HUT64747A - Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents

Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64747A
HUT64747A HU9203867A HU386792A HUT64747A HU T64747 A HUT64747 A HU T64747A HU 9203867 A HU9203867 A HU 9203867A HU 386792 A HU386792 A HU 386792A HU T64747 A HUT64747 A HU T64747A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aliphatic
compound
pyridyl
group
ethyl
Prior art date
Application number
HU9203867A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203867D0 (en
Inventor
Robert A Daines
William D Kingsbury
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9203867D0 publication Critical patent/HU9203867D0/hu
Publication of HUT64747A publication Critical patent/HUT64747A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát a leukotriénekkel kapcsolatban fellépő megbetegedések kezelésére alkalmas amin-, éter- és tioéter-kötésű piridil-benzoesav-származékok képezik. A vegyületek különösen alkalmasak a hidroxi-leukotrién-származékok, különösen az LTB4 és az LTB4 agonista aktív anyagok által okozott megbetegedések kezelésére.
A bioaktív lipidek a leukotriének és ezek farmakológiai hatásukat a légzőrendszeren, a kardiovaszkuláris rendszeren és a gasztrointesztinális rendszeren fejtik ki. A leukotriéneket általában két alosztályba sorolják, ezek a peptid típusú leukotriének (C4, D4 és E4 leukotriének), és a hidroxi-leukotriének (B4 leukotrién). Találmányunk főként a hidroxi-leukotriénekkel (LTB) kapcsolatos, de nem korlátozzuk a leukotriéneknek erre a speciális csoportjára.
A peptid típusú leukotriének az anafilaxis lassan reagáló anyagaival (SRS-A) kapcsolatos biológiai válaszban vesznek részt. Ez a válasz in vivő a megnyújtott légcsőösszehúzódásban, kardiovaszkuláris hatásokban, így koronáriás artériás érösszehúzódásban és számos egyéb biológiai válaszban jelentkezik. A peptid-leukotriének farmakológiai hatása magában foglalja a simaizom összehúzódásokat, a miokardiális depressziót, a megnövelt vaszkuláris permeabilitást és a megnövelt nyálkatermelést.
Összehasonlításként, az LTB4 biológiai hatását a leukocita és limfocita funkciók stimulálása révén fejti ki. Stimulálja a polimorfonukleáris leukociták (PMN) kemotaxisát, kemokinézisét és aggregációját.
Kritikusan vesznek részt különböző kardiovaszkuláris tüdő, bőr, vese, allergiás és gyulladásos megbetegedések közvetítésében, ilyenek például az asztma, a felnőttkori légzőszervi bistressz szindróma, a cisztás fibrózis, a pszoriázis és a gyulladásos bélmegbetegedések.
A B4 leukotriént (LTB4) először Borgeat és Samuelsson írták le 1979-ben, majd később Corey és munkatársai leírták, hogy ez az 5-(S),12 (R)-dihidroxi-(Z,Ε,Ε,Z)-6,8,10,14-eikozatetraénsav, amely megfelel az 1. ábrán bemutatott képletnek. A vegyület az LTA4 enzimatikus hidrolíziséből származó arachidonsav kaszkád terméke. A hízósejtek a polimorfonukleáris leukociták, monociták és makrofágok termelik. Az LTB4 potenciális stimuláló in vivő a PMN leukociták szempontjából, amelyek megnövelt kemotaktikus és kemokinetikus migrációt, adhéziót, aggregációt, degranulálódást, szuperoxid termelést és citotoxicitást okoznak. Az LTB4 hatásai a leukocita sejtfelületek meghatározott receptor oldalain keresztül kerülnek közvetítésre, ezek a receptorok nagyfokú sztereospecifitással rendelkeznek. Humán vér PMN leukocitákon végzett farmakológiai tanulmányok szerint a leukociták két fajta LTB4 specifikus receptor jelenlétét indikálják, amelyek különböznek a peptid kemotaktikus faktorok szempontjából specifikus receptoroktól. Mindkét fajta receptorok különböző PMN leukocita funkciókhoz kapcsolódnak. Mindkét mechanizmusban részt vesz a kalcium mobilizáció.
Az LTB4 gyulladást közvetítő mediátor in vivő. Ugyancsak kapcsolatban van kutyáknál a légúti hiperérzékenységgel, valamint komoly tüdőrendellenességben szenvedő embereknél a megnövekedett tüdőváladék megjelenésével. Az LTB4 mint más leukotriének is, szerepet játszik a gyulladásos bélmegbetegedésekben, a reumatoid artritiszben, a köszvényben és a pszoriázisban.
A találmány szerinti vegyületek antagonizálják az LTB4-nek vagy más farmakológiailag aktív mediátornak a hatását a végszerveken, például a légúti simaizomban, és így értékesek embereknél és állatoknál olyan betegségek kezelésére, amelyekben a leukotriének döntő tényezők. A vegyületek között vannak olyanok is, amelyek az 5-lipoxigenáz enzimet gátolják, és olyanok is, amelyek LTB4 antagonisták.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vagy N-oxidjaik képezik, ahol T jelentése S(0)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0, vagy 2, vagy jelentése Ο, NH vagy NCH3 képletű csoport, R jelentése 03-030 alifás csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fehil-Ci-Cio alifás csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül, vagy
R jelentése 03-030 alifás-O-csoport, vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C3~C3o alifás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,
Rl jelentése R4, vagy -(C1-C5 alifás)R4, -(Cj-Cg alifás)-CHO,
-(Cx-Cg-alifás)CH2OR8, -CH2OH vagy -CHO csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport, vagy -OX általános képletű csoport, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N-(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H, vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak, vagy
R2 jelentése -CH(NH2)(R4) általános képletű csoport, vagy amin-, amid- vagy szulfonamid-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, -CN, -COR5, -NHCONH2 vagy OH csoport,
R4 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport vagy -OX, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)náltalános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak,
Rg jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkilcsoport vagy Cj-Cg acilcsoport.
Találmányunk tárgyát képezik az előzőekben ismertetett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek a ható • ♦
- 6 anyag mellett gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak.
Találmányunk oltalmi körébe tartozik a leukotriének, különösen az LTB4 és rokon farmakológiailag aktív mediátorok által okozott megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is. A kezelést úgy végezzük, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet adagolunk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amelyet a reakcióvázlatokon és a példákban mutatunk be.
Leírásunkban a következő jelöléseket, illetve megnevezéseket használjuk.
Az alifás kifejezés telített vagy telítetlen csoportokat jelöl. Ide tartoznak az egyenes és elágazó szénláncú telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen láncú csoportok, amelyekben kettős és hármaskötés is jelen lehet bármilyen kombinációban. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl bármilyen izomer formában, de általában ezek a csoportok egyenes szénláncúak.
A rövidszénláncú alkoxicsoport rövidszénláncú alkil-O-csoportot jelöl. Az acilcsoport kifejezés terminális szénatommal rendelkező csoportot jelöl. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. A fenilgyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet a megadott csoportokkal, feltéve, hogy ezek a szintézis szempontjából kompatibilisek. Ha több szubsztituens van, ezek lehetnek · · ·
- 7 azonosak vagy különbözőek, így lehet a fenilcsoporton például három klóratom, vagy klóratom, alkilcsoport és a klóratommal és alkilcsoporttal helyettesített részben lehetnek különböző alkilcsoportok.
A gyógyászatilag elfogadható észterképző csoport” kifejezés R2 és R3 jelentésében minden olyan észtert jelöl, amely a vegyületekben jelenlévő savas csoportból kialakítható. A kapott észter lehet gyógyászati szempontból elfogadható. A mono- és diészterek megtartják az alapvegyület biológiai aktivitását, és nem fejtenek ki káros hatást alkalmazásuk során a megbetegedések kezelésében. Ilyen észterek például a következő csoportokkal képzett észterek: R5 jelentésében a C^-C^q alkilcsoport, fenil-(C^^-Cg alkil)-csoport, cikloalkil-, aril-, aril-alkil-, alkil-aril-, alkil-aril-alkil-, amino-alkil-, indanil-, pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, glicil-oxi-metil-, fenil-glicil-oxi-metil- vagy tienil-glicil-oxi-metil-csoport. Az arilcsoport lehet fenil- vagy naftilcsoport, vagy heteroaromás csoport, így furil-, tienil-, imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport. Különösen előnyös észterképző csoportok azok, ahol R5 jelentése alkilcsoport, különösen 1-10 szénatomos alkilcsoport (azaz CH3-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0-9), vagy fenil-(CH2)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4.
Ha R2 jelentése amincsoport, ez lehet -NH2 képletű csoport, vagy ennek mono- vagy dialkilezett-származéka. Előnyös alkilezett aminok a mono- vagy diszubsztituált aminok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ha R2 jelentése amidcsoport, ez az ΝΗ28 • ·· ·« ·· • · · V * « • ·· · ···· • · · · ·
-csoport acilezett-származéka. Előnyös amidok az 1 - 6 szénatomos amidok.
Ha savas csoport van jelen, amidokat képezhetünk. A legelőnyösebb amidok azok, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös a dietil-amid-származék.
Találmányunk magában foglalja a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. Ezek olyan sók, amelyek alkalmazásuk során gyógyászatilag elfogadhatók. Ez azt jelenti, hogy a só megtartja az alapvegyület biológiai aktivitását, és nem fejt ki káros hatást alkalmazása során.
A gyógyászatilag elfogadható sókat szokásos módon állítjuk elő. Az alapvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatjuk szerves vagy szervetlen sav feleslegével savaddíciós sók esetén, vagy pedig szerves vagy szervetlen bázis feleslegével abban az esetben, ha R4 jelentése OH. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a maleinsav, a borostyánkősav és a metánszulfonsav. A kationos sókat könnyen előállíthatjuk alkálifémek bázisaiból, így nátrium, kálium, kalcium, magnézium, cink, réz bázisaiból vagy ammóniával. A szerves bázisok lehetnek mono- vagy diszubsztituált aminok, etilén-diamin, aminosavak, koffein, trometamin, trisz-vegyületek.
Az N-oxidokat előállíthatjuk megfelelő oxidálószerekkel is. Ezek az oxidok alkalmasak intermedierként az (I) általános képletü vegyületek előállítására, és önmagukban is gyógyhatással bírnak. így az LTB4 vagy más leukotriének által okozott beteg9
ségben szenvedő betegnek az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait is adagolhatjuk.
Ha a szubsztituensek kombinációja következtében királis központ alakul ki, vagy más izomer központ van a találmány szerinti vegyületben, a különböző izomerek szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A királis központtal rendelkező vegyületeket adagolhatjuk racém elegyek formájában, vagy a racemátokat elválaszthatjuk, és az egyes enantiomereket alkalmazzuk külön.
A találmány szerinti vegyületek leukotrién antagonistákként alkalmazhatók különböző, a leukotriének, különösen az LTB4 által okozott, és ezzel kapcsolatos megbetegedés kezelésére. A vegyületek így például alkalmazhatók az allergiás megbetegedések kezelésére, ilyenek például a tüdővel kapcsolatos, vagy a nem tüdővel kapcsolatos betegségek. A vegyületek alkalmasak például az antigén által indukált anafilaxis kezelésére. Hatásosak a vegyületek az asztma és az allergiás nátha kezelésére. A szembetegségek, így az uveitis és az allergiás kötőhártyagyulladás szintén kezelhető a találmány szerinti vegyületekkel.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében R jelentése alkoxicsoport, különösen 8-15 szénatomos alkoxicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-C^-CiQ alifás-O-csoport, R^ jelentése -(CA-C5 alifás )R4 vagy -(C^-C5 alifás)CH2ORg általános képletű csoport, és R2 jelentése -COOH vagy N(A)(B) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és B jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6
szénatomos acilcsoport, vagy -SO2Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése -CF3, Οχ-Οθ alkil- vagy fenilcsoport. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek azok, ahol R jelentése 8-15 szénatomos alkoxicsoport, vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenil-CC^-Cg alkoxi)-csoport, Rx jelentése COR5, -CH2CH2COR4 vagy -CH=CH-COR4 általános képletű csoport; és R2 jelentése -COOH vagy szulfonamid-csoport, különösen -NHSO2CF3 képletű csoport. További előnyös vegyületek az anilinek, ahol R2 jelentése N(R7)2 általános képletű csoport, és különösen azok, ahol R7 jelentése hidrogénatom.
A legelőnyösebb vegyületek megfelelnek a (II) általános képletnek, és ilyen vegyületeket sorolunk fel a következő táblázatban.
(II) általános képletű vegyületek
CH2-T R Rí R?
H25C12-O- *HOOC-CH=CH- m-COOH
Π H25C12-O- *HOOC-CH=CH- p-COOH
ti H25C12-O- *HOOC-CH=CH- o-COOH
0\ H25C12-O- *IIOOC-CH=CH- ττϊ-COOH
11 H25C12-O- *HOOC-CH=CH- p-COOH
11 H25C12-O- *HOOC-CH=CH- o-COOH
O2\ H25C12-O- *HOOC-CH=CH- m-COOH
Transz konfiguráció.
• · · ·
- 11 Minden vegyületben a T szubsztituensben lévő metiléncsoport a piridilgyűrűhöz kapcsolódik.
Szintézis
A vegyületeket a reakcióvázlatokban bemutatott kiindulási vegyületekből, intermediereken keresztül, és az ott megadott reagensekkel állíthatjuk elő. A reakcióvázlatokban megadott reakciókban ismert kiindulási vegyületeket alkalmazunk a kívánt végtermékek előállítására. A reakcióvázlatokban bemutatott kiindulási vegyületek, intermedierek és reagensek csak példaként szolgálnak, találmányunkat nem korlátozzák. Az egyes vegyületek előállításához a megadott reagenseket, intermediereket, hőmérséklet értékeket, oldószereket, reakcióidőt és feldolgozási körülményeket értelemszerűen változtathatjuk. Ezek a szakember köteles tudásához tartoznak.
Az 1. reakcióvázlatban az R csoport kialakításához alkalmazható előtermékek előállítását mutatjuk be.
Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először az R csoportot alakítjuk ki, majd előállítjuk az intermediert, amelyben már az Rj szubsztituens is szerepel, végül pedig a fenilcsoportot tartalmazó R2 csoportot kapcsoljuk a piridil gyűrűvel. Ezután az Rj és R2 csoportokat kívánság szerint lehet változtatni.
A reakcióvázlatokban az előzőekben ismertetett reakciósort követjük. Az 1. reakcióvázlat mutatja az R csoport előállításához alkalmas intermedierek előállítását abban az esetben, ha ezek kereskedelemben nem hozzáférhetők. A 2. reakcióvázlatban mutatjuk be az R csoport kialakítását, és az R csoportot már tartalmazó vegyületek további előállítási módját.
