PL214800B1 - Podstawiony benzazol, kompozycja go zawierajaca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka - Google Patents

Podstawiony benzazol, kompozycja go zawierajaca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka

Info

Publication number
PL214800B1
PL214800B1 PL372852A PL37285203A PL214800B1 PL 214800 B1 PL214800 B1 PL 214800B1 PL 372852 A PL372852 A PL 372852A PL 37285203 A PL37285203 A PL 37285203A PL 214800 B1 PL214800 B1 PL 214800B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
amino
compound
carboxamide
oxy
Prior art date
Application number
PL372852A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372852A1 (pl
Inventor
Paul A. Renhowe
Savithri Ramurthy
Payman Amiri
Barry Haskell Levine
Daniel J. Poon
Sharadha Subramanian
Leonard Sung
Wendy Fantl
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostic filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostic
Publication of PL372852A1 publication Critical patent/PL372852A1/pl
Publication of PL214800B1 publication Critical patent/PL214800B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest podstawiony benzazol, kompozycja go zawierająca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka. Nowe podstawione benzazole i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, kompozycje nowych związków wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami stosuje się w profilaktyce lub terapii raka.
Kinazy serynowo/treoninowe Raf są zasadniczymi składnikami modułu sygnalizacyjnego Ras/aktywowanej mitogenem białkowej kinazy (MAPK) kontrolującego złożony program transkrypcji w reakcji na zewnętrzne bodźce komórkowe. Geny Raf kodują wysoce konserwatywne specyficzne wobec seryny-treoniny kinazy białkowe, które są znane z wiązania z onkogenem ras. Są one częścią szlaku transdukcji sygnałów uważanego za złożony z receptorowych kinaz tyrozynowych, p21 ras, białkowych kinaz Raf, kinaz Mek1 (aktywator ERK lub MAPKK) i kinaz ERK (MAPK), który ostatecznie fosforyluje czynniki transkrypcji. W tym szlaku kinazy Raf są aktywowane Ras i fosforylują i aktywują dwie izoformy aktywowanej mitogenem białkowej kinazy (nazywane Mek1 i Mek2), które są podwójnej specyficzności kinazami treoninowo/tyrozynowymi. Obie izoformy Mek aktywują aktywowane mitogenem kinazy 1 i 2 (MAPK, również nazywane pozakomórkową regulowaną ligandem kinazą 1 i 2 lub Erki i Erk2). ΜΑΡΚ fosforylują wiele substratów, obejmujące czynniki transkrypcji i czyniąc tak ustawia ich program transkrypcji. Udział kinazy Raf w szlaku Ras/MAPK wpływa i reguluje wiele komórkowych funkcji, takich jak rozrost, różnicowanie, przeżywalność, transformację onkogenną i apoptozę.
Istotną rolę i pozycję Raf w wielu szlakach sygnalizacji wykazano w badaniach z użyciem deregulowanych i dominujących inhibitorów mutantów Raf w komórkach ssaka, jak też w badaniach wykorzystujących modelowe organizmy z technikami biochemicznymi i genetycznymi. W wielu przypadkach, aktywacja Raf przez receptory stymulujące fosforylację komórkowej tyrozyny jest zależna od aktywności Ras, co wskazuje, że Ras działa powyżej Raf. Po aktywacji, Raf-1 następnie fosforyluje i aktywuje Mek1, co powoduje propagację sygnału do leżących dalej efektorów, takich jak MAPK (aktywowana mitogenem białkowa kinaza) (Crews i in. (1993) Cell 74: 215). Kinazy serynowo/treoninowe Raf są uważane za pierwotne efektory Ras zaangażowane w rozrost komórek zwierzęcych (Avruch i in. (1994) Trends Biochem. Sci. 19: 279).
Kinaza Raf ma trzy różne izoformy, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, i B-Raf, różniące się zdolnością do interakcji z Ras, dla aktywowania szlaku kinazy MAPK, rozkładu w tkankach i podkomórkowej lokalizacji (Marias i in., Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber i in., Oncogene 19: 169-176, 2000; Pritchard i in., Mol. Cell. Biol. 15: 6430-6442, 1995). Kinazy Raf są aktywowane przez Ras i fosforylują i aktywują dwie izoformy aktywowanej mitogenem białkowej kinazy (nazywanej Mek1 i Mek2), które są podwójnej specyficzności kinazami treoninowo/tyrozynowymi. Obie izoformy Mek aktywują aktywowane mitogenem kinazy 1 i 2 (MAPK, również nazywane pozakomórkową regulowaną ligandem kinazą 1 i 2 lub Erk1 i Erk2). MAPK fosforylują wiele substratów, w tym cytosolowe białka i rodzinę ETS czynników transkrypcji. Udział kinazy Raf w szlaku Ras/MAPK wpływa i reguluje wiele komórkowych funkcji, takich jak rozrost, różnicowanie, przeżywalność, przechodzenie przez cykl komórkowy i apoptozę.
Aktywowanie mutacji jednego z genów Ras można zauważyć w ~20% wszystkich nowotworów i szlak Raf/MEK/ERK jest aktywowany w ~30% wszystkich nowotworów (Bos i in., Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989) (Hoshino i in., Oncogene 18: 813-822, 1999). Ostatnie badania wykazały, że mutacja B-Raf w znamionach skórnych jest krytycznym etapem w inicjowaniu melanocytowych nowotworów (Pollock i in., Nature Genetics 25: 1-2, 2002). Ponadto, pojawiły się najnowsze badania, że aktywacja mutacji w kinazowej domenie B-Raf zachodzi w ~66% czerniaków, 12% raków okrężnicy i 14% raków wątroby (Davies i in., Nature 417: 949-954, 2002) (Yuen i in., Cancer Research 62: 64516455, 2002) (Brose i in., Cancer Research 62: 6997-7000, 2002).
Inhibitory szlaku Raf/MEK/ERK na poziomie kinazy Raf mogą potencjalnie być skuteczne jako środki lecznicze wobec nowotworów z nadekspresją lub zmutowaną receptorową kinazą tyrozynową, aktywowaną wewnątrzcząsteczkową kinazą tyrozynową, nowotworów z nieprawidłowo eksprymowanym Grb2 (pośredniczące białko pozwalające na stymulację Ras przez czynniki wymiany Sos) jak nowotworów mieszczących aktywujące mutacje samego Raf. We wczesnych klinicznych próbach inhibitor kinazy Raf-1, który również hamuje B-Raf, okazał się obiecujący jako środek leczniczy w terapii raka (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien i in., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002).
PL 214 800 B1
Przerwanie ekspresji Raf w liniach komórek przez zastosowanie techniki antysensownego RNA okazało się tłumić mediowaną przez Ras i Raf onkogenezę (Kolch i in., Nature 349: 416-428, 1991; Monia i in., Nature Medicine 2(6): 668-675, 1996).
Kilka inhibitorów kinazy Raf opisano jako środki wykazujące skuteczność w hamowaniu rozrostu komórek nowotworowych w testach in vitro i/lub in vivo (patrz, np., opisy patentowe US nr 6391636, 6358932, 6037136, 5717100, 6458813, 6204467 i 6268391). Inne opisy patentowe i zgłoszenia patentowe sugerują zastosowanie inhibitorów kinazy Raf do leczenia białaczki (patrz, np., opisy patentowe US nr 6268391 i 6204467, i opublikowane zgłoszenia patentowe US nr 20020137774; 20020082192; 20010016194; i 20010006975), lub do leczenia raka sutka (patrz, np., opis patentowy US nr 6358932, 5717100, 6458813, 6268391 i 6204467, i opublikowane zgłoszenie patentowe US nr 20010014679).
Przedmiotem wynalazku jest podstawiony benzazol o wzorze (I):
w którym X1 oznacza =N-, -NH, -NCH3, -NCH2CH3, -S- lub -O- a X2 oznacza =N-, -NH lub -NCH3, pod warunkiem, że jeśli X1 oznacza -NCH3, -NCH2CH3, -O- lub -S-, to X2 oznacza =N-, lub jeśli X2 oznacza -NH lub -NCH3, to X1 oznacza =N-, a oba X1 i X2 nie oznaczają =N-;
Y oznacza O;
Α1 oznacza fenyl, 2-metylopropyl, naftyl, fenylokarbonyl, benzyl, morfolinyloetyl, furanometyl, tienyl, 2,3-dihydroindenyl, benzodioksolil, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, cykloheksylometyl, 2,3-dihydroindolil, cykloheptyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, pirolidynyloetyl, morfolinylopropyl, pirolidynylopropyl, izoksazolil, indazolil, pirazolil, tricyklo[3.3.1.1~3,7~]decylometyI], bicyklo-[3.1.1]-heptylometyl, 2,3-dihydroindolil, izochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, fenylosulfonyl, fluorenyl, izopropyl, fenyloetyl, fenylometylosulfonyl, dietyloaminopropyl, cyklopropylometyl, benzodioksynyl, piperydynyl, tienylometyl, indolil, pirydynyl, etoksykarbonyl, imidazolilopropyl, 1,3-dihydro-2H-izoindolil lub cykloheptylometyl;
w którym A1 może być ewentualnie podstawiony przez chlor, brom, fluor, atom wodoru, trifluorometyl, dimetyloamino, nitro, metoksykarbonyl, etoksyl, jod, metyl, metylokarbonyl, tert-butyl, metylotio, metoksyl, aminosulfonyl, trifluorometoksyl, fenyl, etyl, izopropyl, cykloheksyl, butyl, fenoksyl, dietyloamino, trifluorometylotio, cyjano, metyloamino, oksazolil, pirazolil, benzyloksyl, 4-nitrofenoksyl, amino(imino)metyl, 1-hydroksyetyl, okso, tert-butoksykarbonyl, hydroksykarbonyl, 1-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynyl, morfolinylo, tienyl, imidazolil, cykloheptyl, 4-etylopiperazynylometyl, 1-benzyloaminoetyl, fenylokarbonyl, fenylotio, 4-chlorofenoksyl, 4-metylofenoksyl, 2-metoksyfenoksyl, 4-cyjanofenoksyl, pirydynyl, 1-metylopropyl, 1-metylo-1-fenyloetyl, furanyl, difluorometoksyl, cykloheksyIo(metylo)amino, dimetyloaminoetoksyl, metyloaminokarbonyl, morfolmyloetyloaminokarbonyl, 4-etylopiperazynyIokarbonyl, pirydynyIoetyloaminokarbonyI, dimetyloaminoetyloaminokarbonyl, 3-dimetyloaminopirolidynylokarbonyl, 2,6-dimetylomorfolinylo, piperydynyl, 1-metylopirolidynyloetyloaminokarbonyl, piperydynyloetyloaminokarbonyl, imidazolilopropyloaminokarbonyl, 1-etylopirolidynylometyloaminokarbonyl, pirolidynyloetyloaminokarbonyl, pirydynylometyloaminokarbonyl, tiazoliloaminokarbonyl, 4-metylopiperazynylopropyloaminokarbonyl, azabicyklo-[2.2.2]-oktyloaminokarbonyI, 4-metylopiperazynylokarbonyl, 4-metylo-1,4-diazepanylokarbonyl, 2-oksopirolidynylopropyloaminokarbonyl, 3-hydroksypirolidynylokarbonyl, 2-hydroksyetylopiperazynylokarbonyl, 4-metylokarbonylopiperazynylokarbonyl, 3-dimetyloaminopirolidynylokarbonyI, tetrahydrofuranylometyloaminokarbonyI, 3-acetyloaminopirolidynylokarbonyl, bipiperydynylokarbonyl, morfolinylokarbonyl, 3,5-dimetylopiperydynylokarbonyl, pirolidynylokarbonyl, 2-aminokarbonylopirolidynylokarbonyl, 4-izopropylopiperazynylokarbonyI, 2-dimetyloamino-5-metylomorfolinyIokarbonyl, 1-metylopiperydynyloaminokarbonyl, 2-dimetyloaminomorfolinylokarbonyl, 4-etylopiperydynylometyl, metylo(1-metylopirolidynylo)amino, metylo(dimetyloaminoetylo)amino, 4-etylopiperazynyloetyl, piperydynyloetyl, fluoropirydynyl, metoksypirydynyl, amino, fenylotio, metylosulfonyl, etynyl, 3-pirydynylopropanoil, 1-metyloetyloksyl, pirolidynylo, 4-etylopiperazynyl, 1-metyloetyloaminokarbonyl, morfolinyloetyl, piperydynylometyl, metyloaminokarbonylopirydynyl, chloropirydynyl, metylopiperydynyl, trifluorometylopirydynyl, metylopirydynyl, pirymidynyl, chinolinyl, benzylo4
PL 214 800 B1
[1,2,3]-triazolil, morfolinylopropanoil, pirydynylopropanoll, imidazolilopropanoil, dimetylopirydynyl i/lub izopropoksyl;
A2 oznacza pirydynyl lub pirymidynyl podstawiony przez pirydynyl;
R1 oznacza O lub H, a R2 oznacza NR5R6 lub hydroksyl; lub R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl; w którym przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;
R3 oznacza atom wodoru, metyl lub metoksyl;
R5 oznacza atom wodoru lub metyl;
R6 oznacza 5-(metoksy)metylopirolidynyl, hydroksyetyl, metyl, 2,2,2-trifluoroetyl, dimetyloaminoetyl, tetrafuranylometyl, morfolinyloetyl, piperydynylometyl, difenylometyloazetydynyl, aminoetyl, pirolidynyloetyl, tiazolil, 2-metoksymetylopirolidynyl, 1-etylopirolidynylometyl, piperydynyl, imidazolilopropyl, 2-oksopirolidynylopropyl, atom wodoru, izopropyl, 4-hydroksycykloheksyl, metoksyetyl, benzodioksolilometyl, pirydynylometyl, 4-metylopiperazynylopropyl, imidazoliloetyl, 1-metylopirolidynyloetyl, 2-oksoazaperhydroepinyl, indoliloetyl, 2-metoksyfenyloetyl, 3-metoksyfenyloetyl, 4-metoksyfenyloetyl, piperydynyloetyl, fenyloaminoetyl, metylokarbonyloaminoetyl, 2-oksoimidazolidynyloetyl, metoksykarbonylometyl, 2-metylo-1-metoksykarbonylopropyl, 2-aminokarbonylo-1-hydroksykarbonyloetyl, metoksykarbonyloetyl, 2-aminopropyl, propyl, hydroksykarbonylometyl, 2-metylo-1-hydroksykarbonyloetyl, hydroksykarbonyloetyl, 4-metylopiperydynyl, morfolinylopropyl, 1-metylopirolidynyloetyl, 1-hydroksykarbonyloetyl, 2,3-dihydroksypropyI, 4-metylopiperazynyloetyl, 1-etylopirolidynylometyl, imidazolilopropyl, 2-hydroksyetyl, pirydynyloetyl, piperazynyloetyl, 2-oksopirolidynylopropyl, metoksypropyl, 1-etylopirolidynylometyl, metylosulfonyloaminoetyl, benzylosulfonyloaminoetyl, trifluorometylosulfonyloaminoetyl, fenylosulfonyloaminoetyl, propylosuIfonyloaminoetyl, 4-metylofenylosulfonyloaminoetyl, tienylosulfonyloaminoetyl, izopropylosulfonyloaminoetyl, 5-chlorotienylosulfonyloaminoetyl, pirolidynyl, etyl, 2-metoksy-4-etoksykarbonylopiperydynyl, 4-hydroksyetylopiperazynyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylometyl, metoksypropylokarbonyl, 1-metyloetyloazetydynyl, piperydynylopropyl, pirolidynylopropyl, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydynyl, fenyl, metoksyl, 4-bromofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3-trifluorometylofenyl, 3-chlorofenyl, 3-etylofenyl, 4-metylofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-tert-butylofenyl, 3-trifluorometoksyfenyl, 3-bifenyl, 3-jodofenyl, morfolinylometyl, hydroksypropyl, dimetyloaminometyl, cykloheksylometyl, cyklopropyl lub metylokarbonyl;
lub R5 i R6 razem tworzą pirolidynyl, 4-hydroksyetylopiperazynyl, 3-aminopirolidynyl, 4,5-dihydroimidazolil, benzoimidazolil, 5-metylo-2-dimetyloaminometylomorfolinyI, imidazo[4,5-b]pirydynyl, nafto[2,3-d]imidazolil, 5-metylobenzimidazolil, 5-(4-metylopiperazynyl)benzimidazolil, 1-metylobenzimidazolil, 5-(1,1-dimetyloetylo)benzimidazolil, 5-fenylokarbonylobenzimidazolil, 5-bromobenzimidazolil, 5-chloro-6-fluorobenzimidazolil, 5-chlorobenzimidazolil, 5-fluorobenzimidazolil, 5-(metoksykarbonylo)benzimidazolil, 5,6-dichlorobenzimidazolil, 3-fenylo-1,2,4-oksadiazolil, 7-fluoro-6-(4-metylopiperazynylo)benzimidazolil, 5-pirolidynylopropylooksybenzimidazolil, 5-(4-cyklopentylopiperazynylo)benzimidazolil lub 5-(trifluorometylo)benzimidazolil i jego sole dopuszczalne w farmacji.
Korzystnie X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3.
Korzystnie R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
Korzystnie R2 oznacza NR5R6 i R5 oznacza atom wodoru.
Korzystnie R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tertbutyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl.
Korzystnie R3 oznacza metoksyl.
Korzystnie X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
Korzystnie R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H i R6 oznacza metyl.
Korzystnie X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3 i X2 oznacza =N-, korzystnie R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, korzystnie R2 oznacza NR5R6 i R5 oznacza atom wodoru, korzystnie R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl, korzystniej R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6,
PL 214 800 B1
R5 oznacza H, R6 oznacza metyl, korzystnie R3 oznacza metoksyl, korzystnie X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
Korzystnie X2 oznacza =N-, korzystnie X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3, korzystnie X1 oznacza -NH, korzystnie X1 oznacza -NCH3, korzystnie R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, korzystnie R2 oznacza NR5R6 i R5 oznacza atom wodoru, korzystnie R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl, korzystnie R3 oznacza metoksyl, korzystnie X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3, korzystnie R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
Korzystnie X2 oznacza =N-, A2 oznacza 4-pirydynyl, korzystnie X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3, korzystnie R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, korzystnie R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza atom wodoru, korzystnie R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl, korzystnie R3 oznacza metoksyl, korzystnie X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3, korzystnie R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
Korzystnie X2 oznacza =N-, A2 oznacza 4-pirydynyl, korzystnie X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3, korzystnie R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, korzystnie R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza atom wodoru, korzystnie R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl, korzystnie R3 oznacza metoksyl, korzystnie oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3, korzystnie R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
Korzystnie związek według wynalazku stosuje się w leczeniu raka.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja, która zawiera ilość związku według wynalazku skuteczną w hamowaniu aktywności Raf u ludzi lub zwierząt przy podawaniu, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, w której całkowita dzienna dawka podawanego związku w pojedynczej lub w podzielonych dawkach wynosi od 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała ludzkiego lub zwierzęcego.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raka.
Leczenie związanych z Raf zaburzeń u ludzi lub zwierząt potrzebujących takiego leczenia, obejmuje podawanie osobnikowi ilości związku o wzorze (I), skutecznej w zmniejszaniu lub zapobieganiu wzrostu nowotworu u osobnika w kombinacji z co najmniej jednym dodatkowym środkiem do leczenia raka. Wiele odpowiednich środków przeciwrakowych do stosowania jako skojarzone leki bierze się pod uwagę. W istocie, bierze się pod uwagę, ale nie wyłącznie, podawanie wielu środków przeciwrakowych, takich jak: środki indukujące apoptozę; polinukleotydy (np., rybozymy); polipeptydy (np., enzymy); narkotyki; biologiczne mimetyki; alkaloidy; środki alkilujące; antybiotyki przeciwnowotworowe; przeciwmetabolity; hormony; związki platyny; monoklonalne przeciwciała sprzężone z lekami przeciwrakowymi, toksyny, i/lub radionuklidy; modyfikatory reakcji biologicznej (np. interferony [np. IFN-a, itp.] i interleukiny [np. IL-2, itp.], itp.); adoptywne środki immunoterapeutyczne; krwiotwórcze czynniki wzrostu; środki indukujące różnicowanie komórek nowotworowych (np. kwas retynowy w całości, itp.); reagenty terapii genowej; reagenty i nukleotydy terapii antysensownej; szczepionki nowotworowe; inhibitory angiogenezy, i tym podobne. Liczne inne przykłady związków chemoleczniczym i przeciwrakowymi terapii odpowiednich do wspólnego podawania z ujawnionymi związkami o wzorze (I) są znane specjalistom w dziedzinie.
Środki przeciwrakowe do stosowania w kombinacji ze związkami według niniejszego wynalazku obejmują środki, które indukują lub stymulują apoptozę. Środki, które indukują apoptozę, obejmują między innymi promieniowanie (np., UV); inhibitory kinazy (np., inhibitor kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], inhibitor kinazy receptora naczyniowego czynnika wzrostu [VGFR], inhibitor kinazy receptora fibroblastowego czynnika wzrostu [FGFR], inhibitor kinazy receptora pochodzącego z płytek czynnika wzrostu [PGFR] I, i inhibitory kinazy Bcr-Abl, takie jak STI-571, Gleevec, i Glivec]); cząsteczki antysensowne; przeciwciała [np., Herceptin i Rituxan]; anty-estrogeny [np., raloksyfen i tamoksyfen]; anty-androgeny [np., flutamid, bikalutamid, finasteryd, amino-glutetamid, ketoko6
PL 214 800 B1 nazol i kortykosterydy]; inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2) [np., Celecoxib, meloksykam, NS-398, i niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)]; i Ieki do chemioterapii raka [np., irynotekan (Camptosar), CPT-11, fludarabine (Fludara), dakarbazyna (DTIC), deksametazon, mitoksantron, Mylotarg, VP-16, cisplatyna, 5-FU, Doxrubicin, Taxotere lub taksol]; cząsteczki sygnalizacji komórkowej; ceramidy i cytokiny; i staurospryna, i tym podobne.
Ponieważ enzym jest efektorem w dół od p21ras, inhibitory kinazy enzymu raf są przydatne w kompozycjach farmaceutycznych do stosowania przez ludzi lub zwierzęta, gdy wskazana jest inhibicja szlaku kinazy raf, np., w leczeniu nowotworów i/lub wzrosty komórek rakowych mediowanych kinazą raf. W szczególności, związki są przydatne w leczeniu człowieka lub zwierzęcia, np., raka myszy, ponieważ postępy tych raków są zależne od kaskady transdukcji sygnału białka ras, a więc są podatne na leczenie przez przerywanie kaskady, przez hamowanie aktywności kinazy raf. Odpowiednio, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu litych guzów, takich jak, np., raki (np., płuc, trzustki, tarczycy, pęcherza lub okrężnicy), zaburzeń szpikowych (np., białaczki szpikowej) lub gruczolaków (np., gruczolaka brodawkowatego okrężnicy).
„Inhibitor Raf” stosuje się dla określania związku, który wykazuje IC50 względem aktywności kinazy Raf nie większe niż około 100 μΜ i częściej nie większe niż około 50 μΜ, w pomiarze w teście filtracji Raf/Mek opisanym ogólnie poniżej. Korzystne izoformy kinazy Raf, które, jak wykazano, hamują związki według niniejszego wynalazku, obejmują A-Raf, B-Raf, i C-Raf (Raf-1). „IC50” oznacza stężenie inhibitora, który redukuje aktywność enzymu (np., kinazy Raf) do połowy maksymalnego poziomu. Odkryto, że reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność hamującą wobec Raf. Związki według niniejszego wynalazku korzystnie wykazują IC50 względem Raf nie większe niż około 10 μΜ, korzystniej, nie większe niż około 5 μΜ, jeszcze korzystniej nie większe niż około 1 μΜ, a najkorzystniej nie większe niż około 200 nM, jak zmierzono w testach kinazy Raf opisanych w wynalazku.
Jak użyto w wynalazku, termin „benzazole” obejmuje benzimidazole, benzotiazole i benzoksazole.
Zwrot „alkil” odnosi się do grup alkilowych, które nie zawierają heteroatomów. Tak więc zwrot obejmuje prostołańcuchowe grupy alkilowe, takie jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl; dodecyl i tym podobne. Zwrot obejmuje również rozgałęzione izomery prostołańcuchowych grup alkilowych, w tym, lecz nie wyłącznie, następujące grupy, które podano przykładowo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)-(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -Ch2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), i inne. Zwrot obejmuje również cykliczne grupy alkilowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl i takie pierścienie podstawione prostymi i rozgałęzionymi grupami alkilowymi, jak zdefiniowano powyżej. Tak więc zwrot „grupy alkilowe” obejmuje pierwszorzędowe grupy alkilowe, drugorzędowe grupy alkilowe i trzeciorzędowe grupy alkilowe.
Korzystne grupy alkilowe obejmują proste i rozgałęzione grupy alkilowe i cykliczne grupy alkilowe mające 1 do 12 atomów węgla.
„Niższy alkil” obejmuje podstawione lub niepodstawione proste lub rozgałęzione grupy alkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla. Reprezentatywne niższe grupy alkilowe obejmują, np., metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, trifluorometyl, pentafluoroetyl i tym podobne. Niższe grupy alkilowe mogą być podstawione, tak jak halogenem, hydroksylem, grupą aminową, nitrową i/lub cyjanową, i tym podobne.
Reprezentatywny podstawiony halogenem i podstawiony hydroksylem niższy alkil obejmują chlorometyl, trichlorometyl, chloroetyl, hydroksyetyl, i tym podobne. Inne odpowiednie podstawione niższe alkilowe ugrupowania obejmują, np., aralkil, aminoalkil, aminoaralkil, karbonyloaminoalkil, alkilokarbonyloaminoalkil, arylokarbonyloaminoalkil, aralkilokarbonyloaminoalkil, aminoalkoksyalkil i aryloaminoalkil.
„Niższy alkoksyl” odnosi się do RO-, w którym R oznacza niższy alkil.
Reprezentatywne przykłady niższych grup alkoksylowych obejmują metoksyl, etoksyl, t-butoksyl, trifluorometoksyl i tym podobne.
Termin „halogen” lub „halo” odnosi się do chloru, bromu, fluoru i jodu. „Halogenoalkil” odnosi się do rodnika alkilowego podstawionego jedną lub większej liczby atomów halogenu. Termin „niższy halogenoalkil” odnosi się do niższego rodnika alkilowego podstawionego jednym lub większą liczbą
PL 214 800 B1 atomów halogenu. Termin „halogenoalkoksyl” odnosi się do rodnika alkoksylowego podstawionego jednym lub większą liczbą atomów halogenu. Termin „niższy halogenoalkoksyl” odnosi się do niższego rodnika alkoksylowego podstawionego jednym lub większą liczbą atomów halogenu.
„Grupa aminowa” odnosi się do grupy -NH2. Termin „grupa alkiloaminowa” odnosi się do grupy -NRR', gdzie R i R' wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru lub niższy alkil. Termin „grupa aryloaminowa” oznacza grupę -NRR', gdzie R oznacza aryl i R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, lub aryl. Termin „grupa aralkiloaminowa” oznacza grupę -NRR', gdzie R oznacza niższy aralkil i R' oznacza atom wodoru, niższy alkil, aryl, lub niższy aralkil.
Termin „alkoksyalkil” odnosi się do grupy -alk1-O-alk2, gdy alk1 oznacza alkil lub alkenyl, i alk2 oznacza alkil lub alkenyl. Termin „niższy alkoksyloalkil” odnosi się do alkoksyalkilu, w którym alk1 oznacza niższy alkil lub niższy alkenyl, i alk2 oznacza niższy alkil lub niższy alkenyl. Termin „aryloksyalkil” odnosi się do grupy -alkilo-O-arylowej. Termin „aralkoksyalkil” odnosi się do grupy -alkilenylo-Oaralkilowej, gdzie aralkil oznacza niższy aralkil.
Termin „grupa alkoksyalkiloaminowa” oznacza grupę -NR- (alkoksyalkil), gdzie R oznacza typowo atom wodoru, niższy aralkil, lub niższy alkil. Termin „amino-niższy alkoksyalkil” oznacza aminoalkoksyalkil, w którym alkoksyalkilem jest niższy alkoksyloalkil.
Termin „aminokarbonyl” oznacza grupę -C(O)-NH2. Podstawiony aminokarbonyl oznacza grupę -C(O)-NRR', gdzie R oznacza niższy alkil i R' oznacza atom wodoru lub niższy alkil. Termin „aryloaminokarbonyl” oznacza grupę -C(O)-NRR', gdzie R oznacza aryl i R' oznacza atom wodoru, niższy alkil lub aryl. „Aralkiloaminokarbonyl” oznacza grupę -C(O)-NRR', gdzie R oznacza niższy aralkil i R' oznacza atom wodoru, aryl, lub niższy aralkil.
„Aminosulfonyl” oznacza grupę -S(O)2-NH2. „Podstawiony aminosulfonyl” oznacza grupę -S(O)2-NRR', gdzie R oznacza niższy alkil i R' oznacza atom wodoru lub niższy alkil. Termin „aralkiloaminosulfonyloaryl” oznacza grupę -arylo-S(O)2-NH-aralkilową, gdzie aralkilem jest niższy aralkil.
„Karbonyl” odnosi się do dwuwartościowej grupy -C(O)-.
„Karbonyloksyl” odnosi się ogólnie do grupy -C(O)-O. Takie grupy obejmują estry, -C(O)-O-R, gdzie R oznacza niższy alkil, cykloalkil, aryl lub niższy aralkil. Termin „karbonyloksycykloalkil” odnosi się ogólnie w wynalazku do „karbonyloksykarbocykloalkilu” i „karbonyloksyheterocykloalkilu”, to jest, gdy R oznacza odpowiednio karbocykloalkil lub heterocykloalkil. Termin „arylokarbonyloksyl” oznacza grupę -C(O)-O-aryl, gdzie aryl oznacza mono- lub policykliczny, karbocykloaryl lub heterocykloaryl. Termin „aralkilokarbonyloksyl” oznacza grupę -C(O)-O-aralkil, gdzie aralkilem jest niższy aralkil.
Termin „sulfonyl” oznacza grupę -SO2-. „Alkilosulfonyl” odnosi się do podstawionego sulfonylu o strukturze -SO2R-, w której R oznacza alkil. Grupy alkilosulfonylowe stosowane w związkach według wynalazku są typowo niższymi grupami alkilosulfonylowymi mającymi od 1 do 6 atomów węgla w strukturze rdzenia. Tak więc, typowe grupy alkilosulfonylowe stosowane w związkach według wynalazku obejmują, np., metylosulfonyl (to jest, gdzie R oznacza metyl), etylosulfonyl (to jest, gdzie R oznacza etyl), propylosulfonyl (to jest, gdzie R oznacza propyl) i tym podobne. Termin „arylosulfonyl” oznacza grupę -SO2-arylową. Termin „aralkilosulfonyl” oznacza grupę -SO2-aralkilową, w której aralkilem jest niższy aralkil. Termin „sulfonamid” oznacza -SO2NH2.
Termin „grupa karbonyloaminowa” odnosi się do dwuwartościowej grupy -NH-C(O)-, w której atom wodoru amidowego atomu azotu grupy karbonyloaminowej można zastąpić grupą niższą alkilową, arylową, lub niższą aralkilową. Takie grupy obejmują ugrupowania takie, jak estry karbaminianowe (-NH-C(O)-O-R) i amidy -NH-C(O)-O-R, gdzie R oznacza prosty lub rozgałęziony niższy alkil, cykloalkil, lub aryl lub niższy aralkil. Termin „grupa niższa alkilokarbonyloaminowa” odnosi się do grupy alkilokarbonyloaminowej, gdzie R oznacza niższy alkil mający od 1 do około 6 atomów węgla w strukturze rdzenia. Termin „grupa arylokarbonyloaminowa” odnosi się do grupy -NH-C(O)-R, gdzie R oznacza aryl. Podobnie, termin „grupa aralkilokarbonyloaminowa” odnosi się do grupy karbonyloaminowej, gdzie R oznacza niższy aralkil. Termin „aminokarbonyl” odnosi się do dwuwartościowej grupy -C(O)-NH-, w której atom wodoru amidowego azotu grupy karbonyloaminowej można zastąpić grupą niższą alkilową, arylową, lub niższą aralkilową, jak opisano wyżej.
Termin „guanidyno” lub „guanidyl” odnosi się do ugrupowania pochodzącego od guanidyny, H2N-C(=NH)-NH2. Takie ugrupowania obejmują ugrupowania związane z atomem azotu niosącym formalne podwójne wiązanie (pozycja „2” guanidyny, np., grupa diaminometylenaminowa, (H2N)2C=NH-) i związane na dowolnym z atomów azotu niosącym formalne pojedyncze wiązanie (pozycje „1” i/lub „3” guanidyny, np., H2N-C(=NH)-NH-). Atomy wodoru na dowolnym z atomów azotu można zastąpić odpowiednim podstawnikiem, takim jak niższy alkil, aryl, lub niższy aralkil.
PL 214 800 B1 1
Termin „amidyno” odnosi się do ugrupowania R-C(=N)-NR'- (rodnik na atomie azotu „N1”) 2 i R(NR')C=N- (rodnik na atomie azotu „N2”), gdzie R i R' mogą oznaczać atom wodoru, niższy alkil, aryl lub niższy aralkil.
„Cykloalkil” odnosi się do mono- lub policyklicznego, heterocyklicznego lub karbocyklicznego podstawnika alkilowego. Typowe podstawniki cykloalkilowe mają od 3 do 8 rdzeniowych (to jest, pierścieniowych) atomów, w których każdy atom rdzenia oznacza atom węgla lub heteroatom. Termin „heterocykloalkil” oznacza podstawniki cykloalkilowe, które mają od 1 do 5, i częściej od 1 do 4 heteroatomów w strukturze pierścienia. Odpowiednimi heteroatomami stosowanymi w związkach według wynalazku są azot, tlen i siarka. Reprezentatywne ugrupowania heterocykloalkilowe obejmują, np., grupę morfolinową, piperazynyl, piperadynyl i tym podobne. Grupy karbocykloalkilowe są grupami cykloalkilowymi, w których wszystkie atomy pierścienia oznaczają atomy węgla. Przy stosowaniu w powiązaniu z podstawnikami cykloalkilowymi, termin „policykliczny” oznacza skondensowane i nieskondensowane alkilowe cykliczne struktury.
Termin „podstawiony heterocykl” lub „grupa heterocykliczna” lub heterocykl odnosi się do dowolnego 3- lub 4-członowego pierścienia zawierającego heteroatom wybrany spośród atomu azotu, tlenu i siarki lub 5- lub 6-członowego pierścienia zawierającego od jednego do trzech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom azotu, tlenu, lub siarki; gdzie 5-członowy pierścień ma 0-2 podwójne wiązania i 6-członowy pierścień ma 0-3 podwójne wiązania; gdzie atom azotu i siarki może być ewentualnie utleniony; gdzie heteroatomy azotu i siarki mogą być ewentualnie czwartorzędowane; i w tym dowolnej grupy bicyklicznej, w której dowolne z powyższych heterocyklicznych pierścieni są skondensowane z pierścieniem benzenowym lub innym 5- lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym niezależnie zdefiniowanym powyżej. Termin „heterocykl” obejmuje więc pierścienie, w których azot jest heteroatomem, jak też częściowo i w pełni nasycone pierścienie. Korzystne heterocykle obejmują, np.: diazapinyl, piryl, pirolinyl, pirolidynyl, pirazolil, pirazolinyl, pirazolidynyl, imidazoil, imidazolinyl, imidazolidynyl, pirydyl, piperydynyl, pirazynyl, piperazynyl, N-metylopiperazynyl, azetydynyl, N-metyloazetydynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, oksazolidynyl, izoksazolil, izoazolidynyl, morfolinyl, tiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, furyl, tienyl, triazolil i benzotienyl.
Heterocykliczne ugrupowania mogą być niepodstawione lub monopodstawione lub dipodstawione różnymi podstawnikami niezależnie wybranymi spośród hydroksylu, halogenu, okso (C=O), grupy alkiloiminowej (RN=, gdzie R oznacza grupę niższą alkilową lub niższą alkoksylową), grupę aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, acyloaminoalkilową, alkoksylową, tioalkoksylową, polialkoksylową, niższy alkil, cykloalkil lub halogenoalkil.
Grupy heterocykliczne mogą być związane w różnych pozycjach, jak to będzie oczywiste dla specjalistów w dziedzinie organicznej i medycznej chemii w związku z niniejszym opisem.
heterocykliczny podstawnik, jak opisano powyżej.
PL 214 800 B1
Reprezentatywne grupy heterocykliczne obejmują, np., imidazolil, pirydyl, piperazynyl, azetydynyl, tiazolil, furanyl, triazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, ftalazynyl, indolil, naftopirydynyl, indazolil i chinolizynyl.
„Aryl” odnosi się do ewentualnie podstawionych monocyklicznych i policyklicznych grup aromatycznych mających od 3 do 14 atomów węgla lub heteroatomów rdzenia, i obejmuje karbocykliczne grupy arylowe i heterocykliczne grupy arylowe. Karbocykliczne grupy arylowe są grupami arylowymi, w których wszystkie atomy pierścienia w pierścieniu aromatycznym są atomami węgla. Termin „heteroaryl” oznacza grupy arylowe mające od 1 do 4 heteroatomów jako atomów pierścienia w aromatycznym pierścieniu z pozostałymi atomami pierścienia będącymi atomami węgla. Przy stosowaniu w związku z podstawnikami arylowymi, termin „policykliczny aryl” oznacza skondensowane i nieskondensowane cykliczne struktury, w których co najmniej jedna cykliczna struktura jest aromatyczna, tak jak, np., benzodioksozol (który ma heterocykliczną strukturę skondensowaną z grupą fenylową, to
jest, o ^ν-'' naftyl, i tym podobne. Przykładowe ugrupowania arylowe stosowane jako podstawniki obejmują fenyl, pirydyl, pirymidynyl, tiazolil, indolil, imidazolil, oksadiazolil, tetrazolil, pirazynyl, triazolil, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, purynyl, naftyl, benzotiazolil, benzopirydyl i benzimidazolil, i tym podobne.
„Aralkil” odnosi się do grupy alkilowej podstawionej grupą arylową. Typowo, grupy aralkilowe stosowane w związkach według wynalazku mają od 1 do 6 atomów węgla włączonych w część alkilową grupy aralkilowej. Odpowiednie grupy aralkilowe obejmują, np., benzyl, pikolil, i tym podobne.
Reprezentatywne grupy heteroarylowe obejmują, np., grupy pokazane poniżej. Takie grupy heteroarylowe mogą być ponadto podstawione i mogą być związane w różnych pozycjach, jak będzie oczywiste dla specjalistów w dziedzinie chemii organicznej i medycznej w związku z niniejszym opisem.
PL 214 800 B1
Reprezentatywne heteroaryle obejmują, np., imidazolil, pirydyl, piperazynyl, azetydynyl, tiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzotiazolil i benzoksazolil.
Termin „biaryl” odnosi się do grupy lub podstawnika, z którym związane są dwie grupy arylowe, które nie są skondensowane ze sobą. Przykładowe związki biarylowe obejmują, np., fenylobenzen, difenylodiazen, 4-metylotio-1-fenylobenzen, fenoksybenzen, (2-fenyloetynylo)benzen, difenyloketon, (4-fenylobuta-1,3-diynylo)benzen, fenylobenzyloaminę, (fenylometoksy)benzen, i tym podobne. Korzystne ewentualnie podstawione grupy biarylowe obejmują: 2-(fenyloamino)-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 1,4-difenylobenzen, N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]-2-[benzylo-amino]acetamid, 2-amino-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]propanoamid, 2-amino-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 2-(cyklopropyloamino)-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 2-(etyloamino)-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 2-[(2-metylopropylo)amino]-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 5-fenylo-2H-benzo[d]1,3-dioksolen, 2-chloro-1-metoksy-4-fenylobenzen, 2-[(imidazolilometylo)amino]-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 4-fenylo-1-fenoksybenzen, N-(2-aminoetylo)-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]karboksyamid, 2-{[(4-fluorofenylo)metyIo]amino}-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 2-{[(4-metylofenylo)metylo]amino}-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 4-fenylo-1-(trifluorometylo)benzen, 1-butylo-4-fenylobenzen, 2-(cykloheksyloamino)-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 2-(etylometyloamino)-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]acetamid, 2-(butyloamino)-N-[4-(2-enyloetynylo)fenylo]acetamid, N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]-2-(4-pirydyloamino)acetamid, N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]-2-(chinuklidyn-3-yloamino)acetamid, N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]pirolidyn-2-ylokarboksyamid, 2-amino-3-metylo-N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]butanoamid, 4-(4-fenylobuta-1,3-diynylo)fenyloamina, 2-(dimetyloamino)-N-[4-(4-fenyIobuta-1,3-diynylo)fenylo]acetamid, 2-(etyloamino)-N-[4-(4-fenylobuta-1,3-diynylo)fenylo]acetamid, 4-etylo-1-fenylobenzen, 1-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]etan-1-on, N-(1-karbamoilo-2-hydroksypropylo)[4-(4-fenylobuta-1,3-diynylo)fenylo]karboksyamid, N-[4-(2-fenyloetynylo)fenylo]propanoamid, 4-metoksyfenyIo-fenylo-keton, fenyloN-benzamid, (tert-butoksy)-N-[(4-fenylofenylo)metylo]karboksyamid, kwas 2-(3-fenylofenoksy)etanohydroksamowy, propanian 3-fenylofenylu, 1-(4-etoksyfenylo)-4-metoksybenzen i [4-(2-fenyloetynylo)fenylo]pirol.
Termin „heteroaryloaryl” odnosi się do grupy biarylowej, gdzie jedną z grup arylowych jest grupa heteroarylowa. Przykładowe grupy heteroaryloarylowe obejmują, np., 2-fenylopirydynę, fenylopirol, 3-(2-fenyloetynylo)pirydynę, fenylopirazol, 5-(2-fenyloetynylo)-1,3-dihydropirymidyno-2,4-dion, 4-fenylo-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-fenyloetynylo)pirazynę, 2-fenylotiofen, fenyloimidazol, 3-(2-piperazynylofenylo)furan, 3-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirol i tym podobne. Korzystne ewentualnie podstawione grupy heteroaryloarylowe obejmują: 5-(2-fenyloetynylo)pirymidyn-2-yloaminę, 1-metoksy-4-(2-tienylo)benzen, 1-metoksy-3-(2-tienylo)benzen, 5-metylo-2-fenylo-pirydyn, 5-metylo-3-fenyloizoksazol, 2-[3-(trifIuorometylo)fenylo]furan, 3-fluoro-5-(2-furylo)-2-metoksy-1-prop-2-enylobenzen, (hydroksyimino)(5-fenylo(2-tienylo))-metan, 5-[(4-metylopiperazynylo)metylo]-2-fenylotiofen, 2-(4-etylofenylo)tiofen, 4-metylotio-1-(2-tienylo)benzen, 2-(3-nitrofenylo)tiofen, (tert-butoksy)-N-[(5-fenylo(3-pirydylo))metylo]karboksyamid, hydroksy-N-[(5-fenyl(3-pirydylo))metylo]-amid, 2-(fenylometylotio)pirydyn, i benzyloimidazol.
Termin „heteroaryloheteroaryl” odnosi się do grupy biarylowej, gdzie obie grupy arylowe są grupami heteroarylowymi. Przykładowe grupy heteroaryloheteroarylowe obejmują, np., 3-pirydylimidazol, 2-imidazolilopirazynę, i tym podobne. Korzystne ewentualnie podstawione grupy heteroaryloheteroarylowe obejmują: 2-(4-piperazynylo-3-pirydylo)furan, dietylo-(3-pirazyn-2-ylo(4-pirydylo))aminę, i dimetylo{2-[2-(5-metylopirazyn-2-ylo)etynylo](4-pirydylo)}aminę.
„Ewentualnie podstawiona” lub „podstawiona” odnosi się do zastępowania wodoru jednowartościowym lub dwuwartościowym rodnikiem. Odpowiednie grupy podstawiające obejmują, np., hydroksyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę iminową, grupę cyjanową, halogen, grupę tio, sulfonyl, grupę tioamidową, grupę amidynową, grupę imidynową, grupę okso, grupę oksamidynową, grupę metoksyamidynową, grupę imidynową, grupę guanidynową, grupę sulfonamidową, karboksyl, formyI, niższy alkil, niższy halogenoalkil, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę halogenoalkiloaminową, niższy alkoksyl, niższy halogenoalkoksyl, niższy alkoksyalkil, alkilokarbonyl, aminokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, heteroarylokarbonyl, heteroaralkilokarbonyl, grupę alkilotio, aminoalkil, cyjanoalkil, aryl i tym podobne.
Grupa podstawiająca może też być podstawiona. Grupą podstawioną na grupie podstawiającej może być karboksyl, atom halogenu; grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, niższy alkil, niższy alkoksyl, aminokarbonyl, -SR, grupa tioamidowa, -SO3H, -SO2R lub cykloalkil, gdzie R oznacza typowo atom wodoru, hydroksyl lub niższy alkil.
PL 214 800 B1
Gdy podstawiony podstawnik obejmuje grupę prostołańcuchową, podstawienie może zachodzić albo w łańcuchu (np., 2-hydroksypropyl, 2-aminobutyl i tym podobne) lub na końcu łańcucha (np., 2-hydroksyetyl, 3-cyjanopropyl, i tym podobne). Podstawione podstawniki mogą być prostołańcuchowymi, rozgałęzionymi lub cyklicznymi układami kowalencyjnie związanych atomów węgla lub heteroatomów.
Termin „grupa zabezpieczająca karboksyl” odnosi się do grupy karbonylowej, która została estryfikowana jedną ze zwykle używanych zabezpieczających kwas karboksylowy grup estrowych stosowanych do blokowania lub zabezpieczania funkcji kwasu karboksylowego, podczas prowadzenia reakcji angażujących inne miejsca funkcyjne związku. Ponadto, grupa zabezpieczająca karboksyl może być związana ze stałym nośnikiem, dzięki czemu związek pozostaje związany ze stałym nośnikiem jako karboksylan aż do odcięcia metodami hydrolitycznymi dla uwolnienia odpowiedniego wolnego kwasu. Reprezentatywne grupy zabezpieczające karboksyle obejmują, np., estry niższe alkilowe, drugorzędowe amidy i tym podobne.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli nietoksycznego kwasu lub metalu ziem alkalicznych związków o wzorze I. Te sole można wytwarzać in situ podczas końcowego wydzielania i oczyszczania związków o wzorze I, lub przez oddzielne poddanie reakcji funkcji zasady lub kwasu z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym lub zasadą, odpowiednio. Reprezentatywne sole obejmują, lecz nie wyłącznie, następujące: octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian i undekanian. Również, zasadowe zawierające azot grupy można czwartorzędować takimi środkami, jak niższe halogenki alkilu, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu, jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aralkilu, jak bromki benzylu i fenetylu, i inne. Tym samym otrzymuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergujące w wodzie lub oleju.
Przykłady kwasów, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów, obejmują takie kwasy nieorganiczne, jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i takie organiczne kwasy, jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Zasadowe sole addycyjne można wytwarzać in situ podczas końcowego wydzielania i oczyszczania związków o wzorze (I), lub oddzielnie w reakcji ugrupowania kwasu karboksylowego z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kationu metalu lub z amoniakiem, lub organiczną pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową aminą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują między innymi kationy oparte na metalach alkalicznych i metalach ziem alkalicznych, takich jak sole sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, glinu i tym podobne, jak też nietoksyczne kationy amonu, czwartorzędowe amoniowe i aminowe, w tym, choć nie wyłącznie, amonu, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloaminy, dimetyloaminy, trimetyloaminy, trietyloaminy, etyloaminy i tym podobnych. Inne reprezentatywne organiczne aminy przydatne do tworzenia soli addycyjnych zasad obejmują dietyloaminę, etylenodiaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, piperazynę i tym podobne.
Termin „nowotwór” odnosi się do chorób rakowych, które można korzystnie leczyć przez inhibicję kinazy Raf, w tym, np., litych guzów, takich jak, np., raki (np., płuc, trzustki, tarczycy, pęcherza lub okrężnicy), zaburzeń szpikowych (np., białaczki szpikowej) lub gruczolaków (np., gruczolaka brodawkowatego okrężnicy).
W przykładowych odmianach wynalazku, Ar1 może być, np., fenylem, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, atom halogenu, i podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową, grupę iminową, grupę tio, sulfonyl, grupę tioamidową, grupę amidynową, grupę imidynową, grupę okso, grupę oksamidynową, grupę metoksyamidynową, grupę imidynową, grupę guanidynową, grupę sulfonamidową, karboksyl, formyl, niższy alkil, niższy halogenoalkil, grupę niższą alkiloaminową, grupę niższą halogenoalkiloaminową, niższy alkoksyl, niższy halogenoalkoksyl, niższy alkoksyloalkil, aIkilokarbonyl, aminokarbonyl, niższy alkiloaminokarbonyl, niższy heterocykloalkiloalkiloaminokarbonyl, niższy karboksyalkiloaminokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, heteroarylokarbonyl, heteroaralkilokarbo12
PL 214 800 B1 nyl, grupę alkilotio, aminoalkil, cyjanoalkil, aryl i tym podobne. W innych przykładowych odmianach wynalazku, Ar2 może być, np., pirydylem, który może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, atom halogenu, i podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową, grupę iminową, grupę tio, sulfonyl, grupę tioamidową, grupę amidynową, grupę imidynową, grupę okso, grupę oksamidynową, grupę metoksyamidynową, grupę imidynową, grupę guanidynową, sulfonamidową, karboksyl, formyl, niższy alkil, niższy halogenoalkil, grupę niższą aIkiIoaminową, grupę niższą halogenoalkiloaminową, niższy alkoksyl, niższy halogenoalkoksyl, niższy alkoksyalkil, alkilokarbonyl, aminokarbonyl, niższy alkiloaminokarbonyl, niższy heterocykloalkiloalkiIoaminokarbonyl, niższy karboksyalkiloaminokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, heteroarylokarbonyl, heteroaralkilokarbonyl, grupę alkilotio, aminoalkil, cyjanoalkil, aryl i tym podobne.
W reprezentatywnych odmianach wynalazku, związki według wynalazku obejmują, np., 4-[(2-{[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-ilo)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(3-chlorofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-ilo}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-iI}oksy)-N-metyIopirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(3-chloro-4-fluorofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-iIo}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-{[2-(fenyloamino)-1H-benzimidazol-6-il]oksy}pirydyno-2-karboksyamid, 4-[(2-{[4-bromo-2-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-({2-[(2-metylopropylo)amino]-1H-benzimidazol-6-iI}oksy)pirydyno-2-karboksyamid, 4-[(2-{[4-(dimetyloamino)naftalen-1-ylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-({2-[(4-nitrofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)pirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-({2-[(fenylokarbonylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)pirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-{2-[(fenylometyIo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)pirydyno-2-karboksyamid, 4-{[6-({2-[(metyloamino)karbonylo]pirydyn-4-yl}oksy)-1H-benzimidazol-2-iIo]amino}benzoesan metylu, 4-((2-[(4-chlorofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-[(2-([2-(etyloksy)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metyIo-4-({2-[(2-morfolin-4-yloetylo)amino]-1H-benzimidazol-6-iI}oksy)pirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-jodofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-[(2-{[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]pirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-[(furan-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metyIopirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-((4-bromo-3-metylofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid,
4-((2-[(4-acetylofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-({2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-ilo}oksy)pirydyno-2-karboksyamid, 4-[(2-([4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(2-bromofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-((3-bromofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-[(2-chlorofenylo)amino]1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 3-([6-((2-((metyloamino)karbonyIo]pirydyn-4-yl}oksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]amino}tiofeno-2-karboksylan metylu, 4-((2-((4-bromofenylo)amino]-1H-benzimidazol-6-il}oksy)-N-{(3R,5R)-5-[(metyloksy)metylo]pirolidyn-3-ylo}pirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-((4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-ilo}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-([4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid, N-metylo-4-[(1-metylo-2-([4-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-5-il)oksy]pirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-((4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-Netylopirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-((4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-(2-hydroksyetylo)pirydyno-2-karboksyamid, 4-((2-((4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N,N-dimetylopirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)pirydyno-2-karboksyamid, N-(4-bromofenylo)-1-metylo-5-{[2-(pirolidyn-1-ylokarbonyIo)pirydyn-4-yl]oksy}-1H-benzimidazolo-2-amina, (3R)-3-(metyloksy)-4-[{4-[(2-{[4-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-5-il)oksy]pirydyn-2-ylo}karbonylo)amino]piperydyno-1-karboksylan etylu, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-1-pirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-(tetrahydrofuran-2-ylo-metyIo)pirydyno-2-karboksyamid, 4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-(2-morfoIin-4-yIoetylo)pirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-(piperydyn-4-ylometyIo)pirydyno-2-karboksyamid, 5-({2-[(3-aminopirolidyn-1-ylo)karbonylo]pirydyn-4-ylo}oksy)-N-(4-bromofenylo)-1-metyIo-1H-benzimidazolo-2-amina, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-[1-(difenylometylo)azetydyn-3-ylo]pirydyno-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-piperydyn-3-ylopirydyPL 214 800 B1 no-2-karboksyamid, 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-(1,3-tiazol-2-ilo)pirydyno-2-karboksyamid, i 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-[(1-etylopirolidyn-2-ylo)metylo]pirydyno-2-karboksyamid, (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]benzotiazol-5-iloksy}(2-pirydylo))-N-metylokarboksyamid, (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]benzoksazol-5-iloksy}-(2-pirydylo))-N-metylokarboksyamid.
Związki według wynalazku obejmują asymetrycznie podstawione atomy węgla. Takie asymetrycznie podstawione atomy węgla mogą powstać w związkach według wynalazku zawierających mieszaniny stereoizomerów na konkretnym asymetrycznie podstawionym atomie węgla lub pojedynczym stereoizomerze. W wyniku tego racemiczne mieszaniny, mieszaniny diastereomerów, jak też pojedyncze diastereomery związków według wynalazku są obejmowane niniejszym wynalazkiem. Terminy 'konfiguracja „S” i „R”', w niniejszym wynalazku, są takie, jak definiuje IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976). Terminy α i β są stosowane do pozycji w pierścieniu cyklicznych związków. Strona α płaszczyzny odniesienia jest stroną, na której korzystny podstawnik leży w pozycji o niższym numerze. Takie podstawniki leżące po przeciwnych stronach płaszczyzny odniesienia są oznaczone deskryptorem β. Należy zauważyć, że takie użycie różni się od użycia dla cyklicznych partnerów sterycznych, gdzie „α” oznacza „poniżej płaszczyzny” i określa absolutną konfigurację. Terminy „konfiguracja α i β”, w niniejszym wynalazku, są takie, jak definiuje CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) akapit 203.
Sposoby syntezy
Związki według wynalazku zawierające benzimidazolowy rdzeń można wytwarzać stosując wiele sposobów znanych specjaliście w dziedzinie. W jednym ze sposobów, dogodnie funkcjonalizowane diaminy można sprzęgać z różnymi tioizocyjanianami otrzymując pośrednie tiomoczniki. Cyklizację z wytworzeniem ugrupowania benzimidazolowego można prowadzić w znanych warunkach, takich jak traktowanie karbodiimidami lub halogenkami alkilu, jak na następujących schematach.
PL 214 800 B1
Alternatywnie diaminy można poddać reakcji po kolei z karbonylodiimidazolem i chlorkiem fosforylu, a następnie sprzęgać z odpowiednią aminą.
Związki zawierające strukturę oksazolu można podobnie wytwarzać zgodnie ze sposobami jak powyżej lub według innych znanych ogólnych procedur. Haviv i in. (J. Med. Chem. 1988, 31: 1719) opisują procedurę składania rdzeni oksazolowych, gdzie hydroksyanilinę traktuje się etyloksantogenianem potasu. Powstały sulfurylobenzoksazol można następnie chlorować i sprzęgać z aminą.
Związki zawierające rdzeń benzotiazolowy można również wytwarzać według znanych sposobów. Orto-halogenotioizocyjanian można poddać reakcji z aminą z wytworzeniem tiomocznika. Redukcja NaH pozwala następnie utworzyć pierścień tiazolowy.
