SI9200314A - Spojine za zdravuanje bolezni, ki so v zvezi z levkotrieni - Google Patents

Abstract

Ta izum se nanaša na določene benzilsulfide in amine, ki so uporabni kot antagonisti levkotrienov, na postopek za njihovo pripravo, na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo in na njihovo uporabo pri zdravljenju bolezni, kiso v zvezi z levkotrieni.

Description

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

Spojine za zdravljenje bolezni, ki so v zvezi z levkotrieni

Obseg izuma

Ta izum se nanaša na določene spojine, ki vsebujejo substituirano piridilno skupino, vezano na substituirano fenilno skupino z alkilno ali heteroatom vsebujočo verigo, in na njihovo uporabo za zdravljenje bolezni, ki. izvirajo iz levkotrienov, zlasti levkotriena B₄, ali so v zvezi z njimi. Kot take so uporabne za antagoniziranje učinkov levkotrienov.

Ozadje izuma

Družina biološko aktivnih lipidov, znanih kot levkotrieni, kaže farmakološke učinke na respiratorni, kardiovaskularni in gastrointestinalni sistem. Levkotriene delimo na splošno na dva podrazreda, peptidolevkotriene (levkotrieni C₄, D₄ in E₄) in dihidroksilevkotriene (levkotrien B₄). Ta izum se nanaša prvenstveno na hidroksilevkotriene (LTB), vendar ni omejen na to specifično skupino levkotrienov.

Levkotrieni so kritično udeleženi pri posredovanju mnogih vrst kardiovaskularnih, pulmonalnih, dermatoloških, renalnih, alergijskih in vnetnih bolezni, vključno astme, sindroma otežkočenega dihanja pri odraslih, cistične fibroze, psoriaze in vnetja črevesa.

Ugotovili so, da je LTB₄ posredovalec vnetja in vivo. Povezovali so ga tudi s čezmerno občutljivostjo dihalnih poti pri psu, našli so jih pa tudi v povečanih koncentracijah v izpirkih pljuč ljudi s hudimi funkcijskimi motnjami pljuč.

Z antagoniziranjem učinkov LTB₄ ali drugih farmakološko aktivnih posrednikov na fc. 111292 končnem organu, npr. mehkem mišičju zračnih poti, so spojine in farmacevtski pripravki v smislu izuma koristni pri zdravljenju osebkov, vključno ljudi ali živali, pri katerih so dejavnik levkotrieni.

Kratka vsebina izuma

Izum se nanaša na nove benzilsulfide s formulo I

ali N-oksid ali farmacevtsko sprejemljivo sol, kjer je Z O, NH, NCH₃ ali S(O) kjer je q 0,1 ali 2, m je 0 - 5;

R je C_x do C^-alifatski radikal, nesubstituiran ali substituiran fenil C^C^-alifatski radikal, kjer ima substituirani fenil enega ali več radikalov, izbranih iz skupine, ki sestoji iz nižjega alkoksi, nižjega alkila, trihalometila in halo, ali je R C₁-C₂₀-alifatski radikal-Ο-, ali je R nesubstituiran ali substituiran fenil C₁-C₁₀-alifatski radikal-O-, kjer ima substituirani fenil enega ali več radikalov, izbranih iz skupine, ki sestoji iz nižjega alkoksi, nižjega alkila, trihalometila in halo;

R_x je -(C_x-C₅-alifatski radikal)R₄, -(C_x-C₅-alifatski radikal)CHO, (C_x-C₅-alifatski radikaljC^ORg, -R₄, -CH₂OH ali CHO;

R₂ je H, halo, nižji alkil, nižji alkoksi, -CN, -(CH^R,,, -CH(NH₂)(R₄) ali -(CH₂)_nR₉, kjer je n 0 - 5 in kjer je R₉ -N(R₇)₂, kjer je vsak R_? neodvisno H ali alifatska skupina z 1 do 10 atomi ogljika, ali acil z 1 do 6 atomi ogljika ali cikloalkil-(CH₂)_n-skupina s 4 do 10 ogljiki, kjer je n 0-3, ali tvorita obe skupini R_? obroč, ki ima 4 do 6 ogljikov; ali

R₃ je vodik, nižji alkil, nižji alkoksi, halo, -CN, -COR₅, -NHCONH₂ ali -OH;

1 1 2S2 vsaka skupina R₄ je neodvisno -COR₅, kjer je R₅ -OH, skupina -OR₆, ki tvori farmacevtsko sprejemljiv ester, ali -OX, kjer je X farmacevtsko sprejemljiv kation, ali je R₅ -N(R₇)₂, kjer je vsak R_? neodvisno H, ali alifatska skupina z 1 do 10 atomi ogljika ali cikloalkil-(CH₂)_n-skupina s 4 do 10 ogljiki, kjer je n 0-3, ali tvorita obe skupini R_? obroč, ki ima 4 do 6 ogljikov, ali je R₄ sulfonamid ali amid ali tetrazol-5-il; in R_g je vodik, C^-C^-alkil ali C^C^acil, pod pogojem, da R₂ in R₃ nista 2,6-dihalo, 2,6-di(nižji alkil), 2,6-di(nižji alkoksi) ali

2,6-diciano.

Drug vidik tega izuma obsega farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te spojine in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.

Zdravljenje bolezni, ki so v zvezi z levkotrieni, zlasti LTB₄ ali sorodnimi farmakološko aktivnimi posredniki ali ki jih le-ti povzročajo na končnem organu, je v obsegu tega izuma. To zdravljenje lahko izvedemo z dajanjem ene ali več spojin s formulo I same ali v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

V obseg tega izuma so vključeni tudi postopki za pripravo teh spojin, ki obsegajo

a) tvorbo soli ali

b) hidroliziranje estra, da nastane sol ali kislina,

c) tvorbo estra,

d) tvorbo amida,

e) oksidiranje tio etra,

f) tvorbo spojine s formulo I z obdelavo 6-halometilpiridilne spojine z ustreznim merkaptobenzoatom ali hidroksibenzoatom.

Podroben opis izuma

Pri opisovanju tega izuma in podrobnem razlaganju tistega, za kar smatrajo izumitelji, daje tu njihov izum, uporabljamo tele definicije.

Alifatski vključuje nasičene in nenasičene radikale. To vključuje normalne in razvejene verige, nasičene ali mono- ali poli-nenasičene verige, kjer so lahko prisotne tako dvojne kot trojne vezi v kakršnikoli kombinaciji. Izraz nižji alkil pomeni alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika v katerikoli izomerni obliki, zlasti pa normalno ali

1 1 292 linearno obliko. Nižji alkoksi pomeni skupino nižji alkil-O-. Halo pomeni fluoro, kloro, bromo ali jodo. Acil pomeni radikal, ki ima končen karbonilni ogljik.

Če govorimo o substituiranem fenilnem obroču, je mišljeno, da je lahko obroč substituiran z enim ali več navedenimi substituenti, kot je lahko kompatibilno s kemijsko sintezo. Večkratni substituenti so lahko enaki ali različni, kot tam, kjer so vsi trije kloro skupine, ali kombinacija kloro in alkilnih skupin, in dalje tam, kjer ima ta zadnja kombinacija lahko različne alkilne radikale v vzorcu kloro/alkilnih substituentov.

Izraz skupina, ki tvori farmacevtsko sprejemljiv ester, v R₂ in R₃ zajema vse estre, ki lahko nastanejo iz kislinske funkcije (kislinskih funkcij), ki so lahko prisotne v teh spojinah. Dobljeni estri bodo estri, ki so sprejemljivi pri njihovi aplikaciji v farmacevtski uporabi. S tem je mišljeno, da bodo mono- ali diestri obdržali biološko aktivnost starševske spojine in ne bodo imeli neugodnega ali škodljivega učinka pri njihovi aplikaciji in uporabi pri zdravljenju bolezni. Taki estri so npr. estri, ki nastanejo z enim od tehle radikalov: Cj-C₆ alkil, fenii C^-C^ alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, alkilaril, alkilarilalkil, aminoalkil, indanil, pivaloiloksimetil, acetoksimetil, propioniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil ali tienilgliciloksimetil. Najbolj prednostni radikali, ki tvorijo estre, so tisti, kjer je R₃ alkil, zlasti alkil z 1 do 10 ogljiki, (t.j. CHj^CH^h, kjer je n 0-9, ali fenil^CH^-, kjer je n 0-4.

Če govorimo o R₂ kot o aminu, vključuje to radikal -NH₂ in mono- ali dialkilatne derivate tega radikala -NH₂. Prednostni alkilirani amini so mono ali disubstituirani amini z 1 do 6 ogljiki. Če govorimo o R₂ kot o amidu, to vključuje vse acilirane derivate radikala -NH₂. Prednostni amini so tisti z 1 do 6 ogljiki.

Če je prisotna kislinska skupina, lahko nastanejo amidi. Najbolj prednostni amidi so tisti, kjer je -R₆ vodik ali alkil z 1 do 6 atomi ogljika. Posebno prednosten je dietilamid ali dimetilamid.

Ta izum naj zajema farmacevtsko sprejemljive soli tukajšnih spojin. Te soli bodo soli, ki so sprejemljive pri njihovi aplikaciji ali farmacevtski uporabi. S tem je mišljeno, da bo sol obdržala biološko aktivnost starševske spojine in da sol ne bo imela neugodnih ali škodljivih učinkov pri njeni aplikaciji in uporabi pri zdravljenju bolezni.

Farmacevtsko sprejemljive soli pripravimo na standarden način v primernem topilu.

ί 111292

Starševsko spojino v primernem topilu presnovimo s prebitkom organske ali anorganske kisline, če gre za kislinske adicijske soli, ali prebitku organske ali anorganske baze, če je R₄ -OH.

N-okside lahko pripravimo tudi s pomočjo izbranih oksidirnih sredstev. Ti oksidi so koristni kot intermediati pri pripravi spojin s formulo I in imajo sami po sebi koristno farmacevtsko učinkovitost. Zato lahko dajemo N-okside s formulo I osebku, ki je dovzeten za bolezen, ki je v zvezi z LTB₄ ali podobnimi levkotrieni, ali ki jo le-ti povzročajo, ali ki trpi zaradi te bolezni.

Če nastane zaradi neke kombinacije substituentov v spojini v smislu izuma kiralni center ali kakšna druga oblika izomemega centra, so tukaj zajete vse oblike takih izomerov. Te spojine lahko uporabimo kot racemično zmes ali racemate ločimo in uporabimo posamezni enantiomer sam. Olefini imajo lahko cis ali trans konfiguracijo (E ali Z); ena ali druga sta uporabni pri izvajanju tega izuma.

Kot antagoniste levkotriena lahko te spojine uporabimo pri zdravljenju različnih bolezni, ki so v zvezi z levkotrieni, zlasti LTB₄, ali katerih izvor ali učinke pripisujemo le-tem. Zato pričakujemo, da lahko te spojine uporabimo pri zdravljenju alergijskih bolezni, kot so tiste pulmonarne ali nepulmonarne narave. Te spojine bodo npr. uporabne pri anafilaksi, ki jo sprožajo antigeni, za zdravljenje astme in alergijskega rinitisa, psoriaze ali bolezni razdražljivega črevesja, očesnih bolezni, kot uveitisa, in alergijskega konjunktivitisa.

Prednostne spojine so tiste, kjer je Z O ali S(O)_q; m je 0-3; n je 0-2; R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil Cj-C^-alifatski radikal-O-; in Rj je -(Cj-Cj-alifatski radikal)R₄ ali -(Cj-Cj-alifatski radikal)CH₂OR_g. Bolj prednostne spojine v smislu tega izuma so tiste, kjer je R₁ R₄CH=CH- in je R₂ -COR₅ ali -NHSO₂CF₃. Drug niz prednostnih spojin so anilini, tisti, kjer je R₂ -N(R₇)₂, zlasti tisti, kjer je R_? vodik. Tretji niz prednostnih spojin so tiste, kjer sta R₂ in R₃ oba vodik.

Najbolj prednostne spojine so l-fluoro-3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridiljpropiljbenzen, litijeva sol;

111292

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propil]benzen, litijeva sol;

3-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridiljpropiljbenzen, litijeva sol;

2- [2-tia-3-[2-(2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridiljetiljbenzen, litijeva sol;

l-fluoro-4-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridiljpropiljbenzen, litijeva sol;

1- fluoro-4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridiljpropiljbenzen, litijeva sol;

3- [l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljetiljbenzojska kislina;

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljetiljbenzojska kislina;

3-[ l-tia-2- [2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksij-6-piridil]etiljbenzojska kislina;

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi]-6-piridil]etil]benzojska kislina;

3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi]-6-piridil]etil]benzojska kislina;

2- [l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi]-6-piridil]etil]benzojska kislina, litijeva sol;

N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi]-6-piridil]etil]fenil]trifluorometansulfonamid,

N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etiljfeniljtrifluorometansulfonamid, ‘ 111202 7

N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil] e til] fenil] trifluorometansulfonamid,

N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil] etil]fenil]fenilsulfonamid,

N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil]fenil]fenilsulfonamid,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi]-6-piridil]etil]benzojska kislina,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil]benzojska kislina,

3- [l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktan-l-il]-6-piridil]etil]benzojska kislina,

4- [2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]benzojska kislina,

4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propil]benzojska kislina,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]benzojska kislina,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propil]benzojska kislina,

3-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]benzojska kislina,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]N,N-dimetilbenzamid, litijeva sol,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]/ 111 propil]N,N-dimetilbenzamid, litijeva sol,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-fenilbutiloksi]-6-piridil]propiljbenzojska kislina,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-feniloktiloksi]-6-piridiljpropiljbenzojska kislina,

3- [2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propiljbenzojska kislina,

4- [2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljpropiljfenilocetna kislina,

4-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propiljbenzojska kislina,

3- [2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propiljbenzojska kislina,

4- [2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljpropiljfenilocetna kislina,

3-[2-dioksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljpropiljbenzojska kislina,

5- [3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propiljfeniljtetrazol,

- [ l-oksa-2- [2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil) oktiloksi] -6-p ir idil] etiljanilin,

5-karboksi-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-pi ridilj etil] anilin,

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etiljanilin,

1 1 2S2

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-trifluorometilfenil)oktiloksi]-6-piridil]etiljanilin,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-trifluorometilfenil)oktiloksi]-6-piridi· l]etil]anilin, litijeva sol,

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-feniloktiloksi)-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-fluorofenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin,

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]-N,N-dimetilanilin,

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6-piridil]etil janilin, litijeva sol,

3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6-piridil]eti ljanilin, litijeva sol,

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]propiljN,N-dimetilanilin,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etilanilin,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etilN,N-dimetilanilin,

3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]

1112 92 ίο etil]anilin, (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(feniltio)metil]-2-piridinil]

2-propenoat, (E)-litijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(3,4-diklorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-litijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(4-klorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(4-fluorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-litijev 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(2-klorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-klorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-metilfeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(3-klorofeniltio)metil] -2-pirid ini 1] -2-propenoat, (E)-natrijev 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-metoksifeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2,4-diklorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-bromobenziltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat, (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-ciano-6-klorofeniltio)metil]-2-piridinil]-2-propenoat.

111292

Sinteza

Za pripravo teh spojin je več metod. En splošen postopek obsega pripravo

6-(halometil)piridilnega adukta in nato kondenziranje tega fragmenta z ustreznim merkaptanom ali alkoholom, da nastanejo spojine, kjer je Z žveplo ali kisik. Običajno bomo funkcionalne skupine, kot kislinske skupine, zaščitili; vsako kislino skupino lahko na kak način derivatiziramo, dajo napravimo nereaktivno. Po kondenzacijski reakciji lahko zaščitne skupine odstranimo, da zagotovimo starševsko funkcionalnost, npr. kislino. Izvedemo lahko nadaljnje modifikacije teh reaktivnih skupin, kot tvorbo soli, amida, estra ipd. Sulfonamide pripravimo iz ustreznih aminov po metodah iz literature. Tetrazole pripravimo iz ustreznega kislinskega halida, npr. kislinskega klorida, po metodah iz literature.

Podrobnejše ilustracije kemije za pripravo teh spojin nudijo naslednje reakcijske sheme. Shema I očrtuje način za pripravo substituiranega fenilalkilnega konca, ki je R.

Shema I

Pd(Ph₃P)₂CI₂

OSi^lBuPhc

Pd-C

MeO

1112 22

Izhodni alkohol, ki ga predstavlja tukaj 3-oktin-l-ol, je dostopen komercialno (Lancaster Synthesis). Da preselimo trojno vez k w-ogljiku, združimo KH in 1,3diaminopropan in ju mešamo do homogene zmesi. To lahko napravimo pri sobni temperaturi ali okoli nje. To zmes nato ohladimo, prednostno do okoli 0°C, nakar dodamo alkohol. Nato začnemo mešati pri temperaturi okoli sobne in mešamo okoli 15 do 20 ur. Dodamo vodo, da ustavimo reakcijo, in produkt pridobimo.

Zaščitenje alkohola izvedemo tako, da tvorimo silil eter, kar je tu prikazano kot t-butildifenilsilil eter. Uporabimo lahko druge silil etre. Alkohol raztopimo v polarnem topilu, npr. dimetilformamidu, dodamo imidazol in nato želeni silan. Vse to izvedemo pod inertno atmosfero, kot argonom. Za izvedbo reakcije je sprejemljiva sobna temperatura.

Dodajanje fenilne skupine izvedemo v suhem okolju ob uporabi amina kot topila in inertne atmosfere. V bučo, ki vsebuje topilo, kot trietilamin, pod argonom, dodamo silil eter, nato pa halofenilno spojino, npr. jodoanizol, paladijev katalizator (Ph₃P)₂PdCl₂ in CuJ, oba slednja v katalitskih množinah. Za izvedbo reakcije uporabimo toploto; običajno bo zadoščala temperatura do okoli 50°C. Običajno bo zadoščalo za dovršitev reakcije 2 ali več ur, do 6, vendar pogosto okoli 4 pri zvišani temperaturi.

Trojno vez nato nasičimo, prednostno s katalitskim hidrogeniranjem. Silil eter lahko npr. raztopimo v nasičenem topilu, kot alkoholu, dodamo katalizator iz težke kovine (Pd-C) in zmes damo pod H₂ za toliko časa, kot zadošča za redukcijo trojne vezi. Običajno bo reakcija končana po 2 do 6-urnem mešanju.

Ponovno pridobivanje alkohola izvedemo tako, da obdelamo silil eter z virom fluorida, kot tetrabutilamonijevim fluoridom. Reaktante združimo pri rahlo znižani '* Š-* temperaturi, npr. 0°C, nato pa pustimo, da reakcija poteka pri sobni temperaturi ali okoli nje. Za dokončanje reakcije je lahko potrebnih več ur. Produkt ponovno pridobimo z ekstrakcijo.

Pretvorbo alkohola v jodo spojino izvedemo ob uporabi fosfina, imidazola in J₂. V praksi izvedemo to pretvorbo tako, da dodamo raztopini alkohola pod argonom molski prebitek trifenilfosfina, npr. trikratni prebitek imidazola in nato jod. Materiale združimo pri sobni temperaturi, nato pa lahko reakcijsko posodo segrevamo kratek čas, 10 minut do 1 ure, na 50 do 70°C, da dokončamo reakcijo. Za pridobivanje in čiščenje produkta uporabimo nato standardne postopke.

Shema II ilustrira alernativen postopek za izdelavo skupin R.

Shema II

Medtem ko je tu razložena metoksifenilna spojina, lahko uporabimo ta niz stopenj in reagentov za pripravo drugih substituiranih - w-fenilalifatskih skupin, ki jih označuje R. Izhodni material, benzaldehidi, so tržno dosegljivi ali jih lahko zlahka pripravimo po znanih metodah.

Za pripravo kisline najprej dodamo alkilsilazid v inertno topilo pod inertno atmosfero. Nato dodamo fosfonijevo sol. To dodajanje lahko izvedemo pri sobni temperaturi ali okoli nje. Po kratkotrajnem mešanju - ta zmes je običajno suspenzija - pri temperaturi okoli sobne počasi dodamo benzaldehid. Uporabimo rahel molski prebitek fosfonijeve soli. Po dodatnem kratkotrajnem mešanju pri temperaturi okoli sobne reakcijo prekinemo z vodo. Raztopino nakisamo in kislino ekstrahiramo s primernim organskim topilom. Po želji lahko uporabimo dodatne postopke za

1 1 2 G2 ločenje in čiščenje.

Alkohol pripravimo tako, da kislino reduciramo ob uporabi reducirnega sredstva. Uporabimo lahko litijev aluminijev hidrid ali podobna reducirna sredstva in pogoje lahko spreminjamo, kot je potrebno, da izvršimo redukcijo.

Tozilat pripravimo v inertnem topilu ob uporabi baze, kot piridina. Primerni pogoji vključujejo izvajanje reakcije pri sobni temperaturi ali okoli nje v času od 1 do 5 ur. Pripravimo lahko druge odhodne skupine, katerih funkcija je podobna tozilatu, in te bodo koristne kot sredstvo za tvorbo dela R.

Te postopke lahko uporabimo, da pripravimo popolni spektrum radikalov, ki jih predstavlja R, kjer ima R terminalno fenilno skupino, vključno substituirane fenilalifatske radikale.

Benzilmerkaptani ali analogne spojine, kjer je m 1 ali večji od 1, so tržno dosegljivi ali jih lahko pripravimo po postopku iz sheme III.

Shema III

xJf^-co2R	s JI h2n nh2	„ΛΪ>β
X= Cl, Br R= alkyl	Alcohol	Br'
HSJ0-CO2H	Acid -	HS,^0-co2Me

Izhodni material, haloalkilbenzoati, so tržno dosegljivi ali jih lahko pripravimo po metodah, ki so v stroki znane. Raztopini haloalkilbenzoata dodamo tiosečnino pri sobni temperaturi ali okoli nje. Uporabimo lahko katerokoli primemo topilo, npr.

aceton. Pod temi pogoji naj bi nastala oborina tiouronijevih soli. Oborino zberemo in raztopimo v vodi in pH naravnamo na okoli 10,5 z bazo, npr. z raztopino NaOH.