A reakcióvázlatban a metoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását mutatjuk be, de a megadott reakciók és reagensek alkalmazhatók más helyettesített w-fenil-alifás csoportot tartalmazó R szubsztituens esetén is. A kiindulási vegyületek, a benzaldehid-származékok kereskedelemben hozzáférhetőek vagy ismert módon könnyen előállíthatok.
A sav (a) előállításához először inért oldószerbe, inért légkörben beviszünk alkil-szilazidot. Ezután beadagoljuk a foszfónium-sót. Az adagolást végezhetjük szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten. Rövid ideig történő keverés után a reakcióelegy általában szuszpenzió, amelyhez szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten lassan hozzáadjuk a benzaldehidet. A foszfóniumsót kis moláris feleslegben alkalmazzuk. További szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten történő rövid keverés után a reakcióelegyet vízzel elegyítjük. Az oldatot ezután megsavanyítjuk, és a savat megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk. További elválasztási és tisztítási lépéseket is beiktathatunk.
Az alkoholt (b) a savnak redukálószerrel történő redukálása útján állítjuk elő. Lítium-alumínium-hidrid vagy más redukálószerek használhatók, a redukálás körülményei változhatnak.
A tozilátot (c) inért oldószerben állítjuk elő bázist, így piridint használva. A reakciót lefolytathatjuk például szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten 1-5 órán át. A toziláthoz hasonló más lehasadó csoportokat tartalmazó vegyü13 • * »«*···· • · · · · · ·«·«·«« ·· ·· ·· letek is előállíthatok, és ezek is alkalmasak az R csoport kialakítására.
Az lb. reakcióvázlatban R helyén alkoxi-fenil-alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítását mutatjuk be. Az eljárás alkalmazható más olyan R szubsztituensek kialakítására is, ahol a fenilcsoport az alifás láncon w-helyzetben helyezkedik el, és ugyancsak alkalmazható az eljárás olyan esetekben, ha a helyettesített fenilcsoportok szerepelnek a vegyületben.
Abban az esetben, ha a omega-in-l-ol kereskedelemben nem hozzáférhető, előállítható a megfelelő 3-in-l-ol-ból az alkoholnak erős bázissal történő kezelése útján. Ebben az esetben alkálifém-amidot használunk. Az alkoholt ezután védjük, hogy a fenilcsoport a terminális hármaskötéshez kapcsolódjon. Ebben az esetben szilil-étert képezünk, mint mutatja ezt az általános eset. A fenilcsoportnak a hármaskötésre történő felvitele céljából halogénatommal helyettesített fenil-adduktumot használunk. A hármaskötést redukálhatjuk, célszerűen katalitikusán, például szénre felvitt palládiummal hidrogén légkörben. A hármaskötést meg is tarthatjuk, és az intermediert a bemutatott módon alakíthatjuk a toziláttá. A szililcsoportot eltávolítjuk, és a kapott alkoholt toziláttá vagy más csoporttá alakítjuk, amely megfelelően reakcióképes ahhoz, hogy étert képezzünk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében T jelentése étercsoport, előállíthatok a 2. reakcióvázlat szerint.
A kiindulási vegyület az Aldrich cég terméke. Ezt enyhe oxidálószerrel, így MnO2-vel oxidáljuk, és így a 2-hidroxi-etil14
-csoportot a megfelelő aldehid-csoporttá alakítjuk. Ezután kialakítjuk az R csoportot, ebben az esetben étert állítunk elő bázisos körülmények között a-halogén-intermediert használva. A tozilátot az 1. reakcióvázlat szerint képezzük, és alkalmazható ez ebben a lépésben is. A savas funkciós csoportot a 2-helyzetbe (2a) trifenil-foszforanilidén reagenssel visszük be. A reakcióvázlatban az acetát-alakot mutatjuk be, de más hasonló reagensek is használhatók. Ezután az N-oxidot képezzük peroxisavval. A 6-helyzetű metilcsoport oxidálásához trifluor-ecetsavanhidridet használunk. A hidroxi-metil-csoportot ezután a megfelelő halogeniddé (2b) (hidro-halogenid alakban) alakítjuk, a reakcióvázlatban bemutatottaknak megfelelően kloriddá, és ebben az esetben tionil-kloridot használunk. Ezután az alkil-hidroxi-benzoátot 6-klór-metil-vegyülettel reagáltatjuk, tetrabutil-ammónium-jodid és gyenge bázis jelenlétében. A kapott diésztert (2c) a sóvá hidrolizálhatjuk, vagy megsavanyíthatjuk, és így a szabad savat (2d) kapjuk. Az N-oxid (2e) regenerálásához oxidálószert használhatunk, és az N-oxidot bázissal az észterévé (2f) hidrolizálhatjuk. Az észtert átalakíthatjuk sóvá, a szabad savvá vagy más származékká. Az R^ csoportban lévő kettőskötés redukálásához katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk.
A T helyén tio-éter-csoportot tartalmazó vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A kiindulási hidrogén-kloridot a 2. reakcióvázlat szerint kapjuk. Ahelyett, hogy a hidrogén-kloridot alkohollal kezelnénk, a hidroxi-benzoát merkapto-analóg vegyületét használjuk. A kapott tio-étert (3a) sóvá hidrolizálhatjuk, vagy tovább * · · · ···· • · · · · · alakíthatjuk a szabad savvá, amelyből a karboxilcsoporton képzett egyéb származékok, így alkoholok és aldehidek állíthatók elő. Az Rx csoportban lévő kettőskötés katalitikusán redukálható nehézfém katalizátort és hidrogént használva.
A tio-éterből előállítható a szulfon (3b, 3c) és a szulfoxid (3d, 3e), a tio-éternek oxidálószerrel történő kezelése útján. Oxidálószerként peroxisavat vagy más oxidálószert használhatunk.
Az R helyén alkilcsoportot vagy helyettesített alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket a 4. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A reakcióvázlat szerint 2-hidroxi-pikolinsavat az alkil-észterré alakítjuk a megfelelő alkoholt és savas katalizátort használva. A hidroxilcsoportot ezután trifluor-metil-szulfonáttá (4a) alakítjuk trifluor-metán-szulfonsavanhidridet és bázist, például piridint használva. A lipidrészt a megfelelő alkil-katechin-boronát és palládium felhasználával kapcsoljuk. Az alkil-katechin-boronátot előállíthatjuk például 1-jód-decénből és katechin-boránból. Az alkilezési reakciót Pd(OAc)2 felhasználásával végezzük, és állítjuk így elő a 4(b) általános képletű vegyületet. Az észtert a megfelelő aldehiddé redukáljuk hidriddel, így diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL). Ezután Wittig-féle olefinezési reakciót végzünk például metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetátot használva. A kapott piridil-etil-akrilátot (4°) ezután az N-oxiddá oxidáljuk oxidálószerrel, így 3-klór-peroxi-benzoesavval. Ezután az oxid átrendeződését hajtjuk végre 2-piridon-származékká, és ennek során « · ·* ·· • · · · · · 9 • 9 ««« ···« • · « « « · · «··«·«« «· ·< · ·
- 16 trifluor-ecetsavanhidridet használunk. Ezután kialakítjuk a trifluor-metil-szulfonátot trifluor-metán-szulfonsavanhidridet és piridint használva. Ezután a kapott vegyületet karbometilezzük Pd(OAc)2, egyszerű alkohol és szén-monoxid felhasználásával (4d). A kapott piridil-észtert szelektív redukáljuk (hidridet, így NaBH4-et kis molekulatömegű alkoholban alkalmazva), és így kapjuk a 2-(hidroxi-metil)-piridin-származékot. A vegyületet tionil-kloriddal kezeljük, és így a 6-klór-metil-származékot (4e) kapjuk. Ezt az intermediert, azaz a 2(b) általános képletű vegyület alifás ekvivalensét az éterré (4e), tioéterré (4c) alakíthatjuk a 2. és 3. reakcióvázlatban bemutatottak szerint.
Abban az esetben, ha a kapcsolódó csoport amin, ezek előállíthatok az 5. reakcióvázlat szerint.
A kiindulási klórvegyületet a 2. és 3. reakcióvázlatban bemutatottak szerint állíthatjuk elő. A 6-klór-metil-vegyületet terc-BOC-védett aminnal vagy más védett aminnal vagy nem védett aminnal reagáltatjuk, ahol R2 előnyösen észtercsoport, így karbometoxi-csoport. Az aminképzést nátrium-hidriddel végezzük dimetil-formamidban. Az észtercsoportot ezután bázissal hidrolizálhatjuk, és így a sót kapjuk, és a terc-BOC védőcsoportot savanyítással (ha alkalmazzuk) távolíthatjuk el. Az eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállításához, ahol az R csoport a piridilgyűrűhöz szénatomon vagy oxigénatomon keresztül kapcsolódik.
Készítmények
A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert és az (I) • « ·« · * » ···«·· · ·····«· ·· ·< ··
- 17 általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, így alkálifémsóját tartalmazzák, és a készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy elegendő a leukotriének hatásának a gátlásához.
Ha a készítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, megfelelő gyógyászati hordozóanyagok, illetve hígítóanyagok a következők: vizes rendszerek esetén a víz; nemvizes rendszerek esetén az etanol, glicerin, propilén-glikol, búzaolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffinok és ezek vizes elegyei; szilárd rendszerek esetén a laktóz, kaolin és mannit; és aeroszol rendszerek esetén a diklór-difluor-metán, a klór-trifluor-etán és a cseppfolyós szén-dioxid. A gyógyászati hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett a készítmények tartalmazhatnak egyéb komponenseket, így stabilizátorokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, sikosítóanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat, feltéve, hogy ezek a készítmény gyógyászati hatására hátrányos hatással nincsenek.
A készítmény fajtája, a gyógyászati hordozóanyag illetve hígítóanyag minősége függ az adagolás módjától, amely lehet parenterális, topikus, orális vagy történhet inhalálással.
A készítmények általában és különösen asztma megelőző kezelésére célszerűen inhalálással kerülnek adagolásra. Ilyen esetben a készítmények a hatóanyagnak a vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazzák és a szokásos aeroszolos berendezésben kerülnek adagolásra. A készítmények tartalmazhatják a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát a szokásos cseppfolyós hajtóanya18 i ♦ »» *· ·· • «««a·· ··· • · · · · · · ··· ·♦·· ·· ♦♦ ·· gokban vagy cseppfolyós gázokban, amelyeket nyomás alatti aeroszol edényből adagolunk. A készítmény tartalmazhatja a szilárd anyagot szilárd hígítószerrel együtt is por formájú inhaláló berendezésből történő adagolás céljából. A készítményekben a hordozóanyagnak illetve a hígítóanyagnak a mennyisége különböző, és hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét képezi. Ha a hígítószer szilárd anyag, ennek mennyisége lehet a hatóanyag mennyiségénél kevesebb, azzal egyenlő, vagy annál több.
Parenterális adagolás céljára szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek steril injektálható folyadékok, így ampullák, vizes vagy nemvizes folyadék-szuszpenziók.
Topikus adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a krémek, kenőcsök, híg kenőcsök, oldatok, paszták, szemcseppek, fülcseppek vagy orrcseppek.
Orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, porok, pelletek, pasztillák, szirupok, folyadékok és emulziók.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában olyan készítmény formájában adagoljuk, amely a hatóanyag nem toxikus mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség elegendő a leukotriének által okozott megbetegedések tüneteinek a megszüntetésére. A készítményeket olyan mennyiségben adagoljuk, hogy adagolásonként a hatóanyag mennyisége 50 és 1000 mg közötti. Naponta 1 - 5-ször adagolhatunk azonos mennyiségeket, és a napi adagolási mennyiség mintegy 50 és mintegy 5000 mg közötti lehet.
A gyógyászati készítményeket szokásos módon állítjuk elő.
* ····
- 19 Találmányunk tárgyát képezi az olyan megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is, amelyben az LTB4 közvetítő szerepet játszik. Az eljárás során a betegnek az (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk előnyösen gyógyászati készítmény formájában. így például a mediátor szabaddáválásból származó allergiás válasz tüneteinek a gátlására az (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. Az adagolás történhet adagolási egységekben megfelelő intervallumokban, vagy egyszeri adagban szükség szerint. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a tüneteknek az enyhítése szükséges. Az eljárás alkalmazható folyamatosan vagy megelőző kezelésként, a szakember tudja meghatározni a szükséges adagolási mennyiséget figyelembevéve több tényezőt, így a betegség súlyosságát, a kezelt beteg körülményeit.
A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak az (I) általános képletü vegyület mellett Hf blokkoló hatású vegyületeket is, és a kombináció mindkét vegyületből megfelelő mennyiséget tartalmaz ahhoz, hogy az antigén által indukált légzőszervi anafilaxist vagy más allergiás reakciókat kezelni lehessen. Hf blokkoló anyagok, amelyek alkalmazhatók a találmányunk szerint, például a következők: kromolin-nátrium, etanol-amin típusú vegyületek (difenhidramin), etilén-diaminok (piril-amin), alkil-amin típusú vegyületek (klór-fenilamin), piperazin típusú vegyületek (klór-ciklizin), valamint fenotiazin típusú vegyületek (prometazin). Különösen előnyös Hf blokkoló anyag a találmány szerint a 2-[4(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-[(6-metil-pirid-3-il)-metil]-4-pirimidon.
· ♦♦·« *4 * ·« · t ·« • V ·· ·· ··· « · · · · · · ··· ···« ·· 4···
Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek antagonista aktivitásának a specifikusságát a különböző agonistákkal, így kálium-kloriddal, karbakollal, hisztaminnal és PGF2~vel szemben mutatott viszonylag alacsony szintű antagonizmusával illusztráljuk.
A találmányunk szerint vizsgált vegyületek receptor-kötő affinitását a vegyületeknek a [3H]-LTB4 kötő oldalakhoz való kötődésén vizsgáltuk humán U937 sejtmembránokon. A vegyületek LTB4 antagonista aktivitását azon a képességükön mértük, hogy adagtól függően antagonizálják az LTB4 által elvont kalcium tranzienst, amit fura-2-vel mértünk a fluoreszcens kalcium próbán. Az alkalmazott módszerek a következők voltak:
U937 sejt tenyésztési körülmények
U937 sejteket vettünk Dr. John Bomalaski-tól (Medical Collage of PA) és Dr. John Le-től (SK&F, Immunológiai Részleg), és ezeket RPMI-1640 közegben tenyésztettük, amelyhez 10 % (térf./térf.) hőaktivált magzati borjúszérumot adtunk. A tenyésztést nedves környezetben 5 % szén-dioxidot és 95 % levegőt tartalmazó közegben végeztük 37 °C hőmérsékleten. A sejteket Tedényekben és Spinner-tenyészetekben is tenyésztettük. Az U937 sejteknek DMSO-val monocita-szerű sejtekké történő differenciálódása céljából a sejteket beoltottuk 1 x 105 sejt/ml koncentrációban a fenti közegben 1,3 % DMSO-val, és a tenyésztést 4 napon át folytattuk. A sejteket általában 0,75 - 1,25 x 106 sejt/ml sűrűségben alkalmaztuk, és 800 x g centrifugálással tenyésztettük 10 percig.
