KR101665231B1 - 티오페닐 그룹을 갖는 티아졸계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균제는, 티아졸 링(thiazole ring)과 결합한 티오페닐 그룹을 가지는 구조의 화합물 또는 이의 염을 포함하여 파이토프토라(Phytophthora) 속 사상균에 항진균 활성이 우수한 항진균제를 제공한다.

Description

티오페닐 그룹을 갖는 티아졸계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균제{THIAZOLE DERIVATIVES HAVING THIOPHENYL GROUP AND FUNGICIDES CONTAINING THE SAME}
본 발명은 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균제에 대한 것으로, 고추역병균(Phytophthora capsici)의 억제활성이 우수하여 농업용 살균제(항진균제)로 활용할 수 있는 티아졸계 화합물에 관한 것이다.
현재 다양한 항균제나 항진균제들이 개발되고 있고, 이들이 우수한 효과를 가짐에도 불구하고, 표적 병원균류의 내성증가와 그에 대한 처리비용 증가, 그리고 환경오염 등의 문제가 대두되어 왔다. 따라서, 적정한 양으로 우수한 항진균 활성을 보이는 항균제 또는 항진균제들의 지속적인 개발이 필요하다.
고추 역병은 고추 생산에 큰 영향을 미치는 토양병으로 알려져 있다. 실제 고추역병을 방제하기 위해 적절한 경종 방법, 작물의 윤작, 저항성 품종의 개발, 적절한 살균제의 처리 등 다양한 방법이 사용되고 있지만, 살균제(항진균제)를 사용하여 역병을 방제하는 방법이 가장 많이 사용되고 있다.
고추에 역병을 일으키는 파이토프토라 캡사이시(Phytophthora capsici)는 난균문에 속하는 유사균류로, 세포막에 에르고스테롤(ergosterol)을 가지고 있지 않으며, 미토콘드리아의 구조도 진정균류의 구조와 다르기 때문에 자낭균에 속하는 식물병원균을 방제하는 살균제를 사용할 수 없는 균종이다. 또한, 병원균이 토양이나 관계수, 비바람 등을 통해서 주변 토양과 식물체의 지상부로 전반되기 때문에, 방제가 용이하지 않은 역병이다. 나아가, 다양한 작물에 역병을 일으키는 파이토프토라(Phytophthora)는 1980년대 초반부터 메탈락실(metalaxyl)에 대한 저항성 발현이 빈번하게 보고되는 있는 등 저항성 발현 위험도가 높은 병원균으로 분류되어 왔다. 따라서, 파이토프토라 캡사이시와 같은 곰팡이 등으로부터 농작물을 보호하기 위해 새로운 항균 화합물의 개발이 필요하다.
S. W. Nam, et al. Korean Journal of Pesticide Science, vol. 16, No. 1, pp. 1 ~ 10, 2012
본 발명의 목적은 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 신규 화합물과 이를 유효성분으로 포함하는 항진균제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 고추역병균의 억제활성이 우수하여 농업용 살균제(항진균제)로 활용도가 높은 항진균제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 티아졸(thiazole)계 화합물은 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 것으로 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
Figure 112015010635375-pat00001
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 아미노기, 하기 화학식 2로 표시되는 피퍼리딘기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
[화학식 2]
Figure 112015010635375-pat00002
상기 화학식 2에서, 상기 R2는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 및 탄소수 1 내지 5의 알킬 카르복실레이트 기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-amine}, 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-2-amine}, 에틸 4-(5-(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)피퍼리딘-1-카르복실레이트{ethyl 4-(5-(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate}, 에틸 4-(5-(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-3-일)피퍼리딘-1-카르복실레이트{ethyl 4-(5-(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate}, N-사이클로프로필-4-(2-(피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(piperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}, N-사이클로프로필-4-(2-(피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(piperidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}, N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-yl)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}, 또는 N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 항진균제는, 상기 화학식 1로 표시되는 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물 및 이의 농약적으로 허용된 염을 유효성분으로 포함한다.