1 1 202

Nato začnemo z 1 do 4-urnim refluktiranjem. Produkt nato pridobimo kot prosto kislino s kakšnim drugim postopkom za ločenje in čiščenje. Nato izvedemo zaestrenje tako, da pomešamo kislino z alkoholom, prepihavamo skozi raztopino HC1 in pustimo nastalo raztopino stati ne več kot nekaj dni; običajno zadoščata za dokončanje reakcije dva dneva.

Spojine s formulo I, v kateri je Z kisik, lahko pripravimo z zaporedjem stopenj, navedenih v shemi IV.

Shema IV

1. ΜΓ1Ο21 CH₂CI₂

2. C₁₂H₂₅l, K₂CO₃ Η₂₅Ο₁₂Ογ^

3. (Ph)₃PCHCO₂Me _Μθ_θ2θ^4_Ν^ΟΗ₃

1. MCPBA, CH₂CI₂

2. TFAA, DMF

3. K₂CO₃, MeOH

4. SOCI₂

H₂₅Ci₂O MeOgC^

COoMe

N CH₂CI HČI

1. LiOH.THF, MeOH 2. H⁺

^JDO₂H ho₂c^

H

25^12

111292

Izhodni material se da dobiti od Aldricha. Obdelamo ga z blagim oksidacijskim sredstvom, kot MnO₂, da oksidiramo 2-hidroksietilno skupino v ustrezni aldehid. Nato tvorimo skupino R. V tem primeru pripravimo eter pod bazičnimi pogoji ob uporabi halogenskega intermediata. V tej stopnji lahko uporabimo tudi tozilat, pripravljen po shemi III. Uvedbo kislinske funkcije v legi 2 izvedemo s trifenilfosforanilidenskim reagentom. Tukaj je razložena acetatna oblika, vendar lahko uporabimo druge podobne reagente. Nato tvorimo s peroksi kislino N-oksid. Za oksidiranje metilne skupine v legi 6 uporabimo anhidrid trifluoroocetne kisline. To hidroksimetilno skupino nato pretvorimo s tionil kloridom v ustrezni halid (v obliki hidrohalida), v tem primeru klorid. Nato presnovimo alkil hidroksibenzoat s

6-klorometilno spojin v prisotnosti tetrabutilamonijevega jodida in šibke baze. Nastali diester lahko hidroliziramo v sol ali nato nakisamo, da dobimo prosto kislino. Da regeneriramo N-oksid, lahko uporabimo oksidant, In N-oksid lahko nato obdelamo z bazo, da hidroliziramo estre. Estre lahko pretvorimo v soli, 'proste kisline ali druge derivate. Za reduciranje dvojne vezi v tukaj opisani skupini R_t lahko uporabimo katalitsko hidrogeniranje.

Shema V ponazarja metodo za pripravo spojin, v katerih je Z S in je m 0.

1112 02

Shema V

^MCPBA aq LiOH

MeOH

1112 92

Izhodni hidroklorid je opisan v shemi IV. Namesto da obdelamo hidroklorid z alkoholom, uporabimo v tem primeru merkapto analog zgoraj opisanega hidroksibenzoata. Nastali tioeter lahko hidroliziramo, da dobimo sol, ali obdelamo naprej, da dobimo prosto kislino, iz katere lahko pripravimo druge derivate karboksilne funkcije, vključno alkohole in aldehide. Tudi dvojno vez v skupini R_x lahko reduciramo na katalitski način ob uporabi katalizatorja iz težke kovine in vodika.

Potem ko smo pripravili tioeter, lahko pripravimo z obdelavo tioetra z oksidimim sredstvom sulfon in sulfoksid. Uporabimo lahko peroksi kislino ali drugo oksidimo sredstvo.

Metoda za pripravo spojin, v katerih je R alkil ali substituiran alkil, je navedena v shemi VI.

Shema VI

HO,

HO₂C ^Rn

MeO₂C^N^

2. Tf₂O/Piridin _MeQc^_N

1. DIBAL_

2. (C₆H₅)₃PCHCO₂Me MeO₂C

Pd(OAc)₂/dppf/ DMF

1. MCPBA

2. TFAA, DMF _r

3. Tf₂O, piridin

4. Pd(OAc)₂, dppf MeOH, CO

MeO₂C

1112 92

V tej shemi pretvorimo 2-hidroksipikolinsko kislino v alkil ester ob uporabi ustreznega alkohola in kisline, da kataliziramo reakcijo. Hidroksilno skupino nato pretvorimo v trifluorometilsulfonat s pomočjo anhidrida trifluorometansulfonske kisline in baze, npr. piridina. Lipidni konec priključimo ob uporabi ustreznega alkil katehol boronata ob pogojih pripajanja s paladijem. Npr., 1-jododecen in katehol boran presnovimo, da nastane alkil katehol boronat. Nato izvedemo reakcijo alkiliranja ob uporabi Pd(OAc)₂. Ester reduciramo v ustrezni aldehid s hidridom, kot diizobutilaluminijevim hidridom (DIBAL). Nato izvedemo Wittigovo olefiniranje, npr. ob uporabi metil(trifenilfosforaniliden)acetata. Nastali piridil metil akrilat nato oksidiramo z oksidirnim sredstvom, kot 3-kloroperoksibenzojsko kislino, v N-oksid . Ta oksid nato premestimo z anhidridom trifluoroocetne kisline v 2-piridon. Nato tvorimo ob uporabi anhidrida trifluorometansulfonske kisline in piridina trifluorometilsulfonat. Karbometiliranje nato izvedemo s pomočjo Pd(OAc)₂, enostavnega alkohola in ogljikovega monoksida. Selektivna redukcija piridil-estra (ob uporabi hidrida, kot NaBH₄, v alkoholu z nizko molekulsko maso) da 2-(hidroksimetil)-piridin. To spojino obdelamo *s tionil kloridom, da nastane

6-klorometilna spojina. Ta intermediat pretvorimo v etre ali tioetre s formulo I na enak način, kot je prikazano na shemah IV - VI.

Farmacevtski pripravi v smislu izuma obsegajo farmacevtski nosilec ali razredčilo in neko množino spojine s formulo (I). Spojina je lahko prisotna v množini, ki povzroči fiziološki odziv, ali pa je lahko prisotna v manjši množini, tako da bo moral vzeti uporabnik dve ali več enot pripravka, da bo dosegel nameravano zdravljenje. Ti pripravki so lahko izdelani kot trdna, tekoča ali plinasta oblika, ali pa lahko eno od teh treh oblik pretvorimo v drugo v trenutku, ko jo damo, kot npr. če dajemo trdno snov kot aerosol ali če dajemo tekočino kot razpršino ali aerosol.

Narava pripravka in farmacevtskega nosilca ali razredčila bo seveda odvisna od nameravanega načina dajanja, npr. parenteralnega, lokalnega, oralnega ali z inhalacijo.

Za parenteralno dajanje bo farmacevtski pripravek v obliki sterilne injekcijske tekočine, kot ampule ali suspenzije v vodni ali nevodni tekočini.

Za lokalno dajanje bo farmacevtski pripravek v obliki kreme, mazila, maže, losiona, paste in kapljic, primernih za dajanje v oko, uho ali nos.

1112

Za oralno dajanje bo farmacevtski pripravek v obliki tablete, kapsule, praška, kroglice, pastile, sirupa, tekočine ali emulzije.

Če uporabljamo farmacevtski pripravek v obliki raztopine ali suspenzije, vključujejo primeri primernih farmacevtskih nosilcev ali razredčil za vodne sisteme vodo, za nevodne sisteme etanol, glicerin, propilen glikol, olje koruznih kalčkov, olje iz semena bombaževca, olje iz zemeljskih oreškov, sezamovo olje, tekoče parafine in njihove zmesi z vodo, za trdne sisteme laktozo, kaolin in manitol, in za aerosolne sisteme diklorodifluorometan, klorotrifluoroetan in komprimiran ogljikov dioksid. Poleg farmacevtskega nosilca ali razredčila imajo lahko ti pripravki tudi druge sestavine, kot stabilizatorje, antioksidante, konservima sredstva, lubrikante, suspendima sredstva, sredstva za spreminjanje viskoznosti ipd., pod pogojem, da dodatne sestavine nimajo škodljivega učinka na terapevtski učinek teh pripravkov.

Tako opisane farmacevtske pripravke izdelamo po običajnih tehnikah farmacevtskega kemika, kot je primemo za želeni končni produkt.

Pripravki za zdravljenje psoriaze imajo lahko obliko oralnih ali lokalnih pripravkov. Prednostni so pripravki, ki jih uporabljamo lokalno. Primeri prednostnih lokalnih pripravkov so mazila, kreme, maže, losioni, paste in podobni pripravki. Uporabljamo lahko tudi aerosole. Te dozirne oblike bodo vsebovale med 0,01 in 5 mas.% učinkovine.

Običajno dajemo, t.j. apliciramo spojino s formulo I osebku v pripravku, ki obsega netoksično množino, ki je zadostna, da povzroči preprečitev simptomov bolezenskega stanja. Če jo dajemo oralno, izberemo dozo pripravka v območju od 50 mg do 1000 mg učinkovine za vsako dajanje. Zaradi prikladnosti bomo dajali enake doze 1 do 5-krat dnevno, pri čemer izberemo dnevni režim doziranja od okoli 50 mg do okoli 5000 mg. Če uporabimo lokalni pripravek, bo uporabljena množina odvisna od velikosti prizadete površine in resnosti in stopnje, do katere je bolezen, npr. psoriaza, napredovala.

V obsegu tega opisa je vključena metoda za zdravljenje bolezni, ki jo posreduje LTB₄, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite množine spojine s formulo I, prednostno v obliki farmacevtskega pripravka, osebku. Npr., v obsegu tega opisa je vključeno preprečevanje inflamatomega odziva, ki je posledica psoriaze, z dajanjem

- 111 2C2 učinkovite množine spojine s formulo I. Dajanje lahko izvedemo v dozirnih enotah v primernih intervalih ali v posamičnih dozah, kot je pač potrebno. Običajno bomo to metodo uporabljali, kadar je posebej zahtevano olajšanje simptomov. Vendar pa izvajamo metodo koristno tudi kot kontinuimo ali profilaktično zdravljenje. K strokovnemu znanju spada, kako z rutinskimi poskusi določiti iz zgoraj navedenega območja doz učinkovito dozo, ki jo je treba dati, pri čemer je treba upoštevati faktorje, kot so stopnja resnosti stanja ali bolezni, ki jo zdravimo, itd.

Farmacevtski pripravki in metoda za njihovo uporabo vključujejo tudi kombinacijo spojine s formulo I s Hj-blokerji, kjer obsega kombinacija zadostne množine obeh spojin za zdravljenje z antigenom izzvane respiratorne anafilakse ali podobnih alergijskih reakcij. Reprezentativni H^blokerji, ki so pri tem uporabni, vključujejo kromolin natrij, spojine iz razreda etanolaminov (difenhidramin), etilendiaminov (pirilamin), alkilaminov (klorfeniramin), piperazinov (klorciklizin) in fenotiazinov (prometazin). V tem izumu so posebno uporabni H^-blokerji, kot 2-[4-(5-bromo-3-metilpirid-2-il)butilamino]-5-[(6-metilpirid-3-il)metil]-4-pirimidon.

Biološki testi

Specifičnost antagonistične aktivnosti več spojin v smislu izuma dokazujejo sorazmerno nizke ravni antagonizma proti agonistom, kot so kalijev klorid, karbahol, histamin in PGF₂.

Afiniteto spojin, ki jih uporabljamo v metodi v smislu izuma, do vezave receptorjev merimo s sposobnostjo spojin, da se vežejo na mesta za vezavo [³H]-LTB₄ na človeških celicah U937. Antagonistično aktivnost spojin, kijih uporabljamo v metodi v smislu izuma, proti LTB₄, merimo z njihovo sposobnostjo, da antagonizirajo na način, ki je odvisen od doze, z LTB₄ izzvano vnihavanje kalcija, izmerjeno s fura-2, fluorescentno kalcijevo sondo. Uporabljene metode so takele.

Pogoji kultiviranja celic U-937

Celice U-937 smo dobili od Dr. Johna Bomalaskija (Medical College of PA) in Dr. Johna Leeja (SmithKline Beecham Corp., Dept. of Immunology) in jih gojili v mediju RPMI-1640, ki mu je bilo dodano 10% (v/v) s toploto inaktiviranega fetalnega telečjega seruma, v ovlaženem okolju s 5% CO₂ in 95% zraka pri 37°C. Celice smo

1112

ŽjMi gojili tako v T-steklenicah kot v Spinnerjevi kulturi. Za razlikovanje med celicami U937 z DMSO in celicami, podobni makrofagom, smo celice zasejali s koncentracijo ΙχΙΟ⁵ celic/ml v gornjem mediju z 1,3% DMSO in nadaljevali z inkubacijo še 4 dni. Gostota celic je znašala na splošno 0,75 -1,25 χ 10⁶ celic/ml in zbrali smo jih z 10minutnim centrifugiranjem pri 800 x g.

Priprava frakcije, obogatene z membranami celic U-937

Zbrane celice U-937 smo sprali s 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 pri 25°C, ki je vseboval 1 mM EDTA (pufer A). Celice smo ponovno suspendirali s koncentracijo 5 χ 10⁷ celic/ml v pufeiju A in raztrgali z 10-minutno kavitacijo z dušikom s Parrovo bombo z 52,75 bara. Preparat zdrobljenih celic smo centrifugirali 10 min pri 1000 x g. Supernatant smo centrifugirali 30 min pri 50,000 x g. Pelet smo sprali dvakrat s puferjem A. Pelet smo ponovno suspendirali z okoli 3 mg membranskega proteina/ml s 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 pri 25°C in alikvote hitro zamrznili in shranili pri -70°C.

Vezava [³H1-LTB₄ na membranske receptorje U-937

Teste vezave [³H]-LTB4 smo izvedli pri 25°C v 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) puferju, ki je vseboval 10 mM CaCl2,10 mM MgCl^ [³H]-LTB4, protein membrane celic U937 (standardni pogoji) v prisotnosti ali odsotnosti različnih koncentracij LTB₄ ali testnih spojin. Vsaka eksperimentalna točka predstavlja povprečje treh določitev. Celotno in nespecifično vezavo [³H]-LTB4 smo določili v odsotnosti ali prisotnosti 2 mM neoznamovanega LTB4. Specifično vezavo smo izračunali kot razliko med celotno in nespecifično vezavo. Pod standardnimi pogoji smo izvedli poskuse kompetitivnosti z radioligandom, pri čemer smo uporabili približno 0,2 nM [³H]-LTB4, 20-40 mg proteina membrane celic U-937, naraščajoče koncentracije LTB₄ (0,1 mM do 10 mM) ali drugih kompetetivnih ligandov (0,1 mM do 30 mM) v reakcijskem volumnu 0,2 ml in inkubirali 30 min pri 25°C. Nevezani radioligand in kompetetivna zdravila smo ločili s tehniko vakuumske filtracije od liganda, vezanega na membrano. Na membrano vezano radioaktivnost na filtrih smo določili s tekočinsko scintilacijsko spektrometrijo.

Pod standardnimi pogoji smo izvedli poskuse saturacijske vezave za celice U-937, pri Čemer smo uporabili 15 do 50 mg proteina membran U-937 in naraščajoče koncentracije [³H]-LTB₄ (0,02-2,0 nM) v reakcijskem volumnu 0,2 ml in 30-minutni inkubaciji pri 22°C. V ločeno serijo inkubacijskih epruvet smo vključili LTB₄ (2 mM),

C 1 1 1 202 da smo določili nespecifično vezavo. Podatke iz poskusov saturacijske vezave smo analizirali z računalniško podprto analizo prilagajanja nelinearni krivulji najmanjših kvadratov in dalje analizirali s Scatchardovo metodo.

Vnašanje FURA-2 v diferencirane celice U-937

Zbrane celice smo ponovno suspendirali z 2 χ 10⁶ celic/ml v Krebs-RingerHensiletovem puferju, ki je vseboval 0,1 % BSA (RIA grade), 1,1 mM MgSO₄, 1,0 mM CaCl₂ in 5 mM HEPES (pH 7,4, pufer B). Diacetometoksi ester FURA-2 (FURA-2/AM) smo dodali do končne koncentracije 2 mM in celice inkubirali v temi 30 minut pri 37°C. Celice smo centrifugirali pri 800 x g 10 minut in ponovno suspendirali z 2 χ 10⁶ celic/ml v svežem pufeiju B in inkubirali pri 37°C 20 minut, da smo omogočili popolno hidrolizo zajetega estra. Celice smo centrifugirali z 800 x g 10 minut in ponovno suspendirali v mrzlem svežem pufeiju B s 5 χ 10⁶ celic/ml. Celice smo hranili na ledu v temi do uporabe za fluorescenčne meritve.

Fluorescenčne meritve - mobilizacija kalcija

Fluorescenco celic U-937, ki so vsebovale FURA-2, smo izmerili s fluorometrom, ki ga je zasnovala Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Group. Fluorometer je bil opremljen s temperaturno kontrolo in magnetnim mešalom pod držalom za kiveto. Valovne dolžine so bile naravnane na 339 nm za vzbujanje in 499 nm za emisijo. Vse poskuse smo izvedli pri 37°C ob stalnem mešanju.

Celice U-937 smo razredčili s svežim puferjem (B) do koncentracije 1 χ 10⁶ celic/ml in hranili v temi na ledu. Alikvote (2 ml) celične suspenzije smo dali v 4 ml kivete in temperaturo dvignili na 37°C (in jih vzdrževali v vodni kopeli s 37°C 10 min). Kivete smo prenesli v fluorometer in merili fluorescenco okoli 1 minuto pred dodatkom stimulantov ali antagonistov in jo spremljali okoli 2 min po stimulusu. Agoniste in antagoniste smo dodali kot 2 ml alikvote.

Antagoniste smo dodali najprej celicam v fluorometru, da bi ugotovili potencialno agonistično aktivnost. Nato smo po okoli 1 min dodali 10 nM LTB₄ (skoraj maksimalna učinkovita koncentracija) in izračunali maksimalno mobilizacijo Ca² [Ca²⁺]j ob uporabi tele formule: [Ca²⁺li = 224i^^m^ⁿ jFmax-F

1112 92

F je bila meritev maksimalne relativne fluoroscence vzorca. Fmax smo določili z liziranjem celic z 10 ml 10%-nega Tritona Χ-100 (končna koncentracija 0,02%). Potem, ko smo določili Fmax, smo dodali 67 ml 100 mM raztopine EDTA (pH 10), da smo popolnoma kelatirali Ca²⁺, in pogasili signal FURA-2 in dobili Fmin. Nivo [Ca²⁺]j za 10 nM LTB4 v odsotnosti antagonista je bil 100% in bazalni [Ca²⁺] 4 je bil 0%. Koncentracija IC₅₀ je koncentracija antagonista, ki blokira 50% mobilizacije [Ca²⁺]., ki jo sproži 10 nM LTB4. EC50 za porast mobilizacije [Ca²⁺]i, ki jo sproži LTB₄, je bila koncentracija za polovico maksimalnega porasta. K za mobilizacijo kalcija smo določili ob uporabi formule

ICso

Ki

1Ψ [LTB4] [EC50]

Z opisanimi poskusi je bila koncentracija LTB₄ 10 nM in EC_J0 je bila 2 nM.

Specifične izvedbene oblike

Sledeče primere navajamo, da bi ponazorili, kako pripraviti in uporabiti spojine v smislu izuma. Ti primeri so samo to, kar so, primeri, in njihov namen ni, da bi tako ali drugače omejevali obseg tega izuma. Za definicijo tistega, kar je s tem dokumentom pridržano izumiteljem, se sklicujemo na patentne zahtevke.

Primer 1

8-(4-metoksifenil)oktan-l-(4-toluensulfonat) l(a) 7-oktin-l-ol

35%-ni KH v mineralnem olju (27 g, 240 mmolov) pod atmosfero argona smo sprali s heksanom in po kapljicah obdelali z 1,3-diaminopropanom. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi, dokler ni postala homogena. Bučo smo ohladili na 0°C in počasi dodali 3-oktin-l-ol (10 g, 79 mmolov, Lancaster Synthesis). Reakcijsko zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Reakcijo smo prekinili s H₂O (50 ml) in produkt ekstrahirali v eter. Organski sloj smo sprali z 10%-no HCl (3x15 ml) in slanico in posušili (MgSO₄). Uparevanje je dalo naslovno spojino, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. *H NMR (90 MHz, CDC^ d 3,65 (t, J=5Hz, 2H, OCH₂), 2,23 (m, 2H, CH₂), 2,0 (m, IH, acetilenski), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH^; IR (čisti (u^ 3350,2930,2125 cm⁴.

111292 l(b) 7-oktin-l-f-butildifenilsilil eter

7-oktin-l-ol (3,8 g) smo raztopili v dimetilformamidu (10 ml) in obdelali s i-butilklorodifenilsilanom (10,2 ml, 33 mmolov) in imidazolom (3,65 g, 45 mmolov) pri 0°C. Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 10 minut in pri sobni temperaturi 3 ure. Dodali smo vodo in produkt ekstrahirali v etil acetat. Etil acetatni ekstrakt smo sprali s H₂O in slanico in posušili (Na^O*). Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, heksani), da smo dobili rumeno olje ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) d 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,63 (t, 2H, OCH₂), 2,23 (m, 2H, CH₂), 1,97 (t, IH, acetilenski), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH^), 1,05 (s, 9H, ί-butil); IR (film)_Umax 3321,2940,2125 cm⁴.

l(c) 8-(4-metoksifenil)-7-oktin-l-i-butildifenilsilil eter

V bučo, posušeno s plamenom, smo dali pod atmosfero argona 4-jodoanizol (5,34 g, 22 mmolov) v trietilaminu (50 ml), nato pa dodali 7-oktin-l-t-butildifenilsilil eter (9,84 g, 27 mmolov), (Pl^P^PdC^ (350 mg, 0,44 mmola) in CuJ (200 mg, 0,88 mmola). Nastalo zmes smo segrevali pri 50°C 4 ure. Po ohladitvi na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes filtrirali in topilo uparili. Preostanek smo porazdelili med etil acetat in H^O in organski sloj zbrali, sprali s slanico in posušili (Na₂SO₄). Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 1% etil acetata v heksanih), da smo dobili olje: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,7 (t, 2H, OCH₂), 2,4 (t, 2H, CH₂), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH^), 1,05 (s, 9H, i-butil).

l(d) 8-(4-metoksifenil)oktan-l-i-butildifenilsilil eter

K 8-(4-metoksifenil)-7-oktin-l-i-butildifenilsilil etru (2,16 g, 4,6 mmola) v etanolu (10 ml) in etil acetatu (10 ml) smo dodali 5%-ni Pd/C (100 mg). Zmes smo izpostavili za 4 ure H₂ s tlakom 52,7 bara. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi Celite in topilo uparili, da smo dobili olje: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,6 (t, 2H, OCH₂), 2,5 (t, 2H, benzilna), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH₂)₆), 1,0 (s, 9H, i-butil).

