KR20100136516A - 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

신규한 치환된 헤테로시클릭 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 Raf 키나제 활성의 억제를 위해 그를 사용하는 방법이 제공된다. 신규한 화합물 및 조성물은 Raf 키나제 매개 장애, 예컨대 암의 치료를 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가적 작용제와의 조합으로 사용될 수 있다.

Description

신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 {NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEROF}
관련 출원
본원은 미국 가출원 제61/038723호 (2008년 3월 21일 출원) 및 미국 가출원 제61/208458호 (2009년 2월 24일 출원) (그 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명의 분야
본 발명은 신규 치환된 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 상기 신규 화합물과 제약상 허용되는 담체의 조성물, 및 암 및 Raf 키나제에 의해 매개되는 다른 장애의 예방 또는 치료에서의, 단독의 또는 하나 이상의 추가적 치료제와 조합된 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
Raf 세린/트레오닌 키나제는 외부 세포 자극에 대한 반응에서 복잡한 전사 프로그램을 제어하는 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 모듈의 필수 성분이다. Raf 유전자는 Ras 종양유전자에 결합하는 것으로 알려진 고도로 보존된 세린-트레오닌-특이적 단백질 키나제를 코딩한다. 이는 수용체 티로신 키나제, p21 Ras, Raf 단백질 키나제, Mek 키나제 및 ERK (MAPK) 키나제로 이루어진 것으로 여겨지는 신호 전달 경로의 일부이며, 궁긍적으로 전사 인자를 인산화한다. 상기 경로에서, Raf 키나제는 Ras에 의해 활성화되며, 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나제인 미토겐-활성화된 단백질 키나제의 두 이소형 (Mek1 및 Mek2로 지칭됨)을 인산화 및 활성화한다. Mek 이소형은 둘 모두 미토겐 활성화된 키나제 1 및 2 (MAPK, 또한, 세포외 리간드 조절된 키나제 1 및 2 또는 Erk1 및 Erk2로 지칭됨)를 활성화시킨다. MAPK는 전사 인자를 비롯한 다수의 기질을 인산화시키고, 이로써 이들의 전사 프로그램을 구축한다. Ras/MAPK 경로에서 Raf 키나제의 참여는 많은 세포 기능, 예컨대 증식, 분화, 생존, 종양원성 형질전환 및 아폽토시스에 영향을 미치고, 이를 조절한다.
여러 신호전달 경로에서 Raf의 필수 역할 및 포지션은 둘 다 포유동물 세포에서 탈조절 및 우성 억제 Raf 돌연변이를 이용한 연구 뿐만 아니라 유기체 모델의 생화학적 및 유전학적 기술을 이용한 연구로부터 입증된 바 있다. 다수의 경우, 세포 티로신 인산화를 자극하는 수용체에 의한 Raf의 활성화는 Ras가 Raf의 상류로 기능하는 것으로 나타난 Ras의 활성에 의존적이다. 활성화된 후, Raf는 Mek를 인산화 및 활성화하여 하류 이펙터, 예컨대 MAPK (미토겐-활성화된 단백질 키나제)에 신호를 전달한다 (문헌 [Crews et al. (1993) Cell 74:215]).
Raf 키나제는 Ras와 상호작용하여 MAPK 키나제 경로, 조직 분포 및 세포내 위치지정을 활성화하는 능력에 의해 구분되는 세가지 별개의 이소형, Raf-1 (c-Raf), a-Raf 및 b-Raf를 갖는다 (문헌 [Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000; Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995]).
Ras 유전자 중 하나의 활성화 돌연변이는 전체 종양의 약 20％에서 발견될 수 있으며, Raf/MEK/ERK 경로는 전체 종양의 약 30％에서 활성화된다 (문헌 [Bos et. al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989; Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999]). 최근 연구 결과, 피부 모반에서의 b-Raf 돌연변이는 멜라닌세포성 신생물의 개시에서 결정적인 단계인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002]). 또한, 가장 최근 연구에서, b-Raf의 키나제 도메인의 활성화 돌연변이가 흑색종의 약 66％, 결장암종의 12％ 및 간암의 14％에서 일어나는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002; Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002; Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002]).
Raf 키나제의 수준에서 Raf/MEK/ERK 경로의 억제제는 과발현되고/거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제, 활성화된 세포내 티로신 키나제를 갖는 종양, 비정상적으로 발현되는 Grb2 (Sos 교환 인자로 Ras를 자극하는 어댑터 단백질)를 갖는 종양 뿐 아니라 Ras 또는 Raf의 활성화 돌연변이를 갖는 종양에 대한 치료제로서 잠재적으로 효과적일 수 있다. 초기 임상 실험에서, 또한 b-Raf를 억제하는 Raf-1 키나제의 억제제가 암 요법에서 치료제로서의 유망성을 나타낸 바 있다 (문헌 [Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002]).
RNA 안티센스 기술의 적용을 통한 세포주에서의 Raf 발현의 붕괴는 Ras 및 Raf-매개성 종양발생을 모두 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991; Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996]).
일부 Raf 키나제 억제제는 시험관내 및/또는 생체내 분석에서 종양 세포 증식을 억제하는 효능을 나타내는 것으로 기재된 바 있다 (예를 들어, 미국 특허 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467 및 6,268,391 참조). 다른 특허 및 특허 출원은 백혈병 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 6,268,391, 6,204,467, 6,756,410 및 6,281,193; 및 포기된 미국 특허 출원 20020137774 및 20010006975 참조), 또는 유방암 치료를 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391, 6,204,467 및 6,911,446 참조)를 제시한다.
<발명의 개요>
본 발명은 신규 화합물과, 암 및 Raf 키나제에 의해 매개되는 다른 병태의 치료 방법을 포함하는, 그의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서:
Figure pct00002
는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
를 나타내고;
X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,
X 또는 Y가 NH인 경우에는, 중심 이미다졸 고리의 호변이성질체를 포함한다.
이들 화합물이 본원에서 더 기술된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00005
상기 식에서:
A 또는 B 중 하나는 N이고, A 또는 B 중 다른 하나는 NR2이고;
점선
Figure pct00006
중 하나는 단일 결합을 나타내고, 다른 것은 이중 결합을 나타내어, 중심 고리가 이미다졸이고;
R1은 H, C1-3 알킬, 시클로프로필, 페닐, (4-OH)-페닐, (4-CH3O)-페닐, (4-CF3O)-페닐, (4-F)-페닐, (4-알킬술포닐)피페라진-1-일 및 -O-(CH2)1-4-NR10R11로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택되고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 VII>
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 VI에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 본원에 기재된 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제가 제공된다.
본 발명의 특정 실시양태에서는 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제가 제공된다.
본 발명의 특정 실시양태에서는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나를 포함하는 제제가 제공된다.
특정 실시양태에서, 부형제는 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 아가-아가, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성유, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 대두유, 스테아르산아연, 올레인산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서는 암의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가적 작용제를 추가로 포함하는 본원에 기재된 제제가 제공된다. 일부 변형예에서, 추가적 치료제는 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제, 항염증성 작용제, 상이한 Raf 키나제 억제제, MEK, mTOR, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제, ERK의 억제제, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라사이클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 또 다른 측면에서는 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물 중 임의의 하나의 유효량을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 제공된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 암은 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수 장애, 전립선암, 갑상선암, 흑색종 및 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 암의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가적 작용제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 변형예에서, 추가적 작용제는 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제, 항염증성 작용제, 상이한 Raf 키나제 억제제, MEK, mTOR, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제, ERK의 억제제, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라사이클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 화합물과 동시에 대상체에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일부 변형예에서, Raf 키나제는 돌연변이 b-Raf 키나제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 의약으로 사용하기 위한, 또는 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나, 또는 암 치료용 의약으로서의 본원에 기재된 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Raf 키나제 활성을 특징으로 하는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 임의의 하나의 화합물 중 하나 이상의 용도이다. 일부 변형예에서, 병태는 암이다.
약어 및 정의
본원에서 연결기가, 좌측에서부터 우측으로 쓰여진 그의 통상적 화학식에 의해 지정되는 경우, 그는 우측에서부터 좌측으로 구조를 기록했을 때 얻어지는 것과 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어, 단지 이러한 목적에 대하여는 -CH2O-가 -OCH2-를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같은, "히드로카르빌"은 '치환된'이라고 달리 기재하지 않는 한, 단지 탄소 및 수소를 함유하는 잔기를 지칭한다. 잔기는 지방족 또는 방향족, 직쇄, 시클릭, 분지형, 포화 또는 불포화, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 그러나, 히드로카르빌 잔기는, 이와 같이 기술된 경우, 히드로카르빌기 자체의 탄소원 및 수소원 이외에 또는 그를 대신하는 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 그러므로, 헤테로원자를 함유하는 것으로서 구체적으로 기록된 경우, 히드로카르빌기는 히드로카르빌 잔기의 "백본" 내에 헤테로원자를 함유할 수 있고, 임의로 치환되는 경우, 히드로카르빌 잔기는 또한 모 히드로카르빌 잔기의 1개 이상의 수소 대신에 하나 이상의 카르보닐기, 아미노기, 히드록실기 등을 가지고 있을 수 있다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 완전 포화 직쇄 (선형; 비분지형) 또는 분지쇄 또는 그의 조합을 의미하며, 지정된 경우, 구체적 탄소수를 갖는다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 그의 상동체 또는 이성질체, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 언급된 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자 및 종종 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알케닐"은 직쇄 (선형; 비분지형), 분지쇄 기, 및 그의 조합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭하고, 탄소 원자의 수가 지정된 경우 구체적 탄소수를 가지며, 이는 하나 이상의 이중 결합 (-C=C-)을 함유한다. 모든 이중 결합은 독립적으로 (E) 또는 (Z) 기하학적 구조 뿐 아니라 그의 혼합일 수 있다. 알케닐기의 예는 -CH2-CH=CH-CH3; -CH=CH-CH=CH2 및 -CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH2-CH3를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 논의된 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알키닐"은 직쇄 (선형; 비분지형), 분지쇄 기, 및 그의 조합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭하고, 탄소 원자의 수가 지정된 경우 구체적 탄소수를 가지며, 이는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-C≡C-)을 함유한다. 알키닐기의 예는 -CH2-C≡C-CH3; -C≡C-C≡CH 및 -CH2-C≡C-CH(CH3)-CH2-CH3를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 논의된 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
알키닐 및 알케닐기는 하나 초과의 불포화 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합을 함유할 수 있고, 알킬기에 대하여 기재된 바와 같이 달리 치환될 수 있다.
용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 각각 -O-알킬, -O-알케닐, 및 -O-알키닐을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급하지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 시클릭 형태, 또는 이들의 혼합을 나타낸다. 추가로, 시클로알킬은 융합된 고리를 함유할 수 있지만, 융합된 아릴 및 헤테로아릴기를 제외하고, 시클로알킬기는, 비치환된 것으로서 특별히 기재되지 않는 한, 치환될 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 고리 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 기재된 시클로알킬기는 3 내지 8개의 고리원, 또는 3 내지 6개의 고리원을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같은, "저급알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 대표적인 저급알킬기는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다. 저급알킬기는, 예를 들어, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 시아노기 등으로 치환될 수 있다. 대표적 할로-치환된 및 히드록시-치환된 저급알킬은 클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 히드록시에틸 등을 포함한다. 다른 적합한 치환된 저급알킬 잔기는, 예를 들면, 아르알킬, 아미노알킬, 아미노아르알킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아르알킬카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 하나 이상의 환상(annular) 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환상 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 고리는 방향족이 아니지만, 불포화부분을 함유할 수 있다. 헤테로시클릭기 내 질소 및 황 원자가 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자가 임의로 4차화될 수 있다. 다수의 실시양태에서, 환상 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 본원에서 논의된 헤테로시클릭기는, 달리 지정되지 않는 한, 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 하나 이상의 고리원은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 대개 이들 헤테로원자 중 세 개 이하가 헤테로시클릭기에 포함되고, 일반적으로 이들 헤테로원자 중 두 개 이하가 헤테로시클릭기의 단일 고리에 존재한다. 헤테로시클릭기는 추가적 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 아릴 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있고, 헤테로시클릭기는 알킬기에 대해 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 추가로, 헤테로시클릭은 융합된 고리를 함유할 수 있지만, 융합된 고리계의 일부로서 헤테로아릴기를 함유하는 융합 시스템은 제외한다. 헤테로시클릭기의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 디히드로인돌 (인돌린), 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 다른 잔기에 있어서, 헤테로시클로알킬 잔기는 비치환되거나, 또는 당업계에 공지된 여러 치환기, 예를 들면, 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서 R은 저급알킬 또는 저급알콕시기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로시클로알킬기의 비제한적 예는 하기를 포함하고, 여기서 각각의 잔기는 임의의 가능한 원자가로 모 분자에 부착될 수 있다:
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. 또한 헤테로시클릭 내에 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 옥세탄, 옥세판, 옥시란, 테트라히드로티오푸란, 티에판, 티이란, 및 이들 각각의 임의로 치환된 형태가 포함된다.
용어 "시클로알킬옥시" 및 "헤테로시클로알킬옥시"는 각각 -O-시클로알킬 및 -O-헤테로시클로알킬기를 지칭한다 (예를 들면, 시클로프로폭시, 2-피페리디닐옥시 등).
용어 "시클릴알킬" 및 "헤테로시클릴알킬"은 각각 알킬-치환된 시클로알킬기 및 알킬-치환된 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서 알킬 잔기는 모 구조에 부착된다. 비제한적인 예는 시클로프로필-에틸, 시클로부틸-프로필, 시클로펜틸-헥실, 시클로헥실-이소프로필, 1-시클로헥세닐-프로필, 3-시클로헥세닐-t-부틸, 시클로헵틸-헵틸, 노르보르닐-메틸, 1-피페리디닐-에틸, 4-모르폴리닐-프로필, 3-모르폴리닐-t-부틸, 테트라히드로푸란-2-일-헥실, 테트라히드로푸란-3-일-이소프로필 등을 포함한다. 시클릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 또한, 1개 이상의 탄소 원자가 알킬기에 존재하고, 여기서 알킬기의 또 다른 탄소 원자가, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체된 치환기를 포함한다 (예를 들면, 시클로프로폭시메틸, 2-피페리디닐옥시-t-부틸 등).
용어 "아릴"은, 달리 언급하지 않는 한, 방향족 탄화수소 기를 의미하며, 이는 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리 (예를 들면, 1 내지 3개의 고리)일 수 있다. 아릴은 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서 고리 중 하나 이상은 임의로는 시클로알킬이지만, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 포함하지 않고, 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 함유하는 융합된 시스템은 헤테로아릴기로서 기재되고, 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐 고리는 헤테로시클릭기로서 본원에 기재된다. 아릴기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라히드로나프틸 등을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 두 개 또는 세 개의 융합된 고리를 포함하는 기를 지칭하고, 여기서 고리 중 하나 이상은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리원으로서 함유하는 방향족 고리이고 (즉, 이는 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 함유함), 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고, 이는 헤테로아릴 잔기가 바이시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 헤테로아릴 잔기의 임의의 고리를 통해 부착될 수 있다. 헤테로아릴은 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서 고리 중 하나 이상은 임의로는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 또는 아릴이되, 단 고리 중 하나 이상은 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴기의 비제한적 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환기는 하기의 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴기는 통상 고리 당 네 개 이하의 치환기 (0 내지 4개)를 함유하고, 때때로 0 내지 3개 또는 0 내지 2개의 치환기를 함유한다. 용어 "아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"는 각각 산소 연결기 (-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 아릴 및 헤테로아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬-연결된 아릴기를 지칭하고, 여기서 알킬 부분은 모 구조에 부착되고, 아릴은 아릴알킬 잔기의 알킬 부분에 부착된다. 예는 벤질, 페네틸 등이다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 알킬 잔기를 통해 모 구조에 부착된 헤테로아릴 잔기를 지칭한다. 예는 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다. 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 또한 알킬기의 하나 이상의 탄소 원자가 알킬기에 존재하고, 여기서 알킬기의 또 다른 탄소 원자가, 예를 들면, 산소 원자에 의해 대체된 치환기를 포함한다 (예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜메톡시, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등).
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 퍼할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미하지만 여기에 한정되지는 않는다. 접두어 "퍼할로"는 모든 가능한 원자가가 할로기로 대체된 각각의 기를 지칭한다. 예를 들면, "퍼할로알킬"은 -CCl3, -CF3, -CCl2CF3 등을 포함한다. 용어 "퍼플루오로알킬" 및 "퍼클로로알킬"은 퍼할로알킬의 하위 집합이며, 여기서 모든 가능한 원자가는 각각 플루오로 및 클로로기로 대체된다. 퍼플루오로알킬의 비제한적 예는 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다. 퍼클로로알킬의 비제한적 예는 -CCl3 및 -CCl2CCl3을 포함한다.
"아미노"는 본원에서 -NH2 또는 -NRR' 기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬 (예, 저급 알킬)로부터 선택된다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 R이 아릴이고, R'가 수소, 알킬 또는 아릴인 -NRR' 기를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 R이 아르알킬이고, R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -NRR' 기를 지칭한다. 본원에서 "치환된 아미노"는 R 및 R' 중 하나 이상이 H가 아닌 아미노를 지칭하며, 즉, 아미노가 그것에 하나 이상의 치환기 기를 갖는다.
용어 "알콕시알킬"은 -alk1-O-alk2 기를 지칭하며, 여기서 alk1은 알킬 또는 알케닐이고, alk2는 알킬 또는 알케닐이다. 용어 "저급알콕시알킬"은 alk1이 저급알킬 또는 저급알케닐이고, alk2가 저급알킬 또는 저급알케닐인 알콕시알킬을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬-O-아릴기를 지칭한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 -알킬-O-아르알킬기를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬아미노"는 본원에서 -NR-(알콕시알킬) 기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 아르알킬 또는 알킬이다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 -C(O)-NH2 기를 지칭하며, 즉, 이는 카르보닐 탄소 원자를 통해 염기 구조에 부착된다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 R이 알킬이고, R'가 수소 또는 알킬인 -C(O)-NRR' 기를 지칭한다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아릴이고, R'가 수소, 알킬 또는 아릴인 -C(O)-NRR' 기를 지칭한다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아르알킬이고, R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -C(O)-NRR' 기를 지칭한다.
"아미노술포닐"은 본원에서 -S(O)2-NH2 기를 지칭한다. "치환된 아미노술포닐"은 R이 알킬이고, R'가 수소 또는 알킬인 -S(O)2-NRR' 기를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 -아릴-S(O)2-NH-아르알킬기를 지칭한다.
"카르보닐"은 2가 -C(O)- 기를 지칭한다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 -C(O)-O- 기를 지칭한다. 예로서 R이 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 -C(O)-O-R을 포함한다. 용어 "카르보닐옥시시클로알킬"은 일반적으로 본원에서 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬"의 둘 모두를 지칭하며, 즉, 여기서 R은 각각 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 용어 "아릴카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-아릴기를 지칭하며, 여기서 아릴은 모노- 또는 폴리시클릭, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴이다. 용어 "아르알킬카르보닐옥시"는 본원에서 -C(O)-O-아르알킬기를 지칭한다.