· «4 ·«0« ·· 4 V 0 ··· 0
4 ·» ·· ·40 • · t 0 4 ·4 ··· 4444 ·· ····
U937 sejtmembránban gazdag frakció előállítása
A tenyésztett U937 sejteket 50 mmól 7,4 pH-értékű triszHCl-lel mostuk 25 °C hőmérsékleten, amely 1 mmól EDTA-t (A puffer) tartalmazott. A sejteket az A pufferben reszuszpendáltuk 5 x 107 sejt/ml koncentrációban, majd nitrogénnel Parr-berendezésben 750 psi nyomáson 10 percig 0 °C hőmérsékleten létrehozott üregképződés útján széttörtük. A széttört sejtkészítményt 1000 x g érték mellett centrifugáltuk 10 percig. A felülúszót 50000 x g érték mellet centrifugáltuk 30 percig. A kapott pelleteket kétszer az A pufferrel mostuk. A pelleteket ezután mintegy 3 mg membrán protein/ml mennyiségben reszuszpendáltuk 50 mmól, 7,4 pH-értékű trisz-HCl-lel 25 °C hőmérsékleten, és alikvot részeket gyorsan lefagyasztottunk és -70 °C hőmérsékleten tároltunk.
[3H]-LTB4 kötése az U397 membrán receptorokhoz
A [3H]-LTB4 kötési vizsgálatot 25 °C hőmérsékleten végeztük 50 mmól trisz-HCl (pH = 7,5) pufferben, amely 10 mmól CaC12~t, 10 mmól MgC12_t, [3H]-LTB4-et és U937 sejtmembrán proteint [standard körülmények] tartalmazott különböző koncentrációjú LTB4 vagy SK&F vegyületek jelenlétében vagy ezek nélkül. Minden kísérleti pont három meghatározásnak az átlaga. A teljes és nem specifikus [3H]—LTB4 kötődést határoztuk meg 2 μιηόΐ nem jelzett LTB4 jelenlétében vagy enélkül. A specifikus kötődést a teljes és a nem specifikus kötődés különbségeként számítottuk. Radioligandum összehasonlító vizsgálatokat végeztünk standard körülmények között mintegy 0,2 μιηόΐ [3H]-LTB4-et, 20-40 μg U937 sejtmembrán proteint és növekvő koncentrációjú LTB4-et (0,1 nmól • · · ·
- 22 10 nmól) vagy más ligandumot (0,1 μπιόΐ - 30 μπιόΐ) használva 0,2 ml reakcióelegyben, és az elegyet 30 percig inkubáltuk 25 °C hőmérsékleten. A nem kötött radioligandumot és a vizsgált hatóanyagokat elválasztottuk a membrán által kötött ligandumtól vákuum szűréssel. A szűrőn lévő, a membrán által kötött radioaktivitást szűrőkön folyadék szcintillációs spektrometriával határoztuk meg.
Az U937 sejtek vonatkozásában telítési kötődési kísérleteket végeztünk standard körülmények között mintegy 15 - 50 μg U937 membrán proteint és növekvő koncentrációjú [3H]-LTB4-et (0,02 - 2,0 mmól) használva 0,2 ml reakcióelegyben, és az inkubálást 22 °C hőmérsékleten folytattuk 30 percig. Az LTB4-et (2 μιηόΐ) külön inkubációs csövekbe helyeztük a nem specifikus kötődés meghatározásának céljából. A telítési kötődési kísérletek adatait számítógép.segítségével nem lineáris legkisebb négyzet görbe analízis útján értékeltük, és Scatchard módszerével tovább analizáltuk.
Fura-2 felvétel differenciált U937 sejtek által
Tenyésztett sejteket 2xl06 sejt/ml mennyiségben Krebs-Ringer-Hensilet-pufferben reszuszpendáltunk, amely puffer tartalmazott 0,1 % BSA-t (RIA fokozat), 1,1 mmól MgSO4-et, 1,0 mmól CaC12_t és 5 mmól HEPES-t (pH = 7,4, B puffer). A fura-2 diacetometoxi-észterét (fura-2/ΑΜ) 2 nmól végkoncentrációban beadagoltuk, és a sejteket sötétben 30 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A sejteket ezután 800 x g értéknél centrifugáltuk 10 percig, majd 2 x 106 sejt/ml koncentrációban friss B pufferben reszuszpendáltuk, és 20 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk az észter teljes hidrolízisének elérése céljából. A kapott sejteket 800 x g érték mellett centrifugáltuk 10 percig, majd hideg friss B pufferben reszuszpendáltuk 5 x 106 sejt/ml koncentrációban. A kapott sejteket jégen tartottuk sötétben a fluoreszcenciás mérések meghatározásáig.
Fluoreszcens kalcium mobilizálási mérések
A fura-2 tartalmú U937 sejtek fluoreszcenciáját Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Group fluorométerével mértük. A fluorométer rendelkezett hőmérsékletszabályozóval és mágneses keverővei a küvettatartó alatt. A gerjesztésnél 339 nm, az emissziónál 499 nm hullámhosszt alkalmaztunk. A kísérleteket állandó keverés közben 37 °C hőmérsékleten folytattuk.
Az U937 sejteket friss pufferrel hígítottuk 1 x 106 sejt/ml koncentrációra, és sötétben jégen tartottuk. Alikvot sejt szuszpenziókat (2 ml) 4 ml-es küvettákba helyeztünk, és a hőmérsékletet 37 °C-ra emeltük (37 °C hőmérsékleten tartottuk vízfürdőn 10 percig). A küvettákat a fluorométerbe helyeztük, és a stimulánsok illetve antagonisták adagolását megelőzően mintegy 1 perccel mértük a fluoreszcenciát, és ugyancsak mértük a fluoreszcenciát a stimulus után 2 perccel. Az agonistákat és antagonistákat 2 μΐ-nyi alikvot mennyiségekben adagoltuk.
Először az antagonistákat adtuk a fluorométerben lévő sejtekhez, hogy a potenciális agonista aktivitást meghatározzuk. Mintegy 1 perc elteltével 10 nmól LTB4~t (közel maximális hatásos koncentráció) adagoltunk, és a maximális Ca2 + mobilizálást, a [Ca2+]i a következő képlet segítségével számítottuk:
F-Fmin [Ca2+]i = 224 ________
Fmax-F ahol a képletben F jelentése a mintán mért maximális relatív fluoreszcencia. Az Fmax értéket a sejteknek 10 μΐ 10 %-os Triton Χ-100-zal (0,02 % végkoncentráció) történő roncsolásával határoztuk meg. Az Fmax meghatározása után 67 μΐ 100 mmól EDTA oldatot (pH = 10) adagoltunk be a Ca2+ teljes mértékben keláttá történő alakításának céljából, és beadagoltuk a fura-2 szignált, és így kaptuk az Fmin értéket. A [Ca2+]i érték 10 nmól LTB4 esetén antagonista nélkül 100 % volt, az alap [Ca2+]i érték 0 volt. Az IC5Q koncentráció az antagonistának az a koncentrációja, amely 50 %-ban blokkolja a 10 nmól LTB4 által indukált [Ca2+]i mobilizálást. Az LTB4 által indukált [Ca2+]i mobilizálásban létrejött növekedés EC50 értéke a félmaximális növekedést eredményező koncentráció. A kalcium mobilizálás Ki értékét a következő képlettel határoztuk meg:
IC50
Ki = ------------[LTB4]
1+ _______ [EC50J
A kísérletekben az LTB4 koncentrációja 10 nmól, és az EC50 érték 2 nmól volt.
Különböző találmány szerinti vegyületeket vizsgáltunk az előzőekben ismertetett vizsgálatokban. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg, ahol az eredmények egynél több vizsgálat eredményei.
3. táblázat
Kötődés, IC50 (Ki) , μιηόΐ Kalcium-mobilizálás
U-937 PMN U-937 PMN
Szerkezet Membrán Összes Összes IC50 Agonista, Agonista
sejt sejt mmól % %
1. példa 14,0(4,6) 0,75 0,29 0,85 0 0
2 . példa 0,9 0,34 1,0 0 0
3 . példa 12,0(3,9) 2,1 0,58 1,3 0 0
4. példa 10,5(3,3) 2,3 - 1,5 0 -
5(h) példa >100 6,2 2,4 0,58 0 0
5(j) példa 52,5(16,6) 0,97 0,72 1,0 0 0
A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.
A példa
8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)
A(l) 7-Oktin-l-ol %-os ásványolajos kálium-hidroxidot (27 g, 240 mmól) argon légkörben hexánnal mosunk, majd cseppenként 1,3-diamino-propánnal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg homogén lesz. Az edényt lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és lassan hozzáadunk 3-oktin-l-olt (10 g, 79 mmól, Lancesterszintézis). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) elegyítjük, és a terméket éterbe extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os sósav-oldattal (3 x 15 ml) és sóoldattal mossuk és szárítjuk » ·
- 26 (MgSO4). Bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1H-NMR (90 MHz, CDC13): 6 = 3,65 (t, J = 5 Hz, 2H, 0CH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 2,0 (m, 1H, acetilén), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH2)4);
IR (neat) gmax 3350, 2930, 2125 cm-1.
A (2) 7-Oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
7-0ktin-l-olt (3,8 g, 30 mmól) feloldunk dimetilformamidban (10 ml), és terc.butil-klór-difenil-szilánnal (10,2 ml, 33 mmól) és imidazollal (3,65 g, 45 mmól) kezelünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán). így sárga olajat kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): 6 = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,63 (t, 2H, OCH2),
2,23 (m, 2H, CH2), 1,97 (t, 1H, acetilén),
1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4),
1,05 (s, 9H, tere.butil);
IR (film) gmax 3321, 2940,
2125 cm-1.
A(3) 8-(4-Metoxi-fenil)-7-oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edényben argon légkörben beadagolunk 4-jód-anizolt (5,34 g, 22 mmól) trietil-aminban (50 ml), majd beadagolunk 7-oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (9,84 g, 27 mmól), (ΡΙΊ3Ρ) 2PdCl2-t (350 mg, 0,44 mmól) és Cul-t (200 mg, 0,88 mmól).
A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist összegyűjtjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
^-H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril) , 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3),
3,7 (t, 2H, OCH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH2)4),
1,05 (s, 9H, terc.butil).
A(4) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Éternek (2,2 g, 4,6 mmól) etanolban (10 ml) és etil-acetátban (10 ml) készített oldatához hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (100 mg). A reakcióelegyet 75 psi nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, OCH2), 2,5 (t, 2H, benzil), 1,75-1,3 (m, 12H, (C2)6), 1,0 (s, 9H, terc.butil).
A(5) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-ol
8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (2,2 g, 4,6 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) lehűtünk 0 °C hő
- 28 mérsékletre, és tetrabutil-ammónium-fluoriddal (14 ml, 14 mmól, 1 m tetrahidrofuránban) kezelünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk majd szárítjuk (^2804). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-20 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 47-49 °C, 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 7,15 (d, 2H, aril), 6,86 (d, 2H, aril), 3,85 (s, 3H, 0CH3), 3,68 (t, 2H, OCH2), 2,62 (t, 2H, benzil), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6)·
A(6) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)
6-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-olt (5,9 g, 25 mmól) feloldunk száraz CH2C12-ben (100 ml) nitrogén légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz piridint (2,5 ml, 30 mmól) és 4-toluolszulfonil-kloridot (5,4 g, 28 mmól) adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd szobahőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-10 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 7,79 (d, 2H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 7,09 (d, 2H, aril), 6,82 (d, 2H, aril), 4,04 (s, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,55 (t, 2H, benzil), 2,46 (s, 3H,
CH3), 1,75-1,15 (m, 12H, (CH2)6)· ·
- 29 B példa
6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-(4-toluolszulfonát)
B(1) 5-Hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
5-Hexin-l-olt (3 g, 30 mmól, Aldrich) feloldunk dimetil-formamidban (10 ml) és terc.butil-klór-difenil-szilánnal (10,2 ml, 33 mmól) és imidazollal (3,65 g, 45 mmól) kezeljük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán), így sárga olajat kapunk.
XH-NMR (250 MHz, CDC13): S = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,65 (t, 2H, OCH2), 2,2 (m, 2H, CH2), 1,9 (t, 1H, acetilén), 1,7 (m, 4H, CH2-CH2), 1,05 (s, 9H, terc.butil).
B(2) 6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edénybe argon légkörben beviszünk 4-jód-anizolt (5,34 g, 22 mmól) trietil-aminban (50 ml), majd beadagolunk 5hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (8,83 g, 27 mmól), (ΡΙΊ3Ρ) 2PdCl2-t (350 mg, 0,44 mmól) és Cul-t (200 mg, 0,88 mmól). A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist összegyűjtjük, sóoldattal· mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert
- 30 lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél·, 1 % etil-acetát hexánban) , így olajat kapunk.
^H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3),
3,7 (t, 2H, OCH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7 (m, 4H, CH2-CH2), 1,05 (s, 9H, terc.butil).
B(3) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éterhez (2,0 g, 4,6 mmól) etanolban (10 ml) és etil-acetátban (10 ml) hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (100 mg). A reakcióelegyet 75 psi nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük, és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk. !h-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3),
3,6 (t, 2H, OCH2), 2,5 (t, 2H, benzil), 1,55 (m, 4H, CH2-CH2), 1,3 (m, 4H, CH2-CH2), 1,0 (s, 9H, terc.butil).
B(4) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-ol
6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-terc.bútil-difenil-szilil-étert (2,0 g, 4,6 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és tetrabutil-ammónium-fluoriddal (14 ml, 14 mmól, 1 m tetrahidrofuránban) kezelünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SC>4). Az oldószert
lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-20 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): <5 = 7,05 (d, 2H, aril) , 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (Ξ, 3H, OCH3), 3,65 (t, 2H, OCH2), 2,55 (t, 2H, benzil), 1,6 (m, 4H, CH2-CH2), 1,4 (m, 4H, CH2-CH2)·
B(5) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-(4-toluolszulfonát)
6—(4-Metoxi—fenil)-hexán-l-olt (5,36 g, 25 mmól) feloldunk száraz CH2C12-ben (100 ml) argon légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz piridint (2,5 ml, 30 mmól) és 4-toluolszulfonil-kloridot (5,4 g, 28 mmól) adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd 24 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-10 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): S = 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 2,4 (s,
3H, CH3), 2,5 (t, 2H, benzil), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,0 (t, 2H, OCH2), 6,80 (d, 2H, aril), 7,0 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H, aril),
7,8 (d, 2H, aril).
