KR20110015702A - 치환된 벤자졸 및 ｒａｆ 키나아제 저해제로서의 그들의 이용 - Google Patents

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샤라드하 섭라마니안
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Abstract

화학식 I의 신규 치환 벤자졸 화합물, 조성물 및 사람 또는 동물 개체에서 Raf 키나아제 활성의 억제 방법이 제공된다. 신규 화합물 조성물은 암과 같은 Raf 키나아제 매개 장애의 치료를 위해 단독으로 또는 한가지 이상의 추가 제제와 조합하여 사용될 수 있다.

Description

치환된 벤자졸 및 ＲＡＦ 키나아제 저해제로서의 그들의 이용{SUBSTITUTED BENZAZOLES AND USE THEREOF AS RAF KINASE INHIBITORS}
본 발명은 치환된 벤자졸-류의 새로운 화합물 및 약제학상 허용되는 염, 에스테르 또는 그들의 프로드러그, 약제학상 허용되는 담체를 가지는 새로운 화합물의 조성물, 및 암의 예방 또는 치료에 있어서 단독 또는 적어도 하나의 추가적인 치료제와의 조합으로 새로운 화합물을 이용하는 것과 관련된다.
Raf 세린/트레오닌 키나아제는 외부 세포 자극에 대한 응답으로 복합적인 전사 프로그램을 조절하는 Ras/미토젠-활성 단백질 키나아제 (MAPK) 신호 모듈의 필수적인 구성 요소이다. Raf 유전자는 ras 발암유전자와 결합하는 것으로 알려진 고도로 보존된 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나아제를 암호한다. 그들은 수용체 티로신 키나아제, p21 ras, Raf 단백질 키나아제, Mek1 (ERK 활성 인자 또는 MAPKK) 및 ERK (MAPK) 키나아제로 구성된다고 알려진 신호 전달 경로의 부분으로서 궁극적으로 전사 인자를 인산화한다. 본 경로에 있어서, Raf 키나아제는 Ras에 의해 활성화되고, 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나아제인 미토젠-활성 단백질 키나아제 키나아제 (Mek1 및 Mek2로 명명됨)의 두 개의 이소형태(isoform)를 인산화 및 활성화한다. 양 Mek 이소형태는 미토젠 활성 키나아제 1 및 2 (MAPK, 또한 세포외성 리간드 조절 키나아제 1 및 2 또는 Erkl 및 Erk2로 명명됨)를 활성화한다. MAPK은 전사 인자를 포함하는 많은 기질을 인산화하고, 그렇게 하는데 있어서 그들의 전사 프로그램을 개시한다. Ras/MAPK 경로에 있어서 Raf 키나아제 참여는 증식, 분화, 생존, 암유전자로의 형질전환 및 세포사멸과 같은 많은 세포 기능을 증진시키고 조절한다.
많은 신호 경로에 있어서 Raf의 필수적인 역할 및 위치는 생화학적 및 유전적 기술 모델 생물체를 통한 연구로부터 뿐만 아니라 포유류 세포에서 조절저해 및 우성 저해 Raf 변이를 사용한 연구로부터 알려졌다. 많은 경우에 있어서, 세포성 티로신 인산화를 촉진하는 수용체에 의한 Raf의 활성은 Ras 활성에 의존하는데, 이것은 Ras는 Raf보다 상위 위치에서 기능을 수행한다는 것을 지시한다. 활성화와 동시에, Raf-1은 Mek1을 인산화하고 활성화하여, 신호를 MAPK (미토젠-활성 단백질 키나아제)와 같은 하부 위치의 작동 인자로 전달하는 결과가 된다 (Crews et al. (1993) Cell 74 : 215). Raf 세린/트레오닌 키나아제는 동물 세포의 증식에 관련되는 최초의 Ras 작동 인자가 되는 것으로 인식된다 (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 279).
Raf 키나아제는 Ras와 상호 작용하는 그들의 능력에 의해 구별되는 Raf-1 (c-Raf), A-Raf, 및 B-Raf인 세 개의 다른 이소형태를 가지는데, 이것은 MAPK 키나아제 경로, 조직 분포 및 아-세포성 위치화를 촉진한다 (Marias et. Al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber et. al., Oncogene 19: 169-176, 2000 ; Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442,1995). Raf 키나아제는 Ras에 의해 활성화되고, 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나아제인 미토젠-활성 단백질 키나아제 키나아제 (Mek1 및 Mek2로 명명됨)의 두 개의 이소형태를 인산화 및 활성화한다. 양 Mek 이소형태는 미토젠 활성 키나아제 1 및 2 (MAPK, 또한 세포외성 리간드 조절 키나아제 1 및 2 또는 Erkl 및 Erk2로 명명됨)를 활성화한다. MAPK은 세포질성 단백질 및 전사 인자의 ETS 가족을 포함하는 많은 기질을 인산화한다. Ras/MAPK 경로에 있어서 Raf 키나아제 참여는 증식, 분화, 생존, 세포 주기 진행 및 세포사멸과 같은 많은 세포 기능을 증진시키고 조절한다.
하나의 Ras 유전자의 활성화 변이는 전체 암의 ~ 20 % 에서 관찰될 수 있고, Raf/MEK/ERK 경로는 전체 암의 ~ 30 % 에서 활성화된다 (Bos et. al., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989) (Hoshino et. al., Oncogene 18: 813-822,1999). 최근 연구는 피부 모반에서의 B-Raf 변이는 멜라닌세포 종양 초기에 중요한 단계인 것으로 알려졌다 (Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2,2002). 더구나, 가장 최근의 연구에서는 B-Raf의 키나아제 영역에서의 활성화 변이가 멜라노마의 66 %, 직장암의 12 %, 간암의 14 %에서 일어난다는 것이 알려졌다 (Davies et. al., Nature 417: 949-954,2002) (Yuen et. al., Cancer Research 62 : 6451-6455,2002) (Brose et. al., Cancer Research 62: 6997-7000,2002).
Raf/MEK/ERK 경로의 Raf 키나아제 단계에서 작용하는 저해제는 Raf 자체의 활성화 변이를 가지는 암에서 뿐만 아니라 과-발현 또는 변이 수용체 티로신 키나아제, 활성화된 세포내 티로신 키나아제, 잘못 발현된 Grb2(Sos 교환 인자에 의해 Ras의 자극을 유도하는 어뎁터 단백질)를 가지는 암에 대한 치료제로서 매우 효과적일 수 있다. 초기 임상시험에서, B-Raf를 저해하기도 하는 Raf-1 키나아제의 저해제는 암 치료에 있어서 치료제로서의 가능성을 보여주었다 (Crump, Cu77 ent Pharmaceutical Design 8: 2243-2248,2002 ; Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8 : 2249-2253,2002).
세포주에 RNA 안티센스 기술의 적용을 통한 Raf 발현의 방해는 Ras 및 Raf-매개 암화를 억제하는 것으로 알려졌다 (Kolch et al., Nature 349 : 416-428, 1991 ; Monia et al., Nature Medicine 2 (6): 668-675,1996).
몇몇의 Raf 키나아제 저해제가 시험관 내 및/또는 생체 내 검사에서 암 세포 증식을 억제하는데 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(예를 들어, 미국 특허 번호 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, 및 6,268,391 참조). 다른 특허 및 특허 출원은 백혈병의 치료(예를 들어, 미국 특허 번호 6,268,391, 및 6,204,467, 및 공개된 미국 특허 출원 번호 20020137774; 20020082192; 20010016194; 및 20010006975 참조), 또는 유방암의 치료(예를 들어, 미국 특허 번호 6,358,932, 5,717,100, 6,458,813, 6,268,391, 및 6,204,467, 및 공개된 미국 특허 출원 번호 20010014679)를 위한 Raf 키나아제 저해제의 사용을 제안한다.
본 발명은 치환된 벤자졸-류의 새로운 화합물 및 약제학상 허용되는 염, 에스테르 또는 그들의 프로드러그, 약제학상 허용되는 담체를 가지는 새로운 화합물의 조성물, 및 암의 예방 또는 치료에 있어서 단독 또는 적어도 하나의 추가적인 치료제와의 조합으로 새로운 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개요
새로운 치환된 벤자졸 화합물 및 그들의 약제학상 허용되는 염 또는 가용성을 증가시키는 부분을 가지는 에스테르 또는 그들의 프로드러그가 화학식 I 및 약제학상 허용되는 염, 에스테르 및 그들의 프로드러그로 제공된다:
[화학식 I]
Figure pat00001
여기에서, X1 및 X2는 =N-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는데, 만약 X1이 -NR4-, -O- 또는 -S-이면, X2는 =N-, 또는 만약 X2가 -NR4-, -O- 또는 -S-이면, X2는 =N-, 및 X1과 X2 모두가 =N-은 아닌 것을 제공한다; Y는 0 또는 S이다;
A1은 치환 또는 미치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이다; A2는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이다;
Rl은 O 또는 H, 그리고 R2는 NR5R6 또는 히드록실이거나; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성한다; 여기에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이다;
R4는 수소, 히드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬이다;
R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성한다.
다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 II및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 및 프로드러그로 제공된다:
[화학식 II]
Figure pat00002
여기에서 Y, Arl, Ar2, Rl, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 III및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그로 제공된다.
[화학식 III]
Figure pat00003
여기에서 X1, Arl, Ar2, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 IV및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그로 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pat00004
여기에서 Xl, Y, Arl, Rl, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 V및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그로 제공된다:
[화학식 V]
Figure pat00005
여기에서 X1, Arl, Rl, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 관점에서, 본 발명은 개체에서 암 성장을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 Raf 관련 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적인 제제와의 조합으로 개체에서 암 성장을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 양의 식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 Raf 관련 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 암 치료에 있어서 일반적으로 적용되는 것과 같은 암의 치료를 위한 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제와의 조합으로 적어도 하나의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암종 (예를 들어, 폐, 이자, 갑상선, 방광, 직장), 골수 질병 (예를 들어, 골수 백혈병) 및 선종 (예를 들어, 직장 융모 선종)을 포함하는 암의 치료에 유용하다.
나아가 본 발명은 본 발명의 상세한 설명에서 기술되는 바와 같은 조성물, 사용 방법, 및 제조 방법을 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명의 하나의 관점에 관하여, 새로운 치환된 벤자졸 화합물 및 약제학상으로 허용되는 염, 에스테르 또는 그들의 프로드러그는 화학식 I 및 약제학상 허용되는 염, 에스테르 및 그들의 프로드러그로 제공된다:
(화학식 I)
Figure pat00006
여기에서, X1 및 X2는 =N-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는데, 만약 X1이 -NR4-, -O- 또는 -S-이면, X2는 =N-, 또는 만약 X2가 -NR4-, -O- 또는 -S-이면, X2는 =N-, 및 X1과 X2 모두가 =N-은 아닌 것을 제공한다; Y는 0 또는 S이다;
A1은 치환 또는 미치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이다; A2는 치환 또는 미치환 헤테로아릴이다;
Rl은 O 또는 H, 그리고 R2는 NR5R6 또는 히드록실이거나; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성한다; 여기에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
R3는 수소, 할로겐, 저급알킬, 또는 저급알콕시이다;
R4는 수소, 히드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬이다;
R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성한다.
다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 II및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 및 프로드러그로 제공된다:
(화학식 II)
Figure pat00007
여기에서 Y, Arl, Ar2, Rl, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 III및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그로 제공된다:
(화학식 III)
Figure pat00008
여기에서 X1, Arl, Ar2, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 IV및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그로 제공된다:
(화학식 IV)
Figure pat00009
여기에서 Xl, Y, Arl, Rl, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에 있어서, 새로운 치환된 벤자졸 화합물은 화학식 V및 약제학상 허용되는 그들의 염, 에스테르, 호변체 및 프로드러그로 제공된다:
(화학식 V)
Figure pat00010
여기에서 X1, Ar1, Rl, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 암과 같은 Raf 관련 질병으로부터 고통받는 사람 및 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 그러므로, 본 발명은 단독 또는 다른 항암제와의 조합으로 치료에 효과적인 양의 상기 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 개체에서 암 성장을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 Raf 관련 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적인 제제와의 조합으로 개체에서 암 성장을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에서의 Raf 관련 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 조합 치료로서 이용되는 많은 적합한 항암제는 본 발명의 방법에 사용되기 위해 고려된다. 더구나, 본 발명은 세포사멸 유도 제제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 드러그; 생물학적 의태; 알카로이드; 알킬화제; 항암 항생제; 항대사물질; 호르몬; 플래티늄 화합물; 항암제, 독소, 및/또는 방사성물질과 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 수식자 (예를 들어, 인터페론 [예를 들어, IFN-α 등] 및 인터류킨 [예를 들어, IL-2 등] 등); 적응성 면역치료제; 조혈 성장 인자; 암 세포 분화 유도 제제 (예를 들어, 올-트란스-레티놀산 등); 유전자 치료; 안티센스 치료 제제 및 뉴클레오티드; 암 백신; 혈관 신생 저해제, 및 이와 유사한 것과 같은 수 많은 항암제의 투여를 고려한지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 공개된 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과의 동시 투여에 적합한 화학 요법 화합물 및 항암 치료의 많은 예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.
바람직한 구체에에 있어서, 본 발명의 화합물과 조합으로 이용되는 항암제는 세포 사멸을 유도 또는 자극하는 제제를 포함한다.
세포 사멸을 유도하는 제제는 방사선 (예를 들어, W); 키나아제 저해제 (예를 들어, 상피 성장 인자 수용체 [EGFR] 키나아제 저해제, 혈관 성장 인자 수용체 [VGFR] 키나아제 저해제, 섬유세포 성장 인자 수용체 [FGFR] 키나아제 저해제, 혈소판-유도 성장 인자 수용체 [PGFR] I 키나아제 저해제, 및 STI-571, 글리벡, 및 글리벡과 같은 Bcr-Abl 키나아제 저해제); 안티센스 분자; 항체 [예를 들어, 헤르셉틴 및 리투산]; 항-에스트로겐 [예를 들어, 라록시펜 및 타목시펜]; 항-안드로겐 [예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테라이드, 아미노-글루테타미드, 케토코나졸, 및 크르티코스테로이드]; 시클로옥시게나아제 2 (COX-2) 저해제 [예를 들어, 셀레크시브, 멜로시캄, NS-398, 및 비-스테로이드성 항염증제제 (NSAIDs)]; 및 암 화학 요법 제제 [예를 들어, 이리노테칸 (캄프토사르), CPT-11, 플루다라빈 (플루다라), 다카르바진 (DTIC), 데사메타손, 미토산트론, -미로타르그, VP-16, 시스플라티늄, 5-FU, 도스루비신, 타소테레 도는 텍솔]; 세포성 신호 분자; 세라미드 및 시토카인; 및 스타우로스피린, 및 그와 같은 것을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 단독 또는 다른 항암제와 함께 사람 또는 동물에 투여하기에 적합한 약제학상으로 허용되는 담체와 함께 적어도 하나의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 여기에 기술된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 제조의 방법을 제공한다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 효소 Raf 키나아제 저해제인 화합물을 제공한다. 이 효소는 p21ras의 하부 작동 인자이므로, 신속한 저해제는 예를 들어, raf 키나아제에 의해 매개되는 종양 및/또는 암 세포 성장인 raf 키나아제 경로의 저해가 지시되는 곳에서 사용하는 사람 또는 가축을 위한 제약 조성물로서 유용하다. 상세하게는, 이 화합물은 사람 또는 동물, 예를 들어, 쥐의 암 치료에 유용한데, 이러한 암의 진행은 ras 단백질 신호 전달 캐스캐이드에 의존하므로 raf 키나아제 활성 저해에 의한 캐스캐이드의 방해에 의해서 치료에 적합하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 암종 (예를 들어, 폐, 이자, 갑상선, 방광 또는 직장), 골수 질병 (예를 들어, 골수 백혈병) 또는 선종 (예를 들어, 직장 융모 선종)과 같은 고형암을 치료하는데 유용하다.
"Raf 저해제"는 여기 아래에 일반적으로 설명된 Raf/Mek 여과 검사에서 측정되는 약 100 μM을 초과하지 않고 더 전형적으로는 약 50 μM을 초과하지 않는 Raf 키나아제 활성에 관한 IC50을 나타내는 화합물을 나타내기 위하여 여기에서 사용된다. 본 발명의 화합물은 A-Raf, B-Raf, 및 C-Raf (Raf-1)를 포함하는 Raf 키나아제의 바람직한 이소형태들을 저해하는 것을 보여줄 것이다. "IC50"은 효소(예를 들어, Raf 키나아제)의 활성을 최대치의 절반 수준으로 감소시키는 저해제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 Raf에 대한 저해 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 Raf 키나아제 검사에서 측정되는 Raf에 관한 바람직하게는 약 10 μM, 더 바람직하게는약 5 μM, 더욱 더 바람직하게는 약 1 μM, 및 가장 바람직하게는 약 200 nM을 초과하지 않는 IC50을 나타낸다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "벤자졸"은 벤지미다졸, 벤조티아졸 및 벤조사졸을 포함한다.
용어 "알킬"은 헤테로원자를 포함하지 않는 알킬 기를 나타낸다. 그러므로 본 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실; 도데실 및 그와 같은 것과 같은 직쇄 사슬 알킬 기를 포함한다. 또한 본 용어는 예로서 제공되는 다음의 것을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아닌, 직쇄 사슬 알킬 기의 분지쇄 이소머를 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), 및 다른 것들. 또한 본 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 및 상기에서 정의된 직쇄 분지쇄 알킬 기로 치환된 그러한 고리와 같은 시클릭 알킬 기를 포함한다. 그러므로 본 용어 알킬 기는 1차 알킬 기, 2차 알킬 기, 및 3차 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 직쇄 분지쇄 알킬 기 및 1 내지 12 탄소 원자를 가지는 시클릭 알킬기를 포함한다.
여기에서 사용되는 것으로 "저급알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 대표적인 저급 알킬 기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-부틸, 네오펜틸, 트리플루오르메틸, 펜타플루오르에틸 및 그와 같은 것을 포함한다. 저급알킬 기는 할로, 히드록시, 아미노, 니트로 및/또는 시아노 기, 및 그와 같은 것으로 치환될 수 있다. 대표적인 할로-치환 및 히드록시-치환 저급알킬은 클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 히드록시에틸, 및 그와 같은 것을 포함한다. 다른 적절하게 치환된 저급알킬 부분은 예를 들어, 아랄킬, 아미노알킬, 아미노아랄킬, 카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아랄킬, 카르보닐-아미노알킬, 아미노알콕시알킬 및 아릴아미노알킬을 포함한다.
여기에서 사용되는 것으로 "저급알콕시"는 RO-를 나타내는데, 여기에서 R은 저급알킬이다. 저급알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오르메톡시 및 그와 같은 것을 포함한다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오르 및 요오드 기를 나타낸다. "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로저급알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로알콕시"는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로저급알콕시"는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알콕시 라디칼을 나타낸다.
"아미노"는 여기에서 기 -NH2를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 여기에서 기 -NRR'을 나타내는데, 여기에서 R 및 R'은 수소 또는 저급알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 용어 "아릴아미노"는 여기에서 기 -NRR'을 나타내는데, 여기에서 R은 아릴이고, R'은 수소, 저급알킬, 또는 아릴이다. 용어 "아랄킬아미노"는 여기에서 기 -NRR'을 나타내는데, 여기에서 R은 저급아랄킬이고 R'은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다.
용어 "알콕시알킬"은 기 -알크1-O-알크2를 나타내는데, 여기에서 알크l은 알킬 또는 알케닐, 및 알크2는 알킬 또는 알케닐이다. 용어 "저급알콕시알킬"은 알콕시알킬을 나타내는데, 여기에서 알크l은 저급알킬 또는 저급알케닐, 및 알크2는 저급알킬 또는 저급알케닐이다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기 -알킬-O-아릴을 나타낸다. 용어 "아랄콕시알킬"은 기 -알킬에닐-O-아랄킬을 나타내는데, 여기에서 아랄킬은 저급아랄킬이다.
용어 "알콕시알킬아미노"는 여기에서 기 -NR-(알콕시알킬)을 나타내는데, 여기에서 R은 전형적으로 수소, 저급아랄킬, 또는 저급알킬이다. 용어 "아미노저급알콕시알킬"은 여기에서 아미노알콕시알킬을 나타내는데, 여기에서 알콕시알킬은 저급알콕시알킬이다.
용어 "아미노카르보닐"은 여기에서 기 -C(O)-NH2를 나타낸다. "치환된 아미노카르보닐"은 여기에서 기 -C(O)-NRR'을 나타내는데, 여기에서 R은 저급알킬 및 R'은 수소 또는 저급알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 여기에서 기 -C(O)-NRR'를 나타내는데, 여기에서 R은 아릴 및 R'은 수소, 저급알킬 또는 아릴이다. "아랄킬아미노카르보닐"은 여기에서 기 -C(O)-NRR'를 나타내는데, 여기에서 R은 저급아랄킬 및 R'은 수소, 아릴, 또는 저급아랄킬이다.
"아미노술포닐"은 여기에서 기 -S(O)2-NH2를 나타낸다. "치환된 아미노술포닐"은 여기에서 기 -S(O)2-NRR'을 나타내는데, 여기에서 R은 저급알킬 및 R'은 수소, 또는 저급알킬이다. 용어 "아랄킬아미노술포닐아릴"은 여기에서 기 -아릴-S(O)2-NH-아랄킬을 나타내는데, 여기에서 아랄킬은 저급아랄킬이다.
"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 나타낸다.
"카르보닐옥시"는 일반적으로 기 -C(O)-O를 나타낸다. 그러한 기는 에스테르, -C(O)-O-R을 포함하는데, 여기에서 R은 저급알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬이다. 용어 "카르보닐옥시시클로알킬"은 여기에서 일반적으로 "카르보닐옥시카르보시클로알킬" 및 "카르보닐옥시헤테로시클로알킬"를 나타내는데, 즉, 여기에서 R은 각각의 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 용어 "알리카르보닐옥시"는 여기에서 기 -C(O)-O-아릴을 나타내는데, 여기에서 아릴은 모노- 또는 다환식, 카르보시클로아릴 또는 헤테로시클로아릴이다. 용어 "아랄킬카르보닐옥시"는 여기에서 기 -C(O)-O-아랄킬을 나타내는데, 여기에서 아랄킬은 저급아랄킬이다.
용어 "술포닐"은 여기에서 기 -S02-를 나타낸다. "알킬술포닐"은 -SO2R- 구조의 치환된 술포닐을 나타내는데, 여기에서 R은 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 알킬술포닐 기는 그것의 골격 구조에서 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 전형적으로 저급알킬술포닐 기이다. 그러므로, 본 발명의 화합물에서 사용되는 전형적인 알킬술포닐 기는 예를 들어, 메틸술포닐 (즉, 여기에서 R은 메틸이다), 에틸술포닐 (즉, 여기에서 R은 에틸이다), 프로필술포닐 (즉, 여기에서 R은 프로필이다), 및 그와 같은 것을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 여기에서 기 -SO2-아릴을 나타낸다. 용어 "아랄킬술포닐"은 여기에서 기 -SO2-아랄킬을 나타내는데, 여기에서 아랄킬은 저급아랄킬이다. 용어 "술폰아미도"는 여기에서 -SO2NH2를 나타낸다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "카르보닐아미노"는 2가 기 -NH-C(O)-를 나타내는데, 여기에서 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬 기로 대체될 수 있다. 그러한 기는 카르바메이트 에스테르 (-NH-C(O)-O-R) 및 아미드-NH-C(O)-O-R과 같은 부분을 포함하는데, 여기에서 R은 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 또는 저급아랄킬이다. 용어 "저급알킬카르보닐아미노"는 알킬카르보닐아미노를 나타내는데, 여기에서 R은 그것의 골격 구조에 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급알킬이다. 용어 "아릴카르보닐아미노"는 기 -NH-C(O)-R를 나타내는데, 여기에서 R은 아릴이다. 유사하게, 용어 "아랄킬카르보닐아미노"는 카르보닐아미노를 나타내는데, 여기에서 R은 저급아랄킬이다. 여기에서 사용되는 것과 같이, 용어 "아미노카르보닐"은 2가 기 -C(O)-NH-를 나타내는데, 여기에서 카르보닐아미노 기의 아미드 질소의 수소 원자는, 상기 설명된 바와 같이 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬 기로 대체될 수 있다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "구아니디노" 또는 "구아니딜"은 구아니딘으로부터 유도된 부분, H2N-C(=NH)-NH2을 나타낸다. 그러한 부분은 형식상 이중 결합 (구아니딘의 "2"-위치, 예를 들어, 디아미노메틸렌아미노 (H2N)2C=NH-)을 가지는 질소 원자에서 결합된 것들 및 형식상 단일 결합 (구아니딘의 "1" 및/또는 "3"-위치, 예를 들어, H2N-C(=NH)-NH-)을 가지는 질소 원자들 중에서 결합된 것들을 포함한다.어떤 질소 원자에서의 수소 원자는 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬과 같은 적절한 치환체로 대체될 수 있다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "아미디노"는 R-C(=N)-NR'- ("N1" 질소에서 라디칼 존재) 및 R(NR')C=N- ("N2" 질소에서 라디칼 존재) 부분을 나타내는데, 여기에서, R 및 R'은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 저급아랄킬일 수 있다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 다환식, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 알킬 치환체를 나타낸다. 전형적인 시클로알킬 치환체는 3 내지 8 개의 골격 ( 즉, 고리) 원자를 가지는데, 여기에서, 각 골격 원자는 탄소 또는 헤테로 원자이다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 여기에서, 고리 구조에서 1 내지 5, 및 더 전형적으로는 1 내지 4 헤테로 원자를 가지는 알킬 치환체를 나타낸다. 본 발명의 화합물이 가지는 적절한 헤테로 원자는 질소, 산소, 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 부분은, 예를 들어, 모르폴리노, 피페라지닐, 및 그와 같은 것을 포함한다. 카르보시클로알킬 기는 시클로알킬 기인데, 여기에서 모든 고리 원자는 탄소이다. 시클로알킬 치환체와 결합하여 사용될 때, 용어 "다환식"은 여기에서 결합 및 비결합 알킬 시클릭 구조를 나타낸다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "치환된 헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기" 또는 헤테로사이클은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하는 어떠한 3- 또는 4-부분인 고리 또는 질소 산소, 또는 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-부분인 고리; 여기에서 5-부분인 고리는 0 - 2 이중 결합을 가지고 6-부분인 고리는 0 - 3 이중 결합을 가진다; 여기에서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있다; 여기에서 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 사분체로될 수 있다; 및 상기 헤테로 시클릭 고리의 어떤것이 상기 각각 정의된 벤젠 고리 또는 다른 5- 또는 6-부분인 헤테로시클릭 고리에 결합하는 어떠한 비시클릭 기를 포함하는 것을 나타낸다. 그러므로 용어 "헤테로사이클"은 고리를 포함하는데, 여기에서 질소는 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리일 뿐만 아니라 헤테로 원자이다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어: 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥시졸릴, 옥사졸리디닐, 이소사졸릴, 이소아졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐을 포함한다.
헤테로시클릭 부분은 미치환 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기에서 R은 저급알킬 또는 저급알콕시 기), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 다양한 치환체로 단일치환 또는 이중치환될 수 있다.
헤테로시클릭 기는 여러가지 위치에서 부착될 수 있는데, 이것은 여기에 공개된 것과 결합하여 유기 및 의약 화학 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에는 자명한 것이 될 것이다.
Figure pat00011
Figure pat00012
여기에서 R은, 여기에서 설명되는 바와 같이, H 또는 헤테로시클릭 치환체이다.
대표적인 헤테로시클릭은, 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴, 및 퀴놀리지닐을 포함한다..
"아릴"은 3 내지 14 골격 탄소 또는 헤테로 원자를 가지는 선택적으로 치환된 모노시클릭 및 다환식 방향족 기를 나타내고 카르보시클릭 아릴 기 및 헤테로시클릭 아릴 기 모두를 포함한다. 카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기이다. 여기에서 용어 "헤테로아릴"은 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 방향족 고리에서의 고리 원자로서 1 내지 4 개의 헤테로 원자 고리를 가지는 아릴 기를 나타낸다. 아릴 치환체와 결합하여 이용될 때, 여기에서 용어 "다환식 아릴"은 적어도 하나의 시클릭 구조는, 예를 들어, 벤조디옥소졸과 같은 방향족인 결합 또는 비결합 시클릭 구조를 나타낸다. 벤조디옥소졸은 페닐 기, 즉,
Figure pat00013
, 나프틸, 및 그와 같은 것과 결합된 헤테로시클릭 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 있어서 치환체로서 사용되는 예시적인 아릴 부분은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤조피리딜, 및 벤지미다졸릴, 및 그와 같은 것을 포함한다.
"아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 전형적으로, 본 발명의 화합물에서 사용되는 아랄킬 기는 아랄킬 기의 알킬 부분으로 통합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진다. 본 발명의 화합물에서 사용되는 적합한 아랄킬 기는, 예를 들어, 벤질, 피코릴, 및 그와 같은 것을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 아래에 보여지는 것들을 포함한다. 이러한 헤테로아릴 기는 더 치환될 수 있고 여러 위치에 부착될 수 있는데, 여기에 공개된 것과 결합하여 유기 및 의약 화학 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에는 자명한 것이 될 것이다.
Figure pat00014
