras (pérolas revestidas de Streptavidin (Perkin Elmer Life Science) concentração final 10pg / mL) em tampão de paragem (Hepes 25 mM pH 7,5, EDTA 100 mM, BSA 0,01%), a amostra é misturada e incubada durante 20 minutos à temperatura ambiente antes de adicionar 5 pL de pérolas aceitadoras (PY20 pérolas revestidas (Perkin Elmer Life Science) concentração final de 10 pg / mL) em tampão de paragem. As amostras são incubadas por 60 minutos á temperatura ambiente e o sinal por poço é lido num leitor Envision. O substrato fosforilado resulta na ligação do anticorpo PY20 e a associação das pérolas doadoras e aceitadoras de modo que o sinal se correlaciona com a atividade da quinase. O sinal vs. concentração do composto é utilizado para determinar o IC50.
Num ensaio da atividade bioquímica os valores de IC50 são determinados com respeito à inibição da atividade da quinase Fms, onde a inibição da fosforilação de um substrato peptídico é medida como uma função da concentração do composto. Os compostos a serem testados, dissolvidos em DMSO (1 pL), são adicionados a uma placa branca de 384 poços (Costar # 3705) . Os stocks de trabalho de Fms kinase (Invitrogen # PV3249), substrato de biotina (E4Y)10 (Upstate Biotech, Cat # 12-440) e ATP (Sigma, Cat # A-3377) são preparados em Hepes 25 mM, pH 7,5, 0,5 mM de MgCl2, 2 mM de MnCl2, 2 mM de DTT, 0,01% de BSA e 0,01% Tween-20. Todos os componentes são adicionados à placa de 384 poços para uma concentração final de 1 ng/poço Fms, 30 nM de biotina (E4Y) 10 (Upstate Biotechnology) e 100 μΜ de ATP num volume de 20 pL. Cada amostra está em 5% de DMSO. A placa é então incubada durante 20 minutos a 30°C. Logo antes do uso, os stocks funcionais de pérolas doadoras e aceitadoras do Kit de Deteção AlphaScreen PY20 (PerkinElmer, Cat # 676601M) são preparados em Hepes 25 mM pH 7,5, pH 7,4, EDTA 100 mM, BSA 0,01%. Para parar a reação, o prato é descoberto no escuro e é adicionado 5 pL de solução Donor Beadsem (pérolas Streptavidina) a cada poço. A placa é incubada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Cinco microlitros da solução Acceptor Beads (pérolas revestidas PY20) são então adicionados a cada poço. A concentração final de cada pérola é 10 pg/mL. As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 60 minutos. O sinal de fluorescência é gravado no leitor Envision. 0 substrato fosforilado resulta na ligação do anticorpo PY20 e a associação das pérolas doadora e aceitadora de modo que o sinal se correlaciona com a atividade da quinase. A concentração de sinal vs. composto é usada para determinar a IC50.
Num ensaio da atividade bioquímica os valores de IC50 são determinados com respeito à inibição da atividade da quinase Flt-3, onde a inibição da fosforilação de um substrato peptídico é medida como uma função da concentração do composto. Os compostos a serem testados, dissolvidos em DMSO (1 pL), são adicionados a uma placa branca de 384 poços (Costar # 3705) . Os stocks funcionais de Flt-3 quinase (Invitrogen), de substrato biotina-(E4Y)10 (Upstate Biotech, Cat # 12-440) e ATP (Sigma, Cat # A-3377) são preparados em Hepes 25 mM, pH 7,5, MgCl2 5 mM, MnCl2 5 mM, DTT 1 mM e Tween-20 a 0.01%. Todos os componentes são adicionados à placa de 384 poços para uma concentração final de 1 ng/poço Flt-3, biotina 30nM -(E4Y) io e 100 μΜ ATP num volume de 20 pL. Cada amostra está em DMSO 5%. A placa é então incubada durante lhora à temperatura ambiente. Antes do uso, os stocks funcionais de pérolas doadoras e aceitadoras do Kit de deteção AlphaScreen PY20 (PerkinElmer, Cat # 676601M) são preparados em Hepes 25 mM pH 7.5, pH7.4, EDTA lOOmM. 0,3% BSA. Para parar a reação, a placa é descoberta no escuro e são adicionados a cada poço 5 pL de solução Donor Beads (Streptavidin beads). A placa é incubada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Cinco microlitros da solução Acceptor Beads (pérolas revestidas com PY20) são então adicionados a cada poço. A concentração final de cada pérola é de 10 pg/mL. As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 60 minutos. O sinal de fluorescência é gravado no leitor Envision. O substrato fosforilado resulta na ligação do anticorpo PY20 e a associação das pérolas doadora e aceitadora de modo que o sinal se correlaciona com a atividade da quinase. O sinal vs. concentração do composto é utilizado para determinar o ICso.
Num ensaio da atividade bioquímica os valores de IC50 são determinados com respeito á inibição da atividade da quinase TrkA, onde a inibição da fosforilação de um substrato peptídico é medida como uma função da concentração do composto. Os compostos a serem testados, dissolvidos em DMSO (1 pL), são adicionados a uma placa branca de 384 poços (Costar # 3705). Os stocks funcionais da TrkA quinase (UBI), o substrato de biotina (E4Y)10 (Upstate Biotech, Cat # 12-440) e ATP (Sigma, Cat # A-3377) são preparados em Hepes 25 mM, pH 7,5, MnCl2 10 mM , DTT 1 mM, BSA a 0.01% e Tween-20 a 0,01%. Todos os componentes são adicionados à placa de 384 poços para uma concentração final de 1 ng / poço TrkA, biotina 30 nM-(E4Y) io e 100 μΜ ATP num volume de 20 pL. Cada amostra está em DMSO 5%. A placa é agitada por 1 minuto a 1200 rpm girada por 1 minuto a 1000 rpm e depois incubada por 40 minutos à temperatura ambiente. Pouco antes da utilização, os stocks funcionais de pérolas dadoras e aceitadoras do kit de deteção AlphaScreen PY20 (PerkinElmer, Cat # 676601M) são preparados em Hepes 25 mM, pH 7,5, EDTA 100 mM. 0,01% de BSA. É adicionada a solução de Donor Beads (pérolas Streptavidin) (5 pL) a cada poço até a concentração final pérolas de 10 pg/mL. A placa é incubada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução Acceptor Beads (pérolas revestidas com PY20) é então adicionada a cada poço (5 pL) até uma concentração final de pérola de 10 pg/mL. As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 60 minutos. O sinal de fluorescência é gravado no leitor Envision. O substrato fosforilado resulta na ligação do anticorpo PY20 e associação das pérolas doadora e aceitadora de modo que o sinal se correlaciona com a atividade da quinase. O sinal vs. concentração do composto é utilizado para determinar o IC50.Ensaios semelhantes são utilizados para TrkB e Trk C quinase.
Os compostos são avaliados numa variedade de ensaios baseados em células. Por exemplo células BaF3 projetadas com qualquer um dos BCR-FMS, BCR-KIT, BCR-FLT3, BCR-NTRK1, BCR-NTRK2 e BCR NTRK3, são usadas em ensaios de proliferação celular para avaliar a atividade inibitória de Fms, Kit, Flt-3, TrkA, TrkB, e TrkC, respetivamente. Um ensaio de proliferação celular MV-4-11 (leucemia) é usado para avaliar a atividade inibitória em Flt-3, e o teste de proliferação celular de SKNSH (neuroblastoma humano) é usado para avaliar a eficácia dos inibidores de Fms / Trk. As células adicionais podem ser ensaiadas de forma semelhante para avaliar a eficácia dos inibidores de Fms / Trk, tais como as células MiaPaCa (cancro do pâncreas humano) e Capan-I (carcinoma pancreático humano). As condições do reagente e do ensaio são as seguintes: Células BaF3:
Mantidas em RPMI contendo 10% de FBS, 1% de PenStrep, 1% de NEAA e 1% de L-Glutamina, suplementado com lmg / mL de G418 e 5% de WEHI-CM (ou IL-3 de murganho recombinante).
As células confluentes são divididas de 1:50 a 1:100 a cada 3-4 dias. Células MV-4-11:
Mantido no Meio Dulbecco Modificado da Iscove contendo 10% de FBS. As células confluentes são divididas 1: 4a cada 3-4 dias. Células SKNSH: RPMI contendo 10% de FBS.
No dia 1, as células são contadas, depois centrifugadas num tubo cónico durante 5 minutos a 1000 rpm. 0 sobrenadante é removido e as células são re-suspensas da seguinte forma:
BaF3: re-suspensas em meio de crescimento + lmg / mL G418 (sem WEHI / IL-3) a 2 x 105 células / mL. MV-4-11: re-suspensas em meios de crescimento até 5 x 105 células / mL. SKNSH: re-suspender em meio de crescimento até 2 x 104 células / mL.
As células foram semeadas (50 pL, 150 pL para células SKNSH) em cada poço de uma placa de 96 poços (Corning 3610) e incubadas a 37°C em 5% de C02 durante a noite, células são plaqueadas a uma concentração final de células como se segue:
BaF3: 10 000 células por poço. MV-4-11: 25,000 células por poço. SKNSH: 3.000 células por poço.
No dia 2, o composto a uma concentração máxima de 5 mM é diluído em série b 1:3 para um total de titulação de 8 pontos com DMSO como controle. Uma alíquota de lpL de cada ponto de diluição é adicionada a 249 pL de meio de crescimento e 50 pL são adicionados a um poço contendo células, proporcionando um composto de 10 pM para o ponto de concentração máximo. As células são incubadas durante 3 dias a 37°C em 5% de CCP.Para células SKNSH, uma alíquota de 0.75 pL da diluição apropriada em DMSO é adicionada a 150 pL de células.
No dia 5, o sistema de ensaio de luminescência ATPlite passo 1 (Perkin Elmer # 6016739) é levado à temperatura ambiente juntamente com as culturas celulares. ATPlite é adicionado a cada poço da seguinte maneira:
BaF3: 25 pL por poço. MV-4-11: 40 pL por poço. SKNSH: 20 pL por poço.
As células são incubadas à temperatura ambiente por 10 minutos, então a luminescência é lida no leitor Safire. A luminescência medida correlaciona-se diretamente com o número de células, de tal modo que a leitura como uma função da concentração do composto é utilizada para determinar o valor de IC50.
Além disso, um ensaio de diferenciação de osteoclastos é usado para avaliar a eficácia dos inibidores da Fms para tratar a doença óssea tal como osteoartritrite. No dia 0, o meio de osteoclastos BulletKit (catálogo Lonza # PT-8001, contendo meio, FBS, L-glutamina, PenStrep, RANKL e M-CSF) é descongelado e FBS, L-glutamina e PenStrep do kit são adicionados ao meio de 100 mL do percursor basal de osteoclastos para providenciar um meio percursor do crescimento dos osteoclastos (OPGM). Isto é aquecido a 37°C. As células precursoras de osteoclastos (catálogo Lonza # 2T-110) congeladas em criovial são aquecidas a 37°C e transferidas para um tubo cónico de 50 mL. O criovial é enxaguado com OPGM e adicionado gota a gota ao tubo cónico das células com turbilhão, então o volume é ajustado para 20-30 mL com adição de OPGM. As células são centrifugadas a 200 x g durante 15 minutos à temperatura ambiente e todos, exceto aproximadamente 3 mL de sobrenadante, são removidos para um novo tubo cónico. As células são suspensas no sobrenadante remanescente e o volume é ajustado para 10-15 mL com OPGM adicionado gota a gota com turbilhão. As células são centrifugadas a 200 x g durante 15 minutos à temperatura ambiente e todos, exceto aproximadamente lmL de sobrenadante, são removidos. As células são re-suspensas no sobrenadante restante, contadas e o volume ajustado com uma quantidade apropriada de OPGM para fornecer aproximadamente 1 x 105 células / mL. Uma aliquota de células de 0,1 mL é adicionada a cada poço de uma placa de 96 poços. O composto a ser testado é preparado em DMSO para chapeamento numa concentração elevada de 2,5 mM, com 8 pontos de diluição em serie 1:3. Uma aliquota de lpL de cada diluição do composto é adicionada a uma placa de polipropileno de 96 poços de fundo em v e adiciona-se 0,124 ml de OPGM ao composto. Em seguida, adiciona-se 50 pL do composto em OPGM às células precursoras de osteoclastos em placas de 96 poços (proporcionando a concentração de teste mais alta de 5 μΜ). RANKL (2 pg) da BulletKit é reconstituído em 1 mL de OPGM, depois submetido a vórtice e centrifugado brevemente. Uma alíquota de 792 pL de RANKL é adicionada a 6 mL de OPGM e 50 pL são adicionados aos poços de controle baixos. Então 76.6 pL M-CSF (10 pg / mL) do BulletKit é adicionado aos restantes 5,8 mL de solução de OPGM / RANKL (4X RANKL / M-CSF / OPGM). Uma alíquota de 50 pL é adicionada aos poços restantes e o restante é armazenado a 4°C para uso posterior. A placa é incubada a 37°C durante 6 dias, então a solução OPGM / RANKL / M-CSF restante é aquecida a 37°C. O restante aproximadamente 198 pL, é combinado com 6 mL de OPGM. O meio é aspirado dos poços de osteoclastos e 100 pL de RANKL / OPGM são adicionados aos controles baixos. O RANKL / OPGM restante é combinado com aproximadamente 18,5 pL de M-CSF. O restante. Ο 4X RANKL / M-CSF / OPGM remanescente a partir do dia 0 é diluído para IX e combinado com a solução recém-preparada. Uma alíquota de 0,1 mL é adicionada a cada poço de osteoclastos e incubada durante 37°C durante 1 dia. O kit de fosfatase ácida (catálogo químico Cayman Chemical n° 10008051) é aquecido até a temperatura ambiente. O tampão de ensaio é diluído 5 mL com 45 mL de água. Para cada placa, dissolvem-se dois comprimidos de substrato em 4,5 mL do tampão de ensaio, misturando-se por vórtice para quebrar os comprimidos. 12 mL da solução de paragem são diluídos com 36 mL de água. Num capuz de cultura de tecidos, 20 pL de cada sobrenadante dos poços de osteoclastos são transferidos para uma placa de 96 poços. Uma alíquota de 30 pL da solução de substrato é adicionada a cada poço e incubada a 37°C durante 20 minutos, depois adicionou 100 pL de solução de paragem a cada poço. A absorvância de cada poço é lida a 405 nM no leitor de placas Satire. A leitura de absorvância é calculada versus concentração para fornecer o IC50 para cada composto.
Entende-se que os resultados deste ensaio podem variar com a variação das condições de ensaio. Os níveis de inibição determinados nas condições aqui descritas representam uma atividade relativa para os compostos testados nas condições específicas empregues. Os ensaios baseados em células são suscetíveis de mostrar variabilidade devido à complexidade do sistema e a sua sensibilidade a qualquer alteração nas condições de ensaio. Como tal, algum nível de inibição nos ensaios baseados em células é indicativo dos compostos que possuem alguma atividade inibitória para essas células, enquanto que a falta de inibição ou abaixo do limiar da maior concentração testada não indica necessariamente que o composto não possui atividade inibitória nas células, apenas que nas condições testadas, não se observa inibição. Resultados para compostos que são testados e não mostraram substancialmente ação inibitória abaixo da concentração mais elevada testada estará representado como nas tabelas abaixo. Em alguns casos, os compostos não foram testados em todos os ensaios, ou os resultados dos ensaios não foram validos, como indicado por NA nas tabelas abaixo. A tabela seguinte indica a atividade bioquímica inibitória da Fms, Kit, Flt3, TrkA, e TrkC para os compostos exemplares indicados:
A seguinte tabela indica a inibição da proliferação celular para células BCR-FMS, BCR-KIT, BCR-FLT3, BCR-NTRK1, BCR-NTRK2 e BCR-NTRK3 BaF3, células MV-4-11 e células SKNSH para os compostos exemplares indicados:
[0709] Os compostos P-3001, P-3004, P-3006, P-3008, P-3013, P-3019, P-3027,P-3036, P-3039, P-3040, P-3041, P-3042, P- 3043, P-3044, P-3045, P-4001, P-4004, P-4005, P-4006, P- 4007, P-4008, P- 4009, P-4010, P-4011, P-4012, P-4013, P- 4014, P-4015, P-4016, P-4017, P-4022, P-4023, P-4024, P-4025 e P-4026 a P-4130 foram avaliados e mostraram atividade no ensaio de diferenciação de osteoclastos, em que os compostos P-3004, P-3006, P-3008, P-3019, P-3027, P-3036, P-3039, P-3041, P-3042, P-4001, P-4004, P-4005, P-4006, P-4007, P- 4008, P-4009, P-4010, P-4011, P- 4012, P-4013, P-4014, P- 4015, P-4016 e P-4023 demonstrou uma IC50 inferior a 0,1 μΜ neste ensaio.