PL 214 800 B1
Benzotiazole mogą ogólnie być podstawione, tak jak następującym szlakiem syntezy:
Benzoksazole można ogólnie syntetyzować następującym szlakiem:
Związki według wynalazku są przydatne in vitro lub in vivo do hamowania wzrostu komórek rakowych. Związki można stosować same lub w kompozycjach razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki obejmują, np., środki do przetwarzania i modyfikatory i substancje polepszające dostarczanie leku, takie jak, np., fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, monosacharydy, disacharydy, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, dekstroza, hydroksypropylo-β-cyklodekstryna,
PL 214 800 B1 poliwinylopirolidynon, niskotopliwe woski, żywice jonowymienne, i tym podobne, jak też kombinacje dowolnych dwu lub większej liczby. Inne odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki opisano w „Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Skuteczne ilości związków według wynalazku ogólnie obejmują dowolną ilość dostateczną do hamowania w wykrywalny sposób aktywności Raf w dowolnym z testów opisanych w wynalazku, innych testach aktywności kinazy Raf znanych fachowcom w dziedzinie lub przez wykrywanie inhibicji lub łagodzenia objawów raka.
Ilość składnika czynnego, które można połączyć z substancjami nośnikowymi dla wytworzenia pojedynczej postaci dawkowanej będzie się wahać w zależności od leczonego gospodarza oraz konkretnego sposobu podawania. Należy rozumieć jednakże, że konkretny poziom dawkowania dla dowolnego konkretnego pacjenta będzie zależny od wielu czynników, w tym aktywności konkretnego stosowanego związku, wieku, masy ciała, ogólnego zdrowia, płci, diety, czasu podawania, drogi podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, oraz ciężkości konkretnej leczonej choroby. Leczn iczo skuteczną ilość dla danej sytuacji można łatwo określić przez rutynowe eksperymenty i mieści się to w zakresie umiejętności i oceny zwykłego klinicysty.
Dla celów niniejszego wynalazku, leczniczo skuteczna dawka będzie ogólnie łączną dzienną dawką podawaną gospodarzowi w pojedynczej dawce lub podzielonych poddawkach w ilościach, np., od 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała dziennie i korzystniej od 1,0 do 30 mg/kg masy ciała dziennie. Kompozycje dawki jednostkowej mogą zawierać takie ilości podwielokrotności dawki tworzące dzienną dawkę.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, podjęzykowo, przez tworzenie aerozolu lub rozpylanie, doodbytniczo, lub miejscowo w preparatach do dawkowania jednostkowego zawierających konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zaróbki w miarę potrzeb. Miejscowe podawanie może również wymagać stosowania przezskórnego podawania, takiego jak plastry na skórę lub urządzenia do jonoforezy. Termin „pozajelitowy” w niniejszym wynalazku obejmuje zastrzyki podskórne, zastrzyki lub wlewy dożylne, domięśniowe, domostkowe.
Preparaty do wstrzykiwania, np., sterylne wodne lub olejowe zawiesiny do wstrzykiwania można komponować zgodnie ze stanem techniki stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki tworzące zawiesiny. Sterylny preparat do wstrzykiwania może również być sterylnym roztworem lub zawiesiną do wstrzykiwania w nietoksycznym pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub rozpuszczalnikiem, np., jako roztwór w 1,3-propanodiolu. Pośród dopuszczalnych zaróbek i rozpuszczalników, które można stosować, jest woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, sterylne, zestalone oleje są zwyczajowo stosowane jako rozpuszczalnik lub tworzące zawiesiny środowisko. W tym celu można stosować dowolny niedrażniący zestalony olej, w tym syntetyczne mono- lub di-glicerydy. Ponadto, kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie w preparatach do wstrzykiwania.
Czopki do doodbytniczego podawania leku można wytwarzać mieszając lek z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, taką jak masło kakaowe i poli(glikole etylenowe), które są stałe w zwykłych temperaturach, lecz ciekłe w temperaturze odbytnicy, a więc wytopią się w odbytnicy i uwolnią lek.
Stałe postaci dawkowane do doustnego podawania mogą obejmować kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowanych, związek czynny może być zmieszany z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postaci dawkowane mogą również obejmować, jak to jest normalną praktyką, dodatkowe substancje, inne niż obojętne rozcieńczalniki, np., środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postaci dawkowane mogą również obejmować środki buforujące. Tabletki i pigułki można dodatkowo wytworzyć z jelitowymi powłokami.
Ciekłe postaci dawkowane do doustnego podawania mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, oraz eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w dziedzinie, takie jak woda. Takie kompozycje mogą również obejmować adiuwanty, takie jak środki zwilżające, emulgujące i tworzące zawiesiny, cyklodekstryny, oraz środki słodzące, smakowo/zapachowe i perfumujące.
Związki według niniejszego wynalazku można również podawać w postaci liposomów. Jak znane w dziedzinie, liposomy ogólnie pochodzą od fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposomy powstają z mono- lub multi-warstewkowych uwodnionych ciekłych kryształów zdyspergowanych w wodnym środowisku. Można stosować dowolny nietoksyczny, fizjologicznie dopuszczalny i metaboPL 214 800 B1 lizowalny lipid zdolny do tworzenia liposomów. Niniejsze kompozycje w postaci liposomu mogą zawierać, poza związkiem według niniejszego wynalazku, stabilizatory, konserwanty, zaróbki, i tym podobne. Korzystnymi lipidami są fosfolipidy i fosfatydylocholiny (lecytyny), naturalne i syntetyczne. Sposoby wytwarzania liposomów są znane w dziedzinie. Patrz, np., Prescott, red., Methods in Cell Βiοlogy, tom XIV, Academic Press, New York, N. W., str. 33 i dalsze, (1976).
Chociaż związki według wynalazku można podawać jako pojedynczy czynny środek farmaceutyczny, można je również stosować w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków stosowanych w leczeniu raka. Reprezentatywne środku przydatne w kombinacji ze związkami według wynalazku do leczenia raka obejmują, np., irynotekan, topotekan, gemcytabinę, 5-fluorouracyl, leukoworynę, karboplatynę, cisplatynę, taksany, tezacytabinę, cyklofosfamid, alkaloidy barwinka, imatinib (Gleevec), antracykliny, rituksimab, trastuzumab, jak też inne środki chemioterapeutyczne na raka.
Powyższe związki do stosowania w kombinacji ze związkami według wynalazku będą stosowane w leczniczych ilościach, jak wskazuje Physicians' Desk Reference (PDR) wyd. 47 (1993), które jest dołączane tutaj jako odnośnik literaturowy, lub takich terapeutycznie przydatnych ilościach, jakie byłyby znane fachowcowi w dziedzinie.
Związki według wynalazku i inne środki przeciwrakowe można podawać w zalecanej maksymalnej klinicznej dawce lub w niższych dawkach. Poziomy dawek czynnych związków w kompozycjach według wynalazku mogą się wahać dając żądaną leczniczą reakcję w zależności od drogi podawania, ostrości choroby i reakcji pacjenta. Kombinację można podawać jako odrębne kompozycje lub jako pojedyncze postaci dawkowane zawierające oba środki. Przy podawaniu w kombinacji, środki lecznicze mogą być komponowane jako odrębne kompozycje, które są podawane jednocześnie lub w różnych czasach, lub lecznicze środki można podawać jako pojedynczą kompozycję.
Antyestrogeny, takie jak tamoksyfen, hamują wzrost raka sutka przez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego, co wymaga działania inhibitora cyklu komórkowego p27Kip. Ostatnio wykazano, że aktywacja szlaku kinazy Ras-Raf-MAP zmienia status fosforylowania p27Kip tak, że jego hamująca aktywność zatrzymywania cyklu komórkowego jest osłabiana, tym samym dając wkład do oporności antyestrogenowej (Donovan i in., J. Biol. Chem. 276: 40888, 2001). Jak podają Donovan i in., hamowanie sygnalizacji MAPK przez traktowanie inhibitorem MEK zmieniało status fosforylowania p27 w opornych na hormony liniach komórkowych raka sutka i w ten sposób odtwarzało wrażliwość na hormony. Odpowiednio, w jednym z aspektów, związki o wzorze (I) można stosować w leczeniu zależnych od hormonów raków, takich jak raki sutka i raki stercza, dla odwracania oporności na hormony zwykle spotykanej w tych rakach konwencjonalnymi środkami przeciwrakowymi.
W hematologicznych rakach, takich jak przewlekła szpikowa białaczka (CML), translokacja chromosomowa jest odpowiedzialna za konstytucyjnie aktywowaną kinazę tyrozynową BCR-AB1. Dotknięci pacjenci reagują na Gleevec, małocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej, dzięki inhibicji aktywności kinazy Ab1. Jednakże, wielu pacjentów z zaawansowanych etapach choroby reaguje na Gleevec początkowo, lecz popada w chorobę później wskutek nadających oporność mutacji w domenie kinazy Ab1. Badania in vitro wykazały, że BCR-Av1 wykorzystuje szlak kinazy Raf dla osiągnięcia takich efektów. Ponadto, hamowanie więcej niż jednej kinazy w tym samym szlaku daje dodatkowe zabezpieczenie przed nadającymi oporność mutacjami. Odpowiednio, w innym aspekcie wynalazku, związki o wzorze (I) stosuje się w kombinacji z co najmniej jednym dodatkowym środkiem, takim jak Gleevec, w leczeniu hematologicznych raków, takich jak przewlekła szpikowa białaczka (CML), dla odwracania lub zapobiegania oporności na co najmniej jeden dodatkowy środek.
Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Reprezentatywne łańcuchy boczne do stosowania w związkach z następujących przykładów można ogólnie wytwarzać według następujących procedur:
P r z y k ł a d 1
Synteza 4-[(2-{[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid
Związek 4-[(2-{[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksyamid zsyntetyzowano jak następuje:
PL 214 800 B1
Etap 1. Synteza 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamidu:
Mieszaninę zawierającą 4-amino-3-nitrofenol (1 równoważnik) i bis(trimetylosililo)amidek potasu (2 równoważniki) mieszano w dimetyloformamidzie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano (4-chloro(2-pirydylo))-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i węglan potasu (1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze 90°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brunatną substancję stałą. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym (2% trietyloaminy/50% octanu etylu w heksanie) dało 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid jako pomarańczową substancję stałą. Produkt dało zadowalające widmo NMR. HPLC, 3,39 min; MS: MH+ = 289.
Etap 2. Synteza 4-[(3,4-diaminofenyl)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamidu:
Mieszaninę zawierającą [4-(3-amino-4-nitrofenoksy)(2-pirydylo)]-N- w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano do zaniku żółtego zabarwienia otrzymując produkt, aminę. HPLC, 2,5 min; MS: MH+ = 259.
Etap 3. Synteza 4-[(2-{[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamidu:
Mieszaninę zawierającą 4-[(3,4-diaminofenyl)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid (1 równoważnik) i 4-chloro-3-(trifluorometylo)benzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin otrzymując odpowiedni tiomocznik. Do powstałej mieszaniny dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (2 równoważniki) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 10 godzin. Mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono. Oczyszczanie na HPLC dało 4-[(2-{[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]amino}-1H-benzimidazol-6-il)oksy]-N-metylo-pirydyno-2-karboksamid.
MS: MH+ = 462.
P r z y k ł a d y 2-108
Związki pokazane w następującej Tablicy 1 (Przykłady 2-108) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 1.
PL 214 800 B1
Przy kład Struktura Nazwa MH+
2 Vn ™=0 ch3 a ^'n^n H 4-{(2-[(3-chlorofcny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-6-il)oksy)-N- metylo-pirydyno-2- karboksantid 394
3 /=0 CH} j-O “'Ό;χΡ ii 4-((2-((4-brontofeny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-6-ilS oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 440
4 \ H y~N. /=< CH, a /Ό Γχ&λΡ H 4- ( {2-[(3-chloro-4- fluorofenyloS-amino]- IH-benzimidazol-6- il}-oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 412
5 0 TT }-9 /=( ch3 /° V_/ Q aP d N H N-metylo-4-([2 (feny- loamino)-lH-benzimi- dazol-6-il] oksy (- pirydyno-2- karboksamid 360
6 Ja /=< OH., rV7 ΒΓΎΡ ^O Y0V Ρ'Τ'ψ F 4-((2-([4-bromo-2- (trifluora-metylo)fenyle] amino)-lH-beiiz- imida zo1- 6- i DoksyjN-me t ylo-pi ry dyno- 2 - karboksantid 508
7 °V H / ch3 O—(\ N H,Ck XŁ / \ T hVY7 H N-metylo-4-{{2—[(2- metylopropylo)-amino] -IH-benzimidazol- 6-il)-oksy)pirydyno- 2-karboksamid 34 0
8 O „ ytt /=( O“4 N ch, / YA J \ H-’C li iW AjVV 4 - ( i2-{ [4-(dimetyloamino) -naftalen-l- ylo] aminoj-lH-benzimidazol-6-il)oksy]- N-metylo-pirydyno-2- karboksamid 453
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
9 / N\ ,={ CH, H N-metylo-4-({2-((4- nitrofenylo)-amino]- IH-benzimidazol-fili }-oksy)pirydyno-2- karboksamid 405
10 °4 H V-n /=/ CH, ,4) θΛ,ΑΛ7 N-metylo-4-{{2 — [(fenylokarbonylo)-amino] -IH-benzimidazol- 6-il}-oksy)pirydyno- 2-karboksamid 388
11 Ά « V-N /=\ CH, z “Ό Ίη N-metylo-4-({2-[(fe- nylcmetylo)-amino]- ΙΗ-benzimidazol-fili } -oksy)pirydyno-2- karboksamid 374
12 Ο, Η Vn, r-^Ή. OH 3 0—< N O \_J HsC'°^ni H/O UxN+%? H 4-{[6-({2-[(metyloamino) -karbonylo]pirydyn-4-yl)oksy)- lH-foenzimidazol-2- ilo]amino(benzoesan metylu 418
13 0 tr 3, II V—N /=< H fV TcA H 4— ({2—[(4-chlorofeny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-6-il}oksy)-N- metylo-pirydyno-2- karboksamid 394
14 V H y— n /=< CH, X) QnaP 1 H r° CH, 4- [ (2-{(2-(etyloksy)fenylo]-amino}- IH-benzimidazol-fili )-oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 404
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
15 \ Η / Ν\ Ζ==ς ch3 ΡνΛΓ j ο 0 N-metylo-4-{(2-[(2morfolin-4-yłoety- io)amino]-IH-benzimi- dazol-6--il}oksy])- pirydyno-2- karboksaiaid 397
16 \ Η 7.....Ν /=( ch3 J1 uN hn-^ą y kAA? Η 4-(12-((4-jodofenylo) amino] -IH-benzimi- dazol-6-il}oksy)-N- metylo-ρίrydyno-2™ karboksamid 486
17 % Η V-Ν A ch3 Ο—< Ν ρ Γ ,=/ Υ F ιΊι Τν Η N-metylo-4-[(2- {[4- (trifluorometylo) fe- nylo]amino}-IH-benz- imidazol-6-il) oksy]- pirydyno™2- karboksamid 4 2 8
18 Η V- Ν /=\ CH, Α Α°^Ν °τ ^-Ο ΑΛΑ Η 4- ({2-[{furan™2~ ylometylo)amino]-1H- benzimidazol-6-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 364
19 \ Η / Ν\ /=< CH, 0—4 Ν CII-, / Ύλ'·-Ρ Η 4-({2-[(4-bromo~3-me~ tylofenylo)-amino]- lH-benzimidazol-6- il}-oksy)-N-mety- lopirydyn-2- karboksamid 453
20 JU /=“\ CH3 ο Α ν Q \—/ η^ιΑ ? w Η 2- [ (4-acetylofeny- lo)amino]-lH-benzimi- dazol-6-il}oksy)-N- metylo-pirydyno-2~ karboksamid 402
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
21 \ Η / Ns /=\ CH, N-metylo-4-({ΣΙ {2,4,6-trimetylo-fe- nylo)amino]-IH-benz- imidazol-6-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 402
22 yt=±=^ CHj Q™-Z jyj %Ρ ^1...../ ,ν υρχΡ Η 4-[ {2-{[4-(1,1-dime- tyloetylo)-fenylo]- amino}-lH-benzimida- zol-6-il)oksy]-N-metylopirydyno-2- karboksamid 416 |
23 \ Η 7—Ν /=< CH3 ςφΑ Br 4~({2-[(2-bromofeny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-6-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 440
24 Ο XI _Η /=< CH, 4- ({2- [ (“broinofenylo) amino]-lH-benzimi- dazol-6-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karbok.sa.mid 440
25 \ II Υ-Ν /=\ CH3 Ο^ Ν ρρΡ C1 4 — ({2 —[(2-chlorofeny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-6-il}oksy)-N- metylopirydyno~2- karboksamid 394
26 0 ττ ©- Ν /—( ch3 0—4 Ν /1 1=1 iaryj sy>A ΗΡ<Α η 3-{[6-<{2-[{metyloamino) -karbonylo]- pirydyn-4-yl}oksy)- lH-benzimidazol-2- ilo]amino}-tiofeno-2- karboksylan metylu 424
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
27 !Ł,C °< H t—N chiratny ( O V—' v.„N· / H /°X3n XV>' H 4- ({2-[(4-bromofcny- lo)amino]-lH-benzimi- dazol-6-ilJoksy)-N- {(3R,5R)-5-[(metylo- ksy)metyle]- pirolidyn-3-ylo}pirydyno-2- karboksamid 539
28 YAJ V H (4-{2-[ (2,5- difluorofenylo)amino] -benzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-mety1okarboksamid 395, 3
29 F M 7./..Z-YY·,-”, HaJ lj H (4-{2-{ (2,4- difluorofenylo)amino] -benzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 395, 3
30 i— ...............Τ' κι tt3 fV \,_χ 1 j J y h \ Η \A> kY ii N-metyło-[4-{[2-(tri- fluorometylo)fenylo]- amino}-benzimidazol- 5-iloksy)(2- pirydylo)]- karboksaitiid 427,3
31 Cl Ci M ° -y Ν-^Χ/^-γΧ-Χ'ιΡ^Τ YJU U H 11 (4-{2-[(3,4-dichloro- fenylo)amino]-benzimidazol-5-iloksy}(2pirydylo))-N-mety- lokarboksamid
32 ΛΛ Χ'Χ'Υ0 γ''γΛΑ. H'c’s ϊΚνα> U h H N-metyło-(4-{2-[(2- metylotiofenylo)amino] benzimidazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 405,4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
33 CH, $ ‘ηχχόΛ..... Η N-metylo-(4-{2-[(4metylotiofenylo) amino] benzimidazol-5- iloksy](2- pirydylo))karboksamid 405,4
34 Η (4—{2—[(2-metoksyfenylo)amino]-benzimidazol-5-iloksy}(2pirydylo) ) -N-mety- lokarboksamid 389, 4
35 H-;.O''CiL‘·' Η (4-{2 - [<2~fluorofeny- lo}amino]-benzimida- zol-5-iloksy}<2- pirydylo))-N-mety- lokarboks amx d 377,3
36 Η,Ν η °Ή ? «λ XX XX Η N-metylo-(4 —{2 —[{4sulfamoilo-fenyle) amino]benzimida- zol-5-iloksy})2- pirydylo))karboksamid 438,4
37 Φ° ttXX XXΗ Η N-metylo-[4—{[2-(tri- fluorometoksy)feny- lo]amino}-benzimida- zol-5-iloksy)(2pirydylo)]- karboksamid 443,3
38 CH, Ο H3C Υ—χ ° ηχχό1^ Η (4—{2— [{3,4- dimetoksyfenylo)amino] benzimidazoi- 5- iloksy](2-pirydylo))N-metylokarboksamid 419, 4
39 ^./“νρ 0 χ ϊΧΧΧ'ΧΧ^Χ’ Η 1-- [4- {2-{ [2-fluoro-S- (trifluorometylo)fenylo]amino}-benzimidazol-5-iloksy)(2- pirydylo)]-N-mety- lokarboksamid 445, 3 ś !
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
40 eAAJ M H (4 — {2—[(2,4-dichloro- fenylo)amino]benzimi- dazol-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 428,2
41 F N—<f lll' H H \A> k/N H N-metylo-(4-(2-((3- (trifluorometylo)fenyle] amino}-benzimi- dazol-5-iloksy)(2- pirydylo)]- karboksamid 427, 3
42 HtircL..... H <4—(2—[{3-metoksyfe- nylo)amino]benzimida- zoł-5-iloksy}(2pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 389, 4
43 θ )=—\ λ--..·\.Ό·γ·γζ Λ··.,1Η' V N^J^J XJ5 H \ / H N-metylo-¢4-(2-((2fenylofenylo)amino]- benzimidazoi-5- iloksy](2- pirydylo))karboksamid 435, 4
4 4 F F ^)M5vVYV'“'ai· ιιΛΧ> V H [4- (2-{ [2-chloro -5· (trifluorometylo) fe- nylo]amino}-benzimi- dazol-5-iloksy)(2- pirydylo)]-N-mety- lokarboksamid 461, 8
45 O-CHj H (4—{2 —[(2,5- dimetoksyfenylo)anino]benzimidazol- 5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 419,4
46 F H (4-(2-( (3,5- difluorofenylo)ami- no]benzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo))N-metylokarboksamid 395,3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
47 Η (4—{2—[(2-etylofeny- lo)amino]benzimida- zol-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 387, 4
48 /=\ ρ ο \ // Π 1 CH F Ν—/ 8 Τ ] 1 Η Η \Λζ ΑΑ’ Η (4-{2-[(3,5- difluorofenylo)amino] benzimidazo 1-5iloksy}(2-pirydylo))N-metylokarboksamid 395, 4
49 F F F _/ΐ' y / \ ο Ν—( 1 I J, Η η νΑζ ία Η [4-(2-([3,5~bis(tri- fluorometylo)fenylo]- amino}benzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]- N-metylokarboksamid 495, 4
50 ch3 >- κΧΡΟ^ Η (4—{2—[(2-metoksy-5- metylofenylo)amino]- benzimidazol~5~ iloksy}(2-pirydylo))N-metylokarboksamid 403,4
51 '°ΡϊχΆ (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimi.dazol-6- iloksy}(2-pirydylo))N-metylokarboksamid 452, 3
52 Αιχ/τζ' 1 Η N-metylo-[4-(2-{[2(metyloetylo)fenylo]- amino}benzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]- karboksamid 401,4
53 . Ρ 0-Ν A™’ 1 Η U (4-{2-[(2-metoksy-4- nitrofenylo)amino]- benzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 434,4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
54 0™CH i H (4-{2-[(3,5- dimetoksyfenylo)amino] benzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 420, 1
55 CFL / J O ‘'ΜΧ^Λγ-ΟγΥ^. sYU U H (4-{2-[(5-chloro-2,4- dimetoksyfenylo)amino] benzimidazol- 5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 454, 1
56 /“λ θ Y :γ=η-,Α/’. Y„ Y-U U 11 3 H N-metyło-4-[(2- {[2- (1-Hietyloetylo) fenylo] amino)-IH-benzlmi- dazol-5-il)oksy]~ pirydyno-2- karboksamid 402,5
57 „ p O-N )==\ 5¾ Q ΥίγΥγχΛ·™, S YU >U It N-metylo-4-[(2-{[2(metyloksy)-4- nitrofenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- i1)oksy]pirydyno-2- karboksamid 435, 4
53 CH, c N^zyOyy^A ηΛΧ> C3 h H 4- ({2-[(4-etylofeny- lo)amino]-lH-benzimi- dazol-5-ilJaksy)-N- metylo-pirydyno-2- karboksamid 388,4
59 O-CH, ‘Ύ5 i H 4 - [ (2-{[3,5-bis(metyloksy)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 420,4
50 CH/ 1 αγ-Υ.0-“· O M N-/%zA,/yAaii, Y YO ΌΥ h 4- [ (2— {[5-chloro-2,4- bis(metylo-oksy)fenylo ]amino}-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-Nmetylc-pirydyno-2- ka rboksamid 454, 9
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
61 Żarz...... Η 4- {{2-( (4- cykloheksylofeny- lo)amino]-ΙΗ-benzimi- dazol-5-ilo}-oksy)-N- metylopirydyr.o-2- karboksamid 442, 5
62 F F ηΛΧΧ μ 11 Η 4— ({2—[ (3,4- difluorofenylo)amino] -lH-benzimidazol- 5- ί1}oksy)-N-metylo- pi.rydyno-2- karboksamid 396,4
63 h3c h,c-< ) 9 'Ν-^Υγ0)! ί™’ Η 4- ({2-[{3,4-dimety- lofenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-ί1}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 388,4
64 Br α^χζατ^'“· Η 4 — ({2—[{4-bromo-3- chlorofenylo)-amino]- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 473, 7
65 CH, ;== θ \ /'V^VoY^V^'n-'CH3 ν-7 1 J, Η Η 4— ({2—[ (4-butylcfeny- lo)amino]-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 416, 5
66 ch3 h ° 3-<ΧΧτΥ«'α'· Η N-metylo-4-[(2—{[4- (1-meLyloetylo)feny- lo]amino}-lH- benz- imidazol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 402,5
67 α βΛα> Μ “ Η j4—{{2—((2,6-dichloroi fenylo)amino]-1Hbenzimidazol-5-il)- ί oksy)-N-metylopirydy- 1 no-2-karboksamid 429, 3 1
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
68 Ρ ο Μ ν-Ύ * ι η η ν-Α^ Η N-metylo-4-[(2-{[4(fenyloksy)fenyloj- amino}-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 452,5
69 cm3 ΛΧΑ ΤΑ η Η 4-((2--( (3,5-dimety- lofenylo)amino]-lH- benzimidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 388,4
70 H,C h,cA aa ο W Ν^χΟνΛγ'·”’ ηΧχ ΌΟ Η 4-[ (2-{ (4- (dietyloamino)fenyle] amino}-IH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-ii- me tylopirydyno-2- karboksamid 431, 5
71 Ρο.....Α Η 4-({2-[(4-chloro-2- metylofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 408,9
Br C1 ΑΧΑ Μ η Η 4- ({2-[ J4-bromo-2- chlorofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 473, 7
73 CH, ηΑ ΑλΧ>Α8' Η 4- [ (2- { [2-bromo-4-metyloetylo)fenylo]amino }-IH-benzimidazol- 5- il)oksy]-N-metyłopirydyno-2- karboksamid 481,4
74 11.0 ΧγίσχΧ ίι 4- ({2-[(2-chloro-4- metylofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il]oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 408,9
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
75 H,C H 4— ({2—[{2-bromo-4-me- tylofenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 453, 3
76 F p ........ Zw YY Y Y W η ν'ΑΑ H 4- [ (2—{[2-chloro-4- (trifluorometylo)fenyle] amino}-IH-benz- imidazol-5-il)oksy]- N-metylopirydyno-2- karboksamid 4 62 f 8
b ? ΛΛ JU^/bOyA/h f N \ 1 Λ 11 H ją-A^A AAS H 4 - ({2~[ (4-chloro-2- fluorofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 412, 8
78 n-A 1 J, h H 4-[2-(2,3-dihydro-lH- inden-5-yloamino)-1H~ benzimidazol-5-il]- oksy}-N-metylopirydy- no-2-karboksaiaid 400,5
79 ΥσΥ H 4— ({2— [ (2,5-d.i.mety- lofenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-i±}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 388,4
80 F n-^aAa°VxX^A''CH’ H.C N—< i i H h n-\A Xan H 4- {{2-[{4-fluoro-2- metylofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 392,4
81 F ΥζχττΥ H N-metylo-4-({2- [ (2,3,5-trifluorofe- nylo)amino]-IH-benz- imidazol-5-ί1}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 414, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
82 c, Q H F 4 - ({2 - [(2-chloro-5- fluorofenylo)amino]- lH-benzimidazcl-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 412, 8
83 Br o n:Q W H 4-({2-[(4-bromo-3- fluorofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 457,3
84 ,vAzxfiyr H 4- ( {2- [ (3- (1, 1-dime- tyloetylo)fenylo)amino}- IH-benzimidazol- 5- il}oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 416 f 5
85 Br .'''Z·'/'.-'··'''!.-'1'' Br AJU M H 4-((2-((2,4- dibromofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 518,2
86 F “Χοο'ΐζ H 4- ({2- [(4-chloro-4- fluorofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 412, 8
87 Br AibA·' H 4-[(2—{[4-bromo-2- {trifluorometylo)fenylo] amino}-IH-benz- imidazol-5-il)oksy]- N-metylopirydyno-2- karboksamid 507,3
88 Cl AatatAa Η \A> H 4- ({2-[(2,5-dichloro- fenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 429,3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
89 F ίΉ O H N-metylo-4-{[2- ({4- [ (trifluo- rometyl)oksy]fenylo}- amino) -lH-benzimida- zol-5-il]oksy}pirydyno-2- karboksamid 444,4
90 i »ΛΧ> U H 4-{[2-(1,3- benzcdioksol-5- iloamino)-IH-benzimi- dazol-5-il]oksy}-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 404,4
91 H3C H 4- ( {2-[(3-chloro-4- metylofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 408, 9
92 Ci b3c~~?~~\ 9 β-<Χ> V K H 4 - ({2-[(4-chlor0-3- metylofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il]oksy)-N-metvlopirydyno-2-karboksamid 408,9
93 F [i-^F a4i ϊ Μ /γΥγνλ,Υ «ΛΑ> Μ Η 4-[(2-{[3-chloro-4- (trifluorometylo)fe- nylo]amino}-lH-benz- imidazol-5-il)oksy]- N-metylopirydyno-2- karboksamid 462,8 !
94 F LL; rY\VyV· '.W H 4-[ ¢2-{[4-fluoro-3- (trifluorometylo)fe- nylo]amino}-lH-benz- imidazol-5-il)oksy]- N-metylopirydyno-21karboksamid 446, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
95 cl ΧχΧΛ/τ' II 4-ί i 2-[(4-chloro-3- fluorofenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 412,8
96 Br f 'y/’ jyYyVy“‘ Λ? sA-U U H 4-{ [2-((4-bromo-2- [ (trifluo- rometyl)oksy]fenylo}amino)-IH-benzimida- zol-5-il]oksy]-N-meby lop i r ydy no-2- karboksamid 523,3
97 ΆχΧΧΧχΙ' H N-metyło-4-[(2-{[3(metylotio)fenylo]amino}-lH~benzimida- zol-5-il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 406, 5 |
98 Xxy.....cA...... . H N-raetylo-4- [ ¢2-( [4(metyloksy)fenylo]amino}-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 390,4
99 H3C ζ====λ 'Χ γγγΥίΥ' Η Ν·ΧΧ Η 4-((2-((3-etyłofenylo) amino]-IH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metyłopirydyno-2- karboksamid 388,4
100 F —F S X? /oRY°xRY't'f,'CH' sttNXX M H N-metylo-4-{[2-{{4- [(trifluorometylo) tio]fenylo}amino)- lH-benzimidazol-5- il]oksy}pirydyno-2- karboksamid 460, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 1
101 F i Aa H 4- ([2—[(4-fluorofeny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-5-jljoksy) -Ninetylo-pi rydyno-2- karboksamid 378,4
102 A' O ' i —( NVV'%Z'’‘ZN'aI’ >aaa U* h H N-metylo-4-{[2-(f 3[itrifluoromety- 10) tio]fenylo >amino)- lH-benzimidazol-5- 11] oksy}pirydyno“2~ karboksamid 460, 4
103 A » woP H N-metylo-4-((2-{14- metylo-3-(trifluo- rometylo)fenylo]amino }-IH-benzimidazoi- 5-ii}oksy]pirydyno-2- karboks amid. 4 32 , 4
104 Br Λ ° F AX> TA n H 4-(2-[(4-bromo-2- fluorofenylo)-amino]- lH-benzimidazol-5- il]oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 457,3
105 Cl A ° HłC^ anXa V k H 4-t (2-{ [5-chloro-2- (metyloksy)fenylo]- amino}-lH~benzimida- zol-5-il)oksy]-N-metylopi rydyno-2- karboksamid 424,9
106 P Α-€στΑ' H N-metylo-4-[¢2-([4- (metyloksy)-1,1'- bifenyl-3-ilo]amino}- lH-benzimidazol-5- il!oksy]pirydyno-2- karboksamid 466, 5
107 F ν7ΥΥ·γΑιιΛ“· η Κ'Λ·-Ρ M1 H 4-{2-[(3-fluorofeny- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-5-iI}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 378,4
108 F F-p-'·’ O Br X;OXA 15 4- { [2- (( 3-broiao-4- [ Strifluo- rometyl)oksy]fenylo}- amino]-IH-benzimida- zol-5-il]oksy}-N-metylo-pirydyno-2- karboksamid 523,3
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 109
Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]benzotiazol-5-iloksy}(2-pirydylo)-N-metylokarboksamidu
Etap 1. Synteza 2-bromo-5-metoksybenzotiazolu
Roztwór bromu (3,6 równoważnika) w chloroformie (0,75 M) dodano kroplami w czasie 1 h do mieszanej zawiesiny 5-metoksy-2-merkaptobenzotiazolu (1 równoważnik) w chloroformie w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i dodano powoli do wody, i mieszano przez dalsze 20 minut. Mieszaninę przesączono dla usunięcia kremowej substancji stałej. Fazę organiczną osuszono i odparowano pozostawiając brunatną substancję stałą. Brunatną substancję stałą rozpuszczono w eterze i przesączono. Pozostałość przemyto eterem i przesącz i popłuczyny połączono i odparowano, poddano chromatografii (4:1 heksany i octan etylu) otrzymując tytułowy związek jako bladożółtą substancję stałą. MS: MH+ = 244.
Etap 2. Synteza (4-bromofenylo)(5-metoksybenzotiazol-2-ilo)aminy
Mieszaninę zawierającą 2-bromo-5-metoksybenzotiazol (1 równoważnik), 4-bromoanilinę (2 równoważniki) i diizopropyloetyloaminę podgrzewano mikrofalami w NMP w temperaturze 220°C. Powstałą mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało żądany produkt. MS: MH+ = 335.
Etap 3. Synteza 2-[(4-bromofenylo)amino]benzotiazol-5-olu
Mieszaninę (4-bromofenylo)(5-metoksybenzotiazol-2-ilo)aminy i kwasu bromowodorowego (48%) poddano podgrzewaniu mikrofalami w temperaturze 150°C przez 6 minut otrzymując żądany produkt. MS: MH+ = 321.
Etap 4. Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]benzotiazol-5-iloksy}(2-pirydylo))-N-metylokarboksamidu:
Mieszaninę zawierającą 2-[(4-bromofenylo)amino]benzotiazol-5-ol (1 równoważnik), bis(trimetylosililo)amidek potasu (4 równoważniki), mieszano w dimetyloformamidzie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano (4-chloro(2-pirydylo)-N-metylo-karboksamid (1 równoważnik) i węglan potasu (1,2 równoważnika) i podgrzewano mikrofalami przez 6 minut w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono. Oczyszczanie na kolumnie Prep LC dało żądany produkt. MS: MH+ = 455.
Każdy z przykładów 110-119 pokazanych w poniższej Tablicy 2 zsyntetyzowano według procedury opisanej w przykładzie 109:
PL 214 800 B1
Pr zy kład Struktura Nazwa MHt
110 ΎγΑοΥ i 4- (2- [ (4-'bromo fenylo) amino]benzotiazol5-iloksy([2- pirydylo))-N~mety- lokarboksamid 455
111 Υ.λΥ'Ο'Υ ii s {4-(2-((4-chlorofenylo) amino]- benzotiazol·-5- iloksy)(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 4 .1.1, 1
112 o --'X. x<2Ł XXpO U ! h * N-metylo-{4-{2-[(4- metylofenylo)amino]- benzotiazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 391,1
113 ΥχςίΤαΥ il · N-metylo-(4™(2-((4- (trifluorometoksy}fenylo] aminoH benzotiazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]- karboksamid 4 61,1
114 ςαγρχΥ' 3 il (4- (2- [ (4-butylofeny- lo)amino]benzotiazol- 5-iloksy}(2pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 433, 2
115 ΛογΟ'οΫ' N-metylo-[4-(2-) i 4- (metyloetylo)fenylo]» aminoIbenzotiazol-S- iloksy) (2-pirydylo)I - karboksamid 419, 2
116 (4-(2-1(3,4~dichioro fenylo)amino]- benzotiazol-5- iloksyj(2-pirydylo))- N - m o t y 1 o k a r b o k s a m i d 445
in wA—1 H K (4-{2-[(4-brcmofeny- lo)amino]benzotiazol- 5-iloksy](2- pirydylo))~N~{2- morfolin-4-y.loe tyło )karboksamid 554, 1
118 tbśrainy o L® XY U1 N-((3E)pirolidyn-3ylo) {4-(2-((4bromofenylo)amino)- benzoliazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 510 !
113 X chiiRitłj· <— “Ażprb^ Η * N-( (3R, 5R}-5- metoksymety- lo)pirolidyn-3-ylo]- (4-(2-[(4-bromofeny- lo)aminojbenzotiazol 554,1
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 120a
Synteza 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamidu
Związek 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid zsyntetyzowano jak następuje:
Etap 1. Synteza 4-{[3-amino-4-(metyloamino)fenylo]oksy}-N-metylo-pirydyno-2-karboksamidu:
Roztwór 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid (1 równoważnik) w chlorku metylenu potraktowano bezwodnikiem trifluorooctowym (1 równoważnik) i mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę zalano nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano. MS: MH+ = 385,2.
Do roztworu trifluroacetamidu (1 równoważnik) w mieszaninie toluenu, acetonitrylu i roztworu wodorotlenku sodu (50%) dodano chlorek benzylotrimetyloamoniowy (1 równoważnik) i siarczan dimetylu (1,2 równoważnika). Dwufazową mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i odparowano. Mieszaninę rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii eluując mieszaniną 1:1 heksanów i octanu etylu, następnie 2% trietyloaminy w mieszaninie 1:1 heksanów i octanu etylu, a następnie 2% trietyloaminy w mieszaninie 1:1 heksanów i octanu etylu, otrzymując N-metylo-4-{[4-(metyloamino)-3-nitrofenyl]oksy}pirydyno-2-karboksamid jako czerwonawopomarańczową substancję stałą. MS: MH+ = 303,1.
Roztwór nitrometyloaniliny w metanolu potraktowano 5% palladu na węglu i mieszano w atmosferze wodoru przez 15 minut (do zaniku żółtego zabarwienia) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono otrzymując 0,36 g diaminy 4-{[3-amino-4-(metyloamino)fenyl]oksy}N-metylopirydyno-2-karboksamidu. MS: MH+ = 273,3.
Etap 2. Synteza 4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamidu:
Roztwór diaminy 4-{[3-amino-4-(metyloamino)fenylo]oksy}-N-metylopirydyno-2-karboksamidu (1 równoważnik) w metanolu potraktowano 4-bromofenyloizotiocyjanianem (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C-65°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano jodek metylu (1 równoważnik), i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano, rozpuszczono w octanie etylu, i przemyto wodą i solanką, osuszono, i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia z użyciem gradientu układu rozpuszczalników, heksanów i octanu etylu i 1:1 chlorku metylenu i acetonu lub 5% metanolu w chlorku metylenu dała produkt jako białawy proszek. MS: MH+ = 452,3.
P r z y k ł a d 120b
Alternatywna synteza 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamidu
Etap 1. Synteza N-metylo-{4-[4-(metyloamino)-3-aminofenoksy](2-pirydylo)}karboksamidu:
PL 214 800 B1
Mieszaninę zawierającą 4-amino-3-nitrofenol 5 (1,0 g, 6,4 mmol), bis(trimetylosililo)amidek potasu (2,58 g, 12,8 mmol) mieszano w DMF (50 ml) przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano (4-chloro(2-pirydylo))-N-metylokarboksamid 4 (1,09 g, 6,4 mmol) i węglan potasu (0,5 g, 7,6 mmol) i mieszano w temperaturze 90°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę.
Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką (2 x 10 ml), osuszono, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brunatną substancję stałą. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym
2% trietyloaminą w 50% octanu etylu w heksanie dało 1,3 g (wydajność, 72%) [4-(4-amino-3-nitro1 fenoksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid 6 jako pomarańczową substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 0,7, 2,5, 5,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,18 (br s, 2H), 3,00 (d, J = 5,1 Hz, 3H); temperatura topnienia 208-210°C rozkład; LCMS m/z 289,2 (MH+), tR = 1,92 min.
Do trójszyjnej kolby okrągłodennej 500 ml zawierającej mechaniczne mieszadło wprowadzono nitroanilinę 6 (10,0 g, 34,8 mmol) i CH2Cl2 (175 ml). Powstałą zawiesinę ochłodzono do 0°C i TFAA 2 (9,5 ml, 14,1 g, 67,0 mmol) dodano w czasie 16 godzin, pozwalając na wystygnięcie łaźni chłodzącej2. Po ocenieniu zakończenia reakcji metodą TLC3, dodano TBACl (5,2 g, 17,5 mmol)4 i siarczan dimetylu (6,7 ml, 8,9 g, 70,0 mmol), a następnie 50% wodny roztwór NaOH (140 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, i mieszano energicznie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej3,5,6. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie na wodę z lodem i powstałe fazy podzielono i rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 100 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą rekrystalizacji (1:3 etanol-woda) otrzymując 8,36 g (27,7 mmol, 79%) 7 jako drobnych czerwony igieł: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (dd, J = 0,5, 4,9 Hz, 1H), 8,07 (br d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 0,5, 2,9 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 0,5, 2,9, 9,3 Hz, 1H), 6,98 (dd,
PL 214 800 B1
J = 2,7, 5,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 5,1 MHz, 3H), 3,00 (d, J = 5,1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166,6, 164,6, 152,6, 150,0, 144,8, 142,2, 130,6, 118,9, 115,5, 114,2, 109,7, 30,2, 26,4; temperatura topnienia 164-166°C. LCMS m/z 303,4 (MH+), tR = 2,37 min.
Zawiesinę nitroaniliny 7 (5,0 g, 16,5 mmol) w metanolu przedmuchiwano N2 przez 20 minut, po czym dodano 10% Pd/C (0,88 g, 0,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną przedmuchano H2 i trzymano w atmosferze H2 przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano N2 i przesączono przez celit. Zebrane substancje stałe przemyto EtOAc (3 x 50 ml), i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 4,35 g (16,0 mmol, 97%) białawej substancji stałej jako 8: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167,4, 164,9, 152,2, 149,6, 146,0, 136,6, 136,3, 114,0, 112,3, 112,0, 110,2, 109,0, 31,6, 26,5; temperatura topnienia 153156°C rozkład; LCMS m/z 273,3 (MH+), tR 1,66 min.
Etap 2. Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-benzimidazol-5-iloksy}(2-pirydylo))-N-metylokarboksamidu:
1
Do kolby okrągłodennej 250 ml wprowadzono 4-bromofenyloizotiocyjanian1 (2,17 g, 10,1 mmol), diaminę 8 (2,74 g, 10,1 mmol) i MeOH (40 ml) i reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano chlorek żelaza (III) (2,43 g, 15 mmol) i powstałą czerwoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy EtOAc (100 ml) i wodę (100 ml) i przesączono przez celit. Warstwy oddzielono i fazę wodną zobojętniono (pH = 7) nasyconym roztworem Na2CO3. Powstałą fazę wodną ekstrahowano EtOAc (100 ml) i mieszaninę przesączono przez celit. Fazy oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano i przesączono. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (250 ml), osuszono (MgSO4), i zatężono otrzymując brunatną substancję stałą. Surową pozostałość oczyszczono przez ucieranie w gorącym toluenie uzyskując 2,22 g (4,95 mmol, 49%) brązowej substancji stałej jako 1: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,07 (br d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (pozorne dd, J = 8,8, 20,6 Hz, 4H), 7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,00 (d, J = 5,2 Hz, 3H); temperatura topnienia 251-254°C rozkład; LCMS m/z 452,2 (MH+), tR = 2,17 minuty.
P r z y k ł a d y 121-384
Związki pokazane w następującej tablicy 3 (Przykłady 121-384) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 120a.