상기 항진균제는 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-amine}, 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-2-amine}, 에틸 4-(5-(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)피퍼리딘-1-카르복실레이트{ethyl 4-(5-(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate}, 에틸 4-(5-(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-3-일)피퍼리딘-1-카르복실레이트{ethyl 4-(5-(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate}, N-사이클로프로필-4-(2-(피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(piperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}, N-사이클로프로필-4-(2-(피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(piperidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}, N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-yl)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}, 또는 N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine}인 화합물 또는 이의 농약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있다.
상기 항진균제는 파이토프토라(Phytophthora) 속 사상균에 항진균 활성을 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112015010635375-pat00003
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 아미노기, 하기 화학식 2로 표시되는 피퍼리딘기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 하기 화학식 2에서, 상기 R2는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 카르복실레이트기 및 탄소수 2 내지 5의 알킬 카르복실레이트기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
[화학식 2]
Figure 112015010635375-pat00004
구체적으로, 상기 화학식 1의 R1은 아민기(amine group), 피퍼리딘일기(piperidinyl group), 또는 메틸피퍼리딘일기(methylpiperidinyl group)일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은, 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-amine, 화학식 11}, 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-2-amine, 화학식 12}, 에틸 4-(5-(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일)피퍼리딘-1-카르복실레이트{ethyl 4-(5-(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate, 화학식 41}, 에틸 4-(5-(2-사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-3-일)피퍼리딘-1-카르복실레이트{ethyl 4-(5-(2-cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate, 화학식 42}, N-사이클로프로필-4-(2-(피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(piperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine, 화학식 21}, N-사이클로프로필-4-(2-(피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(piperidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine, 화학식 22}, N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-yl)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine, 화학식 31}, 또는 N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-3-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine, 화학식 32}일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서 R1이 아민기인 화합물은 예를 들어 아래의 반응식 1 내지 반응식 2의 과정으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015010635375-pat00005
위의 반응식 1에 나타낸 것과 같이, 출발물질로 4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘과 위의 화학식 I-1(여기서, R3는 티오페닐기이고, 이하 동일하다)를 LDA(Lithium diisopropylaminde)과 같은 염기를 가하여 반응시켜 화학식 I-2를 얻는다. 상기 화학식 I-2는 Br2 또는 SOCl2로 처리하여 하기 반응식 2의 화학식 I-3의 화합물(여기서, X는 Br 또는 Cl이고, 이하 동일하다)을 얻는다.
[반응식 2]
Figure 112015010635375-pat00006
상기 반응식 2와 같이, 화학식 I-3의 화합물을 티오우레아(thiourea)와 반응시켜서 화학식 I-4의 화합물을 얻고, 이를 다시 m-클로로퍼벤조익산(m-chloroperbenzoic acid)과 같은 과산화벤조산(perbenzoic acid)와 반응시켜, 화학식 I-5의 화합물을 얻는다. 화학식 I-5의 화합물을 사이클로프로필아민(cyclopropylamine)과 반응시키면 R1이 아민기인 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서 R1이 피퍼리딘기인 화합물은 예를 들어 아래의 과정으로 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112015010635375-pat00007
위에서 화학식 1의 화합물 중에서 R1이 아민기인 화합물을 제조하는 과정에서 만들어지는 화학식 I-3의 화합물은 예를 들어 에틸-4-카르바모티오닐-피퍼리딘-1-카르복실레이트(ethyl-4-carbamothioyl-piperidine-1-carboxylate)과 반응시켜 화학식 I-6 의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화학식 I-6 의 화합물에 사이클로프로필아민(cyclopropylamine)과 반응시킨 후, iodotrimethylsilane과 반응시키면, 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 R1이 피퍼리딘기인 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 R1이 피퍼리딘기인 화합물을 NaBH4 와 포름알데하이드(formaldehyde)를 가하여 반응시키면 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 R1이 메틸피퍼리딘기인 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 항진균제는, 상기 화학식 1로 표시되는 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물 및 이의 농약적으로 허용된 염을 포함한다. 상기 화학식 1 및 이의 제조방법에 대한 설명은 위와 중복되므로 기재를 생략한다.
상기 항진균제는, 티아졸(thiazole)계 화합물로 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 분자 내에 포함하며, 작물에 역병을 발생시키는 파이토프토라(Phytophthora) 속 사상균에 항진균 활성을 갖는다. 특히, 상기 항균제는 고추역병을 일으키는 파이토프토라 캡사이시(Phytophthora capsici)에 대한 우수한 방제효과를 가질 수 있다.