1 1 2 02 l(e) 8-(4-metoksifenil)oktan-l-ol

8-(4-metoksifenil)oktan-l-i-butildifenilsilil eter (2,18 g, 4,6 mmola) v tetrahidrofuranu (20 ml) smo ohladili na 0°C in obdelali s tetrabutilamonijevim fluoridom (14 ml, 14 mmolov, IM v tetrahidrofuranu). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 24 ur. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali z vodo in slanico in posušili (Na^SO^. Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 0-20% etil acetata v heksanih), da smo dobili belo trdno snov. ^!H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,15 (d, 2H, aril), 6,86 (d, 2H, aril), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,68 (t, 2H, OCH₂), 2,62 (t, 2H, benzilna), 1,75-1,3 (m, 12H, ((¾)^.

(f) 8-(4-metoksifenil)oktan-l-(4-toluensulfonat)

6-(4-metoksifenil)oktan-l-ol (5,91 g, 25 mmolov) smo raztopili v suhem CHjC^ (100 ml) pod atmosfero argona in ohladili na 0°C. Temu smo dodali piridin (2,5 ml, 30 mmolov) in 4-toluensulfonil klorid (5,4 g, 28 mmolov). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 20 minut in pri sobni temperaturi 24 ur. Reakcijsko raztopino smo sprali s H₂O in slanico in posušili (Na₂SO₄). Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 0-10% etil acetata v heksanih), da smo dobili belo trdno snov Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,79 (d, 2H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 7,09 (d, 2H, aril) 6,82 (d, 2H, aril) 4,04 (s, 2H, OCH₂), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 2,55 (t, 2H, benzilna), 2,46 (s, 3H, CH₃), 1,75-1,15 (m, 12H, (CH₂)₆).

Primer 2

6-(4-metoksifenil)heksan-l-(4-toluensulfonat)

2(a) 5-heksin-l-Z-butildifenilsilil eter

5-heksin-l-ol (3 g, 30 mmolov, Aldrich) smo raztopili v dimetilformamidu (10 ml) in obdelali s i-butilklorodifenilsilanom (10,2 ml, 33 mmolov) in imidazolom (3,65 g, 45 mmolov) pri 0°C. Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 10 minut in pri sobni temperaturi 3 ure. Dodali smo vodo in produkt ekstrahirali v etil acetat. Etil acetatni ekstrakt smo sprali s H₂O in slanico in posušili (Na₂SO₄). Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, heksani), da smo dobili rumeno olje: ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,65 (t,

1112 e?

2H, OCH₂), 2,2 (m, 2H, CH₂), 1,9 (t, IH, acetilenski), 1,7 (m, 4H, CH₂CH₂), 1,05 (s, 9H, i-butil).

2(b) 6-(4-metoksifenil)-5-heksin-l-i-butildifenilsilil eter

V bučo, posušeno s plamenom, smo pod atmosfero argona dali 4-jodoanizol (5,34 g, 22 mmolov) v trietilaminu (50 ml) in nato dodali 5-heksin-l-i-butildifenilsilil eter (8,83 g, 27 mmolov), (Ph₃P)₂PdCl₂ (350 mg, 0,44 mmola) in CuJ (200 mg, 0,88 mmola). Nastalo zmes smo segrevali pri 50°C 4 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes filtrirali in topilo uparili. Preostanek smo porazdelili med etil acetat in H₂O in organski sloj zbrali, sprali s slanico in posušili (Na^OJ. Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 1% etil acetata v heksanih), da smo dobili olje: NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril),3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,7 (t, 2H, OCH₂), 2,4 (t, 2H, CH₂), 1,7 (m, 4H, CH₂-CH₂), 1,05 (s, 9H, i-butil).

2(c) 6-(4-metoksifenil)heksan-l-i-butildifenilsilil eter

K 6-(4-metoksifenil)-5-heksin-l-i-butildifenilsilil etru (2,0 g, 4,6 mmola) v etanolu (10 ml) in etilacetatu (10 ml) smo dodali 5%-ni Pd/C (100 mg). Zmes smo izpostavili za 4 ure H₂ s tlakom 52,7 bara. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi Celite in topilo uparili, da smo dobili olje: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,6 (t, 2H, OCH₂), 2,5 (t, 2H,benzilna) 1,55 (m, 4H, CH₂-CH₂), 1,3 (m, 4H, CH₂-CH₂), 1,0 (s, 9H, /-butil).

2(e) 6-(4-metoksifenil)heksan-l-ol

6-(4-metoksifenil)heksan-l-i-butildifenilsilil eter (2,0 g, 4,6 mmola) v tetrahidrofuranu (20 ml) smo ohladili na 0°C in obdelali s tetrabutilamonijevim fluoridom (14 ml, 14 mmolov, IM v tetrahidrofuranu). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 24 ur. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom, sprali s b^O in slanico in posušili (Na₂SO₄). Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 0-20% etil acetata v heksanih), da smo dobili belo trdno snov: ^JH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,65 (t, 2H, OCH^, 2,55 (t, 2H, benzilna) 1,6 (m, 4H, C^-CHj), 1,4 (m, 4H, CH^CH^.

1112

2(f) 6-(4-metoksifenil)heksan-l-(4*toluensulfonat)

6-(4-metoksifenil)heksan-l-ol (5,36 g, 25 mmolov) smo raztopili v suhem CH₂-C1₂ (100 ml) pod atmosfero argona in ohladili na 0°C. Dodali smo piridin (2,5 ml, 30 mmolov) in 4-toluensulfonil klorid (5,4 g, 28 mmolov). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 20 minut in pri sobni temperaturi 24 ur. Reakcijsko raztopino smo sprali s H₂O in slanico in posušili (Na^O^. Topilo smo uparili in preostanek očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 0-10% etil acetata v heksanih), da smo dobili belo trdno snov: ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 1,6-1,3 (m, 8H, CH^), 2,4 (s, 3H, CH₃), 2,5 (t, 2H, benzilna) 3,8 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (t, 2H, OCH^, 6,80 (d, 2H, aril), 7,0 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H, aril), 7,8 (d, 2H, aril).

Primer 3

E-6-(4-metoksifenil)-l-(4-toluensulfonat)-5-heksen

3(a) E-4-metoksifenil-5-heksenojska kislina

K sveže pripravljeni raztopini litijevega heksametildisilazida (64 mmolov) v tetrahidrofuranu (30 ml), smo pod atmosfero argona dodali suspenzijo (4karboksibutil)trifenilfosfonijevega bromida (17,6 g, 30 mmolov) v tetrahidrofuranu (45 ml) pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo mešali 15 minut in med tem časom se je razvila oranžno rdeča barva ilida. Po kapljicah smo dodali raztopino

4-anisaldehida (4,5 g, 30 mmolov) v tetrahidrofuranu (30 ml) in z mešanjem nadaljevali še 20 minut. Reakcijo smo prekinili s H₂O (50 ml) in razredčili z etrom (30 ml). Vodni sloj smo nakisali na pH 1,0 s 3N HC1 in produkt ekstrahirali v etil acetat (3X50 ml). Združene organske sloje smo posušili (MgSO₄) in produkt očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂,1% metanola v CH₂C1₂), da smo dobili E-olefin kot trdno snov: ^XH NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,3 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril) 6,3 (d, IH, olefin), 6,0 (m, IH, olefin), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 2,3 (m, 4H, alilni in C^COJ, 1,8 (q, 2H, CH₂).

3(b)E-4-metoksifenil-5-heksen-l-ol

E-4-metoksifenil-5-heksenojsko kislino (1,1 g, 5,0 mmola) v suhem etru (10 ml) smo počasi dodali k suspenziji LiAlH₄ (240 mg, 6,0 mmolov) v etru (10 ml) pod atmosfero argona. Reakcijsko zmes smo refluktirali 45 minut. Po ohladitvi na sobno tem' 1 1 1 2 ε 2

3» peraturo smo reakcijsko zmes polili s H₂O (10 ml) in nato s 6N H₂SO₄ (7 ml). Dodali smo etil acetat (20 ml) in organski sloj ločili in posušili (MgSO₄); uparevanje je dalo belo kristalinično trdno snov: tal. 65-66°C; ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,2 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril) 6,3 (d, IH, olefin), 6,1 (m, IH, olefin), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,6 (t, 2H, OCH₂), 2,2 (q, 2H, alilna), 1,5 (m, 4H, CH₂-CH₂); Anal.: izrač. za C₁₃H₁₈O₂: C 75,65; H 8,80, ugotovljeno: C 75,45; H 8,95; MS (Cl): 207 (M+H).

3(c) E-6-(4-metoksifenil)-l-(4-toluensulfonat)-5-heksen

E-4-metoksifenil-5-heksen-l-ol (1,6 g, 7,0 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (50 ml) pod atmosfero argona in obdelali s 4-toluensulfonil kloridom (7,0 g, 36 mmolov) in piridinom (3 ml). Reakcijsko raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 3,5 ure. Reakcijski zmesi smo dodali vodo (40 ml) in organski sloj ločili in posušili (MgSO₄). Produkt smo očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 10% etil acetata v heksanu), da smo dobili olje: ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,8 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H, aril), 7,2 (d, 2H, aril) 6,8 (d, 2H, aril), 6,2 (d, IH, olefin), 6,0 (m, IH, olefin), 4,1 (t, 2H, OCH₂), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 2,4 (s, 3H, CH₃), 2,1 (q, 2H, alilna), 1,6 (m, 4H, CHfCHJ; MS (Cl): 361 (M+H).

Primer 4 l-jodo-8-(4-metoksifenil)oktan

4(a) 7-oktin-l-ol. Kalijev hidrid (35%-en) v mineralnem olju (27 g, 240 mmolov) pod atmosfero argona smo sprali s heksanom in po kapljicah obdelali z 1,3diaminopropanom. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi, dokler ni postala homogena. Bučo smo ohladili na 0°C in počasi dodali 3-oktin-l-ol (10 g, 79 mmolov, Lancaster Synthesis). Reakcijsko zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Reakcijsko zmes smo polili s H₂O (50 ml) in produkt ekstrahirali v eter. Organski sloj smo sprali z 10%-no HC1 in slanico in posušili (MgSO₄). Uparevanje je dalo naslovni produkt kot brezbarvno olje, ki smo ga uporabili brez dodatnega čiščenja: ^:H NMR (90 MHz, CDC1₃) δ 3,65 (t,J=5Hz, 2H, O-CH₂), 2,23 (m, 2H, CH₂), 2,0 (m, IH, acetilenslri), 1,7-1,2 (m, 8H, CH^; IR (čist) n_max 3350,2930,2125 cm’¹.

4(b) 7-oktin-l-i-butildifenilsilil eter. K ohlajeni (0°C) raztopini 7-oktin-l-oIa (9,3 g,

73,7 mmola) v dimetilformamidu (DMF) (70 ml) smo pod atmosfero argona dodali imidazol (7,5 g, 110 mmolov), nato pa po kapljicah i-butilklorodifenilsilan (21 ml, 81 mmolov). Reakcijsko zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Reakcijsko raztopino smo razredčili z Et₂O in sprali s H₂O in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 3% EtOAc v heksanu) je dalo produkt kot brezbarvno olje: ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) S Ί,Ί (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,63 (t, 2H, O-CH₂), 2,23 (m, 2H, CH₂), 1,97 (t, IH, acetilenski), 1,6-1,3 (m, 8H, CH^), 1,05 (s, 9H, ί-butil); ER (film) n_max 3321,2940, 2125 cm⁴.

4(c) 8-(4-metoksifenil)-7-oktin-l-r-butildifenilsilil eter. V bučo, posušeno s plamenom, ki je vsebovala trietilamin (140 ml), smo pod atmosfero argona dodali

4-jodoanisol (13,3 g, 56,9 mmola), 7-oktin-l-t-butildifenilsilil eter (24,9 g, 68,3 mmola), katalizator (PhjP^PdCLj (793 mg, 1,13 mmola) in CuJ (431 mg, 2,27 mmola). Nastalo zmes smo segrevali pri 50°C 4 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes filtrirali, trdno snov sprali z Et₂O in topilo uparili. Preostanek smo razredčili z Et₂O in sprali s 5%-no HC1, H₂O, NaHCO₃ in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 2% EtOAc v heksanu) je dalo produkt kot oranžno olje: ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) 8 Ί,Ί (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,7 (t, 2H, O-CH₂), 2,4 (t, 2H, CH^, 1,7-1,3 (m, 8H, CH₂)₄), 1,05 (s, 9H, f-butil).

4(d) 8-f4-metoksifenil)oktan-l-r-butildifenilsilil eter

8-(4-metoksifenil)oktin-l-i-butildifenilsilil eter (30 g, 63,7 mmola) smo raztopili v EtOH (125 ml) in EtOAc (125 ml) in obdelali s katalizatorjem 5%-nim Pd-C (3 g). Reakcijsko zmes smo močno mešali pod atmosfero H₂ (tlak v buči) 4 ure. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi kosem Celita in topilo uparili. Nastalo svetlo rumeno olje je bilo po nmr analizi čisto in smo ga uporabili neposredno v naslednji stopnji: *H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ Ί,Ί (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,6 (t, 2H, O-CH₂), 2,5 (t, 2H, benzilna), 1,75-1,3 (m, 12H, CH^, 1,0 (s, 9H, i-butfl).

4(e) 8-(4-metoksifenil)oktan-l-ol. K ohlajeni (0°C) raztopini 8-(4metoksifenil)oktan-l-r-butildifenilsilil etra (63 mmolov) smo dodali tetrabutilamonijev fluorid (70 ml, 70 mmolov; IM raztopina v THF). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 4,5 ure. Topilo smo uparili in preostanek raztopili v Et₂O. To smo sprali s H₂O, 5%-no HC1, NaHCO₃ in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 30% EtOAc v heksanu) je dalo produkt kot brezbarvno trdno snov: ¹H NMR (250 č 111292

MHz, CDCLj) δ 7,15 (d, J=8,6Hz, 2H, aril), 6,86 (d, J=8,6Hz, 2H, aril), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,68 (t, J=6,5Hz, 2H, O-CH^, 2,62 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,75-1,3 (m, 12H, CH^): MS (Cl): 254,2 (M+NH₄); tal. 47-49°C.

4(f) l-iodo-8-(4-metoksifenil)oktan. Med mešanjem smo k raztopini 8-(4metoksifenil)oktan-l-ola- (12,3 g, 52 mmolov) v suhem toluenu (200 ml) pod atmosfero argona dodali trifenilfosfin (17,8 g, 67,6 mmola) in imidazol (10,6 g, 156 mmolov). Ko se je imidazol raztopil, smo dodali J₂ (17,1 g, 67,6 mmola). Reakcijsko zmes smo nato segrevali pri 65°C 30 minut. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes koncentrirali na 1/4 volumna. Preostalo raztopino smo razredčili z Et₂O, sprali s H₂O in slanico in posušili (MgSO₄). Topilo smo odstranili in nastali preostanek raztopili v CH₂C1₂ in nanesli na kolono za bliskovito kromatografijo (SiO₂). Elucija z 2% EtOAc v heksanu je dala produkt kot brezbarvno olje (rahlo onečiščenje s trifenilfosfinom): ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7,08 (d, J=8, 6Hz, 2H, aril), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, aril), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,17 (t, J=7,4Hz, 2H, J-CH₂), 2,54 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH^, 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,31 (m, 8H, alifatski): MS (Cl): 364,2 (M+NH₄).

Primer 5

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojska kislina, dilitijeva sol l(a) 3-hidroksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid

2,6-lutidin-a2,3-diol (1,0 g, 7,18 mmola, Aldrich) smo suspendirali v suhem CH₂C1₂ (40 ml) in obdelali z MnO₂ (6,1 g, 70 mmolov). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 6 ur. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi kosem Celita in topilo odstranili v vakuumu. Aldehid smo uporabili neposredno v naslednji stopnji brez dodatnega čiščenja: Ή NMR (250 MHz, CDC^) δ 10,65 (s, IH, OH), 10,30 (s, IH, CHO), 7,30 (dd, 2H, 4-piridil, 5-piridfl), 2,55 (s, 3H, CH₃).

5(b) 3-dodeciloksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid

3-hidroksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid, dobljen zgoraj, smo raztopili v suhem dimetilformamidu (10 ml) in obdelali z 1-jodododekanom (2,1 ml, 8,62 mmola) in brezvodnim I^COg (3,0 g, 21,7 mmola) pod atmosfero argona. Reakcijsko zmes smo

1 1 222 segrevali ob močnem mešanju 1 h pri 90°C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes zlili v etil acetat (100 ml); etil acetatno raztopino smo sprali s H₂O (3X20 ml) in slanico in posušili (MgSO₄). Topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in surovi produkt uporabili neposredno v naslednji stopnji brez dodatnega čiščenja: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 10,40 (s, IH, CHO), 7,30 (m, 2H, 4-piridil,

5-piridil), 4,07 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 2,6 (s, 3H, CH₃), 1,85-0,89 (m, 23H, alifatski).

(c) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-metilpiridin

3-dodeciloksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid, dobljen zgoraj, smo raztopili v suhem toluenu (12 ml) pod atmosfero argona in obdelali z metil (trifenilfosforaniliden)acetatom (5,0 g, 15 mmolov). Reakcijsko zmes smo segrevali 1 uro pri 50°C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z etil acetatom (100 ml) in sprali s P^O (2X20 ml) in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 7,5% etil acetata v petrol etru) je dalo brezbarvno trdno snov: ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,10 (m, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 7,05 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,80 (s, 3H, CO₂CH₃), 2,49 (s, 3H, CH₃), 1,88-0,85 (m, 23H, alifatski).

(d) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-metilpiridin N-oksid

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-metilpiridin (2,15 g, 5,95 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (20 ml) in ohladili na 0°C; Dodali smo 85%-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (1,45 g, 7,14 mmola) in reakcijsko zmes mešali pri 0°C 30 minut in pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko raztopino smo zlili v nasičeni vodni NaHCO₃ (20 ml). Vodno fazo smo ekstrahirali s CH₂C1₂ (3X20 ml) in združene ekstrakte v CH₂C1₂ sprali s H₂O (20 ml) in slanico ter posušili (MgSO₄). Surovo svetlo rumeno trdno snov smo uporabili neposredno v naslednji stopnji brez dodatnega čiščenja: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,23 (d, J=16,2 Hz, IH, olefin), 7,58 (d, J=16,2 Hz, IH, olefin), 7,13 (d, J=8,8 Hz, IH, 5-piridil), 6,79 (d, J=8,8 Hz, IH, 4-piridfl), 4,06 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH^, 3,81 (s, 3H, O^CH^, 2,45 (s, 3H, CH₃), 1,92-0,85 (m, 23H, alifatski); MS (Cl): 378,2 (M+H).

111202

5(e) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-(hidroksimetil)piridin

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-metilpiridin N-oksid, dobljen zgoraj, smo suspendirali v suhem dimetilformamidu (20 ml) in ohladili na 0°C pod atmosfero argona. Temu smo počasi dodali anhidrid trifluoroocetne kisline (8,5 ml, 60,2 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 10 minut in nato pri sobni temperaturi 16 ur; tankoslojna kromatografija je pokazala, da sta bila prisotna dva reakcijska produkta (alkohol in trifluoroacetat). Reakcijsko raztopino smo počasi dodali k ohlajeni (0°C) nasičeni vodni raztopini Na^C^ (100 ml). Vodno raztopino smo ekstrahirali z etil acetatom (2X50 ml) in združene etil acetatne ekstrakte sprali s H^O (2X20 ml) in slanico ter posušili (MgSO₄); topilo smo odstranili v vakuumu. Produktno zmes smo raztopili v metanolu (20 ml), obdelali z brezvodnim Κ^Ο₃ (500 mg) in močno mešali 20 minut. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom (75 ml) in sprali s H₂O (30 ml). Vodno fazo smo ekstrahirali z etil acetatom (2X20 ml) in združene etil acetatne ekstrakte sprali s slanico (2X20 ml) in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂), 25% etil acetata v petrol etru) je dalo brezbarvno trdno snov: NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,09 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,24 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridfl), 7,16 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,03 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 4,69 (d, J=4,2 Hz, 2H, CH^, 4,03 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,82 (s, 3H, CCtjCH^, 3,61 (t, J=4,2 Hz, IH, OH), 1,91-0,85 (m, 23H, alifatski); MS (CI): 378,3 (M+H).

(f) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-(klorometil)piridin hidroklorid

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-(6-hidroksimetil)piridin (250 mg, 0,662 mmola) smo raztopili v suhem toluenu (10 ml) pod atmosfero argona in ohladili na 0°C. Počasi smo dodali tionil klorid (0,50 ml, 6,85 mmola) in raztopino mešali pri 0°C 30 minut, nato pa lh pri sobni temperaturi. Topilo in prebitek tionil klorida smo odstranili pri zmanjšanem tlaku. Surovo hidrokloridno sol smo nato uporabili neposredno v naslednji stopnji brez dodatnega čiščenja.

