TW201000457A - Novel heterocyclic compounds and uses therof - Google Patents

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TW201000457A
TW201000457A TW098109220A TW98109220A TW201000457A TW 201000457 A TW201000457 A TW 201000457A TW 098109220 A TW098109220 A TW 098109220A TW 98109220 A TW98109220 A TW 98109220A TW 201000457 A TW201000457 A TW 201000457A
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amino
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Zi-Lin Huang
Jeff Jin
Timothy D Machajewski
William R Antonios-Mccrea
Maureen Mckenna
Daniel Poon
Paul A Renhowe
Martin Sendzik
Cynthia M Shafer
Aaron Smith
Yongjin Xu
Qiong Zhang
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Novartis Ag
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Description

201000457 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經取代雜環化合物及其醫藥學上可接 受之鹽、t玄等新穎化合物與醫藥學上可接受之載劑的級合 物及該等新穎化合物單獨或與至少一種額外治療劑組合物 用於預防或治療癌症及由Raf激酶介導之其他病症的用 途0 本申請案主張2008年3月21曰申請之美國臨時申請案第 61/038723號及2009年2月24日申請之美國臨時申請案第 61/208458號之優先權，該等申請案之全部内容以引用的 方式併入本文中。 【先前技術】
Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶為回應外部細胞刺激而控制複雜 轉錄程式之Ras/有絲分裂原活化蛋白質激酶（μαρκ)信號 傳輸模組的主要組伤。Raf基因編碼已知與Ras致癌基因结 合之高度保守絲胺酸-蘇胺酸特異性蛋白質激酶。其為咸 信由受體酪胺酸激酶、P21 Ras、Raf蛋白質激酶、Mek激 及ERK(MAPK)激酶組成之信號轉導路徑之部分，其最 終使轉錄因子磷酸化。在此路徑中，Raf激酶由Ras活化且 使有絲分裂原活化蛋白質激酶之兩種同功異型物（稱為 Mek 1及Mek2)(為雙重特異性蘇胺酸/酪胺酸激酶）磷酸化且 活化。兩種Mek同功異型物使有絲分裂原活化激酶1及 2(MAPK，亦稱為受細胞外配位體調控之激酶1及2或Erkl 及Erk2)活化。MAPK使包括轉錄因子之許多受質填酸化且 139087.doc 201000457 在遠種情況下啟始其轉錄程式。Raf激酶參與Ras/MAPK路 住衫響且調控§午多細胞功能，諸如增殖、分化、存活、致 癌轉化及細胞凋亡。 已由在哺乳動物細胞中使用去調控及顯性抑制性Raf突 變體之研究以及由使用生物化學及遺傳技術來模擬生物體 之研究證明Raf在許多信號傳輸路徑中之必需作用及位 置。在許多情況下’藉由刺激細胞酪胺酸磷酸化之受體使 Raf活化依賴於Ras之活性’表明尺“在尺訏上游起作用。活 化後，Raf接著使Mek磷酸化且活化，使信號傳播至下游效 應因子（諸如MAPK(有絲分裂原活化蛋白質激酶））（Crews等 人（1993) Ce// 74:215)。
Raf激酶具有三種不同同功異型物Raf_丨（c_Raf)、a_Raf& b-Raf(由其與Ras相互作用之能力來區分）來活化MAPK激 路徑、組織分布及亞細胞定位（Marias等人，B/oc/zew. 351. 289-305，2000，Weber 等人，19:169-176, 2000 ; Pritchard等人，M〇/· Ce//•仍〇/· 15:6430-6442, 1995)。 一種Ras基因之活化突變可見於所有腫瘤之約2〇%中且
Raf/MEK/ERK路徑在所有腫瘤之約30%中被活化（b〇s等 人 ’ C⑽cer 49:4682-4689, 1989)(Hoshino 等人， 18:813_822，1999)。最近研究已證明皮膚痣中之 b-Raf突變為黑素細胞瘤形成啟始中之關鍵步驟（p〇11〇ck等 人，iVaiwre Genei/cs 25:1-2, 2002)。此外，最近研究指示 b-Raf激酶域中之活化突變出現在約66%之黑色素瘤、丨2% 之結腸癌及1 4%之肝癌中（Davies等人，TVai«re 417:949- 139087.doc 201000457 954，2002)(Yuen 等人，62:6451-6455, 2002)(Brose等人 ’ C⑽cer Aesearc/z 62:6997-7000, 2002)。 對Raf/MEK/ERK路徑之Raf激酶層面之抑制劑可能有效 地作為對抗具有過度表現及/或突變型受體酪胺酸激酶、 經活化胞内酪胺酸激酶之腫瘤；具有異常表現之Grb2(允 許藉由Sos交換因子刺激Ras之銜接蛋白）之腫瘤以及具有 Ras或Raf活化突變之腫瘤的治療劑。在早期臨床試驗中， 已展示亦抑制b-Raf之Raf-Ι激酶抑制劑作為癌症療法之治 療劑較有前景（Crump, Cwrrewi Design 8: 2243-2248, 2002 ; Sebastien等人，Current Pharmaceutical Des咖 8: 2249-2253, 2002)° 已展示經由應用RNA反義技術來破壞細胞株中之Raf表 現抑制Ras及Raf介導之致瘤性（Kolch等人，#加“;^ 349:416-428，1991 ; Monia等人，iVaiwreMe<i/cz>7e 2(6):668-675, 1996)。 已描述數種Raf激酶抑制劑在活體外及/或活體内檢定中 展現抑制腫瘤細胞增殖之功效（參見例如美國專利第 6,391,636號、第 6,358,932號、第 6,037,136號、第 5,717,100號、 第6,458,813號、第6,204,467號及第6,268,391號）。其他專 利及專利申請案提示使用Raf激酶抑制劑來治療白血病（參 見例如美國專利第6,268,391號、第6,204,467號、第6,756,410 號及第6,281，193號；及已放棄的美國專利申請案第 2002013 7774號及第2001 0006975號）或治療乳癌（參見例如 美國專利第 6,358,932 號、第5,717,100號、第6,458,813 號、第 6,268,391號、第 6,204,467 號及第 6,911，446號）° 139087.doc 201000457 【發明内容】 本發明提供新穎化合物及其使用方法，包括治療癌 由Raf激酶介導之其他病狀之方法。 * 在一態樣中，本發明涵蓋具有式化合物：
(I) 其中：
X或Y無論何者存在皆選自由NR4、組成之群； R!為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R2為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R3為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基或視情況經取 代之雜環基；且 R為氫或視情況經取代之烧基， 當X或Y為NH時，該等化合物包括中心咪唑環之互變異 構體’ 一 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。 此等化合物在本文中經進一步描述。 在另一態樣中，本發明提供下式（VI)之化合物： 139087.doc (VI) 201000457
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A或B中之一者為N且A或B中另一者為NR2 ;
虛線二^中之一者表示單鍵且另一者表示雙鍵，故中心 環為咪唑； R1係選自Η、C!-3烷基、環丙基、苯基、（4-OH)-苯基、 (4-CH30)-苯基、（4-CF30)-苯基、（4-F)-苯基、（4-烷基磺醯 基辰 °秦-1-基及- 〇- (CH2)1_4_NRi〇R!i ; R2係選自Η及Cw烷基； R3係選自：
139087.doc 201000457
R4係選自： 139087.doc -8- 201000457
且R1Q及R"獨立地選自Η及Cw烷基。 在另一態樣中，提供式（VII)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽：
R4
R2
N (VII) 139087.doc 201000457 其中R、R、R3及V係如式（VI)所定義。 在本月之另一恶樣中，提供包含本文所述化合物中之 任-者及醫藥學上可接受之載劑之調配物。 在本發明之某些實施例中，提供包含有效量之本文所述 化口物中之任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑的調 配物。 在本發明之某些實施例中，提供包含與至少—種醫藥學 上可接受之賦形劑混人夕士 + & 1 Α Μ此口之本文所述化合物中任一者之調配 物。 在某些實施财，職形劑係選自由下列各物組成之群： >米馬鈐薯&粉n殿粉、；殿粉糊、預膠凝化殿 粉、糖'明膠、天然膠、合成膠、海藻酸納、海藻酸、黃 芪、瓜爾膠、纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基 纖維制、mf基纖維素鈉1基纖維素、^基甲基纖 維素、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯吡咯啶酮、滑石、 碳酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、 石夕酸、山梨糖醇、壤脂、碳酸鈉、交聯m甲基纖維素納、 交聯聚乙烯吡咯酮、陽離子交換樹脂、羥基乙酸澱粉鈉、 黏土、硬脂酸鈉'硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物 油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、 其他二醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉籽 油、葵花籽油、芝麻油、撖欖油、玉米油、大豆油、硬脂 酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化矽及其組 合0 139087.doc 10- 201000457 在本發明之某些實施例中，提供進一步包含至少一種用 於治療或預防癌症之額外藥劑之本文所述的調配物。在— 些變型中’額外治療劑係選自抗癌化合物、止痛劑、止咬 劑、抗抑鬱劑、消炎劑、不同Raf激酶抑制劑、MEK '
mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白質激酶 C、MAP激酶、 MAPK’放轉、ERK之抑制劑、伊立替康（irjnotecan)、拓朴 替康（topotecan)、吉西他濱（gemcitabine)、5_ 氟尿嘧啶（5_ fluorouracil) 曱醯四氫葉酸（leucovorin)、卡始 (carboplatin)、順翻（ciSpiatj|n)、奥沙利鈾（〇xaHpiaun)、紫 才/炫（taxane)、替紮他濱（tezacitabine)、環鱗酸胺 (cyclophosphamide)、長春花生物鹼（vinca alkal〇ids)、伊 馬替尼（imatinib)、蒽環徽素（anthraCyCijnes)、利妥昔單抗 (rituximab)及曲妥珠單抗（trastuzumab)。 在本發明之另一態樣中，提供治療癌症之方法，其包含 向而要該治療之個體投予有效量之該等化合物或本文所述 醫藥組合物中之任一者。在本發明之某些實施例中，癌痤 係逛自由肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓病症、前 列腺癌、曱狀腺癌、黑色素瘤及腺瘤組成之群。 在本心月之某些貫施例中，本文所述之方法進一步包含 向個體投予至少一種用於治療或預防癌症之額外藥劑。在 些變型中，額外藥劑係選自抗癌化合物、止痛劑、止吐 劑、抗抑t劑、消炎劑、不同Raf激酶抑制劑、mek、 mTOR 、 ΡΙ3Κ 、 CDK9 、 ολρ PAK、蛋白吳激酶c、MAP激酶、 MAPK放酶ERK之抑制劑、伊立替康、拓朴替康、吉西 139087.doc 201000457 他濱、5_氟尿嘧啶、曱醯四氫葉酸、卡鉑、順鉑、奥沙利 鉑、紫杉烷、替紮他濱、環磷醯胺、長春花生物鹼、伊馬 替尼、息壞徽素、利妥昔早抗及曲妥珠單抗。 在本發明之某些實施例中，額外治療劑係與化合物同時 投予個體。 在本發明之另一態樣中，提供用於治療或預防由Raf激 酶介導之病狀的方法’其包含向有此需要之個體投予有效 量之本文所述化合物或醫藥組合物中之任一者。在某些變 型中，Raf激酶為突變型b-Raf激酶。 本發明之另一態樣為本文所述化合物中之任一者，其係 用作藥劑或用於製造藥劑，或為本文所述化合物用作治療 癌症之藥劑的用途。 本發明之另一態樣為本文所述之任一種化合物中一或多 者之用途’其係用於製造治療或預防以Raf激酶活性為特 徵之病狀的藥劑。在某些變型中，該病狀為癌症。 【實施方式】 縮寫及定義 當鍵聯基團係以本文中自左至右書寫之其習知化學式指 定時’其等同地涵蓋自右至左書寫結構產生之化學上相同 之取代基’例如僅出於此目的，_CH2〇_意欲包括_〇ch2_。 除非另外描述為’經取代’，否則如本文所用之「烴基 」 係指僅含有碳及氫之殘基。殘基可為脂族或芳族、直鏈、 晨狀支鏈、飽和或不飽和或其任何組合。然而，如此描 述日守’除烴基自身之碳及氳成員以外或替代烴基自身之碳 139087.doc -12 201000457 及氫成員，烴基殘基亦可含有雜原子。因此，當明確指明 為含有雜原子時，烴基可在烴基殘基之「主鏈」内含有雜 原子，且當視情況經取代時，烴基殘基亦可具有一或多個 羰基、胺基、羥基及類似基團以替代母烴基殘基之一或多 個氫。 除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基之部分之術 5吾「烷基」意謂具有規定碳原子數（若經指定K亦即c】_c^
意谓一至十個碳）之完全飽和直鏈（線性；未分枝）或支鏈或 其組合。實例包括（但不限於）諸如以下基團之基團：甲 基乙基正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁 基、第二丁基及（例如）正戊基、正己基、正庚基、正辛基 及其類似基團之同系物及異構體。若未指定大"'，則本文 中所达之院基合有1 _丨〇個碳原子，通常1 _請碳原子且通常 卜6或1-4個碳原子。 術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵（-OC-)的具有規 定碳原子數（若指定）之不飽和脂族基團，包括直鏈（線性； 未刀枝）支鏈基團及其組合。所有雙鍵可獨立地為⑹或 (Z)幾何形狀以及其混合物。烯基實例包括(但不限 於）-cH2-Ch=ch-CH3 …CH=CH_CH=CH2 及 _CH2_CH=CH_ ⑽叫偶韻”若未規定大小，則本文中所述之稀基 含有2 - 6個碳原子。 - 久t罐的具 有規:碳原子數（若指定）之不徵和脂族基團，包括直鍵（線 性，未》枝）、支鏈基團及其組合。块基實例包括（但不限 139087.doc *13· 201000457 於）-CH2-C = C-CH3、-CeC-Csch >5 Pm n w 及-CH2-CsC-CH(CH3)- ch2-ch3。若未規定大小’則本 4又甲所迷之炔基含有2-6個 碳原子。 炔基及烯基可含有—似上殘和鍵或雙鍵與參鍵之混 合物，且可如關於烷基所述經另外取代。 術語「炫氧基」、「烯氧基」及「快氧基」分別指_〇_烧 基、-〇-烯基及-0-炔基。 除非另有說明，否則單獨或與其他術語組合之術語「環 烷基」表不環狀型式之烷基、烯基或炔基或其混合物。此 外，環烷基可含有稠合環’但排除稠合芳基及雜芳基，且 除非明確描述為未經取代，否則環烷基可經取代。環烷基 之實例包括（但不限於）環丙基 '環丁基、環戊基、環己 基、1 -%己烯基、3-環己烯基、環庚基、降搐基及其類似 基團。若未規定環大小，則本文中所述之環烷基含有3_8 個環成員或3 - 6個環成員。 如本文所用之「低碳烷基」包括具有1至6個碳原子之經 取代或未經取代之直鏈或支鏈烷基。代表性低碳烷基包括 (例如）曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、 新戊基、三氟曱基、五氟乙基及其類似基團。低峻烧基可 諸如經齒基、羥基、胺基、硝基及/或氰基及其類似基團 取代。經鹵基取代及經羥基取代之代表性低碳烷基包括氣 甲基、三氯曱基、氣乙基、經基乙基及其類似基團。其他 合適經取代低碳烷基部分包括（例如）芳烷基、胺基烷基、 月女基^'烧基、幾基胺基烧基、烧基数基胺基烧基、芳基徵 139087.doc •】4· 201000457 基月女基燒基、芳烧基幾基胺基烧基、胺基烧氧基燒基及芳 基胺基燒基。 r.、, Ο 單獨或與其他術語組合之術語「雜環」或「雜環基」表 示含有至少一個環碳原子及至少一個選自由Ο、N、P、Si 及s組成之群、較佳選自N、〇及8之環雜原子之環烷基， 其中該環不為芳族但可含有不飽和性。雜環基中之氮及硫 原子可視it況經氧化且氮雜原子可視情況經季錄化。在許 多實施例中，環雜原子係選自N、〇及S。除非另有說明： 否財文中所論述之雜環基含有3-10個環成員，且至少一 個環成員為選自N、◦及8之雜原子，通f在雜環基中包括 不超過三個此等雜原子，且一般在雜環基之單個環中存在 T超過兩個此等雜原子。雜環基可與另—碳環、雜環或芳 環稠合。雜環基可以環碳或環雜原子與分子之其餘部分連 接，且料基可如關於垸基所述經取代。此外，雜環可含 有稠口 ί衣’但排除含有雜芳基作為稠合環系統之部分之稠 合系統。雜環基之實例包括（但不限於）卜⑴^卜四氯吼咬 基）、1_娘啶基、2-略啶基、娘啶基、4-嗎琳基、3_嗎啉 基、四風咬喃_2_基、四氫口比咬基、二氯。引嗓（口引哚 啉)、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩_2•基、四氫噻吩_3_基、卜 哌嗪基、2-哌嗪基及其類似基團。 如同本文中所述之其他部分，雜環縣部分可未經取代 、或經此項技術中已知之各種取代基取代，該等取代基例如 L基-基側氧基（〇〇)、烧基亞胺基⑽=，其中&為 低碳烧基或低碳院氧基）、胺基、院基胺基、二烧基胺 139087.doc 201000457 基、醯基胺基烷基、烷氧基、硫烷氧基、交 土 來燒虱基、低碳 燒基、環烧基或i炫基。經取代雜環烧基之非限制性實例 包括以下基團，纟中各冑分可以任何可用原、子價與母分子 連接：
雜環内亦包括旅咬、嗎琳、硫嗎。林、派。秦、π比口各咬、四氮 吱喃、氧雜環丁烧、氧雜環庚m四氫硫^南、^ 雜環庚烷、硫雜環丙烷及其各別視情況經取代型式。 術語「環烷氧基」及「雜環烷氧基」分別指_〇_環烷基 及-〇-雜環烷基（例如環丙氧基、2_哌啶基氧基及其類似基 團）。 術語「環基院基」及「雜環基烧基」分別表示經烷基取 代之環烷基及經烷基取代之雜環烷基，其中烷基部分與母 結構連接。非限制性實例包括環丙基_乙基、環丁基-丙 基、環戊基-己基、環己基-異丙基、〗_環己烯基_丙基、3_ 環己烯基-第三丁基、環庚基-庚基、降宿基_曱基、丨_哌啶 基-乙基、4-嗎啉基-丙基、3_嗎啉基_第三丁基、四氫呋喃- 139087.doc 201000457 2基-己，、四氫呋喃_3备異丙基及其類似基團。環基烷 二及雜％基垸基亦包括至少—個碳原子存在於縣中且烧 土之另-個碳原子經（例如）氧、氣或硫原子置換之取代基 :广丙乳基甲基、2-°底咬基氧基-第三丁基及其類似基 團）。 除非另有說明，否則術語「荽装 .古⑴丁 〇〇 *基」意、謂可為單環或稠合 η ο 稠二之：個環(例如1至3個環)之芳族烴基。芳基可含有 雜環或雜芳環.將人右$ , 為㈣基’但不包括 芳荚，曰士 3有至〉、—個雜芳環之稠合系統稱為雜 之ί例勺β文中將與雜環祠合之苯環描述為雜環基。芳基 實Η匕括（但不限於）苯基、 及其類似基圓。 -基2-奈基、四虱萘基 如本文所用之術語「雜 在4t * 三個稠合環之_二指包含單個環或兩個或 選自之雜原子作為環 二3有了個 至少—個雜芳族環），貝之方^(亦即其含有 ^ ，、令虱及&原子視情況經氧化，且 虱原子視情況經季銨化 孔 丘 分子之其餘部分連接，且：基可經由環碳或環雜原子與 (若彼部分為雙環或：〜、可經由雜芳基部分之任何環 中環中之-Λ1)連接。雜芳基可含有稠合環，其 限制條件為至少—個 基或方基，其 例為一基…心方族環。雜芳基之非限制性實 基、4-咪唑基、吡嗪▲ 3·吡咯基、3_吡唑基、2-咪唑 、愚、2-噁唑基、4_口亞唑其 嚼唾基、5.^基、 ^基、2·本基_4_ "噁唑基、4_異噁唑基、5_異噁唑 139087.doc 201000457 基、2-噻唑基、4_噻唑基、5_噻唑基、2_呋喃基' %呋喃 基 2-°泰吩基、3-°塞吩基、2-°比咬基、3-吼咬基、4-。比咬 基、2-嘧啶基、4_嘧啶基、5_苯并噻唑基、嘌呤基、2_苯 并咪唑基、5_吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2_喹喏 啉基、5-喹喏啉基、3_喹啉基及6_喹啉基。上述芳基及雜 芳基環系統各自之取代基係選自下述可接受取代基之群。 芳基或雜芳基通常每個環含有至多四個取代基（〇_4)且有 時含有0-3或〇_2個取代基。術語「芳氧基」及「雜芳氧 基」係指分別經由氧鍵聯基（_〇_)與分子其餘部分連接之芳 基及雜芳基。 術π芳基烧基」或「芳烷基」表示經烷基連接之芳 基，其中烷基部分與母結構連接且芳基與芳基烷基部分之 烧基部分連接。實例為苯甲基、苯乙基及其類似基團。 雜芳基院基」或「雜芳烧基」表示經由烧基殘基與母結 構連接之雜芳基部分。實例包 基、嘧啶基乙基及其類似基團。 貝例包括吱喃基甲基、ϋ比咬基甲
-(1-奈基氧基）丙基及其類似基團）。
J39087.doc -18· 201000457 基及其類似基團。前綴「全錄」係指所有可用原子價經 齒基置換之各別基團。舉例而言，「全“基」包括_ccl3、 -^F3、-CCl2CF3及其類似基團。術語「全氣垸基」及「全 氣烷基」為所有可用原子價分別經氟及氯基團置換之全南 烧基之子集。纟氟炫基之非限制性實例包括及 -cf2cf3。全氯烷基之非限制性實例包括_ccij _⑽2CCl3。 「胺基」在本文中指基團_NH2il_NRR,，其中，各自 獨立地選自氫或烷基（例如低碳烷基）。本文中術語「芳基 胺基」係指基團-NRR，，其中尺為芳基且尺,為氯、烧基或芳 基本文中術语「芳烷基胺基」係指基團_NRR，，其中尺為 芳烷基且R’為氫、烷基、芳基或芳烷基。「經取代之胺
基」係指R及R，中至少一者不之胺基，亦即其上具有至 少一個取代基之胺基。 術。。貌氧基烧基J係指基團-all^-O-alk2，其中alki為 说基或烯基且alk2為烧基或烯基。術語「低碳烧氧基院 基」係指alkl為低碳烷基或低碳烯基’且alk2為低碳烷基 或低碳烯基之烧氧基炫基。術語「芳氧基烧基」係減 團炫基Ο芳基。術5吾「芳烧氧基烧基」係、指基團-烧基·〇 芳烷基。 本文中術5吾「烧氧基烧基胺基」係指基團烧氧基 烷基），其中R為氫、芳烷基或烷基。 本文中術語「胺基羰基」係指基團_c(〇)_NH2，亦即其 經由羰基碳原子與基礎結構連接。本文中「經取代之胺基 羰基」係指基團-C(0)-NRR，，其中R為烷基且尺，為氫或烷 139087.doc 19 201000457 ^本文中術5吾芳基胺基羰基」係指基團·c(〇)_NRR,， 其中R為方基且以為氫、烧基或芳基。本文中「芳烧基胺 基叛基」係'指基團_C(〇)_NRR'，其中R為芳烧基且R，為 氫、烧基、芳基或芳烷基。 本文中胺基噌醯基」係指基團-S(0)2-NH2。本文中 ，二取代之胺基石頁醯基」係指基團_s(〇)2_NRR|，其中R為 烧基且R，為氫錢基。本文中㈣「芳縣胺基績醯基芳 基」係指基團-芳基_S(0)2_NH-芳烷基。 「幾基」係指二價基團-c(〇)_。 羰氧基」一般指基團_c(0)_o_。實例包括_c(o)_o_ R’其中R為Η、烷基、環烷基、芳基或芳烷基。本文中術 語「，氧基我基」-般指「幾氧基碳環烧基」及「幾氧 % :¾&」’ Φ即’其中R分別為碳環烧基或雜環烧基。 本文中術m芳基羰氧基」係指基團-C(0)-0-芳基，其中 方基為早壤或多環碳環芳基或雜環芳基。本文中術語「芳 烷基羰氧基」係指基團_c(0)_0_芳烷基。 /文中術語「料基」係指基團_SQ2_。「院基確酿基」 係指具有結構-so2R之經取代續絲，其中R域基。本發 明化合物中所用之烷基磺醯基通常為於R十具有丨至6個碳 原子之低碳烧基料基。因A，本發明化合物中所用之例 不性烧基績醯基包括（例如）甲基績酿基（亦即，纟中R為甲 基）乙基石?' 基（亦即，其中R為乙基）、丙基磺醯基（亦即 ，、中R為丙基）及其類似基團。本文中術語「芳基磺醯基」 係指基團-S〇2-芳基。本文中術言吾「芳烧基石黃醯基」係指 139087.doc *20. 201000457 基團-S〇2-芳烷基。本文中術語「磺醯胺基」係指_s〇2NH2 或指-so2nrr'(若經取代）。 如本文所用之術語「羰基胺基」係指二價基團-NH_ c(o)-，其中羰基胺基之醯胺氮的氫原子可經烷基、芳基 或芳烧基置換。該等基團包括諸如胺基甲酸酯（_NH_C(〇)_ O-R)及醯胺-NH-C(〇)R之部分，其中尺為直鏈或支鏈烷 基、環烷基或芳基或低碳芳烷基。術語「低碳烷基羰基胺 ❹ 基」係指R為在其主鏈結構中具有1至約6個碳原子之低碳 烷基之烷基羰基胺基。術語「芳基羰基胺基」係指基團 -NH-C(0)-R，其中R為芳基。類似地，術語「芳烷基羰基 胺基」係指R為芳烷基之羰基胺基。如本文所用之術語 「胺基幾基」係指二價基團_C(0)_NH-，其中如上所述， 该Ik基胺基之醯胺氮之氫原子可經烧基、芳基或芳烧基置 換。 如本文所用之術語「胍基」係指衍生自胍h2N_c(=nh)_ 〇 NH2之部分。該等部分包括在具有縮曱醛雙鍵之氮原子處 鍵結之彼等部分（胍之「2」位置’例如二胺基亞曱基胺 _ 基，（H2N)2C=NH_)及彼等在具有縮甲醛單鍵之任—氮原子 . 處鍵結之彼等部分（胍之「丨-」及/或「3」位置，例如h2N_ C(=NH)-NH-)。在任一氮處之氫原子可經合適取代基（諸如 低碳烷基、芳基或低碳芳烷基）置換。 如本文所用之術語「曱脒基」係指部分r_c(=n)_nr,_ (基團在「N1」氮處）及R(NR’）C=N-(基團在γν2」^户） 其中R及R'可為氫、烷基、芳基或芳烷基。 139087.doc 21 201000457 除非另有說明’否則本文中所述之各基團/部分（例如 「炫基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、 「烧氧基」等）意謂包括經取代及未經取代之形式。 如本文所用之「視情況經取代」指示所述特定基團可不 具有非氫取代基（亦即其可未經取代），或基團可具有一或 多個非氫取代基。若未另外說明，則可存在之該等取代基 之總數等於存在於所述未經取代形式之基團上之H原子 數。通常，基團含有至多三個（0_3)取代基。當可選取代基 係經由雙鍵（諸如羰基氧連接時，該基團佔用所取代 基團上之兩個可用原子價，故可包括之取代基總數根據可 用原子彳貝數得以降低。合適取代基包括（例如）羥基 '硝 基胺基、亞胺基、氰基、_基、硫基、磺醯基、硫代醯 胺基、曱脒基、醯亞胺基、側氧基、氧曱脒基'甲氧甲脒 基、醯亞胺基、胍基、確醯胺基、敌基、甲酿基、低碳院 基、低碳烷氧基、低碳烷氧基烷基、烷基羰基、胺基羰 ，、芳基m基、芳烧基祕、減胺基、雜芳基幾基、雜 芳^〇基羰基、垸基硫基、胺基烧基、氰基烧基、芳基及 其類似基團。出於描述本文中之化合物之目的，亦可ς為 氘在以至少高於天然豐度五倍之含量引入化合物中時為取 代基。應注意，由於氘為大體上不改變分子形狀之氫同位 素m受對取代基數目之典型數值限制：除其他取代 基以外亦可包括⑽）來替代氫（H)，且其不應計算在應用 於其他取代基之數值限制内。 取代基自身可經本文巾較相應結構類型所述之相同基 139087.doc -22- 201000457 團取代。於經取代之基圑上取代之基團可為羧基、鹵基、 硝基、胺基、氰基、羥基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔 基、低奴炫乳基、fe基徵基、-SR、硫代酿胺基、-S〇3fj、 -S02R或環烧基，其中R通常為氫或低碳烧基。 • 當經取代之取代基包括直鏈基團時，該取代基可出現在 鏈内（例如2-羥基丙基、2-胺基丁基及其類似基團）或鏈末 端（例如2-羥基乙基、3-氰基丙基及其類似基團）。經取代 之取代基可為直鏈、支鏈或環狀排列之共價鍵結之碳或雜 原子（N、Ο或S)。 烷基、烯基及炔基通常以該取代化學上有意義之程度經 取代。典型取代基包括（但不限於）：鹵基、D、=〇、=N_ CN、=N-OR、=皿 ' 〇R、碰2、SR、s〇2R、8〇2皿2、 NRS02R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、 CONR2、OOCR、COR及 N〇2，其中各&獨立為 h、 基、C2-C8雜烧基、Cl_c8醯基、c2_c^ 醯基、C2_C8^ O 基、C2-C8雜稀基、c2-c8炔基、c2-c^炔基、c6_ClQ芳基 或C5_C1Q雜芳基，且各R視情況經下列基團取代·· _基、 • =〇、=N_CN、=N-〇R，、=NR，、OR，、NR,2、SR,、s〇2R,、 S〇2NR’2、NR，s〇2R，、NR，CONR，2、NR'COOR，、NR，COR，、CN、 COOR’、CONR’2、OOCR，、c〇R，及N〇2，其中各 立地為 Η、D、CVCs烧基、C2_C^烷基、C〗_C8酿基、C2_c8雜醯 基、C6-c1Q芳基或κι()雜芳基。烷基、烯基及炔基亦可 經匕-匕醯基、cvc8雜醯基、C6_Ci。芳基或匕弋^雜芳基取 代，其各自可經適於特定基團之取代基取代。 139087.doc •23- 201000457 l s士本文所用之「燒基」包括環燒基及環烧基烧基， 但本文中可使用術語「料基」來描絲由環錢子連接 :¼¾非方基’且「環烷基烷基」可用以描述經由烷基鍵 土連接至刀子之石反每非芳基。類似地，「雜環基」可用 以心述含有至少-個雜原子作為環成員且經由環原子（其 可為C或N)與分子連接之非芳族環基；且「雜環基烧基」 可1以描述經由鍵聯基與另—分子連接之此類基團。適用 於環烧基、環烧純基、雜環基及雜環基烧基之大小及取 代基與以上關於烧基所述之彼等大小及取代基相同。如本 文所用之此等術語亦包括含有—個雙鍵或兩個雙鍵之環， 只要該環並非芳族即可。 如本文所用之「雜燒基」、「雜歸基」及「雜快基」如本 文中所述之其他「雜形式」基團一樣指烷基、烯基或炔基 中至少-個碳經選自0、S&N之雜原子取代之烧基、稀基 或炔基。通常，僅一個或個雜原子併入此等基團中替 代碟原子。 芳基及雜芳基部分可經多種取代基取代，該等取代基包 括 c]-c8 烷基、c2_c8 烯基、c2_c8 炔基、c5_Ci2芳基、 醯基及其雜形式，其各自自身可經進一步取代。芳基及雜 芳基部分之其他取代基包括：鹵基、D、OR、Nr2、SR、 S02R、S02NR2、NRS02R、NRCONR2、NRCOOR、 NRCOR、CN、COOR、CONR2、〇〇CR、COR及 N〇2，其 中各R獨立為H、D、C!-C8烷基、C2_Cd|烷基、C2_C8-基、〇2-(：8雜烯基、c2-c8炔基、C2_C_炔基、C6_Ci〇芳 139087.doc -24- 201000457 基、C5-C1()雜芳基、C7-C12芳基烷基或c6_c12雜芳基烷基， 且各R視情況如以上關於烧基所述經取代。芳基或雜芳某 上之取代基當然可經本文描述適用於各類型之此類取代基 或取代基之各組份的基團進一步取代。因此，例如芳基烧 基取代基可在芳基部分上經本文關於芳基描述為典型之取 代基取代，且其可在烷基部分上經本文中關於烷基描述為 典型或合適之取代基進一步取代。
一般而言，含於取代基中之任何烷基、烯基、炔基、醯 基或芳基或芳基烷基或其任何雜形式自身可視情況經其他 取代基取代。若取代基未經另外描述，則此等取代基之性 質類似於彼等關於初始取代基自身所述之性質。因此，在 (例如）R7為烷基之實施例中，此烷基可視情況經如關於r7 之實施例所列之其餘取代基取代，若此情形具有化學意義 且此情形不破壞對烷基本身提供之大小限制，例如經烷基 或經烯基取代之烷基將簡單地擴增此等實施例之碳原子= 上限且不包括在内。然而，經芳基、胺基、烷氧基、及 其類似基B1取代之縣包括在本發明範以，1此等取代 基之原子不計算在用以描述所述烷基、烯基等基團之數目 内°在不指^取代基之數㈣，此類烧基、晞基、块基、 酿基或芳基各自可經根據其可用原子價之數目之取代絲 代；詳言之，（例如）此等基目中任一者之任何或所有二用 原子價皆可經氟原子取代。 除非另外指定，否則如本文所用之「異構體」包括於本 文化學式中提及之化合物之所有立體異構體，包括對映異 J39087.doc -25- 201000457 構體、非對映異構體以及所有構象異構體、旋轉異構體及 互變異構體。本發明包括呈大體上純左旋或右旋形式或外 消旋混合物或任何比率之對映異構體形式的所揭示之任何 對掌性化合物之所有對映異構體。對於揭示為（及）-對映異 構體之化合物而言，本發明亦包括（幻-對映異構體；對於 揭示為（*s)-對映異構體之化合物而言，本發明亦包括（i〇-對映異構體。本發明包括呈非對映異構純形式及所有比率 混合物形式之上式中提及之化合物之任何非對映異構體。 除非立體化學以化學結構或化學名稱明確指定，否則化 學結構或化學名稱意欲涵蓋所述化合物之所有可能立體異 構體、構象異構體及互變異構體。舉例而言，含有對掌性 碳原子之化合物意欲涵蓋（及）對映異構體及（幻對映異構體 以及對映異構體之混合物，包括外消旋混合物；且含有兩 個對掌性碳之化合物意欲涵蓋所有對映異構體及非對映異 構體（包括（足、（叉5·)、（尺及（兄S)異構體）。 在具有本文中所揭示式之化合物的所有用途中，本發明 亦包括所述化合物之任何或所有立體化學、對映異構、非 對映異構、構型異構、旋轉異構、互變異構、溶劑合物、 水合物、多晶型物、結晶形式、非結晶形式、鹽、醫藥學 上可接受之鹽、代謝物及前藥變型之用途。 「保護基」係指展現以下特徵之化學基團：1)對需要保 護之所計劃之反應穩定；2)可自經保護基質移除以產生所 需官能性；及3)可藉由與該等計劃反應中存在或產生之其 他官能基相容之試劑移除。選擇合適保護基以用於本文中 139087.doc -26- 201000457 所述之方法中在此項技術之普通技術範圍内。合適保護基 之實例可見於 Greene 等人（1991) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第 3版（John Wiley & Sons, Inc·， New York)。胺基保護基包括（但不限於）均三曱苯磺醯基 _ (Mts)、苄氧基羰基（CBz或Z)、第三丁氧基羰基（Boc)、第 三丁基二甲基矽烷基（TBS或TBDMS)、9-苐基甲氧基羰基 (F m 〇 c )、甲苯績醯基、苯續趨基、2 -D比咬基績酸基或合適 光不穩定保護基，諸如6-硝基藜蘆基氧基羰基（Nvoc)、硝 Γ、 基向日葵基、祐基甲氧基幾基、頌基节基、α-,α-二曱基-二甲氧基苄氧基羰基（DDZ)、5-溴-7-硝基吲哚啉基及其類 似基團。羥基保護基包括（但不限於）Fmoc、TMS、TBS、 TBDPS、TES、乙醯基、苯甲醯基、光不穩定保護基（諸如 硝基藜蘆基氧基曱基醚（Nvom))、SEM、MOM(曱氧基曱基 醚）及MEM(曱氧基乙氧基曱基醚）、NPEOC(4-硝基苯乙氧 基羰基）及NPEOM(4-硝基苯乙基氧基甲基氧基羰基）。 如本文所用之術語「羧基保護基」係指進行涉及其他化 合物官能部位之反應的同時已經用以阻斷或保護羧酸官能 _ 基之常用羧酸保護酯基酯化之羰基。此外，可將羧基保護 基連接至固體支撐物，藉此使化合物保持以羧酸鹽形式與 ' 固體支撐物連接直至藉由水解方法裂解釋放相應游離酸。 代表性羧基保護基包括（例如）低碳烷基酯、第二醯胺及其 類似物。 本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式 (亦即溶劑合物）存在。本發明化合物亦可包括水合形式（亦 139087.doc -27- 201000457 即水合物）。一般而言，對於生物利用之目的而言，溶劑 化及水合形式等同於非溶劑化形式，且涵蓋在本發明之範 嘴内。本發明亦包括所有多晶型物，包括結晶及非結晶形 式。一般而言’對於本發明所預期之用途而言，所有物理 形式等同且意欲在本發明之範B壽内。 本發明包括本文所述化合物之所有鹽以及使用化合物之 °亥專鹽的方法。本發明亦包括本文中命名之化合物之任何 鹽的所有非鹽开> 式以及本文中所命名之化合物之任何鹽的 其他鹽。在一貫施例中，化合物之鹽包含醫藥學上可接受 之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離化合物之生物 活性且可以藥物或藥品形式投予人類及/或動物之彼等 鹽。化合物之鹼性官能基之所需鹽可藉由熟習此項技術者 已知之方法藉由以酸處理化合物來製備。無機酸之實例包 括（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。有機酸 之實例包括（但不限於）曱酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、馬尿 酸、丙明酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁 烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、磺 酸及水揚酸。化合物之酸性官能基之所需鹽可藉由熟習此 項技術者已知之方法藉由以鹼處理化合物而製備。酸性化 〇物無機鹽之貫例包括（但不限於）鹼金屬及鹼土金屬鹽， 諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽；銨鹽及鋁鹽。酸性化合物 有機鹽之實例包括（但不限於）普魯卡因（pr〇caine)、二苄基 胺、N-乙基哌啶、N,N，_二苄基伸乙二胺及三乙胺鹽。 本文之式中提及之化合物的醫藥學上可接受之代謝物及 139087.doc -28 * 201000457
前藥亦涵蓋於本發明中。如本文所用之術語「醫藥學上可 接受之前藥」係指本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫 學判斷範疇内適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無 不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，滿足合理之 受益/風險比，且對其預定用途有效；以及本發明化合物 之兩性離子形式（若可能）。術語「前藥」係指（例如）藉由 在血液中水解而在活體内快速轉化以產生上式之母體化合 物之化合物。詳盡論述提供於T. Higuchi及V. Stella，PRODRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS ， 第 14 卷， A.C.S. Symposium Series 及 Edward B. Roche 編，BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中。 本文之式中所提及之化合物之醫藥學上可接受之酯亦涵 蓋於本發明中。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之 酯」係指在活體内水解之酯’且包括易於在人體内分解留 下母體化合物或其鹽之彼專Sa。合適醋群包括（例如）衍生 自醫藥學上可接受之脂族羧酸’尤其烷酸、烯酸、環烷酸 及烧二酸之彼等酯，其中各烧基或稀基部分有利地具有不 超過6個碳原子。特定S旨之實例包括甲酸醋、乙酸酯、丙 酸自旨、丁酸醋、丙烯酸i旨及乙基丁二酸S旨。 本發明另外提供上述化合物之氘化型式。如本文所用之 「氘化型式」係指至少一個氫原子富集同位素氘超出天然 氘出現比率的化合物。通常’氫原子富集至至少50°/❶氘， 經常至少75%氘且較佳至少約90%氘。視情況，一個以上 139087.doc -29· 201000457 氫原子可經氘置換。舉例而言，甲基可藉由以氘置換一個 氫而經氘化（亦即其可為—c^D)，或其所有三個氫原子均 可經氘置換（亦即其可為_CD3)。在各情況下，〇表示至少 50。/。之相應Η以氘形式存在。 大體上 '、’屯的化合物思§胃化合物存在化合物總量之不超過 15%或不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%之 雜質及/或不同形式.舉例而言，大體上純的s,s化合物意 β月存在不超過1 5%或不超過1 〇%或不超過或不超過3%或 不超過1%之總R，R、S，R及R，s形式。 如本文所用之「治療有效量」指示對病狀而言產生所需 藥理及/或生理效應之量。就完全或部分預防病狀或其症 狀而S，效應可為預防性效應，及/或就部分或完全治癒 病狀及/或可歸因於病狀的不利效應而言，其可為治療性 放應本I明化合物之治療有效量一般包括藉由本文中所 述之任何檢^，藉由具有此項技術中之普通技藝者已知之 其他Raf激酶活性檢定，或藉由㈣癌症症狀之抑制或緩 解，足以可偵測地抑制Raf活性的任何量。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」及其同類 術係私热甚此項技術者已知適用於投予個體（例如哺乳 動物或非哺礼動物）之佐劑、黏合劑、稀釋劑等。兩種或 兩種以上載劑之組合亦可涵蓋於本發明中。如本文中所述 的醫藥學上可接受L任何額外組份對於用於特定劑 型之預定投藥途徑（例如經口、非經腸）而言應可相容。該 適用性將易為熟習此項技術者(尤其鑒於本文中提供之教 I39087.doc 30· 201000457 示）所辨別。本文中所述之 學上可接受之哉卞^ -条、、且合物包括至少一種醫藥 水同時包括5，丨、 ？又仏忒寺組合物除水以外與 至乂 一種載劑或賦形劑。 士本文所用之術古丑「医5·溢淑丨, 術扭之旧 I樂劑…額外醫藥劑」及此等 ::類術語欲指除所主張之本發明化合物以外之活性 =主^經投予以引起治療效應之藥物。醫藥劑可針對與 之、广：匕合物意欲治療或預防之病狀(例如由W激酶介導 :，&括（但不限於）本文中所述之彼等病狀（例如癌 ;正））相關的治療性效應， 雄 .,, ^ #市副可意欲治療或預防潛伏 :之症狀(例如腫瘤生長、出血、潰瘍、疼痛、淋巴結 s 、咳嗽、黃疸、水腫、體重減輕、惡病質、出汗、貧 副腫瘤現象、血栓症等）或進_步降低投予所主張化 〇物之副作用之出現或嚴重性。 卜、中使用Raf抑制劑化合物J來指降低或消除Raf激 "^之化合物。對Raf激酶之此抑制可活體外或活體内 Ο 、在 一Λ施例中’ Raf抑制劑化合物以可逆或不可 逆方式降低或消除Raf激酶活性ϋ實施例中，如於 下文—般性描述之Raf/Mek擴增發光接近度同源檢定 (Raf/Mek Amplified Luminescence Proximity Homogeneous ASSay)中所量測’ Raf抑制劑化合物關於Raf激酶活性展現 不超過約100 μΜ且更通常不超過約5〇 。本發明 化合物展示抑制之較佳Raf激酶同功異型物包括a_Raf、b_ Raf、b-Raf(V599E)及 c_Raf(RaM)。「IC5〇」為使酶（例如 Raf激酶）活性降低至最大水準之一半之抑制劑濃度。已展 139087.doc 31 201000457 示本發明之代表性化合物展現對抗Raf之抑制活性。在一 些實施例中，如於本文中所述之Raf激酶檢定中所量測， 本發明化合物展現關於Raf之不超過約1 〇 μΜ或不超過約 7 · 5 μΜ或不超過約5 μΜ或不超過約2 · 5 μΜ或不超過約1 μΜ 或不超過約750 ηΜ或不超過約500 ηΜ或不超過約200 ηΜ 或不超過約1 00 ηΜ或不超過約50 ηΜ或不超過約20 ηΜ或 不超過約10 ηΜ或不超過約5 ηΜ或不超過約1 ηΜ之IC5〇。 術語「癌症」或「癌症病症」係指可藉由抑制Raf激酶 治療之癌症疾病，包括（例如）實體癌症，諸如癌瘤（例如肺 癌、騰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌）；骨趙病症（例 如骨髓白血病）及腺瘤（例如絨毛狀結腸腺瘤）。在一些實施 例中，本發明之所關注癌症為表現突變型式之bn癌 症。 苗關於尽文中 …，八〜σ柳汉头調配 物之用途使用時，「有此雲座 j(n &Α 百此而要」之個體可為已經診斷电有 欲治療病狀或先前關於欲治療病狀經治療之個體。關:預 = 需要之個體亦可為具有患病危險(例如指示呈有 二：險=家族史、生活方式因素等)之個體。、通 進一：、二： 予本發明化合物之步驟時，本發明 進步涵盍鏗別需要投予特定 之個體或受檢者。 台療特定病狀 在-些實施例中，個體為哺乳動物 牛、馬、貓、兔、犬、窨 （仁不限於） 實施例中，哺乳動… 靈長類動物。在-也 摘物為靈長類動物。在—些實施例中，靈 139087.doc 32 201000457 長類動物為人類。在一些實施例中 人、分立θ ^ 们肢為人類，包括成 八 兄里及早產兒。在一歧實施 私々 —貝她例中’個體為非哺乳動 物。在一些變型中，靈長類動物為非 尖負^長1¾勒7必7，令老 如黑猩猩及其他猿及猴物種。在— 、 ° 盎曲玄# 二只知例中，哺乳動物 ^ §者如牛、馬、綿羊、山羊及緒；寵物，諸如兔、 大及描；實驗室動物，包括齧齒類動物，諸如大鼠、小鼠 及天竺鼠；及其類似動物。非哺乳動物之實例包括(但不 Γ 限於）鳥類及類似動物。術肖「個體」並不表示特定年齡 或性別。 在二文型中，個體經鑑別患有一或多種本文中所述之 病狀。熟習醫師鑑別如本文中所述之病狀在此項技術中為 常規（例如經由驗ϋ射線、CT掃描、内視鏡檢法、活 組織檢查等）且亦可（例如）由於腫瘤生長、出血、潰癌、疼 2、淋巴結擴大、咳漱、黃症、㈣n f:出汗、貧血、副腫瘤現象、血栓等而受個體或其他人 貝懷疑。在一些實施例中，個體經進一步鑑別患有表現突 變型Raf(諸如突變型b_Raf)之癌症。 在一些實施例中，個體已經鑑別易患本文中所述之一或 多種病狀。個體之易感性可基於熟習此項技術者瞭解之許 夕危險因素及/或診斷方法中之任一或多者，包括（但不限 於）遺傳概況、家族史、病史（例如相關病狀之出現）、生活 方式或習慣。 除非上下文另外清楚指出，否則如本文及隨附申請專利 |已圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括複數形式。 139087.doc -33- 201000457 '非另仃疋義或上下文中另外清楚指定，否則本文中使 有技術及科學術語具有與如具有本發明所屬技術中 音通技蟄者通常理解之含義相同之含義。