용어 "술포닐"은 본원에서 -SO2- 기를 지칭한다. "알킬술포닐"은 -SO2R 구조의 치환된 술포닐을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다. 본 발명의 화합물에 사용된 알킬술포닐기는 전형적으로는 R에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬술포닐기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 사용된 예시적인 알킬술포닐기는, 예를 들면, 메틸술포닐 (즉, 여기서 R은 메틸임), 에틸술포닐 (즉, 여기서 R은 에틸임), 프로필술포닐 (즉, 여기서 R은 프로필임) 등을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 -SO2-아릴기를 지칭한다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 -SO2-아르알킬기를 지칭한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO2NH2 또는 -SO2NRR' (치환된 경우)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카르보닐아미노"는 2가 -NH-C(O)- 기를 지칭하며, 여기서 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자는 알킬, 아릴 또는 아르알킬기에 의해 대체될 수 있다. 이러한 기는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드 -NH-C(O)R과 같은 잔기를 포함하고, 여기서 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 또는 저급아르알킬이다. 용어 "저급알킬카르보닐아미노"는 R이 그의 백본 구조에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬인 알킬카르보닐아미노를 지칭한다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 R이 아릴인 -NH-C(O)-R 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "아르알킬카르보닐아미노"는 R이 아르알킬인 카르보닐아미노를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아미노카르보닐"은 카르보닐아미노기의 아미드 질소의 수소 원자가 앞서 기술된 바와 같이 알킬, 아릴 또는 아르알킬기로 대체될 수 있는 2가 -C(O)-NH- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘, H2N-C(=NH)-NH2로부터 유래된 잔기를 지칭한다. 이러한 잔기는 형식 이중 결합을 갖는 질소 원자에 결합되는 것 (구아니딘의 "2"-위치, 예를 들면, 디아미노메틸렌아미노, (H2N)2C=NH-) 및 형식 단일 결합을 갖는 질소 원자의 어느 하나에 결합된 것 (구아니딘의 "1-" 및/또는 "3"-위치, 예를 들면, H2N-C(=NH)-NH-)을 포함한다. 질소의 임의의 수소 원자가 적합한 치환기, 예컨대 저급알킬, 아릴 또는 저급아르알킬로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아미디노"는 잔기 R-C(=N)-NR'- (라디칼이 "N1" 질소에 있음) 및 R(NR')C=N- (라디칼이 "N2" 질소에 있음)를 지칭하며, 여기서, R 및 R'는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬일 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 기재된 각각의 라디칼/잔기 (예를 들면, "알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "알콕시" 등)는 치환 및 비치환 형태의 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "임의로 치환된"은 기재된 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기를 갖지 않을 수 있거나 (즉, 이는 치환되지 않을 수 있음), 또는 기 또는 기들이 하나 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정하지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 총 수는, 기재된 기의 비치환 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 전형적으로, 기는 세 개 이하 (0 내지 3 개)의 치환기를 함유할 것이다. 임의의 치환기가 이중 결합, 예컨대 카르보닐 산소 (=O)를 통해 부착된 경우, 상기 기는 치환된 기 상에서 두 개 이하의 이용가능한 원자가를 취하여, 포함될 수 있는 치환기의 총 수가 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소한다. 적합한 치환기 기는, 예를 들면, 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 등을 포함한다. 중수소가 자연 발생적으로 나타나는 것보다 적어도 5배 초과의 수준으로 화합물에 도입되는 경우, 이 또한 본원의 화합물 기재를 위한 치환기로서 간주될 수 있다. 중수소는 수소 (이는 실질적으로 분자의 형상을 변화시키지 않음)의 동위원소이기 때문에, 중수소는 치환기의 수에 대한 전형적 수치 제한으로부터 제외된다: 중수소 (D)는, 다른 치환기에 더하여, 수소 (H) 대신에 포함될 수 있고, 다른 치환기에 적용되는 수치 제한에서 계수되지 않아야 한다.
치환기 기는 그 자체가 상응하는 유형의 구조에 대하여 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 기 상에 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있고, 여기서, R은 전형적으로는 수소 또는 저급알킬이다.
치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우, 치환기는 쇄 내에 존재하거나 (예를 들면, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에 존재할 수 있다 (예를 들면, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자 (N, O 또는 S)의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐기는 종종 화학적으로 이치에 맞는 수준으로 치환된다. 전형적 치환기는 할로, D, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 및 NO2를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, D, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴 (이들 각각은 특정 기에 적합한 치환기로 치환될 수 있음)로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "알킬"은 시클로알킬 및 시클로알킬알킬기를 포함하지만, 용어 "시클로알킬"은 고리 탄소 원자를 통해 연결된 카르보시클릭 비-방향족 기를 기재하기 위해 본원에 사용될 수 있고, "시클로알킬알킬"은 알킬 연결기를 통해 분자에 연결된 카르보시클릭 비-방향족 기를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로시클릴"은 고리원으로서 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 분자에 연결된 비-방향족 시클릭기를 기재하기 위해 사용될 수 있고, "헤테로시클릴알킬"은 연결기를 통해 또 다른 분자에 연결된 상기 기를 기재하기 위해 사용될 수 있다. 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬기에 적합한 크기 및 치환기는 알킬기에 대해 상기 기재한 것과 동일하다. 본원에 사용된 바와 같은, 상기 용어들은 또한 고리가 방향족이 아닌 한, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 고리를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 본원에 기재된 기의 다른 '헤테로형태'와 같이, 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 1개 이상의 탄소가 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다. 전형적으로는 단지 1개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자가 탄소 원자 대신에 이들 기에 혼입된다.
아릴 및 헤테로아릴 잔기는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실, 및 이들의 헤테로형태를 포함하는 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 그 각각은 그 자체가 추가로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 잔기에 대한 다른 치환기는 할로, D, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR 및 NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, D, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬기에 대하여 앞서 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 치환기 기는 물론 이러한 치환기의 각 유형에 대하여 또는 치환기의 각 성분에 대하여 적합한 경우 본원에 기재된 기로 더 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 아릴알킬 치환기는 아릴기에 대하여 전형적인, 본원에 기재된 치환기로 아릴 부분 상에서 치환될 수 있고, 이는 알킬기에 대하여 전형적이거나 또는 적합한, 본원에 기재된 치환기로 알킬 부분 상에서 더 치환될 수 있다.
일반적으로, 치환기 내에 함유되어 있는 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬기, 또는 그의 임의의 헤테로형태는 그 자체가 추가적 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기의 성질은, 이들 치환기가 달리 기재되지 않는 한, 1차 치환기 그 자체에 대하여 언급된 것들과 유사하다. 따라서, 예를 들어, R7이 알킬인 실시양태의 경우, 상기 알킬은 화학적 이치에 맞는 경우 그리고 알킬 자체에 제공되는 크기 한계를 훼손하지 않는 경우, R7에 대한 실시양태로서 나열된 나머지 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 예를 들면, 알킬 또는 알케닐로 치환된 알킬은 상기 실시양태에 대한 탄소 원자의 상한을 간단히 연장시킬 수 있고, 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, =O 등으로 치환된 알킬은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있고, 이들 치환기의 원자는 기재된 알킬, 알케닐 등의 기를 기술하기 위해 사용된 수에 계수되지 않는다. 치환기의 수가 특정되어 있지 않은 경우, 이러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴기 각각은 그의 가능한 원자가에 따라 다수의 치환기로 치환될 수 있고, 특히, 예를 들면 이들 기 중 임의의 기가 그의 가능한 원자가 중 임의의 또는 모든 곳에서 불소 원자로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "이성질체"는, 달리 언급하지 않는 한, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 뿐 아니라 모든 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함한, 본원에서 화학식으로 언급된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 개시된 임의의 키랄 화합물의 모든 거울상이성질체를, 실질적으로 순수한 좌선성 또는 우선성 형태로, 또는 라세미체 혼합물로, 또는 임의의 비율의 거울상이성질체로 포함한다. (R)-거울상이성질체로서 개시된 화합물에 대하여, 본 발명은 또한 (S)-거울상이성질체를 포함하며; (S)-거울상이성질체로서 개시된 화합물에 대하여, 본 발명은 또한 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 본 발명은 상기 화학식으로 언급된 화합물의 임의의 부분입체이성질체를 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 및 모든 비율의 혼합물의 형태로 포함한다.
입체화학이 화학 구조 또는 화학명에 명백히 지시되지 않는 한, 화학 구조 또는 화학명은 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 키랄 탄소 원자를 함유하는 화합물은 (R) 거울상이성질체 및 (S) 거울상이성질체의 둘 모두 뿐 아니라 라세미체 혼합물을 비롯하여 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되고, 2개의 키랄 탄소를 함유하는 화합물은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 ((R,R), (S,S), (R,S) 및 (R,S) 이성질체 포함)를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 화학식의 화합물의 모든 용도에서, 본 발명은 또한 기재된 화합물의 임의의 또는 모든 입체화학적, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 다형성, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 염, 제약상 허용되는 염, 대사물 및 전구약물 변형물의 용도를 포함한다.
"보호기"는 하기 특징을 나타내는 화학적 기를 지칭한다: 1) 보호가 요구되는 계획된 반응에서 안정하다; 2) 보호된 기재로부터 제거가능하여 원하는 관능가를 생성한다; 및 3) 존재하거나 또는 상기 계획된 반응에서 생성된 다른 관능기(들)과 상용성인 시약에 의해 제거가능하다. 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합한 보호기의 선별은 당업계의 통상적 기술 수준 내에 있다. 적합한 보호기의 예는 문헌 [Greene et al. (1991) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에서 찾을 수 있다. 아미노 보호기는 메시틸렌술포닐 (Mts), 벤질옥시카르보닐 (CBz 또는 Z), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), t-부틸디메틸실릴 (TBS 또는 TBDMS), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 토실, 벤젠술포닐, 2-피리딜 술포닐 또는 적합한 광분해성 보호기, 예컨대 6-니트로베라트릴옥시 카르보닐 (Nvoc), 니트로피페로닐, 피레닐메톡시카르보닐, 니트로벤질, α-,α-디메틸-디메톡시벤질옥시카르보닐 (DDZ), 5-브로모-7-니트로인돌리닐 등을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 히드록실 보호기는 Fmoc, TMS, TBS, TBDPS, TES, 아세틸, 벤조일, 광분해성 보호기 (예컨대 니트로베라트릴 옥시메틸 에테르 (Nvom)), SEM, MOM (메톡시 메틸 에테르) 및 MEM (메톡시에톡시메틸 에테르), NPEOC (4-니트로페네틸옥시카르보닐) 및 NPEOM (4-니트로페네틸옥시메틸옥시카르보닐)을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카르복시-보호기"는 화합물의 다른 관능 부위를 포함하는 반응이 수행되는 동안 카르복실산 관능기를 차단 또는 보호하기 위해 이용되는, 통상 사용되는 카르복실산 보호 에스테르기 중 하나로 에스테르화된 카르보닐기를 지칭한다. 또한, 카르복시 보호기는 고체 지지체에 부착될 수 있고, 이로써 화합물은, 상응하는 유리 산을 방출시키는 가수분해성 방법에 의해 분해될 때까지 카르복실레이트로서 고체 지지체에 연결되어 남는다. 대표적인 카르복시-보호기는, 예를 들면, 저급알킬 에스테르, 2급 아미드 등을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태 (즉, 용매화물) 뿐 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수화 형태 (즉, 수화물)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태 및 수화 형태는 생물학적 유용성에 있어서 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 결정질 및 비-결정질 형태를 포함하는 모든 다형체를 포함한다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 계획된 용도에 대하여 동등하고, 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 염 뿐 아니라 화합물의 상기 염을 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 명명된 화합물의 임의의 염의 모든 비-염 형태 뿐 아니라 본원에서 명명된 화합물의 임의의 염의 다른 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물의 염은 제약상 허용되는 염을 포함한다. "제약상 허용되는 염"은 유리 화합물의 생물학적 활성을 보유하며, 약물 또는 제약으로서 인간 및/또는 동물에게 투여될 수 있는 염이다. 화합물의 염기성 관능기의 바람직한 염은 화합물을 산으로 처리하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 히푸르산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 술폰산 및 살리실산을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 화합물의 산성 관능기의 바람직한 염은 화합물을 염기로 처리하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 산 화합물의 무기 염의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 및 알루미늄 염을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 산 화합물의 유기 염의 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 트리에틸아민 염을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
본원에서 화학식으로 언급한 화합물의 제약상 허용되는 대사물 및 전구약물이 또한 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 올바른 의학적 판단의 관점 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구 약물 뿐 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽이온성 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 면밀한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
본원에서 화학식으로 언급한 화합물의 제약상 허용되는 에스테르가 또한 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 것과 같은, 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 방출하는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어, 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유래된 것들을 포함하며, 여기서 알킬 또는 알케닐 잔기는 각각 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본 발명은 상기 화합물의 중수소화 형태를 추가로 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은, "중수소화 형태"란 1개 이상의 수소 원자가 중수소의 천연 발생 비율을 넘어서 동위원소 중수소로 풍부해진 화합물을 지칭한다. 전형적으로는, 수소 원자가 50％ 이상의 중수소, 종종 75％ 이상의 중수소, 바람직하게는 약 90％ 이상의 중수소로 풍부하다. 임의로, 1개 초과의 수소 원자가 중수소로 대체될 수 있다. 예를 들면, 메틸기는 1개의 수소와 중수소의 대체로 중수소화될 수 있거나 (즉, 이는 -CH2D일 수 있음), 또는 이는 3개의 수소 원자 전부가 중수소로 대체될 수 있다 (즉, 이는 -CD3일 수 있음). 각 경우에, D는 상응하는 H의 50％ 이상이 중수소로서 존재함을 나타낸다.
실질적으로 순수한 화합물이란 화합물이 화합물의 총 양의 15％ 이하 또는 10％ 이하 또는 5％ 이하 또는 3％ 이하 또는 1％ 이하를 불순물로서 및/또는 상이한 형태로서 갖는 것을 의미한다. 예를 들면, 실질적으로 순수한 S,S 화합물이란 전체 R,R; S,R; 및 R,S 형태가 15％ 이하 또는 10％ 이하 또는 5％ 이하 또는 3％ 이하 또는 1％ 이하로 존재하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료 유효량"은 병태에 대하여 바람직한 약리학적 및/또는 생리학상 효과를 야기하는 양을 나타낸다. 효과는 병태 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/거나, 병태 및/또는 병태에 기인한 역효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유 면에서 치료적일 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 임의의 검정에 의하거나, 당업자에게 공지된 다른 Raf 키나제 활성 검정에 의하거나 또는 암 증상의 억제 또는 경감의 감지에 의해 탐지가능하게 Raf 활성을 억제하기에 충분한 임의의 양을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약상 허용되는 담체" 및 그의 동족어는 개체 (예를 들면, 포유동물 또는 비-포유동물)에게 투여하기에 적합한, 당업자에게 공지된 아주반트, 결합제, 희석제 등을 지칭한다. 둘 이상의 담체의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다. 제약상 허용되는 담체(들) 및 임의의 추가적 성분은, 본원에 기재된 바와 같이, 특정 투여 형태에 대하여 의도된 투여 경로 (예를 들면, 경구, 비경구)에 사용하기 위해 호환적이어야 한다. 이러한 적합성은 당업자에 의해, 특히 본원에 제공된 교시의 관점에서, 쉽게 인지될 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하며, 바람직하게는, 이러한 조성물이 하나 이상의 담체, 또는 물 이외의 또는 이에 더하여 다른 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "제약 작용제" 또는 "추가적 제약 작용제" 및 이들 용어의 동족어는 청구된 본 발명의 화합물 이외의 활성제, 예를 들면, 치료학적 효과를 유도하기 위해 투여된 약물을 지칭하는 것으로 의도된다. 제약 작용제(들)은 청구된 화합물이 치료 또는 예방할 것으로 의도된 병태 (예를 들면, 본원에 기재된 병태 (예를 들면, 암)를 비제한적으로 포함하는, Raf 키나제에 의해 매개되는 병태)에 대한 치료학적 효과를 지향하는 것일 수 있고, 또는 제약 작용제는 내재성 병태의 증상 (예를 들면, 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 임파절 종대, 기침, 황달, 팽윤, 체중 감소, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물성 현상, 혈전증 등)을 치료 또는 예방하거나 또는 청구된 화합물 투여의 부작용의 발생 또는 심각성을 더 감소시키기 위한 것으로 의도될 수 있다.
본원에서 "Raf 억제제 화합물"은 Raf 키나제의 활성을 감소시키거나 또는 제거하는 화합물을 지칭하기 위해 사용된다. Raf 키나제의 이러한 억제는 시험관내 또는 생체내에서 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제 화합물은 가역적 또는 비가역적 방식으로 Raf 키나제의 활성을 감소 또는 제거한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제 화합물은, 아래에 개괄적으로 기재되는 Raf/Mek 증폭된 발광 근접 동질 검정 (Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay)에서 측정되는 바, Raf 키나제 활성에 관하여 약 100 μM 이하, 더욱 전형적으로는 약 50 μM 이하의 IC50을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 억제할 것으로 보여지는 Raf 키나제의 바람직한 이소형은 a-Raf, b-Raf, b-Raf (V599E) 및 c-Raf (Raf-1)를 포함한다. "IC50"은 효소 (예를 들면, Raf 키나제)의 활성을 1/2-최대 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 Raf에 대하여 억제 활성을 나타내는 것이 보여졌다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 Raf 키나제 검정에서 측정되는 바, Raf에 관하여 약 10 μM 이하, 또는 약 7.5 μM 이하, 또는 약 5 μM 이하, 또는 약 2.5 μM 이하, 또는 약 1 μM 이하, 또는 약 750 nM 이하, 또는 약 500 nM 이하, 또는 약 200 nM 이하, 또는 약 100 nM 이하, 또는 약 50 nM 이하, 또는 약 20 nM 이하, 또는 약 10 nM 이하, 또는 약 5 nM 이하, 또는 약 1 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
용어 "암" 또는 "암 질환"은, 예를 들면, 충실성 암, 예컨대 암종 (예를 들면, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 골수 장애 (예를 들면, 골수 백혈병) 및 선종 (예를 들면, 융모성 결장 선종)을 포함하는, Raf 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 암 질환을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에서 중요한 암은 b-Raf의 변이된 형태를 발현하는 암일 것이다.
치료/예방 방법 및 본원에 기재된 화합물 및 그의 제제의 용도와 관련하여 사용되는 경우, "를 필요로 하는" 개체란 치료할 병태를 갖는 것으로 진단받았거나 또는 이에 대하여 이미 치료받은 적이 있는 개체일 수 있다. 예방에 있어서, 이를 필요로 하는 개체란 또한 병태에 대한 위험 (예를 들면, 병태의 가족력, 병태에 대한 위험을 암시하는 생활양식 요인 등)이 있는 개체일 수 있다. 통상, 본 발명의 화합물의 투여 단계가 본원에 개시된 경우, 본 발명은 특정 치료를 필요로 하는, 투여될 개체 또는 대상체, 또는 치료할 특정 병태를 갖는 개체 또는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 고려한다.
일부 실시양태에서, 개체는 소, 말, 고양이, 토끼, 개, 설치류 또는 영장류를 비제한적으로 포함하는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 영장류이다. 일부 실시양태에서, 영장류는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 성인, 어린이 및 미숙아를 포함하는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 비-포유동물이다. 일부 변형예에서, 영장류는 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 애완동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험용 동물; 등이다. 비-포유동물의 예는 조류 등을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
일부 변형예에서, 개체는 본원에 기재된 병태 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인되었다. 숙련된 의사가 본원에 기재된 바와 같은 병태를 식별하는 것은 (예를 들면, 혈액 시험, X-선, CT 스캔, 내시경 검사, 생검 등을 통해) 일상적인 일이며, 또한 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 임파절 종대, 기침, 황달, 팽윤, 체중 감소, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물성 현상, 혈전증 등으로 인하여 개체 등에게 의심될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 또한 돌연변이된 Raf, 예컨대 돌연변이된 b-Raf를 발현하는 암을 갖는 것으로 확인되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 병태 중 하나 이상에 민감한 것으로 확인되었다. 개체의 감수성은 유전자 감식, 가족력, 병력 (예를 들면, 관련 병태의 외양), 생활양식 또는 습관을 비제한적으로 포함하는, 당업자에게 인식되는 다수의 위험 인자 및/또는 진단학적 접근법 중 임의의 하나 이상을 근거로 할 수 있다.