대표적인 헤테로아릴들은, 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 및 벤조사졸릴.
용어 "비아릴"은 기 또는 서로에 응축되지 않는 두 개의 아릴 기가 결합된 치환체를 나타낸다. 예시적인 비아릴 화합물은, 예를 들어, 페닐벤젠, 디페닐디아젠, 4-메틸티오-1-페닐벤젠, 페녹시벤젠, (2-페닐에티닐)벤젠, 디페닐 케톤, (4-페닐부타-1,3-디이닐)벤젠, 페닐벤질아민, (페닐메톡시)벤젠, 및 그와 같은 것을 포함한다. 바람직하게 추가적으로 치환된 비아릴 기를 포함한다. 2-(페닐아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세트아미드, 1,4-디페닐벤젠, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-[벤질-아미노]아세트아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 2-아미노-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(시클로프로필아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-[(2-메틸프로필)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 5-페닐-2H-벤조-[d]1,3-디옥소렌, 2-클로로-1-메톡시-4-페닐벤젠, 2-[(이미다졸릴메틸)아미노]-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-펜옥시벤젠, N-(2-아미노에틸)-[4-(2-페닐에티닐)페닐]카르복사미드, 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-{[(4-메틸페닐)메틸]아미노}-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, 4-페닐-1-(트리플루오르메틸)벤젠, 1-부틸-4-페닐-벤젠, 2-(시클로헥실아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸메틸-아미노)-N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]아세트아미드, 2-(부틸아미노)-N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(4-피리딜아미노)아세트아미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]-2-(퀴누클리딘-3-일아미노)아세트아미드, N-[4-(2-페닐-에티닐)페닐]피롤리딘-2-일카르복사미드, 2-아미노-3-메틸-N-[4-(2-페닐에티닐)-페닐]부탄아미드, 4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐아민, 2-(디메틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세트아미드, 2-(에틸아미노)-N-[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]아세트아미드, 4-에틸-1-페닐벤젠, 1-[4-(2-페닐에티닐)페닐]에탄-1-원, N-(1-카르바모일-2-히드록시프로필)[4-(4-페닐부타-1,3-디이닐)페닐]카르복사미드, N-[4-(2-페닐에티닐)페닐]프로판아미드, 4-메톡시페닐 페닐 케톤, 페닐-N-벤자미드, (3-부톡시)-N-[(4-페닐페닐)메틸]카르복사미드, 2-(3-페닐페녹시)에탄히드록삼 산, 3-페닐페닐 프로파노에이트, 1-(4-에톡시페닐)-4-메톡시벤젠, 및 [4-(2-페닐에티닐)페닐]피롤을 포함한다.
용어 "헤테로아릴아릴"은 비아릴 기를 나타내는데, 여기에서 아릴 기의 하나는 헤테로아릴 기이다. 예시적인 헤테로아릴아릴 기는, 예를 들어, 2-페닐피리딘, 페닐피롤, 3-(2-페닐에티닐)피리딘, 페닐피라졸, 5-(2-페닐에티닐)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디원, 4-페닐-1,2,3-티아디아졸, 2-(2-페닐에티닐)피라진, 2-페닐티오펜, 페닐이미다졸, 3-(2-피페라지닐페닐)-푸란, 3-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피롤, 및 그와 같은 것을 포함한다. 바람직한 추가적으로 치환된 헤테로아릴아릴 기는 5-(2-페닐에티닐)피리미딘-2-일아민, 1-메톡시-4-(2-티에닐)벤젠, 1-메톡시-3-(2-티에닐)벤젠, 5-메틸-2-페닐-피리딘, 5-메틸-3-페닐이소자졸, 2-[3-(트리플루오르메틸)페닐]푸란, 3-플루오르-5-(2-푸릴)-2-메톡시-1-프롭-2-에닐벤젠, (히드록시이미노)(5-페닐(2-티에닐))-메탄, 5-[(4-메틸피페라지닐)메틸]-2-페닐티오펜, 2-(4-에틸페닐)티오-펜, 4-메틸티오-l-(2-티에닐)벤젠, 2-(3-니트로페닐)티오펜, (3-부톡시)-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]카르복사미드, 히드록시-N-[(5-페닐(3-피리딜))메틸]-아미드, 2-(페닐메틸티오)피리딘, 및 벤질이미다졸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴헤테로아릴"은 비아릴 기를 나타내는데, 여기에서 양 아릴 기는 헤테로아릴 기이다. 예시적인 헤테로아릴헤테로아릴 기는, 예를 들어, 3-피리딜이미다졸, 2-이미다졸릴피라진, 및 그와 같은 것을 포함한다. 바람직한 추가적으로 치환된 헤테로아릴헤테로아릴 기는 2-(4-피페라지닐-3-피리딜)푸란, 디에틸-(3-피라진-2-일(4-피리딜))아민, 및 디메틸{2-[2-(5-메틸피라진-2-일)에티닐](4-피리딜)}아민을 포함한다.
"바람직하게 치환된" 또는 "치환된"은 수소가 1가 또는 2가 라디칼로 대체를 나타낸다. 적합한 치환 기는, 예를 들어, 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 및 그와 같은 것을 포함한다.
치환 기는 스스로 치환될 수 있다. 치환 기 상에서 치환된 기는 카르복실, 할로; 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -S03H, -S02R 또는 시클로알킬일 수 있는데, 여기에서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 저급알킬이다.
치환된 치환체가 직쇄 사슬 기를 포함할 때, 치환은 사슬 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸, 및 그와 같은 것) 또는 사슬 말단 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필, 및 그와 같은 것)에서 일어난다. 치환된 치환체는 직쇄 사슬, 분지 또는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로 원자의 시클릭 배열일 수 있다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "카르복시-보호기"는 화합물의 다른 작용 위치와 관련된 반응이 진행되는 동안 카르복시산을 차단 또는 보호하기 위하여 제공된 일반적으로 이용되는 카르복시산 보호 에스테르 기의 하나와 에스테르화되는카르보닐 기를 나타낸다. 더하여, 카르복시 보호 기는 고체 지지체에 부착할 수 있는데, 여기에서 화합물은 상응하는 자유 산으로 방출되기 위하여 가수분해 방법으로 절단될 때 까지 카르복시레이트로서 고체 지지체에 연결되어 남아있는다. 대표적인 카르복시-보호 기는, 예를 들어, 저급알킬 에스테르, 2차 아미드 및 그와 같은 것을 포함한다.
여기에서 사용한 것으로 용어 "약제학상 허용되는 염"은 비독성 산 또는 식 I의 화합물의 알카리 토금속 염을 나타낸다. 이러한 염은 식 I의 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 동안 제 자리에서 또는 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기로 각각 기능하는 염기 또는 산과의 분리된 반응으로 준비될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코틴에이트, 2-나프트-알켄술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에니트를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 또한, 기본 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오드와 같은 저급알킬 헬라이드, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트 같은 디알킬 술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드와 같은 긴 사슬 헬라이드, 브로마이드 및 요오드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 같은 아랄킬 헬라이드, 및 다른 것들과 같은 그러한 제제로 사분될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산되는 산물은 그것에 의해 획득된다.
약제학상 허용되는 산 추가 염을 형성하는데 적용될 수 있는 산의 예는 히드로클로로산, 황산 및 인산과 같은 그러한 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄 술폰산, 숙신산 및 초산과 같은 그러한 유기산을 포함한다. 기본 추가 염은 식 (I)의 화합물의 최종적인 분리 및 정제, 또는 카르복시산 부분과 히드록사이드, 카르보네이트 또는 약제학상 허용되는 금속 양이온의 비카르보네이트와 같은 적합한 염기, 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과의 분리된 반응 동안 제 자리에서 준비될 수 있다. 약제학상 허용되는 염은 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 그와 같은 것을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아닌 아민 양이온 뿐만 아니라 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 또는 그와 같은 것과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 염기 추가 염의 형성을 위해 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 및 그와 같은 것을 포함한다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "약제학상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고 인체에서 모 화합물 또는 그들의 염을 남기고 쉽게 분해되는 것들을 포함하는 에스테르를 나타낸다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어, 약제학상 허용되는 알리파틱 카르복시산, 특별하게 알카노익, 알케노익, 시클로알카노익 및 알칸디오산로부터 유도된 것들을 포함하는데, 여기에서 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게 6 개의 탄소 원자 이상을 가지지 않는다. 특별한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
여기에서 사용되는 것으로 용어 "약제학상 허용되는 프로드러그"는 본 발명의 화합물의 이러한 프로드러그를 나타내는데, 그것은, 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 부적당한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 그와 같은 것이 없으면서 합리적인 이점/위험 비, 및 가능한 경우에 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태 뿐만 아니라 그것의 사용 의도에 적합하여 사람 또는 하등 동물의 조직과 접촉으로 이용되기에 적합하다. 용어 "프로드러그"는 상기 식의 모 화합물을 수득하기 위하여 예를 들어 혈액에서의 가수분해와 같은 생체내에서 빠르게 전환되는 화합물을 나타낸다. 전반적인 설명은 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되는데, 양자는 참조에 의하여 여기에 통합되어 있다.
용어 "암"은, 예를 들어, 암종 (예를 들어, 폐, 이자, 갑상선, 방광 또는 직장), 골수 질병 (예를 들어, 골수 백혈병) 또는 선종 (예를 들어, 직장 융모 선종)와 같은 고형 암을 포함하는 암 질병을 나타내는데, 그것은 Raf 키나아제의 제해에 의해 유익하게 치료될 수 있다.
본 발명의 예시적인 구체예에 있어서, 예를 들어, Arl은 히드록실, 니트로, 시아노, 할로, 및 치환 또는 미치환 아미노, 이미노, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬저급알킬아미노카르보닐, 카르복실저급알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 및 그와 같은 것으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 페닐일 수 있다. 본 발명의 다른 예시적인 구체예에 있어서, 예를 들어, Ar2은 히드록실, 니트로, 시아노, 할로, 및 치환 또는 미치환 아미노, 이미노, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 할로저급알킬, 저급알킬아미노, 할로저급알킬아미노, 저급알콕시, 할로저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 저급알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬저급알킬아미노카르보닐, 카르복실저급알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴 및 그와 같은 것으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 피리딜일 수 있다.
본 발명의 대표적인 구체에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-클로로페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)-아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{[2-(페닐아미노)-lH-벤지미다졸-6-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-1[4-브로모-2-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일]-아미노}-1H-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(4-니트로페닐)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(페닐카르보닐)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-{2-[(페닐메틸)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 메틸4-{[6-({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}옥시)-lH-벤지미다졸-2-일]아미노}벤조에이트, 4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[2-(에틸옥시)페닐]아미노}-1H-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2-모르폴린-4-일에틸)-아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-요오드페닐)-아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(2-{[4-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-6-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(푸란-2-일메틸)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-아세틸페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-({2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-(1,1-디메틸에틸)-페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2-브로모페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(3-브로모페닐)아미노]-1H-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(2-클로로페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 메틸 3-{[6-({2-[(메틸아미노)카르보닐]피리딘-4-일}옥시)-1H-벤지미다졸-2-일]아미노}티오펜-2-카르복시레이트, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-lH-벤지미다졸-6-일}옥시)-N-{(3R,5R)-5-[(메틸옥시)메틸]피롤리딘-3-일}피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1-메틸-lH-벤지미다졸-5-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드, N-메틸-4-[(1-메틸-2-{[4-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-(2-히드록시에틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-페닐)아미노]-1-메틸-1 H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)피리딘-2-카르복사미드, N-(4-브로모페닐)-1-메틸-5-{[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피리딘-4-일]옥시}-lH-벤지미다졸-2-아민, 에틸(3R)-3-(메틸옥시)-4-[{4-[(2-{[4-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-5-일)옥시]피리딘-2-일}-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복시레이트, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-(테트라히드로푸란-2-일-메틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모-페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2-카르복사미드, 5-({2-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]피리딘-4-일}옥시)-N-(4-브로모페닐)-l-메틸-lH-벤지미다졸-2-아민, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-[l-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-피페리딘-3-일피리딘-2-카르복사미드, 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-카르복사미드, 및 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-[(l-에틸피롤리딘-2-일)-메틸]피리딘-2-카르복사미드, (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조티아졸-5-일옥시}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드, (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조사졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드, 및 실시예에서 설명한 다른 대표적인 화합물을 포함한다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 식 I, II, III, IV 및 V의 화합물을 제조하기 위한 과정 및 그러한 과정에 유용한 합성 중간체와 관련된다.
본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 그러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특별한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서 입체이성질체의 혼합물 또는 하나의 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물로 결과될 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물의 단일 부분입체이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명에 포함된다. 여기에서 사용되는 것으로 용어 "S" 및 "R" 형은 IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976)에서 정의된 바이다. 용어 α 및 β 형은 시클릭 화합물의 고리 위치를 나타내기 위한 것이다. 기준 면의 α-사이드상에 바람직한 치환체가 낮은 수의 위치에서 놓인다. 기준 면의 반대 편에 놓이는 이들 치환체는 β로 기술된다. 이러한 기술법은, "α"는 "평면 아래"를 의미하는 시클릭 입체모체에 대한 것과 다르고 명백한 형을 제공함을 주의하여야 한다. 여기에서 사용되는 것으로, 용어 α 및 β 형은 CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) 단락 203에서 정의된다.
또한 본 발명은 아래에서 상세하게 설명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 제조하는 과정 및 그러한 과정에서 유용한 합성 중간체와 관련된다.
합성방법
벤지미다졸 중심을 포함하는 본 발명의 화합물은 당해 깃루 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 익숙한 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 하나의 방법에 있어서, 적합하게 기능화되는 디아민은 여러가지 티오이소시아네이트와 결합되어서 중간체 티오우레아를 형성한다. 벤지미다졸 부분을 형성하기 위한 결정화는 다음의 도해에서와 같이 카르보디이미드 또는 알킬 헬라이드를 처리하는 것과 같은 알려진 조건 하에서 효과적일 수 있다.
Figure pat00015
도해:
Figure pat00016
도해:
Figure pat00017
선택적으로 디아민은 순차적으로 카르보닐 디이미다졸 및 포스포릴 클로라이드와 반응하고 적절한 아민과 결합이 뒤따른다.
Figure pat00018
옥사졸 구조를 포함하는 화합물은 상기 방법에 따라 또는 다른 알려진 일반 과정에 따라 유사하게 제조될 수 있다. Haviv et al. (J. Med. CAlem. 1988, 31: 1719)은 옥사졸 중심을 조립하는 과정을 설명하는데, 여기에서 히드록시 아닐린은 에틸 칼륨 산타네이트로 처리된다. 결과적인 술퍼릴 벤조사졸은 클로로화될 수 있고 아민과 결합될 수 있다.
Figure pat00019
벤조티아졸 중심을 포함하는 화합물은 또한 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 오르소-할로티오이소시아네이트는 아민과 반응하여 티오우레아를 형성한다. 그러면 NaH와의 반응이 티아졸 고리의 형성을 가능케한다.
Figure pat00020
벤조티아졸은 다음 합성 경로를 통한 것과 같이 본 발명에 따라 일반적으로 치환될 수 있다:
Figure pat00021
벤조사졸은 다음 경로를 통하여 일반적으로 합성될 수 있다:
Figure pat00022
본 발명의 화합물은 시험관 내 또는 생체 내에서 암세포의 성장을 억제하는데 유용하다. 화합물은 단독 또는 약제학상 허용되는 담체 또는 부가물과 함께 조합으로 사용될 수 있다. 적합한 약제학상 허용되는 담체 및 부가물은, 예를 들어, 어떠한 두 개 또는 그 이상의 다음의 조합 뿐만 아니라 프로세싱 제제 및 약물 전달 수식자 및, 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀률로오스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저 융점 왁스, 이온 교환 레진, 및 그와 같은 것과 같은 인핸서를 포함한다. 다른 적합한 약제학상 허용되는 부가물은 여기의 참조에 통합된 "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991)에서 설명된다.
본 발명의 화합물의 효과적인 양은 여기에서 설명된 어떠한 검사에 의해, 당헤 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 다른 Raf 키나아제 활성에 의하여, 또는 암 증상의 저해 또는 약화를 조사함에 의한 Raf 활성 저해를 검출할 정도로 충분한 어떠한 양을 일반적으로 포함한다.
단일 투여량을 생산하기 위하여 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 함유물의 양은 치료된 개체 및 투여의 특별한 방식에 의존하여 다양하게 될 것이다. 그러나, 어떠한 특별한 환자에 대한 특정 투여량 수준은 적용된 특별한 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사량, 투여시간, 투여경로, 분비 속도, 약물 결합, 및 치료가 진행 중인 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것은 당연하다. 주어진 상황에 대한 치료상 효과적인 양은 전형적인 실험에 의하여 쉽게 결정될 수 있고, 일반 임상의사의 기술과 판단 하에 있다.
본 발명의 목적에 대하여, 치료상 효과적인 투여량은 일반적으로 한 번 또는 나누어진 투여량으로 환자에게 투여된 전체 일일 투여량이며, 예를 들어, 체중 1 kg당 일일 0.001 내지 1000mg 및 더욱 바람직하게는 1.0 내지 30mg이다. 투여 단위 조성물은 일일 투여량을 구성하기 위해 그들의 약수의 양을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 희망에 따라 종래의 비독성인 조제상 허용되는 담체, 부가물, 및 운반체를 함유하는 투여 단위 공식으로 경구적으로, 바람직하게는 에어로졸 또는 스프레이에 의한 설하선, 직장으로, 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 또한 국부적인 투여는 경피 패치 또는 이온영동치료 장치와 같은 경피 투여의 이용과 관련된다. 여기에서 사용되는 것으로 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사제, 예를 들어, 살균 주사 수액 또는 유질 현탁은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 알려진 기술에 따라 공식화될 수 있다. 또한 살균 주사제는 살균 주사 용액 또는, 예를 들어, 1,3-프로판디올의 용과 같은 비독성 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매의 현탁일 수 있다. 적용될 수 있는 허용되는 운반체 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 살균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 적용된다. 이러한 목적을 위하여, 어떠한 고정된 무자극 오일은 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 적용될 수 있다. 추가적으로, 올레산과 같은 지방산의 주사제로서 이용이 가능하다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 약물을 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 적합한 무자극 첨가물과의 혼합으로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 타블렛, 알약, 파우더, 및 그래뉼을 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에 있어서, 활성 화합물은 설탕, 젖당 또는 전분과 같은 적어도 하나의 무자극 용매와 혼합될 수 있다. 정상적인 실행으로서, 또한 그러한 투여 형태는 무자극 용매와는 다른, 추가적인 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 타블렛, 및 알약의 경우에 있어서, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 타블렛과 알약은 추가적으로 장 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 물과 같은 무자극 희석제를 포함하는 제조상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 습윤제와 같은 부가물, 에멀젼화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린, 및 감미, 풍미, 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 및 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 모노- 또는 멀티-라멜라 수용액 결정에 의하여 형성되는데, 그것은 수용성 매질로 분사된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떠한 비-독성, 생리적으로 허용되고 대사되는 지질이 이용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물에 추가하여 안정제, 방부제, 첨가물 및 그와 같은 것을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 또는 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 종래 기술에서 알려진다. 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W. , p. 33 et seq. (1976)에 보여진다.
본 발명의 화합물이 단독 활성 약제로서 투여될 수 있는 반면, 그들은 또한 암 치료에서 사용되는 하나 또는 그 이상의 다른 제제와의 조합으로 사용될 수 있다. 암 치료를 위한 본 발명의 화합물과의 조합으로 유용한 대표적인 제제는, 예를 들어, 다른 암 치료제 뿐만 아니라 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린 카르보플라틴, 시스플라틴, 텍산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알카로이드, 이마티니브 (글리벡), 안트라시클린, 리투시마브, 트라츄주마브를 포함한다.
본 발명의 화합물과의 조합으로 적용되는 상기 화합물은 여기에서 참조에 의하여 통합된 Physicians'Desk Reference (PDR) 47번째 판 (1993)에서 지시되는 것과 같은 치료 양 또는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 치료상 유용한 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 화합물과 다른 항암제는 추천되는 최대 임상 투여량 또는 그 이하의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 활성 화합물의 투여 수준은 투여 경로, 질병의 심각성, 및 환자의 반응에 의존하여 희망하는 치료상의 응답을 얻기 위하여 다양하게 될 수 있다. 조합은 분리된 구성으로 또는 양 제제를 포함하는 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 조합으로 투여될 때, 치료제는 동시에 또는 다른 시간에 주어지는 분리된 조성물로 공식화 될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 구성으로 주어질 수 있다.
타목시펜과 같은 항에스트로겐은 세포 주기 억제자 p27Kip의 활성을 요구하는 세포 주기 정지의 유도를 통하여 유방암을 억제한다. 최근에, Ras-Raf-MAP 키나아제 경로의 활성은 p27Kip의 인산화 상태를 변화시켜 세포 주기 정지에서 그것의 저해능을 약화시키고, 그결과 항에스트로겐 저항에 영향을 준다는 것이 알려졌다 (Donovan et al, J. Biol. Chem. 276 : 40888, 2001). Donovan et al.에 의하여 보고된 바와 같이, MEK 저해제에 의한 치료를 통한 MAPK 신호의 저해는 호르몬 불응 유방암 세포주 및 호르몬 민감성이 저장된 상태에서 p27의 인산화 상태를 변화시킨다. 따라서, 하나의 관점에 있어서, 식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 종래의 항암제와 함께 이러한 암에서 일반적으로 보여지는 호르몬 저항을 되돌려 유방암 및 전립선암과 같은 호르몬 의존성 암의 치료에 사용될 수 있다.
만성 골수백혈병 (CML)와 같은 혈액암에 있어서, 염색체 전위가 상활성 BCR-AB1 티로신 키나아제에 영향을 준다. 고통받는 환자는 Abl 키나아제 활성의 저해의 결과로 작은 분자 티로신 키나아제의 저해제인 글리벡에 응답한다. 그러나, 발전 단계 질병을 가진 많은 환자는 초기에는 글리벡에 응답을 하지만, 나중에는 Abl 키나아제 영역에서의 저항성-수반 변이에 기인하여 다시 악화된다. 시험관 연구는 BCR-Avl은 그것의 효과를 도출하기 위하여 Raf 키나아제 경로를 적용한다고 보고하였다. 추가적으로, 동일한 경로에서 하나의 키나아제 이상을 저해하는 것은 저항-수반 변이에 대한 추가적인 방어를 제공한다. 따라서, 본 발명의 또다른 관점에서, 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 만성 골수백혈병 (CML)와 같은 혈액암의 치료에서 적어도 하나의 추가적인 제제에 저항하는 것을 막거나 또는 회복하기 위하여 글리벡과 같은 적어도 하나의 추가적인 제제와 조합으로 사용된다.
본 발명은 도해의 방법으로 제공되는 다음 실시예를 참조함으로서 더욱 쉽게 이해될 것이나 본 발명을 제한하는 의도는 아니다.
다음 실시예의 화합물에서 사용하기 위한 대표적인 곁 사슬은 일반적으로 다음의 과정에 따라 제조될 수 있다:
실시예 1
4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
화합물 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-lH-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드는 다음과 같이 합성되었다:
Figure pat00023
단계 1. 4-[(4-아미노-3-니트로페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성:
4-아미노-3-니트로페놀 (l eq) 및 포타슘 비스 (트리메틸실릴) 아미드 (2 eq)를 포함하는 혼합물이 상온에서 2 시간 동안 디메틸포름아미드에서 교반되었다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드 (l eq) 및 포타슘 카르보네이트 (1.2 eq)가 첨가되었고, 90 ℃에서 3 일간 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고 에틸아세테이트와 물 사이에서 분획되었다. 유기 층이 분리되고 염수으로 세척되고, 건조, 여과, 및 농축되어 갈색 고체로 농축되었다. 실리카 겔 (헥산에 2 % 트리에틸 아민/50% 에틸 아세테이트) 상에서의 정제로 오렌지색 고체의 4-[(4-아미노-3-니트로페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 얻었다. 생산물은 만족스러운 NMR이 주어졌다. HPLC, 3.39 분; MS: MH+ = 289.
단계 2. 4-[(3,4-디아미노페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2- 카르복사미드의 합성:
10% Pd/C의 촉매량을 가진 메탄올 속에 [4-(3-아미노-4-니트로페녹시)(2-피리딜)]-N-을 포함한 혼합물이 노란색이 사라질 때 까지 수소화되어 아민 생산물을 얻었다. HPLC, 2. 5 분; MS: MH+ = 259.
단계 3. 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드:
테트라히드로푸란 속에 4-[(3,4-디아미노페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 (l eq) 및 4-클로로-3-(트리플루오르메틸)벤젠이소티오시아네이트 (l eq)를 포함한 혼합물이 실온에서 16 시간 동안 교반되어 상응하는 티오우레아가 주어졌다. 결과적인 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2 eq)가 첨가되고 혼합물은 추가적인 10 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 에틸 아세테이트 및 물에서 분획되었다. 유기 층이 염수으로 세척되고 건조되었다. HPLC 상에서의 정제로 4-[(2-{[4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐]아미노}-1H-벤지미다졸-6-일)옥시]-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드가 주어졌다. MS: MH+ = 462
실시예 2-108
다음 표 1 (실시예 2-108)에서 보여지는 화합물은 실시예 1에서 설명된 과정을 따라 제조되었다.
[표 1a]
Figure pat00024