C. példa
E-6—(4-Metoxi-fenil)-1-(4-toluolszulfonát)-5-hexén
C(1) E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexénsav
Lítium-hexametil-diszilazidnak (64 mmól) tetrahidrofuránban
(30 ml) frissen készített oldatához argon légkörben hozzáadjuk (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidnak (17,6 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (45 ml) készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, ezalatt narancsvörös színű ilid keletkezik. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 4-ánizsaldehidnek (4,5 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet további 20 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) és éterrel (30 ml) hígítjuk. A vizes fázist 3 n sósav-oldattal pH = 1,0 értékre megsavanyítjuk, és a kapott terméket etil-acetátba (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgS04), és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % metanol, CH2Cl2-ben), így az E-olefint szilárd anyagként kapjuk.
iH-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7,3 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 6,3 (d, 1H, olefin), 6,0 (m,lH, olefin), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,3 (m, 4H, allil CH2 és CH2CO2), 1,8 (q, 2H, CH2).
C(2) E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexén-l-ol
E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexénsavat (1,1 g, 5,0 mmól) száraz éterben (10 ml) lassan hozzáadunk LiAlH4-nek (240 mg, 6,0 mmól) éterben (10 ml) készített szuszpenziójához argon légkörben. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízzel (10 ml) hígítjuk, majd 6 n kénsav-oldatot (7 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (20 ml) adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után kristályos
fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 65-66 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): S = 7,2 (d, 2H, ail) , 6,8 (d, 2H, aril), 6,3 (d, 1H, olefin), 6,1 (m, 1H, olefin), 3,8 (s, 3H,
OCH3), 3,6 (t, 2H, OCH2), 2,2 (q, 2H, allil), 1,5 (m, 4H, CH2CH2) .
Elemanalízis a ci3Hi8°2 összegképlet alapján: számított: C % = 75,65, H % = 8,80;
kapott: C % = 75,45, H % = 8,95.
MS (Cl): 207 (M+H).
C(3) E-6-(4-Metoxi-fenil)-1-(4-toluolszulfonát)-5-hexén
E—6—(4-Metoxi-fenil)—5—hexén—1—olt (1,6 g, 7,0 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (50 ml) argon légkörben, és az oldatot 4-toluolszulfonil-kloriddal (7,0 g, 36 mmól) és piridinnel (3 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3,5 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet (40 ml) adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSO4). A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
fH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 7,8 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H,
aril), 7,2 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 6,2 (d, 1H,
olef in) , 6, 0 (m, 1H, olefin), 4,1 (t, 2H, OCH2), 3,8 (s,
OCH3), 2,4 (s, 3H, CH3), 2,1 (q, 2H, allil), 1,6 (m, 4H,
CH2-CH2);
MS (Cl): 361 (M+H).
• ···
1. példa —{1—(Oxi-tia)—2—[2—(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
1(a) 3-Hidroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehid
2,6-Lutidin-a2,3-diolt (1,0 g, 7,18 mmól, Aldrich) száraz CH2C12~ben (40 ml) szuszpendálunk, és MnC^-vel (6,1 g, 70 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott aldehidet közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül. 1H-NMR (250 MHZ, CDCI3): d 10,65 (s, 1H, OH), 10,30 (s, 1H, CHO), 7,30 (dd, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 2,55 (s, 3H, CH3).
1(b) 3-(Dodecil-oxi)-6-metil-2-piridin-karboxaldehid
Az előzőek szerint kapott 3-hidroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehidet feloldjuk száraz dimetil-formamidban (10 ml), és 1-jód-dodekánnal (2,1 ml, 8,62 mmól) és vízmentes K2C03-mal (3,0 g, 21,7 mmól) kezeljük argon légkörben. A reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át erélyes keverés közben. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetátba (100 ml) öntjük, az etil-acetátos oldatot vízzel (3x20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül.
XH-NMR (250 MHz, CDCI3): d 10,40 (s, 1H, CHO), 7,30 (m,2 H, 4piridil, 5-piridil), 4,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 2,6 (s,
3Η, CH3), 1,85-0,89 (m, 23H, alifás).
1(c) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-metil-piridin
Az előzőek szerint kapott 3-(dodecil-oxi)-6-metil-2
-piridin-karboxaldehidet feloldjuk száraz toluolban (12 ml) argon légkörben és metil-(trifenil-foszforanilidén)acetáttal (5,0 g, 15 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (100 ml) hígítjuk és vízzel (2x20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4).
Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 7,5 % etil-acetát petroléterben) után színtelen szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,07
7,10 (m,
2H, 4-piridil, 5-piridil olefin),
(d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
), 7,05 (d, J = 15,7 Hz, 1H,
OCH2), 3,80 (s, 3H, CO2CH3),
2,49 (s,
3H, CH3), 1,88-0,85 (m, 23H, alifás).
1(d) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-metil-piridin-N-oxid
2—(2-E-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-metil-piridint (2,15 g, 5,95 mmól) feloldunk száraz C^C^-ben (20 ml) és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzáadunk 85 %-os m-klór-peroxi-benzoesavat (1,45 g, 7,14 mmól) és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 16 órán át. A kapott reakcióelegyet telített vizes NaHCC^-oldatba (20 ml) öntjük. A vizes • « • « ♦ * · ♦ * »·· ··«· ·4 *· *·
- 36 fázist CH2Cl2-vel (3x20 ml) extraháljuk, és az egyesített CH2C12 extraktumot vízzel (20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). A kapott nyers halványsárga szilárd anyagot közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,13 (d, J = 8,8 hz, 1H, 5-piridil), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 4-piridil), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2,
OCH2), 3,81 (s, 3H, CO2CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 1,92-0,85 (m, 23H, alifás);
MS (Cl): 378,2 (M+H). ’
1(e) 2—(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-(hidroxi-metil)-piridin
Az előzőek szerint kapott 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-metil-piridin-N-oxidot száraz dimetil-formamidban (20 ml) szuszpendáljuk, és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre argon légkörben. A kapott elegyhez lassan hozzáadunk trifluor-ecetsavanhidridet (8,5 ml, 60,2 mmól). A reakcióelegyet ezután 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 16 órán át szobahőmérsékleten, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján két reakciótermék van jelen (alkohol és trifluor-acetát). A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk lehűtött (0 °C) telített vizes Na2C03-oldathoz (100 ml). A vizes oldatot etil-acetáttal (2x50 ml) extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos extraktumot vízzel (2x20 ml) és sóoldattal mossuk majd szárítjuk (MgSO4), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott termékkeveréket feloldjuk metanolban (20 ml), és víz37
mentes K2CC>3-mal (500 mg) kezeljük és erélyesen keverjük 20 percig. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (75 ml) hígítjuk és vízzel (30 ml) mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal (2x20 ml) extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos extraktumot sóoldattal (2x20 ml) mossuk és szárítjuk (MgSO4). Flashkromatográfiás tisztítás (szilikagél, 25 % etil-acetát petroléterben) színtelen szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,09 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 7,03 (d, J = 15,8 HZ, 1H, olefin), 4,69 (d, J = 4,2 Hz, 2H, CH2), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 3,61 (t, J = 4,2 Hz, 1H, OH), 1,91-0,85 (m, 23H, alifás);
MS (Cl): 378,3 (M+H).
1(f) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-(klór-metil)-piridin-hidroklorid
2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-(hidroxi-metil)-piridint (250 mg, 0,662 mmól) feloldunk száraz toluolban (10 ml) argon légkörben, és a kapott oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az oldathoz lassan hozzáadunk tionil-kloridot (0,50 ml, 6,85 mmól) és 30 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert és a feleslegben lévő tionil-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers hidroklorid-sót közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül.
« < ·· ·· ·· ·· * · · 4 · » « • · ·· · ♦ ··· • « · · · * · ···«·«· ·τ ·· ··
1(g) Metil-3-{l-tia-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etilj-benzoát
Az előzőek szerint előállított 2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot feloldjuk száraz dimetil-formamidban (1 ml) és egymást követően metil-3-merkapto-benzoáttal (167 mg, 0,993 mmól), vízmentes Cs2CO3~mal (970 mg, 2,98 mmól) és tetrabutil-ammónium-jodiddal (25 mg, 0,068 mól) kezeljük argon légkörben. A kapott reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten melegítjük 45 percig. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (30 ml) hígítjuk és vízzel (2x15 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, petroléter:CH2CI2:etil-acetát 70:25:5) tisztítjuk, így színtelen olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,04 (s, 1H, 2-fenil), 8,03 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,31 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5fenil), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil, 6,98 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,26 (s, 2H, CH2S), 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,90 (s, 3H, CO2CH3), 3,81 (s, 3H, CO2CH3),1,85-0,85 (m, 2H, alifás).
Az előzőekben leírtakhoz hasonló módon, de a 3-merkapto-benzoát helyett a megfelelő tiolt használva ismert módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-|3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-fenil|-oxámsav-dilítium-só, 3-<tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-feni1)• ··· *·* ···
- 39 -oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-benzol-lítium-só,
3-<tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anizol-lítiu-só,
N-|3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-fenil|-benzol-szulfonamid-dilítium-só,
N-|3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-fenil|-trifluor-metán-szulfonamid-dilítium-só, és
3-<tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-benzoesav-dilítium-só.
1(h) Metil-3-{l-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát
Metil-3-{l-ia-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoátot (320 mg, 0,606 mmól) feloldunk száraz CH2C12_ben (2,5 ml) és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz 85 %-os m-klór-peroxi-benzoesavat (130 mg, 0,64 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (60 ml) hígítjuk és telített vizes NaHCC^-oldattal (2x20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSC^). Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, CH2CI2:petroléter:etil-acetát, 50:25:25) után színtelen szilárd anyagot kapunk.
iH-NMR (250 MHz, CDCI3): d 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 8,10 (s, 1H, 2-fenil), 7,94 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,53 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 540 fenil), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 6,68 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,21 (d, J = 12,5 Hz, 1H, CHS), 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H, CH'S), 3,99 (t, J - 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,93 (s, 3H, CO2CH3), 3,81 (s, 3H, CO2CH3), 1,87-0,85 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C3QH41O6NS összegképlet alapján: számított: C % = 66,27, H % = 7,60, N % = 2,58; kapott: C % = 65,97, H % = 7,22, N % = 2,46.
MS (Cl): 544,3 (M+H).
1(i) 3-{l-(Oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
Metil-3-{1-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoátot (120 mg, 0,221 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (1,3 ml) és metanolban (0,66 ml) argon légkörben, és az oldatot 1 m LiOH-oldattal (0,66 ml, 0,66 mmól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A tetrahidrofuránt és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk,.és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, 10-65 % metanol vízben) tisztítjuk és liofilizálással izoláljuk, így kapjuk a színtelen amorf szilárd végterméket.
ÍH-NMR (250 MHz, CD3OD): d 8,27 (s, 1H, 2-fenil), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,77 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,58 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5fenil), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,04 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 4,33 (d, • · · · · ·· ·· »·
- 41 • ····
J = 12,5 Hz, 1H, CHS), 4,25 (d, J = 12,5 Hz, 1H, CH'S), 4,04 (t, J = 6,5 HZ, 2H, OCH2), 1,88-0,86 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C28H35O5NSLÍ2·2H2O összegképlet alapján:
számított: C % = 59 ,68, H % = 6,97, N % = 2,49;
kapott: C % = 59 ,49, H % = 6,98, N % = 2,58.
FAB-MS (+ve) 528,5 (M+H)
2. példa
3-{l-(Dioxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
2(a) Metil-3-{l-(dioxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát
Metil-3-{l-tia-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3 -(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil]-benzoátot (107 mg, 0,197 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (2 ml), lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és 85 %os m-klór-peroxi-benzoesavval (44 mg, 0,217 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (30 ml) hígítjuk és telített vizes NaHCC^-oldattal (15 ml), sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, petroléter:CH2Cl2:etil-acetát 60:25:15) tisztítjuk, így színtelen szilárd anyagot kapunk.
^Lh-NMR (250 MHZ, CDCI3): d 8,30 (s, 1H, 2-fenil) , 8,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H, 4-fenil), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H, 6-fenil), 7,82 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,55 (dd, J = 7,7 Hz, 1H, 5-fenil), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,21 (d, J = 8,6
Hz, 1H, 4-piridil), 6,28 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,52 (s,
2Η, CH2SO2), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,92 (s, 3H,
CO2CH3), 3,78 (s, 3H, C02 CH3), 1,87-0, 85 (m, 23H,
Elemanalízis a C30H41O7NS összegképlet alapján:
számított: C % = 64,38, H % = 7,38, N % - 2,50;
kapott: C % - 64,71, H % = 7,41, N % = 2,57.
MS (Cl): 560,3 (M+H).
2(b) 3-{l—(Dioxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
Metil-3-{1-(dioxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil-benzoátot (20, 170 mg, 0,303 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (3,0 ml) és metanolban (1,0 ml), az oldatot 1 m LiOH-oldattal (1,0 ml, 1,0 mmól) kezeljük.
A kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, 10-65 % metanol vízben) tisztítjuk, és liofilizálással izoláljuk, így színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): d 8,40 (s, 1H, 2-fenil), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 7,67 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,53 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5fenil), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 6,85 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,62 (s,
2H, CH2SO2), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 1,87-0,86 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C28H35O7NSLÍ2 · 7/4 H20 összegképlet alapján: számított: C % - 58,48, H % = 6,74, N % = 2,44;
kapott: C%=58,58, H % = 6,74, N%=2,67.
FAB-MS (+ve), 544,3 (M+H): (-ve), 536,2 (M-Li).
3. példa
4-{l-(Oxi-tia)—2—[2—(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
4-{1-(Oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-sót állítunk elő a 3-{l-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só előállításánál leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy metil-3-merkapto-benzoát helyett metil-4-merkapto-benzoátot használunk.
(a) Metil-4-{l-tia-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-
-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát
ÍH-NMR (250 MHz,
CDCI3):
d 8,05 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefn),
7,90 (d, J = 8,5
Hz,
2H, aril), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aril),
7,35 (d, J = 8,6
Hz,
1H,
5-piridil), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), (d,
15,7 Hz, 1H, olefin), 4,29 (s, 2H,
CH2S), 3,98
3,86 (Ξ, 3H, (t, J= 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,88 (s, 3H, CO2CH3),
CO2CH3),1,86-0,85 (m, 23H, alifás).