상기 화학식 1의 항균제는, 특히 티아졸 링(thiazole ring)과 결합한 티오페닐 그룹이 2-티오페닐기(2-thiophenyl group)인 경우가 3-티오페닐기(3-thiophenyl group)인 경우보다 파이토프토라 캡사이시(Phytophthora capsici)에 대한 항진균 활성이 더 우수하며, 고추역병 방제 목적으로 사용할 경우에 상기 항균제는, 5-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민{5-(2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-amine}, N-사이클로프로필-4-(2-(1-메틸피퍼리딘-4-일)-4-(티오펜-2-yl)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민{N-cyclopropyl-4-(2-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine} 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 이의 염을 활성성분으로 포함하는 경우가 가장 강한 방제효과를 얻을 수 있다는 점에서 유리하다.
상기 항균제는 상기 화학식 1로 표시되는 항진균 활성을 가진 화합물 또는 이의 농약적으로 하용되는 염의 함유비율은 제제형태에 따라 조절하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 수화제나 유제, 종자처리용 수화제, 종자처리용 액상수화제의 경우는 1 내지 90 중량%, 분제의 경우에는 0.1 내지 10 중량%, 액상수화제의 경우에는 1 내지 50 중량%, 입제 및 수면부상성 입제의 경우에는 1 내지 30 중량%, 그리고 비료 (예; 질소, 인산, 칼륨을 함유하는 비료)와 혼합하거나 분의할 경우에는 25 중량% 이내로 사용할 수 있다.
상기 항균제를 제제화 하기 위한 목적으로, 고체나 액체 상태의 담체를 사용할 수 있으며, 이때 약효의 안정성이나 효율성, 사용상 편의성을 증진시킬 목적으로 부가적인 성분들이 추가될 수 있다. 액체 담체로 물, 알코올류 (메탄올, 벤질알코올, 푸르푸릴알코올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 글리세린 등), 케톤류 (사이클로헥사논, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에테르류 (디옥산,테트라하이드로퓨란, 셀로솔브 등), 지방족 탄화수소류(가솔린, 케토센 등), 할로겐화 탄화수소류 (클로로포름, 사염화탄소 등), 산아미드류 (디메틸포름아미드 등), 에스테르류 (에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸렌글리콜 아세테이트, 지방산 글리세린 에스테르 등), 니트릴류 (아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소류 (벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 등이 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있고, 고체 담체로는 광물성 입자 (카올린, 점토, 벤토나이트, 산성백토, 활석, 규석, 모래, 규조토, 백운석, 탄산칼슘, 분상 마그네슘, 석고 등), 식물성 분말 (콩가루, 밀가루, 톱밥, 녹말가루, 결정성 셀룰로스 등) 등이 단독 또는 2종 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 또한, 부가적으로 유화제, 접착제, 분산제 또는 침윤제 등을 추가적으로 포함할 수 있으며, 음이온성, 양이온성, 비이온성 계면활성제를 추가적으로 포함할 수도 있다. 한편, 종자처리용으로 제제화 하는 경우에는 종자에 부착성을 증진시키기 위하여 여러 가지 바인더(binder)를 사용할 수 있고, 용제로서 N-메틸피롤리돈, 프로필렌글리콜 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 제제화할 수 있다
상기 항진균제는 통상의 방법으로 식물에 적용할 수 있는데, 식물체 (작물, 묘, 관목, 나무를 포함)의 잎, 줄기, 가지, 뿌리, 종자에 직접 처리 (살포 또는 도포)하거나, 논이나 밭 등의 일반적인 재배 토양 또는 육묘용 상토나 배지에 혼화처리하거나, 또는 물 속에서 재배되는 식물체 (예; 벼)의 경우는 병해를 방제하기 위하여 수면에 처리할 수 있다. 구체적으로, 도포 처리, 침지 처리, 훈증 처리 또는 살포 처리 등을 적용할 수 있고, 예를 들어 상기 항진균제를 토양, 식물의 잎, 줄기, 종자, 꽃 또는 열매에 살포할 수 있으며, 이때 물 또는 그 외 희석제에 상기 조성물을 희석하여 사용할 수 있다. 이의 적용시기는 식물병원균의 증식이 원활한 시기에 하는 것이 좋으며, 이는 식물병원균이 발병하는 식물의 종류에 따라 다를 수 있으므로, 식물의 종류에 따라 적절한 시기에 적용하는 것이 바람직하다. 통상적인 적용 시기는 식물의 파종, 재배 및 수확 중에 적용이 가능하며, 농업용 항진균제의 적용량은 각 식물의 종류, 병원균 및 적용방법에 따라 적절히 조절할 수 있으나, 예를 들어 농지 1 m2 면적당 0.5 내지 5 g, 활성성분 기준으로 50 내지 500 ㎍/plant를 적용할 수 있다.
본 발명의 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항균제는 파이토프토라(Phytophthora) 속 사상균에 우수한 항진균 활성을 가져서 작물의 역병 특히 고추역병 등에 농업용 항진균제(항균제)로 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
신규 화합물의 합성
1. R 1 이 아미노기인 화학식 1로 표시된 티아졸계 화합물의 합성
하기의 방법으로 5-(2-사이클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(티오페닐)티아졸-2-아민 유도체 {5-(2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-yl)-4-(thiophenyl) thiazol-2-amine derivatives, 화학식 11 및 화학식 12}을 합성하였다.
1) 사이클로프로필아민(cyclopropylamine, 1.63 g, 28.70 mmole)에 5-(2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민{5-(2-(methylsulfinyl) pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-amine, 0.90 g, 3.14 mmole)를 가하고, 100 °C에서 2시간 동안 교반 하였다. 이 혼합액에 5% HCl 수용액 (5 ml)를 가하고, 초산에틸 (5 ml)를 가하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘을 가하여 탈수시키고. 여과하여 여액을 감압농축 하였다. 농축물에 초산에틸, n-헥산으로 재결정하여 노란색 결정의 화학식 11의 화합물을 합성하였다(0.80 g, 81.2%).
2) 5-(2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-아민{5-(2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl)-4-(thiophen-2-yl)thiazol-2-amine} 대신에 5-(2-(메틸술피닐) 피리미딘-4-일)-4-(티오펜-3-일)티아졸-2-아민{5-(2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl)-4- (thiophen-3-yl)thiazol-2-amine, 0.90 g, 3.14 mmole}을 적용한 것을 제외하면 위의 1)과 동일한 방법으로 화학식12의 화합물을 얻었다(0.82 g, 83.2%). 위의 화학식 11 및 12로 표시되는 화합물의 NMR 확인 결과(Bruker 400 NMR spectrometer, Bruker, Ettlingen, Germany)는 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 구조식 1H-NMR (CDCl3, ppm)
13C-NMR (CDCl3, ppm)
화학식 11
Figure 112015010635375-pat00008
 0.57(d, 2H, -CCH 2 CH2-), 0.77-0.86(d, 2H, -CCH2 CH 2 -), 6.71-6.72(d, 1H, -CH=CH-N), 7.05-7.08(t, 1H, -CH=CH-S), 7.38-7.39(d, 1H, -CH=CH-N), 7.41-7.43(d, 1H, =CH-S-), 8.11-8.13(d, 1H, =CH-CH=CH-S).
7.9(CH-CH 2 -CH2), 27.0(NH-CH), 107.8(C=CH-CH), 122.2(C=C-S,C), 127.6(C=CH-CH), 129.5(CH=CH-CH), 127.6(CH=CH-S), 137.9(C,S-C=CH) 140.5(C,N-C=C), 151.2(N-CH=CH), 159.9(CH,CH-C=N), 161.1(NH,N-C=N), 169.2(S,NH2-C=N)
화학식12
Figure 112015010635375-pat00009
 0.56(d, 2H, -CCH 2 CH2-), 0.76-0.88(d, 2H, -CCH2 CH 2 -), 6.25-6.27(d, 1H, -CH=CH-N), 7.41-7.84(t, 1H, -CH=CH-S), 7.95-8.08(d, 1H, -CH=CH-S), 8.17-8.19(d, 1H, -CH=CH-N), 8.31-8.52(d, 1H, -C=CH-S).