PL 214 800 B1
T a b l i c a 3
Przy kład Struktura Nazwa MH+
121 Br 'ΧοΆ' / h3c 4-[{2-{[4-chloro-3- (trifluorometylo)fenylo] amino-l-metyło- lH-benzimidazol-5™ il)-oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 476, 1
122 y <ογΑ··' V F N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[4-(trifluo- rometylo)fenylo]amino }-1-benzimidazoi-5- il)oksy]-pirydyno-2- karboksamid 442
123 o......nbcA.......' Η Ν ' 1 Η,ε {4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5-ilo- oksy}(2-pirydylo)}-N- metyło-karboksamid 452, G
124 “v..wxA...... Η N ( H3C (4-{2 - [ (4-chlorofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}-(2- pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 408, 1
125 Η N 1 H3C (4—{2—[(4-jodofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 500, 1
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
126 'ΎΧ-οΎΪ·' 11 Ν i H,C N-metylo-ί 4-{1-mety1ο-2-[(4-metylofeny- lo)amino]benzimida- zol-5-iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 388,2
127 ατνχτο1”' Η 1 Η,Ο N-metylo-(4-{l-mety- lo-2-[(4-fenoksyfeny- lo)amino]benzimida- zol-5-iloksy}(2- pirydylo))- karboksamid 466,2
128 \ΧΑΤΫ..... Η Ν HSĆ N-metylo-[4-(1-mety- lo-2-{[4-(trifluo- rometoksy)fenylo]amino }benzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]- karboksamid 458,2
129 C»3 ΆίίϊΑ'' Η Ν ί ąc (4-{2~[(4-butylofenyle) amino]-1-mety- lobenzimidazol- 5- iloksy](2-pirydylo))- N-metylokarboksamid
130 ά--ίΑΫΛ Η Μ / CU, (4-{2 - [(4-bromo-3- fluorofenylo)amino]- 1-metylo-benz imida- zcl-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-metylokarboksamid 470, 1
131 Λα.<σΆ'' ί ch3 N-metylo-(4-{l-mety- lo-2-[(4-nitrofeny- lo)amino]benzimida- zol-5-iloksy)(2- pirydylo))- karboksamid
132 CU, ο Η Ν ί ck5 N-metylo-[4-(1-metylo-2-t[4-(metyloetyło) fenylo]aminojbenz- imidazol-5-iloksy)(2- pirydylo)]karboksamid 416, 3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
133 ii utCA H Ć)l} o CH, (4-{2- [ (3,4-dichlcro- fenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))N-metylo-karboksamid 442,1
u 'ht H
134 CH, Ό AA lA aJ H N 0 An Ν' CH, (4-{2-[(4-bromo-3-me- tylo-fenyło)amino]-1metylo-benziirddazol- 466, 1
CH, 5-iloksy}¢2- pirydyło))-N-mety- lokarboksamid
135 CH, „°x -CH, ¢4-(2-] (3,4-dimety- 402,2
u ΑΊ0 U N H lofenyło)amino]-l-me-
H N tylobenzimidazol-5-
CH, iloksy](2-pirydylo) )N-metylo-karboksamid
136 Cl 1 0 {4-{2-[(3-chloro-4- 426, 1
ΑχΚ .0 -CH,
V A]0 Η N i^N H fluorofenylo)amino]- 1-metylobenzimidazol-
CII, 5-iloksy}(2- pirydylo))-N-mety- lokarboksamid
137 0 AaAA6 „CH, 4-({l-metylo-5-[2-(N- metylokarbamoilo)(4- 432,2
H CH, pirydylo-oksy)]benz- imidazol-2-ilo Janino)-benzoesan metylu
138 Cl „ 1 0 II ¢4-(2-] (4-bromo-3- 486, 0
•“C άΆ Η N aA AN 1 „CH,
chlorofenylo)amino]-
1-metylo-benzimida-
Cii, zol-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-metyło karboksamid
139 Br o 11 (4-(2-[{3-bromofeny- 452, 1
rS n AA 1 ^A- T4' H ,Cl·!, lo)amino]-1-mety-
aAn H A> 1 x^N lobenzimidazol-5-
1 ch3 iloksy}(2-pirydylo))N-metylo-karboksamid
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
140 Aa-AcA Η N CHS {4-{2-[(4-acetylofenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}- (2- pirydylo))-N-metylokarboksamid 416,2
141 CH 0 'Αο,,χχΑ' Η N X [4-(2-{[4-(tert- butylo)fenylo]amino}1-metylobenzimidazol- 5-iloksy)(2pirydylo)]-N-mety- lókarboksamid 430,2
142 CHj 0 ΆχΑ..... Η N CH, (4-(2-((4-metoksyfe- nylo}amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]- N-metylokarboksamid 4 04,2
143 CH, ¢4-(2-( (4- cykloheksylofenylo 5 amino]-l-mety- 1obenzimidazo1-5- iloksy}(2-pirydylo)]N-metylokarboksamid 404,2
144 Χχ/αΑ Η N i CH, (4-{2-[ (3,4- difluorofenylo)amino] -1-metylobenzimi- dazol-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-metylokarboksamid 410, 2
145 CH, O AAATA.....‘ Η N i CH, (4-(2-[(4~metoksy-2- metyłofenylo)amino]1-metylobenzimidazol- 5-iloksy](2- pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 418,2
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
146 ά,.-χίοΐ'.....' Η (' CH, (4—{2—[(3-chlorofeny- lo)aminoj-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo) ) N-metylokarboksamid 408,1
147 ć..4itci=...... CH3 (4-(2-((3-fluorofeny- lo)amino]-l-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))N-metylokarboksamid 392,2
148 Η Ν CHj kwas 4-({l-metylo-5- [2-(N-mety- lokarbamoilo)(4- pirydyloksy)]~benz- imidazo.1-2-i lo lamino) -benzoesowy 418,2
149 Ο θ-νΑ^ CH3 N-metylo™{4-[ ł-mety- lo-2-(fenylokarbonyloamino)benzimidazol- 5-iloksy](2pirydylo)}karboksamid 402,2
150 Άα°α H?C (4- (2— {[2-chIoro-5“ (trifluorometylo)fenylo] amino]-1-mety- lobenz im.i.dazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]N-metylokarboksamid 47S, 1
151 ΗΑ Ζ=Λ Pt ο Ο~Α 8 Η \Α> AA CH, ί lł3C <4-{2-[(2,5- dimetoksyfenylo)amino] -ł-metylobenzimi- dazoł-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-metylo- karboksamid 434,2
152 F ΑναΑ Χν α ąc (4-(2-((2,4- difluorofenylo)amino] -1-metylobenzimi- dazol-5-iloksy](2pirydylo))-N-metylo- karboksamid 410, 2
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
153 F ^γγΥρΛ» η C|A H,C (4—{ 2— [ (3, 5— difluorofenylo)amino] -1-metylobenzimi- dazol-5-iloksy](2- pirydylo)}-N-metylo- karboksamid 410, 2
154 ch3 ?=\ θ A/ ηΛΛΧ Μ α h3c {4 — {2— [ (4 -“-e tyło fenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 402,2
155 'αχχ7Χ· Η ι CH, (4-{2-[(4-chloro feny lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksylo-(2- pirydylo))-N-mety- lokarboksamid 408, 1
156 ΑχΙΧΑ'·' Η ι CH, (4-{2-[(4-bromo-3-me- tylofenylo)amino]-1- metylo-benzimidazol5-iloksy](2pirydylo))-N-metylo karboksamid 466, 1
157 . Ρ Ο-Ν Χ=\ CH, w 1 ι Ύ τ ι H3C (4-{2-[(2-metoksy-4- nitrofenylo)amino]-1- metylobenzxmidazol-5iloksy)(2-pirydylo))- N-metyłokarboksamid 448,4
158 Β ίιΧχΒ / h3c N-metylo-[4-(1-mety- Ιθ-2-ί[2-(trifluo- rometylo)fenylo]amino ) benzimidazoi -5- iloksy)(2-pirydylo)]- karboksamid 441, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
159 Η {4-{2-[ (3-metcksyfe- nylo)amino]-1 -mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo) ) N-metylokarboksamid 403, 4
160 Αχ:θχΑ / h3c (4-(2-((2-etylofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5 iloksy](2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 401, 4
161 »ΛΧ> μ Η (4-{2-[(2,6- difluorofenylo)amino] -l-metylobenzimi- dazol-5-iloksy}(2pirydylo))-N-metylokarboksamid 409,3
162 ci Ν-/ Ίι Τ 1 I Η Η νΑ/1 \ΥΝ H3C {4—{2 —[(2,6-dichloro- fenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 442, 3
163 CH, c ο Η^ΥΎθγΑ'™' Η W ΠΝ II,C (4-(2-((4-etylofenylo) amino]benzimida- zol-5-iloksy}(2pirydylo))-N-metylokarboksamid 388,2
164 ΑχίοχΑ ł h3c N-metylo-(4-{1-metylo-2-[(2-metylotiofenylo)amino]benzimida- zol-5-iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 420, 1
165 CH, S A ? HI | j i h H nA> / H,C N-metylo-(4-{l-metylo-2-[(4-metylotiofenylo)amino]benzimidazol-5-iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 420, 1
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
166 H,C N-metylo- [4- (1-m.ety- lo-2-{[2-(trifluo- rometoksy)fenylo]amino } benzimidazol -5™ iloksy)(2-pirydylo)]- karboksamid 458,1
167 F _ΧΓ o /\ ΤΑ'ννγΥ0’ F ϋΛΧΥ Μ Η h3c [4- (2-{[2-fluoro-S- (trifluorometylo)fenylo] amino}-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]N-metylokarboksamid 458,1
168 ΥχΐΧγΑ' Η f CHj (4-(2-E(4-cyjanofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}-(2pirydylo))-N-metylokarboksamid 399, 1
169 F Yy Ο ° ΥΥΥ U Η 1 H,C N-metylo-[4-(1-mety- lo-2-i[3-(trifluorometylo) fenylo]amino }benzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo)]- karboksamid 442, 1
170 ΥΛ n-J^o^^AAch, HjC-7 ν—/ J j Τ 1 η CHS H νΆΥ 'Y H3C N-metylo-[4-(1-mety- lo-2-{[2-(metyloety- lo)fenylo Jamino]benz~ imidazol-5-iloksy)(2pirydylo)]karboksamid 416,2
171 CH, / 3 O Ci SwY' h3c (4-{2- [ (5-chloro-2,4- dimetoksyfenylo)amino] -1-metylcbenzimi- dazol-5-iloksy}(2- pirydylo))-N-metylokarboksamid 468, 2
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
172 aa ° W / jjj L> H \ N-metylo-(4-{l-metylo-2-[(2-fenylofenylo) amino]benzimida- zol-5-iloksy}(2pirydylo))- karboksamid 450, 2
173 IŁC ΛϋΒϋϊΑ \_/ \ o M 11 1 HjC (4-(2-[ (3-etylofenylo) amino 1-l-mety- lob en z rmi da zol 5— iloksy](2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 402,2
174 Q ,-γνγΑ F N—f ί 1 H H kV ! Fi,C (4-(2-[ (2-fluorofenylo) amino!-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo)}- N-metylokarboksamid 392,1
175 ααΑ H J H,cr {4 -(2 —[(4-bromofenylo) amino]-1- etylobenzimidazol-5iloksy)(2-pirydylo))N-metylokarboksamid 4 66,1
176 Η i Clij (4-{2-[ (4-aminofenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)-(2- pirydylo) ) -N-iaety- lokarboksamid 389,2
(syn teza jak w prz. 1) CH 0 AzaTA· Η i CH, N-metylo-[4-(1-metylo-2-([4-(metyloamino) fenylo]aminojbenzimidazol-5-iloksy)(2- pirydylo)]karboksamid 403,2
178 (syn teza jak W prz. D CH 0 H f CH, [4-(2-([4-(dimetyloamino) fenylo]amino } -1-metylobenzimi- dazol-5-ίloksy)(2pirydylo)]-N-mety- lokarboksamid 417,2
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
179 /==\ ch3 ,C MdvVyv^ πΛΑ> Μ ι h3c N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[5-metylo-2- (metyloksy)fenylo]- amino}-lH-benzimida- zol-5-il)-ksy] - pirydyno-2- karboksamid 418,5
180 o-ch3 η/ jw# / Hjc [ (2-{[3,5-bis(metylo- ksy)fenylo]amino}-1- metylo-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 434,5
181 ĄsnA...... / h3c U2- [ (2,6-difluorofenylo) amino]-l-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 410, 4
182 iA . Άά HjC 4-[ (2-{[3,5-bis{tri- fluorometylo)fenylo]- amino ] -1-raetylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 510,4
183 O .....ĄwxA i h3c N-metylo-4-[(1-metylo-2-{[4-(metyloksy)- 1,1’-bifenyl-3-ilo]- amino}-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 480,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
184 H,C ΛχΑοΑ' h3c 4— ({2—[(2,4-dimety- lofenylo)amino]-1-me- tylo-lH-benzimidazol- 5- il}oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 402, 5
185 0~ t N==O οΚαχύ0!^^’'’ H W ‘AN / O Γ*' 4- ({2-[ (2-chloro-5- nitrofenylo)amino]-1~ metylo-lH~benzimida~ zol-5-il}oksy)-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 453, 9
186 CH, O H,C N-metylo-4-[(1-mety- lo-2™{[4-(metyloksy)2-nitrofenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- ka.rboksaitiid 449,4
187 rjY,-/ x7°xY^CHi j)F H Α,Α H,C 4- { <2-{[4-chloro-2- {trifluorometylo)fenyl o] amino}-l-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N~metylopirydyno-2-karboksamid 476, 9
188 a-M jwyVa H>c sKJU U h / H3C 4- ( {2-[ (3-chloro-2- metylofenylo)amino]- l-metyło-IH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 422,9
189 AA.....A7 H f CH, 4 — {{2—((4-fluorofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 392, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
190 CH, Βΐστχΐ' II,C 4- ({2-[(2,3-dimety- lofenylo)amino]-1-metylo-lH-benzimidazol- 5- ił}oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksa.rn.id 402,5
191 Pl3 Cl_4 )—0 II Ηύϊύ f h3c 4- [ (2-{[5-chloro-2- (metyloksy)fenylo]- amino}-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il > oksy] -N-metylopirydyno-2-karboksamid 438, 9
192 N^o Ba o «ΑΛΑ V “ z - H3C N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[4-(1,3- oksazol-5-ilo)fenylo] amino}-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- metylo-pxrydyno-2- karboksamid 418,5
193 /~\ 0 AC. ΖΥΫ’υΥ'»^ —q —< 1 y J, / μ \.-Λ. _##* H3C “ >X h3c 4-] (2-{[2-(etyloksy)fenylo]amino}-l- metylo-IH-benz- imidazol-5-il) oksy]- N-metylo-pirydyno-2- karboksamid 418, 5
194 θ Λγ'Χο ϊ''’·'Α χ'™1 sA^JU U H H,C 4- ({2-[(2-bromofeny- lo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 453, 3
195 ΒοχΑ / h3c 4-{ [2- (cykloheksyloamino)- l-metyło-IH-benzimi- dazol-5-il]oksy}-N- metylopirydyno-2- karboksamid 380, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
196 %ł0 O Aaa Η ι CHj N-metylo-4- ({1-mety- lo-2-[i3-nitrofenylo) amino]-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 419,4
197 Ν όοίΐτΐ'' K i CHj 4-{2—[(3-cyjanofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 399, 4
198 O ln -\ Nsy^°\/S<VCH’ ΧΧΛ TA H H,C N-metylo-4-t{1-metylo~2~{[4-(IH-pirazol- 1-ilo)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 440,5
199 JA j άυ° aA X’3 Cl Ν—ς Ϊ ι H H H3C 4— {{2—[(2-chlorofeny- lo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2~karboksamid 408,9
200 Wcy / HjC 4-{[2- (cyklopropyloamino)1-metylo-lH-benzimidazol-5-ί1]oksy}-N- metylopirydyno-2- karboksamid 338, 4
201 miotA A z^o H,C 4-[(2-{[4-(etyloksy)fenylo]amino}-1- metylo-lH-benzimidazol-5-il)oksy]N-metylo-pirydyno-2- karboksamid 418,5
202 CP Ό - N-metylo-4-{(l-mety- lo-2-({3-[<fenylometyl)oksy]fenylo}- amino)-IH-benzimida- 2oł-5-il]oksy}~ pirydyno-2- karboksamid 480, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
203 CH-, 4-{[2-(2,3-dihydro- lH-inden-5-yloamino)- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il] oksy} “Ν’- met ylo-pirydyno-2- karboksamid 414,5
204 ΥχΫ' / ch3 4—({2—[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1metylo-lH-benzimida- zol-5-il}oksy)-N-me- tyło-pirydyno-2- karboksamid 416, 5
205 o \\ + - N-0 0 O AcX00‘ ch3 N-metylo-4-{[1-mety- lo-2- ({4- (4- nitrofenyl)oksy]fenylo lamino) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksypirydyno-2- karboksamid 511,5
206 o nyVyVyCH3 U 0 4- ({2- [(cykloheksylometylo)amino]-1-metylo- lH-benz-imidazol-5- illoksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 394,5
207 Y.,YC0-: H i CH, 4-[(2-{[4-bromo-3- (trifluorometylo}fenylo] aminol-l-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 521,3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
208 YcupocY' Η CH, 4-{[2-((4-((Z)-ami- no (imino)raetylo] f enylo] amino) -1-metylo- 1H-benz i m ida z o1-5- il3 oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 416, 5
209 σγηογό·' „U Π < ;:κ( σΑ 4-{{2-[(1-acetylo2,3-dihydro-lH-indol6-ilo) amino] -l-iaety- lo-lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 457, 5
210 FVf ° UJX7°A'“' Η ι CHg 4- [ (2-{[4-fluoro-3- (trifluorometylo)fenylo]aminoj-l-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 460, 4
211 HAL LJ η H,C 4-{[2- (cykloheptyloamino)- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5—il]oksy}-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 394,5
212 rłs M-CGO r' 1 h3c 4- ((2-[(3-acetylofe- nylo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 416, 5
213 ^4 /'ϊΎθΥΎ^''^ «HU Μ H H,C 4-{ [2- (bicyklo[2.2.1]hept- 2-yloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 416, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
214 Γ Γ rF 9 CAxX> W t Fi y ch3 N-metylo-4-[{1-mety- lc-2-([2-(metyloksy)- 5- (trifluorometylo) fenylo]aminoJ-lH- benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksarsid 472,4
215 oh ϊ A#A II 1 CH, 4-[ (2-{[4-(1- hydroksyetylo)fenylo] aminojbenzimida- zol-5-il)oksy]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 418, 5
216 o JA Λ. X XCH, ο^χΑ v“ Η V ch3 N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[(2-pirolidyn-l- yloetylo)amino]-1H- benzimidazol-5-ί1}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 395, 5
217 oWA H 7 N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[[3-morfolin-4- ylopropylo)amino]-1H- benziniidazol-5-il} - oksy)-pirydyno-2- karboksamid 425, 5
218 αγγΆ H i ch3 N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{(3-{2- oksopirolidyn-1ylo)propylo]amino)- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 423,5
219 ( 1 ~ ,<k A „CH, Λα A H 7 ch3 N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[2-(1-mety- lopirolidyn-2- ylo)etylo]amino)-lH~ benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 409, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
220 Ν H V CH, N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[ i2-itiorfolin-4- yloetylo)amino]-IH- benzimidazol- 5-il } - oksy)pirydyno-2- karboksamid 411,5
221 CH, / i Ο ζ=\ ο V/ HSC-O Ι^Ν 11 i h3c 4- [ (2- { [-2,4-bis (mety- loksy)fenylo]amino}l-metyło-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- metylopirydyno-2- karboksamid 4 3 4 f «3
222 ? C4 Ϊ ąc 3 — { [l-metyło-5-({2— [(metyloamino)karbonylo] pirydyn-4-yl }oksy)-IH-benzimida- zol-2-ilo]amino}- benzoesan 1,1-dimety- loetylu 474,5
223 HCW \ v •Ηχο'οΛ'·· 1 h3c kwas 3-{[l-metylo-5- ({2- [ (metyloamino )karbonylo]pirydyn- 4-yl }oksy)-lH-benz- imidazcl-2-ίlo]amino }benzoesowy 418,4
224 o ,CH. -O. Jk XCH, H3c H cii. 4- ((2-((3,5-dimety- loizoksazol-4- ilo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 393, 4
225 Ad......o1·· 0 » N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[(5-metylo-3-fe- nyloizoksazol-4- ilo)amino]-IH-benz- imidazol-5-il}oksy)pirydyno-2- karboksamid 455, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
226 OyfA Η Γ A CH, ϊ CHj N-metylo-4-[(1-mety1ο-2-{[2-(1-metylo- 1,2,3,6-tetrahydro- pirydyno-4-ylo)fenylo] amino}-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 469, 6
227 4-{{2-[(4-chloro-lH- indazol-3-ilo)amino]~ 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 448,9
228 ΧΗ, 0 ΥστΥ Η CHj N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-({[4—(metylo- ksy)fenylo]metyło]- amino)-IH-benzimida- zol-5-il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 418,5
229 ΥοΥ H,C 4-{{2-[<2,3- difluorofenylo)amino] -1-metylo-lH-benz- imidazol-5-il}oksy)- N-metylo-pirydyno-2- karboksamid 410, 4
230 ΥοοχΥ 0—/ HjC N-metylo-4-({1-metylo-2-[(2-morfolin-4ylofenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-il}- oksy)-pirydyno-2- karboksamid 459,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
231 ! h3c 4-((2-((3-jodofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 500, 3
232 ch3 d o™ch3 U p \............../ 'AorcR- E ąc N-metyio-4-((1-mety- lo-2-[3,4,5- tris(metyloksy)feny- lo]amino}-lH-benzimi- dazcl~5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 4 64,5
233 Tri/cA...... N k H f CH, N-metylo-4-{(1-mety- lo-2-[(tien-2-ylometyło)amino]-lH-benz- imidazol-5-ί1}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 3S4,5
234 S-O 9 V Ν-/Ύ°γν%ΛΗ’ \XA..iX A Η Η i CH3 N-metylo-4-({1-mety- lo-2-i(3-tien-2-ylolH--pirazcl-5-ilo) amino] -IH-benzimidazol- 5-il}oksy) pi.rydyno-2- karboksamid 4 4 6,5
235 ^χΧΧθΌ1^· H,C 4-{[2-(1,3- benzadioksol-5- iloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopirydyno-2-karboksamid 418,4
236 p.ęe.....cć' H,C 4-{2-[(2-iodofeny- lo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- iijoksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 500, 3
237 ,lc_Rxxx°xX H,C 4-({2-[(2,6- distylofenylo)amino)- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-ilJoksy)-Nmetylc-pirydyno-2- karboksamid 430,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
238 HO ΦχτΑ H / h3c 4-[(2-{[3-(1- hydroksyetylo)fenylo] amino}-l-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 418,5
239 ΑσΛ Η ? CH, 4-[ (2~{[4-(lH- imidazol-l-ilo)fenylo] amino}-l-metyło- lH-benzimidazol-5- 11)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 440, 5
240 οΑχχΑ' N-metylo-4-[(1-metylo-2-{[2-ffenyloksy)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- 11}oksy]pirydyno-2- karboksamid 466, 5
241 CHj O O-CH, V/ SacaoA i h3c 4-[(2-([3,4-bis(metyloksy)fenylo]amino}1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 434, 5
242 F ; B-OTC1 a—> HjC N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[2-morfolin-4- ylo-5-(trifluorometylo)fenylo]amino)-!H- benzimidazol-5- i1}oksy]pirydyno-2- karboksamid 527,5
243 ΛϋΑ H | H CH, N-metylo-4-({1-mety- lo—2 — N[(tricyklo[3.3.1.1~3 ,7~· ] dec-l-ylometylo)amino]-IH-benzimi- dazol -5-.il} - oksy)pirydyno-2- karboksamid 446, 6
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
244 Α-ίχιΆ'·' 4-{{2-[1,1’- bi(cykloheksyl)-2iloamino]-1-metylo- lH-ben.ziKiidazol-5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 4 62, 6
245 ..... Η ‘| ch3 4-{ [2-{{[(1S,53}-6,6- dimetylo- bicyklo[3„l.l]hept-2- ylo]metylo]amino}-1- metylo-lH-benzimida- zol-5-il]oksy}-N-raetylopirydyno-2- karboksamid 434, 6
246 ΧοΑ“ 1 CH, N-metylo-4-{[1-mety- lo-2- (tricy- k 1 o [3.3.1 .1-3,7-] d θ c 1-yloamino)-iH-benz- imidazol-5-il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 432, 5
247 Ά AAj U λ ch3 N-metylo-4-([1-mety- lo-2- [ (3-inetylofenylo) amino]-lH-benzimi™ dazol-5-il}oksy}- pirydyno-2- karboksamid 388,4
248 A'A' ί ) CH, 4-[ (2—{ [5-fluoro-2- (lH-imidazol-1- ilo)fenylo]amino}-1- metylo-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]-N-rnetylopirydyno~2~ karboksamid 458, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
249 CH, N-metylo-4-((1-mety- lo-2-[(5-fenylo-lH- pirazol-3-ίło)amino]- lH-benzimidazol-5- il }oksy)~pirydyno-2- karboksamid 440, 5
250 ^CH, 0 0 Χχχσ’χΑ' H | CKt 4-( [2- ({4-E<4- etylopiperazyn-1- ylo)metylo]fenylo}- amino)-1-metyło-lH- benzimidazol-5—il]- oksy}-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 500, 6
251 H ΥλτχύΥ Η *f CH, 4— ({2—( (1,3-diokso- 2, 3-dihydro-lH- izoindol-5-ilo) amino] -1-metyl.o-iH-benz- imidazol-5-il}oksy)N-metylopirydyno-2- karboksamid 443,4
252 ‘ΧαχΑ1'·' H ! CH, N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[(3-okso-2,3- dihydro-lH-izoindol- 5-ilo)amino]-IH-benz- imidazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 429, 4
253 Br Sto......cA- CH, 4- ({2-[{4-bronofenylo} (metylo)amino-1- metylo-IH-benz imida- zol-5-il}oksy)-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 467, 3
254 O N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-(naftalen-2- yloamino)-IH-benzimi- dazol-5-il]oksy)~ pirydyno-2- karboksamid 424,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
255 H,C~\ O Ύγοπ 1 h3c c V Y yCH] l-metylo-5-({2-[(metyloamino) karbonylo]pirydyn-4-yl}oksy)- lH-benzimidazol-2- ilo-karbaminian etylu 370, 4
256 U/ \)—ξ IY o X „CH, 4-[ (2-{[3-(lH- 406, 5
£n l H imidazol-1-
N 1 HjC ilo)propylo]amino}-1metylo-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]-N-metylopirydyno-2- karboksamid
257 £ 0 II N-metylo-4-({1-mety- 388, 4
y<H lo-2-[(2-metylofeny-
HjC k<X J l Ύ CHj lo)amino]-lH-benzimi-
H,C dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid
258 £ Ηγ VS o Yh 4— ( {2—[(2,6-dimety- lofenylo)amino]-l-me- 402,5
H,C Al A Ύ iH, tylo-lH-benzimidazol-
HjC 5-il}oksy)-N-metyłopirydyno-2- karboksamid
259 F Qi. γΗ /Y O Y 4-{ [2-({2- [(difluorome- 440, 4
HO N-< HN CH,
F H N-^ o tyl)oksy]fenylo}ami-
H,C no)-1-metylo-lH-benz- imidazol-5-il]oksy)- N-metylopirydyno-2- karboksamid
260 Q »- CH O II 4-[ (2— {[2-(1,1-dime- 430, 5
H,C H,C— O...... fH Άν Π CH, tyloetylo)fenylo]amino }-1-metylo-lH-benz-
H}C imidazol-5-il}oksy]- N-metylopirydyno-2- karboksamid
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
261 h3c h3c N-metylo-4-({1-metylo-2-[metylo-(4-metylofenylo)amino]-1Hbenzimidazol-5-il} - oksy)-pirydyno-2- karboksamid 402, 5
262 h3c N-metylo-4-[(1-mety- lo~2~{[3-(mety- lotio)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 420, 5
263 1 1 h5c 4-{[2- ([4-cyj ano-2- [(trifluo- rometyl)oksy]fenylo}- amino)-1-metylo-lH- benzimidazol-5-il]- oksy}-N-netylopirydy· no-2-karboksamid 483, 4
264 / Cjq ΑστΑ’ H,C N-metylo-4- < {1-inety- lo-2-[(4-{1-[{feny- lometylo)amino]etylo}fenylo)amino]- lH-benzimidazol-5- il}oksy)pirydyno-2- karboksamid 507,6
265 b > i 4-{ (2-(1H-indol-5- iloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopirydyno-2-karboksamid 413, 5
2 66 SAU u h j CHS N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-(fenyloamino)- lH-benzimidazol-5- il]oksy}pirydyno-2- karboksamid 374, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
267 / CHj N-metylo-4-[(1-metylo-2-{[2-{fenylokar- bonylo)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 478,5
268 Br Γ 1 CHł 4-{ [2-(f4-bromo-2- [(trifluo- rometyl)oksy]fenylo}- amino)-1-metylo-lH- benzimidazoi-S-il]- oksy}-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 478, 5
269 Br Br N—\ 1 U A 4~ ( {2-[(2,4-dibromo- 6-fluorofenylo)amino] -1-metylo-lH-benzimidazol-S-il}oksy) - N-metylopirydyno-2- karboksamid 550,2
270 OtkiTci·' H3Ć 4-] [2-(1,3-dihydro- 2H-izoindol-2-ilo)-1- metylo-lH-benzimida- zol-5-il]oksy}-N-metylopirydyno-2- karboksamid 400, 5
271 kto'et HjC 4-{[2-(izochinolin-1- yloamino)-l-metyło- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 425, 5
272 ^Y',wn-rAsi'CM’ ri »A-k TJ HjĆ N-metylo-4-[(1-metylo-2-{[2-lH-pirazol1-ilo)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 440,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
273 ,CH, HN 3 ,yoA / H3C 4-{[2-H-indol-6- iloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 413, 5
274 H,C 0 G“/ f o ΑαΧΠ/ϊι H,C 4-{[l-metylo-5-((2- [(metyloamino)karbo- nylo]pi.rydyn-4~yl} - oksy)-lH-benzimida- zol-2-ylo]amino}-3- [(trifluorometyl)- oksy]benzoesan metylu 516, 4
275 ==. θ /a N- lKNJU M <k 1 H C 4- ( (2- [(2-cyjanofenylo) amino]-1-metylc- IH-benzimidazol-5- il)oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 399,4
276 €>Rxcxg\ 1 h3c N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{ [2- (fenylo tio ) fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 482, 6
277 F Λ o -οΧκ^χπΒ, h3c 4-[(2-{[2-[ (4- chlorofenyl)oksy]-5- (trifluorometylo)fenylo] amino-l-metylo- lH-benzimidazol-5- ii)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 569, 0
278 3? .«οΗαααάΛ,, ąc N-metylo-4- [ (1-m.ety- lo-2-{[2-[(4-mety- lofenyl)oksy]-5- {triflurometylc)fenylo] amino}-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 548, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
279 Cl ......./γνγΑ*01· χΧΤ Μ κ H,c c,t 4- ({2- [ (4-chlorofeny- lo)amino]-1,7-dimety- lo-IH-benzimidazol-5- 11}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 422,9
230 CH3 y—* ΆγΑ H3C 4- [ (2—{[3—{1,1-dime- tyloetylo)fenylo]amino} -1-metylo-lH-benzimidazol-5-il) oksy]N-metylopirydyno-2- karboksamid 430,5
281 ΛούΛ HjC 4- ({2-t(3- cykloheksylofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 456,6
282 Cl α jO ΌΓ8 1 H,C 4-((2-((2,5-dich.loro- fenylo)amino]-l-metyło- lH-benzimidazol- 5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 443, 3
283 ff Hj%“P ΧαχΤόΧ i H,C N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[2-{[2-(metyloksy) fenylo]oksy}-5(trifluorometylo)fenylo] amino}-lH-benz- imidazol-5-il)oksy]- pirydyn.o-2- karboksamid 564, 5
284 o‘ \Lf>Y « nX 1 J Ϊ ) H h yAy AN H5Ć 4-[ (2-f(2-((4- cyjanofenyl)oksy]-5(trifluorometylo)fenylo] -amino}-l-metyło- lH-benzimidazol- 5- il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 559,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
285 cn3 lip 4 — ({2 — [(2,5-dimetylofenylo)amino]-1-me- tylo-lH-benzimidazol5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2~ karboksamid 402, 5
286 p ΧιΑαΑ''* ttJJU Ά H HjĆ 4-({2-[(5-fluoro-2metylofenylo5 amino]1-metyło-łH-benzimi™ dazol-5-illoksy)-Nmetylopirydyno--2- karboksamid 406, 4
287 Q ,»xVyAa H’N AJU U- HjC 4- ({2-[(2-aminofenylo] amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno~2~karbok5amid 3 89,4
288 θ Αχ:θΧΪ= 1 ί HSC 4-({2- [ (2-cyjano-5- metylofenylo)amino]- l-metyło-lH-benzimi- dazol-5-illoksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 413, 5
289 Hj N-metylo-4-[(l-metylo-2-{[(4-metylofenylo) me tyło] amino)-lH- benzimidazol-5- il}oksy]-pirydyno-2- karboksamid 402, 5
290 Br />=\ ° /yAyA»'™1 •c AAJ U H 1 h3c 4 — ({2—[(4-bromo-2-me- tyłofenylo)amino]-1- metylo-lH-benzimida- zol-5-il}oksy)-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 4 67,3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
291 Br _z w° υύΫη’ h’c KNxJ V H A 4-((2-((5-bromo-2-me- tylofenylo)amino]-1metylo-lH-benzimida- zol-S-il}oksy)-N-me- t y 1 op i r ydyno- 2 - karboksamid 467, 3
292 h»c ΗνΧ> Ιγ H h3c N-metylo-4-((1-mety- lo-2-((4-metylo-l,1'- bifenylo-3-ylo)-amino] -lH-benzimidazol- 5-il}oksy)pirydyno-2- karboksamid 464, 5
293 Cl ιχχΑ,^ΠγΗ’ f NY 1 1 H h \Ay γ h3c 4—{2—[(5-chloro-2- fluorofenylo)amino]- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 426, 8
294 p Y ęO'Y’f H,C 4-[(2-{[5- cykloheksylo-2- (metyloksy)fenylo]amino}- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- metylopirydyno-2~ karboksamid 486, 6
295 Br ΛΛ Νγγ°γχΠρ/:Η= F X-XJ TJ 11 h3c 4- ({2-[(4-bromo-2- fluorofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimidazol-5-il}oksy)-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 471,3
296 H,C H\ o Η· sAAJ GS H H,C 4-(2-((2-amino-4-me- tylofenylo)amino]-1metylo-IH-benzimidazol-5-il}oksy)-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 403, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
297 ΑλχχΆ iljC N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-(5,6,7,8- tetrahydronaftalen-1- yloamino) -lH-benzimi- dazol-5-il]oksy}~ pirydyno-2- karboksamid 428,5
298 Ηθ 2~Ά ° ηΑ^Α> Ην η h3c N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[4-(mety- losulfonylo)fenylo]- amino}-IH-benzimida- zol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 452,5
2 99 J Α:σχΑ 1 1Ι£ N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-{{3-[(trifluorometylo)tio]fenylo}- amino)-lH-benzimida- zol-5-il]oksy}pirydyno-2- karboksamid 474,5
300 F εΉ f S Β-ίΥχΙ.....' 1 h3c N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-({4-[[trifluo- rometylo)tio]fenylo}- amino)-IH-benzimida- zol-5-il]oksy}~ pirydyno-2- karboksamid 474,5
301 ο ση ν 4-{[2-(1,1'-bifenyl3-iloamino)-1-metylo- 1H-benz imidazoI-5- il]oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 450, 5
302 ΗΡ ΑχχτΑ h3c 4— ({2—[(2-chloro-4- metylofenylo)amino]1-metyło-1H-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 422,9
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
303 CH, A Br u h 1 H,C 4-[ (2-{ [2-bromo-4-(1- metyloetylo)fenylo]- amino}-l-metyło-lH- benzimidazol-5- il)oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 495, 4
304 ^<xrct i t^c 4— ( {2—[(3-etynylofe- nylo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- ilo}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 398,4
305 o jy o ^/Υΰ'γΛ'·/Η3 il^JU V> 11 H,C 4-{[2-(izochinolin-7- yloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopirydyno-2-karboksamid 425, 5
306 η·Χκ:αοΑ”' I h3c N-metylo-4-[(1-rnety- ło-2-{[3-(1-metylo- etylo)fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 416, 5
307 HjC Br aaatA HjC 4-({2-[(3-bromo-4-me- tylofenylo)amino]-1metylo-lH-benzimida- zol-5-il}oksy)-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 467, 3
308 ΑϊΤ'οΤ H,C N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[(feny- losulfonylo)amino]- lH-benzimidazol-5- iljoksy)pirydyno-2- karboksamid 438, 5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
309 Ο 0 o 4-{ [2-<9H-fluoren-1- yloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopirydyno 2-karboksamid 462,5
Ν~γ ΧνΛ i 7/ ΧγΧΧ AH, N H
310 V W' H HA ΓΎθΊ O /—'Τι -N CHi H 4-{[2-(9H-fluoren-2- yloamino)-l-metylo- lH-benzimidazol-5- 11]oksy}-N-metylopir ydyno-2-karboks amid 462, 5
311 >=\ AA H b 1 H.£ V o fX X.^N X 4-i{2-[(2,2-difluoro- 1,3-benzodioksol-5- ilo)amino-l-metylo- lH-benzAmidazo1-5- il}oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 454,4
312 F p X o N-metylo-4-([1-mety- 458,4
o— Α/ΧΧ c YCH3 lo—2— ({3—[(trifluorometyl} oksy]fenylo}-
HSC amino)-IH-benzimida-
zol-5-il]oksy}pirydyno-2- karboksamid
313 ch3 HA~X /Ai A/ H,C X o z'%/' -A'1 ZCH, ‘N 5 H N-metylo-4-({1-mety- io-2-[(1-metyloety- lo)amino]-lH-benzimi- dazol-5-il}- 340, 4
oksy)pirydyno-2- karboksamid
314 q V H N HA XX oJ ycA N-metylo-4-({1-metylo-2-[(2—fenyloety- lo)amino]-IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 402,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
315 H-C 4-({2-[(3- cykloheptylofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-S- il}oksy)-N-aetyiopi- rydyno-2-karboksamid 470, 6
316 ° UX> uO '1 HjC N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[(fenylomety- 10) sulfonylo]amino}- lH-benzimidazol-5- 11) oksy]-pirydyno-2- karboksamid 452,5
317 O YYVVySM F\J ---(f |l | | 5 bi γ-Αχ aA HN-0 / HjC 4-{[2-. 2,3-dihydro- lH-indol-6-iloamino)- 1-metylo-1H—benzimi— dazol-5-i1]oksy)-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 415,5 i
318 aa ί -CH, i J HN ’ \ jyV° °ήΌ N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-ίEl-(3-pirydyn4-ylopropanoilo)-2,3- dihydrc-1H-indol-filio ] amino}-IH-benz- imidazol-5—il)oksy] — pirydyno-2- karboksamid 54S, 6
319 h3c i h3c 4- ({2-[{3-chlorc-4- metylofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 422,9
320 AaaA' i h3c 4-U2- (cyklopentylamino)-1- metylo-lH-benziraida- zol-5-il] oksy} -N-ntetylopirydyno-2- karboksamid 366,4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
321 (syn teza jak w prz. 1} HtC Ά) V_n wA ij 4-[(2~{[4- (dietyloamino)fenylo] amino}-1-metylo- L H-ben z imi da z o 1—5— il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 445, 5
322 H,C H,C N-metylo-4-[(1-mety- lo-2~{ [2-(4-metylofe- nylo)etylo]amino}—1H- benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 416, 5
323 Bi- F^Λ-ϊχχ°xA!ί'c , 1 H,C 4-[ <2— {(4-bromo-2- (trifluorometylo)fenylo] amino) -l-me ty Ιοί H-benzimida zol-5- il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-ka rbo ks ami d 521,3
324 Ci ] h3c 4-({2-[(4-chloro~2- metylofenylo)amino]- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 422,9
325 HjC—\ N-\ ( CH3 i cc A'1, A 4-[(2-([3- (dietyloami- no)propylo]amino}-l- metylo-lH-benzimidazol-5-il)oksy]-N-rae- tylopirydyno-2- karboksamid 411, 5
326 Br )—( «γ’ν’νχΧ'Μ c' bJU k 1 H,C 4-{{2-[(4-bromo-2- chlorofenylo)amino]- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 487, 8
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
327 CH, A λπΑ ΧνΧΑ Λ* cft Α 4- ({2-[(3,5-dimety- lofenylo)amino]-1-metylc-lH-benzimidazol- 5- il}oksy)-N-metylopi rydyno-2- karboksamid 402,5
328 Α ο CaAA ΧΧ<Η η\Α> CHj h3c 4-((2- [(cyklopropylomety- lo)amino]-1-metylo- lH-foenzimidazol-5- iljoksy)-N-metylopirydy no - 2 - ka rbo ks ami d 352,4
329 dd ο η\ΧΧ 'X Α HjC 4-{[2™{2,3-dihydro- 1, 4-benzodioksyn-6~ yloamino)-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 4 3 2 ( 4
330 /=β=Ν ' cAh;vAs. h5c N-metylo-4- [ (1-m.ety- lo-2-{[4-(feny- loksy)pirydyn-3-ylo]- amino}-IH-benzimida- zol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 4 67,5
331 A Χχ>θΑ“' ί H3C N-metylo-4-{{1-metylo-2-[(4-pirydyn-2- ylofenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 451, 5
332 F _/'ιΓΎ°><Ύ^ιί» Cl bAJU u h3c 4— ({2—[{2-chloro-4- fluorofenylo)amino]- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 426, 8
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
333 F NH CH, 4- ({2- [ (4-fluoro-2- metylofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-Iime tylopi rydyno-2- karboksamid 406,4 I
y h3c X H V H3Ć σ X c 0 X
334 CII, N-metylo-4-({1-mety- 416, 5
y H^C -Z N-. nA TT \ . XI i G A ΑΎ A 0 X 'NH ch3 lo-2-[(2,4,5-trimetylofenylo)amino]-ih~ benzimidazol~5- .il} -
H,C oksy)pirydyno-2- karboksamid
335 l· F—r -F 4-[(2- {[2-chloro-4- 476, 9
0 Λ (trifluorometylo)fe-
( Cl Z N- gA H Ν'HjC 0 „0.. c 'NH A nylo]amino}-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N~metylopirydyno-2-karboksamid
336 Cl A 4- ({2-[(5-chloro-2- 422, 9
$ HjC X NH i h3c o Zb 0 o Λ 'NH A metylofenylo) amno] 1-metyle-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid
337 Y 4-{{2-[(4-chloro-2- 426, 8
c F Za H N' σ A iX Aa o X 'NH CH, fluorofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N-
HjC me tylopi rydyno-2-
karboksamid
338 II,C CH, N-metylo-4-[(1-mety- 430, 5
0 lo-2-{[3-(1-mety-
v_ \ A AJ 1 h3c 77 V A1 y >CH, lopropylo)fenylo]amino] -lH-benzimidazol- 5-il)oksy]pirydyno-2- karboksamid
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
339 F CH, 4- Π2- [ (4-fluoro-3- metylofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksaraid 406,4
\ θ ) . η 1 NH CH,
^(χτ H,C Ly
340 CA CH, T 5 4 - ({2-[(4-chloro-3- 422, 9
A™, 0X1 1 aaHt™3 Ly h metylofenylo)amino]l-metyło-IH-benzimidazol-5-il}oksy)-N-
H,C
metylopirydyno-2-
karboksamid
341 F fA F 4-{ [2-({3-bromo-4- 537, 3
0 Br [ (trifluo-
V W o [i rometyl)oksy]fenylo}-
ΑΎΑ An ^ch3 amino)-1-metylo-lH-
benzimidazol-5-i1J-
h3c oksy}-N-metylopirydy- no-2-karboksamid
342 F fA F 4- [2- {{3-chloro-4- 492, 9
O Cl [ (trifIno-
c < N-YhY yj—A li 0 rometyl)oksy]fenylo}-
ΓτΊΛ amino)-1-metylo-lH-
I benzimidazol-5-iloJ-
H.I.; oksy}-N-metylopirydy- no-2-karboksamid
343 \ ) N-metylo-4-({1-mety- 451,5
y # A , Λ o «yAN U 11 _CH. lo-2-[(4-pirydyn-3- ylofenylo)amino]-1H-
«ηΧΧ benzimidazol-5-il}-
h3ć oksy)pirydyno-2- karboksamid
344 F F—0 F ci 4-[(2-{[3-chloro-4- 451,5
A 0 (trifluorometylo)fe-
V YW nylo]amino}-l-metylo- lH-benzimidazol-5-
H,C il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid
PL 214 800 B1
345 Cl F . ΧΆυ“αΑ'ν'™’ AAJ TA “ H,C 4-{{2-[{4-chloro-3- ' fluorofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 426, 8
346 np Jare1....... Hp 4-{2- [ (2-bromo-4-me~ tylofenylo)amino]-1metylo-lH-benzimidazol-5-il}oksy)-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 467, 3
347 F F H ? 'A M ™. Hp N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[(2,3,5-trifluorofenylo)amino]-1H- benzimidazol-5-il]- oksy)pirydyno-2- karboksamid 428,4
348 Br β/λΑΤΎ°Τί ?” h yU Aan ch3 Hp 4-({2-[(2,4- dibromofenylo)amino]1-metylo-lH-benzimidazol-5-11}oksy)-Nmetylopirydyno-2- karboksamid 532,2
349 F ΑνοΆ’ h3c 4-([2-[(2-ehloro-5- fluorofenylo)amino]- 1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-illoksy)-N- metylopirydyno-2- karboksamid 426, 8
350 ys a F A ° —\ N^AS^°xłA*ssY^'N''CIi3 U> ” HjĆ 4-{[2-({3-chloro-4- [(trifluorometylo) tio]fenylo)amino)1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il]oksy}-N- metylopirydyno-2- karboksamid 508,9
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
351 Κ:ΟΤΧ HN-yJ xc Cl 4-({2-[(3-chloro-lH- indol-6-ilo)amino]-1- metylo-lH-benzimidazol-5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 447, 9 1 s
352 HjC V™, Κ'Χ· Β' \Gą 0 * h3c 4- [ (2-{[3,5-bis(1,1- dimetyloetylo)feny- loamino}-l-metyło-1H- benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 486, 6
353 HjC A-eą _Z CH, Χχ:στΧ HjC 4-[(2-{[5-(1,1-dime- tyloetylo)-2-(metyloksy) fenylo] aiaino}-!metylo-IH-benzimida- zol-5-il)oksy]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 460, 5
354 V-ch3 _Z ch3 ΧχχχτΧ ąc N-metylo-4-[(1-mety- lo-2-{[2-(metyloksy)- 5- tł-metylo-l-fenyloetylo]fenylo]amino)- lH-benzimidazal-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 522,6
355 Cl P-CHj h3c 4- [ (2-{[4-chloro-2,5- bis(metyloksy)fenylo] amino}-1-metylo- lH-benzimidazol-5- i1)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 468,9
356 h3c 4-{ [2- ({4-fluoro-2- [(1-metyloetyl)oksy]fenylolamino)-1-mety- lo-IH-benzimidazol-5- il]oksy}-N-metylopirydyno~2-karboksamid 450,5
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
357 CH, /=k CH, KotA H3C N-metylo-4-{[1-mety- lo-2-({3-[(1-mety- loetyl)oksy]fenylo}amino)-IH-benzimida- zol-5-il]oksy}pirydyno-2- karboksamid 4 32,5
358 (syn teza jak w prz. 769) p H \A.X 1 H3C 4- ({2- [ (3-furari-3- ;1ofenylo) amino] -1metylo-lH-benzimidazol-5-i1}oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 440, 5
359 Cl CH, 'Ηλ ąc-o gĄXJ Xj H h3c 4- [ (2-1[4-chloro-5- metylo-2-(metyloksy)fenylo]amino}-lmetylo-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 452,9
360 h3c K ϊ Αχηχ H,C N-metyło-4-[(1-metylo-2-{[2-metylo-5-(1- metyloetylo)fenylo]- amino)-lH-benzimida- zol-5-il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 430,5
361 HSC W LC CH, AA u h h3c 4-[(2-{[2,5-bis (1,łdimetyloetylo)fenylo] amino}-l-metylo- lH-benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 486,6
362 :A;xxtA h3c 4-([2-([5-chloro-2- ((difluorometyl)oksy]fenylo}amino) -1-metylo-iH-benz- imidazol-5-ί1]oksy}- N-metylopirydyno-2- karboksamid 474,9
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
363 0 I h3c N-metylo-4-{[1-mety- lo-2- {{4-[ (feny- lometyl)oksy]fenylo}- amino)-lH-benzimida- zol-5-il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 480, 5
364 SYtcoY HjC 4-({2-[ (2- {[cykloheksylo(metylo) amino]metylo}fenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 499, 6
365 o YrcA 1 K3c N-metylo-4-(i1-mety- lo—2—[(6-pirolidyn-l- ylopirydyn-3-ylo)amino] -lH-benzimidazol- 5-il}oksy)pirydyno-2- karboksamid 444, 5
366 CH, HjC-N —\ Ν.χ/Κ/θγ'κΧ},-'01! nx> u 1 H3C 4-[(2-{[6-(dimetyloamino) pirydyn-3- ylo] amino} -1-raetylo- lH-benzimidazol-5- żl)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 41Θ, 4
367 ó N YY /θχ ZY / Y Y^1· ο γγ γγΊ / \ Jk> ΥΥ f)x Ν—J H,C N-metylo-4-{{1-mety- lo-2-[(1-mety- lopiperydyn-4- ylo)amino]-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 395, 4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 3
368 Kil.....et'' p N-metylo-4-(ί1-mety- lo-2-[(4-mety- locykloheksylo)amino] -IH-benzimidazol- 5-ilJoksy)pirydyno-2- karboksamid 394, 4
369 ΤΑλΟχΧ I h3c 4-<{2- [(cykloheptylomety- lo) amino]-1-metylo- iH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 408, 5
370 CHj ') O Η,οΆ / «ΛΪ> TJ “ H,C N-metylo-4-({1-metylo-2-t(3,3,5-trimety- locykloheksylo)ami- no]-lH-benzimidazol- 5-il}oksy)pirydyno-2- karboksamid 422, S
371 O i •c HjX> U H H3Ć N-metylo-4-({1-mety- lo-2-[(2-mety- locykloheksylo)amino] -lH-benzimidazol™ 5-il}oksy)pirydyno-2- karboksamid 394,4
P r z y k ł a d 372
Synteza 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamidu
Związek 4-((2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-etylopirydyno-2-karboksamid zsyntetyzowano jak następuje:
PL 214 800 B1
Etap 1. Synteza 4-chloropirydyno-2-karboksylanu tert-butylu:
Chlorek 4-chloropirydyno-2-karbonylu (1 równoważnik) umieszczono w zawiesinie w bezwodnym tetrahydrofuranie. Następnie 2 równoważniki roztworu 1 M tert-butanolanu potasu dodano powoli kroplami do roztworu reakcyjnego mieszając go ciągle pod azotem. Po 3-4 godzinach lub gdy reakcja zakończyła się według analizy HPLC, mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, a następnie solanką, i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Ekstrakty organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester tert-butylowy jako żółty olej. MS: MH+ = 214,0.
Etap 2. Synteza 4-(4-amino-3-nitrofenoksy)pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu:
Stały bezwodny biały sproszkowany KHMDS (2 równoważniki) umieszczono w zawiesinie w roztworze dimetyloformamidu. Czerwony krystaliczny 4-amino-3-nitrofenol (1 równoważnik) wprowadzono do gwałtownie mieszanego roztworu w obojętnej atmosferze i niejednorodny roztwór pozostawiono z mieszaniem na 2 godziny. Następnie dodano kroplami dimetyloformamidowy roztwór 4-chloropirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik). Bezwodny sproszkowany węglan potasu (1,2 równoważnika) wprowadzono do roztworu reakcyjnego jako wymiatacz kwasu. Purpurowo zabarwioną mieszaninę o dużej lepkości ogrzewano do 80°C przez 12-15 godzin, aż zakończyła się według analizy HPLC. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono nadmiarem octanu etylu i wody. Ekstrakcję warstwy wodnej przeprowadzono octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 4 razy wodą, a następnie solanką. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 1:1 heksanów z octanem etylu, otrzymując żądany produkt. MS: MH+ = 332.
Etap 3. Synteza 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tertbutylu:
Bezwodnik trifluorooctowy (1 równoważnik) powoli dodano kroplami do roztworu powyższej aminy w bezwodnym chlorku metylenu pod azotem. Po 10-15 minutach lub po zakończeniu reakcji według HPLC, reakcje zatrzymano nadmiarem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu z warstwy wodnej i przemyto wodą i solanką. Ekstrakty osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy produkt jako żółtą substancję stałą. MS: MH+ = 428.
Etap 4. Synteza 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-N-metyloacetyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu:
Roztwór 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) i węglanu sodu (4 równoważniki) w dimetyloformamidzie mieszano w temperaturze 20°C pod azotem przez 30 minut, następnie wprowadzono powoli kroplami jodometan (2 równoważniki) do roztworu reakcyjnego. Po 2-3 godzinach lub po zakończeniu się reakcji według analizy HPLC, mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy produkt jako pomarańczową substancję stałą. MS: MH+ = 442.
Etap 5. Synteza 4-[4-(metyloamino)-3-nitrofenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu:
Roztwór 4-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-N-metyloacetyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu w etanolu mieszano w temperaturze pokojowej. 1N wodorotlenek sodu wkroplono powoli do roztworu reakcyjnego do zakończenia konwersji według HPLC. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie ekstrahowano octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku amonu, a następnie wodą i solanką. Ekstrakty organiczne osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt jako pomarańczową substancję stałą. MS: MH+ = 346.
Etap 6. Synteza 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu:
Roztwór 4-[4-(metyloamino)-3-nitrofenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) i 10% palladu na węglu (0,1 równoważnika) w metanolu mieszano w temperaturze pokojowej i przedmuchano azotem. Wodór przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną przez 1-2 godziny lub do zakończenia reakcji według analizy HPLC. Azot przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną przez 15 minut, i mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto nadmiarem metanolu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt jako jasnożółtą substancję stałą. MS: MH+ = 316.
PL 214 800 B1
Etap 7. Synteza 4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy}pirydyno-2-karboksylanu t-butylu:
Roztwór diaminy z etapu 6 (1 równoważnik) i izotiocyjanianu 4-bromofenylu (1 równoważnik) w bezwodnym tetrahydrofuranie pod azotem mieszano w temperaturze 20°C przez 2-3 godziny lub do zakończenia reakcji według HPLC. Roztwór potraktowano 3 równoważnikami chlorowodorku 1-etylo(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu HCl. Mieszany roztwór ogrzewano do 50°C pod azotem przez 2-3 godziny, lub do zakończenia reakcji według HPLC. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i później odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję oczyszczono wysokociśnieniowej cieczowej chromatografii z odwróconymi fazami otrzymując produkt jako brunatny proszek po liofilizacji. MS: MH+ = 495.
Etap 8. Synteza kwasu {2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy}pirydyno-2-karboksylowego
Roztwór produktu z etapu 7 w kwasie trifluorooctowym potraktowano dwoma kroplami wody w temperaturze pokojowej przez 3-4 godziny lub do zakończenia reakcji według analizy HPLC. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt jako czerwonopomarańczowy olej z wydajnością ilościową. MS: MH+ = 439.
Etap 9. Synteza 4-({2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylo-1H-benzimidazol-5-il}oksy)-N-etylopirydyno-2-karboksamidu:
Roztwór powyższego (1 równoważnik) w bezwodnym tetrahydrofuranie (0,5 ml) potraktowano heksafluorofosforanem O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowym (2 równoważniki), nadmiarem diizopropyloetyloaminy i etyloaminą (1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem pod azotem na 12-15 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto raz wodą i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję oczyszczono metodą wysokociśnieniowej cieczowej chromatografii z odwróconymi fazami i odzyskano sól TFA po liofilizacji. MS: MH+ = 466.
P r z y k ł a d y 373-447
Związki pokazane w następującej tablicy 4 (Przykłady 373-447) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 372.
T a b l i c a 4
Przy kład Struktura Nazwa MH+
373 Br ΛσχΧ CH 4-({2-[(4-bromofeny- lo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- hydroksyetylo)pirydyno-2- karboksamid 482
374 wA H j CH, 4- {{2-[{4-bromofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N,N-dimety- 1opirydyno-2- karboksamid 466
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
315 γΫ Η 1 CHj 4-((2-((4-bromofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- iljoksy)-N-(2,2,2- trifluo- roetylo)pirydyno-2- karboksamid 521
376 ΐχίΫ Η 7 CHj N- (4-bromofenylo)-1- metylo-5-{[2(pirolidyn-1-ylokarbonylo} pirydyno-4- yl]oksy]-IH-benzimi- dazolo-2-amina 4 92
377 cfcafoy η , χ . t Ύ' F / ? ΑΛ0 ΑΥυ «Υ 8 jf CH’ (3R)-3-(metyloksy)-4- (¢(4-((2-([4-(triflu- orometylo)fenylo]amino }-lH-benzimidazol- 5-il)oksy]pirydyno-2- ylo]karbonylo)amino]- piperydyno-1- karboksylan etylu 599
378 ? Tb Η 7 CH, 4-((2-((4-bromofenylo) amino]-1-metylo- lH-benz imida zol- 5- il}oksy)-N-[2-(dimetyloamino) etylo]- pirydyno-2- karboksamid 509
379 ΗΥΧ Η 7 CHj 4-((2-((4-bromofenylo) amino]-1-metylo- lH-benz imidazo1-5- il(oksy)-N- (tetrahydrofuran-2- ylometylo)pirydyno-2- karboksamid 522
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
380 CK3 4 ({2—[(4-bromofenylo) amino]-1-metylo- lh-fcei.O ii!:.5. il}oksy)-N~(2raorfolin-4-yloetyło) pirydyno-2- karboksamid 551
381 ΑαχπτΧα Ή ( ch3 4 — ({2—[(4-bromofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5- il}oksy)-N- (piperydyn-4-ylometylo)pirydyno-2- karboksamid 535
3 82 Η i CH, 5- (2-i(3-aminopirolidyn-1ylo)karbonylo]pirydyn-4-yl}oksy)-N(4-bromof enylo) -1-nietylo-lH-benzimida- zolo-2-amina 507
383 Η 7 ας 2- ({2- [(4-bronofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimidaz.ol-5- iljoksy)-N-[l-idifsnylometylo)azetydyn- 3- ylo]pirydyno-2- karboksamid 659
384 chmstoy θ f- ΒΧχΟ^χΧ X 1 ’ CHj N- (S3S)pirolidyn-3- y-lo) (4-{2-[(4- bromofenylo)amino)-1metylobenziiaidazol-5- iloksy}{2- pirydylo)karboksamid 507,0
385 ΧΑΛχηοΧ Η Γ* CH, N-J2-aminoetylo) {4- {2-[(4-bromofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}{2- pirydylo))karboksamid 481,0
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
386 chiralny ΤντστΑ0 Η V CH, Ν-( (3R)pirolidyn-3ylo) (4-{2- [ (4- bromofenylo)amino]~1~ metylobenzimidazol-5- iloksy}(2 — pirydylo))karboksamid 507,0
387 ’τχ<τσΆ^° Η V CH, (4-(2-}(4-brornofenylo) amino]-1-mety- 1 obenz midazol 5 iloksy}(2-pirydylo))~ N-(2-piperydyloety- lo)karboksamid 549, 1
388 0 Η ί ch3 (4-{2- [(4-bromofeny- ło)amino]~l-mety~ lobenzamidazo1-5- iloksy)(2-pirydylo))- N-(oksolan-2-ylomety- lo)karboksamid 522, 0
389 Η ι CH, (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))N- (2-pirolidynyloety- lo)karboksamid 535,1
390 Η 7 CHj (4-{2-[(4-bromofenylo )amino]-1-me t y- iobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo) )- N- (1,3-tiazoi-2- ilo)karboksamid 521,0
391 °'Χν;σοΑ>». Η , CH, 3-aminopirolidynylo- 4{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenz.imidazol-5- iloksy}(2pirydylo)keton
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
392 OMe ehirslny θ Br N-[(3R,5R)-5- (metoksymetylo)pirolidyn-3-ylo](4- {2-[(4-bromofenylo) amino]-1-metylobenzimidazol -5- iloksył(2- pirydylo))karboksamid 551,1
393 O ^---CH3 CH, (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-S- iloksy}(2-pirydylo) ) - N- [ (1-etylopirolidyn2-ylo)metyle]- karboksamid 549,2
394 Ćh, (4-{2-[ {4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N- (3- piperydy- lo)karboksamid 521,0
395 uaAy Η ί ra, 4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo))- N- (3- imidazo i ilopropylo} karboksamid 54 6,4
396 χααχΛ'Α H 7 CHj (4-{2-[(4-bromofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iłoksy](2-pirydylo))- N- [3- (2- oksopirolidyny- lo)propylo]- karboksamid 563,4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
397 Χ,χΧίϊ·' Η 7 CHj 4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}pirydyno-2- karboksamid 438,1
398 Ο GHj ΎΧυΟΥΑ“ Η ; ch3 4-(2--( (4-bromofenylo) amino]-1-m.ety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))- N-(metyloety- lo)karboksamid 480, 3
399 ζΎοη WYy Η / €Η3 (4-]2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-d- iloksy)(2-pirydylo! )- N- hydroksycykloheksy- lo)karboksamid 536, 4
400 Ή ? αγ (4-{2-[(4-bromofenylo) amino] -1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))- N-(2- metoksyety- lo)karboksamid 496, 3
401 Η ά>, Α N-(2H-benzo[d]1,3dioksolen-5-ylomety— lo)(4-(2-[(4-bromofe- nylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 572, 4
402 αυΑό Η CHj (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))N- (4-pirydylomety- lo)karboksamid 529, 3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
403 Η ( (4-{2 - [(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo) ) - N- (2-i 4- pirydy- lo)etylo)karboksamid 543,4
404 H ! CH, (4-{2- [(4-bronofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo))N~[3-(4-mety- lopiperazyny- lo)propylo]- karboksamid 578, 5
405 Η ί CH, 4 —{2 — f(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo) 4- (2- oksyety- lo)piperazynyloketon 551,4
406 0 Ν”^ ΎΧαΧτΥ'^’” Η Γ CHj (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-(2-imidazol-4- iloetylo)karboksamid 532,4
407 H,C% Η CH, (4 —{2— C{4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo) ) - N-[2-(1-mety- lopirolidyn-2- ylo)etylo]karboksamid 549, 1
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
408 Η ι ch3 ΐ 4 —{2— Γ(4-bromofenylo) amino]-1-metylobenzimidazol- 5- iloksy}(2-pirydylo))- N-(2- . oksoazaperhydroepin3-ylo)karboksamid 549, 1
409 ..... Η ΑλαχΑΑ) Η 7 CHj (4-(2-[(4-bromofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))- N- {2-indol-3- iloetylo)karboksamid 581,4
410 άαΧ Η F CH, (4-(2-((4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N- piperydylokarboksamid 521, 1
411 η ΐ*. CH, ( 4-{2-i(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))N-(2-(2-metoksyfenylo) etylo]karboksamid 572,1
412 ..... <Α Η ΐ1 σι, (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo) )- N- [2-(3-metoksyfenylo) etylo]karboksamid 572, 4
413 ι ΓΤ°Μ ΛίγΐΥΧ li (1 CH, (4~(2-[(4-bromofenylo) amino-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))N- [2-(4-metoksyfenylo) etylo]karboksamid 572,4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
414 Uo/ż'0 Η ( CH, (4-{2-[ (4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-(4-mety- lopiperazyny- loi karboksamid 53 6, 1
415 Η ί CH, (4-{2-[( 4-bromofenylo )amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo))- N- ¢2-(4- piperydy- lo)etylo)karboksamid 549, 4
416 Χμ^'Ο'Β^ο Η ? tli, (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-S- iloksy}(2-pirydylo}}N-[2-(fenyłoami- no)etylo]karboksamid 557, 4
417 0 ΧατΧΧ/'Α' Η 7 CH, N-{2-[(4-(2~[(4- bromofenylo)amino]-1metylobenziniidazol-5- iloksy}-2- pirydylo)karbony- loamino]- etylo)acetamid 523, 4
418 Η ΐ CH, ( 4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N- [-2-(2- oksoimidazolidynylo)etylo]karboksamid 550, 4
419 Η ί CH, 2- [ {4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}-2- pirydylo)karbonyloaminoloctan metylu 510, 3
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
420 chiratny ΥΥΤΥΑ Η τις (25)-2-(¢4-(2-((4- bromofenylo)amino]-1- metyłobenzimidazol-5- iloksy)(2- pirydylo))karbonyloamino]-3-mety- lobutanian metylu 552,4
421 chirafoy ϊ ο , - ι·χ UYW Η CH, kwas (23)-2-((4-(2- [ (4-broroofenylo)amino] -1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2- pirydylo))karbony- loamino]-3- karbamoiłopropanowy 553, 3
422 Η 7 CH™ 3-((4-(2-((4-bromofe- nylo)amino]-1-mety- laben.zimidazol-5- iloksy}-2pirydyio)karbonyloamino]propan!an metylu 524, 3
423 chiralny ’χχχτΧθγΥγ π V CH, N- { (2S) -2-aiTti- nopropylo) (4-(2-((4bromofenylo)amino]-1roetylobenzimidazol-5- iloksy)(2- pirydylo))karboksamid 495, 3
424 chiralny θ τγστΧγ li I CH, N- ( (2R)-2-ami- nopropylo) (4-(2-( (4bromofenylo)amino]-1metylobenzimidazol-5- iloksy)(2- pirydylo))karboksamid 495, 3
425 ΧγστΧΧ Η 7 ĆH, (4-(2-((4-bronofenylo) amino]-l-mety- lobenzimidazol-5- .-oksy}(2-pirydylo))N- (pirolidyn-2-yłometyło)karboksamid 521,4
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
426 Η ί CH, (4-{2-[ (4-bromofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo)}N-propylokarboksamid 480, 3
427 o OuA> u8 H ? CHj (4-{2-[(4-bromofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazoł-6- iloksy}(2-pirydylo))N-metylokarboksamid 452,1
428 H CHj kwas 2-[ (4-{2-[(4- bromofenylo)amino]-1metylobenzimidazol-5- iloksy}(2- pirydylo)karbony- loamino]octowy 496, 3 1
429 chiralny Η,ϋχ-ΟΗ, AAW H f cą kwas (2S)-2-[(4-{2- [ (4-bromofenylo)amino] -1-metylobenzimi- dazol-5-iloksy}(2- pirydylo))karbony- loamino3-3-mety- lobutanowy 538, 1
430 h y Ckj kwas 3- [ (4-{2-t(4- bromofenylo)amino]-1metylobenzimidazol-5- 1loksy}-2- pirydylo)karbonyloamino]propanowy 510,1
431 Η i ch3 (4-{2-[(4-brornof enylo) amino]-1-mety- iobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))- N-(1-metyl(4- piperydy- lo))karboksamid 535, 1
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
432 A . „ u „ z ° (4-{2-[(4-chlorofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))- N~ (3- metoksypropy- lo)karboksamid 466,1
433 n c\ A O i r A-/pfY°yvSi h n-\2 Χχ I H,C (4-(2-[(4-chlorofenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydyło))- N- (3- imidazolilopropy- lo)karboksamid 502,1
434 ν,-ΖΥ^ΥθΥτ^Υ H )YyY Υ,ν p H,C Q (4-(2-((4-chlorofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo) )- N-(2-morfolin~4-ylo~ etylo)karboksamid 507,2
435 ΑστιΗο Y (4-(2-((4-chlorofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))N- (2-piperydyloety- lo)karboksamid 505,2
436 ύ Cł N X / Y /vYYrH βΧΑΧ XX “ / HjC i 4-{2-[(4-chlorofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))- N-(3-morfolin-4-ylo- propylo)karboksamid 521,2
437 Y 0 y ΥχοχΥΥ Y (4-(2-[(4-chlorofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy)(2-pirydylo))- N-[3- (2oksopirolidyny- lo)propylo]- karboksamid 519, 2
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
438 h ° Ά υηχτύΑ H,C (4-{2-[(4-chłorofenylo) amino]-1-rnety- lobenzimidazol-5- iloksy} (2-pirydylo))- N- [ {1-etylopirolidyn- 2-ylo)metylo]- karboksamid 505,2
439 ei t ąc N- ((3R)pirolidyn-3- ylo)(4-{2-[(4-chlorofenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 463, 2
440 A ? » H,C N-{2-[(4-{2-[(4-chlo- rofenylo)amino]-1-me- tylobenzimidazol-5- iloksy}-2- pirydylo)karbony- loamino]etylo}- acetamid 479, 2
441 a / \ O N«\ υυόΆ^“ H0 (4-{2-[(4-chlorofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2-pirydylo))~ N-(2-imidazol~4- iloetylo)karboksamid 488,2
442 c\ O ? ί«Ύ H,C 1 3 (4—{2—[(4-chlorofeny- lo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo))- N-[2-(1-mety- lopirolidyn-2- ylo)etylo]karboksamid 505, 2
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
443 CH / 3 O Cl chiralny \ ΧστΑ HjC N-[(3R,5R)-5- [metoksymety- lo)pirolidyn-3-ylc]- (4 —{2— [(4-chlorofenylo) amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 507, 2
444 C! \................ chiralny O ϊ ϊ1* Λχχχχ/Λ0 h3c kwas (2S)-2-[ (4-{2- ((4-chiorofenylo)amino] -l-metyłobenzimi- dazol-5-iloksy} (2- pirydylo))karbony- loamino]propanowy 466, 1
4 4 5 A OH ZA ,, A iX H a H,C N-(2,3- dihydroksypropylo)(4- {2- [ (4-chlorofenylo) amino]-1-metylobenzimidazol- 5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 468, 1
446 Cj chiralny A:e.....A HjC N- ( (35)pirolidyn-3- ylo) (4-12-[ (4-chloro- fenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy}(2- pirydylo))karboksamid 463, 2
447 (syn teza jak w prz. 120a ) ΧΑΥοαΑ/η; H,C—O nA il H 1 Η ΛΑ/ W t h3c (4-{2-[(2-metoksyfenylo)amino]-1-mety- lobenzimidazol-5- iloksy](2-pirydylo))- N-metylokarboksamid 404,1
PL 214 800 B1 cd. tablicy 4
448 (syn teza jak w ąc 'Ot h3c o •Vin ' » N ch3 4~ [ (2-{[3-(2- fluoropirydyno-4- ylo)-4-metylofenylo]amino}-1-metylo-lH- benzimidazol-5- 595, 7
prz. il)oksy]-N-[2-(4-me-
483) tylopiperazyn-1- ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid
448 (syn H,C ΆΛγγγ Λ~ο 4-[ {2-i [3-(2- fluoropirydyn-4-ylo)- 566, 7
teza A-aJ J H,C N 4-metylofenylo]ami-
jak no}-1-metylo-lH-benz-
w imidazol~5~il)oksy]-
prz. N-(2-pirolidyn-l-ylo-
483) etylopirydyno-2- karboksamid
P r z y k ł a d 450
Wytwarzanie (4-chloro-fenylo-{5-[2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-pirydyn-4-yloksy]-1-metyIo-1H-benzoimidazol-2-ilo}-aminy)
Etap 1. Synteza 4-(4-amino-3-nitro-fenoksy)-pirydyno-2-karbonitrylu:
Węglan potasu (9,00 g) osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z ogrzewaniem, ochłodzono do temperatury pokojowej pod azotem. Dodano 4-amino-3-nitrofenol (3,355 g), 4-chloro-2-cyjanopirydynę (3,00 g) i DMSAO (30 ml, bezwodny). Układ mieszano pod azotem i ogrzewano do 103°C, i trzymano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury pokojowej, wylano na lód/H2O (500 ml), osad zebrano, przemyto (H2O), rozpuszczono (EtOAc), osuszono (Na2SO4), przesączono i odpędzono rozpuszczalnik do substancji stałej. Umieszczono ją w zawiesinie (Et2O), zebrano, osuszono na powietrzu, i otrzymano 4,1015 g (73,5%) drugiego rzutu (0,5467 g 10%). M/z = 257 (M+1).