(b) Metil-4-{i-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát
Olvadáspont: 107-109 °C;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): d 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aril), 7,95
(d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aril),
7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), 6,62 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,22 (d, J =
12,5 Hz, 1H, CHS), 4,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H, CH'S), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,99 (s, 3H, CO2CH), 3,78 (s, 3H, CO2CH3), 1,92-0,85 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C30H41°6NS összegképlet alapján:
számított: C % = 66,27, H % = 7,60, N % = 2,58;
kapott: C % = 65,99, H%=7,55, N % = 2,27.
MS (Cl): 544 (M+H).
3(c) 4-{l-(Oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
Olvadáspont: 205-207 °C (bomlás);
ÍH-NMR (250 MHz, CD3OD): d 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aril), 7,78 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H, aril), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 4,33 (d, J = 12,5 Hz, 1H, CHS), 4,22 (d, J = 12,5 Hz, 1H, CH'S), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 1,88-0,86 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C28H35O6NSLi2 · 3/2 H2O összegképlet alapján: számított: C % = 60,64, H % = 6,91, N % = 2,53;
kapott: C % = 60,41, H % = 6,73, N % = 2,60.
FAB-MS (+ve), 528,5 (M+H).
• ·
4. példa
2-{l-(Oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
2-{l-(Oxi-tia)-2—[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-sót állítunk elő a 3-{l-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só előállításánál leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy metil-3-merkapto-benzoát helyett metil-2-merkapto-benzoátot használunk.
(a) Metil-2-{l-tia-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-
-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát 1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,70 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H, 3-fenil), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 6fenil, 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,42 (m, 1H, aril, 7,14 (d, J == 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 7,10 (m, 1H, aril), 7,06 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,27 (s, 2H, CH2S), 3,98 (t, J =
6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,91 (s, 3H, CO2CH3), 3,83 (s, 3H, CO2CH3), 1,86-0,86 (m, 23H, alifás).
4(b) Metil-2-{l-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát
Olvadáspont: 60-62 °C.
Ih-NMR (250 MHz, CDCI3): d 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H,3-fenil), 7,87 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 6fenil), 7,53 (m, 2Η, aril), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1Η, 4-piridil), 6,46 (d, J =
15,7 Hz, 1H, olefin), 4,42 (d, J = 12,6 Hz, 1H, CHS), 4,30 (d, J = 12,6 Hz, 1H, CH'S), 4,03 (s, H, CO2CH3), 4,0 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,81 (s, 3H, CO2CH3),lk87-0,85 (m, 23H, alifás); Elemanalízis a C30H4iOgNS összegképlet alapján: számított: C % = 66,27, H % = 7,60, N % = 2,58;
kapott: C % = 66,37, H % = 7,67, N % = 2,56.
MS (Cl): 544 (M+H).
4(c) 2-{l-Oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
Olvadáspont: 235 °C (bomlás);
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): d 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 3-fenil),
7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 6-fenil), 7,71 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,53 (m, 2H, aril), 7,31 (s, 2H, piridil), 6,92 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,72 (d, J = 12,6 Hz, 1H, CHS), 4,12 (d, J = 12,6 Hz, 1H, CH'S), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 1,88-0,86 (m, 23H, alifás);
FAB-MS (+ve), 528,3 (M+H).
A megfelelő reagensek és intermedierek felhasználásával állítjuk elő a 4(a) - 4(c) példákban leírtaknak megfelelően a következő vegyületeket:
3-<l-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-benzoesav-dilítium-só,
N-<3-{l-oxi-tia-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-fenil>-trifluor-metán-szulfonamid-dilítium-só,
Ν-|3-<l-oxi-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-fenil|-trifluor-metán-szulfonamid-dilítium-só,
N-|3-<l-oxi-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-fenil|-benzol-szulfonamid-dilítium-só,
3-cl-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anizol-lítium-só,
3-cl-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-benzol-lítium-só,
3-<1-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-trifluor-metil-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só,
3-{1-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(8-fenil-oktil-oxi)-6-piridil]-etil}-anilin-lítium-só, és
3-cl-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-fluor-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só.
5. példa
3-{l-Oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilitium-só
5(a) Metil-3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát
Az l(a)-l(f) példákban leírtak szerint előállított 2-(E-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot feloldjuk száraz dimetil-formamidban (2 ml) és egymást követően metil-3-hidroxi-benzoáttal (152 mg, 1,00 mmól, Aldrich) vízmentes K2CO3~mal (500 mg, 3,62 mmól) és tetrabutil-ammónium-jodiddal (24,4 mg, 0,066 mmól) kezeljük argon légkörben. A reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (50 ml) hígítjuk és vízzel (3x15 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSC^) . Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, CH2C12:petroléter:etil-acetát 50:48:2) után színtelen szilárd anyagot kapunk.
1-H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,09 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 7,69 (s, 1H, 2-fenil), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,34 (dd, J = 79 Hz, 1H, 5-fenil), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 7,16 (d, J = 7,9
Hz, 1H, 6-fenil), 7,07 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefin), 5,18 (s, 2H, CH2), 4,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 3,91 (s, 3H, CO2CH3), 3,82 (s, 3H, CO2CH3), 1,90-0,88 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C3QH430gN·1/8 mól toluol összegképlet alapján: számított: C % = 70,88, H % = 8,09, N % = 2,68;
kapott: C % = 70,98, H % = 8,19, N % = 2,64.
MS (Cl): 512,4 (M+H).
5(b) 3—{1—Oxa—2—[2—(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-dilítium-só
Metil-3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoátot (80 mg, 0,156 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (1,34 ml) és metanolban (0,50 ml), és 1 m LiOH-oldattal (0,50 ml, 0,50 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán át. A tetrahidrofuránt és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott
terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, 10-65 % metanol vízben) tisztítjuk, és liofilizálással izoláljuk, így színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Í-H-NMR (250 MHz, CD3OD): d 7,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,62 (s, 1H, 2-fenil), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H, 4-fenil), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4piridil), 7,26 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, 5-fenil), 7,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,005 (d, J= 7,9 Hz, 1H, 6-fenil), 5,13 (s, 2H, CH2), 4,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 1,89-0,89 (m, 233H, alifás);
Elemanalízis a C28H350gNLi2 · 5/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C % = 62,22, H % = 7,46, N % = 2,59;
kapott: C % = 62,06, H % = 7,37, N % = 2,82.
FAB-MS (+ve), 502,3 (M+Li): (-ve), 488,2 (M-Li).
5(c) 3—{1-Oxa—2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-N-oxid-dilítium-só Metil-3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil -oxi)-6-piridil]-etenil}-benzoát-N-oxid
Metil-3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoátot (130 mg, 0,254 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (1,5 ml), lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és 85 %-os m-klór-peroxi-benzoesavval (57 mg, 0,28 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 20 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (30 ml) hígítjuk és telített vizes NaHCC^-oldattal • ·
- 50 (15 ml), vízzel (10 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, CH2C12:petroléter:etil-acetát 50:40:10) tisztítjuk, így színtelen szilárd anyagot kapunk.
Ih-NMR (250 MHz, CDCI3): d 8,24 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 4-fenil), 7,68 (s, 1H, 2-fenil), 7,60 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5piridil), 7,38 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5-fenil), 7,22 (d, J - 8,0 Hz, 1H, 6-fenil), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4-piridil), 5,32 (s, 2H, CH2), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H, 0CH2), 3,92 (s, 3H, CO2CH3), 3,83 (s, 3H, CO2CH3), 1,94-0,88 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C30H41O7N összegképlet alapján:
számított: C % = 68,29, H % = 7,83, N % = 2,65;
kapott: C % = 68,27, H % = 7,82, N % = 2,66.
MS (Cl): 528,3 (M+H).
(d) 3-{l-Oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-{dodecil-oxi)-
-6-piridil]-etil}-benzoesav-N-oxid-dilítium-só
Metil-3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoát-N-oxidot (110 mg, 0,208 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (2 ml) és metanolban (0,65 ml) és az oldatot 1 m LiOH-oldattal (0,65 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán át. A tetrahidrofuránt és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (Rp-18 szilikagél, 10-65 % metanol vízben) tisztítjuk, és liofilizálással izoláljuk, így színtelen amorf
- 51 szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CD3OD): d 7,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,64 (s, 1H, 2-fenil), 7,60(d, J = 8,0 Hz, 1H, 4-fenil), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 5-piridil), 7,45 (d, J = 16,2 Hz, 1H, olefin), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 4-piridil), 7,29 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5-fenil), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 6-fenil), 5,30 (s, 2H, CH2), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2), 1,95-0,86 (m, 23H, alifás);
Elemanalízis a C28H35O7NLi2 · 3H2O összegképlet alapján: számított: C % = 59,47, H % = 7,31, N % = 2,48;
kapott: C % = 59,46, H % = 6,912 N % = 2,50.
FAB-MS (+ve), 512,2 (M+H): (-ve), 504,5 (M-Li).
A leírtakhoz hasonlóan, de a megfelelő intermediereket használva állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)oktil-oxi]-6-piridil]-étil>-benzoesav-N-oxid-dilítium-só,
3-<l-oxa-2-{2-(E,Ε-4-karboxi-buta-l,3-dienil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-benzoesav-N-oxid-dilítium-só
3- <l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)nonil-oxi]-6-piridil}-etil>-benzoesav-N-oxid-dilítium-só
N-|3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxifenil) -oktil-oxi]-6-piridil}-etil}-fenil|-trifluor-metánszulfonamid-N-oxid-dilítium-só,
4- metoxi-3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-benzoesav-dilítium• ·· * «··« • · · · · · ··« «· *· ··
-só,
N—|3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxifenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil}-fenil|-acetamid-N-oxid-lítium-só,
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[7-(4-metoxi-benzil-szulfonil)-heptil-oxi]-6-piridil}-etil>-benzoesav-N-oxid-dilítium-só
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[7-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-heptil-oxi]-6-piridil}-étil>-benzoesav-N-oxid-dilítium-só —{l-oxa-2-[2-(Ε-2-dietil-foszfono-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-N-oxid-lítium-só,
N-|3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil}-fenil|-oxámsav-dilítium-só,
N-|6-metoxi-3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-fenil|-trifluor-metánszulfonamid-N-oxid-dilítium-só,
N-|6-metoxi-3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-fenil|-trifluor-metánszulfonamid-dilítium-só,
N-|3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil) -3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil}-fenil|-oxámsav-N-oxid-dilítium-só,
3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-etil-foszfono-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav-N-oxid-dilítium-só,
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-
-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-benzol-lítium-só,
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-fenil-karbamid-lítium-só,
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-étil>-benzonitri1-1ítium-só,
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-fenol-lítium-só, és
3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-benzamid-lítium-só.
6. példa
3—< 1—Oxa—2 — { 2 —(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-
-oktil-oxi]-6-piridil}-etiI>-anilin-lítium-só
6(a) 7-Oktin-l-ol %-os ásványolajos KH-t (27 g, 240 mmól) argon légkörben hexánnal mosunk, és cseppenként 1,3-diamino-propánnal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg homogénné válik. Az edényt lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és lassan beadagolunk 3-oktin-l-olt (10 g, 79 mmól, Lancester-szintézis). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A reakcióelegyet ezután vízzel (50 ml) elegyítjük, és a terméket éterbe extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os HCl-oldattal és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után 9,73 g (97 %) színtelen olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
^Lh-NMR (250 MHz, CDC13): d 3,65 (t, J = 5 Hz, 2H, O-CH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 2,0 (m, 1H, acetilén), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH2)4);
IR (neat) nmax 3350, 2930, 2125 cm-1.
6(b) 7-Oktin-l-butil-difenil-szilil-éter
7-oktin-l-ol (9,3 g, 73,7 mmól) dimetil-formamidban (70 ml) készített lehűtött (0 °C) oldatához argon légkörben hozzáadunk imidazolt (7,5 g, 110 mmól), majd cseppenként terc-butil-klór-difenil-szilánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kapott reakcióelegyet Et20-val hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 3 % EtOAc hexánban) után 24,9 g (93 %) színtelen olajat kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,63 (t, 2H, O-CH2), 2,23 (m, 2H, CH2) , 1,97 (t, 1H, acetilén), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 1,05 (s, 9H, terc-butil);
IR (film) nmax 3321, 2940, 2125 cm-1.
6(c) 8-(4-Metoxi-fenil)-7-oktin-l-terc-butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edényben lévő trietil-aminhoz (140 ml) argon légkörben hozzáadunk 4-jód-anizolt (13,3 g, 56,9 mmól), 7-oktin-l-terc-butil-difenil-szilil-étert (24,9 g, 68,3 mmól), (Ph2P)2PdCl2 katalizátort (793 mg, 1,13 mmól) és Cul-t (431 mg, 2,27 mmól). A kapott reakcióelegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, a szilárd anyagot Et20-val mossuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot Et2O-val hígítjuk, 5 %-os HC1 oldattal, vízzel, NaHC03-oldattal és sóoldattal
mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográflás tisztítás (szilikagél, 2 % EtOAC-hexánban) után 30 g (93 %) narancssárga olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,7 aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8
3,7 (t, 2H, O-CH2), 2,4 (t, 2H,
1,05 (s, 9H, terc-butil).
(d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H,
(d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OMe),
CH2), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH2)4),
6(d) 8—(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-terc-butil-difenil-szilil-éter
8-(4-Metoxi-fenil-7-oktin-l-terc-butil-difenil-szilil-étert (30 g, 63,7 mmól) feloldunk EtOH-ban (125 ml) és EtOAcban (125 ml), és 5 %-os PdC katalizátorral (3 g) kezelünk. A reakcióelegyet erélyesen keverjük hidrogén légkörben (palackban lévő nyomás) 4 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük, és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olaj NMR analízis alapján tiszta, és ezt közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): d 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OMe), 3,6 (t, 2H, O-CH2), 2,5 (t, 2H, benzil), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6), 1,0 (s, 9H, terc-butil).
6(e) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-ol
8-(4-metoxi-fenil)-oktán-l-terc-butil-difenil-szilil-éternek (63 mmól) a lehűtött oldatához (0 °C) hozzáadunk tetrabutil-ammónium-fluoridot (70 ml, 70 mmól, 1 m tetrahidrofuránban készített oldat), a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reak cióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4,5 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk Et2O-ban. A kapott oldatot vízzel, 5 %-os HCl-oldattal, NaHCC^-oldattal és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromato-
gráfiás tisztítás (szilikagél, 30 % EtOAc hexánban) után 12,6 g
(85 %, két lépés) színtelen szilárd anyagot kapunk.
l-H-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,15 (d, 2H, aril), 6,86 (d, 2H,
aril), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,68 (t, 2H, 0-CH2), 2,62 (t, 2H,
benzil) , 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6);
MS (Cl): 254,2 (M+NH4). Olvadáspont: 47-49 °C.