5(g) Metil 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridilletil1benzoat

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-(klorometil)piridin hidroklorid (0,662 mmola), pripravljen kot smo opisali prej, smo raztopili v suhem dimetilformamidu (1

1 1 ι ml) in zapored obdelali z metil 3-merkaptobenzoatom (167 mg, 0,993 mmola), brezvodnim Cs₂CO₃ (970 mg, 2,98 mmola) in tetrabutilamonijevim jodidom (25 mg, 0,068 mmola) pod atmosfero argona. Reakcijsko zmes smo segrevali pri 65°C 45 minut. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z etil acetatom (30 ml) in sprali s H₂O (2X15 ml) in slanico ter posušili (MgSOJ. Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂), petrol eter: CH₂Cl₂:etil acetat, 70:25:5) je dalo brezbarvno olje: ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,04 (s, IH, 2-fenil), 8,03 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,81 (d, J=7,9Hz, IH, 4-fenil), 7,52 (d, J=7,9 Hz, IH, 6-fenil), 7,31 (dd, J=7,9Hz, IH, 5-fenil), 7,29 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,12 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 6,98 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,26 (s, 2H, CH₂S), 3,97 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,90 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,81 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,85-0,85 (m, 23H, alifatski).

S podobnim načinom dela, le da smo 3-merkaptobenzoat zamenjali s primernim tiolom in uporabili znano kemijo, kjer je bilo to primemo, smo izdelali tele spojine:

N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]fenil]oksamska kislina, dilitijeva sol,

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzen, litijeva sol,

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljanisol, litijeva sol,

N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]fenil]benzen-sulfonamid, dilitijeva sol,

N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]fenil]trifhiorometan-sulfonamid, dilitijeva sol in

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzojska kislina, dilitijeva sol.

5(h) [Metil 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6piridil]etil]benzoat

1 1 2 S2

Metil 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil] benzoat (320 mg, 0,606 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (2,5 ml) in ohladili na 0°C. Dodali smo 85%-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (130 mg, 0,64 mmola) in raztopino mešali 10 minut pri 0°C. Reakcijsko smo smo razredčili z etil acetatom (60 ml) in sprali z nasičenim vodnim NaHCO₃ (2X20 ml) in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂), CH₂Cl₂:petrol eter: etil acetat, 50:25:25) je dalo brezbarvno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) 8 8,11 (d, J=7,9Hz, IH, 4-fenil), 8,10 (s, IH, 2-fenil), 7,94 (d, J= 15,7Hz, IH, olefin), 7,67 (d, J=7,9Hz, IH, 6-fenil), 7,53 (dd, J=7,9 Hz, IH, 5-fenil), 7,19 (d, J=8,6Hz, IH,

5-piridil), 7,14 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 6,68 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 4,21 (d, J=12,5 Hz, IH, CHS), 4,15 (d, J=12,5 Hz, IH, CH’S), 3,99(t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,93 (s, 3H, CO₂CH3), 3,81 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,87-0,85 (m, 23H, alifatski). Anal.: izrač. za C^H^NS: C 66,27; H 7,60; N 2,58, ugotovljeno: C 65,97; H 7,22; N 2,46; MS (Cl): 544,3 (M+H).

5(i) 3-il-oksitia-2-i2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil1etil1benzoiska kislina, dilitiieva sol

Metil 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoat (120 mg, 0,221 mmola) smo raztopili v tetrahidrofuranu (1,3 ml) in metanolu (0,66 ml) pod atmosfero argona in obdelali z IM LiOH (0,66 ml, 0,66 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Tetrahidrofuran in metanol smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, 10-65% metanola v H₂O) in izolirali z liofilizacijo, da smo dobili brezbarvno amorfno trdno snov: *H NMR (250 MHz, CD₃OD) 8 8,27 (s, IH, 2-fenil), 8,11 (d, J=7,9Hz, IH, 4-fenil), 7,77 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,60 (d, J=7,9Hz, IH, 6-fenil), 7,58 (dd, J=7,9 Hz, IH, 5-fenil), 7,27 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridfl), 7,04 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,01 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 4,33 (d, J=12,5 Hz, IH, CHS), 4,25 (d, J=12,5 Hz, IH, CH’S), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCR,), 1,88-0,86 (m, 23H, alifatski); Anal.: izrač. za C₂₈H₃₅O₆NSLi₂ . 2 H₂O: C 59,68; H 6,97; N 2,49, ugotovljeno: C 59,49; H 6,98; N 2,58; FAB-MS (+ve), 528,5 (M+H).

Primer 6

3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojska kislina, dilitiieva sol

Λ 1 1 1 222 37

6(a) Metil 3-[l-dioksitia-2-i2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etillbenzoat

Metil-3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoat (107 mg, 0,197 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (2 ml), ohladili na 0°C in obdelali s 85 %-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (44 mg, 0,217 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 1,5 ure. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom (30 ml), sprali z nasičenim vodnim NaHCO₃ (15 ml) in slanico ter posušili (MgSO₄). Produkt smo očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, petrol eter: CH₂Cl₂:etil acetat, 60:25:15), da je dal brezbarvno trdno snov: ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,30 (s, IH, 2-fenil), 8,26 (d, J=7,7Hz, IH, 4-fenil), 7,83 (d, J=7,7Hz, IH,

6-fenil), 7,82 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,55 (dd, J=7,7Hz, IH, 5-fenil), 7,42 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,21 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 6,28 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,52 (s, 2H, CH₂SO₂), 4,00 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,92 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,78 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,87-0,85 (m, 23H, alifatski); Anah: izrač. za C^H^C^NS: C 64,38; H 7,38; N 2,50, ugotovljeno: C 64,71; H 7,41; N 2,57; MS (CI): 560,3 (M+H).

6(b) 3-ll-dioksitia-2-i2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoiska kislina, dilitiieva sol

Metil 3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoat (20, 170 mg, 0,303 mmola) smo raztopili v tetrahidrofuranu (3,0 ml) in metanolu (1,0 ml) in obdelali z IM LiOH (1,0 ml, 1,0 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 ur. Tetrahidrofuran in metanol smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, 10-65% metanola v H^O) in izolirali z liofilizacijo, da smo dobili brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CD₃OD): δ 8,40 (s, IH, 2-fenil), 8,22 (d, J=7,9Hz, IH,

4-fenil), 7,69 (d, J=7,9Hz, IH, 6-fenil), 7,67 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,53 (dd, J=7,9Hz, IH, 5-fenil), 7,30 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,18 (d, J=8,6 Hz, IH,

4-piridfi), 6,85 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,62 (s, 2H, C^SOJ, 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 1,87-0,86 (m, 23H, alifatski); Anal.: izrač. za C^H^NSL^. 7/4 H₂O: C 58,48; H 6,74; N 2,44, ugotovljeno: C 58,58; H 6,74; N 2,67; FAB-MS (+ve), 544,3 (M+H); (-ve), 536,2 (M-Li).

1112 02

Primer Ί

4-fl-oksitia-2-f2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridilletil]benzoiska kislina, dilitijeva sol

4-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojsko kislino, dilitijevo sol, smo pripravili po postopku, opisanem za 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojsko kislino, dilitijevo sol, le da smo nadomestili metil 3-merkaptobenzoat z metil 4-merkaptobenzoatom

7(a) Metil 4-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodecil-oksi-6piridilletillbenzoat ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃); δ 8,05 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H, aril), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H, aril), 7,35 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,14 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 7,01 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,29 (s, 2H, CH₂S), 3,98 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 3,88 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,86 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,86-0,85 (m, 23H, alifatski).

7(b) Metil 4-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6piridilletillbenzoat, tal. 107-109°C; ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,13 (d, J=8,5 Hz, 2H, aril), 7,95 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 2H, aril), 7,18 (d, J=8,6Hz IH, 5-piridfl), 7,11 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 6,62 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,22 (d, J=12,5 Hz, IH, CHS), 4,13 (d, J=12,5 Hz, IH, CH’S), 4,03 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 3,99 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,78 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,92-0,85 (m, 23H, alifatski); Anal.: izrač. za C^H^C^NS: C 66,27; H 7,60; N 2,58, ugotovljeno: C 65,99; H 7,55; N 2,27; MS (CI), 544 (M+H).

7(c) 4-ri-oksitia-2-f2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridilletiljbenzojska kislina, dilitijeva sol, tal. 205-207°C (razkroj); ^XH NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 8,09 (d, J=8,5 Hz, 2H, aril), 7,78 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 2H, aril), 7,26 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,07 (d, J =15,7 Hz, IH, olefin), 6,98 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 4,33 (d, J=12,5 Hz, IH, CHS), 4,22 (d, J=12,5 Hz, IH, CH’S), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH^, 1,88-0,86 (m, 23H, alifatski); Anal.: izrač. za C^H^OgNSL^. 3/2 H₂O: C 60,64; H 6,91; N 2,53, ugotovljeno: C 60,41; H 6,73; N 2,60; FAB-MS (+ve), 528,5 (M+H).

1 1 202

Primer 8

2-il-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil1etil]benzojska kislina, dilitiieva sol

2-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojsko kislino, dilitijevo sol, smo pripravili po postopku, opisanem za 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojsko kislino, dilitijevo sol, le da smo nadomestili metil 3-merkaptobenzoat z metil 2-merkaptobenzoatom

8(a) Metil 2-[l-tia-2-r2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridilletillbenzoat NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,96 (d, J=7,8 Hz, IH, 3-fenil), 7,56 (d, J=7,8 Hz, IH, 6-fenil), 7,43 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,42 (m, IH, aril), 7,14 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 7,10 (m, IH, aril), 7,06 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,27 (s, 2H, CH₂S), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,91 (s, 3H, CC^CH^, 3,83 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,86-0,86 (m, 23H, alifatski).

8(b) Metil 2-[l-oksitia-2-i2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil1etillbenzoat, tal. 60-62°C;

Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,13 (d, J=7,8 Hz, IH, 3-fenil), 7,87 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,68 (d, J=7,8 Hz, IH, 6-fenil), 7,53 (m, 2H, aril), 7,33 (d, J=8,6Hz, IH,

5-piridil), 7,16 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 6,46 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,42 (d, J=12,6 Hz, IH, CHS), 4,30 (d, J=12,6 Hz, IH, CH’S), 4,03 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,0 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,81 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,87-0,85 (m, 23H, alifatski); Anal.: izrač. za C^H^C^NS: C 66,27; H 7,60; N 2,58, ugotovljeno: C 66,37; H 7,67; N 2,56; MS (Cl), 544 (M+H).

8(c) 2-il-oksitia-2-i2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoiska kislina, dilitiieva sol, tal. 235°C (razkroj); *H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 8,07 (d, J=7,8 Hz, IH, 3-fenil), 7,76 (d, J=7,8 Hz, IH, 6-fenil), 7,71 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,53 (m, 2H, aril), 7,31 (s, 2H, piridil), 6,92 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,72 (d, J=12,6 Hz, IH, CHS), 4,12 (d, J=12,6 Hz, IH, CH’S), 4,05 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH^, 1,88-0,86 (m, 23H, alifatski); FAB-MS (+ve), 528,3 (M+H).

Poleg tega smo z nadomeščenjem reagentov in intermediatov, navedenih v 4(a) 1 1 1 2 92

4(c), s primernimi, in ob uporabi kemije, ki je v stroki na razpolago, izdelali tele spojine:

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzojska kislina, dilitijeva sol,

N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etiljfeniljtrifluoro-metansulfonamid, dilitijeva sol,

N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfeniljtrifluoro-metansulfonamid, dilitijeva sol,

N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfeniljbenzensulfonamid, dilitijeva sol,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljanisol, litijeva sol,

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzen, litijeva sol.

Primer 9

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojska kislina, dilitijeva sol

9(a) Metil 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodecil-oksi-6-piridil]etillbenzoat

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-(klorometil)piridin hidroklorid, pripravljen po primeru l(a) - l(f), smo raztopili v suhem dimetilformamidu (2 ml) in obdelali zapored z metil 3-hidroksibenzoatom (152 mg, 1,00 mmola, Aldrich), brezvodnim (500 mg, 3,62 mmola) in tetrabutilamonijevim jodidom (24,4 mg,

0,066 mmola) pod atmosfero argona. Reakcijsko zmes smo segrevali pri 90°C 1 uro. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z etil acetatom (50 ml) in sprali s H₂O (3x15 ml) in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito

1 1 222 kolonsko kromatografijo (SiO₂, CH₂C1₂: petrol eter;etil acetat, 50:48:2) je dalo brezbarvno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,09 (d, J=15,8 Hz, IH, olefin), 7,69 (s, IH, 2-fenil), 7,65 (d, J=7,9 Hz, IH, 4-fenil), 7,44 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,34 (dd, J=7,9 Hz, IH, 5-fenil), 7,22 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 7,16 (d, J=7,9 Hz, IH, 6-fenil), 7,07 (d, J=15,8 Hz, IH, olefin), 5,18 (s, 2H, CH₂), 4,02 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 3,91 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,82 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,90-0,88 (m, 23H, alifatski). Anal.: izrač. za C^^O^N . 1/8 mola toluena: C 70,88; H 8,09; N 2,68, ugotovljeno: C 70,98; H 8,19; N 2,64; MS (CI), 512,4 (M+H).

9(b) 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridiljetillbenzoiska kislina, dilitijeva sol.

Metil 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoat (80 mg, 0,156 mmola) smo raztopili v tetrahidrofuranu (1,34 ml) in metanolu (0,50 ml) in obdelali z IM LiOH (0,50 ml, 0,50 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 20 ur. Tetrahidrofuran in metanol smo odstranili pri zmanjšanem tlaku in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, 10-65% metanola v H₂O) in izolirali z liofilizacijo, da smo dobili brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CD₃OD) δ - 7,81 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,62 (s, IH, 2-fenil), 7,56 (d, J=7,9 Hz, IH, 4-fenil), 7,44 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,40 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 7,26 (dd, J=7,9 Hz, IH, 5-fenil), 7,07 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,05 (d, J=7,9 Hz, IH, 6-fenil), 5,13 (s, 2H, CH₂),

4,07 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 1,89-0,89 (m, 23H, alifatski); Anah: izrač. za C^H^NUj. 5/2 H₂O: C 62,22; H 7,46; N 2,59, ugotovljeno: C 62,06; H 7,37; N 2,82; FAB-MS (+ve), 502,3 (M+Li); (-ve), 488,2 (M-Li).

9(c) 3-[l-oksa-2-12-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridilletiljbenzoiska kislina, N-oksid, dilitijeva sol.

Metil 3-fl-oksa-2-f2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridilletillbenzoat, N-oksid. Metil 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6piridiljetilj-benzoat (130 mg, 0,254 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (1,5 ml), ohladili na 0°C in obdelali s 85 %-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (57 mg, 0,28 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri 0°C 10 minut in nato 20 ur pri sobni tem1 1 1 2G2 peraturi. Reakcijsko zmes smo razredčili z etil acetatom (30 ml) in sprali z nasičenim vodnim NaHCO₃ (15 ml), H₂O (10 ml) in slanico ter posušili (MgSO₄). Produkt smo očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂), CH₂C1₂: petrol eter: etil acetat, 50:40:10), da smo dobili brezbarvno trdno snov.

Ή NMR (250 MHz, CDCL,) 5 8,24 (d, J=16,2 Hz, IH, olefin), 7,71 (d, J=8,0 Hz, IH,

4- fenil), 7,68 (s, IH, 2-fenil), 7,60 (d, J=16,2 Hz, IH, olefin), 7,46 (d, J=9,0 Hz, IH,

5- piridil), 7,38 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5-fenil), 7,22 (d, J=8,0 Hz, IH, 6-fenil), 6,9 (d, J=9,0 Hz, IH, 4-piridil), 5,32 (s, 2H, CH₂), 4,10 (t, J=6,6 Hz, 2H, 00^,),3,92 (s, 3H, CO₂CH,), 3,83 (s, 3H, CO₂CH₃), 1,94-0,88 (m, 23H, alifatski); Anal: izrač. za Ο^Ο,Ν: C 68,29; H 7,83; N 2,65, ugotovljeno: C 68,27; H 7,82; N 2,66; MS (CI):

528,3 (M+H).

9(d) 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoiska kislina. N-oksid, dilitijeva sol.

Metil 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzoat, N-oksid (110 mg, 0,208 mmola) smo raztopili v tetrahidrofuranu (2 ml) in metanolu (0,65 ml) in obdelali z IM LiOH (0,65 ml). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 20 ur. Tetrahidrofuran in metanol smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, 10-65% metanola v H₂O) in izolirali z liofilizacijo, da smo dobili brezbarvno amorfno trdno snov. ^XH NMR (250 MHz, CD₃OD): δ 7,99 (d, J=16,2 Hz, IH, olefin),7,64 (s, IH, 2-fenil),7,60 (d, J=8,0 Hz, IH, 4-fenil), 7,52 (d, J=9,0 Hz, IH, 5-piridil), 7,45 (d, J=16,2 Hz, IH, olefin), 7,30 (d, J=9,0 Hz, IH, 4-piridil), 7,29 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5-fenil), 7,08 (d, J=8,0 Hz, IH, 6-fenil), 5,30 (s, 2H, CH₂), 4,17 (t, J=6,6 Hz, 2H, OCH₂), 1,95-0,86 (m, 23H, alifatski); Anal: izrač. za C_2gH₃₅O₇NLi₂ . 3H₂O: C 59,47; H 7,31; N 2,48, ugotovljeno: C 59,46; H 6,91; N 2,50; FAB-MS (+ve),: 512,2 (M+H); (-ve), 504,5 (M-Li).

S podobnim načinom dela, le da smo zamenjali ustrezne intermediate, smo izdelali tele spojine:

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzojska kislina, N-oksid, dilitijeva sol,

1112 02

3-[l-oksa-2-[2-(E,E-4-karboksibuta-l,3-dienil)-3-(8-(4-metoksifenil]oktiloksi)-6-piridil]etil]benzojska kislina, N-oksid, dilitijeva sol,

3- [l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)noniloksi)-6-piridil]etil]benzojska kislina, N-oksid, dilitijeva sol,

N-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfeniljtrifluorometan-sulfonamid, N-oksid, dilitijeva sol,

4- metoksi-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(7-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piri dilj-etiljbenzojska kislina, dilitijeva sol,

N-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfeniljacetamid, N-oksid, litijeva sol.

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(7-(4-metoksibenzil)-sulfonil)heptiloksi)-6piridiljetiljbenzojska kislina, N-oksid, dilitijeva sol,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(7-(4-metoksifenil)-sulfonil)heptiloksi)-6piridil]etil]benzojska kislina, N-oksid, dilitijeva sol

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-dietilfosfonoetenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]benzojska kislina, 4-oksid, litijeva sol,

N-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridil]etil]fenil]oksamska kislina, dilitijeva sol,

N-[6-metoksi-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetiljfeniljtrifluormetan-sulfonamid, N-oksid, dilitijeva sol,

N-[6-metoksi-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetiljfeniljtrifluormetan-sulfonamid, dilitijeva sol,

N-[3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6piridil]etil]fenil]oksamska kislina, N-oksid, dilitijeva sol,

1112 92

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-etilfosfonoetenil)-3-dodeciloksi)-6-piridil]etil]benzojska kislina, N-oksid, dilitijeva sol,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-feniI)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzen, litijeva sol,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfenilsečnina, litijeva sol,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzonitril, litijeva sol,

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfenol, litijeva sol in

3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljbenzamid, litijeva sol.

Primer 10

3-fl-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil1etillanilin, litijeva sol

10(a) 7-oktin-l-ol. 35%-ni KH v mineralnem olju (27 g, 240 mmolov) pod atmosfero argona smo sprali s heksanom in po kapljicah obdelali z 1,3-diaminopropanom. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi, dokler ni postala homogena. Bučo smo ohladili na 0°C in počasi dodali 3-oktin-l-ol (10 g, 79 mmolov, Lancaster Synthesis). Reakcijsko zmes smo nato mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Reakcijsko zmes smo polili s H₂O (50 ml) in produkt ekstrahirali v eter. Organski sloj smo sprali z 10%-no HCl in slanico ter posušili (MgSO₄). Uparevanje je dalo brezbarvno olje, ki smo ga uporabili brez dodatnega čiščenja: ^!H NMR (90 MHz, CDC1₃): δ 3,65 (t, J=5 Hz, 2H, O-CHj), 2,23 (m, 2H CH₂), 2,0 (m, IH, acetilenski), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH^); IR (čist) n_mM 3350,2930,2125 cm⁴.

10(b) 7-oktin-l-t-butil]difenilsilil eter. Ohlajeni (0°C) raztopim 7-oktin-l-ola (9,3 g,

73,7 mmola) v DMF (70 ml) smo pod atmosfero argona dodali imidazol (7,5 g, 110 mmolov) in nato po kapljicah t-butilklorodifenilsilan. Reakcijsko zmes smo nato

1112 mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Reakcijsko raztopino smo razredčili z Et₂O in sprali s H_?O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂,3% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno olje: NMR (250

MHz, CDClg): δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril) 3,63 (t, 2H, O-CH₂), 2,23 (m, 2H, CHj), 1,97 (t, IH, acetilenslri), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH^) 1,05 (s, 9H, t-butil); IR (film) n 3321,2940,2125 cm⁴.

10(c) 8-(4-metoksifenil)-7-oktin-l-t-butildifenilsilil eter

V bučo, posušeno s plamenom, ki je vsebovala trietilamin (140 ml) pod atmosfero argona, smo dodali 4-jodoanisol (13,3 g, 56,9 mmola), 7-oktin-l-i-butildifenilsilil eter (24,9 g, 68,3 mmola), katalizator (Ph₃P)₂PdCl₂ (793 mg, 1,13 mmola) in CuJ (431 mg, 2,27 mmola). Nastalo zmes smo mešali pri 50°C 4 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes filtrirali, trdno snov sprali z Et₂O in topilo uparili. Preostanek smo razredčili z Et₂O in sprali s 5%-no HC1, H₂O, NaHCO₃ in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 2% EtOAc v heksanu) je dalo oranžno olje: ^JH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril) 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OMe), 3,7(t, 2H, O-CH₂), 2,4 (t, 2H, CH₂), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH^) 1,05 (s, 9H, t-butil).

10(d) 8-(4-metoksifenil)oktan-l-t-butildifenilsilil eter

8-(4-metoksifenil)-7-oktin-l-/-butildifenilsilil eter (30 g, 63,7 mmola) smo raztopili v EtOH (125 ml) in EtOAc (125 ml) in obdelali s katalizatorjem (3 g) 5%-nim Pd-C. Reakcijsko zmes smo močno mešali pod atmosfero H₂ (tlak buče) 4 ure. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi kosem Celita in topilo uparili. Nastalo svetlo rumeno olje je bilo po nmr analizi čisto in smo ga uporabili neposredno za naslednjo stopnjo: *H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril) 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OMe), 3,6 (t, 2H, O-CH^, 2,5 (t, 2H, benzilna), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH₂)₆) 1,0 (s, 9H, t-butfl).