여기서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같은 단수 형태는, 문맥에서 달리 명백히 명시되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
문맥에서 달리 정의되거나 또는 명백히 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당업계의 숙련자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
Raf 키나제 억제제
본원에 기재된 화합물은 본원에서 한층 더 논의되는 바대로 암의 치료에서 효과적이다.
이론에 구애됨 없이, 이는 Raf에 대한 이들의 억제 활성으로 인하여 효과적이라고 여겨지며, 일부 실시양태에서 이들은 b-Raf, 특히 b-Raf의 특정 돌연변이 형태의 억제에 의해 효과적인 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 Raf 키나제의 억제제인 화합물, 및 암을 비롯한 Raf 활성 관련 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 Raf 키나제 효소의 촉매 활성을 억제 또는 감소시키는 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I를 갖는다:
<화학식 I>
Figure pct00014
상기 식에서:
Figure pct00015
은
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
를 나타내고;
X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,
X 또는 Y가 NH인 경우에는, 중심 이미다졸 고리의 호변이성질체를 포함한다.
이들 화합물에서, X 및 Y 중 하나가 존재하고, NR4, O 또는 S일 수 있다. X 또는 Y가 NR4 (여기서, R4는 H임)인 경우, 이는 화학식 I에서 중심 고리로서 이미다졸을 제공하고, 상기 고리는 두 호변이성질체 (X가 NH인 하나, 그리고 Y가 NH인 하나) 중 어느 하나로서 존재할 수 있다. 이 경우, X 또는 Y가 NH인지의 여부는 중요하지 않은데, 이는 두 호변이성질체가 쉽게 상호전환되기 때문이고, 실제로 이들은 화합물이 용액 중에 용해되어 있는 경우 평형 상태이며, 화합물은 고체 형태, 오일 또는 용액 상태인지의 여부에 상관없이 이들 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 가능성이 높다. 다른 X 또는 Y 기에 있어서, X가 존재하는 화합물은 Y가 존재하는 화합물과 다르다. 본 발명의 특정 측면에서는, X가 중심 고리에 존재하는 것이 바람직하고, 다른 측면에서는, Y가 중심 고리에 존재하는 것이 바람직하다.
R1은 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 이는 모노시클릭일 수 있고, 또는 이는 제2 고리에 융합되어 바이시클릭 또는 심지어 트리시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 고리원으로서 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 푸란, 티오펜, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 또는 이소티아졸 또는 트리아졸이다. 피라진 및 피리딘이 때때로 바람직하다. 일부 실시양태에서, R1은 제2 고리에 융합된 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피리미디닐을 포함하는 임의로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴 고리계이고, 제2 고리는 페닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 피페리딘, 피페리디논, 피롤리딘, 피롤리디논 등일 수 있고, 단 두 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족 고리 (적어도 하나의 N, O 또는 S를 고리원으로서 함유하는 방향족 고리)이다. 이들 바이시클릭 헤테로방향족 기의 전형적 예는, 예를 들면, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 벤조피라졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤조이소티아졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴 고리는 상기 고리 중 하나의 중수소화 형태이다.
다른 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, 이는 추가적 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리일 수 있고, 이 또한 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서 R1이 임의로 치환된 페닐에 융합된 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리인 경우, R1은 임의로 치환된 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로인돌, 디히드로이소인돌, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀리논, 테트라히드로이소퀴놀린 또는 테트라히드로이소퀴놀리논일 수 있고, 그 각각은 이들 R1 기의 헤테로시클릭 고리 또는 페닐 부분을 통해 화학식 I 내 중심 고리에 연결될 수 있다.
R1에 대해 적합한 치환기는 헤테로시클릭기에 대하여 일반적으로 적합한, 본원에 기재된 것을 포함한다. 특히, R1은 하나 이상의 할로 (특히 F 또는 Cl), 아미노 및 치환된 아미노, 아미노카르보닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, =O (옥소), C1-C4 할로알킬 (예를 들면, CF3), D, -OH, -CN, MeNH-, Me2N-, 아세틸, 아세틸아미노, 아미노술포닐옥시, C1-C4 알콕시카르보닐, 카르복실, 및 이들 기의 조합으로 치환될 수 있다. 특히 주목되는 상기 기의 특정 조합은 아미노와 C1-C4 알콕시, 아미노와 할로, C1-C4 알콕시와 할로 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4이고, R4는 H 또는 Me이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, NR4는 NH 또는 NMe이다.
다른 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, O이다. 다른 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, S이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R1은 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐이며 그의 중수소화 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 3-피리딜이다. 다른 특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 2-피라지닐이다.
R1에 있어서, 때때로 2-아미노-3-메톡시피리딘-5-일 또는 2-아미노-3-메톡시피라진-5-일이 바람직하다.
이들 실시양태 중 일부에서, R1에 대한 임의적 치환기는 할로, D, 시아노, 히드록시, -C(O)R', -NR"C(O)R', -C(O)NR"2, -OS(O)2NR"2, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 및 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 예컨대 C1-C4-할로알콕시 (예를 들면, -OCF3, -OCF2H 또는 -OCFH2)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 상의 이러한 치환기의 하나는, 예를 들면, 이들 중 하나의 중수소화 형태, 예를 들면, -OCD3이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R1은
Figure pct00018
Figure pct00019
로부터 선택된다.
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. R2는 임의로 치환된 모노시클릭 고리, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 바이시클릭기이며, 예를 들면, 추가적 고리, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피페리딘 등에 융합된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐을 포함하되, 단 바이시클릭기 중 하나의 고리는 헤테로원자를 고리원으로서 함유한다. R2는, R2가 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 포함하는 경우, 바이시클릭 모이어티 중 어느 하나의 고리를 통해, 예컨대 페닐을 통해 염기 분자에 부착될 수 있다. 이들 헤테로아릴기의 전형적 예는 임의로 치환된 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 벤조피라졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤조이소티아졸을 포함하고, 그 각각은 이들 바이시클릭 R2 기 중 어느 하나의 고리를 통해 화학식 I 내 중심 고리에 연결될 수 있다. 이러한 바이시클릭 고리의 하나의 예는 피롤로피리딘이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 예컨대 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페리디논, 피롤리딘, 피롤리디논, 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로인돌, 디히드로이소인돌, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀리논, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀리논 등일 수 있다.
특정 실시양태에서, R2에 대한 임의적 치환기는 할로, D, 시아노, 히드록시, -C(O)R', -NR"C(O)R', -C(O)NR"2, -OS(O)2NR"2, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
R2에 대해 특히 적합한 일부 치환기는 할로 (특히 F 및 Cl), D, C1-C4 알킬, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 치환된 아미노, C1-C4 알콕시, CN, -OH, 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 임의로 치환된 페닐메틸 또는 피리딜메틸기를 포함한다. 바람직한 치환된 아미노기는 화학식 -NH(CR'2)2-4-NH-C(=O)-R*의 기일 수 있고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me이고, R*는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 세 개 이하의 기, 예컨대 할로, D, CN, NH2, NMe2, NHMe, OH, OMe, CF3, OCF3, =O 등으로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R2는 화학식 -NHR13을 갖는 하나 이상의 치환된 아미노기를 포함하고, 여기서 R13은 임의로 치환된 알킬 또는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R13 임의로 치환된 알킬기는 sec-부틸, -CR2CR2NRC(O)CR2OCR3 또는 -CR2CR2NRC(O)OCR3이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, 예컨대 -CH2CH2NHC(O)CH2OCH3, -CH2CH(CH3)NHC(O)CH2OCH3, -CH2CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)OCH3 또는 -CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3, 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 변형예에서, R13 치환된 아릴기는 -C6H4-o-OCH3, -C6H4-m-OCF3, -C6H4-m-CF3, -C6H4-p-CF3 또는 -C6H3-m-CF3-p-Cl이다.
일부 실시양태에서, R2 상의 치환된 아미노는 아세틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 히드록시아세틸아미노, 아세틸아미노에틸아미노, 피페리디닐아미노, 치환된 피페리디닐아미노이고; 또는 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 (예를 들면, 시클로헥실, 시클로프로필, 시클로헥실), N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리원으로서 함유하는 C5-C6 헤테로시클로알킬, 또는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐로 치환된 아미노; 등으로부터 선택될 수 있다. 치환된 아미노기의 특정 실시양태는 2-메톡시에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 시클로프로필아민, 2-(히드록시아세틸아미노)에틸, 3-피페리디닐아미노, 1-(4-클로로페닐술포닐)피페리딘-3-일아미노, 1-(4-(2-아미노-3-메톡시피리딘-5-일)페닐)피페리딘-3-일아미노, 2-(메톡시아세틸아미노)에틸아미노, 2-(4-클로로페닐술포닐)아미노에틸아미노, 시클로프로필아미노, 2-히드록시프로필아미노, 2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸아미노, 2-(메틸술포닐아미노)에틸아미노, 1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-3-일아미노, 1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일아미노, 1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일아미노, 이소부틸아미노, 3-메톡시페닐아미노, 이소프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 2-(메톡시아세틸아미노)프로필아미노, 3-트리플루오로메틸페닐아미노, 3-플루오로페닐아미노, 에틸아미노, 프로필아민, 2-부틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-5-일아미노, 3-트리플루오르메톡시페닐아미노, 4-메톡시벤즈일아미노, 1-아세틸피롤리딘-3-일아미노, 2-(메틸술포닐아미노)프로필아미노, 1,2-(디플루오로디옥솔라닐)펜-4-일아미노, 4-트리플루오로메틸아미노, 2-(2-메톡시프로파노일아미노)프로필아민, 1-(메틸술포닐)-피롤리딘-3-일아미노, 2-(메톡시아세틸아미노)-1-메틸에틸아미노, 2-(2-메토프로파노일아미노)-1-메틸에틸아미노, 2-(트리플루오르아세틸아미노)에틸아미노, 2,2,2-트리플루오르에틸아미노, 4-트리플루오로메틸페닐아미노, 2-(메틸아미노카르보닐아미노)프로필아미노, 4-클로로-3-트리플루오로메틸아미노, 2-메톡시피리디닐-4-아미노, 2-(메톡시카르보닐아미노)프로필아미노, 2-(이소프로폭시카르보닐아미노)프로필아미노, 2-(이소부톡시카르보닐아미노)프로필아미노 및 2-(네오펜틸옥시카르보닐아미노)프로필아민을 포함한다.
이들 R2 치환기에서의 치환된 페닐 또는 피리딜기에 있어서, 치환기는 할로, D, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, CF3, 아미노, 히드록시 등으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 4-피리디닐이다. 다른 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 4-피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 2-(치환된 아미노)-피리딘-4-일 또는 2-(치환된 아미노)-피리미딘-4-일일 수 있다.
이들 실시양태 중 일부에서, R2는
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
로부터 선택된다.
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴기일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸 등이거나, 또는 이들 중 하나의 중수소화 형태이다. 이들 알킬기는 옥소 (=O), 할로, D, R", OR", COOR", NR"2, CONR"2, CN, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 등으로부터 선택된 1개 이상의 기, 전형적으로는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고, 여기서 R"는 각 경우 개별적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, NR"2는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린, 또는 이들 헤테로사이클 중 하나의 옥소- 또는 메틸-치환된 형태를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 알킬은 비치환되거나, 또는 OR" 또는 NR"2로 치환된다.
다른 실시양태에서, R3은 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 탄소 원자의 3 내지 8 원 고리일 수 있고, 옥소 (=O), 할로, D, CN, R", OR", COOR", NR"2, CONR"2, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 등으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 R"는 각 경우 개별적으로 H 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로메틸이고, 여기서 NR"2는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린, 또는 이들 헤테로사이클 중 하나의 옥소- 또는 메틸-치환된 형태를 나타낼 수 있다. 시클로알킬은 또한 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 적합한 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 1-트리플루오로메틸시클로프로필, 1-클로로시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로부틸 등을 포함한다.
다른 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 고리원으로서 함유하는 3 내지 8 원 고리일 수 있고, 옥소 (=O), 할로, D, R", OR", COOR", NR"2, CONR"2, SO2R", SO2NR"2, C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 등으로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 R"는 각 경우 개별적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 NR"2는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린, 또는 이들 헤테로사이클 중 하나의 옥소- 또는 메틸-치환된 형태를 나타낼 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 또한 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 적합한 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘 등을 포함한다.
다른 실시양태에서, R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 비치환되거나 또는 3개 이하의 기로 치환될 수 있다. 적합한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 이들의 치환된 형태를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기는 피라졸, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조피라졸릴 등을 포함한다. 일부 실시양태에서 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 치환기는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, 할로, D, CF3, CHO, 아미노술포닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 카르복실, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 트리플루오로메톡시, 치환된 C1-C4 알콕시 (예를 들면, 2-디메틸아미노에틸) 등으로부터 선택될 수 있다.
이들 실시양태 중 일부에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R3으로 나타낸 임의로 치환된 페닐 상의 임의적 치환기는 할로, 히드록실, 시아노, 포르밀, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, -C(O)OR', -S(O)2R', -S(O)2NR"2 및 -C(O)NR"2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고, 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C3-C8 헤테로시클릴이다.
이들 실시양태 중 일부에서, R3은
Figure pct00025
Figure pct00026
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 바람직하게는 퍼플루오르알킬기가 아니거나, 또는 R3은 CF3가 아니다.
이들 화합물의 특정 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4이다.
특정 실시양태에서, R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, NR4는 NH 또는 NMe이다.
특정 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, O이다. 특정 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, S이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
<화학식 II>
Figure pct00027
상기 식에서, Z1은 CR8 또는 N이고;
R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 시아노, 히드록시, -C(O)R', -NR"C(O)R', -C(O)NR"2, -OS(O)2NR"2, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R'는 임의로 치환된 알킬이고, 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2, R3, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
화학식 II 내 고리의 인접 원자에 부착된 R6, R7 및 R8 중 임의의 둘은 함께 취하여져 추가적인 임의로 치환된 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다.
이들 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 논의된 바와 같이 제약상 허용되는 염, 및 이성질체, 중수소화 형태 및 호변이성질체를 포함한다. 이들 화합물에서, R2 및 R3은 화학식 I에 대하여 앞서 기재된 특정 R2 및 R3 기로부터 선택될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 NH2이다.
특정 실시양태에서, R7은 -OMe, 또는 -OMe의 중수소화 형태, 예컨대 -OCD3이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 중수소이다.
특정 실시양태에서, Z1은 CH이고, R5는 H이다. 다른 실시양태에서, Z1은 N이다.
특정 실시양태에서, R2는 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 변형예에서, R2는 임의로 치환된 4-피리디닐이다. 일부 변형예에서, R2는 임의로 치환된 4-피리미디닐이다. 바람직하게는, 이러한 고리는 치환된 아미노기로 치환되고, 이 치환기는 화학식 II의 중심 고리에 대한 R2의 부착 위치에 대하여 '메타'에 위치한다.
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴일 수 있다. R2는 모노시클릭 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭기, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 바이시클릭기일 수 있고, 예를 들면, 추가적 고리, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피페리딘 등에 융합된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐을 포함한다. 이러한 바이시클릭 고리 중 하나의 예는 피롤로피리딘이다.
R2의 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 1 내지 3개의 기, 예컨대 할로 (특히 F 및 Cl), 중수소 (D), C1-C4 알킬, 아미노, 치환된 아미노, C1-C4 알콕시, CN, -OH, 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 임의로 치환된 페닐메틸 또는 피리딜메틸기로 치환될 수 있다. 치환된 아미노가 때때로 바람직하다. 일부 실시양태에서, 치환된 아미노는 화학식 -NH(CR'2)2-4-NH-C(=O)-R* (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me이고, R*은 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 세 개 이하의 기, 예컨대 할로, D, CN, NH2, NMe2, NHMe, OH, OMe, CF3, OCF3, =O 등으로 치환될 수 있음)의 치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, R2 상의 하나 이상의 치환기는, R2가 6-원 고리인 경우, R2가 중심 고리에 부착된 지점에 대하여 메타 위치에 있다. 일부 실시양태에서, 이 위치에서의 치환기는 치환된 아미노이다. 따라서, R2는 2-(치환된 아미노)-4-피리딜 또는 2-(치환된 아미노)-4-피리미디닐일 수 있다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
<화학식 III>
Figure pct00033
상기 식에서, Z2는 CR9 또는 N이고;
R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로, D, 시아노, 히드록시, -NR"C(O)R', 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R'는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고, R"는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
화학식 III 내 고리의 인접 원자에 부착된 R9, R10, R11 및 R12 중 임의의 둘은 함께 취하여져 추가적인 임의로 치환된 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다. 이들 화합물 내 R1, R3, X 및 Y는 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다.
이들 화합물은, 화학식 I의 화합물에 대하여 앞서 기재된 바와 같이, 제약상 허용되는 염, 및 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 이들 화합물에서, R1 및 R3은 화학식 I에 대해 앞서 기재한 특정 R1 및 R3 기로부터 선택될 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R11 및 R12 중 하나 또는 둘 다는 H이거나, 또는 이들 중 하나가 D이고, 하나가 H이거나, 또는 R11 및 R12가 함께 취하여져, Z2를 함유하는 고리에 대해 융합된 고리를 형성한다. R10은 H 또는 D일 수 있거나, 또는 이는 H 또는 D 이외의 치환기일 수 있다. 특정 실시양태에서, R10은 수소, D, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R10은 -NHR13이고, 여기서 R13은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(O)R', 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R13은 화학식 -NH(CR'2)2-4-NH-C(=O)-R* (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me이고, R*는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 3개 이하의 기, 예컨대 할로, D, CN, NH2, NMe2, NHMe, OH, OMe, CF3, OCF3, =O 등으로 치환될 수 있음)의 기이다. 선택된 실시양태에서, R10은 -NHR13이고, R11 및 R12는 둘 다 수소이다.
특정 실시양태에서, R13은 임의로 치환된 알킬 또는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, R13 임의로 치환된 알킬기는 sec-부틸, -CR2CR2NRC(O)CR2OCR3 또는 -CR2CR2NRC(O)OCR3이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, 예컨대 -CH2CH2NHC(O)CH2OCH3, -CH2CH(CH3)NHC(O)CH2OCH3, -CH2CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)OCH3 또는 -CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3 및 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 변형예에서, R13 치환된 아릴기는 -C6H4-o-OCH3, -C6H4-m-OCF3, -C6H4-m-CF3, -C6H4-p-CF3 또는 -C6H3-m-CF3-p-Cl이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Z2는 CH이다. 다른 실시양태에서, Z2는 N이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R11 및 R12는 둘 다 H이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X 또는 Y는 NR4이고, 여기서 R4는 H이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형예에서, R3은 비치환된 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다. 일부 변형예에서, R3으로 나타낸 임의로 치환된 페닐 상의 임의적 치환기는 할로, 히드록실, 시아노, 포르밀, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, -C(O)OR', -S(O)2R', -S(O)2NR"2 및 -C(O)NR"2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬이고, 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 변형예에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 변형예에서, R3은 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은
Figure pct00034
Figure pct00035
로부터 선택된다.
화학식의 I 내지 III의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 존재하고, X는 NMe이다.
화학식의 I 내지 III의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 존재하고, Y는 NMe이다.