Etap 2. Synteza N-[4-(2-cyjano-pirydyn-4-yloksy)-2-nitro-fenylo]-2,2,2-trifluoro-N-metylo-acetamidu:
PL 214 800 B1
Węglan potasu (1,6 g) osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z ogrzewaniem, ochłodzono do temperatury pokojowej i zawieszono w dichlorometanie (30 ml) z 4-(4-amino-3-nitrofenoksy)-pirydyno-2-karbonitrylem (2,005 g) pod azotem. Ochłodzono do 0°C i dodano czysty TFAA (2,2 ml). Substrat rozpuszczał się gwałtownie w czasie dodawania. Po 10 minutach w temperaturze 0°C, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przemyto (H2O, wodny roztwór NaCl), osuszono (K2CO3), przesączono i odpędzono rozpuszczalnik do żółtej piany. M/z = 353 (M+1). Produktu użyto bez oczyszczania.
Jodometan (0,53 ml) dodano do zawiesiny węglanu potasu (1,858 g) w DMF (30 ml zawierające związek 2 (~ 7,8 mmol) pod azotem. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie wylano na H2O (300 ml), ekstrahowano (Et2O, 3 x 150 ml), połączone ekstrakty przemyto (H2O, wodny roztwór NaCl), osuszono (węglan potasu), przesączono i odpędzono rozpuszczalnik do pomarańczowego oleju (7,4922 g). M/z = 367 (M+1).
Etap 3. Synteza 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karbonitrylu:
NaOH (1 ml, 1N wodny roztwór) dodano kroplami do roztworu N-[4-(2-cyjano-pirydyn-4-yloksy)-2-nitro-fenylo]-2,2,2-trifluoro-N-metylo-acetamidu (440 mg) w etanolu (6 ml) w temperaturze pokojowej. Po 40 minutach, mieszaninę rozcieńczono H2O (20 ml) i ochłodzono do 0°C. Zebrano jasnopomarańczowe kryształy, przemyto (H2O) i osuszono na powietrzu 311,1 mg (94%). M/z = 271 (M+1).
Etap 4. Synteza 4-[2-(4-chloro-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karbonitrylu:
Pallad na węglu (46 mg 10% wagowych) umieszczono w zawiesinie w MeOH (2 ml) pod azotem. Powstałą zawiesinę dodano, pod azotem, do zawiesiny 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karbonitrylu (311 mg) w MeOH (3 ml) w temperaturze pokojowej. Atmosferę zamieniono na wodór, i układ mieszano energicznie pod 1 atm wodoru przez 1 godzinę. Atmosferę następnie zamieniono na azot, mieszaninę przesączono (celit) i przesączu użyto bez dalszego oczyszczania w kolejnej reakcji. M/z = 2421 (M+1).
4-chlorofenyloizotiocyjanian (200 mg) dodano do roztworu związku 5 w MeOH (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodano jodometan (71 μΐ), i mieszano jeszcze w temperaturze 67°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury pokojowej, odparowano do suchej masy, i pozostałość poddano chromatografii (0,5% NH4OH, 5% MeOH, 94,5% dichlorometanu na żelu krzemionkowym) dla wydzielenia związku o Rf = 0,29 (325 mg). Krystalizowano go z dichlorometanu/eteru otrzymując 127 mg. M/z = 376 (M+1).
PL 214 800 B1
1HNMR (MeOH-d4)
9,40 ppm s (b) (1H)
8,55 ppm d, d H = 5,7, 0,6 Hz (1H)
7,62 ppm m (2H)
7,42 ppm d, d J = 2,5, 0,6 Hz (1H)
7,43 ppm d (1H)
7,37 ppm m (2H)
7,21 ppm d J = 2,0 Hz (1H)
7,15 ppm d, d J = 5,9, 2,5 Hz (1H)
6,97 ppm d, d J = 8,4, 2,2 Hz (1H)
3,80 ppm s (3H)
Etap 5. Synteza (4-chloro-fenylo)-{5-[2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)pirydyn-4-yloksy]-1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ilo}-aminy:
H2SO4 (454 mg) dodano ostrożnie do zawiesiny 4-[2-(4-chlorofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karbonitrylu (60,0 mg) w etylenodiaminie (0,50 ml). Układ wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, następnie wylano na lód/NaHCO3. Stały produkt zebrano, przemyto (H2O) osuszono na powietrzu 59,8 mg. M/z = 419 (M+1).
P r z y k ł a d 451
Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]benzoksazol-5-yloksy}-(2-pirydylo)-N-metylokarboksamidu
Etap 1. Synteza 2-amino-4-metoksyfenol
Mieszaninę zawierającą 4-metoksy-2-nitrofenol w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano do zaniku żółtego zabarwienia otrzymując 2-amino-4-metoksyfenol. MS: MH+ = 140.
Etap 2. Synteza 5-metoksybenzoksazolo-2-tiolu
Mieszaninę zawierającą 2-amino-4-metoksyfenol (1 równoważnik) i sól potasową kwasu O-etyloksantynowego (1,1 równoważnika) w pirydynie ogrzewano pod refluksem przez dwie godziny. Powstałą mieszaninę wylano na lód/wodę zawierające kwas chlorowodorowy otrzymując 5-metoksybenzoksazolo-2-tiol jako brązową substancję stałą. MS: MH+ = 182.
Etap 3. Synteza 2-chloro-5-metoksybenzoksazolu
Mieszaninę zawierającą 5-metoksybenzoksazolo-2-tiol ogrzewano w chlorku tionylu z kroplą DMF. Powstałą mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i zatężono. Oczyszczanie na kolumnie z żelem krzemionkowym dało 2-chloro-5-metoksybenzoksazol jako białą substancję stałą. MS: MH+ = 184.
Etap 4. Synteza (4-bromofenylo)(5-metoksybenzoksazol-2-ilo)amina
Mieszaninę zawierającą 2-chloro-5-metoksybenzoksazol (1 równoważnik), 4-bromoanilinę (2 równoważniki) i diizopropyloetyloaminę ogrzewano pod refluksem w dimetyloformamidzie. Powstałą mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało (4-bromofenylo)(5-metoksybenzoksazol-2-ilo)aminę. MS: MH+ = 318.
Etap 5. Synteza 2-[(4-bromofenylo)amino]benzoksazol-5-olu
Mieszaninę (4-bromofenylo)(5-metoksybenzoksazol-2-ilo)-aminy i kwasu bromowodorowego (48%) poddano podgrzewaniu mikrofalami w temperaturze 150°C przez 6 minut otrzymując 2-[(4-bromofenylo)amino]benzoksazol-5-ol. MS: MH+ = 305.
Etap 6. Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]benzoksazol-5-iloksy}-(2-pirydylo))-N-metylokarboksamidu
Mieszaninę zawierającą 2-[(4-bromofenylo)amino]benzoksazol-5-ol (1 równoważnik), bis(trimetylosililo)amidek potasu (4 równoważniki), mieszano w dimetyloformamidzie przez 30 minut w tempe100
PL 214 800 B1 raturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano (4-chloro(2-pirydylo)-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i węglan potasu (1,2 równoważnika) i podgrzewano mikrofalami przez 6 minut w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono. Oczyszczanie metodą preparatywnej LC dało żądany produkt. MS: MH+ = 439.
Związki pokazane w poniższej tablicy 5 (Przykłady 452-481) wytworzono według procedury opisanej w przykładach 449-451.
T a b l i c a 5
Przy kład Struktura Nazwa MH+
452 Br >= N-(2-aminoetylo)-4- 469, 3
< ΓΥ°Ϊ O ^.A {(2- [(4-bromofeny-
N—\ ΑΑΑνπ lo)amino]-1,3-
H an benzoksazoł-5-ił}-
>A oksy)pirydyno~2- karboksamid
453 O 4— ({2—[{4-bromofeny- 539, 4
< Z> N O lo)amino]-1,3-
Ύ γΑκ benzoksazol-5-il}-
N—J J 1 J J
Η X- oksy)-N-(2-morfolin-
Λ 4-yloetylo)pirydyno-
Q 2-karboksamid
454 Br A ==\ chiralny i ,O” 4-{2-[(4-bromofeny- 495,3
V 7 . . lo)amino]-1,3-
AA J U H benzoksazol-5-il}-
oksy)-N-[(3R)- pirolidyn-3-ylo]- pirydyno-2- karboksamid
PL 214 800 B1
101 cd. tablicy 5
455 H3C b C H >~N o X V—Ń chiralny _Z H O—< N TXaP H 4- ({2-[(4-bromofenylo) amino]-1,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-{(3R,5R)-5- [(metoksy)metylo]- pirolidyn-3-ylo}- pirydyno-2- karboksamid 539, 4
456 a ? (ΐχ 4- ({2- [ (4-chlorofenylo) amino]-1,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-metylopiryayno-2- karboksamid 395, 8
4 57 F p_/ μ 'ί ΝνΑΙχΧνΒ/’ AA U ” 4- ((2-( (3,5- difluorofenylo)amino] -1,3-benzoksazol- 5- il}oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 397,4
458 N-metylo-4-[ (2- {[2- (trifluorometylo)fenylo ]amino )-1,3- benzoksazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 429,4
459 M «.^yJ/·· f Η i ΐ X, H H Ά 4-((2-((2-fluorofenylo) amino]-l,3- benzoksazol-5-il}~ oksy)-N-metylopirydyno-2 -karboksamid 379, 4
460 AA 4- ((2-(<2,6- difluorofenylo)amino] -1, 3-benzoksazol- 5- il}oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 397,4
102
PL 214 800 B1 cd. tablicy 5
461 ΥχσΥ N-metylo-4-[{2-([3- [trifluorometyloifenylo lamino }-1, 3- benzoksazol-S- il}oksy]pirydyno-2- karboksamid 429,4
462 /—{ ΛτΆγνΑ”1 ci «ΑΛΑ U 4- {{2~[(2-chlorofenylo} amino]-1,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 395, 8
463 4—{2~[(2-etylofenylo)amino]-1,3benzoksazol-5-.il} - oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 389, 4
4 64 ‘C0 ο χχστΑ N-metylo-4-[(2-((4- (1-metyloetylo)fenylo] amino) — 1,o — benzoksazol-5- 1.1) oksy }pirydyno-2- karboksamid 403,5
465 ' 'ΐ ΟΧ ΐΥ 4-((2-((3-chlorofeny- lo)amino]-1,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 395, 8
466 F ι·ΥΗ 0 A=» Α <χχΥ N-metylo-4-([2-((4- [ (trifluo- rometyl)oksy]fenylo}- amino)-1,3- benzoksazol-5-il]- oksy}pirydyno-2- karboksamid 445, 4
4 67 ΥχυόΛ N-metylo-4-[(2-{(2- (1-metyloetylo)fenylo] amino )-1,3- benzoksazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 403, 5
PL 214 800 B1
103 cd. tablicy 5
468 Cl 4- ({2- [ (3,4-dichloro- fenylo)amino]-l,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-metyiopirydy- no-2-karboksamid 430, 3
469 b i A n../xJ\z^An'CHi N—< i JT H 4- ({2-[(4-etylofenylo) amino]-1,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 389, 4
470 CH, Η/Χ b=“\ chiralny θ Αχα/Χ 4—[(2—{[4—(1-metylo- etylo)fenylo]amino}- 1,3-benzoksazol~5- il)oksy]-N- [(3R)pirolidyn-3- ylo]pirydyno-2- karboksamid 4 58,5
471 CHj /—\ ,c Li H 4-<{2-[(2,5-dimety- lofenylo)amino]-1,3- benzoksazo 1-5--ii }- oksy)-N- etylopirydyno-2- karboksamid 389, 4
472 Br AoTb'' 4- ({2- [(4-bromofenylo) (metylo)amino]- 1,3-benzoksazol-5- il}oksy)-N-metylopi- rydyno-2-karboksamid 454, 3
473 AxbOb“ N-metylo-4-{[2-(feny- loamino)-1,3- benzoksazol-5-il]- oksy}pirydyno-2- karboksamid 361,4
104
PL 214 800 B1 cd. tablicy 5
474 CR, h3c-n' ’ Q d Y i 1. J x ' 4- [ {2- i [4™(dimetyloamino) fenylo]amino ]— 11 3-bensoksa ?>o 1- 5- il)oksy]-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 404/4
475 CII. < 0 Y™, 0 YY ν^ννν’ν0'1 -,A V H 4-( !2-{[4-(4etylopiperazyn-1ylo)fenylo]amino)1,3-benzoksazol-5il)oksy]-N-metylopirydyno-2-karboksamid 473,5
476 ch3 7 0 \ / r> Λ jL YPL YpXp Ln h 4-t {2- [(4-butylofenylo) amino]-1,3- benzoksazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydy- no-2-karboksamid 417, 5
477 P AxrcA N-metylo-4-[ (2-{ [ 4(fenyloksy)fenylo]- amino]-1,3- benzoksazol-5- 11)oksy]pirydyno-2- karboksamid 453,5
478 Pt «P* ΑτστΡ 0 4-[(2-{[4-(1-metylo- etylo)fenylo]amino}1,3-benzoksazol-5- il)oksy]-N-(2morfolin-4-yloetylo)pirydyno-2- karboksamid 502, 6
479 α< CH, A A w yy CHi X0-C M N- [1-(l-metyloety- 10) azetydyn-3-yloJ-4- [ (2-{[4~ i 1-metyloetyło) fenyloj amino}-)., 3- benzoksazol-5- 11) oksyjpirydyno-2- karboksamid 486, 6
480 AOXT M 4 — ({2—[(4-bromo-3- fluorcfenylo)amino]- 1,3—benzoksazoł 5 iljoksy)-N-metylopirydyno-2-karboksamid 4 58,3
481 f’ □ “y\ ” ΑχοχΥ· 4-[(2-{[4-(1-metylo- etylo)fenylo]amino}- 1,l-benzoksazol-S- il)oksy]-N-12-{2oksoimidazolldyn-lylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 501/6
PL 214 800 B1
105
P r z y k ł a d 482
Synteza [4-(2-{[4-(dimetyloamino)fenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Etap 1. Synteza kwasu 4-(2-{[4-(dimetyloamino)fenyloamino)-1-metylobenzimidazoI-5-iIoksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-(dimetyloamino)benzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Mieszaninę zatężono następnie i dodano tetrahydrofuran i chlorowodorek 1-etylo-(3-dimetyloaminopropylo)karbodimidu (2 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej wypadł 4-(2-{[4-dimetyloamino)fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-dimetyloamino)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 403.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[4-(dimetyloamino)fenyloamino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Do kwasu 4-(2-{[4-(dimetyloamino)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloamine (4 równoważnika) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-(dimetyloamino)fenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 498.
P r z y k ł a d 483
Synteza [4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynylo)karboksamidu
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-bromo-3-metylobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-bromo-3-metylofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 452.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Do kwasu 4-(2-{[4-bromo-3-metylofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 549.
P r z y k ł a d 484
Synteza [4-(2-{[2-fluro-5-(triflurometylo)fenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(2-fluro-5-(triflurometylo)fenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 2-fluro-5-(triflurometylo)benzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-{[2-fluro-5-(triflurometylo)fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu, który poddano LC/MS. do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[2-fluro-5-(triflurometylo)fenyloamino)-1-me106
PL 214 800 B1 tylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2- karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH = 446.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[2-fluro-5-(triflurometylo)fenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu:
Do kwasu 4-(2-{[2-fluro-5-(triflurometylo)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[2-fluro-5-(triflurometylo)fenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid.
MS: MH+ = 542.
P r z y k ł a d 485
Synteza [4-{2-{[4-bromo-3-flurofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetyIo)karboksamidu
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(4-bromo-3-flurofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-bromo-3-flurobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-{[4-bromo-3-flurofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-bromo-3-flurofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 456.
Etap 2. Synteza [4-(2-[[4-bromo-3-flurofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamidu:
Do kwasu 4-(2-{[4-bromo-3-fIurofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-piperydyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-bromo-3-flurofenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)-karboksamid. MS: MH+ = 567.
P r z y k ł a d 486
Synteza 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Etap 1. Synteza kwasu 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino]benzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-metylobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino)benzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino]benzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 374.
Etap 2. Synteza 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Do kwasu 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino]benzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała 4-{1-metylo-2-[(4-metylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-2(2-pirolidynyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 470.
P r z y k ł a d 487
Synteza [4-(2-[[4-etylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
PL 214 800 B1
107
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(4-etylofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-etylobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-([4-etylofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-etylofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 388.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[4-etylofenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Do kwasu 4-(2-{[4-etylofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-etylofenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 484.
P r z y k ł a d 488
Synteza [4-(2-{[3-(tert-butylo)fenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamid
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(3-(tert-butylo)fenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 3-(tert-butylo)benzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-{[3-(tertbutylo)fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas trifluorooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[3-(tert-butylo)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 416.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[3-(tert-butylo)fenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamid
Do kwasu 4-(2-{[3-(tert-butylo)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-piperydyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[3-(tert-butylo)fenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 512.
P r z y k ł a d 489
Synteza [4-(2-{[4-chloro-3-(triflurometylo)fenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamid
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(4-chloro-3-(triflurometylo)fenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-chloro-3-(triflurometylo)benzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-{[4-chloro-3-(triflurometylo)fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-chloro-3-(triflurometylo)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 462.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[4-chloro-3-(triflurometylo)fenylo)amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamidu
108
PL 214 800 B1
Do kwasu 4-(2-{[4-chloro-3-(triflurometylo)fenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-piperydyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-chloro-3-triflurometylofenylo]amino-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo)]-N-(2-piperydyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 558.
Każdy ze związków 490-626 wymienionych poniżej w tablicy 6, zsyntetyzowano jak wskazano w prawej kolumnie sposobem opisanym w jednym z przykładów 482-489.
T a b l i c a 6
Przy ki ad Struktura eząstoczkowa Nazwa ]kH+ Syn- teza [jak w pro.
490 ApmcY Ól, ., ,. N-Y 4- ί {2-{ 14- (ćLimezyloani.ino) fenyle] amino].....1-me- Tylo-1H-benz imi- dazol-S- ii i oksy]-Ν-[(1- etylopiroiidyn2-yl o) taetylo] oirydync-2- karfcoksainid 514, 6 4 82
491 'ΧαυΧυο r.n. 4-1 <2-{ [4-iG.i.ms- tyloamino; fenylo] amino}-1-mety lOlH-benaimi- dazol-5- 1i)oksyj-N-(2- morfolin-4-yio·etyl0> p i rydyno- 2 •karboksamid. 516, 6 482
492 jie tA Q ........ 1.7 ', ni, i 4-{ i 2*(14-(dimotyloamirto) fenylo] amitc ΐ -1 -icie- tylo-lE-bor.zimi- daz.ol-5- ilJoksy]-N-[3- · (4-metylnpiperazyn.-1- ylo}propylo]pirydyno-2- karboksamid 343, 7 432
4 93 CH, Υ-ΟχΥ 4-1(2-{[4-(dimetyloamino} fenylo i amino?-1-rcet y 1 o -1H- b e n z i m i ~ datol-3- il/Oksyl-K-lA- tiazci-2- ilopiryd.yriC'“2-“ karboksamid 40 6, & 402
4 94 ......Χγχσ1....... 4-ί (2-i ί4-(dime- tyloanttno! feny· ioj amino}-1-metyle-ΙΉ-benz. imi- dazoI-5- iiloksyl-N-'2- (1-mety lopirolidyn-2ylo)etylo]pirydyno~2~· karboksamid 4 82 i
PL 214 800 B1
109 cd. tablicy 6
495 >aXX >O h CH, 4-[ (2-{[4-(dimetyloamino) fenylo] amino) tylo-łH-ben2imi- dazol-5- il)oksy]-N-(2pirolidyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 500, 6 482
496 z™, O i X ηΝγΎ° YihL *< z·-'·· Si-A, CHj 4- [ (2-{[4-(dimetyloamino) fenylo] amino}-l-metylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-[3- (lH-imidazol-1- ilo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 511, 6 482
497 HA'N woT t Cif, ch3 1 4- [ (2— {[4-(dimetyloamino) fenylo] amino ) -1-metylo-IH-benzimi- dazol-5- 11)oksy]-N-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 461, 5 482
498 CH, H3(;-N ch3 4-[(2-{[4-(dime- tyłoaminoj fenylo] amino}-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-(2- hydroksyety- lo)pirydyno-2- karboksamid 447,5 482
110
PL 214 800 B1 cd.. tablicy 6
499 ch3 CA X 4- [ ί2-{ [4-(dimetyloamino) fenylo] amino)-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-(2piperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 514, 6 482
500 CH, H3C“N ( } ° .....v N-/v°vBi0 1 1 I 1 η \Ά ''χ''-·, Χ O 4- [ (2- ([4-(dimetyloamino) fenylo] amino}-Ι-mety lo- IH-benzimi- dazoł-5- il)oksy]-N-((3- piperydyn-1- ylopropylo)pirydyno-2- karboksamid 528,7 482
501 ch, H,C-N h \Az ba CH, X/ 4- [ (2-( [4-(dimetyloamino) fenylo] amino}-l-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-(3- pirolidyn-1- ylopropy- lo)pirydyno-2- karboksamid 514, 6 482
502 CH, HLC-N Ó ϊ n-a ii 17, H i CH, kNJ 4-E(2-{[4-(dimetyloamino) fenylo ]amino}-1-metylo- lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-<2- pirydyno-4-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 508, 6 482
PL 214 800 B1
111 cd. tablicy 6
503 γχτχΛγ cą 4-[ {2 - { [4-(dimetyloamino) f enylo] amino}-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N- propylopirydyno- 2-karboksamid 445,5 482
504 CH, h3c-n γχχτΛ “ o Ąj Η 4 - [ (2-{[4-(dimetyloamino) feny- 10] amino]-l-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5- 11) oksy]-N-(2- piperazyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 515, 6 482
505 ce3 χχχχγΛγ cą ch, 4-{ (2-( [4-(dimetyloamino) f enylo] amino}-l-me™ tylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-[3- (metylo- ksy)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 475, 6 482
506 Y H’C~\ ayzcttAa Ciij 4- [ (2— {[4-(dimetyloamino) feny- 10] amino)-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5- 11) oksy]-N- etylopirydyno-2- karboksamid 431, 5 482
112
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
307 P*j HsC\ sao f CH, o Υ^Ύη^Ί Lrf»Ń HN k^-CH, T O 4- [2- (acetyloamino)etylo]-4-i(2- {[4-(dimetyloamino) fenylo]amino}-l-metylo- IH-benzimidazol- 5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 488,6 ί i 482
308 CI-L l s EŁC“N 0 v$:O CH, O nS 4~[(2~{(4-(dimetyloamino) -fenylo] amino}-1-metylo-lH-benzimi- dazo1-5- il)oksy]-N-[2- (2- oksoimidazoli- dyn-1- ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 515, 6 482
509 ehii ainy q WP CIL, 4-((2-((4-(dimetyloamino) fenylo] amino}-1-mety lo-lH-ben z irr.i- dazol-5- il)oksy]-N- [(3R)-pirolidyn- 3-ylo]-pirydyno- 2-karboksamid 472, 6 482
510 CH, H’C~K ΒαοχΛάα A Ά 4-((2-((4-(dimetyloamino) fenylo] amino}-1-metylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-[3-(2~ oksopirolidyn-1ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 528,6 482
PL 214 800 B1
113 cd. tablicy 6
511 Br 'W X ~ J Y o 4— ({2—[(4-bromo- 3-metyłofenylo) amino]-1-mety lo-lH-benzimi- dazcl-5-il]- oksy)-N-[3-(2- oksopirolidyn-1- ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 578,5 483 i
512 Br b γυ u P chj H,€\ .NH Y O N-[2- (acetyloami- no)stylo]—4—({2— i(4-bromo-3etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- oksy)pirydyno-2- karboksamid 538,4 483
513 Br i —\ ?'aYv'°YY7^nh B yu Yy CH, 4-((2-((4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-1-mety lo-lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy) -N- etylopirydyno-2- karboksamid 481,4 4 83
514 Br Ty’ Ν^ογΥ», ηΛλυ XX < H.C A Q 4-{{2-[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il·}- oksy)-N-(2morfolin-4-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 566, 5 483
114
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
515 Br Χγοχφ ąc ή I esjj 4-i f 2-[{4-bromo- 3-metyłofenylo) amino] -1-rae- tylo-IH-benzimi- dazol-5-ilo}- oksy)-N-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 511,4 483
515 Br H,C~{ Ti !j X .N- Α/γΧΐ i r i 1 H,C i , ' 7' 7 4—({2 —[(4-bromo- 3-metyłofenylo ) amino ] — 1 —.ni. o— tyło 1H benzimi : da zo1-5-i1} - oksy)-N-[3-¢4metylopiperazyn- l~ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 593, 5 483
517 chfrakw O ΑΟΧΑ y-h Br CH, 4-!{2-[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-I- etylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-[i3R)pirolidyn-3ylo]pirydyno-2- karboksamid 522, 4 483
518 ΧγΥΤύ 4-<{2-[(4-bromo- 3-metyłofenylo) amino]-1-mety lo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-[2-(1- metylo- pirolidyn-2ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 564,5 483
PL 214 800 B1
115 cd. tablicy 6
519 Br H C Γ ο 4- [ {2-[{4-bromo- 3-etylofeny- lo)amino]-1- etyło-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-[3-ilH- imidazol-1- ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 561, 5 483
520 Br Α;νΧ, HjC \=/ 4- ({2-[(4-bromo- 3-raetylo fenylo) amino]-1-metylo- IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-l,3- tiazol-2-ilo- pirydyno-2- karboksamid 536, 4 483
521 Br ΧαχχΛ» ch3 4 —({2—[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N- propylopirydyno- 2-karboksamid 495, 4 483
522 Br «ΛΧΤ0η Η C ' ’ ο 4-({2-[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-ilo}- oksy)-N-(2- pirolidyn-l-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 550, 5 483
116
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
523 F _XF ó N 3 o 4~ [ (2-{ [2- flucro-5-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2- hydroksyety- lo)pirydyno-2- karboksamid 490, 4 484
Ak oZ OH
H,C
524 F 4- [ <2-{[2- 571, 5 484
=/ A O fluoroS (tri-
y F W HA 0' Ak Αγτ® Xn j fluorometylo)fenyl o]amino}-1- metylo-IH-benz-
imidazol-5-
B-y. 0 11)oksy]-N-[3- (2- oksopirolidyn-1- ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid
525 F \ p N- [2- 531,5 484
-v o (acetyloami-
y F Ib A O A -γ^γΑ'-ΝΙΙ ΐχ Hjti.NH T no)etylo]-4-[(2- {[2-fluoro-5- (tri fluorometylo) fenylo]ami-
0 no}-l-metyło-1H- benzimidazol-5- il)oksy]- piryayno-2- karboksamid
PL 214 800 B1
117 cd. tablicy 6
52 6 μ Y-f Ο Ν / \ /ΝΥ μ jij.........1 Η ν-Ύ H3C o N-etylo-4-[(2- {[2-fluoro-5- (trifluorometγ- ίο) fenylo]amino ) -1-mety1o-1H- benzimidazol-5- i1)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 474,4 484
r γ^γΥ-ΝΗ W
527 AA X H,C o Χ-pkn Βη Yk o Ό 4-[(2-{[2- fluoro-5-(tri- finoΓοπιεty 1 o) fe nylo]amino}-ł~ metylo-lH-nenz- iir.idazo3.-5~ il)oksy]-N-(2- mo rfolm-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 559, 5 484
528 F Y, Ύ / h3c r O γ^γΑ-ΝΙΙ -A 0 1 ch3 4-[ {2-{[2- fluoro-5-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-[2- (metylo- ksy)etylo]pirydyno-2- karboksamid 504,5 484
529 F Y < Υγσ i h,c >4H 'C k ją - Yą 4 — [ (2 —[2-fluoro- 5- (trifluorometylo) fenylo]amino }-1-metylo-lH- benz.imidazol-5- il)oksy]-N- ΟΙ 4-mety- lop.iperazyn-1- ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 586, 6 484
118
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
530 X . ΎχχΑ α X 3 Λα, 4- [ (2-{ [2- fluoro-5-(tri- fluor omstyło)f e nylo]amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-[2- (1-mety- lopirolidyn-2- ylo)etylo]~ pirydyno-2- karboksamid 557, 6 484 |
531 XX ΧατΧ'”· h,c N-[2-(dimetyloamino) etylo]- 4-[(2-{ [2- fluoro-5-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1 — metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 517,5 4 8 4
532 F X o F YJU w H,c' f o :A 4-[ (2-{ [2- fluoro-5-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-Ν-[3- (lH-imidazol-l- ilo)-propylo]- pirydyno-2- karboksamid 554,5 484
PL 214 800 B1
119 cd. tablicy 6
533 F 0 4-((2-((2- fluoro-5-{tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-l,3- tiazol-2 ~ ilopirydyno-2- karboksamid 529, 5 484
y F kAT ! HjC Xi -'αΡ'νη --a SY
534 A jy o 4~[<2~{[2- fiuoro-5-(tri- 551,5 484
y F K? i h3c •A. zO.,. Α^γ'^'-ΝΙΙ Χ.Α J fiuorometyło)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz-
rt imidazol-3- i1)oksy]~N~(2- pirydyn-4-yloetylo)pirydyno- 2 — karbo ksamid
535 F ΧαΗ 4-((2-([2- 488,5 484
A 0 fluoro-5-(tri-
y F J N—( H N-J HjC 3 A U y CH- fluorometylo)fenylo] amino}-1metylo-lH-benz- lmidazol-5- il)oksy]-Npropylopirydyno- 2-karboksamid
536 F V-F 4-[(2-{[2- 543, 5 4Θ4
r O fluoro-5-(tri-
y F yYy h3c 0 A y3>X’'-NH X o fluorometylo)fenylo] amino}-1metylo-lH-benz- iniidazol-5 il]oksy]-N-(2- pirolidyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid
120
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
537 Br £ γχ ? YOu Y H,c Η,σγΥ 4-((2-( (4-bronio- 3~fluorofenylo ) amino]-1-mety Ic-lH-benzimi- ćazol-5-il}- oksy)-N-i <1etylopirolidyn- 2-ylo)metylo]- pirydyno-2- karboksamid 568,5 465
538 Br F γχγΥ5Χ: II y'Y YY ę H,Ć ΥγΗ, 4-(12-((4-bromo- 3-fluorofenylo )amino]-1- etylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-[2-(1- metylopiroiidyn- 2-ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 568,5 485
539 Br F YX o ' AcaY ąc φ CH, (4-bromo- 3-fluorofenylo) amino]-1-me- dazol-5-il}- oksy)-N-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 515, 4 485
540 Br F Y i YXYw „,d Q 4-((2-((4-bromo- 3-fluorofenylo) amino] -1- metylo-IH-benz imi- dazol-5-ί1}- oksy)-N-(2- plperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 568, 5 485
PL 214 800 B1
121 cd. tablicy 6
541 Br F TA 0 ηΛλ> XX Τ H3C X Μ 4- ({2-[(4-bromo- 3-fluorofeny- lo)amino]-1-metylo- lH-benzimidazol-5-ί1}- oksy) -N- (2- pirydyn-4-ylo- etyloipirydyno- 2-karboksamid 562,4 485
542 Α C Α 1 5f £Q 4-({2-[(4-bromo- 3-fluorofenylo) amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-[3- (metylo- ksy)propylo]pirydyno-2- karboksamid 529, 4 485
543 Br F κΧ7Ο> HjC CH, 4-({2-[(4-bromo- 3 fluorofeny lo)amino]-1-me- dazol-5-il}- oksy)-N- propy1op i rydyno- 2-karboksamid 499, 4 485
544 Br F /'VX'°'XxLih ηΛΧΑ LXl / H^C 4- ({2-[(4-bromo- 3-fluorofenylo} amino]-1-metylo- IH-benzimi - dazol-5-il}- oksy)-N- etylopirydyno-2- karboksamid 485, 3 485
122
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
545 choiny O r_(A Br 4- ({2-[ (4-bromo- 3-fluorofenylo i amino]-1-metylo-IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-[(3R)- pirolidyn-3ylo]pirydyno-2- karboksamid 526, 4 485
546 Br F VG o kOX> H,C J j YN V-0 0 4- ({2-[(4-bromo- 3-fluorofenylo) amino]-1-metylo-lH-benzimi- dazol-5-il}— oksy)-N-[3-(2oksopirolidyn-1- ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 582, 4 485
547 h3c ν···( /ΥΛχΑη rCH« hA-AJ m la HjC Ay N-[ (1~ etylopirolidyn2-ylo)metyło]-4- ({l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- ilo} - oksy)pirydyno-2- karboksamia 485, 6 486
548 h3c Xoa\ ί ώ h3c Xk Yr 4-({l-metylo-2- [{4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- 11}oksy)-N-(2- morfolin-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 487,6 486
PL 214 800 B1
123 cd. tablicy 6
549 n,c χΧΤ Us h3c “Α'Χ AB xCH^ 4- ({l-metylo-2- [(4-metyłofenylo) amino]-IH- benzimi da zol- 5- il}oksy)-N-[3- {4-metylopiperazyn-1- ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 514, 6 486
550 Ή ° sCC.....Ca H,C' 4-({l-metylo-2- [ (4-metylofenylo )amino]-1H- benzimidazol-5- iljoksy)-N-l,3- i. r zl z 1 ^2 i. 1 op i rydyno-2- karboksamid 457, 5 466
551 H,C Ł> i WW“ H,C XN-CH3 4-({l-metylo-2[(4-metylofeny- lo)amino]-1H- benzimidazol~5~ il}oksy)-N-[2- (1-mety- lopirolidyn-2- ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 485, 6 486
552 HaC RcccB H.C 4-({l-metylo-2- [(4-metyłofeny- 10) amino]-1H- benzimidazol-5- 11] oksy)-N-(2- pirolidyn-l-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 471, 6 486
124
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
553 Ο ί X r<NJj ν “ f H,C Ν-[2-(dimetyloamino) etylo]- 4-((ł-metyio-2- [(4-metylofeny- lo)amino]-IH- benzimidazol -5- oksy)pirydyno-2- karboksamid 445, 5 486
554 HjC χ=\ ο λ ^Αυ'^αΧ'νη κΛ3Χ Υ Α τ~Ύ Ο Ν N-[3-(1H- imidazol-1- ilo)propylo]-4{(l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-1H....... benzimidazol-5- il} - oksy)pirydyno-2- karboksamid 482, 6 486
555 ΧρΥΎνΑ, AU Α 1 Α H;C θ CH, 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-IH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-[2- (metylo- ksy)etylo]pirydyno-2- karboksamid 432,5 486
556 H,C Χ\ ο Χ-χ Ν·.χΑγ%Ζ>ΐΗ χΧΤ XX χ H,C OH N- (2- hydroksyetylo)- 4-({l-metylo-2- [ (4-metylofeny- lo)amino]-1H- benzimidazol-5- il} - oksy)pirydyno-2- karboksamid 418, 5 486
PL 214 800 B1
125 cd. tablicy 6
557 HjC βΛ b- Χ> X H.C bK 0 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- piperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 485, 6 486
558 H,C 3 b-ęo'W HjC _NJ A o 4- ({l-metylo-2- ( (4-metylofeny- 1. o) i* n ] 1E Ϊ benzimidazol-5- il }oksy)-N-[3- (2- oksopirolidyn-lylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 499, 6 486
559 HjC Αχό?' h3c 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- iljoksy)-N-(3- piperydyn-1- propy- lo)pirydyno-2- karboksamid 499, 6 4 8 6
560 H.C A\ o 'λ Τ'^Χν'θ'Ύ^τ'ΝΗ AU U 7 h3c TT* 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-IH- benzimi dazol-5- 11}oksy)-N-(3- pirolidyn-1- propy- lo)pirydyno-2- karboksamid 485, 6 486
126
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
561 H,c /A 9 X XX XX / H’ o N 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo} amino]-1H- benzimidazol-5- i3. }oksy) -N- (2pirydyn-4-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 479, 6 486 !
562 H,C B=\ o hiO°BÓ Hjć B> B H 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo )amino]-1H- benzimidazoi-5- il}oksy)-N-(2- piperazyn-l-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 4 8 6,6 486
563 h3c /“X G X—\ Α7γΒ'-ΝΗ ΗΧΧ XXy a HjCa> 4-((l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- il)oksy)-N-(3(metylokśy) - propylo]- pirydyno-2- karboksamid 4 4 6,5 4 8 6 ί
564 h,c\ nXX XX 2 Hs0 A 4-({l-metylo-2- [(4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- illoksy)-Npropylopirydyno- 2-karboksarn,.id 416,5 486
565 ha X;xbbX u,o ' N-etylo-4-({1— metylo-2-[(4-metylofenylo)amino] -IH-benzimi- dazol-5-i1}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 402,5 486
PL 214 800 B1
127 cd. tablicy 6
566 H3C ζχ Ο /χΛ Μ, /Άυ ύΎ?η η\Α> Ιγ > Η0 Η3€γΝΗ Ο N- [2- (acetyloami- no)etylo]-4-((1- metylo-2-[(4-me- tylofenylo)amino] -IH-benzimi dazol-5-il}- oksy!pirydyno-2- karboksamld 459, 5 486
567 H..C ΧαόΧ HjĆ (Ά° π 4 - {{l-metylo-2- [ (4-meŁylofeny- lo)amino]-1H- benzimidazol-5- il}oksy)—N-[2 — <2- oksoimidazoli- dyn-1- ylo)etylo]- pirydyn.o-2- karboksamid 486, 5 486
568 ttóralny θ yyA H,C 4-<{l-metylo-2[ (4-metylofenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- iljoksy)-N- [(3R)-pirolidyn3-ylo]pirydyno- 2-karboksamid 443,5 486
569 CHj h3c ^_y 3 IIC-Y 4-({2-[(4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- iljoksy)-N-[(1- etylopirolidyn2-yloJmetyloj- pirydyno-2- karboksamid 499, 6 487
128
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
570 CIL >> ΑχχΑ 0 0 4-{{2-[{4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- iljoksy)-N-(2morfolin-4-ylo- etylo)-pirydyno- 2-karboksamid 501, 6 487
571 CK, Y'N''CH> 4-({2-[ {4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- iljoksy)“N-[3- (4-mety- lopiperazyn-1ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 528,7 487
572 CH, AxxX HjC AA 4-{{2-[(4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-1,3- tiazol-2- ilopirydyno-2- karboksamid 471, 6 487
573 CH, YxrA’ H-c' ζΑ», 4-({2-[(4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-[2- (1-mety- lopirolidyn-2- ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 499, 6 487
PL 214 800 B1
129 cd. tablicy 6
574 CHj (\ o \ /υΥυΆ H,C O 4-({2-[(4- etylofenylo)amino ]-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- pirolidyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 485, 6 487
575 CH, S ? ί· A N~[2-(dimetyloamino) etylo]- 4-({2-[ (4- etyłofenylo)amx— no]-1-metylo-lH- benzimidazol-5- ilo}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 459, 6 487
576 CH, Xci H,c o; 4-<{2-[(4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-[3- (lH-imidazoł-1- ilo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 4 96,6 487
577 CH, h Αστό» h3c o 1 ch3 4-({2-[(4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidasol-5- il}oksy)-N-[2- (metylo- ksy)etylo]pirydyno-2- karboksamid 446,5 487
130
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
578 CH, h · h3c Óh 4-{{2- [ (4- etylofenylo)amino] -1-metylo-IH- ben z imidazo 1-5- illoksy)-N-(2- hydroksyety- lo)pirydyno-2- karboksamid 432,5 487
579 CH, h A-ca'Y- H,C xj 0 4- ({2- [ (4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- piperydyn-l-yloetylo)-pirydyno- 2-karboksamid 499, 6 487
580 ch3 Λ\ o H >N-XX A^N J “ or 4- ({2-[(4- etylofenylo)amino] — 1. —metylo — 1H— benzimidazol-5- il }oksy)-N-(3- piperydyn-1- ylopropylo)pirydyno-2- karboksamid 513, 7 487
581 CH, 0 γ\ θ βΧΧΥχΧτ H,C J o 4- ({2-E (4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- iljoksy)-N-(3- pirolidyn-l-ylo- p rop γ- ΐο )pirydyno-2- karboksamid 499, 6 487
PL 214 800 B1
131 cd. tablicy 6
582 zcą o 4-({2-[<4- etyłofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- ilłoksy)-N-(2- pirydyn-4-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 493, 6 487
b .. . °Ί
«A 1 H,C 3 'Y c 'NH
583 CH, o 4-({2-[ (4- etylofenylo)ami- 500,6 487
O w 1 H,C 7 x X ,N. Sr H 'NH J no]-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- piperazyn-l-ylo- etylo)pirydyno-- 2-karboksamid
584 CH. ( 4-({2-[(4- 460, 5 487
X C> i cip etylofenylo)ami-
fib 1 H,C 7 'Ί 'NH no]-1-metylo-lH- benzimidazol-5- iljoksy)-N-[3- {metyłoksy)propylo]- p.irydyno-2- karboksamid
585 ,CH3 4-({2-[(4- etylofenylo)ami- 430, 5 487
b ! H3C 0 ^Y''NH '-X b CH, no]-l-metyło-1H- benzimidazol-5- 11}oksy)-Npropylopirydyno-
2-karboksamid
586 PH, N-etylo-4-({2- 416, 5 487
O [(4-etylofeny-
bx' Η V 1 H,C 0 'Τ X M,c NH lo)amino]-1-metyl o- IH-benzimi - dazol-5-il }- oksy)pirydyno-2- karboksamid
132
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
58? CH, b · btbbó· H,C h,C. .NH ' Y O N-[2- (acetyloamino)etylo]-4-({2 — [(4-etylofenylo) amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 473, 5 487
588 ch3 1 1 ° αΧΧϊΥτ H,C N „ \--N H 4-({2-[(4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimidazol-5- illoksy)-N-[2- (2- oksoimidazoll- dyn-l~ ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 500,6 487
589 hp 4-[(2-{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo3 amino }-l-etylo~ lH- benzimi da zol-5- 11) oksy]-N-[(1- etylopirolidyn- 2-ylo)metylo]- pirydyno-2- karboksamid 527,7 488
590 ι |Ά JAX> u3 o hcYch, hp 4-[(2-{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-l-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy)-N-(2- morfolin-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 529, 7 488
PL 214 800 B1
133 cd. tablicy 6
591 H,C Vch, rp i o 4-[ (2-( [3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- n.oj-1-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-[3- (4-m.ety- lopiperazyn-1- ylo}propylo]- pirydyno-2- karboksamid 556,7 488
592 HjC Vch3 /=fcH3 BAJ Ui H3C \=/ 4- [ (2-{ [3- (1, 1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no]-l-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-l,3- tiazol-2- i1opirydyno-2- karboksamid 499, 6 488
593 H3C XX „ S coxA Η’έ ,ΑτΒ 4-[(2-{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]amino ]-1-etylo-IH- benzimida zol-5- 11) oksy]-N-[2- (1-metylo- pirolidyn-2- ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 527,7 488
134
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
594 H,C A AA H3C n O 4-[ {2-{[3-(1,1- ditne tyło etylo) fenylo]ami- no}-l-etylo-lH- benzimidazol-B- il )oksy]-N-(2- pirolidyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 513, 7 488
595 H.C a=Cch< o H νΛ< Χα^ J H,C J ιΆ 4-[(2-f[3-(1,1- diiaetyloety- 10) fenylo]ami- no}-1-etyło-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-[3- {IH-imidazol-l- ylo)propylo]- pirydyno-2- ka r boksami d 524, 6 488
596 H,C ' A'1 /=/ CH3 Uo.....>A H,C A CH, 4-((2-( [3-(1,1dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-1-etyło-lH- ber.zimidazol-5- 11) oksy]-N-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 474, 6 488
597 H5C Ycą ΓΥ ° Αχ~ΧγΑγΥ HjC Ah 4-((2-([3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-1-etyło-IH- benzimidazol -5- 11) oksy]-N-(2- hydroksyetylo)pirydyno-2- karboksamid 460, 5 488
PL 214 800 B1
135 cd. tablicy 6
598 HO /VCHs /=/ CHj A H t H3C A 0 4-[(2-{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-1-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-(2piperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 527, 7 488
599 H3C YcH3 r—/ CFJ, Q H NX ( H3C q°' o _ Ϊ V VNH Oy /vr v-A o 4-[(2-{[3-(l,l- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-l-etylo-lH- benzinddazol-5- 11) oksy]-N-[3- (2- o k s op x r o 11 d. y η— 1 — ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 541,7 488
600 HjC Cr ilj A CH, Αί I H^C o o 4-[ (2-{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]amino }- 1-e tyło- IH- benzimi da zol. -5- 11) oksy]-N-(3piperydyn-l-ylo- propy- lo)pirydyno-2- karboksamid 541,7 488
601 HĄ Vdlj q1': i h3c X oA oJ 4—[¢2-{[3-(1,1- dimetyloety- lo)fenylo]ami- noJ-l-etylo-lH- benzimidazol-5- ilioksy]-N-(3pirolidyn-1- propylo) pirydyno-2 - karboksamid 527,7 488
136
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
602 h3c /AA -=/ ch3 Βχ:Ο'Χγ Ó N 4-[ (2-{ [3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no]-1-etyło-1H- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-(2pirydyno-4-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 521,6 488
603 h3c O ° h At A> An J A N fi 4— [ (2—{ [3-(1,1dimetyloety- 10) fenylo]amino}-l-etyło-1H- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-(2piperazyn-1-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 528, 7 488
604 HjC ' Y“CH3 ι~π-~/ CHj ' Χϊτϋ Η,ί J O 1 CH, 4-[ (2-{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-l-etyło-1H- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-[3- (metylo- ksy)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 488, 6 488
605 h3c XCH, /=/ CHj Q A / AiY Yywi HjC CHj 4-1(2-( [3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]amino] -1-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-N- propylopirydyno- 2-karboksamid 458, 6 488
PL 214 800 B1
137 cd. tablicy 6
606 ΗΥ YCH, Υχ 1 ąc -°x ..... q> 4—[£2—{[3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]aminoJ-l-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-Netylopirydyno-2- karboksamid 444, 5 488
607 H.C Ych3 qT Μ TY Η Ν-Ο 1 h3c /A o ZVtw YY H,C^NH O N-[2~ (acetyloamino)etylo1-4-((2- {[3-(1,1-dime- tyloetylo)fenylo] amino]-1-metylo- lH-benzimi- da201 — 5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 501,6 488
608 ąc Ypą _=/ CH, Χχα HjĆ Ί T <r H 4-((2-([3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]ami- no}-l-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-N-[2- (2- oksoimidazoli- dyn-1- ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 528, 6 488
609 chirah.y γχοχ \) 7 YY™. Il,C ;ΛϊΓ<?νη 4-[(2-{[3-(1,1- disietyloety- 10) fenylo]ami- no}-1-etylo-lH- benzimidazol-5- 11) oksy]-ΜΕ (3R)-pirolidyn- 3-ylo]pirydyno- 2-karboksamid 485, 6 489
138
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
610 κχχσΤ 4-[(2-{ [4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] aminoj-lmetylo-lH-benz- imidazol-5- 11)oksy]-N-[2- (1-mety- lopirolidyn-2ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 574,0 409
611 A - χοτίτ Η,έ oJ br 4-U2-U4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo ]amino}-1raetylo-lH-benz- imidazo1-5- il)oksy]-N-[3- (lH-imidazol-1- ilo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 571,0 489
612 yA o Αο'χΤ; H,C N ’ ł-I3C CH, 4-[ (2-i[4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-[2(dimetyloamino)etylo]pirydyno- 2-karboksamid 534,0 489
PL 214 800 B1
139 cd. tablicy 6
613 Β B o XXX i 1 <K cii. 4-[(2-{[4- chloro-3-(tri- fluorometyło)fenylo] aminoj-l- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N~[3- (metyło- ksy)propylo]pirydyno-2- karboksamid 534, 9 489
614 Ci t F j \ ίΑ/γ1- n—c i Η Ν'^Α^ϊ?5’3 i H,C o\ 4-[<2-{[4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo lamino}-l~ metyio-lH-benz- imidazol-5— il)oksy]-N” propylopirydyno- 2-karboksamid 504, 9 489
615 Β F Ί H,C 0 γγ\ιι iu-J k CH, 4-[(2-{[4~ chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-Netylopirydyno-2- karboksamld 490, 9 489
616 Cl t ΖΎ H N-\/ 1 H,C O XN χ h3c^.nh T 0 N- [2- (acetyloamino)etylo]-4-[(2- f[4-chloro-3- {trifluorometylo) fenylo]amino }-1-metylo-IH- benzimida zol -5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 547, 9 489
140
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
617 F'\ i HjC 4-[ (2-{ E4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-łH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2- morfolin-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 576, 0 489
618 , jγΑχ. F+y7 H’c kj Cl 4-[<2-{[4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino]-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- ił)oksy]-N-[3- (4-mety- lopiperazyn-1ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 603,1 489
619 r+YXAoXj Cl 4- [ <2-{ [4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino } -i- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2- pirolidyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 560, 0 489
PL 214 800 B1
141 cd. tablicy 6
620 Cl 4-r (2-{[4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino j-1metylo-lH-benz- imidazol-5- 11)oksy]-Ν-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 520,9 489
621 α ΒΑΎΎθγΑΐΑ Γ _/ :7''Χ !-,.Χ XX F—Γ““4 / H^C L J ct 4-((2-][4- chloro-3-(tri- fluorometylo)te nylo]amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- i 1)oksy]-N-(2- piperydyn-1-yloetylo)-pirydyno- z—karboksamid 57 4,0 489
622 , χχΧ u cr . 4-[¢2-((4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino)-1metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(3piperydyn-l-ylo- propy- lo)pirydyno-2- karboksamid 588,0 489
623 +X er 4-((2-((4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2- pirydyn.-4-ylo- etylo)-pirydyno- 2-karboksamid 568,0 489
142
PL 214 800 B1 cd. tablicy 6
62 4 4-Υ 0 C1 4-[(2-{[4- chloro~3~(tri- fiuorometyło)fenylo] amino}-1metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2piperazyn-l-yloetylo)-pirydyno- 2-karboksamid 575, 0 489
625 chirslny 0 1 jY ΜΎΎ Ό« f _Ζ i4-\z FjK_y α 4-[ (2-{ [4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N- [ (3R)-pirolidyn- 3-ylo]-pirydyno- 2-karboksamid 531, 9 489
626 , ΑΎτΥχο ρ4“\ / Η£ F /—' α 4-[ (2-{[4- chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-lmetylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-[3- (2- oksopirolidyn-1- ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 588, 0 489
P r z y k ł a d 627
Etap 1. Synteza [4-(2-{[4-(chlorometylo)fenylo]karbonyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamidu
Roztwór tiocyjanianu sodu (1 równoważnik) w acetonie dodano powoli do roztworu chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu (1 równoważnik) w acetonie w temperaturze 0°C. Mieszaninę przesączono następnie do roztworu {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w acetonie. Powstał N-acylotiomocznik, który poddano LC/MS. Mieszaninę zatężono i rozPL 214 800 B1
143 tworzono w tetrahydrofuranie, i dodano chlorowodorek 1-etylo-(3-dimetyloaminopropylo)karbodimidu (2 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono następnie zatężono otrzymując [4-(2-{[4-(chlorometylo)fenylo]karbonyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 449.
Etap 2. Synteza N-metylo-{4-[1-metylo-2-({4-[(4-metylopiperazynylo)metylo]fenylo}karbonyloamino)benzimidazol-5-iloksy](2-pirydylo)}karboksamidu.
Do roztworu [4-(2-{[4-(chlorometylo)fenylo]karbonyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano metylopiperazynę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii otrzymując N-metylo-{4-[1-metylo-2-({4-[(4-metylopiperazynyIo)metylo]fenylo}karbonyloamino)benzimidazol-5-iloksy](2-pirydylo)}karboksamid. MS: MH+ = 512.