10(e) 8-(4-metoksifenil)oktan-l-ol

K ohlajeni (0°C) raztopini 8-(4-metoksifenil)oktan-l-/-butildifenilsilil etra (63 mmolov) smo dodali tetrabutilamonijev fluorid (70 ml, 70 mmolov; IM raztopina v THF). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi

1 1 2 S2

4,5 ure. Topilo smo uparili in preostanek raztopili v Et₂O. To smo sprali s H₂O, 5%no HC1, NaHCO₃ in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 30% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃): 8 7,15 (d, 24H, aril), 6,86 (d, 2H, aril), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,68 (t, 2H, O-CH^, 2,62 (t, 2H, benzilna), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH₂)₆) MS (CI): 254,2 (M+NH₄); tal. 47-49°C.

10(f) l-jodo-8-(4-metoksifenil)oktan. Med mešanjem smo raztopim 8-(4metoksifenil)oktan-l-ola (12,3 g, 52 mmolov) v suhem toluenu (200 ml) pod atmosfero argona dodali trifenilfosfin (17,8 g, 67,6 mmola) in imidazol (10,6 g, 156 mmolov). Ko seje imidazol raztopil, smo dodali J₂ (17,1 g, 67,6 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 65°C 30 minut. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes koncentrirali na 1/4 volumna. Preostalo raztopino smo razredčili z Et₂O, sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Topilo smo odstranili in nastali preostanek raztopili v CH₂C1₂ in nanesli na kolono za bliskovito kromatografijo (SiO₂). Elucija z 2% EtOAc v heksanu je dala brezbarvno olje (rahlo onečiščenje s trifenilfosfinom): Ή NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,08 (d, J=8,6 Hz, 2H, aril), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, aril) 3,78 (s, 3H, OMe), 3,17 (t, J=7,4 Hz, 2H, J-CH₂), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,60 (m, 2H, CI1₂), 1,31 (m, 8H, alifatski): MS (CI): 264,2 (M+NH₄).

10(g) 3-hidroksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid 2,6-lutidin-a2,3-diol (15 g, 107,8 mmola; Aldrich) smo suspendirali v suhem CH₂C1₂ (200 ml) in obdelali z MnO₂ (47 g, 539 mmolov). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 6 ur. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi kosem Celita in topilo uparili. Surovi aldehid smo dobili kot rumeno rjavo trdno snov in smo ga uporabili neposredno za naslednjo stopnjo: ^jH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 10,65 (s, IH, OH), 10,30 (s, IH, aldehid), 7,30 (m, 2H,

4,5-piridil), 2,55 (s, 3H, metil).

10(f) 3-[8-(4-metoksifeni0oktiloksil-6-metil-2-piridin karboksaldehid. K raztopini l-jodo-8-(4-metoksifenil)oktana (16,3 g, 47,1 mmola) v suhem DMF (45 ml) pod atmosfero argona smo dodali 3-hidroksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid (7,7 g, 56,2 mmola) in brezvodni ^003 (32 g, 235 mmolov). Reakcijsko zmes smo močno mešali pri 90°C 1,5 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s H₂O, vodnim NH₄C1 in slanico ter posušili (MgSO₄). Uparevanje je dalo surovi aldehid kot temno olje, ki smo ga uporabili brez dodatnega čiščenja.

111202

10(g) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-f8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6-metilpiridin.

3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-metil-2-piridin karboksaldehid, dobljen zgoraj, smo raztopili v suhem toluenu (100 ml) pod atmosfero argona in obdelali z metil (trifenilfosforanilden)acetatom (16 g, 48 mmolov). Reakcijsko zmes smo segrevali 1 uro pri 50°C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSOJ. Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 20% EtOAc v heksanu) je dalo svetlorumeno olje: ^XH NMR (250 MHz, CDCLj); δ 8,07 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,10 (m, 4H, fenil, 4,5-piridil), 7,07 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 3,97 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,79 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 2,48 (s, 3H, metil), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,37 (m, 8H, alifatski); mS (Cl): 412,3 (M+H).

10(h) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6-metilpiridinN-oksid. 2-(E-2-karboksimetiIetenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-metilpiridin (17,1 g, 41,5 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (105 ml) in ohladili na 0°C; 50%ni mCPBA (15,8 g, 45,8 mmola) smo dodali v treh obrokih v teku 10 minut. Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali 15 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo zlili na vodni NaHCO₃ in produkt ekstrahirali v CH₂C1₂. Organski ekstrakt smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Surovi produkt smo dobili kot rumeno trdno snov, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja.

10(i) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridin. 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-metilpiridin N-oksid, dobljen zgoraj, smo suspendirali v suhem DMF (130 ml) in ohladili na 0°C pod atmosfero argona. Temu smo počasi dodali anhidrid trifluoroocetne kisline (56 ml, 400 mmolov). Reakcijsko zmes smo vzdrževali pri 0°C 20 minut in nato 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko raztopino smo počasi dodali k raztopini nasičenega vodnega Na₂CO₃ in mešali 1 uro. Produkt smo nato ekstrahirali v EtOAc; združene organske ekstrakte smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc:heksan:CH₂Cl₂, 30:20:50) je dalo voskasto trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CDCy: δ 8,08 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,23 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridfl), 7,16 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,03 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 4,69 (d, J=4,l Hz, 2H, CHj-OH), 4,01 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,62 (t, J=4,l Hz, IH, OH), 2,55 (t, 3=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH^, 1,58 (m, 2H, CH₂), 1,44 (m, 8H, alifatski); MS (Cl): 428,2 (M+H).

1 1 202 lOfi) 3-aminofenol t-butilkarbamat. 3-aminofenol (2,0 g, 18,3 mmola; Aldrich) smo raztopili v CH₂C1₂ (18 ml) in DMF (6 ml) in obdelali z di-t-butil dikarbonatom (5,0 ml, 21,7 mmola). Reakcijsko zmes mešali pod atmosfero argona 18 ur. Reakcijsko raztopino smo razredčili z EtOAc, sprali s H^O in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc:heksan:CH₂Cl₂, 15:60:25) je dalo brezbarvno trdno snov: ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,15 (m, 2H, aril), 6,72 ((m, IH, aril), 6,53 (m, 2H, aril OH), 6,0 (s, IH, NH), 1,54 (s, 9H, t.butil): MS (CI): 210,2 (M+H); tal. 95-97°C.

10(k) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-i8-(4-metoksifenil)oktiloksi1-6-[(3-amino)fenoksimetilpiridin t-butilkarbamat. K ohlajeni (o°C) raztopini SOC1₂ (0,51 ml, 7,0 mmola) v suhem toluenu (2 ml) pod atmosfero argona smo dodali raztopino 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridina (300 mg, 0,70 mmola) v toluenu (5 ml). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Temu smo dodali suhi DMF (0,90 ml), 3-aminofenol t-butilkarbamat (209 mg, 1,0 mmola) in brezvodni Cs₂CO₃ (1,63 g, 5,0 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 90°C pod atmosfero argona 2 uri. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s H₂O, 10%-nim NaOH, F^O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc.-heksaniCH^CB 7:63:30) je dalo brezbarvno olje ^JH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,09 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,44 (d, J=8,6 Hz, IH, aril), 7,15 (m, 5H, aril), 7,05 (d, J« 15,7 Hz, IH, olefin), 6,90 (m, IH, aril), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, aril), 6,65 (m, IH, aril), 6,51 (s, IH, NH), 5,12 (s, 2H, CH₂-O), 4,0 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,81 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH₂), 1,51 (s, 9H, t-butfl), 1,46 (m, 10H, alifatski).

10(1) 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6-piridilletiljanilin

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-[(3-amino)fenoksimetiljpiridin t-butilkarbamat (348 mg, 0,562 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (3,0 ml) pod atmosfero argona in ohladili na 0°C. Dodali smo anisol (0,09 ml, 0,83 mmola) in nato trifluoroocetno kislino (0,6 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 1 uro pri 0°C in nato 3 ure pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo polili z vodnim NaHCO₃. Produkt smo ekstrahirali v CH₂C1₂ in organske ekstrakte sprali s slanico in

1 1 2C2 posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc:heksan:CH₂Cl₂, 20:50:30) je dalo svetlorumeno olje: ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃); δ 8,09 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,44 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,17 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,08 (m, 3H, aril), 7,05 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H, aril), 6,42 (m, IH, aril), 6,31 (m, IH, aril), 6,29 (m, IH, aril), 5,10 (s, 2H, CHj-O), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,81 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,70 (širok singlet, 2H, NH₂), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH₂), 1,62 (m, 2H, CHj), 1,40 (m, 8H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^NjOj . 1/2^0: C 70,56; H 7,45; N 5,31, ugotovljeno: C 70,74; H 7,36; N 5,06; MS (Cl),:

519,3 (M+H).

10(m) 3-ri-oksa-2-i2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)6-piridilletillanilin, litijeva sol. 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3(8-(4-metoksifenil)oktil-oksi)-6-piri-dil]etil]anilin (30 mg, 0,0578 mmola) smo raztopili v THF (0,36 ml) in MeOH (0,24 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,12 ml, 0,12 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 6 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^XH NMR (250 MHz, d⁴MeOH): δ 7,80 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,38 (s, 2H, 4,5-piridil), 7,06 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,97 (t, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,39 (m, IH, 2’-fenil), 6,35 (m, 2H, 4’,6’-fenil), 5,04 (s, 2H, CH₂-O), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,57 (m, 4H, alifatski), 1,36 (m, 6H, alifatski);

Analiza: izrač. za C^H^N^Li. 9/4H₂O: C 65,38; H 7,22; N 5,08, ugotovljeno: C 65,39; H 7,24; N 5,23; MS (FAB),: 511 (M+H), 517 (M+Li).

Primer 11

5-karboksi-3-[l-oksa-2-r2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetillanilin, dilitijeva sol l(a) 3-amino-5-karboksimetilfenol. Skozi raztopino hidroklorida 3-amino-5hidroksibenzojske kisline (1,9 g, 10 mmolov; Lancaster Synthesis) v MeOH (50 ml) smo pri 0°C 30 minut prepihavali plinast HC1. Reakcijo smo prekinili in pustili stati 5 ur. Topilo smo odstranili v vakuumu in ostanek raztopili v Η_?Ο. Vodno raztopino smo nevtralizirali s 5%-nim Na₂CO₃ in produkt ekstrahirali v EtOAc. Organsko raztopino smo nato posušili (MgSO₄) in uparili, da smo dobili 1,5 g (89%) estra kot

1 1 202 sivo-belo trdno snov, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja: ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 6,85 (dd, J=1,9 Hz, IH, aril), 6,80 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 6,30 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 3,80 (s, 3H, metil ester).

ll(b) 3-amino-5-karboksimetilfenol t-butilkarbamat. Raztopino 3-amino-5karboksimetilfenola (1,5 g, 8,0 mmola) v DMF (8 ml) pod atmosfero argona smo obdelali z di-t-butildikarbonatom (2,1 g, 10 mmolov). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Reakcijsko zmes smo razredčili z EtOAc in sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Prekristalizacija iz Et₂O-heksana je dala rumeno rjavo trdno snov: ^JH NMR (250 MHz, CDCf,): δ 7,35 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 7,15 (dd, J= 1,9 Hz, IH, aril), 6,65 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 6,45 (s, IH, NH), 3,80 (s, 3H, metil ester), 1,4 (s, 9H, t-butil).

ll(c) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksil-6-IY3-amino5-karboksimetil)fenoksimetil]piridin t-butilkarbamat. K ohlajeni (0°C) raztopini SOC1₂ (0,34 ml, 4,6 mmola) v suhem toluenu (1,5 ml) pod atmosfero argona smo dodali raztopino 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksi]-6hidroksi-metilpiridina (197 mg, 0,46 mmola) v toluenu (3 ml). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Dodali smo suh DMF (1,0 ml), 3-amino-5karboksimetilfenol t-butilkarbamat (150 mg, 0,5 mmola) in brezvodni Cs₂CO₃ (1,0 g, 3,0 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 90°C pod atmosfero argona 2 uri. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s H₂O, 10%-nim NaOH, H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 20% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno olje: NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,09 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,55 (dd, J=1,9 Hz, IH, aril), 7,09 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 7,46 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridfl), 7,38 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 7,22 (dd, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil),

7,07 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,58 (s, IH, NH), 5,16 (s, 2H, CH₂-O), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,92 (s, 3H, metil ester), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH₂), 1,55 (s, 9H, t-butil), 1,46 (m, 10H, alifatski): MS (Cl): 677 (M+H).

1 1 P L 51 ll(d) 5-karboksimetil-3-i l-oksa-2-f 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etillanilin. 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-[(3-amino-5-karboksimetil)fenoksimetil]piridin t-butilkarbamat (200 mg, 0,29 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (3,0 ml) pod atmosfero argona in ohladili na 0°C. Dodali smo anisol (0,05 ml, 0,46 mmola) in nato trifluoroocetno kislino (0,3 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 30 minut pri 0°C in nato 3,5 ure pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo polili z vodnim NaHCO₃. Produkt smo ekstrahirali v CP^C^ in organske ekstrakte sprali s slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 25% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno olje: ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,09 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,44 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,17 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,08 (m, 3H, aril), 7,05 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,96 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,49 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 5,12 (s, 2H, CP^-O), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,92 (s, 3H, metil ester), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH^, 1,62 (m, 2H, CH^, 1,40 (m, 8H, alifatski). Analiza.-izrač. za C₃₃H₄₀N₂O₇.l/2H₂O: C 67,67; H 7,06; N 4,78, ugotovljeno: C 67,42; H 6,96; N 4,69; MS (CI),: 577 (M+H).

ll(e) 5-karboksi-3-[l-oksa-2-f2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridilletiHanilin, dilitijeva sol

5-karboksimetil-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin (120 mg, 0,208 mmola) smo raztopili v THF (1,0 ml) in MeOH (0,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 16 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,80 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,42 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,38 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 7,06 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,98 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 6,92 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,47 (dd, J=l,9 Hz, IH, aril), 5,11 (s, 2H, CH₂-O), 4,05 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,57 (m, 4H, alifatski), 1,36 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^N^L^ . 21/5H₂O: C 58,04; H 6,70; N 4,36, ugotovljeno: C 57,87; H 6,34; N 4,22; MS (FAB): 561 (M+H).

ί 1 h1 2 92

Primer 12

3-il-tia-2-F2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridilletillanilin, litijeva sol

12(a) 3-il-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)6-piridil]etil]anilin. K ohlajeni (0°C) raztopini SOC1₂ (0,26 ml, 3,5 mmola) v suhem toluenu (1 ml) pod atmosfero argona smo dodali raztopino 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridina (150 mg, 0,35 mmola) v toluenu (2,5 ml). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Surovi produkt smo raztopili v suhem DMF (1 ml) in dodali k raztopini natrijevega 3-aminotiofenoksida, pripravljeni iz 3-aminotiofenola (0,09 ml, 0,84 mmola; Aldrich) in NaH (34 mg, 0,084 mmola; 60%-en v mineralnem olju) v DMF (2 ml) pod atmosfero argona. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3 ure. Reakcijsko zmes smo razredčili z EtOAc, sprali s H₂O in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 30% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,06 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,27 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,08 (m, 5H, 4-piridil, 5’-fenil, olefin, fenil), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,74 (m, 2H, 2’,4’-fenil), 6,46 (ddd, J=8,0, 1,9 Hz, IH, 6’-fenil), 4,20 (s, 2H, CH₂-S), 3,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,81 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,65 (širok singlet, 2H, NHj), 2,55 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna),

1,83 (m, 2H, CH^, 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,35 (m, 6H, alifatski): Analiza: izrač. za C^E^N^S . 1/4H₂O: C 69,06; H 7,20; N 5,20, ugotovljeno: C 69,02; H 7,16; N 5,21; MS (CI),: 535 (M+H); tal. 57-60°C.

12(b) 3-ri-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetiljanilin, litijeva sol. 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin (75 mg, 0,14 mmola) smo raztopili v THF (0,56 ml) in MeOH (0,28 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,28 ml, 0,28 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 6 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient F^O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, d⁴MeOH): δ 7,76 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,25 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,24 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,04 (d, J=15,7 Hz, IH, olefinski), 6,97 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 6,80 (d, J=8,6, Hz, 2H, fenil), 6,72 (dd, J= 1,9, IH, 2’-fenil), 6,67 (ddd, J=8,0,1,9 Hz, IH, 4’-fenil), 6,51 (ddd, J=8,0,1,9 Hz, λ 1112 02

IH, 6’-fenil), 4,16 (s, 2H, CH₂S), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H), O-CH₂), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,80 (m, 2H, CH^, 1,49 (m, 4H, alifatski), 1,33 (m, 6H, alifatski): Analiza: izrač. za G^H^NjC^SLi. 5/2 HjO: C 63,03; H 7,05; N 4,90: ugotovljeno: C 62,67; H 6,72; N 4,72; MS (FAB): 527 (M+H), 521 (M+H); prosta kislina).

S podobnim načinom dela, le da smo tukaj navedene intermediate zamenjali s primernimi in uporabili kemijo, ki je v stroki znana, smo pripravili tele spojine:

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6piridiljetiljanilin, litijeva sol.

Brezbarvna amorfna trdna snov: ^JH NMR (360 MHz, d⁶-DMSO): δ 7,43 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,33 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,23 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,92 (dd, J=7,8 Hz, IH, 5’-fenil), 6,86 (d, J=15,7, Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,61 (s, IH, 2’-fenil), 6,51 (d, J=7,8 Hz, IH, 4’fenil), 6,37 (d, J=7,8 Hz, IH, 6’-fenil), 5,10 (širok singlet, 2H, NH₂), 4,16 (s, 2H, CH₂-S), 4,01 (t, J=6,5 Hz, 2H), O-CH₂), 3,72 (s, 3H, OMe), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,71 (m, 4H, alifatski); Analiza: izrač. za C₂₆H₂₇N₂O₄SLi. 1 3/4 H₂O: C 62,20; H 6,12; N 5,58: ugotovljeno: C 62,23; H 5,82; N 5,44; MS (ES⁺): 464,3 (M+; prosta kislina); (ES ): 463,0 (M-H; prosta kislina);

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-trifluorometilfenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljanilin, litijeva sol.

Brezbarvna amorfna trdna snov: ^XH NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,78 (d, J= 15,7 Hz, IH, olefin), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,25 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,24 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,04 (d, J=15,7, Hz, IH, olefin), 6,97 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 6,72 (dd, J= 1,9 Hz, IH, 2’-fenil), 6,67 (ddd, J=8,0,1,9 Hz, IH, 4’-fenil), 6,51 (ddd, J=8,0,1,9 Hz, IH, 6’-fenil), 4,16 (s, 2H,CH₂S), 4,01 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CHJ, 1,68 (m, 2H, CH₂), 1,50 (m, 2H, CHJ, 1,37 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C₃₀H₃₂F₃N₂O₃SLi. 11/2 H₂O: C 60,91; H 5,96; N 4,74: ugotovljeno: C 60,53; H 5,56; N 4,51; MS (ES⁺): 559,0 (M+H; prosta kislina); (ES*): 557,0; (M-H; prosta kislina); in

1 1 2 t J

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-fenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol.

Brezbarvna amorfna trdna snov: ¹H NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,72 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,20 (m, 7H, piridil, fenil), 7,04 (d, J=15,7, Hz, IH, olefin), 6,97 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenfl), 6,72 (dd, J=l,9 Hz, IH, 2’-fenil), 6,67 (ddd, J=8,0, 1,9 Hz, IH, 4’-fenil), 6,51 (ddd, J=8,0,1,9 Hz, IH, 6’-fenil), 4,16 (s, 2^(¾^). 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,83 (m, 2H, CH₂), 1,59 (m, 2H, CH₂), 1,50 (m, 2H, CH₂), 1,37 (m, 6H, alifatski); MS (ES⁺): 491,0 (M+H; prosta kislina); (ES'): 489,0; (M-H; prosta kislina);

Primer 13

3-ri-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridilletillanilin, litijeva sol

13(a) 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridilletillanilin. K ohlajeni (-15°C) raztopini 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]anilina (150 mg, 0,28 mmola) v CH^C^ (4 ml) pod atmosfero argona smo dodali 85%-en mCPBA (63 mg, 0,31 mmola) v dveh obrokih v teku 15 minut. Reakcijsko smo vzdrževali pri -15°C skupno 40 minut. Reakcijsko zmes smo polili z vodno raztopino NaHCO₃ in produkt ekstrahirali v EtOAc. Organski ekstrakt smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSOJ. Produkt smo prekristalizirali iz EtOAc-heksana, da smo dobili brezbarvno trdno snov: *H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,03 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,22 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 7,15 (m, 2H, 4,5-piridfl), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,92 (m, IH, 2’-fenil), 6,85 (d, J= 15,7 Hz, IH, olefin), 6,80 (m, 3H, fenil, 4’-fenil), 6,73 ddd, J=8,0,1,9Hz, IH, 6’-fenil), 4,12 (s, 2H, CH₂-S), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,99 (širok singlet, 2H, NH₂), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,79 (s, 3H, OMe), 2,56 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,48 (m, 2H, CH₂), 1,36 (m, 6H, alifatski); Analiza:izrač. za C^H^N^S : C 67,61; H 6,95; N 5,09, ugotovljeno: C 67,73; H 7,17; N 4,82; MS (CI): 551 (M+H); tal. 109-lll°C.

13(b) 3-ri-oksitia-2-f2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi)-6piridilletiljanilin, litijeva sol. 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin (109 mg, 0,198 mmola) smo raztopili v THF (0,80 ml) in MeOH (0,40 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,40 ml, 0,40 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 6 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ²H NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,28 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridil), 7,15 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 7,03 (m, 4H, 4-piridil, olefin, fenil), 6,86 (dd, J=l,9 Hz, IH, 2’fenil), 6,75 (m, 4H, 4’,6’-fenil, fenil), 4,20 (q, J=13 Hz, 2H, CH₂-S), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,72 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,53 (m, 4H, alifatski), 1,37 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^N^SLi. 2 H₂O: C 62,27; H 6,79; N 4,84, ugotovljeno: C 62,13; H 6,89; N 5,01; MS (FAB): 543 (M+H), 537 (M+H); prosta kislina.