화학식의 I 내지 III의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 존재하고, X는 O이다.
화학식의 I 내지 III의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 존재하고, Y는 O이다.
화학식의 I 내지 III의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 존재하고, X는 S이다.
화학식의 I 내지 III의 화합물의 특정 실시양태에서, Y는 존재하고, Y는 S이다.
또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 중수소화 형태, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체가 제공된다:
<화학식 IV>
Figure pct00036
여기서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 또는 CH 또는 CD이고;
Figure pct00037
는
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
를 나타내고;
상기 식에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C6 히드로카르빌기이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6은 NHR14이고, 여기서 R14는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R7은 H, D, 할로, 임의로 치환된 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R10은 NHR15이고, 여기서 R15는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(O)R', 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, NH 또는 NMe이다. 대안적 실시양태에서, X 또는 Y는 O이다. 다른 실시양태에서, X 또는 Y는 S이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 NH2이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 -OCH3, 또는 -OCH3의 중수소화 형태 (예를 들면, -OCH2D, -OCHD2, -OCD3)이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 NH2이고, R7은 -OCH3이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 알킬, 예컨대 Me, Et, nPr, iPr 또는 t-Bu, 또는 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로펜테닐 또는 시클로헥실이거나; 또는 R3은 치환되지 않을 수 있는 페닐이거나, 또는 이는 할로 또는 CF3 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환된 페닐일 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, R10은 NHR15이고, 여기서 R15는 임의로 치환된 알킬 또는 치환된 아릴이다. R10은 화학식 -NH(CR'2)2-4-NH-C(=O)-R* (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 Me이고, R*는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고, 여기서 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 3개 이하의 기, 예컨대 할로, D, CN, NH2, NMe2, NHMe, OH, OMe, CF3, OCF3, =O 등으로 치환될 수 있음)의 기일 수 있다.
임의로, Z1 및 Z2는 각각 CH 또는 CD이다. 다른 실시양태에서, Z1은 N이고, Z2는 CH이다. 다른 실시양태에서, Z1은 CH이고, Z2는 N이다. 다른 실시양태에서, Z1 및 Z2는 각각 N이다.
화학식 IV의 화합물의 특정 실시양태에서, R15 임의로 치환된 알킬기는 sec-부틸, -CR2CR2NRC(O)CR2OCR3 또는 -CR2CR2NRC(O)OCR3이고, 여기서 R은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, 예컨대 -CH2CH2NHC(O)CH2OCH3, -CH2CH(CH3)NHC(O)CH2OCH3, -CH2CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)OCH3 또는 -CH2CH(CH3)NHC(O)OCH3 및 그의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 변형예에서, R15 치환된 아릴기는 -C6H4-o-OCH3, -C6H4-m-OCF3, -C6H4-m-CF3, -C6H4-p-CF3 또는 -C6H3-m-CF3-p-Cl이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 임의의 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물; 또는 그의 중수소화 형태를 포함한다. 일부 변형예에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 화합물의 임의의 하위 집합의 임의의 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 일부 변형예에서, 본 발명의 화합물은 표 1의 모든 화합물 중 임의의 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 용매화물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기를 포함한다:
N-(2-(4-(5-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)-2-메톡시아세트아미드;
N-(2-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민;
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-이소부틸피리미딘-2-아민;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
(S)-N-((S)-1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시프로판아미드;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
(S)-N-(1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
(S)-메틸 1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
3-메톡시-5-(2-페닐-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민;
5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민;
3-메톡시-5-(4-(피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민;
5-(2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시피리딘-2-아민;
3-메톡시-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)피리딘-2-아민;
(S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드; 및
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00040
상기 식에서:
A 또는 B 중 하나는 N이고, A 또는 B 중 다른 하나는 NR2이고;
점선
Figure pct00041
중 하나는 단일 결합을 나타내고, 다른 하나는 이중 결합을 나타내어, 중심 고리가 이미다졸이고;
R1은 H, C1-3 알킬, 시클로프로필, 페닐, (4-OH)-페닐, (4-CH3O)-페닐, (4-CF3O)-페닐, (4-F)-페닐, (4-알킬술포닐)피페라진-1-일 및 -O-(CH2)1-4-NR10R11로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00042
Figure pct00043
로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00044
로부터 선택되고;
R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 VII>
Figure pct00045
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 VI에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 VI 내지 VII에 대한 여러 특징이 이하 제공된다. 이러한 특징들은, 상이한 치환기 또는 변수와 관련될 경우, 서로 또는 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 일부 측면에서, 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 화학식 VI 내지 VII의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서:
R1은 H, C1-3 알킬, 페닐 및 -O-(CH2)1-4-NR10R11로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-2 알킬로부터 선택되고;
R3은
Figure pct00046
Figure pct00047
로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00048
Figure pct00049
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은
Figure pct00050
Figure pct00051
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은
Figure pct00052
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 앞서 개시된 것과 구조적으로 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함하되, 하나 이상의 원자가 동위원소, 즉, 특정 원자에 대해 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것은 제외한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 호변이성질체, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 특정한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중화된, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이의 제조의 용이함 및 검출능에 있어서, 특히 바람직하다. 이들 방사능표지된 동위원소적으로 치환된 화합물은 상당히 적은 양의 동위원소 혼입으로도 유용하여, 예를 들면, 0.01％ 이상의 동위원소 치환을 통해 쉽게-검출가능한 표지된 종을 제공할 수 있다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로부터 얻어지는 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 중수소화 화합물에 있어서, 전형적으로는 H에 대하여 D의 20％ 이상의 치환, 종종 H에 대하여 D의 50％ 이상의 치환을 포함시키는 것이 요구되며, 바람직하게는 H에 대하여 D의 약 75％ 이상 또는 약 90％ 이상의 대체가 제공된다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 공지되거나 언급된 절차를 수행함으로써 그리고 손쉽게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 동위원소-비표지된 시약을 대체함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 앞서 기재된 화합물 중 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 부형제는 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 아가-아가, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성유, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 대두유, 스테아르산아연, 올레인산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 추가적 치료제를 추가로 포함한다. 적합한 추가적 치료제의 예는 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제 및 항염증성 작용제를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 제약 작용제로서 사용하는 방법을 제공한다. 이들 작용제는 전형적으로는 Raf 키나제에 의해 매개되는 병태를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물의 유효량을, Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, Raf 키나제는 돌연변이 b-Raf 키나제이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암을 치료하거나, 또는 암 치료용 의약일 수 있는 의약을 제조하기 위해 사용한다. 본 발명의 화합물 또는 방법으로 치료할 특정 암은 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수 장애, 전립선암, 갑상선 암, 흑색종 및 선종을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기재된 화합물의 하나 이상을 함유하는 제약 조성물의 유효량을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 이들 화합물 및 제약 조성물로 치료할 함은 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수 장애, 흑색종 및 선종을 포함한다. 치료는 항암 약물, 진통제, 항구토제, 항우울제 또는 항염증성 작용제일 수 있는 추가적 치료제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 상이한 Raf 키나제 억제제 또는 MEK, mTOR, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제 또는 ERK의 억제제이다. 이러한 추가적 치료제는 본 발명의 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있거나, 또는 두 가지가 별도로 투여되지만 대상체의 체내에서 동시에 작용하도록 시간을 조정하여 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가적 치료제는 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라사이클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택된 항암 약물이다.
Raf 키나제에 의해 매개되는 병태
본원에서 논의된 화합물 및 제제는 Raf 키나제에 의해 매개되거나 또는 특징이 부여되는 병태, 예컨대 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은, "Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방"은 병태, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소, 제거 및/또는 예방하기 위하거나, 또는 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위하거나, 또는 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위해, 추가적 제약 작용제와 함께 또는 이의 부재 하에, 본원에서 논의된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 가리킨다.
한 측면에서, 본 발명은 Raf 키나제 (AKA, Raf 관련 장애)에 의해 매개되거나 또는 특징이 부여되는 병태, 예컨대 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을, 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 개체의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 Raf 관련 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물의 하나 이상을, 개체에서의 종양 성장을 감소시키거나 또는 예방하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, Raf 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
항에스트로겐제, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 필요로 하는 세포 주기 정지를 유도함으로써 유방암 성장을 억제한다. 최근에는, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경하여 세포 주기 정지에서 그의 억제 활성을 감쇄시킴으로써 항에스트로겐제 내성에 기여하는 것이 보고되었다 (문헌 [Donovan et al, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001]). 도노반 등 (Donovan et al.)에 의해 보고된 바와 같이, MEK 억제제를 사용한 치료를 통해 MAPK 신호전달을 억제하는 것은 호르몬 불응성 유방암 세포주에서 p27의 인산화 상태를 변화시키고, 회복된 호르몬 민감성도 변화시켰다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암의 치료에서 사용되어, 통상적 항암제의 사용시에 이러한 암에서 흔히 나타나는 호르몬 내성을 역전시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 효소 Raf 키나제의 억제제인 화합물을 제공한다. 상기 효소는 p21Ras의 하류 이펙터이기 때문에, 본 발명의 억제제는 Raf 키나제 경로의 억제가 권고되는 경우, 예를 들면, Raf 키나제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에서 인간 또는 수의적 용도를 위한 제약 조성물에 유용하다. 특히, 상기 화합물은, 예를 들면, 충실성 종양을 갖는 개체의 치료에서 유용한데, 이는 이들 암의 진행이 Ras 단백질 신호 변환 캐스케이드에 따라 좌우되고, 이에 따라 Raf 키나제 활성의 억제에 의한 캐스케이드의 중단에 의해 치료될 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 암종 (예를 들면, 폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장의 암종), 골수 장애 (예를 들면, 골수 백혈병) 또는 선종 (예를 들면, 융모성 결장 선종)과 같은 암의 치료에서 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Raf 키나제-관련 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 상기 대상체에서 종양 성장을 감소시키거나 또는 예방하기에 효과적인 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 암의 치료를 위한 하나 이상의 추가적 작용제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 Raf 키나제-관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 조합 치료제로서 사용하기에 적합한 다수의 항암제가 본 발명의 방법에서의 사용을 위해 고려된다. 실제로, 본 발명은 하기와 같은 다수의 항암제의 투여를 고려하지만 이에 한정되지는 않는다: 아폽토시스를 유발하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들면, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들면, 효소); 약물; 생물학적 모방체 (biological mimetics); 알칼로이드; 알킬화제; 항암 항생제; 항대사제; 호르몬; 백금 화합물; 항암 약물, 독소 및/또는 방사성핵종과 접합된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 수정물질 (biological response modifiers)(예를 들어, 인터페론 [예를 들면, IFN-a 등]과 인터류킨 [예를 들면, IL-2 등] 등); 입약 면역 요법 작용제; 조혈 생장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (예를 들면, 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 억제제 등. 본 발명의 개시 화합물과의 병용 투여에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법의 다수의 다른 예가 당업자에게 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물과 병용할 항암제는 아폽토시스를 유도 또는 자극하는 작용제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 작용제는 키나제 억제제 (예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 [EGFG] 키나제 억제제, 혈관 성장 인자 수용체 [VGFR] 키나제 억제제, 섬유모세포 성장 인자 수용체 [FGFR] 키나제 억제제, 혈소판-유도 성장 인자 수용체 [PGFR] I 키나제 억제제 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 예컨대 STI-571, 글리벡 (Gleevec)과 글리벡 (Glivec)]); 안티센스 분자; 항체 [예를 들면, 헤르셉틴과 리툭산]; 항-에스트로겐 [예를 들면, 랄록시펜과 타목시펜]; 항-안드로겐 [예를 들면, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드]; 시클로옥시게나제 2 (COX-2) 억제제 [예를 들면, 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)]; 및 암 화학요법 약물 [예를 들어, 이리노테칸 (캄프토사), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라), 다카르바진 (DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 밀로타르그, VP-16, 시스플라티늄, 5-FU, 독소루비신, 탁소테레 또는 탁솔]; 세포 신호전달 분자; 세라미드와 시토킨; 및 스타우로스포린 등을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 Raf 억제제 화합물은 MEK, ERK, PI3K, mTOR의 억제제, 또는 이중 PI3K-mTOR 억제제와 배합될 수 있다. 또한, 화합물은 VEGF, EGFR, FGFR, HER-2, FLT-3 또는 HDAC의 억제제와 배합되어, 본원에 기재된 암을 포함하는 특정 장애의 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전좌는 구성적으로 활성화된 Bcr-Abl 티로신 키나제에 대한 원인이 된다. 고통받는 환자들은 Abl 키나제 활성의 억제의 결과로서 글리벡 (소분자 티로신 키나제 억제제)에 대해 반응성이다. 그러나, 진행 악화기 질환을 갖는 많은 환자는 처음에는 글리벡에 반응하지만, 이후, Abl 키나제 도메인에서의 내성-제공 돌연변이로 인하여 이후 재발된다. 시험관내 연구는 Bcr-Abl이 Raf 키나제 경로를 이용하여 이의 효과를 도출하는 것으로 입증된 바 있다. 또한, 동일한 경로에서 하나 초과의 키나제를 억제하는 것은 내성-제공 돌연변이에 대한 추가적 보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 혈액암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 하나 이상의 추가적 작용제에 대한 내성을 역전시키거나 또는 방지하기 위해, 하나 이상의 추가적 작용제, 예컨대 글리벡과 조합으로 사용된다.
또 다른 측면에서, 치료할 암은 증가된 Raf 키나제 활성, 예를 들면, 야생형 b- 또는 c-Raf 키나제를 과발현하거나 또는 활성화 돌연변이 Raf 키나제, 예를 들면 돌연변이 b-Raf 키나제를 발현하는 것을 특징으로 한다. 돌연변이된 Raf 키나제가 검출된 암은 흑색종, 결장직장암, 난소암, 신경교종, 역형성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 바렛의 식도 암종, 선암종, 육종, 유방암, 간암, 급성 골수성 백혈병, 두경부 편평 세포 암종, 폐암, 위 암종, 비-호지킨 림프종과 담관암종을 포함한다. 돌연변이된 b-Raf 키나제는 많은 흑색종에서 특히 보편적이다. 인간 암에서 검출된 b-Raf에서의 돌연변이는 키나제 도메인에서 발생하는 점 돌연변이이고, 여러 조절 인산화 부위를 포함한 유전자의 엑손 11 및 15에서 다발화된다. 가장 보편적인 돌연변이는 b-Raf에서의 V600E 돌연변이를 야기한다. V600E 돌연변이는 이전에 유전자 은행 서열의 오류로 인하여 V599E로 지정되었다. 문헌 [Beeram, et al., Journal of Clinical Oncology (2005), 23(27):6771-6790] 및 미국 특허 출원 20080176840, 20060293340 및 20060079494. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 돌연변이된 b-Raf, (V600E)에 의해 매개되는 병태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 발병 조직의 샘플은 환자로부터, 예를 들면, 생체검사 또는 절제의 결과로서 취할 수 있고, 조직이 돌연변이 raf-키나제, 예컨대 돌연변이 b-Raf 키나제를 생성하거나 또는 야생형 Raf 키나제, 예컨대 야생형 b- 또는 c-Raf 키나제를 과발현하는지의 여부를 측정하기 위해 시험할 수 있다. 돌연변이 Raf 키나제가 생성되거나 또는 Raf 키나제가 발병 조직에서 과생성된다는 시험 결과가 나타나는 경우, 본원에 기재된 Raf 억제제 화합물을 효과적인 Raf-억제 양으로 투여함으로써 환자를 치료한다.
조직 샘플을 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법으로 시험한다. 예를 들면, b-Raf 돌연변이는 대립유전자 특이적 PCR, DHPLC, 질량 분광학 및 면역조직화학, 면역형광 또는 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출되는 야생형 b- 또는 c-Raf의 과발현에 의해 검출된다.
제제화
본원에 기재된 화합물은, 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 첨가제, 예컨대 부형제 (예를 들면, 하나 이상의 부형제), 항산화제 (예를 들면, 하나 이상의 항산화제), 안정제제 (예를 들면, 하나 이상의 안정제제), 보존제 (예를 들면, 하나 이상의 보존제), pH 조절 및 완충제 (예를 들면, 하나 이상의 pH 조절 및/또는 완충제), 등장화제 (tonicity adjusting agent)(예를 들면, 하나 이상의 등장화제), 증점제 (예를 들면, 하나 이상의 증점제), 현탁화제 (예를 들면, 하나 이상의 현탁화제), 결합제 (예를 들면, 하나 이상의 결합제), 점도 증가제 (예를 들면, 하나 이상의 점도 증가제) 등과의 제제화에 의해 제제 (제약 조성물 포함)로 있을 수 있지만, 단, 추가적 성분은 치료할 특정 병태에 대하여 제약상 허용되어야 한다. 일부 실시양태에서, 제제는 본원에 기재된 바와 같은 추가적 성분 중 2 가지 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 가지 이상의 추가적 성분)의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제는, 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등 뿐 아니라 이의 임의의 둘 이상의 조합물과 같은 가공제 및 약물 전달 조절제 및 인핸서를 포함한다. 다른 적합한 제약상 허용되는 부형제는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)] 및 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) and 21st edition (2005)]에 기재되어 있다.
일부 예시적인 부형제는 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 아가-아가, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성유, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 대두유, 스테아르산아연, 올레인산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물을 포함할 수 있다.
제제는 치료할 병태, 투여할 화합물의 양, 개체의 병태, 및 본원에 제공된 교시의 관점에서 당업자에게 용이하게 명백할 다른 변수에 따라 가변적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제제의 pH는 약 3.5 내지 약 9.5, 또는 약 4.5 내지 약 7.5, 또는 약 5.0 내지 약 7.0, 약 5.5 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 7.0일 수 있다.
투여 및 투여량
본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제제를, 본원에 기재된 바와 같으며 당업계에 공지된 바와 같은 제약 작용제 중 하나 이상과 함께, 예컨대 내재적 병태를 치료 또는 예방하는 제약 작용제 뿐 아니라 그의 발생 및/또는 증상의 중증도 및/또는 임상증상을 추가로 감소시키기 위한 하나 이상의 추가적 제약 작용제와 함께, 또는 추가적 치료 양식과 함께 (예를 들면, 이전에, 병행적으로 함께, 또는 이후에) 투여할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 제제를, 본원에 기재된 제약 작용제 중 하나 이상의 투여 이전에, 병행적으로 함께, 또는 이후에 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 또한 병태 또는 치료 섭생과 연괸돤 증상의 완화를 위한 작용제와 함께 (예를 들면, 이전에, 병행적으로 함께, 또는 이후에) 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제제에서 단독 활성 제약 작용제로서 투여될 수 있지만, 그들은 또한 암의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 작용제와 함께 사용될 수 있다. 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 대표적인 작용제는, 예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙 (글리벡), 안트라사이클린, 리툭시맙, 트라스투주맙 뿐 아니라 기타 암 화학요법제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 상기 화합물은 문헌 [PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 47th Edition (1993)]에 제시된 치료학적 양으로 사용되거나, 또는 당업자에게 공지된 치료학적으로 유용한 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 화합물 및 기타 항암제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 그 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 내 활성 화합물의 투여량 수준은 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 특성과 반응에 따라 좌우되는 원하는 치료학적 반응을 얻기 위해 변경될 수 있다. 조합물은 별도의 조성물로서 투여되거나 또는 두 작용제를 모두 함유하는 단일 투여 형태로서 투여될 수 있다. 조합물로서 투여되었을 때, 요법제는 동시에 또는 상이한 시점에 주어지는 별도의 조성물로서 제제화되거나, 또는 요법제는 단일 조성물로서 주어질 수 있다.
