JPH05507492A - 安息香酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 安占、香酸誘導体 発明の分野 本発明はロイコトリエンと関連する疾患の治療に有用なアミン、エーテルまたは チオエーテル連結ビリジルー安息香酸誘導体に関する。これらの化合物は、とり わけ、ＬＴＢ、およびＬＴＢ４−作動剤活性物質のようなヒドロキシロイコトリ エンに帰因する疾患の治療に特に有用である。

発明の背景 ロイコトリエンとして知られている一連の生物活性な脂質は、呼吸器系、心臓血 管系および胃腸系にて薬理効果を発揮する。このロイコトリエンは、一般に、２ つのサブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ４、Ｄ ４およびＥ、）とヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ、）に分類され る。本発明は、王として、ヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するもので あるが、この特定群のロイコトリエンに限定されるものではない。

該ペプチドロイコトリエンは、「アナフィラキシ−の遅反応性物貿Ｊ　（ＳＲ３ −Ａ）と関連する生物学的応答に関連している。この応答は、イン・ビポにおけ る気管支収縮の延長として、冠動脈収縮のような心臓血管作用および多くの他の 生物学的応答にて表される。該ペプチドロイコトリエンの薬理作用は平滑筋収縮 、心筋低下、血管浸透性の増加および粘液生成の強化を包含する。

比較によれば、ＬＴＢ、は白血球およびリンパ球機能の刺激を介してその生物学 的効果を発揮する。ＬＴＢ、は、多形核白血球（ＰＭＮｓ）の化学走性、ケモキ ネシスおよび凝集を刺激する。それは、臨界的に、多くの心臓血管、肺、皮膚、 腎臓、アレルギーおよび炎症性の疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、嚢 胞性繊維症、１１７３１、および炎症性腸疾患の伝達に関係している。

ロイコトリエンＢ　４　（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）は、最初に、ポルギートおよびサミ ュエルシン（ＢｏｒｇｅａｔおよびＳ　ａｌｌｕｅｌｓｓｏｎ）により１９７９ 年に開示され、後に、コリーと共同研究者により５（Ｓ）、　１２（Ｒ）−ンヒ ドロキシ−（Ｚ、Ｅ、Ｅ、Ｚ）−６，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸で あることが明らかにされた。

図１ 該ＬＴＢ、は、ＬＴＡ、の酵素的加水分解に由来するアラキドン酸カスケードの 生成物である（図１）。それは、肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロフ ァージによって生成されることが判明した。ＬＴＢ、が、イン・ビボにおけるＰ ＭＮ白血球の強力な刺激物てあり、化学走性およびケモキネティソク移動、吸着 、凝集、脱顆粒、スーパーオキサイド生成および細胞毒性の増加をもたらすこと が明らかにされた。Ｌ　Ｔ　Ｂ　４の効果は、高度の立体特異性を示す白血球細 胞表面の別個の受容体部位を介して伝達される。ヒト血液のＰＭＮ白血球に対す る薬理研究は、ペプチド化学走性因子に特異的な受容体と異なる２種のＬＴＢ、 −特異的受容体の存在を指摘している。受容体の各々が、異なる対のＰＭＮ白血 球機能部位にカップリングすることは明白である。カルシウム移動が両方の機構 に関与している。

ＬＴＢ、が、イン・ビポにおける炎症性媒介物質であることが確立された。さら に、それはイヌの気道高応答と関連しており、ならびに重度の肺機能障害を有す るヒトより肺洗浄にて高レベルで見いだされた。加えて、他のロイコトリエンと 同様に、ＬＴＢ、は炎症腸疾患、リューマチ様関節炎、痛風および乾瘤に関連し ている。

本発明の化合物および医薬組成物は、末端器官、例えば、気道平滑筋でのＬＴＢ 、または池の薬理学的に活性な伝達物質の効果を拮抗することによって、ヒトま たは動物を包含する轡１者における、ロイコトリエンが病因である疾患の治療に 価値がある。さらに、これらの化合物のいくつかは、５−リボキノゲナーゼ酵素 を抑制するか、またはＬＴＤ、拮抗剤であるとすることができる。

発明の要約 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｔは５（０）ｎ（ここでｎは０，１または２を意味する）、０、ＮＨま たはＮＣＨ３であり。

ＲはＣ１〜Ｃ７゜−脂肪族基、非置換または置換フェニルＣ，−Ｃ，。脂肪族基 であり、ここで置換フェニルは低級アルコキン、低級アルキル、トリハロメチル およびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を宵するか、またはＲはＣ１〜 Ｃ２゜−脂肪族基−〇−であるか、またはＲは非置換または置換フェニル０１〜 ＣＩＧ−脂肪族基−０−であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級ア ルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有し ；Ｒ，は−（Ｃ，〜Ｃ６脂肪族基）　Ｒａ、−（Ｃ３〜ＣＳ脂肪族基）ＣＨＯｌ −（Ｃ，−Ｃ１脂肪族Ｉ）ＣＨ２ｏＲＩ、−Ｒ４、−ＣＨｚＯＨ１＋’：はｃＨ Ｏであり；Ｒ２は水素、−ＣＯＲＳであり、ここでＲ３は−ＯＨ，医薬上許容さ れるエステル形成基−ＯＲ，または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオ ンを意味する）であるか、またはＲ５は−Ｎ（Ｒｙ）ｚであり、ここでＲ７はＨ または炭素数１〜１０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨｚ ）ｎ−基であり、ここてｎはＯ〜３であるか、または両方のＲ１基が炭素数４〜 ６の環を形成するか、またはＲ２は−ＣＨ（ＮＨｚＸＲ＋）またはアミン、アミ ドもしくはスルホンアミドであり： Ｒ５は水素、低級アルコキン、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、Ｎ　ＨＣＯＮ　Ｈ２ ＊　ｆ＝はＯＨてあり； Ｒ４は−ＣＯＲｓであり、ここでＲ５は−ＯＨ，医薬上許容されるエステル形成 基−ＯＲ，または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンを意味する）で あるか、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ４１ｈてあり、ここてＲ丁はＨまたは炭素数１〜 １０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨｚ）ｎ−基てあり、 ここてｎは０〜３であるか、または両方のＲ７基が炭素数４〜６の環を形成し： およびＲ６は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ１〜Ｃ，アシルを意味する］て 示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩である。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤とから なる医薬組成物を含む。

ロイコトリエン、特にＬＴＢ４、または末端器官で関連する薬理学的に活性な伝 達物質に関連する、またはそれらによって引き起こされる疾患の治療は本発明の 範囲内にある。この治療は、１種以上の式Ｉの化合物を単独で、または医薬上許 容される賦形剤と組み合わせて投与することにより行うことができる。

さらにもう一つ別の態様において、本発明は以下の反応式において、ならびに本 明細書に示されている実施例において例示されている方法、すなわち、式ｌの化 合物の製造方法に関する。

発明の詳細な記載 次の定義は本発明を記載するのに、発明者らが本明細書に記載されている発明で あると考えているものを述べるのに用いる。

「脂肪族基」は飽和および不飽和基を包含する意図である。これは、標準および 分岐鎖てあって、飽和またはモノあるいは二重および三重の両方の結合がし＼ず れかの組み合わせて存在してもよいポリ不飽和鎖を包含する。「低級アルキル」 なる語は、いずれの異性体形であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を意味す るものであるが、特に標準または線状形のものを！味する。「低級アルコキン」 なる語は、低級アルキル−〇−基を意味する。「ノー口」はフルオロ、クロロ、 ブロモまたはヨードを！味する。「アシル」は末端カルボニル炭素を有する基を 意味する。

置換フェニル環に言及している場合、鎖環は化学合成に適合しつるような１種以 上の所定の置換基で置換できることを意味する。多数の置換基は、３つのクロ四 基、またはクロロとアルキル基の組み合わせがあるように、さらにはこの後者の 組み合わせで、クロロ／アルキル置換基の場合に異なるアルキル基を有している ように、同一まｔ：は異なっていてもよい。

Ｒ２およびＲ３における［医薬上許容されるエステル形成基」なる語は、これら の化合物中に存在しつる酸官能基より製造することができるすべてのエステルを 含む。得られたエステルは、医薬的使用の用途にて許容しうるものである。この ことは、モノまたはンエステルが親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療 におけるその適用および使用にて不適当なまたは有害な効果を有しないことを意 味する。このようなエステルは、例えば、次に示す基の１つで形成されるもので ある・Ｃ３〜Ｃ８アルキル、フェニルＣＩ”　Ｃｇアルキル、シクロアルキル、 アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、 アミノアルキル、インダニル、ビバロイルオキシメチル、アセトキンメチル、プ ロビオニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチ ルまたはチェニルグリンルオキシメチル。最も好ましいエステル形成基は、Ｒ８ がアルキル、特に、炭素数１〜１０のアルキル（すなわち、ＣＨｓ−（ＣＨｚ） ｎ−（ここＴｎはＯ〜９））またはフェニル−（ＣＨｔ）ｎ　（ここでｎはＯ〜 ４）である基である。

Ｒ２がアミンに言及している場合、それは−ＮＦ２基およびこの−Ｎ８２基のモ ノ−またはジアルキル化誘導体を包含する。好ましいアルキル化アミンは炭素数 １〜６のモノ−またはジ置換アミンである。Ｒ７がアミドに言及している場合、 Ｎ８２基のすべてのアンル化誘導体を包含する。好ましいアミドは炭素数１〜６ のものである。