P r z y k ł a d 628
Etap 1. Synteza N-metylo-[4-(1-metylo-2-{2-{4-[(4-metylopiperazynylo)metylofenylo}benzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]karboksamid
Do roztworu {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano chlorek 4-(chlorometylo)benzoilu (1 równoważnik) i trietyloaminę (2 równoważniki). N-acylowanie kończy się w czasie 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i do surowego produktu dodano metylopiperazynę (4 równoważniki) i tetrahydrofuran i mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i roztworzono w kwasie octowym, i ogrzewano do 60°C przez 3 godziny. Preparatywna chromatografia dała N-metylo-[4-(1-metylo-2-{2-{4-[(4-metylopiperazynylo)metylofenylo}benzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]karboksamid. MS: MH+ = 470.
P r z y k ł a d 629
Etap 1. Synteza 2-chloro-4-(3-pirydylo)pirymidyny
Azot barbotowano przez roztwór 2,4-dichloropirymidyny (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie i wodzie (3:1) przez 0,5 godziny. Dodano chlorek bis(difenylofosfino)ferrocenopalladu (II) (0,05 równoważnika), a następnie kwas pirydyno-3-borowy (1 równoważnik) i węglan sodu (3 równoważniki) i mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 16 godzin pod azotem. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu, i zatężono. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało 2-chloro-4-(3-pirydylo)pirymidynę. MS: MH+ = 190.
Etap 2. Synteza 2-nitro-4-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)fenyloaminy
Roztwór 4-amino-3-nitro-fenolu (1 równoważnik) i 2-chloro-4-(3-pirydylo)pirymidyny (1 równoważnik) w N,N-dimetyloformamidzie podgrzewano mikrofalami w temperaturze 150°C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym otrzymując 2-nitro-4-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)fenyloaminę. MS: MH+ = 309.
Etap 3. Synteza 4-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)benzen-1,2-diaminy
Mieszaninę zawierającą 2-nitro-4-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)fenyloaminę w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano do zaniku żółtego zabarwienia otrzymując 4-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)benzeno-1,2-diaminę. MS: MH+ = 279.
Etap 3. Synteza {4-[(4-metylopiperazynylo)metylo]fenylo}-N-[5-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)benzimidazol-2-ilo]karboksamidu.
Roztwór tiocyjanianu sodu (1 równoważnik) w acetonie dodano powoli do roztworu chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu (1 równoważnik) w acetonie w temperaturze 0°C. Mieszaninę następnie przesączono do roztworu 4-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)benzeno-1,2-diaminy (1 równoważnik) w acetonie. Powstał N-acylotiomocznik, który poddano LC/MS. Mieszaninę zatężono i roztworzono w tetrahydrofuranie, i dodano chlorowodorek 1-etylo-(3-dimetyloaminopropylo)karbodimidu (2 równoważniki), i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono następnie i zatężono otrzymując [4-(chlorometylo)fenylo]-N-[5-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)benzimidazol-2-ilo]karboksamid. Roztworzono go w tetrahydrofuranie i dodano metylopiperazynę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej
144
PL 214 800 B1 chromatografii otrzymując {4-[(4-metylopiperazynylo)metylo]fenylo}-N-[5-(4-(3-pirydylo)pirymidyn-2-yloksy)benzimidazol-2-ilo]-karboksamid. MS: MH+ = 520.
P r z y k ł a d 630
Etap 1. Synteza 4-etylo-1-[(4-nitrofenylo)metylopiperazyny
Do 4-(chlorometylo)-1-nitrobenzenu (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano etylopiperazynę (3 równoważniki) i mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Zatężenie i przepuszczenie przez warstwę krzemionki dało 4-etylo-1-[(4-nitrofenylo)metylopiperazynę. MS: MH+ = 249.
Etap 2. Synteza 4-[(4-etylopiperazynylo)metylo]fenyloaminy
Mieszaninę zawierającą 4-etylo-1-[(nitrofenylo)metylopiperazynę w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano otrzymując 4-[(4-etylopiperazynylo)metylo]fenyloaminę. MS: MH+ = 219.
Etap 3. Synteza 4-[(4-etylopiperazynylo)metylo]benzenoizotiocyjanianu
Do 4-[(4-etylopiperazynylo)metylo]fenyloaminy w acetonie w temperaturze 0°C dodano wodorowęglan sodu (2 równoważniki) i tiofosgen (2 równoważniki). Mieszaninę doprowadzono do temperatury otoczenia, zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono wodorowęglanem sodu i siarczanem sodu i zatężono otrzymując 4-[(4-etylopiperazynylo)metylo]benzenoizotiocyjanian. MS: MH+ = 261.
Etap 4. Synteza [4-[(2-{[4-etylopiperazynylo)metylo]fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamidu
Do 4-[(4-etylopiperazynylo)metylo]benzenoizotiocyjanianu (1 równoważnik) w metanolu dodano {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Preparatywna chromatografia dała [4-[(2-{[4-etylopiperazynylo)metylo]fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 499.
P r z y k ł a d 631
Etap 1. Synteza 4-etylo-1-(4-nitrofenylo)piperazyny
Do 4-fluro-1-nitrobenzenu (1 równoważnik) w Ν,Ν-dimetyloformamid dodano etylopiperazynę (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (2 równoważniki) i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Powstałą mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto następnie solanką, osuszono siarczanem sodu i zatężono. Przepuszczono przez warstwę krzemionki otrzymując 4-etylo-1-(4-nitrofenylo)piperazynę. MS: MH+ = 235.
Etap 2. Synteza 4-(4-etylopiperazynylo)fenyloaminy
Mieszaninę zawierającą 4-etylo-1-(4-nitrofenylo)piperazynę w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano otrzymując 4-(4-etylopiperazynylo)fenyloaminę. MS: MH+ = 205.
Etap 3. Synteza 4-(4-etylopiperazynylo)benzenoizotiocyjanianu
Do 4-(4-etylopiperazynylo)fenyloaminy w acetonie w temperaturze 0°C dodano wodorowęglan sodu (2 równoważniki) i tiofosgen (2 równoważniki). Mieszaninę doprowadzono do temperatury otoczenia, zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono wodorowęglanem sodu i siarczanem sodu i zatężono otrzymując 4-(4-etylopiperazynylo)benzenoizotiocyjanian. MS: MH+ = 247.
Etap 3. Synteza [4-(2-{[4-etylopiperazynylo)fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid
Do 4-(4-etylopiperazynylo)benzenoizotiocyjanianu (1 równoważnik) w metanolu dodano {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 16 godzin. Preparatywne oczyszczanie dało [4-(2-{[4-etylopiperazynylo)fenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 485.
P r z y k ł a d 632
Etap 1. Synteza 4-(2-bromoetylo)-1-nitrobenzenu
Do 4-(2-bromoetylo)-1-nitrobenzenu (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano morfolinę (3 równoważniki) i mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Zatężenie i przepuszczenie przez warstwę krzemionki dało 4-[2-(4-nitrofenylo)etylomorfolinę. MS: MH+ = 236.
Etap 2. Synteza 4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenyloaminy
Mieszaninę zawierającą 4-[2-(4-nitrofenylo)etylo]morfolinę w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano otrzymując 4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenyloaminę. MS: MH+ = 206.
Etap 3. Synteza 4-(2-morfolin-4-yloetylo)benzenoizotiocyjanianu
Do 4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenyloaminy w acetonie w temperaturze 0°C dodano wodorowęglan sodu (2 równoważniki) i tiofosgen (2 równoważniki). Mieszaninę doprowadzono do temperatury otoczenia, zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono wodoroPL 214 800 B1
145 węglanem sodu i siarczanem sodu i zatężono otrzymując 4-(2-morfolin-4-yloetylo)benzenoizotiocyjanian. MS: MH+ = 252.
Etap 4. Synteza N-metylo-[4-(1-metylo-2-{[4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]amino}benzimidazol-5-oksy)(2-pirydylo)]karboksamidu
Do 4-(2-morfolin-4-yloetylo)benzenoizotiocyjanianu (1 równoważnik) w metanolu dodano {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Dodano jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 3 godziny. Zatężanie, a następnie preparatywna chromatografia dały N-metylo-[4-(1-metylo-2-{[4-(2-morfolin-4-yIoetylo)fenylo]amino}benzimidazol-5-oksy)(2-pirydylo)]karboksamid. MS: MH+ = 486.
P r z y k ł a d 633
Etap 1. Synteza [(4-nitrofenylo)etylo]benzyloaminy
Do roztworu 1-(4-nitrofenylo)etan-1-onu (1 równoważnik) i fenylometyloaminy (1 równoważnik) w metanolu dodano triacetoksyborowodorek sodu (1,2 równoważnika). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywne oczyszczanie dało [(4-nitrofenylo)etylo]benzyloaminę. MS: MH+ = 256.
Etap 2. Synteza [(4-aminofenylo)etylo]benzyloaminy
Mieszaninę zawierającą [(4-nitrofenylo)etylo]benzyloaminę w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniano do zaniku żółtego zabarwienia otrzymując [(4-aminofenylo)etylo]benzyloaminę. MS: MH+ = 226.
Etap 3. Synteza 4-{[benzyloamino]etylo}benzenoizotiocyjanianu
Do [(4-nitrofenylo)etylo]benzyloaminy w acetonie w temperaturze 0°C dodano wodorowęglan sodu (2 równoważniki) i tiofosgen (2 równoważniki). Mieszaninę doprowadzono do temperatury otoczenia, zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono wodorowęglanem sodu i siarczanem sodu i zatężono otrzymując 4-{[benzyloamino]etylo}benzenoizotiocyjanian. MS: MH+ = 268.
Etap 4. Synteza N-metylo-(4-{1-metylo-2-2[(4-{[benzyloamino]etylo}fenylo)amino)benzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo))karboksamidu
Do roztworu [4-(3,4-diaminofenoksy)(2-pirydylo))]-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-{[benzyloamino]etylo}benzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 3 godziny. Preparatywna chromatografia dała N-metylo-(4-{1-metylo-2-2-[(4-{[benzyloamino]etylo}fenylo)amino)benzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo))karboksamidu. MS: MH+ = 506.
P r z y k ł a d 634
Etap 1. Synteza (5-fluro-2-nitrofenylo)metyloaminy
Roztwór 5-fluoro-2-nitrofenyloaminy (1 równoważnik) w chlorku metylenu potraktowano bezwodnikiem trifluorooctowym (1 równoważnik) i mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę zalano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano. Do roztworu trifluroacetamidu (1 równoważnik) w mieszaninie toluenu, acetonitrylu i roztworu wodorotlenku sodu (50%) dodano chlorek benzylotrimetyloamoniowy (1 równoważnik) i siarczan dimetylu (1,2 równoważnika). Dwufazową mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i odparowano. Mieszaninę rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano. Surową substancję oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii eluując 1:1 heksanami i octanem etylu, otrzymując (5-fluro-2-nitrofenylo)metyloaminę. MS: MH+ = 170.
Etap 2. Synteza {4-[4-amino-3-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu
Mieszaninę zawierającą 5-fluoro-2-nitrofenyloaminę (1 równoważnik), bis(trimetylosililo)amidek potasu (2 równoważniki) mieszano w dimetyloformamidzie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano (3-hydroksyfenylo)-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i węglan potasu (1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brunatną substancję stałą. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało N-metylo-{4-[3-(metyloamino)-4-nitrofenoksy]-(2-pirydylo))karboksamid. Roztworzono go w metanolu i uwodorniano katalityczną ilością 10% Pd/C otrzymując {4-[4-amino-3-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 272.
Etap 3. Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-6-iloksy)-(2-pirydylo)-N-metylokarboksamidu
146
PL 214 800 B1
Roztwór {4-[4-amino-3-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w metanolu potraktowano 4-bromofenyloizotiocyjanianem (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano jodometan (1 równoważnik) i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i preparatywna chromatografia dała (4-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-6-iloksy)-(2-pirydylo)-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 452.
P r z y k ł a d 635
Etap 1. Synteza ((5-aminobenzimidazol-2-ilo)(4-bromofenyloaminy)
Roztwór 4-nitrobenzeno-1,2-diaminy w metanolu potraktowano 4-bromofenyloizotiocyjanianem (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano jodometan (1 równoważnik) i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym otrzymując (4-bromofenylo)(5-nitrobenzimidazol-2-ilo)aminę. Produkt roztworzono w metanolu i uwodorniano katalityczną ilością 10% Pd/C otrzymując ((5-aminobenzimidazol-2-ilo)(4-bromofenyloaminę). MS: MH+ = 302.
Etap 2. Synteza [4-({2-[(4-bromofenylo)amino}benzimidazol-5-ilo}amino)-(2-pirydylo)-N-metylokarboksamidu
Do roztworu ((5-aminobenzimidazol-2-ilo)(4-bromofenyloaminy (1 równoważnik) w N,N-dimetyloformamidzie dodano wodorek sodu (2 równoważniki) i mieszaninę podgrzewano mikrofalami przez 8 minut w temperaturze 220°C. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę i warstwę organiczną osuszono siarczanem sodu i zatężono. Preparatywna chromatografia dała [4-({2-[(4-bromofenylo)amino}benzimidazol-5-ilo}amino)(2-pirydylo-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 437.
P r z y k ł a d 636
Etap 1. Synteza (4-{2-[(4-bromofenylo)metylo]-1-metylo-benzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo))-Nmetylokarboksamidu
Do kwasu 4-bromofenylooctowego (1 równoważnik), w dichlorometanie zawierającego kroplę N,N-dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodano chlorek oksalilu (1,2 równoważnika). Powstałą mieszaninę doprowadzono następnie do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono i dodano tetrahydrofuran, [4-(3,4-diaminofenoksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i trietyloaminę (1 równoważnik) i mieszano przez 2 godziny. Powstał N-acylowany produkt, który poddano LC/MS. Mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono siarczanem sodu i zatężono, roztworzono w kwasie octowym i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Preparatywna chromatografia dała (4-{2-[(4-bromofenylo)metylo]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(2-pirydylo))-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 451.
P r z y k ł a d 637
Etap 1. Synteza kwasu 4-({1-metylo-5-[2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydylooksy))]benzimidazol-2ilo}amino)benzoesowego
Do {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) w metanolu dodano kwas 4-izotiocyjanianobenzoesowy (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Dodano następnie do niego jodometan (1 równoważnik), ogrzewano do 60°C przez 3 godziny, zatężono rozpuszczalnik i oczyszczono na żelu krzemionkowym otrzymując kwas 4-({1-metylo-5-[2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))]benzimidazol-2-ilo}amino)benzoesowy. MS: MH+ = 417.
Etap 2. Synteza N-metylo-[4-(1-metylo-2-{[4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]aminobenzimidazol-5-oksy)(2-pirydylo)]karboksamidu CHIR-164277
Do kwasu 4-({1-metylo-5-[2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))]benzimidazol-2-ilo}amino)benzoesowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano morfolinę (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i HBTU (2 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Następnie mieszaninę zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu. Preparatywna chromatografia dała N-metylo-[4-(1-metylo-2-{[4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]aminobenzimidazol-5-oksy)(2-pirydylo)]karboksamid. MS: MH+ = 529.
P r z y k ł a d 638
Etap 1. Synteza kwasu 3-({1-metylo-5-[2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))]benzimidazol-2-ilo}amino)benzoesowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w metanolu dodano kwas 3-izotiocyjanianobenzoesowy (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Dodano do niego następnie jodometan (1 równoważnik), ogrzewano do 60°C
PL 214 800 B1
147 przez 3 godziny, zatężono rozpuszczalnik i oczyszczono na żelu krzemionkowym otrzymując kwas 3-({1-metylo-5-[2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))]benzimidazol-2-ilo}amino)benzoesowy. MS: MH+ = 417.
Etap 2. Synteza N-metylo-[3-(1-metylo-2-{[4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]aminobenzimidazol-5-oksy)(2-pirydylo)]karboksamidu
Do kwasu 3-({1-metylo-5-[2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))]benzimidazol-2-ilo}amino)benzoesowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano morfolinę (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki), EDCI (2 równoważniki), HOAT (1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu. Preparatywna chromatografia dała N-metylo-[3-(1-metylo-2-{[4-(2-morfolin-4-yloetylo)fenylo]aminobenzimidazol-5-oksy)(2-pirydylo)]-karboksamid. MS: MH+ = 529.
Każdy ze związków 639-698, wymieniony w tablicy 7 zsyntetyzowano jak wskazano w prawej kolumnie sposobem opisanym w jednym z przykładów 627-638 lub inaczej.
Tablica 7
Przy kład Struktura Nazwa MH+ Syn- teza jak w prz.
639 Ól, 4- ΐ i 2- l (4-~ brontof enylo) metyle] -I-net ylo- IH-benzimidazol- 5- il]oksy)~N- etylopirydyno-2- karboksamid 4 52, 3 636
640 Η N 4-({2-ii4~ bromofenylo)amino] -IH-benzimi- dazol-6-il}amino) -N-metylopirydyno-2- karboksamid 439,3 635
641 Η N 4-{{2-[(4- brcmofenylo} amino] -l-metyło-1H~ benzimidazol-6- ilfoksy)-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 453,3 634
642 Gaa AyrcA H,C N-metylo-4-(iime tyio-2-[(4-{1[ (fenylomety- lo)amino]etylo}fenylo)amino] - IH-benzimidazol- 5-il)oksy)- pirydyno-2- karboksamid 507,6 633
643 Arek Cii, 4-((2-] S4-( [2(dimetyloamino) etylo]oksy}- fenylo)amino]-1metylo-IH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-metyio- pi.rydyno-2j karboksamid 4 61,5 631
148
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
644 -.γ,,σΌΛ, i CH, N-metylo-4-][1- metylo-2-({4[(metyłoami- : no)karbonylo]fenylo lamino) -1H- benzimidazol-5- il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 431,5 637
645 □A 9 Ά/iJ U b CH, N-metylo-4-i {1- metylo-2- [ (4- ([(morfolin-4- yloetylo)amino]karbonylo)fenylo) amino]-IH- benzimida zol- 5- iloksy)pirydyno-2- karboksamid 530, 6 637
646 O 0ΛΟ. .KATYrPCH’ Ν' Β CH, 4-< [2-<4-[ (4- etylopiperazyn1-ylo)karbonylo] fenylo}ami- no)-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il]oksyJ-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 514,6 637
647 K °ax> w ’ . CH, N-metylo-4-i {1- metylo-2-[ (4~ {[(2-pirydyn-4- yloetylo)amino]karbonylo}fenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- ilo} - oksy)pirydyno-2- karboksamid 522, 6 637
PL 214 800 B1
149 cd. tablicy 7
648 1 αί3 4-[ (2-U4-U [2- (dimetyloaiui — no}etylo]amino} - karbonylo)fenylo] amino}-1-metylo- IH-benzimi™ dazol-5- il)oksy]-N-metylopi r ydyno— 2— karboksamid 488,6 637
64 9 0 Y Ν-γ-χν-ο'·γ.·^..,νχί'ί:Η' A AyU U * Cl4 CH, 4-({2~[ ¢4-1] [3- {dimetyloamino )pirolidyn-l- ylo]karbonylo}fenylo)amino]-1- metylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 514, 6 637
650 AycY 1 CH, N-metylo-4-({1- metylo-2-r ¢4] [ (1-metyloety- lo)amino]karbonylo )fenylo)amino ]-IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-pirydyno- 2-karboksamid 459,5 637
651 CH, ‘ΑχΑ f CH, 4-[ (2-{[4-(2,6- dimety- lomorfolin-4- ylo)fenylo]amino} -1—metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopi rydyno-2- karboksamid 487, 6 120a
150
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
652 Y-ro.....ci·’ 1 CH, N-metylo-4-({1metylo-2-[(4piperydyn-1ylofenylo)amino] -lH-benzirai- dazol-5-ii}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 457,5 120a
653 Y Ά ° YdO 'C'! 1 Ch5 N-metylo-4-[(1metylo-2-([4- {{ [2-(1-mety- lopirolidyn-2ylo)etylo]amino }karbonylo)fenylo] amino]-lH- benzimidazol-5- 11)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 528,6 637
654 AY o U'n'^yS'Y Ύγΐγ XX . ch, N-metylo-4-i{1metylo-2-[(4{ [ (2-piperydyn1-yloetylo) amino ]karbonylo}fenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- oksy)pirydyno-2- karboksamid 528, 6 637
655 ΥγοΥ' nc 4-( (2-{[4-{([3- (lH-im.idazol-1- 110}propylo]amino ) karbonylo) fenylo] aminoj-l- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-metylopirydyno-2- karboksamid 525, 6 637
PL 214 800 B1
151 cd. tablicy 7
656 0 N-. 9 v X-$X V· h CH, 4-((2-([4-(([(1- etylopirolidyn2-ylo)metylo]- amino}karbonylo) fenylo]amino)-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 528, 6 637
657 Χί ° 'K''·' Y Ύ Ί Ny-y-.Χ/11· XXJ Li H CH, N-metylo-4-({1- metylo-2-[(4{[(2-pirolidyn1-yloetylo)amino] karbonylo]fenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- il)oksy)- pirydyno-2- karboksamid 514, 6 637
658 0 ηΧο ^,χ,Χ-,^ rXJ l> ÓJ3 N-metylo-4-((1metylo-2-[(4{ [ (pirydyn-4ylometylo)amino] karbonylo}fenylo) amino]-1H- benzimidazol-5- il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 508, 6 637
659 AcoX I CH, N-metylo-4-{ 11- metylo-2-({4- [(1,3-tiazol-2- iloamino)karbo- nylo]fenylo}amino) -lH-benzimi- dazol-5-ilo]- oksy}pirydyno-2- karboksamid 500, 6 637
152
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
660 1 σι. N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[4- ({ [3- (4-inety- lopiperazyn-1ylo)propylo]aminojkarbonylo)fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 557, 7 637
661 I CK, 4-{ [2-{(4-[ {1- azabicy- klo[2.2.2]okt-3- yloamino)karbonylo] fenylojami- no)-1-metylo-lH- benzimidazol-5- ilo]oksy}-N-metylopirydyno-2- karboksamid 526, 6 637
662 ΓΥΊ ? choiny 0 CH^ 4-({2-[ (4- { [ ¢33)-1- azabicy- klo[2.2.2]okt-3- yloamino]karbonylo} fenylo)amino] -1-metylo-lH- benzim.idazol-5- il}oksy)-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 526, 6 637
PL 214 800 B1
153 cd. tablicy 7
663 0 Opj U H CH, N-metylo-4-{[1- metylo-2-({4- i (4-m.ety- lopiperazyn-1ylo)karbonylo]fenylo}amino)- lH-benzimidazo.1- 5-il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 500, 6 637
664 J ( j i Bi «γγνγΒ p -“ BAJ V 11 CH, N-metylo-4-][1- metylo-2-({4~ [(4-metylo-l,4- diazepan-1- ylo)karbonylo]fenylo]amino)- 1H-benzimidazol- 5-ilo]oksy}~ pirydyno-2- karboksamid 514,6 637
665 A AA Ν-γγΑηγΛ,,.'Η v AęO U CH, N-metylo-4-[i 1- metylo-2-{ [4- !{ [3-(2- oksopirolidyn-l- ylo)propylo]amino} karbonylo) fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 542,6 637
666 O chiralny «°νΥγ> ΐ Άν-Α ; 1 i, :l h yA^· 0* CHT 4-((2-E (4- {[(3R)-3- hydroksypirolidyn-ł-ylo]karbonylo }fenylo)amino ]-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy)-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 487, 5 637
154
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
667 'y chif&lny 0 HO. Q a h cą 4-U2-H4- i [ (35)-3- hydroksypirolidyn-l-ylo]karbonylo} fenylo)and no]-l-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 487,5 637
668 0 Ν Ϊ ’ I U «γΎγχΆ’ --'-•A ^8-ęO u h CH, 4-U2-[ (4-f [4- (2- hydrcksyety- lo)piperazyn-1- ylo]karbonylo}fenylo)amino]-1- metylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 530, 6 637
669 O ch3 4-([2-{{4-(<4- acetylopiperazyn-l-ylo)karbonylo] fenylojamino)-l-metylo-lH- benzimidazol-S- il·]oksy}-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 528, 6 637
670 H ~ *3 chiralny o H>0 o «γγγΛ-< HA YZAĄ PI 1 ! H η ‘κ-Α,,Η CH, 4-U2-H4- {[(3R)-3-(dimetyloamino i pi.ro lidyn-1ylo]karbonylo}fenylo)amino]-1metylo-lH-benz- irtddazol-5-il} oksy)-N-metylo- pi rydyn.o-2- karboksamid 514, 6 637
PL 214 800 B1
155 cd. tablicy 7
671 9 diiił&ty ΥγχΫ 1 CHj 4-(< 2- [ (4- { [(3S>-3-(dimetyloamino) pirolidyn-l~ ylo]karbonylo}fenylo)amino]-1- metylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 514, 6 637
672 0 θηΑη VxAJ U CH, N-metylo-4-({1metylo-2-[(4{[(tetrahydrofu- ran-2-ylometylo) amino]karbo- nylo}fenylo)amino] -lH-benzimi- dazol-5 il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 501, 6 637
673 q chirabiy ypAoA' 4- (£2-[ (4- { [ (3R)-3~ (acetyloamino)pirolidyn-lylo]karbonylo}fenylo)amino]-1metylo-lH-benz- imidazol-5-ilo}- oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 528, 6 637
156
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
674 0 CH, 4-[(2-{[4-(1,4’- bipiperydyn-1’ylokarbonylo)fenylo] amino}-1metyło-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-metylopi rydyno-2- karboksamid 568,7 637
675 οΛυΑ h 7 h3c N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[4- (morfolin-4-ylokarbonylo) fenylo] amino)-1H- benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 487,5 637 .
676 yYwY Y Ayv A a, HjC' 4-U 2-[ (4- { [ (3R, 5S)-3,5- dimety- lopiperazyn-l~ ylo]karbonylo}- fenylo)amino]-1- etylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 514, 6 637
677 ΧαχΑ* E , K,Ć N-metylo-4-ί(1- metylo-2-{[4- (pirolidyn-1- ylokarbonylo)fenylo] amino)-1H- benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 471, 5 637
PL 214 800 B1
157 cd. tablicy 7
678 chiińlny οΑ,αυΧ /-“NBj Ή 0 }i,C 4-({2-[(4- 1 {[(2R)-2-(ami- nokarbony- lo)pirolidyn-1ylo]karbonylo)fenylo)amino]-1- metylo-lH-benz- imidazol-5-il}- oksy)-N-metylopirydyno-2- karboksamid 514, 6 637
679 ĆH ‘ N-metylo-4-({1- metylo-2-[(4- {[4-(1-metylo- etylo)piperazyn- 1- ylo]karbonylo} fenylo)amino] -lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-pirydyno- 2- karboksamid 528,6 637
680 ciiffalny ikC^^CHł „ 1 1 0 ' '''N-· γ\ ,0 X .CH, uJAX X * HSC 4-[¢2-( [4- {{ (2R, 5S)-2- [(dimetyloamino )metylo]-5-me- tylomorfolin-4ylo}karbonylo) fenylo]ami- no}-l-metylo-lH“ benzimidazol-S- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 558,7 637
681 H„C 3 '5-Γ7 O ΧΛΟ /γτΎ'ΧΓ' il /AA R,C N-metylo-4-((1- metylo-2-['4- {[(1-mety- lopiperydyn-4ylo)amino]karbonylo }fenylo)amino] -lH-benzimi- dazol-5-llo}oksy)pirydyno-2- karboksamid 514,6 637
158
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
682 .CH, 3 N 3 O . t T ° A AA IJ U « H3C 4-[ (2-{[4-((2- [(dimetyloamino) metylo]- morfolin-4-ylo]- karbonylo)fenylo] amino}-i-rae- tylo-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 544, 6 637
683 XCII3 6 X o ΥΧ xAaXJ la i^c 4-{[2-{{4-[(4- etylopiperazyn1-ylo)metylo]fenylo]amino)-1- metylo-lH-benz- imidazol-5-il]- oksy}-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 500, 6 630
68 4 ,™, 9 xąxlX II,C N-metylo-4-{[1- metylo-2-({4(metylo(1-metylopirolidyn-3ylo)amino]fenylo }amino)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 486, 6 631
685 H,CA .CH, 3 A 3 i 0 ϊΆυΎ ΛΑ,υ'Α. xK..-CH, A$A U h3ć 4-{[2-({4-[(2(dimetyloami- no)etylo](metylo) amino]fenylo }amino)-1-me- tvlo~lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}~N~metylo- p i rydyno-2- karboksamid 474,6 631
PL 214 800 B1
159 cd. tablicy 7
686 CH, / 3 \ N—\ \_> 0 0 A; N-. --,..0. AABkH, KJJ U H f AC 4- [ (2-{ [4-(4- etylopiperazyn1-ylo)fenylo]amino}-l-metylo- lH-benzimidazol- 5- il)oksy]-N-metyiopirydyno-2- karboksamid 486, 6 631
687 z—ν' \j—<v \ x—7 CH, \ ! AJ U ,,,c' 4-{[2-({4-[2-(4- etylopiperazyn1-ylo}etylo]fenylo }amino)-1- metylo-lH-benz- imidazol-5-il]- oksy}-N-metyło- pirydyno-2- karboksamid 514, 6 632
688 ~'N^ Q o W 0 .. . . . 0,, nj i (, u H n1'B Bn 7 h3c N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[4-{2- morfolin-4-ylo- etylo)fenylo]- amino}-IH-benz- imidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 487, 6 632
689 o > \ 0 X _/γγγνΑ bJAJ A i HjC N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[4-(2piperydyn-l-ylo- etylo)fenylo]- amino}-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 485, 6 632
160
PL 214 800 B1 cd. tablicy 7
690 R.O, YWcY h,c N-metylo-4-[(1- metylo-2-{4-[{4metylopiperazyn1-ylometylo]fenylo }-lH-benz- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 471,6 628
691 Ύ0 /yySaA/31' V» nA Aj X^n h \. z / TLC HSC N-metylo-4-{{1- metylo-2-[{{4- [(4-mety- lopiperazyn-1ylo)metylo]fenylo }karbonylo) amino]-1H- benzimidazol-5- il)- oksy)pirydyno-2- karboksamid 514, 6 627
692 r( WjWyT'™’ r\ Υγυ U 11 o-7 a N-metylo-4-{[1- metylo-2-(( [4- (morfolin-4- ylometylo)fenylo] karbonylo}- amino)-IH-benz- imidazol-5-il]- oksy}pirydyno-2- karboksamid 501,6 627
693 /A A ί /-/JM n·γγγγν' ( \ H >A> V* H.C N-metylo-4-{[1- metylo-2-({[4- (piperydyn-1ylometylo)fenylo ]karbonylo}- amino)-lH-benz- imidazol-5-ilo]- oksy}pirydyno-2karboksamid 499, 6 627
PL 214 800 B1
161 cd. tablicy 7
694 O—\ / ąc N-metylo-4-((1- metylo-2-i 4- (morfolin-4- ylometylo)fenylo] -ΙΗ-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 458,5 628
695 O 0 AY^..<iYoriYS'CHi A yV ά Ii5C N-metylo-4-{{1- metylo-2-[4- (piperydyn-1- ylometylo)fenylo] -IH-benzimi- dazol-5-ilo}- pirydyno-2- karboksamid 456, 6 628
696 H,C ,*-®, ) 0 HN j—ΐ Ν-.Λ, <·™, V'\_/ '' J i ί » H,C 4- ({2-[4-£[2- (dimetyloamino) etylo]amino}- metylo)fenylo]- 1-metylo-lH- benz imi da zol- 5- i1}oksy)-flety! opirydyno-2- karboksamid 59, 6 628
697 HjC N CR, S 9 10 4-({2-[4-({[2- (dimetyloami- no)etylo](metylo)aminojmety- lo) fenylo) — j, — me— tylo-lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 473,6 628
698 h3c N—v ( 7 x N ,,—i, o \--(( N Λ, 0^ ..-X Μ Ί i H i Υγ M 4-[£4-mety- lopiperazyn-1- ylo)metylo]-N{5-L(4-pirydyno3-yłopirymidyn- 2-yl)oksy]-lH- benzimidazol-2- ilołbenzamid 521, 6 629
162
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 699
Etap 1. Synteza {4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu
Do mieszanego roztworu stężonego kwasu azotowego (22 równoważniki) dodano 2H-benzo[d]1,3-dioksolan (1 równoważnik) w temperaturze 0-10°C przez 0,5 godziny i mieszano jeszcze przez 0,5 godziny. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano stężony kwas siarkowy (0,06 równoważnika) kroplami w temperaturze 0-10°C przez 0,5 godziny i mieszano w temperaturze 20°C przez 0,5 godziny. Następnie wylano na pokruszony lód i wydzieloną substancję stałą przesączono, przemyto wodą i osuszono otrzymując 5,6-dinitro-2H-benzo[d]1,3-dioksalan. MS: MH+ = 212.
Etap 2. Synteza metylo(6-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksalan-5-ylo)aminy
Do mieszanego roztworu metyloaminy w eterze i etanolu (1,5:1) dodano 5,6-dinitro-2H-benzo[d]1,3-dioksalan i mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą przemyto wodą i osuszono otrzymując metylo(6-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksalan-5-ylo))aminę. MS: MH+ = 196.
Etap 3. Synteza 2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenolu
Do mieszanego roztworu metanolu dodano powoli sód metaliczny (4,8 równoważnika) w temperaturze otoczenia, a następnie metylo--(6-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksalan-5-ylo))aminę (1 równoważnik) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę ogrzewano pod refluksem przez 0,5 godziny i rozcieńczono wodą. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia oddzieloną substancję stałą przesączono i osuszono otrzymując 2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenol jako czerwoną substancję stałą. MS: MH+ = 198.
Etap 4. Synteza (4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu
Do mieszanego roztworu 2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenolu (1 równoważnik) w N,N-dimetyloacetamidzie dodano t-butanolan potasu (1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze otoczenia do zestalenia. Do niego dodano następnie (3-chlorofenylo)-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i bezwodny węglan potasu (1 równoważnik) i powstałą mieszaninę ogrzewano do 50°C, dzięki czemu substancja stała upłynniła się. Następnie ogrzewano do 110°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia rozpuszczalnik oddestylowano i powstałą substancję stałą ekstrahowano stosując octan etylu w aparacie Soxhleta przez 48 godzin. Warstwę organiczną ochłodzono do 0°C, i produkt krystalizował z octanu etylu dając (4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy]-(2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 332.
Etap 5. Synteza kwasu 4-{2-[(4-chlorofenylo)amino]-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-6-metoksy-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-chlorobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-{[4-chlorofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butylu, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-chlorofenyloamino)-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 424.
Etap 6. Synteza [4-(2-{[4-chlorofenylo)amino-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Do kwasu 4-(2-{[4-(chlorofenyloamino)-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-chlorofenylo]-amino-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 522.
P r z y k ł a d 700
Etap 1. Synteza kwasu 4-{2-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino]-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-6-metoksy-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-bromo-3-metylobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylan tert-butyPL 214 800 B1
163 lu, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas triflurooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-bromo-3-metylofenyloamino)-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 482.
Etap 2. Synteza [4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo)amino-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamidu
Do kwasu 4-(2-[4-bromo-3-metylofenyloamino)-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), HBTU (2 równoważniki) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała [4-(2-{[4-bromo-3-metylofenylo]amino-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-(2-pirolidynyloetylo)karboksamid. MS: MH+ = 579.
P r z y k ł a d 701
Etap 1. Synteza kwasu 4-{3-[3-(3-izopropylo-fenylo)-tioureido]-4-metyloaminofenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego
Do 4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-2-karboksylanu tert-butylu (1 równoważnik) w metanolu dodano 3-izopropylobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Powstał odpowiedni tiomocznik, który poddano LC/MS. Do niego dodano następnie jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Powstał 4-{3-[3-(3-izopropylo-fenylo)-tioureido]-4-metyloamino-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylan, który poddano LC/MS. Do niego w chlorku metylenu dodano kwas trifluorooctowy i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Powstały kwas 4-(2-{[4-bromo-3-metylofenyloamino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)pirydyno-2-karboksylowy oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii. MS: MH+ = 437.
Etap 2. Synteza 2-pirolidyn-1-ylo-etyloamidu kwasu 4-[2-(3-izopropylo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego
Do kwasu 4-{3-[3-(3-izopropylo-fenylo)-tioureido]-4-metyloamino-fenoksy}pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w tetrahydrofuranie dodano 2-pirolidynyloetyloaminę (2 równoważniki), EDCI (2 równoważniki), HOAT (1,2 równoważnika) i N,N-diizopropyloetyloaminę (4 równoważniki) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną zatężono i preparatywna chromatografia dała 2-pirolidyn-1-ylo-etyloamid kwasu 4-[2-(3-izopropylo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego. MS: MH+ = 499.
P r z y k ł a d 702
Etap 1. Synteza 3-chloro-4-(2-metylo-5-nitrofenylo)pirydyny
Azot barbotowano przez roztwór 2-bromo-1-metylo-4-nitrobenzenu (1 równoważnik) w dimetoksyetanie i wodzie (3:1) przez 0,5 godziny. Dodano chlorek bis(difenylofosfino)ferrocenopalladu (II) (0,05 równoważnika), a następnie hydrat kwasu 3-chloro-4-pirydynoborowego (1 równoważnik) i węglan sodu (3 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano do 90°C przez 16 godzin pod azotem. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało 3-chloro-4-(2-metylo-5-nitrofenylo)pirydynę. MS: MH+ = 248.
Uwaga: Tej samej procedury użyto do reakcji Suzuki pomiędzy halogenopirydynami i kwasami nitrofenyloborowymi.
Kwasy borowe zsyntetyzowano stosując następującą procedurę, jeśli nie były dostępne w handlu.
Etap 1a. Synteza kwasu 2-fluropirydynoborowego
Do osuszonej w płomieniu kolby wprowadzono toluen i tetrahydrofuran (4:1) i następnie 4-bromo-2-fluropirydynę (1 równoważnik) i boran triizopropylu (1,2 równoważnika) i kolbę ochłodzono do -70°C. Następnie dodano kroplami n-butylolit (1,2 równoważnika) w czasie 0,5 godziny i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze -70°C. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono następnie do -20°C i dodano 2N kwas chlorowodorowy. Powstał kwas 2-fluropirydynoborowy, co stwierdzono analizą LC/MS, po ogrzaniu mieszaniny do temperatury otoczenia. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono siarczanem sodu i zatężono otrzymując kwas 2-fluropirydynoborowy. MS: MH+ = 141.
164
PL 214 800 B1
Etap 2. Synteza 3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylofenyloaminy
Do mieszaniny zawierającej 3-chloro-4-(2-metylo-5-nitrofenylo)pirydynę w kwasie octowym dodano pył Fe (5 równoważników) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Do niej dodano następnie nasycony węglan sodu dla podniesienia do obojętnego pH i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu, zatężono i przepuszczono przez warstwę krzemionki otrzymując 3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylofenyloaminę. MS: MH+ = 218.
Etap 3. Synteza 3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylobenzenoizotiocyjanianu
Do 3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylofenyloaminy w acetonie w temperaturze 0°C dodano wodorowęglan sodu (2 równoważniki) i tiofosgen (2 równoważniki). Mieszaninę doprowadzono do temperatury otoczenia, zatężono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osuszono wodorowęglanem sodu i siarczanem sodu i zatężono otrzymując 3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylobenzenoizotiocyjanian. MS: MH+ = 260.
Etap 4. Synteza {4-(2-{[3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamidu
Do 3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylobenzenoizotiocyjanianu (1 równoważnik) w metanolu dodano {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. LC/MS wykazała, że powstał odpowiedni tiomocznik. Do niego w metanolu dodano bezwodny chlorek żelaza (III) (1,5 równoważnika) i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie do połowy objętości i doprowadzono do zobojętnienia 1N wodorotlenkiem sodu. Następnie ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu. Surową substancję utarto z gorącym metanolem otrzymując {4-(2-{[3-(3-chloro(4-pirydylo))-4-metylofenylo]amino)-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamid. MS: MH+= 498.
P r z y k ł a d 703
1. Synteza {4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu
Do mieszanego roztworu stężonego kwasu azotowego (22 równoważniki) dodano 2H-benzo[d]1,3-dioksolan (1 równoważnik) w temperaturze 0-10°C przez 0,5 godziny i mieszano jeszcze przez 0,5 godziny. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano następnie stężony kwas siarkowy (0,06 równoważnika) kroplami w temperaturze 0-10°C przez 0,5 godziny i mieszano w temperaturze 20°C przez 0,5 godziny. Następnie wylano na pokruszony lód i oddzieloną substancję stałą przesączono, przemyto wodą i osuszono otrzymując 5,6-dinitro-2H-benzo[d]1,3-dioksalan. MS: MH+ = 212.
Etap 2. Synteza metylo(6-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksalan-5-ylo)aminy
Do mieszanego roztworu metyloaminy w eterze i etanolu (1,5:1) dodano 5,6-dinitro-2H-benzo[d]1,3-dioksalane i mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą przemyto wodą i osuszono otrzymując metylo(6-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksalan-5-ylo))aminę. MS: MH+ = 196.
Etap 3. Synteza 2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenolu
Do mieszanego roztworu metanolu dodano sód metaliczny (4,8 równoważnika) powoli w temperaturze otoczenia, a następnie metylo-(6-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioksalan-5-ylo))aminę (1 równoważnik) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę ogrzewano następnie pod refluksem przez 0,5 godziny i rozcieńczono wodą. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia oddzieloną substancję stałą przesączono i osuszono otrzymując 2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenol jako czerwoną substancję stałą. MS: MH+ = 198.
Etap 4. Synteza {4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu
Do mieszanego roztworu 2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenolu (1 równoważnik) w N,N-dimetyloacetamidzie dodano t-butanolan potasu (1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze otoczenia do zestalenia. Dodano następnie (3-chlorofenylo)-N-metylokarboksamid (1 równoważnik) i bezwodny węglan potasu (1 równoważnik) i powstałą mieszaninę ogrzewano do 50°C, dzięki czemu substancja stała upłynniła się. Następnie ogrzewano do 110°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia rozpuszczalnik oddestylowano i powstałą substancję stałą ekstrahowano stosując octan etylu w aparacie Soxhleta przez 48 godzin. Warstwę organiczną ochłodzono do 0°C, i produkt krystalizował z octanu etylu dając {4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 332.
PL 214 800 B1
165
Etap 5. Synteza (4-[3-amino-6-metoksy-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu
Roztwór {4-[2-metoksy-4-(metyloamino)-5-nitrofenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu w metanolu uwodorniano 10% Pd/C. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik zatężono otrzymując {4-[3-amino-6-metoksy-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 302.
Etap 6. Synteza (4-{2-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino)]-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy}-(2-pirydylo))-N-metylokarboksamidu
Do roztworu {4-[3-amino-6-metoksy-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu (1 równoważnik) w metanolu dodano 4-bromo-3-metylobenzenoizotiocyjanian (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Powstał tiomocznik, który poddano LC/MS. Dodano jodometan (1 równoważnik) i ogrzewano do 60°C przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii otrzymując (4-{2-[(4-bromo-3-metylofenylo)amino)]-6-metoksy-1-metylobenzimidazol-5-iloksy}-(2-pirydylo))-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 496.
P r z y k ł a d 704
Synteza (5-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(3-pirydylo))-N-metylokarboksamidu
Etap 1. Synteza metylo-5-(4-nitrofenoksy)pirydyno-3-karboksylanu
Mieszaninę zawierającą metylo-5-hydroksypirydyno-3-karboksylan (1 równoważnik), bis(trimetylosililo)amidek potasu (1,2 równoważnika) mieszano w N,N-dimetyloformamidzie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano 1-fluro-4-nitrobenzen (1,1 równoważnika) i węglan potasu (1,2 równoważnika) i mieszano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brunatną substancję stałą. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym dało 5-(4-nitrofenoksy)pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 274.
Etap 2. Synteza 5-[4-aminofenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu
Mieszaninę zawierającą 5-(4-nitrofenoksy)pirydyno-3-karboksylan metylu w metanolu z katalityczną ilością 10% Pd/C uwodorniono otrzymując 5-[4-aminofenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 244.
Etap 3. Synteza 5-[4-(2,2,2-trifluroacetamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu Roztwór 5-[4-aminofenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu (1 równoważnik) w chlorku metylenu potraktowano bezwodnikiem trifluorooctowym (1 równoważnik) i mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę zalano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano otrzymując 5-[4-(2,2,2-trifluroacetamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 340.
Etap 4. Synteza 5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluroacetyloamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu Do roztworu 5-[4-(2,2,2-trifluroacetamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu w kwasie octowym i bezwodniku octowym (1:1) w temperaturze 0°C dodano kwas azotowy, a następnie kwas siarkowy. Reakcję śledzono metodą LC i po zakończeniu podzielono pomiędzy octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono siarczanem sodu, i zatężono otrzymując 5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluroacetyloamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 385.
Etap 5. Synteza 4-[4-(metyloamino)-3-nitrofenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu Do roztworu 5-[3-nitro-4-(2,2,2-trifluroacetyloamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu (1 równoważnik) w mieszaninie toluenu, acetonitrylu i roztworu wodorotlenku sodu (50%) dodano chlorek benzylotrimetyloamoniowy (1 równoważnik) i siarczan dimetylu (1,2 równoważnika). Dwufazową mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i odparowano. Mieszaninę rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii otrzymując 4-[4-(metyloamino)-3-nitrofenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 303.
166
PL 214 800 B1
Etap 6. Synteza 5-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu
Mieszaninę zawierającą 4-[4-(metyloamino)-3-nitrofenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu uwodorniano 10% Pd/C otrzymując 5-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 273.
Etap 7. Synteza 5-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy}pirydyno-3-karboksylanu metylu
Roztwór 5-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy]pirydyno-3-karboksylanu metylu (1 równoważnik) w metanolu (8 ml) potraktowano 4-bromofenyloizotiocyjanianem (1 równoważnik) i mieszano w temperaturze 60°C-65°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano jodek metylu (1 równoważnik), i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką, osuszono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia dała 5-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazoI-5-iloksy}pirydyno-3-karboksylan metylu. MS: MH+ = 452.
Etap 8. Synteza (5-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(3-pirydylo))-N-metylokarboksamidu
Do roztworu 5-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy}pirydyno-3-karboksylanu metylu dodano metyloaminę i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Następnie zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii otrzymując (5-{2-[(4-bromofenylo)amino]-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)-(3-pirydylo))-N-metylokarboksamid. MS: MH+ = 452.
Każdy ze związków 705-746, wymienionych w tablicy 8, zsyntetyzowano jak wskazano w prawej kolumnie sposobem opisanym w jednym z przykładów 699 lub 700.
Tablica 8 ·
Przy kład Struktura cząsteczkową Nazwa MH+ Zsyn- tety- ziewa- no jak w prz.
705 ? X J : Ϊ -·. 1 r ' '0. V' \ KC Ά Χ..7 ’ IL.C-.Z· 4 -- i [2- [ {Abromo- 3-motylofenylo)amino]-l-metylo- 6- imetyłoksy)- IH-benzimidazol- 5-iAoksyAA· ?(l-etylopiroli- dyn-2 - y lo} ine t y lo] -pirydyno-2- karboksamid 594,5 700
706 Hi; Η/- \ / II n.....mX II,C “i ί ) Ό 4- { [2- [ [ Abroino- 3-metylcfen.y- Lc) amino] -metylo-A imetyloksy)-IH-benzimidazol-5“il]- oksy}-N-(2- m.orfclin-4-ylO”' etylo}pirydyno- 2- karboksamidamid 596, 5 700
707 Br A) „ i ’ ,ΎΎ’γΥ ’ρ 11,ΐ Lb,„, ęa, A ł [ 2“ [ (4-bromo- 3-mefcylofenylo) amino] -l-me- tyio-6-(metyloksy)“IH-benzimi- dazci-5-il}- okay.AN-]3-{A metylo- piperazyn-1- yło)propylo]p.irydyno-2- karboksamid 623, 6 700
PL 214 800 B1
167 cd. tablicy 8
703 Βς ' Υ/γγ°γΎ γ κ XXX-.-, „-N ,-¼ Ν ' 0, S Ν Α U7 4- ( [2- [ (4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-l-me- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-l,3- tiazol-2- ilopirydyno-2- karboksamid 566, 5 700
709 Βι HsC-0. θ ί Ν'.» XX·. ii AA Li, HC Ά ι ’ LV'CHi \ / 4-{[2-[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksyJ--N- [2- (1- metylo- pirolidyn-2- ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 594,5 700
710 Br hcJb o ’ ΒύυτΒγ Η γ '--x o ·' X / CNf ! H3C ^3 N ('/ 4-{[2-[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-(2pirolidyn-1-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 580, 5 700
711 Br, h’c'-'Ł) 6 \ / A Βγ -γ 'nh B li S .N J h3c cL J i z IX 4-{[2- [(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksyi-N-[3-(1H- imidazol-l- ilo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 591,5 700
168
PL 214 800 B1 cd. tablicy 8
712 Br X ΐ .....\ Νγν-θν-ν -NH S Ά M 7 Hi i CHa i- { [2- [ (4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-[2- (metylo- ksy)etylo]~ pirydyno-2- karboksamid 541,4 700
713 Br ta p---A Λ O ’ Π/γνθγν^ΝΗ ηΛλλο. U j ąc oh 4-{[2-[(4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-roe- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzirai- dazol-5-il]- oksy}-N-(2- hydroksyetylo)- pirydyno-2- karboksamid 527,4 700
714 Br HjCX Λ ° H A A, m n,> '·ι;· i Y i l i ΧΑ 4~{ [2- [ (4-bromo- 3-metylofeny- lo)amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-(2- piperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 594,5 700
PL 214 800 B1
169 cd. tablicy 8
715 Br Λ 0 -=< »γγ°γ·Ύνη η AA X X CX 1 N 4- { [2- [ (4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metylo- ksy)-lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}~N~(3piperydyn-1- ylopropylo)pirydyno-2- karboksamid 608,5 700
716 Br hYl o miAut H,C c«. L 3 N ^Y'CHj 4-{[2-[(4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy)-lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-[3-(4- metylo- piperazyn-1- ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 623, 6 700
717 Br HSC—y S θ KU 11 ” 1, L J XX 4-{[2— [i4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-ł-me- tylo-S-(metylo- ksy)-IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-[2pirydyn-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 588,5 700
170
PL 214 800 B1 cd. tablicy 8
718 Br \ HjC-ZY θ κΟΧν H.C L' Ά 4-{[2-[(4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-l-me- tylo-6-(metylo- ksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-(2piperazyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 595, 5 700
719 Br hcJ^Ą O i /Ar A A V 'NH h.......A A 1 'CH : tŁC X .O HjC 4—{[2—[(4-bromo- 3-metyłofenylo )amino]-1-me- tylo-6-(metylo ksy)-IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-[3- (metylo- ksy)propylo]pirydyno-2- karboksamid 555, 4 700
720 Br η3ο·ΑΥ 9 =\ Ν. χ·ΚγΟχΓ^,^^ΝΗ nA i i H nAAo an a . HjC CH3 CH, 4-{[2-[(4-bromo- 3-metylofeny- ło) amino] -l-tne- tylo-6-(metyloksy)-lH-benzimi- dazoł-5-il] - oksy}-N- propylopirydyno- 2-karboksamid 525,4 700
721 Br ν-λ) V \Y-j χ ν T χ 11 N Xao, A^c> H,C A 4-{ [2-[(4-bromo- 3-metylofenylo )amino]-1-rnetyl.o-6- (rnetyloksy)-lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N- etylopirydyno-2- karboksamid 511, 4 700
PL 214 800 B1
171 cd. tablicy 8
722 Br h5c-A 7 «ΥϊΧΟΥ ί SCH ‘ A ó N- [2- (acetyloami- no)etylo]-4-{[2- [(4“bromo“3me” tylo-fenylo)amino] -l-metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol—5— il]oksy}“ pirydyno-2- karboksamid 568, 4 700
723 Br A «vwY AfrA ™ H,c ™3 i ' ę Av N H 4-([2-[(4-bromo- 3-metyłofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy]-N-[2-(2~ oksoimidazo1i- dyn-1- ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 595, 5 700
724 Br H cYY 0 ’ n-y ATA « AAA y H,C CtYY 'ν.Αν vo 4-{[2-E i4-bromo- 3-metylofenylo) amino J -1-itte- tylo-6-(metyloksy) -IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy]-N-[3-(2- okso-pirolidyn- 1-ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 608, 5 700
172
PL 214 800 B1 cd. tablicy 8
725 Cl Tą ? M /Ai X ' -·Η n-< 1 il Λ 1 ΑΛ fA CU' n,:-. ·'· ' 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-[(ΙβΡγΙορίΓοΙίάγη- 2- ylo)metylo]- pirydyno-2- karboksamid 536, 0 699
726 Y ? ΥψχαΥ H,C CHs n 3 / A U 4-fE2-f{4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-IH- benz imida zol- 5- il]oksy)-N-(2morfolin-4-ylo- etylo!pirydyno- 2- karboksamid 538, 0 699
727 ?Y ° \YYVyvS« MmY a HjC Qi3 0 Yr ; k Yk x·- cą 4-f [2-[ (4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6(metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy)-N-[3(4-metylopiperazyn-1ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 565, 1 699
728 Y ° ΧααΥυΥγ H 7'7-o Ύ sY ąc CHS W 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metyło-6- (metyloksy)-1H- benzimidazoł-5- il]oksy}-N-l,3- tiazol-2-ίlo- pirydyno-2- karboksamid 508, 0 699
PL 214 800 B1
173 cd. tablicy 8
729 C\ O ! ΧΧίΧΧΧχ N O. ; ZYCH, \ i 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6(metyloksy)-IH- benzimidazol -5- il]oksy]-N-[2- (1-mety- lopirolidyn-2ylo)etylo]pirydynor- karboksamid 536, 0 699
730 λγ u Λ-'^ΐΛθϊ'Χ1 η\ΛΛο Y H,C CHJ N o 4-( [2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- ił]oksy]-N-(2- pirolidyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2- karboksamid 522,0 699
731 Cl / \ 9 Y ........υγϊΥΧϊ ^'cą fe VY0 YN γ Ά 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- i1]oksy]-N-[2(dimetyloamino)etylo]pirydyno-2- karboksamid 496, 0 699
732 Λ At Μ i«Υ A ^Y 4-{[2-[(4-chlorof enylo) amino]- l-metylo-6- (metyloksy)-IH- benzimidazol -5- il]oksy}-N-[3- {IH-imidazol-1- ilo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 533, 0 699
174
PL 214 800 B1 cd. tablicy 8
733 o AyyYyAL ηΛΛΑΟκΧ a h5c a ó 5 CHj 4-{ [2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-6~ (metyloksy)-1H- benzimidasol-5- il]oksy}-N-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 482, 9 699
734 A ° KiXC7 H,C oh 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo}amino]l-metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5--- i1joksy}-N~{2- hydroksyetylo)pirydyno-2- karboksamid 468, 9 699
735 ct Ta o νΑνΥΎ°Υ^τ\η / Au * H3C JSL 0 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-IH- benzimi dazol-5- i1]oksy—N-¢2piperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2- karboksamid 536, 0 699
736 0 i, Axu> x yJ 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6(metyloksy)-1H- benzintidazol-5- il]oksy}-N-(3- piperydyri-1- ylopropylo)pirydyno-2- karboksamid 550, 1 699
PL 214 800 B1
175 cd. tablicy 8
737 0 o ϊ H yV0 a 4~{ [2-[ (4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-(3- pirolidyn-1- ylopropy- lo)pirydyno-2- karbcksamid 536, 0 699
738 7> i PLO ~ ' C 4-{ [2-E(4-chlo- rofenylo)amino}- 1- metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-(2- pirydyno-4-yloetylo)-pirydyno- 2- karboksamid 530, 0 699
739 ^ΑύΥγΑη η {,]ΑΧ’'-0 'Ύ Z 1 Άι 1 HjC vlł’ 'Ά H 4™{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-1H~ benzimidazoi-5- il]oksy}-N-(2piperazyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2- karboksamid 537,0 699
740 7) ......j Ytcccć?· wr Ύη3 J t -iłjS-* JI**' H/r 4-{ [2- [ (4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-[3-· (metyloksy) propylo]pirydyno-2- karboksamid 497, 0 699
176
PL 214 800 B1 cd. tablicy 8
741 X ° ixxcx / Vn ! HjC ’ ch. 4“{ [2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-IH- benzimi da zol- 5- il]oksy)-N- propylopirydyno- 2- karboksamid 466, 9 699
742 c'\ YA H,C CH3 4-( [2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N- etylopirydyno-2- karboksamid 452, 9 699
743 C'K o ΧσΧ II,C CH3 NH 3 H,C—X 6 N- [2- (acetyloamino)etylo]-4-{[2[(4-chlorofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metyloksy) -lH-benzimi- dazol-5-il]- oksylo-pirydyno- 2-karboksamid 510, 0 699
7 4 4 t> _! ίΧΧΧΥ H,G CH> L—κ H 4-{ [2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6(metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-[2- (2- oksoimidazoli- dyn-1- ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 537, 0 699
PL 214 800 B1
177 cd. tablicy 8
745 ębiratny O yj ch, CI 4-{ 12-[(4-chlorof enylo) amino]- 1- metylo-6- (metyloksy)-1H- benzimIdazol-5- il]oksy}-N[ (3R) -pirolidyn3-ylo]pirydyno- 2- karboksamid 494,0 699
746 V Μ 7γΥ γχΑ® fiyXAoXJ > h3c Att \—-Ά o 4-{[2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- l-metylo-6(metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-[3- (2- oksopirolidyn-1ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 550,0 699
Każdy ze związków 747-782, wymienionych w powyższej tablicy zsyntetyzowano jak wskazano w prawej kolumnie sposobem opisanym w jednym z przykładów 702 lub 703, jeśli nie wskazano inaczej.