6(f) l-Jód-8-(4-metoxi-fenil)-oktán
8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-ol-nak (12,3 g, 52 mmól) száraz toluolban (200 ml) készített oldatához keverés közben argon légkörben hozzáadunk trifenil-foszfint (17,8 g, 67,6 mmól) és imidazolt (10,6 g, 156 mmól). Az imidazol feloldódása után I2-t (17,1 g, 67,6 mmól) adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten melegítjük 30 percig. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 1/4 térfogatára pároljuk be. A visszamaradó oldatot Et20-val hígítjuk, és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk CH2Cl2~ben, és flash-kromatográfiás oszlopra (szilikagél) visszük. 2 % EtOAc-t hexánban tartalmazó oldattal történő eluálással 16,3 g (90 %) terméket kapunk színtelen olajként (kissé trifenil-foszfinnal szennyezett).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, aril), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H, I-CH2), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2) , 1,60 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, alifás);
MS (Cl): 364,2 (M+NH4).
6(g) 3-Hidroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehid
2,6-Lutidin-a2,3-diolt (15 g, 107,8 mmól; Aldrich) száraz CH2Cl2-ben (200 ml) szuszpendálunk, és MnO2-vel (47 g, 539 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott nyers aldehidet, amely kátrányos szilárd anyag, közvetlenül használjuk fel a következő lépésben. iH-NMR (250 MHz, CDC13): d 10,65 (s, 1H, OH), 10,30 (s, 1H, aldehid), 7,30 (m, 2H, 4,5-piridil), 2,55 (s, 3H, metil).
6(f) 3-[8-(4-Metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-metil-2-piridin-karboxaldehid l-Jód-8-(4-metoxi-fenil)-oktánnak (16,3 g, 47,1 mmól) száraz dimetil-formamidban (45 ml) készített oldatához argon légkörben hozzáadunk 3-hdiroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehidet (7,7 g, 56,2 mmól) és vízmentes K2CO3-t (32 g, 235 mmól). A reakcióelegyet erélyesen keverjük 90 °C hőmérsékleten 1,5 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet EtOAc-tal hígítjuk és vízzel, vizes ammónium-klorid-oldattal és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után a nyers aldehidet sötét színű olajként kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
6(g) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-metil-piridin
Az előzőek szerint előállított 3-[8-(4-Metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-metil-2-piridin-karboxaldehidet feloldjuk száraz toluolban (100 ml) argon légkörben és metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetáttal (16 g, 48 mmól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át melegítjük 50 °C hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet EtOAc-val hígítjuk és vízzel és sóldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flashkromatográfiásan történő tisztítás (szilikagél, 20 % EtOAc hexánban) után 17,2 g (88 % jodidra számítva) halványsárga olajat kapunk.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,10 (m, 4H, fenil, 4,5-piridil), 7,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, O-CH2) , 3,79 (s, 3H, metil-észter) , 3,78 (s, 3H, OMe) , 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 2,48 (s, 3H,metil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,37 (m, 8H, alifás);
MS (Cl): 412,3 (M+H).
6(h) 2-[(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-metil-piridin-N-oxid
2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-metil-piridint (17,1 g, 41,5 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (105 ml) és lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, majd hozzá- • ·« ····
V * <ί> * * ·· ♦ · ··» • · · · * ·« ♦· ·*
- 59 adunk 50 %-os mCPBA-t (15,8 g, 45,8 mmól) három részletben 10 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vizes NaHC03-oldatba öntjük, és a terméket CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). A kapott nyerstermék sárga szilárd anyag, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
6(i) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-hidroxi-metil-piridin
Az előzőek szerint kapott 2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-metil-piridin-N-oxidot száraz dimetil-formamidban (130 ml) szuszpendáljuk és lehűtjük 0 °C hőmérsékletre argon légkörben. A kapott reakcióelegyhez trifluor-ecetsavanhidridet (56 ml, 400 mmól) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lassan hozzáadjuk telített vizes Na2CO3-oldathoz és 1 órán át keverjük. A kapott terméket EtOAc-ba extraháljuk, az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, EtOAc:hexán:CH2C12 30:20:50) után 11 g (62 %, két lépés) terméket kapunk viaszos szilárd anyagként.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,08 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 7,03 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 4,69 (d, J = • · • · W · 4 · · ·*· »··· ·· ·· ·*
- 60 4,1 Hz, 2H, CH2-OH), 4,01 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,82 (s,
3H, metil-észter), 3,78 (s, 3H, OMe) , 3,62 (t, J = 4,1 Hz, 1H, OH), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,58 (in, 2H, CH2) , 1,44 (m, 8H, alifás);
MS (Cl): 428,2 (M+H).
6(j) 3-Amino-fenil-terc-butil-karbamát
3-Amino-fenolt (2,0 g, 18,3 mmól; Aldrich) feloldunk CH2Cl2-ben (18 ml) és dimetil-formamidban (6 ml), és di-terc -butil-dikarbonáttal (5,0 ml, 21,7 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet argon légkörben keverjük 18 órán át. A kapott reakcióelegyet EtOAc-tal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, EtOAc:hexán:CH2C12 15:60:25) után 3,64 g (95 %) színtelen szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,15 (m, 2H, aril), 6,72 (m, 1H, aril), 6,53 (m, 2H, aril, OH), 6,0 (s, 1H, NH), 1,54 (s, 9H, terc-butil);
MS (Cl): 210,2 (M+H).
Olvadáspont: 95-97 °C.
6(k) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-[(3-amino)-fenoxi-metil]-piridin-terc-butil-karbamát
SOCl2-nek . (0,51 mí, 7,0 mmól) száraz toluolban (2 ml) készített lehűtött (0 °C) oldatához argon légkörben hozzáadjuk 2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]61
-6-hidroxi-metil-piridinnek (300 mg, 0,70 mmól) toluolban (5 ml) készített oldatát. 5 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávo lítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A toluolt és a feleslegben lévő SOCl2-t lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz hozzáadunk dimetil-formamidot (0,90 ml), 3-amino-fenol-terc-butil-karbamátot (209 mg, 1,0 mmól) és víz mentes Cs2CO3~at (1,63 g, 5,0 mmól), a kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük argon légkörben 2 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet EtOAc-cal hígítjuk és vízzel, 10 %-os NaOH oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, EtOAc:hexán:CH2Cl2 7:63:30) után
348 mg (80 %) színtelen olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,09 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H, aril), 7,15 (m, 5H, aril), 7,05 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
6,90 (m, 1H, aril),
6,82 (d,
J = 8,6
Hz, 2H, aril), 6,65 (m,
1H, aril), 6,51 (s,
1H, NH),
5,12 (S,
2H, CH2-O), 4,0 (t, J
6,5 Hz, 2H, O-CH2),
3,81 (s,
3H, metil-észter), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,54 (t, J = 7,6 Hz,
2H, benzil),
1,88 (m, 2H, CH2), 1,51 (s, 9H, terc-butil), 1,46 (m,
10H, alifás).
6(1) 3-<l-Oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin
2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktiloxi] -6- [(3-amino)-fenoxi-metil]-piridin-terc-butil-karbamátot (348 mg, 0,562 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (3,0 ml) argon légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez anizolt (0,09 ml, 0,83 mmól), majd trifluor-ecetsavat (0,6 ml) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C, majd 3 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vizes NaHC03 oldattal elegyítjük. A kapott terméket CH2Cl2-ba extraháljuk, és a szerves extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, EtOAc:hexán:CH2C12 20:50:30) után 273 mg (94 %) halványsárga olajat kapunk.
l-H-NMR (2 50 MHz , CDC13): d 8,09 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), 7,08 (m, 3H, aril), 7,05 (d, J = 15,7 Hz, 1H,
olef in), 6, 88 (d, J = 8, 6 Hz, 2H, aril), 6,42 (m, 1H, aril),
6,31 (m, 1H, aril), 6,29 (m, 1H, aril), 5,10 (s, 2H, CH2-O),
4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,81 (s, 3H, metil-észter),
3,78 (s, 3H, OMe), 3,70 (széles szingulett, 2H, NH2), 2,54 (t,
J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,88 (m, 2H, CH2), 1,62 (m, 2H, CH2),
1,40 (m, 8H, alifás);
Elemanalízis a C31H3gN2O5 · 1/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C % = 70,56, H % = 7,45, N % = 5,31;
kapott: C % = 70,74, H % = 7,36, N % = 5,06.
MS (Cl): 519,3 (M+H).
(m) 3-<l-Oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-
-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só
3-<l-Oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxifenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilint (30 mg, 0,0578 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (0,36 ml) és MeOH-ban (0,24 ml) és 1,0 m LiOH-oldattal (0,12 ml, 0,12 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet argon légkörben keverjük 6 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, H2O-MeOH gradiens) tisztítjuk. Liofilizálás után 27 mg (93 %) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, d4MeOH): d 7,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,38 (s, 2H, 4,5-piridil), 7,06 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H, 5'fenil), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,39 (m, 1H, 2’fenil), 6,35 (m, 2H, 4' ,6'-fenil), 5,04 (s, 2H, CH2-O) , 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,57 (m, 4H, alifás), 1,36 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a θ30Η35Ν2Ο5Εί • 9/4 H20 összegképlet alapján:
számított: C % = 65,38, H % = 7,22, N % = 5,08;
kapott: C % = 65,39, H % = 7,24, N % = 5,23.
MS (FAB) : 511 (M+H) , 517 (M+LÍ) .
7. példa
5-Karboxi-3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-
-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-dilítium-só
7(a) 3-Amino-5-karboxi-metil-fenol
3-Amino-5-hidroxi-benzoesav-hidrokloridnak (1,9 g, 10 mmól; Lancester szintézis) MeOH-ban (50 ml) készített oldatán °C hőmérsékleten sósavgázt buborékoltatunk át 30 percig. A reakciót leállítjuk, és 5 órán át a reakcióelegyet állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk vízben. A vizes oldatot 5 %-os Na2CO3 oldattal semlegesítjük, és a terméket EtOAc-ba extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk, így 1,5 g (89 %) észtert kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): d 6,85 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 6,80 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 6,30 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 3,80 (s, 3H, metil-észter).
(b) 3-Amino-5-karboxi-metil-fenol-terc-butil-karbamát
3-Amino-5-karboxi-metil-fenolnak (1,5 g, 8,0 mmól) dimetil-formamidban (8 ml) készített oldatát argon légkörben di-terc-butil-dikarbonáttal (2,1 g, 10 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. A kapott reakcióelegyet EtOAc-cal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Et20/hexán elegyéből történő átkristályosítás után 1,6 g (76 %) kátrányos szilárd anyagot kapunk.
i-H-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,35 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 7,15 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 6,65 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 6,45 (s, 1H, NH), 3,800 (s, 3H, metil-észter), 1,4 (s, 9H, terc-butil).
7(c) 2—(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]—6—[(3-amino-5-karboxi-metil)-fenoxi-metil]-piridin-terc-butil-karbarnát
SOCl2-nek (0,34 ml, 4,6 mmól) száraz toluolban (1,5 ml) készített lehűtött (0 °C) oldatához argon légkörben hozzáadjuk
2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-hidroxi-metil-piridinnek (197 mg, 0,46 mmól) toluolban (3 ml) készített oldatát. 5 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A toluolt és a feleslegben lévő SOCl2-t lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz száraz dimetil-formamidot (1,0 ml), 3-amino-5-karboxi-metil-fenol-terc-butil-karbamátot (150 mg, 0,5 mmól) és vízmentes Cs2CO3-at (1,0 g, 3,0 mmól) adunk. A kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük 2 órán át argon légkörben. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet EtOAc-cal hígítjuk és vízzel, 10 %-os NaOH-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSC^). Flashkromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, 20 % EtOAc hexánban) után 220 mg (71 %) színtelen olajat kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,09 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
7,55 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 7,9 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,38 (dd, J = 1,9
HZ, 1H, aril), 722 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 7,12 (d, J =
8,6 Hz,
2H, fenil), 7,07 (d, J
15,7 Hz,
1H, olefin, 6,82 (d,
Hz, 2H, fenil), 6,58 (s,
1H, NH),
5,16 (s, 2H, CH2-O),
4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2),
3,92 (s,
3H, metil-észter),
3,82 (s, 3H, metil-észter), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,58 (t, J
7,6 Hz, 2H, benzil), 1,88 (m, 2H, CH2, 1,55 (s, 9H, terc-butil), 1,46 (m, 10H, alifás);
MS (Cl): 677 (M+H).
7(d) 5-(Karboxi-metil)-3-<i-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin
2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-[(3-amino-5-karboxi-metil)-fenoxi-metil]-piridin-terc-butil-karbamátot (200 mg, 0,29 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (3,0 ml) argon légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz anizolt (0,05 ml, 0,46 mmól), majd trifluor-ecetsavat (0,3 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 3,5 órán át szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vizes NaHCO3 oldattal elegyítjük. A terméket CH2Cl2-be extraháljuk, és a szerves extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSC>4). Flash-kromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, 25 % EtOAc hexánban) után 120 mg (72 %) színtelen olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,09 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), 7,08 (m, 3H, aril), 7,05 (d, J = 15,7 HZ, 1H, olefin), 6,96 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,49 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 5,12 (s, 2H, CH20), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,92 (s, 3H, metil-észter), 3,82 (s, 3H, metil-észter), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2Η, benzil), 1,88 (m, 2Η, CH2), 1,62 (m, 2Η, CH2), 1,40 (m, 8H, alifás);
Elemanalízis a C33H4qN2O7 · 1/2 H20 összegképlet alapján: számított: C % = 67,67, H % = 7,06, N % = 4,78;
kapott: C % = 67,42, H % = 6,96, N % = 4,69.
MS (Cl): 577 (M+H).
7(e) 5-Karboxi-3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-dilítium-só
5-(Karboxi-metil)-3-<l-oxa-2-{2-(Ε-2-karboxi-metiletenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-éti1>-anilint (120 mg, 0,208 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (1,0 ml) és MeOH-ban (0,5 ml), és az oldatot 1,0 m LiOH-oldattal (0,5 ml, 0,5 mmól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet argon légkörben keverjük 16 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket fordított fázisú, közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP—18 szilikagél,
H2O-MeOH gradiens)) tisztítjuk. Liofilizálás után-80 mg (69
%) szintelen amorf szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, d4MeOH) d 7,80 (d,
J = 15,7 Hz, 1H, olefin,
7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1,
5-piridil),
7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1Η, 4-piridil), 7,06 (d, J
15,7 Hz, 1H, olefin), 7,05 (d, J = 8,6
Hz, 2H, fenil), 6,98 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, ail), 6,92 (dd, J =
1,9 Hz, 1H, aril, 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil),
6,47 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, aril), 5,11 (s, 2H, CH2-O),
4,05 (t,
J = 6,5 Hz,
2H, O-CH2), 3,74 (s, Η, OMe), 2,52 (t, J
7,6 Hz, 2Η, benzil),
1,85 (m, 2H, CH2 ) , 1,57 (m, 4H, alifás), 1,36 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a €3^34^051^2 · 21/5 H20 összegképlet alapján:
számított: C % = 58,04, H % = 6,70, N % = 4,36;
kapott: C % = 57,87, H % = 6,34, N % = 4,22.