7.6(CH-CH 2 -CH2), 26.0(NH-CH), 108.7(C=CH-CH), 121.1(S-CH=C), 121.8(C=C-S,C), 127.8(CH=CH-S), 128.5(CH=CH-C), 142.3(CH,CH-C=C), 142.2(C,N-C=C), 158.0(N-CH=CH), 161.9(CH,CH-C=N), 162.4(NH,N-C=N), 166.9(S,NH2-C=N)
2. R 1 이 피퍼리딘기인 화학식 1로 표시된 티아졸계 화합물의 합성
하기의 방법으로 5-(2-사이클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(티오페닐)티아졸-2-일피퍼리딘 유도체 {5-(2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-yl)-4-(thiophenyl) thiazol-2-ylpiperidine derivatives, 화학식 21 및 화학식 22}을 합성하였다.
1) 클로로포름 10 ml에 화학식 41로 표시되는 에틸 5-(2-사이클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(티오페닐)티아졸-2-일-피퍼리딘-1-카르복실레이트 유도체{Ethyl 5-(2-cyclopropyl aminopyrimidin-4-yl)-4-(thiophenyl)thiazol-2-yl-piperidine-1-carboxylate derivatives, 0.43 g, 68.4%}을 가하고, 트리메틸실릴아이오딘화물(Trimethylsilyliodide, 1.27 g, 6.36 mM)을 가한 후 60 °C에서 4시간 동안 환류 하였다. 이소프로판올(isopropanol)에 용해된 6 M HCl 10 ml와 2M NaOH 수용액 10 ml를 가하여 혼합하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘을 가하여 탈수하고 여과하여 여액을 감압농축 하였다. 농축물을 염화메틸렌과 에테르로 재결정하여 노란색 결정의 화학식 21로 표시되는 화합물(0.50 g, 52.5%)을 얻었고, NMR 확인 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
2) 화학식 41로 표시되는 에틸 5-(2-사이클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(티오페닐)티아졸-2-일-피퍼리딘-1-카르복실레이트 유도체 대신에, 화학식 42로 표시되는 에틸 5-(2-사이클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(티오페닐)티아졸-2-일-피퍼리딘-1-카르복실레이트 유도체{Ethyl 5-(2-cyclopropyl aminopyrimidin-4-yl)-4-(thiophenyl)thiazol-2-yl-piperidine-1-carboxylate derivatives, 0.41 g, 67.3%}을 적용한 것을 제외하면 위의 1)과 동일한 과정으로 화학식 22로 표시되는 화합물(0.44 g, 52.2%)을 얻었고, NMR 확인 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 구조식 1H-NMR (CDCl3, ppm)
13C-NMR (CDCl3, ppm)
화학식 41
Figure 112015010635375-pat00010
 0.81-0.84(d, 4H, -CH(CH 2 )2), 1.34-1.41(t, 3H, -CH2 CH 3 ), 1.83-2.18(q, 4H, -CHCH 2 CH2-), 2.35-3.28(quin, 1H, -CHCH2CH2-), 3.31-3.65(quin, 4H -CHCH2 CH 2 -), 3.91-4.58(m, 1H, -CH(CH2)2), 4.68-4.80(q, 2H, -CH 2 CH3), 6.65-6.67(d, 1H, -CH=CH-N), 7.41-7.56(t, 1H, -CH=CH-S), 8.21-8.23(d, 1H, -CH=CH-N), 8.45-8.47(d, 1H, =CH-S-), 8.54-8.56(d, 1H, =CH-CH=CH-S).
7.4(CH-CH 2 -CH2), 13.8(CH2-CH 3 ), 27.1(NH-CH-CH2,CH2), 29.1(CH-CH 2 -CH2), 37.2(C-CH-CH2,CH2), 46.1(CH2-CH 2 -N), 62.0(O-CH 2 -CH3), 107.8(CH-CH=C), 127.6(CH-CH=C), 128.0(CH-CH=CH), 128.6(CH=C-S), 132.9(C,S-C=C), 139.9(C,S-C=CH), 146.3(C,N-C=C), 155.4(N,O-C=O), 157.2(N=CH-CH), 157.7(N,C-C=CH), 162.0(NH,N-C=N), 175.6(S,CH-C=N).