178
PL 214 800 B1
Tablica 9
Przy kład struktura Nazwa MH4' Zsyn- tety- z cwano jak w prz.
747 α 1 h3c XX NH γ °Λ......m nz~-Q^ o—Clij 4-{ 1.2- [ (4-cbl.o- rofenylo)amino]ł-metylo-6(metyloksy! -IH- benzimidazol-5- il]oksy}-K-mety- lopirydyno-2- karboksamid 433,9 '703
743 f ° (i χγίΆ YC CHj 4-f]2-[(3-chlo- rofenylo)amino]l-metylc-6” (metyloksy!1 - 1H- benzimidazol-5- illoksy}-N-mety- lopirydyno-2- ka rboksamid 438, S 703
749 CH, 0 ΤΧ ΥϊΎΎυα·ϊΥ * Κ - Χ-Υ Χ.Υ ’ HjC Cli, i-](2-[(4-bromo- 3-metylofenylo) amino]-l-me- tylo-6-(metyloksy) -lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy)-N-metylopi rydyno-2- karboksamid 4 97,4 7 03
759 A ΖΆ A A N 'u-YzA YA κ H o Η/ Λ N-metylo-4-({1- metylo-6-(mety- loksy)-2-[(4-me- tylofenylo'amino] -IK-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-pirydyno- 2-karboksamid 418,5 7 03
75Ϊ ΑχΥΑ Η X ‘'J O -· H,C CU, 4 “ i [2-(2,3- dihydro-lH- inden-5-yloami- no)~ 1-metyl o-6- (metyloksy) ~1H~ benzimidazoi-5- i1]0 ksy]-N-mety- lopirvdyno-2- karboksamid 444,5 703
PL 214 800 B1
179 cd. tablicy 9
752 0 A /yyA ch> N-metylo-4-{[1- metylo-6-(metyloksy)-2(pirydyn-3- yloamino)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 405, 4 703
n i h3c CH,
753 Y.CH, H,C'YY n S N H,C α Χθ Αν H CH, 4-{ [2-{[4-(1,1- dimetyloety- lo)fenylo)amino }-1-metylo-6(metyloksy)-IH- benzimi da zol- 5- ylo]oksy}-N-metylopirydyno-2- karboksamid 460, 5 703
7 54 Cl óux i V 0 Υ°γΧ An,chs I J, H i ch3 4-{[2-[(2,5- dichlorofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metylo- ksy)-lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy)-N-metyło- pirydyno-2- karboksamid 473,3 703
755 /°VA h r 0 n'131* LA IA H 4-{[2-(1,3- benzodioksol-5- 44 8^4 703
h3c t ch3 iloamino)-1-me- tylo-6-(metylo- ksy)-IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid
180
PL 214 800 B1 cd. tablicy 9
756 O 0 X A. ' . ,ci llfi CK, 4-{[2-[(3- chloro-2-mety- lofenylo)amino]- l-metylo-6- {metyloksy)-IH- benzimi dazol-5- ylo]oksyJ-N-metylopirydyno~2- karboksamid 452, 9 703
757 A 0 w .A B xx z···. --CH, ΧΑΧΠ.Ρ H N O HjC CH3 4-{[2-[(4- etylofenylo)amino] -l-metylo-6- (metyloksy)-lH- benzimidazol-5- il]oksy}-N~mety~ lopirydyno-2- karboksamid 432,5 703
758 BrYB · /γνγγ^'01· γΑΛχΧΧ,ί H H f O -· h3c ch3 4-{[2-[(4- bromofenylo) amino] -l-metylo-6~ (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy]-N-metylopi rydyno-2 - karboksamid 483, 3 703
759 ’ΎΊ, ąwA01 h3ć ας N-metylo-4-{[1- metylo-6-(mety- loksy)-2-({4- [(trifluo- rometyl)oksy]fe- nylo}amino)-IH- benzimi dazoi- 5- il]oksy}- pirydyno-2- karboksamid 488,4 703
PL 214 800 B1
181 cd. tablicy 9
760 ,ΐ A Y x H,C CII, 4-{ [2-[(2,4-di- metylofenylo) amino]-1-me- tylo-6-(metylo- ksy)-IH-benzimi- dazol-5-ił]- oksy}-N-metylopirydyno-2- karboksamid 4 32, 5 703
761 ' o Χ-7 Μ, O=< K—f i ! i I 1 R NH K »AZ A 0,C N-metylo-4-(3- ([l-metylo-5-(2[(metyloamino) karbonylo]pirydyn-4-yl}- oksy)-iH-benz- imidazol-2-ilo]- amino}fenylo) pirydyno-2- karboksamid 508, 6 703
762 H,C ΑΧ-χ-Ά o Μ A .CH, a nxj G» / h3c 4-[ (2-{[3- (3- chloropirydyn-4- ylo)-4-metylofenylo]amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-,2- karboksamid 500,0 702
763 z~y_/x o X7 'aC F W—f 1 ś| i H h Y-AA < ) RtC 4-[<2-{[3“J2- fluoropirydyn-4- ylo)fenylo]ami- no}-l-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-Netylopirydyno-2- karboksamid 469, 5 702
182
PL 214 800 B1 cd. tablicy 9
764 CH, z—N / \ / i h3c N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[3-(1- metylopiperydyn4-ylo)fenylo]- amino}-IH-benz- imi da zol — 5— il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 471, 6 702
7 65 sAy o 7—7 X=Y n- Λ -Cu A -CH, F N—( j i H H VV XX f H/· 4-[<2-{[3-{2- fluoropirydyn-4ylo)-4-metylofe- nylo]amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- 11)oksy]-N-metylopi r ydyno- 2- karboksartiid 483,5 702
766 Y χγγ 9 X' H-U 7 J e f h3ć N-metylo-4- { [1- metylo-2-f{3-[3- (trifluorometylo) pirydyn-4ylo]fenylo}ami- no)-IH-benzimi- dazol-5-il]- oksyj-pirydyno- 2-karboksamid 483, 5 7 02
767 A.......A ? γγγ A ” H,C N-metylo-4-[{1— metylo-2-{[3-(2- metylopirydyn-4- ylo)fenylo]amino) -IH-benzimi- dazol-5- iljoksy]- pirydyno-2- karboksamid 465, 5 702
PL 214 800 B1
183 cd. tablicy 9
768 CHj X> N—7 / Y ° n -- ii h J, u / h3c N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[3-(4- metylopiperazyn1-ylo)fenylo]- amino)-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 472, 6 702
769 O Ci M -J 0 Μ .--'d-. .ΧΛ ζ·Ά Y0 ^CH, \ / Ύ x Ar Y n ’ Y ii u Η NYY Y / H3C 4~[ (2-{[4- chloro-3- A--ire- tylopiperazyn-1- ylo)fenylo]amino }-l-netylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopirydyno-2- karboksamid 507,0 702
770 Y ^Y /γΑ'ΎγΧ^ cl - YkJm IX h 7 H,C 4-[(2-{[3-(3- chloropirydyn-4- ylo)fenylo]amino ylo-1H- benzimidazol-5- 11)oksy]-N-raety- lopirydyno-2- karboksamid 485, 9 702
771 Y zy o ί Yx7X/^ y H,C 4-[(2~{[3-(dimetyloamino) fenylo] amino}-1-metylo- lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 417,5 702
184
PL 214 800 B1 cd. tablicy 9
772 T F-Y O CY0 0. 1 ryU U H H,C 4-{(2-(13-(3chloropirydyn-4ylo)-4-((trifluorometyl)oksy]- fenylo}amino)-1mety 1 o-l H-ben z- imidazol-5-il] - oksy}-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 569, 9 702
773 kYY \ ° Y Y H,C 1-J —( ] ϊ 1 1 H 11 Υ'Ύ'ό 'Ύ i i H.C CH, N-metylo-4-[(1metylo-6-(metyloksy)-2-{[3-(2metylopirydyn-4ylo)fenylo]amino } - IH-benzind- dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 495, 6 702
774 / vY> ' o v=/ w zVz\,Xfl, Y ΚΠ O s F π N '-j-i . K,c CH, N-metylo-4-{[1metylo-6-(metyloksy)-2-(¢3-(3(tri fluorometylo) pirydyn-4ylo]fenylo}ami- no)“IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy)pirydyno-2- karboksamid 549, 5 702
775 /—N <z > A yY λ Λ C1 o ιΥυύΥύΥ «ΛAAO -a y X CH, 4-( [2-((3-(3- chloropirydyn-4- ylo)-4-metylofenylo]amino)-1metylo-6-(mety- loksy)-lH-benz- im.idazol-5-il] - oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 530,0 702
PL 214 800 B1
185 cd. tablicy 9
776 L Y-/™\ ? f V / i Γ | τ ϊί H \|AZO A X X 4-{[2-{[3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)fenylojamino}-1-metylo-6- (metyloksy)-lH- benzimidazol -5- il]oksy}-N-mety1opirydyno-2- karboksamid 499, 5 702
777 H,C X> i h3c γ n. AjJ U K ! HjC 4- [(2-{[3-(dimetyloamino) -4-metylofenylo] amino}-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-metylopirydyno-2- karboksamid 431,5 1
778 <ΝΧΑΛ ? N— V—( Νν'ν'ΑySA r<AA X’ H 1 HjC N-metylo-4-({1- metylo-2-[(3pirymidyn-5- ylofenylo)amino] -lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-pirydyno- 2-karboksamid 452,5 702
779 F ,χκ Α>Αα 0 χ ΑΧθγΧ H nA A / ąc 4~{[2-({3-(2- fluoropirydyn-4ylo)-4-[(triflu- orometyl)oksy]- fenylo}amino)-1metylo-lH-benz- imidazol-5-il]- oksy}-N-metylopirydyno-2- karboksamid 553, 5 702
186
PL 214 800 B1 cd. tablicy 9
780 y-N ] p t R A \ / o Wf F \........./ F < ) η'Λ·ΑΥ / HjC o ΆΎ'η ^^..N CHj N-{ [2- (3-(3- £luoropirydyn-4ylo)-4-[(triflu- orometyl)oksy]- fenylo}amino)-1metylo-lH-benz- imidazol-5-il]- oksy}-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 553,5 702
781 , jKXA 0 J.A 1 H v^.N N-metylo-4-({1- raetylo-2-[(3- 456, 5 702
ΙΥΎ/ Y tien-2-ylofenylo) amino]-IH- benzimidazol -5- il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid
782 ν^Λ N-metylo-4-((1- 501, 6 702
Ca7 metylo-2-L(3-
- Α,ΧΧ 7 / ąc o αα·-νη Ύ CH, chinolin-3- ylofenylo)amino] -IH-benzimi- dazol-5-ί1}- oksy)pirydyno-2- karboksamid
P r z y k ł a d 783
Synteza [4-(2-{[6-(dimetyloamino)(3-pirydylo)]amino}-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamidu
Etap 1. Synteza 2-(dimetyloamino)-5-nitropirydyny: 2-chloro-5-nitropirydynę (1,0 równoważnika) i dimetyloaminę (2 M w EtOH, 4,6 równoważnika) w NMP ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Roztwór wylano następnie powoli do H2O. Powstały przesącz przesączono i osuszono otrzymując 2-(dimetyloamino)-5-nitropirydynę.
Etap 2. Synteza 2-(dimetyloamino)-5-aminopirydyny
Mieszaninę 2-(dimetyloamino)-5-nitropirydyny (1 równoważnik) i 5% palladu na węglu (0,3 równoważnika) w etanolu mieszano w temperaturze pokojowej i przedmuchano azotem. Zbiornik mieszaniny reakcyjnej opróżniono i przedmuchano wodorem trzy razy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono
PL 214 800 B1
187 w atmosferze wodoru przez noc. Azot przedmuchano przez mieszaninę reakcyjną i następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto nadmiarem etanolu i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(dimetyloamino)-5-aminopirydynę.
Etap 3. Synteza 2-(d imetyloamino)-5-izotiocyjanianopirydyny
2-(dimetyloamino)-5-aminopirydynę (1,0 równoważnika) rozpuszczono w acetonie i ochłodzono do 0°C. Dodano kroplami tiofosgen (1,6 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, potem nadmiar tiofosgenu i acetonu usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap 4. Synteza [4-(2-{[6-(dimetyloamino)(3-pirydylo)]amino}-1-metylobenzimidazol-5-iloksy)(2-pirydylo)]-N-metylokarboksamidu
Roztwór {4-[3-amino-4-(metyloamino)fenoksy](2-pirydylo)}-N-metylokarboksamidu (1,1 równoważnika) w metanolu potraktowano 2-(dimetyloamino)-5-izotiocyjanianopirydyną (1,0 równoważnika) i mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Dodano jodek metylu (1 równoważnik) i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano i oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. MS: MH+ = 418,3.
P r z y k ł a d 784
Etap 1
Roztwór 1 (1 równoważnik) i 10% palladu na węglu (0,1 równoważnika) w octanie etylu mieszano w temperaturze pokojowej i przedmuchano azotem. Wodór przedmuchiwano przez mieszaninę reakcyjną przez 2-3 godziny lub do zakończenia reakcji według analizy HPLC. Azot przedmuchiwano przez mieszaninę reakcyjną przez 15 minut i mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto nadmiarem octanu etylu i chlorku metylenu, po czym połączony organiczny roztwór usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt jako substancję stałą 2. MS: MH+ = 207.
Etap 2
Roztwór 2 (1 równoważnik) i węglanu sodu (1,5 równoważnik) w acetonie mieszano pod azotem na łaźni lodowej. Dodano tiofosgen (1,5 równoważnika) kroplami w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 30 minut na łaźni lodowej, usunięto i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny
188
PL 214 800 B1 i roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Toluen dodano do surowego produktu i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia azeotropowego reszty tiofosgenu i otrzymania produktu 3. MS: MH+ = 249.
Etap 3
Roztwór 3 (1,0 równoważnika) i 4 (1,0 równoważnika) w MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano chlorek żelaza (III) (1,2 równoważnika) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt podzielono między EtOAc i wodę i przesączono. Warstwy oddzielono i fazę wodną zobojętniono (pH = 7) nasyconym roztworem Na2CO3. Powstałą fazę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując żądany produkt 5. MS: MH+ = 487.
Roztwór 5 (1 równoważnik), 6 (1 równoważnik) i węglanu sodu (1,2 równoważnika) w DME/H2O (3:1) odgazowano barbotując argon przez roztwór przez 10 minut. Pd(II) (dppf)Cl2-MeCl2 (0,1 równoważnika) dodano do roztworu reakcyjnego i mieszaninę reakcyjną szczelnie zamknięto. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez noc. Ochłodzono ją do temperatury pokojowej i dodano octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Warstwę wodną przemyto jeszcze raz octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany produkt 7. MS: MH+ = 469.
Etap 5
Kolbę reakcyjną osuszono w płomieniu i ochłodzono pod azotem. Do kolby reakcyjnej dodano roztwór 8 (1,0 równoważnika) w THF, a następnie boran triizopropylu (1,2 równoważnika). Roztwór reakcyjny umieszczono na łaźni suchy lód/aceton mieszając w temperaturze w przybliżeniu -72°C. N-butylolit (1,5 równoważnika, 2,5 M roztwór w heksanie) dodano kroplami w czasie 40 minut. Roztwór reakcyjny mieszano jeszcze przez 30 minut na łaźni suchy lód/aceton, następnie przeniesiono na łaźnię nasycony NaCl/suchy lód mieszając w temperaturze około -25°C i mieszano przez 20 minut, i dodano 2N HCl (2,0 równoważnika). Roztwór reakcyjny usunięto z łaźni dla wymieszania i ogrzania do temperatury pokojowej. Warstwy organiczną i wodną rozdzielono. Warstwę wodną przemyto raz
PL 214 800 B1
189 octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany produkt 9. MS: MH+ = 141.
Każdy ze związków 785-802, wymieniony w poniższej tablicy, zsyntetyzowano jak wskazano w prawej kolumnie sposobem opisanym w jednym z przykładów 783 lub 784.
Tablica 10
Przy kład Struktura Nazwa MH+ Zsyn- te ty“ no jak w prz.
785 , P p ? , \ A -~Z 0 Ύ V 'Ν' 3 K < ί| T 1 H H Ab H?C 4~({2-[¢4- fluoro-3- pirydyn-3-ylofenylo) amino]-1metyio-lH-benz- imidazol-5-il]oksy)-N-metyłopirydyno-2- karboksamid 469, 5 784
786 / -N i r )....... Β o Β γ .γχΧ γ0-Ν-Χ 0J.J 0» 11 t H,C 4-{{2-! !4- f 1110X0-3- pirydyn-4-yłafenylo] amino]-1toetyl o-lH-benz- imidazol-5-i 1 }- oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 469, 5 784
787 /««N, \ ./ A......r / \ O B? χχννΒ i/Ij U 11 H,C 4-(|2-[{4- chloro-3- pirydyn-4-ylofenylo)amino!-1metylo-lH-benziinidazol-5-il )- oksy] -N- etylopirydyno-2- karboksamid 4 85, 9 784 5
788 X, Cl W-1· o By M · Ί 7 h BB' A H,C 4-[ (2-{ [4- chloro-3-(2- fluoropirydyn-4ylo)fenylo]amino )-l-metylo-lH- benzimida zol-5- il)oksy]-N-mety- lo-pirydyno-2- karboksamid 503, 9 764
7 8 9 /0 \ z BB / \ o \_/ v n .... £ ,,CH, rVU 1-,7 ff IijC 4- U2- L <4- chiorO““3“·· pirydyn-2-ylofenylo) amino]-1metylo-lH-benz- imidaZ0l-5-il)- oksy)-N-metylo- pirydyno-2j karboksamid 485, 9 784
190
PL 214 800 B1 cd. tablicy 10
790 clyJ^ A-°yY“· U ! HjC 4-((2-((4- chlcro-3- pi rydyn-3-ylofenylo) amino]-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- iloksy)-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 485, 9 784
791 λ-N Cl >-/ M F ° ’Υ N- AA U H ąc 4-((2-([4- chloro-3-{3- fluoropirydyn-4ylo)fenylo]amino)-l-metyło-1H- benzimidazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 503, 9 784
792 F c\ A 9 A γνθγγΑ N—ζ ί i i I i H » YV Ύ Bp 4~[ (2~{[4- chloro-3-(6- fluoropirydyno- 3-ylo)fenylo]amino)-1-metylo- lH-benz imi dazol- 5-il)oksy]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 503, 9 784
793 O-CH, / 3 A aJA / X o A aa A h HjC 4-f[2-((4- chloro-3-[6- (metyloksy) pirydyno-3- ylo]fenylojami- no)-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il]oksy}-N-mety~ lopirydyno-2- karboksamid 516 784
PL 214 800 B1
191 cd. tablicy 10
794 F ( s.......> 4~ [ 12-{ [3-(6— fluoropirvdyn-3- 537,5 784
\ F Χ,ΑχΑ η AA 0 c. A CU r ϊ T 3 ylo)-5-(trifluorometylo)fenylo] amino}-l-me-
HjC tyło-IH-benzimi- dazol-5- 11]oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid
795 ,^N r Ά X A n JA . -CH, X >; Ύ N j χλ H 4-[(2-([3-(3- fluoropirydyn-4ylo)-5-(trifluo- 537, 5 784
kX j H \-Aa rometylo)feny-
/ HjC 10] amino}-l-me- tylo-IH-benzimi- dazol-5- 11) oksy]-N-metylo-pirydyno-2- karboksamid
796 4-((2-((3-(2- 537,5 784 j
γΧ fluoropirydyn-4-
F A' N n-7 Ϊ H 0 .0. Λ X ,c;.[- X γΑ·/ N S ; p i H X XX ylo)-5-(trifluo- rometylo)feny-
/ HSC 10] amino}-1-metylo-IH-benzimi- dazol-5- 11) oksy]-N-metylopi rydyno-2 - karboksamid
797 O- CiL .A N-metylo-4-[(i- 549, 5 784
X metylo-2-{(3-[S-
γί 0 (metylo-
' -7 rUJ A “ ksy)pirydyn-3ylo]-5-(trifluo-
U?C rometylo)fenylo] amino}-lH- benzimidazcl-5il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid
192
PL 214 800 B1 cd. tablicy 10
798 Q f 7 a—i >'.....3 9 F Ά rV-U U 11 / n?c N-metylo-4-((1- metylo-2-([3pirydyn-2-ylo-S- (trifluorometylo} fenylo]amino }-IH-benzimi- dazo.l-5- il)oksy]piryctyno-2- karboksamid 519, 5 784
799 ],_/ Γ F ,·-/ y /Z y i - ΥΐγΆ « \-U A* / h5c N-reetylo-4-[i 1metylo-2-{[3pirydyn-3-ylo-5- (trifluorometylo) fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]pirydyna-2~ karboksamid 519, 5 784
800 0 1 F F ,A A ) ? F Y ^/νΑνΑ N -< ' Τ ί J. η h y-A H,C N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[3pirydyn-4-ylo-5- (trifluorometylo! fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 519,5 784
801 P*J ąe- N ϊ 'N < <> ? Ά N-yA/A A Y 1 ,t i i H IljC 4—[(2-{[6-(dimetyloamino) pirydyn-3ylo] amino} - 1-mety io-lH-benzimi- dazol-S- il)oksy]-N-mety- lopirydyn.o-2- karboksamid 418, 5 i 783
802 i y - N ΖΛ 0 Μ /γν°νν4^ AY YN HSC N-metylo-4-({1- metylo-2-[{6- pirolidyn-1ylopirydyn-3yloj amino]-IH- benzimidazol-5- il)- oksyS pirydyno-2- karboksamid 4 4 4,5 783
PL 214 800 B1
193
Etap 1. (2-fenylometanosulfonyloamino-etylo)-amid kwasu 4-[2-(3-izopropylo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Do mieszaniny zawierającej (2-amino-etylo)-amid kwasu 4-[2-(3-izopropylofenyloamino)-1-metylo-1H-benzimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) (wytworzono stosując poprzednio opisany przykład 3), K2CO3 (5 równoważników, 0,2 M w mieszaninie 5:1 acetonitrylu i wody) dodano chlorek a-toluenosulfonylu (1 równoważnik) przez strzykawkę. Powstałą heterogenną mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono następnie wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Części organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju o dużej lepkości. Oczyszczanie metodą chromatografii dało (2-fenylometanosulfonyloamino-etylo)-amid kwasu 4-[2-(3-izopropylo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego. MS: MH+ = 599.
Związki pokazane w poniższej tablicy (przykłady 804-812) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 803.
194
PL 214 800 B1
Tablica 11
Przy kład Struktura Nazwa MH+
804 K.C YCH, f > J H o AAA O s ” / ąc 4-[(l-metylo-2-{[3(1-metyloetylo)fenylo] amino]-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy)-N- {2-[(mety- losulfonylo)amino]etylo}pirydyno-2- karboksamid 523, δ
805 HjC - JVCH, O o 1 i) ° VX /ύΎ VYxA\ GAJ A a y Q 4 - [ (l-metylo-2-{[3- (1-metyloetylo)fenylo] amino)-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- <2—{[(fenylornetyło) sulfonylo]araino}etylo)pirydyno-2- karboksamid 599,7
806 H.C YCH3 ΥΟ Ό » »A HjC 4-[(l-metylo-2-{(3- (1-metyloetylo)fenylo] amino}-IH-benzimi- dazoł-5-il)oksy]-N- (2-{[(trifluorometylo) sulfonylo]amino}etylo)pirydyno-2- karboksamid 577, 6
807 ąc YCH, €) 0 H o A /ΥΑυΧίι dA H NV YxN < \ Ά£ 4-[(l-metylo-2-{[3- (1-metyloetylo)fenylo] amino]-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- {2-[(feny- losulfonylo)amino]etylo}pirydyno-2- karboksamid 585, 7
808 rŁjC _/ ™3 H nXA -a ° A 4 - [ {l-metylo-2-{ [3- (1-metyloetylo)fenylo] amino}-IH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- {2- [(propylosulfony- lo)amino]etylo}- pirydyno-2- karboksantid 551,7
PL 214 800 B1
195 cd. tablicy 11
809 Y CK, €Γ 1 H 0 YJU Μ “ ° ( ąc 4-((l-metylo-2-{[3- (1-metyloetylo)fenylo ]amino}-IH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N(2-{[(4-metylofenylo }sulfonylo]amino}- etylo)pirydyno-2- karboksamid 599, 7
810 ΗΧ j^cą Ο ι η Ρ A Η Ν-Μ ΜΝ / ąc 4-[(l-metylo-2-{[3- (1-metyloetylo)fenylo] amino}-lH-benzimi- dazol-5-il)oksy]-N- {2-[(tien-2- ylosulfonylo)amino]- etylo}pirydyno-2- karboksamid 591,7
811 ąc J—CH, 'U'·..-·™, f~\ 0 O=S=O Np 1η Η ΥΡΡ Μν 1 ąc N- (2-{[(1-metyloetylo) sulfonylo]amino}etylo)-4-[(1-metylo2-{[3-(1-metyloetylo) -fenylo]amino}-1H- benzimida2ol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 551,7
8X2 H,C J-CH, 0 „ \ / H o M JYy υυ'ν'·''-' M, u h ° r> ąc ci N- (2-{[(5-chlorotien- 2-ylo)sulfonylo]amino } etylo) -4- [ (1-mety- lo-2-{[3-(1-metyloetylo) fenylo]amino}- lH-benzimidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 62 6,2
P r z y k ł a d 813
196
PL 214 800 B1
Etap 1. Metyloamid kwasu 4-{2-(3-(1-benzylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo)-fenyloamino]-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy}-pirydyno-2-karboksylowego
Do mieszaniny metyloamidu kwasu 4-[2-(3-etynylo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) (wytworzono stosując poprzednio opisany przykład 2), benzyloazydu (1 równoważnik) w t-butanolu (0,1M) dodano askorbinian sodu (0,05 równoważnika), i pentahydrat siarczanu miedzi (II) (0,01 równoważnika). Powstałą mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono następnie wodą i substancję stałą zebrano przed odsączenie z odsysaniem. MS: MH+ = 531.
P r z y k ł a d 814
Etap 1. Synteza estru t-butylowego kwasu 6-nitro-indolo-1-karboksylowego
Do mieszanego roztworu 6-nitroindolu (1 równoważnik) w dichlorometanie (0,3M) i DMF (3,1M), dodano diwęglan di-t-butylu (2 równoważniki), a następnie 4-(dimetyloamino)pirydynę (1 równoważnik). Powstały roztwór pozostawiono z mieszaniem na noc w temperaturze pokojowej. Dichlorometan usunięto następnie na wyparce obrotowej i pozostały roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Części organiczne przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem chlorku sodu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono siarczanem sodu. Octan etylu usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano eter etylowy i brunatną substancję stałą odsączono z odsysaniem otrzymując ester t-butylowy kwasu 6-nitro-indole-1-karboksylowego. MS: MH+ = 263.
Etap 2. Synteza estru t-butylowego kwasu 6-amino-2,3-dihydro-indolo-1-karboksylowego Ester t-butylowy kwasu 6-nitro-indolo-1-karboksylowego (1 równoważnik) rozpuszczono w metanolu (0,1M), do tego roztworu dodano pallad na węglu (0,1 równoważnika) w metanolu pod azotem. Następnie wprowadzono atmosferę wodoru i powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez celit i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester t-butylowy kwasu 6-amino-2,3-dihydro-indolo-1-karboksylowego jako białą substancję stałą. MS: MH+ = 235.
PL 214 800 B1
197
Etap 3. Synteza estru t-butylowego kwasu 6-izotiocyjaniano-2,3-dihydro-indolo-1-karboksylowego
Tiofosgen (1,1 równoważnika) dodano to mieszanej zawiesiny estru t-butylowego kwasu 6-amino-2,3-dihydro-indolo-1-karboksylowego (1 równoważnik), węglanu sodu (10 równoważników) i dichlorometanu:wody 3:1 objętościowo w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na 2 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę rozcieńczono wodą i części organiczne oddzielono i przemyto wodą, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester t-butylowy kwasu 6-izotiocyjaniano-2,3-dihydro-indolo-1-karboksylowego jako pomarańczowy olej.
Etap 4. Synteza metyloamidu kwasu 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego
Do roztworu metyloamidu kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)-pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w metanolu (0,1M) dodano pallad na węglu (0,1 równoważnika) pod azotem. Atmosferę zamieniono na wodór (1 atm) i powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez celit i dodano do estru t-butylowego kwasu 6-izotiocyjaniano-2,3-dihydro-indolo-1-karboksylowego (1 równoważnik). Powstały roztwór pozostawiono z mieszaniem na noc. Dodano chlorek żelaza (III) (2 równoważniki) w metanolu i roztwór stał się ciemnoczerwony. Ten roztwór pozostawiono z mieszaniem na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Metanol usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem; powstały olej rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Części organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do powstałego oleju dodano toluen i ogrzewano do refluksu, roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i substancję stałą zebrano po 3 dniach odsączając z odsysaniem, otrzymując metyloamid kwasu 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego. MS: MH+ = 415.
P r z y k ł a d 815
Etap 1. Synteza metyloamidu kwasu 4-{1-metylo-2-[1-(4-morfolin-4-ylo-butyrylo)-2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino]-1H-benzoimidazoI-5-iloksy}-pirydyno-2-karboksylowego
Do mieszaniny zawierającej metyloamid kwasu 4-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) (wcześniej wytworzono stosując przykład 1), EDCI (2 równoważniki), HOAT (1,2 równoważnika), DIEA (4 równoważniki) dodano THF. Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem przez noc w temperaturze pokojowej pod azotem. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem etylu. Części organiczne przemyto wodą, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii dało metyloamid kwasu 4-{1-metylo-2-[1-(4-morfolin-4-ylo-butyrylo)-2,3-dihydro-1H-indol-6-iloamino]-1H-benzoimidazol-5-iloksy}pirydyno-2-karboksylowego. MS: MH+ = 570.
198
PL 214 800 B1
Związki pokazane w poniższej tablicy (przykłady 816-819) wytworzono według procedury opisanej w przykładzie 815.
Tablica 12
Przy kład Struktura Nazwa MH+
816 HN-Y ) H.C 4-{[2-(2,3-dihydro- lH-indoł-6-iloamino)- 1-metylo-łH-benzimi- dazol-5-il]oksy}-N- metylo-pirydyno-2- karboksamid 415, S
817 As Q Y”· s 8γγρΛθ A lA nYA !-.y ° ^pY A N-metyło-4-[{1-mety- lo-2-{[1-(3-pirydyn- 4-ylopropanoilo) -2,3- dihydro-lH-indol-6- ilo]amino}-lH-benz- imidazol-5-il}oksy]- pirydyno-2- karboksamid 548, 6
818 ίΥγ-νΟΑ Ϊ n I Y nyYYyY’ Ku u / h3c 4-{[2-({1-[3-(1H- imidazol-4- ilo)propanollo]— (2,3— dihydro-lH-indol-6- iloamino)-1-metylo- lH-benzidazol-5-il]- oksy}-N-metylo- pirydyno-2~ karboksamid 537, 6
819 p Y-Y o i Η YVy\P \ ,NY 1 Jj 1 κ H *py H’c N-metylo-4-[(1-mety- io-2-([1-(4-morfolin- 4-ylobutanoilo)-2,3dihydro-lH-indol-6- ilo]amino}-lH-benz- imidazol-5-ί1)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 570, 7
PL 214 800 B1
199
P r z y k ł a d 820
Etap 1. Synteza kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego:
Mieszany roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego w kwasie trifluorooctowym potraktowano dwoma kroplami wody w temperaturze pokojowej na 3-4 godziny lub gdy reakcja zakończyła się według analizy HPLC. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt jako czerwono-pomarańczowy olej. Dodanie eteru etylowego, sonifikacja i filtracja dała produkt jako jasnoróżową substancję stałą. LCMS m/z 290,1 (MH+), tR = 1,71 min.
Etap 2. Synteza kwasu (2-hydroksy-etylo)amidu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego
Do zawiesiny kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w suchym THF, dodano EDC-HCl (1,2 równoważnika), HOAT (1,2 równoważnika) i diizopropyloetyloaminę (3 równoważniki). Zawiesinę mieszano przez 10 minut, dodano 2,2-dimetylooksazolidynę (1,1 równoważnika) i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono następnie octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę wodną przemyto octanem etylu, warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. LCMS m/z 333,2 (MH+), tR = 2,1 min.
Etap 3. (2-hydroksyetylo)amid kwasu 3,4-(3-amino-4-metylo-amino-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego
Roztwór (2-hydroksy-etylo)amidu kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) i 10% pallad na węglu (0,1 równoważnika) w metanolu mieszano w temperaturze pokojowej i przedmuchano azotem. Wodór przedmuchiwano przez mieszaninę reakcyjną przez 1-2 godziny lub do zakończenia reakcji według analizy HPLC. Azot przedmuchiwano przez mieszaninę reakcyjną przez 15 minut i mieszaninę przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto nadmiarem metanolu i cały usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt jako jasnożółtą substancję stałą. LCMS m/z 303,2 (MH+), tR = 1,5 min.
Etap 4. (2-hydroksy-etylo)amid kwasu 4-[1-metylo-2-(3-trifluorometylosulfanylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Do kolby wprowadzono 3-(trifluorometylotio)fenyloizotiocyjanian (1 równoważnik), (2-hydroksyetylo)amid kwasu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) i MeOH. Mieszaninę reakcyjną trzymano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano chlorek żelaza (III) (1,5 równoważnika) i powstałą czerwoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i wodę i przesączono przez celit. Warstwy oddzielono i fazę wodną
200
PL 214 800 B1 zobojętniono nasyconym roztworem Na2CO3. Powstałą fazę wodną ekstrahowano EtOAc i mieszaninę przesączono przez celit.
Fazy oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano i przesączono. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4), przesączono, i zatężono otrzymując brunatną substancję stałą. Surową pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. LCMS m/z 504,1 (MH+), tR = 3,7 min.
P r z y k ł a d 821
Etap 1. Synteza estru tert-butylowego kwasu 4-[2-(4-fluorofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Do kolby okrągłodennej wprowadzono 4-fluorofenyloizotiocyjanian (1 równoważnik), ester tertbutylowy kwasu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) i MeOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano chlorek żelaza (III) (1,5 równoważnika) i powstałą mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono między EtOAc i wodę i przesączono przez celit. Warstwy oddzielono i fazę wodną zobojętniono nasyconym roztworem Na2CO3. Powstałą fazę wodną ekstrahowano EtOAc i mieszaninę przesączono przez celit. Fazy oddzielono i fazę wodną ponownie ekstrahowano i przesączono. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując brunatną substancję stałą. Surową pozostałość oczyszczono przez ucieranie w gorącym toluenie otrzymując żądany produkt. LCMS m/z 435,6 (MH+), tR = 2,12 min.
Etap 2. Synteza kwasu 4-[2-(4-fluoro-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Mieszany roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-[2-(4-fluoro-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego w kwasie trifluorooctowym potraktowano dwoma kroplami wody w temperaturze pokojowej przez 3-4 godziny lub gdy reakcja zakończyła się według analizy HPLC. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie do pozostałości dodano eter i sonifikowano przez 30 minut. Filtracja i przemywanie eterem dało żądany kwas z wydajnością ilościową. LCMS m/z 379,4 (MH+), tR = 1,74 min.
Etap 3. Synteza {5-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)-pirydyn-4-yloksy]-1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ilo}-(4-fluoro-fenylo)aminy
Do zawiesiny kwasu 4-[2-(4-fluoro-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w suchym THF, dodano EDC-HCl (1,2 równoważnika), HOAT (1,2 równoważnika) i diizopropyloetyloaminę (3 równoważniki). Zawiesinę mieszano przez 10 minut, po czym dodano fenylenodiaminę (1,1 równoważnika) i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono następnie octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę wodną przemyto octanem etylu, warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Do pozostałości dodano kwas octowy, a następnie octan sodu (1,1 równoważnika). Mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 70°C, po czym roztwór zatężono i pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując żądany produkt. LCMS m/z 451,5 (MH+), tR = 1,92 min.
PL 214 800 B1
201
Synteza łańcuchów bocznych Podstawione eterowo fenylenodiaminy:
4-(3-bromopropoksy)-2-nitrofenyloamina
Do kolby wprowadzono 4-amino-3-nitrofenol 1 (1 równoważnik), K2CO3 (2 równoważniki) i 2-butanon. Dodano 1,3-dibromopropan 2 (1,5 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono, zatężono i dodano wodę. Roztwór ekstrahowano następnie CH2Cl2 (x3), warstwę organiczną zatężono i substancję stałą odzyskano, przemyto pentanem otrzymując żądany produkt 3. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rt = 2,74 minuty.
2-nitro-4-(3-pirolidynylpropoksy)fenyloamina
4-(3-bromopropoksy)-2-nitrofenyloaminę 1 (1 równoważnik) ogrzewano do 70°C z pirolidyną 2 (5 równoważników) w MeCN z Cs2CO3 (2 równoważniki) i BU4NI (0,1 równoważnika) przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną zatężono otrzymując żądany produkt 3. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rt = 1,51 minuty.
4-(3-pirolidynylopropoksy)benzeno-1,2-diamina
202
PL 214 800 B1
Do roztworu 2-nitro-4-(3-pirolidynylopropoksy)fenyloaminy 1 w EtOH, dodano Pd/C (0,1 równoważnika). Zbiornik reakcyjny wielokrotnie przedmuchano (x3) azotem, a następnie zawartość mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Produkt przesączono przez warstwę Celite i warstwę przemyto 25 ml w EtOH, otrzymując 2. LCMS 236,2, Rt = 0,94 min.
3-fluoro-4-amino-podstawione fenylenodiaminy
1. Synteza 2-fluoro-3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-6-nitro-fenyloaminy.
Roztwór N-metylopiperazyny (1,0 równoważnika), NMP, trietyloaminy (3,0 równoważnika) i 5,6-difluoro-2-nitroaniliny (1,0 równoważnika) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie wylano do wody i odstawiono na 1 godzinę. Powstałą substancję stałą zebrano, osuszono i wykorzystano bez dalszego oczyszczania. MH+ = 255,3.
2. Synteza 3-fluoro-4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzeno-1,2-diaminy.
Do roztworu 2-fluoro-3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-6-nitrofenyloaminy w EtOH dodano Pd/C (0,1 równoważnika). Zbiornik reakcyjny wielokrotnie przedmuchano (x3) azotem, a następnie mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Produkt przesączono przez warstwę Celite, warstwę przemyto 25 ml EtOH, otrzymując żądaną diaminę. LCMS 225,3, Rt = 0,45 min.
4-aminopodstawione fenylenodiaminy (a)
Synteza 5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-2-nitro-fenyloaminy
Roztwór N-metylopiperazyny (1,0 równoważnika), NMP, trietyloaminy (3,0 równoważnika) i 5-fluoro-2-nitrofenyloaminy (1,0 równoważnika) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie wylano do wody i odstawiono na 12 godzin. Powstałą substancję stałą zebrano, osuszono i użyto bez dalszego oczyszczania. MH+ = 237,3.
Synteza 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzeno-1,2-diaminy
Do roztworu 5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-2-nitro-fenyloaminy w EtOH, dodano Pd/C (0,1 równoważnika). Zbiornik reakcyjny wielokrotnie przedmuchano (x3) azotem, następnie mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Produkt przesączono przez warstwę Celite, warstwę przemyto 25 ml EtOH, otrzymując żądaną diaminę. LCMS 207,3, Rt = 0,25 min.
4-aminopodstawione fenylenodiaminy (b)
PL 214 800 B1
203
Synteza 5-(4-cyklopentylo-piperazyn-1-ylo)-2-nitrofenyloaminy
1. Roztwór N-cyklopentylopiperazyny (1,0 równoważnika), NMP, trietyloaminy (3,0 równoważnika) i 5-fluoro-2-nitrofenyloaminy (1,0 równoważnika) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie wylano do wody i odstawiono na 12 godzin. Powstałą substancję stałą zebrano, osuszono i użyto bez dalszego oczyszczania. MH+ = 291,4.
2. Synteza 4-(4-cyklopentylo-piperazyn-1-ylo)-benzeno-1,2-diaminy
Do roztworu 5-(4-cyklopentylo-piperazyn-1-ylo)-2-nitrofenyloaminy w EtOH dodano Pd/C (0,1 równoważnika). Zbiornik reakcyjny wielokrotnie przedmuchano (x3) azotem, następnie mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Produkt przesączono przez warstwę Celite, warstwę przemyto 25 ml EtOH, otrzymując żądaną diaminę. MH+ = 261,3.
P r z y k ł a d 822
Etap 1. Synteza dimetyloamidu kwasu 4-chloro-pirydyno-2-karboksylowego
Roztwór chlorku 4-chloro-pirydyno-2-karbonylu (1 równoważnik) w dichlorometanie ochłodzono do 0°C, dodano trietyloaminę (2 równoważniki), a następnie dimetyloaminę (2 równoważniki, 2M roztwór w THF). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i pozostawiono z mieszaniem przez noc. Następnie przemyto 1M NaOH. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując żądany produkt. HPLC, 1,82 min; MS: MH+ = 185,6.
Etap 2. Synteza dimetyloamidu kwasu 4-(4-amino-3-nitrofenoksy)pirydyno-2-karboksylowego Mieszaninę zawierającą 4-amino-3-nitrofenol (1 równoważnik) i bis(trimetylosililo)amidek potasu (2 równoważniki) mieszano w dimetyloformamidzie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano dimetyloamid kwasu 4-chloro-pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) i węglan potasu (1,2 równoważnika) i następnie mieszano w temperaturze 90°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując brunatną substancję stałą. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej octanem etylu i heksanami (1:1) dało żądany produkt jako żółty syrop. HPLC, 1,69 min; MS: MH+ = 303,1.
204
PL 214 800 B1
Etap 3. Synteza dimetyloamidu kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego:
Roztwór dimetyloamidu kwasu 4-(4-amino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w chlorku metylenu potraktowano bezwodnikiem trifluorooctowym (1 równoważnik) i mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę zalano nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, solanką, osuszono, przesączono i odparowano. MS: MH+ = 399,0.
Do roztworu trifluroacetamidu (1 równoważnik) w mieszaninie toluenu, acetonitrylu i roztworu wodorotlenku sodu (50%) dodano chlorek benzylotrimetyloamoniowy (1 równoważnik) i siarczan dimetylu (1,2 równoważnika). Dwufazową mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, osuszono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując 5% metanolem w dichlorometanie, otrzymując żądany produkt. HPLC, 2,14 min; MS: MH+ = 317,3.
Etap 4. Synteza dimetyloamidu kwasu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego
Roztwór dimetyloamidu kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego w metanolu potraktowano 10% palladem na węglu i mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przedmuchano azotem i następnie przesączono przez celit i przesącz zatężono otrzymując diaminę. HPLC, 1,17 min; MS: MH+ = 287,1.
Etap 5. Synteza dimetyloamidu kwasu 4-[2-(2,6-difluorofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Roztwór dimetyloamidu kwasu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-karboksylowego (1 równoważnik) w metanolu potraktowano 2,6-difluorofenyloizotiocyjanianem (1 równoważnik) i mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodek metylu (1 równoważnik) i mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. HPLC, 1,66 min; MS: MH+ = 424,1.
Każdy ze związków 823-984, wymieniony w poniższej tablicy zsyntetyzowano jak wskazano w prawej kolumnie sposobem opisanym w wynalazku.