S podobnim načinom dela smo pripravili:

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol

Brezbarvna amorfna trdna snov: *H NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,28 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,20 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil),

7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,06 (s, IH, 2’-fenil), 7,02 (d, J=7,8 Hz, IH, 4’-fenil), 6,81 (m, 5H, 5’,6’-fenil, olefin, fenil), 4,20 (q, J=13 Hz, 2H, CH₂-S(O)), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH^, 3,72 (s, 3H, OMe), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,80 (m, 4H, alifatski); Analiza: izrač. za C₂₆H₂₇N₂O₅SLi. 2 5/8 H₂O: C 58,50; H 6,09; N 5,25, ugotovljeno: C 58,18; H 5,67; N 5,12; MS (ES⁺): 481,2 (M+H); prosta kislina, (es-): 479,0 (M-H; prosta kislina).

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-trifluorometilfenil)oktiloksi-6-piridil]etiljanilin, litijeva sol.

Brezbarvna amorfna trdna snov: ^JH NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil),

7,24 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,18 (d, J=8,6 Hz, IH, piridil), 7,04 (d, J=8,0 Hz, IH, 4’-fenil), 7,02 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,89 (s, IH, 2’-fenil), 6,78 (m, 2H, 5’,6’fenil), 4,20 (q, J=13 Hz, 2H, CH₂-S(O)), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 2,52 (t,

1 1 2 V56

J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH₂), 1,69 (m, 2H, CH₂), 1,50 (m, 2H, CH₂), 1,39 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^F^C^SLi. 1 3/4 H₂O: C 58,87; H 5,85; N 4,58, ugotovljeno: C 58,92; H 5,55; N 4,48; MS (ES+): 575,2 (M+H); prosta kislina;

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(fenil)oktiloksi-6-piridil]etil]anilm, litijeva sol.

Brezbarvna amorfna trdna snov: ²H NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,20 (m, 7H, piridil, fenil), 7,04 (d, J=8,0 Hz, IH, 4’-fenil), 7,02 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,89 (s, IH, 2’-fenil), 6,78 (m, 2H, 5’,6’-fenil), 4,20 (q, J=13 Hz, 2H, CH₂-S(O)), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH₂), 1,69 (m, 2H, CH^, 1,50 (m, 2H, CHj), 1,39 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C₂₉H₃₃N₂O₄SLi. 1 H₂O: C 65,65; H 6,65; N 5,28, ugotovljeno: C 65,62; H 6,39; N 4,90; MS (ES+): 507,0 (M+H); prosta kislina; (ES-): 505,0 (M-H; prosta kislina);

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-fluorofenil)oktiloksi-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol:

Brezbarvna amorfna trdna snov: Ή NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,30-6,90 (multiplet, 8H, piridil, fenil, olefin, 4’-feniI), 6,89 (s, IH, 2’fenil), 6,78 (m, 2H, 5’,6’-fenil), 4,20 (q, J=13 Hz, 2H, CH^O)), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,88 (m, 2H, CH₂), 1,59 (m, 2H, CH^, 1,50 (m, 2H, CH₂), 1,39 (m, 6H, alifatski); MS (ES+): 525,2 (M+H); prosta kislina; (ES-): 523,0 (M-H; prosta kislina).

Primer 14

3-fl-dioksitia-2-f2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetillanilin, litijeva sol

14(a) 3-[l-dioksitia-2-i2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetiljanilin. K ohlajeni (0°C) raztopini 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]anilina (75 mg, 0,14 mmola) v CH₂C1₂ (3 ml) pod atmosfero argona smo dodali 85%-en mCPBA (63 mg, 0,308 mmola). Po 1 uri smo reakcijsko zmes polili z vodno raztopino NaHCO₃ in produkt

P 1 2 02 ekstrahirali v EtOAc. Organske ekstrakte smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 50% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno trdno snov: NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,39 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridfl), 7,21 (t, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 7,19 (d, J-8,6 Hz, IH, 4-piridil), 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 7,03 (m, 2H, 2’,4’-fenil), 6,86 (m, IH, 6’-fenil), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,54 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,46 (s, 2H, CH₂-S), 3,99 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,86 (širok singlet, 2H, NH^, 3,79 (s, 3H, metU ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,55 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,82 (m, 2H, CH^, 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,35 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^N^S.l/S mola C₆H₁₄: C 66,57; H 7,22; N 4,70, ugotovljeno: C 66,45; H 7,24; N 4,89; MS (CI): 567 (M+H); tal. 92-95°C.

14(b) 3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljetillanilin, litijeva sol.

3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksimetU-etenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktUoksi)-6piridUjetiljanilin (51 mg, 0,09 mmola) smo raztopili v THF (0,30 ml) in MeOH (0,18 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,18 ml, 0,18 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 6 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverznofazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250 MHz, d⁴-MeOH); δ 7,65 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,26 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridfl), 7,24 (d, J=8,6 Hz, IH, 4-piridU), 7,17 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 7,06 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenU), 6,97 (dd, J=l,9 Hz, IH, 2’fenil), 6,85 (m, 2H, 4’,6’-fenfl), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 4,55 (s, 2H, CH₂-S), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH,), 1,86 (m, 2H, CH₂), 1,55 (m, 4H, alifatski), 1,37 (m, 6H, alifatski): MS (FAB): 559 (M+H), 553 (M+H); prosta kislina.

Primer 15

3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridilletiljN.N-dimetilanilin, litijeva sol

15(a) 3-[l-tia-2-i2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktUoksi)-6piridilletill-N.N-dimetilanilin. K raztopini 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetU1119’ 9 58 etenil)-3-(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]anilina (75 mg, 0,14 mmola) v acetonitrilu (1 ml) smo dodali formaldehid (0,25 ml, 3,1 mmola, 37%-na vodna raztopina) in NaCNBH₃ (50 mg, 0,80 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 15 minut. Reakcijsko raztopino smo nevtralizirali z dodatkom ledaste ocetne kisline in mešali še 2 uri. Reakcijsko zmes smo razredčili s F^O in produkt ekstrahirali v EtOAc. Organski sloj smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 20% EtOAc v heksanu) je dalo svetlo rumeno olje: NMR (250 MHz, CDC1,): δ 8,06 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,35 (d, J=8,6 Hz, IH, 5-piridfl), 7,08 (m, 4H, 4-piridil, 5’-fenil, fenil), 7,04 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,74 (m, 2H, 2’,4’-fenil), 6,52 (dd, J=8,0,1,9Hz, IH, 6’-fenil), 4,23 (s, 2H, ClLj-S), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,89 (s, 6H, Me₂), 2,55 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,83 (m, 2H, CH^), 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,35 (m, 6H, alifatski); MS (CI); 563 (M+H).

15(b) 3-[l-tia-2-f2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]-N,N-dimetilanilin, litijeva sol. 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3-(8-(4metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]-N,N-dimetilanilin (100 mg, 0,178 mmola) smo raztopili v THF (0,72 ml) in MeOH (0,36 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,36 ml, 0,36 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 6 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂OMeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^]H NMR (250 MHz, d⁴-MeOH): δ 7,78 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,25 (s, 2H, 4,5-piridil), 7,07 (m, 4H, fenil, olefin, 5’-fenil), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H, fenil), 6,72 (dd, J=l,9 Hz, IH, 2’-fenil), 6,67 (ddd, J=8,0,1,9Hz, IH, 4’-fenil), 6,55 (ddd, J=8,0,1,9Hz, IH, 6’-fenil), 4,20 (s, 2H, CH^S), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂),3,76 (s, 3H, OMe), 2,85 (s, 6H, Me₂), 2,52 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,55 (m, 4H, alifatski), 1,33 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C₃₂H₃₉N₂O₄SLi. 5/4 IL,O: C 66,59; H 7,25; N 4,85, ugotovljeno: C 66,50; H 7,01; N 4,75; MS (FAB): 555,2 (M+H).

Primer 16

3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridinetil]N,N-dimetilanilin, litijeva sol

1119 9° 59

16(a) 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridil]etil]-N.N-dimetilanilin. Pripravljen iz 3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]-N,N-dimetilanilina po postopku, opisanem za pripravo 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-(8-(4metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etil]lanilina. *H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 8,01 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,22 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenfl), 7,17 (d, J=8,6Hz, IH,

5-piridil), 7,13 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 6,80 (m, 6H, fenil, 2’,4’,6’-fenil, olefin), 4,12 (s, 2H, CH₂-S), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,79 (s, 3H, OMe), 2,95 (s, 6H, Me₂), 2,55 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH^, 1,60 (m, 2H, CH^, 1,48 (m, 2H, CH₂), 1,36 (m, 6H, alifatski); MS (CI): 579,2 (M+H).

16(b) 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridil]etil]-N,N-dimetilanilin, litijeva sol. Pripravljena iz 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3-(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]etil]-N,N-dimetilanilina po postopku, opisanem za pripravo 3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljanilina, litijeve soli. Brezbarvna amorfna trdna snov: ^XH NMR (250 MHz, d₄MeOH); δ 7,75 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 7,31 (dd, J=8,0 Hz, IH, 5’-fenil), 7,24 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,03 (m, 3H, 4-piridil, fenil), 6,95 (d, J=15,7 Hz, IH, olefin), 6,80 (m, 4H, aril), 6,70 (m, IH, aril), 4,21 (q, J=13Hz, 2H, CH₂-S), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,84 (s, 6H, Me₂), 2,56 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,53 (m, 4H, alifatski), 1,37 (m, 6H, alifatski); MS (FAB): 571,3 (M+H).

Primer 17

Priprava 3-[N-[2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridiljmetiljaminobenzojske kisline, dilitiieve soli

Naslovno spojino smo pripravili v skladu z metodo, prikazano spredaj v shemi 5, tako, da smo presnovili ustrezno, s t-BOC zaščiteno aminobenzojsko kislino z 2-(E2-karboksimetiletenil)-3-dodeciloksi)-6-(klorometil)-piridin hidrokloridom ali podobnim intermediatom.

Podobno smo pripravili 3-[N-[2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]metil]aminobenzojsko kislino, N-oksid, dilitijevo sol in

1112 9?

««

3-[N-[2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi)-6-piridil]metil]-N-metiljaminobenzojsko kislino, dilitijevo sol.

Primer 18

4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6piridiljpropillbenzojska kislina, dilitijeva sol

18(a). 3-hidroksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid. 2,6-lutidin-a²,3-diol (15 g, 107,8 mmola; Aldrich) smo suspendirali v suhem CH^C^ (200 ml) in obdelali z MnO2 (47 g, 539 mmolov). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 6 ur. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi kosem Celita in topilo uparili. Surovi aldehid smo dobili kot rjavo rumeno trdno snov in uporabili neposredno za naslednjo stopnjo: ^XH NMR (250MHz, CDC13) δ 10,65 (s, IH, OH), 10,30 (s, IH, aldehid, 7,30 (m, 2H, 4,5-piridil), 2,55 (s, 3H, metil).

18(b). 3-i8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6-metil-2-piridin karboksaldehid. K raztopini l-jodo-8-(4-metoksifenil)oktana (16,3 g, 47,1 mmola) v suhem DMF (45 ml) pod atmosfero argona smo dodali 3-hidroksi-6-metil-2-piridin karboksaldehid (7,7 g, 56,2 mmola) in brezvodni I^COj (32 g, 235 mmolov). Reakcijsko zmes smo močno mešali pri 90°C 1,5 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo razredčili z EtOAc in sprali s H₂O, vodnim NH₄C1 in slanico ter posušili (MgSO₄). Uparevanje je dalo surovi aldehid kot temno olje, ki smo ga uporabili brez dodatnega čiščenja.

18(c). 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksi]-6-metilpiridin.

3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-metil-2-piridin karboksaldehid, dobljen zgoraj, smo raztopili v suhem toluenu (100 ml) pod atmosfero argona in obdelali z metil (trifenilfosforaniliden)acetatom (16 g, 48 mmolov). Reakcijsko zmes smo segrevali 1 uro pri 50°C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc, sprali s H₂O in slanico in posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 20% EtOAc v heksanu) je dalo produkt kot svetlo rumeno olje: ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,10 (m, 4H, fenil,

4,5-piridfl), 7,07 (d, J= 15,7Hz, IH, olefin), 6,81 (d, J=8,6 2H, fenil), 3,97 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-Cl·^), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,78 (s, 3H, metil ester), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 2,48 (s, 3H, metil), 1,85 (m, 2H, CH^, 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,37 (m, 8H, alifatski); MS (CI): 412,3 (M+H).

t-'< 11 1 2 S 2

18(d). 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-i(8-(4-metoksifenil)-oktiloksi1-6metilpiridin N-oksid. (2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]6-metilpiridin (17,1 g, 41,5 mmola) smo raztopili v suhem CHjC^ (105 ml) in ohladili na 0°C; v teku 10 minut smo dodali v treh obrokih 50%-no m-klorperbenzojsko kislino (15,8 g, 45,8 mmola). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko zmes mešali 15 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo zlili v vodni NaHCO₃ in produkt ekstrahirali v CH₂C1₂. Organski ekstrakt smo sprali s H₂O in slanico in posušili (MgSO₄). Surovi produkt smo dobili kot rumeno trdno snov in uporabili smo ga brez dodatnega Čiščenja.

18(e) 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8(4-metoksifenil)-oktiloksil-6-hidroksimetilpiridin. 2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-metilpiridin N-oksid, dobljen zgoraj, smo suspendirali v suhem DMF (130 ml) in ohladili na 0°C pod atmosfero argona. Temu smo počasi dodali anhidrid trifluoroocetne kisline (56 ml, 400 mmolov). Reakcijsko zmes smo vzdrževali pri 0°C 20 minut in nato 18 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko raztopino smo počasi dodali k raztopini nasičenega vodnega Na^Oj in mešali 1 uro. Produkt smo nato ekstrahirali v EtOAc; združene organske ekstrakte smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc:heksan:CH₂Cl₂, 30:20:50) je dalo voskasto trdno snov: Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,08 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,23 (d, J=8,6Hz, IH, 5-piridil), 7,16 (d, J=8,6Hz, IH, 4-piridil), 7,09 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,03 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,69 (d, J=4,l Hz, 2H, CFL^OH), 4,01 (t, J=6,5 Hz, 2H, O-CH₂), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,78 (s, 3H, metil ester), 3,62 (t, J=4,lHz, IH, OH), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,58 (m, 2H, CH₂), 1,44 (m, 8H, alifatski); MS (Cl): 428,2 (M+H).

18(f) Metil 4-F2-tia-3-[2-(E-2-karboksi-metiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6-piridillpropillbenzoat. K ohlajeni (0°C) raztopini SOC^ (0,51 ml, 7,0 mmola) v suhem toluenu (2 ml) pod atmosfero argona smo dodali raztopino

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridina (300 mg, 0,70 mmola) v toluenu (5 ml). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Dodali smo suhi DMF (2 ml), metil 4-merkaptometilbenzoat (180 mg, 0,7 mmola) [pripravljen iz 4-merkaptometilbenzojske kisline (Bader) in metanolne HC1] in brezvodni Cs₂CO₃ (1,63 g, 5,0 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 60°C pod atmosfero argona 2 uri. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s HjO, 10%-nim NaOH, HjO in slanico ter posušili

1112 02 (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 15% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno voskasto trdno snov: ^XH NMR (250MHz, CDC1₃ δ 8,05 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,93 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,35 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,18 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,06 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,02 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,98 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 6,78 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 3,92 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 3,85 s, 3H, metil ester), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 3,72 (s, 3H, metil ester) 3,64 (s, 2H, SCH₂), 3,59 (s, 2H, SCH₂), 2,49 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,78 (m, 2H, CH₂), 1,40 (m, 10H, alifatski); MS (CI): 592 (M+H).

18(g) 4-(2-tia-3-i2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksi-fenil)oktiloksi]-6-piridillpropillbenzojska kislina, dilitijeva sol. Metil 4-[2-tia-3-[2-(E-2karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksi]-6-piridil]propil]benzoat (80 mg, 0,13 mmola) smo raztopili v tetrahidrofuranu (THF) (1,5 ml) in MeOH (1,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,8 ml, 0,8 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,87 (d, J=8,6 2H, fenil), 7,79 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,34 (m, 3H, fenil piridil), 7,23 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,08 (d, J= 15,8Hz, IH, olefin), 7,06 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 3,74 s, 2H, SCH₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,69 (s, 2H, SCH₂), 2,55 (t, J-7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,87 (m, 2H, Cl·^), 1,50 (m, 10H, alifatski); Analiza: izrač.. za C₃₂H₃₅NO₆SLi₂ . 3H₂O: C 61,04; H 6,56; N 2,22; ugotovljeno: C 60,96 H 6,35; N 2,39; MS (FAB): 576 (M+H), 582,3 (M+Li).

Primer 19

4-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6piridiljpropiljbenzojska kislina, dilitijeva sol

19(a) Metil 4-[2-oksitia-3-i2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil1oktiloksil-6-piridillpropillbenzoat. Metil 4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]benzoat (110 mg, 0,186 mmola) smo raztopili v suhem Cf^C^ (4 ml) pod atmosfero argona in ohladili na -20°C. Temu smo dodali v dveh obrokih z razmakom 15 minut 85%-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (36 mg, 0,18 mmola). 15 minut po drugem dodatku smo reakcijsko zmes mešali 15 minut pri -20°C in jo nato polili s 5%-nim NaHCO₃. Produkt smo ekstrahirali v CH₂C1₂ in organske ekstrakte posušili (MgSO₄). Čiščenje

411222 z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 50% EtOAc v heksanu) je dalo belo trdno snov: Ή NMR (250MHz, CDC1₃) S 8,10 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 8,07 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,50 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,28 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,20 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,07 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 6,83 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,19 (d, J=12,8Hz, IH, SCH), 4,12 (d, J=12,8Hz, IH, SCH), 4,04 (t, J=6,5 Hz, 2H, OCH₂), 3,94 (s, 3H, metil ester), 3,92 (m, 2H, SCH₂), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,79 (s, 3H, metil ester), 2,56 (t, J=7,6 Hz, 2H, benzilna), 1,87 (m, 2H, CH₂), 1,40 (m, 10H, alifatski); Analiza: izrač. za CgJVK^S: C 67,19; H 6,80; N 2,30; ugotovljeno: C 66,80 H 7,12; N 2,25; MS (Cl): 608 (M+H).

19(b). 4-[2-oksitia-3-f2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenilloktil-oksi]-6piridillpropillbenzoiska kislina, dilitiieva sol. Metil

4-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksimetiIeteniI)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljpropiljbenzoat (90 mg, 0,148 mmola) smo raztopili v THF (1,5 ml) in MeOH (1,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,8 ml, 0,8 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,98 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,81 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,40 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,39 (d, J-8,6Hz, IH, piridil), 7,27 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,09 (d, J= 15,8Hz, IH, olefin), 7,05 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,77 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,35 (d, J=12,8Hz, IH, SCH), 4,25 (d, J=12,8Hz, IH, SCH), 4,06 (m, 4H, OCH₂, SCH₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃, 2,52 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,86 (m, 2H, CH₂), 1,55 (m, 4H, aliftski), 1,35 (m, 6H, alifatski); MS (FAB): 592 (M+H), 500 (M+H); prosta kislina).

Primer 20

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6piridillpropillbenzoiska kislina, dilitiieva sol

20(a) Metil 3-merkaptometilbenzoat, K raztopini metil 3-bromometilbenzoata (6,9 g, 30 mmolov; Lancaster) v suhem acetonu (10 ml) smo pri sobni temperaturi po kapljicah dodali raztopino tiosečnine (2,28 g, 30 mmolov) v suhem acetonu (40 ml). Po 15 minutah smo oborjeno tiouronijevo sol zbrali s filtracijo; trdno snov smo sprali z acetonom in posušili. Tiouronijevo sol smo raztopili v H₂O (65 ml) in pH naravnali na 10,5 z dodatkom 10%-nega NaOH. Zmes smo refluktirali 2 uri. Po ohlajenju na £/-4 *f.

_;a sobno temperaturo smo raztopino ekstrahirali z EtOAc in organski sloj zavrgli. Vodno raztopino smo nakisali na pH 1,5 in ekstrahirali trikrat z EtOAc. Organske ekstrakte smo posušili (MgSO₄), filtrirali in topilo uparili. Surovo kislmo smo nato raztopili v brezvodnem MeOH (125 ml), ohladili na 0°C in skozi raztopino prepihavali suh plinast HC130 minut. Reakcijsko zmes smo nato pustili stati 2 dni pri sobni temperaturi. Zmes smo koncentrirali v vakuumu in produkt očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 5% EtOAc v heksanu), da smo dobili brezbarvno olje: Ή NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,00 (s, IH, 2-fenil), 7,91 (d, J=7,6Hz, IH,

6-fenil), 7,52 (d, J=7,6Hz, IH, 4-fenil), 7,39 (dd, J=7,6Hz, IH, 5-fenil), 3,92 (s, 3H, metU ester), 3,78 (d, J=7,7Hz, 2H, SCH₂), 1,79 (t, J=7,7Hz, IH, SH).

20(b). Metil 3-[2tia-3-i2-(E-2-karboksi-metiletenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil1propil]benzoat. K ohlajeni (o°C) raztopini SOC1₂ (2,5 ml, 35 mmolov) v suhem toluenu (25 ml) smo pod atmosfero argona dodali raztopino

2- (E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetil-piridina (1,5 g, 3,5 mmola) v toluenu (10 ml). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 4 ure pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Temu smo dodali suh DMF (5 ml), metil 3-merkaptometilbenzoat (600 mg,

3,3 mmola) in brezvodni Cs₂CO₃ (6,6 g, 20 mmolov). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 60°C pod atmosfero argona 1,5 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s F^O, 10%-nim NaOH, H^O in slanico ter posušili (MgSOJ. Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 15% EtOAc v heksanu) je dalo brezbarvno voskasto trdno snov: ^JH NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, J= 15,8Hz, IH, olefin), 7,99 (s, IH, 2-fenfl), 7,90 (d, J=7,7Hz,

IH, 6-fenil), 7,54 (d, J=7,7Hz, IH, 4-fenil), 7,37 (dd, J=7,7Hz, IH, 5-fenil), 7,28 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,14 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,11 (d, J=8,6Hz, 2H, fenii), 7,08 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, fenii), 3,99 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,91 (s, 3H, metil ester), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 3,78 (s, 3H, metil ester), 3,71 (s, 2H, SCH₂), 3,68 (s, 2H, SCH₂), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,78 (m, 2H, CH^,

1,5 (m, 10H, alifatski); MS (Cl): 592,2 (M+H).