[표 1b]
Figure pat00025
[표 1c]
Figure pat00026

[표 1d]
Figure pat00027

[표 1e]
Figure pat00028

[표 1f]
Figure pat00029

[표 1g]
Figure pat00030

[표 1h]
Figure pat00031

[표 1i]
Figure pat00032

[표 1j]
Figure pat00033

[표 1k]
Figure pat00034

[표 1l]
Figure pat00035

[표 1m]
Figure pat00036
실시예 109
(4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-벤조티아졸-5-일옥시}(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드의 합성
단계 1. 2-브로모-5-메톡시벤조티아졸의 합성
클로로포름 (.75 M)의 브로민 (3.6 eq)용액이 클로로포름의 5-메톡시-2-메르캅토벤조티아졸 (l eq)의 교반된 현탁으로 0 ℃에서 1 시간 동안 떨어뜨려졌다. 혼합물은 30 분간 교반되고, 천천히 물이 첨가되고 추가적으로 20 분간 교반되었다. 혼합물은 크림 고체를 제거하기 위하여 여과되었다. 유기층이 건조되고 증발되어 갈색 고체를 남겻다. 갈색 고체는 에테르에 용해되고 여과되었다. 나머지는 에테르로 세척되고 여과와 세척이 결합되어지고 증발되고, 크로마토그라피 (4:1 헥산 및 에틸 아세테이트)되어 담황색 고체로서 제목의 화합물이 주어졌다. MS:MH+= 244
단계 2. (4-브로모페닐)(5-메톡시벤조티아졸-2-일)아민의 합성
2-브로모-5-메톡시벤즈티아졸 (l eq), 4-브로모아닐린 (2 eq) 및 디소프로필에틸아민을 포함하는 혼합물이 220 ℃에서 NMP로 마이크로웨이브에 적용되었다. 결과적인 혼합물은 농축되고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분획되었다. 유기층이 염수으로 세척되고 건조되었다. 실리카 겔 상에서의 정제는 희망하는 생산물을 제공하였다. MS: MH+ = 335
단계 3. 2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조티아졸-5-올의 합성
(4-브로모페닐)(5-메톡시벤조티아졸-2-일)아민 및 히드로브롬산 (48 %)의 혼합물이 150 ℃에서 6 분 동안 마이크로웨이브에 적용되어 희망하는 생산물을 얻었다. MS: MH+ = 321
단계 4. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-벤조티아졸-5-일옥시}(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드의 합성:
2-[(4-브로모페닐)아미노]벤조티아졸-5-올 (l eq), 포타슘비스 (트리메틸실릴) 아미드 (4 eq)를 포함하는 혼합물이 상온에서 30 분간 디메틸포름아미드에서 교반되었다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜)-N-메틸-카르복사미드 (l eq) 및 포타슘 카르보네이트 (1.2 eq)가 첨가되고 150 ℃에서 6 분간 마이크로웨이브되었다. 반응 혼합물은 농축되고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분획되었다. 유기층이 분리되고 염수으로 세척되고, 건조되고 여과되어, 농축되었다. Prep LC 상에서의 정제는 희망하는 생산물을 수득하였다. MS: MH+ = 455
다음 표 2에서 보여지는 각각의 실시예 110-119는 실시예 109에서 설명된 과정을 따라 합성되었다:
[표 2a]
Figure pat00037
[표 2b]
Figure pat00038
실시예 120a
4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
화합물 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드는 다음과 같이 합성되었다:
Figure pat00039
단계 1. 4-{[3-아미노-4-(메틸아미노)페닐]옥시}-N-메틸-피리딘-2-카르복사미드의 합성:
메틸렌 클로라이드에 있는 4-[(4-아미노-3-니트로페닐)옥시]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 (l eq)용액이 트리플루오르아세틱 안하이드라이드 (l eq)로 처리되었고 0 ℃에서 10 분간 교반되었다. 혼합물은 포화된 NaHC03 용액으로 식혀졌다. 유기층이 분리되고 물, 염수으로 세척되고, 건조되고, 증발되었다. MS: MH+=385. 2.
톨루엔, 아세토니트릴 및 소듐 히드록사이드 용액 (50 %)의 혼합물에 있는 트리플루오르아세트아미드 (1 eq)의 용액으로 벤질트리메틸암모늄-클로라이드 (l eq) 및 디메틸 술페이트 (1.2 eq)가 첨가되었다. 이중상 혼합물은 상온에서 밤새 교반되고 증발되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트에 흡수되고, 물, 염수으로 세척되고, 건조되고 증발되었다. 정제되지 않은 생산물이 컬럼 크로마토그라피에 의해 1:1 헥산 및 에틸아세테이트로 용출되고, 뒤이어 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트에서 2 % 트리에틸아민에 의하여, 뒤이어 1:1 헥산 및 에틸 아세테이트에서 2 % 트리에틸아민에 의하여 주홍색으로서의 N-메틸-4-{[4-(메틸아미노)-3-니트로페닐]옥시}피리딘-2-카르복사미드를 얻었다. MS: MH+ =303. 1.
메탄올 내의 니트로메틸아닐린 용액이 5 % 탄소 상의 팔라듐으로 처리되고 상온에서 15 분 동안 수소 대기에서 교반되었다(황색이 사라질 때 까지). 혼합물은 여과되었고 여과물은 농축되어 0.36 g의 디아민 4-{[3-아미노-4-(메틸아미노)페닐]옥시}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드를 제공하였다. MS: MH+=273. 3.
단계 2. 4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성:
메탄올 내의 디아민 4-{[3-아미노-4-(메틸아미노)페닐]옥시}-N- 메틸피리딘-2-카르복사미드 (l eq)용액이 4-브로모페닐-이소티오시아네이트 (l eq)로 처리되고 60 - 65 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온에서 식혀지고 메틸 요오드 (l eq)가 첨가되고 60 ℃에서 밤새 교반되었다. 반응은 상온에서 식혀지고, 증발되고, 에틸 아세테이트로 흡수되고, 물 및 염수으로 세척되고, 건조되고, 감압하에서 증발되었다. 메틸렌 클로라이드 내에 헥산 및 에틸 아세테이트 및 에테르 1:1 메틸렌 클로라이드 및 아세톤 또는 5 % 메탄올의 구배 용매 시스템을 사용하는 컬럼 크로마토그라피는 회색의 파우더로서 생산물을 수득한다. MS: MH+=452.3
실시예 120b
4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 선택적인 합성
단계 1. N-메틸4-[4-(메틸아미노)-3-아미노페녹시](2-피리딜)}카르복사미드의 합성:
Figure pat00040
4-아미노-3-니트로페놀 5 (1.0 g, 6.4 mmol), 포타슘 비스 (트리메틸실릴) 아미드 (2.58 g, 12.8 mmol)을 포함하는 혼합물이 실온에서 2 시간 동안 DMF (50 ml) 내에서 교반되었다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드 4 (1.09 g, 6.4 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.5 g, 7.6 mmol)가 첨가되고 90 ℃에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되고 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획되었다. 유기층이 분리되고 염수 (2 X 10 ml)으로 세척되고, 여과되고, 진공에서 농축되어 갈색 고체가 주어졌다. 헥산 내에서 50 % 에틸 아세테이트로 2% 트리에틸 아민을 가진 실리카 겔 상에서 정제로 1.3 g (수득률, 72 %)의 오렌지색 고체 [4-(4-아미노-3-니트로페녹시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드 6가 주어졌다: 1H NMR (300 MHz, CDC13)δ 8.40(d,J= 5.6 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.90 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J= 2.7, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (ddd, J = 0.7, 2.5, 5.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6. 18 (br s, 2 H), 3.00 (d, J= 5.1 Hz, 3 H); mp 208-210 ℃ dec ; LCMS m/z 289.2 (MH+), tR = 1. 92 min.
기계적인 교반기에 구비된 500 mL의 삼 목 둥근 바닥 플라스크가 니트로아닐린 6 (10.0 g, 34.8 mmol) 및 CH2C12 (175 ml)로 채워졌다. 결과적인 현탁은 0 ℃에서 식혀지고 쿨링 조가 끝날 동안 16 시간 이상 TFAA (9.5 mL, 14.1 g, 67.0 mmol)가 첨가 되었다.2 반응이 TLC에 의하여 완전히 판단된 후,3 TBAC1 (5.2 g, 17.5 mmol)4 및 디메틸 술페이트 (6.7 mL, 8.9 g, 70.0 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 50 % 수용성 NaOH 용액 (140 mL)이 첨가된다. 결과적인 반응 혼합물은 얼음 조에서 식혀지고, 실온에서 1.5 시간 동안 힘차게 교반된다.3, 5, 6 반응물은 얼음물로 부어지고 결과적인 상은 분획되고 분리된다. 수용성 상은 CHUCK (3 X 100 mL)로 추출되고 결합된 유기층은 염수 (2 X 100 mL)으로 세척되고, 건조되고 (MgS04), 그리고 농축된다. 정제되지 않은 나머지는 재결정화(1:3 에탄올-물)에 의해 정제되어 정교한 붉은색 바늘모양으로서 8.36 g (27.7 mmol, 79 %)의 7이 주어진다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.40 (dd, J = 0.5, 4.9 Hz, 1 H), 8.07 (br d, J= 3. 7 Hz, 1 H), 7. 98 (br s, 1 H), 7.95 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J= 0.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J = 0.5, 2.9, 9.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J= 2.7, 5.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 3.07 (d, J= 5.1 MHz, 3 H), 3.00 (d, J = 5. 1 Hz, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 166.6, 164.6, 152.6, 150.0, 144.8, 142.2, 130.6, 118. 9,115. 5,114. 2,109. 7,30. 2,26. 4; mp 164-166 ℃. LCMS m/z 303.4 (MH+), tR = 2.37 min.
메탄올 내의 니트로아닐린 7 (5.0 g, 16.5 mmol) 현탁에 N2가 20 분간 살포되었고, 그 후 10 % Pd/C (0.88 g, 0.8 mmol)가 첨가 되었다. 반응물은 H2로 살포되고 H2 대기 하에 실온에서 밤새 유지되었다. 반응물이 N2로 살포되고 셀라이트로 여과되었다. 수집된 고체는 EtOAc (3 X 50 mL)로 세척되고 결합된 유기층은 건조되고 (MgS04) 농축되어 4.35 g (16.0 mmol, 97 %)의 회색 고체인 8을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDC13)δ 8.30 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.67 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J= 2.5, 8. 5 Hz, 1 H), 6.44 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 2.98 (d, J= 5.2 Hz, 3 H), 2.86 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 8 167.4, 164.9, 152.2, 149. 6, 146.0, 136.6, 136.3, 114.0, 112.3, 112.0, 110.2, 109.0, 31.6, 26.5 ; mp 153-156 ℃ dec.; LCMS zn/z 273.3 (MH+), tR= 1. 66 min.
단계 2. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸벤지미다졸-5일옥시}(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성:
Figure pat00041
250 mL 둥근 바닥 플라스크가 4-브로모페닐이소티오시아네이트1 (2.17 g, 10.1 mmol), 디아민 8 (2.74 g, 10.1 mmol), 및 MeOH (40 mL)로 채워지고 반응물은 실온에서 밤새 유지되었다. 페릭 클로라이드 (2.43 g, 15 mmol)가 첨가되고 결과적인 붉은 반응 혼합물은 밤새 교반되었다. 반응물이 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL)로 분획되었고, 셀라이트로 여과되었다. 층들이 분리되었고 수용성 층은 포화 Na2C03 용액으로 중화 (pH = 7)되었다. 결과적인 수용성 층이 EtOAc (100 mL)로 추출되고 혼합물은 셀라이트로 여과되었다. 상은 분리되고 수용성 상은 다시 추출되고 여과되었다. 결합된 유기 층은 염수 (250 mL)으로 세척되고, 건조되고 (MgS04), 농축되어 갈색 고체가 주어졌다. 정제되지 않은 나머지는 뜨거운 톨루엔에서 분쇄에 의하여 정제되어 2.22 g (4.95 mmol, 49%)의 황갈색 고체인 1을 제공하였다: lH NMR (300 MHz, CDC13)δ 8. 38 (d, J= 5.8 Hz, 1 H), 8.07 (br d, J= 4.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J 2. 5 Hz, 1 H), 7.44 (app dd, J= 8. 8,20. 6 Hz, 4 H), 7.05 (m, 3 H), 6.78 (dd, J = 2. 2,8. 5 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.00 (d, J= 5.2 Hz, 3 H); mp 251-254 ℃ dec.; LCMS m/z 452.2 (MH+), tR = 2.17 min.
실시예 121-384
다음의 표 3 (실시예 121-384)에서 보여지는 화합물은 실시예 120a에 대한 설명 과정에 따라 제조된다.
[표 3a]
Figure pat00042
[표 3b]
Figure pat00043
[표 3c]
Figure pat00044
[표 3d]
Figure pat00045
[표 3e]
Figure pat00046
[표 3f]
Figure pat00047
[표 3g]
Figure pat00048
[표 3h]
Figure pat00049
[표 3i]
Figure pat00050
[표 3j]
Figure pat00051
[표 3k]
Figure pat00052
[표 3l]
Figure pat00053
[표 3m]
Figure pat00054
[표 3n]
Figure pat00055
[표 3o]
Figure pat00056
[표 3p]
Figure pat00057
[표 3q]
Figure pat00058
[표 3r]
Figure pat00059
[표 3s]
Figure pat00060
[표 3t]
Figure pat00061
[표 3u]
Figure pat00062
[표 3v]
Figure pat00063
[표 3w]
Figure pat00064
[표 3x]
Figure pat00065
[표 3y]
Figure pat00066
[표 3z]
Figure pat00067
[표 3aa]
Figure pat00068
[표 3bb]
Figure pat00069
실시예 372
4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
화합물 4-({2-[(4-브로모페닐) 아미노]-1-메틸-lH-벤지미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드는 다음과 같이 합성하였다.
Figure pat00070
단계 1. tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
4-클로로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (1eq)를 무수 테트라히드로푸란에 현탁하였다. 그 다음 반응물을 질소 하에서 교반하면서 2 당량의 1 M tert-부톡시미드 칼륨 용액을 반응물에 서서히 적가하였다. 3-4 시간 후 또는 HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 결정되면, 감압 하에서 반응물을 증발시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 소금물로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: MH+ = 214. 0.
단계 2. tert-부틸 4-(4-아미노-3-니트로페녹시) 피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
고체 무수 백색 분말인 KHMDS (2eq)는 디메틸포름아미드 용액에 현탁하였다. 적색의 크리스탈린 4-아미노-3-니트로페놀 (1eq)을 비활성 대기 하에서 신속하게 교반하는 반응물에 채우고 불균질의 용액을 2 시간동안 교반시켰다. 그 다음 tert-부틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (1eq)의 디메틸포름아미드 용액을 적가하였다. 무수 분말 탄산 칼륨 (1.2 eq)을 산 스캐빈저로서 반응물에 채웠다. 자색의 점성 혼합물은 HPLC에 의해 완결된 것으로 결정될 때까지 12-15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 감압 하에서 반응물을 증발시키고 과량의 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층의 추출물은 에틸 아세테이트로 제조하였다. 유기 층을 결합하고 물 이후에 소금물로 4회 세척하였다. 유기 막은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질은 헥세인 대 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 용리제를 사용한 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로서 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS:MH+ = 332.
단계 3. tert-부틸 4- [3-니트로-4-(2,2,2-트리플로올아세틸아미노)페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
무수 트리플루오로아세트산은 상기 무수 메틸렌 클로라이드 중 아민의 용액에 질소 하에서 적가하였다. 10 내지 15분 후 또는 HPLC에 의해 결정되는 것과 같이 반응이 완결될 때까지, 반응물을 과량의 포화 수성 이탄산염나트륨으로 퀀칭하였다. 생성물은 수성 막으로부터 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물 및 소금물로 세척하였다. 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: MH+ = 428.
단계 4. tert-부틸 4-[3-니트로니트로-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세틸아미노) 페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트의 합성 :
tert-부틸 4-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노) 페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트 (leq) 및 디메틸포름아미드 중 탄산 나트륨 (4eq)이 용액은 2 당량의 요오드메탄 (2eq)을 반응물에 서서히 적가하기 전에 30분 동안 질소 하에서 20℃에서 교반하였다. 2-3시간 후 또는 HPLC에 의해 완결된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질은 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였고 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제의 생성물을 얻었다. MS: MH+= 442.
단계 5. tert-부틸 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-2- 카르복실레이트의 합성 :
에탄올 중 tert-부틸 4-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트의 용액은 실온에서 교반하였다. HPLC에 의해 전환이 완결될 때까지 1N 수산화나트륨을 반응물에 서서히 적가하였다. 감압 조건 하에서 반응물을 증발시킨 다음 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고 이후 물 및 소금물로 세척하였다. 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 증발시켜 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다. MS: MH+= 346
단계 6. tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노) 페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트의 합성:
tert-부틸 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트 (1eq) 및 메탄올 중 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.1eq) 용액을 실온에서 교반하고 질소로 플러싱하였다. 1-2시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 반응물을 통하여 수소를 플러싱하였다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하기 전에 15분 동안 반응물을 통하여 질소를 플러싱하였다. 셀라이트 패드는 과량의 메탄올로 세척한 다음 감압 하에서 농축하여 생성물을 담황색 고체로서 얻었다. MS: MH+ = 316.
단계 7. tert-부틸 4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-l-메틸- 벤지미다졸-5-일옥시}피리딘-2-카르복실레이트의 합성 :
단계 6의 디아민 (1eq) 및 질소 하에서의 무수 테트라히드로푸란 중 4-브로모페닐 이소티오시아네이트 (1eq)의 용액을 20℃에서 2-3시간 동안 또는 HPLC에 의해 완결된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 용액은 3 당량의 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 HCl로 처리하였다. 교반한 용액은 질소 하에서 2-4 시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 50℃로 가열하였다. 반응물은 감압 하에서 증발시키고 그 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 층은 에틸 아세테이트로 재 추출하였다. 결합된 유기 층은 물 및 소금물로 세척하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였고 그 이후에 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질은 역 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 동결건조 후 갈색 분말로서 생성물을 얻었다. MS: MH+= 495.
단계 8. 4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일-옥시}피리딘-2-카르복실산의 합성
단계 7의 생성물을 트리플루오로아세트산에 용해한 용액을 실온에서 3-4시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 물 2방울로 처리했다. 반응물을 감압하에 증발시켜 정량적인 수율로 적-오랜지색 오일로서 생성물을 얻었다. MS:MH+ = 439.
단계 9. 4-({2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-에틸피리딘-2-카르복사미드의 합성
무수 테트라히드로푸란(0.5mL)에 용해한 상기 화합물(1당량)의 용액을 O-벤조트리아졸-1-일 N,N,N',N'-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트(2당량), 과량의 디이소프로필에틸 아민, 그리고 에틸아민(1당량)으로 처리했다. 반응물을 질소하에 교반하면서 12-15시간 방치했다. 반응물을 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트로 희석했다. 에틸 아세테이트 층을 물로 1회 세척한 다음 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 역고압 액체 크로마토그래피로 정제하고 동결건조 후에 TFA 염으로서 회수했다. MS:MH+= 466.
실시예 373-447
하기 표 4(실시예 373-447)에 나타낸 화합물을 실시예 372에 설명된 과정에 따라서 제조했다.
[표 4a]
Figure pat00071
[표 4b]
Figure pat00072
[표 4c]
Figure pat00073
[표 4d]
Figure pat00074
[표 4e]
Figure pat00075
[표 4f]
Figure pat00076
[표 4g]
Figure pat00077
[표 4h]
Figure pat00078
[표 4i]
Figure pat00079
실시예 450
(4-클로로-페닐-{5-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민)의 제조
단계 1. 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)=퓨리딘-2-카르보니트릴의 합성
Figure pat00080
탄산칼륨(9.00g)을 진공에서 가열하면서 건조하고 질소하에 실온까지 냉각했다. 4-아미노-3-니트로페놀(3.355g), 4-클로로-2-시아노피리딘(3.00g) 및 DMSAO (30mL, 무수)를 가했다. 이 시스템을 103℃까지 가열한 상태에서 질소하에 교반하고 이 온도에서 1시간 동안 유지했다. 다음에, 반응물을 실온으로 냉각하고 얼음/H20(500mL) 위에 부어서 침전물을 수집하고 세척(H2O)하고 용해(EtOAc)시키고 건조(Na2SO4)시키고 여과 휘발시켜 고체를 얻었다. 이것을 현탁(Et2O)하고 수집하여 공기 건조시켜 4.1015g(73.5%)을 얻었고, 두번째 수확물을 수집했다(0.5467gm, 10%).
M/z =257 (M+1)
단계 2. N-[4-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-2-니트로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pat00081
탄산칼륨(1.6g)을 진공에서 가열하면서 건조하고 실온으로 냉각하고 질소하에 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)=퓨리딘-2-카르보니트릴(2.005gm)과 함께 디클로로메탄(30mL)에 현탁했다. 이것을 0℃로 냉각하고 TFAA(2.2mL)을 순수한 상태로 가했다. 출발물질은 첨가가 행해짐에 따라 빠르게 용액으로 변한다. 0℃에서 10분 후에 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 세척(H2O, NaCl 용액)하고, 건조(K2C03)시키고, 여과 휘발시켜 황색 거품을 얻었다. M/z=353(M+1) 이 생성물을 정제하지 않고 사용했다.
요도메탄(0.53mL)을 질소하에 화합물 2 (~7.8mmole)을 함유하는 DMF(30mL)에 현탁된 탄산칼륨(1.858g)의 현탁액에 가했다. 현탁액을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 다음 H20(300 mL) 위에 부어서 추출(Et20, 3x150mL)하고, 합친 추출물을 세척(H2O, NaCl 용액)하고 건조(탄산칼륨)시키고 여과 휘발하여 오랜지색 오일(7.4922g)을 얻었다. M/z=367 (M+1)
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴의 합성
Figure pat00082
NaOH(1mL, 1N 용액)을 실온에서 에탄올(6mL)에 용해된 N-[4-(2-시아노-피리딘-4-일옥시)-2-니트로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드(440mg)의 용액에 적가했다. 40분 후 이 혼합물을 H20(20mL)로 희석하고 0℃로 냉각했다. 밝은 오랜지색 결정을 수집하고 세척(H20)하고 공기 건조시켜 311.1mg(94%)을 얻었다. M/z=271 (M+1)
단계 4. 4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸- 5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴의 합성
Figure pat00083
탄소상 팔라듐(46mg 10% w/w)을 질소하에 MeOH(2mL)에 현탁했다. 결과의 현탁액을 실온에서 질소하에 MeOH(3mL)에 현탁된 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르보니트릴(311mg)의 현탁액에 가했다. 분위기를 수소로 교환하고 이 시스템을 1시간 동안 1atm의 수소하에서 격렬하게 교반했다. 다음에, 분위기를 질소로 교환하고, 혼합물을 여과(셀라이트)하고, 여과물을 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용했다. M/z=2421(M+1).