특정 병태에 대하여 당업자에 의해 익히 인식되는 바와 같이, 여러 제약 작용제(들) 및/또는 추가적 치료 양식(들)이 권장될 수 있다.
본원에 기재된 제제 및 방법은 단독으로, 또는 치료/예방할 병태의 치료 또는 예방에 사용되는 다른 모드의 치료 (예를 들면, 당업자에게 공지되거나 또는 청구된 화합물의 제약 제제와 관련하여 본원에 기재된 추가적 제약 작용제를 이용하는 보조 요법) 및/또는 추가적 치료 양식의 적용, 또는 이들의 조합과 함께 (예를 들면, 이전에, 병행적으로 함께, 또는 이후에) 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같고 당업자에게 공지된 하나 이상의 추가적 제약 작용제 및/또는 현재 이용가능한 치료 양식 (예를 들면, 수술 또는 방사선요법 포함)과 함께 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "추가적 치료 양식"은 제약 작용제를 사용하지 않고서 본원에 기재된 병태를 치료/예방하는 것을 지칭한다 (예를 들면, 수술, 방사선요법 등). 제약 작용제(들) 및/또는 추가적 치료 양식(들)의 조합이 사용되는 경우, 이들은, 독립적으로, 본원에 기재된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(들) (또는 그의 제제(들)) 중 하나 이상의 투여 이전에, 이와 병행적으로 함께, 또는 이후에 적용될 수 있다.
본원에 기재된 제제의 투여와 하나 이상의 추가적 치료 양식 및/또는 추가적 제약 작용제의 최적 조합은 담당의 또는 수의사가 개체에 따라 특정 개체에게 영향을 주는 다양한 인자 (본원에 기재된 것을 포함함)를 고려하여 결정할 수 있다.
본원에 기재된 제제는 일반적으로, 의도된 효과를 달성하기에 효과적인 양으로, 예를 들면, 치료 또는 예방할 특정 병태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 사용될 것이다. 제제는 치료학적 이점을 달성하기 위해 치료적으로 투여될 수 있다. 치료학적 이점이란 치료할 내재적 병태의 근절 또는 개선, 및/또는 내재적 병태와 관련된 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선 (개체가 여전히 내재적 병태를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 느낌 및 상태의 개선을 보고함)을 의미한다. 치료적 이익에는 또한, 개선이 실현되었는지에 관계 없이, 병태 진행의 중지 또는 저속화가 포함된다.
유효량의 투여를 위해 투여되는 제제의 양은, 예를 들면, 치료할 특정 병태, 투여 빈도, 투여할 특정 제제, 치료할 병태의 중증도 및 개체의 연령, 체중 및 일반적 건강, 치료할 개체가 경험한 부작용 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 효과적 투여량의 결정은, 특히 본원에 제공된 교시의 관점에서, 당업자의 재량 내에 있다. 투여량은 또한 생체내 동물 모델을 사용하여 추정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경장적으로 (예를 들면, 경구로 또는 직장으로), 비경구로 (예를 들어 설하로, 주사에 의해, 또는 (예를 들면, 미스트 또는 스프레이로서의) 흡입에 의해), 또는 국소적으로, 통상적인 제약상 허용되는 무독성 담체, 아주반트와 비히클 (바람직한 경우)을 포함하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들면, 적합한 투여 모드는 경구, 피하, 경피, 점막관통, 이온영동, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비내 (예를 들면, 비강 점막을 통해), 경막 하부, 직장, 위장 등 및 특정하거나 또는 영향받은 기관 또는 조직으로의 직접 투여를 포함한다. 중추신경계에 대한 전달을 위해, 척추 및 경막외 투여 또는 중뇌실에 대한 투여가 이용될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동기와 같은 경피 투여의 이용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
화합물은 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 바람직한 투여 경로에 적합한 비히클과 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다. 다른 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 본원에서의 용도를 위해 기재된 화합물은 고체 형태로, 액체 형태로, 에어로졸 형태로, 또는 정제, 환제, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사제, 크림, 용액, 좌제, 관장제, 결장 세척제, 에멀젼, 분산액, 식품 예비배합물의 형태로, 및 기타 적합한 형태로 투여될 수 있다. 투여 경로는 치료할 병태에 따라 다양할 수 있다. 추가적 투여 방법이 당업계에 공지되어 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 주사가능한 수성 또는 유성 멸균 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 이용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화할 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 중 용액과 같이, 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정된 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정된 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 무자극 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 약물을 혼합하여 제조할 수 있고, 따라서 직장 내에서 녹아서 약물을 방출할 것이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가적 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 당업계에서 통상 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 그러한 제제는 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 시클로덱스트린 및 감미제, 향미제 및 향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 것과 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단층 또는 다층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 임의의 무독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 제제는 본 발명의 화합물에 추가로 안정제제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 적합한 지질은 천연 및 합성 둘다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포좀의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., METHODS IN CELL BIOLOGY, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)]을 참조한다.
화합물은 전구약물 형태로 투여될 수 있다. 적합한 전구약물 제제는 본 발명의 화합물의 펩티드 접합체 및 본 발명의 화합물의 에스테르를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 적합한 전구약물에 대한 추가적 논의가 문헌 [H. Bundgaard, DESIGN OF PRODRUGS, New York: Elsevier, 1985; R. Silverman, THE ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG DESIGN AND DRUG ACTION, Boston: Elsevier, 2004; R.L. Juliano (ed.), BIOLOGICAL APPROACHES TO THE CONTROLLED DELIVERY OF DRUGS (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; 및 E.B. Roche (ed.), DESIGN OF BIOPHARMACEUTICAL PROPERTIES THROUGH PRODRUGS AND ANALOGS (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977]에 제공된다. 일부 변형예에서, 화합물은 제약상 허용되는 에스테르의 형태로 투여된다.
제제의 투여 빈도 및 지속 기간은 치료할 병태, 개체의 상태 등에 따라 좌우될 것이다. 제제는 1 회 이상, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 회 이상 개체에게 투여될 수 있다. 제제는 개체에게, 예를 들면, 1 일 1 회, 1 일 2 회, 1 일 3 회, 또는 1 일 3 회 초과로 투여될 수 있다. 제제는 개체에게, 예를 들면, 1 일 1 회 미만, 예를 들면, 하루 걸러, 이틀 걸러, 매주 또는 그 보다 덜 자주 투여될 수도 있다. 제제는 몇 일, 몇 주 또는 몇 개월의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
단일 투여 형태의 제조를 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 활성 성분이 투여되는 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 좌우되어 가변적일 것이다. 그러나, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 수준은, 사용할 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 신체 영역, 체질량지수 (BMI), 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 조합, 및 요법을 경험한 특정 질환의 유형, 진행 및 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이라는 것이 이해될 것이다. 선택된 약제 단위 투여량은 통상적으로 혈액, 조직, 기관, 또는 신체의 다른 표적 부위에 정의된 최종 농도의 약물을 제공하기 위해 통상적으로 제작 및 투여된다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 통상적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수도 있으며, 이는 임상의의 기술 및 판단의 범위에 포함된다.
이용될 수 있는 투여량의 예는 약 0.1 ㎍/체중kg 내지 약 300 mg/체중kg, 또는 약 1.0 ㎍/체중kg 내지 약 40 mg/체중kg, 또는 약 1.0 ㎍/체중kg 내지 약 20 mg/체중kg, 또는 약 1.0 ㎍/체중kg 내지 약 10 mg/체중kg, 또는 약 10.0 ㎍/체중kg 내지 약 10 mg/체중kg, 또는 약 100 ㎍/체중kg 내지 약 10 mg/체중kg, 또는 약 1.0 mg/체중kg 내지 약 10 mg/체중kg, 또는 약 10 mg/체중kg 내지 약 100 mg/체중kg, 또는 약 50 mg/체중kg 내지 약 150 mg/체중kg, 또는 약 100 mg/체중kg 내지 약 200 mg/체중kg, 또는 약 150 mg/체중kg 내지 약 250 mg/체중kg, 또는 약 200 mg/체중kg 내지 약 300 mg/체중kg, 또는 약 250 mg/체중kg 내지 약 300 mg/체중kg의 투여량 범위 내의 치료 유효량이다. 이용될 수 있는 다른 투여량은 약 0.01 mg/체중kg, 약 0.1 mg/체중kg, 약 1 mg/체중kg, 약 10 mg/체중kg, 약 20 mg/체중kg, 약 30 mg/체중kg, 약 40 mg/체중kg, 약 50 mg/체중kg, 약 75 mg/체중kg, 약 100 mg/체중kg, 약 125 mg/체중kg, 약 150 mg/체중kg, 약 175 mg/체중kg, 약 200 mg/체중kg, 약 225 mg/체중kg, 약 250 mg/체중kg, 약 275 mg/체중kg, 또는 약 300 mg/체중kg이다. 본 발명의 화합물은 단일한 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일 당 2, 3 또는 4 회의 분할 투여로 투여될 수 있다.
국소 투여의 경우, 제제는, 예를 들면, 24 시간에 걸쳐 경피적으로 약 5 mg 내지 약 100 mg으로 투여될 수 있다. IV 투여의 경우, 제제는, 예를 들면, 약 0.1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 전형적으로는 약 1 내지 약 200 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 제제는, 예를 들면, 약 1 mg/일 내지 약 1500 mg/일, 종종 약 5 내지 약 250 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
추가적 활성제를 본 발명의 화합물과 조합으로 사용할 경우, 추가적 활성제를 일반적으로 문헌 [PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999)]에 제시된 치료학적 양으로 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 치료학적으로 유용한 양으로 사용할 것이다.
본 발명의 화합물 및 다른 치료적으로 활성제는 권장되는 최대 임상 투여량 또는 그 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 제제 내 활성 화합물의 투여량 수준은, 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 좌우되는 원하는 치료학적 반응을 얻기 위해 변경될 수 있다. 다른 제약 작용제와 조합으로 투여되는 경우, 제약 작용제는 동시에 또는 상이한 시점에 제공되는 별도의 제제로서 제제화되거나, 또는 제약 작용제가 단일 제제로서 제공될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 물질을 함유하는 제조품 및 키트를 제공한다. 제조품은 라벨을 갖는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기에는, 예를 들어 병, 바이알 및 시험관이 포함된다. 용기는 다양한 물질, 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 활성 작용제를 갖는 제제를 담을 수 있다. 제제 내 활성 작용제는 본 발명의 화합물 중 하나 이상이다. 용기 상의 라벨은 제제가 Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 억제를 위해 사용된다는 것을 나타낼 수 있고, 또한 앞서 기재된 것과 같이 생체내 또는 시험관내 용도를 위한 지침을 제시할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 앞서 기재된 용기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 앞서 기재된 용기 및 완충액를 포함하는 제2 용기를 포함한다. 상업적 견지 및 사용자 입장에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 완충액, 희석제, 여과기, 바늘, 주사기, 및 본원에 기재된 임의의 방법의 수행을 위한 지침을 기록한 제품 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 키트는, 예를 들면, Raf 키나제에 의해 매개되거나 또는 특징이 부여되는 하나 이상의 병태를 갖는 개체를 치료하거나, 또는 하나 이상의 상기 병태를 억제하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제제의 투여량을 포함할 수 있다. 키트는 또한 그의 제제의 전달을 위한 수단을 포함할 수 있다.
키트는 본원에 기재된 제제와 함께 사용할 다른 제약 작용제를 포함할 수 있다. 일부 변형예에서, 제약 작용제(들)는 하나 이상의 항암 약물(들)일 수 있다. 이들 작용제는 별도의 형태로 제공될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있지만, 단, 그러한 혼합이 본원에 기재된 제약 작용제 또는 제제의 유효성을 감소시키지 않아야 하고, 투여 경로에 대해 상용적이어야 한다. 유사하게 키트는 본원에 기재된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 당업자에게 공지된 보조 요법에 대한 추가적 작용제 또는 다른 작용제를 포함할 수 있다.
키트는 제제의 제조 및 투여에 대한 적절한 지시사항, 제제의 부작용, 및 임의의 기타 관련 정보를 임의로 포함할 수 있다. 지시사항은 인쇄물, 비디오테이프, 컴퓨터 판독 디스크, 광 디스크, 또는 인터넷에 기초를 둔 지시사항에 대한 지침서를 비제한적으로 포함하는 임의의 적합한 형식을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 본원에 개시된 조성물의 투여량을 포함하는 제1 용기 및 사용 설명서를 포함하는, 본원에 기재된 병태를 앓고 있거나 또는 이에 민감한 개체를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 용기는 당업계에 공지된, 정맥내 제제의 저장 및 전달용으로 적절한 임의의 용기일 수 있다. 특정 실시양태에서 키트는, 개체에게 투여할 제제의 제조를 위한 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 등을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함한다.
장기간, 예컨대 1 내지 3 일, 1 내지 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월 이상 동안 개체에게 효과적 치료를 제공하기 위해 본원에 기재된 화합물 (그의 제제를 포함함)의 충분한 투여량을 함유하는 키트가 또한 제공될 수 있다.
키트는 또한 다회분 용량의 제제 및 사용 설명서를 포함할 수 있고, 약국, 예를 들면, 병원 약국 및 제조 약국에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
키트는 단위 투여 형태 또는 다회-이용 형태 (multi-use form)로 포장된 본원에 기재된 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 또한 단위 투여 형태의 복수 단위들을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서는, 본원에 기재된 제제를 단위 투여 형태로 제공한다. 다른 실시양태에서는, 제제를 다회-투여 형태 (예를 들면, 블리스터 팩 등)로 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 아래에 상세히 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법에서 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 친숙한 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 아래의 논의는 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 각종 방법 중 특정 방법을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 논의는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응 또는 반응 순서의 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
4에 도시한 일반적 구조를 갖는 화합물의 경우, 하기한 합성 접근법을 이용할 수 있다.
방법 A
Figure pct00053
브로모케톤 및 치환된 벤즈아미딘 사이의 축합을 통해 이치환된 이미다졸 1을 수득한다. 통상의 SEM 보호 및 브롬화를 통해 브로모이미다졸 2를 입체이성질체 혼합물로서 수득한다. 치환된 아미노피리딘 또는 피리미딘 보로네이트 에스테르 3과의 스즈끼 (Suzuki) 교차 커플링 및 최종 탈보호의 결과로 삼치환된 이미다졸 4를 수득한다. 이미다졸 질소의 보호는 SEM 기로 제한되지 않으며, 다른 보호기를 사용할 수 있다 (문헌 [Greene and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2nd Edition, John Wiley & Sons] 참조).
4로 나타낸 유사체를 얻기 위한 대안적 접근법을 방법 B에 기재한다.
방법 B
Figure pct00054
SEM 보호된 2,4,5-트리브로모이미다졸 6을, 스즈끼 교차-커플링 반응을 이용해 선택적으로 C-2 아릴화시켜 (Revesz, L.; Bonne, F.; Makavou, P. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5171), 치환된 디브로모이미다졸 7을 수득한다. 보로네이트 에스테르 3과의 제2 스즈끼 교차-커플링을 통해 단일브롬화 이미다졸 8을 입체이성질체의 혼합물로서 수득한다. 4-피리딜 보론산과의 최종 교차-커플링 및 SEM 탈보호를 통해 삼치환된 이미다졸 4를 수득한다. 이 경로에 기재된 스즈끼 교차 커플링은 일반적으로 상응하는 스틸 (Stille) 반응으로 대체될 수 있고, 이때 보로네이트 에스테르 또는 보론산은 상응하는 스탄난으로 대체된다.
디브로모이미다졸 7로부터 단일브롬화 이미다졸 8로의 더욱 우회적 경로를 포함하는 방법 B의 변형예를 아래에 기재한다.
Figure pct00055
SEM 보호기에 의한 직접 리튬화를 통해 상응하는 모노브로모이미다졸 9를 수득한다. 교차-커플링 이후 10의 잔존하는 비치환된 C-5 위치의 브롬화를 통해 공통의 중간체 8를 수득한다.
방법 B는 C-2 아릴 이미다졸에 제한되지 않는다. 예를 들면, C-2 알킬 이미다졸의 경우, 하기 반응 순서를 이용하여 핵심 중간체 11을 수득하고, 이후 방법 B의 나머지를 따를 수 있다.
Figure pct00056
관능화된 C-5 피리미디닐 이미다졸, 예컨대 12를 수득하기 위한 일반적 접근법은 방법 C를 이용하여 실현할 수 있다 (Bursavich, M.G.; Lombardi, S.; Gilbert, A.M. Organic Letters, 2005, 4113).
방법 C
Figure pct00057
1 당량의 n-BuLi에 의한 디브로모이미다졸 7의 단일리튬화에 이어 2-클로로피리미딘을 이용한 처리를 통해 디히드로클로로피리미딘 부가물을 수득하고, 이를 DDQ 또는 MnO2에 의해 산화시켜 4-브로모-5-(2-클로로피리미딘-3-일)이미다졸 12를 수득한다. 단순 1급 및 2급 아민에 의한 클로로기의 변위를 통해 13으로 도시한 아미노 치환된 피리미딘을 수득한다. 2-메틸티오피리미딘을 대신 사용할 수 있다 (Itami, K.; Yamazaki, D.; Yoshida, J. JACS, 2004, 126, 15396). 아민 변위의 제조에서 티오메틸기를 술폰 또는 술폭사이드로 용이하게 산화시킬 수 있다. 13의 추가적 제작이 방법 A에 따라 완료될 수 있다.
반대로, 방법 D에서는, 클로로피리미딘 12를 부흐발트 조건 하에 아닐린 및 아미노헤테로사이클로 커플링시켜 일반적 구조 14를 갖는 치환된 피리미딘을 수득한다. 후속의 교차-커플링 및 탈보호를 방법 A를 따라 수행할 수 있다.
방법 D
Figure pct00058
19에 도시한 바와 같은 일반적 구조를 갖는 옥사졸의 경우, 방법 E로 도시한 합성 접근법을 이용할 수 있다.
방법 E
Figure pct00059
옥살릴 클로라이드로 벤즈아미딘을 처리하여 아실 이소시아네이트 15를 수득하고 (McGrew, L.A.; Sweeny, W.; Campbell, T.W.; Foldi, V.S. J. Org. Chem. 1964, 29, 3002), 이후 TMSCHN2과의 반응을 통해 옥사졸론 16을 수득한다 (Hari, Y.; Iguchi, T.; Aoyama, T. Synthesis 2004, 1359). 트리플산 무수물에 노출시켜 커플링 파트너 17을 수득한다. 후속의 스즈끼 반응 (Flegeau, E.F.; Popkin, M.E.; Greaney, M.F. Org. Lett. 2006, 8, 2495) 및 잔존하는 비치환된 C-5 위치의 브롬화를 통해 18을 수득한다. 19의 최종 제작은 4-피리딜 보론산과의 스즈끼 교차-커플링에 의해 완성한다. 역(converse) 옥사졸 입체이성질체는 교차-커플링 반응의 순서를 단순히 역전시킴으로써 수득할 수 있다.
중간체 20으로 도시되는 C-5 피리미디닐 옥사졸을 수득하는 경우, 방법 F에 도시한 반응 순서를 이용할 수 있다.
방법 F
Figure pct00060
전구체 옥사졸린 20은 아릴 산 클로라이드를 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드로 처리하여 제조할 수 있다 (Kajima, C.; Arao, H. Synthesis 1989, 873). AIBN의 존재 하에 NBS를 사용함으로써 동시적 산화 및 브롬화를 달성하여 21을 수득할 수 있다. LDA를 이용하는 탈양자화를 통해 할로겐 이동을 일으키고 (Stanetty, P.; Spina, M.; Mihovilovic, M.D. Synthesis 2005, 1433), 이후 이를 2-클로로피리미딘에 첨가하고, 산화시켜 C-5 피리미디닐 옥사졸 22를 수득한다. 추가적 제작을 방법 A을 이용하여 달성할 수 있다.