20(c). 3-[2-tia-3-(2(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propiljbenzojska kislina, dilitijeva sol. Metil 3-[2-tia-3-[2(E-2-karboksimetiletenil)3- [8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]benzoat (1,5 g, 2,5 mmola) smo raztopili v THF (20 ml) in MeOH (20 ml) in obdelali z l,0M LiOH (11,5 ml, 11,5 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O1112S2

MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^JH NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,96 (s, IH, 2-fenil), 7,85 (d, J=7,7Hz, IH, 6-fenil), 7,79 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,30 (m, 4H, 4,5-fenil, 4,5-piridil), 7,08 (d, J= 15,8Hz, IH, olefin), 7,06 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,04 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,74 (s, 2H, SCH₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,69 (s, 2H, SCH₂), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,87 (m, 2H, CH₂), 1,50 (m, 10H, alifatski); Analiza: izrač. za C^NO^Uj. 5/4H₂O: C 64,32; H 6,32; N 2,34; ugotovljeno: C 64,28 H 6,24; N 2,32; MS (FAB: 564,2 (M+H); prosta kislina).

Če smo postopali na podoben način, le da smo 8-(4-metoksifenil)oktan-l-ol zamenjali z drugim alkoholom, kot 4-(4-metoksifenil)butan-l-olom, in pripravili ali priskrbeli primerni merkaptan in primerni benzoat ali anilin, smo izdelali tele spojine:

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6-piridil]propiljbenzojska kislina, dilitijeva sol;

2-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]propiljbenzojska kislina, dilitijeva sol;

4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6-piridil]etiljfenilocetna kislina, dilitijeva sol;

l-fluoro-3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6piridilj-propiljbenzen, litijeva sol;

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(4-(4-metoksifenil)butiloksi)-6piridilj-propiljbenzen, litijeva sol;

l-fluoro-4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6piridiljpropiljbenzen, litijeva sol;

r\

3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]anilin, dilitijeva sol;

N-[3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridil]-propil]feniltrilfuoro-metansulfonamid; [Merkaptan, pripravljen po metodi avtorjev Tagawa, H. in Veno, K., Chem Pharm, Buli., 26(5), 1384 (1978)]; in

N-[3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi)-6piridil]-propil]benzen-metansulfonamid, [Merkaptan, pripravljen po metodi avtorja Luther, E. Chem Ber., 30,1065 (1897)].

Primer 21

3-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6piridil]propil]benzoiska kislina, dilitijeva sol in 3-i2-dioksitia-3-[2-(E-2karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil1propil]benzojska kislina, dilitijeva sol

21(a). Metil 3-[2-oksitia-3-r2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6-piridillpropillbenzoat in metil 3-[2-dioksitia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-i8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil1propinbenzoat.

Metil 3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksi]6-piridil]propil]benzoat (150 mg, 0,25 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (5 ml) pod atmosfero argona in ohladili na -20°C. K temu smo dodali 85 %-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (52 mg, 0,26 mmola) v dveh obrokih v razmaku 15 minut. Po drugem dodatku smo reakcijsko zmes mešali 25 minut pri -20°C in jo nato polili s 5%-nim NaHCO₃. Produkt smo ekstrahirali v CH₂C1₂ in organske ekstrakte posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 20 in 50% EtOAc v heksanu), je dalo sulfoksid kot belo trdno snov in sulfon kot belo trdno snov:

Sulfoksid: Ή NMR (250MHz, CDCL,) δ 8,07 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 8,01 (s,

IH, 2-fenil), 7,97 (d, J=7,7Hz, IH, 6-fenil), 7,55 (d, J=7,7Hz, IH, 4-fenil), 7,46 (dd, J=7,7Hz, IH, 5-fenil), 7,28 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,20 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,07 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,05 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 6,78 (d, J=8,6Hz, 2H,

1112 *»· k . t n o is fenil), 4,12 (d, J=12,8Hz, IH, SCH), 4,05 (d, J=12,8Hz, IH, SCH), 4,04 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH^, 3,94 (s, 3H, metil ester), 3,92 (m, 2H, SCH₂), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,79 (s, 3H, metil ester), 2,56 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,87 (m, 2H, CH^, 1,40 (m, 10H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^NO^ . 1/4H₂O: C 66,70; H 6,83; N 2,29; ugotovljeno: C 66,54; H 6,68; N 2,30; MS (CI): 608,2 (M+H);

Sulfon: Ή NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,23 (s, IH, 2-fenil), 8,13 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 8,08 (d, J=7,7Hz, IH, 6-fenil), 7,74 (d, J=7,7Hz, IH, 4-fenil), 7,51 (dd, J=7,7Hz, IH, 5-fenil), 7,46 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,24 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,11 (d, J= 15,8Hz, IH, olefin), 6,84 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,30 (s, 4H, SCH₂), 4,06 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,93 (s, 3H, metil ester), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,79 (s, 3H, metil ester), 2,56 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,9 (m, 2H, CH^, 1,5 (m, 10H, alifatski); MS (CI): 624,2 (M+H).

21(b). 3-r2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksil6-piridillpropiljbenzoiska kislina, dilitiieva sol. Metil 3-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridiljpropiljbenzoat (100 mg, 0,165 mmola) smo raztopili v THF (1,5 ml) in MeOH (1,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,8 ml, 0,8 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH. Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^JH NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,95 (m, 2H, 2,6-fenil), 7,82 (d,

J= 15,8Hz, IH, olefin), 7,40 (m, 2H, 4,5-fenil), 7,37 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,29 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,10 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,06 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,79 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,36 (d, J= 12,8Hz, IH, SCH), 4,25 (d, J= 12,8Hz, IH, SCH), 4,08 (m, 4H, OCH₂, SCH₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 2,54 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,87 (m, 2H, CH₂), 1,55 (m, 4H, alifatski), 1,37 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C₃₂H₃₅NO₇SLi₂.7/4H₂O: C 61,68; H 6,23; N 2,25; ugotovljeno: C 61,79 H 6,10; N 2,39; MS (FAB): 592,2 (M+H).

To reakcijo smo uporabili tudi za pripravo 3-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)3-[4-(4-metoksifenil)-butiloksi]-6-piridil]propiI]benzojske kisline, litijeve soli.

21(c). 3-[2-dioksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-i8-(4-metoksifeml)-oktiloksil6-piridil]propil]benzojska kislina, dilitiieva sol. Metil 3-[2-dioksitia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktiloksi]-6-piridil]propil]benzoat (20 mg, 0,0321 mmola) smo raztopili v THF (0,5 ml) in MeOH

1112 (0,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,2 ml, 0,2 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: Ή NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 8,08 (s, IH, 2-fenil), 7,96 (d, J=7,7Hz, IH, 6-fenil), 7,85 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,58 (d, J=7,7Hz, IH, 4-fenil), 7,39 (m, 3H, 5-fenil, 4,5-piridil), 7,13 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,08 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,86 (s, 4H, SCH₂), 4,10 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 2,52 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,87 (m, 2H, CH₂), 1,55 (m, 4H, alifatski), 1,40 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C₃₂H₃₅NO_gSLi₂.9/4H₂O: C 59,30; H 6,14; N 2,16; ugotovljeno: C 59,29 H 6,20; N 2,39; MS (FAB): 608,2 (M+H).

To reakcijo lahko uporabimo tudi za pripravo drugih sulfoksidov in sulfonov v smislu izuma, vključno 3-[2-dioksitia-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksi-fenil)butil-oksi]-6-piridil]propil]benzojske kisline, dilitijeve soli, in 3-[2-oksitia-[2-(E2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6piridil]propil]benzojske kisline, dilitijeve soli.

Primer 22

3-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6piridillpropillbenzojska kislina, dilitijeva sol

22(a). 2-(2-karboksimetiletanil)-3-i8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridin.2-(E-2-karboksimetil-etenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridin (300 mg, 0,702 mmola) smo raztopili v MeOH (3 ml) in obdelali s katalizatorjem 5%-nim Pd-C (30 mg). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero H₂ (tlak v buči) 5 ur. Reakcijsko zmes smo razredčili s CH₂Cl₂, filtrirali skozi Celite in koncentrirali. Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAciCF^Cl^heksan, 25:50:25) je dalo svetlo rumeno olje: ^XH NMR (250MHz, CDC1₃) δ 7,09 (m, 4H, fenil, piridil), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,62 (s, 2H, CH₂), 3,93 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH^, 3,77 (s, 3H, OCH₃), 3,68 (s, 3H, metil ester), 3,16 (dd, J=7,3, 7,2Hz, 2H, CH₂), 2,77 (dd, J=7,3, 7,2Hz, 2H, CH₂), 2,54 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,79 (m, 2H, CH^, 1,57 (m, 2H, CH₂), 1,44 (m, 2H, CH₂), 1,34 (m, 6H, alifatski); MS (Cl): 430,2 (M+H).

111222

22(b). Metil 3-[2-tia-3-i2-(2-karboksimetiletanil)-3-i8-f4-metoksifeniBoktiloksil6-piridillpropillbenzoat. K ohlajeni (0°C) raztopini SOC1₂ (0,17 ml, 2,33 mmola) v suhem toluenu (1,5 ml) smo pod atmosfero argona dodali

2-(2-karboksimetiletanil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridin (100 mg, 0,233 mmola). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 1,5 ure pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC^ smo uparili. K temu smo dodali suhi DMF (0,5 ml), metil 3-merkaptometilbenzoat (47 mg, 0,258 mmola) in brezvodni Cs₂CO₃ (380 mg, 1,16 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 60°C pod atmosfero argona 1 uro. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s H₂0,10%-nim NaOH, H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc:CH₂Cl₂:heksan, 15:25:65) je dalo svetlo rumeno olje: ^XH NMR (250MHz, CDC1₃) S 7,99 (s, IH, 2-fenil), 7,92 (d, J=7,7Hz, IH, 6-fenil), 7,54 (d, J=7,7Hz, IH,

4-fenil), 7,37 (dd, J=7,7Hz, IH, 5-fenil), 7,09 (m, 4H, piridil, fenil), 6,88 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 3,93 (t, J=6,5Hz, 2H, OCHj), 3,91 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,71 (s, 2H, SCH₂), 3,65 (s, 3H, metil ester), 3,64 (s, 2H, SCH₂), 3,14 (dd, J=7,3, 7,2Hz, 2H, CH^, 2,79 (dd, J=7,3, 7,2Hz, 2H, CH₂), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,80 (m, 2H, CH₂), 1,58 (m, 2H, CH^, 1,45 (m, 2H, CH₂), 1,34 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C^H^NO^: C 68,77; H 7,30; N 2,36; ugotovljeno: C 68,87; H 7,21; N 2,17; MS (CI): 594,6 (M+H).

22(c). 3-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[8-(4-metoksi-fenil)oktil]oksi]-6-piridil]propiljbenzoiska kislina, dilitijeva sol. Metil 3-[2-tia-3-[2-(2-karboksimetiletanil)-3[8-(4-metoksifenil)oktil]oksi]-6-piridil]propil]benzoat (116 mg, 0,195 mmola) smo raztopili v THF (2,25 ml) in MeOH (0,75 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,75 ml, 0,75 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^XH NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,90 (s, IH, 2-fenil), 7,83 (d, J=7,7Hz, IH, 6-fenil), 7,34 (m, 2H, 4,5-fenil), 7,25 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,14 (d, J=8,6Hz, IH, piridfl), 7,07 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,83 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,01 (t, J=6,5Hz, 2H, OCE^), 3,77 (s, 3H, OCHj), 3,73 (s, 2H, SCH^, 3,71 (s, 2H, SCH₂), 3,07 (dd, J=7,3, 7,2Hz, 2H, CHj), 2,47 (m, 4H, CH^, benzilni), 1,81 (m, 2H, CH₂), 1,50 (m, 4H, alifatski), 1,30 (m, 6H, alifatski); Analiza: izrač. za C₃₂H₃₇NO₆SLi₂.9/4H₂O: C 62,18; H 6,77; N 2,27; ugotovljeno: C 61,93; H 6,48; N 2,10; MS (ES): 566 (M+H; prosta kislina), 564 (ΜΗ; prosta kislina).

* e *

1 1 202

Na podoben način smo pripravili tele spojine:

3-[l-tia-2-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butil]oksi]-6-piridil]etil]benzen, litijeva sol;

3-[2-tia-2-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butil]oksi]-6-piridil]propil]benzen, litijeva sol in l-fluoro-4-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3’[4-(4-metoksifenil)butil]oksi]-6-piridil]propil]benzen, litijeva sol.

Primer 23

4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-i8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6piridillpropillfenilocetna kislina, dilitijeva sol

23(a). Metil 4-merkaptometilfenilacetat.

4-bromometil-fenilocetno kislino (1 g, 4,4 mmola) in tiosečnino (334 mg, 4,4 mmola) smo segrevali (35-40°C) v acetonu (20 ml), dokler ni nastala homogena raztopina. Po ohlajenju na sobno temperaturo se je oborila tiouronijeva sol. Topilo smo uparili in preostanek suspendirali v H₂O (10 ml). pH smo naravnali z 10%-nim NaOH na 12. Zmes smo nato refluktirali 2 uri. Raztopino smo nakisali s 6N HC1 in produkt ekstrahirali v EtOAc. Organske ekstrakte smo sprali s H₂O in posušili (MgSO₄). Surovo kislino smo raztopili v MeOH (20 ml) in obdelali s konc. H^SO* (0,33 ml). Reakcijsko zmes smo refluktirali 1,5 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili s H_?O in produkt ekstrahirali v EtOAc. Organske ekstrakte smo sprali s H₂O in posušili (MgSO₄). Metil ester smo dobili kot olje; surovi produkt smo uporabili brez dodatnega čiščenja: ^:H NMR (250MHz, CDC1₃) δ 7,23 (m, 4H, aril), 3,71 (d, J=7,6Hz, 2H, SCH^, 3,68 (s, 3H, metil ester), 360 (s, 2H, CH₂), 1,74 (t, J=7,6Hz, IH, SH); IR (filrn)n_max 2570 (SH), 1740 (CO cm⁴).

23(b) Metil 4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktil]oksil-6-piridinpropillfenilacetat. K ohlajeni raztopini (0°C) raztopini SOC1₂ (0,44 ml, 6,2 mmola) v suhem toluenu (7 ml) smo pod atmosfero argona dodali

2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-hidroksimetilpiridin (270 mg, 0,62 mmola). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes

111?

mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Temu smo dodali suhi DMF (3 ml), metil 4-merkaptometilfenilacetat (183 mg, 0,93 mmola) in brezvodni Cs₂CO₃ (907 mg, 2,79 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 60°C pod atmosfero argona 1 uro. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili z EtOAc in sprali s H₂0,10%-nim NaOH, HjO in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 20% EtOAc v heksanu) je dalo svetlo rumeno olje: ^XH NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,08 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,22 (m, 6H, fenil, piridil), 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,07 (d, J= 15,8Hz, IH, olefin), 6,83 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,00 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,82 (s, 3H, metil ester) 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,70 (s, 3H, metil ester), 3,68 (s, 2H, SCH₂), 3,67 (s, 2H, SCH₂), 3,62 (s, 2H, CH₂), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,60 (m, 2H, CH₂), 1,50 (m, 2H, CH₂), 1,37 (m, 6H, alifatski); MS (CI): 605 (M+H).

23(c). 4-f2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi1-6-piridill propiljfenilocetna kislina, dilitiieva sol. Metil 4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]fenilacetat (100 mg, 0,165 mmola) smo raztopili v THF (1,4 ml) in MeOH (0,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient P^OMeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^XH NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,76 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,21 (m, 6H, fenil, piridil), 7,06 (d,

J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,05 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 6,77 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,02 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,72 (s, 3H, OCH₂), 3,66 (s, 4H, SCH₂), 3,44 (s, 2H, CH₂), 2,51 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,86 (m, 2H, CH₂), 1,53 (m, 4H, alifatski), 1,34 (m, 6H, alifatski); MS (FAB): 578,2 (M+H); prosta kislina).

Primer 24

4-i2-ioksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi1-6piridillpropiljfenilocetna kislina, dilitiieva sol

24(a). Metil 4-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-r8-(4-metoksifenil)oktil]oksi]-6-piridillpropillfenil1acetat.

* 1112S2

Metil 4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktil]oksi]6-piridil]propil]fenil]acetat (171 mg, 0,28 mmola) smo raztopili v suhem CH₂C1₂ (5 ml) pod atmosfero argona in ohladili na -10°C. Temu smo dodali 85%-no m-kloroperoksibenzojsko kislino (67 mg, 0,31 mmola) v dveh obrokih v razmaku 15 minut. Po drugem dodatku smo reakcijsko zmes mešali 20 minut pri -10°C in jo nato polili z vodnim NaHCO₃. Produkt smo ekstrahirali v EtOAc in organske ekstrakte sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 30% EtOAc v heksanu) je dalo sulfoksid kot belo trdno snov: Ή NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,00 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,30 (d, J=8,2Hz, 2H, fenil), 7,23 (d, J=8,2Hz, 2H, fenil), 7,20 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,13 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,01 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 6,98 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 6,76 (d, J=8,6Hz, 2H, olefin), 4,05 (d, J= 12,9Hz, IH, SCH), 4,02 (d, J= 12,9Hz, IH, SCH), 3,94 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH₂), 3,83 (d, J=12,9Hz, IH, SCH), 3,80 (d, J=12,9Hz, IH, SCH), 3,74 (s, 3H, metil ester), 3,70 (S, 3H, OCH₃), 3,62 (s, 3H, metil ester), 3,56 (s, 2H, CH^, 2,47 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,78 (m, 2H, CH₂), 1,57 (m, 2H, CH₂), 1,39 (m, 2H, CH^, 1,28 (m, 6H, alifatski); MS (FAB): 622,3 (M+H); tal. 87-89°C.

24(b). 4-r2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktil]oksi]6-piridil]propillfenil]ocetna kislina, dilitijeva sol. Metil

4-[2-oksitia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktil]oksi]-6-piridil]propil]fenil]acetat (110 mg, 0,177 mmola) smo raztopili v THF (1,0 ml) in MeOH (0,53 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,53 ml, 0,53 mmola). Reakcijsko zmes mešali pod atmosfero argona 20 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverznofazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH. Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^XH NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,79 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,34 (m, 6H, fenil, piridil), 7,09 (d, J=15,8Hz, IH, olefin), 7,06 (d, J=8,6Hz, 2H, fenfl), 6,79 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,29 (d, J=12,9Hz, IH, SCH), 4,18 (d, J=12,9Hz, IH, SCH), 4,04 (m, 4H, SCH^ OCHJ, 3,73 (s, 3H, OCR,), 3,48 (s, 2H, CH^, 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,55 (m, 4H, alifatski), 1,35 (m, 6H, alifatski); MS (FAB): 606,3 (M+H), 594,4 (M+H); prosta kislina).

Primer 25

3-i2-itia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-r8-(4-metoksifenil)oktiloksil-6piridillpropillN.N-dimetillbenzamid, litijeva sol e 1 1 1 2 e 2

25(a). 3-r2-tia-3-i2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-i8-(4-metoksifenil)-oktil1oksil6-piridil]propillbenzoiska kislina. K ohlajeni (0°C) raztopini SOC1₂ (0,85 ml, 11,7 mmola) v suhem toluenu (5 ml) smo pod atmosfero argona dodali raztopino

2- (E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)-oktil]oksi]-6-hidroksimetilpiridina (500 mg, 1,17 mmola) v toluenu (6 ml). Po 5 minutah smo hladilno kopel odstranili in reakcijsko zmes mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Toluen in prebitni SOC1₂ smo uparili. Temu smo dodali suhi DMF (2 ml), 3-merkaptometil-benzojsko kislino (216 mg, 1,29 mmola) v DMF (2 ml) in brezvodni Cs₂CO₃ (3,8 g, 11,7 mmola). Reakcijsko zmes smo segrevali pri 60°C pod atmosfero argona 6 ur. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes razredčili s H₂O in sprali z EtOAc. Vodno fazo smo nakisali na pH 1,2 in ekstrahirali z EtOAc. Združene organske ekstrakte smo sprali s H₂O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 5% MeOH v CH₂C1₂) je dalo svetlo rumeno olje: ¹H NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 8,05 (s, IH, 2-fenil), 7,96 (d, J=7,6Hz, IH, 6-fenil), 7,58 (d, J=7,6Hz, IH, 4-fenil), 7,39 (dd, J=7,6Hz, IH, 5-fenil), 7,24 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,13 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,08 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,06 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,01 (t, J=6,5Hz, 2H, OCH^), 3,81 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,72 (s, 2H, CH₂), 3,69 (s, 2H, S-CH₂), 2,52 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,85 (m, 2H, CH₂), 1,57 (m, 2H, CH^, 1,49 (m, 2H, CH₂), 1,35 (m, 6H, alifatski).

25(b). 3- [2-[tia-3- [2-(E-2-karboksimetiletenil)-3- [8-(4-metoksifenil)oktiloksil -6piridil]propil]N,N-dimetil]benzamid. 3-[2-[tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)3- [8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]benzojsko kislino (98 mg, 0,17 mmola) smo raztopili v SOC1₂ (5 ml) in refluktirali 1 uro. Prebitni SOC1₂ smo odstranili v vakuumu. Nastali kislinski klorid smo raztopili v suhem CH^C^ (5 ml), ohladili na 0°C in obdelali s trietilaminom (52 ml, 0,37 mmola). V reakcijsko zmes smo nato uvajali preko hladnega prsta (kondenzatoija) dietilamin; reakcijsko zmes smo mešali 15 minut. Topilo smo odstranili v vakuumu in produkt očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, 35% EtOAc v heksanu), da smo dobili svetlo rumeno olje: ^XH NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, J= 15,7Hz, IH, olefin), 7,38 (m, 4H, 4,5,6-fenil, piridil), 7,29 (s, IH, 2-fenil), 7,20 (d, J=8,6Hz, IH, piridil), 7,11 (d, J=8,6Hz, 2H, 6-fenil), 7,03 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,02 (t, J=6,5Hz, 2H, O-CH₂), 3,82 (s, 3H, metil ester), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,70 (s, 2H, S-CH^), 3,68 (s, 2H, S-CH₂), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,97 (s, 3H, N-Me), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,86 (m, 2H, CH₂), 1,6-1,3 (m, 10H, alifatski).