酸基があると、アミドを形成することができる。最も好ましいアミドは−Ｒ。

が水素または炭素数１〜６のアルキルであるものである。特に好ましくはジエチ ルアミドである。

本発明は本発明の化合物の医薬上許容される塩を含む意図である。これらの塩は 医薬的使用への適用にて許容されるものである。このことは、該理が親化合物の 生物学的活性を保持し、該塩が疾書の治療における適用および使用にて不適当な または有害な効果を有しないことを！味する。

医薬上許容される塩は、適当な溶媒中、標準方法により製造される。適当な溶媒 中の親化合物を、塩基性基の酸付加塩の場合、過剰の有機または無機酸と反応さ せるか、またはＲ４がＯＨである場合、過剰の有機または無機塩基と反応させる 。代表的な酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸 またはメタンスルホン酸である。カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カル シウム、マグネシウム、亜鉛、銅などのアルカリ金ｒＲ塩基およびアンモニアか ら容易に製造される。有機塩基は、モノまたはジ置換アミン、エチレンジアミン 、ピペラジン、アミノ酸、カフェイン、トロメタミンおよびトリス化合物などを 包含する。

さらに、Ｎ−オキシドは、選択された酸化剤により製造することができる。これ らのオキシドは式Ｉの化合物を製造する際の中間体として有用であり、それ自体 で有用な医薬活性を有する。かくして、式ＩのＮ−オキシドを、ＬＴＢ、または 類似のロイコトリエンに関連する、またはそれらのロイコトリエンによって引き 起こされる疾患に対して感受的なまたは該疾患を患っている患者に投与すること ができる。

置換基を組み合わせることによって、本発明の化合物にてキラル中心が得られ、 または他の形態の異性体中心が得られる場合、すべての形態のこのような異性体 は本発明に含まれるものである。これらの化合物はラセミ７１ｊ合物として用い てもよく、またはそのラセミ体を分離し、個々のエナンチオマーを単独で用いて もよい。

ロイコトリエン拮抗剤として、これらの化合物を、ロイコトリエン、特に、ＬＴ Ｂ４と関連する、またはその起源または影響が、ロイコトリエンに帰因する種々 の疾、書の治療に用いることができる。かくして、これらの化合物は、肺および 非肺性疾壱を包含するアレルギー疾患の治療に用いることができる。例えば、こ れらの化合物は抗原誘発のアナフィラキンーに有用である。該化合物は喘息およ びアレルギー鼻炎の治療に有用である。ブドウ膜炎およびアレルギー性結膜炎の ような眼の疾患もまた、これらの化合物で治療することかできる。

本発明の好ましい化合物は、Ｒがアルコキシ、特に炭素数８〜１５のアルコキシ 、または置換または非置換フェニル−〇、〜Ｃ１，−脂肪族基一〇−であり；Ｒ Ｉが−（Ｃ＋−Ｃｓ脂肪族基）Ｒ４または−（Ｃ，〜Ｃ！脂肪族基）　ＣＨｔ　 ＯＲａであり；およびＲ１が−ＣＯＯＨまたはＮ（Ａ）（Ｂ）であって、ここで ＡがＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり、ＢがＨ１炭素数１〜６のアルキル 、炭素数１〜６のアシルまたは一３Ｏ２Ｒ＊（ここでＲ１は、−ＣＦ、、Ｃ１〜 Ｃ，アルキルまたはフェニルを意味する）である化合物である。本発明のさらに 好ましい化合物は、Ｒが炭素数８〜１５のアルコキンまたはアルコキン置換フェ ニルＣ１〜Ｃ，アルコキンであり；Ｒ１が−ＣＯＲｓ　、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ Ｒ４または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０Ｒ４であって＋　Ｒ，が−ＣＯＯＨまタハスルホ ンアミド、特に、　ＮＨＳＯｔＣＦｓである化合物である。別の好ましい化合物 は、アニリン（ａｎａｌｉｎｅ）　、ＲｚがＮ　（Ｒ？　）　２であり、特に、 Ｒ７が水素である化合物である。

最も好ましい化合物を、図Ｉ■に示す。

図ＩＩ ＊　トランス配置 これらの化合物の各々において、Ｔ基のメチレン炭素がピリジル環上て置換しこ れらの化合物は、次の反応フローチャートに示されている出発物質、中間体およ び試薬により製造することができる。これらのフローチャートは、公知出発物實 から所望の生成物に導くためのロードマツプとして役割を果たすものである。

これらの特定の出発物質、中間体および試薬は、単に、一般的なケースを説明す るのに挙げられているにすぎず、それによって説明されている化学作用を限定す る意図ではない。試薬、中間体、温度、溶媒、反応時間、後処理操作はすべて、 個々の化合物を製造する差異を調整し、個々の条件を最適化するのに変えること ができる。このような変形は化学者にとっては明らかであり、個々の工程におけ る条件および試薬を最適化するのに最小限の実験を必要とするにすぎない。

Ｒ基を製造するのに必要なある種の先駆体の調製例を反応式Ｉに示す。

これらの化合物は、第１に、Ｒ基を形成し、ついで中間形のＲ，基を製造し、最 後にＲ２基を含むフェニルとピリジル環をカップリングすることにより製造する 。その後、さらに、Ｒ１およびＲ２基を、所望により修飾してもよい。

これらの反応式をこの順序で詳細に説明する。反応式１は商業的に入手できない Ｒ基を製造するのに有用な中間体を製造する手段を説明する。反応式２それ自体 は、Ｒ基の形成方法を説明し、その後、さらにＲ基が形成された後のこれらの化 合物の合成方法を説明する。

（ｂ） （Ｃ） ここで、メトキンフェニル化合物を説明するが、この一連の工程および試薬はＲ によ、て示される他の置換ω−フェニル脂肪族基を製造するのに用いることがで きる。出発物質のベンズアルデヒドは商業上入手可能であるか、または公知方法 により容易に製造することができる。

酸（ａ）を製造するのに、第１に、アルキルシラシトを、不活性雰囲気下、不活 性溶媒中に加える。ついで、ホスホニウム塩を加える。この添加は室温またはそ の付近で行うことができる。短期間の混合後、この混合物は、通常、懸濁液であ り、ベンズアルデヒドを約室温にてゆっくりと加える。わずかにモル過剰のホス ホニウム塩を用いる。室温にてさらに短期間撹拌した後、反応物を水でクエンチ する。この溶液を酸性化して適当な有機溶媒で抽出する。所望により、さらに分 離および精製操作を用いてもよい。

アルコール（ｂ）は、鎖酸を還元剤を用いて還元することにより製造する。水素 化アルミニウムリチウムまたは類似の還元剤を用いることができ、還元を行なう に必要ならば条件を変えてもよい。

トンラード（Ｃ）は、不活性溶媒中、ピリジンのような塩基を用いて製造する。

適当な条件は、室温またはその付近で１〜５時間反応を実施することを包含する 。

官能性にてトンラードと同様の池の脱離基を製造してもよく、Ｒ基を形成する手 段として有用である。

反応式１（ｂ）は、アルコキンフェニルアルキルのＲ基を製造する１の方法を概 説している。この方法を用い、フェニルが脂肪、族鎖上のＷ基であり、置換フェ ニル含有基を有する、池のＲ基を製造することができる。

８２、　Ｐｄ、Ｃ−丁”１ｃＯ＆（ＣＨ２）ｎ＋２０５ｉ（Ｐｈ）２．＋−Ｂｕ 　Ｂｕ４ＮＦ（ｄ） Ｗ−イン−１−オールが商業上入手できない場合には、該化合物は、対応する３ −イン−１−オールを強塩基で処理することによって該アルコールから製造する ことができる。ここでは、アルカリ金属アミドを用いる。ついで、所望のフェニ ル基を末端三重結合で付加するために該アルコールを保護する。この例では、ノ リルエーテルを形成させており、それは一般的なケースを説明するものである。

ハロ置換フェニル付加物を用い、フェニル基を三重結合位で付加した。この時点 で、該三重結合は、最も有利には、触媒手段により、例えば、水素下でパラジウ ム／炭素により還元することができる。別法として、三重結合を保持し、トンラ ードまで該中間体を介して実施することができる。ンリル基を除去し、得られた アルコールをトンラード、またはこれらの化合物の合成において、エーテルを形 成させるのに十分に反応性である他の基に変える。

Ｔがエーテルである式Ｉの化合物は、反応式２に示される連続的工程により製造 することができる。

出発物質はアルドリッチから入手可能である。該出発物質をＭｎＯ２のような温 和な酸化剤で処理し、２−ヒドロキシエチル基を対応するアルデヒドに酸化する 。

ついで、Ｒ基を形成させる。この場合、α−ハロ中間体を用いて塩基性条件下で エーテルを製造する。反応式１に従って製造したトンラードもまたこの工程にて 用いることができる。酸官能基の２位での導入（２ａ）は、トリフェニルホスホ ルアニリデン試薬により達成される。ここで、アセタートの影響が示されている が、他の１似の試薬を用いることができる。ついで、ペルオキソ酸を用いてＮ− オキシドを形成させる。トリフルオロ酢Ｉ！２鉦水物を用いて６位のメチル基を 酸化する。

ついて、このヒドロキシメチル基を、塩化チオニルにより、（ヒドロハライド形 の）灯心するハライド（２ｂ）に、この場合、クロリドに変える。ついでヒドロ キシ安息香酸アルキルを、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび弱塩基の存在 下、６−クロロメチル化合物と反応させる。得られたジエステル（２ｃ）を塩に 加水分解するか、またはさらに酸性化して遊離酸（２ｄ）を得ることができる。

酸化体を用い、ついて塩基で処理してエステルを加水分解することができる（２ ｆ）、Ｎ−オキシト（２ｅ）を生成することができる。エステルは塩、遊離酸お よび他の誘導体に変えることができる。接触水素添加を用い、ここに記載のＲ， 基中の二重結合を還元することができる。

Ｔがチオエーテルである化合物を製造するのに、反応式３に示す連続式を用いる ことができる。

（２ｂ）　（３ａ） （３ｂ）　（３ｃ） （３ｂ）（３ｄ） （３Ｃ） 出発物質のヒドロクロリドが反応式２に記載されている。この塩化水素をアルコ ールで処理する代わりに、この場合、前記のヒドロキシベンゾエートのメルカプ ト類似体を用いる。得られたチオエーテル（３ａ）を加水分解して塩を得るが、 またはさらに処理して遊離酸を得、それよりアルコールおよびアルデヒドを包含 するカルボキシル官能基の他の誘導体を製造することができる。さらに、Ｒ１基 の二重結合を、重金属触媒および水素を用いる触媒手段により還元することがで きる。

千オニーチルを製造すると、該チオエーテルを酸化剤と処理させることにより、 スルホン（３ｂ、３ｃ）およびスルホキシド（３ｄ、３ｅ）を製造することがで きる。ベルオキソ酸または池の酸化剤を用いることができる。

Ｒがアルキルまたは置換アルキルである化合物の製造方法を反応式４に示す。

（４ａ）　Ｐｄ（ＯＡＣ＋２／ｄｌ）ｐＩ／ＤＭＦこの反に式においては、対応 するアルコールおよび酸を用いて該反応に触媒作用をもたらし、２−ヒドロキシ ピコリン酸をアルキルエステルに変える。ついで、無水トリフルオロメチルスル ホン酸および塩基、例えば、ピリジンによって、ヒドロキシル基をトリフルオロ メチルスルホナートパラジウムカップリング条件下、適当なアルキルカテコール ポロナートを用いて結び付ける。例えば、１−ヨードデセンおよびカテコールポ ランを反応させてアルキルカテコールボロナートを形成させる。ついで、アルキ ル化反応をＰｄ−（ＯＡＣ）２を用いて行い、化合物４ｂを得る。このエステル を、水素化ノイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような水素化物を用いて 対応するアルデヒドに還元する。ついて、−１えば、メチル（トリフェニルホス ホルアニリデン）アセタートを用いてウィノチヒ・オレフィン化反応を行なう。

ついで、得られたピリジルエチルアクリラート（４ｃ）を、３−クロロベルオキ ７安息香酸のような酸化剤を用いてＮ−オキシドに酸化する。ついで、このオキ シドを無水トリフルオロ酢酸で２−ピリドンに転位させる。ついで、無水トリフ ルオロメタンスルホン酸およびピリジンを用いてトリフルオロメチルスルホナー トを形成させる。ついで、Ｐｄ（ＯＡｃ）ｚ、簡単なアルコールおよび一酸化炭 素によりカルボメチル化を行なう（４ｄ）。（低分子量のアルコール中、ＮａＢ Ｈ＜のような水素化物を用いて）ピリジルエステルを選択的に還元し、２−（ヒ ドロキシメチル）−ピリジンを得る。

この化合物を塩化チオニルで処理し、式４ｅの６−クロロメチル化合物を形成さ せる。２ｂの脂肪族の均等物であるこの中間体を、反応式２および３に記載され ているのと同じ方法にて式Ｉのエーテル（４ｅ）まｔ；はチオエーテル（４ｆ） に変える。

連結基がアミンである化合物は、反応式５に記載の操作により製造することが（ ２ｂ、４ｅ）　（５ａ） （５ｂ） 出発クロッ化合物は、反応式２および３における同一の出発物質を用いて製造す ることができる。６−クロロメチル化合物をｔ−ＢＯＣ−保護アミンまたは他の 保護アミンあるいは非保護アミンと反応させる１式中、Ｒ２は、好ましくは、カ ルボメトキ７基のようなエステル基である。ジメチルホルムアミド中の水素化ナ トリウムがアミン形成に作用する。ついで、該エステル基を塩基で加水分解して 塩を得、酸性化によりｔ−ＢＯＣ保護基を除去してもよい。この操作は、ピリジ ルに結合しているＲ基の原子が炭素または酸素である化合物を製造するのに特に 有用である。

処方 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、ロイコトリエンの作用を抑制 するに十分な量の式（１）の化合物またはそのアルカリ金属塩のような医薬上許 容される塩とからなる。

医薬組成物を溶液またはせ濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希釈 剤の例は、以下の物質　水性系の場合、水、非水性系の場合、エタノール、グリ セリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、液体パ ラフィンおよびその水との混合物、固体系の場合、ラクトース、カオリンおよび マンニトール、およびエアロゾル系の場合、ノクロロジフルオロメタン、クロロ トリフルオロエタンおよび加圧二酸化炭素を包含する。さらに、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物は、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、 沈殿防止剤、粘度調節剤などの他の成分を含有してもよい、ただし、該付加成分 は、本発明の組成物の治療作用に対して有害な効果を有していない。

該組成物および医薬担体または希釈剤の特性は、もちろん、意図する投与経路、 例えば、非経口内、局所内、経口内または吸入による投与経路に依存する。

一般に、特に喘息の予防治療の場合、該組成物は吸入による投与に適した形態で ある。かくして、該組成物は、通常の噴霧器による投与の場合、活性成分の水性 溶液または懸濁液からなる。別法として、該組成物は、加圧エアロゾル容器から 投与される、通常の液化噴射剤または加圧気体中の活性成分の懸濁物または溶液 からなる。さらに、該組成物は、粉末吸入装置からの投与の場合、固体希釈剤で 希釈された固体活性成分からなる。前記組成物において、担体または希釈剤の量 は変化するが、好ましくは、活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈 剤が固体である場合、固体活性成分よりも少ない、等しいまたは多い量にて存在 してもよい。

非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルまたは水性あるいは非水性液体懸濁 液のような滅菌注射液の形態である。

局所投与の場合、医薬組成物は、眼、耳または鼻への投与に適したクリーム、軟 膏、Ｔ）ニメント、ローション、ペーストおよび点滴の形態である。

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、ペレット、トローチ、 ロゼンノ、ンロソブ、液体またはエマルジョンの形態である。

通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが病因である疾患の徴候の抑制を引き起 こすに十分な非毒性量を配合した組成物にて患者に投与される。この方法を用い る場合、該組成物の用量は、各投与の活性成分が５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲 より選択される。有利には、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇより選ばれるＩＢの 投与レジタに従って、等用量を１日に１〜５回投与する。

このように記載されている医薬調製物は、適宜、製薬化学における常法に従って 、所望の最終生成物とされる。

治療上有効量の式１の化合物を、好ましくは、医薬組成物の影響にて書、者に投 与することからなるＬＴＢ、が介在する疾、書の治療方法は、この開示の範囲内 に含まれる。例えば、有効量の式１の化合物を投与し、伝達物質の放出に由来す るアレルギ一応答の徴候を抑制することは、この開示の範囲内に含まれる。投与 は、適当な間隔て投与単位にて、または必要ならば単一用量にて実施することが できる。通常、この方法は、該徴候の軽減が特に必要な場合に実行される。しか し、該方法はさらに、連続的または予防的処理として有効的に実施される。治療 すべき症状または疾患の重篤度などの因子を考慮しながら、前記の用量範囲から 投与すべき有効用Ｉを従来の実験により決定することは当業者の範囲にある。

さらに医薬組成物およびその使用方法は、式Ｉの化合物とＨ，遮断剤の組み合わ せを包含し、その組み合わせは抗原誘発の呼吸系アナフィラキンーまたは同様の アレルギー反応を治療するのに十分な量の両方の化合物を含有する。ここで有用 な代表的Ｈ１遮断剤は、クロモリンナトリウム、エタノールアミンから（ジフェ ンヒドラミノ）、エチレンジアミンから（ビリラミン）、アルキルアミンから（ クロルフェニラミン）、ピペラジンから（タロルシクリノン）およびフェノチア ジンから（プロメタシン）の化合物を包含する。２−［４−（５−ブロモ−３− メチルピリド−２−イル）ブチルアミノ］−５−［（６−メチルビリド−３−イ ル）メチル］−４−ピリミドンのようなＨ１遮断剤が、本発明の態様において特 に有用である。

生物学的検定 本発明の多くの化合物の拮抗活性の特異性を、塩化カリウム、カルバコール、ヒ スタミンおよびＰＧＦ、のような作動剤に対する比較的低レベルの拮抗作用によ り測定する。

本発明の方法にて用いた化合物の受容体結合親和性を、該化合物がヒトＵ９３７ 細胞膜の［３Ｈ］−ＬＴＢ、結合部位に結合する能力により測定する。本発明の 方法にて用いた化合物のＬＴＢ、拮抗剤活性は、用量依存方法にて、フラー２ｃ 、　ｆｕｒａ　−２）、蛍光性カルシウムプローブで測定した遷移状態のカルシ ウム顕在化ＬＴＢ、を皓抗するその能力により測定する。以下に示す方法を用い た。

Ｕ９３７細胞培養条件 Ｕ９３７細胞をドクター・ラミン・ボマラスキー（Ｄｒ、　Ｊ　ｏｈｎ　Ｂｏｍ ａｌａｓｋｉ）（ベンンルベニア州の医科大学）およびドクター・ラミン・リー （Ｄｒ、ＪｏｈｎＬｅｅ）（ＳＫ＆Ｆ、免疫学部）から入手し、１０％（Ｖ／Ｖ ）の熱不活性化したウソ胎児血清を補足のＲＰＭＩ−１６４０培地中、５九Ｃｏ ｔ、９５％空気の加湿環境下、３７℃にて増殖させた。細胞をＴ−フラスコおよ びスピナー培養基の両方にて増殖させた。Ｕ９３７！１ｉＩＦ＆をＤＭＳＯで単 球様１ｌＢＰｉに分化するのに、該細胞を１，３％ＤＭＳＯを有する前記培地中 、１×１０ｓ細胞／ｍｌの濃度で接種し、インキュベートを４日間続けた。該細 胞は、一般に、密度が領７５−１．２５Ｘ１０’細胞／ｍｌてあり、ｓｏｏｘｇ で１０分間遠心分離に付すことで採取した。

Ｕ９３７細胞膜に富むフラクションの調製採取したＵ９３７細胞を、１ｍＭ　Ｅ ＤＴＡ含有の５ＯｍＭトリスーＨＣＩ（ｐＦ（７，４，２５℃）（緩衝液Ａ）で 洗浄した。細胞を、５Ｘ１０’細胞／ｍｌの濃度で緩衝液Ａに再懸濁させ、バー ル（Ｐ　ａｒｒ）ボンベを用い、７５０ｐｓｉ、０℃にて１０分間、窒素キャビ テーションにより粉砕した。粉砕された細胞調製物を１．０００Ｘｇで１０分間 遠心分離に付した。上澄液を５０．ＯＯＯＸｇで３０分間遠心分離に付した。そ のベレットを緩衝液Ａで２回洗浄した。該ベレットを５ＯｍＭトリスーＨＣｌ　 （ｐＨ７，４，２５℃）を用いて約３ｍｇ膜蛋白質／ｍｌて再懸濁させ、アリコ ートを速やかに凍結させて一７０℃で貯蔵した。

［３Ｈ］　−ＬＴＢ、のＵ３９７膜受容体への結合［３Ｈ］−ＬＴＢ４結合検定 は、種々の濃度のＬＴＢ４またはＳＫ＆Ｆ化合物の存在下（または不在下）　、 １０ｍＭ　ＣａＣ１，，１０ｍＭ　ＭｇＣ１！、［３Ｈ］　−ＬＴＢ、、Ｕ９３ ７細胞膜蛋白質含有の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，５）緩衝液中、２５ ℃にて行った（標準条件）。各実験評点は、同等な３つの測定の平均を示す。［ ３Ｈ］−ＬＴＢ４の全および非特異的結合を、各々、２ｍＭの非標識ＬＴＢ４の 不在または存在下で測定した。特異的結合を全結合と非特異的結合の間の差異と して真皮した。放射性リガンド競合実験を、標準条件下、０．２ｍｉの反応容量 中、約０．２ｎＭ［”ＨコーＬＴＢ、、２０〜４０ｍｇのＵ９３７細胞膜蛋白質 、増加する濃度のＬＴＢ４　（０，１ｎＭ〜１０ｎＭ）または他の競合リガンド （０，１ｍＭ〜３０ｍＭ）を用い、２５℃にて３０分間インキュベートして行っ た。非結合放射性リガンドおよび競合薬剤を、真空濾過法により膜結合リガンド とから分離した。フィルター上の膜結合放射能を液体シンチレーション分光法に より測定した。

Ｕ９３７細胞についての飽和結合実験を、標準条件下、０．２ｍｌの反応容量中 、約１５−５０ｍｇのＵ９３７膜蛋白質および増加する濃度の［’Ｈ］　−ＬＴ Ｂ、（０，０２〜２．０ｍＭ）を用い、２２℃にて３０分間インキュベートして 行った。ＬＴＢ４（２ｍＭ）を異なるセットのインキュベーション管にてインキ ュベートシ、非特異的結合を測定した。飽和結合実験からのデータをコンピュー ター補助の非線状最小二乗法的、線適合分析に供し、さらにスカットチャード（ Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）　法により分析した。

分化したＵ９３７細胞によるフラー２の摂取採取した細胞を、０１％ＢＳＡ（Ｒ ＩＡグレード）　、１．１ｍＭ　Ｍｇ５Ｏ＜、１．０ｍＭ　ＣａＣ１，および５ ｍＭＨＥＰＥＳ含有のクレブス・リンガ−・ヘンシレソト（Ｋｒｅｂｓ　Ｒｉｎ ｇｅｒ　Ｈｅｎ５ｉｌｅｔ）　８ｍ液（ｐＨ７，４、緩衝液Ｂ）中に２×１ｏ’ ｍ胞／ｍｌて再’Ｐ、ｌｌさせた。フラー２のジアセトメトキシエステル（フラ ー２、ｚＡｌｖｌ）を２ｎＭの最終１度まて加え、細胞を暗がりで３７℃にて３ ０分間インキュベートした。該細胞を８００Ｘｇで１０分間遠心分離に付し、新 たな緩衝液Ｂ中に２Ｘ１０’細胞／ｍｌで再懸濁させ、３７℃にて２０分間イン キュベートし、取り込まれたエステルを完全に加水分解した。該細胞を８００Ｘ ｇで１０分間遠心分離に付し、冷却した新たな緩衝液Ｂに５ｘｌＯ’細胞／ｍｌ で再懸濁させた。蛍光測定に用いるまで、細胞を氷上暗がりにて維持した。

蛍光測定−カルシウム移動 フラー２含有のＵ９３７細胞の蛍光を、ジョンソン・ファウンデーション・ノく イオメディカル・インストルメノテーンヨン・グループ（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　Ｆ ｏｕｎｄａｔｉｏｎＢｉｏ＋ｏｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ 　Ｇｒｏｕｐ）により設計された蛍光計で測定した。

蛍光計は、キュベントホルダーの下に温度ｙＡ！ｉｆｎ器と磁気撹拌器を備えて いる。波長を励起用に３３９１ｍに、発光用に４９９％ｍにセットする。すべて の実験は、一定状態で混合しながら３７℃にて行った。

Ｕ９３７細胞をｌＸｌ０’細胞／ｍｌの濃度まで新たな緩衝液で希釈し、氷上暗 がりに維持した。該細胞懸濁液のアリコート（２ｍｌ）を４ｍｌキュベツト中に 入れ、（３７℃の水浴中にて１０分間維持して）温度を３７℃まで上げた。キュ ベツトを蛍光計に移し、蛍光を刺激剤または拮抗剤の添加前の約１分間、つづい て刺激後の約２分間で測定した。作動剤および拮抗剤Ｉを２ｍｌの７リコートと して加えた。

潜在的な作動剤活性を検出するために、まず拮抗剤を蛍光計の細胞に加えた。

ついて約１分後、１０ｎＭ　Ｌ、ＴＢ＜　（はぼ最大の有効濃度）を加え、最大 Ｃａ”移動［Ｃａ２”］１を次式を用いて真皮した。

Ｆは試料の相対的な最大蛍光測定値である。Ｆ　ｗａｘは、１０ｍ１の１０％ト リトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ−１００（最終濃度００２％）で細胞を溶解するこ とにより測定した。Ｆ　１１ａｘを測定した後、６７ｍ１の１００ｍ、Ｍ　ＥＤ ＴＡ溶液（ｐＨ１０）を加えて全体的にＣａ２−をキレートし、フラー２シグナ ルをクエンチしてＦｍ１ｎを得た。拮抗剤不在下の１０ｎＭ　ＬＴＢ４について の［Ｃａ”］　ｉレベルは１００％であり、基底［Ｃａ”］　ｉは０％であった 。ＩＣ，４度は、ｌＱｎＭ　ＬＴＢ４誘発の［Ｃａ”ｌｉ移動を５０％遮断する 拮抗剤の濃度である。ＬＴＢ、誘発の［Ｃａ”］ｉ移動増についてのＥＣ３゜は 、最大増の半分での濃度である。カルシウム移動のＫ】を次式を用いて決定した − 前記の実験で、ＬＴＢ、６度はｌＱｎＭてあり、ＥＣ，。は２ＨＭであった。

本発明の数種の化合物を１またはそれ以上の前記検定にて試験した。それらの試 験の結果を図ＩＩＩに示す　１回以上試験を行なった場合には、平均結果を示す 。

Ｕ−９３７ＰＭＮ　Ｕ−９３７ＰＭＮ 構造　膜　全細胞　全細胞　ＩＣ，。、ｍＭ　％作用　％作用Ｅｘｌ　１４．０ （４，６）　０．７５　０，２９　０．８５　０　０Ｅ　ｘ　２　０．９　０． ３４　１．０　０　０Ｅλ３　１．２．０（３，９）２．１．　０．５８　１． ３　０　０Ｅｘ４．　１０．５　（３，３）　２．３　１．５　０Ｅｘ５（ｈ） 　＞ｌ０ＣＩ　６．２　２．４　（１，５８Ｑ　０Ｅｘ５（ｊ）　５２．５　（ １６，６）　０．９７　０，７２　１．０　０　０実施例 次に実施例を挙げて本発明の化合物の製法および使用法を説明する。これらの実 施例は車に例示であって、本発明の範囲を制限し、さらには限定する意図ではな い。この資料は発明者らが保有していたことを明確にし、請求の範囲に言及する ものである。

実施例Ａ ８−（４−メトキノフェニル）オクタン−１−（４−トルエンスルホナート）Ａ （１，）　７−オクチン−１−オールアルゴン雰囲気下、鉱油中の３５％Ｋｌ（ （２７ｇ、２４０ミリモル）をヘキサンで洗浄し、１．３−）アミノプロパンで 滴下処理した。均質になるまで該混合物を室温にて撹拌した。フラスコを０℃に 冷却し、３−オクチン−１−オール（１０ｇ、７９ミリモル、ランカスター合成 （Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　）をゆっくりと加えた。ついて 、反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍ　ｌ　）てクエンチ し、生成物をエーテル中に抽出した。有機層を１０％ＨＣＩ（３Ｘ１５ｍｌ）お よびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させた。蒸発により標記化合物を 得、それをさらに精製することなく用いた：’ＨＮＭＲ（９０１［１ｚ、　ＣＤ Ｃｌり　６３．６５　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＨ２）　、２．２３　 （ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔ）A ２、０　（ｍ、　ＩＬアセチレン）　、１．７〜１．２　（ｍ、８Ｈ，（ＣＩ、 ）＋）　：ＩＲ（液膜）　νｍａｘ　３３５０．２９３０．２１２５ｃｍ−’。

Ａ（２）　７−オクチン−１−ｔ−プチルジフェニルンリルエーテル７−オクチ ン−１−オール（３，８ｇ、３０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ ）に溶かし、０℃にてｔ−プチルクロロジフェニルンラン（１０，２ｍｌ、３３ ミリモル）およびイミダゾール（３，６５ｇ、４５ミリモル）で処理した。

反応物を０°Ｃにて１０分間、室温にて３時間撹拌した。水を加え、生成物を酢 酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液を８２０およびブラインで洗浄し、 （Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ４て）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を７ラツンユカ ラムクロマトグラフイー（シリカ、ヘキサン）により精製して黄色油を得た：’ ＨＮＭＲ（２５０ＭＩ＋ｚ、　ＣＤＣ１３）　６７、７　（ｄ、　４）１．アリ ール）　、７．４　（ｔ６Ｈ、アリール）、３．６３　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨｚ） 　、　２．２３　（ｍ、２Ｈ，ｃＨ２）　、１．９７　（ｔ、ＩＨ，アセチレン ）、１．６〜１．３（ｍ、　８Ｒ，（ＣＨ２）１）　、１．０５　（ｓ、　９Ｈ ，ｔ−ブチル）：ＩＲ（フィルム）　νｍａｘ　３３２１．２９４０．２１２５ 　ｃ　ｍ−’。

Ａ（３）　８−（４−メトキノフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフ ェニルシリルエーテル アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリエチルアミン（５０ｍｌ ）中の４−ヨードアニソール（５，３４ｇ、２２ミリモル）を加え、つづいて７ −オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（９，８４ｇ、２７ミリ モ１す、（Ｐｈ３Ｐ）ｔＰｄｃＩｚ　（３５０ｍｇ、ｏ、４４ミリモル）および Ｃｕｒ　（２００ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃ にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。

残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、（Ｎａ ２ＳＯ４て）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカ、１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して油を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６７、７　（ｄ、　４）１．アリ ール）　、７．４　（ｍ、６Ｈ，了り−ル）、７、３５　（ｄ、　２Ｈ，アリー ル）　、６．８　（ｄ、２）１．アリール）　、３．８　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＩ！ ３）　、３．７　（ｔ、２g。

０ＣＲ２）　、２．４　（ｔ、　２Ｈ，Ｃ）Ｉ２）　、１．７〜１３　（Ｌ　８ Ｈ，（ＣＪ）ｔ）　、１．０５　（５，９Ｈ，ｔ−ブチル）B Ａ（４）　８−（４−メトキンフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニル ノリルエーテル エタ７−／ｌ、　（Ｉ　Ｑｍ　Ｉ　）および酢酸エチル（１０ｍｌ）中、８−（ ４−メトキンフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−プチルノフェニルソリルエー テル（２２ｇ、４゜６ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混 合物を７５ｐｓｉのＨ２に４時間（寸した。反応物をセライｌ＝　（（ｅｌｉｔ ｅ）を介して濾過し、溶媒を蒸発させて油を得た・ ’　ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈ２，ＣＤＣ１３）　δ７．７　（ｄ、　４）！、ア リール）　、７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）、７、０５　（ｄ、　２Ｈ，アリ ール）　、６．８　（ｄ、　２［１，アリール）、３．８　（ｓ、　３Ｒ，０Ｃ Ｒｓ）　、３．６　（ｔ、　QＨ。

ＯＣ１＋２）　、２．５　（ｔ、　２Ｈ，ペン＞ル）　、１．７５〜１．３　（ ｍ、　１２Ｈ，（ＣＪ）ｓ）　、１．０　（ｓ、９Ｈ，ｔ−u チル）。

Δ（５）　８−（４−ノドキノフェニル）オクタン−１−オールテトラヒドロフ ラノ（２０ｍｌ）中の８−（４−メトキノフェニル）オクタン−１−１−プチル ジフェニルンリルエーテル（２，２ｇ、４．６ミリモル）を０℃に冷却し、フッ 化テトラブチルアンモニウム（１４ｍｌ、１４ミリモル、ＬＭ／テトラヒドロフ ラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応 物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（Ｎａ２Ｓ０４で） 乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ力ラムクロマトグラフィー（ソ リ力、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得た：’　 ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　６７、１５　（ｄ、　２１（、アリ ール）　、６．８６　（ｄ、２１１．アリール）　、３．８５　（Ｓ、３Ｈ，０ ＣＨ３）　、３．６８　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ２）　、２．６２　（ｔ、２Ｈ，ベ ンジル）、１．７５〜１．３　（ｍ、　１２Ｈ，（０５）ｓ）。

Ａ（６）　８−（４−ノドキノフェニル）オクタン−１−（４−トルエンスルホ ナート）６−（４−メトキノフェニル）オクタン−１−オール（５，９ｇ、２５ ミ１ノモルンを、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｍｌ）に溶か し、０℃に冷却した。

この溶液に、ピリジン（２，５ｍｌ　３０ミリモル）および４−トルエンスルホ ニルクロリド（５４ｇ、２８ミリモル）を加えた。この反応物を０℃にて２０分 間、室温にて２４時間撹拌した。該反応溶液をＨ，Ｏおよびブラインて洗浄し、 （Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（シリカ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白 色固体を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｂ）　６７、７９　（ｄ、　２＋１．アリ ール）、７．３５　（ｄ、　２Ｈ，アリール’）　、７．０９　（ｄ、　２Ｈ， アリール）、６．８２　（ｄ、　２８．アリール）　、４．０４　（ｓ、２）１ ．ＯＣＢ、）　、３゜８（Ｓ、３Ｈ２ＯＣＨｓ）　、２．５５　（ｔ、２Ｈ，ペ ンシル）　、２．４６　（ｓ、３Ｈ，ｃＲ＊）　、　１．７５〜１．１５　（１ １K １．２Ｈ，（ＣＨｚ）Ｊ。

実施例Ｂ ６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−（４−トルエンスルホナート）Ｂ （１）５−ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル５−ヘキシン− １−オール（３ｇ、３０ミリモル、アルドリッチ（Ａ　１ｄｒｉｃｈ）　）をジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、０℃にてｔ−プチルクロロジフェニ ルンラノ（１０，２ｍＬ　３３ミリモル）およびイミダゾール（３，６５ｇ、４ ５ミリモル）で処理した。反応物を０℃にて１０分間、室温にて３時間撹拌した 。

水を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液を８２０およ びブラインて洗浄し、（Ｎａ、ＳＯ，で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を フラッノユカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して黄色 油を得た・ ’ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈ２，ＣＤＣ１３）　δ７．７　（ｄ、　４Ｈ，アリー ル）　、７．４　（ｓ、６Ｌアリール）、３．６５　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ２）　 、２．２　（ｍ、２Ｌｃｌｌｔ）　、１．９　（ｔ、　１Ｂ、アセチレン）、１ ．７　（ｍ、　４Ｈ，bＯ２ −ＣＨ２）　、１．０５　（ｓ、　９１１．　ｔ−ブチル）。

Ｂ（２）　６−（４−メトキノフェニル）−５−ヘキシンー１−ｔ−ブチルジフ ェニルシリアルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリエチルアミン （５０ｍｌ）中の４−ヨードアニソール（５，３４ｇ、２２ミリモル）を加え、 つづいて５−ベキノン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（８，８３ｇ 、２７ミリモル）、（Ｐｈ３Ｐ）ｔＰｄｃ１２　（３５０ｍｇ、０４４ミリモル ）およびＣｕｌ　（２００ｍｇ、０８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を ５０℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を参発さ せた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、 ＜Ｎａ、ＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフランツユカラムクロ マトグラフィー（ソリ力、１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して油を得た 。

’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ）１２．　ＣＤＣ１３）　６７、７　（ｄ、　４Ｈ，アリ ール）　、７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）、？、　３．１　（ｄ、　２１アリ ール）　、６．８　（ｄ、　２Ｈ，アリール）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＨ ｓ）　、　３．７　（ｔ、QＨ。

０ＣＲ２）　、２．４　（ｔ、２Ｈ，ｃＪ）　、１．７　（Ｌ　４Ｈ，ＣＩｂ− ＣＨ２）　、１．０５　（ｓ、９Ｆ１．　ｔ−ブチル）。

エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）中、６−（４−メトキシ フェニル）−５−ベキノン−１−ｔ−プチルンフエニルンリルエーテル（２，０ ｇ、４６ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７５ｐ ｓｉのＢ２に４時間付した。反応物をセライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させ て油を得た ’ＨＮｉνＩＲ（２５０−Ｂ２．　ＣＤＣ１３）　６７、７　（ｄ、　４Ｈ，ア リール）　、７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）、７、０５　（ｄ、　２Ｈ，アリ ール）、　６．８　（ｄ、　２）１．アリール）　、３．８　（５，３Ｈ，０Ｃ Ｈ３）　、３．６　（ｔ、２g。

ＱＣ）Ｉ２）　、２．５　（ｔ、　２１１．ベンジル）　、１．５．）　（ｍ、 ４Ｈ，ＣＢ２−ＣＨ２）　、１．３　（ｔ４Ｈ，ＣＢ２−Ｃg２）、 １、０　（ｓ、　９Ｎ、　ｔ−ブチル）。

Ｂ（４）　６−（４−メトキノフェニル）ヘキサン−１−オールテトラヒドロフ ラン（２０ｍｌ）中の６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−ｔ−プチル ジフェニルンリルエーテル（２０ｇ、４６ミリモル）を００Ｃに冷却し、フッ化 テトラブチルアンモニウム（１４ｍＬ　１４ミリモル、ＬＭ／テトラヒドロフラ ン）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物 を酢酸エチルで希釈し、Ｂ２０およびブラインで洗浄し、（ＮａｚＳＯｎで）乾 燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ソリ 力、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ）１２．　ＣＤＣ１３）Ｂ７．０５　（ｄ、　２８．アリ ール）　、６．８　（ｄ、２Ｆ１．アリール）、３．８　（ｓ、３）１．０Ｃ） ｌ、）　、３．６５　（ｔ、２Ｈ，０ｃＬ）　、２．５＋　（ｔ、２Ｈ，ベンジ ル）、１．６（ｍ。４）１．@Ｃ）Ｉ２ −ＣＨ２）　、１．４　（ｗ、　４Ｈ，ＣＨ２−ＣＨｚ）。

Ｂ（５）　６−（４−メトキンフェニル込キサン−１−（４−トルエンスルホナ ート）６−（４−メトキノフェニル込キサンー１−オール（５，３６ｇ、２５ミ リモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｔＣ１，ｚ　（１００ｍｌ）に溶かし 、０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（２，５ｍｌ、３０ミリモル）および ４−トルエンスルホニルクロリド（５，４ｇ、２８ミリモル）を加えた。この反 応物を０℃にて２０分間、室温にて２４時間撹拌した。該反応溶液を８２０およ びブラインで洗浄し、（Ｎａ２　Ｓ　Ｏ＋で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残 渣をフラ・ンシュカラムクロマトグラフイ−（ソリ力、０〜１０％酢酸エチル／ ヘキサン）により精製して白色固体を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＢ２．　ＣＤＣ１３）　６１．６−１．３　（ｍ、８Ｈ， （ＣＢ２）４）　、２．４　（５，３［＋、ＣＨ３）、２、５　（ｔ、　２８． ベンジル）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＨｓ）　、４．０　（ｔ、２Ｂ、０ｃ Ｈ２）、６．８０　（ｄ、　２Ｈ，Aリ ール）　、７．０　（ｄ、　２Ｂ、アリール）　、７．３　（ｄ、２）１．アリ ール〕、７．８　（ｄ、　２Ｈ，アリール）。

実施例Ｃ ｋ士」ゴ上卦ユ卦込とヒ憶北土舵区酊丈二庁±二セ２Ｃ（１）　Ｅ−４−メトキ ノフェニル−５−ヘキセン酸アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍ　 ｌ　）中、ＩＪチウムヘキサメチルツノランド（６４ミリモル）の新たに調製し た溶液に、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中、（４−カルボキノブチル）トリ フェニルホスホニウムプロミド（１７６ｇ、３０ミリモル）の懸４１１液を室温 にて加えた。反応物を１５分間撹拌し、その間に櫂赤色のイリドが生じた。テト ラヒドロフラン（３０ｍ　ｌ　）中、４−アニサルデヒド（４５ｇ、３０ミリモ ル）のＩ＠液を滴下し、撹拌をさらに２０分間続けた。反応物をＨｚＯ（５０ｍ ｌ）でクエンチし、エーテル（３０ｍｌ）で希釈し、た。水層を３Ｎ　ＨＣＩで ｐＨ１，０に酸性化し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍ１）中に抽出した。合 した有機層を（ＭｇＳＯｔで）乾燥させ、生成物をフラ・２ンユカラムク口マト グラフィ−（ソリ力、１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、固体とし てＥ−オレフィンを得た’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　６７、３　 （ｄ、　２Ｈ，アリール）、６．８　（ｄ、　２Ｂ、アリール）、６、３　（ｄ 、　］、［１，オレフィン）　、６．０　（ｍ、　ＬＨ，オレフィン）　、３． ８　（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）　、２．３　（ｍB ４Ｎ、アリルＣＨ７およびＣＨｚＣＯ：）　、１．８　（Ｑ、２Ｈ，Ｃｌ１１２ ）。

Ｃ（２）　Ｅ−４−メトキンフェニル−５−ヘキセン−１−オール乾燥エーテル （１０ｍｌ）中のＥ−４−メトキ／フェニル−５−ヘキセン酸（１］ｇ、５．０ ミリモル〕を、アルゴン雰囲気下、エーテル（１０ｍｌ）中、ＬｉＡＩＨ，（２ ４０ｍｇ、６．０ミリモル）の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を４５分 間遠流口こ。室温に冷却して、該反応物をＨｚＯ（１０ｍｔ）で、つづいて６Ｎ 　ｈ５ｓＯｔ　（７ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有 機１を分離し、（ＭｇＳＯ＜で）乾燥させ、蒸発させて白色結晶固体を得た　融 占、６５〜６６６Ｃ０ ’）（ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　Ｂ７．２　（ｄ、　２Ｂアリール ）　、６．８　（６，２Ｂ、アリール）、６、３　（ｄ、　ＩＨ，オレフィン） 　、６．１　（ａ、　ｌＨ，オレフィン）　、３．８　（Ｓ、３Ｈ，０Ｃ）１３ ）　、３．６　（ｔ。

２Ｈ，０（Ｊｌ、）　、２．２　（ｑ、　２Ｈアリル）、１．５（吊、４Ｂ、Ｃ Ｊ−ＣＬ）元素分析　：Ｃ＋３）（＋ｅＣｈとして計真価（％）　：　Ｃ，７５ ，６５：　Ｈ，８，８０測定ｆｉｌ（％）　：　Ｃ，７５，４５：　Ｈ，８，９ ５Ｍ５（ＣＩ）　・２０７（Ｍ＋Ｈ）。

思工」ヒ冨士エリ図二丘μ」ユ虹旦伍二仏夾を上ジ二佳竺？ Ｅ−４−メトキンフェニル−５−ヘキセン−１−オール（１，６ｇ、７．０ミリ モル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（５０ｍｌ）に溶かし、４− トルエンスルホニルクロリド（７，０ｇ、３６ミリモル）およびピリジン（３ｍ ｌ）で処理した。この反応溶液を室温にて３．５時間撹拌した。水（４０ｍｌ） を該反応物に加え、有機層を分離し、（ＭｇＳＯｓで）乾燥させた。生成物をフ ラ、ソシュカラムクロマトグラフィ−（ソリ力、１０％酢酸エチル／ヘキサン） により精製し、油を得た ’ＨＮＭＲ（２００１１＋（Ｚ、ＣＤＣ１３）　Ｂ７．８　（ｄ、　２Ｈ，アリ ール）　、７．３　（ｄ、　２Ｈ，アリール）、７、２　（ｄ、　２Ｈ，アリー ル）、６．８　（ｄ、２）１．アリール）、６．２　（ｄ、　ＩＩ（、オレフィ ン）、６０（ｍ、　ＬＨ，；ｔ　Ｌ／７　イ：／）　、４．１　（ｔ、２Ｈ，０ ｃｔＩｚ）　、３．８　（ｓ、３）１．０ＣＨｔ）　、２．４　（５，R）１． ＣＨ３）、 ２、１　（Ｑ、　２Ｌアリノリ、１．６　（１１，４Ｒ，ｃＲｔ−ＣＩＩＪＭＳ 　（ＣＩ）　：３６１　（Ｍ＋Ｈ）。

２．６−ルチシンーａ２．３−ジオール（１，、Ｏｇ、　７．１８ミリモル、ア ルトリ・ノチ）を乾燥ＣＨ２ＣＬｚ　（４０ｍｌ）にせ濁させ、ＭｎＯ２（６， １ｇ、７０ミリモル）で処理した。この反応物を室温にて６時間撹拌した。該反 応混合物をセライト床を介して濾過し、溶媒を真空下にて除去した。このアルデ ヒドは、さら１こ精製することなく、直接、次の工種に用いた ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　：　ｄ　１０．６５　（ｓ、　ＩＨ ，ＯＨ）　、１０．３０　（ｓ、　１．Ｈ，（ＪＩＯ）、７．３０　（ｄｄ、２ Ｈ，４−ヒリゾル、５−ビリノル）　、２．５５　（ｓ、３Ｈ，ＣＨり　。

Ｈｂ）　３−ドデンルオキシー６−メチルー２−ビリジンカノり即−と乙火二旦 上前記て簿られた３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデ ヒドを乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、１ −ヨ−ドドデカノ（２，１ｍｌ　８．６２ミリモル）および無水ＫｚＣＣｈ　（ ３，０ｇ、２１７ミリモル）て処理した。この反応物を９０℃にて１時間激しく 撹拌しながら加熱した。室温に冷却して、該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍ ｌ）中に注ぎ、該酢酸エチル溶液をＨｚＯ（３ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗 浄し、（ＭｇＳＯ＋で）乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、その粗製生成物 を、さらに精製することなく、直接、次の工程に用いた’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ、ＣＤＣ１５）　：　ｄ　１０．４０　（ｓ、Ｉｎ、ｃＨｏ）　、　７．３０ 　（■、２！’１．４−ビリノル、T −ビリノル）　、　４．０７　（ｔ、Ｊ＝６．５ｔｌｚ、２Ｈ，０ＣＨｚ）　、 　２．６　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、　１．８５−０．８９@（ｍ、２３Ｈ，脂 肪族基）。

Ｈｃ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシルオキシ−６ −メチルビリノン 前記で得られた３−ドデシルオキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキンアル デヒドを、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（１２ｍｌ）に溶かし、メチル（ト リフェニルホスホルアニリデン）アセタート（３，０ｇ、１５ミリモル）で処理 した。

この反応物を５０℃にて１時間加熱した。室温に冷却した後、該反応物を酢酸エ チル（１００ｍｌ）て希釈し、Ｈ＋Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し 、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ 、７゜５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して無色固体を得た：’Ｉ（ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　：　ｄ　８．０？　（ｄ、Ｊ−１５，７ Ｈｚ、ｌＨ，オレフィン）　、　７．１０（ｍ、２１P゜ ４−ビリノル１５−ビリノル）　、　７．０５　（ｄ、Ｊ１＋１５．７Ｈｚ、Ｉ Ｈ，オレ７（：／）　、　３．９８　（ｔ、Ｊ−６，６ＨｚA２Ｈ，０ＣＲｓ） 　、 ３、８０　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、２．４９　（５，３Ｈ，ＣＨ３） 　、１．８８−０．８５　（ｍ、　２３Ｂ、脂肪族基）。

１（ｄ）　２−（Ｅ−２−カルボキノメチルエチニル）−３−ドブノルオキシー ６−メチルビリジンＮ−オキシド ２（Ｅ−２−カルボキノメチルエチニル）−３−ドブノルオキシー６−メチルビ リジン（２，１５ｇ、５９５ミリモル）を乾燥ＣＨｚＣ１ｚ　（２０ｍｌ）に溶 かし、０℃ｔ：Ａ却し、８５％のｍ−クロロペルオキシ安轡香酸（１，４５ｇ、 ７．１４ミｌＪモル）を加え、この反応物を０℃にて３０分間、室温にて１６時 間撹拌した。この反応溶液を飽和水性＼ａＨｃＯｘ　（２０ｍｌ）中に注いだ。

水相をＣＨ２Ｃｌ□（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合したＣＨ，ＣＩ□抽出液を８ ２０　（２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。こ の粗製淡黄色固体をさらに精製することなく、直接、次の工程に用いた・’ＨＮ ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　：　ｄ　８．２３　（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈ ｚ、ｌＨ，ｔし７（ン）　、　７．５８　（ｄ。

Ｊ＝１６．２Ｈｚ、ＩＨ，オレ７（７）　、　７．１３　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ 、ＬＨ，５−ビリノル）　、　６．７９　（ｄ、ｂ８．８Ｈ噤AＬＨ，４−ビ リノル）　、　４．０６　（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＨｚ）　、　３． ８１　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＩ’１３）　、　２．４５　（r、３）１．ＣＨ３ ）　、 １、９２−０．８５　（ｍ、　２３Ｈ，脂肪族基）；ＭＳ（ＣＩ）　・　３７８ ．２　（Ｍ＋　Ｈ）。

前記で得られた２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−ドデシルオキ シ−６＝メチルビリジンＮ−オキシドを乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ） に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。この警濁液に、無水トリフル オロ酢酸（８，５ｍｌ、６０２ミリモル）をゆっくりと加えた。この反応物を０ ℃にて１０分間、ついで室温にて１６時間撹拌した：薄層クロマトグラフィーは 、２種類の反応生成物（アルコールとトリフルオロアセタート）が存在すること を示した。該反応溶液を、冷却した（０℃）飽和水性Ｎａ２ＣＯｓ溶液（１００ ｍｌ）にゆっくりと加えた。この水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し 、合した酢酸エチル抽出液をＨ２Ｏ（２Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、 （Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成混合物をメタノ ール（２０ｍｌ）に溶かし、無水ＪＣＯｓ　（，５００ｍｇ）で処理し、２０分 間激しく撹拌した。該反応物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、ＨｚＯ（３０ ｍｌ）て洗浄した。水相を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合した酢酸エ チル抽出液をブライン（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ＜で）乾燥させた 。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％酢酸エチル／石油エー テル）により精製して無色固体を得た ’ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、ＣＤＣ１：　ｄ　８．０９　（ｄ、Ｊ＝１５．８ Ｈｚ、１１］、オレフィン）　、　７．２４　（ｄ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＢ、５−ビリノル）　、　７．１６　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ 、ＩＢ、４−ビリノル）　、　７．０３　（ｄ、Ｊ＝１５．WＨｚ、ＩＨ，オレ フィン）　、４．６９　（ｄｊ＝４．２Ｆｌｚ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、　４．０３ 　（ｔｊ＝６．６Ｈｚ、２１！、０ｃＪ）　、３．８２　（刀A３Ｈ。

Ｃｏ２ＣＨ５）　、３．６１　（ｔ、　Ｊ＝４．２）１ｚ、　１．）１．　ＯＨ ）　、１．９］、−０，８５（ｍ、　２３Ｈ，脂肪族基）；ＭＳ　（ＣＩ）　： 　３７８．３　（Ｍ＋Ｈ）。

１、（ｆ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシルオキシ −６−（クロロメチル）ビリノン塩酸塩 ２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデンルオキシー６−代ドロ キンメチル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．６６２ミリモル）を、アルゴン雰囲気 下、乾燥トルエン（１０ｍりに溶かし、ｏ’ｃに冷却した。塩化チオニル（０， ５０ｍ１．６８５ミリモル）をゆっくりと加え、この溶液を０℃にて３０分間、 つづいて室温にて１時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下にて 除去した。

ついで、この粗製塩酸塩をさらに精製することなく直接用いた。

１（ｇ）メチル３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニ ル）−３−ドデノルオキシー６−ビリジル］エチル］ベンゾアート前記で製造し た２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシルオキシ−６＝（ク ロロメチル）ピリジン塩酸塩（０，６６２ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムア ミド（１ｍｌ）に溶かし、つづいてアルゴン雰囲気下、３−メルカプト安息香酸 メチル（１６７ｍｇ、０．９９３ミリモル）、無水Ｃ５２Ｃ（ｈ　（９７０ｍｇ 、２９８ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２５ｍｇ、００６ ８ミリモル）て処理した。該反応物を６５℃にて４５分間加熱した。室温に冷却 して、該反応物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ１５ｍｌ）お よびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させた。フラツシュカラムクロマ トグラフィ−（ノリ力、石油エーテル：　Ｃ１ｈＣ１２：酢酸エチル（７０：　 ２５　：　５）により精製して無色油を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０！ｌＩ！（Ｚ、ＣＤＣ１３）　：　ｄ　８．０４　（ｓ、Ｉ Ｈ，２−フェニル）　、　８０３　（ｄ、Ｊ＝１５．７ＦＩ噤B ＩＨ，オレフイ７）　、　７．８１　（ｄ、Ｊ＝７．９１（ｚ、ＩＬ　４−７！ ニル）　、　７．５２　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，６−Vｘニル）　、　７ ３１　（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＩ（，５−７ｚニル）　、　７．２９　（ｄ 、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１８．５−ピリジル）　、　７．１２　iｄ、Ｊ−８，６Ｈ ｚ。