PL 214 800 B1
205
Tablica 13
Przy kład Struktura Nazwa MH+ Syn- teza jak w prz. i
823 / y~F 9 f h.....Y-U U x κγ 4-U2-[{2,6- difluorofeny- lo)amino]“1-me- tyło-IH-benzimi* dazol-5-i.l }* oksy)-N,N-dime- tylopirydyno-2- karboksamid 424,1 822
824 f''K h y-w Y ™, u,c K,N-dimetylc-4- [(1-metylo-2” i [2-itrifiuo- roiTLetylo) feny- lolamino Y1H- ben z .im ida z o 5 - ii)oksyY pirydyno-2· karboksamid 456,4 822
825 CH, Y 9 Y Ay.CHj 1Y.JLJ kX ch, ILC 4-!{2-( (4- etylofenylo)amino] -1-metylo-lH- benzimida zol-5- il(oksy)-N,N-dimetylopi rydyno- 2-karboksamid 416,5 822
Θ26 Y ,m<Y- η. y-YY yy cu, H,C 4-ί{2-Π3,5- difluorofenylo) amino]-l-me- tylcYHYenz- midazol-5-ilY oksy)-N,N-dimetylopirydyno-2- karboksamid 424, 4 822
827 ILC G v zUcYT η Y** S>« ™J X 4- ! {2- (2,4-dY metylofenylo) amino]—l-me— tylO-lEYbenzimi- dazol-5-il}- oksy)-N,N-dimetylcpirydyno-2- karboksamid 416,5 322
828 Y ϊ . '· /.......i Y° YU U ca, N,N-dimetylo-4{{l-metylo-2™ G2Y ftrifluo- rometyl) oksyj fenylo }amino)-1H“ benzimidazol-5- il3oksy Y pirydyno-2- karboksamid 472, 4 822
206
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
829 F - , X' ο ZU X -CH, ϊ{ ΐ ’ί Υ/Ν CH, 4-({2-[(2,5- difluorofenylo) amino]-1-metylo- ΙΗ-benz imi- dazol-5-il}- oksy)-Ν,Ν-dime- tylopirydyno-2- karboksamid 424, 4 822
F H X
830 c 4-<{2- [ (3- 416,5 822
A: H / H3C o o / Ο .- 'X, X -CII X χχ ν 3 ϋ f ” Υν CHi etylofenylo)amino] -l-iaetylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy)-N,N-dimetylopirydyno- 2—karboksamid
8 31 F F Xf 4- [ (2-{[2- 490, 9 822
/Γ z Cl A \\ Ύ Η V 0 γχΧV •'CHj •Ιχ ΥΥ X chloro-5-{tri- fluorometylo)fenylo] amino}-l-
H3C metylo-IH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N,N-di- metylopirydyno- 2-karboksamid
832 V 4- [ (2-{[2- 47 4/4 822
Y ο fluoro-5-(tri-
0 F 0 N Y Η V / σ°' X -CH, ΎΥ ν ΧίΝ CH, fluorometylo)fenylo] amino}-lmetylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N,N-dimetylopirydyno|2-karboksamid
PL 214 800 B1
207 cd. tablicy 13
833 / V O ·μ «λΧΑΧΑ / ł^C N,N-dimetylo-4- [(l-metylo-2- { 12-(mety- lotio)fenylo]- amino}-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 434,5 822
834 F Αχ1 F Fj^JI j J 4- ({2-[(2,4- difluorofenylo) amino]-1-metyl o-IH-benzimi- dazol-5-il]- oksy)-N,N-dimetylopirydyno-2- karboksamid 424,4 822
835 ΧΪ7ΤΎ°ΧΧ Η \Ay CH, H,Ć 4-((2-((2,3-di- metylofenylo) amino]-1-me- tylo-IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-Ν,Ν-dimetylopirydyno-2- karboksamid 416, 5 822
836 A Y\ O A.....νχτϊΧ ρ f H N· s HjC 4-[C2-{[4- chloro-2-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-l- metylo-IH-benz- imidazol-5- il· Soksy]-N,N-dimetylopirydyno- 2-karboksamid 490, 9 822
208
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
837 o-/ \ θ >B n yY irx B H,c nY I T ' ‘ 1 H γ.·Ν A h3c 4- ({2-E <3- chioro-2-mety- lofenylo)amino]- 1- metvlo-lH- benzimidazoi-5- il}oksy)-N,N-dimetylopirydyno- 2- karboksamid 436, 9 822
838 ci........J A.....o 9 N YZVOV\Ai CH* n~~/ i r u i 7 H <0 CH3 H,C 4- [{2-{[5- chloro-2-(metyloksy) fenylo]- amino) -i-metylo- IH-benzimidazol- 5- il)oksy]-N,N- dimetylopirydy- no-2-karboksamid 452, 9 822
839 O~CHL x.....7 A Q 1LC ^=/ N^xV/°\ ,00.Α 3 V i Ί Ί Y H 0-j00 0γ.Ν CH, HjC 4-( (2{[3,5- bis (metyloksy) fenylo]amino } — 1 —me tylo — IH- benzimida zol-5- il)oksy]-N,N-di~ roetylopirydyno- 2-karboksamid 448,5 822
840 0H’ 0 o BfiiYYB CH, H loB B chj H,C N,N-dimetylo-4- { (l-metylo-2- {[5-metylo-2- (metyloksy)fenylo] amino}—1K— benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 432,5 822
841 z~~^ >< X. γ Ο.γ0· γη. o ń—( II f T J, iu CH, H nAJ 'XN CHj 3 / H,C - N,N-dimetylo-4- [ {l-metylo-2- { [4-(metyloksy)- 1,1'-bifenyl-3- ilo]amino}-IH- benzimi dazo 1-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 494,6 822
PL 214 800 B1
209 cd. tablicy 13
842 pą d p·/ / łl>c .......i N-Y i Η X ąc o -5. jk ,CH, A 'N J <f,N CII, 4-[ (2-{[3,4~ bis (metyloksy)fenylo]amino }-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N,N-dimetylopirydyno- 2-karboksamid 448, 5 822
843 r\ X ąć c .L xą Yą N ’ ^.N eą N,N-dimetylo-4- [(l-metylo-2- {{2-(metylo- ksy)fenylo]amino }-lH-foenzimi- dazoi-5- 11)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 418, 5 822
844 ąc-o ci H X( ΜΥθΥ a......JAJ t 0 -¾ A ,CrL Ύ v . A a i, 4-((2-([5- chloro-2,4- bis(metylo- 482,9 822
/ ąc ksy)fenylo]amino }~l-metyło-1H- benzimidazol-5- illoksy]-N,N-di- metylopirydyno- 2-karboksamid
845 H Y3 ΥΤ^·γΝ) i. 0/ K ą 4-[(2-f[3,5- bis(metylo- 531, 6 372
i ksy)fenylo]ami-
ż) ą T H no}-l-metylo-lH- benzimidazol-5-
HN ca, K/ M il)oksy]-N-[2- (1-
0 cą etylopiroiidyn2-ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid
210
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
846 H .... CG ΛΑ .CH, Y > Λ «-Λ ó Ad HN CH, Υ“θ'σΐ’ O eą 4-((2-([3,5- bis(metylo- ksy)fenylo]amino }-l-metyło-lH- benzimida zol- S- il)oksy]-N-[2- (dimetyloami- no)etylo]pirydyno-2- karboksamid 491, 6 372
847 Ύ A x\ /Os „ Y CK, 4-[ (2-{(3,5- 492,5 372
A LA bis(metylo-
G.-. 1 ksy)fenylo]ami-
XJ no}-l-metyło-1H-
benzimidazol-5-
HN CH,
A“’ il)oksy]-N-[3-
W (metylo-
OT, ksy)propylo]pirydyno-2- karboksamid
848 θΫ’χΖ'ο'01) 4-((2-([3,5- 478, 5 372
A N' A bis(metylo-
AA0 ksy)fenylo] amino }-1-metylo-1H-
x Ύ Ad benzimidazol-5-
HN CH, il)oksy]-N-(2-
(metylo-
o ksy)etylo]-
CHj
pirydyno-2-
karboksamid
PL 214 800 B1
211 cd. tablicy 13
849 - .CH, H 1 1 4- [ (2-{[3,5- bis(metylo- 560,7 372
K-L ksy)fenylo]ami-
XX
X no)-1-metylo-lH-
<y benzimidazol-5-
La HN CH, il)oksy]-N-[3-
A\ ch, (A0 (4-mety-
0 lopiperazyn-1-
CR, ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid
850 Α'ο oX-^,Xj 4-[ (2-{[3,5- 547, 6 372
t bis(metylo-
Ν X xx ksy)fenylo]ami-
A no}-1-metylo-lH-
«A benzimidazol-5-
Α» HN Clij il)oksy]-N-(3-
T \ p&j JXo morfolin-4-
0 A ylopropy- lo)pirydyno-2- karboksamid
851 H CH, AAf^ ,AXC< x, ί 1 CH CH* 4-[(2-{[3,5- bis(metylo- 573,7 372
h i ’ 7'o 1 ksy)fenylo]ami-
X χχ no}-l-metyło-IH- benzimi dazol-5-
HN CH, il)oksy]-N-
X»' (1,2,2,6,6-
θ αχ pentametylopiperydyn-2ylo)pirydyno-2- karboksamid
212
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
852 a Y 0» X -Ó N 7 kn' ctt3 X o X 4-((2-((3,5- bis(metyloksy) fenyloj anti- no}-1-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-(2- morfolin-4-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 533, δ 372
853 CH, 4-( (2-{ (3,5- 476, 5 372
V '-''''OH,
nY bis(metylo-
X X ksy)fenylo]amino }-1-metylo-lH-
<y benziraidazol-5-
0·«,
HN CH, il)oksy]-N-mety-
Y 5¾ \ v° lo-N-
w
O CE, propylopirydyno- 2-karboksamid
854 °γΝ^'0'σ7 4-[(2-((3,5- 4 92,5 372
X bis(metylo-
y\ ksy)fenylo]ami-
X no}~1-metylo-1H-
Yy benzimidazol-5-
Ym
HN CH, il)oksy]-N-mety-
X y, 0 y~o lo-N-(2-(metylo-
0 X ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid
855 Cłl, χΧγΑ .,L CJL N Y Y /7 4-((2-( [3,5- bis(metyloksy) fenylo]amino }- 1-metylo- IH- benzimi dazol- 5- il)oksy]-N-(2- (dimetyloamino)etylo]-N-metylopirydyn0-2- karboksamid 505,6 372
Λν n, y eA x X <Y CHj
PL 214 800 B1
213 cd. tablicy 13
856 ,ΓΛ Ά N NH n o Ay hX ch, Y\ CH, ( Yo W CK, 5-{[2-(lH-benz- imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-N-[3,5- bis(metylo- ksy)fenylo]-1- metylo-lH-benz- imidazolo-2- amina 493, 5 821
857 H ?Ά ''Ύμ X O Ń '-=1 ✓z *s ' AJ N, 1 A\ Ύ & X™N CH. VY H ’ \ F 4-({2-[ £2- fluorofeny- lo)amino]-1-mety lo- lH-benzimi - dazol-5-il}- oksy)-N-[2-(1H- imidazol-4- ilo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 472, 5 372
858 An i H i li i Y- *'·’ ch, X ζ i—H 'cH, H 3 F 4-[2-(dimetyloamino) etylo]- 4- ((2-((2- fluorofeny- lo)amino]-1-metyl ο-ΙΗ-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 449,5 372
859 ,Υ· X. ^JH5 a i - n n ,=x yi. » c”3 \ F 4-((2-((2- fluorofeny- lo)amino]—1—me— tylo-łH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N~[2-(1metylo- pirolidyn-2- yloi etylo]pirydyno-2- karboksamid 489, 6 372
214
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
860 [Pi H r\ OYA -Y A X A ° 1J G CHs F 4-((2-((2- fluorofenylo) amino]-1-metylo- ΙΗ-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-[2-(1H- indol-3- ilo)etylo]pirydyno-2- karboksamid 521, 6 372
8 61 iA H o—a, « A! d ; AA Y \ F 4-((2-((2- fluorofenylo) amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N~[3- (metylo- ksy)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 450,5 372
862 /A « ,Α sfC Λ\ ,.·χ .CH, ο - ο1 Υ ° Γ d'.,- Ν i w i χ=χ Α’Ν d.ZG CH, \ F 4-((2-((2- fluorofenylo) antino] -1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-[2“ (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 43 6,5 372
863 |Ά η γ ° Ύν X r Aa ζ >—χ CH, Y_f Η F 4-((2-((2- fluorofenylo) amino]-1-metyl o- lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-(2- pirydyn-4-yloetylo) pirydyno- 2-karboksamid 483, 5 372
PL 214 800 B1
215 cd. tablicy 13
864 - h f yh> _ y.Αχ ,-n 7 ? ii A-. ° V Qi ch> F 4-({2-[(2- fluorofenylo} amino] -l-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}— oksy}-Ν-E 3 ~(4— metylo- piperazyn-1- ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 518,6 372
865 Υ'ν Yo ΛΑΑ X ° / ν./ w \ / H F 4-({2-[(2- fluorofenylo) amino]-1-mety lo-lH-benz imi - dazol-5-il}- oksy)-N-(3- morfolin-4- ylopropy- lo)pirydyno-2- karboksamid 505, 6 372
866 YN CH, o—-<A· ,i 6 0n Ό ' /=v V< Y0Y c,1< F 4- ( {2-[(2- fluorofeny- lo)amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-metyloN- (2-pirydyn-4- yloety- lo)pirydyno-2- karboksamid 497,5 372
216
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
867 „C/7·? A - CH^ F Ν-Π1- etylopirolidyn- 2-ylo)metylo]-4- ({2-i(2- fluorofenylo) amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 439, 6 372
8 68 o ΧΧ'-γΧ γΐΐΐ, ° AXh3 L j H,C CH, N / a~a / y_N cH A_/ H 3 F 4-<(2-[(2- fluorofenylo) amino]-1-metylo- IH-ben zim i - dazol-5-il} - oksy) -N- (1,2,2, 6,6- pentamety- lopiperydyn-4ylo)pirydyno-2- karboksamid 531,6 372
869 JLjL Γ ο-ΑγΛ A “A <r /=\ AX ip cą F 4-<(2-[ (2- fluorofenylo) amino]-1-metylo- IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-metylo- N- propylopir ydyno- 2-karboksamid 434,5 372
870 A%' H Ο-ΧΑγΑ <A A za===\ V—N γρί CH> F 4-{{2-[(2- fluorofeny- lo)amino]-1-metylo- IH-ben z imi- dazol-5-il}- oksy)-N-(2- morfolin-4-ylo- etylo)pirydyno2-karboksamid 491,5 372
PL 214 800 B1
217 cd. tablicy 13
871 «Β β .0 · AZ CII3 /=\ 0 Y0 cą F 4- ({2-[<2- fluorofenylo) amino]-1-metylo- IH-ben z imi- dazol-5-il}- oksy)-N-metylo- N-[2-(metyloksy) etylo]- pirydyno-2- karboksamid 4 50,5 372
872 ifB CH, o00 i o L B X li ch3 0 A 1 Y0H CH= F 4- (f2-[(2- fluorofenylo) amino)-1-me- tylo-IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-metyloN-(1-mety- lopiperydyn-4- ylo)pirydyno-2- karboksamid 48 9,6 372
873 fp 00 Λ ° 3 nB CHj /=\ 0N 00 CH’ F N-[2-(dimetyloamino) etylo]- 4-{{2-[(2- fluorofenylo) amino]-l-me- tyło-IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-metylopi rydyno-2- karboksamid 463, 5 372
218
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
874 ćn -^N Y CH, H 0 \%H N=^ N- [2-(lH- iinidazol-4- ilo)etylo]~4~ [(l-metylo-2{[2-(metyloksy) fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 44,5 372
875 f H N-[2-(dimety- 461,5 372
k YY Ύ ί ,CH, 0 Y 3 i loamino)etylo]- 4-[(l-metylo-2-
K ) CH,
{[2-(metylo-
N\ ksy)fenylo]ami-
''οχ no}-IH-benzimi-
Qh dazol-5-
o il)oksy]-
ąc pirydyno-2- karboksamid
876 Αν H 4-((l-metylo-2- 501,6 372
J JA CH, Y i ń {[2-(metylo-
l· ) 0 Y) ksy)fenylo]amino }-lH-benzimi-
Ν X dazol-5-
VN Q« scii. il)oksy]-N-[2- (i-
0 i etylopirolidyn-
HjC 2-ylo)etylo]pirydyno-2- karboksamid
PL 214 800 B1
219 cd. tablicy 13
877 Mą H )) A? /-Ύ A o ‘s ? 0 o M /W · M o H,C γ Ό yX II N-[2-(IH-indol- 3-ilo)etylo]-4- [(l-metylo-2f[2-(metylo- ksy)fenylo]amino }-lH-ben z irai- dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 533, 6 372
878 ii \ H 4-[(l-metylo-2- 4 62,5 372
!> {[2-(metylo-
o L o X
ksy)fenylo]ami-
D „o no}-IH-ben z imi-
n3c
Zr dazol-5-
ryi CH* il)oksy]-N- [3-
Vf« (metylo-
7 O.x O ksy)propylo]- p.irydyno-2~ karboksamid
879 5 i H 4-[(l-metylo-2- 448,5 372
lY 0 Z„Aą {[2-(metylo-
h O ksy)fenylo]amino }-lH-benzimi-
Zr dazol-5-
Y--N Ά i Cii, il5 oksy]-N-[2-
C0 (metylo-
0 / ksy)etylo]-
HjC pirydyno-2-
karboksamid
880 /^N fi i H 4-[(ł-metyło-2- 495, 6 372
KAy 9 o h na 'O {[2-(metylo- ksy)fenylo]amino }-IH-benzimi-
dazol-5-
VY /«=\ Z CH, <Y il)oksy]-N-(2- pirydyn-4-ylo-
o / e t ylo)p i rydyno-
H,C
2-karboksamid
220
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
881 A\ p 0 N I > 'W ΓΉ Q-f “> ' o h3c 4- [ (1-metylo-2- { [2-(metyloksy) fenylo]amino }-IH-benzimi- dazal-5- il)oksy]-N-(3- (4-mety- lopiperazyn-1ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 530, 6 372
882 /Y h i ° p 0 0 N 1 O qL 'cą 0 ąc 4-[(l-metylo-2- {[2-(metyloksy) fenyloSarnino )-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-(3- morfolin-4- ylopropy- lo)pirydyno-2- karboksamid 517,6 372
883 Χγν P ° Ag /=\ / CH, o h3c N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[2(metyloksy)fenylo] amino}-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-i 2pirydyn-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 509, 6 372
PL 214 800 B1
221 cd. tablicy 13
884 Pp. Y G VA AJ 'ch> V( H o HjC . N-[ (ł- etylopirolidyn2-ylo)metylo]-4- [(l-metylo-2- { [2-(metyloksy) fenylo]amino }- IH-benzimi - dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 501,6 372
885 X0 H CH, 9 o χΑπ, 0 HJC CH, 'Vt /=\ / CH, Q« o HjC 4-[(l-metylo-2- {[2-(metyloksy) fenylo]amino }-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N- (1,2,2,6,6- pentamety- lopiperydyn-4- ylo)pirydyno-2- karboksamid 543, 7 372
886 /r; H,c 10 0 “s \A cY · o ąc N-metylo-4-[(1metylo-2-{[2- (metyloksy)fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il}oksy]-N-[2- (metylo- ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 462,5 372
222
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
887 Q o H,C oXz P V CH3 H A.. O γ V V/° 4-[(l-metylo-2- {[2-(metyloksy) fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- i1)oksy]-N-<2morfolin-4-yłoetylo)pirydyno- 2-karboksamid 503,5 372
888 /-N H3C N-metylo-4-i(1- 446, 5 372
0 k Ύ 1 metylo-2-{[2-
0 ^CH, (metyloksy)feny-
o lo] antino]-lH-
o c o VN H ) benzimidazol-5- il)oksy]-Npropylopirydyno- 2-karboksamid
IIjC
889 vw N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[2- 501, 6 372
V (metyloksy)fenylo] amino}-1H-
Q z ' y-N / CH, -N 1 H benzimidazol-5- il)oksy]-N-(l- metylopiperydyn-
l HjC 4-ylo)pirydyno- 2-karboksamid
890 /^N £> iLC - i XV 1 L N-[2-(dimetyloamino) etylo]- 475, 6 372
h O N CH, N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[2-
XV Zr y-N V X (metyloksy)fenylo] amino}-1H-
H benzimidazol-5-
o il,oksy]-
11,C pirydyno-2-
karboksamid
PL 214 800 B1
223 cd. tablicy 13
891 n N '7 Χ-ΝΗ A c > \=/ \ o Y7 Fy7 CHshYY <\A CH, U 5-{[2-(lH-benz- imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-l-mety- lo-N-[2-{metyloksy} fenylo]-1H- benzimidazolo-2- antina 463, 5 372
892 X Vnh q j-0 hYn Ό 5-i[2-(lH-benz- imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-N-{2- fluorofenylo)-1- metylo-lH-benz- imidazolo-2- amina 451,5 372
893 o \ \=X N0nh F hnY ęi * F 4-({2-[(4- f luorofenylo) amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il} - oksy)-N-[2-(1H- imidazol-4- ilo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 472,5 372
894 Y H γ nY CHi \ / / N F hYn ó * F 4-t{2-[[4- fluorofenylo) amino]-1-mety lo- IH-benzimi - dazol-5-il}- oksy)-N-[2-(1- metylopiroiidyn2-ylo)etylo]pirydyno-2- karbcksamid 489, 6 372
224
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
895 X H V-N o X™. y h,c o Γ0 HNp X ch3 9 F N-[2-(dimetyloamino) etylo)- 4-({2-[(4- fluorofeny- lo)amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 449, 6 372
896 O u X d to O N y h jp> HN' N 0 F 4-({2-[ (4- fluorofeny- lo)amino]-l-me- tylo-lH-benzirrti- dazol~5~il}- oksy)-N-[2-(1H- indol-3- ilo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 521, 6 372
8 97 9v H >-N O 'Ά CH, O ' X 0 F 4-((2-((4- fluorofeny- lo)amino]-1-me- tylo-lH-benzimi- dazol-5-ίlo}- oksy)~N“[3- (metylo- ksy)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 450,5 372
PL 214 800 B1
225 cd. tablicy 13
898 ο >- Η -Ν 4~ ({2- [ ¢4- 436, 5 3Ί2
0 Ο- -ch3 fluorofenylo) amino]-l-me-
ο tyło-IH-benzimi-
Γ> hnX 5 dazol-5-il}- oksy)-N-[2-
Cii3 (metylo-
0 ksy)etylo]-
1 F pirydyno-2- karboksamid
899 ο >- Η -Ν 4-{{2-[(4- 483, 6 372
τ ζ fluorofenylo) amino]-l-me-
ο =Ν tyło-IH-benzimi-
ν- α HN i Ν j dazol-5-il}- oksy)-N-(2-
Λ Α pirydyn-4-ylo-
V etylo)pirydyno-
τ F 2-karboksamid
900 Ο Η -Ν 4- ({2-[ (4- 518, 6 372
Ν— \ Ν Ν—CH, fluorofenylo) amino-1-mety- <
0 γ lo-IH-benzimida-
A ϊπΥν ) zol-5-il}oksy)- N-[3-(4-mety-
A. ch3 1 o ]ρχρθι?<3. zyn-1 -
ϋ ylo)propylo]-
τ F pirydyno-2-
karboksamid
226
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
901 H,C Ά- RjC-N o ch3 ty ΗνΎ A ch3 9 F 5- { [2- ( { (2R,5R) - 2-[(dimetyloamino) metylo] -5-metyl omor folin- 4 ylo}karbonylo) pirydyn-4yl]oksy)-N-(4- fluorofenylo)-1~ metylo-lH-benz- imidazolo-2- amina 519, 6 372
902 A ' '''--ι/ 9 o ΗΝ^'Ν CH, F 4~({2-[(4- fluorofenylo) amino] -1-ine- tyło-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-(3- morfolin-4- ylopropylo)pirydyno-2- karboksamid 505, 6 372
903 0 CH, AA Y O o 9=n r0 HNX Ja cą 9 F 4- ({2-[ (4- fluorofenylo) amino]-1-metylo- IH-benzimi- dazol-5-il)- oksy)-N-metyloN- (2-pirydyn-4- yloety- lo)pirydyno-2- karboksamid 497, 6 372
PL 214 800 B1
227 cd. tablicy 13
904 X H Ł> ' _X 5Γ/Ζ HN N ,Υ, y Z F ^,cą YJ N-[(l- etylopirolidyn2-ylo)metylo]-4- U2-[ (4- fluorofenylo) amino]-1-metylo- lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 489, 6 372
905 o ri χ i! CH, 4-i(2-[<4- 531,7 372
/Y t -'Mcą fluorofeny-
V/ k \ ąc / xY cą lo)amino]-1-metylo- IH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N- (1,2,2,6, 6- pentamety-
j.Y HN 'N Φ a“
F lopiperydyn-4- ylo)pirydyno-2- karboksamid
906 O CH, C ' 3 Mn 4-U2-U4- 450, 6 372
na <( } “\ fluorofeny-
o-eą
M lo)amino]-l-me-
0 mY jTY tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}-
ηνΎ oksy)-N-metylo-
Y, CH, Γ Ί N-(2-(metylo-
0 F ksy)etylo]- pirydyno-2- karboksamid
228
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
907 Ν' B'h Y F 0 0 H N P C-O 4-({2-[(4- fluorofenylo) amino]-1-me- tylo~lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-(2- morfolin-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 491, 6 372
B O 5
908 Y H -N 4-<{2-[(4- 434, 6 372
\_ fluorofeny-
cą lo)amino]-l-me-
\ 0 tyło-IH-benzimi-
N A Z B dazol-5-il}-
Ύ J oksy)-N-
HN 1 N t propylopirydyno-
il CH3 2-karboksamid
u
1 F
909 o ch3 —N B 4-({2-[ (4- 489, 6 372
N- // Λ fluorofenylo) amino]-l-me-
< > Y——— CH,
o tylo-lH-benzimi-
B dazol-5-il}-
N HN^ i i J oksy)-N-metylo-
N N-{1-mety-
Λ lopiperydyn-4-
ylo)pirydyno-2-
T i F karboksamid
PL 214 800 B1
229 cd. tablicy 13
910 Ó CH, Άν ( ) X<Y M h3c o „x° J.... F N-[2-(dimetyloamino) etylo]- 4- (i2- [ (4- fluorofenylo) amino] -1-ine- tylo-lH-benzimi- dazol-5-ii}- oksy)-N-metylo- pirydyno-2- karboksamid 463,6 ...... 372
911 HjĆ VnA 5-{[2-(} (2R,5S)- 2-[(dimetyloami-
o X no)metylo]-5-me-
Αχ HjC-i/ tylomorfolin-4-
O CH, ylo}karbony-
jX5 ΗΝ·Ύ ό cą lo)pirydyn-4- yl]oksy}-N~(4- fluoro-fenylo)- 1-metylo-lH-
T benzimidazolo-2-
F amina
912 Z) 5-{[2-(IH-benz- 451, 5 821
A / V-NH N—( Q imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-N-(4-
o fluorofenylo)-1-
γ ] X HN' N CH.j metylo-IH-benz- imidazolo-2- andna
T
F
913 Br Ζ~Λ ? X\ Aav°Y\ \ c:i’ F h“T-1x Ix x X 4-(i 2-[(4-bromo- 2-fluorofenylo) amino]-1-metylo- IH-benzimidazol-5-il)- oksy)-N- etylopirydyno-2- karboksamid 471,3 120a
230
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
914 . o o o /Ύ A i CH, / F ci AA' H 4-i{2-[(4-chlorof enylo) amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- i1}oksy)-N-(2fenyloety- lo)pirydyno-2- karboksamid 499, 0 372
915 Νχ i Y-. / CHj α~Ύ_/ i · 4- ({2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-{2- [2-(metyloksy) fenylo]- etylo}pirydyno- 2- karboksamid 529,0 372
916 CXKYn'CH’ XF “ Λ FF Ft ffX ch’ A./ H 4- {{2~[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- iljoksy)-N-[2(dimetyloami- no)etylo]pirydyno-2- karboksamid 466, 0 372
917 A H A*>| l/A Xf q b A F-Y ,=/ / CHj c!'XZX“ 4-({2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-lH- benziraidazol-5- il}oksy)-N-(2pirydyn-4-ylo- etylo)-pirydyno- 2- karboksamid 500, 0 372
PL 214 800 B1
231 cd. tablicy 13
918 H,C..,..Z ZO ) t 'A \ nY XX N-cu O ó H,C > 0 1 y.-K ί Y X J η N- (4-chlorofeny- lo)-5-{[2- ({ (2R,SR)-2- [(dimetyloami- no)metylo]-5-me- tylomorfolin-4- ylo}karbonylo) pirydyn-4yl]oksy}-l-metyło- ΙΗ-benzimida- zolo-2-amina 536, 0 372
919 —γ Yi z°> ° ν i, h \a YJ CHl a~W H 4- !{2-{(4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-lH- benzimidazoł-S- illoksy)-N-metylo-N-(2-pirydyn4-yloetylo)pirydyno-2- karboksamid 514, 0 372
920 z'Y H bH, WY ? θ (-'''CHj 0-^ HjC CH, 4 A ' CHi CI-AA 4- ((2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N- (1,2,2,6,6- pentamety- lopiperydyn-4- ylo)pirydyno-2- karboksamid 548,1 372
921 Z~-N »4 ΧΥΥ o O Y ,0 νγ . AA cą A/11 4- ({2-[(4-chlo- rofenylo)amino]- 1- metylo-lH- benzimidazol-5- ilJoksy)-N-metylo -N- propylopirydyno- 2- karboksaniid 450, 9 372
232
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
922 /β ”'c X--. O 0 ' ’ B N ' %A / CH3 / Vn 3 α00 H 4- ({2- [ (4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-mety- lo-N-(1-mety- lopiperydyn-4ylo)pirydyno-2- karboksamid 506, 0 372
92 3 /<N 0 ft Y zB AZ0 0 ,ch3 h l L J, XX 0 ’ 4-((2-((4-chlo- rofenylo)amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-[2- (dimetyloamino) etylo]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 480, 0 372
924 η,&Βο Β \ V ( \ N-Y Y Α-Bi n-ch o ,, ΗΛ· CH' χχ i CH. / y-N Cll.i H N- (4-chlorofeny- 10)-5-([2- ({(2R,53)-2- [(dimetyloamino) metylo] -5-me- tylomorfolin-4- ylo}karbonylo) p iryd yn-4- ylo]oksy}-1-metylo -IH-benz imi- dazolo-2-amin.a 536, 0 372
92 5 Β B ch3 ί A0Z'° 9 o 7x f ) /0 V\ r0~N C”3 ci—0_/ H 4-((2-((4-chlorof enylo) amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- il)oksy)-N-mety- lo-N-[2-(metyloksy) etylo]pirydyno-2- karboksamid 466, 9 372
PL 214 800 B1
233 cd. tablicy 13
926 ł) rO >xz .1 J O H Η N to toto Η,Ο N- (4-fluorofeny- | lo)-5-{[2-(3H- i imidazo[4, 5-b]- pirydyno-2ylo)pirydyn-4yl]oksy)-l-metyło- i H-benz imicla- zolo-2-amina 452,5 821
927 A 'JtoY py HC N-i4-fluorofenylo) -l-metylo-5- {[2-(1H- nafto[2,3-d]~ imidaz.ol-2- Ά ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-lH- benziinidazolo-2- airtina 501, 5 621
928 CH, F /=/ O iX «Χ i J I ż h h Α,ο AA Z h3c N- (4-fluorofenylo) -l-metyło-5- ([2-{5-metylo- lH-benzimidazol- 2-ilo)pirydyn-4yl]oksy)-lH- benzimidazolo-2- amina 465, 5 821
929 CK, f; N.x /} 0 XXX “ H,C N- (4-fluorofenylo) -l-metylo-5- {(2-[5-(4-mety- lopiperazyn-l~ ylo)-lH-benzimi- dazol-2-ilo]- pirydyn-4-yl}- oksy)-lH-benz- imidazolo-2- amina 549, 6 821
234
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
930 F Ν-'Υ) Ygyyi H nAJ AG CH' } ąc N- (4-fluorofenylo) -l-metylo-5- {[2-(1-metylo- lH-benzimidazol- 2-ilo)pirydyn-4- yl]oksy)-lH- benzimida zolo-2- amina 465, 5 821
931 H’YcH, O o r>-z> YTfrY zAA ag ł H,C 5-<{2-[5-(1,1- dimetyloetylo)- lH-benzimidazol- 2-ilo]pi rydyno4-yl)oksy) -JL; (4fluorofenylo)-1- metylo-1H—bens— imidazolo-2- amina 507, 6 821
932 F F Y-F O ? GrTAyAt /“ Η νΛζ Y A-\ t i > H C YtY N~[ (Ι- θ^γΧθρΐ^Ιί^γη- Σ-γΙο) metylo]-4- [(l-metylo-2- { [ 3- (trifluo- rometylo)fenylo] amino)-lH- benzimidazol~5~ il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 539, 3 372
933 F F X~F / C, o rtJU U k „i A O' 4-[(l-metylo-2([3-(tri fluorometylo) fenylo] amino}-IH- benzimidazol -5- il)oksy]-N-(2- morfolin-4-yloetylo )pirydyno- 2-karboksamid 541,3 372
PL 214 800 B1
235 cd. tablicy 13
934 f F X 2 X-$.xy°Ys k A CK, N-[3-(4-mety- lopiperazyn-1ylo)propylo]-4[(l-metylo-2{(3-(trifluorometylo) fenylo] amino)-IH- benz imidazo 1-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 568,4 372
935 F F Υ-Ϊ h nY Yn As ąc' Y/ 4-[{l-metylo-2{ [3- (triflu&p rometylo)fenylo] amino)-1H- benzimidazol-5- il)oksy]-N-l,3- tiazol-2- ilopirydyno-2- karboksamid 511,2 372
936 P p Yf A 9 ΑγΥΓτ T h A Ά j X Yn-CH, V.......J N-[2-(1-mety- lopirolidyn-2ylo)etylo]-4[(l-metylo-2- { [3-(trifluo- rometylo)fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 539, 3 372
236
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
937 F r' θ V? 0 - Ϊ \ ,Ny γ γ Ύ nu AA A χ Y .3--,,. o \ 7 H 4 ( {l-metylo-2- {[3-(trifluo- rometylo)fenylo ]amino}-1H- benzimidazol-5- il)oksy]-N-[2- <2- oksoimidazoli- dyn-1- ylo)etylo]- pirydyno-2- karboksamid 540, 3 372
938 F F >-f /X ° Ά N·^ χΑγγΥ AAJ A χ h3c n V____z 4-[(l-metylo-2- {(3-(trifluorometylo) fenylo] amino}-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N-(2- pirolidyn-l-yloetylo)pirydyno2-karboksamid 525, 3 372
939 F F }.....F A p Ύ ίΆν°γΥ ήη Aaf M f / ILC F. N % N-[3-(1Η- imidazol-1- ilo)propylo]-4- [(l-metylo-2- { [3-(trifluo- rometylo)fenylo ]amino}—1H— benzimidazo1-5- il)Oksy]- pirydyno-2- karboksamid 536, 3 372
940 A Af / \ 0 sAU U i / 1 h,c c< 3 Cl·^ N- [2-(metyloksy) etylo]-4- [(l-metylo-2- ( [3- (trifluorometylo) feny- 10] amino)-1H- benzimidazol-5- 11) oksy]- pirydyno-2- karboksamid 486, 3 372
PL 214 800 B1
237 cd. tablicy 13
941 Ν- (2- hydroksyetylo)- 4-[(l-metylo-2- { [3- (trifluorometylo) fenylo) amino}-1H- benziniidazol-5~ il)oksy)- pirydyno-2- karboksamid 472,2 372
fS O I ’^'ΝΙϊ ι Ί %
gA 1 X H YY H,C
942 F F „A / \ 0 4-[(l-metylo-2- {[3-(trifluo- 539, 3 372
A 'f Ί Aa Λ ΝΗ rometylo)feny-
nA> γ lo]amino)-1H-
HsC ό benzimidazol-5- i1}oksy]-N-(2- piperydyn-l-yloetylo)pirydyno- 2-karhoksamid
943 F F X-F 4- [ (l-metylo-2- 553, 3 372
X 0 {[3-(trifluo-
''''Χ ν-—( 1! t A Ά ΝΗ ί. rometylo)feny-
η V\Z k lo]amino)-lH-
lf,C
1 Ί benzimidazol-5-
il)oksy]-N-(3- piperydyn-1- ylopropy- lo)pirydyno-2- karboksamid
944 F F γρ 4- [ (l-metyio-2- 539, 3 372
γ 0 i] {[3-(trifluo-
axx ι Λ Ύ ΝΪΙ Α rometylo)feny-
lo]amino}-1H-
HjC Χ\ benzimidazol-5-
γ/ il)oksy]-N-(3- pirolidyn-1- ylopropy- lo)pirydyno-2- karboksamid
238
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
945 F F X F wcf 4-[ (l-metylc-2- {[3- (trifluorometylo) fenylo] amino}-IH- benzimi da zol- 5- il)oksy]-N-(2pirydyn-4-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 533, 3 372
946 F F Ύ / A o ' yY yXh a yu u < Hp n> A N H 4-[(l-metylo-2- {[3-(trifluorometylo) fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il)oksy]-N-(2- piperazyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 540,2 372
947 F F Y \ o Υγ^ΥΥ™ H0 1 ? ch3 N- [3-(metyloksy) propylo]-4- [(l-metylo-2- { [3- (trifluorometylo) fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 500,2 372
948 F F >-F /........\ 9 7 €0YY * 1 H,C OyNH Y N- [2- (acetyloami- no)etylo]-4-[ (1metylo-2-{ [3- {trifluorometylo) fenylo]amino {-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 513,3 372
PL 214 800 B1
239 cd. tablicy 13
949 F F d Ά Χαχά H,C M H 4-[(l-metylo-2- {13 —(trifluorometylo) fenylo] amino}-lH- benzimidazol-5- il)oksy]-N- pirolidyn-3- ylopirydyno-2- karboksamid 497,2 372
950 Γ r xt- / i 0 0 li γ d U H i HjC 4-[(l-metylo-2- i [3- (trifluo- rometylo)fenylo] amino}-IH- benzimi dazo 1-5- il)oksy]-N-[(2- oksopirolidyn-1- ylo)propylo]- pirydyno-2- karboksamid 553, 3 372
951 F F d’ » Η,Ο 4-[(l-metylo-2- {[3-(trifluo- rometylo)fenylo] amino)-1H- benzimidazol-5~ il)oksy]-Npropylopirydyno- 2-karboksamid 470, 3 372
952 F F V—F ΖΛ ° Η \A/ W / h3c N-etylo-4-[(1- metylo-2-{[3- (trifluorometylo) fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 456, 2 372
240
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
953 F F i AF z—7 ; () A..) 1 Y /ύΥυυΧ ij » / 5-{ [2- (lH-benz- imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl ]oksy}-1-mety- lo-N-[3-(triflu- orometylo)fenylo] -IH-benzimi- dazolo-2-amina 501,2 821
954 HjC I-ch, O ry} Y i Y I V h h\Y Ύ / H3C 5-{[2-{lH-ben2- imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy]-l-mety- lo-N-[3-(l-me” tyloetylo)fenylo] -lH-benzimi- dazolo-2-amina ab ran 821
955 JA a O yAv γ ,Αν^γΑ-Υ Ν X jf \ 1 h H nAZ Ak b HjC l-metylo-5-{[2- (5-metyło-IH- benz imidazo 1-2- ilojpirydyn-4- yl]oksy}-N-[3- (trifluorometylo) fenylo]-1H- benzimidazo1o-2~ amina 515,2 821
956 Ą ?A γΥ H,C l-metylo-5-{[2- (IH-nafto[ 2,3 d]imidazol-2- ilo)pirydyn-4yl]oksy]-N-[3- (trifluorometylo) fenylo]-1H- benzimidazolo-2- amina 551, 3 821
PL 214 800 B1
241 cd. tablicy 13
957 F F J-F j Q ryj ąc l-metylo-5-{ [2- (1-metylo-lH- benzimidazcl-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-N-[3(trifluoromety- ło)fenylo]-1H- oen zimida zo1o — z— amina 515,2 821
958 Y „AD A ΑύυυΛ ąc (2-{4-[(1-mety- lo-2-{[3-(tri- fluorometylo)fenylo] amino}-1H- benzimidazol-5- il5 oksy]- pirydyno-2-ylo}- IH-benzimidazol- 5-ilo)(fenylo )metanon
959 Υ ζΒί / k νΥ) Αγ υΥυυΖ II νΆ Ά ζ ąc 5-{[2-(5-bromo- IH-benzimidazol- 2-ilo)pirydyn-4il]oksy}-l-mety- lo-N-[3-(triflu- orometylo)fenylo] -IH-benzimi- da zole-2-amina 579, 1 821
960 Α Α / Λ ΑνΑ γυ U “ Η,ά 5- { [2-(5-chloro- 6- fluoro-lH- benzimidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy)-1-mety- lo-N-[3-(triflu- orometylo)fenylo] -lH-benzimi- dazolo-2-amina 553,2 821
242
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
961 Ϊ F V P nY i i j T h h N^toY toto HjC 5-{[2-(5-chloro- lH-benzimidazol- 2-ilo)pirydyn-4yl]oksy}-l-mety- lo-N-(3-(trifluorometylo) fenylo ] -IH-benzimi- dazolo-2-amina 535, 2 821
962 F f p )^f y O * v \ .1,'γΆ'°'γΆ-Υ h y Aa HjC 5- ([2- (5-fluoro- lH-benzimidazol- 2-ilo)pirydyn-4- yloksy}-1-mety- lo-N-[3-(triflu- orometylo)fenylo] -lH-benzimi- dazolo-2-amina 519, 4 821
963 , F F F F U _ >-to . ,af 11 N '-Y !> / HjC 1-metylo-5-((2- [5-(trifluorometylo) -iH-benz- imidazol-2-ilo] - pirydyn-4-yl)oksy)-N-[3~(trifluorometylo)fenylo] -IH-benz- imidazolo-2- amina 569, 2 821
964 FF »>CY n X y° y »-YVtoA/ XU L Y H H N -X HSC 2-(4-((1-metylo- 2-{ [3-(trifluorometylo) fenylo] amino]-lH- benzimidazol-5- il)oksy]- pirydyno-2-ylo}- IH-benzimida- zolo-5- karboksylan metylu 559, 2 821
PL 214 800 B1
243 cd. tablicy 13
965 X ..........a A rCA' A” γΥγΎ F η Λ-ν Υ* Υ 5-{[2-(5,6- dichloro-lH- ben z imi da zo1-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-l-metylo-N-[3-(triflu- orometylo)fenylo] -1H-benzimi- dazoIo-2-amina 569,1 821
966 R F ΑΥ > Χ“' Q jyYF ^Α li I -i H H A/ / K5C 5-({2-[5- (1,1- dimetyloetylo)- IH-benzimida zol- 2~ilo]pirydyn-4yl}oksy)-1-mety- lo-K-[3-(triflu- orometyio)fenylo] -IH-benzimi- dazolo-2-amina 557,3 821
967 f F A Χ-/γ \ Yv°yvF W Y J J , k >F l-metylo-5-{[2- ( 3-fenylo-1,2,4- oksadiazol-5- ilo)pirydyn-4yl]oksy]-N-[3- (tri fluorometylo) fenylo]-IH- benzimi daϊοlo-2- amina 529,2 821
968 CR, r-N (j F ν A ) A 4 A SA jj ί A Ύ κ H,C Υ Ν'ΑΥ 'XN 5- ((2-[7-fluoro- 6- (4-mety- lopiperazyn-l- ylo)-IH-benzimi- dazol-2-iloJ- pirydyn-4-yl}- oksy)-1-metylo- N- [3- (1-iaetylo- etylo)fenylo]- IH-benzimida- zolo-2-amina 591,3 821
244
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
969 ΒΊ Η,σ / χ-1 A™- 0 O 0“ 000 η B1 B 1- metylo-N-[3- (1-metyloety- lo)fenylo]-5[ (2-(5-((3- pirolidyn-1- ylopropyl)oksy]- ΙΗ-benzimidazol~ 2- ilo)pirydyn-4yl)oksy]-lH- benzimidazolo-2- araina 602, 7 821
970 r F 000Λ<'·~'% a~\_/Y N- (2- hydroksyetylo) 4-{[l-metylo-2- ((3- [ (trifluo- rometylo)tio)fenylo) amino) -IH- benzimi da zol-5- il]oksy)- pirydyno-2- karboksamid 504,1 820
971 o H, XBBa-AX-'0's i' ‘ f-0 F N- (2- hydroksyetylo)- 4- {[l-metylo-2- {{4— [ (trifluo- ronietylo)tio]fenylojamlno) - IH-benznuidazol- 5- il)oksy)- pirydyno-2- karboksamid 504, 1 320
972 0 ą /yyyABb ru J l. γ i N ··->- Ά A B h3c 4-((2-((3- fluoro-4-metylofenylo)amino)- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- hydroksyetylo)pirydyno-2- karboksamid 436, 2 820
PL 214 800 B1
245 cd. tablicy 13
973 0 ,m-4 j T 7 i i n γ \ A> Y h 4-i{2-[(4-bromo- 3-chlorofenylo) amino]--l-me- tylo-lH-bensimi- dazol-5-il}- okay)-N-<2- hydroksyetylo)pirydyno-2- karboksamid 516 820
974 0 Ύ ύ V AY γ Y v « H,c Y? c/ 4-({2-[(4- chloro-3-mety- lofenylo)amino]- 1-metylo-lH- benzimidazol-5- il}oksy)-N-(2- hydroksyetylo)pirydyno-2- karboksamid 452,2 820
975 o Η Ν-, Μ 1 Ί Ί Y γ· \·Ύ YN H y) k F 4-({2-[(4- fluorofenylo) amino]-l-me~ tylo-lH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-N-(2hydroksyetylo) - pirydyno-2- karboksamid 422,2 820
97 6 vArX °n γ \A> Y « CY ) H.C Λ F 4-({2-[ <3- chloro-4- fluorofenylo) amino]-l-me- tylo-IH-benzimi- dazol-5-il} -- oksy)-N-(2- hydroksyety- lo}pirydyno-2karboksamid 456,2 820
246
PL 214 800 B1 cd. tablicy 13
977 F X A_χ HjC HgC Ν- (2- hydroksyetylo)- 4-[(l-metylo-2<[4-metylo~3- (trifluorometylo) fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 486,2 820
978 0 Η Α/υΑη χΎΛί ΰ Λ “Υ χ h3c 4-((2-((3- chloro-4-metylofenylo) amino]- 1-metylo-lH- ben.zimidazol-5- iljoksy)-N-(2- hydroksyety- lo)pirydyno-2- karboksamid 4 52,2 820
979 ϋ Η ιΆ ,Ά χ'·χ „ΧΥ, \ // V Υ Υ χ Ν Η γ jJY Υ η Γ Y_y G / Br 4- ({2-[(4-bromo- 3-fluorofenylo) amino]-l-me- tyło-IH-benzimi- dazol-5-il)- oksy)-N-(2hydroksyety- lo)pirydyno-2- karboksamid 502, 1 820
980 CHj / Λ F F V / y κ γ Υ Υ / ΥγγΥγΥχ η Αι·.χ <χ Η Υ 5-({2-[4-fluoro- 5-{4-metylopiperazyn-1- ylo)-lH-benzimi- dazol-2-ilo]- pirydyn-4-yl}- oksy)-1-metylo- N-[3-(trifluorometylo)fenylo] -iH-benzimi- dazolo-2-amina 428,2 821
PL 214 800 B1
247 cd. tablicy 13
981 /-N α _ o rO itlJU u » ąc 5-([2-(lE-benz- imidazol-2- ilo)pirydyn-4- yl]oksy}-N-(4- chloro-3- pirydyn-4-yiofenylo)-1-metylo- IH-benzimida- zolo-2-amina 545, 0 821
982 CH, j—O A A’ X β La h ! H,C 1- metylo-5-f12- (5-5[2-(metyloksy) etyl]oksy}- ΙΗ-benzimidazol- 2- ilo!pirydyn-4- yl]oksy]-N-{3[(trifluorometylo) tio]fenylo)- lH-benzimida- zolo-2-amina 607, 2 821
383 V f T s.....V .J*' y F n.......) ' /yVVi ’ί Y .1 J Y a H ι«Ύ# X . H,Ć 5-({2-[5-(4- cyklopentylopiperazyn-l-ylo) - 1H-benzimidazo1- 2-ilo]pirydyn-4- yl)oksy)-1-mety- lo-N-{3-((tri- fluorometylo) tio]fenylo)- IH-benzimida- zolo-2-amina 685, 3 821
984 γ bf ,.......C rP. ( > jT w AfYYY «Y> Y HjC 1-metylo-N-(3pirydyn-4-ylofe~ nyło)-5-((2-[5- trifluoromety- lo)-IH-benzimi- dazol-2-ilo]- pirydyn-4-ylJ- oksy)-IH-benz- imidazolo-2- ellU ί Π 3 578,3 821
248
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 985:
Synteza serii oksymów: oksym 4-[2-(4-bromo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karbaldehydu
Etap 1. Synteza [4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-ylo]-metanolu
Do osuszonej w płomieniu 500 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej przedmuchanej N2 wprowadzono LAH (2,32 g, 58,0 ramol) i suchy THF (60 ml). Powstałą zawiesinę ochłodzono do 0°C i powoli dodano zawiesinę estru t-butylowego 1 (10,0 g, 29,0 mmol) w suchym THF (60 ml) utrzymując wewnętrzną temperaturę reakcji poniżej 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po ustaleniu zakończenia reakcji, mieszaninę potraktowano kolejno kroplami wody (2,3 ml), 10% NaOH (2,3 ml) i wody (7,2 ml). Powstałą zawiesinę przesączono przez celit, przemyto octanem etylu i metanolem, i zebrane części organiczne zatężono. Surowy produkt absorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatogra1 fii rzutowej (97:3 CH2Cl2/MeOH) otrzymując 2 jako pomarańczową substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,07 (d, J = 5,23 Hz, 3H).
Etap 2. Synteza 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karbaldehydu
Do 250 ml probówki reakcyjnej wprowadzono alkohol benzylowy 1 (1,0 g, 3,6 mmol), MnO2 (4,7 g, 54 mmol) i EtOAc (20 ml). Probówkę reakcyjną szczelnie zamkniętą ogrzewano do 120°C z mieszaniem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, następnie przesączono przez celit i przemyto kolejno EtOAc, MeOH, i EtOH. Połączone części organiczne zatężono otrzymując 936 mg (3,4 mmol, 94%) 2 jako pomarańczowej substancji stałej: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,01 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,47, 5,5Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 5,23 Hz, 3H).
Etap 3. Synteza oksymu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karbaldehydu
Do 50 ml kolby okrągłodennej wprowadzono 1 (680 mg, 2,5 mmol), chlorowodorek hydroksyloaminy (191 mg, 2,75 mmol), pirydynę (0,25 ml, 3,0 mmol) i etanol (10 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Surowy produkt zatężono, absorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (97:3 CH2Cl2/MeOH otrzymując 2 jako pomarańczową substancję stałą. LCMS m/z 289,2 (MH+), tR = 2,06 min.
PL 214 800 B1
249
Etap 4. Synteza oksymu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-karbaldehydu
Do kolby reakcyjnej wprowadzono zawiesinę 1 (330 mg, 1,15 mmol) i katalizator Lindlara (245 mg, 10% molowych) w metanolu (5 ml), zamknięto szczelnie i wstawiono na wytrząsarkę Parra. Mieszaninę reakcyjną poddano ciśnieniu H2 (60 psi) i utrzymywano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i resztę substancji stałych przemyto MeOH. Połączone części organiczne zatężono otrzymując 2 jako brunatne ciało półstałe, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap 5. Synteza oksym 4-[2-(4-bromo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karbaldehydu
Do 5 ml kolby okrągłodennej wprowadzono 4-bromofenyloizotiocyjanian (54 mg, 0,25 mmol), diaminę 1 (65 mg, 0,25 mmol) i MeOH (1 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną trzymano w temperaturze pokojowej przez noc. Jodek metylu (20 pl, 0,33 mmol) dodano do roztworu reakcyjnego i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i powstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. LCMS m/z 438,1 (MH+), tR = 1,87 min.
P r z y k ł a d 986: Synteza serii O-metylo-oksymów:
O-metylo-oksymu 4-[1-metylo-2-(4-trifluorometylosulfanylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karbaldehydu
Etap 1. Synteza O-metylo-oksymu 4-(4-metyloamino-3-nitro-fenoksy)pirydyno-2-karbaldehydu
Do 25 ml kolby okrągłodennej wprowadzono zawiesinę 1 (600 mg, 2,2 mmol), chlorowodorek metoksyloaminy (202 mg, 2,42 mmol) i pirydynę (0,22 ml, 2,6 mmol) w etanolu (9 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Surowy produkt zatężono, abso rbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (97:3 CH2Cl2/MeOH) otrzymując 2 jako pomarańczową substancję stałą. LCMS m/z 303,2 (MH+), tR = 2,40 min.
Etap 2. Synteza O-metylo-oksymu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-karbaldehydu
250
PL 214 800 B1
Do kolby reakcyjnej wprowadzono zawiesinę 1 (270 mg, 0,9 mmol) i katalizatora Lindlara (192 mg, 10% molowych) w metanolu (5 ml), a następnie umieszczono na wytrząsarce Parra. Mieszaninę reakcyjną poddano ciśnieniu H2 (60 psi) i trzymano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i resztę substancji stałych przemyto metanolem. Połączone części organiczne zatężono otrzymując 2 jako brunatną substancję półstałą, której użyto dalej bez oczyszczania. LCMS m/z 273, 3 (MH+), tR = 1,56 min.
Etap 3. Synteza O-metylo-oksymu 4-[1-metylo-2-(4-trifIuorometylosulfanylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karbaldehydu
Do 5 ml kolby okrągłodennej wprowadzono 4-trifluorometylotiofenyloizotiocyjanian (24 mg, 0,1 mmol), diaminę 1 (27 mg, 0,1 mmol) i MeOH (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano jodek metylu (8 pl, 0,13 mmol). Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono i powstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. LCMS m/z 474,3 (MH+), tR = 2,42 min.
P r z y k ł a d 987
Synteza jak opisano w przykładzie 986 etap 3 stosując 4-bromofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z
402,4 (MH+), tR = 2,15 min.
P r z y k ł a d 988
Synteza jak opisano w przykładzie 986 etap 3 stosując 4-etylofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z
402,4 (MH+), tR = 2,15 min.
P r z y k ł a d 989
PL 214 800 B1
251
Synteza jak opisano w przykładzie 986 etap 3 stosując 4-bromo-2-trifluorometoksyfenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 536,2 (MH+), tR = 2,38 min.
P r z y k ł a d 990
Synteza jak opisano w przykładzie 986 etap 3 stosując 2,4-dimetylofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 402, (MH+), tR = 2,07 min.
P r z y k ł a d 991:
Synteza serii alkoholu benzylowego: {4-[2-(4-chloro-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-ylo}metanol
Etap 1. Synteza [4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)pirydyno-2-ylo]metanolu
Zawiesinę nitroaniliny 1 (550 mg, 2,0 mmol) w metanolu przedmuchano N2 przez 20 minut, po czym dodano 10% Pd/C (106 mg, 0,1 mmol). Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono H2 i trzymano w atmosferze H2 przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przedmucha n o N2 i przesączono przez ceIit. Zebrane substancje stałe przemyto EtOAc (3 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 2, którego użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Synteza {4-[2-(4-chloro-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-ylo}-metanolu
Do 5 ml kolby okrągłodennej wprowadzono 4-chlorofenyloizotiocyjanian (34 g, 0,2 mmol), diaminę 1 (49 mg, 0,2 mmol) i MeOH (1 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano chlorek żelaza (III) (16 mg, 0,1 mmol) i czerwoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy EtOAc i wodę, warstwy oddzielono i fazę wodną zobojętniono (pH = 7) nasyconym wodnym roztworem Na2CO3. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono i zatężono otrzymując brunatną substancję stałą. Mieszaninę reakcyjną zatężono i powstałą pozostałość oczyszczono na HPLC z odwróconymi fazami. LCMS m/z 381,3 (MH+), tR = 2,27 min.
252
PL 214 800 B1
Synteza jak opisano w przykładzie 1058 etap 2 stosując 4-fluorofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z
365,4 (MH+), tR = 2,04 min.
P r z y k ł a d 993
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 4-bromo-3-metylofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 439,3 (MH+), tR = 2,79 min.
P r z y k ł a d 994
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 4-bromo-2-trifluorometoksyfenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 511,3 (MH+), tR = 3,08 min.
P r z y k ł a d 995
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 4-metylotiofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 393,4 (MH+), tR = 2,46 min.
PL 214 800 B1
253
P r z y k ł a d 995
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 3-etylofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 375, 4 (MH+), tR = 2,57 min.
P r z y k ł a d 996
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 4-trifluorometylotiofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 447,3 (MH+), tR = 3,21 min.
P r z y k ł a d 997
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 3-jodofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 473, 2 (MH+), tR = 2,57 min.
P r z y k ł a d 998
Synteza jak opisano w przykładzie 991 etap 2 stosując 3-trifluorometylotiofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 447,3 (MH+), tR = 3,08 min.
254
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 999:
Fenyloamid kwasu 4-[2-(4-bromo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego.
Procedurą syntezy serii anilidowej (zakończenia z lewej strony 4-Br i 3-iPr)
Synteza fenyloamidu kwasu 4-[2-(4-bromo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego.
Zawiesinę 1 (44 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol), i DIEA (43 pi, 0,25 mmol) w NMP (0,5 ml) wytrząsano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano anilinę i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez noc. Surowy produkt oczyszczono na HPLC z odwróconymi fazami. LCMS m/z
515,2 (MH+), tR = 2,75 mm.
P r z y k ł a d 1000
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy.
LCMS m/z 483,3 (MH+), tR = 2,07 min.
P r z y k ł a d 1001
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 4-bromoanilinę. LCMS m/z 594,0 (MH+), tR = 5,39 min.
P r z y k ł a d 1002
PL 214 800 B1
255
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3,4-dimetyloanilinę. LCMS m/z 543,2 (MH+), tR = 5,39 min.
P r z y k ł a d 1003
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-trifluorometyloanilinę. LCMS m/z 583,1 (MH+), tR = 3,12 min.
P r z y k ł a d 1004
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-chloroanilinę. LCMS m/z 550,1 (MH+), tR = 5,28 min.
P r z y k ł a d 1005
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-etyloanilinę. LCMS m/z 543,2 (MH+), tR = 3,16 min.
P r z y k ł a d 1006
Synteza jak opisano w przykładzie 1067 stosując 4-metyloanilinę. LCMS m/z 529,2 (MH+), tR = 5,15 min.
256
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 1007
Synteza jak opisano w przykładzie, 999 stosując 3-izopropyloanilinę. LCMS m/z 520,3 (MH+), tR = 5,98 min.
P r z y k ł a d 1008
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-tert-butyloanilinę. LCMS m/z 534,3 (MH+), tR = 3,32 min.
P r z y k ł a d 1009
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-trifluorometoksyanilinę. LCMS m/z 562,2 (MH+), tR = 3,15 min.
P r z y k ł a d 1010
PL 214 800 B1
257
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-bifenyloaminę. LCMS m/z 554,3 (MH+), tR = 3,28 min.
P r z y k ł a d 1011
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 4-bromoanilinę. LCMS m/z 557,2 (MH+), tR = 5,65 min.
P r z y k ł a d 1012
Synteza jak opisano w przykładzie 999 stosując 3-trifluorometyloanilinę. LCMS m/z 546,3 (MH+), tR = 5,74 min.
P r z y k ł a d 1013
Synteza jak opisano wyżej w przykładzie 999 stosując 3-jodoanilinę. LCMS m/z 604,2 (MH+), tR = 5,81 min.
P r z y k ł a d 1014:
Metyloamid kwasu 4-[1-metylo-2-(3-fenoksy-fenyloamino)-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Etap 1. Synteza 3-fenoksyfenyloizotiocyjanian
258
PL 214 800 B1
Do mieszanego roztworu 3-fenoksyaniliny (185 mg, 1,0 mmol) w acetonie (4,0 ml) w temperaturze 0°C dodano tiofosgen (0,23 ml, 3,0 mmol) i powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawiono na minut. Reakcję uznano za zakończoną według TLC (4:1 heksan/EtOAc). Mieszaninę reakcyjną zatężono, destylowano azeotropowo z toluenem i użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Synteza metyloamidu kwasu 4-[1-metylo-2-(3-fenoksy-fenyloamino)-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Do fiolki o pojemności 1 drachmy wprowadzono roztwór 3-fenoksyfenyloizotiocyjanianu (23 mg,
0,1 mmol), diaminy 1 (27 mg, 0,1 mmol) i MeOH (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano jodek metylu (8 pl, 0,13 mmol) i mieszaninę wytrząsano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i powstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. LCMS m/z 466,3 (MH+), tR = 2,40 min.
P r z y k ł a d 1015
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 4-trifluorometylotiofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 474,5 (MH+), tR= 3,76 min.
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 3-trifluorometylotiofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 474,5 (MH), tR = 3,65 min.
PL 214 800 B1
259
Synteza jak opisano w przykładzie 1014, etap 2 stosując 4-1-izotiocyjaniano-4-metanosulfonylobenzen, wytworzony jak w etapie 1. LCMS m/z 452,5 (MH+), tR = 2,86 min.
P r z y k ł a d 1018
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 4-(2-izotiocyjaniano-4-trifluorometylofenoksy)benzonitryl, wytworzony jak w etapie 1. LCMS m/z 559,6 (MH+), tR = 4,22 min.
P r z y k ł a d 1019
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2-(2-metoksy-fenoksy)-5-trifluorometylo-fenyloizotiocyjanian, wytworzony jak w etapie 1. LCMS m/z 564,6 (MH+), tR = 4,42 min.
P r z y k ł a d 1020
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2-fenylosulfanylofenyloizotiocyjanian, wytworzony jak w etapie 1. LCMS m/z 482,5 (MH), tR = 3,85 min.
P r z y k ł a d 1021
260
PL 214 800 B1
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 4-izotiocyjaniano-3-trifluorometoksybenzonitryl, wytworzony jak w etapie 1. LCMS m/z 483,4 (MH+), tR = 2,35 min.
P r z y k ł a d 1022
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując tiocyjanian. LCMS m/z 550,3 (MH+), tR = 3,50 min.
P r z y k ł a d 1023
2,4-dibromo-6-fluorofenyloizo-
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 fenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 537,3 (MH+), tR = 3,89 min.
P r z y k ł a d 1024 stosując 4-bromo-2-trifluorometoksy-
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując fenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 374,5 (MH+), tR = 2,84 min.
P r z y k ł a d 1025
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2-fenoksyfenyloizotiocyjanian, wytworzony jak w etapie 1. LCMS m/z 466,5 (MH+), tR = 2,37 min.
PL 214 800 B1
261
P r z y k ł a d 1026
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2-metylofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 388,5 (MH+), tR = 2,99 min.
P r z y k ł a d 1027
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2-difluorometoksyfenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 440,5 (MH+), tR = 3,13 min.
P r z y k ł a d 1028
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2-jodofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z
500,4 (MH+), tR = 2,07 min.
P r z y k ł a d 1029
Synteza jak opisano w przykładzie 1014 etap 2 stosując 2,6-diizopropylofenyloizotiocyjanian. LCMS m/z 430,5 (MH+), tR = 2,27 min.
P r z y k ł a d 1030
Metyloamid kwasu 4-[2-(4-bromofenylo)-1-metylo-1H-benzimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
Mieszaninę diaminy 1 (137 mg, 0,36 mmol) i 4-bromobenzaldehydu (66 mg, 0,50 mmol) w suchym dioksanie (2 ml) ogrzewano do 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do
262
PL 214 800 B1 ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie zatężono. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując 2 jako sól TFA: LCMS m/z 437,1, tR = 2,16 min.
P r z y k ł a d 1031
Metyloamid kwasu 4-[1-metylo-2-(4-metylobenzyloamino)-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-
Wytworzono jak w przykładzie 120b stosując tioizocyjanian 4-metylobenzylu: LCMS m/z 402,2 (MH), tR = 1,91 min.
P r z y k ł a d 1032 (3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-amid kwasu 4-[2-(4-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego
Wytworzono jak w przykładzie 371 stosując amido-1-(3-aminopropylo)pirolidynę: LCMS m/z
549,5 (MH+), tR = 2,97 min.
P r z y k ł a d 1033 (4-bromofenylo)-[1-metylo-5-(pirydyn-4-yloksy)-1H-benzolimidazol-2-ilo]-amina
Roztwór kwasu 1 (44 mg, 0,1 mmol) w suchym NMP (1 ml) ogrzewano w temperaturze 200°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i surową mieszaninę reakcyjną bezpośrednio oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując 2 jako sól TFA: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,67 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H); LCMS m/z 395,0 (MH+), tR = 1,48 min.
PL 214 800 B1
263
P r z y k ł a d 1034
LCMS m/z 359,3 (MH+), tR = 1,91 min.
P r z y k ł a d 1035 {4-[2-(4-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzolimidazol-5-iloksy]pirydyn-2-ylo}-metanol
Zawiesinę estru t-butylowego 1 (496 mg, 1,0 mmol) w suchym THF (3 ml) dodano do mieszanej zawiesiny LAH (61 mg, 1,6 mmol) w suchym THF (2 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 3 godzin. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji według LCMS, dodano wodę (30 pl, 1,7 mmol) i NaF (270 mg, 6,4 mmol) i powstałą mieszaninę mieszano energicznie przez noc w temperaturze pokojowej. Surową mieszaninę przesączono przez celit i pozostałe substancje stałe przepłukano EtOAc. Połączone części organiczne zatężono i część powstałej pozostałości oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując alkohol 2 jako sól TFA: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 2,8,5 Hz, 1H), 4,86 (pozorne s, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS m/z 425,1, tR = 1,49 min.
P r z y k ł a d 1036:
(4-bromofenylo)-1-metylo-5-(2-metyloaminometylo-pirydyn-4-yloksy)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amina Ogólne wytwarzanie benzyloamin
Etap 1. 4-[2-(4-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksaldehyd
Suchy DMSO (0,1 ml, 1,4 mmol) dodano do roztworu chlorku oksalilu (0,11 ml, 1,3 mmol) w suchym THF (2 ml) w temperaturze -78°C i powstały roztwór trzymano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Następnie wprowadzono roztwór alkoholu 1 w suchym THF (2 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze -78°C przez 30 minut, następnie w temperaturze -50°C przez 45 minut. Dodano trietyloaminę (0,5 ml, 3,6 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania
264
PL 214 800 B1 do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalano wodą i podzielono EtOAc. Warstwy oddzielono i wodną część ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Powstałą pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. (4-bromofenylo)-[1-metylo-5-(2-metyloaminometylo-pirydyn-4-yloksy)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amina
Metyloaminę (0,3 ml, 0,6 mmol, 2,0 M w MeOH) dodano do roztworu aldehydu 1 w MeOH (1 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodając kwas octowy (pH = 3-4), i dodano nadmiar NaBH3CN. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 2 dni, następnie zatężono. Surową mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w EtOAc i podzielono wodnym nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone organiczne części przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując N-metyloaminę 2 jako sól TFA: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 2,2, 9,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2,1H), 6,90 (dd, J = 2,2, 5,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); LCMS m/z
438,5 (MH+), tR = 1,85 min.