4-클로로페닐이소티오시아네이트(200mg)를 MeOH(10mL)에 용해된 화합물 5 의 용액에 가했다. 이 용액을 2시간 동안 환류하면서 교반했다. 요도메탄(71㎕)를 가하고 67℃에서 하룻밤 동안 계속 교반했다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(0.5% NH40H, 5% MeOH, 94.5% 디클로로메탄, 실리카겔)하여 Rf=0.29(325mg)의 화합물을 분리했다. 이것을 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 127mg을 얻었다. M/z=376 (M+1)
Figure pat00084
단계 5. (4-클로로-페닐)-{5-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-아민의 합성
Figure pat00085
H2SO4(454mg)를 에틸렌디아민(0.50mL)에 현탁된 4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르보니트릴(60.0mg)의 현탁액에 조심스럽게 가했다. 이 시스템을 실온에서 72시간 동안 흔든 다음 얼음/NaHC03 위에 부었다. 고체 생성물을 수집하고 세척(H2O)하고 공기건조하여 59.8mg을 얻었다. M/z=419 (M+1).
실시예 451
(4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤즈옥사졸-5-일옥시}-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드의 합성
단계 1. 2-아미노-4-메톡시페놀의 합성
촉매량의 10% Pd/C로 메탄올 중에서 4-메톡시-2-니트로페놀을 함유하는 혼합물을 황색이 소실될 때까지 수소화하여 2-아미노-4-메톡시페놀을 얻었다.
MS:MH+ = 140.
단계 2. 5-메톡시벤즈옥사졸-2-티올의 합성
피리딘 중에 2-아미노-4-메톡시페놀(1당량)과 O-에틸크산틴산 칼륨염(1.1당량)을 함유하는 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 결과의 혼합물을 얼음/염산함유수에 부어서 황갈색 고체로서 5-메톡시벤즈옥사졸-2-티올을 얻었다. MS:MH+ = 182
단계 3. 2-클로로-5-메톡시벤즈옥사졸의 합성
5-메톡시벤즈옥사졸-2-티올을 함유하는 혼합물을 염화티오닐 중에서 DMF를 적가하면서 가열했다. 결과의 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 건조 농축했다. 실리카겔 칼럼으로 정제하여 흰색 고체로서 2-클로로-5-메톡시벤즈옥사졸을 얻었다. MS:MH+ = 184.
단계 4. (4-브로모페닐)(5-메톡시벤즈옥사졸-2-일)아민의 합성
2-클로로-5-메톡시벤즈옥사졸(1당량), 4-브로모아닐린(2당량) 및 디이소프로필에틸아민을 함유하는 혼합물을 디메틸포름아미드 중에서 환류했다. 결과의 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 건조시켰다. 실리카켈로 정제하여 (4-브로모-페닐)(5-메톡시벤즈옥사졸-2-일)아민을 얻었다. MS:MH+= 318
단계 5. 2-[(4-브로모페닐)아미노]벤즈옥사졸-5-올의 합성
(4-브로모페닐)(5-메톡시벤즈옥사졸-2-일)아민과 브롬화수소산(48%)의 혼합물을 150℃에서 6분간 마이크로파로 처리하여 2-[(4-브로모페닐)아미노]벤즈옥사졸-5-올을 얻었다. MS:MH+ = 305
단계 6. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]벤즈옥사졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
2-[(4-브로모페닐)아미노]벤즈옥사졸-5-올(1당량), 칼륨 비스(트리메틸실리)아미드(4당량)을 함유하는 혼합물을 실온에서 30분간 디메틸포름아미드 중에서 교반했다. 이 혼합물에 (4-클로로(2-피리딜)-N-메틸-카르복사미드(1당량)과 탄산칼륨(1.2당량)을 가하고 150℃에서 6분간 마이크로파로 처리했다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고 간수로 세척하고 건조 여과 농축했다. Prep LC 로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. MS:MH+ = 439.
하기 표 5(실시예 452-481)에 나타낸 화합물을 실시예 449-451에 설명된 과정에 따라서 제조했다.
[표 5a]
Figure pat00086
[표 5b]
Figure pat00087
[표 5c]
Figure pat00088
[표 5d]
Figure pat00089
실시예 482
[4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-(디메틸아미노)벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 그것에 테트라히드로푸란과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. tert-부틸 4-(2-{[4-디메틸아미노)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트를 반응 혼합물에서 취했다. 염화메틸렌 중의 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-디메틸아미노)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+ = 403.
단계 2. [4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐에틸아민(2당량), HBTU (2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 498.
실시예 483
[4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시] 피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-브로모-3-메틸벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다.
MS:MH+= 452
단계 2. [4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐에틸아민(2당량), HBTU (2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[4브로모-3-메틸페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 549.
실시예 484
[4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당하는 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸4-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+ = 446.
단계 2. [4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일-옥시)피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐-에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 542.
실시예 485
[4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-브로모-3-플루오로페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-브로모-3-플루오로벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸 4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+= 456.
단계 2. [4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피페리딜에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[4-브로모-3-플루오로페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)-카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 567.
실시예 486
4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸-4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-메틸벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸-4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+= 374.
단계 2. 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노]벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리딜에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 4-{1-메틸-2-[(4-메틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 얻었다. MS: MH+=470.
실시예 487
[4-(2-[[4-에틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-에틸페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-에틸벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸 4-(2-{[4-에틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-에틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다.
MS:MH+ = 388.
단계 2. [4-(2-{[4-에틸페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[4-에틸페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4e당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[4-에틸페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐-에틸)카르복사미드를 얻었다.
MS:MH+=484.
실시예 488
[4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(3-(tert-부틸)페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 3-(tert-부틸)벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸 4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리풀루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피했다. MS:MH+ = 416.
단계 2. [4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피페리딜에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[3-(tert-부틸)페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)-카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 512.
실시예 489
[4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
단계 1. 4-{2-[(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+ = 462.
단계 2. [4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피페리딜에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐]아미노-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피페리딜에틸)카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 558.
하기 표 6에 열거된 화합물 490-626은 각각 오른편 칼펌에 나타낸 대로 실시예 482-489 중 하나에 설명된 방법에 의해서 합성되었다.
[표 6a]
Figure pat00090
[표 6b]
Figure pat00091
[표 6c]
Figure pat00092
[표 6d]
Figure pat00093
[표 6e]
Figure pat00094
[표 6f]
Figure pat00095
[표 6g]
Figure pat00096
[표 6h]
Figure pat00097
[표 6i]
Figure pat00098
[표 6j]
Figure pat00099
[표 6k]
Figure pat00100
[표 6l]
Figure pat00101
[표 6m]
Figure pat00102
[표 6n]
Figure pat00103
[표 6o]
Figure pat00104
[표 6p]
Figure pat00105
[표 6q]
Figure pat00106
[표 6r]
Figure pat00107
[표 6s]
Figure pat00108
[표 6t]
Figure pat00109
[표 6u]
Figure pat00110
[표 6v]
Figure pat00111
실시예 627
단계 1. [4-(2-{[4-(클로로메틸)페닐]카르보닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
아세톤에 용해된 나트륨 티오시아네이트(1당량) 용액을 아세톤에 용해된 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드(1당량) 용액에 0℃에서 서서히 가했다. 다음에, 이 혼합물을 여과하여 아세톤중의 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)을 얻었다. N-아실티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 혼합물을 농축하고 테트라히드로푸란 중에 흡수시키고, 이것에 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 다음에, 유기층을 건조 농축하여 [4-(2-{[4-(클로로메틸)페닐]카르보닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 449.
단계 2. N-메틸 {4-[1-메틸-2-({4-[(4-메틸피페라지닐)메틸]페닐}카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시](2-피리딜)}카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 [4-(2-{[4-(클로로메틸)페닐]카르보닐아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드(1당량)의 용액에 메틸피페라진(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 예비 크로마토그래피에서 정제하여 N-메틸{4-[1-메틸-2-({4-[(4-메틸피페라지닐)메틸]페닐}카르보닐아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시](2-피리딜)}카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 512.
실시예 628
단계 1. N-메틸 [4-(1-메틸-2-{2-{4-[(4-메틸피페라지닐)-메틸페닐}-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)에 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드(1당량)과 트리에틸아민(1당량)을 가했다. N-아실화가 0.5시간 내에 완료된다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고, 조 생성물에 메틸피페라진(4당량)과 테트라히드로푸란을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 아세트산 중에 흡수시키고 60℃에서 3시간 동안 가열했다. 예비 크로마토그래피하여 N-메틸[4-(1-메틸-2-{2-{4-[(4-메틸피페라지닐)메틸페닐}-벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 470.
실시예 629
단계 1. 2-클로로-4-(3-피리딜)피리미딘의 합성
테트라히드로푸란과 물(3:1)에 용해된 2,4-디클로로피리미딘(1당량)의 용액을 통해 질소를 0.5시간 동안 불어넣었다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(0.05당량)를 가한 다음 이어서 피리딘-3-보론산(1당량)과 탄산나트륨(3당량)을 가하고, 이 혼합물을 질소하에 60℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 실리카겔로 정제하여 2-클로로-4-(3-피리딜)피리미딘을 얻었다. MS:MH+ = 190.
단계 2. 2-니트로-4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)페닐아민의 합성
N,N-디메틸포름아미드에 용해된 4-아미노-3-니트로-페놀(1당량)과 2-클로로-4-(3-피리딜)피리미딘(1당량)의 용액을 150℃에서 10분간 마이크로파로 처리했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 실리카겔로 정제하여 2-니트로-4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)페닐아민을 얻었다.
MS:MH+ = 309.
단계 3. 4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤젠-1,2-디아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C로 메탄올 중에서 2-니트로-4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)페닐아민을 함유하는 혼합물을 황색이 소실될 때까지 수소화하여 4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤젠-1,2-디아민을 얻었다. MS:MH+ = 279.
단계 4. {4-[(4-메틸피페라지닐)메틸]페닐}-N-[5-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤즈이미다졸-2-일]카르복사미드의 합성
아세톤 중의 나트륨 티오시아네이트(1당량)의 용액을 아세톤 중의 4-(클로로메틸)벤조일클로라이드(1당량)에 0℃에서 서서히 가했다. 다음에, 혼합물을 여과하여 아세톤 중의 4-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤젠-1,2-디아민(1당량)을 얻었다. N-아실티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 혼합물을 농축하고 테트라히드로푸란 중에 흡수시키고, 이것에 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 교반했다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 다음에, 유기층을 건조 농축하여 [4-(클로로메틸)페닐]-N-[5-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤즈이미다졸-2-일]카르복사미드를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 중에 흡수시키고 메틸피페라진(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 예비 크로마토그래피에서 정제하여 {4-[(4-메틸피페라지닐)메틸]페닐}-N-[5-(4-(3-피리딜)피리미딘-2-일옥시)벤즈이미다졸-2-일]카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 520.
실시예 630
단계 1. 4-에틸-1-[(4-니트로페닐)메틸피페라진의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(클로로메틸)-1-니트로벤젠(1당량)에 에틸피페라진(3당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 농축하고 실리카 플러그를 통과시켜 4-에틸-1-[(4-니트로페닐)메틸피페라진을 얻었다. MS:MH+ = 249
단계 2. 4-[(4-에틸피페라지닐)메틸]페닐아민의 합성
촉매량의 10% Pd/C로 메탄올 중에서 4-에틸-1-[(니트로페닐)메틸피페라진을 함유하는 혼합물을 수소화하여 4-[(4-에틸-피페라지닐)메틸]페닐아민을 얻었다.
MS:MH+ = 219.
단계 3. 4-[(4-에틸피페라지닐)메틸]벤젠이소티오시아네이트의 합성
아세톤 중의 4-[(4-에틸피페라지닐)메틸] 페닐아민에 중탄산나트륨(2당량)과 티오포스겐(2당량)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 주위 온도로 만들고 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 중탄산나트륨과 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 4-[(4-에틸피페라지닐)메틸]벤젠이소티오시아네이트를 얻었다. MS:MH+ = 261.
단계 4. [4-[(2-{[4-에틸피페라지닐)메틸]페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중의 4-[(4-에틸피페라지닐)메틸]벤젠이소티오시아네이트(1당량)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)을 가하고 60℃에서 16시간 동안 가열했다. 예비 크로마토그래피하여 [4-[(2-{[4-에틸피페라지닐)메틸]페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 499.
실시예 631
단계 1. 4-에틸-1-(4-니트로페닐)피페라진의 합성
N,N-디메틸포름아미드 중의 4-플루오로-1-니트로벤젠(1당량)에 에틸 피페라진(2당량)과 N,N-디이소프로필에틸아민(2당량)을 가하고 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 결과의 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 다음에, 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 실리카 플러그를 통과시켜 4-에틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 얻었다. MS:MH+ = 235.
단계 2. 4-(4-에틸피페라지닐)페닐아민의 합성
메탄올 중에서 4-에틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 함유하는 혼합물을 촉매량의 10% Pd/C로 수소화하여 4-(4-에틸피페라지닐)페닐아민을 얻었다. MS:MH+=205.
단계 3. 4-(4-에틸피페라지닐)벤젠이소티오시아네이트의 합성
아세톤 중의 4-(4-에틸피페라지닐)페닐아민에 중탄산나트륨(2당량)과 티오포스겐(2당량)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 주위 온도로 만들고 농축한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 중탄산나트륨과 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 4-(4-에틸피페라지닐)벤젠이소티오시아네이트를 얻었다. MS:MH+ = 247.
단계 4. [4-(2-{[4-에틸피페라지닐)페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중의 4-(4-에틸피페라지닐)벤젠이소티오시아네이트(1당량)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)을 가하고 60℃에서 16시간 동안 가열했다. 예비 정제하여 [4-(2-{[4-에틸피페라지닐)페닐]- 아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 얻었다.
MS:NM+ = 485.
실시예 632
단계 1. 4-(2-브로모에틸)-1-니트로벤젠의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-브로모에틸)-1-니트로벤젠(1당량)에 모르폴린(3당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 농축하고 실리카 플러그를 통과시켜 4-[2-(4-니트로페닐)에틸모르폴린을 얻었다. MS:MH+ = 236.
단계 2. 4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아민의 합성
메탄올 중에서 4-[2-(4-니트로페닐)에틸]모르폴린을 함유하는 혼합물을 촉매량의 10% Pd/C로 수소화하여 4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아민을 얻었다. MS:MH+ = 206.
단계 3. 4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠이소티오시아네이트의 합성
아세톤 중의 4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐아민에 중탄산나트륨(2당량)과 티오포스겐(2당량)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 주위 온도로 만들고 농축한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 중탄산나트륨과 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠이소티오시아네이트를 얻었다.
MS:MH+ = 252.
단계 4. N-메틸 [4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]아미노}-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)] 카르복사미드의 합성
메탄올 중의 4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠이소티오시아네이트(1당량)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당하는 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 그것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 가열했다. 농축한 다음 예비 크로마토그래피하여 N-메틸[4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]아미노}-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 486.
실시예 633
단계 1. [(4-니트로페닐)에틸]벤질아민의 합성
메탄올 중의 1-(4-니트로페닐)에탄-1-온(1당량)과 페닐메틸아민(1당량)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(1.2당량)을 가했다. 결과의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [(4-니트로페닐)에틸]벤질아민을 얻었다. MS:MH+ = 256.
단계 2. [(4-아미노페닐)에틸]벤질아민의 합성
메탄올 중에서 [(4-니트로페닐)에틸]벤질아민을 함유하는 혼합물을 촉매량의 10% Pd/C로 황색이 소실될 때까지 수소화하여 [(4-아미노페닐)에틸]벤질아민을 얻었다. MS:MH+ = 226.
단계 3. 4-{[벤질아미노]에틸}벤젠이소티오시아네이트의 합성
아세톤 중의 [(4-니트로페닐)에틸]벤질아민에 중탄산나트륨(2당량)과 티오포스겐(2당량)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 주위 온도로 만들고 농축한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 중탄산나트륨과 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 4-{[벤질아미노]에틸}벤젠이소티오시아네이트를 얻었다.
MS:MH+ = 268.
단계 4. N-메틸(4-{1-메틸-2-2-[(4-{[벤질아미노]에틸}페닐)아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))카르복사미드의 합성
메탄올 중의 [4-(3,4-디아미노페녹시)(2-피리딜))]-N-메틸카르복사미드(1당량)의 용액에 4-{[벤질아미노]에틸}벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 가열했다. 예비 크로마토그래피하여 N-메틸(4-{1-메틸-2-2-[(4-{[벤질아미노]에틸}페닐)아미노)벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))-카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 506.
실시예 634
단계 1. (5-플루오로-2-니트로페닐)메틸아민의 합성
염화메틸렌 중의 5-플루오로-2-니트로페닐아민(1당량)의 용액을 무수 트리플루오로아세트산(1당량)으로 처리하고 0℃에서 10분간 교반했다. 이 혼합물을 중탄산 나트륨 포화용액으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고 물, 간수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔, 아세토니트릴 및 수산화나트륨 용액(50%)의 혼합물에 용해된 트리플루오로아세트아미드(1당량)의 용액에 염화 벤질트리메틸암모늄(1당량)과 디메틸 술페이트(1.2당량)을 가했다. 2상 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 물, 간수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 1:1의 헥산과 에틸 아세테이트로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-플루오로-2-니트로페닐)메틸아민)을 얻었다.
MS:MH+ = 170
단계 2. {4-[4-아미노-3-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
5-플루오로-2-니트로페닐아민(1당량), 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(2당량)을 함유하는 혼합물을 디메틸포름아미드 중에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 (3-히드록시페닐)-N-메틸카르복사미드(1다량)과 탄산칼륨(1.2당량)을 가하고 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고 간수로 세척하고 건조시키고 진공에서 여과 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 실리카겔로 정제하여 N-메틸 {4-[3-(메틸아미노)-4-니트로-페녹시](2-피리딜))카르복사미드를 얻었다. 이것을 메탄올 중에 흡수시키고 촉매량의 10% Pd/C로 수소화하여 {4-[4-아미노-3-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 272.