Raf激酶抑制劑 如本文中進—步論述，本文中所述之化合物有效地治療 癌症。不t縛於理論，咸信其由於其對Raf之抑制性活性 而有效’且在—些實施例中’咸信其藉由抑制b-Raf，尤 之某些突變形式而有效。因此，本發明提供為w 激辑抑制劑之化合物及 初及便用該寺化合物治療與Raf活性柏 關之病症（包括癌症）之方法 H… ’〈万，去在恶樣中，本發明提供抑 制或減低Raf激酶之催化活性之化合物。 在一態樣中，該等化合物具有式（ι):
R3 (I) 其中：
X或γ無論何者存在皆選自*NR R為視情況經取代之雜芳基或
基 、〇及S組成之群 視情況經取代之 雜環 139087.doc -34- 201000457 R為視情况經取你夕换父I斗、 取代之雜方基或視情況經取代之雜環 基； R3為視情況經取代之烧基、視情況經取代 之芳基、視 情況經取代之㈣基、視情況經取代之㈣基或視情況 - 經取代之雜環基；且 R4為氫或視情況經取代之烷基， 當X或Y為NH時，包括中心咪唑環之互變異構體， ζΛ 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 在此等化合物中，存在X及γ中之一者，且可為]^114、〇 或S。當X或Υ為NR4(其中R4為Η)時，其提供咪唑作為式工 中之中心環，且彼環可以兩種互變異構體（在一種中χ為 ΝΗ且在一種中γ為ΝΗ)中任一者形式存在。在彼情況下， X或Υ何者為ΝΗ不重要，因為兩種互變異構體易於相互轉 化；實際上其在化合物溶解於溶液中時處於平衡狀態且化 合物可能以此等互變異構體之混合物形式存在（無論為固 〇 體形式、油狀物形式或溶液形式）。對於其他X或γ基團而 言’存在X之化合物不同於存在Υ之化合物。對於本發明 ； 之某些態樣而言，較佳中心環中存在X ;對於其他態樣而 言’較佳中心環中存在γ。 r1為視情況經取代之雜環或雜芳環，其可為單環或其可 與第二環稠合以形成雙環或甚至三環系統。在—些實施例 中，R1為含有至多三個選自N、〇及s之雜原子作為環成員 之視情況經取代的單環雜芳基，實例為吡啶、鳴咬、二 嗪、呋喃、噻吩、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噁 139087.doc -35- 201000457 口坐 佳 統 基 口坐 團 異噁唑、噻唑或異噻 在-些實施例中，RlA、 心定有時較 包含與第二環祠合 衣_方壞糸 本基、吡啶基、吡嗥其 各士 三嗪基或嘧啶基；第_ *基、噠嗪 弟—每可為苯基、吡咯 ^坐纟心、三 t各口疋、吼0各酉 其限制條件為兩個$ 次其類似基 似％中至少—者為雜 少一個N、0或S作為環成 U有至 基團之典型實例包括（例如 —、， 又衣雜方知 Μ丨木、本开咪唑、0引 呋喃、苯并噻吩、喹啉、 坐本开 異喹啉、喹喏啉、喑 唑、苯并噁唑、苯并噻唑、 疋本开吡 a—〃 ^ 本开異噁唑及笨并異噻唑。在 -些貫⑻射，視情況經取代之”環為上 的經氘化型式。 τ 一 f 在其他實施例中，R1為視愔 勹优Jt况經取代之雜環基，豆 與亦視情況經取代之另—芳環、 ’、J為 衣烷基％或雜裱基環稠合 之雜環。在一些實施例中，當& 1 A _、胃α 田K為與視情況經取代之苯基 稠合的視情況經取代之雜環時，y 土 一 R可為視情況經取代 之二氫吲哚、二氫吲唑、二氫 ;引°木、一虱異吲哚、四氫 ㈣、四氫啥啉酮、四氫異嗤琳或四氫異啥。林酮… 自可經由此等Ri基團之雜環或笨基部分與式【之中心環： 接。 R1之合適取代基包括本文中描述為—般適用於雜環基之 彼等取代基。詳言之’Ri可經—或多個下列各基團取代： 齒基（尤其為F或C1)、胺基及經取代胺基、胺基羰基、c]_c4 烧基、Cl-c4^氧基、=〇(侧氧基）、Ci_C4齒烧^(例如4 139087.doc -36· 201000457 CF3)、D、-OH、-CN、MeNH_' —N、乙醯基乙醯基 胺基、胺基磺醯基氧基、Cl_c4烷氧基羰基、羧基及此等 基團之組合。應特別注意之此等基團之特定組合包括胺基 與^-匚4烷氧基、胺基與鹵基、Ci_c4烷氧基與鹵基及其類 似組合。 在一些貫施例中，X或γ無論何者存在皆為NR4X R4為Η 或Me 〇
在一些貫施例中’ R4為氫或視情況經取代之Ci_C6烷 基。在其他實施例中，NR4為NH或NMe。 在其他實施例中，X或γ無論何者存在皆為〇。在其他實 施例中’ X或Y無論何者存在皆為S。 在此等實施例中之一些中，R!為視情況經取代之吡啶基 或。比嗪基’包括其經氘化型式。在某些實施例中，Ri為視 情況經取代之3-n比啶基。在其他實施例中，Ri為視情況經 取代之2-°比嗪基。 對於R1而言，有時2-胺基-3-曱氧基吡啶-5-基或2-胺基-3-曱氧基吡嗪-5-基較佳。 在此等實施例中之一些中，R1之可選取代基係選自由下 列各基團組成之群：鹵基、D、氰基、羥基、-C(〇)R，、 -NR'’C(0)R'、-C(0)NR’’2、-0S(0)2NR，，2、視情況經取代之 烧基、視情況經取代之胺基及視情況經取代之Cl_c4烷氧 基’包括C】-C4鹵烷氧基（例如_〇CF3、-〇CF2H或-〇CFH2)， 且其中R1為視情況經取代之烷基且其中各R'，獨立地為氫或 視情況經取代之Ci-C：4烷基。舉例而言，在一些實施例 139087.doc -37- 201000457 中，R1上之一個此類取代基為（例如）其中一者之經氘化型 式，例如- OCD3。 在此等實施例中之一些中，R1係選自：
139087.doc •38- 201000457
2 ^ \視N况經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。 R可為視情況經取代之單環，諸如吡啶、嘧啶、呋喃、噻 ^噻坐、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡唑基、咪唑基、二 氫/底喃基、四氣㈣基及其類似基團。在—些實施例中， 某可為視情況經取代之雙環基，包含與另一環（諸如環戊 基、環己基…比洛、咪吐…比唾、α辰咬及其類似基團）祠 139087.doc -39· 201000457 合之（例如）苯基、㈣基或^定基，其限制條件為雙環基 團之：個環含有雜原子作為環成員。R2可經由雙環部分之 任一核連接至基礎分子’包括當含與雜環或雜芳環稠 合之苯環時，經由苯基連接至基礎分子。此等雜芳基之血 型貫例包括視情況經取代之啊、笨并㈣、、苯并 。夫喃、笨并。塞吩、啥琳、異啥琳、㈣琳”奈唆、苯并吼 口坐、苯并嚼唾、苯并嗟唾、笨并異。惡嗤及笨并異。塞唾，置 各自可經由此等雙環r2基團中之任一環與式ς之中心環連 接。該等雙環之-個實例H各并㈣。在其他實施例 中，R2可為視情況經取代之雜環基，諸如四氣派喃、四氯 呋喃、二氫哌喃、哌啶、哌啶酮、吡咯啶、吡咯酮、二氫 «、二氫。引唑、〔氫，嗓、二氫異，哚、四氫喹啉、四 氫喹啉酮、四氫異喹啉、四氫異喹啉酮及其類似基團。 在某些實施财’ R2之可選取代基係選自φτ縣團組 成之群：鹵基、D、氰基、羥基、-C(〇)R，、_nr,，c(〇)r,、 -c(o)NR’’2、_os(0)2NR"2、視情況經取代之烷基、視情況 經取代之胺基及視情況經取代之烷氧基，且其中R，為Η或 視情況經取代之烷基，且其中各R"獨立地為氫或視情況經 取代之烷基。 R2之一些特別合適取代基包括鹵基（尤其為F&a)、D、 Ci-C4烧基、胺基、二甲基胺基、曱基胺基、經取代胺 基、C〗-C4烷氧基、CN、-OH、視情況經取代之苯基或吡 啶基或視情況經取代之苯基甲基或吡啶基甲基。較佳經取 代胺基可具有式-NH(CR’2)2-4-NH-C(=〇)-R*，其中各尺，獨 139087.doc -40- 201000457 立地為Η或Me，且R*表示Η、CVC4烷基或烷氧基， 其中烷基或Ci-C^烷氧基可經至多三個諸如以下之基 團取代：鹵基、D、CN、NH2、NMe2、NHMe、OH、 OMe、CF3、OCF3、=0及其類似基團。 - 在一些實施例中，R2含有至少一個具有式-NHR13之經取 代胺基，其中R13為視情況經取代之烷基或經取代之芳 ' 基。在某些實施例中，視情況經取代之烷基R13為第二丁 基、-cr2cr2nrc(o)cr2ocr3 或-CR2CR2NRC(0)0CR3，其中各 ζ) R獨立地為氫或CVC6烷基，諸如- CH2CH2NHC(0)CH20CH3、 -ch2ch(ch3)nhc(o)ch2och3 、-CH2CH(CH3)NHC(0)CH(CH3) OCH3或-CH2CH(CH3)NHC(0)0CH3及其任何對映異構體或非對 映異構體。在一些變型中，R13經取代之芳基為-C6H4-鄰 och3、_c6h4-間 〇cf3、-c6h4-間 cf3 ' -c6h4-對 cf3 或-C6H3 -間 CF3 -對 Cl。 在一些實施例中，R2上之經取代胺基可選自乙醯基胺 基、2_羥基乙基胺基、羥基乙醯基胺基、乙醯基胺基乙基 胺基、哌啶基胺基、經取代之哌啶基胺基；或經下列各基 - 取代之胺基.C i - C 4烧基、C 3 - C 6環炫基（例如環己基、環丙 基、環己基）、含有一或兩個選自Ν、Ο及S之雜原子作為 壞成貝之CrC6雜環烧基’或視情況經鹵基、c,-C4烧基、 C〗-C4烧氧基取代之苯基；及其類似基團。經取代胺基之 特定實施例包括2-甲氧基乙基胺、2-羥基乙基胺、環丙基 胺、羥基乙醯基胺基）乙基、3_哌啶基胺基、1_(4-氯苯 基磺醯基）哌啶_3_基胺基、胺基_3-甲氧基吡啶_5 139087.doc -41 201000457 基）苯基）哌啶-3-基胺基、2-(甲氧基乙醯基胺基）乙基胺 基、2-(4-氯苯基磺醯基）胺基乙基胺基 '環丙基胺基、2_ 羥基丙基胺基、2-(環丙基磺醯基）胺基乙基胺基、(曱基 磺醯基胺基）乙基胺基、1 _(環丙基磺醯基）哌啶_3_基胺基、 1-(曱氧基乙醯基）哌啶-3-基胺基、1_(環丙基磺醯基）哌啶_ 4-基胺基、異丁基胺基、3-曱氧基苯基胺基、異丙基胺 基、2-甲氧基乙基胺基、環戊基胺基、環己基胺基' (甲 氧基乙醯基胺基）丙基胺基、3 -三敗甲基苯基胺基、3 -氟苯 基胺基、乙基胺基、丙基胺、2-丁基胺基、3-甲氧基丙基 月女基、環丙基甲基胺基、2 - (2，6 -二曱基嗎。林-4 -基）η比咬-5 -基胺基、3-三氟曱氧基苯基胺基、4_曱氧基苄基胺基、^ 乙醯基吡咯咬-3-基胺基、2-(甲基績醯基胺基）丙基胺基、 1，2-( —氟二氧戊環基）苯_4_基胺基、4-三氟曱基胺基、2-(2-曱氧基丙酿基胺基）丙基胺、ι_(甲基續醯基）_„比洛σ定_3_ 基胺基、2-(甲氧基乙醯基胺基卜丨—甲基乙基胺基、2_(2_甲 基丙醯基胺基）-1_甲基乙基胺基、2-(三氟乙醯基胺基）乙基 胺基、2,2,2-三氟乙基胺基、4-三氟甲基苯基胺基、2-(甲 基胺基羰基胺基）丙基胺基、4-氣-3-三氟曱基胺基、2-曱 氧基°比啶基-4-胺基、2-(甲氧基羰基胺基）丙基胺基、2-(異 丙氧基幾基胺基）丙基胺基、2-(異丁氧基羰基胺基）丙基胺 基及2-(新戊氧基羰基胺基）丙基胺。 對於此等r2取代基中經取代之苯基或α比咬基而言，取代 基可選自鹵基、D、C】-C4烷基、CVC4烷氧基、CN、CF3、 胺基、羥基及其類似基團。 139087.doc •42- 201000457
在一些實施例中，R2為視情況經取代之吡啶基或視情況 經取代之嘧啶基。在其他實施例中，R2為視情況經取代之 4-吡啶基。在其他實施例中，R2為視情況經取代之4-嘧咬 基。在特定實施例中，R2可為2-(經取代胺基）-吡啶-4-基或 2-(經取代胺基）-嘧啶-4-基。 在此等實施例中之一些中，R2係選自
或對映異構體
139087.doc -43 - 201000457
或對映異構體
139087.doc -44- 201000457
或對映異構體
或對映異構體 或任何對映異構體或非對映異構體 139087.doc -45· 201000457
或對映異構體 或任何對映異構體或非對映異構體
ΗΝ
或對映異構體 ci F3c
rr_ ΗΝ、
ΊΟ
或對映異構體 或對映異構體 ^O。、 ΊΟ
ΊΟ
或對映異構體 或對映異構體 139087.doc 46- 201000457 R可為視情況經取代之烧基、視情況經取代之芳基、視 It况、’.工取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基或視情況經 取代雜裒基。在—些實施例中，R3為視情況經取代之Q-C6 煶基諸如曱基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、新戊 基及其頬似基團或其中一者之經氘化型式。此等烷基可經 一或多個基團，通常一至三個基團取代，該等基團選自側 氧基（=〇)、鹵基、D、R"、〇R"、c〇〇R"、NR"2 ' C0NRm2、 CN、CyC6環烷基、視情況經取代之苯基及其類似基團； 其中R’’在各情形下個別地為η* Ci-c：4烷基；且其中nr,，2 可表不吡咯啶、哌啶、哌嗪或嗎啉或此等雜環中一者之經 側氧基或曱基取代之型式。在一些實施例中，此烷基未經 取代或經OR，，或NR"2取代。 在其他實施例中，R3為環烷基，其中該環烷基可為碳原 子之3-8員環，且可經選自下列基團之至多三個基團取 代，側氧基（=0)、鹵基、D、CN、R"、〇R"、、 NR 2、CONR"2、（VC6環烷基、視情況經取代之苯基及其 乜基團，其中R在每次出現時個別地為11或^1_匸4烷基或 Ci-h齒甲基且其中NR|，2可表示吡咯啶、哌啶 '哌嗪或嗎 啉或此等雜環中一者之經側氧基或曱基取代型式。環烷基 亦可含有碳-碳雙鍵。合適環烷基之實例包括環丙基、^氰 基％丙基、1_三氟曱基環丙基、丨_氯環丙基、丨_曱基環丙 基、裱戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環丁基及呈 類似基團。 ” 在其他實施例中，R3為雜環基，其中該雜環可為含有至 139087.d〇( -47- 201000457 多三個選自N、〇及s之雜原 作為ί展成員之3-8員環，且 可經選自下列基團之至多二 、 们基團取代：側氧基（ = ◦)、鹵 基、D、R"、〇R·，、⑶⑽"、败，，2、⑶顺，|2、S〇2R|，、 S:2:、c3-c6環燒基、視情況經取代之笨基及其 團；其中RM在每次出規gi袖， 出現時個別地為叹Cl-C4院基且其中 NR''2可表示。比咯口定、口底哈 底嗪或嗎琳或此等雜環中一者 之經側氧基或甲基取代型式 生式濉銥亦可含有碳-碳雙鍵。 合適雜環之實例包括吼嘻咬、 辰定、哌嗪、四氫呋喃、四 氫口底喃、四m二氫D比咬及其類似基團。 在其他只她例中’ R3為芳基或雜芳基，其可未經取代或 其可經至多三個基團取代。合適芳基包括苯基、萘基及其 經取代型式。合適雜芳基包括。比唾”比咬基"引絲、喹 琳基、異㈣基、笨并心基及其類似基團。在—些實二 例中，芳基或雜芳基之取代基可選自Ci_C4烧基、C】_C4燒 氧基、CN、鹵基、d、rF , nrr\ ^ ^ CFs CHO、胺基磺醯基、胺基羰 基、甲基胺純基、二甲基胺基幾基、緩基、曱氧基碳 基曱基石尹、基、二氟曱氧基、經取代Cl-C4烷氡基（例如 2-二曱基胺基乙基）及其類似基團。 在此等實施例中之一些中，R3為視情況經取代之笨基、 視情況經取代iCl_C6烷基、視情況經取代之C3_c6環烷 基、視況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基。在 其他實施例中，R3為未經取代之苯基或經―、二或三個取 代基取代之苯基。在其他實施例中，由R3表示之視情況經 取代之苯基上之可選取代基選自由下列基團組成之群：鹵 139087.doc -48- 201000457 基、羥基、氰基、曱醯基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧 基、-c(o)or'、-s(o)2r'、-s(o)2nr"2及-c(o)nr，'2，且其 中R'為視情況經取代之CrQ烷基且各尺''獨立地為氫或視 情況經取代之烷基。在其他實施例中，R3為經取代 或未經取代之(^-(：6烷基。在其他實施例中，R3為視情況 經取代之C3-C6環烷基。在其他實施例中，R3為視情況經 取代之<：3-08雜環基。 在此等實施例中之一些中，R3係選自：
139087.doc •49· 201000457
139087.doc -50- 201000457 在-些實施例中，R3較佳不為全氣烧基，或r3不為eh。 在此等化合物之—些實施例中，X或γ無論何者存在皆 為 NR4。 在某些貫施例中，R 4支$斗、、s u — R為虱或視情況經取代之（^(^烷 基。在某些實施例中，NR4為NH*NMe。 在某些實施例中，x或y無論何者存在皆為〇。在某些實 施例中，X或Y無論何者存在皆為s。
在某些實施例中，化合物具有式Π :
其中Z1為CR8或N ;且
R3、R6、R7及R8獨立地選自由下列各基團組成之群： 氫、氘、鹵基、氰基、羥基、_c(〇)R,、_NR,,c⑴、 C(0)NR"2、-〇S(0)2NR’’2、視情況經取代之 C1_C6烷基、 視情況經取代之胺基及視情況經取代之C 1 _ c 6烧氧美· R，為視情況經取代之院基且各R，，獨立地為氫或視^況 經取代之(^-(:4烷基； R2、R3、X及Y係如關於式（I)戶厅定義； 兩 且與式II中環之相鄰原子連接之以、尺7及尺8中的任 139087.doc -51 - 201000457 者可-起形成另一視情况經取代之5_6員環。 如以上關於式⑴化合物所論述，此等化合物包括醫藥學 上可接受之鹽及異構體、氖化型式及互變異構體。在此等 化合物中，可選自以上關於式（ι)所論述之 R3基團。 在式（II)化合物之某些實施例中，r6為贿2。 在某些貫施例中，R 7反^ A τ ^ 為-OMe或-〇Me之氘化型式，諸 〇CE>3。在一些實施例中，r5為Η。， — κ為11在—些實施例中，R5為 氣。 在某些實施例中，Ζ 1為Γ Η Β Ρ 5达tT J. ”’、且R為H。在其他實施例中， Z為N 〇 在某些實施例中，R2為視情 祝障况銓取代之吡啶基或視情況 、、坐取代之嘧啶基。在_ 4b變型 —支i干R為視情況經取代之4_ 口比。定基。在一些變型中，R 2氣 ^ R為視情況經取代之4-嘧啶基。 較佳地’此環經與R2盥式π 、式（ΙΙ)之中心環之連接點呈「間， 位之經取代胺基取代。 R2可為視情況經取代之雜靟Α 代之雜方基或視情況經取代之雜環 基。R2可為單環雜芳基或 ^ 飞雜%、基，堵如吡啶、嘧啶、呋喃、 噻吩、噻唑、異噻唑、噁唑、 卜 丹〜、坐 °比唑基、咪唑基、二 氫哌喃基、四氫哌喃基及其類 . 一 規似基團。在一些實施例中，R2 可為雙環基，其包含例如盘另一 ，、另 ％(诸如環戊基、環己基、 口比略、咪。坐、0比π坐、娘吩芬甘决s , * 定及，、涌似基團）稠合之苯基、吡啶 基或《基。該等雙環之—個實例為。比…咬。 R2之視情況鮮代之料基或雜縣可經-至三個諸如以 139087.doc -52- 201000457 下基團之基團取代：_基（尤其F及Cl)、氛（D)、Cl-C4烧基、 胺基、經取代胺基、C丨氧基、CN、·〇Η、視情況經取代 之苯基或吼啶基或視情況經取代之苯基曱基或吼啶基甲基。 經取代胺基有時較佳。在一些實施例中，經取代胺基具有 式-NH(CR’2)2.4-NH-C(=〇)-R*，其中各化獨立地為Η或Me，且 R*表不H、CVCU院基或c丨-C4烷氧基，其中Ci_C4烷基或Cl_c4 烧氧基可經至多三個諸如下列基團之基團取代：_基、D、 CN、NH2、NMe2、NHMe、OH、OMe、CF3、OCF3、=〇及其 類似基團。在一些實施例中，R2上之至少一個取代基（當R2為 六員環時）處於R2與中心環之連接點之間位。在一些實施例 中，此位置處之取代基為經取代胺基。因此，R2可為2-(經取 代胺基）-4-。比啶基或2-(經取代胺基）_4-嘧咬基。 在某些實施例中，R2係選自：
或對映異構體 139087.doc -53· 201000457
139087.doc -54- 201000457
139087.doc -55- 201000457
rr^
或對映異構體
或對映異構體 或任何對映異構體或非對映異構體
或對映異構體 或對映異構體 139087.doc -56- 201000457
或對映異構體
或對映異構體
或對映異構體
或對映異構體 在某些實施例中，化合物具有式（III):
其中Z2為CR9或N ;且 R9、R1G、R11及R12獨立地選自由下列基團組成之群： 氫、鹵基、D、氰基、羥基、-NR"C(0)R’、視情況經取 代之烧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之雜芳 基及視情況經取代之烷氧基； R’為視情況經取代之C, -C4烷基且Rn為氫或視情況經 取代之C1-C4烧基， 139087.doc -57- 201000457 且與式III中環之相鄰原子連接之R9、Rio、Rii及Ri2中 的任兩者可共同形成另一視情況經取代之5-6員環。此 等化合物中之R1、R3、X及γ係如關於式（1)所述。 此等化合物包括如以上關於式⑴化合物所論述之醫藥 學上可接受之鹽及異構體及互變異構體。在此等化合物 中’ R及R3可選自以上關於式⑴所述之指定Ri及R3基 團。 在式（III)化合物之一些實施例中，尺11及Rl2中之一者或 兩者為Η，或其中—者為D且一者為H，或Rll&rU共同形 成與含有Z2之環稠合之環。R]o可為hsd或其可為除1^或1) 以外之取代基.在某些實施例中，Rl0係選自由下列基團 組成之群：氫、D、視情況經取代之烷基及視情況經取代 之胺基。在某些實施例中，111〇為_从9尺13，其中Rl3係選自 由下列基團組成之群：視情況經取代之烷基 '視情況經取 代之雜環基、-C(0)R，、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之胺|、視十青況經取代《芳基及視，隋況經取代之雜 芳基。在一些實施例中，Rn為具有式_nh(cr，2)w_nh_ C( 0)R之基團’其中各尺，獨立地為η或Me，且尺*表示 H、CVC4烷基或eve*烷氧基，其中Ci_C4烷基或Ci_c4烷氧
D、CN、 在某些貫施例中，R 1 3 、OMe、CF3、〇CF3、=0及其類似 支1Q為-NHR13且R11及R12皆為氫。 為視情況經取代之烧基或經取代 之芳基。在某些貫施例中，視情況經取代之烷基r1 3為第 139087.doc •58- 201000457 二 丁基、-cr2cr2nrc(o)cr2ocr3或-cr2cr2nrc(o)ocr3，其 中各R獨立地為氫或CVC6烷基，諸如-ch2ch2nhc(o)ch2och3、 -ch2ch(ch3)nhc(o)ch2och3、-ch2ch(ch3)nhc(o)ch(ch3)och3 或-ch2ch(ch3)nhc(o)och3及其任何對映異構體或非對映異 構體。在一些變型中，經取代之芳基R13為-C6H4-鄰 och3、-c6h4-間 ocf3、-c6h4-間 cf3、-c6h4-對 cf3 或-c6h3-間 cf3-對 Cl。 在式（II)之某些實施例中，Z2為CH。在其他實施例中， Z2 為 N。 在式（II)之某些實施例中，R11與R12皆為Η。 在式（II)之某些實施例中，X或Υ為NR4，其中R4為Η。 在式（II)之某些實施例中，R3為視情況經取代之苯基、 視情況經取代之Ci-Ce烷基、視情況經取代之C3-C6環烷 基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基。在 一些變型中，R3為未經取代之苯基或經一、二或三個取代 基取代之苯基。在一些變型中，由R3表示之視情況經取代 之苯基上的可選取代基係選自由下列基團組成之群：鹵 基、經基、氰基、曱酿基、視情況經取代之β比。定基、視情 況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、-C(0)0R·、 -S(0)2R'、-s(o)2nr"2及-C(0)NR’’2，且其中 R，為視情況經 取代之烷基且各Rn獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在 一些變型中，R3為經取代或未經取代之(^-(：6烷基。在其 他實施例中，R3為視情況經取代之C3-C6環烷基。在一些 變型中，R3為視情況經取代之雜環基。 139087.doc •59- 201000457 在式（II)之某些實施例中，R3係選自：
139087.doc -60- 201000457
及
在式（I)-(III)化合物之某也警# NMe 〇 在式（I)-(III)化合物之某此會^ NMe。 在式（ΙΗΙΠ)化合物之某些實施例中 在式（I)-(III)化合物之某些實施例中 在式（Ι)-(ΠΙ)化合物之某些實施例t 在式（I)-(III)化合物之某些實施例1 在另一態樣中，提供式IV化合物·‘ 中，存在X，且X為 中，存在Y，且Y為 ，存在X，且X為〇。 ，存在Y，且γ為〇。 ，存在X，且X為s。 ，存在Y，且Y為s。 139087.doc • 61 - 201000457
其中Z及之2各自獨立地為]^或（：11或CD ;
其中X或Y無論何者存在皆選自由NR4、〇及S組成之 群； R3為視情況經取代之苯基或CrCe烴基； R4為Η或視情况經取代之C烷基； R6為NHR14，其中R14為Η或視情況經取代之Cl_c6：J^ 基； R7為Η、D、鹵基、視情況經取代之胺基或視情況經 取代之(^-(^烷氧基；且 R10為NHR15,其中R15係選自由下列基團組成之群： 視情況經取代之CrC6烧基、視情況經取代之雜環 基、-C(〇)R，、視情況經取代之C3_c0環烷基、視情況= 取代之胺基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之= 芳基； 139087.doc -62- 201000457 R'為Η或視情況經取代之c^-C^烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、其氘化型式或其互變異構 體或立體異構體。 在式（IV)化合物之某些實施例中，X或γ無論何者存在皆 為NH或NMe。在替代實施例中，X或γ為〇。在其他實施 例中，X或Y為S。 在式（IV)化合物之某些實施例中，r6為nh2。 ^ 在式（IV)化合物之某些實施例中，R7為-〇CH3或-〇Ch3之 經氘化型式（例如-OCH2D、-OCHD2、-0CD3)。 在式（IV)化合物之一些實施例中，R6為NH2且R7為_〇ch3。 在式（IV)化合物之一些實施例中，R3為未經取代之烧 基，諸如Me、Et、nPr、iPr或t-Bu或環丙基、^曱基環丙 基、環戊基、環戊烯基或環己基；或R3為苯基，其可未經 取代或其可為經鹵基或〇?3或(^-(：4烷基或c〗-c4烷氧基取代 之苯基。 在式（IV)化合物之某些實施例中，R10為NHR15，其中R〗5 為視情況經取代之烷基或經取代之芳基。R 1 〇可為 式-NH(CR'2)2-4-NH-C(=〇)-R*之基團，其中各尺，獨立地為Η 或Me且R*表示Η、CVC4烷基或CVC4烷氧基，其中Ci_C4烷 基或CrC4烷氧基可經至多三個諸如下列基團之基團取 代：鹵基、D、CN、NH2、NMe2、NHMe、OH、〇Me、 CF3、0CF3、=0及其類似基團。 視情況’ Z1及Z2各自為CH或CD。在其他實施例中，zl 為N且Z2為CH。在其他實施例中，z1為CH且Z2gN。在其 139087.doc -63- 201000457 他實施例中，Z1及Z2各自為N。 在式（IV)化合物之某些實施例中’視情況經取代之烧基Ri5 為第二 丁基、-cr2cr2nrc(o)cr2〇cr3 或-CR2CR2NRC(0)0CR3， 其中R在每次出現時獨立地為氫或C丨_ C 6烷基，諸 如-ch2ch2nhc(o)ch2och3、-ch2ch(ch3)nhc(o)ch2och3、 -ch2ch(ch3)nhc(o)ch(ch3)och3 或-ch2ch(ch3)nhc(o)och3 及其 任何對映異構體或非對映異構體。在一些變型中，經取代 之芳基 R15 為-C6H4-鄰 〇CH3、-C6H4-間 〇CF3、-C6H4-間 cf3、-c6h4-對 cf3 或-c6h3-間 cf3-對 cn。 在某些實施例中，本發明化合物包括表1中之任一種化 合物或其醫樂學上可接受之鹽、異構體或溶劑合物，或其 氘化型式。在一些變型中，本發明化合物包括表1化合物 "T子7K之任種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異 構體或溶劑合物。在—些變型中，本發明化合物包括幻 所有化合物之任—者或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或 溶劑合物。 在某些貫施例中，本發明化合物包括（例如）： N_(2~(4-(5-(6-胺基_5·曱氧基°比啶-3-基）-2-(4-氟苯基）-1HH4_基）嘴咬_2_基胺基）乙基）_2_甲氧基乙臨胺； ^Ν·(2-(4_(4'(6_胺基_5-曱氧基α比啶_3_基）-2-(4-(三氟曱基） 本基）-1Η-咪唑_5·基）嘧啶_2_基胺基）乙基）_2_曱氧基乙醯 胺； 胺基 _5_ 甲氧基 D比啶 _3_ 基）_2-(4_ 氟苯 基）1H-咪唑_5_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基曱氧基乙醯 139087.doc -64 - 201000457 胺； 4-(4-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3_基）_2_第三丁基_ιη_咪唑， 5-基）-Ν-(3-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶_2_胺； 4-(4-(6-胺基_5-曱氧基吼啶基）_2_第三丁基-咪唑_ 5-基）-Ν-(3-(三氟甲基）苯基）鳴唆_2_胺； (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基吼嗪 _2_ 基）_2_(4_(三氟 甲基）苯基米唾-5-基）嘴咬_2_基胺基）丙_2_基）_2_^氧 基乙醯胺； (S)-N-(1_(4_(4_(5_胺基_6_甲氧基〇比嗪_2_基）_2_(心氟苯 基）-1Η+坐-5-基）鳴咬心基胺基）丙_2_基）_2_甲氧基乙酿 胺； (S)-N-(1-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基。比啶 _3_ 基）_2_(4< 三氟 甲基）苯基）-m+坐-5-基）嘴.定_2_基胺基）丙_2 _ 基乙醯胺； Ο (S)-N-(1 -(4-(4-(6-胺基-5_甲氧基。比啶_3_基）_2_第三丁其 m-口米哇-5-基)口密咬-2•基胺基）丙_2_基)_2_甲氧基乙酿胺;土 (S)-N-(l-(4-(4-(6-胺基 甲氧基 0比。定_3_基）_2_(2_ 氣 _心 (三氟甲基)苯基)-1Η-咪唑-5-基)嘧啶_2_基胺基)丙_2_基)_2_ 甲氧基乙醯胺； 1 ⑻-N-(l -(4-(4-(5-胺基冬甲氧基„比嗪_2_基）_2_第三丁美 1H餐5-跡定·2_基胺基)丙场”氧基乙酿胺广 4_(4_(6_胺基_5_甲氧基対_3_基）_2_第三丁基 5-基）善（4-(三氟甲基）苯基）σ密啶_2_胺； 4_(4_(6_胺基_5甲氧基„比咬_3_基）_2_第三丁基⑽“米唾- I39087.doc •65· 201000457 5-基）-N-(4-氯-3-(三氟曱基）苯基）嘧啶-2-胺； 4-(4-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-2-第三丁基-1-甲基-1H-咪唑-5-基）-N-異丁基嘧啶-2-胺； 4-(4-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基）-2-第三丁基-ΙΗ-咪唑-5 -基）-N-(2 -甲乳基。比σ定-4-基）σ定-2-胺， (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基 π比 σ秦-2-基）-2-弟二丁基-1Η_ 咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基甲酸曱酯； (S)-N-((S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比嗪-2-基）-2-第三 丁基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-甲氧基丙醯 胺； 4-(4-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-2-乙基-1H-咪唑-5-基）-N-(2-曱氧基啦啶-4-基）嘧啶-2-胺； 4-(4-(5 -胺基-6-曱乳基°比σ秦-2 -基）-2-第二丁基-1Η-σ米α坐_ 5-基）-Ν-(2 -曱氧基0比°定-4-基）咬-2-胺， 4-(4-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-2-曱基-1Η-咪唑-5-基）-N-(2-曱氧基°比咬-4-基）〇密σ定-2-胺， (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基吡嗪-2-基）-2-環丙基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱氧基乙醯胺； (S) -1 - (4-(4-(5 -胺基-6-曱氧基α比π秦-2-基）-2-(1-曱基ί哀丙 基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基曱酸曱酯； 4-(4-(6 -胺基-5 -曱氧基0比D定-3 -基）-2-(4-氣苯基）-1Η - °米 唑-5-基）嘧啶-2-胺； (S)-N-( 1-(4-(2-第三丁基-4-(3-氯-1Η-吼咯并[2,3-1?]。比啶-5-基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱氧基乙醯 139087.doc -66 - 201000457 胺； L) (4 (4'(6-胺基-5_甲氧基吼啶-3-基）-2-(4-(三氟甲 土土 Η米唑_5_基）嘧啶基胺基）丙基胺基甲酸曱 酯； 3 -曱氧基- 5-(2笑其dr l 1本基_心（吡啶-4-基）-1Η-咪唑-5-基）吡啶- 2-胺； ((氟笨基）-5-(。比啶-4-基）-1Η-咪唑-4-基）-3-曱氧基 吡啶-2-胺； 3曱氧基-5-(4_(吡啶_4_基）_2_(4_(三氟曱基）苯基兴ih_咪 唑-5-基）吡啶、2_胺； 5~(2-Γ2,4- ~~ ^ A-h « \ —虱本基）-4-(吡啶_4-基）-1Η-咪唑-5-基）-3-甲 氧基Dtb。定-2 -胺 3_甲氧基·5~(2·苯基-5-(吡啶-4-基）噁唑-4-基）D比啶-2-胺； . (S)_N_(1~(4~(4-(6-胺基-5-甲氧基D比啶-3-基）-2-(4-氟苯基） 惡唾-5-基）1。定_2_基胺基）丙_2_基）_2_甲氧基乙醯胺；及 (S)-N-(l-(4_(4_(5_ 胺基 _6_ 曱氧基。比嗪 _2_ 基）_2_(4_ 氟苯 基）°惡。坐_5_基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-甲氧基乙醯胺。 在另一態樣中，本發明提供下式（VI)之化合物： -R1
•B R4" 之鹽，其中： 或其連藥學上可接受 139087.doc •67- (VI) 201000457 A或B中之一者為N且A或B中之另一者為NR2 ; 虛線----中之一者表示單鍵且另一者表示雙鍵，故中心 環為13米。坐； R1係選自Η、Cu烷基、環丙基、苯基、（4-OH)-苯基、 (4-CH30)-苯基、（4-CF30)-苯基、（4-F)-苯基、（4-烷基磺醯 基）旅°秦-1-基及 _〇_(CH2)1-4_NRiqRii， R2係選自Η及Cp烷基； R3係選自： Η
ΝΗ 2 Ν Ο
Ή
Ν ? nhcoch3
Ν
139087.doc -68- 201000457
.n^.nh2
'N 〇Chl3、 OCH3 N、/0-0·Μ 烷基
.M OH
NH '2
R4係選自：
139087.doc -69 201000457
且R及以獨立地選自h&Ci.4烧基。 在另-實施例中，提供式（νπ)化合物或其醫 备夕臨· t i」骚
R4
(VII) 其中R、R2、r3&r4係如關於式（VI)所定義。 關於式（VI)-(VII)之各種特徵在下文中給出。當述及不 同取代基或變數時，此等特徵可彼此組合或與本申請案中 所述之任何其他實施例組合。在一些態樣中，提供具有以 下特徵中之一或多者之式（VI)_(VII)化合物。 在一實施例中： R1 係選自 Η、c1〇 烷基、笨基及 _0_(CH2)l 4_NRiqRii ; 139087.doc -70- 201000457 R2係選自Η及（C〗-2)烷基； R3係選自：
nh2
ch3
N NH2 N OCH3
NHCH3
N(CH3)2
NH-CH2-CH2-OH -71 - 139087.doc 201000457
且R4係選自··
在另一實施例中，R3係選自：
139087.doc -72- 201000457
在另一實施例中，R3係選自：
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其在結構上與以 139087.doc •73- 201000457 所揭不之彼等化合物相同，但一或多個原子經同位 y即具有不同於特定原子通常自然界中所見之原子併旦 或貝里數的原子f量或f量數的原子）置換。可併 :化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷： 13 c、14c、
:、氟及氯之同位素，諸如分別為2h、3H N、 Ο、' 3lp、32p、35 18 物、苴互,，3 S ^及C1。本發明化合 原子\ "異構體、其前藥及含有上述同位素及/或其他 之其他同位素之該等化合物及前藥的醫藥 之鹽在本發明之範嘴内。本發明之某些經同位辛：： :用St併有諸一之放射性同位素二= 、条物及/或基質組織分布檢定。氚化同位素(亦即％ =碳14同位素（亦即14〇因其易於製備及可偵測性而尤其較 旦。此等經放射性標記同位素取代化合物在併入相當低的 里之同位素之情形下適用，例如〇桃同位素取代或〇.〇1% 以上可提供可易於㈣之經標記物質。此外，㈣諸如氛 (亦即2h)之較重同位素取代可由於較高之代謝穩定性而提 〃某些治療優勢’例如增加之活體内半衰期或劑量需求降 低，且因此可在某些情況下較佳。對於氣化化合物而言， 通常需要併入至少20% D取代H·，通常至少50% D取代H; 且較佳提供至少約75%或至少_G%D置換η。本發明之哩 同位素標記之化合物及其前藥—般可藉由進行已知或引用 的耘序且藉由以易獲付之經同位素標記之試劑取代未經同 位素標記之試劑來製備。 本發明亦提供包含上述化合物中任一者之醫藥組合物。 B9087.doc -74- 201000457 在一態樣中，本發明提供包含如本文中所述之至少一種本 發明化合物混雜至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥 組合物。在某些實施例中，賦形劑係選自由下列各物組成 之群：玉求澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、澱粉糊、預膠 凝化澱粉、糖、明膠、天然膠、合成膠、海藻酸鈉、海藻 酸、黃芪、瓜爾膠、纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、 叛甲基纖維素約、叛甲基纖維素鈉、甲基纖維素、經丙基 曱基纖維素、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯吡咯啶酮、 滑石、碳酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘 露醇、矽酸、山梨糖醇、瓊脂、碳酸鈉、交聯羧甲基纖維 素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、陽離子交換樹脂、羥基乙酸澱 粉鈉、黏土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、 礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二 醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油'花生油、棉 籽油、葵花籽油、芝麻油、撖欖油、玉米油、大豆油'硬 脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化矽及其 組合。 在一些貫施例中’本發明之醫藥組合物進一步包含額外 治療劑。合適額外治療劑之實例包括抗癌化合物、止痛 劑、止吐劑、抗抑鬱劑及消炎劑。 本發明亦提供將本文中所述之化合物用作醫藥劑之方 法。此專藥劑通常用以治療由Raf激酶介導之病狀。因 此’本發明提供治療由Raf激酶介導之病狀之方法，其包 含向有此需要之個體投予有效量之如本文中所述之本發明 139087.doc -75- 201000457 化合物或含有至少一種該化合物之醫藥組合物。在 施例中，Raf激酶為突變型b_Raf激酶。 一、 ^ 實她例中纟發明化合物用於治療癌症或用於萝造 藥物’該藥物可為用於Λ容 ° ^用於〜療癌症之樂物。待藉由本發明之 化合物或方法治療之特定 緊之特疋应症包括（但不限於）肺癌 癌、膀胱癌、結腸癌、骨轳 义，& 山月聰病症、則列腺癌、曱狀腺痒、 黑色素瘤及腺瘤。 & 在實把例中，本發明提供治療癌症之方法，其 需要έ亥治療之個體投予有 入 仅卞有效I之如本文中所述之化合物或 3至J -種本文所述化合物的醫藥組合物。待 化合物及醫藥組合物治療之癌症包括肺癌、姨腺二膀： 癌、結腸癌 '骨髓病症、黑色素瘤及腺瘤。治療可二 包括向個體投予額外治 乂 縈；Μ 其可為抗癌樂、疼痛藥、 吐劑、抗抑鬱劑或消炎劑。 ’、 在某些貫施例中，、/ + 額外〜療劑為不同Raf激酶抑制 MEK、mTOR、Ρηκ、^
. CDK9、PAK、蛋白質激酶C、MAP 激_、MAPK激酶或erk之如j十, 飞RK之抑制劑。此額外治療劑可與本 發明化合物同時投予個姊 、 杈于個肢或兩者可獨立但定時投予， 其於個體體内同時起作用 ' 某些實施财，額外治療劑 為遠自伊立替康、杠K接 〜 ^拓朴曰康、吉西他濱、5-氟尿哺咬、甲
醯四氫葉酸、卡鉑、順鈿 @ T 、者…， 順翻、奥沙利鉑、紫杉烷、替紮他 妥昔單抗及曲妥珠單抗之抗癌藥。 时利 由Raf激梅介導之病狀 139087.doc -76· 201000457 本文中所論述之化合物及調配物適用於治療或預防由
Raf激酶介導或表徵之病狀，諸如録。本文巾所使用之 「治療或預防由Raf激酶介導之病症」表明投予一或多種 本文中所論述之化合物（具有或不具有額外藥劑）來降低、 消除及/或預防病狀或病狀之一或多種症狀，或延遲疾病 或病狀之-或多種症狀的進展，或降低疾病或病狀之一或 多種症狀之嚴重性。 在-態樣中，本發明提供治療罹患諸如癌症之由㈣激 酶介導或表徵之病狀（AKA，Raf相關病症）之個體的方法。 因此，本發明提供治療需要該治療之個體之方法，其包含 對個體單獨或與其他抗癌劑組合投予治療有效量之本文： 述之一或多種化合物。 在其他態樣中，本發明提供、冶療或預防需要該治療或預 防之個體體内之Raf相關病症的方法，其包括向該受檢者