화학식 42
Figure 112015010635375-pat00011
 0.85-0.87(d, 4H, -CH(CH 2 )2), 1.35-1.48(t, 3H, -CH2 CH 3 ), 1.88-2.14(q, 4H, -CHCH 2 CH2-), 2.37-3.21(quin, 1H, -CHCH2CH2-), 3.43-3.61(quin, 4H -CHCH2 CH 2 -), 3.96-4.51(m, 1H, -CH(CH2)2), 4.61-4.86(q, 2H, -CH 2 CH3), 6.63-6.65(d, 1H, -CH=CH-N), 7.41-7.56(t, 1H, -CH=CH-S), 7.81-7.85(d, 1H, -CH=CH-S-), 8.25-8.27(d, 1H, -CH=CH-N), 8.41-8.43(d, 1H, -C=CH-S).
7.4(CH-CH 2 -CH2), 14.1(CH2-CH 3 ), 27.5(NH-CH-CH2,CH2), 29.1(CH-CH 2 -CH2), 37.1(C-CH-CH2,CH2), 46.5(CH2-CH 2 -N), 62.5(O-CH 2 -CH3), 107.5(CH-CH=C), 121.6(S-CH=C), 128.2(CH=CH-S), 128.3(CH=CH-C), 132.5(C,S-C=C), 142.5(C,C-C=CH), 146.6(C,N-C=C), 155.1(N,O-C=O), 157.9(N=CH-CH), 157.7(N,C-C=CH), 162.0(NH,N-C=N), 175.8(S,CH-C=N).
화학식 21
Figure 112015010635375-pat00012
 0.85-0.87(d, 4H, -CH(CH 2 )2), 1.81-2.12(q, 4H, -CHCH 2 CH2-), 2.33-3.24(quin, 1H, -CHCH2CH2-), 3.36-3.63(quin, 4H, -CHCH2 CH 2 -), 3.95-4.54(m, 1H, -CH(CH2)2), 6.62-6.65(d, 1H, -CH=CH-N), 7.46-7.57(t, 1H, -CH=CH-S), 8.25-8.27(d, 1H, -CH=CH-N), 8.43-8.45(d, 1H, =CH-S-), 8.51-8.53(d, 1H, =CH-CH=CH-S).
7.4(CH-CH 2 -CH2), 28.0(NH-CH-CH2,CH2), 32.4(CH-CH 2 -CH2), 39.5(C-CH-CH2,CH2), 41.8(CH2-CH 2 -NH), 107.8(CH-CH=C), 127.6(CH-CH=C), 128.0(CH-CH=CH), 129.6(CH=C-S), 133.2(C,S-C=C), 139.8(C,S-C=CH), 146.3(C,N-C=C), 157.2(N=CH-CH), 158.8(N,C-C=CH), 162.0(NH,N-C=N), 175.5(S,CH-C=N).
화학식 22
Figure 112015010635375-pat00013
 0.88-0.90(d, 4H, -CH(CH 2 )2), 1.84-2.15(q, 4H, -CHCH 2 CH2-), 2.32-3.24(quin, 1H, -CHCH2CH2-), 3.41-3.63(quin, 4H, -CHCH2 CH 2 -), 3.95-4.55(m, 1H, -CH(CH2)2), 6.62-6.64(d, 1H, -CH=CH-N), 7.43-7.52(t, 1H, -CH=CH-S), 7.86-7.88(d, 1H, -CH=CH-S-), 8.22-8.24(d, 1H, -CH=CH-N), 8.45-8.47(d, 1H, -C=CH-S).
7.4(CH-CH 2 -CH2), 28.0(NH-CH-CH2,CH2), 32.3(CH-CH 2 -CH2), 39.6(C-CH-CH2,CH2), 41.0(CH2-CH 2 -NH), 107.9(CH-CH=C), 121.7(S-CH=C), 129.0(CH=CH-C), 129.5(CH=CH-S), 132.9(C,S-C=C), 142.3(CH-C=CH), 147.3(C,N-C=C), 157.7(N,C-C=CH), 158.2(N=CH-CH), 161.9(NH,N-C=N), 176.0(S,CH-C=N).