정제용 분리는 레디셉 (RediSep) 정상상 실리카 플래쉬 컬럼 (4 g 내지 120 g, 35-70 마이크론 입도; 텔레다인 이스코 인크. (Teledyne Isco Inc.))이 장착된 콤비플레쉬 (CombiFlash) Rf 시스템 (텔레다인 이스코 인크. 미국 네브라스카주 링컨 소재)를 사용하거나, 또는 실리카겔 (230 내지 400 메쉬) 충전재를 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하거나, 또는 와터스 (Waters) 2767 샘플 매니저 (Sample Manager)(C-18 역상 컬럼, 30×50 mm, 유속 75 ml/분)를 이용한 HPLC에 의해 수행한다. 콤비플레쉬 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 이용되는 전형적 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 이용되는 전형적 용매는 가변 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1％ 트리플루오로아세트산 함유)이다.
마이크로웨이브 반응은 크리에이터 (Creator) 또는 이니시에이터 (Initiator) 마이크로웨이브 시스템 (바이오테지 (Biotage), 미국 버지니아주 샤를로테스빌 소재)에서 수행한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이고, 이는 설명을 위해 제공되며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
3-메톡시-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00061
단계 1. 4-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)피리딘의 제조: <5℃의 내부 온도를 유지하면서, 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에타논 히드로브로마이드 (6.4 g, 23 mmol)를 0℃에서 무수 DMF (50 mL) 중 벤즈아미딘 (11.2 g, 93 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 교반 중인 반응물을 2 시간에 걸쳐 실온이 되도록 가온한 후, 40℃로 16 시간 동안 가열하였다. 조질의 반응물을 NaHCO3 포화 수용액 (600 mL)에 붓고, 분배시키고, EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 DCM-MeOH)로 정제하여 3.68 g (72％)의 4-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)피리딘을 수득하였다:
Figure pct00062
단계 2. 4-(2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘의 제조: 60％ 수소화나트륨 (200 mg, 5.0 mmol)을 0℃에서 무수 DMF (5 mL) 중 4-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)피리딘 (1.0 g, 4.5 mmol; 실시예 1, 단계 1)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시키고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM 클로라이드; 0.88 mL, 0.83 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 분배시키고, EtOAc (3 × 60 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 DCM-MeOH)로 정제하여 1.2 g (75％)의 4-(2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘을 수득하였다:
Figure pct00063
단계 3. 4-(5-브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘의 제조: 브롬 (0.2 mL, 3.8 mmol)을 0℃에서 무수 DCM 중 4-(2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘 (1.2 g, 3.41 mmol; 실시예 1, 단계 2)의 용액에 서서히 첨가한 후, Na2CO3 포화 수용액 (40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시켰다 (Na2SO4). 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 DCM-MeOH)로 정제하여 1.06 g (72％)의 4-(5-브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘을 수득하였다:
Figure pct00064
단계 4. 3-메톡시-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2-아민의 제조: DME (8 mL) 중 4-(5-브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리딘 (620 mg, 1.4 mmol; 실시예 1, 단계 3), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (570 mg, 2.3 mmol, 실시예 17, 단계 3) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (2 mL, 4 mmol)의 혼합물을 Ar로 3 분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf) Cl2-DCM (34 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar로 또 다른 5 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열하여 90℃에서 18 시간 동안 Ar 하에 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 현탁시키고, 시린지 필터에 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 3 M HCl 수용액 (6 mL)으로 처리하고, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결 건조시켜 160 mg (33％)의 3-메톡시-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2-아민을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00065
실시예 2
3-메톡시-5-(5-(피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00066
단계 1. 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조: 건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,4,5-트리브로모이미다졸 (20.0 g, 65.62 mmol) 및 무수 DMF (100 mL)를 채우고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 저온 용액에 NaH (광유 중 60％, 2.80 g, 70.0 mmol)를 조절 하에 기체 발포와 함께 조금씩 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 저온조를 제거하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, SEM 클로라이드 (12.2 mL, 69.5 mmol)를 시린지 펌프를 통해 30 분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가의 30 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 또 다른 30 분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응의 완료를 확인하고, 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (300 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 묽은 수성 NaCl (5 중량/중량％, 2 ×)에 이어 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 담황색 고체를 수득하였다. 조질의 물질을 고온 석유 에테르 (30 mL)로부터 재결정화시키고, 고체를 모액으로부터 0℃에서 수확하였다. 생성물을 저온 석유 에테르 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (26.3 g, 92％ 수율)을 수득하였다:
Figure pct00067
단계 2. 4,5-디브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-이미다졸의 제조: DME (70 mL) 중 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (10.2 g, 23.5 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (5.4 g, 28.4 mmol) 및 2.0 M 탄산나트륨 수용액 (20 mL, 40 mmol)의 혼합물에 Ar을 살포하였다. Pd(PPh3)4 (746 mg, 0.65 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물에 다시 Ar을 살포한 후, 95℃로 16 시간 동안 가열하였다. LCMS는 단지 70％ 전환을 나타냈다. 또 다른 분량의 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2.0 g, 10.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc (2 ×)로 추출하였다. 이후, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 100 : 0 - 50 : 50 헥산-EtOAc)로 정제하여 9.9 g (19.3 mmol, 82％)의 4,5-디브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-이미다졸을 수득하였다:
Figure pct00068
단계 3. 5-(5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸) 페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: DME (10 mL) 중 4,5-디브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-이미다졸 (730 mg, 1.5 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (400 mg, 1.6 mmol; 실시예 17, 단계 3) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (3 mL, 6.0 mmol)의 혼합물을 Ar로 3 분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 20 시간까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, 농축시켰다. 생성된 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 80 : 20 - 0 : 100 헥산-EtOAc)로 정제하여 640 mg (1.2 mmol, 80％)의 5-(5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸) 페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00069
단계 4. 3-메톡시-5-(5-(피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2-아민의 제조: DME (8 mL) 중 5-(5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸) 페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (420 mg, 0.77 mmol), 피리딘-4-일보론산 (186 mg, 1.54 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (2 mL, 4.0 mmol)의 혼합물에 Ar을 3 분 동안 살포하였다. Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 4 M HCl 수용액으로 60℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 역상 HPLC로 직접 정제하고, 동결 건조 후, 96 mg의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00070
실시예 3
2-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올
Figure pct00071
단계 1. 4-(4-브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조: n-BuLi (헥산 중 2.2 M, 3.1 mL, 6.8 mmol)을 -78℃에서 4,5-디브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (2.9 g, 6.8 mmol; 실시예 2, 단계 2-3에서와 유사하게 제조)의 교반 중인 용액에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 45 분 동안 유지하고, 이후 2-클로로피리미딘 (0.884 g, 7.72 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서, 반응물을 -40℃로 20 분에 걸쳐 가온하였다. THF/H2O (3 ml/0.2 ml)를 첨가하여 반응물을 -40℃에서 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 5℃로 20 분에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 DDQ (1.86 g, 8.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응물을 10℃로 50 분에 걸쳐 가온하였다. 3.0 M NaOH (20 mL, 60 mmol)를 첨가한 후, 물 (60 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 층들을 분배시킨 후, 분리하였다. 유기 부분을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 70 : 30 헥산-EtOAc)로 정제하여 2.70 g (85％)의 4-(4-브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘을 수득하였다:
Figure pct00072
단계 2. 2-(4-(4-브로모-2-페닐-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올의 제조: 무수 NMP (1 ml) 중 4-(4-브로모-2-페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (145 mg, 0.31 mmol; 실시예 3, 단계 1) 및 에탄올아민 (0.30 ml, 4.97 mmol)의 용액을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 잔존 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 150 mg (98％)의 2-(4-(4-브로모-2-페닐-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올을 수득하였다:
Figure pct00073
단계 3. 2-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올의 제조: DME (1.2 mL) 중 2-(4-(4-브로모-2-페닐-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올 (38 mg, 0.08 mmol; 실시예 3, 단계 2), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1,4-디옥산 중 0.39 M, 0.51 mL, 0.2 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (1 mL, 1 mmol)의 혼합물에 Ar을 살포하였다. Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물에 다시 살포하고, 밀봉하였다. 반응물을 115℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (2 mL) 및 Na2CO3 포화 수용액 (1 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 염수 (1 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (1 ml) 및 진한 HCl (0.2 ml)로 처리하고, 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결 건조 후, 19 mg의 2-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에탄올을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00074
실시예 4
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00075
단계 1. 4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조: 무수 THF (10 mL) 중 4,5-디브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (1.0 g, 2.0 mmol, 실시예 2, 단계 2)의 용액을 Ar 하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (1.0 mL, 헥산 중 2.5 M, 2.5 mmol)을 적가하고, 그 후 반응물을 -70℃ 미만으로 추가적 45 분 동안 유지시켰다. 무수 THF (2 mL) 중 2-클로로피리미딘 (0.29 g, 2.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 25 분에 걸쳐 -40℃로 가온시키고, -40℃에서 20 분 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 염수-빙조에서 -5℃로 가온하고, 물 (30 mL)로 켄칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 20 : 80, 헥산-EtOAc)로 추가로 정제하여 1.1 g (2.05 mmol, 82％)의 6-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-1,6-디히드로피리미딘을 수득하였다. EtOAc (20 mL) 중 6-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-1,6-디히드로피리미딘 (410 mg, 0.8 mmol)의 용액을 MnO2 (920 mg, 10.6 mmol)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 가열하여 환류 하에 18 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (2 × 20 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 400 mg (0.75 mmol, 98％)의 4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘을 수득하였다:
Figure pct00076
단계 2. (S)-tert-부틸-1-(4-(4-브로모-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 제조: 무수 NMP (10 mL) 중 4-(4-브로모-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (4.1 g, 7.7 mmol)의 용액을 (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (1.9 g, 11.0 mmol; 실시예 23, 단계 2) 및 이후 Na2CO3 (0.82 g, 7.7 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였고, 그 후, 반응이 완료되었음을 LCMS에 의해 확인하고, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 원심분리에 의해 압축하였다. 여과물을 경사분리하고, 잔존 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4.6 g (6.9 mmol, 90％)을 (S)-tert-부틸-1-(4-(4-브로모-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 전달했다.
단계 3. (S)-N-(1-(4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드의 제조: 무수 에탄올 (8 mL) 중 (S)-tert-부틸-1-(4-(4-브로모-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4.7 g, 6.9 mmol)의 용액을 4 N HCl 수용액 (4 mL, 16 mmol)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었다고 판단된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 생성된 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계로 전달했다. 상기 잔류물 (2.0 g, 4.6 mmol)을 무수 DCM (60 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 1.0 mL, 5.7 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을, 반응물이 균질해질 때까지, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 무수 DCM (5 mL) 중 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.46 mL, 4.6 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응물을 실온에서 4 시간 동안 유지하였다. 추가적 분량의 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.03 mL, 0.3 mmol)를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 그 후, 반응물을 DCM 및 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM (2 × 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 (S)-N-(1-(4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드를 수득하였다:
Figure pct00077
단계 4. (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드의 제조: DME (17 mL) 중 (S)-N-(1-(4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.8 g, 1.6 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 (0.52 g, 3.1 mmol, 실시예 18, 단계 2) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (5.0 mL, 10.0 mmol)을 함유하는 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 15 분 동안 Ar을 살포하였다. Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 정치시켜 유기상 및 수성상을 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 ×)로 역추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO (20 mL)에 현탁시키고, 플라스틱 맴브레인을 통해 여과했다. 여과물을 정제용 역상 HPLC로 정제하고, 합한 단리된 분획들을 EtOAc 및 Na2CO3 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 Na2CO3 포화 수용액 (2 ×), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 유리 염기를 아세토니트릴-물 (1:4)에 현탁시키고, 1 당량의 1.0 M HCl 수용액으로 산성화시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다:
Figure pct00078
실시예 5
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡실피라진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00079
단계 1. 4,5-디브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조: 마이크로웨이브 바이알에 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (881 mg, 2.0 mmol, 실시예 2, 단계 2), 4-플루오로페닐 보론산 (308 mg, 2.2 mmol), Na2CO3 수용액 (6 ml, 2.0 M, 12.0 mmol) 및 DME (12 ml)를 주입하였다. 혼합물에 아르곤을 15 분 동안 살포한 후, Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였고, 반응이 완료되었음을 LCMS에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액 및 EtOAc (10 ml/30 ml) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 100 : 0 - 80 : 20 헥산-EtOAc)로 정제하여 4,5-디브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (780 mg, 1.73 mmol, 87％)을 고체로서 수득하였다:
Figure pct00080
단계 2. (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡실피라진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드의 제조: 4,5-디브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 실시예 4, 단계 1-4에 따라 표제 화합물로 제조하였다:
Figure pct00081
실시예 6
(S)-1-(4-(4-6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올
Figure pct00082
단계 1. 2-t-부틸이미다졸의 제조: 물 (180 ml) 중 글리옥살 (물 중 40％, 16.4 g, 113.4 mmol)의 용액을 트리메틸아세트알데히드 (12.4 ml, 112.6 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 빙수조 내에서 10℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수산화암모늄 용액 (물 중 28％, 56 mL)을 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 12.1 g의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
단계 2. 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸의 제조: 브롬 (8.4 g, 52.42 mmol)을 무수 DMF (25 ml) 중 2-t-부틸이미다졸 (2.6 g, 20.97 mmol) 및 중탄산칼륨 (5.4 g, 52.42 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이후 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 여과물을 빙조에서 냉각시키고, 교반 하에 냉수 (100 mL)로 희석하였다.
생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수 (3 ×)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2.79 g의 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸을 담황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00084
단계 3. 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조: 무수 THF (10 ml) 중 2-t-부틸-4,5-디브로모이미다졸 (1.4 g, 5.0 mmol; 실시예 5, 단계 2)의 냉각 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (95％, 0.15 g, 6.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 0℃에서, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, SEM-클로라이드 (0.97 ml, 5.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조가 소진되도록 밤새 교반하고, 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 ml)의 혼합물에 부었다. 생성된 층들을 분배시키고, 분리하였다. 유기 부분을 염수에 이어, 물로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔존 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 헥산-EtOAc)로 정제하여 2.1 g의 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 수득하였다:
Figure pct00085
단계 4. 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조: n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 40 mL, 60 mmol)를 무수 THF (250 mL) 중 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (23.6 g, 57.2 mmol)의 냉각 용액에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서의 30 분 후, 무수 THF (2 mL) 중 2-클로로피리미딘 (7.21 g, 63.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고,실온이 되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 ×)로 추출하고, 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 무수 EtOAc에 용해시키고, MnO2 (5.2 g, 60 mmol)로 처리하고, 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔존 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 헥산-EtOAc)로 정제하여 10 g (37％)의 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘을 수득하였다:
Figure pct00086
단계 5. (S)-1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올의 제조: (S)-1-아미노프로판올-2-올을 에탄올아민 대신에 사용하여 실시예 3, 단계 2와 유사하게 부제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00087
단계 6. (S)-1-(4-(4-6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올의 제조: 실시예 3, 단계 3으로부터의 절차를 이용하여 (S)-1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-올로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure pct00088
실시예 7
(S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00089
단계 1. (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 제조: 무수 아세토니트릴 중 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (2.0 g, 4.5 mmol; 실시예 6, 단계 4), (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (1.0 g, 5.8 mmol; 실시예 23, 단계 2) 및 디이소프로필에틸 아민 (2.4 mL, 13.5 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가적 분량의 (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (145 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85℃에서 5 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (2 × 15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 2.6 g의 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 전달하였다:
Figure pct00090
단계 2. (S)-N-(1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드의 제조: 메탄올 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2.6 g, 4.4 mmol)의 용액을 수성 12 N HCl (1.4 mL, 16.8 mmol)로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 1.6 g의 조질의 잔류물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 전달했다. 잔류물을 무수 DCM (18 mL) 중 디이소프로필에틸 아민 (4.6 mL, 26.3 mmol)로 처리한 후, 메톡시아세틸 클로라이드 (0.44 mL, 4.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 건조시켰다. 잔존 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 물 (2 ×)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 90 : 10 - 50 : 50 헥산-EtOAc)로 정제하여 1.3 g의 (S)-N-(1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드를 수득하였다:
Figure pct00091
단계 3. (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드의 제조: DME (20 mL) 중 (S)-N-(1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (1.17 g, 2.75 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 (0.97 g, 3.9 mmol, 실시예 18, 단계 2), 2.0 M Na2CO3 수용액 (14 mL, 28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol)를 함유하는 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 Ar을 살포하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 115℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 정치시켜 유기상 및 수성상을 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 ×)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO (10 mL)에 현탁시키고, 초음파처리하고, 플라스틱 맴브레인을 통해 여과했다. 여과물을 정제용 역상 HPLC로 정제하고, 합한 단리된 분획을 EtOAc 및 Na2CO3 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 Na2CO3 포화 수용액 (2 ×), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 유리 염기를 아세토니트릴-물 (1:4)에 현탁시키고, 1 당량의 1.0 M HCl 수용액으로 산성화시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다:
Figure pct00092
실시예 8
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트
Figure pct00093
단계 1. (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 제조: MeOH (17 ml) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2.66 g, 3.94 mmol, 실시예 7, 단계 1)의 용액에 진한 수성 HCl (1.97 ml, 23.65 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 2.28 g의 조질의 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 이후 1 : 1 THF-물 (100 mL)에 현탁시킨 후, NaHCO3 (1.66 g, 19.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (THF 중 1.0 M, 4.33 ml, 4.33 mmol)를 적가하였다. 50 분 후, 추가적 분량의 메틸 클로로포르메이트 (THF 중 1.0 M, 4.33 ml, 4.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45 분 동안 0℃에서 유지하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 켄칭시키고, 생성된 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 × 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 부분을 염수 (2 × 400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1 : 4 EtOAc-헥산 (10 mL)으로 연화처리하고, 에테르로 세척하여 958 mg의 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다:
단계 2. (S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 합성: (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 실시예 7, 단계 3에 따라 제조하여 (S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 HCl 염으로서 수득하였다:
Figure pct00095
실시예 9
4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00096
단계 1. 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민의 합성:
무수 디옥산 (9 ml) 중 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (500 mg, 1.1 mmol; 실시예 6, 단계 4), 2-메톡시피리딘-4-아민 (153 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.14 mmol), 잔트포스 (XANTPHOS) (117 mg, 0.20 mmol), 탄산세슘 (731 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 N2를 5 분 동안 살포하고, 반응물을 밀봉하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 오렌지색 잔류물를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 0 : 100, 헥산-EtOAc)로 정제하여 386 mg의 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00097