C
J =有效降低或預防個體腫瘤生長之量之—或多種本發明 化合物。 諸如他莫西芬（ta_ifen)之抗雌激素經由誘導需要細胞 週期抑制劑P27KiP作用之細胞週期停滞來抑制乳癌生長。 近來，已展示Ras-Raf-MAP激酶路徑之活化改變p27^之 磷酸化狀態致使其停滯細胞週期之抑制活性減弱，從而造 成抗雌激素抗性（D❶謝an等人，乂⑽cw 2乂娜& 〇〇υ。如由D_等人所報導，經由以職抑制劑治療 來抑制ΜΑΡΚ信號傳輸改變激素難治癒之乳癌細胞株中π 之磷酸化狀態且因此恢復激素敏感性。因此，在一態樣 139087.doc -77- 201000457 中’本發明化合物可用协、Λ & & ± 用於 >。療激素依賴性癌症(；諸如射 及前列腺癌）來逆轉使用習4 _ 礼在 荇便用I知抗癌劑之此等癌症中 見的激素抗性。 ㊉所 在另一態樣中’本發明提供為酶Raf激酶之抑制劑之化 合物。由於該酶為P2 1 Ras ^ 之下游效應因子，故本發明抑制 劑適用於用於人决自+grv '頒或署大请使用之醫藥組合物，其中（例如 • ^ Μ ¥ 2腫瘤及/或癌細胞生長中需要抑制
Raf激酶途徑。緯十 > 上― — 评5之邊專化合物適用於治療罹患（例如） 實體腫瘤之個體’目為此等癌症之進展依賴於Ras蛋白信 號轉V級聯且因jt匕易受II由抑制Raf激酶活⑯中斷級聯之 /口療的影響。因此’本發明化合物適用於治療癌症，諸如 癌：(例如肺癌、胰腺癌、曱狀腺癌、膀胱癌或結腸癌）、 月m病症（例如骨髓白血病）或腺瘤（例如絨毛狀結腸 瘤））。 在其他態樣中，本發明提供治療或預防需要該治療或預 防之個體之Raf激酶相關病症的方法，其包含向該個體投 予有效降低或預防個體腫瘤生長之量之一或多種本發明2 合物以及至少一種治療癌症之額外藥劑。預期許多以組合 治療劑形式使用之合適抗癌劑用於本發明之方法。實際 上，本發明涵蓋（但不限於）投予諸如下列藥劑之許多抗癌 劑：誘導細胞凋亡之藥劑；聚核苷酸（例如核糖核酸酶）； 多狀（例如酶）；藥物；生物模擬物；生物鹼；烷基化劑； 抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥物 共扼之單株抗體；毒素；及/或放射性核種；生物反應改 139087.doc -78- 201000457
質劑（例如干擾素[例如IFN
0奶殂合使用之抗癌劑包 誘導細胞凋亡之藥劑包括
含誘導或刺激細胞凋亡之藥劑。 (但不限於）激酶抑制劑（例如上皮生長因子受體激 酶抑制劑、血管生長因子受體[VGFR]激酶抑制劑、纖維 母細胞生長因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板衍生生長 因子文體[PGFR]I激酶抑制劑及Bcr_Abl激酶抑制劑，諸如 STI-571，Gleevec及Glivec]);反義分子；抗體[例如赫賽 灯（Herceptin)及瑞圖宣（Rituxan)];抗雌激素[例如雷洛昔 分（raloxifene)及他莫昔芬（tamoxifen)];抗雄激素[例如說 他胺（flutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、非那雄安 (finasteride)、胺基格魯廳胺（amin〇giutethamide)、g同康唾 (ketoconazole)及皮質類固醇];環加氧酶2(COX-2)抑制劑 [例如賽利克西（Celecoxib)、美儂西康（meloxicam)、NS-398 及非類固醇消炎藥（NSAID)];及癌症化學療法藥物[例如 伊立替康（Camptosar)、CPT-11、氟達拉濱（fludarabine) (Fludara)、達卡巴嗪（dacarbazine)(DTIC)、地塞米松 (dexamethasone)、米托蒽酿(mitoxantrone)、麥羅塔 139087.doc -79- 201000457 (Mylotarg)、VP-16、順麵、5-FU、阿黴素（D〇xorubicin)、 剋癌易（Taxotere)或紫杉酚（taxol)];細胞信號傳輸分子； 神經醯胺（ceramide)及細胞激素；及星形孢菌素 (staurosporine)及其類似物。 在某些實施例中，可將本發明之Raf抑制劑化合物與 MEK、ERK、PI3K、mTOR之抑制劑或雙重 pI3K_mT〇R^ 制务彳組合。此外，可將遠荨化合物與Vegf、EGFR、 FGFR、HER-2、FLT-3或HDAC之抑制劑組合以提供用於 治療某些病症（包括本文中所述之癌症）之組合物。 在諸如慢性骨髓性白血病（CML)之血液科癌症中’染色 月豆易位為成構成性活化之Bcr_Abl赂胺酸激酶之原因。 患病之患者對小分子酪胺酸激酶抑制劑反應， 此係由於對Abl激酶活性之抑制。然而，許多患有晚期疾 病之患者起初對Gleevec有反應，但稍後由於Abl激酶域中 賦予抗性之突變又復發。活體外研究已表明Βα_ΑΜ使用 Raf激酶路徑來引發其作用。此外，抑制同一路徑中一種 以上激酶提供對抗賦予抗性之突變的額外保護。因此，在 本發明之另一態樣中，將本發明化合物與至少一種額外藥 劑（諸如Gleevec)組合使用來治療幻夜科癌症（諸如慢性骨 髓性白血病（CML))以逆轉或預防對至少一種額外藥劑之抗 性。 儿 在其他態樣中，待治療之癌症以Raf激酶活性增加為特 徵★例如過度表現野生型b_Raf激酶或e_Raf激酶或表現: 化突變型Raf激酶，例如突變型b_Raf激酶的癌症。已偵測 139087.doc 80- 201000457 到突變型Raf激酶之癌症包括黑色素瘤、結腸直腸癌、卵 巢癌、神經膠質瘤、多形性曱狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、 巴雷特氏食道癌（Barrett's esophageal carcinoma)、腺癌、 肉瘤、乳癌、肝癌、急性骨髓白血病、頭頸部鱗狀細胞 . 癌、肺癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma)及膽管癌。突變型b-Raf激酶在許多黑色素瘤中 ' 尤其普遍。在人類癌症中偵測到之b-Raf突變為出現於激 酶域中之點突變且叢集於含有數種調控性磷酸化位點之基 () 因的外顯子11及15處。最普遍突變於b-Raf中產生V600E突 變。V600E突變先前由於GenBank核苷酸序列之錯誤而被 命名為 V599E。Beeram等人，Journal of Clinical Oncology (2005), 23(27):677 1-6790及美國專利申請案第 20080176840 號、第200602933 40號及第20060079494號。因此在一些實 施例中，本發明提供治療由突變型b-Raf(V600E)介導之病 狀的方法。 在其他態樣中，患病組織之樣本可（例如）由於活組織檢 查或切除而自患者採集，且經測試以確定組織是否產生突 變型raf-激酶（諸如突變型b-Raf激酶）或過度表現野生型Raf 激酶（諸如野生型b-Raf激酶或c-Raf激酶）。若測試指示在 _ 患病組織中產生突變型Raf激酶或過度產生Raf激酶，則藉 由投予有效Raf抑制量之本文中所述之Raf抑制劑化合物來 治療患者。 藉由此項技術中一般已知之方法來測試組織樣本。舉例 而言，藉由對偶基因特異性PCR、DHPLC、質譜法來偵測 139087.doc -81 - 201000457 b-Raf突變且藉由免疫組織化學、免疫螢光或西方墨點分 析來偵測野生型b~Raf或c_Raf過度表現。 調配物 本文中所述之化合物可藉由與單獨或連同其他抗癌劑與 添加劑一起調配而處於調配物（包括醫藥組合物）中，該等 添加劑諸如：賦形劑（例如一或多種賦形劑）' 抗氧化劑（例 如一或多種抗氧化劑）、穩定劑（例如一或多種穩定劑）、防 腐劑（例如一或多種防腐劑）、pH值調節劑及緩衝劑（例如 一或多種pH值5周郎劑及/或緩衝劑）、張力調節劑（例如一或 多種張力調節劑）、增稠劑（例如一或多種增稍劑）、懸浮劑 (例如一或多種懸浮劑）、黏合劑（例如一或多種黏合劑）、 增黏劑（例如一或多種增黏劑）及其類似物，其限制條件為 額外組份對於待治療之特定病狀而言為醫藥學上可接受 的。在一些實施例中，調配物可包括兩種或兩種以上如本 文中所述之額外組份的組合（例如2、3、4、5、6、7、8或 8種以上額外組份）。在一些實施例中，添加劑包括加工劑 及藥物傳遞改質劑及增強劑，諸如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑 石、單醣、二醣、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、右旋糖、羥基丙基-β-環糊精、聚乙烯吡咯 酮、低熔點蠟、離子交換樹脂及其類似物以及其任兩種或 兩種以上之組合。其他合適醫藥學上可接受之賦形劑描述 於 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co·, New Jersey (1991)及REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，第 139087.doc -82· 201000457 20 版（2003)及第 21 版（2005)中。 一些例示性賦形劑可包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木著 澱粉、澱粉糊、預膠凝化澱粉、糖、明膠、天然膠、合成 膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃芪、瓜爾膠、纖維素、乙基纖 維素、乙酸纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、 曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、微晶纖維素、矽酸鎂 鋁、聚乙烯吡咯啶酮、滑石、碳酸鈣、粉狀纖維素、葡萄 Γ Ο 糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、瓊脂、碳 酸納、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、陽離子 交換樹脂、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、硬脂酸鈉、硬脂酸 鈣硬知馱鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山 梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸納、 氫化植物油、化生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、撖欖 、米油大豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月 桂酸乙酯、二氧化矽及其組合。 調配物可根據待治療之病狀、待投予之化合物之 體病狀及對於孰羽& s & ^ …明顯之其==:而言#於本文中所提供之教 約4在5至例：，調配物之阳值可為約3·5至約9.5,或 7.0。 ·，或約5·0至約7·0’約5.5至約7.0,約6·〇至約 投藥及劑量 包含一^ _ 所述及如此心述化合物之調配物可聯合如本文中 項技術中已知之-或多„_投予，該等醫 I39087.doc -83 - 201000457 藥劑包括用以進一步降低其症狀及/或臨床表現之發生及/ 或嚴重性的—或多種額外藥劑，以及治療或預防潛伏病狀 之藥劑；或與額外治療形式聯合（例如在之前、同時或之 後）技予。如本文中所述之調配物可在投予一或多種本文 中所述之醫藥劑之前、同時或之後投予。本文中所述之化 ^物亦可與用以減輕與病狀或治療方案相關之症狀之藥劑 聯合（例如在之前、同時或之後）投予。 k g本發明化合物可作為調配物中僅有之活性醫藥劑投 予，但其亦可與一或多種用於治療癌症之其他藥劑組合使 用。適用於與本發明化合物組合用於治療癌症之代表性藥 d匕括（例如）伊立替康、拓朴替康、吉西他濱、氟尿嘧 。疋、曱醯四氫葉酸、卡鉑、順鉑、奥沙利鉑、紫杉烷、替 紮他濱、環磷醯胺、長春花生物鹼、伊馬替尼（Gleevec)、 恩％黴素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗以及其他癌症化學治 療劑。 待與本發明化合物組合使用之以上化合物將以如 PHYSICIANS’ DESK REFERENCE (PDR)第 47版（1993)中所指示 之/α療1 ’或如普通技術者已知之此類治療適用量使用。 本發明化合物及其他抗癌劑可以所建議的最大臨床劑量 或以車X低劑量投予。本發明組合物中之活性化合物之劑量 3里可視投藥途徑、疾病嚴重性及患者之特徵及反應而變 乂獲彳寸所需治療反應。組合可以獨立組合物或以含有兩 種樂劑之單一劑型投予。當以組合形式投藥時，可將治療 劑调配為同時或在不同時間給藥之獨立組合物或治療劑可 139087.doc •84· 201000457 以單一組合物形式給藥。 如熟習此項技術者所熟知，可對特定病狀指定不同醫藥 劑及/或額外治療形式。 本文中所述之調配物及方法可單獨使用，或與用以治療 ; 或預防所治療/預防之病狀之其他治療模式（例如使用本文 • 中參考所主張之化合物之醫藥調配物所述或熟習此項技術 者已知的額外藥劑之輔助療法）及/或投予額外治療形式或 f\ 上述療法之組合聯合（例如在之前、同時或之後）使用。舉 例而言，與本文中所述及熟習此項技術者已知之一或多種 頜外醫藥劑及/或現行治療形式（包括例如手術或放射線療 法）組合。如本文所用之術語「額外治療形式」係指在不 使用醫藥劑之情況下治療/預防本文中所述之病狀（例如手 術、放射線療法等）。當使用醫藥劑及/或額外治療形式之 組合時，其可獨立地在投予一或多種本文中所述之嗝啶化 合物（或其調配物）之前、同時或之後投予。 〇 一或多種額外治療形式及/或額外藥劑聯合投予本文中 所述之調配物之最佳組合可由主治醫師或獸醫基於個體及 : _慮影響特定個體之各種因素（包括本文中所述之彼等因 素）來確定。 本文中所述之調配物-般以有效達成預期結果之量，例 如有效治療或預防所治療或預防之特定病狀之量使用。可 治療性投予調配物來達成治療益處。治療益處意謂根除或 改善所治療之潛伏病狀及/或根除或改善與潛伏病狀相關 之一或多種症狀以使得個體報導感覺或病狀得以改良，儘 139087.doc -85- 201000457 管該個體可能仍罹患該潛伏病狀 ’口療观處亦包括停止岑 減1緩病狀之進展（無論是否實現改良）。 一 為投予有效量而投予之調配物 ,物之里將視多種因素而定， 匕括（例如）所治療之特定病狀、 ^ 杈桌頻率 '所投予之特定 凋配物、所治療病狀之嚴重性 ^ 粗之年齡、體重及一舻 健康狀況、所治療個體所經歷之又 竑令产1 乍用寺。有效劑量之 崔疋在热名此項技術者之能力範 袒讲*虹- 叫凡再签於本文中所 k i、之教示更是如此）。劑量亦可枯职、 估笞。 使用活體内動物模型來 J要時，本發明化合物可以含有醫藥學上可接受之習知 ‘、、、毋載劑、佐劑及媒劑之劑量單 铋n + 早位調配物形式經腸（例如 ，，二口或經直腸）、非經腸（例如舌下、 (,, 稭由，主射或藉由吸入 如以務狀物或噴霧形式））或局 投藥模式包括經口、皮下、妹皮、"予舉例而吕，合適 月rr肉知 、、、工皮經黏膜、離子導入、靜 又内動脈内、肌肉内、腹膜内、g 膜）m I胰内#内（例如經由鼻黏 、）硬肤下、經直腸、胃腸及其類< 转宏十㊣— 岐梭及直接投予至 •疋或心病窃官或組織。為向中樞神經 ^ ik U n.* AL 二系，、先傳遞，可使用 含椎及硬艇外投藥或向腦室投藥 ^ ^ , u 丨铰樂亦可包括使用 Χ7Κ老如經皮貼片或離子導入療牛壯w ^ 用夕分-π a 於去衣置。如本文所 用之術非經腸包括皮下注射、靜脈 射、胸骨内注射或輸液技術。 ’ 肉内注 化合物可與適用於所需投藥途徑之醫藥學上可接受之載 V、佐劑及媒劑混合。在一些實施例 於茲 + 4 T i又樂途徑為經口 又樂。在其他實施例中，調配物適合於經口投藥。本文令 139087.doc *· 86 - 201000457 所使用之所述化合物可以固體形式、液體形式、氣溶膠來 ^或錠劑、丸劑、散劑混合物、膠囊、㈣、注射劑、乳 貧、溶液、栓劑、灌腸劑、結腸灌洗劑、乳液、分散液、 食物預混物形式及其他合適形式投予。投藥途徑可根據待 . 治療之病狀而變化。1 # jn* Μ +、丄4 、 夂儿/、他扠樂方法為此項技術中所已知。 : 可注射製劑（例如無菌可注射水性或油性懸浮液）可根據 已知技術使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可 〇 纟射錢亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無 菌可注射溶液或懸浮液，例如於丙二醇中之溶液。可使： 之受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液（Ringer,s s〇iu_ 及等張氯化鈉溶液。此外，毹丼 一 匕卜…、囷不揮發性油習用作溶劑或 懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油H甘 油醋之任何無刺激性不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪 酸可用於製備注射劑。 用於直腸投予藥物之栓劑可藉由將藥物與合適非刺激性 U ㈣形劑(諸如可可脂及聚乙二醇，其在室溫下為固體但在 直腸溫度下為液體且因此將於直腸中炫融且釋放藥物）混 . 合來製備。 • 用於經口投藥之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散 劑及顆粒。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一 種U I·生稀釋劑（諸如荒糖、乳糖或殿粉）混合。該等劑型亦 可包含除惰性稀釋劑以外的額外物質，例如潤滑劑（諸如 硬脂酸鎂）。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦 可包含緩衝劑。此外，錠劑及丸劑可用腸溶衣來製備。 139087.doc -87- 201000457 用於經口投藥之液體劑型可包括含有此項技術中常用之 惰性稀釋劑（諸如水）之醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸 浮液、糖漿及酏劑。該等調配物亦可包含佐劑，諸如濕潤 劑、乳化劑及懸浮劑、環糊精及甜味劑、調味劑及芳香 劑。 本發明化合物亦可以脂質體形式投予。如此項技術中所 已知，脂質體一般來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係 由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用 能夠形成脂質體之任何無毒、生理學上可接受且可代謝之 脂質。除本發明化合物以外，脂質體形式之本發明調配物 亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。合適脂質 為天然及合成之磷脂及磷脂醯膽鹼（卵磷脂）。形成脂質體 之方法為此項技術中所已知。例如參見Prescott編， METHODS IN CELL BIOLOGY，第 XIV 卷，Academic Press, New York, Ν· Y. ’ 第 33 頁以及其後内容（1976)。
化合物可以前藥形式投予。合適前藥調配物包括（但不 限於）本發明化合物之肽共軛物及本發明化合物之酯。對 合適前藥之進一步論述提供於H. Bundgaard, DESIGN OF PRODRUGS, New York: Elsevier, 1985 ； R. Silverman, THE
ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG DESIGN AND DRUG ACTION, Boston: Elsevier, 2004 ; R.L. Julian。（編），BIOLOGICAL APPROACHES TO THE CONTROLLED DELIVERY OF DRUGS (Annals of the New York Academy of Sciences，第 507卷），New York: New York Academy of Sciences, 1987 ;及Ε·Β. Roche(編）， 139087.doc -88 - 201000457 DESIGN OF BIOPHARMACEUTICAL PROPERTIES THROUGH PRODRUGS AND ANALOGS (APhA藥學會醫藥化學編委 (Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences)發起的研討會，1976年11月國家會議，Orlando, Florida),Washington: The Academy, 1977 中。在一些變型 中，化合物係以醫藥學上可接受之酯形式投予。 '投予調配物之頻率及持續時間視所治療之病狀、個體狀 況及其類似因素而定。可向個體投予調配物一或多次，例 如2、3、4、5、10、15、20或更多次。可（例如）以一天一 次、一天2次、一天3次或一天3次以上向個體投予調配 物。亦可（例如）以少於一天一次，例如每隔一天、每三 天、每週或更低頻率向個體投予調配物。可在數天、數週 或數月之時段内投予調配物。 可與载劑物質組合產生單一劑型之活性成份量將視活性 成份所投予之主體及特定投藥模式而變化。然而應瞭解， - 任何特定個體之特定劑量含量應視包括所使用特定化合物 之活性、年齡、體重、體表面積、體重指數（BMI)、一般 健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄率、 藥物組合及正經受治療之特定疾病之類型、進程及嚴重性 在内之多種因素而定。通常製造且投予選定藥物單位劑量 以於血液、組織、器官或身體其他標靶區域提供指定最終 藥物濃度。對於給定狀況之治療有效量可易於由常規實驗 確定且在普通臨床醫師之技術及判斷範圍内。 可使用之劑量之實例為以下劑量範圍内之治療有效量： 139087.doc -89- 201000457 每公斤體重約0.1 pg至每公斤體重約300 mg，或每公斤體 重約1.0 pg至每公斤體重約40 mg，或每公斤體重約1 ·0 pg 至每公斤體重約20 mg，或每公斤體重約1 .〇 pg至每公斤體 重約10 mg，或每公斤體重約10.0 pg至每公斤體重約10 mg，或每公斤體重約100 pg至每公斤體重約10 mg，或每 公斤體重約1.0 mg至每公斤體重約10 mg，或每公斤體重 約1 0 mg至每公斤體重約100 mg，或每公斤體重約50 mg至 每公斤體重約1 50 mg，或每公斤體重約1 00 mg至每公斤體 重約200 mg，或每公斤體重約150 mg至每公斤體重約250 mg，或每公斤體重約200 mg至每公斤體重約300 mg，或 每公斤體重約250 mg至每公斤體重約300 mg。可使用之其 他劑量為每公斤體重約0·01 mg，每公斤體重約0 · 1 mg，每 公斤體重約1 mg，每公斤體重約1 0 mg，每公斤體重約20 mg，每公斤體重約30 mg，每公斤體重約40 mg，每公斤體 重約50 mg，每公斤體重約75 mg，每公斤體重約100 mg， 每公斤體重約1 25 mg，每公斤體重約1 50 mg，每公斤體重 約175 mg，每公斤體重約200 mg，每公斤體重約225 mg， 每公斤體重約250 mg，每公斤體重約275 mg，或每公斤體 重約300 mg。本發明之化合物可以單一每曰劑量來投予， 或總每曰劑量可以每日兩次、三次或四次之分次劑量投 予。 對於局部施用而言，調配物可（例如）以約5 m g至約1 〇 〇 mg經24小時經皮投予。對於IV投藥而言，調配物可以（例 如）每天約0_1 mg至每天約500 mg，通常每天約1至約2〇〇 139087.doc •90· 201000457 mg之劑量投予。對於經口投藥而言，調配物可以（例如）每 天約1 mg至每天約1500 mg ’通常每天約5 mg至約250 mg 之劑量投予。 當額外活性劑與本發明化合物組合使用時，額外活性劑 一般可以如 PHYSICIANS’ DESK REFERENCE (PDR)第 53 版 (1 999)中所指示之治療量或如普通技術者已知之此類治療 適用量使用。
Ο 本發明化合物及其他治療活性劑可以所建議的最大臨床 劑量或以較低劑量投予。本發明調配物中活性化合物之劑 里合量可視投藥途徑、疾病嚴重性及個體反應而變化以獲 得所需治療反應。當與其他醫藥劑組合投予時，可將醫藥 训凋配為同時或在不同時間給予之獨立調配物或醫藥劑可 以單一調配物形式給予。 套組 本發明亦提供含有適用於治療或預防Raf激酶介導之病 狀：：料的製品及套組。製品可包含具有標籤之容器。合 適容器包括（例如）瓶、小瓶及試管。容器可由諸如玻璃或 塑膠之夕種材料形成。纟器可容納具有有效治療或預防由
Raf激酶介導之病狀之活性劑的調配物。調配物中之活性 劑為一或多種本發明化合物。 谷窃上之軚戴可指不調配物 '、用於 >。療或抑制由Raf激酶介導之病狀，且亦可指示活 體内或活體外#田/ w ^ 骽外使用（诸如上文所述者）之用法。 本發明亦提供包含本發明化 在-些實施例中，本發明之套：二任一或多者之套組。 桊孓月之套組包含上述容器。在其他實 139087.doc 201000457 !例中’本發明之套組包含上述容器及包含缓衝液之第- :::其可另外包括出於商業及使用者觀點合乎需要之： 他材料’包括其他緩衝液、稀釋劑、過渡器、針、注射器 及具有執行本文中所述之任 ^ ^ 心仕仃方法之說明書之包裝插頁。 、他態樣中’套組可用於本文中所述之任一種方法， 例如）心治療罹患由Raf激酶介導或表徵之 病狀之個體或抑制一或多種該等病狀。 在某些貫施例中，套_ y y 干… τ奮、、且了包括-定劑量之如本文中所揭 構件/—種調配物。套組亦可包含用於傳遞其調配物之 套組可包括與本文中所述之調配物聯合使用之 。在一些變型中，醫藥劑可為-或多種抗癌藥。此等： 立形式提供或與本發明化合物混合，其限制條件 盥：°不降低本文中所述之醫藥劑或調配物之有效性且 徑相容。類似地’套組可包括用於輔助療法之額 狀之其他藥劑。 ^療或預防本文所述病 =組可視情況包括關於調配物之製備及投藥、調配物之 =用及任何其他相關資訊之適當說明書。說明書可為任 了。適形式，包括(但不限於)印刷品、 磁碟'光碟或至基於網路之說明書之用法。電細了- 2本發明之另一態樣中，提供治療患有或易患本文中所 ，：狀之個體的套組，其包含具有一定量如本文所揭示之 ，、且5物及使用說明書之第-容器。容器可為此項技術中已 339087.doc •92· 201000457 ^用於儲存及傳遞靜脈内調配物之彼等容器中之任一 者在某些實施例中’套組另外包含第二容器，其包含用 於製備向個辦# & 1口體技予之調配物之醫藥學上可接受之載劑、 釋劑、佐劑等。 : >亦可提供含有足夠劑量之本文中所述之化合物（包括其 ； 11 —物）的套組來向個體提供有效治療歷時延長之時段， 諸如1-3天、丨s | , . 1-5天、1週、2週、3週、4週、ό週、8週、3 月4月、5月、6月、7月、8月、9月或更長時間。 套組亦可包括多次劑量之調配物及使用說明書且以製藥 (例如西^製藥及混配製藥）中儲存及使用足夠之量包裝。 套組可包括以單位劑型或多用途形式包裝之如本文所述 之組合物。套組亦可包括多個單位劑型單位。 在某些貫施例中’以單位劑型提供本文中所述之調配 物。在其他實施例中，可以多劑型形式（例如發泡包裝等） 提供調配物。 〇 如下文詳述’本發明亦係關於製備本發明化合物之方法 且關於適用於該等方法之合成中間物。 合成方法 本發明化合物可使用熟習此項技術者熟知之許多方法製 備。提供以下論述來說明可用於組裝本發明化合物之某些 不同方法。然而，該論述不欲界定適用於製備本發明化合 物之反應或反應順序之範_。 對於具有如4所述之一般結構之化合物而言，可使用以 下合成方法： 139087.doc -93- 201000457
方法A
2. aq. HCI
X = N 或C 在溴酮與經取代苯甲脒之間縮合提供經雙取代之咪唑 1。直接SEM保護及溴化提供呈幾何異構體混合物形式之 溴咪唑2。與經取代之胺基吡啶或嘧啶_酸酯3之鈴木交叉 偶合（Suzuki cross coupling)且最終去保護產生經三取代之 咪唑4。對咪唑氮之保護不限於SEM基團；可使用其他保 護基（參見 Greene及 Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第 2版，John Wiley & Sons)。 獲取如4所表示之類似物之一替代方法描述於方法B中。 139087.doc -94- 201000457
方法B
可使用鈴木父叉偶合反應（Revesz，L. ; Bonne, F.; Makavou，Ρ· 1998，39, 5171.)將經犯1^1 保護之2,4,5-三溴咪唑6選擇性地c_2芳基化以提供經取代 之二溴咪唑7。與晒酸酯3之第二鈐木交叉偶合得到呈幾何 異構體混合物形式之單溴化咪唑8。與4-吡啶基晒酸之最 〇 終交叉偶合及SEM去保護提供經三取代之咪嗤4。此途徑 中所述之鈴木交叉偶合一般可以相應斯蒂爾反應（StiUe reaction)替代’其中以相應錫烷來替代_酸酯或晒酸。 以下描述涉及自二溴咪唑7至單溴化咪唑8之較迂迴途徑 的方法B之一變型。 139087.doc -95· 201000457
Br
SEM 1 - n-BuLi 2. H20
Pd(0)，鹼
X
h2n MeO
X = N 或 C
藉由SEM保護基之定向趣化產生相應單漠味唾9。交又 偶合’隨後在ίο之剩餘未經取代c_5位置處溴化得到共用 中間物8。 方法B不限於C-2芳基咪唑。例如對於c-2烷基咪唑而 言’可使用以下反應順序來獲取關鍵中間物丨丨，接著進行 方法B之其餘部分。
°M° + 又 Η Η H R3 2. Br2
3. SEMCI R3 =烧基 可使用方法C來實現獲得經官能化之C-5嘧啶基咪唑（諸 如 12)之一般途徑（Bursavich，M_G. ; Lombardi，S_ ; Gilbert， Α·Μ· Leiien, 2005，4113·)。 139087.doc -96- 201000457 方法c
藉由一當量之心BuLi使二溴咪唑7單鋰化，隨後以2_氯 嘧啶處理產生二氣嘧啶加成物，將該加成物以DDQ或 Mn〇2氧化以提供4-溴-5_(2_氣嘧啶_3_基）咪唑。藉由簡 單第一及第二胺來置換氯基提供如13所述之經胺基取代之 嘧啶。可替代性地使用2-甲基硫代嘧啶（Itami，κ_ ;
Yamazaki’ D. ; Yoshida，J· 2004, m 15396)。在製 備中’硫甲基可易於氧化為碾或亞砜以供胺置換。對13之 進一步加工可根據方法A來完成。 相反’在方法D中’可在Buchwald條件下使氯嘴咬12與 苯胺及胺基雜環偶合以提供具有通用結構14之經取代嘧 啶。後續交叉偶合及去保護可根據方法A來實現。 方法D :
對於具有如19所說明之通用結構之噁唑而言’可使用方 法E所述之合成途徑。 I39087.doc -97- 201000457
方法E
以乙.一 &&氮處理本曱脉產生酸基異乱酸醋i5(McGrew， L.A. ； Sweeny, W. ； Campbell, T.W. ； Foldi, V.S. J. 〇rg. 1964，29，3002)，隨後進行與TMSCHN2之反應提供 噁唑酮 16(Hari，Υ· ; Iguchi, Τ· ; A〇yama, T.办价〜❿ 2004, 1359)。暴露於三氟甲磺酸酐提供偶合搭配物〗7。隨後之
鈐木反應（Flegeau, E.F. ; P〇pkin，M E ; Greaney，M F
Zeii. 2006, S，2495)且使剩餘未經取代之c_5位置溴化 提供18。最終加工為19係藉由與4_吡啶基_酸之鈴木交又 偶合來完成。顛倒的噁唑幾何異構體可藉由簡單地逆轉交 叉偶合反應之順序而獲取。 對於獲取以中間物20描述之c s 0n , 心'啶基噁唑而言，可使 用方法F中所說明之反應順序。 139087.doc -98- 201000457
方法F
3. DDQ 或 Mn〇2 Cl 前驅物噁唑啉20可藉由以2-溴乙基胺氫溴酸鹽處理芳基 酸氯化物來製備（Kajima, C· ; Arao, H. 1989, 873)。伴隨氧化及〉臭化可藉由在AIBN存在下使用NBS來達 成以產生21。使用LDA進行去質子化產生鹵素遷移 (Stanetty, P. ； Spina, Μ. ； Mihovilovic, M.D. Synthesis 2005, 1433)，隨後添加至2_氯嘧啶中且氧化提供c_5嘧啶 基噁也22。進一步加工可使用方法a來達成。 製備型分離係使用CombiFlash Rf系統（Teledyne Isc〇 Inc. Lincoln，NE)以及RediSep正相二氧化矽閃蒸塔（4 g_ 120 g，35-70微米粒度；Teledyne Isc〇 Inc )或藉由使用矽 膠（230-400網目）填充材料之急驟管柱層析，或藉由使用
Waters 2767 Sample Manager，C-18 逆相管柱（3〇x5〇 mm， 流量75 mL/min)之HPLC進行。用於CombiFlasia、統及急驟 管柱層析之典型溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己 烷、丙酮、氨水（或氫氧化銨）及三乙胺。逆相ΗΡΙχ所用之 典型溶劑為不同濃度之乙腈及具有0.1%三氟乙酸之水。 微波反應係在Creator或Initiator微波系統（Bi〇tage， 139087.doc •99· 201000457
Charlottesville，VA)中進行。 【實施方式】 實例 本發明將參考以下實例而更易於理解，該等實例係以說 明的方式提供且不欲限制本發明。 實例1 3-甲氧基-5分苯基-5十比心·基)_17/_十坐_4_基卜定_2_胺 η2ν^νχ
MeO， 步驟1·製備4-(2-苯基-l//_咪唑_4_基）吡啶：在〇〇c下將 2-溴-1-(吡啶-4-基）乙酮氫溴酸鹽（6·4 g，23 mm〇1)逐份添 加至笨曱脒（11.2 g，93 mmol)於無水DMF(50 mL)中之溶液 中維持<5 C之内部溫度。使經揽拌反應物經2 h溫至室 /JHL且接著加熱至4 0 歷時16 h。將粗反應物傾入飽和 NaHC〇3水溶液（60〇 mL)中’且分溶且以 EtOAc(3x300 mL) 萃取。使經合併之有機層乾燥（Na2S〇4)且蒸發。將所得粗 殘餘物藉由急驟層析（Si02，100:0-90:10 DCM-MeOH)純化 得到3.68 g(72%)4-(2-苯基-1//-咪唑-4-基）吡啶：NMR (CDC13) δ 9.73 (寬單峰，1 η), 8.61 (d，·7=6.0, 1.2 Hz，2 Η), 7.91 (d, ./=8.0, 1.6 Hz, 2 Η), 7.77 (d, J=6.0, 1.2 Hz, 2 H), 7.”（s，1 H), 7_48 (m，3H)。 步驟2.製備4-(2-苯基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲 139087.doc •100· 201000457 基）-1 Η-咪哇-4-基）°比唆.在〇 下，將60%氫化鈉（2〇〇 mg’ 5.0 mm〇l)缓慢添加至4-(2-苯基-1//-咪唑-4-基）吡咬 (1·〇 g ’ 4.5 mmol ;實例1，步驟1)於無水DMF(5 mL)中之 溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h且再冷卻至〇°c且 添加2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氯（Sem氯化物；0.88 mL，0_83 g，5.0 mmol)。將反應物在i〇°c下攪拌2 h且用 • 水（40 mL)驟冷。將混合物分溶且以Et〇Ac(3x6〇 mL)萃取 p 且將有機層合併、乾燥（NaeCU)且濃縮。將所得殘餘物藉 由急驟層析（Si〇2，100:0-90:10 DCM-MeOH)純化得到 1.2 g (75%)4-(2-苯基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_17/_咪 唑-4-基）吡啶：iH NMR (CDCl3) δ 8 61 (d，/=6 〇,】2 Hz，2 Η), 7.81 (d, 7=8.0, 1.6 Hz, 2 H), 7.74 (d, J-6.0, 1.2 Hz, 2 h)5 7-58 (S, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 3.60 (t, ·/ 8.0 Hz，2 H), 0.94 (t，《/=8.0 Hz, 2 H), 0_〇〇 (s，9 h)。 步驟3.製備4-(5-溴-2-苯基-三甲基矽烷基）乙氧 Ο 基）甲基）·1Η_咪唑-4-基）吡啶：在Ot：下將溴（0.2 mL·，3.8 mmol)緩慢添加至4_(2_苯基_丨_((2_(三甲基石夕烧基）乙氧基） 甲基）1H米唑-4-基）。比啶（1.2 g，3.41 mmol ;實例1，步驟 ： );尺CM中之〉谷液中，隨後添加餘和Na2c〇3水溶液 (4〇 mL)。接著，在室溫下攪拌反應混合物16 h。接著使反 應物刀岭且將各層分離。以Et〇Ac(2x2〇爪[)萃取含水層且 萆j '·、。併有機相（Na2S〇4)。將所得殘餘物以急驟層析 (Si02，100:0_90:10 DCM Me〇H)純化以提供 i 〇6 以㈣）心 (5-漠笨基+((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）-m-咪唾、 139087.doc -101 - 201000457 4-基）° 比啶：NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.62-8.70 (m, 2 H), 7.78-8.05 (m, 2 H), 7.77-7.86 (m, 2 H), 7.45-7.54 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 3.60-3.70 (m, 2 H), 0.92-1.02 (m, 2 H), 0.003(s，9 H)。 步驟4.製備3_曱氧基_5_(2 -苯基- 5- (°比咬-4-基）-1 //- 口米。坐_ 4-基）吡啶-2-胺：將4-(5-溴-2-苯基-1-((2-(三甲基矽烷基） 乙氧基）甲基坐-4-基）。比咬（620 mg，1.4 mmol ;實 例1 ’步驟3)、3-曱氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二側氧基 棚戊烷-2-基）。比啶-2-胺（570 mg，2.3 mmol，實例17，步驟 3)與 2.0 M Na2C03 水溶液（2 mL ’ 4 mmol)於 DME(8 mL)中 之混合物以 Ar淨化3 min。添加 Pd(dppf) C12-DCM(34 mg， 0·04 mmol)且再將反應混合物以Ar淨化5 min。接著在心下 將反應混合物加熱至90°C且維持在90。(：下持續1 8 h。使該 反應物冷卻至室溫且濃縮。將所得殘餘物懸浮於Et〇Ac( i 5 mL)中且使其穿過注射過濾器。將濾液濃縮，以3 μ HC1水 溶液（6 mL)處理且在60°C下加熱2 h。使反應物冷卻至室溫 且在真空中蒸發。將所得殘餘物以逆相HPLC純化且柬乾 以提供160 mg(33%)呈TFA鹽形式之3_曱氧基_5_(2_苯基_5_ (口比咬-4-基）-1//-咪唾-4-基）η比啶-2-胺：LCMS (m/z): 344.2 (MH+); /r=0.46 min; lH NMR (CD3OD) δ 3.88 (s, 3 H), 6.22 (br s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.47 (t •/-7.2 Hz，2 H)，7.61 (m，2 H), 7.67 (m，1 H), 8.05 (d， J-6.0 Hz, 2 H), 8.48 (d, /=6.0 Hz, 2 H)= 實例2 139087.doc -102- 201000457 3-甲氧基-5-(5-(吼啶-4-基）-2-(4-(三氟曱基）苯基 唑-4-基）吼咬-2-胺
步驟1·製備2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱 基咪唑：在經乾燥500 „^圓底燒瓶中裝入2,4,5_三溴 °米。坐（20.0 g，65.62 mmol)及無水 DMF(l〇〇 mL)，將所得溶 液冷卻至0°c。在控制氣體析出情形下向此冷溶液中逐份 添加NaH(礦物油中60% ’ 2.80 g，70,0 mmol)且將内部溫 度維持在低於1 〇。〇。添加後’移除冷浴且在周圍溫度下攪 拌所彳于混合物3 0分鐘。將反應混合物冷卻回〇 且經3 〇分 鐘經由注射泵向反應中添加SEM氣化物（12 2 mL，69 5 mmo 1 )。再將反應物在〇c下授拌3〇分鐘且再在周圍溫度下 攪拌30分鐘。藉由LCMS確認反應完成且使混合物於 Et〇Ac(150 mL)與水（300 mL)之間分溶，且將各層分離。 將有機相依次相繼以稀NaCl水溶液（5% w/w，2倍）及鹽水 (1〇〇 mL)洗滌’乾燥（NasSO4)，濃縮且獲得淡黃色固體。 使粗物質自熱石油醚（3〇 mL)中再結晶且在〇。〇下自母液中 收集固體。將產物以冷石油驗（3 〇 mL)洗務且在真空下乾 餘以提供2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）· 1//-咪唾（26.3 g，92%產率）：NMR (400 MHz，CDC13) δ 5·31 (s, 2 Η), 3.59 (t, /=7.2 Hz, 2 Η), 0.92 (t, 7=7.2 Hz, 2 139087.doc -103 - 201000457 H)，-0.01 (s，9 H，-Si(C//3)3)。 步驟2. ‘備4,5_二溴_2-(4-(三氟甲基）苯基）三甲 基矽烷基）乙氧基）甲基-1开-咪唑：將2,4,5-三溴-1-((2-(三 甲基石夕烧基）乙氧基）曱基）_1//_咪。坐（1〇,2 g，23.5 mmol)、 4-(一氟曱基）笨基蝴酸（5.4 g，28.4 mmol)與2.0 Μ碳酸納水 溶液（20 mL，40 mmol)於DME(70 mL)中之混合物以Ar噴 射。整伤添加Pd(PPh3)4(746 mg，0.65 mmol)且將反應混合 物再次以Ar喷射，接著加熱至95它歷時16 h。LCMS指示 僅70%轉化。再添加一批4_(三氟甲基）苯基_酸（2 〇呂， 10.5 mmol)且將反應維持95它下持續24 h。使反應物冷卻 至室溫且接著於水與EtOAc之間分溶。將水層分離且以 Et〇Ac萃取（2次）。接著將經合併有機相乾燥（Na2S04)、濃 縮且吸附至矽膠上。藉由急驟層析（Si〇2 ; 1〇〇:〇_5〇:5〇己 烧-EtOAc)純化提供 9.9 g(19.3 mmol，82%)4,5-二溴 _2-(4_ (二氟曱基）苯基）-1-((2-三甲基矽烷基）乙氧基）甲基-17/-咪 ^ ： LCMS (m/z): 500.9 (MH+); i, = 1.33 min; ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (d，J=9.0 Hz，2 H)，7.72 (d，Hz, 2 H)，5.32 (s，2 H)，3.74 (t，J=7.2 Hz, 2 H)，0.99 (t，J=7 2