3. R 1 이 메틸피퍼리딘인 화학식 1로 표시된 티아졸계 화합물의 합성
하기의 방법으로 5-(2-사이클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(티오페닐)티아졸-2-일-1-메틸피퍼리딘 유도체 {5-(2-Cyclopropylaminopyrimidin-4-yl)-4-(thiophenyl)thiazol-2-yl-1-methyl-piperidine derivatives, 화학식 31 및 화학식 32}을 합성하였다.
1) 메탄올 10 ml에 상기 화학식 21로 표시되는 화합물(0.82 g, 2.17 mmole)을 용해시키고, 포름알데하이드(Formaldehyde, 0.13 g, 5.02 mM)와 NaBH4(sodium borohydride, 0.16 g, 5.02 mM)를 가하였다. 이 혼합물을 상온에서 30분간 교반시키고 10 ml 증류수와 10 ml 초산에틸을 가하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘을 가하여 탈수하고 여과하여 여액을 감압농축 하였다. 농축물을 염화메틸렌과 에테르로 재결정하여 노란색 결정의 화학식 31로 표시되는 화합물(0.31 g 36.5%)을 얻었고, 이 화합물의 NMR 확인 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
2) 화학식 21로 표시되는 화합물을 적용하는 대신에 화학식 22로 표시되는 화합물(0.82 g, 2.17 mmole)을 적용하는 것 외에는 위의 1)과 동일한 과정으로 화학식 32로 표시되는 화합물을 얻었고(0.32 g, 37.2%), NMR 확인 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 구조식 1H-NMR (CDCl3, ppm)
13C-NMR (CDCl3, ppm)
화학식 31
Figure 112015010635375-pat00014
 0.85-0.87(d, 4H, -CH(CH 2 )2), 1.81-2.12(q, 4H, -CHCH 2 CH2-), 2.20(s, 3H, -NCH 3 ), 2.33-3.24(quin, 1H, -CHCH2CH2-), 3.36-3.63(quin, 4H, -CHCH2 CH 2 -), 3.95-4.54(m, 1H, -CH(CH2)2), 6.62-6.65(d, 1H, -CH=CH-N), 7.46-7.57(t, 1H, -CH=CH-S), 8.25-8.27(d, 1H, -CH=CH-N), 8.43-8.45(d, 1H, =CH-S-), 8.51-8.53(d, 1H, =CH-CH=CH-S).
7.5(CH-CH 2 -CH2), 28.1(NH-CH-CH2,CH2), 29.9(CH-CH 2 -CH2), 38.5(C-CH-CH2,CH2), 46.9(N-CH 3 ), 58.8(CH2-CH 2 -N), 105.9(CH-CH=C), 128.4(CH-CH=C), 128.7(CH-CH=CH), 129.6(CH=C-S), 133.2(C,S-C=C), 139.6(C,S-C=CH), 146.3(C,N-C=C), 157.1(N=CH-CH), 158.7(N,C-C=CH), 161.8(NH,N-C=N), 176.6(S,CH-C=N).
화학식 32
Figure 112015010635375-pat00015
 0.88-0.90(d, 4H, -CH(CH 2 )2), 1.84-2.15(q, 4H, -CHCH 2 CH2-), 2.26(s, 3H, -NCH 3 ), 2.32-3.24(quin, 1H, -CHCH2CH2-), 3.41-3.63(quin, 4H, -CHCH2 CH 2 -), 3.95-4.55(m, 1H, -CH(CH2)2), 6.62-6.64(d, 1H, -CH=CH-N), 7.43-7.52(t, 1H, -CH=CH-S), 7.86-7.88(d, 1H, -CH=CH-S-), 8.22-8.24(d, 1H, -CH=CH-N), 8.45-8.47(d, 1H, -C=CH-S).
7.5(CH-CH 2 -CH2), 28.1(NH-CH-CH2,CH2), 29.8(CH-CH 2 -CH2), 38.5(C-CH-CH2,CH2), 46.9(N-CH3), 58.9(CH2-CH 2 -NH), 107.7(CH-CH=C), 121.5(S-CH=C), 128.9(CH=CH-S), 129.8(CH=CH-C), 132.9(C,S-C=C), 142.3(CH-C=CH), 146.3(C,N-C=C), 157.7(N,C-C=CH), 158.7(N=CH-CH), 161.8(NH,N-C=N), 176.6(S,CH-C=N).