MS (FAB): 561 (M+H).
8. példa
3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etenil>-anilin-lxtium-só
8(a) 3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin
SOCl2-nek (0,26 ml, 3,5 mmól) száraz toluolban (1 ml) készített lehűtött (0 °C) oldatához argon légkörben hozzáadjuk
2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-hidroxi-metil-piridinnek (150 mg, 0,35 mmól) toluolban (2,5 ml) készített oldatát. 5 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A toluolt és a feleslegben lévő SOCl2-t lepároljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk száraz dimetil-formamidban (1 ml) , és hozzáadjuk nátrium-3-amino-tiofenoxidnak, amelyet 3-amino-tiofenolból (0,09 ml, 0,84 mmól; Aldrich) és NaH-ból (34 mg, 0,084 mmól; 60 %-os ásványolajban) állítottunk elő, dimetil-formamidban (2 ml) készített oldatát argon légkörben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A kapott reakcióelegyet EtOAc-tal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiásan végzett tisztítás (szilikagél, 30 % EtOAc hexánban) után 124 mg (66 %)
színtelen szilárd anyagot kapunk.
XH-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,06 (d, J = 17,5 Hz, 1H, olefin), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,08 (m, 5H, 4-piridil, 5'-fenil, olefin, fenil), 6,81 (d, J - 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,74 (m, 2H, 2',4’-fenil), 6,46 (ddd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, 6'fenil), 4,20 (s, 2H, CH2-S), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,81 (s, H, metil-észter), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,65 (széles szingulett, 2H, NH2), 2,55 (t, J = 7,65 Hz, 2H, benzil), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a C31H38N2O4S · 1/4 H2O összegképlet alapján:
számított: C % = 69,06, H % = 7,20, N % = 5,20;
kapott: C % = 69,02, H % = 7,16, N % = 5,21.
MS (Cl): 535 (M+H);
Olvadáspont: 57-60 °C.’
8(b) 3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil-anilin-lítium-só
3-<Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilint (75 mg, 0,14 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (0,56 ml), és MeOH-ban (0,28 ml), és 1,0 m LiOH-oldattal (0,28 ml, 0,28 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet argon légkörben keverjük 6 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, H2O-MeOH gradiens) tisztítjuk. Liofilizálás után 48 mg (66 %) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
• *
- 70 1H-NMR (250 MHz, d4MeOH) d 7,76 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 7,04 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,97 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5'-fenil), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,72 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, 2'-fenil), 6,67 (ddd, J = 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H, 4'-fenil), 6,51 (ddd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, 6'-fenil), 4,16 (s, 2H, CH2-S), 4,00 (t, J =
6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,74 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,80 (m, 2H, CH2), 1,49 (m, 4H, alifás), 1,33 (m, 6H, alifás) ;
Elemanalízis a C30H35N2O4SLÍ · 5/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C % = 63,03, H % = 7,05, N % = 4,90;
kapott: C % = 62,67, H % = 6,72, N % = 4,72.
MS (FAB): 527 (M+H), 521 (M+H, szabad sav) .
A leírtakhoz hasonló módon, de a megfelelő intermedierek felhasználásával állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-<i-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)—3 — [8—(4-trifluor-metil-
-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só,
3-{l-tia-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(8-fenil-oktil-oxi)-6-piridil]-etil}-anilin-lítium-só,
9. példa
3-<l-(Oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil) -3-[8-(4-metoxi-
-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil-anilin-lítium-só
9(a) 3-<l-(Oxi-tia)-2-{2-(E—2-karboxi—metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-feil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin
3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi
-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilinnek (150 mg, 0,28 mmól) CH2C12~ben (4 ml) készített lehűtött (-15 °C) oldatához argon légkörben hozzáadunk 85 %-os mCPBA-t (63 mg, 0,31 mmól) két részletben 15 perc alatt. A reakcióelegyet -15 °C hőmérsékleten tartjuk összesen 40 percig. A kapott reakcióelegyet vizes NaHC03-oldattal elegyítjük, és a kapott terméket EtOAC-ba extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). A kapott terméket EtOAc/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 109 mg (71 %) színtelen szilárd anyago kapunk.
iH-NMR (250 MHZ, CDCI3): d 8,03 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin),
7,22 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5'-fenil), 7,15 (m, 2H, 4,5-piridil), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,92 (m, 1H, 2'-fenil), 6,85 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,80 (m, 3H, fenil, 4'-fenil), 6,73 (ddd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, 6'-fenil), 4,12 (s, 2H, CH2-S),
4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,99 (széles szingulett, 2H, NH2), 3,82 (s, 3H, metil-észter), 3,79 (s, 3H, OMe), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,48 (m, 2H, CH2), 1,36 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a C31H38N2O5S összegképlet alapján: számított: C % = 67,61, H % = 6,95, N % = 5,09; kapott: C % = 67,73, H % = 7,17, N % = 4,82.
MS (Cl): 551 (M+H); Olvadáspont: 109-111 °C.
9(b) 3—<1—(Oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só
3-<1-(Oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilint (109 mg,
0,198 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (0,80 ml) és MeOH-ban (0,40 ml) és 1,00 m LiOH-oldattal (0,40 ml, 0,40 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet argon légkörben keverjük 6 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, H2O-MeOH gradiens) tisztítjuk. Liofilizálás után 78 mg (73 %) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, d4MeOH) d 7,75 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olewfin), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,15 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5'-fenil), 7,03 (m, 4H, 4-piridil, olefin, fenil), 6,86 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, 2'-fenil), 6,75 (m, 4H, 4',6'-fenil, fenil), 4,20 (q, J = 13 Hz, 2H, CH2-S), 4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,72 (s, 3H, OMe), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,53 (m, 4H, alifás), 1,37 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a C3qH35N2O5SLí ·2Η2Ο összegképlet alapján:
számított: C % = 62,27, Η % = 6,79, N % = 4,84;
kapott: C % = 62,13, H % = 6,89, N % = 5,01.
MS (FAB): 543 (M+H), 537 (M+H, szabad sav) .
A leírtakhoz hasonló módon, de a 2-(Ε-2-karboxi-metiletenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-hidroxi-metil-piridin előállításánál az l-jód-8-(4-metoxi-fenil)-oktán helyett 1-jód-8-(4-fluor-fenil)-oktánt használva állítjuk elő a 3-<l-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-fluor-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-sót.
• ·
10. példa
3-<l-(Dioxi-tia)-2-{2—(E—2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-litium-só
10(a) 3—<1-(Dioxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin
3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil) -3-[8-(4-metoxifenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilinnek (75 mg, 0,14 mmól) CH2Cl2-ben (3 ml) készített lehűtött (0 ’C)) oldatához argon légkörben hozzáadunk 85 %-os mCPBA-t (63 mg, 0,308 mmól). 1 óra elteltével a reakcióelegyet vizes NaHC03 oldattal elegyítjük, és a terméket EtOAc-ba extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO40). Flashkromatográfiás tisztítás (szilikagél, 50 % EtOAc hexánban) 52 mg (66 %) színtelen szilárd anyagot kapunk.
iH-NMR (250 MHz, CDC13): d 7,90 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin, 7,39 (d, J = 18,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H, 5'-fenil), 7,19 (d, J - 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 7,11 (d, J =
8,6 Hz, 2H, fenil), 7,03 (m, 2H, 2',4'-fenil), 6,86 (m, 1H, 6'-
-fenil), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,54 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 4,46 (s, 2H, CH2-S), 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H, 0CH2), 3,86 (széles szingulett, 2H, NH2), 3,79 (s, 3H, metilészter), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,45 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a C31H3gN20gS · 1/3 mól CgH^ összegképlet alapján:
számított: C % = 66,57, H % = 7,22, N % = 4,70; kapott: C % = 66,45, H % = 7,24, N % = 4,89.
MS (Cl): 567 (M+H);
Olvadáspont: 92-95 °C.
10(b) 3—<1-(Dioxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil-anilin-lítium-só
3—<1—(Dioxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilint (51 mg, 0,09 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (0,30 ml) és MeOH-ban (0,18 ml) és 1,0 m LiOH-oldattal (0,18 ml, 0,18 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet argon légkörben keverjük 6 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomásús folyadékkromatográfiásán (RP-18, szilikagél, H2O-MeOH gradiens) tisztítjuk. Liofilizálás után 33 mg (66 %) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, d4MeOH) d 7,65 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
4-piridil), 7,17 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5'-fenil), 7,06 (d, J =
8,6 Hz, 2H, fenil), 6,97 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, 2'-fenil), 6,85 (m, 2H, 4',6'-fenil), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,75 (d, J = 155,7 Hz, 1H, olefin), 4,55 (s, 2H, CH2~S), 4,04 (t, J =
6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,74 (s, 3H, OMe) , 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,86 (m, 2H, CH2), 1,55 (m, 4H, alifás), 1,37 (m, 6H, alifás);
MS (FAB): 559 (M+H), 533 (M+H, szabad sav).
11. példa
3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil]-etil>-N,N-dimetil-anilin-litium-só 11(a) 3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin
3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilint (75 mg, 0,14 mmól) feloldunk acetonitrilben (1 ml), és az oldathoz hozzáadunk formaldehidet (0,25 ml, 3,1 mmól, 37 %-os vizes oldat) és NaCNBH3~t (50 mg, 0,80 mmól). A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet jégecet adagolásával semlegesítjük, és további 2 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket EtOAcba extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Flash-kromatográfiás tisztítás (szilikagél, 20 % EtOAc hexánban) után 56 mg (72 %) halványsárga olajat kapunk.
l-H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,06 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 5-piridil), 7,08 (m, 4H, 4-piridil), 5'-fenil, fenil), 7,04 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,74 (m, 2H, 2',4'-fenil), 6,52 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, 6'-fenil), 4,23 (s, 2H, CH2-S), 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,82 (s, 3H, metil-észter), 3,78 (s, 3H, OMe), 2,89 (s, 6H, Me2), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,83
(m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2, 1,45 (m, 2H, CH2), 1,35 (m, 6H, alifás);
MS (Cl): 563 (M+H) .
11(b) 3—<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi—etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin-lítium-só 3-<l-Tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxifenil) -oktil-oxi] -6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilint (100 mg, 0,178 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (0,72 ml) és MeOH-ban (0,36 ml), és 1,0 m LiOH oldattal (0,36 ml, 0,36 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet argon légkörben keverjük 6 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a kapott terméket fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, H2O-MeOH gradiens) tisztítjuk. Liofilizálás után 63 mg (64 %) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, d4MeOH) d 7,78 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,25 (s, 2H, 4,5-piridil), 7,07 (m, 4H, fenil, olefin, 5'fenil), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, fenil), 6,72 (dd, J = 1,9 Hz, 1H, 2'-fenil), 6,67 (ddd, J = 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H, 4'-fenil), 6,55 (ddd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, 6'-fenÍl), 4,20 (s, 2H, CH2-S), 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2), 3,76 (s, 3H, OM), 2,85 (s, 6H, Me2), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,55 (m, 4H, alifás), 1,33 (m, 6H, alifás);
Elemanalízis a C32H3gN2C>4Li · 5/4 H2O összegképlet alapján: számított: C % = 66,59, H % = 7,25, N % = 4,85;
kapott: C % = 66,50, H % = 7,01, N % = 4,75.
MS (FAB): 555,2 (M+H).
<
··«· • · 0 ·« •0 * ··· • · «· • β ·♦·'
12. példa
3—<1—(Oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin-litium-só
12(a) 3—<1-(Oxi-tia)—2—{2—(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin
A 3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxifenil) -oktil-oxi]-6-piridil]-etil>-anilin előállításához hasonlóan állítjuk elő 68 %-os kitermeléssel a 3-<l-(oxi-tia)-
2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilinből a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): d 8,01 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,22 (dd, J = 800 Hz, 1H, 5'-fenil), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
5-piridil), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 4-piridil), 6,80 (m, 6H, fenil, 2',4',6'-fenil, olefin), 4,12 (s, 2H, CH2-S), 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O—CH2), 3,82 (s, 3H, metil-észter), 3,79 (s, 3H,
OMe), 2,95 (s, 6H, Me2), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 2H, CH2), 1,48 (m, 2H, CH2), 1,36 (m, 6H, alifás);
MS (Cl): 579,2 (M+H).
12(b) 3-<l-(Oxi-tia)-2—{2-(E-2-karboxi-etenil-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin-lítium-só
3-<l-(oxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(8-(44 »·«»
-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin előállításánál leírtak szerint állítjuk elő 70 %-os kitermeléssel a 3-<l-(Oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenl)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-sóból a cím szerinti vegyületet. A kapott termék színtelen amorf szilárd anyag.
1H-NMR (250 MHz, d4MeOH) d 7,75 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 7,31 (dd, J = 8,0 Hz, 1H, 5'-fenil), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H,
5-piridil), 7,03 (m, 3H, 4-piridil, fenil), 6,95 (d, J = 15,7 Hz, 1H, olefin), 6,80 (m, 4H, aril), 6,70 (m, 1H, aril), 4,21 (q, J = 13 Hz, 2H, CH2-S), 4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H, O-CH2),3,74 (s, 3H, OMe), 2,84 (s, 6H, Me2), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H, benzil), 1,85 (m, 2H, CH2), 1,53 (m, 4H, alifás), 1,37 (m, 6H, alifás) ;
MS (FAB): 571,3 (M+H).
13. példa
3-|N—<2 — {2 —(Ε-2-karboxx-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-metil>|-amino-benzoesav-dilítium-só A cím szerinti vegyületet az 5. reakcióvázlat szerint állítjuk elő a megfelelő terc.BOC-csoporttal védett amino-benzoesavból 2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil) -3-(dodecil-oxi)-6(klór-metil)-piridin-hidrokloriddal vagy más intermedierrel.
Hasonló módon állítjuk elő a 3-|N-<2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil-oktil-oxi]-6-piridil}-metil>|-amino-benzoesav-N-oxid-dilítum-sót és a 3-|N-<2-{2-(E-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil-oktil-oxi]-6-piridil}• · · · · · * 4·· ·«·· «· ·· ·«
- 79 -metil>-N-metil|-amino-benzoesav-dilítium-sót.