Poniższe stablicowane benzyloaminy wytworzono powyższym sposobem jak w przykładzie
1036 stosując odpowiednią aminę.
Tablica 14
Przy- kład Struktura LCMS (MH+) m/z Czas tR (min)
Br AroM i h3c 549,1 1,62
Br ΐισιΐ'ΐ'·'·' / h3c 482,2 1,94
Br Za o Η \Λ> 0N 0° ! HjC 4 94,1 1,59
PL 214 800 B1
265 cd. tablicy 14
Bi 0) Ϊ n \ j, h η νΆ Yn z HjC 468,2 1, 87
Br Ó i ΎΧ:λ(γί''^θ” / h3c 483, 3 1,83
Br \ \ \ /ΥνθΥΥνχΛ N—\ ί H i / η X y / H,C 53 6/2 1,87
Br \ Ύ. NYyOsYyAAY XX/1 h x° ! H.)C 552,2 1, 84
Br 0) ϊ O '—( 9/Y\x'Y'V'xAY nY · 1 H H N'AA AA i H,C 536, 4 1,80
X 9 o '-( Νγ'Υ9θ99γ00ΝΧ~'^Ν?'Α χ—9 |j 1 H Η 09 Z H,C 522,3 1,76
Br 0xXo z h3c 550, 4 1,80
X i γ νννθΥ/'Ν^ν®5 hi η 0-Y YN CH> H,C 452,3 2,70*
266
PL 214 800 B1 cd. tablicy 14
Br t> i WcY / H,C 521,4 3, 63*
Br / ILC 465,3 2,75*
Br YU U / H,C 467,3 2,86*
Br G 0 ϊ n« GffiGY ί HC 494,2 1,82
Br ΧσΥ6~-··' / II jC 497,2 2,04
P r z y k ł a d 1053
[5-(2-aminometylo-pirydyn-4-yloksy)-1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ilo]-(4-bromofenylo)-amina
LAH (98 mg, 2,5 mmol) dodano porcjami do mieszanego roztworu oksymu 1 (225 mg, 0,5 mmol) w suchym THF (3 ml) w temperaturze 0°C. Po dodaniu, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję zatrzymano dodając wodę (0,1 ml), 10% (wagowo) w/w wodny roztwór NaOH (0,1 ml) i wodę (0,3 ml). Powstałą rzadką zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i przesączono przez celit. Pozostałe substancje stałe przepłukano EtOAc i części organiczne połączono i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując benzyloaminę 2 jako sól TFA: LCMS m/z 424,1 (MH+), tR = 1,87 min.
PL 214 800 B1
267
P r z y k ł a d 1054
Ester metylowy kwasu {4-[2-(4-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-ylometylo]karbaminowego
Chloromrówczan metylu (6 pl, 0,08 mmol) dodano do roztworu benzyloaminy 1 (21 mg, 0,05 mmol) i trietyloaminy (69 pl, 0,5 mmol) w suchym THF (1 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez 20 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując karbaminian metylu 2 jako sól TFA: LCMS m/z 482,2 (MH+), tR = 1,96 min.
P r z y k ł a d 1055
N-{4-[2-(4-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyn-2-ylometylo}acetamid
Do roztworu benzyloaminy 1 (17 mg, 0,04 mmol) w suchym NMP (2 ml) dodano trietyloaminę (0,06 ml, 0,4 mmol) i bezwodnik octowy (0,04 ml, 0,4 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc i oczyszczono bezpośrednio metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując acetamid 2 jako sól TFA: LCMS m/z 466,3 (MH+), tR = 1,78 min.
P r z y k ł a d 1056
[3-(2-okso-pirolidynylo)-propylo]-amid kwasu 4-[2-(3-etylofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego Ogólne wytwarzanie N-(3-aminopropylo)-pirolidynonoamidów Etap 1: [3-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)propylo]amid kwasu 4-chloro-pirydyno-2-karboksylowego
Chlorek kwasu 1 (2,12 g, 10 mmol) potraktowano N-metylomorfoliną (4,5 ml, 41 mmol) i N-(3-aminopropylo)pirolidynonem 2 (1,6 ml, 11 mmol) w suchym THF (40 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i podzielono wodą. Wodną część ekstrahowano EtOAc (3 x) i połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono destylując przez chłodnicę kulkową (0,5 mmHg, 170-200°C) otrzymując 3.
Etap 2: [3-(2-okso-pirolidyn-ylo)-propylo]-amid kwasu 4-(4-metyloamino-3-nitrofenoksy)pirydyno-2-karboksylowego
268
PL 214 800 B1
Wytworzono jak w przykładzie 120b z odpowiednimi podmianami. Amid 3 można oczyszczać metodą chromatografii rzutowej (95:5 CH2Cl2-MeOH). Można również dalej oczyszczać przez rekrystalizację z MeCN.
Etap 3: [3-(2-okso-pirolidyn-ylo)propylo]amid kwasu 4-(3-amino-4-metyloamino-fenoksy)-pirydyno-2-karboksylowego
Wytworzono jak w przykładzie 120b.
Etap 4: [3-(2-okso-pirolidyn-ylo)propylo]amid kwasu 4-[2-(3-etylofenyloamino)-1-metylo-1H-benzimidazol-5-iloksy]-pirydyno-2-karboksylowego
Wytworzono jak w przykładzie 120b otrzymując benzimidazol 2 jako sól TFA: LCMS m/z 513,3 (MH+), tR = 2,22 min.
Wytworzono jak w przykładzie 1056: LCMS m/z: 563,2 (MH+), tR = 2,15 min.
P r z y k ł a d 1058
PL 214 800 B1
269
Wytworzono jak w przykładzie 1056: LCMS tR = 585,3 (MH+), tR = 2,55 min.
P r z y k ł a d 1059
Wytworzono jak w przykładzie 1056: LCMS m/z 563,2 (MH+), tR = 2,50 min.
Następujące dodatkowe związki wytworzono według procedur ze wskazanych przykładów:
Tablica 15
Przy kład Struktura Nazwa MK+ Syn- teza jak w prz.
1060 <X> ? *000 Ti N-metylo-4-[(2- {[3-(2-metylopirydyn-4~ ylo)fenylo]amino ]-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 451,5 702
1061 0x0 A X N-metylo-4-[ (1- metylo-6-(metyloksy) -2-{3- (2- metylopirydyn-4- ylo)fenylo]amino } -lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]- pirydyno-2- karboksamid 495, 6 702
1062 70400^ FZ F H X H N-metylo-4-{[2- (T 3 — [3—(trifluo- rometylo) pirydyn-4ylo]fenylo]amino) -lH-benzimi- dazol-5-il]- oksy}pirydyno-2- karboksamid 505, 5 702
270
PL 214 800 B1 cd. tablicy 15
1063 —XX ? ν'Ά nYyayAy F P H N-Yo YN H,C Y N-metylo-4-{(1- metylo-6-(mety- loksy)~Z~({3-[3- ί t rif luorometylo} pirydyn-4 - ylo]fenylo}-amino) -lH-benzimi- dazol-5-ilo]- oksy}pirydyno-2- karboksamid 54 9,5 702
1064 /yn o / V< 1 i 1 7 ii h \-V Y* h* 4~i(2-{ [3- (2- fluoropirydyn-iylo)fenylo]amino }-IH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-mety- lo-pirydyno-2- karboksamid 455, 5 702
1065 ηγ o >-7 Μ Νγ\Μ'<ΥΟ'· F N—f ll I ] H »ĄAAO Y h3c Cl5 4-{ [2-{[3-(2- fluoropirydyno- 4- ylo)fenylo]amino]-l-metylo- 6-(metyloksy)- IH-benzirrtidazol- 5- ί1]oksy}-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 499,5 702 i i
1066 Y..... ΥΛ_( \ q F N—? i i i ], H H W YN H 4-[(2-{[3-(2- fluoropirydyn-4yio)-4-mety- 10) fenylo]amino )-IH-benzimi- dazol-5- 11) oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 469, 5 7 02
1067 F F 'h 0 Γ0Λ o ΆλΧΑΆ8 : Η 4- {(2-((3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)-4-[(trifluorometyl)oksy]- fenylo}amino)- IH-benzimidazol- 5- il]oksy}-N-metylo-pirydyno-2- karboksamid 539, 5 702
PL 214 800 B1
271 cd. tablicy 15
1068 HĄ i/)_/ \ o z \ H -..,U OH hJ 4—[<2—{[3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)-4-metylofenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2hydroksyety- lo)pirydyno-2- karboksamid 513, 5 4 83
1069 ąc Ci'' AA 0 4-[(2-{[3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)-4-metylofenylo] amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-[3- (2- oksopirolidyn-1ylo)propylo]pirydyno-2- karboksamid 594,7 483
1070 HY Α^χΑχ H,C N-[2-(dimetyloamino) etylo]- 4-[(2-{[3-(2- fluoropirydyn-4ylo]-4-metylofenylo] amino}~1~ metylo-1H-benz- imidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 540,6 483
272
PL 214 800 B1 cd. tablicy 15
1071 o Υ^ΧγγγγγΥγ η i--·,γγ 'ν Υ Η 4-((2-([3-(2- f l.uoropirydyn-4 - ylo)-4-metylofeny 1 o ]amino}-1- raetylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2- morfolin-l-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid -p 582,6 i 483 i
1072 ;ΡΧγ γγγΑγf Η ΥΥΜ f H,C 4~[ (2-{[3-(2- fluoropirydyn-4ylo)-4-metylofeny 1 o ] amino}-1metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N- (2,2,2-trifluo- J7 0θΈ lo)pirydyno-2- karboksamid 551, 5 483
1073 ΖΛ......X 9 Υ Μ .'/υ'Ύυ'νΛ 35 ^Α j i Η i η χγχ χν Αχ H3C IJ Ν Κ 4-((2-( [3- (2- fluoropirydyn-4ylo)-4-metylofeny 1 o] amino]-1metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-(2piperazyn-l-yloetylo)pirydyno- 2-karboksamid 531, 7 483
107 4 Ύ ζγΥλ ? Υ Υ Η 1 κ F--.Υ ίγ Η («.γ ί H,C CH, N-[2- (acetyloamino )etylo]-4-[(2- { (3-(2- fluoropirydyn-4ylo]-4-metylofenylo]amino}-1metylo-lH-benz~ imidazol-5- ] il)oksy]j pirydyno-2] karboksamid 554,6 483
PL 214 800 B1
273 cd. tablicy 15
1075 h3c /yh o Y' '“'A /'-/'Y/YnA ’ AXj u « i «Ζ 0 4-[ (2-{ [3- (2- fluoropirydyn-4- ylo)-4-metylofenylo]amino}-l- metylo-1H be n z— imidazol-5- il)oksy]-N-(2- piperydyn-l-ylo- etylo)pirydyno- 2-karboksamid 580,7 483
1076 yaj u h l H.C' A .Ali, 4-((2-((3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)-4-metylofe- nylo]amino}-1- metyło-1H-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-[1- (1-metyloety- lo)azetydyn-3- ylo]pirydyno-2- karboksamid 566,7 636
1077 hą 0 tf~ v_Aa o A”/ Y totoN/Y-Ąl F '-( Ϊ i 1 H YV y l H,C 4-((2-([3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)-4-metylofe- nylo]amino}-1- metylo-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 498,5 636
274
PL 214 800 B1 cd. tablicy 15
1078 H.C H-C N-metylo-4”({1- metylo-2-[(4-mety lof enylo) metylo] -iH-benzimi- dazol-5-il}- oksy)-pirydyno- 2-karboksamid 387,5 636
1079 ac 0} j ΥΟΧά z H,C N-metylo-4-[(1- metylo-2-ί[4(metyloksy)feny- 10] metylo}-1H- ben.zimidazol-5- 11) oksy]pirydyno-2- karboksamid 403, 5 636
1080 CH, H,cX ' r H,C N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[4-(l- metyloetylo)fs- nylo]metylo)-lH- benzimidazol-5- ił)oksy]pirydyno-2- karboksamid 415,5 636
1081 p f χ 0 h,c N-metylo-4-{[1- metylo-2-({4- [ (trifluc- rometyl)oksy]fenylojmetyio)-lH- benzimidazol-5- il)oksy)- pirydyno-2- karboksamid 457,4 636
1082 Cl O 1 YN 1 FLjC 4- {{2-[(4-chlorof enylo) metyle] -1-metylo~lH~ benzi-midazol-5- ilJoksy)-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 407,9 636
PL 214 800 B1
275 cd. tablicy 15
108 3 F F_0 HjC N-metylo-4-[(1- metylo-2-{[4- ί trif luorometylo )fenylo]metylo }-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 441,4 636
1084 H3C CH3 /CU, O ii h \AA0 bn H3C 0 4-{[2-([3-(1,1- dimetyloety- 10) fenylo]amino }-1-metylo-6- (metyloksy)-IH- benzimida zol -5- 11] oksy}-N-metylopirydyno-2- karboksamid 460,5 703
1085 ΗΧ 1—ch3 BXCX H.C ‘-Y N-metylo-4-{[1metylo-2-{[3--(1metyloetylo)fenylo] amino}-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il1oksy}pirydyno-2- karboksamid 446,5 703
1086 H,C Bch, H N-metylo-4-[(2{[3-(1-metylcetylo)fenylo]- amino}-lH-benz- imidazol-5- il)oksy]pirydyno-2- karboksamid 402,5 1
276
PL 214 800 B1 cd. tablicy 15
1087 Η X ! H,C 4-[(2-{[4-(1,1- dimetyloetylo)- 3- (2- fluoropirydyn-4ylo)fenylo]amino } -1-ntetylo-lH- benzimidazcl-5- i1)oksy]-N-mety- lo-pirydyno-2- karboksamid 525,6 702
1088 h.c.....A 0Ά_λΆ o 'Ύ Ν-χνΑζκΛ/11! F KJI U k hJ k 4-{[2—{[4-(1,1- dimetyloetylo)- 3-(2- fluoropirydyn-4ylo)fenylo]-amino }-l-metyło-6- (metyloksy)-1H- benzimidazol-5- il]oksy}-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 555, 6 702
1089 ĆH, KjCYCHi \ Q A Aj F N—-1 ij 1 ( i fi H 4-E (2— { [4-(1,1- dimetyloetylo)- 3-(2- fluoropirydyn-4- ylo)fenylo]amino }-lH-benzimi- dazol-5- il)oksy]-N-mety- lopirydyno-2- karboksamid 511,6 702
1090 K3C nih o ) —\ Αχ^Αχ- F N-/ Xf 1 J : H χΎ u H,C CH, 4-([2-] [3-(2- fluoropirydyn-4ylo)-4-metylofenylo]amino}-1metylo-6-(metyloksy)-IH-benz- imidazol-5-ii]oksy}-N-metyłopirydyno-2- karboksamid 513, 5 702
PL 214 800 B1
277 cd. tablicy 15
1091 H,C γΆΤ N u/yX .CH, K’c Y H HX 4-[¢2-([3-(2,6- dimetylopirydyn- 4- yło)fenylo]- amino}-1-metylo- IH-benzimidazol- 5- il)oksy]-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 479, 6 702
1092 H,C \AQ Hic ΓΥΥ γ 11 H 4-((2-( (3-(2,6- dimetyłopirydyn4-ylo)fenylo]- amino}-1H- benzmidazol-5- il)oksy]-N-metylopi rydyno- 2- karboksamid 4 65, 5 702
1093 H.C \........, L7 Y jC£ Y5A ' H,C CK3 4-{ [2-{ (3-(2,6- dimetylopirydyn- 4- ylo)fenylo]- amino}-1-metylo6-(metyloksy)- IH-benzimidazol- 5- i1]oksy}-N-me- tylopirydyno-2- karboksamid 509, 6 702
1094 a yoA Y/A( /* BaC' u/: N-metylo-4-({1metylo-2-[(4-me- tylo-3-tien-2ylofenylo)amino] — IH-oenz xiru— dazol-5-ί1}- oksy)pirydyno-2- karboksamid 470,6 702
1094 b 9 skYYbmY*1' YY N-metylo-4-({1metylo-2-[(3tien-3-ylofenyle) amino]-1H- benzimidazol-5- il}oksy)- pirydyno-2- karboksamid 456, 5 702
278
PL 214 800 B1
Ogólne wytwarzanie fenolowych benzimidazoli 3-amino-4-metyloaminofenol
Diaminę 2 wytworzono jak w przykładzie 120b z nitroaniliny 1.
P r z y k ł a d 1095
2-(3-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-ol
Benzimidazol 2 wytworzono jak w przykładzie 120b: LCMS m/z 318,1 (MH+), tR = 2,07 min. P r z y k ł a d 1096
LCMS m/z 332,1 (MH+), tR = 2,22 min.
P r z y k ł a d 1097
LCMS m/z 366,1 (MH+), tR = 2,13 min.
P r z y k ł a d 1098
LCMS m/z 340,2 (MH+), tR = 2,39 min.
PL 214 800 B1
279
P r z y k ł a d 1099
Wytwarzanie symetrycznych bis-benzimidazoli Etap 1: eter 4,4'-dimetyloamino-3,3'-dinitrodifenylowy
1
Eter difenylowy 2 wytworzono stosując sposób opisany w przykładzie 120b: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (br s, 2H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,29 (pozorne d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 6H).
Etap 2: Eter 4,4'-dimetyloamino-3,3'-diaminodifenylowy
Tetraminę 2 wytworzono jak w przykładzie 120b: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,47 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,40 (br s, 4H), 3,06 (br s, 2H), 2,84 (d, J = 5,5 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 1100
Eter bis-5-[2-(3-bromofenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazolowy]
Wytworzono jak w przykładzie 120b: LCMS m/z 617,1 (MH+), tR = 2,27 min.
P r z y k ł a d 1101
Wytworzono jak w przykładzie 120b: LCMS m/z 573,4 (MH), tR = 2,78 min.
280
PL 214 800 B1
P r z y k ł a d 1102
Wytworzono jak w przykładzie 120b: LCMS m/z 661,2 (MH+), 2,83 min.
P r z y k ł a d 1103
Wytworzono jak w przykładzie 120b: LCMS m/z 545,4 (MH+), tR = 2,73 min.
P r z y k ł a d 1104
Wytworzono jak w przykładzie 120b: LCMS m/z 461,3 (MH+), tR = 1,98 min.
P r z y k ł ad 1105
Wytwarzanie pochodnych benzo 2-(N-ftalimido)-4-fluoronitrobenzen
Zawiesinę 2,4-difluoronitrobenzenu (15,9 g, 100 mmol) i ftalimidku potasu (16,5 g, 100 mmol) mieszano w suchym NMP (50 ml) przez 3 dni. Roztwór reakcyjny wylano do MTBE i powstały osad zebrano przez odsączenie. Substancje stałe przemyto MTBE (3 x) i ciecz macierzystą ekstrahowano MTBE (3 x). Połączone organiczne części przemyto wodą (3 x) i zatężono otrzymując żółtą substancję stałą, którą połączono z początkowym rzutem osadu. Połączoną surową substancję stałą oczyszczo1 no przez rekrystalizację z gorącego toluenu, i kryształy przemyto zimnym MTBE: 1H NMR (300 MHz,
PL 214 800 B1
281 d6-DMSO) δ 8,31 (dd, J = 5,2, 9,1 Hz, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,69 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 1,7, 2,8, 7,7 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 1106 2-(N-ftalimido)-4-fenoksynitrobenzen
2-(N-ftalimido)-4-fenoksynitrobenzen 2 wytworzono stosując podobną procedurę jak stosowana w przykładzie 120b.
P r z y k ł a d 1107 2-(N-ftalimido)-4-fenoksyanilina
2-(N-ftalimido)-4-fenoksyanilinę 2 otrzymano przez redukcję 2-(N-ftalimido)-4-fenoksynitrobenzenu 1, jak opisano w przykładzie 120b.
P r z y k ł a d 1108
N-[2-(N-ftalimido)-4-fenoksy-fenylo]-formamid
Mieszaninę kwasu mrówkowego (0,12 ml, 5,3 mmol) i bezwodnika octowego (0,24 ml, 2,5 mmol) ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Po samorzutnym ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano roztwór aniliny 1 (387 mg, 1,0 mmol) w suchym THF (1 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i powstałą surową pozostałość bezpośrednio zastosowano w kolejnym etapie.
P r z y k ł a d 1109
N-metylo-[2-(N-ftalimido)-4-fenoksy]-anilina
282
PL 214 800 B1
Roztwór formamidu 1 potraktowano roztworem BH3-DMS (2,0 M w CH2Cl2, 0,5 ml, 1,0 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i powstałą pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór podzielono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i warstwy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x) i połączone części organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4), adsorbowano na SiO2 i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (4:1 heksany-EtOAc) otrzymując 2 jako bezbarwną pozostałość.
P r z y k ł a d 1110
N1-metylo-4-fenoksybenzeno-1,2-diamina
Monohydrat hydrazyny (0,13 ml, 2,7 mmol) dodano do roztworu ftalimidu 1 (134 mg, 0,39 mmol) w etanolu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i następnie przesączono przez celit. Placek filtracyjny przemyto EtOAc (3 x) i organiczne części połączono i zatężono otrzymując diaminę 2, której użyto dalej bez dalszego oczyszczania: LCMS m/z 215,1 (MH), tR = 1,77 min.
P r z y k ł a d 1111
Synteza (4-bromofenylo)-(1-metylo-5-fenoksy-1H-benzimidazol-2-ilo)aminy
Benzimidazol 2 wytworzono jak w przykładzie 120b: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,68 (pozorne ddd, J = 2,9, 4,9, 8,8 Hz, 2H), 7,53 (pozorne d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (pozorne ddd, J = 2,9, 4,9, 8,8 Hz, 2H), 7,40 (pozorne ddd, J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 2H), 7,24 (pozorne ddd, J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,07 (pozorne dd, J = 2,2,8,8 Hz, 1H), 7,00 (pozorne d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (pozorne ddd, J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); LCMS m/z 394,0 (MH+), tR = 2,36 min.
P r z y k ł a d 1112
Roztwór 1 w MeCN potraktowano wodnym 1 N roztworem HCl i liofilizowano. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując chlorek winylu 2 jako sól TFA: LCMS m/z 434,2 (MH), tR = 2,48 min.
P r z y k ł a d 1113
Metyloamid kwasu 4-[2-(3-furan-3-ylo-fenyloamino)-1-metylo-1H-benzoimidazol-5-iloksy]pirydyno-2-karboksylowego
PL 214 800 B1
283
Roztwór Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmol) i trifenylofosfiny (13,1 mg, 0,05 mmol) w suchym NMP (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 min. Dodano jodek arylu 1 (100 mg, 0,2 mmol), kwas 3-furyloborowy (45 mg, 0,4 mmol) i trietyloaminę (0,11 ml, 0,8 mmol) i powstały roztwór odgazowano i przedmuchano Ar. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 2 godziny; LCMS wskazała brak konwersji. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej pod Ar i dodano Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 i diizopropyloetyloaminę (0,14 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C i pozostawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i LCMS wskazała na pełną konwersję. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór NaHCO3 i EtOAc i powstałą mieszaninę przesączono przez celit. Resztę substancji stałych przemyto wodą i EtOAc. Połączone popłuczyny podzielono na fazy i rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x) i połączone organiczne części przemyto nasyconym wodnym roztworem Na2CO3, solanką, osuszono (MgSO4), i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami otrzymując 2 jako sól TFA: LCMS m/z 440,3 (MH+), tR = 2,35 min.
P r z y k ł a d 1114
Wytworzono jak w przykładzie 120b.
P r z y k ł a d 1115
Wytworzono jak w przykładzie 120b.
P r z y k ł a d 1116 Test filtracji Raf/Mek
Bufory
Bufor testu: 50 mM Tris, pH 7,5, 15 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA, 1 mM DTT Bufor myjący: 25 mM Hepes, pH 7,4, 50 mM pirofosforanu sodu, 500 mM NaCl Reagent zatrzymujący: 30 mM EDTA
284
PL 214 800 B1
Materiały
Raf, czynny: Upstate Biotech #14-352
Mek, nieczynny: Upstate Biotech #14-205 33P-ATP: NEN Perkin Elmer #NEG 602 h
96-dołkowe płytki testowe: polipropylenowe płytki z dnem U #35-1190 Falcon
Aparat filtracyjny: Millipore #MAVM 096 OR
96-dołkowe płytki filtracyjne: Millipore Immobilon 1 #MAIP
NOB płyn scyntylacyjny: Wallac OptiPhase „SuperMix” #1200-439
Warunki testu
Raf w przybliżeniu 120 pM
Mek w przybliżeniu 60 nM 33P-ATP 100 nM
Czas reakcji 45-60 minut w temperaturze pokojowej
Protokół testu
Raf i Mek połączono przy końcowych stężeniach 2X w buforze testu (50 mM Tris, pH 7,5, mM MgCl2, 0,1 mM EDTA i 1 mM DTT) i rozdzielono po 15 μl na dołek na polipropylenowe płytki testowe (polipropylenowe płytki z dnem U #35-1190 Falcon). Poziomy tła określono w dołkach zawierających Mek i DMSO bez Raf.
Do dołków zawierających Raf/Mek dodano 3 μl 10Χ testowanego związku inhibitora kinazy raf rozcieńczonego w 100% DMSO. Reakcję aktywności kinazy raf rozpoczęto dodając 12 μl na dołek
2,5X 33P-ATP rozcieńczonego w buforze testu. Po 45-60 minutach reakcje zatrzymano dodatkiem 70 μl reagentu zatrzymującego (30 mM EDTA). Płytki filtracyjne zwilżane przez 5 minut 70% etanolem, i następnie płukano przez filtrację buforem przemywającym. Próbki (90 μΓ) z dołków reakcji przeniesiono następnie na płytki filtracyjne. Płytki filtracyjne przemyto 6X buforem przemywającym stosując aparat filtracyjny Millipore. Płytki osuszono i dodano 100 μl na dołek płynu scyntylacyjnego (Wallac OptiPhase „SuperMix” #1200-439). Określono liczbę zliczeń na minutę stosując czytnik Wallac Microbeta 1450.
P r z y k ł a d 1117 Test 2: Skrining biotynylowanego Raf
Skrining Raf in vitro
Aktywność różnych izoform kinaz serynowo/treoninowych Raf można zmierzyć dostarczając ATP, substrat MEK i testując przenoszenie ugrupowania fosforanowego do reszty MEK. Rekobinacyjne izoformy Raf otrzymano przez oczyszczanie z komórek owadzich sf9 zainfekowanych bakulowirusowym wektorem ekspresji ludzkiego rekombinacyjnego Raf. Rekombinacyjny nieczynny kinazowo MEK eksprymowano w E. coli i znakowano biotyną po oczyszczaniu. Dla każdego testu, testowane związki seryjnie rozcieńczano w DMSO, następnie mieszano z Raf (0,50 nM) i nieczynną kinazowo biotyną-MEK (50 nM) w buforze reakcji plus ATP (1 μΜ). Reakcje z kolei inkubowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zatrzymywano dodając 0,5 M EDTA. Zatrzymaną mieszaninę reakcyjną przenoszono do powlekaną neutradawiną płytki (Pierce) i inkubowano przez 1 godzinę. Fosforylowany produkt zmierzono w układzie fluorescencyjnym DELFIA z rozkładem czasowym (Wallac), stosując przeciwciało królicze anty-p-MEK (Cell Signaling) jako pierwotne przeciwciało i znakowane europem anty-królicze jako wtórne przeciwciało. Rozkład czasowy fluorescencji odczytano na fluorometrze Wallac 1232 DELFIA. Stężenie każdego związku dla 50% inhibicji (IC50) obliczono metodą nieliniowej regresji stosując oprogramowanie do analizy danych XL Fit.
Stosując procedury z przykładów 1116 lub 1117 wykazano, związki z przykładów 1-1094 wykazują aktywność hamującą kinazy raf przy IC50 mniejszym niż 5 μΜ.

Claims (55)

1. Podstawiony benzazol o wzorze (I):
w którym X1 oznacza =N-, -NH, -NCH3, -NCH2CH3, -S- lub -O- a X2 oznacza =N-, -NH lub -NCH3, pod warunkiem, że jeśli X1 oznacza -NCH3, -NCH2CH3, -O- lub -S-, to X2 oznacza =N-, lub jeśli X2 oznacza -NH lub -NCH3, to Χ1 oznacza =N-, a oba X1 i Χ2 nie oznaczają =N-;
Y oznacza O;
A1 oznacza fenyl, 2-metylopropyl, naftyl, fenylokarbonyl, benzyl, morfolinyloetyl, furanometyl, tienyl, 2,3-dihydroindenyl, benzodioksolil, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, cykloheksylometyl, 2,3-dihydroindolil, cykloheptyl , bicyklo[2.2.1]heptyl, pirolidynyloetyl, morfolinylopropyl, pirolidynylopropyl, izoksazolil, indazolil, pirazolil, tricyklo[3.3.1.1~3,7~]decylometyl], bicyklo[3.1.1]heptylometyl, 2,3-dihydroindolil, izochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, fenylosulfonyl, fluorenyl, izopropyl, fenyloetyl, fenylometylosulfonyl, dietyloaminopropyl, cyklopropylometyl, benzodioksynyl, piperydynyl, tienylometyl, indolil, pirydynyl, etoksykarbonyl, imidazolilopropyl, 1,3-dihydro-2H-izoindolil lub cykloheptylometyl;
w którym A1 może być ewentualnie podstawiony przez chlor, brom, fluor, atom wodoru, trifluorometyl, dimetyloamino, nitro, metoksykarbonyl, etoksyl, jod, metyl, metylokarbonyl , tert-butyl, metylotio, metoksyl, aminosulfonyl, trifluorometoksyl, fenyl, etyl, izopropyl, cykloheksyl, butyl, fenoksyl, dietyloamino, trifluorometylotio, cyjano, metyloamino, oksazolil, pirazolil, benzyloksyl, 4-nitrofenoksyl, amino(imino)metyl, 1-hydroksyetyl, okso, tert-butoksykarbonyl , hydroksykarbonyl, 1-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynyl, morfolinylo, tienyl, imidazolil, cykloheptyl, 4-etylopiperazynylometyl, 1-benzyloaminoetyl, fenylokarbonyl, fenylotio, 4-chlorofenoksyl, 4-metylofenoksyl, 2-metoksyfenoksyl, 4-cyjanofenoksyl, pirydynyl, 1-metylopropyl, 1-metylo-1-fenyloetyl, furanyl, difluorometoksyl, cykloheksylo(metylo)amino, dimetyloaminoetoksyl, metyloaminokarbonyl, morfolinyloetyloaminokarbonyl, 4-etylopiperazynylokarbonyl, pirydynyloetyloaminokarbonyl, dimetyloaminoetyloaminokarbonyl, 3-dimetyloaminopirolidynylokarbonyl, 2,6-dimetylomorfolinylo, piperydynyl, 1-metylopirolidynyloetyloaminokarbonyl, piperydynyloetyloaminokarbonyl, imidazolilopropyloaminokarbonyl, 1-etylopirolidynylometyloaminokarbonyl, pirolidynyloetyloaminokarbonyl, pirydynylometyloaminokarbonyl, tiazoliloaminokarbonyl, 4-metylopiperazynylopropyloaminokarbonyl, azabicyklo-[2.2.2]-oktyloaminokarbonyl, 4-metylopiperazynylokarbonyl, 4-metylo-1,4-diazepanylokarbonyl, 2-oksopirolidynylo-propyloaminokarbonyl, 3-hydroksypirolidynylokarbonyl, 2-hydroksyetylopiperazynylokarbonyl, 4-metylokarbonylopiperazynylokarbonyl, 3-dimetyloaminopirolidynylokarbonyl, tetrahydrofuranylometyloaminokarbonyl, 3-acetyloaminopirolidynylokarbonyl, bipiperydynylokarbonyl, morfolinylokarbonyl, 3,5-dimetylopiperydynylokarbonyl, pirolidynylokarbonyl, 2-aminokarbonylopirolidynylokarbonyl, 4-izopropylopiperazynylokarbonyl, 2-dimetyloamino-5-metylomorfolinylokarbonyl, 1-metylopiperydynyloaminokarbonyl, 2-dimetyloaminomorfolinylokarbonyl, 4-etylopiperydynylometyl, metylo(1-metylopirolidynylo)amino, metylo(dimetyloaminoetylo)amino, 4-etylopiperazynyloetyl, piperydynyloetyl, fluoropirydynyl, metoksypirydynyl, amino, fenylotio, metylosulfonyl, etynyl, 3-pirydynylopropanoil, 1-metyloetyloksyl, pirolidynylo, 4-etylopiperazynyl, 1-metyloetyloaminokarbonyl, morfolinyloetyl, piperydynylometyl, metyloaminokarbonylopirydynyl, chloropirydynyl, metylopiperydynyl, trifluorometylopirydynyl, metylopirydynyI, pirymidynyl, chinolinyl, benzylo[1,2,3]triazolil, morfolinylopropanoil, pirydynylopropanoil, imidazolilopropanoil, dimetylopirydynyl i/lub izopropoksyl;
A2 oznacza pirydynyl lub pirymidynyl podstawiony przez pirydynyl;
R1 oznacza O lub H, a R2 oznacza NR5R6 lub hydroksyl; lub R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl; w którym przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie;
R3 oznacza atom wodoru, metyl lub metoksyl;
R5 oznacza atom wodoru lub metyl;
R6 oznacza 5-(metoksy)metylopirolidynyl, hydroksyetyl, metyl, 2,2,2-trifluoroetyl, dimetyloaminoetyl, tetrafuranylometyl, morfolinyloetyl, piperydynylometyl, difenylometyloazetydynyl, aminoetyl,
286
PL 214 800 B1 pirolidynyloetyl, tiazolil, 2-metoksymetylopirolidynyl, 1-etylopirolidynylometyl, piperydynyl, imidazolilopropyl, 2-oksopirolidynylopropyl, atom wodoru, izopropyl, 4-hydroksycykloheksyl, metoksyetyl, benzodioksolilometyl, pirydynylometyl, 4-metylopiperazynylopropyl, imidazoliloetyl, 1-metylopirolidynyloetyl, 2-oksoazaperhydroepinyl, indoliloetyl, 2-metoksyfenyloetyl, 3-metoksyfenyloetyl, 4-metoksyfenyloetyl, piperydynyloetyl, fenyloaminoetyl, metylokarbonyloaminoetyl, 2-oksoimidazolidynyloetyl, metoksykarbonylometyl, 2-metylo-1-metoksykarbonylopropyl, 2-aminokarbonylo-1-hydroksykarbonyloetyl, metoksykarbonyloetyl, 2-aminopropyl, propyl, hydroksykarbonylometyl, 2-metylo-1-hydroksykarbonyloetyl, hydroksykarbonyloetyl, 4-metylopiperydynyl, morfolinylopropyl, 1-metylopirolidynyloetyl, 1-hydroksykarbonyloetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 4-metylopiperazynyloetyl, 1-etylopirolidynylometyl, imidazolilopropyl, 2-hydroksyetyl, pirydynyloetyl, piperazynyloetyl, 2-oksopirolidynylopropyl, metoksypropyl, 1-etylopirolidynylometyl, metylosulfonyloaminoetyl, benzylosulfonyloaminoetyl, trifluorometylosulfonyloaminoetyl, fenylosulfonyloaminoetyl, propylosulfonyloaminoetyl, 4-metylofenylosulfonyloaminoetyl, tienylosulfonyloaminoetyl, izopropylosulfonyloaminoetyl, 5-chlorotienylosulfonyloaminoetyl, pirolidynyl, etyl, 2-metoksy-4-etoksykarbonylopiperydynyl, 4-hydroksyetylopiperazynyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylometyl, metoksypropylokarbonyl, 1-metyloetyloazetydynyl, piperydynylopropyl, pirolidynylopropyl, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydynyl, fenyl, metoksyl, 4-bromofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3-trifluorometylofenyl, 3-chlorofenyl, 3-etylofenyl, 4-metylofenyl, 3-izopropylofenyl, 3-tert-butylofenyl, 3-trifluorometoksyfenyl, 3-bifenyl, 3-jodofenyl, morfolinylometyl, hydroksypropyl, dimetyloaminometyl, cykloheksylometyl, cyklopropyl lub metylokarbonyl;
lub R5 i R6 razem tworzą pirolidynyl, 4-hydroksyetylopiperazynyl, 3-aminopirolidynyl, 4,5-dihydroimidazolil, benzoimidazolil, 5-metylo-2-dimetyloaminometylomorfolinyl, imidazo[4,5-b]pirydynyl, nafto[2,3-d]imidazolil, 5-metylobenzimidazolil, 5-(4-metylopiperazynyl)benzimidazolil, 1-metylobenzimidazolil, 5-(1,1-dimetyloetylo)benzimidazolil, 5-fenylokarbonylobenzimidazolil, 5-bromobenzimidazolil, 5-chloro-6-fluorobenzimidazolil, 5-chlorobenzimidazolil, 5-fluorobenzimidazolil, 5-(metoksykarbonylo)benzimidazolil, 5,6-dichlorobenzimidazolil, 3-fenylo-1,2,4-oksadiazolil, 7-fluoro-6-(4-metylopiperazynylo)benzimidazolil, 5-pirolidynylopropylooksybenzimidazolil, 5-(4-cyklopentylopiperazynylo)benzimidazolil lub 5-(trifluorometylo)benzimidazolil i jego sole dopuszczalne w farmacji.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3.
3. Związek według zastrz. 2, w którym X1 oznacza -NH.
4. Związek według zastrz. 2, w którym X1 oznacza -NCH3.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza NR5R6 i R5 oznacza atom wodoru.
7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza metoksyl.
9. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
10. Związek według zastrz. 9, w którym X1 oznacza -NCH3.
11. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H i R6 oznacza metyl.
12. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3 i X2 oznacza =N-.
13. Związek według zastrz. 12, w którym X1 oznacza -NH.
14. Związek według zastrz. 12, w którym X1 oznacza -NCH3.
15. Związek według zastrz. 12, w którym R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
16. Związek według zastrz. 12, w którym R2 oznacza NR5R6 i R5 oznacza atom wodoru.
17. Związek według zastrz. 12, w którym R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl.
18. Związek według zastrz. 12, w którym R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
19. Związek według zastrz. 12, w którym R3 oznacza metoksyl.
20. Związek według zastrz. 12, w którym X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
PL 214 800 B1
287
21. Związek według zastrz. 1, w którym X2 oznacza =N-.
22. Związek według zastrz. 21, w którym X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3.
23. Związek według zastrz. 22, w którym X1 oznacza -NH.
24. Związek według zastrz. 22, w którym X1 oznacza -NCH3.
25. Związek według zastrz. 21, w którym R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
26. Związek według zastrz. 21, w którym R2 oznacza NR5R6 i R5 oznacza atom wodoru.
27. Związek według zastrz. 21, w którym R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl.
28. Związek według zastrz. 21, w którym R3 oznacza metoksyl.
29. Związek według zastrz. 21, w którym X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
30. Związek według zastrz. 21, w którym R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
31. Związek według zastrz. 1, w którym X2 oznacza =N-, A2 oznacza 4-pirydynyI.
32. Związek według zastrz. 31, w którym X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3.
33. Związek według zastrz. 32, w którym X1 oznacza -NH.
34. Związek według zastrz. 32, w którym X1 oznacza -NCH3.
35. Związek według zastrz. 31, w którym R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
36. Związek według zastrz. 31, w którym R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza atom wodoru.
37. Związek według zastrz. 31, w którym R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl.
38. Związek według zastrz. 31, w którym R3 oznacza metoksyl.
39. Związek według zastrz. 31, w którym X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
40. Związek według zastrz. 39, w którym X1 oznacza -NCH3.
41. Związek według zastrz. 31, w którym R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
42. Związek według zastrz. 1, w którym X2 oznacza =N-, A2 oznacza 4-pirydynyl.
43. Związek według zastrz. 42, w którym X1 oznacza -NH, -NCH3 lub -NCH2CH3.
44. Związek według zastrz. 43, w którym X1 oznacza -NH.
45. Związek według zastrz. 43, w którym X1 oznacza -NCH3.
46. Związek według zastrz. 42, w którym R1 oznacza O i przerywana linia oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie.
47. Związek według zastrz. 42, w którym R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza atom wodoru.
48. Związek według zastrz. 42, w którym R1 wzięte razem z R2 tworzą imidazolil, pirydynyl, imidazopirydynyl, naftoimidazolil, fenylooksadiazolil, benzimidazolil lub benzimidazolil podstawiony przez brom, chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksykarbonyl, 4-metylopiperazynyl, pirolidynylopropoksyl, metoksyetoksyl, benzoil i/lub 4-cyklopentylopiperazynyl.
49. Związek według zastrz. 42, w którym R3 oznacza metoksyl.
50. Związek według zastrz. 42, w którym X1 oznacza -NCH3 lub -NCH2CH3.
51. Związek według zastrz. 50, w którym X1 oznacza -NCH3.
52. Związek według zastrz. 42, w którym R1 oznacza O, R2 oznacza NR5R6, R5 oznacza H, R6 oznacza metyl.
53. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera ilość związku określonego w zastrz. 1, 12, 21, 31 albo 42 skuteczną w hamowaniu aktywności Raf u ludzi lub zwierząt przy podawaniu, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, w której całkowita dzienna dawka podawanego związku w pojedynczej lub w podzielonych dawkach wynosi od 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała ludzkiego lub zwierzęcego.
54. Związek według zastrz. 1, 12, 21, 31 albo 42 do stosowania w leczeniu raka.
55. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, 12, 21, 31 albo 42 do wytwarzania leku do
PL372852A 2002-03-29 2003-03-31 Podstawiony benzazol, kompozycja go zawierajaca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka PL214800B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36906602P 2002-03-29 2002-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372852A1 PL372852A1 (pl) 2005-08-08
PL214800B1 true PL214800B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=28675563

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372852A PL214800B1 (pl) 2002-03-29 2003-03-31 Podstawiony benzazol, kompozycja go zawierajaca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka
PL402389A PL402389A1 (pl) 2002-03-29 2003-03-31 Sposób hamowania aktywnosci kinazy Raf u ludzi lub zwierzat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402389A PL402389A1 (pl) 2002-03-29 2003-03-31 Sposób hamowania aktywnosci kinazy Raf u ludzi lub zwierzat

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7071216B2 (pl)
EP (1) EP1499311B1 (pl)
JP (3) JP4628678B2 (pl)
KR (2) KR20110015702A (pl)
CN (1) CN100515419C (pl)
AP (1) AP1913A (pl)
AT (1) ATE447404T1 (pl)
AU (1) AU2003226211B2 (pl)
BR (1) BR0308854A (pl)
CA (1) CA2480638C (pl)
CO (1) CO5611108A2 (pl)
CY (1) CY1109764T1 (pl)
DE (1) DE60329910D1 (pl)
DK (1) DK1499311T3 (pl)
EA (1) EA007987B1 (pl)
EC (1) ECSP045407A (pl)
ES (1) ES2336094T3 (pl)
IL (2) IL164302A0 (pl)
MX (1) MXPA04009541A (pl)
NO (1) NO330563B1 (pl)
NZ (1) NZ535985A (pl)
PL (2) PL214800B1 (pl)
PT (1) PT1499311E (pl)
SI (1) SI1499311T1 (pl)
WO (1) WO2003082272A1 (pl)
ZA (1) ZA200408386B (pl)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
AU2003226211B2 (en) 2002-03-29 2008-05-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
DE10224892A1 (de) * 2002-06-04 2003-12-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7893096B2 (en) * 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
AU2004247626B8 (en) 2003-05-15 2011-05-19 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
DE10344223A1 (de) * 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
ATE435015T1 (de) 2003-10-16 2009-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
ZA200604580B (en) * 2003-11-19 2009-08-26 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of Mek and methods of use thereof
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7435823B2 (en) 2004-01-23 2008-10-14 Amgen Inc. Compounds and methods of use
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
CA2568756A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Astrazeneca Ab Substituted quinazolones as anti-cancer agents
TW200616974A (en) * 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7829560B2 (en) * 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
EP2532653A1 (en) * 2004-08-25 2012-12-12 Targegen, Inc. Benzo[1,2,4]triazines as protein kinase modulators
AU2005278959A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-Raf inhibitors
CN101010303A (zh) * 2004-09-01 2007-08-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉酮衍生物和它们作为b－raf抑制剂的用途
EP1828147A1 (en) * 2004-10-15 2007-09-05 AstraZeneca AB Quinoxalines as b-raf inhibitors
EP2258704A1 (en) * 2004-10-19 2010-12-08 ArQule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
JP2008518719A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 アイシーユー メディカル インコーポレイテッド 医療用ソフトグリップ・コネクタ
WO2006060318A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
TW200634003A (en) * 2004-12-22 2006-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7576090B2 (en) * 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
EP1674466A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
WO2006078907A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20080146570A1 (en) * 2005-01-25 2008-06-19 Astrazeneca Ab Chemical Compounds
EP1858919B1 (en) 2005-02-18 2012-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US8758764B2 (en) 2005-02-18 2014-06-24 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated Escherichia coli
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
CN101253169B (zh) * 2005-08-30 2011-11-23 诺瓦提斯公司 取代的苯并咪唑及其制备方法
US7939528B2 (en) 2005-10-13 2011-05-10 Glaxosmithkline Llc Heterocycle compounds
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
EP3714900A1 (en) 2005-11-04 2020-09-30 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
CA2632929A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as anti-cancer agents
US20070155746A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
HUE049580T2 (hu) 2006-01-27 2020-09-28 Seqirus Uk Ltd Hemagglutinint és mátrixfehérjéket tartalmazó, influenza elleni oltóanyagok
KR20080101888A (ko) 2006-02-09 2008-11-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항암 의약 조성물
EP1987028A2 (en) 2006-02-10 2008-11-05 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
JP2009530274A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 ワイス ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−置換−アザシクリルアミン化合物
EP2010537B1 (en) 2006-03-23 2011-12-28 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
WO2007126825A2 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
ATE533744T1 (de) * 2006-05-19 2011-12-15 Wyeth Llc N-benzoypyrrolidin-3-ylamine als histamin-3 antagonisten
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US7932390B2 (en) * 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
KR20090033904A (ko) * 2006-07-21 2009-04-06 노파르티스 아게 벤즈이미다졸릴 피리딜 에테르의 제제
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
PE20080766A1 (es) * 2006-08-30 2008-06-15 Novartis Ag Sales de benzimidazolil piridil eteres y formulaciones que las contienen
US8293923B2 (en) 2006-09-07 2012-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
EP2066345B1 (en) 2006-09-11 2015-02-25 Novartis AG Making influenza virus vaccines without using eggs
PE20081152A1 (es) 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
AU2007330494B2 (en) 2006-12-06 2014-03-13 Seqirus UK Limited Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
MY148438A (en) * 2007-03-02 2013-04-30 Novartis Ag Solid forms of a raf kinase inhibitor
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
WO2008150015A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
EP2185191B1 (en) 2007-06-27 2012-09-12 Novartis AG Low-additive influenza vaccines
PE20090812A1 (es) 2007-07-16 2009-06-14 Wyeth Corp Derivados de aminoalquilazol como antagonistas de histamina-3
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
MX2010001636A (es) 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
US8324395B2 (en) 2007-08-23 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
WO2009028629A1 (ja) * 2007-08-29 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
WO2009028655A1 (ja) * 2007-08-30 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
ES2393824T3 (es) * 2007-09-21 2012-12-28 Array Biopharma, Inc. Derivados de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazol como activadores de glucoquinasa para el tratamiento de diabetes mellitus
BRPI0818003A2 (pt) * 2007-10-18 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
AU2008319366B2 (en) * 2007-10-29 2012-03-01 Amgen Inc. Benzomorpholine derivatives and methods of use
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
MX2010009411A (es) * 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
KR20100122505A (ko) * 2008-02-29 2010-11-22 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법
WO2009111277A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Imdizo [4. 5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CA2716949A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CA2718430A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Novartis Ag Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
CN102065859B (zh) * 2008-06-13 2012-10-03 诺瓦提斯公司 用于神经纤维瘤病的取代的苯并咪唑类
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2010064611A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
JP2012511021A (ja) * 2008-12-05 2012-05-17 アークル インコーポレイテッド Ｒａｆの阻害剤およびその使用
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
WO2010100632A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP2510947B1 (en) 2009-04-14 2016-02-10 GlaxoSmithKline Biologicals SA Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
WO2010125461A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
CN104219954B (zh) 2009-06-23 2017-03-22 翻译基因组学研究院 苯甲酰胺衍生物
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
ES2991844T3 (es) 2009-07-15 2024-12-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
ES2670799T3 (es) 2009-07-16 2018-06-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
ES2707778T3 (es) 2009-12-30 2019-04-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Inmunógenos polisacáridos conjugados con proteínas portadoras de E. coli
KR20130121699A (ko) 2010-05-28 2013-11-06 테트리스 온라인, 인코포레이티드 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
CN103153955A (zh) 2010-09-17 2013-06-12 普渡制药公司 吡啶化合物及其用途
PT2730564T (pt) * 2010-11-19 2018-07-24 Ligand Pharm Inc Aminas heterocíclicas e suas utilizações
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2012103361A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Rsv immunization regimen
JP5963777B2 (ja) 2011-01-31 2016-08-03 ノバルティス アーゲー 新規ヘテロ環誘導体
PT2707385T (pt) 2011-05-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de f de rsv pré-fusão
WO2013009564A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Tyrosine ligation process
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
AP2014007601A0 (en) 2011-10-28 2014-04-30 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
CN105307684A (zh) 2012-10-02 2016-02-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 非直链糖缀合物
EP2925355B1 (en) 2012-11-30 2017-11-15 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Pseudomonas antigens and antigen combinations
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2015031564A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 University Of Utah Substituted-1h-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specfic demethylase 1 (lsd1) inhibitors
CN103450093A (zh) * 2013-09-06 2013-12-18 中国药科大学 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
SI3076969T1 (sl) 2013-12-06 2021-12-31 Novartis Ag Režim omderjanja izooblike alfa selektivnega zaviralca fosfatidilino- zitol 3-kinaze
KR20160106627A (ko) * 2013-12-30 2016-09-12 라이프에스씨아이 파마슈티컬스, 인크. 치료적 억제 화합물
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CA2971413A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
CN105949178B (zh) * 2015-03-09 2020-05-26 西格莱(苏州)生物医药有限公司 一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、中间体及应用
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
WO2016201096A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzisoxazole compounds as agonists of a7-nicotinic acetylcholine receptors
HK1253295A1 (zh) 2015-08-12 2019-06-14 Axovant Sciences Gmbh 作為7-烟碱乙酰膽碱受體的激動劑的偕取代的氨基苯並異惡唑化合物
KR101770310B1 (ko) 2015-08-24 2017-08-24 이화여자대학교 산학협력단 2-(페닐아미노)벤조[d]옥사졸-5-올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HK1252411A1 (zh) 2015-11-02 2019-05-24 Novartis Ag 磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的給藥方案
MX386413B (es) 2016-09-19 2025-03-18 Novartis Ag Combinaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de raf y un inhibidor de erk.
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11242332B2 (en) 2017-03-15 2022-02-08 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for producing benzimidazole derivative
TWI798218B (zh) 2017-05-02 2023-04-11 瑞士商諾華公司 組合療法
EP3849536A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2020097396A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzimidazole derivatives and aza-benzimidazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
CN111848505B (zh) * 2019-04-26 2024-08-20 广东东阳光药业股份有限公司 一种伐度司他中间体的制备方法
WO2020230028A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2021066608A1 (ko) * 2019-10-02 2021-04-08 주식회사 클로소사이언스 항노화 유전자 klotho의 발현을 유도하는 화합물 및 이의 용도
CN111138428B (zh) * 2019-12-26 2021-02-19 深圳市老年医学研究所 一种非洲防己碱制备方法以及非洲防己碱
CN115996917A (zh) 2020-05-06 2023-04-21 艾捷斯治疗公司 作为jak2抑制剂的6-杂芳基氧基苯并咪唑和氮杂苯并咪唑
EP4263531A2 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
US12043632B2 (en) 2020-12-23 2024-07-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
AU2022214582C1 (en) * 2021-01-29 2025-02-27 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzothiazole and benzimidazole derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
US12162881B2 (en) 2021-11-09 2024-12-10 Ajax Therapeutics, Inc. Forms and compositions of inhibitors of JAK2
WO2023086319A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN114276266B (zh) * 2021-12-30 2024-10-11 兰州康鹏威耳化工有限公司 一种4-氨基-2-氟苯甲酰胺的制备方法
WO2024182736A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Sionna Therapeutics Inc. Nbd1 modulators and methods of using the same

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63190880A (ja) * 1986-09-09 1988-08-08 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ｎ−ベンゾチアゾリル−アミド類及び殺虫剤
US6248771B1 (en) 1997-03-05 2001-06-19 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CA2319494A1 (en) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-membered heterocyclic condensed benzoderivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceuticals
AU6111699A (en) * 1998-10-08 2000-05-01 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6211177B1 (en) 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CZ20013661A3 (cs) * 1999-04-12 2002-01-16 Aventis Pharma Limited Substituované bicyklické heteroarylové sloučeniny jako antagonisté integrinu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
DE60030741T2 (de) 1999-09-23 2007-09-06 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
EP1263753B1 (en) * 2000-03-06 2004-05-06 SmithKline Beecham plc Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors
ATE330601T1 (de) * 2000-04-07 2006-07-15 Samsung Electronics Co Ltd Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
AU2002227269A1 (en) 2000-11-07 2002-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
WO2002076960A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transition metal mediated process
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2833948B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament
AU2003220970A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
AU2003226211B2 (en) 2002-03-29 2008-05-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors
US8299108B2 (en) * 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7893096B2 (en) * 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US7553854B2 (en) * 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling

Also Published As

Publication number Publication date
EP1499311A1 (en) 2005-01-26
IL164302A0 (en) 2005-12-18
ZA200408386B (en) 2006-05-31
JP5265629B2 (ja) 2013-08-14
CN100515419C (zh) 2009-07-22
US7071216B2 (en) 2006-07-04
KR101071123B1 (ko) 2011-10-07
ATE447404T1 (de) 2009-11-15
PL372852A1 (pl) 2005-08-08
PL402389A1 (pl) 2013-04-02
CA2480638C (en) 2013-02-12
MXPA04009541A (es) 2005-01-25
CN1655779A (zh) 2005-08-17
KR20040095355A (ko) 2004-11-12
PT1499311E (pt) 2010-03-10
ECSP045407A (es) 2005-01-03
NZ535985A (en) 2007-04-27
KR20110015702A (ko) 2011-02-16
HK1078779A1 (zh) 2006-03-24
AP1913A (en) 2008-10-31
EP1499311B1 (en) 2009-11-04
CA2480638A1 (en) 2003-10-09
NO20044617L (no) 2004-12-28
CY1109764T1 (el) 2014-09-10
JP4628678B2 (ja) 2011-02-09
JP2006193533A (ja) 2006-07-27
DE60329910D1 (de) 2009-12-17
JP2005529089A (ja) 2005-09-29
SI1499311T1 (sl) 2010-03-31
HK1067945A1 (en) 2005-04-22
US8614330B2 (en) 2013-12-24
JP2010275317A (ja) 2010-12-09
ES2336094T3 (es) 2010-04-08
AU2003226211B2 (en) 2008-05-29
DK1499311T3 (da) 2010-03-08
CO5611108A2 (es) 2006-02-28
EA200401284A1 (ru) 2005-04-28
US20100196368A1 (en) 2010-08-05
BR0308854A (pt) 2005-02-22
IL164302A (en) 2010-12-30
US20040087626A1 (en) 2004-05-06
WO2003082272A1 (en) 2003-10-09
AP2004003161A0 (en) 2004-12-31
AU2003226211A1 (en) 2003-10-13
US20070299039A1 (en) 2007-12-27
NO330563B1 (no) 2011-05-16
US7728010B2 (en) 2010-06-01
EA007987B1 (ru) 2007-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214800B1 (pl) Podstawiony benzazol, kompozycja go zawierajaca i jego zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka
US8299108B2 (en) Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
ES2327418T3 (es) Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de la quinasa raf.
JP2007509059A (ja) 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
HK1067945B (en) Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
HK1078779B (en) Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 402389

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1