단계 3. (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-6-일옥시)-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중의 {4-[4-아미노-3-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)의 용액을 4-브로모페닐이소티오시아네이트(1당량)으로 처리하고 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 요도메탄(1당량)을 가한 다음 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 (4-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-6-일옥시)-(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 452.
실시예 635
단계 1. (5-아미노벤즈이미다졸-2-일)(4-브로모페닐아민)의 합성
메탄올 중의 4-니트로벤젠-1,2-디아민의 용액을 4-브로모페닐이소티오시아네이트(1당량)으로 처리하고 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 요도메탄(1당량)을 가한 다음 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 실리카겔로 정제하여 (4-브로모페닐)(5-니트로벤즈이미다졸-2-일)아민을 얻었다. 이 생성물을 메탄올 중에 흡수시키고 촉매량의 10% Pd/C로 수소화하여 (5-아미노벤즈이미다졸-2-일)(4-브로모페닐아민)을 얻었다. MS:MH+=302.
단계 2. [4-({2-[(4-브로모페닐)아미노}벤즈이미다졸-5-일}아미노)(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드 중의 (5-아미노벤즈이미다졸-2-일)(4-브로모페닐아민)(1당량)의 용액에 수소화 나트륨(2당량)을 가하고, 이 혼합물을 220℃에서 8분간 마이크로파로 처리했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 예비 크로마토그래피하여 [4-({2-[(4-브로모페닐)아미노}벤즈이미다졸-5-일}아미노)(2-피리딜)-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 437.
실시예 636
단계 1. (4-{2-[(4-브로모페닐)메틸]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드 1방울을 함유하는 디클로로메탄 중의 4-브로모페닐 아세트산(1당량)에 염화옥살릴(1.2당량)을 0℃에서 가했다. 다음에, 결과의 혼합물을 주위 온도로 만들고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 이것에 테트라히드로푸란과 [4-(3,4-디아미노페녹시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드(1당량) 및 트리에틸아민(1당량)을 가하고 2시간 교반했다. N-아실화 생성물의 형성을LC/MS로 확인했다. 혼합물을 농축한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 다음 아세트산 중에 흡수시키고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. 예비 크로마토그래피하여 (4-{2-[(4-브로모페닐)메틸]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 얻었다.
MS:MH+ = 451.
실시예 637
단계 1. 4-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜-옥시))]벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산
메탄올 중의 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)에 4-이소티오시아네이트벤조산(1당량)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 교반했다. 다음에, 이것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음 용매를 농축하고 실리카겔로 정제하여 4-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))] 벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산을 얻었다.
MS:MH+ = 417.
단계 2. N-메틸[4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]아미노벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드 CHIR-164277의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}-아미노)벤조산(1당량)에 모르폴린(2당량)과 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량) 그리고 HBTU(2당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 예비 크로마토그래피하여 N-메틸 [4-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]-아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 529.
실시예 638
단계 1. 3-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산의 합성
메탄올 중의 4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)에 3-이소티오시아네이트벤조산(1당량)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음 용매를 농축하고 실리카겔로 정제하여 3-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}아미노)벤조산을 얻었다.
MS:MH+ = 417.
단계 2. N-메틸[3-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐]-아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 3-({1-메틸-5-[2-(N-메틸카르바모일)(4-피리딜옥시))]벤즈이미다졸-2-일}-아미노)벤조산(1당량)에 모르폴린(2당량)과 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량), EDCI(2당량), HOAT(1.2당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 예비 크로마토그래피하여 N-메틸 [3-(1-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)-페닐]아미노-벤즈이미다졸-5-옥시)(2-피리딜)]카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 529.
표 7에 열겨된 화합물 639-698은 각각 오른편 칼럼에 나타낸 대로 실시예 627-638 중 하나에 설명된 방법에 의해 또는 다른 식으로 나타낸 대로 합성되었다.
[표 7a]
Figure pat00112
[표 7b]
Figure pat00113
[표 7c]
Figure pat00114
[표 7d]
Figure pat00115
[표 7e]
Figure pat00116
[표 7f]
Figure pat00117
[표 7g]
Figure pat00118
[표 7h]
Figure pat00119
[표 7i]
Figure pat00120
[표 7j]
Figure pat00121
실시예 699
단계 1. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
진한질산(22당량)의 교반 용액에 2h-벤조[d]1,3-디옥소란(1당량)을 0-10℃에서 0.5시간 동안 가하고 0.5시간 더 교반했다. 다음에, 이 반응 혼합물에 진한황상(0.06당량)을 0-10℃에서 0.5시간 동안 적가하고 20℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 다음에, 이것을 분쇄한 얼음 위에 붓고, 분리된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켜 5,6-디니트로-2h-벤졸[d]1,3-디옥살란을 얻었다. MS:MH+ = 212
단계 2. 메틸(6-니트로(2h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일)아민의 합성
에테르와 에탄올(1.5:1)에 용해된 메틸아민의 교반 용액에 5,6-디니트로-2h-벤졸[d]1,3-디옥살란을 가하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 고체를 물로 세척하고 건조시켜 메틸(6-니트로(2h-벤조[3.4-d]1,3-디옥살란-5-일))아민을 얻었다. MS:MH+ = 196
단계 3. 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀의 합성
메탄올의 교반 용액에 금속 나트륨(4.8당량)을 주위 온도에서 서서히 가한 다음 메틸(6-니트로(2h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일))아민(1당량)을 가하고 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 0.5시간 동안 환류하고 물로 희석했다. 이것을 주위 온도까지 냉각한 후 분리된 고체를 여과 건조하여 적색 고체로서 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀을 얻었다. MS:MH+ = 198
단계 4. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
N,N-디메틸아세트아미드에 용해된 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀(1당량)의 용액에 칼륨-t-부톡시드(1.2당량)을 가하고 주위 온도에서 고체화될 때 까지 계속 교반했다. 다음에, 이것에 (3-클로로페닐)-N-메틸카르복사미드(1당량)과 무수 탄산칼륨(1당량)을 가하고, 결과의 혼합물을 50℃까지 가열하여 고체를 액화시켰다. 다음에, 이것을 110℃에서 12시간 동안 가열했다. 주위 온도까지 냉각한 후 용매를 증류시키고, 결과의 고체를 에틸 아세테이트로 48시간 동안 Soxhlet 장치에서 추출했다. 유기층을 0℃로 냉각했고, 이 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 332
단계 5. 4-{2-[(4-클로로페닐)아미노]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노) 페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-클로로벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당하는 티오유레아 제제의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에 이것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸4-(2-{[4-클로로페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-클로로페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+ = 424.
단계 6. [4-(2-{[4-클로로페닐)아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-{[4-(클로로페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-1[4-클로로페닐]아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 522.
실시예 700
단계 1. 4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸 4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 4-브로모-3-메틸벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 이것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. tert-부틸 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피하여 정제했다. MS:MH+ = 482.
단계 2. [4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐)아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-(2-[4-브로모-3-메틸페닐아미노)-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐에틸아민(2당량), HBTU(2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 [4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐]아미노-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-(2-피롤리디닐에틸)카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 579.
실시예 701
단계 1. 4-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-티오유레아이도]-4-메틸아미노페녹시}-피리딘-2-카르복실산의 합성
메탄올 중의 tert-부틸4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실레이트(1당량)에 3-이소프로필벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 해당하는 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 다음에, 이것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열했다. 4-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-티오유레아이도]-4-메틸아미노-페녹시}-피리딘-2-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반했다. 결과의 4-(2-{[4-브로모-3-메틸페닐-아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)피리딘-2-카르복실산을 예비 크로마토그래피로 정제했다. MS:MH+ = 437
단계 2. 4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산)2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드의 합성
테트라히드로푸란 중의 4-{3-[3-(3-이소프로필-페닐)-티오유레아이도]-4-메틸아미노-페녹시}-피리딘-2-카르복실산(1당량)에 2-피롤리디닐에틸아민(2당량), EDCI(2당량), HOAT(1.2당량) 그리고 N,N-디이소프로필에틸아민(4당량)을 가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 예비 크로마토그래피하여 4-[2-H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산)2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드를 얻었다.
MS:MH+ = 499.
실시예 702
단계 1. 3-클로로-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피리딘의 합성
디메톡시에탄과 물(3:1)에 용해된 2-브로모-1-메틸-4-니트로벤젠(1당량)의 용액을 통해 0.5시간 동안 질소를 불어넣었다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(0.05당량)를 가한 다음 3-클로로-4-피리딘 보론산 수소화물(1당량)과 탄산나트륨(3당량)을 가하고, 이 혼합물을 질소하에 90℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 실리카겔로 정제하여 3-클로로-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피리딘을 얻었다. MS:MH+ = 248.
주: 할로피리딘과 니트로페닐보론산 사이의 Suzuki 반응에 대해서도 동일한 과정을 사용했다.
보론산을 상업적으로 이용할 수 없을 때는 다음 과정을 사용하여 합성했다.
단계 1a. 2-플루오로피리딘 보론산의 합성
화염 건조한 플라스크에 톨루엔과 테트라히드로푸란(4:1)을 넣은 다음 4-브로모-2-플루오로피리딘(1당량)과 트리이소프로필보레이트(1.2당량)를 넣고 플라스크를 -70℃까지 냉각했다. 다음에, n-부틸리튬(1.2당량)을 0.5시간에 걸쳐 적가한 다음 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 -20℃로 만들고 2N 염산을 가했다. 위 온도로 혼합물을 가온한 상태에서 2-플루오로피리딘 보론산의 형성을 LC/MS로 확인했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 2-플루오로피리딘 보론산을 얻었다. MS:MH+ = 141.
단계 2. 3-(3-클로로(4-피리딜)-4-메틸페닐아민의 합성
아세트산 중에서 3-클로로-4-(2-메틸-5-니트로페닐)피리딘을 함유하는 혼합물에 Fe 입자(5당량)를 가하고, 결과의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이것에 탄산나트륨 포화용액을 가하여 pH를 중성으로 만든 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 다음, 실리카 플러그를 통과시켜 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐아민을 얻었다. MS:MH+ = 218.
단계 3. 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트의 합성
아세톤 중의 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐아민에 중탄산나트륨(2당량)과 티오포스겐(2당량)을 0℃에서 가했다. 혼합물을 주위 온도로 만든 다음 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 중탄산나트륨과 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트를 얻었다. MS:MH+ = 260.
단계 4. {4-(2-{[3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올 중의 3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸벤젠이소티오시아네이트(1당량)에 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)을 가하고, 결과의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. LC/MS는 해당하는 티오유레아의 형성을 나타낸다. 다음에, 이것에 무수 염화철(1.5당량)을 가하고 3시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 그것의 부피가 반이 될 때까지 농축하고 1N 수산화나트륨으로 pH를 중성으로 만든다. 다음에, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 다음에, 조 생성물을 뜨거운 메탄올로 처리하여 {4-(2-{[3-(3-클로로(4-피리딜))-4-메틸페닐]아미노)-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드를 얻었다.
MS:MH+ = 498.
실시예 703
단계 1. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
진한질산(22당량)의 교반 용액에 2h-벤조[d]1,3-디옥소란(1당량)을 0-10℃에서 0.5시간 동안 가하고 0.5시간 더 교반했다. 다음에, 이 반응 혼합물에 진한황상(0.06당량)을 0-10℃에서 0.5시간 동안 적가하고 20℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 다음에, 이것을 분쇄한 얼음 위에 붓고, 분리된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켜 5,6-디니트로-2h-벤졸[d]1,3-디옥살란을 얻었다. MS:MH+ = 212
단계 2. 메틸(6-니트로(2h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일)아민의 합성
에테르와 에탄올(1.5:1)에 용해된 메틸아민의 교반 용액에 5,6-디니트로-2h-벤졸[d]1,3-디옥살란을 가하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 고체를 물로 세척하고 건조시켜 메틸(6-니트로(2h-벤조[3.4-d]1,3-디옥살란-5-일))아민을 얻었다. MS:MH+ = 196
단계 3. 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀의 합성
메탄올의 교반 용액에 금속 나트륨(4.8당량)을 주위 온도에서 서서히 가한 다음 메틸(6-니트로(2h-벤조[3,4-d]1,3-디옥살란-5-일))아민(1당량)을 가하고 2시간 동안 교반했다. 다음에, 이 혼합물을 0.5시간 동안 환류하고 물로 희석했다. 이것을 주위 온도까지 냉각한 후 분리된 고체를 여과 건조하여 적색 고체로서 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀을 얻었다. MS:MH+ = 198
단계 4. {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
N,N-디메틸아세트아미드에 용해된 2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페놀(1당량)의 용액에 칼륨-t-부톡시드(1.2당량)을 가하고 주위 온도에서 고체화될 때 까지 계속 교반했다. 다음에, 이것에 (3-클로로페닐)-N-메틸카르복사미드(1당량)과 무수 탄산칼륨(1당량)을 가하고, 결과의 혼합물을 50℃까지 가열하여 고체를 액화시켰다. 다음에, 이것을 110℃에서 12시간 동안 가열했다. 주위 온도까지 냉각한 후 용매를 증류시키고, 결과의 고체를 에틸 아세테이트로 48시간 동안 Soxhlet 장치에서 추출했다. 유기층을 0℃로 냉각했고, 이 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 332
단계 5. {4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올에 용해된 {4-[2-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드의 용액을 10% Pd/C로 수소화했다. 촉매를 여과제거하고 용매를 농축하여 {4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 302.
단계 6. (4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노)]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
메탄올에 용해된 {4-[3-아미노-6-메톡시-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸카르복사미드(1당량)의 용액에 4-브로모-3-메틸벤젠이소티오시아네이트(1당량)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 티오유레아의 형성을 LC/MS로 확인했다. 이것에 요도메탄(1당량)을 가하고 60℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 예비 크로마토그래피로 정제하여 (4-{2-[(4-브로모-3-메틸페닐)아미노)]-6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}-(2-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 496.
실시예 704
(5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(3-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
Figure pat00122
단계 1. 메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘-3-카르복실레이트의 합성
메틸-5-히드록시피리딘-3-카르복실레이트(1당량), 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.2당량)을 함유하는 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.1당량)과 탄산칼륨(1.2당량)을 가하고 80℃에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 분리하고 간수로 세척하고 건조시킨 다음 진공에서 여과 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 실리카겔로 정제하여 메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS:MH+ = 274.
단계 2. 메틸 5-[4-아미노페녹시] 피리딘-3-카르복실레이트의 합성
메탄올 중에서 메틸-5-(4-니트로페녹시)피리딘-3-카르복실레이트를 함유하는 혼합물을 촉매량의 10% Pd/C로 수소화하여 메틸 5-[4-아미노페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS:MH+ = 244.
단계 3. 메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
염화메틸렌에 용해된 메틸-5-[4-아미노페녹시]피리딘-3-카르복실레이트(1당량)의 용액을 무수 트리플루오로아세트산(1당량)으로 처리하고 0℃에서 10분간 교반했다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하여 물, 간수로 세척한 다음 증발시켜 메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS:MH+ = 340.
단계 4. 메틸 5-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시]-피리딘-3-카르복실레이트의 합성
아세트산과 무수 아세트산(1:1)에 용해된 메틸-5-[4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트 용액에 0℃에서 질산을 가한 다음 황산을 가했다. 반응을 LC로 확인하고 일단 반응이 완료되고 나서 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기층을 간수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축하여 메틸 5-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시]-피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS:MH+ =385.
단계 5. 메틸 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시] 피리딘-3-카르복실레이트의 합성
톨루엔, 아세토니트릴 및 수산화 나트륨 용액(50%)의 혼합물에 용해된 메틸 5-[3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)페녹시]-피리딘-3-카르복실레이트(1당량)의 용액에 염화 벤질트리메틸암모늄(1당량)과 디메틸 술페이트(1.2당량)을 가했다. 2상 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물과 간수로 세척하고 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS:MH+ = 303.
단계 6. 메틸 5-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3- 카르복실레이트의 합성
메틸 4-[4-(메틸아미노)-3-니트로페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 함유하는 혼합물을 10% Pd/C로 수소화하여 메틸 5-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS:MH+ = 273.
단계 7. 메틸 5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}피리딘-3-카르복실레이트의 합성
메탄올(8mL)에 용해된 메틸 5-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시]피리딘-3-카르복실레이트(1당량)의 용액을 4-브로모페닐이소티오시아네이트(1당량)으로 처리하고 60-65℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 요오드화 메틸(1당량)을 가하고 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 물과 간수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피하여 메틸 5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}피리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
MS:MH+ = 452
단계 8. (5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(3-피리딜))-N-메틸카르복사미드의 합성
메틸 5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시}피리딘-3-카르복실레이트의 용액에 메틸아민을 가하고, 결과의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다음에, 이것을 농축하고 예비 크로마토그래피로 정제하여 (5-{2-[(4-브로모페닐)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-5-일옥시)-(3-피리딜))-N-메틸카르복사미드를 얻었다. MS:MH+ = 452.
표 8에 열거된 화합물 705-746은 각각 오른편 칼럼에 나타낸 대로 실시예 699 또는 700 중 하나에 설명된 방법에 의해 합성되었다.
[표 8a]
Figure pat00123
[표 8b]
Figure pat00124
[표 8c]
Figure pat00125

[표 8d]
Figure pat00126

[표 8e]
Figure pat00127
[표 8f]
Figure pat00128
아래의 표에 열거된 화합물 747-782 각각은 별도의 지시가 없는 한, 오른쪽 칼럼에 표시된 실시예 702 또는 703 중 하나에 기재된 방법으로 합성된다.
[표 9a]
Figure pat00129
[표 9b]
Figure pat00130
[표 9c]
Figure pat00131
[표 9d]
Figure pat00132

[표 9e]
Figure pat00133
실시예 783
[4-(2-{[6-(디메틸아미노)(3-피리딜)]아미노}-1-메틸벤지미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복사미드의 합성
Figure pat00134
단계 1. 2-(디메틸아미노)-5-니트로피리딘의 합성:
NMP 중의 2-클로로-5-니트로피리딘(1.0당량) 및 디메틸아민(EtOH 중의 2M, 4.6당량)을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 그 다음 용액을 H2O 에 천천히 부었다. 형성된 여과물을 여과 및 건조시켜서 2-(디메틸아미노)-5-니트로피리딘을 얻었다.
단계 2. 2-(디메틸아미노)-5-아미노피리딘의 합성:
에탄올 중의 2-(디메틸아미노)-5-니트로피리딘(1당량)과 탄소상의 5% 팔라듐의 혼합물을 실온에서 교반하고 질소를 부었다. 반응 용기를 비우고 수소로 3회 정화하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 수소 분위기하에 두었다. 반응물에 질소를 부었고, 그 다음 셀라이트 패드를 통해 반응물을 여과시켰다. 셀라이트 패드를 과잉의 에탄올로 세척하였고, 감압하에서 증발에 의해서 용매를 제거하여 2-(디메틸아미노)-5-아미노피리딘을 얻었다.
Figure pat00135
단계 3. 2-(디메틸아미노)-5-이소티오시아네이트 피리딘의 합성:
2-(디메틸아미노)-5-아미노피리딘(1.0 당량)를 아세톤에서 취하여 0℃까지 냉각하였다. 티오포스겐(1.6당량)을 한방울씩 첨가하였고 반응물을 30분동안 0℃에서 교반한 후, 감압하에서 증발에 의해 티오포스겐과 아세톤을 제거하였다.
단계 4. [4-(2-{[6-(디메틸아미노)(3-피리딜)]아미노}-1-메틸벤지미다졸-5-일옥시)(2-피리딜)]-N-메틸카르복시아미드의 합성
메탄올중의 {4-[3-아미노-4-(메틸아미노)페녹시](2-피리딜)}-N-메틸-카르복사미드(1.1당량) 용액을 2-(디메틸아미노)-5-이소티오시아네이트 피리딘(1.0당량)로 처리하였고 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 요오드화메틸(1당량)을 첨가하였고 하룻밤동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각하였고, 증발시켰고 역상 HPLC 로 정제하였다. MS:MH+ = 418.3.
실시예 784
단계 1
Figure pat00136
에틸 아세테이트중의 1(1당량)과 탄소(0.1당량)상의 10% 팔라듐 용액을 실온에서 교반하였고 질소를 부었다. 2-3 시간동안 또는 HPLC 에 의해서 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 반응물에 수소를 부었다. 15분동안 질소를 반응물에 부은 다음, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 과잉의 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌으로 세척한 다음, 배합된 유기 용액을 감압하에서 증발에 의해 제거하여 고체2 의 생성물을 얻었다. MS:MH+ = 207.
단계 2
Figure pat00137
아세톤중의 2(1당량) 및 탄산나트륨(1.5당량)의 용액을 질소하의 아이스욕중에서 교반하였다. 티오포스겐(1.5당량)을 한방울씩 30분이상 첨가하였다. 반응을 아이스욕내에서 30분 더 교반한 다음 제거하여 실내온도로 승온되도록 하였다. 반응을 실온에서 1시간 30분동안 교반한 다음 반응 용액을 진공하에서 농축하였다. 톨루엔을 미정제 생성물에 첨가하였고, 진공하에서 어떤 잔여 티오포스겐에서 아제트로프가 제거되도록 하여 생성물 3을 수득하였다. MS:MH+ = 249.
단계 3
Figure pat00138
MeOH 중의 3(1.0당량) 및 4(1.0당량)의 용액을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 염화 제2철(1.2당량)을 첨가하였고 결과의 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 물로 분배하였고 여과하였다. 층을 분리하였고 수성상을 포화된 Na2CO3 용액으로 중화하였다(pH = 7). 결과의 수성상을 EoOAc 로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 농축하여 원하는 생성물 5를 얻었다.
MS:MH+=487.
단계 4
Figure pat00139
DME/H2O(3:1)중의 5(1당량), 6(1당량), 및 탄산나트륨(1.2당량) 용액을 10분동안 용액에 기포성 아르곤을 통과시켜서 탈가스화하였다. Pd(II)(dppf)Cl2MeCl2 (0.1당량)를 반응 용액에 첨가하였고 반응을 밀봉하였다. 반응을 하룻밤동안 100℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성층으로부터 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 더 세척하였다. 유기층을 배합하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 진공하에서 농축하여 원하는 생성물 7을 수득하였다. MS:MH+ =469.
단계 5.
Figure pat00140
반응 플라스크를 화염건조시켰고 질소하에서 냉각시켰다. THF 중의 8(1.0당량) 용액에 이어서 트리이소프로필 보레이트(1.2당량)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕중에 넣고 약 -72℃에서 교반하였다. N-부틸 리티움(1.5당량, 헥산내의 2.5M 용액)을 40분이상 한방울씩 첨가하였다. 반응 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 30분 더 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 포화된 NaCl/드라이 아이스 욕으로 옮겨서 약 -25℃에서 교반하였고 2N HCl(2.0당량)을 첨가하기 전에 20분동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 욕으로부터 제거하여 교반하고 실온으로 승온시켰다. 유기층과 수성층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 유기층들을 배합하였고, 건조시켰고(Na2SO4), 진공하에서 농축하여 원하는 생성물 9 를 수득하였다. MS:MH+ =141.
아래의 표에 열거된 화합물 785-802 각각을 오른쪽 칼럼에 표시된, 실시예 783 또는 784 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해서 합성하였다.
[표 10a]
Figure pat00141

[표 10b]
Figure pat00142

[표 10c]
Figure pat00143

실시예 803
Figure pat00144
단계 1.
4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산(2-페닐메탄술포닐아미노-에틸)-아미드
4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산(2-아미노-에틸)-아미드(1당량)(앞서 기재된 실시예 3을 사용하여 제조됨), K2CO3(5당량)(아세토니트릴 및 물의 5:1 혼합물중의 0.2M)를 함유하는 혼합물에 주사기를 통해 α-톨루엔술포닐 클로라이드(1당량)를 첨가하였다. 결과의 이종성 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반되도록 하였다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 물과 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고 진공에서 점성 오일로 농축하였다. 크로마토그래피에 의한 정제로 4-[2-(3-이소프로필-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산(2-페닐메탄술포닐아미노-에틸)-아미드를 수득하였다. MS:MH+ 599
아래의 표(실시예 804-812)에 나타난 화합물은 실시예 803에 기재된 방법에 따라서 제조되었다.
[표 11a]
Figure pat00145
[표 11b]
Figure pat00146
실시예 813
Figure pat00147
단계 1. 4-{2-(3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페닐 아미노]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
t-부탄올(0.1M)중의 4-{2-(3-에티닐-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드(1당량)(앞서 기재된 실시예 2를 사용하여 제조됨), 벤질 아지드(1당량)의 혼합물에, 나트륨 아스코르베이트(0.05당량), 및 황산구리(II) 5수화물(0.01당량)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석하였고 고체를 흡입 여과를 통해 수집하였다. MS:MH+531.
실시예 814
Figure pat00148
단계 1. 6-니트로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성
디클로로메탄(0.3M) 중의 6-니트로인돌(1당량)과 및 DMF(3.1M)의 교반 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트(2당량)에 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘(1당량)을 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄을 회전증기상에서 제거하였고 잔여 용액을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 10% 시트라산 용액, 염화 나트륨의 포화 용액, 중탄산나트륨의 포화 용액, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 그 다음, 에틸 에테르를 첨가하였고, 갈색 고체를 흡입 여과에 의해서 수집하여 6-니트로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. MS:MH+263
Figure pat00149
단계 2. 6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성
6-니트로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1당량)를 메탄올(0.1M)에서 용해하였고, 질소하에서 메탄올중의 탄소상(0.1당량)의 팔라듐을 이 용액에 첨가하였다. 그 다음, 수소 분위기를 삽입하여 결과의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 진공하에서 용매를 제거하여 백색 고체의 6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. MS:MH+235.
Figure pat00150
단계 3. 6-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르의 합성
6-아미노-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1당량), 탄산나트륨(10당량), 및 0℃에서 3:1 부피인 디클로로메탄:물(3:1)의 교반된 현탁액에 티오포스겐(1.1당량)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고 유기물을 분리하였고, 물, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 진공에서 용매를 제거하여 유기 오일로서 6-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pat00151
단계 4. 4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드의 합성
메탄올중의(0.1M) 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드(1당량)의 용액에, 질소하에서 탄소(0.1당량)상의 팔라듐을 첨가하였다. 분위기를 수소(1atm)로 교환하였고 결과의 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 6-이소티오시아네이트-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(1당량)에 첨가하였다. 결과의 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 메탄올중의 염화철(III)(2당량)을 첨가하였고, 용액의 색상이 짙은 적색으로 변하였다. 이 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 다음, 메탄올을 진공하에서 제거하였고; 결과의 오일을 물로 희석하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 결과의 오일에 톨루엔을 첨가하였고, 가열하여 환류시켰고, 용액을 실온으로 냉각시켰고, 3일 후에 흡입 여과에 의해서 고체를 수집하여 4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드를 수득하였다. MS:MH+415.
실시예 815
Figure pat00152
단계 1. 4-{1-메틸-2-[1-(4-모르폴린-4-일-부틸릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸-아미드
4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드(1당량)(앞서 기재된 실시예 1을 사용하여 제조됨), EDCI(2당량), HOAT(1.2당량), DIEA(4당량)를 함유하는 혼합물에 THF 를 첨가하였다. 혼합물을 질소하의 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 그 다음 염화나트륨의 포화된 용액으로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과시켰고, 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피에 의한 정제로 4-{1-메틸-2-[1-(4-모르폴린-4-일-부틸릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드를 수득하였다. MS:MH+570.
아래의 표에 나타난 화합물(실시예 816-819)을 실시예 815에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
[표 12]
실시예 820
Figure pat00154
단계 1. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산의 합성
트리플루오로아세트산중의 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 교반 용액을 3-4시간동안 또는 HPLC 에 의해서 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 실온에서 2방울의 물로 처리하였다. 반응을 감압하에서 증발시켜서 레드-오렌지 오일로서 생성물을 수득하였다. 에틸 에테르의 첨가, 초음파처리, 및 여과로 밝은 핑크 고체로서 생성물을 획득하였다. LCMS m/z 290.1(MH+), tR =1.71 분.
단계 2. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산(2-히드록시 -에틸)-아미드의 합성:
무수 THF 중의 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산(1당량) 현탁액에, EDC-HCl(1.2당량), HOAT(1.2당량), HOAT(1.2당량), 및 디이소프로필아틸아민 (3당량)을 첨가하였다. 2,2-디메틸-옥사졸리딘(1.1당량)을 첨가한 후에, 10분동안 현탁액을 교반하였고, 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였고, 유기층을 배합하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 농축하였다. LCMS m/z 333.2(MH+), tR = 2.1 분.
단계 3. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복실산(2-히드록시 -에틸)-아미드:
메탄올중의 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산(2-히드록시-에틸)-미드(1당량) 및 탄소상(0.1당량)의 10% 팔라듐 용액을 실온에서 교반하였고 질소를 부었다. 1-2시간동안 또는 HPLC 에 의해서 반응이 완료된것으로 결정되기 전까지 반응물에 수소를 부었다. 15분동안 반응물에 질소를 부은 다음 셀라이트 패드를 통해 반응물을 여과시켰다. 셀라이트 패드를 과잉의 메탄올로 세척한 다음 감압하에서 증발에 의해서 모든 것을 제거하여 밝은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 303.2(MH+), tR = 1.5분.
단계 4. 4-[1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸술파닐-페닐아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드:
플라스크를 3-(트리플루오로메틸티오)페닐이소티오시아네이트(1당량), 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복실산(2-히드록시-에틸)-아미드(1당량), 및 MeOH 로 채웠다. 반응을 실온에서 하룻밤동안 유지하였다. 염화철(1.5당량)을 첨가하였고 결과의 적색 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 분배하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 충들을 분리하였고, 수성상을 포화된 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 결과의 수성상을 EtOAc 로 추출하였고 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 상들을 분리하였고, 수성상을 다시 추출하고 여과하였다. 배합된 유기물들을 염수로 세척하였고, 건조시켰고(MgSO4), 여과시켰고, 농축하여서 갈색 고체를 얻었다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC 로 정제하였다. LCMS m/z 504.1(MH+), tR = 3.7 분.
실시예 821
Figure pat00155
단계 1. 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성:
둥근 바닥 플라스크를 4-플루오로페닐이소티오시아네이트(1당량), 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1당량), 및 MeOH 로 채웠다. 반응을 하룻밤동안 실온에서 교반하면서 유지하였다. 염화철(1.5당량)을 첨가하였고 결과의 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 분배하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 층들을 분리하였고 수성상을 포화된 Na2CO3 용액으로 중화하였다. 결과의 수성상을 EtOAc 로 추출하였고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상들을 분리하였고 수성상을 다시 추출하였고 여과하였다. 배합된 유기층들을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조, 여과시켰고, 농축하여서 갈색 고체를 얻었다. 미정제 잔여물을 뜨거운 톨루엔에서 분쇄로 정제하여서 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 435.6(MH+), tR = 2.12 분.
단계 2. 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산의 합성:
트리플루오로아세트산중의 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 교반 용액을 3-4시간동안 또는 HPLC 에 의해서 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 실온에서 2방울의 물로 처리하였다. 감압하에서 반응을 증발시킨 다음 에테르를 잔여물에 첨가하였고, 그 다음 30분동안 초음파처리하였다. 여과 및 에테르로의 세척으로 정량적 수율로서 원하는 산을 수득하였다. LCMS m/z 379.4(MH+), tR = 1.74 분.
단계 3. {5-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-4-일옥시]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-(4-플루오로-페닐)-아민의 합성.
무수 THF 중의 4-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산(1당량)의 현탁액에, EDC-HCl(1.2당량), HOAT(1.2당량), 및 디이소프로필에틸아민(3당량)을 첨가하였다. 페닐렌디아민(1.1당량)을 첨가한 후에, 10분동안 현탁액을 교반하였고 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였고, 유기층을 배합하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 농축하였다. 아세트산에 이어서 아세트산 나트륨(1.1당량)을 잔여물에 첨가하였다. 용액을 농축한 다음 혼합물을 70℃에서 3시간동안 가열하였고, 잔여물을 역상 HPLC 로 정제하여서 원하는 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 451.5(MH+), tR = 1.92 분.
측쇄의 합성
에테르 치환된 페닐렌디아민
Figure pat00156
4-(3-브로모프로폭시)-2-니트로페닐아민:
플라스크를 4-아미노-3-니트로페놀 1(1당량), K2CO3(2당량), 및 2-부타논으로 채웠다. 1,3-디브로모프로판 2(1.5당량)을 첨가하였고 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 냉각한 후에, 혼합물을 여과시켰고, 농축시켰고, 물을 첨가하였다. 그 다음, 용액을 CH2Cl2(x3)으로 추출하였고, 유기층을 농축시켰고, 회수된 고체를 펜탄으로 세척하여서 원하는 생성물 3을 수득하였다. LCMS m/z 275.1(MH+), Rf2.74 분.
Figure pat00157
2-니트로-4-(3-피롤리딘일프로폭시)페닐아민:
4-(3-브로모프로폭시)-2-니트로페닐아민 1(1당량)을 48시간동안 Cs2CO3(2당량) 및 Bu4NI(0.1당량)를 가진 MeCN 중의 피롤리딘 2(5당량)와 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2 에서 용해하였고, 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 원하는 생성물 3을 수득하였다. LCMS m/z 266.2(MH+), Rf1.51 분.
Figure pat00158
4-(3-피롤리딘일프로폭시)벤젠-1,2-디아민:
EtOH 중의 2-니트로-4-(3-피롤리딘일프로폭시)페닐아민 1 용액에, Pd/C (0.1당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복적으로(x3) 정화하였고, 그 다음 18시간동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰고, 플러그를 25ml의 EtOH 로 세척하여서 2를 수득하였다. LCMS 236.2 Rf0.94 분.
3-플루오로-4-아미노 치환된 페닐렌디아민:
Figure pat00159
1. 2-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-니트로-페닐아민의 합성
N-메틸피페라진(1.0당량), NMP, 트리에틸아민(3.1당량) 및 5,6-디플루오로-2-니트로아닐린(1.0당량)의 용액을 1시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 부었고 1시간동안 방치하였다. 결과의 고체를 수집하였고 건조시켰고 더이상의 정제없이 사용하였다. MH+ = 255.3.
2. 3-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민의 합성
EtOH 중의 2-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-니트로-페닐아민의 용액 합성에 Pd/C(0.1당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복적으로(x3) 정화하였고, 그 다음 18시간동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰고, 플러그를 25mL 의 EtOH 로 세척하여 원하는 디아민을 수득하였다. LCMS 225.3 Rt 0.45 분
4-아미노 치환된 페닐렌디아민(a):
Figure pat00160
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민의 합성
N-메틸피페라진(1.0당량), NMP, 트리에틸아민(3.0당량) 및 5-플루오로-2-니트로페닐아민(1.0당량)의 용액을 1시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시킨 다음 물에 부었고 12시간동안 방치하였다. 결과의 고체를 수집하였고 건조시켰고 더이상의 정제없이 사용하였다. MH+ = 237.3.
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민의 합성
EtOH 중의 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민 용액에, Pd/C(0.1당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복적으로(x3) 정화한 다음, 18시간동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰고, 플러그를 25ml 의 EtOH 로 세척하여 원하는 디아민을 수득하였다. LCMS 207.3 Rt 0.25 분.
4-아미노 치환된 페닐렌디아민(b):
Figure pat00161
5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민의 합성
N-시클로펜틸피페라진(1.0당량), NMP, 트리틸아민(3.0 당량) 및 5-플루오로-2-니트로페닐아민(1.0당량) 용액을 1시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각되도록 하였고 그 다음, 물에 부었고 12시간동안 방치하였다. 결과의 고체를 수집하였고 건조시켰고 더이상의 정제없이 사용하였다. MH+ = 291.4.
2. 4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민의 합성:
EtOH 중의 5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-2-니트로-페닐아민 용액에 Pd/C(0.1당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 반복적으로(x3) 정화하였고, 그 다음, 18시간동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰고, 25mL 의 EtOH 로 플러그를 세척하여 원하는 디아민을 수득하였다. MH+ = 261.3.
실시예 822
Figure pat00162
단계 1. 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드의 합성:
트리에틸아민(2당량)에 이어서 디메틸아민(2당량, THF 중의 2M 용액)을 첨가한 다음, 디클로로메탄중의 4-클로로-피리딘-2-카르보닐 클로라이드(1당량)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 용액을 실온으로 승온시킨 다음 하룻밤동안 교반되도록 하였다. 그 다음, 1M NaOH 로 세척하였다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 농축하여서 원하는 생성물을 수득하였다. HPLC, 1.82분; MS:MH+ = 185.6.
단계 2. 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드의 합성:
4-아미노-3-니트로페놀(1당량) 및 포타슘 비스(트리메틸실일)아미드(2당량)를 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간동안 디메틸포름아미드중에서 교반하였다. 이 혼합물에 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(1당량) 및 탄산칼륨(1.2당량)을 첨가하였고 그 다음, 3일동안 90℃에서 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트와 물로 분배하기전에 반응 혼합물을 농축하였다. 유기층을 분리하였고, 염수로 세척하였고, 건조시켰고, 여과시켰고, 진공하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 가진 플래쉬 크로마토그래피로의 정제로 황색 시럽으로서 원하는 생성물을 수득하였다. HPLC, 1.69 분; MS:MH+ =303.1.
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드의 합성:
염화메틸렌 중의 4-(4-아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(1당량) 용액을 트리플루오로아세트산 무수물(1당량)로 처리하였고 0℃에서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시켰다. 유기층을 분리하였고 물, 염수로 세척하였고, 건조, 여과시켰고, 증발시켰다. MS:MH+ = 399.0.
톨루엔, 아세토니트릴 및 수산화나트륨 용액(50%)의 혼합물중의 트리플루오로아세트아미드(1당량) 용액에 벤질트리메틸암모니움 클로라이드(1당량) 및 디메틸 술페이트(1.2당량)를 첨가하였다. 복상형 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 에틸 아세테이트에서 혼합물을 취하여, 물, 염수로 세척하였고, 건조, 여과시켰고, 증발시켰다. 미정제물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 가진 플래쉬 크로마토그래피 용출에 의해서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. HPLC, 2.14분; MS:MH+ =317.3.
단계 4. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 디메틸아민의 합성
메탄올중의 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드 용액을 탄소상의 10% 팔라듐으로 처리하였고 실온에서 3시간동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 질소로 정화하였고 그 다음, 셀라이트를 통해서 여과시켰고 여과물을 농축하여 디아민을 수득하였다. HPLC, 1.17분; MS:MH+= 287.1.
단계 5. 4-[2-(2,6-디플루오로-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드의 합성:
메탄올중의 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드(1당량) 용액을 2,6-디플루오로페닐이소티오시아네이트(1당량)로 처리하였고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 요오드화메틸(1당량)을 첨가하였고 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각하였고, 증발하였고, 잔여물을 역상 HPLC 에 의해서 정제하였다. HPLC, 1.66 분; MS:MH+ = 424.1.
아래의 표에 열거된 각각의 화합물 823-984 를 오른쪽 칼럼에 표시된, 본원에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
[표 13a]
Figure pat00163
[표 13b]
Figure pat00164
[표 13c]
Figure pat00165
[표 13d]
Figure pat00166

[표 13e]
Figure pat00167
[표 13f]
Figure pat00168
[표 13g]
Figure pat00169
[표 13h]
Figure pat00170
[표 13i]
Figure pat00171
[표 13j]
Figure pat00172
[표 13k]
Figure pat00173
[표 13l]
Figure pat00174
[표 13m]
Figure pat00175
[표 13n]
Figure pat00176
[표 13o]
Figure pat00177
[표 13p]
Figure pat00178
[표 13q]
Figure pat00179
[표 13r]
Figure pat00180
[표 13s]
Figure pat00181
[표 13t]
Figure pat00182
[표 13u]
Figure pat00183
실시예 985: 옥심 시리즈의 합성: 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르브알데히드 옥심
단계 1. [4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄올
Figure pat00184
N2로 세척한 화염건조된 500 mL 3목 둥근바닥 플라스크에 LAH (2.32g, 58.0 mmol)과 무수 THF (60mL)를 채웠다. 결과의 현탁물을 0℃로 냉각시키고, 내부 반응 온도를 5℃로 유지시키면서 무수 THF (60mL)중의 t-부틸 에스테르 1(10.0g, 29.0 mmol)의 현탁물을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 30분동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되었다고 판단된 후에, 혼합물에 물(2.3 mL), 10% NaOH(2.3 mL)과 물 (7.2 mL)을 차례로 점적 처리하였다. 결과의 현탁물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세척하였고 수집된 유기물을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에 흡수시키고 순간 크로마토그래피 (97:3 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 오렌지색 고체로서 2 를 생성하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J= 5.23 Hz, 3 H).
단계 2. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드의 합성
Figure pat00185
250 mL 반응 튜브를 벤질 알콜 1 (1.0 g, 3.6mmol), MnO2 (4.7 g, 54 mmol) 및 EtOAc (20 mL). 반응 튜브를 밀봉하고 교반하면서 120℃에서 두시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통과하여 여과시키고 EtOAc, MeOH 와 EtOH로 차례로 세척하였다. 제조 유기물을 농축하여 936 mg (3.4 mmol, 94%)의 오렌지색 고체로서 2를 생성하였다 : 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 10.01 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J= 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 9.35 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H).
단계 3. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드 옥심의 합성
Figure pat00186
50 mL 둥근바닥 플라스크에 1 (680 mg, 2. 5 mmol), 히드록실아민 HC1 (191 mg, 2.75 mmol), 피리딘 (0.25 mL, 3.0 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 채웠다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 농축하여 실리카겔 상에 흡수시키고 순간 크로마토그래피(97:3 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 오렌지색 고체로서 2 를 생성하였다. LCMS m/z 289.2(MH+,tR = 2.06 min.
단계 4. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드 옥심의 합성
Figure pat00187
반응 튜브를 메탄올(5mL) 중의 1 (330 mg, 1.15 mmol) 및 Lindlar 촉매 (245 mg, 10 mol %) 현탁물로 채우고, 밀봉하고, Parr 교반기 상에 놓는다. 반응물을 H2 로 가압하고(60 psi) 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 잔여 고체를 MeOH로 세척하였다. 배합된 유기물을 농축하여 2를 갈색 반고체로서 2를 생성하였는데, 그것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5. 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-l-메틸-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르브알데히드 옥심의 합성
Figure pat00188
5 mL 둥근바닥 플라스크를 4-브로모페닐이소티오시아네이트 (54 mg, 0.25 mmol), 디아민 1 (65 mg, 0.25 mmol), 및 MeOH(1 mL)로 채웠다. 결과의 반응물을 실온에서 하룻밤동안 유지시켰다. 요오드화메틸 (20 ㎕, 0.33 mmol)를 반응물에 첨가시킨후 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC로 정제하였다. LCMSm/z 438. 1(MH+), tR = 1.87 min.
실시예 986: O-메틸-옥심 시리즈: 4-[1-메틸-2-(4- 트리플루오로메틸술판일-페닐아미노)-1H-멘조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르브알데히드 0-메틸-옥심
단계 1. 4-(4-메틸아미노-3-니트로-페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드 O-메틸-옥심의 제조
Figure pat00189
25mL의 둥근바닥 플라스크를 에탄올(9 mL) 중의 1 (600 mg, 2.2 mmol), 메톡실아민 HC1 (202 mg, 2.42 mmol), 및 피리딘 (0.22 mL, 2.6 mmol)의 현탁물로 채웠다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 농축하여 실리카겔 상에 흡수시키고 순간 크로마토그래피(97:3 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 오렌지색 고체로서 2 를 생성하였다. LCMS m/z 303.2(MH+),tR= 2.40 min.
단계 2. 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르브알데히드 O-메틸-옥심
Figure pat00190
반응 튜브에 메탄올(5 mL) 중의 1 (270 mg, 0.9 mmol) 및 린드라 촉매 (192 mg, 10 mol %) 를 채우로 채우고, 밀봉하고, Parr 교반기 상에 놓는다. 반응물을 H2 로 가압하고(60 psi) 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 잔여 고체를 MeOH로 세척하였다. 배합된 유기물을 농축하여 2를 갈색 반고체로서 2를 생성하였는데, 그것을 더 정제하지 않고 사용하였다. LCMS m/z 273.3 (MH+),tR = 1.56 min.
단계 3. 4-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸술판일-페닐아미노)-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르브알데히드 O-메틸-옥심
Figure pat00191
5 mL 둥근바닥 플라스크에 4-트리플루오로메틸티오-티오페닐이소티오시아네이트 (24 mg, 0.1 mmol), 디아민 1 (27 mg, 0.1 mmol), 및 MeOH (0.5 mL)을 채웠다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 유지시킨 후, 요오드화 메틸(8 pL, 0.13 mmol)을 첨가시켰다. 16 시간 후, 반응물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하였다. LCMS m/z 474.3 (MH+),tR = 2.42 min.
실시예 987
Figure pat00192
4-브로모페닐 이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에 기재된 바와 같이 합성됨. LCMS m/z 402.4 (MH+),tR = 2.15 min.
실시예 988
Figure pat00193
4-에틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에 기재된 바와 같이 합성됨. LCMS m/z 402.4(MH+), tR = 2.15 min.
실시예 989
Figure pat00194
4-브로모-2-트리플루오로-메촉시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에 기재된 바와 같이 합성됨. LCMS m/z 536. 2 (MH+),tR= 2. 38 min.
실시예 990
Figure pat00195
2,4-디메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 986 단계 3에 기재된 바와 같이 합성됨. LCMS m/z 402,(MH+), tR = 2.07 min.
실시예 991: 벤질알콜 시리즈의 합성: {4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1 H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-메탄올
단계 1. [4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄올
Figure pat00196
메탄올 중의 니트로아닐린 1 (550 mg, 2.0 mmol)에 N2를 20분동안 살포한 후, 10% Pd/C(106 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물에 H2을 채우고, H2 분위기 중에서 실온 하에서 유지되었다. 반응물에 N2를 살포하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 수집된 고체를 EtOAc (3 X 50 mL)로 세척하였고, 배합된 유기물층을 건조시켜(MgS04) 2를 생성하였는데, 그것을 더 정제하지 않고 취하였다.
단계 2. {4-[2-(4-클로로-페닐아미노)-l-메틸-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-메탄올.
Figure pat00197
5 mL 둥근바닥 플라스크에 4-클로로페닐이소티오시아네이트 (34 g, 0.2 mmol), 디아민 1 (49 mg, 0.2 mmol), 및 MeOH (1 mL)을 채우고 결과의 반응물을 하룻밤동안 실온에서 유지시켰다. 염화 제이철 (16 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고 적색 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 분배시킨 후, 층을 분리시켰고 수성상을 포화 수성 NaCO3 용액으로 중화시켰다 (pH = 7). 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 농축시켜 갈생고체를 생성하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. LCMSm/z 381.3 (MH+),tR = 2.27 min.
실시예 992
Figure pat00198
4-플루오로페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1058 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 365.4 (MH+),tR = 2.04 min.
실시예 993
Figure pat00199
4-브로모-3-메틸페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 439.3 (MH+), tR = 2.79 min.
실시예 994
Figure pat00200
4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐이소티오시아네이트를 사용하여 를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 511.3(MH+),tR = 3.08 min.
실시예 995
Figure pat00201
4-메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 393.4(MH+), tR = 2.46 min.
실시예 995
Figure pat00202
3-에틸페닐이소티오페닐이소를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 375.4 (MH+), tR = 2.57 min.
실시예 996
Figure pat00203
4-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 447.3 (MH+),tR = 3.21 min.
실시예 997
Figure pat00204
3-요오도페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 473.2(MH+), tR = 2.57 min.
실시예 998
Figure pat00205
3-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 991 단계 2에서 기재된 것과 같이 합성하였다. LCMS m/z 447.3 (MH+), tR = 3.08 min.
실시예 999: 4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드.
아닐리드 시리즈 (4-Br 및 3-iPr 서쪽 단부)의 합성을 위한 방법
4-[2-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 페닐아미드의 합성
Figure pat00206
NMP (0.5mL) 중의 1 (44 mg, 0.1 mmol), HBTU (46 mg, 0.12 mmol), 및 DIEA (43 ㎕, 0.25 mmol) 의 현탁물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 아닐린을 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 교반시킨다. 미정제 산물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. LCMS m/z 515.2(MH+),tR= 2.75 min.
실시예 1000
Figure pat00207
N,O-디메틸히드록실아민 HC1을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 483.3(MH+), tR= 2.07 min.
실시예 1001
Figure pat00208
4-브로모아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 594.0 (MH+),tR = 5.39 min.
실시예 1002
Figure pat00209
3,4-디메틸아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMSm/z 543.2 (MH+), tR = 5.39 min.
실시예 1003
Figure pat00210
3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMSm/z583. 1 (MH+), tR = 3.12 min.
실시예 1004
Figure pat00211
3-클로로아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 550.1 (MH+), tR = 5.28 min.
실시예 1005
Figure pat00212
3-에틸아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 543.2 (MH+), tR = 3.16 min.
실시예 1006
Figure pat00213
4-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1067에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 529.2 (MH+), tR = 5.15 min.
실시예 1007
Figure pat00214
3-이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 520.3(MH+), tR = 5.98 min.
실시예 1008
Figure pat00215
3-tert-부틸아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 534.3(MH+),tR= 3.32 min.
실시예 1009
Figure pat00216
3-트리플루오로메톡시아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 562.2(MH+), tR = 3.15 min.
실시예 1010
Figure pat00217
3-바이페닐아민을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 554.3 (MH+), tR= 3.28 min.
실시예 1011
Figure pat00218
4-브로모아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 557.2 (MH+), tR = 5.65 min.
실시예 1012
Figure pat00219
3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 546.3 (MH+),tR = 5.74 min.
실시예 1013
Figure pat00220
3-요오도아닐린을 사용하여 실시예 999에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 604.2 (MH+), tR = 5.81 min.
실시예 1014: 4-[1-메틸-2-(3-페녹시-페닐아미노)-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산메틸아미드
단계 1. 3-페녹시페닐이소티오시아네이트의 합성
Figure pat00221
아세톤 (4.0 mL) 중의 3-페녹시아닐린 (185 mg, 1.0 mmol)을 교반하며 0 ℃에서 티오포스진 (0.23 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였고 결과의 반응물을 30분간 유지시켰다. 반응물을 TLC (4:1 헥산/EtOAc)에 의하여 완전히 종료시켰다. 반응물을 농축시키고 톨루엔으로 공비혼합물을 만들고 더 정제하지 않고 취하였다.
단계 2. 4-[l-메틸-2-(3-페녹시-페닐아미노)-lH-벤조이미다졸-5-일옥시] -피리딘-2-카르복실산 메틸아미드
Figure pat00222
1 드램 바이알에 3-페녹시페닐이소티오시아네이트 (23 mg, 0.1 mmol), 디아민 1 (27 mg, 0.1 mmol), 및 MeOH (0.5 mL)을 채우고 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 요오드화메틸(8 uL, 0.13 mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 결과의 잔여물을 역상 HPLC 상에서 정제하였다. LCMS m/z 466.3(MH+), tR = 2.40 min.
실시예 1015
Figure pat00223
4-트리플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS/ 474.5 (MH+),tR= 3.76 min.
실시예 1016
Figure pat00224
3-티오플루오로메틸티오페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 474.5(MH+),tR = 3.65 min.
실시예 1017
Figure pat00225
단계 1에서와 같이 제조된 4-1-이소티오시아네이토-4-메탄술포닐-벤젠를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 452.5 (MH+), tR = 2.86 min.
실시예 1018
Figure pat00226
단계 1에서와 같이 제조된 4-(2-이소티오시아네이토-4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 559.6 (MH+),tR = 4.22 min.
실시예 1019
Figure pat00227
단계 1에서와 같이 제조된 2-(2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 564.6 (MH+), tR = 4.42 min.
실시예 1020
Figure pat00228
단계 1에서와 같이 제조된 2-페닐술판일-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 482.5(MH+),tR = 3.85 min.
실시예 1021
Figure pat00229
단계 1에서와 같이 제조된 4-이소티오시아네이토-3-트리플루오로메톡시-벤조니트릴을 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 483.4 (MH+), tR = 2.35 min.
실시예 1022
Figure pat00230
2,4-디브로모-6-플루오로페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 550.3 (MH+), tR = 3.50 min.
실시예 1023
Figure pat00231
4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMSm/z 537.3 (MH+),tR = 3.89 min.
실시예 1024
페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 374.5 (MH+),tR = 2.84 min.
실시예 1025
Figure pat00233
2-페녹시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 466.5 (MH+), tR = 2.37 min.
실시예 1026
Figure pat00234
2-메틸-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 388.5 (MH+), tR = 2.99 min.
실시예 1027
Figure pat00235
2-디플루오로메톡시-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 440.5 (MH+), tR = 3.13 min.
실시예 1028
Figure pat00236
2-요오도-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 500.4 (MH+),tR = 2.07 min.
실시예 1029
Figure pat00237
2,6-디이소프로필-페닐이소티오시아네이트를 사용하여 실시예 1014 단계 2에 기재된 바와 같이 합성하였다. LCMS m/z 430.5 (MH+), tR = 2.27 min.
실시예 1030
4-[2-(4-브로모페닐)-l-메틸-lH-벤지미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드.
Figure pat00238
무수 디옥산 (2 mL) 중의 디아민 1 (137 mg, 0.36 mmol) 및 4-브로모벤즈알데히드 (66 mg, 0.50 mmol) 의 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켰다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 2를 TFA 염으로서 생성었다: LCMS m/z 437.1, tR = 2.16 min.
실시예 1031
4-[1-메틸-2-(4-메틸벤질아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드.
Figure pat00239
4-메틸벤질 티오이소시아네이트를 사용하여 실시예 120b: LCMS m/z 402.2(MH), tR = 1. 91 min.
실시예 1032
4-[2-H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드.
Figure pat00240
아미도-l-(3-아미노프로필)피롤리딘을 사용하여 실시예 371에서와 같이 제조하였다: LCMS m/z 549.5 (MH+),tR = 2.97 min.
실시예 1033
(4-브로모페닐)-[1-메틸-5-(피리딘-4-일옥시)-lH-벤졸이미다졸-2-일]-아민
Figure pat00241
무수 NMP (1 mL) 중의 산 1 (44 mg, 0.1 mmol)을 200 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 미정제 반응 혼합물을 직접 역상 HPLC 상에서 정제하여 2를 TFA 염으로서 제공하였다 : 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.67 (d, J= 7.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (d, J= 7.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); LCMS m/z 395.0 (MH+), tR = 1.48 min.
실시예 1034
Figure pat00242
LCMS m/z 359.3 (MH+),tR = 1.91 min.
실시예 1035
{4-[2-(4-브로모페닐아미노)-l-메틸-lH-벤졸이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일}-메탄올
Figure pat00243
무수 THF (3 mL) 중의 t-부틸에스테르 1 (496 mg, 1.0 mmol) 를 교반하고 있는 무수 THF (2 mL) 중의 LAH (61 mg, 1.6 mmol)에 -78 ℃에서 첨가하였다. LCMS에 의하여 반응이 완성되었다고 판단된 후, 물 (30 ul, 1.7 mmol) 및 NaF (270 mg, 6.4 mmol)을 첨가하고 결과의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 격하게 교반하였다. 미정제 혼합물을 셀라이트를 통과하여 여과시키고 잔여 고체를 EtOAc로 세척하였다. 배합된 유기물 부분을 농축시키고 결과의 잔여물의 일부를 역상 HPLC로 정제하여 알콜 2를 TFA 염으로서 생성하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.56 (d, J = 7.2 Hz,1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 7.28 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 4.86 (app s, 2 H), 3.87 (s, 3 H); LCMS m/z 425.1, tR= 1. 49 min.
실시예 1036: (4-브로모페닐)-[1-메틸-5-(2-메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1H 벤조이미다졸-2-일]-아민
벤질 아민의 일반적 제조방법
단계 1. 4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피리딘-2-카르복스알데히드
Figure pat00244
무수 DMSO (0.1 mL, 1.4 mmol)를 무수 THF (2 mL) 중의 옥살일 클로리드 (0.11 mL, 1.3 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 첨가시켰고 결과의 용액을 -78 ℃에서 30분간 유지시켰다. 무수 THF (2 mL) 중의 알콜 1의 용액을 그 후 첨가하고 결과의 반응물을 -78 ℃에서 30분간, 그 후에는 -50 ℃에서 45분간 유지시켰다. 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였고 반응물을 1시간동안 실온으로 승온시켰다. 반응물을 물로 냉각시키고 EtOAc로 분배하였다. 층을 분리하고 수성부를 EtOAc (3X)로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척한 후 건조시키고(MgS04), 냉각시켰다. 결과의 잔여물을 더 정제하지 않고 다음 단계를 수행하였다.
단계 2. (4-브로모페닐)-[l-메틸-5-(2-메틸아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1H 벤조이미다졸-2-일]-아민.
Figure pat00245
메틸아민 (0.3 mL, 0.6 mmol, 2.0 M MeOH 중의) 을 MeOH(1 mL) 중의 알데히드 1 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 이틀동안 유지시켰다. 반응물을 아세트산을 첨가함으로써 산성화 (pH = 3-4)하였고, 과량의 NaBH3CN을 첨가하였다. 반응물을 이틀동안 유지시킨후 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc에서 용해시키고수성 포화 NaHC03 용액으로 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc (3 X)로 추출하였다. 배합 유기부를 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 농축시켰다. 결과의 잔여물을 역상 HPLC에 의하여 정제하여 N 메틸아민 2을 TFA 염으로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.48 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 2 H),7.67 (d,J= 9.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 2 h), 7.20 (dd, J= 2.2, 9.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz,1 H), 7.02 (d, J= 2.2, 1 H), 6.90 (dd, J= 2.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.76 (s, 3H) ; LCMS m/z 438. 5(MH+),tR = 1.85 min.
다음 표에 나타낸 벤질 아민을 상기 실시예 1036에서와 같은 방법에 의하여 적당한 아민을 사용하여 제조하였다.
[표 14a]
Figure pat00246