단계 2. 4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민의 제조: DME (2 mL) 중 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.19 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 (118 mg, 0.47 mmol, 실시예 18, 단계 2), 2.0 M Na2CO3 수용액 (1 ml, 2.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 N2를 5 분 동안 살포하였다. 반응물을 밀봉하고, 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에 붓고, 물로 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 0 : 100, 헥산-EtOAc 중 25％ MeOH)로 정제하여 102 mg (69％ 순도)의 4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00098
단계 3. 4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민의 합성: 무수 MeOH (1 mL) 중 4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0.021 mmol)의 용액을 수성 4 N HCl (0.26 mL, 1.04 mmol)로 처리하고, 생성된 반응물을 실온에서 2 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 에테로로 연화처리하여 8.2 mg의 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다:
Figure pct00099
실시예 10
5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00100
단계 1. 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조: LiHMDS (THF 중 1.0 M, 11 mL, 11 mmol)의 용액을 무수 THF (5 mL) 중 4-테트라히드로피라논 (1 g, 10 mmol)의 냉각 용액에 -78℃에서 적가하고, 생성된 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 무수 THF (6 mL) 중 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (3.93 g, 10 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 냉각조가 소진되도록 밤새 유지하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭시키고, DCM으로 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 DCM (2 ×)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (중성 알루미나, 80 : 20 DCM-헥산)로 정제하여 800 mg의 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00101
단계 2. 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조: 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (250 mg, 1.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (410 mg, 1.6 mmol) 및 KOAc (323 mg, 3.3 mmol) 디옥산 (3 mL)의 혼합물에 Ar을 5 분 동안 살포하였다. 이후 PdCl2dppf·DCM (45 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응물에 Ar을 5 분 동안 살포하였다. 반응물을 밀봉하고, 가열하여 80℃에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 80 : 20 헥산-EtOAc)로 정제하여 150 mg의 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다:
Figure pct00102
단계 3. 5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: DME (3 mL) 중 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (53 mg, 0.25 mmol), 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (123 mg, 0.25 mmol; 실시예 2, 단계 2-3에서와 유사하게 제조) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (0.5 mL, 1.0 mmol)의 혼합물에 Ar을 5 분 동안 살포하였다. 촉매량의 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 혼합물을 Ar로 다시 퍼징하였다. 이후 반응물을 가열하여 90℃에서 16 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2 ×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 무수 MeOH (5 mL)에 용해시키고, Pd/C (10 중량/중량％, 5.7 mg, 0.005 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 위치시키고 2 일 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc로 철저히 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 50 : 50 - 0 : 100 헥산-EtOAc)로 정제하였다. 단리된 물질을 60℃에서 1 시간 동안 3 N HCl로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 역상 HPLC로 직접 정제하고, 동결 건조 후, 6.0 mg의 5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00103
실시예 11
5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(티아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00104
단계 1. 5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(티아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: DMF (1 mL) 중 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (0.10 g, 0.20 mmol; 실시예 2, 단계 2-3에서와 유사하게 제조), 5-(트리부틸)스탄닐)티아졸 (0.10 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물을 N2로 10 분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (17 mg, 0.02 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하고, 가열하여 100℃에서 밤새 유지하였다. LCMS는 느린 전환을 나타냈고, 이후 추가적 스탄난 (과잉) 및 촉매 (과잉)를 첨가하고, 반응물을 다시 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (2 ×)으로 연화처리하였다. 헥산층을 폐기하고, DMF 층을 역상 HPLC로 직접 정제하고, 동결 건조하여, 5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 TFA 염으로서 수득하였고, 이를 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 12 N HCl 수용액 (0.5 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 40 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 동결 건조 이후, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00105
실시예 12
3-클로로-5-(2-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00106
ACN (0.6 mL) 중 5-(2-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NCS (5 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 0.1 M HCl 수용액 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 조질의 생성물을 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고, 진한 HCl (0.25 mL, 3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 20 분 동안 가열한 후, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 DMSO (1.3 mL)에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 동결 건조 후, 7 mg (38％)의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00107
실시예 13
5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00108
단계 1. 4-플루오로벤조일 이소시아네이트의 합성: DCM (25 mL) 중 4-플루오로벤즈아미드 (1 g, 7.2 mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드 (0.76 mL, 8.62 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (1.2 g)를 수득하였다. 조질의 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2. 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4(5H)-온의 합성: DCM (25 mL) 중 4-플루오로벤조일 이소시아네이트 (1.2 g, 7.2 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M, 4.3 mL, 8.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 분리된 수성상을 DCM (3 ×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 80 : 20 DCM-메탄올)로 정제하여 870 mg의 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4(5H)-온을 수득하였다:
Figure pct00109
단계 3. 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성: DCM (25 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4(5H)-온 (870 mg, 4.9 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.91 mL, 7.8 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.8 mL, 7.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100％ DCM)로 정제하여 1.40 g의 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 4. 5-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 합성: DME (2.0 mL) 중 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.8 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (250 mg, 0.8 mmol) 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (1.2 mL, 2.4 mmol)의 혼합물에 Ar을 살포하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (281 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 ×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 0 : 100 헥산-EtOAc)로 정제하여 145 mg의 5-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00110
단계 5. 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 합성: 클로로포름 (20 mL) 중 5-(2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (145 mg, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 CHCl3 (5 mL) 중 브롬 (40 μL, 0.7 mmol)의 예비 냉각된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 <5 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 CHCl3 (2 ×)와 공비혼합하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 95 : 5 DCM-MeOH)로 정제하여 135 mg의 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00111
단계 6. 5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민: DME (1.0 mL) 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (1.0 mL, 2.0 mmol) 중 4-피리딘보론산 (113 mg, 0.9 mmol) 및 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (135 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 Ar을 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고, 혼합물에 다시 Ar을 살포하였다. 반응물을 120℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 ×)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 0 : 100 헥산-EtOAc)로 정제하였다. 풍부한 분획을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 80 : 20 DCM-MeOH)로 추가 정제하여 82 mg의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00112
실시예 14
(S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미딘
Figure pct00113
단계 1. 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로옥사졸의 제조: 4-(트리플루오로메틸)염화벤조일 (4.6 mL, 31 mmol)을 무수 DCM (150 mL) 중 2-브로모에탄아민 히드로브로마이드 (6.27 g, 30.6 mmol) 및 트리에틸아민 (23 mL, 165 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 냉각조가 소진되도록 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 여과 케이크를 DCM으로 철저히 세척하였다. 수집된 여과물을 물 (100 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 진공 하에 부피를 5 mL로 감소시키고, 생성된 결정을 수확하였다. 잔존 여과물의 부피를 다시 감소시켜, 결정의 두번째 수집물을 수득하여 총 4.8 g의 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로옥사졸을 수득하였다. 합한 결정 수잡물을 CCl4 (200 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 짙은 유성 잔류물로부터 경사분리해내고, 추가 정제없이 다음 단계로 전달하였다:
Figure pct00114
단계 2. 5-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸의 제조: CCl4 (200 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로옥사졸 (4.8 g, 22 mmol), NBS (11.9 g, 66.9 mmol) 및 AIBN (0.18 g, 1.12 mmol)의 상기 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 여과물을 수성 10％ Na2S2O3 (3 × 150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 (350 mL)으로부터 재결정화하여, 3.2 g의 5-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸을 결정질 고체로서 수득하였다. 여과물 및 모액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 헥산-EtOAc)로 정제하여, 추가적 1.8 g을 수득하였다:
Figure pct00115
단계 3. 4-브로모-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸의 합성: 리튬 디이소프로필아미드 (THF-헵탄-에틸벤젠 중 1.8 M, 1.4 mL, 2.6 mmol)의 용액을 무수 THF (20 mL) 중 5-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸 (620 mg, 2.1 mmol)의 냉각 용액에 -78℃에서 적가하였다. 2.5 시간 후, 2-클로로피리미딘 (292 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응 플라스크의 절반을 아세톤-드라이 아이스 조의 밖으로 들어올리고, 30 분 동안 유지하고, 이후, 반응물을 빙수조에서 10℃로 가온하고, 1 시간 동안 유지하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭시키고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (70 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 859 mg의 4-브로모-5-(2-클로로-4,5-디히드로피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸로서의 잔류물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다:
Figure pct00116
EtOAc (10 mL) 중 4-브로모-5-(2-클로로-4,5-디히드로피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸 (859 mg, 2.12 mmol) 및 MnO2 (1.8 g, 21.2 mmol)의 현탁액을 110℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 플라스틱 맴브레인을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 234 mg의 4-브로모-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸을 수득하였다:
Figure pct00117
단계 4. (S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미딘의 합성: 4-브로모-5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸의 제조를 실시예 4, 단계 2-4를 따라 수행하였다.
실시예 15
3-메톡시-5-(2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00118
단계 1. 2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸의 합성: 무수 DMF (5 mL) 중 4-(브로모아세틸)피리딘 히드로브로마이드 (500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 티오벤즈아미드 (242 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 NaHCO3 포화 수용액 (25 mL)으로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc (3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 0 : 100 헥산-EtOAc)로 정제하여 2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸을 수득하였다:
Figure pct00119
단계 2. 5-브로모-2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸의 합성. CHCl3 중 2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸 (70 mg, 0.3 mmol)의 용액에 Na2CO3 (311 mg, 2.9 mmol) 및 Br2 (75 μL, 1.470 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 추가적 분량의 Na2CO3 (1 g, 9.4 mmol) 및 Br2 (0.5 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 또 다른 시간 동안 유지하였다. 반응물을 CHCl3로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 CHCl3로 철저히 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 5-브로모-2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 전달하였다:
Figure pct00120
단계 3. 3-메톡시-5-(2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리딘-2-아민의 합성: 디옥산 (0.5 mL) 중 5-브로모-2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸 (20 mg, 0.062 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (39 mg, 0.157 mmol) 및 2.0 M K2CO3 수용액 (0.5 ml, 1 mmol)의 혼합물에 Ar을 살포하였다. Pd(PPh3)4 (181 mg, 0.157 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 120℃에서 15 분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시키면서, 반응물을 분배시키고, 생성된 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (3 ×)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 동결 건조 후, 3-메톡시-5-(2-페닐-4-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리딘-2-아민을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00121
실시예 16
5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)티아졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00122
단계 1. 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)티아졸의 제조: 수정된 절차 (Bach, T.; Heuser, S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1707)에 따라, DME (6.8 mL) 중 2,4-디브로모티아졸 (486 mg, 2.0 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (266 mg, 1.9 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (2.3 mL, 4.6 mmol)의 혼합물에 Ar을 3 분 동안 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물에 Ar을 1 분 동안 살포하였다. 반응물을 밀봉하고, 105℃에서 12 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)으로 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 450 mg의 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)티아졸을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다:
Figure pct00123
단계 2: DME (6.8 mL) 중 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)티아졸 (450 mg, 1.7 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (400 mg, 1.6 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (2.3 mL, 4.6 mmol)의 혼합물에 Ar을 3 분 동안 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (120 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물에 1 분 동안 Ar을 살포하였다. 반응물을 밀봉하고, 115℃에서 25 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)으로 분배시켰다. 분리된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 0.5 N HCl 수용액 (2 × 25 mL)으로 추출하였다. 합한 산성 수성 부분을 EtOAc (30 mL)로 세척하고, NaHCO3 포화 수용액으로 중화시키고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 (SiO2, 100％ EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 145 mg (88％ 순도)의 5-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다:
Figure pct00124
단계 3. 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: 클로로포름 (3.6 mL) 중 5-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (68 mg, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬 (CHCl3 중 2.0 M, 0.17 mL, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 내지 10 분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 5％ 메탄올 용액 (5 mL)과 공비혼합시키고, 정제용 TLC (SiO2, 1.0 mm, 95 : 5 DCM-메탄올)로 정제하여 67 mg의 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 수득하였고, 이는 황갈색 고체로서 단리되었다:
Figure pct00125
단계 4: DME (1.8 mL) 중 5-(5-브로모-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (40 mg, 0.11 mmol), 4-피리딘보론산 (39 mg, 0.32 mmol) 및 2.0 M Na2CO3 수용액 (0.6 mL)의 혼합물에 Ar을 3 분 동안 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물에 Ar을 1 분 동안 살포하였다. 반응물을 밀봉하고, 115℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (25 mL)으로 분배시켰다. 분리된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 동결 건조 후, 23 mg의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00126
실시예 17
2-아미노-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00127
단계 1. 2-아미노-3-메톡시피리딘의 제조: EtOAc (150 mL) 및 MeOH (35 mL) 중 2-니트로-3-메톡시피리딘 (32 g, 208 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 10％ 탄소상 팔라듐 (1.5 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 H2로 3 회 퍼징하고, 혼합물을 3 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 N2로 3 회 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc (2 × 35 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 25.8 g (100％)의 2-아미노-3-메톡시피리딘을 수득하였다:
Figure pct00128
단계 2. 2-아미노-3-메톡시-5-브로모피리딘의 제조: 2 L 엘렌마이어 플라스크에 10％ 황산 (800 ml)을 주입하였다. 주위 온도에서, 2-아미노-3-메톡시-피리딘 (25.8 g, 206 mmol)을 교반 하에 조금씩 첨가하였다. 투명 용액이 수득된 후, 용액 온도가 3℃에 도달할 때까지 용액을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 내부 온도를 3 내지 5℃로 유지시키면서, 아세트산 (140 ml) 중 브롬 (10.8 ml, 210 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 800 g의 얼음에 교반 하에 붓고, 생성된 혼합물에, pH = 8에 도달될 때까지, 수산화암모늄 포화 용액 (30 중량/중량％)을 서서히 첨가하였다. 짙은 고체 침전물 및 혼합물을 추가적 30 분 동안 3 내지 5℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수득하고, 냉수 (2 × 30 ml)로 세척하고, 건조시켜 39.0 g의 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 물질을 EtOAc (500 ml)에 현탁시키고, 생성된 짙은 혼합물을 30 분 동안 격렬히 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (2 ×)로 세척하고, 합한 여과물을 10％ 나트륨 티오술파이트 용액 (100 ml), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 이 혼합물을 농축시켜 29.0 g (68％)의 2-아미노-3-메톡시-5-브로모피리딘을 수득하였다:
Figure pct00129
단계 3. 2-아미노-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조:
무수 디옥산 (60 mL) 중 2-아미노-3-메톡시-5-브로모피리딘 (8.5 g, 41.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (11.1 g, 43.7 mmol), 칼륨 아세테이트 (8.2 g, 83.6 mmol), Pd2(dba)3 (774 mg, 0.8 mmol) 및 PCy3 (827 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 아르곤을 20 분 동안 살포하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 110℃로 가열하고, 6 시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 중성 알루미나를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc (3 ×)로 철저히 세척하였다. 합한 여과물을 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 균질 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 7.39 g (71％)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00130
실시예 18
3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민
Figure pct00131
단계 1. 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민의 제조: MeOH (8.4 mL, 44.8 mmol) 중 NaOMe의 30 중량/중량％ 용액을 무수 MeOH (40 mL) 중 3,5-디브로모-2-아미노피라진 (10 g, 39.5 mmol)의 교반 중인 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 3 시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1/3 부피로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 DCM 및 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 (3 ×)으로 세척하였다. 합한 수성 부분을 DCM (3 ×)으로 역추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 8.1 g의 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00132
단계 2. 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민의 제조: 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민을 실시예 17, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 표제 화합물로 만들었다:
Figure pct00133
실시예 19
3-d3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민
Figure pct00134
단계 1. 5-브로모-3-d3-메톡시피라진-2-아민의 제조: 나트륨 (0.55 g, 23.7 mmol)을 무수 메탄올-d3 (20 ml)에 첨가하고, 균질해질 때까지 반응물을 교반하였다. 2-아미노-3,5-디브로모-아미노피라진 (5 g, 19.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 약 1/3 부피로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 DCM (100 mL) 및 염수 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 4.1 g의 5-브로모-3-d3-메톡시피라진-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00135
단계 2. 3-d3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민의 제조: 5-브로모-3-d3-메톡시피라진-2-아민을 실시예 17 단계 3에 따라 표제 화합물로 만들었다:
Figure pct00136
실시예 20
3-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민
Figure pct00137
단계 1. 6-메틸피라진-2-아민의 제조: 문헌의 절차 (Walters, I.A.S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 341)에 따라, 디메틸아연 (톨루엔 중 2.0 M, 75.0 mL, 150.0 mmol)의 용액을 25 mL 분량으로 무수 디옥산 (400 mL) 중 2-아미노-6-클로로피라진 (10.0 g, 77.0 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판-니켈 (II) 클로라이드 (4.2 g, 7.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50℃로 1 시간 동안 및 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가적 분량의 디메틸아연 (22 mL, 44 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 95℃에서 밤새 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 15 분에 걸쳐 MeOH로 켄칭시킨 후, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 물 및 EtOAc를 고체에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 염수를 EtOAc-물 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 9.72 g (약 70 순도)의 6-메틸피라진-2-아민을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 전달하였다:
Figure pct00138
단계 2. 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민의 합성: 문헌의 절차 (WO 2007/035154, p 29)에 따라, 브롬 (12 mL, 231.0 mmol)을 조금씩 5 분에 걸쳐 무수 아세토니트릴 중 6-메틸피라진-2-아민 (9.72 g, 89.0 mmol) 및 루티딘 (31.0 mL, 266.0 mmol)의 냉각 용액에 10℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 냉각조가 소진되도록 유지하였다. 반응물을 2.0 M 나트륨 술파이트 수용액으로 켄칭시키고, 6 M NaOH를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔존 수성 부분을 5℃로 밤새 냉각시켰다. 생성된 갈색 고체를 여과에 의해 단리하고, 9:1 EtOAc-헥산 용액으로 연화처리하여 11.9 g의 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민을 수득하였다. 수집된 여과물을 농축시키고, 생성된 고체를 다시 연화처리하여 추가적 2.2 g의 생성물을 수득하였다:
Figure pct00139
단계 3. 5-브로모-3-메톡시-6-메틸피라진-2-아민의 제조: NaOMe (MeOH 중 약 4.4 M, 14.0 mL, 61.6 mmol)의 용액을 무수 MeOH 중 3,5-시브로모-6-메틸피라진-2-아민 (14.1 g, 52.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃로 18 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 3 시간 동안 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하여 10.1 g의 5-브로모-3-메톡시-6-메틸피라진-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00140
단계 4. 3-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민의 합성: 5-브로모-3-메톡시-6-메틸피라진-2-아민을 실시예 17, 단계 3과 동일한 방식으로 표제 화합물로 전환시켰다:
Figure pct00141
실시예 21
3-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00142
단계 1. tert-부틸 3-메틸피리딘-2-일카르바메이트의 합성: BOC 무수물 (9.6 g, 44 mmol)을 무수 DMF (20 mL) 중 3-메틸피리딘-2-아민 (4 g, 37 mmol) 및 탄산세슘 (7.2 g)의 용액에 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 일 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 물 (300 mL)에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 4.45 g의 tert-부틸 3-메틸피리딘-2-일카르바메이트를 수득하였다:
Figure pct00143