Hz，2 H)，0_03 (s，9 H)。 步驟3.製備5-(5-溴-2-(4-三氟曱基）苯基三曱基 矽烷基）乙氧基）曱基）-1//-咪唑_4_基曱氧基吡啶_2_胺： 將4,5-二溴-2-(4-(三氟甲基）笨基）_1_((2_三甲基矽烷基）乙 氧基）曱基-1//-咪唑（730 mg，mmol)及 3-甲氧基-5-(4,4,5 5- 四曱基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基）吡啶_2_胺（4〇〇111§,1.6 139087.doc -104- 201000457 mmol ;實例 17，步驟3)與 2_0 M Na2C03水溶液（3 mL，6 〇 mmol)於DME(10 mL)中之混合物以Ar淨化3 min。添加 Pd(PPh3)4(65 mg’0_055 mmol)且將反應加熱至 i〇(rc 歷時 2 0 h。使反應物冷卻至室溫且將各相分溶。將有機部分分 離且濃縮。將所得粗殘餘物藉由急驟層析（Si〇2 ; 8〇:2〇_ 0:100 己烧-EtOAc)純化以提供 640 mg(1.2 mmol，80%)5- (5-溴-2-(4-三氟甲基）苯基）-1-((2-(三甲基石夕;j：完基）乙氧基） 曱基）-1//-°米唾-4-基）-3-曱氧基°比。定-2-胺：LCMS (m/z). 545.0(MH+)，iR=1.02 min。 步驟4.製備3-甲氧基-5-(5-(吡啶-4-基）-2-(4-(三氟曱基） 苯基咪唑-4-基）吡啶-2-胺：將5-(5-溴-2-(4-三氟曱基） 苯基）-1-((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）曱基）_ι丹_咪„坐_4_基） 3-曱氧基°比0定-2-胺（420 mg，0_77 mmol)、吼咬_4-基蝴酸 (186 mg ’ 1.54 mmol)與 2.0 M Na2C03水溶液（2 mL，4 〇 mmol)於DME(8 mL)中之混合物以Ar喷射3 min。添加 Pd(PPh3)4(78 mg，0.067 mmol)且在微波反應器中，在 11 〇°C下照射反應20 min。使反應冷卻至室溫且將各相八 溶。將有機部分分離、濃縮且在60°C下將所得殘餘物以4 M HC1水溶液處理2 h。使反應物冷卻至室溫且藉由逆相 HPLC直接純化，在冷卻乾燥後提供96 mg呈TFA鹽形式之 標題化合物：LCMS (w/z): 412.0 (MH+), = 61 min。ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD): 8.67 (d5 7=6.8 Hz, 2 H)； 8.29 (d J=6.8 Hz, 2 H); 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.84 (d, J=8.〇 nz 2 H); 7.78 (s, 1 H); 7.60 (s，1 H); 4.02 (s，3 H)。 139087.doc -105- 201000457 實例3 2-(4-(4-(6 -胺基-5-甲氧基°比咬-3-基）-2 -苯基-i//_咪唾 基）嘧啶-2-基胺基）乙醇
步驟1.製備4-(4-溴-2-苯基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧 基）曱基-1//-咪唑-5-基）-2-氣嘧啶：在-78°c下，將n
BuLi(己烧中 2.2 Μ’ 3.1 mL，6.8 mmol)逐滴添加至 4,5-二 >臭-2-苯基- i_((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）_丨仏咪唑 (2.9 g，6.8 mmol ;根據實例2，步驟2-3類似地製備）之攪 拌溶液中。將反應維持在-781下歷時45 min，隨後整份添 加2-氯嘧啶（0.884 g，7.72 mmol)且接著使反應物經2〇 min 溫至-40°C。藉由添加THF/H2〇(3 ml/0.2 ml)在-40°C下驟冷 反應且使所得混合物經20 min溫至5 °C。使混合物冷卻 至-40C 且添加 DDQ(1.86 g，8.19 mmol)於 THF(5 mL)中之 溶液且使所得反應物經5〇 min溫至1(rc。添加3.〇 Μ NaOH(20 mL，60 mmol) ’隨後添加水且將所得混合物在 至溫下攪拌1〇 min。使各層分溶且接著分離。將有機部分 以鹽水（30 mL)洗滌，乾燥（NkSO4)，且濃縮。將所得殘餘 物藉由急驟層析（Si〇2，100:0_70:30己烷_Et〇Ac)純化以提 供2.70 g(85%)4_(4_漠' _2_苯基小（（2_(三甲基矽烷基）乙氧 139087.doc •106- 201000457 基）曱基-1//-咪。坐-5-基）-2-氯嘧啶：LCms 466.8 (MH+)，，R=1.33 min ;NMR (400MHz, CDC13) δ 8·66 (AB, /-5.2 Hz, 2 H), 7.98 (AB, J-S.2 Hz, 2 H), 7.7〇-7.8〇 (m, 2 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 5.77 (s, 2 H), 3.34-3.40 (m, 2 H), 0.72-0.77 (m, 2 H), -0.12 (s, 9 H) ° 步驟2_製備2-(4-(4-溴-2-苯基-1-((2-三曱基矽烷基）乙氧 基）甲基米唾-5-基）唯。定-2-基胺基）乙醇：將4_(4_演_2_ f 苯基4-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基-1//-咪唑_5-基）_2_ 氣哺D疋（145 mg ’ 0·3 1 mmol，貫例3，步驟1)及乙醇胺 (0.30 ml’4.97 mmol)於無水 NMP(1 ml)中之溶液在 i2〇°c 下加熱1 h。使反應物冷卻至室溫且添加水（5 mL)。將所得 懸浮液離心且將剩餘固體以水洗務且在真空下乾燥以提供 150 mg(98°/〇)2-(4-(4-溴-2-苯基-1-((2-三甲基矽烷基）乙氧 基）甲基）-1Η-咪唑-5-基）》密啶-2-基胺基）乙醇：LCMS (w/z): 492.0 (MH+), iR=0.96 min ° Q 步驟3.製備2-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3_基）_2_苯 基-1Η-°米。坐-5-基）鳴咬-2-基胺基）乙醇：將2-(4-(4-溴-2-笨 • 基-1-((2_三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶- 2-基胺基）乙醇（38 mg ’ 0.08 mmol ;實例3，步驟2)、3-曱 氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基比啶-2-胺 (1,4-二。惡院中 0.39 Μ，0.51 mL，0.2 mmol)與 2.0 Μ Na2C03水溶液（1 mL，1 mmol)於DME(1.2 mL)中之混合物 以Ar噴射。整份添加Pd(PPh3)4(27 mg，〇 〇23 mm〇1)且將反 應混合物再次噴射且密封。在微波反應器中，將反應物在 139087.doc -107- 201000457 115°C下輻射20 min。使反應物冷卻至室溫且於EtOAc (2 mL)與飽和Na2C〇3水溶液（1 mL)之間分溶。將各層分離 且將有機相用鹽水（1 ml)洗滌，乾燥（Na2S04)且濃縮。將 所得殘餘物以乙醇（1 ml)及濃HC1(0.2 ml)處理且加熱至 60°C歷時1 h。使冷卻至室溫後，將反應物在真空中濃縮 且將所得殘餘物以逆相HPLC純化且凍乾後提供19 mg呈 TFA鹽形式之2-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基吼啶-3-基）-2-苯基-1//-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）乙醇：LCMS 〇/z): 404.1 (ΜΗ )，iR=0.54 min。 實例4 1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基^»比嗪-2-基）-2-(4-(三氟甲 基）苯基）-1Η-°米唾-5-基）》密唆-2-基胺基）丙_2-基）-2-曱氧基 乙醯胺
Η 步驟1 ·製備4-(4-溴-2-(4-(三氟曱基）苯基）_卜（（2_(三曱基 矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η-咪唑-5-基）-2-氯嘧啶：在Ar下將 4,5-二溴-2-(4-(三氟曱基）苯基三甲基矽烷基）乙氧 基）甲基）-1开-咪。坐（1.0 g ’ 2.0 mmol，實例2，步驟2)於無 水THF(10 mL)中之溶液冷卻至-"。。逐滴添加…〇 mL，己烷中2.5 Μ，2.5 mmol) ’隨後再使反應維持在低 139087.doc -108- 201000457 於-70°C歷時45 min。在-78。(：下逐滴添加2-氯嘧啶（0.29 g， 2·5 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液。添加後，使反應物 經25 min溫至_4(TC且維持在-40。(：下持續20 min。接著使 反應物在鹽水-冰浴中溫至_5°C，以水（30 mL)驟冷，且在 至溫下攪:拌30 min。將反應混合物濃縮且在EtOAc與水之 間分溶。將有機相分離、乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由急驟 層析（Si02，1〇〇:〇-2〇:80，己烷-EtOAc)進一步純化所得殘 餘物以提供 1.1 g(2.05 mmol，82%)6-(4-溴-2-(4-(三氟曱 基）苯基）-1-((2-三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η-咪唑-5-基）-2-氯-1,6-二氫嘧啶。將6-(4-溴-2-(4-(三氟曱基）苯基）， 1-((2-三甲基矽烷基;)乙氧基）甲基）_1Η_咪唑-5-基）-2-氯-1，6 - 一 虱〇密咬（410 mg，0_8 mmol)於 EtOAc(20 mL)中之溶 液以MnO2(920 mg，10.6 mmol)處理且將所得反應混合物 加熱至回流且維持在回流下歷時丨8 h。使反應物冷卻至室 溫且接著經由矽藻土過濾。將濾餅以Et〇Ac(2x20 mL)洗滌 ◎ 且將經合併濾液濃縮得到400 mg(0.75 mmol，98°/。））4-(4-漠-2-(4-(三氟曱基）苯基）三曱基矽烷基）乙氧基）曱 ； 基卜1^-咪唑-5-基）-2-氯嘧啶：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.71 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=5A Hz, 1 H), 7.96 (d, J-8.1 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 3.49 (t，/=7.5 Hz，2 H)，0.83 (t, >7=7.5 Hz, 2 H)，0.01(s, 9 H)。 步驟2.製備（5)-1-(4-(4-溴-2-(4-三氟曱基）苯基）-1-((2-(二曱基石夕烧基）乙氧基）甲基）-1/^_ β米唾_5_基）σ密咬_2_基胺 基）丙-2-基胺基甲酸第三丁酯：將4_(4_溴-2-(4-三氟曱基） 139087.doc -109- 201000457 苯基）-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基咪唑-5-基）-2-氣嘧啶（4.1 g，7.7 mmol)於無水NMP( 10 mL)中之溶液以 (»S)-1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯（1.9 g，11.0 mmol ; 實例23 ’步驟2)處理，隨後以Na2CO3(0.82 ，7.7 mmol)處 理。將所得混合物加熱至80°C歷時4 h，隨後藉由LCMS確 認反應完成且使其冷卻至室溫。添加水且藉由離心壓實所 得懸浮液。將濾液傾析，將剩餘固體以水洗滌，且在真空 下乾燥以提供 4.6 g(6.9 mmol，9(^/0)(5)-1-(4-(4-溴-2-(4-三 氟曱基）苯基）-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基咪 。坐-5-基）鳴啶-2-基胺基）丙-2-基胺基曱酸第三丁酯，其未 進一步純化之情況下繼續使用。 步驟3·製備（^)-^-(1-(4-(4-溴-2-(4-(三氟曱基）苯基）-1//-味唾_5-基）’咬_2-基胺基）丙_2_基）_2—曱氧基乙醯胺：將 (^)-1-(4-(4-溴-2-(4-三氟曱基）苯基）三甲基矽烷基） 乙氧基）曱基咪唑-5-基）嘧啶_2-基胺基）丙_2_基胺基曱 酸第三丁酯（4.7 g，6.9 mmol)於無水乙醇（8 mL)中之溶液 以4 N HC1水溶液（4 mL，16 _〇1)處理且將所得反應混合 物加熱至60t;歷時4 h。判斷反應完成後，使混合物冷卻 至室溫且蒸發至乾燥。所得殘餘物再未進一步純化之情況 下繼續使用。將先前殘餘物（2.〇 g’ 4·6 mm〇1)溶解於無水 DCM(60 mL)中且以二異丙基乙基胺（DIpEA，i 〇社，5 7 mm〇1)處理。將所得混合物在室溫下攪拌5爪匕直至反岸物 變均勾。逐滴添加2-甲氧基乙酿基氣（〇46社，4·6 _〇1) 於無水DCM(5 mL)中之溶液且將所得反應物維持在室溫下 139087.doc •110· 201000457 4 h。再添加一批2-曱氧基乙醯基氯（0.03 mL，0·3 mmol)來 完成反應。隨後將反應物於DCM與水之間分溶，且將各層 分離。將含水相以DCM(2><30 mL)萃取且將經合併有機層 乾燥（NaaSO4)且濃縮以提供（χ)-7ν-(1-(4-(4-溴-2-(4-(三敦曱 基）笨基）-1丑-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-甲氧基 乙醯胺：LCMS (m/z): 5 13.1 (MH+), iR=0.88 min。 步驟4.製備（6>W-(l-(4-(4-(5-胺基_6_曱氧基D比嗪_2_基）_ 2-(4-(二氟甲基）苯基）_1^/_咪11坐_5_基）。密11定_2_基胺基）丙_2_ 基）-2-曱氧基乙醯胺：將含有於DME(17 mL)中之（s)-JV-(l-(4-(4_漠-2_(4-(三氟甲基）苯基）好-咪唾_5_基卜密咬_2_基胺 基）丙-2 -基）-2 -曱氧基乙酿胺（〇·8 g’ ι·6 mmol)、3 -甲氧 基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊烷-2_基）。比嗪_2_胺 (0.52 g，3.1 mmol，實例 18，步驟2)及2.0 M Na2C03水溶 液（5.0 mL，10.0 mm〇l)之2〇 mL微波小瓶以Ar喷射15 min。整份添加Pd(PPh3)4(〇 16 g，〇 14 mm〇1)且將反應小 瓶密封且在微波反應器中在l2(rc下照射3〇 min。使反應 物冷部至至溫且在靜置後分溶有機及含水相。將各層分離 且以EtOAc反萃取含水相（2次p將經合併有機相濃縮，且 將所得殘餘物懸浮於DMSO(20 mL)中且經由塑膠膜過濾。 將渡液藉由製備型逆相HPLC純化且將經合併經分離部分 以EtOAc及飽和Nhcc»3水溶液分溶。將各層分離且將有機 相用飽和NaKO3水溶液（2次）、鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)且 浪縮。將所得游離鹼懸浮於乙腈_水（丨：4)中，以一當量1 〇 M HC1水溶液酸化且凍乾得到呈HC1鹽形式之標題化合 139087.doc -111 - 201000457 物：LCMS (m/z): 558.2 (MH+)，iR=0.72 min; NMR (400 MHz,CD3COOD，45〇C)S8.43(d，J=8.1Hz，2H),8.26- 8.36 (m, 2 H), 7.82 (d, J-8.1 Hz, 2 Η), Ί.61 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.13 (s, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 3.79 (dd, J=13, 5.0 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J-13, 6.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 1.30 (d, /=6.6 Hz, 3 H)。 實例5 θ)-τν-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基σ比嗪-2-基）-2-(4-氟苯基）-1付-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-甲氧基乙醯胺
Η 步驟1·製備4,5 -二溴-2-(4-氟笨基）-1-((2-(三曱基矽烷 基）乙氧基）曱基）-1Η-咪唑：在微波小瓶中裝入2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基咪唑（881 mg，2.0 mmol，實例2 ’步驟2) ' 4-氟苯基_酸（308 mg，2.2 mmol)、Na2C03 水溶液（6 ml，2.0 Μ，12.0 mmol)及 DME(12 ml)。將混合物以氬噴射15 min，隨後添加 Pd(PPh3)4(120 mg ’ 0.1 mm〇l)。將反應小瓶密封且在微波 反應器中在11 〇°C下加熱20分鐘；藉由LCMS確認反應完 成。將反應混合物於飽和Na2C03溶液與EtOAc(10 ml/30 ml)之間分溶’將有機層分離，以鹽水（1〇 ml)洗滌，乾燥 139087.doc -112- 201000457 (Na2S04)且濃縮。藉由急驟管柱層析（Si02 ; 100:0-80:20己 烧-EtOAc)純化所得殘餘物以提供呈固體狀之4,5-二溴-2-(4-氟苯基）-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基咪唑 (780 mg » 1.73 mmol > 87%) ： *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.70 (m, 2 H), 7.37 (app t, J=9.0 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.52 (t, /-8.2 Hz, 2 H), 0.83 (t, J=8.2 Hz, 2 H), • -0.06 (s, 9 H)。 , 步驟2.製備（5)-^(1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比嗓-2-基）-
C 2-(4-氟苯基咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱 氧基乙醯胺：根據實例4步驟1_4將4,5-二溴-2-(4-氟苯基）-1-((2-(三甲基石夕烧基）乙氧基）曱基）_1//_咪。坐加工為標題化 合物：NMR (400 MHz, CD3COOD): δ 8.20-8.32 (m, 3 Η), 8.16 (s, 1 Η), 7.50 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=S.6 Hz, 2 H), 4.24-4.35 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 3.75 (dd5 J=13.3, 1.5 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=13.3, 7.0 Hz, 1 Q H), 3.33 (s5 3 H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3 H) ° 實例6 ； ($)4-(4-(4-6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-2-第三丁基-1H-咪 唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇
步驟1.製備2 -第三丁基咪。圭：將乙醒·（水中40%，16.4 g， 139087.doc -113 · 201000457 至三甲基乙醛（12.4
CD3OD) δ 6.86 (2Η, s), 1.32 (9H, s) 〇 113.4 mm〇1)於水（18〇 m】）中之溶液添加 ml，112.6 mm〇l)中且將所得溶液在 步驟2製備4，5 -二淳-2 -第：r 丁罝q •上， 、 弟一丁基-1 //-咪唑：將溴（8 4公 克，52_42 mmol)逐滴添加至2_第三丁基咪唑口沁公克， 20.97 mmol)與碳酸氫鉀（5·4公克，52 42賴叫於無水 DMF(25 ml)中之混合物中。接著將反應混合物在7〇它下攪 拌4 h。使反應物冷卻至室溫且接著經由燒結漏斗過濾。 將所收集之濾液於冰浴中冷卻且在攪拌下以冷水（丨〇 〇 m L) 稀釋。 將所得沈澱物藉由過濾收集，以冷水洗滌（3次）且在真 空下乾燥以提供2.79 g呈淺黃色固體狀之4,5 _二溴-2_第三 丁基-1//-咪唑：LCMS (w/z): 283.0 (MH+)，iR=〇.63 min; 4 NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.23 (9H，s)。 步驟3製備4,5-二溴-2-第三丁基-1-((2-(三曱基石夕烧基） 乙氧基）曱基）-1开-咪唑：在0°C下向2-第三丁基-4,5-二溴咪 唑（1.4公克，5.0 mmol ;實例5，步驟2)於無水THF(l〇 ml) 中之冷卻溶液中逐份添加氫化鈉（95%，0.15公克，6.0 mmol)。將反應混合物在0°C下授拌1 0 min，在室溫下授拌 40 min。將反應物再冷卻至〇°C且逐滴添加SEM-氯化物 139087.doc -114· 201000457 (〇·97 ml，5·5 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，停止冰浴 且傾入水（30 mL)與EtOAc(50 ml)之混合物中。將所得層分 溶且分離。將有機部分以鹽水洗滌，接著以水洗滌，乾燥 (Na2S04)且濃縮。藉由急驟層析（si〇2，1〇〇:〇_9〇:1〇己 烧-EtOAc)純化剩餘殘餘物以提供2.1 g 4,5_二溴_2_第三丁 基-1_((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）-1//-咪唑：LCMS (m/z): 447.10 (MH+), iR=1.30 min; NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.75 (dd, 1 H,), 7.92 (dd, 1 H,), 5.90 (s, 2 H), 3.51(m，2 H), 1.55 (s, 9 H，），0.82 (m, 2 H)，0.08 (s，9 H)。 步驟4·製備4-(4-溴-2-裳三7~差-1//-咪唑-5_基）·2_氯嘧 咬：在-78°C下，將…BuLi(己烷中1.5 Μ，40 mL，60 mmol)逐滴添加至4,5_二溴_2_第三丁基_1((2_(三甲基矽烷 基）乙氧基）甲基咪唑（23.6 g，57.2 mmol)於無水 THF(250 mL)中之冷卻溶液中。在_78〇CT3〇 min後，逐滴 添加2-氯嘧啶（7.21 g，63.0 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶 〇 液且將反應物在-78。°下攪拌1 h。將反應物藉由添加飽和 NHjCl水溶液驟冷且使其溫至室溫。將混合物以Et〇Ac分 · 洛且將各層分離。將含水部分以EtOAc萃取（3次）且將經合 ； 併有機層以水、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且濃縮。將所得 殘餘物溶解於無水EtOAc中，以Μη〇2(5·2 g，6〇瓜爪〇1)處 理且加熱至回流歷時3 h。使反應物冷卻至室溫且經由矽 味土過濾。將濾餅以Et〇Ac充分洗滌且濃縮經合併之濾 液。以急驟層析（Si〇2, 100:〇_9〇:1〇己烷_Et〇Ac)純化剩餘 殘餘物得到1〇 §(37%)4_(4_溴_2_第三丁基_1/7_咪唑_5_基）、 139087.doc -Π5- 201000457 2-氯鳴咬：LCMS (m/z): 447 1〇 (Mh+)，iR=1 3〇 min。屯 NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8崩（d, J=5 3 Hz,丄 h)，7 83 ⑷ ^5.3Hz, 1H), 5.85(s,2H)53.45 (m, 2 H), 0.76 (m, 2 H), -0.08 (s, 9 H)。 步驟5製備（外1-(4_(4_溴_2_第三丁基小（（2_(三曱基矽 院基）乙氧基）甲基）_1H_咪唑_5_基）嘧啶_2_基胺基）丙-2_ 醇：副標題化合物係類似於實例3步驟2，使用⑺小胺基 丙醇2醇身代乙醇胺製備：LCMS 〇/z): 486.1 (MH+)， ί r=0 · 9 6 m i n。 步驟ό製備⑻小(4_(4_6_胺基_5_甲氧基。比咬_3_基）_2_第 二丁基-1H-咪唑_5_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_醇：標題化合 物係利用實例3步驟3之程序由W4_(4_溴_2_第三丁基_ 1-((2-(二甲基矽烷基）乙氧基）曱基）_1H_咪唑_5_基）嘧啶-2_ 基胺基）丙 _2_醇製備：LCMS (m/z): 398.1 (MH+), ^0.40 min ° 實例7 (5)-尽（1-(4-(4-(5-胺基_6_甲氧基吼嗪_2_基）_2_第三丁基_ 1//-咪唑-5-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基）_2_曱氧基乙醯胺
步驟1.製備（S)-l-(4-(4-溴-2-第三丁基-1//-咪唑-5-基）嘧 139087.doc -116- 201000457 啶-2-基胺基）丙-2-基胺基甲酸第三丁酯：將4-(4-溴-2-第三 丁基-1//-咪唑-5-基）-2-氯嘧啶（2.0 g，4.5 mmol ;實例 6 ’ 步驟4)、胺基丙-2-基胺基曱酸第三丁酯（1,0 g，5·8 mmol ;實例23，步驟2)與二異丙基乙基胺（2.4 mL ’ 13.5 mmol)於無水乙腈中之混合物在85°C下加熱16 h。再添加 一批（6>1-胺基丙-2-基胺基曱酸第三丁酯（145 mg，〇·8 mmol)且使反應維持在85 °C下歷時5 h。使冷卻至室溫後， 將反應物以EtOAc(40 mL)稀釋，以水（2X 1 5 mL)洗蘇，乾 燥（Na2S〇4)且濃縮以提供2.6 g (5)-1-(4-(4-溴-2-第三丁基-1//-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙，2-基胺基甲酸第三丁酯， 其在未進一步純化之情況下繼續使用：LCMS (m/z): 585.0 (MH+), iR=l.〇7 min。 步驟2.製備（*S>；V-(l-(4-(4_溴-2-第三丁基_1//_咪唑-5_ 基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_基）_2_甲氧基乙醯胺：將（5>1_(4_ (4-溴-2-裘二y差-1丑_咪唑_5_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基胺 基甲酸第二丁酯（2.6 g，4.4 mmol)於甲醇中之溶液以12 N HC1水溶液（1.4 mL，16.8 mmol)處理。將反應物在6〇t下 加熱1小時，且使其冷卻至室溫。接著將反應物濃縮且在 真空中乾燥得到1.6 g粗殘餘物，其在未進一步純化之情況 下繼續使用。將殘餘物以於無水DCM(丨8 mL)中之二異丙 基乙基胺（4.6 mL，26.3 mmol)處理，隨後逐滴添加甲氧基 乙醯基氯（0.44 mL，4.8 _1)。將反應混合物在室溫下搜 拌1 h #著在真空中濃縮至乾燥。將剩餘殘餘物溶解於 Et〇Ac(40 mL)中’以水洗務（2次），乾燥（㈣叫且濃縮。、 139087.doc •117· 201000457 藉由急驟層析（Si〇2，90:10-50:50己烷-EtOAc)純化粗殘餘 物以提供1.3 g (5)-^(1-(4-(4-溴-2-第三丁基-1//-咪唑·5_ 基）α密咬-2-基胺基）丙_2_基）-2-曱氧基乙醯胺：LCMS (m/z): 427·0 (ΜΗ )，iR=〇.61 min。 步驟3 ·製備（_S)-7V-( 1 -(4-(4-(5-胺基-6-曱氡基n比嗪-2-基）-2-第三丁基_1//_咪唑_5_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基）_2_甲氧 基乙醯胺：將含有於DME(20 mL)中之（S)-iV-(l-(4-(4-溴-2-第二丁基-1//-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱氧基 乙醯胺（1.17 g，2_75 mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基_ 1,3,2 一氧石朋戊火元-2-基）°比嗓-2-胺（0.97 g，3.9 mmol，實例 18 ’ 步驟2)、2.0 M Na2C03水溶液（14 mL，28 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.16 g，0.14 mmol)之 20 mL 微波小瓶以 Ar 噴 射。將反應小瓶密封，且在微波反應器中在1 i 5下照射 1 0 min。使反應物冷卻至室溫且在靜置後分溶有機及含水 相。將各層分離，且以Et〇 Ac萃取含水相（2次）。將經合併 有機相濃縮，且將所得殘餘物懸浮於DMSO(10 mL)中，超 音波降解處理且經由塑膠膜過濾。藉由製備型逆相HPLC 純化濾液且將經合併經分離部分以Et〇Ac及飽和Na2c〇3水 浴液分溶。將各層分離且將有機相用飽和Na2C〇3水溶液 次）、鹽水洗滌，乾燥（NajO4)且濃縮。將所得游離鹼懸浮 於乙腈-水（1:4)中，以一當量1〇 M HC1水溶液酸化且凍乾 得到呈HC1鹽形式之標題化合物：LCMs (w/z): 470.2 (ΜΗ ), iR=0.50 mm; ]H NMR (400 MHz, CD3COOD): δ 8.29 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.07 ( br s, 1 H), 7.30 (d, J=6.0 Hz, 139087.doc •118· 201000457 1 Η), 4.26 (m, 1 Η), 4.02 (s, 3 Η), 3.93 (s, 2 Η), 3.75 (m, 1 Η), 3.61 (dd, J=14.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 1.61 (s, 9 H), 1.26 (d，J=6.8 Hz，3 H)。 實例8 _ (5>1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比嗪-2-基）-2-第三丁基-1H-咪 唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基甲酸甲酯
Η
步驟1製備（^)-1-(4-(4-溴-2-茗三τ差-1//-咪唑-5-基）嘧 啶-2-基胺基）丙-2-基胺基甲酸曱酯：向（5)-1-(4-(4-溴-2-第 二丁基-1-((2-(三曱基石夕烧基）乙氧基）曱基）-1//-味唾-5-基） °密。定-2-基胺基）丙-2-基胺基甲酸第三丁酯（2.66 g，3.94 mmol，實例7，步驟1)於MeOH(17 ml)中之溶液中添加濃 HC1水溶液（1.97 ml，23.65 mmol)且將所得反應物在60°C 下授拌1 h。使反應物冷卻至室溫且在真空中濃縮得到2.28 g粗殘餘物。接著將此物質懸浮於1:1 THF-水（100 mL)中， 隨後添加NaHC03(1.66 g，19.70 mmol)。將混合物冷卻至 5 C且逐滴添加氣甲酸甲酯（THF中1.0 Μ，4.33 m卜4.33 mmol)。50 min後，再添加一批氯曱酸曱酯（THF中！ ·〇 M， 4.33 m卜4.33 mmol)且將反應物維持在〇〇c下45 mil^將反 應物用水（300 mL)驟冷且將所得層分離。以Et〇Ac(2><200 139087.doc -H9- 201000457 mL)萃取含水相且將經合併有機部分以鹽水（2χ4〇〇 洗 滌，乾燥（NaJCM且濃縮。將所得殘餘物以i:4 Et〇Ac_己 烷（10 mL)濕磨且以乙醚洗滌以提供爪经（幻卜（4_(4_溴_ 2-第二丁基-1//-咪唑_5_基）嘧啶_2·基胺基）丙_2_基胺基曱酸 甲酷：LCMS 〇/z): 411.0 (MH+), iR=〇.65 min。 步驟2.合成（5>1-(4-(4-(5-胺基_6_甲氧基。比嗪_2_基）_2_ 第三丁基-1Η-«米唑-5-基）嘴啶-2-基胺基）丙_2_基胺基曱酸 甲酯：將（5)-1-(4-(4-溴-2-第三丁基-1//_咪唾_5_基）。密咬_2_ 基胺基）丙-2-基胺基甲酸甲酯根據實例7步驟3加工得到呈 HC1鹽形式之（5)-1-(4-(4-(5 -胺基-6-甲氧基υ比唤-2-基）-2 -第 三丁基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基曱酸甲 酯：LCMS (m/z): 456.2 (MH+),，r=0.52 min; NMR (300 MHz, CD3COOD): δ 8.30 (d, /=6.6 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.33 (d, J=6.6, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.41 (m, 1 H), 1.65 (s, 9 H), 1.23 (d, J=6.9 Hz，3 H)。 實例9 4-(4-(5-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-基）-2-第三丁基_i//_咪唑_5-基）-#-(2-曱氧基》比啶-4-基）嘧啶-2·胺
139087.doc .120- 201000457 步驟1.合成4-(4-溴-2-第三丁基-1-((2-(三f基矽烷基） 乙氧基）甲基）-1//-咪唑-5-基）-7V-(2-甲氧基吡啶-4-基）嘧啶-2·胺： 將4-(4-溴-2-第三丁基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲 基）-177-咪唑-5-基）-2-氯嘧啶（500 mg，1.1 mmo丨；實例6， 步驟4)、2-曱氧基吡啶-4-胺（153 mg，1.2 mmol)、
Pd(OAc)2(30 mg，0.14 mmol)、XANTPHOS(117 mg，0.20 mmol)、碳酸铯（731 mg ’ 2.2 mmol)於無水二 °惡烧（9 mi)中 之混合物以N2喷射5 min。將反應物密封且在1 〇〇。(3下加熱 2小時。使反應物冷卻至室溫且在Et〇Ac與水之間分溶。將 各層分離’且用EtOAc萃取含水部分。將經合併有機部分 乾燥（MgS〇4)且濃縮為橘黃色殘餘物，將該殘餘物藉由管 柱層析（Si02’ 1〇〇:〇-〇:1〇〇，己烧_Et〇Ac)純化以提供 mg 4-(4-溴-2-第三丁基_1_((2•(三甲基矽烷基）乙氧基）甲 基米唑-5-基曱氧基吡啶_4_基）嘴啶_2•胺： LCMS (m/z): 533.2 (MH+), tR=0.92 min 〇 步驟2.製備4-(4-(5-胺基-6-曱氧基咬嗪_2_基）_2—第三丁 基-1//-咪唑-5-基）曱氧基吡啶_4-基）嘧啶_2-胺：將4-(4-溴-2-第三丁基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_1/7_ 咪唑-5-基）甲氧基吡啶_4_基）嘧啶_2_胺（1〇〇 mg，〇19 mmol)、3-曱氧基-5-(4,4,5,5_四曱基_丨，3,2_二氧硼戊烷-2_ 基）吡嗪-2-胺（118 1^，〇_47 111111〇1，實例18，步驟2)、2〇 M Na2C〇3 水溶液（1 ml，2.0 mmol)與 Pd(PPh3)4(22 m， 0.019 mmol)於DME(2 mL)中之混合物以n2噴射5 min。將 139087.doc -121 - 201000457 反應物密封且加熱至100°C歷時2 h。使反應物冷卻至室 溫，傾入EtOAc中且以水分溶。將各層分離且將有機部分 以水洗務’乾餘（MgS〇4)且濃縮。措由急驟層析（8丨〇2， 100··0-0··100，己烷-EtOAc中25% MeOH)純化所得殘餘物以 ^供102 mg(69%純度）之4-(4-(6 -胺基-5-甲氧基。比。定某）_ 2-第三丁基，1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基扒咪唾_
5-基）-7V-(2-曱氧基吡啶-4-基）嘧啶-2-胺：LCMS 578.5 (ΜΗ ), ίβ=0.74 min ° 步驟3_合成4-(4-(5-胺基-6-甲氧基。比嗓-2-基）-2-第三丁 基-1//-咪唑-5-基）-7V-(2·甲氧基吡啶_4_基）。密啶_2_胺：將4_ (4-(6-胺基_5·甲氧基D比啶基）_2_第三丁基_丨_((2_(三曱基 石夕烧基）乙氧基）甲基）-17/-咪唑_5_基）_#_(2_曱氧基吡咬_4_ 基）σ密 σ疋-2-胺（12 mg ’ 0.021 mmol)於無水 MeOH(l mL)中之 溶液以4 N HC1水溶液（0.26 mL，1.04 mmol)處理且將所得 反應物維持在室溫下2 h。接著將反應物濃縮且將所得殘 餘物以乙醚濕磨得到8.2 mg呈HC1鹽形式之標題化合物： LCMS (w/z): 447.1 (MH+)，iR=〇.39 min。 實例10 5-(2-(4 -氟本基）-5-(四虱_2//_n底喃 _4_ 基）_ι//_σ米唾 _4_ 基） 曱氧基σ比咬-2 -胺
139087.doc •122· 201000457 步驟1製備三氟曱烷磺酸3,6-二氫_2好-哌喃-4-基酯： 在-78°C 下將 LiHMDS溶液（THF 中 1.0M，u mL，u mm〇1) 逐滴添加至4-四氫哌喃酮（1 g，1〇 mm〇1)於無水THF(5 mL) 中之冷卻溶液中且將所得反應物維持在_78。〇下i h。逐滴 添加2-[W，iV-雙（三氟甲烷磺醯基）胺基]_5_氣吡啶（3 93 g， 10 mmol)於無水THF(6 mL)中之溶液且將反應維持隔夜， 停止冷卻浴。將反應以水（1 〇 mL)驟冷且以DCM分溶。將 各層分離且將含水部分用DCM萃取（2次）。使經合併有機 層乾煉（NajO4)且蒸發。藉由急驟層析（中性氧化鋁， 80:20 DCM-己烷）純化粗殘餘物以提供8〇〇 mg呈無色油狀 之二氟!甲烧崎酸3,6-二鼠-27/-0底喃-4 -基@旨·· NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.82-5.81 (m, 1 Η), 4.27-4.25 (m, 2 Η), 3.91-3.88 (m，2 H)，2.48-2.45 (m，2 H)。 步驟2·製備2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼戊烷：將三氟甲烷磺酸3,6-二氫-2H-哌喃-4-基醋（250mg，l·lmmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（410mg， 1.6 mmol)與 KOAc(323 mg，3·3 mmol)二噁烷（3 mL)之混合 物以 Ar 喷射 5 min。添加 PdCl2dppf.DCM(45 mg，0.0 5 mmol)且再將反應物以Ar喷射5 min。將反應物密封且加熱 至80°C且維持在80°C下隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且 經由矽藻土過濾，以EtOAc洗滌濾餅。將經合併濾液濃縮 且將所得殘餘物藉由急驟層析（Si02，100:0-80:20己 烷-EtOAc)純化以提供150 mg 2-(3,6-二氫-2//-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼戊烧：LCMS (m/z): 211.0 139087.doc -123- 201000457 (MH+)，，R=〇.89 min;】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.48 (br s, 1 H); 4.15-4.14 (app dd, J=2.8, 5.6 Hz, 2 H); 3.72-3.69 (app t，5.2, 2 H); 2.19-2.17 (m, 2 H); 1.22 (s, 12 H)。 步驟3.製備5-(2-(4-氟苯基）_5_(四氫_2/f-哌喃-4-基）-ΐπ 咪唑-4-基）-3-甲氧基吡啶_2_胺：將2-(3,6-二氫-2//-哌喃_4-基）-4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼戊烷（53 mg，0.25 mmol)、5-(5-溴-2-(4-氟苯基咪唑_4_基）-3_曱氧基。比 啶-2-胺（123 mg，0.25 mm〇l ;根據實例2，步驟2_3類似地 ‘備）與 2.0 M Na2C03 水溶液（〇.5 mL，1.0 mmol)於 DME(3 mL)中之混合物以Ar噴射5 min。添加催化量之Pd(PPh3)4且 再將混合物以Ar淨化。接著將反應加熱至9(rc且維持在 90 C下持續1 6 h。使反應混合物冷卻至室溫且於Et〇Ac與 水之間分溶。將各層分離，且用Et〇Ac萃取含水相（2次）。 使經合併有機層乾燥（NasSCU)且濃縮。將所得殘餘物溶解 於無水MeOH(5 mL)中且以 Pd/C(10% w/w，5.7 mg，0.005 mmol)處理。將反應混合物置於且維持於&氛圍下歷時2 天。接著將反應物經由矽藻土過濾，將濾餅以Et〇ac充分 洗蘇。將經合併濾液濃縮且以急驟層析（Si〇2，5〇:5〇_ 〇: 100己烧-EtOAc)純化所得殘餘物。在6〇艺下將經分離之 物質以3 N HC1處理1 h。使反應物冷卻至室溫且以逆相 HPLC直接純化，在冷凍乾燥後提供6 〇 mg呈TFA鹽形式之 5-(2-(4-氟苯基）-5-(四氫-2//-哌喃 _4_ 基）_ι//_ η米唑 _4_ 基）-3- 甲氡基吡啶-2-胺：LCMS (77ί/ζ): 369.0 (MH+), iR=0.44 min ° 139087.doc 124· 201000457 實例11 5-(2-(4-氟苯基）-5-(噻唑-5-基）-1 Η-咪唑_4_基）_3_甲氧基吼 啶-2-胺
步驟1.製備5-(2-(4_氟苯基）-5-(售唾_5-基）-1Η-咪唾-4-基）-3-曱氧基。比啶-2-胺：將5-(5-溴-2-(4-氟笨基）_1_((2-(三 甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-1Η-咪唑_4_基）_3_甲氧基吼啶_2_ 胺（〇.1〇 g，0.20 mmol ;根據實例2步驟2_3類似地製備）、 5-(二丁基）錫炫基）嗟。坐（〇.1〇 g，0.27 mmol)與三乙胺（0.14 mL，1.0 mm〇l)於DMF(1 mL)中之混合物以n2淨化1〇 將反應小瓶密封，加熱至loot且維持在1〇(rc隔夜。 LCMS指示緩慢轉化’接著再添加錫烷（過量）及催化劑（過 量）’且再將反應物加熱至！ 〇〇°c隔夜。使反應物冷卻至室 溫且以己炫濕磨（2次）。將己烷層丟棄且以逆相hPLC直接 純化DMF層，且在凍乾後提供呈TFA鹽形式之5_(2_(4_氟苯 基）-5-(噻唑-2-基三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）_1H_ 咪唑-4-基）-3-甲氧基吡啶_2_胺，將其溶解於乙醇（3 mL)中 且以12 N HC1水溶液（05 mL)處理。將反應混合物加熱至 60 C歷時40 min且接著使其冷卻至室溫。將反應混合物濃 縮且藉由逆相HPLC純化所得殘餘物以在冷凍乾燥後提供 139087.doc -125- 201000457 呈TFA形式之標題化合物：[CMS (m/z)=368.0 (MH+), iR=0.52 min。 實例12 3-氯-5-(2-(4-氟苯基）-4-(吼啶-4-基）-1H-咪唑-5-基）-1//-°比 咯并[2,3-6]吡啶
向5-(2-(4-氟苯基）-4-(吼啶-4-基）-1-((2-(三曱基矽烷基） 乙氧基）甲基）-1Η-。米。坐-5-基）-1Η- °比。各并[2,3-b] °比。定（1 8 mg ’ 〇.〇4 mm〇i)於 ACN(0.6 mL)中之溶液中添加 NCS(5 mg ’ 0_04 mmol)。攪拌18 h後，將反應混合物於Et〇Ac(20 mL)與飽和NaHC〇3水溶液（1 〇 mL)之間分溶。將各層分離 且將有機相以0·1 M HC1水溶液（1〇 mL)、鹽水（1〇 mL)洗滌 且乾燥（NadOO。在真空中濃縮後，將所得粗產物溶解於 乙醇（1.5 mL)中且添加濃HC1(0.25 mL，3 mmol)且將反應 物在60°C下加熱20 min且接著在真空中濃縮。將粗物質溶 解於DMSO(l_3 mL)中且藉由逆相HPLC純化，凍乾後產生 7 mg(38%)呈TFA鹽形式之標題化合物：_LC/MS 390.1 (MH+)，iR=0.67 min。 實例13 5-(2-(4-氟苯基）-5-〇b啶-4-基）噁唑-4-基）-3-甲氧基σ比啶_2-胺 139087.doc -126· 201000457