[표 14b]
Figure pat00247

[표 14c]
Figure pat00248

실시예 1053
[5-(2-아미노메틸-피리딘-4-일옥시)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-(4-브로모페닐)-아민.
Figure pat00249
LAH (98 mg, 2.5 mmol)를 일부씩 교반하고 있는 무수 THF (3 mL) 중의 1 (225 mg, 0.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 냉욕을 제거하여 반응물이 승온되도록 하여 실온에서 하룻밤을 두었다. 반응물을 물(0.1 mL), 10% w/w 수성 NaOH 용액 (0.1 mL), 그리고 물 (0.3 mL)을 첨가함으로써 냉각시켰다. 결과의 슬러리를 실온에서 1 시간동안 교반하고 셀라이트를 통과하여 여과하였다. 잔여 고체를 EtOAc로 헹구고 유기 부분을 배합하고 농축하였다. 미정제 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 벤질 아민 2 를 TFA 염으로서 생성하였다: LCMS m/z 424.1(MH+), tR = 1.87 min.
실시예 1054
{4-[2-(4-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일-메틸]-카바민산 메틸 에스테르
Figure pat00250
메틸 클로로포르메이트 (6 ㎕, 0.08 mmol)를 무수 THF(1 mL) 중의 벤질아민 1 (21 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (69 ㎕, 0.5 mmol)용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 20분 동안 그후에는 실온에서 2 시간동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC에 의하여 정제하여 메틸 카바메이트 2를 TFA 염으로서 생성하였다: LCMS m/z 482.2(MH+),tR= 1.96 min.
실시예 1055
N-{4-[2-(4-브로모페닐아미노)-l-메틸-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-일메틸}아세트아미드.
Figure pat00251
무수 NMP (2 mL) 중의 벤질 아민 1 (17 mg, 0.04 mmol)을 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.4 mmol) 및 아세트 알데히드 (0.04 mL, 0.4 mmol)에 첨가하였다. 결과의 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 유지시키고 역상 HPLC로 직접 정제하여 아세트아미드 2를 TFA 염으로서 생성하였다: LCMS m/z 466.3 (MH+),tR = 1.78 min.
실시예 1056: 4-[2-(3-에틸페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시]- 피리딘-2-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-일)-프로필]-아미드.
N-(3-아미노프로필)-피롤리디논 아미드의 일반적 제조
단계 1: 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
Figure pat00252
산염화물 1 (2.12 g, 10 mmol) 을 무수 THF (40 mL) 중의 N-메틸모르폴린 (4.5 mL, 41 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)-피롤리디논 2 (1.6 mL, 11 mmol)로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 유지시키고 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 용해시켜 물로 분배시켰다. 수성부를 EtOAc (3 X)로 추출하고 배합된 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 농축시켰다. 미정제 잔여물을 Kugelrohr 증류법 (0.5 mmHg, 170-200 ℃)에 의하여 정제하여 3을 생성하였다.
단계 2: 4-(4-메틸아미노-3-니트로페녹시)-피리딘-2-카르복실산[3-(2-옥소-피롤리딘-일)-프로필]-아미드
Figure pat00253
적당히 치환하여 실시예 120b에서와 같이 제조하였다. 아미드 3은 순간 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2-MeOH)에 의하여 정제될 수 있다. 그것은 MeCN로부터 재결정화에 의하여 더 정제될 수 있다.
단계 3: 4-(3-아미노-4-메틸아미노-페녹시)-피리딘-2-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-일)-프로필]-아미드
Figure pat00254
실시예 120b에서와 같이 제조하였다.
단계 4: 4-[2-(3-에틸페닐아미노)-l-메틸-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘-2-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-일)-프로필]-아미드.
Figure pat00255
실시예 120b에서와 같이 제조하여 벤지미다졸 2를 TFA 염으로서 생성하였다: LCMS m/z 513.3 (MH+), tR = 2.22 min.
실시예 1057
Figure pat00256
실시예 1056에서와 같이 제조하였다: LCMS m/z: 563.2 (MH+), tR = 2.15 min.
실시예 1058
Figure pat00257
실시예 1056에서와 같이 제조하였다: LCMS tR = 585.3 (MH+), tR = 2.55 min.
실시예 1059
Figure pat00258
실시예 1056에서와 같이 제조하였다: LCMS mlz 563.2(MH+), tR = 2.50 min.
다음 추가의 화합물은 지시된 실시예의 방법을 따라 제조되었다.
[표 15a]
Figure pat00259
[표 15b]
Figure pat00260
[표 15c]
Figure pat00261
[표 15d]
Figure pat00262
[표 15e]
Figure pat00263
페놀계 벤지미다졸의 일반 제법
3-아미노-4-메틸아미노페놀
Figure pat00264
니트로아닐린 1으로부터 실시예 120b 와 같이 하여 디아민 2를 제조하였다.
실시예 1095
2-(3-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-올
Figure pat00265
벤조이미다졸 2를 실시예 120b와 같이 하여 제조하였다: LCMS m/z 318.1(MH+),tR= 2. 07 min.
실시예 1096
Figure pat00266
LCMS m/z 332.1 (MH+), tR = 2.22 min
실시예 1097
Figure pat00267
LCMS m/z 366.1 (MH+), tR = 2.13 min
실시예 1098
Figure pat00268
LCMS m/z 340.2 (MH+), tR = 2.39 min
실시예 1099
대칭 비스-벤지미다졸의 제조
단계 1: 4,4'-디메틸아미노-3,3'-디니트로 디페닐 에테르
Figure pat00269
디페닐에테르 2를 실시예 120b에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다 : 1H NMR (300 MHz, CDC13)8 7.98 (br s, 2 H), 7.75 (d, J= 3.0 Hz, 2 H), 7.29 (app d, J= 3.0 Hz, 1 H), 6.87 (d,J= 9.5 Hz, 2 H), 3.05 (d, J= 5.2 Hz, 6 H).
단계 2: 4,4'-디메틸아미노-3,3'-디아미노 디페닐 에테르
Figure pat00270
테트라민 2를 실시예 120b와 같이 하여 제조하였다:'H NMR (300 MHz,CDCl3) 8 6.59 (d,J = 8.5 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 2 H), 6.41 (d, J= 2.8 Hz, 2 H), 3.40 (br s, 4 H), 3.06 (br s, 2 H), 2.84 (d, J = 5.5 Hz, 6 H).
실시예 1100
비스-5-[2-(3-브로모페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조이미다졸]-에테르.
Figure pat00271
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다: LCMS m/z 617.1 (MH+),tR = 2.27 min
실시예 1101
Figure pat00272
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다:LCMS m/z 573.4(MH+), tR = 2.78 min
실시예 1102
Figure pat00273
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다: LCMS m/z 661.2 (MH+), tR = 2.83 min
실시예 1103
Figure pat00274
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다:LCMS m/z 545.4 (MH+), tR = 2.73 min
실시예 1104
Figure pat00275
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다: LCMS m/z 461.3 (MH+),tR = 1.98 min
실시예 1105
벤조 유도체의 제조
2- (N-프탈이미도)-4-플루오로니트로벤젠
Figure pat00276
2,4 디니트로벤젠 (15.9 g, 100 mmol)과 칼륨 프탈이미드 (16.5 g, 100 mmol)의 현탁액을 건조 NMP(50 mL)에서 3일간 교반하였다. 반응 용액을 MTBE에 붓고 결과된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 MTBE (3 X)로 세척하고 모액을 MTBE (3 X)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 (3 X)로 세척하고 농축하여 황색 고체를 얻고 이것을 침전의 초기 수확물과 합하였다. 합한 미정제 고형물을 뜨거운 톨루엔으로부터 재결정하고 결정을 냉 MTBE로 세척하였다: lH NMR (300 MHz,d6-DMSO) 6 8. 31 (dd, J= 5.2, 9.1 Hz, 1 H), 7.98 (m, 4 H), 7.69 (dd, J= 2.8, 9.1 Hz,1 H), 7.62 (ddd,J= 1.7, 2. 8, 7.7 Hz,1 H).
실시예 1106
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시니트로벤젠
Figure pat00277
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시니트로벤젠 2를 실시예 120b에서 사용한 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 1107
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시아닐린
Figure pat00278
2-(N-프탈이미도)-4-페녹시아닐린 2 를 실시예 120b에 기재된 바와 같이 2- (N-프탈이미도)-4-페녹시니트로벤젠 1 의 환원을 통해 얻었다.
실시예 1108
N-[2-(N-프탈이미도)-4-페녹시-페닐]-포름아미드
Figure pat00279
포름산 (0.12 mL, 5.3 mmol)과 아세트산 무수물 (0.24 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 2시간동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되게 한 후, 건조 THF (1 mL)중의 아닐린 1 (387 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 밤새 유지시켰다. 반응물을 농축하고 결과된 잔유물을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1109
N-메틸-[2-(N-프탈이미도)-4-페녹시]-아닐린
Figure pat00280
포름아미드 1을 BH3-DMS 용액 (CH2C12중의 2.0M, 0.5 mL, 1.0 mL)으로 처리하고 반응물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 농축하고 결과된 잔유물을EtOAc에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 분배시키고 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 X)로 추출하고 합한 유기상을 소금물로 세척하고 건조(MgS04)시키고, Si02 에 흡착시키고 플래시 크로마토그라피(4: 1 헥산-EtOAc)에 의해 정제하여 무색 잔유물로 2 를 얻었다.
실시예 1110
N1-메틸-4-페녹시벤젠-1,2-디아민
Figure pat00281
히드라진 일수화물(0.13 mL, 2.7 mmol)을 에탄올(4 mL)중의 프탈이미드 1 (134 mg, 0.39 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지시킨 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케익을 EtOAc (3 X)로 헹구고 유기 부분을 합하고 농축하여 디아민 2를 얻고 이것을 더이상의 정제없이 진행시켰다: LCMS m/z 215.1(MH+), tR = 1.77 min.
실시예 1111
(4-브로모페닐)-(1-메틸-5-페녹시-lH-벤조이미다졸-2-일)-아민.
Figure pat00282
벤지미다졸 2를 실시예 120b와 같이 하여 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CD30D)δ 7.68 (app ddd, J= 2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H), 7.53 (app d, J = 8. 8 Hz, 1 H), 7.41 (app ddd, J= 2.9, 4.9, 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (app ddd, J= 1.0, 2.0, 8. 5 Hz, 2 h), 7.24 (app ddd,J= 1.0, 2.0, 8. 5 Hz,1 H), 7.07 (app dd,J=2. 2,8. 8 Hz, 1 H), 7.00 (app d,J= 2.2 Hz, 1 H),7. 00 (app ddd, J= 1.0, 2.0, 8.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H); LCMS m/z 394.0 (MH+),tR = 2.36 min.
실시예 1112
Figure pat00283
MeCN 중의 1의 용액을 수성 1N HC1로 처리하고 동결건조시켰다. 결과된 잔유물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 비닐클로라이드 2를 얻었다: LCMS m/z 434.2(MH+),tR = 2.48 min.
실시예 1113
4- [2-(3-푸란-3-일-페닐아미노)-l-메틸-lH-벤조이미다졸-5-일옥시]-피리딘 카르복실산 메틸아미드
Figure pat00284
건조 NMP(1 mL)중의 Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol)과 트리페닐포스핀 (13.1 mg, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 아릴 요오다이드 1 (100 mg, 0.2 mmol), 3-푸릴보론산 (45 mg, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 결과된 용액을 탈기하고 Ar로 정화시켰다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였고; LCMS는 변환을 가리키지 않았다. 반응물을 Ar하에 실온으로 냉각시켰고; Pd(dppf)Cl2CH2Cl2와 디이소프로필에틸아민(0.14mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고 밤새 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하였고 LCMS는 완전한 변환을 가리켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액과 EtOAc사이에 분배시키고 결과된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 남아있는 고형물을 물과 EtOAc로 세척하였다. 합한 세척물을 분배하고 분리하였다. 수상을 EtOAc (3 X)로 추출하고 합한 유기부분을 포화 수성 Na2C03, 소금물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축하였다. 미정제 잔유물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 TFA염으로서 2를 얻었다: LCMS m/z 440.3(MH+), tR = 2.35 min.
실시예 1114
Figure pat00285
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다.
실시예 1115
Figure pat00286
실시예 120b와 같이 하여 제조하였다.
실시예 1116
Raf/Mek 여과 분석법
완충액
분석 완충액: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT
세척 완충액: 25 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM 피로인산나트륨, 500 mM NaCl
중지시약: 30 mM EDTA
재료
Raf, 활성: Upstate Biotech #14-352
Mek, 비활성: Upstate Biotech #14-205
33P-ATP : NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
96 웰 분석 플레이트: Falcon U-바닥 폴리프로필렌 플레이트 #35-1190
여과기 장치: Millipore #MAVM 096 OR
96 웰 여과 플레이트: Millipore Immobilon 1 #MAIP NOB
신틸레이션 액: Wallac OptiPhase"SuperMix" #1200-439
분석 조건
Raf 대략 120 pM
Mek 대략 60nM
33P-ATP 100 nM
반응시간 실온에서 45-60 분
분석 프로토콜
Raf 및 Mek 를 조합하여 분석 완충액(50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0. 1 mM EDTA 및 1 mM DTT)중의 2X 최종농도로 하고 폴리프로필렌 분석 플레이트(Falcon U-바닥 폴리프로필렌 96 웰 분석 플레이트 #35-1190)의 웰 당 15㎕를 분배하였다. 바탕값 수준은 Raf 없이 Mek 및 DMSO 를 함유하는 웰에서 구한다.
Raf/Mek 함유 웰을 100% DMSO에 희석한 raf 키나제 저해제 시험 화합물의 10X의 3㎕를 첨가하였다. raf 키나제 활성반응을 분석 완충액에 희석된 2.5X 33P-ATP의 웰 당 12㎕의 첨가에 의해 개시하였다. 45-60 분 후, 반응을 70㎕의 중지 시약(30 mM EDTA)의 첨가로 중지시켰다. 여과 플레이트를 70% 에탄올로 5분간 미리 적신 다음, 세척 완충액으로 여과에 의해 헹구었다. 반응 웰로부터의 샘플(90㎕)를 여과 플레이트로 이동시켰다. 여과 플레이트를 Millipore 여과 장치를 사용하여 세척 완충액으로 6X 세척하였다. 플레이트를 건조시키고 신틸레이션 액(Wallac OptiPhase "SuperMix" #1200-439)을 웰 당 100㎕를 첨가하였다. 그다음 CPM 을 Wallac Microbeta 1450 판독기를 사용하여 구한다.
실시예 1117
ASSAY 2: 비오티닐화 Raf 스크린
인 비트로 Raf 스크린
Raf 세린/트레오닌 키나제의 여러가지 이소형의 활성을 ATP, MEK 기질을 제공하고, MEK 잔기의 인산염 부분의 이동을 분석함으로써 측정할 수 있다. Raf의 재조합체 이소형은 인간 Raf 재조합체 바큘로바이러스 발현 벡터로 감염된 sf9 곤충 세포로부터의 정제에 의해 얻어졌다. 재조합체 키나제 비활성 MEK를 E. coli 에서 발현시켰고 정제후 Biotin으로 표지하였다. 각 분석에 대해, 시험 화합물을 DMSO 에 일련의 희석을 시킨 다음 반응 완충액 더하기 ATP(1 uM)중의 Raf (0.50 nM) 및 키나제 비활성 비오틴-MEK (50 nM)와 혼합하였다. 반응물을 이어서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시키고 0.5M EDTA의 첨가에 의해 중지시켰다. 중지시킨 반응 혼합물을 뉴트라비딘-코팅된 플레이트(Pierce)에 이동시키고 1시간 동안 인큐베이션 시켰다. 포스포릴화 생성물을 1차 항체로서 토끼 항-p-MEK (Cell Signaling)와 2차 항체로서 유로퓸 표지된 항 토끼를 사용하여 DELFIA 시간-분해된 형광 시스템(Wallac)으로 측정하였다. 시간 분해된 형광은 Wallac 1232 DELFIA 형광측정계에서 판독하였다. 각 화합물의 50% 저해(IC50)의 농도는 XL Fit 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 계산하였다.
실시예 1116 또는 1117을 사용하여, 실시예 1- 1094의 화합물은 5μM미만의 IC50 에서 raf 키나제 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 바람직한 구체예를 예시하고 설명하였으나, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 그 안에서 여러가지 변화를 가할 수 있음이 인정될 것이다.

Claims (82)

  1. 화학식 I의 화합물, 그들의 약제학상 허용되는 염 또는 에스테르.
    (화학식 I)
    Figure pat00287

    상기식에서, X1 및 X2는 =N-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되는데, 단, 만약 X1이 -NR4-, -O- 또는 -S-이면, X2는 =N-이고, 또는 만약 X2가 -NR4-, -O- 또는 -S-이면, X1는 =N-이고, X1과 X2 둘다 =N-가 아니고;
    Y는 0 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 미치환 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
    A2는 피리디닐로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐;
    Rl은 O 또는 H이고, R2는 NR5R6 또는 히드록실이거나; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고; 여기에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R3는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
    R4는 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, X1는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)메틸페닐, 이소사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈아미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성하는 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, A2은 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R2는 NR5R6이고 R5는 수소이고 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R3는 C1-C6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이고, R5는 H이고 R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 화학식 II의 화합물, 그들의 약제학상 허용되는 염 또는 에스테르.
    (화학식 II)
    Figure pat00288

    상기식에서, Y는 0 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 미치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
    A2는 피리디닐로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고;
    Rl은 O이고 R2는 NR5R6 이고; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성한다; 상기식에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
    R3는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미한다.
  17. 제 16항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 16항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 16항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)메틸페닐, 이소사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈아미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성하는 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 16항에 있어서, A2은 치환 또는 미치환 피리딜이고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 16항에 있어서, R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 16항에 있어서, R2는 NR5R6이고, R5는 수소이고 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 16항에 있어서, R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 16항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이고, R5는 H이고 R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 16항에 있어서, R3는 C1-C6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 16항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 화학식 III의 화합물, 그들의 약제학상 허용되는 염 또는 에스테르.
    (화학식 III)
    Figure pat00289

    상기식에서, X1는 NR4, 0 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 미치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
    A2는 피리디닐로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고;
    Rl은 O이고 R2는 NR5R6 이고; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고; 상기식에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
    R3는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미한다.
  31. 제 30항에 있어서, X1는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 30항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 30항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)메틸페닐, 이소사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈아미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성하는 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 30항에 있어서, A2은 치환 또는 미치환 피리딜이고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 30항에 있어서, R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 30항에 있어서, R2는 NR5R6이고 R5는 수소이고 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 30항에 있어서, R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 30항에 있어서, R3는 C1-C6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 30항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 41항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 30항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이고, R5는 H이고 R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 화학식 IV의 화합물, 그들의 약제학상 허용되는 염 또는 에스테르.
    (화학식 IV)
    Figure pat00290

    상기식에서, X1는 NR4, 0 또는 S이고;
    Y는 0 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 미치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
    Rl은 O이고 R2는 NR5R6 이고; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고; 상기식에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
    R3는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미한다.
  45. 제 44항에 있어서, X1는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 45에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 44항에 있어서, Y는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 44항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)메틸페닐, 이소사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈아미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성하는 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 44항에 있어서, R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 44항에 있어서, R2는 NR5R6이고 R5는 수소이고 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 44항에 있어서, R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 44항에 있어서, R3는 C1-C6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 44항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 44항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이고, R5는 H이고 R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 화학식 V의 화합물, 그들의 약제학상 허용되는 염 또는 에스테르.
    (화학식 V)
    Figure pat00291

    상기식에서, X1는 NR4, 0 또는 S이고;
    A1은 치환 또는 미치환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 다환식 아릴, 다환식 아릴알킬, 헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴아릴, 헤테로아릴헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비아릴알킬, 또는 헤테로아릴아릴알킬이고;
    Rl은 O이고 R2는 NR5R6 이고; 또는 R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고; 상기식에서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
    R3는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이다;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5 및 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미한다.
  59. 제 58항에 있어서, X1는 NR4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 59항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 59에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 58항에 있어서, A1은 치환 또는 미치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 페닐알킬, 피리딜알킬, 피리미디닐알킬, 헤테로시클릴카르보닐페닐, 헤테로시클릴페닐, 헤테로시클릴알킬페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 요오드페닐, 디할로페닐, 니트로페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 알킬벤조에이트, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 디알킬페닐, 트리알킬페닐, 티오펜, 티오펜-2-카르복실레이트, 알킬티오페닐, 트리플루오로메틸페닐, 아세틸페닐, 술파모일페닐, 비페닐, 시클로헥실페닐, 페닐옥시페닐, 디알킬아미노페닐, 알킬브로모페닐, 알킬클로로페닐, 알킬플루오로페닐, 트리플루오로메틸클로로페닐, 트리플루오로메틸브로모페닐 인데닐, 2,3-디히드로인데닐, 테트라리닐, 트리플루오로페닐, (트리플루오로메틸)티오페닐, 알콕시비페닐, 모르폴리닐, N-피페라지닐, N-모르폴리닐알킬, 피페라지닐알킬, 시클로헥실알킬, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 1-아세틸-2,3-디히드로인돌릴, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 히드록시페닐, 히드록시알킬페닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일알킬, 4-아미노(이미노)메틸페닐, 이소사졸릴, 인다졸릴, 아다만틸, 비시클로헥실, 퀴뉴클리디닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 이미다졸릴페닐, 페닐이미다졸릴, 프탈아미도, 나프틸, 벤조페논, 아닐리닐, 아니솔릴, 퀴놀리닐, 퀴놀리노닐, 페닐술포닐, 페닐알킬술포닐, 9H-플루오렌-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-1-일알킬, 시클로프로필, 시클로프로필알킬, 피리미딘-5-일페닐, 퀴놀리디닐페닐, 푸라닐, 푸라닐페닐, N-메틸피페리딘-4-일, 피롤리딘-4-일피리디닐, 4-디아제판-1-일, 히드록시피롤리딘-1-일, 디알킬아미노피롤리딘-1-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 및 (1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)페닐로 구성하는 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 58항에 있어서, R1은 O이고 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 58항에 있어서, R2는 NR5R6이고 R5는 수소이고 R6는 수소, 및 치환 또는 미치환 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 아실, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시알킬헤테로시클로, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 58항에 있어서, R1은 R2와 합쳐져서 치환 또는 미치환 헤테로아릴기를 형성하고, 여기서, 상기 치환이란 수소가 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, 할로C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아랄킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 아릴에서 선택되는 1가 또는 2가 라디칼로 대체된 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 58항에 있어서, R3는 C1-C6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 66항에 있어서, R3는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 58항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 68항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 58항에 있어서, R1은 O이고, R2는 NR5R6이고, R5는 H이고 R6는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 사람을 제외한 동물 개체에서 Raf 키나아제 활성을 억제시키는데 효과적인 청구항 1항, 16항, 30항, 44항 또는 58항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 제외한 동물 개체에서 Raf 키나아제 활성을 억제하는 방법.
  72. 사람을 제외한 동물 개체에서 Raf 키나아제 활성을 억제시키는데 효과적인 청구항 1항, 16항, 30항, 44항 또는 58항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 제외한 동물 개체에서 암 장애의 치료 방법.
  73. 제 72항에 있어서, 암의 치료를 위한 한가지 이상의 추가 제제를 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 암 치료를 위한 한가지 이상의 추가 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 텍산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알카로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시마브, 및 트라츄주마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 사람을 제외한 동물 개체에서 Raf 키나아제 활성을 억제시키는데 효과적인 청구항 1항, 16항, 30항, 44항 또는 58항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 제외한 동물 개체에서 호르몬 의존 암 장애의 치료 방법.
  76. 제 75항에 있어서, 호르몬 의존 암은 유방암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 75항에 있어서, 암의 치료를 위한 한가지 이상의 제제를 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 암 치료를 위한 한가지 이상의 추가 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 텍산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알카로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시마브, 및 트라츄주마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 사람을 제외한 동물 개체에서 Raf 키나아제 활성을 억제시키는데 효과적인 청구항 1항, 16항, 30항, 44항 또는 58항의 화합물의 상당량을 포함하는 조성물을 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 포함하는, 사람을 제외한 동물 개체에서 혈액암 장애의 치료 방법.
  80. 제 79항에 있어서, 암의 치료를 위한 한가지 이상의 제제를 사람을 제외한 동물 개체에 투여하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 암 치료를 위한 한가지 이상의 추가 제제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 텍산, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알카로이드, 이마티니브, 안트라시클린, 리투시마브, 및 트라츄주마브로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 암의 치료에서의 사용을 위한 청구항 1항, 16항, 30항, 44항 또는 58항의 화합물.
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