신규 화합물의 항진균(항균) 활성평가
1) 고추역병균( Phytophthora capsici )의 배양
농업과학기술원(NAAS, Suwon, Korea)에서 지원받은 P. capsici를 접종원으로 사용하였다. 15 atm, 121℃에서 15분 동안 처리된 PDA(potato dextrose agar 3.9 g, water 100 ml)를 페트리디쉬(petri dish)에 균일하게 퍼트린 후 이 종을 계대배양했다. P. capsici는 5 mm 간격으로 배지에 접종했고, 20 내지 25 ℃의 온도와 70% 습도를 가진 암실에서 4 내지 7일 동안 배양한 후 항진균 활성 평가에 사용하였다.
2) 식물전체법을 이용한 항균활성 평가( in vivo )
합성된 화합물의 항균활성은 온실에서 식물전체법(whole plant method)을 이용하여 평가 하였다. 위에서 합성된 화합물은 각각 40, 35, 25, 20, 12.5 mg/L으로 희석하여 시험 검액을 준비하였고, 각각의 시험 검액 50 mL를 각각 두 개의 화분에 분무하여 처리 된 고추 식물은 병원균 접종 1 일 전에 온실 내에 방치하여 준비하였다. 준비된 고추 식물의 잎에 P. capsici의 포자(conidia, 1 × 104 spores / mL)를 살포하여 고추역병균을 접종하였다.
고추역병 방제약제로 시판중인 디메토모르프(Dimethomorph)를 비교예(양성 대조군)으로 사용하여 위와 동일하게 실험하여 항진균활성을 평가하였다.
위의 모든 시험은 3번 반복했고 합성된 화합물의 효과는 산출된 제어 값(CV)을 사용하여 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
CV (%) = [(A - B)/A] × 100.
위의 식에서, A는 화합물 또는 시판약제로 처리하지 않은 식물의 질병영역을, B는 화합물 또는 시판약제로 처리한 식물에서 질병의 영역을 나타낸다.
변화량의 분석은 SAS version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC)으로 수행했다. p > F가 0.01보다 적다는 것은 p = 0.05 레벨에서 최소유의차(least significant difference, LSD)가 분리되었다는 것을 의미한다.
화합물 EC50 (EC90) 값 (mM)a
실시예 1 화학식 11 0.94±0.01 (4.21±0.05)
실시예 2 화학식 12 3.19±0.02 (9.78±0.03)
실시예 3 화학식 21 3.49±0.07 (12.17±0.04)
실시예 4 화학식 22 4.17±0.04 (12.53±0.02)
실시예 5 화학식 31 0.96±0.03 (5.64±0.01)
실시예 6 화학식 32 4.30±0.05 (15.31±0.02)
비교예 디메토모르프
(Dimethomorph)		 4.26±0.02 (14.72±0.05)
위의 표 4를 참조하면, 합성된 티아졸계 화합물들이 항진균활성을 가진다는 점을 P. capsici을 이용한 실험을 통해 확인하였다. 상업적 항균제인 디메토포르프(dimethomorph, 비교예)는 4.26 mM의 EC50값을 가지며, 특히 화학식 11과 화학식 31로 표시되는 화합물을 적용한 실시예 1과 실시예 5의 EC50값이 각각 0.94, 0.96으로 시험한 화합물 중에 강한 항균활성을 가지고 있는 것으로 확인되었다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
* 사사정보: 이 연구는 순천향 대학교 연구기금(20120663)의 지원을 받았습니다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 11 또는 화학식 31로 표시되는 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물.
    [화학식 11]
    Figure 112016049010746-pat00020

    [화학식 31]
    Figure 112016049010746-pat00021
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 11 또는 화학식 31로 표시되는 티오페닐 그룹(thiophenyl group)을 갖는 티아졸(thiazole)계 화합물 및 이의 농약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항진균제.
    [화학식 11]
    Figure 112016049010746-pat00022

    [화학식 31]
    Figure 112016049010746-pat00023
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서,
    상기 항진균제는 파이토프토라(Phytophthora) 속 사상균에 항진균 활성을 나타내는, 항진균제.
KR1020150015438A 2015-01-30 2015-01-30 티오페닐 그룹을 갖는 티아졸계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항진균제 KR101665231B1 (ko)

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