步驟1.合成異氰酸4-氟苯甲醯酯：向4-氟苯曱醯胺（1 g， - 7.2 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中缓慢添加乙二醯氯 (0.76 mL，8.62 mmol)。將混合物加熱至5〇。〇歷時約18小 • 時。使混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮以提供粗異氰酸 4-氟苯曱醯酯（1.2 g)。該粗物質在未進一步純化之情況下 ' 用於下一步驟中。 步驟2.合成2-(4-氟苯基）。惡峻-4(5if)-酮：在〇。(3下向異 氰酸4 -氟苯甲酿酯（1.2 g，7.2 mmol)於DCM(25 mL)中之溶 液中添加（三曱基矽烷基）重氮甲烷（己烷中2 〇 M，4 3 mL，8.6 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌45 min。將 混合物以水稀釋且將經分離含水相以DCM萃取（3次）。將 經合併之有機層經（Na2S〇4)乾燥’過濾且在真空中濃縮。 〇 以管柱層析（Si〇2，100:0-80:20 DCM-曱醇）純化所得殘餘
物以提供870 mg 2-(4-氟笨基）噁唑-4(5//)-酮：LCMS (m/z): 180.0 (MH+), iR=〇.39 min 〇 • 步驟3.合成三氟甲烷磺酸2-(4-氟苯基）噁唑-4-基酯：在 〇°C 下向 2-(4-氟苯基）鳴唑 _4(5H)_酮（870 mg，4.9 mmol)於 DCM(25 mL)中之溶液中添加2,6-二曱基。比咬（0.91 mL，7.8 mmol)及三氟曱烷磺酸酐（U mL，7.3 mmol)。使反應混合 物經約1 8小時溫至室溫。將混合物在真空中濃縮且藉由急 驟層析（Si〇2，1〇〇% DCM)純化殘餘物得到1.40 g三氟曱烷 I39087.doc -127- 201000457 磺酸2-(4-氟苯基）噁唑-4-基酯。 步驟4·合成5-(2-(4-氟苯基）噁唑-4-基）-3-曱氧基吡啶_2_ 胺：將3-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧石朋戊烧-2-基） 吡啶-2-胺（200 mg，0.8 mmol)及三氟曱烷磺酸2_(4—氟苯 基）噁唑-4-基酯（250 mg ’ 0_8 mmol)與 2_0 M Na2C03水溶液 (1.2 mL ’ 2.4 mmol)於 DME(2.0 mL)中之混合物以 αγ 喷 射。添加·一鼠雙（二本基鱗）4巴（0)(281 mg，0.4 mmol)且在 微波反應盗中在1 5 0 C下照射反應混合物1 5 m i η。冷卻至 室溫後，將反應混合物以水稀釋且以E t Ο A c萃取（3次）。將 經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過溏且於真空中濃縮。藉由 急驟層析經（Si02，100:0-0:100己烧-EtOAc)純化殘餘物以 提供145 mg 5-(2-(4-氟苯基）噁唑-4-基）-3-曱氧基η比啶_2_ 胺：LCMS (w/z): 286.1 (MH+)，iR=0.68 min。 步驟5.合成5-(5-溴-2-(4-氟苯基）噁唑-4-基）-3 -甲氧基。比 啶-2-胺：在0°C下向5-(2-(4-氟苯基）噁唑-4-基）-3-曱氧基 吡啶-2-胺（145 mg，0.5 mmol)於氣仿（20 mL)中之溶液中添 加溴（40 μΐ^ ’ 0.7 mmol)於CHC13(5 mL)中之預冷卻溶液。 將反應混合物授拌<5 min ’於真空中濃縮，且將所得殘餘 物與CHC13共沸（2次）。藉由急驟層析（Si〇2，1〇〇:〇_95:5 DCM-MeOH)純化提供135 mg呈黃色固體狀之5-(5-溴-2-(4-氟苯基）噁唑-4-基）-3-曱氧基吼啶-2-胺：LCMS (m/z): 365.8 (MH+)，iR=0,83 min 〇 步驟6_ 5-(2-(4-氟苯基）-5-(。比雙-4-基）11惡。坐-4-基）-3〜曱氧 基〇比°定-2-胺：將4-°比。定_酸（113〇1§，0.9 111111〇1)與5-(5-漠- i39087.doc -128- 201000457 2-(4-氟苯基）噁唑，4-基）-3-甲氧基吡啶_2_胺（135 mg，〇4 mmol)於 DME(1.0 mL)及 2.0 M Na2C03 水溶液（1.〇 mL，2〇 mmol)中之混合物以Ar喷射。添加肆（三苯基膦）把（〇)(21 mg，0.01 8 mmol)且將混合物再次以Ar噴射。將反應物在 微波反應器中在120°C下照射1 5 min。將反應混合物用水 稀釋且用EtOAc萃取（3次）。將經合併有機層經由硫酸鈉乾 燥’過濾且於真空中濃縮。藉由急驟層析經（Si〇2，1〇〇:〇_ 〇:1 〇〇己烷-EtOAc)純化殘餘物。將富集部分於真空中濃縮 且藉由急驟層析（Si02，100:0-80:20 DCM-MeOH)進一步純 化以後提供82 mg標題化合物：EI-MS m/z: 362.9 (MH+), /^=0.54 min。 實例14 (5>7V-(l-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基。比啶_3_基）_2_(4_(三氟曱 基）本基）σ惡D坐-5-基）鳴咬-2-基胺基）丙_2_基）-2 -甲氧基乙脉
步驟1·製備2-(4-(三氟甲基）苯基）_4,5-二氫噁唑：在0。匸 下將4-(三氟甲基）苯甲醯氯（4.6 mL，31 mmol)緩慢添加至 2-溴乙胺氫溴酸鹽（6.27 g，30.6 mmol)及三乙胺（23 mL， 165 mmol)於無水DCM(150 mL)中之溶液中。攪拌反應物 1 8 h ’停止冷卻浴。將所得混合物經由Buechner漏斗過渡 139087.doc -129- 201000457 且將濾餅以DCM充分洗滌。將所收集之濾液以水（1 〇〇 mL)、鹽水（75 mL)洗滌且乾燥（NaJO4)。在真空中使體積 降低至5 mL且收集所得晶體。再次降低剩餘渡液之體積以 提供第二批晶體，得到總共4·8 g 2-(4-(三氟曱基）苯基）_ 4,5-二氫噁唑。將合併批次之晶體溶解於cci4(200 mL)中 且將所得溶液自珠色油狀殘餘物傾析出且在未進一步純化 之情況下繼續使用：LC/MS m/z: 216.1 (MH+)，/r=0 60 min。 步驟2.製備5->臭-2-(4-(三氟曱基）笨基）σ惡唾：將以上2_ (4-(三氟曱基）苯基）_4,5-二氫噁唑（4.8 g，22 mmol)、 NBS(11.9 g，66·9 mm〇l)及 ΑΙΒΝ(0·18 g，！ 12 mm〇1)於 CC14(200 mL)中之溶液回流1 6 h。將所得溶液過濾且將濾 液以 10°/。Na2S203水溶液（3x150 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌， 乾紐（NajO4)且濃縮。將所得殘餘物自己烧（35〇 中再 結晶以提供3.2 g呈結晶固體狀之5_溴_2_(4_(三氟曱基）苯 基）噁唑。將濾液及母液濃縮且藉由急驟層析經（Si〇2，
100:0-90:10 己烷-EtOAc)純化以再提供 18 g: LCMS 294.0 (ΜΗ十)，iR=l.l4 min。 步驟3.合成4-溴-5_(2_氣嘧啶_4_基卜2_(4_(三氟曱基）苯 基）噁唑.在-78C下，將二異丙基醯胺鋰溶液（於THF_庚 乙基苯中1.8 Μ，1.4 mL , 2 6 mm〇1)逐滴添加至5_溴_2_ (4-(二氟曱基）苯基）噪唑（62〇叫，2] mm〇1)於無水THF(2〇 mL)中之冷部溶液中。2·5…灸，添加2_氣嘧啶（292爪吕， 2·6 mmol)。1〇 min後’將反應燒瓶自丙酮-乾冰浴中升提 139087.doc -130- 201000457 起一半且維持30 min ’其後使反應於冰-水浴中溫至1 〇。〇且 維持1 h。將反應物以水（1 mL)驟冷且濃縮。將所得混合物 於EtOAc(70 mL)與水（40 mL)之間分溶且將各層分離。將 有機相以水、鹽水洗滌’乾燥（Na2S〇4)且濃縮得到859 mg 呈4-溴-5-(2-氯-4,5-二氫嘧啶-4-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基） °惡α垒形式之殘餘物，其在未進一步純化之情況下用於下一 步驟中：LCMS (m/z): 407.9 (ΜΗ+), iR=0.83 min。將 4-漠-5-(2-氯-4,5-二氫嘧啶-4-基）-2-(4-(三氟曱基）苯基）噁唑（859 mg ’ 2.12 mmol)及 Mn02(1.8 g，21.2 mmol)於 EtOAc(10 mL)中之懸浮液在微波反應器中在110°C下照射10 min。使 反應物冷卻至室溫且經由塑膠膜過濾。將濾液濃縮且將所 得殘餘物以EtOAc濕磨以提供234 mg 4-溴-5-(2-氯嘧啶-4-基）-2-(4-(三氟曱基）苯基）噁唑：[CMS 〇/z): 406.0 (MH+), ,r= 1 · 19 min 〇 步驟4.合成（5>ΑΑ-(1-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基啦啶-3-基）-2-(4-(三氟曱基）苯基）噁唑_5_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基）_2_ 曱氧基乙脎：根據實例4步驟2-4之程序加工4_溴-5-(2-氣嘧 σ定-4-基）-2-(4-(三氟甲基）苯基）噁唑。 實例15 曱氧基- 5-(2-本基-4-(。比唆-4-基）嗟β坐_5_基）β比唆_2-胺
139087.doc -131 - 201000457 步驟1.合成2-苯基-4-(°比啶-4-基）噻唑：向4-(溴乙醯基） 。比σ定氫溴酸鹽（500 mg，1,8 mmol)於無水DMF(5 mL)中之 溶液中添加硫苯甲醯胺（242 mg，1.8 mmol)且將所得反應 物在室溫下攪拌12 h。其後’將反應以飽和NaHC03水溶 液（25 mL)驟冷且以EtOAc(3x25 mL)萃取混合物。將經合 併有機卒取物以水（25 mL)洗滌’乾燥（Na2S〇4)且濃縮。藉 由急驟層析（Si〇2，100:0-0:100己烷-EtOAc)純化所得殘餘 物提供2-苯基-4-(吡啶-4-基）噻唑：LCMS 〇/z): 239.0 (ΜΗ )，iR=〇_64 min。 步驟2.合成5 ->臭-2 -苯基- 4- ( °比咬-4-基）n塞α坐。在室溫下 向2-苯基-4十比啶-4-基）嘆唑（70 mg，0.3 mmol)於CHC13中 之溶液中添加 Na2C03(3 11 mg ’ 2.9 mmol)及 Br2(75 μ!^， 1.470 mmol)。1 h後，再添加一批Na2C03(l g，9.4 mmol) 及Br2(0_5 mL，1 mmol)且再維持反應一小時。將反應物以 CHCh稀釋且經由矽藻土墊過濾，將濾餅以CHCi3充分洗 滌。將經合併濾液濃縮提供5-溴-2-苯基-4-(吡啶-4-基）噻 °坐，其在未進一步純化之情況下繼續使用：LCMS (m/z): 318.9 (MH+), iR=0.75 min。 步驟3.合成3-甲氧基-5-(2-笨基-4-(吡啶-4-基）噻唑-5-基）°比°定-2-胺·將5-漠-2-苯基-4-(°比<^定-4-基）»塞唾（20 mg， 0.062 mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊 烧-2-基）《比啶-2-胺（39 mg，0.157 mmol)與2.0 M K2C03水 溶液（0.5 ml ’ 1 mmol)於二噁烷（0.5 mL)中之混合物以Ar喷 射。添加 Pd(PPh3)4(181 mg，0.157 mmol)，將反應物密封 139087.doc -132- 201000457 且在120°C下照射1 5 min。在冷卻至室溫的同時，將反應 物分溶且分離所得層。將含水相以EtO Ac萃取（3次）且將梦 合併有機相以鹽水洗滌’乾燥（NasSO4)且濃縮。藉由逆相 HPLC純化所得殘餘物，在冷來乾燥後得到呈鹽形式之 3-甲氧基-5-(2-苯基-4-(0比。定-4-基）。塞唾_5-基）〇比咬-2-胺： LCNIS (历/z): 361·0 (ΜΗ )，58 min 〇 實例16 5-(2-(4-氟苯基）-5-(吡啶-4-基）噻唑·4-基）_3-甲氧基吡啶_2_胺
步驟1.製備4-溴-2-(4-氟苯基）噻唑：根據經改良之程序 (Bach, T. ； Heuser, S. Tetrahedron Lett. 2000, 41^ 1797^ , 將2,4-二溴噻唑（486 mg，2.0 mmol)、4-氟苯基蝴酸（266
打mL)tf之混合物以Ar喷射3 min。添加肆（三笨 基膦）鈀（0)(150 mg)且將反應混合物以Ar喷射i min。將反 應物密封且在微波反應器中’在l〇5t下照射12 min。將 反應混合物用EtOAc(50 mL)及飽和NaHC03水溶液（1〇 mL) 分溶。將各層分離且將有機層以飽和NaHC〇3水溶液（1〇 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)且在真空中濃縮。 藉由矽膠管柱層析純化粗物質以提供45〇 mg 4_溴_2_(4_敦 苯基）噻唑，其在未進一步純化之情況下直接用於下一步 139087.doc • 133 - 201000457 驟：LCMS (m/z): 259.9 (MH+)，iR=l.〇8 min。 步驟2 ·將4-溴-2-(4-氣苯基）嗟唾（45 0 mg，1·7 mmol)、 3 -甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷_2-基）吡啶_ 2-胺（400 mg，1.6 mmol)與 2.0 M Na2C03 水溶液（2.3 mL·， 4.6 mmol)於DME(6.8 mL)中之混合物以Ar噴射3 min。添 加肆（二笨基膦）|ε (0)(120 mg，〇_l mmol)且將反應混合物 以Ar噴射1 min。將反應物密封且在微波反應器中在丨丨5。〇 下照射25 min。將反應混合物用EtOAc(50 mL)及飽和 NaHC03水溶液（1〇〇 mL)分溶。將獨立有機層用飽和 NaHC〇3水溶液（5〇 mL)洗滌。將有機層以0.5 N HC1水溶液 (2x25 mL)萃取。將經合併酸性含水部分以EtOAc(30 mL) 洗務’以飽和NaHC〇3水溶液中和且以EtOAc(3><5 0 mL)萃 取。將有機層乾燥（NazSCU)，過濾且於真空中濃縮。藉由 石夕膠管柱層析（Si〇2，1 00% EtOAc)純化粗物質以提供145 mg(88°/〇純度）5-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）-3-曱氧基吼咬_2_ 胺’其直接用於下一步驟中：LCMS 〇/z): 302.1 (MH+)， ,r=〇.75 min。 步驟3.製備5-(5-漠-2-(4-氟苯基）嗟唾-4-基）-3-曱氧基 吡啶-2-胺：在（Tc下，向5-(2-(4-氟苯基）噻唑_4-基）_3-甲 氧基π比啶-2-胺（68 mg’ 0.23 mmol)於氣仿（3 _5 mL)中之溶 液中添加溴之溶液（CHC13中2.0 Μ，0.17 mL，0.34 mmol)。將反應物在室溫下攪拌6_10 1Tlin且在真空中濃 縮。將所得殘餘物與DCM中5%甲醇溶液（5 mL)共沸且藉由 製備型TLC(Si02，1.〇 mm，95:5 DCM-甲醇）純化得到67 139087.doc •134- 201000457 mg以褐色固體形式分離之5-(5-溴-2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）- 3-曱氧基吼啶 _2_ 胺：[CMS (m/z): 380.0 (MH+)，iR=0.85 min 〇 步驟4 :將5-(5-溴-2-(4-氟苯基）噻唑_4_基）-3-曱氧基吡 . 啶-2'胺（4〇 mg，0.Π mmol)、4-吡啶晒酸（39 mg，0.32 mmol)及 2_0 M Na2C03 水溶液（0.6 mL)於 DME(1.8 mL)中之 混合物以Ar喷射3 min。 ρ 添加肆（三苯基膦）鈀（0)(20 mg，0.02 mmol)且將反應混 合物以Ar喷射1 min。將反應物密封且在微波反應器中在 115 C下輻射15 min。將反應混合物以EtOAc(25 mL)及飽 和NaHC〇3水溶液（25 mL)分溶。將獨立有機層用飽和 NatiCCh 7jc溶液（25 mL)、鹽水（25 mL)洗滌，乾燥 (Na2S〇4)、過濾且在真空中濃縮。藉由逆相hpLc純化所 得殘餘物，在凍乾後提供23 mg呈TFA鹽形式之標題化合 物：LCMS 〇/z): 378.9 (MH+)，iR=〇.57 min。 (J 實例17 2-胺基-3-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧觸戊烧-2_ , 基）。比啶
步驟1 ·製備2-胺基-3-曱氧基。比啶：在氮氛圍下向2-硝 基-3-甲氧基。比 σ定（32 g，208 mmol)於 EtOAc(150 mL)及 MeOH(35 mL)中之溶液中添加l〇〇/0炭上鈀g.5 g，1.4 139087.doc -135- 201000457 mmol)。將此混合物在N2下淨化三次且將混合物在氫氛圍 下攪拌3 h。將反應混合物以Nz淨化三次，經由矽藻土過 濾且將濾餅以EtOAc(2X3 5 ml)洗滌。將經合併濾液濃縮且 於南度真空下乾燥以提供25.8公克（100%)2-胺基-3 -曱氧基 。比咬.LCMS (m/z): 125.0 (MH+);NMR (300 MHz, CDC13): 7.66 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.64 (s, br, 2H)，3.83 (s, 3H)。 步驟2.製備2-胺基-3-甲氧基-5-溴吡咬：在2 L錐形瓶中 裝入10%硫酸（800 ml)。在周圍溫度下，在攪拌下逐份添 加2-月女基-3-甲乳基比。定（25,8公克，206 mmol)。獲得透明 溶液後’將溶液於冰/水浴中冷卻直至溶液溫度達到3。匸。 逐滴添加 >臭（1 0.8 ml ’ 21 0 mmol)於乙酸（140 ml)中之溶 液’同時將内部溫度維持在3-5T：。添加完成後，將混合 物在5°C下攪拌2 h。將此混合物在攪拌下傾入8〇〇公克冰 中且向所得混合物中缓慢添加飽和氫氧化銨溶液（3〇0/〇 w/w)直至達到PH值=8。將深色固體沈澱物及混合物在3_ 5°C下再攪拌30 min。藉由過濾獲得固體且將其以冷水 (2x30 ml)洗滌且乾燥以提供39.0公克粗產物。將粗產物懸 浮於EtOAc(500 ml)中且將所得深色混合物用力攪拌30 min 且經由石夕藻土過渡。將濾餅以EtOAc洗滌（2次）且將經合併 渡液以10%硫代亞琉酸鈉溶液（1 〇〇 ml)、鹽水洗條且乾燥 (Na2S04)。濃縮此混合物提供29.0公克（68%)2-胺基-3 -曱氧 基-5-溴吡啶：LCMS (m/z): 204.9.0 (MH+); NMR (300 MHz, CDCI3): 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1 139087.doc •136· 201000457 Η), 4·69 (br s, 2 Η), 3.84 (s，3 Η)。 步驟3·製備2-胺基-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）吡啶 將2-胺基-3-甲氧基-5->臭°比。定（8.5 g，41.6 mmol)、雙（頻 哪醇根基）二石朋（11 · 1 g ’ 43.7 mmol)、乙酸鉀（8.2 g，83.6 mmol)、Pd2(dba)3(774 mg，0.8 mmol)及 PCy3(827 mg，2.9 • mmol)於無水二噁烷（60 mL)中之混合物以氬喷射20 min。 將反應燒瓶密封且將反應加熱至11 0°C且維持6 h。使反應 I .1 物冷部至室溫且以EtOAc稀釋。使混合物經由中性氧化銘 過濾，將濾餅以EtOAc充分洗滌（3次）。接著將經合併濾液 經由矽藻土過濾。將所得均質濾液濃縮。以己烷濕磨所得 殘餘物以提供7.39 g(71°/〇)標題化合物：LCMS (m/z): 169.0 (MH+,關酸），iR=〇.22 min;NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.07 (d, 7=1.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=l.2 Hz, 1 H), 4.88 (br s, 2 H), 3.86 (s，3 H), 1.33 (s，12 H)。 Q 實例18 3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基）。比嗪-
步驟1 ·製備5·溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺：將NaOMe於 1^6〇11(8.4 1111^，44.8:〇1111〇1)中之30%\¥/从溶液添加至3,5-二 邊-2-胺基°比嗓（1〇 g，39.5 mmol)於無水MeOH(40 mL)中之 139087.doc -137- 201000457 攪拌懸浮液中。將反應混合物加熱至回流且維持3 h。使 反應物冷卻至室溫且濃縮至1/3體積。接著使反應物於 DCM與飽和NaHC〇3水溶液之間分溶。將各層分離且將有 機相以飽和NaHC〇3水溶液洗滌（3次）。以DCM反萃取經合 併含水部分（3次）。將經合併有機部分以鹽水洗滌，乾燥 ㈣S〇4)且濃縮以提供U g 5•演_3_甲氧基π比嗪_2_胺：屯 NMR MHZ，CDCl3): 7·64 (s，丨 H)，4 79 伽 s, 2 h), 4.01 (s, 3 H)。 步驟2·製備3-甲氧基-5-(4 4 5 s 田盆η。。 四曱基-^^二氧硼戊 烧-2 -基）口比嗓-2 -胺：以實例1 7牛映a 士 _ W U步驟3中所述之相同方式將5_ >臭-3 -甲氧基"比嗓-2 -胺加工a p eg儿人& 马才示4化合物：LCMS 〇/z): 169.9 (MH+,闊酸），iR=〇.!8 min d6) δ 7.78 (s, 1 Η), 6.69 (br s, 12 H)。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-1 H), 3.86 (s, 3 H), 1.25 (s, 實例19 3-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲其 T Ι·1，3,2-二氧硼戊烷_2_基）吡 嗪-2-胺 h2m D3〇0
步驟1.製備5_溴k^ τ乳基吡嗪-2-胺：將鈉（〇_55 g， 23.7 mmol)添加至無水甲 醇-1(20 ml)中，攪拌反應物直至 均質。添加2 -胺基-3，5 _ -、、自 〜，臭-胺基吼嗪（5 g，19.8 mmol)且 將所得反應混合物加執；5 ’、、、主回流歷時1小時。使反應物冷卻 139087.doc ' 138. 201000457 至室溫且濃縮至約1/3體積。接著將反應物於DCM(1〇〇 mL)與鹽水（100 mL)之間分溶。分離各層且用DCM(5〇 mL) 萃取含水層。將經合併有機部分以鹽水（1〇〇 mL)洗滌，乾 燥（MgSCU)且於真空中濃縮得到4·；! g 5_溴_3_心_曱氧基吡 唤-2-胺：LCMS (m/z): 207.0 (MH+), iR=0.55 min; iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·65 (s, 1 H), 4.69 (br s, 1 H)。 步驟2·製備3-i/3-曱氧基_5_(4,4,5,5_四甲基二氧 棚戊烧-2-基）。比嗓-2-胺：根據實例17步驟3將5_溴_3_4_甲 氧基π比嗓-2-胺加工為標題化合物：[CMS (m/z): 173.0 (MH+，_酸），iR=〇.19 min; 4 NMR (300 MHz, CDC13): 8.03 (s，1 H)，5.05 (br s，2 H)，1.36 (s, 12 H)。 實例20 3-甲氧基-6-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷_2_ 基）吡嗪-2-胺 H2Nx^N^v/
步驟1_製備6-甲基吡嗪-2-胺：根據文獻程序（Wahers， I.A.S. Ze"· 2006，47，341),在氮氛圍下將二 曱基鋅溶液（曱苯中 2.0 Μ，75.0 mL，150.0 mmol)a25 mL 份小心添加至2-胺基-6-氯吡嗪（i〇_〇 g，77.0 mm〇i)及氯化 1，3-雙（二苯基膦基）丙烷-鎳（II)(42 g，78 mm〇1)於無水二 α惡炫（400 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌2匕且接 著加熱至50。(：歷時1 h且加熱至951隔夜。使反應物冷卻 139087.doc -139- 201000457 至室溫且再添加一批二曱基辞（22 mL’ 44 mm〇i)a接著將
反應物維持在95t：下隔夜。使反應冷卻至室溫，以Me〇H 經丨5 min驟冷且接著濃縮為棕色固體。將水及Et〇Ac添加 至固妝巾’且對混合物進行超音波降解處理。藉由過滤移 除固體且將鹽水添加至編^水混合物中。將各層分離， 且將有機層乾燥（Na2S〇4)且濃縮得到9·72 g(約鳩純度）之 6-甲基吡嗪_2_胺，其在未進一步純化之情況下繼續使用： LCMS (m/z): 11〇·〇 (MH+)，，r=〇 21 min。 步驟2.合成3,5_二溴_6_曱基吡嗪_2_胺：根據文獻程序 (WO 2007/035 154,第29頁），在听下經5分鐘將漠(η mL，231.0 mmol)逐份添加至6_曱基吡嗪_2_胺（9·72 g , 89_〇 mmol)及二甲基吡啶（31 〇 mL，266 〇 mm〇i)s無水乙 腈中之冷卻溶液中。維持反應隔夜，停止冷卻浴。將反應 物以2.0 Μ亞硫酸鈉水溶液驟冷且藉由添加6 μ Ν3〇Η*ρΗ 值調節至8。將混合物於真空中濃縮且將剩餘含水部分冷 卻至5〇C隔夜。將所得棕色固體藉由過濾分離且以9:1
EtOAc-己烷溶液濕磨以提供丨〗9 g 3,5_二溴-6_节基吡嗪_2_ 胺。將所收集之濾液濃駐將所得固體再次濕磨以再提供 2.2 g產物：LCMS (m/z): 267.9 (MH++2)，iR=0.80 min。 步驟3.製備5-漠·3_甲氧基冬甲基吡嗪_2_胺：將㈣心 溶液（MeOH 中約 4.4 Μ，U.o mL，61.6 mm〇1)添加至 35_二 /臭-6-甲基。比嗪-2-胺（14.1 g，52.7 mmol)於無水MeOH中之 溶液中。將反應物加熱至7(rc歷時】8 h且接著冷卻至室溫 且攪拌4 8 h。接著向反應物中添加水，且使混合物在$艺 I39087.doc • 140- 201000457 下冷卻3 h。藉由過濾分離所得固體得到1〇1 g 5_漠_3_甲 氧基-6-甲基吡嗪-2-胺：LCMS (m/z): 218.0 (MH+),iR=〇.59 min; lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.42 (bs, 2 H), 3.83 (s 3 H), 2.24 (s, 3 H)。 步驟4.合成3-曱氧基-6-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基 氧硼戊烷-2-基）吡嗪-2-胺：以與實例17步驟3相同之方式 將5-溴-3 -曱氧基-6-甲基吡嗪_2_胺轉化為標題化合物： LCMS 〇/z): 184.0 (MH+，_酸），，R=〇.23 min。 實例21 3-乙基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊烷_2-基）吡啶_2·胺
步驟1.合成3-甲基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯：將 BOC酸酐（9_6 g，44 mmol)緩慢添加至3_曱基吡啶_2_胺 (4 g，37 mmol)及碳酸鉋（7.2 g)於無水DMF(2〇 mL)中之溶 液中且將反應維持在室溫下2天。在攪拌下將反應混合物 傾入水（300 mL)中。藉由過濾收集所得白色沈澱且將其在 真空下乾燥得到4.45 g 3-甲基吡咬-2-基胺基甲酸第三丁 酯·· iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.26 (m，1 H); 7.52 (m，1 H); 7.02 (m, 1 H); 6.88 (br s, 1 H)； 2.29 (s, 3 H); 1.52(s, 9 H) 〇 步驟2.製備3-乙基吼。定-2-基胺基甲酸第三丁酯：根據 文獻程序（办价1996, 877)，在-5t：下將…BuLi(己烷中 139087.doc -141 · 201000457 2·2 Μ，9· 1 mL，20 mmol)逐滴添加至3 -曱基。比咬_2·基胺 基曱酸第三丁酯（1·98 g，9.5 mmol)於無水THF(2 1 mL)中 之溶液中。將反應維持在-5 °C下1 h，接著在無水冰-丙酮 浴中冷卻至-78°C。經 20 min添加 Mel(0.62 mL，1 〇 mmol) 於無水THF(3 mL)中之溶液。使反應維持在_78°C下1 h且 接著緩慢升至-5 5 °C。以水（20 mL)驟冷反應且將所得混合 物分溶且分離各層。以EtOAc(2x20 mL)萃取含水相且將經 合併有機部分以鹽水洗滌，乾燥（Na2C03)且濃縮以提供1.8 g 3-乙基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯：LCMS (m/z): 223.1 (MH+)，iR=〇.54 min 〇 步驟3.製備5- >臭-3-乙基。比咬-2-胺：根據文獻程序 {Journal 〇f Molecular Catalysis A: Chemical 2007, 267 3 0) ’以於二嗔烧（4 mL ’ 4 mmol)中之4.0 M HC1處理3 -乙 基吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯（820 mg，3 ·68 mmol)且將 反應維持在室溫下2 h。添加水（2 mL)且添加K2C03直至 pH>10。將所得懸浮液過濾且將經分離固體以Et〇Ac(2 mL)洗滌。將有機濾液濃縮且將所得殘餘物溶解於乙腈（4 mL)中。將一部分（2 mL)以NH4OAc(100 mg)處理，隨後以 NBS(280 mg，1.5 7 mmol)處理。將反應物維持在室溫下i 5 min。接著將反應物於EtOAc與水之間分溶且將所得層分 離。將含水部分用EtOAc(2 X 5 mL)萃取且將經合併有機層 派Ifg。藉由逆相HPLC純化所得殘餘物。藉由添加飽和 Na2C03水溶液將所收集之部分驗化至ρΗ>1〇 。以 EtOAc(2x20 mL)萃取，隨後濃縮提供240 mg 5-溴-3-乙基 139087.doc -142- 201000457 吡啶-2-胺：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (d，J=2.4 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 4.41 (br s, 2 H); 2.42 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 1.26(t, J=1.2 Hz, 3 H) ° 步驟4.製備3-乙基-5-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2-二氧硼戊 院_2 -基）α比咬-2-胺.將5-》臭-3 -乙基0比咬-2-胺（230 mg，1.5 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（5〇〇 mg，1.97 mmol)及 KOAc(210 mg’ 2.1 mmol)懸浮於無水二噁炫（15 mL)中。 將混合物以Ar喷射3 min，隨後添加Pd(PPh3)4(42 mg， 0.03 6 mmol)。將反應混合物再次以Ar喷射。將反應物密 封且在Ar下加熱至1 00°C且維持在10CTC下1 8小時。使反應 物冷卻至室溫且沈殿。將上清液傾析j_在未進一步純化之 情況下用於下一步驟中：LCMS (m/z): 166·9 (MH+,酉朋酸）, / r 二 0 3 2 m i n 〇 實例22 3-甲基-5-(4,4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧硼戊烷-2-基）1-1-((2-(三曱基矽烧基）乙氧基）曱基比洛并[2,3，-办]吼啶
步驟1·製備5-溴-3-硤-1-((2-(三曱基矽烧基）乙氧基）曱 基）-1Η-η比咯并[2,3，-办]吡啶：在〇°c下將油中60% NaH(l50 mg，3.74 mmol)添加至 5->臭-3 -峨-1H-B比洛并[2,3-b]°比0定 (1.0 g，3.12 mmol)於無水DMF(6 mL)中之溶液中。使反應 139087.doc -143- 201000457 混合物經1 h溫至室溫且再次冷卻至〇°C。接著添加2_(氣曱 氧基）乙基）三曱基矽烷（6 61 μΐ^，3.74 mmol)且維持反應 1 · 5 h。接著以水驟冷反應且在真空中濃縮混合物。將所得 粗固體溶解於EtOAc(75 mL)中且依次以水（2x25 mL)、2.0 M HC1水溶液（50 mL)、水（25 mL)及接著鹽水（5〇 mL)洗 滌。將溶液乾燥（NaJO4)且濃縮以產生i_48 g 5-、;臭-3-碘-1-((2-(二曱基石夕烧基）乙氧基）甲基）-1H-D比°各并[2,3，-Z?]0比咬： LCMS (m/z): 455.0 (MH+),iR=l.47 min。 步驟2.製備5-溴-3 -曱基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基） 曱基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶：將5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基 石夕烧基）乙氧基）甲基）-1Η-α比咯并[2,3-13]。比。定（1.05 g，2.33 mmol)、2,4,6-三曱基 _1，3,5,2,4,6-三氧三硼咄（2.611^， 18_6 mmol)與碳酸钟（0.97 g’ 7.0 mmol)於 1〇%二。惡烧水溶 液（19 mL)中之混合物以Ar喷射。添加pd(PPh3)4(134 mg， 0.12 mmol)且將反應物密封且加熱至9(TC歷時6.5 h。使反 應物冷部至室溫且於真空中濃縮。將剩餘殘餘物溶解於
EtOAc(250 mL)中’依次以水（1〇〇 mL)、0·1 M HC1 水溶液 (150 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。使所得溶液乾燥（Na2S〇4) 且濃縮。藉由逆相HPLC純化產生23 mg呈TFA鹽形式之5-溴-3-曱基-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）_1Η_Π比咯并 [2,3-b]口比啶：LCMS 〇/z): 342.9 (MH+)，iR=0.74 min。 步驟3.製備3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基—Hi二氡硼戊 烷-2-基）-1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基）比略并 [2,3-1)]〇比'1定：向以氮嘴射之5->臭-3-曱基-1-((2-(三曱基石夕炫 139087.doc -144- 201000457 基）乙氧基）甲基）-1Η- °比咯并[2,3-b]。比啶（33 mg，0.097 mmol)與雙（頻哪醇根基）二硼（27 mg，0.107 mmol)於0.5 mL二°惡烧中之混合物中添加KOAc(29 mg，0.291 mmol)及 Pd(dppf) C12-DCM(8 mg’ 0.010 mmol)。將此混合物於油 浴中在110°C下加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應混合物離 心且將上清液傾析且在未進一步純化之情況下用於下一步 驟中。LCMS 〇/2): 307.0 (MH+,酉明酸），iR=〇.80 min。 實例23 β)-1-胺基丙·2_基胺基曱酸第三丁酯 Η
Boc^N 丫〜ΝΗ2 步驟1.製備（5>1-(1，3-二側氧基異吲哚啉_2-基）丙-2-基 月女基甲第二丁 S旨·向（iS)-l-經基丙-2 -基胺基甲酸第二丁 酉曰（7.4 g，42.2 mmol)於無水THF(42Q ml)中之授掉溶液中 添加鄰本一甲酿亞胺（6.83 g ’ 46.4 mmol)及 PPh3 (12.18 g， 46.4 mmol)。接著在室溫下將 deAD(7.3 m卜 46.4 mmol)逐 滴添加至攪拌溶液中，且維持3 h。接著將反應混合物濃 縮且以急驟層析（Si〇2，70:30-50:50己烷-EtOAc)純化殘餘 物以提供12·5 g (4s)_ 1 -(1，3-二側氧基異吲哚啉_2_基）丙基 胺基曱酸第三 丁酯：LCMS (w/z, m+H-Boc): 205.1， ?R=0.86min; NMR(CDC13, 400 MHz) δ 7.82-7.87 (m，2 H)，7.67-7.75 (m，2 H)，4.60-4.76(br d，1 H), 4.03-4.20 (br s, 1 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.21 (d, J=6.64 139087.doc -145 - 201000457
Hz, 3 Η)。 步驟2_合成胺基丙-2-基胺基曱酸第三丁酯：將單 水合肼（20 ml ’ 642.7 mmol)添加至（<S)-1-(1，3-二侧氧基異 吲哚啉-2-基）丙-2-基胺基甲酸第三丁酯（12.50 g，41.1 mmol)於無水MeOH( 1 5 0 ml)中之懸浮液中且將所得混合物 加熱至50°C歷時1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物經由 燒結漏斗過濾，且濃縮濾液。將所得殘餘物懸浮於 Et2〇(3 00 mL)中且過渡’將遽餅以Et2〇充分洗蘇。將經合 併濾液過濾且濃縮以提供6.3 g (5>1-胺基丙-2-基胺基曱酸 第三丁酯：4 NMR(CDC13, 400 ΜΗζ) δ 4.44-4.71 (br s, 1 Η), 3.53-3.74 (br m, 1 H), 2.75 (dd, J=4.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J-6.6, 12.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.21 (d, J=6.6
Hz, 3 H), 1.15-1.34 (br s，2 H), 1.12 (d, /=6.7 Hz, 3 H)。 實例24 合成5-(2-(4-(乙基績醯基）略嗪-1 -基）-5_(吼。定_4_基）_ iH-味 。坐-4-基）-3-曱氧基。比咬-2-胺
步驟1.製備1-(4,5-二溴-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基） 曱基）-1//-咪唑-2-基）哌嗪：在微波反應器中，在13〇°c下 在Ar下照射2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基石夕烷基）乙氧基）甲基）_ 1H-咪唑（653 mg，1.5 mmol)與哌嗪（ι·〇3 g，12.0 mmol)之 139087.doc •146. 201000457 混合物歷時1 5 min。將反應混合物於DCM與水（1 〇〇 mL， 1/1)之間分溶。分離各層且將含水層用DCM(2x50 mL)萃 取。將經合併之有機層乾燥（NazSCU)，過濾且在真空中濃 縮。藉由急驟層析（Si02，100:0-90:10 DCM-MeOH)純化所 - 得物以提供186 mg呈無色油狀之1-(4,5-二溴-1-((2-(三甲基 矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η-咪唑-2-基）哌嗪：LCMS 〇/z): 441.0 (MH+), iR=0.86 min。 步驟2.製備5-(5 -漠_2_(α底σ秦-1-基）-1-((2-(三甲基碎燒 基）乙氧基）曱基咪唑-4-基）-3-甲氧基吡啶-2-胺：將於 DME(2.4 ml)中之 3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼 戊烧-2-基）° 比咬-2-胺（66.5 mg，0.27 mmol)及 1-(4,5-二漠- 1-((2-(三曱基石夕烧基）乙氧基）曱基）·！Η-咪唑-2-基）旅嗪（90 mg，0.20 mmol)與 2.0 M Na2C03水溶液（〇_8 ml)之混合物以 Ar噴射 2 min。添加 Pd(Ph3P)4(47.2 mg，0.041 mmol)。將 混合物再以Ar喷射2 min且在微波反應器中於密封管中在 〇 115°C下照射20 min。將反應混合物以EtOAc(3xl5 mL)萃 取。將經合併有機層以鹽水（5〇 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)， .. 過濾且於真空中濃縮。 ; 將3-曱氧基-5-(4,4,5,5-四甲基二氧硼戊烷-2-基）吡 啶-2-胺（56.2 mg，0.225 mmol)與 1-(4,5-二溴-1-((2-(三曱基 矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η-咪唑-2-基）哌嗪（90 mg，0.204 mmol)於 DME(2.1 ml)&2 M Na2C〇3 水溶液（〇7 ml)中之混 合物以 Ar 喷射 2 min。添加 Pd(Ph3p)4(23 6 mg，〇 〇2 mmol)。將混合物再以氬噴射2 min且在微波反應器中在密 139087.doc -147- 201000457 封管中在115C下再加熱15 min。將反應混合物以 EtOAc(3xl5 mL)萃取。將經合併有機層以鹽水（5〇 mL)洗 滌，乾燥（Na2S04)，過濾且於真空中濃縮。將兩個反應之 粗物質合併且藉由製備型TLC(Si02 , 1.0 mm，90:10 DCM-MeOH)純化以提供以白色固體形式分離之5_(5_溴_2_(哌嗪_ 1-基）-1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）_1^1-咪唑_4-基）-3 -曱氧基吡啶-2-胺，將其直接用於下一步驟中：LCMS (m/z): 485.2 (MH+), iR=0.56 min 〇 步驟3.製備5-(5-溴-2-(4-(乙基磺醯基）哌嗪-丨_基）-:1-((2-(三甲基矽烧基）乙氧基）甲基）_1好_咪唑_4_基）_3_曱氧基。比 啶-2-胺：在〇°C下在Ar下於10 mL圓底燒瓶中裝入於 THF(1_2 ml)及 DMF(0.2 mL)中之 5-(5-溴-2-(哌嗓-1-基）-1-((2-(三甲基矽烧基）乙氧基）曱基米嗤-4-基）-3 -甲氧基 吡啶-2-胺（22 mg，0.046 mmol)得到無色溶液。添加乙烷磺 醯基氣（8.62 μΐ ’ 0.091 mmol)及三乙胺（0.014 ml，0.100 mmol)。移除冰浴且將混合物在周圍溫度下授摔3〇 min。 將混合物以水（3 mL)驟冷且以EtOAc(10 mL)稀釋。使用 EtOAc(2xlO mL)萃取含水層。將經合併有機層以飽和
NaHC03水溶液（1x30 mL)、鹽水（1x30 mL)洗條，經Na2S04乾 燥’過濾且於真空中濃縮。在未純化之情況下將粗物質直接 用於下一步驟中：LCMS (m/z): 577.2 (MH+)，iR=〇.82 min。 步驟4.製備5-(2-(4-(乙基石黃醯基）n辰嗪-1 ·基）_5_(n比。定_4_ 基）-1-((2-(三甲基石夕炫基）乙氧基）甲基）_1//_咪„坐_4_基）_3_ 甲氧基〇比σ定-2 -胺.將0比咬-4 -基蝴酸（1 7.0 m g，〇. 1 4 m m ο 1) 139087.doc -148- 201000457 與5-(5-漠-2-(4-(乙基磺醯基）α底嗪-1-基）-1-((2-(三曱基石夕烧 基）乙氧基）甲基）-出-味。坐-4-基）-3-曱氧基。比。定-2_胺（26.5 mg，0.05 mmol)於 DME(1.5 mL)及 2.0 M Na2C03 水溶液（〇 5 mL)中之混合物以Ar噴射2 min。添加肆（三苯基膦）在巴 (0)(1 0.6 mg ’ 9.2 μηιοί)。再將混合物以Ar喷射2 min且於 微波反應器中於密封管中在115°C下照射15 min。將反應 混合物以EtO Ac(3 X 10 mL) %取。將經合併有機層以飽和 NaHC03水溶液（30 mL)、鹽水（30 mL)洗滌，經Na2S〇4乾 燥，過濾且於真空中濃縮。藉由製備型TLC(Si〇2，〇 25 mm，95:5 DCM-MeOH)純化該物質以提供以無色固體形式 分離之5-(2-(4-(乙基績酸基）略嘻_ι_基）_5_(„比咬_4_基兴卜 ((2-(二曱基石夕烧基）乙氧基）甲基）-ΐΗ-β米唾-4-基）_3_曱氧基 吡啶-2-胺：LCMS 574.3 (MH+),iR=〇.68 min。 步驟5.合成5-(2-(4-(乙基磺醯基）哌嗪基）_5_(吼啶_4_ 基）-1Η-咪唑-4-基）_3_甲氧基吡啶_2_胺：將於Me〇H(i 6 O ml)及濃鹽酸（〇·4 ml)中之5-(2-(4-(乙基磺醯基）哌嗪_丨_基）· 5七比嚏-4_基）小（(2_(三曱基矽烷基）乙氧基甲基）】_味 : 峻冬基仏曱氧基°比°定_2_胺（6_1 mg，10.63叫〇1)在6代 ： 下加熱5〇 min。將反應混合物於真空中濃縮且以逆相 HPLC純化，冷;東乾燥後得到呈tfa鹽形式之標題化合物： LCMS (m/z): 444.2 (MH+), rR=0.37 min 0 實例25 (氟曱氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧蝴戊院_2_基） 吡啶-2-胺 139087.doc -149- 201000457
步驟1.製備2-溴-3-(二氟曱氧基）吡啶：將2-溴吡啶-3- 醇（3.55 g，20.4 mmol)、氣二氟乙酸鈉（6.22 g，40.8 mmol)與 NaOH(0.90 g，22.4 mmol)於 DMF(20 ml)中之混合 物在55°C下加熱111 h。使反應物冷卻至室溫且濃縮，且將 所得殘餘物於EtOAc/飽和Na2C〇3(80 ml/40 ml)之間分溶。 收集有機相且以鹽水（40 ml)洗滌，乾燥（Na2S04)，濃縮且 藉由急驟層析（Si02，100:0-0:100己烷-EtOAc)純化所得殘 餘物以提供1.95 g(43%)2-溴-3-(二氟甲氧基）吡啶·· LCMS (m/z, (MH+): 225.9, iR=0.74 min; ]H NMR(CDC13, 400 MHz) δ 8.23-8.33 (m, 1 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 1 H)，6.60 (t，/=72.4 Hz, 1 H)。 步驟2.製備3-(二氟曱氧基）吼咬-2-胺：向鋼製反應爸 中裝入2-曱氧基乙醇（20 ml)、2-溴-3-(二氟甲氧基比啶 (1.95 g ’ 8.7 mmol)、濃NH4OH水溶液（28-30%，5 ml，79 mmol)及 Cu2O(0.25 g，1.7 mmol)。將反應混合物在 1 〇〇。〇 下加熱23 h ’接著冷卻至〇°c且於EtOAc/3 N NaOH水溶液 /出〇(40 ml/10 ml/30 ml)混合物之間分溶。收集有機相 層’以飽和NaHC03水溶液（30 ml)、鹽水（40 ml)洗滌，乾 燥（NaJO4)且濃縮產生1.1 2 g 3-(二氟曱氧基）吼。定_2-胺， 其在未進一步純化之情況下繼續使用：LCMS (m/z, MH+):161.0,iR=0.31 min。 139087.doc -150· 201000457 步驟3.製備5-溴-3-(二氟甲氧基）吡啶_2_胺：在〇°c下， 經10 min將溴琥珀醯胺（1.〇〇 5.62 mmol)逐份添加至 3-(—氟曱氧基比咬_2-胺（1 · 1 2 g)於無水乙腈（20 ml)中之冷 卻溶液中。在0°C下將反應混合物進一步攪拌丨0 min。將 • 混合物濃縮’且將殘餘物於Et0Ac/Na2C03水溶液/H2O(30 ml/15 ml/15 ml)之間分溶。將有機相依次以飽和Na2C03水 溶液/H20(15 ml/15 ml)及鹽水（30 ml)洗滌，乾燥（Na2S04) ρ 且濃縮。將所得殘餘物以EtOAc/己烷（6 ml/30 ml)萃取且將 所得懸浮液經由矽藻土過濾且濃縮所得濾液以提供132 g (80%)5-溴-3-(二氟曱氧基）D 比啶 _2_ 胺。LCMS (m/z，MH+): 238.9, iR=0.52 min; *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.99 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 6.50 (t, J-72.8 Hz, 1 H), 4.75 (br s，2 H)。 步驟4·製備3-(二氟甲氧基）_5_(4,4,5,5_四甲基-^二—二 氧删戊烧-2基）°比咬-2-胺：將5-溴-3-(二氟曱氧基）。比咬-2-Q 胺（88 mg，0.37 mmol)、雙（頻哪酵根基）二硼（1〇2 mg , 0.40 mmol)、乙酸鉀（0.215 mg，2.2 mmol)及Pd(dppf)-, CH2Cl2(3〇 mg ’ 0.037 mmol)於無水二噁烷〇 社）中之混 合物以氬噴射且在12〇C下加熱30 min。冷卻至室溫後， 將反應混合物離心且傾析上清液，且在未進一步純化之情 況下用於下一步驟中：LCMS (m/z, MH+，晒酸）：205 ·0, ，r=0.27 min。 實例26-290 本發明化合物（包括下表1中所示之彼等化合物）（化合物 139087.doc • 151 - 201000457 第1 -265號）係藉由此等方法及對普通技術者顯而易見之此 等方法之修改形式來製備。化合物P1_P19可類似地藉由以 上實例中所述之一或多種程序之教示及/或藉由本文中所 述之通用合成流程且使用熟習此項技術者易於確定之適當 起始物質來製備。 表1 化合物 編號 結構 mut-b- RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 1 h2n^n h3c L (1 η '°^y〇 0.0010 0.46 344.2 A 3- 曱氧基-5-(2-笨基- 4- (π比咬-4-基)-1Η-咪 。圭-5-基)》比 啶-2-胺 2 h2n 〇 0.0004 0.57 412.0 B 3- 曱氧基-5-(4-(。比口定- 4- 基)-2-(4-(三氟曱基） 笨基)-1Η-咪唑-5-基） 吡啶-2-胺 3 K 〜。H Ν-Λ CH3 nh2 0.0013 0.52 404.1 C 2- (4-(4-(6-胺基_5-曱 氧基。比。定- 3- 基)-2-苯 基-1Η-ϋ米 唑_5-基)嘧 唆-2-基胺 基)乙醇 139087.doc 152- 201000457 Γ 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ言十 之 IC50) 留間η 滯時(mi 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 ch3對掌性
0.0001 5 6 °· 508.1
C
nh2 對掌性 Ο- CH3 0.0002 72 °· 558.2
C ch3
對掌性 0.0003 ·4 398.1
C (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基°比 嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲 基)苯基)-1沁咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-2-甲 氧基乙癒 胺 (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基0比 °秦-2-基)-2· (4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-2-甲 氧基乙酸 胺 (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基。比 啶-3-基)-2-第三丁基-111-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-醇 139087.doc 153 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱
對掌性 0.0003 40 470.3
C
對掌性 0.0001 456.2
C
-CH, 0.0001 5 4 448.1
D
0.4053 44 0· 369.0
B (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基啦 嗪-2-基)-2-第三丁基- 基)°密咬-2· 基胺基)丙-2-基)-2-曱 氧基乙醯 胺 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基°比 嗪-2-基)-2-第三丁基-1Η-σ^α^έ.-5-基)。密咬-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸曱酯 4- (4-(5-胺 基-6-甲氧 基。比嗪-2-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(2-曱氧基 °比。定-4-基） 嘧啶-2-胺 5- (2-(4-氟 苯基)-4-(四 氫-2H-口底 喃-4-基)-lH-σ米α坐-5-基)-3-甲氧 基11比咬-2-胺 139087.doc -154- 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5C〇 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 11 Η3α〇ΛΛ.ΗΝ 0.0365 0.52 368.0 B 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(n塞 唑-5-基)-1H-咪唑-5-基)-3-曱氧 基°比°定-2_ 胺 12 ν^ν 0.0020 0.67 390.1 B 3- 氯-5-(2-(4-氟苯基)- 4- (° 比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-1Η-αΛ°各并 [2,3七]-比口定 13 0.0005 0.54 362.9 E 5-(2-(4-氟 苯基)-5-(D比 啶-4-基；)噁 唑-4-基)-3-甲氧基。比 π定-2-胺 14 Η2Ν Ν 對掌性 Ί〇,3 η30^η 0.0030 0.77 558.3 F (S)-N-(l-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基°比 11 定-3-基)-2_ (4-(三氟曱 基)苯基)噁 。坐-5-基)。密 σ定-2-基胺 基)丙-ία)-〗-曱氧 基乙醯胺 15 Η2Ν Ν nU 0.0019 0.57 361.0 A 3- 曱氧基-5-(2-苯基- 4- (π比啶-4· 基)。塞B坐-5-基)°比啶-2- 胺 139087.doc -155 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 16 H2N N N J 0.0143 0.57 378.9 B Ex.16 5-(2-(4-氟 苯基)-5-(。比 啶-4-基)噻 °坐-4-基)-3- 甲氧基°比 淀-2-胺 24 h2n ^：κ> 0.0580 1.76 353.1 A 6-(2-笨基-4-(0比°定-4-基)-m-咪 唑-5-基)- 胺 25 η7ν qh Ν^〇 0.4890 1.74 315.1 A 5-(2-苯基-4-(π比咬-4-基)-1Η-咪 吐-5-基)°密 σ定-2-胺 26 0.1730 1.76 353.1 A 5-(2-苯基-4-(°比。定-4· 基)-1Η-咪 唑-5-基)-1HH3-胺 27 νη2 0.4170 0.43 314.1 A 4-(2-苯基-4-(σ比咬-4-基)-1Η-咪 σ坐-5-基)°比 。定-2-胺 28 〇 ηΛ% ij 0.4490 1.84 395.2 A Ν-(6-(2-苯 基-4-(°比°定-4-^)-1 Η-味°坐-5-基)-1^吲唑-3-基）乙醯胺 139087.doc -156- 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 29 0.2600 1.63 314.2 A 5-(2-苯基-4-(°比咬-4-基)-1 H-咪 0坐-5-基)°比 咬-2-胺 30 h2n f 0.5280 1.89 371.2 A 4-氟-6-(2-苯基-4-0匕 咬-4-基)-1沁咪唑-5-基)-1Η-吲 吐-3-胺 32 0.0170 0.57 338.1 A 6-(2-苯基- 4-(π比°定-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-1H-吲唾 33 ij 0.0540 0.61 337.1 A 6-(2-苯基-4-(D比啶-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)- 1H-D引口朵 34 $ 0.0050 0.59 339.1 A 6-(2-苯基-4-(°比°定-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)苯 并[d]異噁 口坐 35 Νίθχ H ij 0.0990 0.55 352.0 A 3-甲基-5-(2-苯基-4-(口比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-1H-0引σ坐 139087.doc -157- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 36 Ν^〇 0.0130 0.47 329.1 A 3- 曱氧基-5-(2-苯基- 4- (°比D定-4-基)-1 Η-咪 唾-5-基)。比 啶 37 η2ν μ 0.3870 0.49 332.1 A 6-氟-5-(2-苯基-4-(。比 啶-4-基)- 基)°比咬-2_ 胺 39 Η2Ν Ν Η3〇 Λ 1 Η 0.0060 0.47 345.2 A 3- 曱氧基-5-(2-笨基- 4- (σ比唆-4-基)-1Η-咪 。坐-5-基)。比 σ秦-2-胺 40 η2ν ν 0.5020 0.44 344.2 A 4- 甲氧基- 5- (2-苯基-4-(a比σ定-4-基)-1Η-咪 0坐-5-基)口比 σ定-2-胺 42 Γ3 rij 0.3490 0.49 344.2 A 2-甲氧基-5-(2-苯基- 4-(σ比口定-4- 基)-1Η-咪 σ坐-5-基)吼 咬-3-胺 139087.doc 158- 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 43 CH. H3CoAJI K _ ij 0.0250 0.44 358.2 A 3-曱氧基-N-甲基-5-(2-苯基-4-(0比口定-4-基)-1Η-咪 °坐-5-基)。比 咬-2-胺 44 H〇yN 0.4650 0.43 314.9 A 4-(° 比咬-4-基)-1Η-咪 。坐-5-基)°比 啶-2-醇 45 0.0046 0.51 338.2 A 4-(° 比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-1H-吡咯并 [2,3七]°比。定 46 H2N N cl^i>-〇 0.0287 0.51 348.1 A 3-氣-5-(2-苯基-4-(σ比 。定-4-基)_ 1沁咪唑-5-基户比唆-二· 胺 47 ij 0.8848 0.50 368.0 A 6-(2-苯基-4-(°比啶-4· 基)-1Η-咪 。坐-5-基)-3,4-二氫-1，8-嗉啶-2(1Η)-酮 139087.doc 159- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 48 ch3 nK CH3 νη2 0.1201 0.48 358.1 B 3-曱氧基-5-(5-(2-曱 基0比α定-4-基)-2-苯基-1&咪唑-4-基)吡啶-2-胺 49 ΜγΝ Ν^ϊ>-〇 0.0222 0.50 339.0 A 5-(2-苯基-4-(D比π定-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-1Η-α比。坐 [3,4-b]吡啶 50 Η2Ν 丫 Ν' Η Η3〇、〇入 Λ-ν Q 0.2591 0.27 283.0 A 3- 曱氧基-5-(2-曱基- 4- (D比σ定-4-基)-1Η-咪 。坐-5-基)0比 嗪-2-胺 51 Η2Ν Ν 哕、A^VhN [1 /^-ch3 rr'N 0.0196. 0.22 282.2 A 3-甲氧基-5-(2- 基)-1Η-咪 。坐-5-基)°比 。定-2-胺 52 Η Ν^Νν 令& 0.0123 0.43 340.2 A 5-(2-笨基-4-(0比°定-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-2,3-二氫-^-吼嘻并 [2,3-b]° 比咬 139087.doc 160- 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 1。50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 53 Η /W nU 0.2901 0.43 339.0 A 6-(2-^.¾.-4-(0 比啶-4-基)-1Η-咪 吐-5-基)-3H-咪唑并 [4,5-b]° 比口定 55 n4. nh2 (^〇'〇η3 nh2 0.0098 0.44 359.0 B 5-(5-(2-胺 基〇比咬-4-基)-2-苯基-1沁咪唑-4-基)-3-曱氧 基°比°定-2-胺 56 >>ΗίΗ CH3 νη2 0.0029 0.48 374.1 B 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基。比°定-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N-甲基 嘧啶-2-胺 57 0 Η 0.6200 0.55 304.0 A 4- (2-笨基- 5- (0塞吩-3-基)-1Η-咪 °坐-4-基)°比 啶 58 Η:ΝγΝ, mta NrN 。 HN‘ U 八 0.0002 0.74 617.1 C (R)-4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基°比。定-3_基)-2-苯 基-1H-咪 唑-4-基)-N-(1-(4-氣苯 基石黃驗基） 略°定-3-基） 嘧啶-2-胺 139087.doc -161 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 1。5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 59 0.6803 0.45 341.0 A 4-卜比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-6,7-二氫-5Η-°ΛΠ各并 [3,2-b]° 比口秦 60 H2N N ΝγΝ 0 ην^-νΛ^〇η Η 0.0001 0.53 4.61.1 C 2- (4-(4-(6-胺基-5-曱 氧基1比咬- 3- 基)-2-笨 基-1H-咪 α坐-5-基)。密 σ定-2-基胺 基)-Ν-(2-羥 基乙基）乙 驢胺 61 CH3 νη2 0.0049 0.54 345.0 B 3-曱氧基-5-(2-苯基-5-(嘧啶-4-基)-1Η-咪 α坐-4-基)。比 啶-2-胺 62 Η2Ν 丫 Ν 對掌性 ΝγΝ ΗΝ，Ό%α 0.0003 0.77 617.1 B (S)-4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基°比°定-3-基)-2·苯 基-1H-咪 唑-4-基)-N-(1-(4-氯笨 基石黃酿基） 哌啶-3-基） 嘧啶-2-胺 139087.doc -162- 201000457 ( ί i 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 63 64 65 66
0.6407 0.0003 0.0599 0.0006 0. 43 •4 388.0 705.2 443.1 362.1
B
C
B
B 4- (4-(6-胺 基-5-甲氧 基0比°定_3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)-N，N-二 甲基D密咬- 2-胺 (R)-4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基°比°定-3-基)-2-苯 基-1H-咪 唑-4-基)-N-(1-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基°比啶-3-基)苯基磺 酿基)略。定-3-基)°密咬-2-胺 (R)-4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基°比咬-3-基)-2-苯 基-1H-咪 唑-4-基)-N-(哌啶-3-基） 嘧啶-2-胺 5- (2-(4-氟 苯基)-5-(。比 π定-4-基)-11^-°米°坐-4-基)-3-曱氧 基°比啶-2-胺 139087.doc -163 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇；> 留間in 滞時·(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 67 Η,Ν
丫 0 HN—nAch3 Η 3 0.0001 ·4 445.0
C Η Μ
0.0001 47 475.1
C 69 Η2Ν\/Ν
0.0003 ·4 374.1
B
0.0004 64 577.0
C N-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基。比 α定-3 -基)-2-苯基-1H-咪 π坐-4-基密 咬-2-基胺 基)乙基)乙 醯胺 Ν-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基。tb 口定-3-基)-2-苯基-1H-咪 。坐-斗-基)^ α定-2-基胺 基)乙基)-2-甲氧基乙 酸胺 3- 甲氧基-5-(2-(4-曱 氧基苯基)- 4- (° 比咬-4-基)-1Η-咪 。坐-5-基)0比 啶-2-胺 N-(2-(4-(5-(6-胺基-5-甲氧基。比 口定-3-基)-2-苯基-1H-咪 嗤-4-基)。密 B定-2-基胺 基)乙基)-4-氯苯續g藍 胺 139087.doc -164- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5(〇 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 71 h2Vn、 0.0003 0.34 360.0 B 4-(5-(6-胺 基-5-甲氧 基°比咬-3-基)-4十比 。定-4-基)- 基)酚 72 V； nh2 0.0016 0.49 400.1 B 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基外[^定-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基)~Ν-Ϊ^_ 丙 基嘧啶-2-胺 73 mA nh2 <>〇, Ν-Λ CH3 nh2 0.0011 0.44 360.0 B 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基°比°定-3· 基)-2-苯基-1Η-^α^-5-基)嘧啶-2-胺 74 H 對掌性 WjrQ N~( n^y〇H nh2 0.0006 0.46 418.1 C (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基。比 啶-3-基)-2-苯基-1H-咪 吐^-基^密 。定-2-基胺 基)丙-2-醇 139087.doc 165 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 75 Η 對掌性 νΛ ^-'οη ^c；；C νη2 0.0011 0.47 418.1 C (R)-1-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基0Λ 啶-3-基)-2-苯基-1H-咪 。坐-5-基)。密 17定-2-基胺 基)丙-2-醇 76 Η2Ν 丫 Ν’ CrΝ 0.0015 0.29 307.9 B 5-(2-¾ 丙 基-4-(°比咬-4-基)-1Η-咪唑-5-基)-3-曱氧基吡 α定-2-胺 77 Η2Ν Ν Η3°· Λ- 1 0.0890 0.70 362.0 A 3- 甲氧基-5-(2-苯基- 4- (0比咬-4-基户塞α坐_5-基)1I比°秦-2- 胺 78 F uA <>〇 ΝΛη2〇Η3 0.0010 0.54 380.0 B 5-(2-(3,5-二 氟苯基)-5-(口比唆-4-基)-1Η-咪 唑-4-基)-3-曱氧基°比 σ定-2-胺 79 Ν-\ CH3 νη2 0.0020 0.64 428.0 B 3- 曱氧基-5-(5-(αΛ>^- 4- 基)-2-(4-(三氟甲氧 基)苯基)-111-咪唑-4-基)吡啶-2- 胺 139087.doc -166- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 80 H2N 丫 N H3c-^A. A Η 0.0380 0.44 349.0 B 5-(4-(3,6-二 氫-2H-0底 喃-4-基)-2-苯基-1H-咪 唑-5-基)-3-曱氧基吡 π定-2-胺 81 H2N N o /=, 0.0001 0.54 493.0 C Ν-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基°比 咬-3-基)-2-(4-氟苯基)- 基)嘧啶-2-基胺基)乙 基)-2-甲氧 基乙醯胺 82 ch3 H“〇 %、 H-\ CH3 nh2 0.0020 0.48 401.1 B N-(4-(4-(6-胺基-5-曱 氧基。比啶-3-基)-2-苯 基-1H-咪 吐-5-基)π比 °定-2-基)乙 醯胺 83 Q ΝΛ—ch3 H 3 0.1970 0.49 329.0 A Ν-甲基-5-(2-苯基-5- (D比α定-4-基)-1Η-咪 α坐-4-基)π密 啶-2-胺 84 ^VV<yxF r^N F 0.2290 0.61 367.0 B 4,4'-(2-(4-(三氟甲基） 苯基)-1Η-口米0坐-4,5-二 基)二巧匕咬 139087.doc -167· 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間η滞時一 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 -CH, 85 HN h3c
H2N
0.0002 0.5370 6· 42 543.1 333.0
C
B 87
0.3910 339.1
A 88
0.0001 507.1
B N-(2-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基"tb π定-3-基)-2-(4-(三氟曱 基)苯基)-1Η-στΗα^.-5-基)DSa定-2-基胺基)乙 基)-2-甲氧 基乙酸胺 3- 曱氧基-5-(2-苯基- 4- (1Η-吡 唑-5-基)- 111-咪唑-5-基)吡啶-2-胺 2-胺基-5. (2-苯基-4-(°比。定-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)菸 驗猜 N-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基吡 咬-3-基)-2-苯基-1H-咪 吐-4-基)《密 a定-2-基胺 基)乙基)環 丙烷磺醯 胺 139087.doc •168· 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 89 H2N 丫 N ij 0.0137 0.57 344.9 E 3- 曱氧基-5-(2- 苯基- 4- (σ比σ定-4-基)ϋ惡吐-5-基)°比咬-2- 胺 90 H2N 丫 N h3c 乂 0.1128 0.68 345.9 E 3- 曱氧基-5-(2-苯基- 4- (0比啶-4- 基 基)。比嗓-2-胺 91 H2NyN 對掌性 Vo ΗΝΧ)Νίν 0.0044 0.59 547.2 C (R)-4-(5-(6-胺基-5-甲 氧基13比°定-3-基)-2-苯 基-1H-咪 唑-4-基)-N-(1-(環丙基 磺醯基)哌 啶-3-基)嘧 咬_2_胺 92 H2N N HA〇^\y〇 0.0003 0.58 345.1 E 3-曱氧基-5-(2-苯基-5-(°比咬-4-基)噁唑-4-基)°比σ定-2-胺 93 H2N N H3C'〇J^VhQ-p 0.0038 0.53 379.9 B 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(3-氟0比咬-4-基)-1H-咪 唑-5-基)-3-曱氧基。比 。定_2-胺 139087.doc -169- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間ln 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 94
0.0606 395.9
B 95
0.0025 3 6 0· 565.1
C 96 h3c
0.0321 43 350.9
B 97
對掌性 0.0310 67 583.0
C 5-(4-(3-氣 0比0定-4-基)-2-(4-氟苯 基)-1Η-咪 唑-5-基)-3-曱氧基°比 σ定-2-胺 4- (5-(6-胺 基-5-曱氧 基0比σ定-3-基)-2-(4-氟 苯基)-m- σ米吐-4-基)-N-(l-(環丙 基石黃臨基） 哌啶-4-基） 。密α定-2-胺 5- (2-(4-氟 苯基)-4- (111-0比〇坐- 4- 基)-1Η- 咪唑-5-基)-3-曱氧基'比 σ定-2-胺 (R)-1-(3-(4-(5-(6-胺基- 5- 曱氧基吡 π定-3-基)-2-(4-(三氟曱 基)苯基)-ΙΗ-^ 基)。密咬-2-基胺基)α辰 。定-1 -基)-2_ 甲氧基乙 酮 139087.doc -170- 201000457 Γ
C 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間_m滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 98 99 100 101
rN CH3 J 〔/卜 ΝγΝ 0 HN、/ 、N-择、 H 〇
對掌性
0.0001 0.0001 0.0259 0.0013 0· 57 •4 525.1 481.1 533.2 402.1
C
C
C
B N-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基'比 啶-3-基)-2-(4-氟苯基)- 基)η密咬-2-基胺基)乙 基)環丙烷 磺醯胺 Ν-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基。比 啶-3-基)-2-苯基-1H-咪 唑-4-基)嘧 π定-2-基胺 基)乙基)曱 烷磺醯胺 (R)-l-(3-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基。比 π定-3-基)-2-(4-氟苯基)-1^味嗤-4-基)σ密。定-2-基胺基)派 。定-1-基)-2-甲氧基乙 酮 3-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基0比咬-3-基)-4-(°比 啶-4-基)-1Η-π4^°^-2-基)苯曱酸 甲酯 139087.doc -171 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 102 0.0011 0.45 369.2 B 3-(5-(6-胺 基-5-甲氧 基 σί^^-3-基)-4十比 σ定-4-基)_ 1Η-咪唑-2-基)苯甲腈 103 H2N N H3c 1 l H 0.0007 0.48 402.1 B 4-(5-(6-胺 基-5-甲氧 基啦°定-3-基)-4-〇匕 啶-4-基^Ι- 基)笨曱酸 甲S旨 104 H2N 丫 N /=, Ιλν^Ο-^ν u 0.0014 0.47 369.2 B 4-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基吼咬—3-基)-4-(σ比 。定-4-基)-1Η-σ^σ^έ.-2-基)苯曱腈 105 H2fVN、 H3crjrH>F Cj 0.2145 0.53 360.0 A 3-乙基-5-(2-(4-氟苯 基)-4-(°比 啶-4-基)- 基)。比啶-2-胺 106 H2N 丫 N H3C'°TX：^ 0.0010 0.49 379.9 B 5-(2-(2,4-二 氣苯基)-4-〇匕咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基>3-甲氧基。比 啶-2-胺 139087.doc -172- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 107 0.0007 0.48 404.0 B 5-(2-(3,4-二 曱氧基苯 基)-4-(。比 。定-4-基)-1Η-σ米π坐-5-基)-3-甲氧 基咣啶-2-胺 108 H2N 丫 N 0.0007 0.57 392.0 B 5-(2-(3-氟-4-曱氧基苯 基)-4-(°比 π定-4-基)-lH-D米α坐-5-基)-3-甲氧 基°比。定-2-胺 109 H2N 丫 N 0.0012 0.53 380.1 B 5-(2-(3,4-二 氟苯基)-4-(吼咬-4-基)-1Η-咪 σ坐-5-基)-3_ 甲氧基吼 。定-2 -胺 110 ij 0.0005 0.55 358.0 B 3- 曱氧基-5-(4-(° 比啶- 4- 基)-2-間 曱苯基-1H-咪唑-5-基） 11比咬-2-胺 111 V^F F 0.0292 0.57 380.1 B 5-(2-(4-氟 苯基)-5-(2-氟0比。定-4-基)-1Η-咪 唑-4-基)-3-曱氧基。tb α定-2-胺 139087.doc -173 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 112 h2n 〇 ch3 0.7370 0.62 392.2 B 5-(2-(4-氟 苯基)-5-(2-甲氧基'比 咬-4-基)-111-°米σ坐-4-基)-3-曱氧 基吡啶-2-胺 113 h2n 0.0026 0.50 348.0 B 5-(2-環己 稀基-5-(¾匕 啶-4-基)-lH-σ米 。坐-冬 基)-3_曱氧 基0比咬-2-胺 114 h2n n h3c 0.0064 0.31 431.2 B 5-(2-(4-(2-(二曱基胺 基)乙氧基） 苯基)-4-(。比 α定-4·基)-1Η-α^°|έ.-5-基)-3-甲氧 基°比σ定-2-胺 115 Η2ΝγΝ、 H3c H々kT 0.0030 0.65 386.1 B 5-(2-(3-異 丙基苯基)-4-(° 比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-3-曱氧基》比 17定-2-胺 139087.doc 174- 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 116 H2N N H3C、人 1 Η IJ F 〇, 0.0017 0.47 392.0 B 5-(2-(2-氟-3-曱氧基苯 基)-4-(°比 啶-4-基)-1沁咪唑-5-基)-3-甲氧 基°比咬-2-胺 117 H2N N (^N>Vf-CH3 0.0007 0.56 450.1 B 5-(2-(3-氟-4-甲基苯 基)-4-(吡 α定-4-基)_ 1沁咪唑-5-基)-3-甲氧 基0tba定-2-胺 118 h2n 0.0020 0.55 350.1 B 5-(2-環己 基-5-(°比咬-4-基)-1Η-咪唑-4-基)-3-曱氧基。比 α定-2-胺 119 h3c Η N-N ch3 0.0019 0.33 375.9 B 3-曱氧基-5-(2-(1-甲 基-1H-吡 唑-3-基)-5-(°比咬-4-基)-1Η-咪 。坐-4-基)°比 σ定-2-胺 139087.doc 175 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 120 H2N-^NN 〇、 h 0.0088 0.44 421.9 B 3-曱氧基-5-(2-(3-( ψ 基石黃酿基） 苯基)-4-(°比 π定-4-基)_ 111-咪唑-5-基)吡啶-2-胺 121 ij 0.0017 0.39 422.9 B 4-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基吡啶-3-基)-4-(吼 σ定-4-基)_ 1凡咪唑-2-基)苯磺醯 胺 122 H2Vn、 9x 0.0021 0.38 386.9 B 3-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基。比。定-3-基)-4-(。比 σ定-4-基)_ 1Η-α4^ °i-2-基)苯甲醯 胺 123 H Η，·Λ 〜 H 0.0013 0.61 487.1 C N-(2-(4-(2-(4-氟苯基)- 并[2,3-b]"比 σ定-5-基)_ 基)定-2-基胺基)乙 基)-2-甲氧 基乙醯胺 139087.doc -176- 201000457
C
C 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間in 滯時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 124 125 126 127 h2n.
,ch3 N O 、CH' η2ν、叫。， ^ II " 〜,、 η2ν.
ΝΗ,C〇
Η Ν H,C
0.0166 0.0005 0.0035 0.0018 43 °· 0.60 44 433.0 494.0 387.0 334.0
B
C
B
B 3- (5-(6-胺 基-5-曱氧 基0比π定-3-基)-4-(0比 °定-4-基)- 1H-10米哇-2-基)-4-氟-N，N-二曱 基笨甲醯 胺 N-(2-(4-(5-(5-胺基-6-甲氧基°比 嗪-2-基)-2-(4-氟苯基)-111-咪唑-4-基)°密°定-2-基胺基)乙 基)-2-甲氧 基乙臨胺 4- (5-(6-胺 基-5-甲氧 基°比σ定-3-基)-4-(。比 啶-4-基)- 111-咪唑-2-基)苯甲醯 胺 5- (2-環戊 稀基-5-(°比 α定-4-基)_ 1沁咪唑-4-基)-3-曱氧 基°比咬-2-胺 139087.doc -177- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 128 h2n η/兮 0¾3 0.0010 0.38 324.2 B 5-(2-第三 丁基-5-0匕 啶-4-基)-1沁咪唑-4-基)-3-甲氧 基吡啶-2-胺 129 Η„Ν Μ V 0.0088 0.55 401.0 B 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(1Η-πΛσ各并 [2,3-b]吡 口定-4-基)-1^1-°米。坐-5-基)-3-曱氧 基吡啶-2-胺 130 /^N 0.4160 0.54 357.2 A 6-(2-(4-氟 苯基)-4-(。比 σ定-4-基)_ 1沁咪唑-5-基 HU，4] 三唑并[1，5-a]D比口定 131 H2N N 0.1740 0.52 351.0 A 3- 氟-5-(2-(4-氟苯基)- 4- (0 比。定-4-基)-1Η-咪 吐-5-基)°比 啶-2-胺 132 H2N 丫 N H3C、人 i H U 〇^-NH= 0.0010 0.39 423.1 B 3-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基吡啶-3-基)-4-(¾匕 。定-4-基)-1H-咪唑-2-基)苯磺酸 胺 139087.doc -178- 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 133 H2N N 0.0005 0.60 408.1 B 5-(2-(5-氯-2-曱氧基苯 基)_4-(。比 π定-4-基)_ 1Η-咪唑-5-基)-3-曱氧 基0比°定-2-胺 134 H2N N H3C. X Jl Η V:^F 0.0014 0.50 483.2 B 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(呋 喃-3-基)-111-咪唑-5-基)-3-甲氧 基0比啶-2-胺 135 H2N 丫 N H3C、人 Jl H 0.0004 0.45 378.0 B 5-(2♦氯 苯基)-4-(0比 啶4-基)- 基)-3-曱氧 基°比°定-2_ 胺 136 H2N 丫 N h^P 0.0028 0.48 412.0 B 3_曱氧基-5-(4-(° 比口定-4-基)-2-(2-(三氟曱基） 苯基)-1Η_ 咪唑-5-基） 吡啶-2-胺 137 H2N 丫 N hn _ 0.0017 0.44 362.2 B 5-(2-(2-氟 本基)-4-(°比 0定**4-基)-ΙΗ-味。坐-5-基)-3-曱氧 基。比°定-2-胺 139087.doc -179- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 138 H2N 丫 N H3C. 1 jl Η nU H^c 0.0012 0.45 358.0 B 3- 曱氧基-5-(4-(° 比口定- 4- 基)-2-鄰 曱苯基-1H-咪唑-5-基） 吡啶-2-胺 139 H2N N H3C I ί H /CH3 0.0012 0.50 376.0 B 5-(2-(2-^-5-甲基苯 基)-4-(。比 α定-4-基)-111-咪唑-5-基)-3-曱氧 基吡啶-2-胺 140 h2n 0.0016 0.33 310.2 B 5-(2-異丙 基-5-(°比口定-4-基)-1Η-味°坐-4-基)-3-曱氧基吼 π定-2-胺 141 /==) VNn /=λ CTnK>f 0.6180 0.49 356.2 B 6-(2-(4-氟 笨基)-4-(°比 °定-4-基)-1Η-σ4^σ_^-5-基)咪唾并 [l,2-a]^nt 口定 142 cYi h X心 0.3820 0.52 374.2 B 7-(2-(4-氟 苯基)-4-( 口比 111-味°坐-5· 基)-3,4-二 氫-2Η-σΛσ定 并[3,2-b][l，4]噁嗪 139087.doc -180* 201000457
化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 143 H2N N Η0^:>-〇 0.2151 0.42 330.0 B 2-胺基-5-(2-苯基-4-(口比〇定-4_ 基)-1Η-咪 。坐-5-基)°比 啶-3-醇 144 0.0030 0.56 356.1 B 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(°比 啶-4-基)-1沁咪唑-5-基)-1Η-°比 咯并[2,3-b] 吡啶 145 Η2Ν Ν nU 0.0009* 0.49 376.0 B 5-(2-(2-氟-4-甲基苯 基)-4-(¾匕 ^-4-基)_ 1沁咪唑-5-基)-3-曱氧 基外匕咬-之- 胺 146 Η2Ν Ν ij 0.0023 0.54 396.1 B 5-(2-(4-a- 2-氟苯基)-4-(0 比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-3· 甲氧基°比 啶-2-胺 147 Η2Ν Ν H3c、人 Η $ :令 H=C 0.0016 0.49 376.0 B 5-(2-(4-氟-2-曱基苯 基)-4-〇匕 α定-4-基)_ 111-咪唑-5-基)-3-甲氧 基吼11 定-2-胺 139087.doc -181 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 148 H2N N H3C 1 Jl Η 0.0015 0.46 390.0 B 5-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基0比°定-3-基)-4-(。比 啶-4-基)-1Η-σ^^-2-基)-2-氟苯 曱醛 149 η2ν-τ>ν H3c I Jl H Sj -3 0.0006 0.54 376.0 B 5-(2-(4-^-3-甲基苯 基)-4十比 。定-4-基)-1沁咪唑-5-基)-3-甲氧 基°比°定-2-胺 150 0.7751 0.53 355.9 B 4-(2-(4-氟 苯基)-4-(。比 啶-4-基)-1Η-σ^σ^·*5-基)-1Η-。比 咯并P,3-b] 。比σ定 151 0.0007 0.71 436.1 B 3- 溴-5-(2-(4-氟苯基)- 4- (吼咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-1H-Dttn各并 [2,3-b]°tb°^： 152 H2N N 0.0658 0.51 346.1 B 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(吡 。定-4-基)_ 111-咪哇-5· 基)-3-曱基 吡啶-2-胺 139087.doc -182- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 153 nh2 0.0002 0.63 484.1 B 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基吼咬^-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-咪唾-5-基)-N-(3-甲氧 基苯基)嘧 唆-2-胺 154 h9n h3c 0.0033 0.36 350.2 B 5-(2-(3,6-二 氫-2Η-α底 喃-4-基)-5-(吼咬-4-基)-1Η-咪 唑-4-基)-3-曱氧基。比 。定-2-胺 155 H.N 0¾ h3c M_n 0.0162 0.23 349.2 B 3-曱氧基- 4-基)-2-(1，2,3,6-四 氫吡啶-4-基)-1Η-咪 °坐-4-基)°比 α定-2-胺 156 h9n 0.0093 0.24 381.2 B 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基口比咬^- 基)-5-(吡 啶-4-基)-1沁咪唑-2-基)-1-甲基 0底咬-4-醇 139087.doc 183 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ言十 之 IC5〇) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 157 h3c. N h3c
0.0170 2 5 °· 360.1
B 158
CH3 NH
0.0051 °· 420.0
C 159
0.0015 2 6 °· 434.0
C 160
0.0003 70 521.1
C 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(吼 啶-4-基)-1队咪唑-5-基)-Ν,Ν-二 曱基吡啶-3-胺 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基吡啶-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-5-基)-N-異丙基 。密。定-2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基吡啶-3-基)-2-(4_ 氟 苯基)-1Η-°米。圭-5-基)-N-異丁基 σ密17定-2-胺 Ν-(2-(4-(5-(3-氣-1Η-σ比洛并[2,3- 基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-4-基） 嘧啶-2-基 胺基)乙 基)-2-甲氧 基乙醯胺 139087.doc -184- 201000457 Γ 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間η 滯時·(m· 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 161
0.0022 436.1
C 162
〇 0.0055 352.2
B 163
0.0001 6 5 0· 507.1
C 164 h3丨
0.0163 3 6 446.1
C 4- (5-(6-胺 基-5-曱氧 基 Dita定-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η- °本°坐-4-基)-Ν-(2-曱氧 基乙基)嘧 σ定-2-胺 3- 曱氧基- 5- (5-(° 比咬- 4- 基)-2-(四 氫-2H-0底 °南-4-基)- 111-°米°坐-4-基)吡啶-2-胺 (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基- 5- 曱氧基。比 π定-3-基)-2-(4-氟苯基)- 基)》密咬_2-基胺基)丙-2-基)-2-曱 氧基乙醯 胺 4-(5-(6-胺 基-5-甲氧 基吡啶-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η_ °米α坐-4-基)-Ν-環戊基 嘧啶-2-胺 139087.doc -185 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間η 滞時·(mi 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 165
0.0483 69 460.1
C 166
ο 人 α Η 3 0.0001 567.0
C 167
0.0007 384.0
B 168
0.0009 4. 395.1
B 4- (5-(6-胺 基-5-曱氧 基吡啶-3-基)-2-(4-氟 味。坐-4-基)-Ν-ί哀己基 嘧啶-2-胺 Ν-(2-(4-(5-(3-溴-1Η-°比°各并[2,3-1)]〇比°定-5-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η_ °米。坐-4-基） 嘧啶-2-基 胺基）乙 基)-2-曱氧 基乙醯胺 5- (2-(1Η-吲 唑-5-基)-4- (。比咬-4-基)-m-咪 唑-5-基)-3-甲氧基 σ定-2-胺 3- 曱氧基-5-(4-(° 比0定- 4- 基)-2-(喹 #-8-基)- 1Η-α4^ α^-5- 基)°比。定-2-胺 139087.doc 186- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 169 H2N 丫 N H3C, I Jl Η 0.0016 0.32 395.0 B 3- 曱氧基-5-(4-(° 比 °定- 4- 基)-2,(喹 嚇·_5-基)- 1Η-咪唑-5-基户比啶-2-胺 170 0.0002 0.38 421.1 B 3- 甲氧基-5-(4-(°比〇定- 4- 基)-2-(3-(°比咬-4-基） 苯基)-1Η-咪唑-5-基） °比。定-2-胺 171 νη2 0.0013 0.76 522.1 D 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基0比11 定-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-5-基)-N-(3-(三氟 曱基)笨基） 嘧啶-2-胺 172 ]4~\ CH3 νη2 0.0014 0.67 472.1 D 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基°比8定-3-基)-2-(4-氟 笨基)-1Η-咪唑-5-基)-N-(3-氟苯 基：)嘧啶-2-胺 139087.doc 187 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 173 H?N h3c M_n a 0.1970 0.63 387.0 B 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基°比°定-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-口米11 坐-5-基） 曱基吡啶 猜 174 H2N N ΝγΝ hn^ch3 0.0023 0.53 406.0 C 4-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基°比咬-3-基)-2-(4-氟 °米。坐-4-基)-N-乙基嘧 α定-2-胺 175 ΝγΝ HN—ch3 0.0012 0.56 420.0 C 4-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基。比°定-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-味唾_4-基)-Ν-丙基喷 σ定-2-胺 176 Η2Νγ、 對掌性 ΝγΝ HNV^ch3 ch3 0.0046 0.58 434.0 C (S)-4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基。比啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-1Η-°4^ αΙέ.-4-基)-Ν-第二 丁基嘧啶-2-胺 139087.doc 188- 201000457
1, 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5(〇 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 177 H2N N nU 0.0030 0.51 374.1 B 1-(2-胺基_ 5-(2-(4-氟 苯基)-4-(°比 α定-4-基)-1沁咪唑-5-基)0比σ定-3-基）乙酮 178 H2N 丫 N 工^Κ>ΝΗ U 0.0009 0.40 383.2 E 5-(2-(m-吲 哚-5-基)-4-(°比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-3-曱氧基°比 σ定-2 -胺 179 H2N N N丫 N HN_^〇.CH3 0.0010 0.56 450.1 B 4-(5-(6-胺 基-5-甲氧 基°比°定-3-基)-2-(4-氟 笨基)-1Η-咪唾-4-基)-N-(3-曱氧 基丙基)嘧 σ定-2-胺 180 甘 N N丫 N OH 0.8916 0.48 378.9 B 4-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基0比咬-3-基)-2-(4-氟 苯基)_1H-咪唑-4-基） 嘧啶-2-醇 139087.doc 189- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間.s 滯時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 181 Η,Ν
對掌性 0.0099 0· 434.2
C 182
0.0002 370.0
B 183
0.0007 432.0
C 對掌性 h3c 184 CH, CH3 0.0003 46 530.2
D (R)-4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基吡啶-3_ 基)-2-(4-氟苯基)-lH-tI米 。坐-4-基)-N-第二 丁基嘧啶-2-胺 5-(2-(4-氟 苯基)-4十比 。定-4-基)-1Η-σ4^α^·*5-基)-3-曱基-1Η-αΛσ各并 [2,3七]°比°定 4-(5-(6-胺 基-5-曱氧 基°比咬-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-咪吐-4-基)-N-(5展丙基 曱基)嘧咬-2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基吼咬-]· 基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-Ν- 2,6-二曱基 嗎琳基)°比 啶-3-基)嘧 啶-2-胺 139087.doc •190- 201000457 〇 C, 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間ln 滞時(mi 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 185 186 187
0.0032 ·4 451.1
D h3c
-CH, ^CH3 CH, 0.0299 447.1
D
0.0005 568.2
D (R)-1-(3-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基°比 。定-3-基)-2_ 第三丁基-1沁咪唑-5-基；)嘧啶-2-基胺基)π比 咯啶-1-基） 乙酮 5-(4-(4-(6-胺基-5-曱 氧基吼咬-3-基)-2-苐 三丁基-1H-°米°坐-5-基） π密α定-2-基)- 3- 曱氧基吼 σ定-2-胺 4- (5-(6-胺 基-5-曱氧 基。比。定-3-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η- 咪α坐-4-基)-Ν-(6-((2S,6R)-2,6-二曱基 嗎4木基)°比 啶-3-基)嘧 13定-2-胺 139087.doc 191 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 189
0.0003 62 496.1
D 190
0.0003 5 6 500.2
D 191 Η,Νρ>) H;C 、气 CH? 0.0004 3 6 484.1
D ΠηΙΝ ρ-0γΜ, 192 ch3 CH, 0.0002 54 460.2
D 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基吼唆-〗-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(2,2-二氟苯 并间[1,3] 二側氧基- 5- 基)嘧啶- 2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基。比咬-3-基)-2-第二 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(3-(三氟甲 氧基)苯基） 嘧啶-2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基°比。定-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(3-(三氟曱 基)苯基)嘧 °定-2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基°比°定-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(4-曱氧基 苄基)。密咬-2-胺 139087.doc -192- 201000457 (
L 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5(〇 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 193 194 195
對掌性
對掌性 CH,
對掌性 h3c -〇 π3。 ο CH3 λ ch3 νη2 0.0380 0.0080 0.0001 °· °· 2 5 °· 489.1 489.1 513.1
D
D
C (R) -1-(3-(4-(5-(6-胺基-5-甲氧基。比 啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-111-味。坐-4-基)嘧啶-2-基胺基)°比 咯啶-1 -基) 乙酮 (S) -1-(3-(4-(5-(6-胺基-5-甲氧基。比 °定-3-基)-2-(4-氟苯基)-lH-σ米 °坐-4-基；)嘧啶-2-基胺基)α比 洛σ定-1-基) 乙8同 (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基。比 。定-3-基)-2_ (4-氟苯基)- 基)。密。定-2-基胺基)丙-2-基）甲烷 磺醯胺 139087.doc 193 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 196 CH3 nh2 0.0002 0.57 521.9 C ⑻-N-((S)- 1- (4-(4-(6-胺基-5-曱 氧基α比啶-3-基)-2-(4- 氟苯基)-1沁咪唑-5-基)°密π定-2-基胺基)丙- 2- 基)-2-甲 氧基丙醯 胺 197 F h 對掌性 H CH ΝΛ H ? 3 r>〇 h/ r^〇-cH3 CH3 NH; 0.0001 0.57 521.2 C (S)-N-((S)- 1- (4-(4-(6-胺基-5-甲 氧基17比咬-3-基)-2-(4- 氟苯基)-111-°米。坐-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙- 2- 基)-2-甲 氧基丙醢 胺 198 〇工呔對掌性 N^N CH3 ° 八 /F 0.0003 0.64 557.2 C (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基-5-甲氡基0比 °定-3-基)-2-(4-(三氟曱 基)苯基)-1沁咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-2-曱 氧基乙酸 胺 139087.doc -194- 201000457 Γ
C 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5(〇 留間ίΩ滞時㈣ 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 199 200 201
對掌性 0.0150 525.1
C
對掌性 0.0040 525.1
C
H2N\/N
0.0005 340.1
C (R) -4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基'^比啶-3-基)-2-(4- 氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(l-(曱基橫醒 基)°比°各°定-3-基)嘧啶-2-胺 (S) -4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基。比啶-3-基)-2-(4- 氟苯基)-lH-π米σ坐-4-基)-N-(l-(曱基磺醯 基)°比17各。定- 3- 基)°密°定- 2-胺 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基°比啶-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 °坐-5-基)。密 。定-2-胺 139087.doc 195- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ言十 之 IC5〇) 留間in 滞時(m· 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 202
0.0250 62 502.1
C 對掌性
H3C 203 O' Nv ^ ΗΝ 吟CH3 ch3 0.0035 44 °· 487.1
C ch3 對掌性 204 h2n-弋— 厂 H,C-〇 ch5 0.0008 46 469.2
C N-(2-(4-(2-(4-氟苯基)-5-(8-甲基-[1,2,4]三唑 并比 σ定-6-基)-lH-σ米α坐-4-基)。密咬-2-基胺基)乙 基)-2-甲氧 基乙醯胺 (R) -4-(4-(6-胺基-5-甲 氧基°比啶-3-基)-2-第 三丁基-1H-°米嗤-5-基)-N-(l-(曱基 磺醯基)。比 咯°定-3-基） 嘧啶-2-胺 (S) -N-(2-(4-(5-(6-胺基-5-曱氧基吡 啶-3-基)-2-第三丁基- -4- 基)嘧啶-2-基胺基；)丙 基)-2-曱氧 基乙酿胺 139087.doc 196- 201000457 (
L 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5t〇 留間_m滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 205 206 207
對掌性 0.0004 0.0003 45 °· 469.3 493.1 H,C-0 PH3 \f\ ch3 0.0158 °· 483.2
C
C
C (S)-N-(l-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基。比 啶-3-基)-2-第三丁基-111-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-2-曱 氧基乙醯 胺 (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基°比 啶-3-基)-2-第三丁基-1沁咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯 胺 (S)-N-((S)- 2- (4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基°比啶- 3- 基)-2-第 三丁基-1H-咪吐-4-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙 基)-2-甲氧 基丙醯胺 139087.doc 197- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 208
0.0014 0.50 483.0
C 209 210 211
0.0001 0.0001 0.0001 0.50 0.40 0.43 396.3 354.2 368.3
C
C
C (R)-N-((S)- 2- (4-(5-(6-胺基-5-曱 氧基吡啶- 3- 基)-2-第 三丁基-1H-咪唆-4-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙 基)-2-曱氧 基丙酿胺 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基0比咬-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N- 異丁基嘧 啶-2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基°比°定-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-曱基嘧啶-2-月安 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基^比^定^-基)-2-第三 丁基-1H-味 唑-5·基)-N-乙基°密。定-2-胺 139087.doc -198- 201000457 化合物 編號 212 213
mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 0.0001 0.0001 留間.m 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 ·4 382.3 422.2
C
C 214
0.0010 67 508.2
F 215
0.0005 3 6 498.1
C 4-(4-(6-月$ 基-5-曱氧 基。比咬-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-丙基。密。定-2-胺 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基D比π定-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(2,2,2-三氟 乙基)嘧啶- 2-胺(S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基- 5- 曱氧基吡 σ定-3-基)-2-(4-氟苯基） °惡°坐-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-甲氧 基乙酿胺 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基。比π定-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(4-(三氟甲 基)节基)嘧 σ定-2-胺 139087.doc -199- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 h3c H3C'r h2n、 對掌性 216 h3c -cf3 0.0002 5 6 575.2
C 217
對掌性 0.0020 67 509.3
F 218
0.0003 43 439.2
C (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基- 5- 曱氧基。比 α定-3-基)-2_ (2-氟-4-(三 氟曱基)苯 基)-1H-咪 α坐-5-基)。密 咬-2-基胺 基)丙-2- 基)-2-甲氧 基乙驢胺 (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基- 6- 曱氧基。比 嗪-2-基)-2-(4-氟苯基） 。惡。全-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-曱氧 基乙醒胺 (S)-N-(l-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基吼 。定-3-基)-2-第三丁基-111-〇米°坐-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)乙醯 胺 139087.doc 200· 201000457 Γ 〇 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ言十 之 IC5(〇 留間η 滞時(m· 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 219 220 221 222
cf3
Or 0.0003 0.0020 0.0002 0.0002 ·4 9 6 °· 70 °· 76 °· 454.2 435.1 484.1 518.1
C
F
D
D (S)-l-(l-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基吡 基)-2-第三丁基· 1沁咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-3-甲 基脲 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基°比。定-3-基)-2-(4-氟 苯基)噁唑- 5- 基)-N-異 丁基。密咬- 2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基吡啶-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(4-(三氟曱 基)苯基)嘧 α定-2-胺 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基0比咬-3-基)-2-第三 丁基-1Η-σ米 唑-5-基)-Ν-(4-氯-3-(三 氟曱基)苯 基)嘧啶-2-胺 139087.doc -201 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間m 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 223
0.0110 486.2
F 4-(4-(5-胺 基-6-曱氧 基0比嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基） 苯基)噁唑-5_基)-N-異 丁基嘧啶-2-胺 224
0.0140 485.2
F 對掌性 225 h3c 0.0013 45 483.2
C 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基0比°定-3-基)-2-(4- (三氟曱基） 苯基)°惡。坐- 5- 基)-N-異 丁基嘧啶- 2-胺 (R)-N-((S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-曱 氧基比唆-3-基)-2-第 三丁基-1H-咪唑-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-曱氧 基丙酿胺 139087.doc 202 - 201000457 Γ 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ言十 之 IC50) 留間^ 滞時(ml 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 226
對掌性 f^V〇-CH3 0.0003 ·4 455.2
C 227 h3c
N吹 nh3 對掌性 N V^crCH3 0.0003 ·4 456.2
C 228
0.0006 °· 410.4
C (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基- 5- 曱氧基吼 。定-3-基)-2-異丙基-1H-口米°坐-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-甲氧 基乙醯胺 (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基- 6- 曱氧基"比 嗪-2-基)-2-異丙基-1H-味。坐-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-甲氧 基乙醒胺 4-(4-(6-胺 基-5-甲氧 基吡啶-3-基)-2-第三 丁基-1-甲 基-1H-咪 唑-5-基)-N-異丁基嘧 σ定-2-胺 139087.doc 203 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 229 Η2ΝγΝ 對掌性 H3C-〇A ji F Ίο、％ h3c^K 0.0030 0.82 559.2 F (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基'比 σ秦-2-基)-2-(4-(三氟曱 基)苯基)噁 α坐-5-基)°密 啶-2-基胺 基)丙-2-基)-2-甲氧 基乙醯胺 230 h3c ch3 NyVi 0.0001 0.40 447.2 D 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基吡啶-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 唑-5-基)-N-(2-曱氧基 °比°定-4-基） 。密11 定-2-胺 231 CH„ H3C_(_H VN\ NrVi Λ νύν c6h3 0.0002 0.37 433.1 D 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基0比咬-3-基)-2-異丙 基-1H-咪 唑-5-基)-N-(2-曱氧基 。比°定-4-基） 嘧啶-2-胺 232 ¥ N HN、 H3C 乂 ％ 0.0084 0.75 484.3 F 4- (4-(6-胺 基-5-甲氧 基吡啶-3-基)-2-(4- (三氟甲基） 苯基)噁唑- 5- 基)-N-異 丁基吼咬- 2-胺 139087.doc - 204 - 201000457 Γ
L 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間.m滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 233 235 236
0.0003 2 5 475.2
D
0.0004 50 467.3
C
0.0001 470.2
C 4-(2-第三 丁基-4-(3· 氯-1Η-吡咯 并[2,3-b]。比 π定，5-基)-1沁咪唑-5-基)-Ν-(2-甲 氧基°比。定-4-基)°密咬-2-胺 (S)-l-(4-(5-(5-乙醯基-6-胺基0比 啶-3-基)-2-第三丁基-1乩咪唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸曱ϊ旨 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基吡 嗪-2-基)-2-第三丁基-1沁咪唑-5-基)°密°定-2-基胺基)丙_ 2-基胺基曱 酸乙酉旨 139087.doc 205 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic5〇) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 237 ΗΛ N 對掌性 P~\) H3C N=<f HN^> H CH3 0.0001 0.60 484.2 C (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比 嗪-2-基)-2-第三丁基-1乩咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲 酸異丙酯 238 H2Vn 對掌性 ηΛν H3iCH3 0.0001 0.70 512.2 D (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6* 曱氧基。比 。秦-2-基)_2_ 第三丁基-1H-咪唑-5-基)嘴11定-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸新戊酯 239 h=Vn 對掌性 ^ΛΗ；χ H 〇"^y-CH3 h3c 0.0001 0.66 498.2 C (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基°比 嗪-2-基)-2-第三丁基-1沁咪唑-5-基)。密咬-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸異丁酯 139087.doc 206- 201000457 f: 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間in 滞時(m· 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 240
對掌性 NYN CH3。 hn^AnA〇,ch3 0.0138 0.63 448.3
C (S)-1-(4-(2-第三丁基-5-(lH-吲 哚-5-基)-1沁咪唑-4-基)鳴咬-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸曱酯 241
0.0007 0.49 483.3
C (S)-N-((S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-曱 氧基。比。定-3-基)-2-第 三丁基-1H-咪唑-5-基) 。密11定-2-基 胺基)丙-2-基)-2-曱氧 基丙醯胺 242
0.0002 0.54 484.3
C (S)-N-((S)- 1- (4-(4-(5-胺基-6-曱 氧基°比嗓- 2- 基)-2-第 三丁基-1H-咪唑-5-基) 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-曱氧 基丙醯胺 139087.doc -207- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之icw 243
NH, 0.0004 0· 244
-CH, 0.0030 245
-CH, NH, 0.0110 246
HN 0.0001 留間in) 滞時(m 62 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 419.1 D 4-(4-(6-胺 基-5-曱氧 基吡啶-3-基)-2-乙基- 基)-Ν-(2-曱 氧基吡啶-4-基)°密。定-2-胺 405.1 D 4-(4-(6-月安 基-5-甲氧 基吡啶-3-基)-2-曱基-111-咪唑-5-基)-N-(2-曱 氧基°比啶-4-基)定-2-胺 406.1 D 4-(4-(5-胺 基-6-曱氧 基°比。秦-2-基)-2-曱基-ΙΗ-51米 α圭-5-基)-Ν-(2-曱 氧基°比咬-4-基)嘧啶-2-胺 396.2 E 4- (4-(6-胺 基-5-曱氧 基。比°定-3_ 基)-2-第三 丁基嗔。坐- 5- 基)-N-異 丁基吼。定- 2-胺 139087.doc .208. 201000457 Γ 〇 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5(〇 留間ln 滞時(mi 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 247 248 F II 7 ch3 0.0001 73 °· 576.3
C ch3 νη2 ch3 0.0001 73 576.3
C 5 會CH3 TV°'ch3 0.0120 9 5 508.3
C (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基0比 嗓-2-基)-2-(2-氟-4-(三 氟曱基)苯 基)-1Η_咪 。坐-5-基)。密 σ定-2-基胺 基)丙-2-基)-2-甲氧 基乙醯胺 (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比 嗪-2-基)-2-(2-氟-4-(三 氟曱基)苯 基)-1Η-咪 吐-5-基)鳴 α定-2-基胺 基)丙-2-基)-2-曱氧 基乙醯胺 (R)-N-(l-(4-(4-(5-胺 基-6-曱氧 基°比。秦-2-基)-2-(4-氟 苯基)-1Η-咪嗤-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-曱氧 基乙酿胺 139087.doc 209· 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間ln 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 250
0.0001 0.45 454.1
C (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基吡 π秦-2-基)-2-環丙基-1H-°米。圭-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-甲氧 基乙醯胺 ¥ N 對掌性 Ο 乂 N人 CH3 251 0.00004 0.57 454.1
C ΗΝ 'ΌΗ3 。人'ch3 (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比 嗪-2-基)-2-(1-曱基環 丙基)-m-咪嗤-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基胺基曱 酸曱西旨 252 H2NYnyCHs 對掌性
0.0024 0.59 522.3
C (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基-3-曱基吡 嗪-2-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基)-2-曱 氧基乙醯 胺 139087.doc -210. 201000457 f 1 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間η 滞時(mi 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 253 254 255
0.0062 0.0038 0.0039 44 0· 462.3
C 0· 45 0· 498.3 468.3
C
C 4-(4-(5-胺 基-6-甲氧 基-3-甲基 °比嗓-2-基)- 2- 第三丁 基-1H-咪 唑-5-基)-N-(2-曱氧基 π匕啶-4-基） 嘧啶-2-胺 (S)-N-((S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-甲 氧基-3-甲 基0比嗓-2-基)-2-第三 丁基-1H-咪 α坐-5-基)。密 。定-2-基胺 基)丙-2· 基)-2-曱氧 基丙釀胺 (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基- 3- 甲基。比 π秦-2-基)-2-環丙基-1H-σ米唾-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基)-2-曱氧 基乙醯胺 139087.doc 211 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間_m 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 256
對掌性 NfN QH3 〇 ην·^Ν-^〇·^ΌΗ3 Η 3 0.0011 o 484.4
C 257
對掌性 Ο CH, 1 I, ·ι W ch3 nyn?h3〇 ch3 hn0N人 o人 eH3 H 3 0.0012 o 498.4
C 258
CH, Ύ ch3 對掌性 〇 nkj"^，Nv^N CH3 jf V-f ch3 丨丨Ά CH, u .CH, CH, 0.0011 .64 o. 512.4
C (S). 1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基-3-曱基°比°秦-2-基)-2-第 三丁基-1H-咪。坐-5-基） 嘧啶-2-基 胺;&)丙-2-基胺基甲 酸乙酯 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基-3-曱基0比嗓-2-基)-2-第 三丁基-1H-咪。坐-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙_2_ 基胺基曱 酸異丙酉旨 (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基-3-曱基11比嗓-2-基)-2-第 三丁基-1H-咪唑-5-基） °密。定-2-基 胺基)丙-2-基胺基曱 酸異丁酯 139087.doc 212- 201000457 Γ
L 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間_m 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 259 260 261
對掌性 0.0015 70 525.65
C h2n.
…- CH, I V^ch3 ch3 ch3
ch3 對掌性 0.001 470.3
C
對掌性 0.0001 0· 459.1
C (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基 τ 基°比°秦-2-基)-2-第 三丁基-1H-咪°坐-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙 基胺基甲 酸新戊酯 (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基-3-曱基。比°秦-2-基)-2-第 三丁基-1H-咪唑-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基胺基甲 酸曱酯 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-(D3-曱氧 基)°比嗓-2-基)-2-第三 丁基-1H-咪 π坐-5-基)α密 σ定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 曱酯 139087.doc 213 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 262
〇-CH3 對掌性 0.0002 449.3
C 263
對掌性 -CH3 0.065 517.2
C 264
0.040 444.2
C (S)-l-(4-(2-第三丁基-5-(1Η-σ 比嘻 并[2,3-b]。比 。定-5-基)_ 1Η-α^αΙί.-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-基胺基甲 酸曱酯 (S)-1-(4-(2-第三丁基-5-(3-(三氟 曱基HH-。比咯并[2,3-15]0比咬-5- 基)-1Η-咪 σ定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基甲酸 曱酯 5-(2-(4-(乙 基石黃S藍基） 派°秦-1-基)-4-(° 比咬-4-基)-1Η-咪 唑-5-基)-3-甲氧基吼 σ定-2-胺 139087.doc 214· 201000457
I 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5(〇 留間_m 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 265 P1 P2
H 〇Me
K OMe η2ν^ν MeO' Ν
K OMe 0.00001 491.0
C (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-(二氟曱氧 基)吡啶-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 哇-5-基)嘴 。定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基甲酸 曱酯 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比 。秦-2-基)-2-(1-(三氟曱 基)環丙 基)-1Η-咪 。坐-5-基)π密 。定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基甲酸 甲6旨 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6_ 曱氧基°比 唤-2-基)-2-(1-氣環丙 基)-1Η-咪 °坐-5-基)。密 啶-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 甲酉旨 139087.doc 215 - 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間ln 滞時(m· 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 P3 h2n、 Me〇〆 N ]Tv N CN II 1 H N 丫N 叉 M 0Me P4
H2NvNvD MeO N
K OMe P5
K 〇Me (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基。比 B秦-2-基)-2-(1-氰基環 丙基)-1Η-咪唑-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基胺基曱 酸曱酯 (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6- 曱氧基-3-氘代σ比。秦-2-基)-2-第 三丁基-1H-°米唾-5-基） 嘧啶-2-基 胺基）丙-2-基胺基曱 酸曱酯 (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-(二氟曱氧 基)。比。秦-2-基)-2-第三 丁基-1H-咪 α坐-5-基)。密 α定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 甲酯 139087.doc 216- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 ic50) 滯留 時間 (min) 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 P6 F2HC°^iK ΝΥΝ , 0 HN-—NA〇Me Η (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-(二氟曱氧 基)0比α定-3-基)-2-第三 丁基-1H-咪 。坐-5-基)σ密 σ定-2-基胺 基)丙-2-在 胺基曱酸 甲酯 P7 H2N 丫 N FH2Cwh NYN , 0 HN-^NA〇Me H (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5- (氟甲氧基） 〇比咬-3-基)_ 2-第三丁 基-1H-咪 °坐-5-基)。密 σ定-2-基胺 基)丙-2·基 胺基曱酸 甲酯 P8 丫 N fh2co N Jf^) H〇 HN-^NA〇Me H (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-(氟甲氧基） °比。秦-2-基)-2-第三丁 基-1H-咪 。坐-5_基)。密 σ定-2-基胺 基)丙-2·基 胺基曱酸 甲酯 139087.doc 217- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間in 滞時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 P9
N OMe Η (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-(三氟甲氧 基)°比嗓-2-基)-2-第二 丁基-1H-味 α坐-5-基 > 密 σ定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 曱酯 Ρ10
OMe (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5- (三氟曱氧 基)°比啶-3-基)-2-第三 丁基-1H-味 哇-5-基)°密 咬-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 曱酯 P11
M OMe (S)-1-(4-(4-(6-乙酸基-5-胺基吡 嗪-2-基)-2-第三丁基-1沁咪唑-5-基)嘧啶-2-基胺基)丙_ 2-基胺基曱 酸甲酯 139087.doc -218. 201000457 Γ ί 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC50) 留間ln 滯時(m· 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 P12 P13 P14
OMe h2n^.n F2HC〇·
H OMe
9 0Me (S)-1-(4-(4-(5-乙酿基-6-胺基α比 啶-3-基)-2-第三丁基-1沁咪唑-5-基)。密。定-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸甲酯 (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-(二氟甲氧 基)吡啶-3-基)-2-¾丙 基-1H-咪 。坐-5-基)D密 α定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 曱酯 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-(二氟曱氧 基)。比嗪-2-基)-2-¾丙 基-1H-咪 。坐-5-基)。密 咬-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 甲酯 139087.doc 219- 201000457 化合物 編號 結構 mut-b-RAF (以μΜ計 之 IC5〇) 留間in 滞時(Π1 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 P15
P16
P17
(S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-(三氟曱氧 基·)°比σ定-3-基)-2-ί展丙 基-1Η-咪 °坐-5-基)。密 σ定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基曱酸 曱酯 (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-(三氟曱氧 基> 比嗓-2-基)-2-¾丙 基-1H-咪 α坐-5-基)°密 。定-2-基胺 基)丙-2-基 胺基甲酸 曱酯 (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-(氟曱氧基） 0比°定-3-基)-2-環丙基-1沁咪唑-5-基),π定-2-基胺基)丙-2-基胺基曱 酸甲酯 139087.doc 220 - 201000457 4匕合物 編號 結構 mut-b- RAF (以μΜ言十 之 IC50) 留間in 滯時(m 質量 (MH+) 方法 化合物 名稱 P18
OMe (S)-l-(4-(4-(5-胺基-6-(氟甲氧基) °比°秦-2-基)-2-¾丙基_ 1H-咪唑-5-基)。密11定-2-基胺基)丙-2-基胺基甲 酸曱酉旨
H2N^.N P19 d3co
三Ο ΗΝ\^Α·.人 Ν OMe (S)-1-(4-(4-(6-胺基-5-(三氘代曱 氧基)°比啶-3-基)-2-第 三丁基-1H-咪唑-5-基） 嘧啶-2-基 胺基)丙-2-基胺基甲 酸甲酯
L 實例291 細胞生存力檢定方案 使用Cell Titer-Glo®檢定（Promega)來量測細胞生存力。 將細胞塗鋪於完全生長培養基中96孔黑壁組織培養盤中。 接著將培養盤在37°C及5% C02之標準生長條件下培育直至 細胞附著於培養盤上（3-6小時），接著將化合物添加至細胞 中。使用3倍稀釋將化合物連續稀釋於DMSO中且接著稀釋 於完全培養基中，接著添加至細胞中（細胞之最終DMSO濃 度為0.1 -0.2%)。各細胞株之每孔所塗鋪之細胞數及化合物 139087.doc -221 - 201000457 培育時間展示於表2中。 表2 A375 G361 Malme3M Capanl SU86.86 PC3MM ΚΙ 每孔所塗鋪之細胞數 1000 1000 1000 2000 1000 1500 1500 化合物培育之天數 3 4 5 5 1 5 5 4 化合物培育後，使細胞培養盤平衡至室溫，移除培養 基’且向各孔中添加2〇〇 pL Cell Titer-Glo®試劑混合物 (Cell Titer-Glo®試劑與完全生長培養基之1:丨混合物，平 衡至室溫）。將培養盤震盪5 - 1 〇分鐘，接著密封且量測發光 (使用 Trilux盤讀取器，perkin Elmer) 〇 檢定背景發光值係由經在1 〇 μΜ之最高濃度下完全抑制 細胞生長或引起細胞死亡之有效對照化合物處理的孔測 定。藉由自各資料點減去背景發光值，接著測定總生長抑 制百分比（如藉由經DMSO處理之孔之值測定）來進行資料 分析。 為測定各化合物之ECw，使用在XLfit軟體中表示為 y二A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))之 Levenburg Marquardt 演算法 (四參數劑量反應模型205)來擬合資料，其中A為最小Y 值，B為最大Y值，C為ICso之對數且D為斜率。所選化合 物之結果展不於表3中。 表3 化合物編號 黑素瘤 騰腺癌 前列腺癌 乳頭狀 曱狀腺癌 Α375 G361 Malme3M Capanl SU86.86 PC3MM K1 Ε05〇(μΜ) 1 0.376 0.070 0.429 0.570 0.116 139087.doc • 222· 201000457 66 0.623 1.016 0.816 81 0.547 0.305 0.194 0.319 85 0.163 0.111 106 0.674 0.118 163 0.535 0.028 0.083 5 0.354 0.892 198 0.787 9 0.250 實例292
Raf/Mek擴增發光接近度同源檢定 (α篩檢）
缓衝液 檢定缓衝液：50 mM Tris，pH 7.5，15 mM MgCl2，0.01% BSA，1 mM DTT 終止緩衝液：60 mM EDTA，0.01% Tween20 珠粒緩衝液：50 mM Tris，pH 7.5，0.01% Tween20 材料 b-Raf(V600E)，活性： 生物素化Mek，激酶死亡 α篩檢偵測套組 抗磷酸基-ΜΕΚ1/2 384孔檢定盤： 檢定條件 重組内部材料 重組内部材料
PerkinElmer，第 6760617R號 Cell signaling，第 9121 號 White Greiner plates，第 781207號
b-Raf(V600E)約 4 pM c-Raf約 4 nM
生物素化Mek，激酶死亡，約10 nM ATP 10 μΜ 139087.doc 223 201000457 至溫下以化合物預培育時間，60 min 室溫下反應時間1或3小時 檢定方案 將Raf及生物素化Mek(激酶死亡）以2倍最終濃度於檢定 緩衝液（50 mM Tris，pH 7.5，15 mM MgCl2，0.01% BSA 及1 mM DTT)中組合且以每孔i〇 μ丨分配於含有〇·5 μΐ 40倍 稀釋於1 00% DMSO中之raf激酶抑制劑測試化合物的檢定 盤（Greiner white 384孔檢定盤第781207號）中。在室溫下將 培養盤培育60 min。 藉由每孔添加1 0 μΐ 2倍稀釋於檢定緩衝液中之ATP來起 始Raf激酶活性反應。3小時（bRaf(V600E))或1小時（c-Raf) 後，藉由添加1 0 μΐ終止試劑（60 mM EDTA)來終止反應。 使用兔抗p-MEK(Cell Signaling第9121號）抗體及α篩檢 igGC蛋白質Α)偵測套組（PerkinElmer第6760617R號），藉由 向孔中添加30 pL抗體（1:2000稀釋）與偵測珠粒（兩種珠粒 之1:2000稀釋物）於珠粒緩衝液（5〇 m]y[ Tris，pH 7.5， 0·0 1 % Tween20)中之混合物來量測碗酸化產物。添加係在 黑暗條件下進行以保護偵測珠粒使免於光照。將蓋置於培 養盤頂部且在室溫下培育1小時，接著在PerkinElmer Envision儀器上讀取發光。使用xl Fit資料分析軟體，藉 由非線性回歸來計算50%抑制之各化合物濃度（IC5q)。 使用所述Raf/Mek擴增發光接近度同源檢定來產生展示 於上表1中之所選Raf激酶抑制劑之發光及突變型b_ Raf(V600E)IC5。資料。 139087.doc -224·

Claims (1)

  1. 201000457 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物、其互變異構體、立體異構體或醫藥段 可接受之鹽 y Λ
    其中： 基
    式I，
    X或Υ無論何者存在皆選自由NR Rl為視情況經取代之雜芳基或 、◦及S組成之群； 視情況經取代之雜環 R為視情況經取代 基； 之雜芳基或視情 況經取代之雜環 r3為視情況經取代 情况經取代之雜芳基 經取代之雜環基；且 之烷基、視情況經取代之芳基、视 、視情況經取代之環烷基或視情況 R為氫或視情況經取代之烷基， 心咪唑環之互變異構 當X或丫為贿時該化合物包括中 體， 2其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽 139087.doc 201000457 2. 如請求項1之化合物’其中X或Y無論何者存 NR4。 白為 3. 如請求項1或2之化合物，其中R4為氫或視情況經取代之 Ci-C6烷基。 4. 如請求項2之化合物，其中NR4為NH或NMe。 5. 如請求項1之化合物，其中X或γ無論何者存在皆為〇。 6. 如請求項1之化合物，其中X或γ無論何者存在皆為s。 7. 如請求項1-6中任一項之化合物，其中…為視情況經取代 之°比啶基或。比嗪基。 8·如清求項7之化合物，其中R1為視情況經取代之3-吡啶 基。 月求員7之化合物’其中r 1為視情況經取代之2 _ n比嗪 基。 1 〇.如明求項丨_9中任一項之化合物，其中Rl之可選取代基係 4自由下列基團組成之群：鹵基、D、氰基、經基、-C(0)R，、 -nr c(〇)R’、_c(〇)NR,,2、_〇s(〇hNR，、、視情況經取代 之^基、視情況經取代之胺基及視情況經取代之C】-C4烷 氧基，包括Cl-C4鹵烷氧基，且其中R，為視情況經取代之烷 基且其中各R”獨立地為氫或視情況經取代之C】_C4烷基。
    139087.doc 1 1. 士 °月求項1 ·6中任一項之化合物，其中R〗係選自： 201000457
    C
    139087.doc 201000457
    12.如請求項1 -1 〇中任一項之化合物，其為式II化合物.
    其中Z1為CR8或N ;且 R5、R6、R7及R8獨立地選自由下列基團組成之群： 氫、氘、鹵基、氰基、羥基 ' _C(0)R’、_NR，'C(0)IT、 -C(0)NR，，2、-〇S(0)2NR，，2、視情況經取代之 CVCe烷基、 視情況經取代之胺基及視情況經·取代之C丨-C纟烧氧基. R，為視情況經取代之烷基且各R"獨立地為氫或視情 經取代之匕-匕烷基； 月/ 139087.doc
    201000457 R、R、x及γ係如式⑴所定義； 連接至式π中環之知, 之相鄰原子上的R6、R7及R8中之任兩 者共同形成另一視愔π 优f月况經取代之5_6員環； 及其醫藥學上可技心 接又之鹽及異構體、氘化型式及互變里 構體。 1 3 ·々°月求項1 2之化合物，其中R6為NH2。 14.如請求们2或13之化合物，其中r7為德<〇叫。 a如請求項12_14中任—項之化合物，其中z^cHmH 或D。 16. 如凊求項12_14中任一項之化合物，其中汐為^。 17. 如請求们_16中任一項之化合物，其中r2為視情況經取 代之1^ D定基或視情況經取代之嘧啶基。 1 8 · 士叫求項1 7之化合物，其中r2為視情況經取代之4-吡啶 基。 1 Q 士 口今杳 ί 乂項1 7之化合物，其中R為視情況經取代之心。密。定 基。 20·如叫求項1 -16中任一項之化合物’其中R2係選自：
    139087.doc 201000457
    或對映異構體
    139087.doc 201000457
    nh2 139087.doc 201000457
    或對映異構體
    或任何對映異構體或非對映異構體 F3C
    或對映異構體
    或對映異構體
    或對映異構體
    或任何對映異構體或非對映異構體
    或對映異搆體 或對映異構體 139087.doc 201000457
    或對映異麵 〇或對映異構體 21·如凊求項17之化合物，其為式III化合物：
    其中Z2為CR9或N ;且 R9、R]0、R11及R12獨立地選自由下列基團組成之群： 氫、鹵基、D、氰基、經基、-NRMC(〇)R’、視情況經取 代之院基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之雜芳 基及視情況經取代之烷氧基； R，為視情況經取代之C1-C4烷基且R，|為氫或視情況經 139087.doc 201000457 取代之Crq烷基； R1、R3、X及Y係如式⑴所定義； 且連接至式III中環之相鄰原子之R9、Rl0、r"及中 之任兩者可共同形成另一視情況經取代之5員環。 22.如請求項21之化合物，其中Ri〇係選自 曰田虱、視情況經取 代之烷基及視情況經取代之胺基組成之群。 23.如請求項21之化合物，其中，其中係選 自由下列基團組成之群：視情況經取代之烧基、視情= 經取代之雜環基、-C(0)R·、視情況經取代之環烷基、視 情況經取狀絲、視情驗取狀彡基及視情沉經取 代之雜芳基。 24.如請求項21-23中任一項之化合物’其中Z2為ch或cd。 25 ·如請求項2 1 -23中任一項之化合物，其中z2為N。 26.如請求項21-25中任一項之化合物，其中尺”與尺”皆為 Η。 27.如請求項21-26中任一項之化合物，其中尺4為Η。 28·如請求項1-27中任一項之化合物，其中r3為視情況經取 代之苯基、視情況經取代之Ci_C0烷基、視情況經取代之 CrC6環烷基、視情況經取代雜環基或視情況經取代之雜 芳基。 29_如请求項28之化合物，其中R3為未經取代之苯基或經 一、兩或三個取代基取代之笨基。 30.如請求項28之化合物，其中由尺3表示之該視情況經取代 笨基上之§亥等可選取代基係選自由下列基團組成之群： 1390S7.doc -10- 201000457 鹵基、羥基、氰基、甲st基、視情況經取代之^比α定其 視情況經取代之C1-C4烷基、視情況經取代之Ci_C4燒氧 基、-C(〇)〇R’、-s(o)2r'、-s(o)2nr"2&_c(0)nr，,2，且 其中R’為視情況經取代之烷基且各R，，獨立地為氫或視情 況經取代之Ci-C4烷基。 3 1 ·如請求項2 8之化合物，其中R3為經取代或未經取代之c ^ C6烷基。 32.如請求項28之化合物，其中R3為視情況經取代之（：3_(：6環 烧基。 33 如請求項28之化合物，其中R3為視情況經取代之雜環 基。 34.如請求項28之化合物，其中R3係選自：
    139087.doc 201000457
    139087.doc -12 - 201000457 35. 36. 項7·34中任一項之化合物’其中X存在且X為 NMe。 如請求Ig 1 ο Λ i 、7-34中任一項之化合物，其中γ存在且γ為 NNIe 〇 3 7 ·如請求jg 7 ^丄 、-34中任一項之化合物’其中X存在且X為0。 月长項7-34中任—項之化合物’其中Y存在且γ為〇。 如月求項7-34中任一項之化合物，其中X存在且X為s。
    士明求項7-33中任一項之化合物’其中γ存在且γ為s。 41. 一種式IV化合物： U
    R3 (IV)， 其中Z1及z2各自獨立地為N或CH LX <
    ：>—R3 表 N Vr3 ^ /-R3或,N 其中X或Y無論何者存在皆選自由nr4、〇及S組成之 群； R3為視情況經取代之苯基或CrCe烴基； R4為Η或視情況經取代之c, -C6烷基； 139087.doc -13- 201000457 R6為NHR 4，其中r1 4為η或視情況經取代之c丨_c6烧 基； R7為Η、D、鹵基、視情況經取代之胺基或視情況經取 代之C1-C4烧氣基；且 R10為NHR15，其中R_13係選自由下列基團組成之群：視 情況經取代之C ! - C 6炫基、視情況經取代之雜環基、 -C(0)R’、視情況經取代之CVC6環烷基、視情況經取代之 胺基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R'為Η或視情況經取代之烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、其氘化型式或其互變異構 體或立體異構體。 42. 43. 44. 45. 46. 47. 如請求項41之化合物，其中乂或γ無論何者存在皆為νη 或 NMe 〇 如請求項41或請求項42之化合物，其中…為^^^。 如請求項41·43中任—項之化合物，其中r^_〇ch 或-〇CH3之氣化型式。 如請求項41-44中任 基或經取代芳基。 如請求項1之化合物 群。 —項之化合物，其中R15為經取代烷 ，其係選自由表1中之化合物組成之 如請求項丨之化合物，其係選自由下列各物組成之群： N-(2-(4-(5-(6-胺基_5_甲氧基定_3_基氣苯邊 1Η-咪嗤基跡2_基胺基)乙基)-2-甲氧基乙酿胺； N-(2-(4-(4-(6-胺基_5_甲氧基巧卜定_3_基三氟 139087.doc -14- 201000457 基）苯基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶_2_基胺基）乙基）_2_甲氧基乙 醯胺； (S)_N-(l-(4-(4-(6-胺基·5—甲氧基 σ比啶 _3_基）_2_(4_ 氟苯 基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基）_2_曱氧基乙醯 胺； 4-(4-(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3_基）_2_第三丁基―丨^咪 D坐-5-基）-N-(3-(二氣曱氧基）笨基）。密。定_2_胺； 4-(4-(6-胺基-5 -甲氧基吡啶_3_基）_2_第三丁基-1H-咪 。坐-5-基）-N-(3-(三氟甲基）苯基密咬_2_胺； (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基。比唤 _2_ 基）-2-(4-(三氟 曱基）苯基）-1Η-咪唑-5-基）嘴啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱 氧基乙醯胺； (S)-N-( 1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基。比。秦 _2_基）-2-(4-氟苯 基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_基）-2-甲氧基乙醯 胺； (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基 σ比咬 _3_基）_2_(4-(三氟 曱基）苯基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）_2_曱 氧基乙醯胺； (S)-N-(l-(4-(4_(6 -胺基-5 -甲氧基 α 比 σ定-3 -基）_2-第三丁 基-1Η-咪唑-5-基）。密啶_2_基胺基）丙_2_基）_2_曱氧基乙醯 胺； (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基-5-甲氧基 〇比。定 _3_基）·2_(2_ 氟 _4_ (二氟甲基）苯基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_基）_ 2-曱氧基乙醯胺； 139087.doc -15- 201000457 (S)-N-(l-(4-(4-(5 -胺基-6-曱氧基 σ比 α秦-2-基）-2-第三丁 基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-甲氧基乙醯 胺； 4-(4-(6 -胺基-5 -曱氧基°比〇定-3 -基）-2 -第二丁基-1Η - °米 唑-5-基）-Ν-(4-(三氟甲基）苯基）嘧啶-2-胺； 4-(4-(6 -胺基-5-曱氧基°比°定-3 -基）-2 -第二丁基-1 Η - σ米 唑-5-基）-Ν-(4-氯-3-(三氟曱基）苯基）嘧啶-2-胺； 4-(4-(6 -胺基-5-曱氧基°比σ定-3-基）-2-第二丁基-1 -曱基_ 1Η-咪唑-5-基）-Ν-異丁基嘧啶-2-胺； 4-(4-(6 -胺基-5 -曱乳基^比°定-3 -基）-2 -第^丁基-1 Η - ρ米 唑-5-基）-Ν-(2-甲氧基吡啶-4-基）嘧啶-2-胺； (S)-l-(4-(4-(5 -胺基-6-曱氧基°比α秦-2 -基）-2 -第二丁基_ 1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基曱酸甲酯； (S)-N-((S) -1 - (4-(4-(5-胺基-6-曱氧基 °比 °秦-2-基）-2-第二 丁基-1H - °米α坐-5 -基）°密咬-2 -基胺基）丙-2 -基）-2 -曱氧基丙 醯胺； 4-(4-(6-胺基-5 -甲氧基吡啶-3-基）-2-乙基-1Η-咪唑-5-基）-N-(2-甲氧基吡啶-4-基）嘧啶-2-胺； 4-(4-(5 -胺基-6-曱氧基°比°秦-2 -基）-2-第三丁基-1H -口米 唑-5-基）-N-(2-甲氧基吡啶-4-基）嘧啶-2-胺； 4-(4-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-N-(2-甲氧基吡啶-4-基）嘧啶-2-胺； (S)-N-(l-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基0比°秦-2-基）-2 -ί哀丙基_ 1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱氧基乙醯 139087.doc -16- 201000457 胺； (S)-1-(4-(4-(5-胺基-6-曱氧基吼嗪-2-基）-2-(1-曱基環 丙基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基甲酸曱 酯； 4- (4-(6 -胺基-5 -曱乳基°比咬-3 -基）-2-(4 -鼠苯基）-1Η - °米 唾-5 -基）°密σ定-2 -胺； (S)-N-(l-(4-(2-第三丁基-4-(3-氯-1Η-。比咯并[2,3-b]。比 啶-5-基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱氧 基乙醯胺； (S)-l-(4_(4-(6-胺基-5-甲氧基α比啶-3-基）-2-(4_(三氟甲 基）苯基）-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基胺基曱酸 曱酯； 3 -曱氧基-5-(2-苯基-4-(吡啶-4-基）-1Η-咪唑-5-基）吼啶-2-胺； 5- (2-(4-氟苯基）-5-(。比啶-4-基）-1Η-咪唑-4-基）-3-曱氧 基11比^定-2 -胺， 3-曱氧基-5-(4-(吼啶-4-基）-2-(4-(三氟曱基）苯基）-1Η-咪唑-5-基）吡啶-2-胺； 5-(2-(2,4 -二氣苯基）-4 -(。比 π定-4 -基）-1 Η - °米唾-5 -基）-3 _ 曱氧!基°比°定-2 -胺， 3 -曱氧基- 5- (2-苯基-5 - (α比π定-4 -基）°惡哇-4 -基）°比咬-2 _ 胺； (S)-N-( 1-(4-(4-(6-胺基-5-曱氧基。比啶-3-基）-2-(4-氟苯 基）噁唑-5-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-基）-2-曱氧基乙醯 139087.doc -17- 201000457 胺；及 (S)_N_(1-(4-(4-(5-胺基-6-甲氧基 α比嗪-2-基）-2-(4-氟苯 基）惡°坐_5_基）°密°定-2·基胺基）丙-2-基）-2-曱氧基乙醯胺。 48. 49. 50. 51. 種面藥組合物’其包含與至少一種醫藥學上可接受之 賦形劑混合之如請求項1-47中任-項之化合物。 如咕求項4 8之鲁樂組合物，其中該賦形劑係選自由下列 各物組成之群：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、澱 粉糊、預膠凝化澱粉、糖、明膠、天然膠、合成膠、海 澡酸鈉、海藻酸、黃芪、瓜爾膠、纖維素、乙基纖維 素乙I纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、微晶纖維素、矽酸鎂 鋁、聚乙烯吡咯啶酮、滑石、碳酸鈣、粉狀纖維素、葡 萄糖結合劑、高嶺土'甘露醇、矽酸、山梨糖醇、瓊 脂、碳酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯n比咯 酮、陽離子交換樹脂（Polacrilin potassium)、羥基乙酸澱 粉鈉、黏土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂 酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、曰 聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、花 生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、撖欖油、玉米、、由 大旦油、硬脂酸辞、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯 二氧化矽及其組合。 如請求項48之醫藥組合物’其進一步包含額外治療劑。 如請求項48之醫藥組合物，#中該額外治療劑係選月自抗 癌化合物、止痛劑、止吐劑、抗抑鬱劑及消炎劑。 几 139087.doc -18- 201000457 52_如：求項"7中任一項之化合物，其係用於治療癌症。 、品月长項52之化合物’其中該待治療之癌症係選自由肺 癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓病症、前列腺癌、 甲狀腺癌、黑色素瘤及腺瘤組成之群。 .種〜療癌症之方法，其包含向需要該治療之受檢者投 予有效量之如請求項1 _47中任一項之化合物或如請求項 48-51中任一項之醫藥組合物。 月长項5 4之方法，其中該癌症係選自由肺癌、胰腺 癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓病症、黑、色素瘤及腺瘤組成 之群。 月求項54或55之方法，其進一步包含向該個體投予額 外治療劑。 57. 如請求項56之方法，其中該額外治療劑包含抗癌藥、疼 痛藥 '止吐劑、抗抑鬱劑或消炎劑。 58. 如請求項56之方法，其中該額外治療劑為不同尺“激酶 抑制劑或MEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、蛋白質激 酶C、MAP激酶、MAPK激酶或erk之抑制劑。 59. 如請求項56之方法，其中該額外治療劑係與該化合物同 時投予該個體。 60·如请求項57之方法，其中該抗癌藥係選自伊立替康 (· 'notecan)、拓朴替康（t〇p〇tecan)、吉西他濱（gemcitabine)、 亂尿街口疋（5-fluorouracil)、甲酿四氫葉酸（ieucovorin)、 卡銘（carboplatin)、順 # (cisplatin)、奥沙利翻（〇xaliplatin)、 备、杉院（taxane)、替紮他濱（tezacitabine)、環磷醯胺 139087.doc 19· 201000457 61. 62. 63. (cyclophosphamide)長春花生物驗（vinca alkaloid)、伊 馬替尼（imatinib)蒽環徽素（anthracyclines)、利妥昔單 抗（rituximab)及曲妥珠單抗（trastuzumab)。 一種治療由Raf激酶介導之病狀之方法，其包含向有需 要之個體投予有效量之如請求項1 -47中任一項之化合物 或如5青求項4 8 - 5 1中任一項之醫藥組合物。 如凊求項61之方法’其中該Raf激酶為突變型b_Raf激 酶。 如請求項62之方法，其中該突變型b_Raf激酶為b_ Raf(V600E)。 139087.doc • 20- 201000457 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    139087.doc
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