14. példa
A szabad savak előállítása
Az előző példákban ismertetett sókat a szabad savakká alakíthatjuk úgy, hogy a sót feloldjuk vízben, majd hozzáadjuk a megfelelő savat, például sósavat, és a pH-értéket 7,0-ra vagy ennél kisebb értékre állítjuk be. A szabad sav vagy kiválik az oldatból, vagy extrahálható és ismert elválasztási módszerekkel nyerhető ki.
15. példa
A találmány szerinti vegyületekből különböző gyógyászati készítményeket állíthatunk elő megfelelő segédanyagokkal. A készítmények előállítására vonatkozóan megemlítjük a Remington's Pharmaceutical Sciences című irodalmat. A készítményekre példaként a következőket soroljuk fel:
Tabletták
Komponens
Mennyiség tablettánként
Mennyiség
10000 tablettára számítva
1. Hatóanyag [(I) általános képletű vegyület] mg
400 g
2 . Búza
keményítő 2 0 mg 200 9
3 . Alginsav 20 mg 200 g
4 . Nátrium-alginát 20 mg 200 g
5. Magnézium-sztearát 1,3 mq 13 2
101,3 mg 1013 g
A tablettákat a következők szerint állítjuk elő:
1. lépés: Az 1., 2., 3. és 4. számú anyagokat megfelelő keverő berendezésben összekeverjük.
2. lépés: Az 1. lépésből származó keverékhez megfelelő mennyiségű vizet adunk részletekben óvatos keverés közben. A vízadagolást és a keverést addig folytatjuk, amíg a massza olyan konzisztenciájú lesz, hogy nedvesen granulálható.
3. lépés: A nedves masszát oszcilláló granuláló berendezésen való átvezetéssel granuláljuk 8 mesh (2,38 mm) méretű szűrőt vagy szitát használva.
4. lépés: A nedves granulátumokat szárítószekrényben (60 °C hőmérséklet) szárítjuk, míg szárazak lesznek.
5. lépés: A száraz granulátumokat az 5. számú anyaggal keverjük össze.
6. lépés: Az így kapott granulátumokat megfelelő tablettasajtoló berendezésen sajtoljuk.
Kúpok
Komponens
Mennyiség
Mennyiség kúponként
10000 kúpra számítva
1. (I) általános képletű hatóanyag 40,0 mg
2. Polietilén-glikol
1000 1350,0 mg
3. Polietilén-glikol g
1350 g
4000
450,0 mg
1840,0 mg
450 g
1840 mg
Eljárás:
1. lépés: A 2. és 3. komponenseket összeolvasztjuk és addig keverjük, míg egyenletes keveréket kapunk.
2. lépés: Az 1. komponenst feloldjuk az 1. lépésből származó olvadékban és a keveréket egyenletessé keverjük.
3. lépés: A 2. lépésből származó olvadt masszát kúp készítő formákba öntjük, lehűtjük.
4. lépés: A kúpokat a formákból kivesszük és csomagoljuk.
• · · ·
- 82 Inhalációs készítmény
Az (I) általános képletű vegyületet 1-10 mg/ml mennyiségben feloldjuk izotóniás sóoldatban, és aeroszolos készülékbe helyezzük, amely a megfelelő mennyiségű hatóanyagot teszi szabaddá használat során.

Claims (37)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
T jelentése S(0)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, vagy jelentése Ο, NH vagy NCH3 képletű csoport,
R jelentése C3-C2q alifás csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C3-C3Q alifás csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül, vagy
R jelentése C3-C20 alifás-O-csoport, vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C^-C3Q alifás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,
R3 jelentése R4, vagy -(C1-C5 alifás)R4, -(C1-C5 alifás)-CHO,
-(C3-C5-alifás)CH2OR8, -CH2OH vagy -CHO csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképzö csoport, vagy -0X általános képletű csoport, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N-(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H, vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)n
- 84 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak, vagy
R2 jelentése -CH(NH2)(R4) általános képletű csoport, vagy amin-, amid- vagy szulfonamid-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, -CN, -COR5, -NHCONH2 vagy OH csoport,
R4 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport vagy -0X, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)náltalános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak,
R8 jelentése hidrogénatom, Cx-Cg alkilcsoport vagy Cx-C6 acilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése
S(O)n általános képletű csoport, és a metiléncsoport a piridilgyűrűhöz kapcsolódik.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 0.
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 1 vagy
2, R jelentése 8-15 szénatomos alkoxicsoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C1-C10-alifás-O-csoport, Rx jelentése -(C1-C5 alifás)R3 általános képletű csoport vagy -(Cx-C5 alifás)-CH2OR7 általános képletű csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol Rx jelentése
R4OC-CH=CH- általános képletű csoport, és R2 jelentése —COR4 általános képletű vagy -NHSO2CF3 képletű csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely 3-{l-(oxitia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav és gyógyászatilag elfogadható sója.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(E-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-[(3-karboxi-fenil)-szulfonil-metil]-piridin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely 3-{l-(dioxi-tia) -2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]-etil}-benzoesav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
9. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely 2-{l-(oxi-tia)-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi)-6-piridil]etil}-benzoesav vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése oxigénatom.
11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése 8 - 15 szénatomos alkoxicsoport, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-(C^-C^q alifás)-0-csoport, R3 jelentése -(03-05 alifás) R3 vagy -(C1-C5 alifás)CH2OR7 általános képletű csoport.
12. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol R^ jelentése R4OC-CH=CH- általános képletű csoport és R2 jelentése -COOH vagy -NHS02CF3 képletű csoport.
13. A 12. igénypont szerinti vegyület, amely 3-{l-oxa-2-[2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-(dodecil-oxi) -6-piridil]-etil}-benzoesav, N-oxidja és gyógyászatilag elfogadható sója.
14. A 12. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(E-2-
-karboxi-etenil)-3-[8-(3-metoxi-fenil)-oktil]-6-[(3-karboxi)-fenoxi-metil]-piridin-, N-oxidja és gyógyászatilag elfogadható sója.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése NH vagy NCH3 képletű csoport.
16. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése 8
- 15 szénatomos alkoxicsoport, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített f enil-Cj^-Cj^Q-alif ás-O-csoport, jelentése (CjC5 alifás) R3 vagy -(C^-Cg alifás)CH2OR7 általános képletű csoport.
17. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol jelentése R4OC-CH=CH- általános képletű csoport, és R2 jelentése -COOH vagy -NHSO2CF3 képletű csoport.
18. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
T jelentése S(0)n általános képletű csoport, ahol n értéke 0,
1 vagy 2, vagy jelentése O, NH vagy NCH3 képletű csoport, R jelentése C^-C2q alifás csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-Ci-C10 alifás csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül, vagy
R jelentése C1-C2q alifás-O-csoport, vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C^-C^o alifás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú
- 87 • · ♦ * ·· · · „ · · · • · · · alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,
Rl jelentése R4, vagy -(Cj^-Cg alifás)R4, -(Cj-Cs alifás)-CHO, -(C^-Cg-alifás)CH2ORg, -CH2OH vagy -CHO csoport,
R2 jelentése -CH(NH2)(R4) általános képletű csoport, vagy amin-, amid- vagy szulfonamid-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, -CN, -COR5, -NHCONH2 vagy OH csoport,
R4 jelentése -COR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport vagy -OX, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R5 jelentése -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése H vagy 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)náltalános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy az R7 csoportok együtt 4-6 szénatomos gyűrűt alkotnak,
Rg jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkilcsoport vagy C^-Cg acilcsoport.
19. A 18.
igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése oxigénatom.
20.
A 19.
igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
21. A 20.
igénypont szerinti vegyület, amely 3-<l-oxa-2{2—(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6 piridil}-etil>-anilin-lítium-só vagy 5-karboxi-3-<l-oxa-2-{2-piridil}-etil>-anilin-dilítium-só vagy a megfelelő sav vagy ahol T jelentése más gyógyászatilag elfogadható só.
22.
A 18. igénypont szerinti vegyület,
S(O)n általános képletű csoport, és ebben n értéke 0, 1 vagy 2.
23. A 22.
igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
24.
A 23.
igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 0.
25.
igénypont szerinti vegyület, amely 3-<l-tia-2-{2-(Ε-2-karboxi—etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6
-piridil}-etil>-anilin-lítium-só vagy 3-<l-tia-2-{2-(E-2 karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin-lítium-só vagy a megfelelő sav vagy más gyógyászatilag elfogadható só.
26. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 1.
27. A 26. igénypont szerinti vegyület, amely 3-<l-(oxi
-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktiloxi ] -6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só vagy 3-<l-(oxi-tia)-2-{2-(E-2-karboxi-etenil)-3-[8-(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6piridil}-etil>-N,N-dimetil-anilin-lítium-só vagy a megfelelő sav vagy más gyógyászatilag elfogadható só.
28. A 22. igénypont szerinti vegyület, ahol n értéke 2.
29. A 28. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
30. A 29. igénypont szerinti vegyület, amely 3-<l-(dioxi-tia)-2-{2-(Ε-2-karboxi-etenil)—3 — [8—(4-metoxi-fenil)-oktil-oxi]-6-piridil}-etil>-anilin-lítium-só vagy a megfelelő sav vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
31. A 18. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentése • * · ····
NH vagy NCH3 képletű csoport.
32. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert és egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
33 .
A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény inha lálással, parenterálisan, orálisan vagy topikusan történő adagolásra alkalmas formában.
34.
A 19.
igénypont szerinti készítmény, ahol T jelentése
CH(OH) képletű csoport.
35. A 19.
igénypont szerinti készítmény, ahol T jelentése
CO képletű csoport.
36. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása a leukotriének által okozott tüdő megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
37. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü letek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása a leukotriének által okozott, nem tüdővel kapcsolatos megbetege dések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készít mények előállítására.
HU9203867A 1990-06-07 1991-05-31 Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them HUT64747A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53439790A 1990-06-07 1990-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203867D0 HU9203867D0 (en) 1993-03-29
HUT64747A true HUT64747A (en) 1994-02-28

Family

ID=24129867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203867A HUT64747A (en) 1990-06-07 1991-05-31 Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0593464A1 (hu)
JP (1) JPH07116150B2 (hu)
KR (1) KR930700102A (hu)
CN (1) CN1058015A (hu)
AU (1) AU655428B2 (hu)
CA (1) CA2083957A1 (hu)
FI (1) FI925545A0 (hu)
HU (1) HUT64747A (hu)
IL (1) IL98387A0 (hu)
MA (1) MA22195A1 (hu)
MX (1) MX26167A (hu)
NZ (1) NZ238426A (hu)
PL (1) PL290587A1 (hu)
PT (1) PT97913A (hu)
TW (1) TW221809B (hu)
WO (1) WO1991018601A1 (hu)
ZA (1) ZA914322B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2119467A1 (en) * 1991-09-19 1993-04-01 Pamela Anne Chambers Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
AU678979B2 (en) * 1992-06-30 1997-06-19 Smithkline Beecham Corporation Process for making phenylthiomethylpyridinylalkenoates
MA22926A1 (fr) * 1992-06-30 1994-04-01 Smithkline Beecham Corp Procede pour la preparation de nouveaux composes.
DE4224402A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Schering Ag Neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B¶4¶-antagonistischer Wirkung
GR1001409B (el) * 1992-10-15 1993-11-30 Smithkline Beecham Corp Ενώσεις για την ?εραπευτική αγωγή ασ?ενειών που έχουν σχέση με λευκοτριένια.
ES2065234B1 (es) * 1992-10-27 1995-09-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos para tratar enfermedades relacionadas con los leucotrienos.
US5643914A (en) * 1993-03-02 1997-07-01 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical pyridine compounds
US5929096A (en) * 1996-02-29 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Method for treating atopic dermatitis and contact dermatitis
JP2001501202A (ja) * 1996-09-26 2001-01-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ロイコトリエンｂ４（ｌｔｂ―４）レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アクリルアミド
EP3192872A1 (en) 2003-08-26 2017-07-19 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections
JP7339945B2 (ja) * 2018-06-22 2023-09-06 パナソニックホールディングス株式会社 有機塩とこれを備えるヒドロキシラジカルセンサ及び検出メディア

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056619A (en) * 1975-09-08 1977-11-01 Warner-Lambert Company 1-Substituted-2-(2-pyridinyl)ethanone N-oxides

Also Published As

Publication number Publication date
TW221809B (hu) 1994-03-21
FI925545A (fi) 1992-12-07
KR930700102A (ko) 1993-03-13
HU9203867D0 (en) 1993-03-29
AU8189691A (en) 1991-12-31
AU655428B2 (en) 1994-12-22
NZ238426A (en) 1994-11-25
MX26167A (es) 1994-02-28
MA22195A1 (fr) 1992-04-01
PL290587A1 (en) 1992-08-24
EP0593464A4 (en) 1993-02-12
ZA914322B (en) 1992-06-24
JPH05507492A (ja) 1993-10-28
CN1058015A (zh) 1992-01-22
IL98387A0 (en) 1992-07-15
EP0593464A1 (en) 1994-04-27
CA2083957A1 (en) 1991-12-08
PT97913A (pt) 1992-03-31
WO1991018601A1 (en) 1991-12-12
JPH07116150B2 (ja) 1995-12-13
FI925545A0 (fi) 1992-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US7410984B2 (en) Compounds
MXPA00006231A (es) Inhibicion de raf-cinasa usando difenil ureas sustituidas, simetricas y asimetricas.
JP2001521504A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用
JP2002520317A (ja) ２−アミノピリジン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物
HUT64747A (en) Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
AP333A (en) Phenyl-substituted pyridyl aliphatic compounds for treating leukotriene-related diseases.
US5990314A (en) Pharmaceutical pyridine compounds
US5643914A (en) Pharmaceutical pyridine compounds
HUT64748A (en) Method for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds
KR20010034628A (ko) 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 약제
HUT64521A (en) Process for producing amidic bound pyridyl-benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
US5633258A (en) Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
EP0532634A1 (en) Phthalamic acids and their isomers for treating leukotriene-related diseases
EP0639975A1 (en) Heterocyclic-substituted pyridine compounds and uses
JPH09505605A (ja) 置換ピリジンロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質
JPH09506367A (ja) 化合物
MXPA00009342A (en) Pyridine derivative and pharmaceutical containing the same
WO1992017172A1 (en) Disubstituted naphthalenes
SI9200314A (sl) Spojine za zdravuanje bolezni, ki so v zvezi z levkotrieni

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee