JP2011515371A - 新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年3月21日出願の米国仮出願番号61/038723、および2009年2月24日出願の米国仮出願番号61/208458の優先権の利益を主張し、これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
本発明は、新規置換ヘテロ環式化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体を伴う新規化合物の組成物、および、癌およびRafキナーゼが仲介する他の障害の予防または処置における、単独でまたは少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせた該新規化合物の使用に関する。
Rafセリン/スレオニンキナーゼ類は、外部細胞刺激に応答した複雑な転写プログラムを制御するRas/マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Raf遺伝子は、Ras癌遺伝子と結合することが知られている高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼ類をコードする。それらは受容体チロシンキナーゼ類、p21 Ras、Rafタンパク質キナーゼ類、Mekキナーゼ類およびERK(MAPK)キナーゼ類から成ると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、これは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路でRafキナーゼ類はRasにより活性化され、デュアル特異性スレオニン/チロシンキナーゼ類であるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼの2種のアイソフォーム(Mek1およびMek2と呼ばれる)をリン酸化および活性化する。Mekアイソフォームの両方ともマイトージェン活性化キナーゼ1および2(MAPK、別名細胞外リガンド制御キナーゼ1および2またはErk1およびErk2)を活性化する。MAPK類は転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際その転写プログラムを使用させる。RafキナーゼのRas/MAPK経路への関与は、多くの細胞機能、例えば増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスに影響を与え、かつ制御する。
本発明は、新規化合物ならびに癌およびRafキナーゼが仲介する他の状態の処置方法を含むその使用方法を提供する。
XまたはYは、何れが存在しても、NR4、O、およびSから成る群から選択され;
R1は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
R2は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
R3は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;そして
R4は水素または場合により置換されていてよいアルキルであり、
XまたはYがNであるとき中央のイミダゾール環の互変異性体を含む。〕
を有する化合物、または、その立体異性体または薬学的に許容される塩を包含する。
これらの化合物をここでさらに記載する。
AおよびBの一方はNであり、AおよびBの他方はNR2であり;
波線----の一方は単結合であり、他方は二重結合であり、それゆえに中央の環はイミダゾールであり;
R1はH、C1−3アルキル、シクロプロピル、フェニル、(4−OH)−フェニル、(4−CH3O)−フェニル、(4−CF3O)−フェニル、(4−F)−フェニル、(4−アルキルスルホニル)ピペラジン−1−イル、および−O−(CH2)1−4−NR10R11から選択され;
R2はHおよびC1−2アルキルから選択され;
そしてR10およびR11は独立してHおよびC1−4アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
略語および定義
架橋基が、左から右に書くその慣用的化学式でここに記載されているとき、それらは、右から左に当該構造を書くことに由来する化学的に同等の置換基を等しく含み、例えば、−CH2O−はこの目的でのみ−OCH2−を包含することを意図する。
“カルボニルオキシ”は、一般に基−C(O)−O−を意味する。例は、−C(O)−O−R(式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである)を含む。用語“カルボニルオキシシクロアルキル”は、一般に、ここでは“カルボニルオキシカルボシクロアルキル”および“カルボニルオキシヘテロシクロアルキル”の両方、すなわち、Rが各々カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである基を意味する。用語“アリールカルボニルオキシ”は、ここでは、基−C(O)−O−アリール(式中、アリールは単または多環状、カルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである)を意味する。用語“アラルキルカルボニルオキシ”は、ここでは基−C(O)−O−アラルキルを意味する。
ここに記載する化合物は、さらに詳述する通り、癌の処置に有効である。理論に縛られないが、それらはRafに対する阻害活性により有効であると考えられ、そしてある態様においてそれらはb−Raf、特にb−Rafのある種の変異形態の阻害により有効であると考えられる。従って、本発明は、Rafキナーゼの阻害剤である化合物および癌を含むRaf活性と関連する障害の処置に対するかかる化合部utの使用を提供する。一局面において、本発明は、Rafキナーゼ酵素の触媒活性を阻害するまたは低下させる化合物を提供する。
XまたはYは、どこに存在しても、NR4、O、およびSから成る群から選択され;
R1は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
R2は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
R3は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;そして
R4は水素または場合により置換されていてよいアルキルであり、
XまたはYがNであるとき中央イミダゾール環の互変異性体を含む。〕
を有するか、または、その立体異性体または薬学的に許容される塩である。
これらの態様のいくつかにおいて、R4は水素または場合により置換されていてよいC1−C6アルキルである。他の態様において、NR4はNHまたはNMeである。
他の態様において、XまたはYは、どこに存在しても、Oである。他の態様において、XまたはYは、どこに存在しても、Sである。
これらの化合物のある態様において、XまたはYは、どこに存在しても、NR4である。
ある態様において、XまたはYは、どこに存在しても、Oである。ある態様において、XまたはYは、どこに存在しても、Sである。
Z1はCR8またはNであり;そして
R5、R6、R7、およびR8は独立して水素、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−C(O)R'、−NR”C(O)R'、−C(O)NR”2、−OS(O)2NR”2、場合により置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいC1−C6アルコキシから成る群から選択され;
R'は場合により置換されていてよいアルキルおよび各R”は独立して水素または場合により置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R2、R3、XおよびYは式(I)について定義した通りであり;
そして式IIにおいて環の隣接する原子に結合したR6、R7およびR8の任意の2個は、一体となって場合により置換されていてよい別の5−6員環を形成してよい。〕
である。
ある態様において、R7は−OMeまたは−OMeの重水素化誘導体、例えば−OCD3である。ある態様において、R5はHである。ある態様において、R5は重水素である。
ある態様において、Z1はCHであり、そしてR5はHである。他の態様において、Z1はNである。
Z2はCR9またはNであり;そして
R9、R10、R11、およびR12は独立して水素、ハロ、D、シアノ、ヒドロキシ、−NR”C(O)R'、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいヘテロアリール、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され;
R'は場合により置換されていてよいC1−C4アルキルであり、そしてR”は水素または場合により置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
そして、式IIIの環の隣接原子に結合したR9、R10、R11、およびR12の任意の2個が、場合により置換されていてよい別の5−6員環を形成してよい。〕
のものである。これらの化合物においてR1、R3、XおよびYは式(I)について定義した通りである。
式(III)のある態様において、R11およびR12は両方ともHである。
式(III)のある態様において、XまたはYはNR4(式中、R4はHである)である。
式(I)−(III)の化合物のある態様において、Yは存在し、そしてYはNMeである。
式(I)−(III)の化合物のある態様において、Xは存在し、そしてXはOである。
式(I)−(III)の化合物のある態様において、Xは存在し、そしてXはSである。
式(I)−(III)の化合物のある態様において、Yは存在し、そしてYはSである。
Z1およびZ2は各々独立してNまたはCHまたはCDであり;
ここで、XまたはYは、どこに存在しても、NR4、O、およびSから成る群から選択され;
R3は場合により置換されていてよいフェニル、またはC1−C6ヒドロカルビル基であり;
R4はHまたは場合により置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R6はNHR14であり、ここで、R14はHまたは場合により置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R7はH、D、ハロ、場合により置換されていてよいアミノまたは場合により置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;そして
R10はNHR15であり、ここで、R15は場合により置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−C(O)R'、場合により置換されていてよいC3−C6シクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R'はHまたは場合により置換されていてよいC1−C4アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その重水素化誘導体、またはその互変異性体または立体異性体が提供される。
式(IV)の化合物のある態様において、R7は−OCH3または−OCH3の重水素化誘導体(例えば、−OCH2D、−OCHD2、−OCD3)である。
式(IV)の化合物のある態様において、R6はNH2であり、そしてR7は−OCH3である。
N−(2−(4−(5−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(2−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−イソブチルピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−((S)−1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシプロパミド;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−メチル1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(2−tert−ブチル−4−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−メチル1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
3−メトキシ−5−(2−フェニル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン;
5−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン;
3−メトキシ−5−(4−(ピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン;
5−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン;
3−メトキシ−5−(2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;および
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド。
AおよびBの一方はNであり、AおよびBの他方はNR2であり;
波線----の一方は単結合であり、他方は二重結合であり、故に中央の環はイミダゾールであり;
R1はH、C1−3アルキル、シクロプロピル、フェニル、(4−OH)−フェニル、(4−CH3O)−フェニル、(4−CF3O)−フェニル、(4−F)−フェニル、(4−アルキルスルホニル)ピペラジン−1−イル、および−O−(CH2)1−4−NR10R11から選択され;
R2はHおよびC1−2アルキルから選択され;
そしてR10およびR11は独立してHおよびC1−4アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
R1はH、C1−3アルキル、フェニル、および−O−(CH2)1−4−NR10R11から選択され;
R2はHおよびC1−2アルキルから選択され;
R3は:
R4は
ここに記載する化合物および製剤は、Rafキナーゼにより仲介される、またはRafキナーゼにより特徴付けられる状態、例えば癌の処置または予防に有用である。ここで使用する“Rafキナーゼが仲介する状態の処置または予防”は、ここに記載する化合物の1種以上を、別の薬剤と共に、または別の薬剤を伴わず、該状態または該状態の1種以上の症状を軽減する、無くすおよび/または予防するために、または該疾患または該状態の1種以上の症状の進行を止めるために、または該疾患または該状態の1種以上の症状の重症度を軽減するために投与することを示す。
ここに記載する化合物は、添加成分が処置する特定の状態のために薬学的に許容されるならば、添加剤、例えば賦形剤(例えば、1種以上の賦形剤)、抗酸化剤(例えば、1種以上の抗酸化剤)、安定化剤(例えば、1種以上の安定化剤)、防腐剤(例えば、1種以上の防腐剤)、pH調節および緩衝化剤(例えば、1種以上のpH調節および/または緩衝化剤)、張性調節剤(例えば、1種以上の張性調節剤)、濃化剤(例えば、1種以上の濃化剤)、懸濁化剤(例えば、1種以上の懸濁化剤)、結合剤(例えば、1種以上の結合剤、増粘剤(例えば、1種以上の増粘剤)などと、単独でまたは他の抗癌剤と共に、製剤することによる製剤(医薬組成物を含む)であり得る。ある態様において、本製剤はここに記載する2種以上の添加成分(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上の添加成分)を含み得る。ある態様において、添加剤はプロセシング剤および薬剤送達修飾剤および増強剤、例えば、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の2種以上の組合せを副ウm。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), およびREMINGTON: THE SCIENCEおよびPRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003)および21st edition (2005)に記載されている。
ここに記載する1種以上の化合物を含む本製剤は、さらに症状の発生および/または重症度および/またはその臨床的顕在化を減少させるための1種以上の別の薬剤、ならびに根底となる状態を処置または予防する薬剤を含むここに記載したおよび当分野で既知の1種以上の薬剤と組み合わせて、またはさらなる処置モダリティーと組み合わせて(例えば、前に、同時に、または後に)投与してよい。ここに記載する製剤は、ここに記載する1種以上の薬剤の前に、同時にまたは後に投与してよい。ここに記載する化合物はまた、いずれかの状態に関連する症状を軽減するための薬剤または処置レジメンと組み合わせて(例えば、前に、同時に、または後に)投与してもよい。
本発明はまたRafキナーゼが仲介する状態の処置または予防に有用な物質を含む製品およびキットも提供する。製品はラベルが付された容器を含み売る。適当な容器は、例えば、ビン、バイアル、および試験管を含む。容器は種々の物質、例えばガラスまたはプラスチック製であり得る。容器は、Rafキナーゼが仲介する状態の処置または予防に有効な活性剤を有する製剤を担持し得る。本製剤中の活性剤は、1種以上の本発明の化合物である。容器のラベルは、本製剤がRafキナーゼが仲介する状態の処置または抑制に使用できることを示してよく、またインビボまたはインビトロ使用、例えば上記の使用についての指示も示し得る。
本発明の化合物は、当業者に周知の多くの方法を使用して製造し得る。以下の記載は、本発明の化合物の合成に利用可能な多様な方法の若干数についての説明を提供する。しかしならば、この記載は、本発明の化合物の製造に有用な反応または一連の反応の範囲を規定するものと意図してはならない。
3−メトキシ−5−(2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
3−メトキシ−5−(5−(ピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
2−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エタノール
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシlピラジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド
(S)−1−(4−(4−6−アミノ−5−メトキシピリジン(pyrdin)−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド
(S)−メチル1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート
4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−クロロピリミジン(500mg、1.1mmol;実施例6、工程4)、2−メトキシピリジン−4−アミン(153mg、1.2mmol)、Pd(OAc)2(30mg、0.14mmol)、XANTPHOS(117mg、0.20mmol)、炭酸セシウム(731mg、2.2mmol)の乾燥ジオキサン(9ml)の混合物に、N2を5分間噴霧した。反応を密閉し、100℃で2時間加熱した。反応物をrtに冷却し、EtOAcおよび水に分配した。層を分離し、水性部分をEtOAcで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、オレンジ色残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、100:0−0:100、ヘキサン−EtOAc)で精製して、386mgの4−(4−ブロモ−2−tert−ブチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミンを得た:LCMS (m/z): 533.2 (MH+), tR = 0.92分。
5−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン
5−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(チアゾール−5−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン
3−クロロ−5−(2−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミジン
3−メトキシ−5−(2−フェニル−4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
5−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン
2−アミノ−3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
2−アミノ−3−メトキシ−5−ブロモピリジン(8.5g、41.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.1g、43.7mmol)、酢酸カリウム(8.2g、83.6mmol)、Pd2(dba)3(774mg、0.8mmol)、およびPCy3(827mg、2.9mmol)の乾燥ジオキサン(60mL)中の混合物に、アルゴンを20分間噴霧した。反応フラスコを密閉し、反応を110℃に加熱し、6時間維持した。反応物をrtに冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を中性アルミナを通して濾過し、フィルターケークをEtOAc(3回)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を次いでセライトを通して濾過した。得られた均質濾液を濃縮した。得られた残留物をヘキサンでトリチュレートして、7.39g(71%)の表題化合物を得た:LCMS (m/z): 169.0 (MH+, ボロン酸), tR = 0.22分; 1NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.88 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.33 (s, 12 H)。
3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミン
3−d3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミン
3−メトキシ−6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミン
3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)l−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3,−b]ピリジン
(S)−tert−ブチル−1−アミノプロパン−2−イルカルバメート
5−(2−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミンの合成
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
以下の表1に示す化合物(化合物番号1−265)を含む本発明の化合物をこれらの方法および当業者に既知のこれらの方法の変法で製造する。化合物P1−P19を、上記実施例および/またはここに記載した一般的合成スキームの方法の1個以上の教示により、当業者が容易に決定できる適切な出発物質を使用して、製造できる。
細胞生存能アッセイプロトコール
Cell Titer-Glo(登録商標)アッセイ(Promega)を使用して細胞生存能を測定した。細胞を96ウェル黒壁組織培養プレート中、完全増殖培地に播いた。プレートを次いで37℃および5%CO2の標準増殖条件下、細胞がプレートに付着するまで(3−6時間)インキュベートし、次いで化合物を細胞に添加した。化合物を、3倍希釈を使用してDMSO中に連続的に希釈し、次いで完全培地で希釈して、その後細胞に添加した(細胞に対する最終DMSO濃度は0.1−0.2%であった)。各細胞株について各ウェルあたりに播いた細胞数および本化合物インキュベーション時間を表2に示す。
Raf/Mek増幅ルミネセンス増幅ルミネセンス近接ホモジニアスアッセイ(Alpha Screen)
緩衝液
アッセイ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSA、1mM DTT
停止緩衝液:60mM EDTA、0.01%Tween20
ビーズ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、0.01%Tween20
材料
b−Raf(V600E)、活性: 組み換え社内材料
ビオチニル化Mek、キナーゼ不活性: 組み換え社内材料
Alpha Screen検出キット PerkinElmer, #6760617R
抗ホスホ−MEK1/2 細胞シグナル伝達#9121
384ウェルアッセイプレート: 白色Greinerプレート、#781207
アッセイ条件
b−Raf(V600E)約4pM
c−Raf約4nM
ビオチニル化Mek、キナーゼ不活性約10nM
ATP 10μM
化合物とのプレインキュベーション時間、60分間、室温
反応時間、1時間または3時間、室温
Rafおよびビオチニル化Mek、キナーゼ不活性を、最終濃度の2倍でアッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSAおよび1mM DTT)中で合わせ、100%DMSOで希釈した0.5mlの40倍のrafキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレート(Greiner白色384ウェルアッセイプレート#781207)に、ウェルあたり10μlで分配した。プレートを60分間、室温でインキュベートした。
Claims (63)
- 式I:
XまたはYは、何れが存在しても、NR4、O、およびSから成る群から選択され;
R1は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
R2は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;
R3は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり;そして
R4は水素または場合により置換されていてよいアルキル、
XまたはYがNであるとき中央イミダゾール環の互変異性体を含む。〕
の化合物、互変異性体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - XまたはYが、どこに存在しても、NR4である、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素または場合により置換されていてよいC1−C6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- NR4がNHまたはNMeである、請求項2に記載の化合物。
- XまたはYが、どこに存在しても、Oである、請求項1に記載の化合物。
- XまたはYが、どこに存在しても、Sである、請求項1に記載の化合物。
- R1が場合により置換されていてよいピリジルまたはピラジニルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が場合により置換されていてよい3−ピリジルである、請求項7に記載の化合物。
- R1が場合により置換されていてよい2−ピラジニルである、請求項7に記載の化合物。
- R1上に場合により存在する置換基が、ハロ、D、シアノ、ヒドロキシ、−C(O)R'、−NR”C(O)R'、−C(O)NR”2、−OS(O)2NR”2、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、およびC1−C4−ハロアルコキシを含む場合により置換されていてよいC1−C4アルコキシから成る群から選択され、そしてここで、R'が場合により置換されていてよいアルキルであり、各R”が独立して水素または場合により置換されていてよいC1−C4アルキルである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が次のものから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物:
- 式II:
Z1はCR8またはNであり;そして
R5、R6、R7、およびR8は独立して水素、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−C(O)R'、−NR”C(O)R'、−C(O)NR”2、−OS(O)2NR”2、場合により置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいC1−C6アルコキシから成る群から選択され;
R'は場合により置換されていてよいアルキルであり、そして各R”は独立して水素または場合により置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R2、R3、XおよびYは式(I)について定義した通りであり;
そして式IIにおいて環の隣接する原子に結合したR6、R7およびR8の任意の2個は、一体となって場合により置換されていてよい別の5−6員環を形成してよい。〕
の化合物、および薬学的に許容される塩類、および異性体、重水素化誘導体およびその互変異性体である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。 - R6がNH2である、請求項12に記載の化合物。
- R7が−OMeまたは−OCD3である、請求項12または13に記載の化合物。
- Z1がCHであり、そしてR5がHまたはDである、請求項12から14のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1がNである、請求項12から14のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が場合により置換されていてよい4−ピリジニルである、請求項17に記載の化合物。
- R2が場合により置換されていてよい4−ピリミジニルである、請求項17に記載の化合物。
- R2が次のものから選択される、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物:
- 式III:
Z2はCR9またはNであり;そして
R9、R10、R11、およびR12は独立して水素、ハロ、D、シアノ、ヒドロキシ、−NR”C(O)R'、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいヘテロアリール、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され;
R'は場合により置換されていてよいC1−C4アルキルであり、そしてR”は水素または場合により置換されていてよいC1−C4アルキルであり;
R1、R3、XおよびY式(I)について定義した通りであり;
そして、式IIIの環の隣接原子に結合したR9、R10、R11、およびR12の任意の2個が、場合により置換されていてよい別の5−6員環を形成してよい。〕
の化合物である、請求項17に記載の化合物。 - R10が水素、場合により置換されていてよいアルキル、および場合により置換されていてよいアミノから成る群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R10が−NHR13であり、そしてR13が場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−C(O)R'、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- Z2がCHまたはCDである、請求項21から23のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2がNである、請求項21から23のいずれか1項に記載の化合物。
- R11およびR12が両方ともHである、請求項21から25のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項21から26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により置換されていてよいC3−C6シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項1から27のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が非置換フェニルまたは1個、2個または3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項28に記載の化合物。
- R3である場合により置換されていてよいフェニル上に場合により存在する置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、場合により置換されていてよいピリジル、場合により置換されていてよいC1−C4アルキル、場合により置換されていてよいC1−C4アルコキシ、−C(O)OR'、−S(O)2R'、−S(O)2NR”2、および−C(O)NR”2から成る群から選択され、ここで、R'が場合により置換されていてよいアルキルであり、そしてR”が独立して水素または場合により置換されていてよいC1−C4アルキルである、請求項28に記載の化合物。
- R3が置換または非置換C1−C6アルキルである、請求項28に記載の化合物。
- R3が場合により置換されていてよいC3−C6シクロアルキルである、請求項28に記載の化合物。
- R3が場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項28に記載の化合物。
- R3が次のものから選択される、請求項28に記載の化合物
- Xが存在し、そしてXがNMeである、請求項7から34のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが存在し、そしてYがNMeである、請求項7から34のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが存在し、そしてXがOである、請求項7から34のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが存在し、そしてYがOである、請求項7から34のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが存在し、そしてXがSである、請求項7から34のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが存在し、そしてYはSである、請求項7から33のいずれか1項に記載の化合物。
- 式IV:
Z1およびZ2は各々独立して独立してNまたはCHであり;
ここで、XまたはYは、どこに存在しても、NR4、O、およびSから成る群から選択され;
R3は場合により置換されていてよいフェニル、またはC1−C6ヒドロカルビル基であり;
R4はHまたは場合により置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R6はNHR14であり、ここで、R14はHまたは場合により置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R7はH、D、ハロ、場合により置換されていてよいアミノまたは場合により置換されていてよいC1−C4アルコキシであり;そして
R10はNHR15であり、ここで、R15は場合により置換されていてよいC1−C6アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−C(O)R'、場合により置換されていてよいC3−C6シクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R'はHまたは場合により置換されていてよいC1−C4アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その重水素化誘導体、またはその互変異性体または立体異性体。 - XまたはYが、どこに存在しても、NHまたはNMeである、請求項41に記載の化合物。
- R6がNH2である、請求項41または42に記載の化合物。
- R7が−OCH3または−OCH3の重水素化誘導体である、請求項41から43のいずれか1項に記載の化合物。
- R15が置換アルキルまたは置換アリールである、請求項41から44のいずれか1項に記載の化合物。
- 表1の化合物から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
N−(2−(4−(5−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(2−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−イソブチルピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−メチル1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
(S)−N−((S)−1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシプロパミド;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−(2−メトキシピリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−メチル1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(2−tert−ブチル−4−(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(S)−メチル1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
3−メトキシ−5−(2−フェニル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン;
5−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン;
3−メトキシ−5−(4−(ピリジン−4−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン;
5−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン;
3−メトキシ−5−(2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン;
(S)−N−(1−(4−(4−(6−アミノ−5−メトキシピリジン−3−イル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;および
(S)−N−(1−(4−(4−(5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド。 - 請求項1から47のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1個の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 賦形剤がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項48に記載の医薬組成物。
- さらに別の治療剤を含む、請求項48に記載の医薬組成物。
- 別の治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、および抗炎症剤から選択される、請求項48に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための、請求項1から47のいずれか1項に記載の化合物。
- 処置する癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項52に記載の化合物。
- 癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の請求項1から47のいずれか1項に記載の化合物または請求項48から51のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項54に記載の方法。
- さらに対象に別の治療剤を投与することを含む、請求項54または55に記載の方法。
- 別の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項56に記載の方法。
- 別の治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼ、またはERKの阻害剤である、請求項56に記載の方法。
- 別の治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項56に記載の方法。
- 抗癌剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項57に記載の方法。
- Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1から47のいずれか1項に記載の化合物または請求項48から51のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- Rafキナーゼが変異b−Rafキナーゼである、請求項61に記載の方法。
- 変異体b−Rafキナーゼがb−Raf(V600E)である、請求項62に記載の方法。
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