Os compostos também demostraram atividade in vivo no modelo de ratos com esplenomegalia, onde o crescimento das células BaF3 no baço de ratinhos sem pelo pode apresentar inibição com o tratamento com compostos. As células BaF3 são projetadas com qualquer um dos BCR-FMS, BCR-TRK1 ou BCR-TRK2 para avaliar os efeitos inibitórios in vivo da inibição Fms, TrkA ou TrkB, respetivamente. As células BaF3 são mantidas em meios de crescimento (RPMI contendo 10% de FBS, 1% de PenStrep, 1% de NEAA e 1% de L-Glutamina, suplementado com 5% de IL-3 murina e 1 mg / mL de G418). Quatro dias antes do inicio, 2 x 106 células são inoculadas num balão ventilado TI 50 utilizando o meio de crescimento e incubadas a 37°C em 5% de CO2 durante três dias. Um dia antes do inicio, as células são coletadas por centrifugação e re-suspensas em meio de crescimento sem IL-3. No dia do implante celular, as células são coletadas por centrifugação, enxaguadas 3x 20 mL com RPMI, depois são re-suspensas em 5,4 mL de meio e contadas, depois ajustadas com RPMI adicional, conforme necessário para dar 5 x 107 células / mL. No dia 1, os ratos fêmeas nu / nu às 5-6 semanas de idade são injetados por via intravenosa com células BaF3 injetou-se 0,1 mL (5 x 106 células) na veia da cauda (os ratos sem células injetadas estão incluídos como grupo de controle) . Os stocks de compostos em dimetilsulfóxido são armazenados à temperatura ambiente protegidos contra a luz. Os stocks são diluídos antes da dosagem, diluindo 22 pL de material composto em 858 pL de diluente (ou 50 pL em 1950 pL) para fornecer veículo de 1,0% de Polissorbato 80, 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose, com dimetilsulfóxido final a 2,5% em todas as suspensões de dosagem e controle de veículos. A suspensão de dosagem é preparada antes da utilização, misturando por inversão e sonicação em banho-maria para formar uma suspensão uniforme. Nos dias 10-18, os ratinhos são tratados apenas com o veículo ou o nível desejado de composto no veículo, ~0,2 mL por 25 gm de ratinho, uma vez por dia por lavagem oral ou, nalguns casos, duas vezes por dia. No dia 18, os ratos são administrados com uma dose final e duas horas depois é retirada uma amostra de plasma. Às quatro horas após a dose final, os ratinhos são sacrificados, uma amostra de plasma adicional é recolhida e o baço dos ratinhos é removido e pesado. O peso médio do baço dos ratinhos do grupo de controlo do veículo é comparado com o peso médio do baço dos ratinhos compostos de teste. A percentagem de inibição do crescimento do baço é calculada como 100 x [(peso do baço nos ratinhos tratados com veiculo de contro - peso do baço de ratinhos tratados com composto teste) / peso do baço dos ratinhos tratados com veiculo de controlo]. Nalguns casos, os compostos não foram testados em todos os ensaios, conforme indicado por NA na tabela abaixo. A tabela que se segue fornece dados indicando a percentagem de inibição do crescimento do baço para os compostos exemplo indicados (tratados uma vez por dia a 10 mg por kg a menos que indicado de outra forma) no modelo de ratinhos com esplenomegalia:
* Doseados a 30 mg/kg Doseados a 5 mg/kg
Como uma indicação de solubilidade relativa, a turvação dos compostos em soluções aquosas é avaliada. Para avaliar possíveis propriedades do composto em diferentes compartimentos fisiológicos, como estômago, intestino e sangue, são utilizada uma série de tampões aquosos com pH variável. Assim, cada composto é diluído em quatro diferentes tampões fisiologicamente relevantes e a turvação da solução é medida por espectrofotometria. A concentração do composto que demonstra turvação pela formação de uma suspensão insolúvel suficiente para aumentar a densidade ótica média acima de 0,01 em três comprimentos de onda (490, 535 e 650 nm) é usada para definir o limite da solubilidade do composto nesse tampão.
Os compostos são dissolvidos em dimetilsulfóxido para uma concentração de 25 mM, e depois diluído em serie 1:1 numa placa de 96 poços, diluindo 10 vezes em dimetilsulfóxido puro, sendo o último poço de cada linha um branco de dimetilsulfóxido. Numa placa de ensaio, adiciona-se a cada poço 99 pL de tampão apropriado e adiciona-se 1 pL de cada diluição da amostra ao tampão, atingindo uma gama de concentrações totais finais em soluções aquosas com diferentes pH. Os tampões utilizados são fluido gástrico simulado (SGF-pH 1,5) NaCl 0,5 M, pH 1,5; Fluido intestinal simulado (SIF-pH 4,5 e pH 6,8) NaH2P04 a 0.05M, pH 4,5 e 6,8; e tampão de Hepes (HEPES-pH 7,4) HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, pH 7.4. Os compostos de controlo pireno, estriol e propranolol HC1 também são avaliados. As placas são centrifugadas e depois são misturadas por 1 minuto e a absorvância é lida usando um Tecan Safire II para ler comprimentos de onda na faixa visível (490, 535 e 650 nm) em quatro locais por poço, refletindo o grau de turvação presente. A densidade ótica média para cada comprimento de onda em cada poço é representada por gráfico vs. concentração do composto e a concentração na qual a curva cruza um OD limiar de 0,01 para cada comprimento de onda é relatada como o resultado do ensaio de turvação final. A média dos três comprimentos de onda é usada para comparar a turvação dos compostos. Considera-se que os compostos apresentam baixa solubilidade se a concentração de limiar for <31,3 μΜ, solubilidade moderada se a concentração limiar for de 31,3 μΜ a 250 μΜ e alta solubilidade se a concentração de limiar for> 250 μΜ. A tabela a seguir indica a solubilidade relativa (L = baixa, M = moderada, H = Alta) com base na concentração do limiar de turvação a cada pH para compostos exemplares de acordo com a invenção, tal como indicado:
Enzimas CYP (Citocromo P450) são o maior fármaco metabolizador de enzimas presente no figado. A inibição da atividade da enzima CYP (IC50) para cada um dos CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (BFC) e CYP3A4 (QB) é determinada para os compostos, onde a inibição do metabolismo de um substrato conhecido conduz a uma diminuição da fluorescência do produto metabolizado. A fluorescência do produto é monitorizada como uma função da concentração do composto.
Os compostos são dissolvidos em DMSO até uma concentração de 100 mM. lpL destes é diluído em 82 pL de acetonitrilo. Uma alíquota de 11 pL desta solução é então adicionada a 204 pL de mistura de cofator (solução A de sistema de regeneração NADPH 1,3%, solução B de sistema de regeneração de NADPH 1,04% da BD Biosciences, 5% de acetonitrilo e 0,05% de DMSO). Estes são então diluídos em série 1:1 (160 pL a 160 pL de mistura de co-fator) para um total de 10 pontos. Uma alíquota de 10 pL desta mistura final é dispensada numa placa de 384 poços de ensaio e incubada por 10 minutos a 37°C. A mistura de enzima e substrato (10 pL; 0,5 pmol CYP1A2 / 5 pM CEC; 1,0 pmol CYP2C9 / 75 pM MFC; 0,5 pmol CYP2C19 / 25 pM de CEC; 1,5 pmol CYP2D6 / 1,5 pM AMMC; 1,0 pmol CYP3A4 / 50 pM BFC; ou 1,0 pmol CYP3A4 / 40 pM BQ) é adicionada a estas placas de ensaio. As placas de ensaio são incubadas a 37°C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 e 3A4-30 min) e lidas num leitor de placas Tecan Satire 2 (CYP1A2, 2C19 e 3A4 409 ex / 460 em; CYP2C9 e 2D6 409 ex / 530 em). O sinal versus concentração de composto é utilizado para determinar o IC50. As enzimas e substratos para este ensaio são obtidos a partir de BD Biosciences. Embora outros fatores estejam envolvidos na determinação dos efeitos de CYP in vivo, os compostos têm de preferência valores de IC50 de > 5pM, mais preferencialmente valores de IC50 de > 10 pM. A tabela seguinte indica a inibição CYP para compostos exemplares de acordo com a invenção conforme indicado:
As propriedades farmacocinéticas dos compostos (incluindo quaisquer formas sólidas ou formulações das mesmas) são avaliadas nos ratinhos machos Spraque Dawley ou cães machos Beagle. Os ratinhos são administrados diariamente com o composto quer por injeções de IV por meio de cateteres jugulares implantados cirurgicamente ou por lavagem oral (PO). Cada composto é preparado como uma solução a 20 mg / ml em dimetilsulfóxido, o qual é depois diluído para proporcionar o stock de dosagem para a concentração desejada para as formulações Nor PO. Para a administração intravenosa, a unidade de dosagem é diluída para uma mistura 1: 1: 8 de Solutol®: etanol: água. Para a dosagem de PO, a unidade de dosagem é diluída em 1% de metilcelulose. Num formato de cassete (ou cada composto, forma sólido destes ou a sua formulação é feita individualmente), os compostos são diluídos para 0,5 mg / mL cada para administração intravenosa e 0,4 mg / mL cada para administração PO e administrados a 1 mg / kg (2 mL / kg) ou 2 mg / kg (5 mL / kg), respetivamente. Para os animais doseados em IV, as amostras de sangue da veia da cauda são coletadas com anticoagulante de heparina de lítio aos 5, 15, 30 e 60 minutos e 4, 8 e 24 horas após a administração diária. Para os animais doseados a PO, as amostras de sangue da veia da cauda são coletadas com anticoagulante de heparina de lítio aos 30 minutos,1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração diária. Os cães são doseados diariamente por cápsulas orais numa formulação adequada a 50 mg / mL. As amostras de sangue da veia cefálica são coletadas com anticoagulante de heparina de lítio aos 30 minutos, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração diária. Todas as amostras são processadas para plasma e congeladas para posterior análise de cada composto por LC / MS / MS. Os níveis plasmáticos em função do tempo são traçados para avaliar a AUC (ng * hr / mL). Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam preferencialmente propriedades farmacocinéticas melhoradas em relação aos compostos anteriormente descritos, isto é, têm valores substancialmente mais elevados para uma ou mais de AUC, Cmax e meia-vida em relação aos compostos anteriormente descritos. A análise de penetração do composto no cérebro pode ser avaliada de modo semelhante. Cada composto é preparado como uma solução de reserva de 100 mg / mL em dimetilsulfóxido, bem como os compostos de controlo atenolol a 100 mg / mL e antipirina a 50 mg / mL. Num formato de cassete, são combinados até três compostos de teste, juntamente com atenolol e antipirina, 180 pL cada, e adicionados a 17,1 mL de metilcelulose a 1%. Os compostos estão numa suspensão que é administrada numa única dose (10 mL por kg de peso corporal) a 2 grupos de ratos CD (8-9 semanas, n=3 por grupo) por lavagem oral, um grupo adicional de ratos doseados apenas com veiculo. Um grupo de ratos tratados com composto é sacrificado às 2 horas após a administração, o outro grupo às 6 horas. O plasma é coletado em Li-heparina e o cérebro é coletado, cortado nos hemisférios direito e esquerdo, pesado e congelado. O homogeneizado do cérebro (30%) e as amostras de plasma são avaliadas por diálise de equilíbrio usando um aparelho de diálise de equilíbrio de 96 poços com uma membrana cortada de 5K MW (The Nest Group, Inc.) conforme o protocolo do fornecedor com as amostras de um lado da membrana de diálise e um volume igual de 1XPBS no outro lado. 0 aparelho é incubado durante a noite a 37C num rotor de placas (The Nest Group, Inc.). As concentrações do composto em ambos os lados são analisadas por LC / MS / MS para calcular a recuperação do balanço de massa. A concentração no lado de PBS é calculada usando uma curva padrão gerada para cada composto. A concentração de PBS é a concentração de composto livre, enquanto o lado com a amostra biológica fornece a concentração no plasma ou no cérebro.