단계 2. tert-부틸 3-에틸피리딘-2-일카르바메이트의 제조: 문헌의 절차 (Synthesis 1996, 877)에 따라, n-BuLi (헥산 중 2.2 M, 9.1 mL, 20 mmol)을 무수 THF (21 mL) 중 tert-부틸 3-메틸피리딘-2-일카르바메이트 (1.98 g, 9.5 mmol)의 용액에 -5℃에서 적가하였다. 반응물을 -5℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 드라이아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (3 mL) 중 MeI (0.62 mL, 10 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후, -55 ℃로 서서히 승온시켰다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2CO3), 농축시켜 1.8 g의 tert-부틸 3-에틸피리딘-2-일카르바메이트를 수득하였다:
Figure pct00144
단계 3. 5-브로모-3-에틸피리딘-2-아민의 제조: 문헌의 절차 (Journal of Molecular Catalysis A:Chemical 2007, 267, 30)에 따라, tert-부틸 3-에틸피리딘-2-일카르바메이트 (820 mg, 3.68 mmol)를 디옥산 (4 mL, 4 mmol) 중 4.0 M HCl로 처리하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 유지하였다. 물 (2 ml)를 첨가하고, pH>10까지 K2CO3를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 단리된 고체를 EtOAc (2 mL)로 세척하였다. 유기 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (4 mL)에 용해시켰다. 부분 (2 mL)을 NH4OAc (100 mg)로 처리한 후, NBS (280 mg, 1.57 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 15 분 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc (2 × 5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. Na2CO3 포화 수용액을 첨가하여, 수집된 분획을 pH>10으로 염기화시켰다. EtOAc (2 × 20 mL)로 추출한 후, 농축시켜 240 mg의 5-브로모-3-에틸피리딘-2-아민을 수득하였다:
Figure pct00145
단계 4. 3-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조: 5-브로모-3-에틸피리딘-2-아민 (230 mg, 1.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (500 mg, 1.97 mmol) 및 KOAc (210 mg, 2.1 mmol)를 무수 디옥산 (15 mL)에 현탁시켰다. 혼합물에 Ar을 3 분 동안 살포한 후, Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 다시 Ar을 살포하였다. 반응물을 밀봉하고, 가열하여 100℃에서 18 시간 동안 Ar 하에서 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 정착시켰다. 상청액을 경사분리하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다:
Figure pct00146
실시예 22
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 1-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3,-b]피리딘
Figure pct00147
단계 1. 5-브로모-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3,-b]피리딘의 제조: 오일 중 60％ NaH (150 mg, 3.74 mmol)를 무수 DMF (6 mL) 중 5-브로모-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.0 g, 3.12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 다시 0℃로 냉각하였다. 이후, 2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (661 uL, 3.74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조질의 고체를 EtOAc (75 mL)에 용해시키고, 순차적으로 물 (2 × 25 mL), 2.0 M 수성 HCl (50 mL), 물 (25 mL) 및 이후 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 1.48 g의 5-브로모-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3,-b]피리딘을 수득하였다:
Figure pct00148
단계 2. 5-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조: 10％ 수성 디옥산 (19 mL) 중 5-브로모-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.05 g, 2.33 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (2.6 mL, 18.6 mmol) 및 탄산칼륨 (0.97 g, 7.0 mmol)의 혼합물에 Ar을 살포하였다. Pd(PPh3)4 (134 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 90℃로 6.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔존 잔류물을 EtOAc (250 mL)에 용해시키고, 순차적으로 물 (100 mL), 0.1 M HCl 수용액 (150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 23 mg의 5-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00149
단계 3. 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조: 질소가 살포된 0.5 mL 디옥산 중 5-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (33 mg, 0.097 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (27 mg, 0.107 mmol)의 혼합물에 KOAc (29 mg, 0.291 mmol) 및 Pd(dppf) Cl2-DCM (8 mg, 0.010 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 오일조에서 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 경사분리하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00150
실시예 23
(S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트
Figure pct00151
단계 1. (S)-tert-부틸 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일카르바메이트의 제조: 무수 THF (420 ml) 중 (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (7.4 g, 42.2 mmol)의 교반 중인 용액에 프탈이미드 (6.83 g, 46.4 mmol) 및 PPh3 (12.18 g, 46.4 mmol)를 첨가하였다. 데드 (DEAD) (7.3 ml, 46.4 mmol)를 이후 교반 중인 용액에 실온에서 적가하고, 3 시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 70 : 30 - 50 : 50 헥산-EtOAc)로 정제하여 12.5 g의 (S)-tert-부틸 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다:
Figure pct00152
단계 2. (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트의 합성: 히드라진 일수화물 (20 ml, 642.7 mmol)을 무수 MeOH (150 ml) 중 (S)-tert-부틸 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (12.50 g, 41.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (300 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 여과 케이크를 Et2O로 철저히 세척하였다. 합한 여과물을 여과하고, 농축시켜 6.3 g의 (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다:
Figure pct00153
실시예 24
5-(2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00154
단계 1. 1-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페라진의 제조: 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (653 mg, 1.5 mmol) 및 피페라진 (1.03 g, 12.0 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 130 ℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 (100 mL, 1/1) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 90 : 10 DCM-MeOH)로 정제하여 186 mg의 1-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페라진을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00155
단계 2. 5-(5-브로모-2-(피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: DME (2.4 ml) 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.8 ml) 중 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (66.5 mg, 0.27 mmol) 및 1-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페라진 (90 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 Ar을 2 분 동안 살포하였다. Pd(Ph3P)4 (47.2 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 추가적 2 분 동안 Ar을 살포하고, 마이크로웨이브 반응기 내 밀봉된 관에서 115℃에서 20 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
DME (2.1 ml) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.7 ml) 중 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (56.2 mg, 0.225 mmol) 및 1-(4,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피페라진 (90 mg, 0.204 mmol)의 혼합물에 Ar을 2 분 동안 살포하였다. Pd(Ph3P)4 (23.6 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 추가적 2 분 동안 살포하고, 마이크로웨이브 반응기 내 밀봉된 관에서 115℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 두 반응 모두의 조질 물질을 합하고, 정제용 TLC (SiO2, 1.0 mm, 90 : 10 DCM-MeOH)로 정제하여 5-(5-브로모-2-(피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 수득하였고, 이는 백색 고체로서 단리되었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다:
Figure pct00156
단계 3. 5-(5-브로모-2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (1.2 ml) 및 DMF (0.2 mL) 중 5-(5-브로모-2-(피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (22 mg, 0.046 mmol)을 Ar 하에 0℃에서 주입하여 무색 용액을 수득하였다. 에탄술포닐 클로라이드 (8.62 μl, 0.091 mmol) 및 트리에틸아민 (0.014 ml, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (1 × 30 mL), 염수 (1 × 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 다음 단계에서 정제없이 직접 사용하였다:
Figure pct00157
단계 4. 5-(2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 제조: DME (1.5 mL) 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.5 mL) 중 피리딘-4-일보론산 (17.0 mg, 0.14 mmol) 및 5-(5-브로모-2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (26.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 Ar을 2분 동안 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10.6 mg, 9.2 μmol)를 첨가하였다. 혼합물에 Ar을 추가적 2 분 동안 살포하고, 마이크로웨이브 반응기 내 밀봉된 관에서 115℃에서 15 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 정제용 TLC (SiO2, 0.25 mm, 95 : 5 DCM-MeOH)로 정제하여 5-(2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민을 수득하였고, 이는 무색 고체로서 단리되었다:
Figure pct00158
단계 5. 5-(2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민의 합성: MeOH (1.6 ml) 및 진한 염산 (0.4 ml) 중 5-(2-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민 (6.1 mg, 10.63 μmol)을 60℃에서 50 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 동결 건조 후, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다:
Figure pct00159
실시예 25
3-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00160
단계 1. 2-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘의 제조: DMF (20 ml) 중 2-브로모피리딘-3-올 (3.55 g, 20.4 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (6.22 g, 40.8 mmol) 및 NaOH (0.90 g, 22.4 mmol)의 혼합물을 55℃에서 111 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc/포화 Na2CO3 (80 ml/40 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 수집하고, 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 : 0 - 0 : 100 헥산-EtOAc)로 정제하여 1.95 g (43％)의 2-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘을 수득하였다:
Figure pct00161
단계 2. 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조: 강철 용기에 2-메톡시에탄올 (20 ml), 2-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘 (1.95 g, 8.7 mmol), 진한 수성 NH4OH (28 내지 30％, 5 ml, 79 mmol) 및 Cu2O (0.25 g, 1.7 mmol)를 주입하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 23 시간 동안 가열하고, 이후 0℃로 냉각하고, EtOAc/수성 3 N NaOH/H2O (40 ml/10 ml/30 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상 층을 수집하고, NaHCO3 포화 수용액 (30 ml), 염수 (40 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 1.12 g의 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민을 제조하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계로 전달하였다:
Figure pct00162
단계 3. 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민의 제조: N-브로모숙신아미드 (1.00 g, 5.62 mmol)를 10 분에 걸쳐 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (1.12 g)의 냉각된 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/포화 Na2CO3/H2O (30 ml/15 ml/15 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 순차적으로 포화 수성 Na2CO3/H2O (15 ml/15 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산 (6 ml/30 ml)로 추출하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 농축시켜 1.32 g (80％)의 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 4. 3-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민의 제조: 무수 디옥산 (2.0 mL) 중 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (88 mg, 0.37 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (102 mg, 0.40 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.215 mg, 2.2 mmol) 및 Pd(dppf)-CH2Cl2 (30 mg, 0.037 mmol)의 혼합물에 아르곤을 살포하고, 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 경사분리하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다:
Figure pct00164
실시예 26 내지 290
하기 표 1에 나타낸 것을 포함하는 본 발명의 화합물 (화합물 번호 1 내지 265)을 당업자에게 명백한 상기 방법 및 상기 방법의 변형에 의해 제조하였다. 화합물 P1 내지 P19는 상기 실시예에 기재된 하나 이상의 절차의 교시에 의하고/거나 본원에 기재된 일반적 합성 반응식에 의해, 그리고, 당업자가 용이하게 결정할 수 있는 적절한 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 291
세포 생존력 검정 프로토콜
셀 타이터-글로 (Cell Titer-Glo, 등록상표) 검정 (프로메가 (Promega))을 이용하여 세포 생존력을 측정하였다. 세포를 96-웰 검정색 벽의 조직 배양 플레이트로 완전 성장 배지 중에 플레이팅하였다. 이후, 세포가 플레이트에 부착될 때까지 (3 내지 6 시간), 플레이트를 37℃ 및 5％ CO2의 표준 성장 조건 하에서 인큐베이션하고, 이후, 화합물을 세포에 첨가하였다. 3-배 희석을 이용하여 화합물을 DMSO 중에 연속적으로 희석한 후, 세포에 첨가하기 전에 완전 배지 중에 희석시켰다 (세포에 대한 최종 DMSO 농도는 0.1 내지 0.2％였음). 웰 당 플레이팅된 세포수 및 각 세포주에 대한 화합물 인큐베이션 시간을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00220
화합물 인큐베이션 이후, 세포 플레이트를 실온으로 평형화시키고, 배양 배지를 제거하고, 200 uL의 셀 타이터-글로 (등록상표) 시약 혼합물을 각 웰에 첨가하였다 (셀 타이터-글로 (등록상표) 시약 및 완전 성장 배지의 1:1 혼합물, 실온으로 평형화됨). 플레이트를 5 내지 10 분 동안 진탕시킨 후, 밀봉하고, 발광을 측정하였다 (트리럭스 (Trilux) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 사용함).
세포 성장을 완전히 억제하거나 또는 10 uM의 최고 농도에서 세포 사멸을 야기한 효력있는 대조군 화합물로 처리한 웰로부터 검정 백그라운드 발광값을 측정하였다. 데이터 분석은 각 데이터 포인터로부터 백그라운드 발광값을 차감한 후, 총 성장 (DMSO-처리 웰에 대한 값으로 측정됨)의 억제 백분율을 측정함으로써 수행했다.
각 화합물에 대한 EC50을 측정하기 위해, 엑스엘피트 (XLfit) 소프트웨어에서 y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))(네 개의 파라미터의 투여량 반응 모델 205 (식 중, A는 최소 Y 값이고, B는 최대 Y 값이고, C는 로그 IC50이고, D는 기울기임)로 나타낸 레벤부르그 마쿼트 (Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 적합화하였다. 선택된 화합물에 대한 결과를 표 3에 나타냈다.
Figure pct00221
실시예 292
Raf/Mek 증폭된 발광 근접 동질 검정
(알파 스크린)
완충액
검정 완충액: 50 mM 트리스, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01％ BSA, 1 mM DTT
정지 완충액: 60 mM EDTA, 0.01％ 트윈20
비드 완충액: 50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01％ 트윈20
재료
b-Raf(V600E), 활성: 재조합 인하우스 (in-house) 물질
비오티닐화 Mek, 키나제 데드 (dead): 재조합 인하우스 물질
알파 스크린 검출 키트 퍼킨 엘머, #6760617R
항 포스포-MEK1/2 셀 시그널링 (Cell signaling) #9121
384 웰 검정 플레이트: 화이트 그레이너 플레이트 (White Greiner plate), #781207
검정 조건
b-Raf(V600E) 대략 4 pM
c-Raf 대략 4 nM
비오티닐화 Mek, 키나제 데드 대략 10 nM
ATP 10 μM
화합물과의 예비-인큐베이션 시간 실온에서 60 분
반응 시간 실온에서 1 또는 3 시간
검정 프로토콜
Raf 및 비오티닐화 Mek, 키나제 데드를 2× 최종 농도로 검정 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01％ BSA 및 1 mM DTT) 중에서 배합하고, 100％ DMSO 중에 희석된 40×의 raf 키나제 억제제 시험 화합물 0.5 ㎕를 함유하는 검정 플레이트 (그레이너 화이트 384 웰 검정 플레이트 #781207) 중에 웰 당 10 ㎕로 분배하였다. 플레이트를 60 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
검정 완충액 중에 희석된 2× ATP를 웰 당 10 ㎕로 첨가하여 Raf 키나제 활성 반응을 시작시켰다. 3 시간 (bRaf(V600E)) 또는 1 시간 (c-Raf) 후, 10 ㎕의 정지 시약 (60 mM EDTA)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 토끼 항-p-MEK (셀 시그널링, #9121) 항체 및 알파 스크린 IgG (프로테인 A) 검출 키트 (퍼킨 엘머 #6760617R)를 사용하고, 비드 완충액 (50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01％ 트윈20) 중 항체 (1:2000 희석) 및 검출 비드 (두 비드 모두의 1:2000 희석)의 혼합물 30 ㎕를 웰에 첨가하여 인산화 생성물을 측정하였다. 검출 비드를 빛으로부터 보호하기 위하여 암실 조건 하에 첨가를 수행하였다. 플레이트의 상부에 덮개를 덮고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 퍼킨엘머 엔비젼 (PerkinElmer Envision) 장비로 발광을 판독하였다. 각각의 화합물의 50％ 억제 농도 (IC50)를 엑스엘 피트 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 비-선형 회귀에 의해 계산하였다.
기재된 Raf/Mek 증폭된 발광 근접 동일 검정을 이용하여, 상기 표 1에 나타낸 선택된 Raf 키나제 억제제에 대한 발광 및 돌연변이 b-Raf(V600E) IC50 데이타를 생성하였다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00222

    상기 식에서:
    Figure pct00223
    는
    Figure pct00224
    또는
    Figure pct00225
    를 나타내고;
    X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R2는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고,
    X 또는 Y가 NH인 경우에는, 중심 이미다졸 고리의 호변이성질체 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, X 또는 Y가, 존재하는 경우, NR4인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, NR4가 NH 또는 NMe인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X 또는 Y가, 존재하는 경우, O인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X 또는 Y가, 존재하는 경우, S인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 임의로 치환된 3-피리딜인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1이 임의로 치환된 2-피라지닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1에 대한 임의의 치환기가 할로, D, 시아노, 히드록시, -C(O)R', -NR"C(O)R', -C(O)NR"2, -OS(O)2NR"2, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 및 C1-C4-할로알콕시를 포함하는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00226

    Figure pct00227
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 이성질체, 중수소화 형태 및 호변이성질체:
    <화학식 II>
    Figure pct00228

    상기 식에서, Z1은 CR8 또는 N이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 시아노, 히드록시, -C(O)R', -NR"C(O)R', -C(O)NR"2, -OS(O)2NR"2, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R'는 임의로 치환된 알킬이고, 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R2, R3, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
    화학식 II 내 고리의 인접 원자에 부착된 R6, R7 및 R8 중 임의의 둘은 함께 취하여져 추가적인 임의로 치환된 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다.
  13. 제12항에 있어서, R6이 NH2인 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R7이 -OMe 또는 -OCD3인 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 CH이고, R5가 H 또는 D인 화합물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 N인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 임의로 치환된 4-피리디닐인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R2가 임의로 치환된 4-피리미디닐인 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제17항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물:
    <화학식 III>
    Figure pct00234

    상기 식에서, Z2는 CR9 또는 N이고;
    R9, R10, R11 및 R12는 수소, 할로, D, 시아노, 히드록시, -NR"C(O)R', 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R'는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고, R"는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R1, R3, X 및 Y는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    화학식 III 내 고리의 인접 원자에 부착된 R9, R10, R11 및 R12 중 임의의 둘은 함께 취하여져 추가적인 임의로 치환된 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다.
  22. 제21항에 있어서, R10이 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R10이 -NHR13이고, 여기서 R13은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(O)R', 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 CH 또는 CD인 화합물.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 N인 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 둘 모두 H인 화합물.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3이 비치환된 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, R3으로 나타낸 임의로 치환된 페닐 상의 임의의 치환기가 할로, 히드록실, 시아노, 포르밀, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, -C(O)OR', -S(O)2R', -S(O)2NR"2 및 -C(O)NR"2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R'는 임의로 치환된 알킬이고, 각각의 R"는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, R3이 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  34. 제28항에 있어서, R3이
    Figure pct00235

    Figure pct00236
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제7항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X가 존재하고, X가 NMe인 화합물.
  36. 제7항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재하고, Y가 NMe인 화합물.
  37. 제7항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X가 존재하고, X가 O인 화합물.
  38. 제7항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재하고, Y가 O인 화합물.
  39. 제7항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X가 존재하고, X가 S인 화합물.
  40. 제7항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재하고, Y가 S인 화합물.
  41. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 중수소화 형태, 또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    <화학식 IV>
    Figure pct00237

    상기 식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Figure pct00238
    는
    Figure pct00239
    또는
    Figure pct00240
    를 나타내고;
    상기 식에서, X 또는 Y는, 존재하는 경우, NR4, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C6 히드로카르빌기이고;
    R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R6은 NHR14이고, 여기서 R14는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R7은 H, D, 할로, 임의로 치환된 아미노 또는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
    R10은 NHR15이고, 여기서 R15는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(O)R', 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'는 H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다.
  42. 제41항에 있어서, X 또는 Y가, 존재하는 경우, NH 또는 NMe인 화합물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, R6이 NH2인 화합물.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -OCH3, 또는 -OCH3의 중수소화 형태인 화합물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 치환된 알킬 또는 치환된 아릴인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 표 1의 화합몰로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제1항에 있어서,
    N-(2-(4-(5-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)-2-메톡시아세트아미드;
    N-(2-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-이소부틸피리미딘-2-아민;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-N-((S)-1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시프로판아미드;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    3-메톡시-5-(2-페닐-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민;
    5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-3-메톡시피리딘-2-아민;
    3-메톡시-5-(4-(피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민;
    5-(2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-메톡시피리딘-2-아민;
    3-메톡시-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)피리딘-2-아민;
    (S)-N-(1-(4-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드; 및
    (S)-N-(1-(4-(4-(5-아미노-6-메톡시피라진-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일)-2-메톡시아세트아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 부형제가 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 아가-아가, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성유, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 대두유, 스테아르산아연, 올레인산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 추가적 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 추가적 치료제가 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제 및 항염증성 작용제로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  52. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 위한 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 치료할 암이 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수 장애, 전립선암, 갑상선암, 흑색종 및 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  54. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 유효량을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  55. 제54항에 있어서, 암이 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수 장애, 흑색종 및 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 추가적 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 추가적 치료제가 항암 약물, 진통제, 항구토제, 항우울제 또는 항염증성 작용제를 포함하는 것인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 추가적 치료제가 상이한 Raf 키나제 억제제 또는 MEK, mTOR, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제 또는 ERK의 억제제인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 추가적 치료제가 화합물과 동시에 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 항암 약물이 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 탁산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 이마티닙, 안트라사이클린, 리툭시맙 및 트라스투주맙으로부터 선택되는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 유효량을, Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 Raf 키나제에 의해 매개되는 병태의 치료 방법.
  62. 제61항에 있어서, Raf 키나제가 돌연변이 b-Raf 키나제인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 돌연변이 b-Raf 키나제가 b-Raf(V600E)인 방법.


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