T - 1 1 1 2 C

25(c). 3-r2-rtia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi1-6-piridillpropiljN.N-dimetillbenzamid, litijeva sol. 3-[2-[tia-3-[2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]N,N-dimetilbenzamid (80 mg, 0,132 mmola) smo raztopili v THF (1,5 ml) in MeOH (1,5 ml) in obdelali z l,0M LiOH (0,4 ml, 0,4 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona 24 ur. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂, gradient H₂O-MeOH). Liofilizacija je dala brezbarvno amorfno trdno snov: ^!H NMR (250MHz, d⁴-MeOH) δ 7,79 (d, J=15,7Hz, IH, olefin), 7,33 (m, 6H, 2,4,5,6-fenil,

4,5-piridil), 7,07 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 7,05 (d, J=15,7Hz, olefin), 6,80 (d, J=8,6Hz, 2H, fenil), 4,03 (t, J=6,5Hz, 2H, O-CH₂), 3,76 (s, 2H, S-CH₂), 3,74 (s, 3H, OMe), 3,69 (s, 2H, S-CH₂), 3,09 (s, 3H, N-Me), 2,97 (s, 3H, N-Me), 2,52 (t, J=7,6Hz, 2H, benzilna), 1,86 (m, 2H, CH₂), 1,54 (m, 4H, alifatski), 1,36 (m, 6H, alifatski).

Primer 26

5-f3-r2-itia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-f8-(4-metoksifenil)oktiloksi1-6piridillpropillfeniltetrazol, dilitijeva sol

Ta tetrazol pripravimo preko zgoraj opisanega kislinskega klorida v skladu z Duncia, Pierce in Santella,/. Org. Chem., 1991,56,2395-2400.

Primer 26bis (E)-natriiev3-[3-[4-[4-metoksifenil)butiloksil-6-feniltiometil-2piridinill-2-propenoat

26bis(a) (E)-metil 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksil-6-Ffeniltiometil]-2piridinil]-2-propenoat. Tiofenol (0,017 ml, 0,166 mmola) smo raztopili v suhem MeCN (0,30 ml) in obdelali z 2-(E-2-karboksimetiletenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-klorometilpiridin hidrokloridom (65 mg, 0,152 mmola) in 1,8diazabiciklo[5.4.[0]undec-7-enom (DBU, 0,08 ml, 0,532 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pod atmosfero argona pri 50°C 3 h. Reakcijsko raztopino smo razredčili z EtOAc, sprali s E^O in slanico ter posušili (MgSO₄). Čiščenje z bliskovito kolonsko kromatografijo (SiO₂, EtOAc: CH₂C1₂ : heksan, 10:15:75) je dalo brezbarvno voskasto trdno snov: NMR (250MHz, CDC1₃) δ 8,04 (d, J=15,7Hz, IH, vinil), 7,367,07 (m, 9H, aril), 6,99 (d, J=15,7Hz, IH, vinil), 6,83 (d, J=8,7Hz, 2H, fenil), 4,21 (s, 2H, CH₂-S), 3,97 (t, J=6,lHz, 2H, Cf^O), 3,81 (s, 3H, OMe), 3,78 (s, 3H, metil

1 1 2 S2 ester), 2,64 (t, J=7,2Hz, 2H, benzilna), 1,81 (m, 4H, CH₂CH₂); Analiza: izrač. za C₂₇H₂₉NO₄S.3/8H₂O: C 68,95; H 6,38; N 2,98; ugotovljeno: C 68,89; H 6,23; N 2,94; MS (ES): 464,2 (M+H).

Če postopamo na podoben način, vendar zamenjamo zgoraj navedene intermediate s primernim klorometilpiridinom in tiofenolom ali merkaptoalkilfenilnimi adukti, lahko pripravimo tele spojine:

metil 3-[3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-[(3-karbometoksibenziltio)-metil]2-piridinil]-2-propenoat, metil 3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[feniltiometil]-2-piridmil]-2-propenoat.

26bis(b) (E)-natrijev 3-[3-i4-(4-metoksifenil)butiloksil-6-ifeniltiometil1-2piridinil-2-propenoat. (E)-metil 3-[3-[4-(4-metoksifenil)-butiloksi]-6[feniltiometil]-2-piridinil]-2-propenoat (55 mg, 0,119 mmola) smo raztopili v THF (1,0 ml) in MeOH (0,30 ml) in obdelali z l,0M NaOH (0,25 ml, 0,25 mmola). Reakcijsko produkt smo mešali pod atmosfero argona 20 h. Topilo smo uparili in produkt očistili z reverzno-fazno MPLC (RP-18 SiO₂), gradient L^O-MeOH. Liofilizacija je dala naslovni produkt kot brezbarvno amorfno trdno snov: ^JH NMR (250MHz, d⁶DMSO) δ 7,42 (d, J=15,7Hz, IH, vinil), 7,40-7,20 (m, 7H, aril), 7,12 (d, J=8,7Hz, 2H, fenil), 6,83 (d, J=8,7Hz, 2H, fenil), 6,82 (d, J=15,7Hz, IH, vinil), 4,26 (s, 2H, CH₂-S), 4,01 (t, J=6,lHz, 2H, CH₂O), 3,71 (s, 3H, OMe), 2,61 (t, J=7,2Hz, 2H, benzilna), 1,73 (m, 4H, CH₂CH₂); Analiza: izrač. za C^H^NO^NaJAft-^O: C 64,38; H 5,71; N 2,89; ugotovljeno: C 64,46; H 6,04; N 2,97; MS (ES-): 450,2 (M+H, prosta kislina), (ES): 448,0 (M-H, prosta kislina).

Če smo postopali na podoben način, smo pripravili tele spojine:

(E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[feniltiometil]-2-piridmil2-propenoat (E)-litijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(3,4-diklorofeniltio)-metil]2-piridinil-2-propenoat (E)-litijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(4-klorofeniltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat č 1 1 1 2 G 2 (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-[(4-klorofeniltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(3-klorobenziltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-klorobenziltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-metoksibenziltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2,4-diklorobenziltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-bromobenziltio)-metil]-2piridinil-2-propenoat (E)-natrijev3-[3-[4-(4-metoksifenil)butoksi]-6-[(2-ciano-6-klorobenziltio)-metil]2-piridinil-2-propenoat.

Primer 27

Pripravke za farmacevtsko uporabo, ki vključujejo spojine v smislu izuma, lahko pripravimo v različnih oblikah in s številnimi nosilci. Načine za izdelavo različnih pripravkov lahko najdemo v standardni literaturi, kot je Remington’s Pharmaceutical Sciences, in podobnih publikacijah in priročnikih. Specifični primeri pripravkov so navedeni niže.

Tablete

Sestavine	na tableto	na 10.000 tablet
1. aktivna sestavina (spojina
s formulo I)	40 mg	400 g
2. koruzni škrob	20 mg	200 g
3. alginska kislina	20 mg	200 g
4. natrijev alginat	20 mg	200 g
5. magnezijev stearat	1,3 mg	13 g

101,3 mg 1013 g

1 1 2 92

Postopek za izdelavo tablet:

Stopnja 1. Zmešaj sestavine štev. 1, štev. 2, štev. 3 in štev. 4 v primernem mešalniku. Stopnja 2. Dodaj po obrokih dovolj vode k mešanici iz stopnje 1 ob skrbnem mešanju po vsakem dodatku. Taka dodajanja vode in mešanje, dokler masa nima take konsistence, ki omogoča njeno pretvorbo v vlažne granule.

Stopnja 3. Vlažno maso pretvorimo v granule tako, da jo spustimo skozi oscilacijski granulator ob uporabi sita No. 8 mesh (2,38 mm).

Stopnja 4. Vlažne granule nato sušimo v sušilniku pri 60°C, dokler niso suhe.

Stopnja 5. Suhe granule omastimo s sestavino štev. 5.

Stopnja 6. Omaščene granule stisnemo na primerni tabletirki.

	SuDOzitoriii:
Sestavine	na sup.	na 1000 sup.
1. aktivna sestavina, spojina s formulo I
	4,0 mg	40 g
2. polietilen glikol 1000	135,0 mg	1,350 g
3. polietilen glikol 4000	45,0 mg	450 g
	184,0 mg	1,840 g

Postopek:

Stopnja 1. Stali sestavini štev. 2 in štev. 3 skupaj in mešaj, dokler ni homogeno. Stopnja 2. Raztopi sestavino štev. 1 v staljeni masi iz stopnje 1 in mešaj, dokler ni homogeno.

Stopnja 3. Zlij staljeno maso iz stopnje 2 v kalupe za supozitorije in ohladi.

Stopnja 4. Odstrani supozitorije iz kalupov in jih zavij.

Primer 28

Pripravek za inhalacijo

Spojino s formulo I, 1 do 10 mg/ml, raztopimo v izotonični fiziološki raztopini in razpršimo iz pršilnika, ki deluje pri pretoku zraka, prilagojenem tako, da odda pri vsakem pritisku želeno množino zdravila.

Primer 29

1 1 292

Pripravki za lokalno uporabo

Pripravke za farmacevtsko uporabo, ki vključujejo spojine v smislu izuma, lahko pripravimo v različnih oblikah in s številnimi nosilci. Načine za izdelavo različnih pripravkov lahko najdemo v standardni literaturi, kot je Remington’s Pharmaceutical Sciences, in podobnih publikacijah in priročnikih. Specifični primeri pripravkov so navedeni niže.

Mazila

Hidrofilni vazelin

Sestavine množina (% masa/masa) holesterol 30,0 g stearil alkohol 30,0 g beli vosek 78,0 g aktivna sestavina 2,0 g beli vazelin 860,0 g

Stearil alkohol, beli vosek in beli vazelin stalimo skupaj (npr. na parni kopeli) in dodamo holesterol in aktivno sestavino. Začnemo mešati in z mešanjem nadaljujemo, dokler trdne snovi ne izginejo. Vir toplote odstranimo in mešanico pustimo, da se strdi, in jo pakiramo v kovinske ali plastene tube.

Emulzijsko mazilo

Sestavine	množina (% m/mj
metilparaben	0,25 g
propilparaben	0,15
natrijev lavril sulfat	10,0 g
aktivna sestavina	5,0 g
propilen glikol	120,0 g
stearil alkohol	250,0 g
beli vazelin	250,0 g
očiščena voda	ad 1000,0 g

Stearil alkohol in beli vazelin združimo nad toploto. Druge sestavine raztopimo v vodi, nato to raztopino dodamo topli (okoli 50 do 100°C) mešanici alkohola/vazelina in mešamo, dokler se mešanica ne strdi. Nato jo lahko napolnimo v tube ali drugo ustrezno obliko za pakiranje.

Claims (27)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojina s formulo I ali N-oksid ali farmacevtsko sprejemljivo sol, kjer je Z O, NH, NCHj ali S(O)_q, kjer je q 0,1 ali 2, m je 0-5;

   R je Cj do C^-alifatski radikal, nesubstituiran ali substituiran fenil C_x-C₁₀-alifatski radikal, kjer ima substituirani fenil enega ali več radikalov, izbranih iz skupine, ki sestoji iz nižjega alkoksi, nižjega alkila, trihalometila in halo, ali je R Cj-C^-alifatski radikal-Ο-, ali je R nesubstituiran ali substituiran fenil C₁-C₁₀-alifatski radikal-O-, kjer ima substituirani fenil enega ali več radikalov, izbranih iz skupine, ki sestoji iz nižjega alkoksi, nižjega alkila, trihalometila in halo;

   R_x je -(Cj-Cj-alifatski radikal)R₄, -(C^Cj-alifatski radikal)CHO, (C₁-C₅-alifatski radikal)CH₂OR₈, -R₄, -CH₂OH ali CHO;

   R₂ je H, halo, nižji alkil, nižji alkoksi, -CN, -(CH₂)_nR₄, -C^NH^)^) ali -(CH₂)_nR₉, kjer je n 0 - 5 in kjer je R₉ -N(R₇)₂, kjer je vsak R_? neodvisno H ali alifatska skupina z 1 do 10 atomi ogljika, ali acil z 1 do 6 atomi ogljika ali cikloalkil-(CH₂)_n-skupina s 4 do 10 ogljiki, kjer je n 0-3, ali tvorita obe skupini R_? obroč, ki ima 4 do 6 ogljikov; ali

   R₃ je vodik, nižji alkil, nižji alkoksi, halo, -CN-, COR₅-, NHCONI I₂ ali -OH;

   vsaka skupina R₄ je neodvisno -COR₅, kjer je R₅ -OH, skupina -OR₆, ki tvori farmacevtsko sprejemljiv ester, ali -ΟΧ, kjer je X farmacevtsko sprejemljiv kation, ali je R₅ -N(R₇)₂, kjer je vsak R_? neodvisno H, ali alifatska skupina z 1 do 10 atomi ogljika ali cikloalkil-(CH₂)_n-skupina s 4 do 10 ogljiki, kjer je n 0-3, ali tvorita obe skupini R₇ obroč, ki ima 4 do 6 ogljikov, ali je R₄ sulfonamid ali amid ali tetrazol-5-il; in R_g je vodik, CJCJalkil ali C^-C^-acil, pod pogojem, da in Rg nista 2,6-dihalo, 2,6-di(nižji alkil), 2,6-di(nižji alkoksi) ali
2. 2,6-diciano.

   2. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega učinkovito množino spojine s formulo I po zahtevku 1, samo ali v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z S(O)_q, m je 0, Rje alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-C^C^-alkil-O, Iger je substituirani fenii substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi; R₁ je R₄CH=CHali R₄CH₂CH₂- in Rje -COR_S ah -NHSO₂CF₃.
4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je 3-[l-tia-2-[2-(E-2- karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil]benzojska kislina,

   3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etiljbenzojska kislina,

   2- [l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]-benzojska kislina,

   3- [l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]-benzojska kislina,

   3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]-benzojska kislina,

   3-[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]-benzojska kislina,

   N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-dodeciloksi-6-piridil]etil]-fenil]trifluorometansulfonamid,

   N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi-6-piridil]etil]feniljtrifluorometansulfonamid,

   N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi-6-piridil] etil]-fenil]trifluorometansulfonamid,

   N-[3-[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi-6-piridil] etil]-fenil]fenilsulfonamid ali

   N-[3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-metoksifenil)oktiloksi-6-piridil]etil] -feniljfenilsulfonamid ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z O, m je 0, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-Cj-C^-alkil-O, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, R_t je R₄CH=CHali R₄CH₂CH2- in R₂ je -COR₅ ali -NHSO₂CF₃.
6. 6. Spojina po zahtevku 5, označena s tem, da je 3-[l-oksa-2-[2-(E-2karboksietenil)-3-dodeciloksi]-6-piridil]etil]-benzojska kislina ali 3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil]-benzojska kislina ali njen N-oksid ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
7. 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z O, m je 0, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenfl-Cj-C₁₀-alkil, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi.
8. 8. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da je 3-[ l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil) oktan-1 -il] - 6-piridil ] etil]-benzojska kislina, njena dilitijeva sol, prosta kislina ali druga farmacevtsko sprejemljiva sol.

   S3
9. 9. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z NH ali NCH₃, m je 0, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-C^-C^-alkil-O, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, R_x je R₄CH=CH- ali R₄CH₂CH₂- in Rje -COR₅ ali -NHSO₂CF₃.
10. 10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z S(O)_q, kjer je q 0,1 ali 2, m je 1-3, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika, fenil-C₄-C₁₀-alkil-O- ali substituiran fenilC₄-C₁₀-alkil-O; Rje R₄, -(C₁-C₃-alkil)R₄ ah -(C₂-C₃-alkenil)R₄.
11. 11. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali ali substituiran fenil-C₄-C₁₀-alkil-O-, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, R_x je CH₂CH₂R₄ ali -CH=CHR₄ in R2 je -(CH₂)_nR₄, kjer je n 0 ali 1.
12. 12. Spojina po zahtevku 11, označena s tem, da je

    4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]-benzojska kislina,

    4-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]pro pil]-benzojska kislina,

    3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]pro pil]-benzojska kislina,

    3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]pro pil]-benzojska kislina,

    3-[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]pro pil]-benzojska kislina,

    3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]pro pil]-N,N-dimetilbenzamid, litijeva sol,

    3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]pro pil]-N,N-dimetilbenzamid, litijeva sol,

    3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-fenil)butiloksij-6-piridiljpro pil]-benzojska kislina, dilitijeva sol,

    3-[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-fenil)oktiloksi]-6-piridil]pro pil]-benzojska kislina, dilitijeva sol,

    3- [2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]pro pil]-benzojska kislina, dilitijeva sol,

    4- [2-tia-3-[2-((E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]pro piljfenilocetna kislina ali

    4-[2-oksitia-3-[2-((E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridilj propiljbenzojska kislina,

    3- [2-oksitia-3-[2-((E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil] propiljbenzojska kislina,

    4- [2-oksitia-3-[2-((E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifeml)oktiloksi]-6-piridilj propiljfenilocetna kislina,

    3-[2-dioksitia-3-[2-((E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil] propiljbenzojska kislina ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
13. 13. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z S(O)_q, kjer je q 0,1 ali 2, m je 1-3, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika, ali nesubstituiran ali substituiran fenil-C₄C₁₀-alkil-O-, R_x je CH₂CH₂R₄ ali -CH=CHR₄, Rz je H, halo, nižji alkil, nižji alkoksi, -CN in je R₃ vodik, halo, -CN ali nižji alkil, razen tistih spojin, kjer sta R₂ in R₃ oba vodik.
14. 14. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je R₄ tetrazol-5-il.
15. 15. Spojina po zahtevku 14, označena s tem, da je

    5- [3[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksij-6-piridil]propiljfeniljtetrazol, njegova dilitijeva sol ali druga farmacevtsko sprejemljiva sol.
16. 16. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z O, m je 1-3, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-C₄-C₁₀-alkil-O- in R₁ je R₄, -CH^f^R, ali -CH=CHR₄.
17. 17. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z NH ali NCH₃, m je 1-3, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-C₄-C₁₀-alkil-O-, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, in R_: je -CH₂CH₂R₄ ah -CH=CHR₄.
18. 18. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z O, m je 0 ali 1, Rje alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-C₄-C₁₀-alkil-O-, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, in R_t je -CH₂CH₂R₄ ali -CH=CHR₄ in R₂ je -CH_2nR₉, kjer je n 0,1 ali 2.
19. 19. Spojina po zahtevku 18, označena s tem, da je 3[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil] anilin, litijeva sol ali 5-karboksi-3-[l-oksa-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4metoksifenil) oktiloksi)-6-piridil]etil]anilin, njegova dilitijeva sol ali prosta kislina ali njegova druga farmacevtsko sprejemljiva sol.
20. 20. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z S(O)_q, m je 0 ali 1, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-Cj-C^-alkil-O-, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, in R₂ je -CH₂CH₂R₄ ali -CH=CHR₄ in Rje -CH^Rj, kjer je n 0,1 ali 2.
21. 21. Spojina po zahtevku 20, označena s tem, da je 3[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil]aniilin, litijeva sol;

    3[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etil]N,N-dimetilanilin, litijeva sol,

    3[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol,

    3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-(4-tirfluorometilfenil)oktiloksi)-6-piridil]So etiljanilin, litijeva sol,

    3-[l-tia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-(8-feniloktiloksi)-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol,

    3[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]propil]Ν,Ν-dimetilanilin, litijeva sol,

    3[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]etiljanilin, litijeva sol,

    3[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-trifluorometilfenil)oktiloksi]-6-piridil jetiljanilin, litijeva sol,

    3[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-fluorofenil)oktiloksij-6-piridiljetiljanilin, litijeva sol,

    3[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6-piridil]etiljanilin, litijeva sol ali

    3[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(feniloktiloksi]-6-piridil]etil]anilin, litijeva sol,

    3[l-oksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksij-6-piridiljetil]N,N-dimetilanilin, litijeva sol,

    3[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksij-6-piridiljetiljanilin, litijeva sol ali

    3[l-dioksitia-2-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[8-(4-metoksifenil)oktiloksi]-6piridiljetiljanilin, litijeva sol ali njihova kislina ali farmacevtsko sprejemljiva sol.
22. 22. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Z NH ali NCH₃, m je 0 ali 1, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil -Cj-C^-aIkiI-Ο-, kjer je substituirani fenil substituiran s fluoro, trifluorometilom ali metoksi, in je R₁ -CH₂CH₂R₄ ali -CH=CHR₄ in R₂ je -(CH^J^, kjer je n 0,1 ali 2.
23. 23. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R^ in R₃ vodik.
24. 24. Spojina po zahtevku 23, označena s tem, da je Z S(O)_q, m je 0 ali 1, R je alkoksi z 8 do 15 atomi ogljika ali nesubstituiran ali substituiran fenil-Cj-C^-alkil, kjer je substituirani fenil substituiran z metoksi, fluoro ali trifluorometilom in je R_x -CH₂CIT₂R₄ ali -CH=CHR₄.
25. 25. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, da je 3[2-tia-3-[2-(E-2-karboksietenil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propil]benzen, litijeva sol;

    3[2-tia-3-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propil]benzen, litijeva sol, ali

    3[l-tia-2-[2-(2-karboksietanil)-3-[4-(4-metoksifenil)butiloksi]-6-piridil]propil]benzen, litijeva sol, prosta kislina ali druga farmacevtsko sprejemljiva sol.
26. 26. Spojina po zahtevku 23, označena s tem, da je Z O in je m 0 ali 1.
27. 27. Spojina po zahtevku 23, označena s tem, da je Z NH ali NCH₃ in je m 0 ali 1.