Exemplo 17: Eficácia dos Compostos em Combinação com Agentes Quimioterapêuticos de tratamento padrão em quatro linhas celulares de cancro humano.
Os compostos da invenção, tais como os compostos da formula I, em combinação com um agente quimioterapêutico padrão, tais como 5-fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, ou vinblastina, podem ser avaliados pela sua eficácia a matar células tumorais humanas. Tais ensaios são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito no Pedido de Patente US Número de Série 11 / 473.347, em relação a tais ensaios. A invenção é definida pelas reivindicações anexas. (...)

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto com a estrutura química da Fórmula I,
    Formula í ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero, em que: Xi é-N =; Yi é-N = e R3 é H; ou Yi é -C(H)= e R3 é fluoro ou cloro; Li representa um grupo -CH2- ou -C(0)-; Cyi é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R4, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R5, ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R6 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R7 R2 é -N(R9a) (R9b) ; cada R4 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fluoro, -OH, alquilo em C1-C6 opcionalmente substituo com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; Cada Rs é selecionado independentemente do grupo que consiste em fluoro, cloro, -OR10, -SR11, -S(02)-R12 e alquilo em C1-C6 opcionalmente substituo com um ou mais R13; cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo em C1-C6 opcionalmente substituo com um ou mais átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; ou dois R6 ligados ao átomo de carbono adjacente do anel heteroarilo formam um anel cicloalquilo fundido; R7 é cicloalquilo, alcoxilo em C1-C6 ou alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; R9a é H e R9b é selecionado de entre o grupo que consiste em (i) H, alquilo em C1-C6, alquilo em C1-C6 substituído com um ou mais átomos de flúor, alquilo em C1-C6 substituído com alcoxi em C1-C6 ou alquilo em C1-C6 substituído com hidroxilo e (ii) cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados a partir de alquilo em C1-C6, haloalquilo, alcoxi em C1-C6 ou flúor; ou R9a e R9b juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 1 heteroátomo adicional selecionado de 0, N, ou S, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados a partir de alquilo em C1-C6, haloalquilo, alcoxi em C1-C6 ou flúor; cada R10, R11 e R12 são independentemente alquilo em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor; e cada R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em fluoro, -OH, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais fluoro
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Li é -CH2-, Yi é -C (H) = e R3 é flúor; Li é -CH2-, Yi representa um grupo -N= e R3 é H; Li representa um grupo -C(0)-, Yi é um grupo -C(H)= e R3 é fluoro; ou Li é -C(0)-, Yi é —N= e R3 é H, ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  3. 3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Cyi é cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais R4, de preferência em que Cyi é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1 a 3 R4, ou um sal, um solvato, um tautómero ou um estereoisómero do mesmo.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que Cyi é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R5 ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que Cyi é heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com um ou mais R6 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível, com R7, de preferência em que Cyi é 3-piridilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo ou 4-pirazolilo, opcionalmente substituído num átomo de carbono disponível com 1 a 3 R6 e opcionalmente substituído num átomo de azoto disponível com R ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que cada R6 é selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, cicloalquilo, alquilo em Ci-Ce opcionalmente substituo com um a três átomos de flúor, e alcoxi em C1-C6 opcionalmente substituído com um a três átomos de flúor; ou dois R6 ligados a átomos de carbono adjacentes do anel heteroarilo formam um anel cicloalquilo fundido, ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que R9a é e R9b é selecionado de H, alquilo em Ci-Ce, alquilo em C1-C6 substituído com hidroxilo, alquilo em C1-C6 substituo com alcoxi em C1-C6, alquilo em Ci-Cê substituído com 1 a 3 grupos de fluoro, cicloalquil opcionalmente substituo com alquilo em C1-C6 ou um a três de flúor, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído com alquilo em Ci-Ce ou um a três substituintes de flúor, heterocicloalquilo opcionalmente substituído com alquilo em C1-C6, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo opcionalmente substituído com de 1 a 3 membros selecionados de alquilo em C1-C6, fluoro ou haloalquilo e heteroarilalquilo opcionalmente substituído com um a três membros selecionados de alquilo, fluoro ou haloalquilo, de preferência em que R9a é H e R9b é selecionado a partir de (i) H, metilo, etilo, t-butilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, n-butilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 4-metoxibutilo e (ii) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-heximetilo, benzilo, 1-metilbenzilo, 4,4-difluorociclohexilo, 2-tetra-hidrofuranilmetilo, ou um tautómero ou um seu estereoisómero.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que -N(R9a) (R9b) é 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo ou 1-pirrolidinilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados a partir de alquilo em C1-C6, haloalquilo, alcoxi em C1-C6 ou fluoro, ou um seu sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em: (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[2-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4046), (4-amino-7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4048), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4049), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4050), [4-(terc-butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4055), [4-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P—4056), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il] metanona (P-4057), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4058), [2-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]- [ 4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-iljmetanona (P-4059), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4060), [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4061), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4062), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4063), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]—[4—[(2— hidroxi-2-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4064), (4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-[6-[(6-eti1-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P—4065), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]- [ 4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4066), [4- (ciclopropilmetilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4067), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il]metanona (P-4068), [2-fluoro-6-t(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(1-piperidil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P— 4069) , [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-(4-morfolino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (P— 4070) , [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4071), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-[ [ (lS)-l-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4072), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4073), [4-[(1-etil-4-piperidil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P-4074), [4-(ciclopentilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P-4075), [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P—4076), [4-(1-etilpropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridilo] metanona (P-4077), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]- [ 4-(sec-butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4078), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]—[4—(3— metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4079), [4-(butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]metanona (P—4080), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P-4081), [4-(ciclo-hexilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P-4082), [2-fluoro-6-(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4083), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4084), [6- [ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(6-metil-3-piridil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4086), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4090), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-3-piridil] metanona (P-4091), [2-fluoro-6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4092), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4093), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P—4094), [4-(ciclobutilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P— 4095), [ 4 - [ (4,4-difluorociclo-hexil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4096), [6 —[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] -[4-[[(IS)-1-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4097), [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4098), [4-(ciclopentilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P— 4099), [4-(butilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]—[6—[(6— etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P— 4100), [6-(ciclo-hexilamino)-2-fluoro-3-piridil]-[4-(isopropilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4101) [6-(ciclo-hexilamina)-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-5-il] metanona (P-4102) [2-fluoro-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4103), [4-(ciclo-hexilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P-4104), [2-fluoro-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]- [ 4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4105), [2-fluoro-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]- [ 4-(isopropilamina)-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-5-il]metanona (P—4106), [4-(ciclopropilamino)-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P—4107), [2-fluoro-6-[(5-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]- [ 4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4108), [2-cloro-6-(ciclohexilamino)-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4109), [2-cloro-6-(ciclohexilamina)-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4110), [4-(ciclo-hexilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino] -3-piridil] metanona (P-4111), [2—fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4112), [4-(ciclopropilmetilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P-4113), [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amina]-3-piridil]- [ 4-(propilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P— 4114) , [2-fluoro-6-[(6-metil-3-piridil)amino]-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P- 4115) , [6- [ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetra-hidropirano-4-ilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il] metanona (P-4116), [6- [ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] -[4-(isopropilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4117), [4-(ciclopropilmetilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4118), [6- [ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4119), [6-[(β-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4120), [6- [ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(isobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4121), [6- [ (6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4122), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P— 4123) , [6 —[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P— 4124) , [4-(ciclopropilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[(6-etil-3-piridil)amina]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P— 4125) , [4-(ciclopropilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil] metanona (P-4126), 5-[[6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amina]-2-fluoro-3-piridil] metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7Hpirrolo[2,3 -d]pirimidin- 4-amina (P-4128), N-ciclopropil-5-([6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amina]-2-fluoro-3-piridil]metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P—4129), 5- [ [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-4-amina (P-4130), 5- [[6-(ciclo-hexilamina)-2-fluoro-3-piridil]metil]-N-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (P—4131), [2-fluoro-6-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]- [ 4-[[(lR)-l-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidi η-5-il]metanona (P-4132), [ 6 —[(6-etil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(lR)-l-(4-fluorofenil)etil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4133), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexi1)amino]-3-piridil]- [ 4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P— 4134 ), [4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro- 6- [ (4-fluorociclo-hexil)amino]-3-piridil] metanona (P-4135) , [2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]- [ 4-(isopropilamina)-7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidin-5-il] metanona (P- 4136), [4-(ciclopropilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil)amina]-3-piridil]metanona (P-4137), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4138), [4-[[(IR)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil) amina]-3-piridil]metanona (P-4139), [4-[[(IS) -1-ciclopropiletil]amina]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil)amina]-3-piridil]metanona (P-4140), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(metoximetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4141), [2-fluoro-6-] [ (4-fluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4142), [2-fluoro-6-[(4-fluorociclo-hexil)amino]-3-piridil]- [ 4-(tetra-hidropirano-4-ilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4143), [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[2-fluoro-6-[(4-fluorociclohexil)amino]-3-piridil]metanona (P-4144), [6 —[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P- 4145) , [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P- 4146) , [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(propilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P- 4147) , [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(isopropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4148), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2,2,2-trifluoroetilamina)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin- 5-il] metanona (P-4149), [4 - [ [ IR)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociclobutiloo)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4150), [ 4 - [ [ (IS)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociclobutilo)amino]2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4151), [ 6 - [ (3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(metoximetilamino)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4152), [6-[(3,3-15difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetra-hidropirano-4-ilamina)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -il] metanona (P-4153), [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]metanona (P-4154), [6-[(3,3-difluorociclobutil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4155), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino-2-fluoro-3-piridil]-[4-(3-metoxipropilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4156), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino-2-fluoro-3-piridil]-[4-(2-metoxietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4157), [4-(ciclobutilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]- [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4158), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4159), [4-[(IR)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4160), [4-[[(IS)-1-ciclopropiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3— d]pirimidin-5-il]-[6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil] metanona (P-4161), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-(etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4162), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IS)-1-metilpropil]amino]-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5-il] metanona (P-4169), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-l-metil-propil)amino]-7H-pirrolo[2, 3- d]pirimidin-5-il] metanona (P-4170), [6- [ (6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IR)-1-(hidroximetil) propil] amino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4171), 4- [ [5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4172), [6- [ (6-ciclopropil-3-piridil) amino] -2-fluoro-3-pirid.il] -[4-[[(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4173), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,l-dioxotiolan-3-il)amino]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4178), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IR)-2-metoxi-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[ 2,3- d]pirimidin-5-il]metanona (P-4180), 4-[[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino] piperidin-2-ona (P—4181), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4 —[[(IR)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P—4182), 4- [[5-[6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona (P-4183), [6-[(6-ciclopropil-3-piridil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4 - [ (1,l-diotiotan-3-ilo)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4184), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IS)-1-metilpropil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- il] metanona (P-4186), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(3-hidroxi-1-metilpropil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-5-il] metanona (P-4187), [6- [ (4, 4-difluorociclo-hexil) amino] -2-fluoro-3-pirid.il] -[4 —[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4188), 4 - [ [5 —[6 —[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]pirrolidin-2-ona (P-4189), [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IR)-2-hidroxi-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2, 3- d]pirimidin-5-il] metanona (P-4190), [6-[(4, 4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,l-dioxotiolan-3-ilo)amino]-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4195), [6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IR)-2-metoxi-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4197), 4- [ [5-[6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]piperidin-2-ona (P-4198), [6- [ (4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[[(IR)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (P-4199), 4- [ [5-[6-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-fluoro-piridina-3-carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona (P-4200), e [6-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-fluoro-3-piridil]-[4-[(1,l-dioxotiano-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] metanona (P-4201); ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
    ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é:
    ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero 12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é:
    ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  12. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é:
    ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  13. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é:
    ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero
  14. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é:
    ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero.
  15. 16. Um sal de um composto como definido em qualquer das reivindicações de 9 a 15.
  16. 17. Uma composição compreendendo um composto ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores; E um veiculo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um agente quimioterapêutico.
  17. 18. Um compostos ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 para utilização no tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo constituído por: artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-protésica, esclerose sistémica, distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, síndrome de Charcot Marie Tooth, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, colite ulcerativa, doença de Crohn, púrpura trombocitopénica imune, aterosclerose, lúpus eritematoso sistémico, mielopreparação para transplante autólogo, rejeição de transplantes, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite lúpica, necrose tubular, nefropatia diabética, renal hipertrofia, diabetes tipo I, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro do ovário, gliomas, glioblastomas, neurofibromatose, metástases ósseas osteolíticas, metástases cerebrais, tumores estromáticos gastrointestinais e tumores de células gigantes, de preferência em que a referida doença ou condição é selecionada de: artrite reumatoide, osteoartrite, osteoporose, osteólise peri-prostésica, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia global, hipertrofia renal, leucemia mieloide aguda, melanoma, mieloma múltiplo, cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pâncreas, glioblastoma, neurofibromatose, metástases cerebrais, tumores estromáticos gastrointestinais e / ou é selecionado de: cancro do pâncreas, tumores estromáticos gastrointestinais e tumores de células gigantes.
  18. 19. Utilização de um composto ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como definido na reivindicação 18.
  19. 20. Um composto ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou uma composição de acordo com a reivindicação 17, para utilização no tratamento de dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática ou dor óssea.
  20. 21. Um composto ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, ou uma composição de acordo com a reivindicação 17, para utilização no tratamento de dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea.
  21. 22. Utilização de um composto ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 no fabrico de um medicamento para o tratamento de dor crónica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor óssea, ou dor associada com cancro, cirurgia ou fratura óssea.
  22. 23. Um composto ou um sal, um solvato, um tautómero ou um seu estereoisómero de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, ou uma composição de acordo com a reivindicação 17, para utilização no tratamento de transtorno de armazenamento lisossomico
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