ＩＨ９４−ビリノル）　、　６．９８　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，ｔし７ （７）　、　４．２６　（Ｓ、２■、Ｃ１ｈＳ）　、　３．X７　（ｔ、Ｊ＝ ６、６Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＲ２）　、３．９０　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ｔＣｔｈ） 　、３．８１　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ２（Ｈｘ）　、１．８５`０．８５　（０１ ゜ ２３Ｈ１脂肪族基）。

３−メルカプトベンゾアートの代わりに適当なチオールを用い、適宜、公知の化 学操作を用いる以外、同様の方法に従って、以下の化合物を製造した二Ｎ−［３ −［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（８−＜４− メトキンフェニル）オクチルオキ／）−６−ピリジル］エチノリフェニル］オキ サミン酸、３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３− （８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ベ ンゼン、リチウム塩、３−［１−チア−２−［２−（Ｅ　−２−カルボキノエチ ニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル ］エチル］アニソール、リチウム塩、Ｎ−［３−［１−チア−２−［２−（Ｅ− ２−カルボキンエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ シ）−６−ピリジル］エチル〕フェニル］ベンゼンスルホンアミド、ジリチウム 塩、 Ｎ−［３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８ −（４−メトギンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニ ル〕トリフルオロメタンスルホンアミド、ジリチウム塩、および３−［１−チア −２−［２−（Ｅ−２−カルホキ／エチニル）−３−（８−（４−メトキンフェ ニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安息香酸、ジリチウム塩。

メチル３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３ −ドデシルオキソ−６−ビリノル］エチル］ベンゾアート（３２０ｍｇ、０．６ ０６ミリモル）を乾燥ＣＨｚＣ１ｚ　（２５ｍ１）に溶かし、０℃に冷却した。

８５％ｍ−クロロベルオキシ安色香酸（１３０ｍｇ、０６４ミリモル）を加え、 この溶液を０℃にて１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（６０ｍ　ｌ　）で 希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ＋　（２Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ ＭｇＳＯ４て）乾燥させた。フラノツユカラムクロマトグラフィー（ソリ力、Ｃ Ｈ２Ｃｈ・石油エーテル（５０：　２５　：　２５））により精製し、無色固体 を得た：’Ｎ　ＮＭＲ（２５０１ＪＨ２，ＣＤＣ１３）　：　ｄ　８．１１　（ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，４−フェニル）　、　８．１０　（ｓ、１）１．２ −７ｚニル）　、　７．９４　（ｄ、　Ｊ＝１．５．７Ｈｚ、ＩＩ（、オレフ＜ ７）　、　７．６７　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｌg，６−７ｚニル）　、 ７．５３　（ｄｄ、Ｊ・７．９Ｈｚ、５−７ｘニル）　、　７．１．９　（ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ、１８．５−ビリノル）　、　７．１４　（пAＪ−８，６Ｈｚ 。

ＩＨ，４−ビリノル）　、　６．６８　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフ ィン）　、　４．２１　（ｄ、Ｊｌ＝１２．５Ｈｚ、１ｔ１DＣＢＳ）　、　４ ．１ ５　（ｄ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　ＬＨ，ＣＩ’　Ｓ）　、３．９９　（ｔ、　 Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２［１，ＯＣＲ，）　、３．９３　（ｓA　３Ｂ、　ＣＯ， ＣＨ，）、 ３．８＋、　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＩ（３）　、１．８７〜０．８５　（ｍ、　 ２３）１．脂肪族基）：元素分析　Ｃ３゜Ｈ４１Ｏ６ＮＳとして計算値（％）　 ：　Ｃ，６６，２７；Ｈ，７，６０：Ｎ、２．５８測定値（％）　：　Ｃ，６５ ，９７：　８．７．２２　：　Ｎ、２．４６　；ＭＳ　（ＣＩ　）　：　５４４ ．３　（Ｍ＋Ｈ）。

Ｈｉ）　３−Ｎ−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３ −ドデンルオキシー６−ビリジル］エチル］安息香酸、ジリチウム塩メチル３− ［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−ド ブノルオキシー６−ビリノル］エチル］ベンゾアート（１２０ｍｇ、０２２１ミ リモル）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１，３ｍ１）およびメタ ノール（０，６６ｍ　ｌ　）に溶かし、ＬＭ　ＬｉＯＨ（０，６６ｍ１，０．６ ６ミリモル）で処理した。反応物を室温にて１８時間撹拌した。テトラヒドロフ ランおよびメタノールを減圧下にて除去し、生成物を逆相Ｍ　Ｐ　Ｌ　Ｃ（ＲＰ −１８シ！ツカ、１０〜６５％メタノール／　Ｈ２０）より精製し、凍結乾燥に より単離して無色の無定形固体を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　：　ｄ　８゜２７　（ｓ、ＩＬ　２ −７ｘニル）　、　８．１１　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ。

１）１．４−７ｚニル）　、　７．７７　（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｂ、オレ ７１７）　、　７．６０　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，６|フェニル）　、 ７．５８　（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，５−フェニル）　、　７．２７　（ ｄ、Ｊ＝８．６）１ｚ、１８．５−ビリノル）　、　７．０S　（ｄｊ−１５ ７１１ｚ、１８゜オレフィン）　、　７．０１　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、　ＩＨ ，４−ビリノル）　、　４．３３　（ｄ、Ｊ＝１２．５ＨｚAＩＨ，ＣＢＳ）　 、 ４．２５　（ｄ、Ｊ＝１２．５１（ｚ、ＩＨ，ＣＩＯ’　Ｓ）　、　４．０４　 （ｔ、Ｊ＝６．５Ｒｚ、２１．０ＣＲ２）　、　１．８８〜O．８６　（ｍ、２ ３Ｂ。

脂肪族基）、 元素分析　：ＣｚｓＨ３ｓＯｓＮＳＬｉ２・２ＨｚＯとして計算値（％）・Ｃ， ５９，６８；　Ｈ，６，９７；　Ｎ、　２．４９測定値（％）　：　Ｃ，５９， ４９：　Ｈ，６，９８；　Ｎ、２．５８　：ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖ　ｅ）　 、５２８．５　（Ｍ’−、Ｈ）。

実施例２ ３−〔１−ジオキシチアー２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−ド デシルオキシ−６−ピリジル］エチル］安息香酸、ジリチウム塩２（ａ）　メチ ル３−（１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル） −３−ドデンルオキシー６−ピリジル］エチル］ベンゾアートメチル３−［１− チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシルオキシ −６−ビリジルコエチル］ベンゾアート（１０７ｍｇ、０．１９７ミリモル）を 乾燥ＣＨ２Ｃｌ、（２ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、８５％ｍ−クロロペルオ キシ安更香酸（４４ｍｇ、０．２１７ミリモル）で処理した。この反応物を０℃ にて１．５時間撹拌した。該反応物を酢酸エチル（３０ｍ　ｌ　）で希釈し、飽 和水性ＮａＨＣＯｓ　（１５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ＜で） 乾燥させた。

この生成物をフラッシュ力ラムクロマトグラフイ−（ソリ力、石油エーテルＣＨ ２Ｃｌ□・酢酸エチル（６０：　２５　：１５））により精製して無色固体を得 た：’ＨＮＭＲ（２５０ｉＪＨｚ、ＣＤＣ１４）　：　６　８．３０　（ｓ、Ｉ Ｈ，２−７ｚニル）　、　ｉｔ、２６　（ｄ、Ｊ＝７．７１１ｚB ＩＨ，４−７ｘニル）　、　７．１１１３　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＲ，６− ７ｚニル）　、　７．８２　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１８Dオレフ（〕）　、 ７．５５　（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ，５−フェニル）　、　７．４２　（ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１［１，５−ビリノル）　、７．２１@（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１８．４−ビリノル）　、６．２８　（ｄ、Ｊ”１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オ レ７４７）　、　４．５２　（ｓ、２Ｈ，（Ｊ２ＳＯ１）　A　４．００ （ｔ、　Ｊｇ５．６Ｈｚ、　２８．０ＣＢり　、３．９２　（５，３Ｂ、　Ｃ０ ｚＣＪ）　、３．１８　（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ｚＣＨｓ）　、P．８７〜０゜ ８５　（ｍ、２３Ｈ，脂肪族基）。

元素分析　Ｃ３ｏＨｎＯｖＮＳとして 計算値（％）　：Ｃ，６４，３８：Ｈ，７，３８：Ｎ、２．５０測定１ｉ（％） 　：Ｃ，６４，７１：Ｈ，７，４１：Ｎ、２．５７；ＭＳ　（ＣＩ）　：　５６ ０．３　（Ｍ÷Ｈ）。

２（ｂ）　３−［１−）オキシチア−２−Ｃ２−（Ｅ−２〜カルボキノエチニル ）−３−ドデシルオキシ〜６−ピリジル］エチル］安息香酸、ジリチウム塩メチ ル３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル） −３−ドデシルオキシー６−ビリジル］エチル〕ベンゾアート（２０，１７０ｍ ｇ、０．３０３ミリモル）をテトラヒドロフラン（３，０ｍ　ｌ　）およびメタ ノール（１０ｍｌ）に溶かし、ＬＭ　ＬｉＯＨ（１，０ｍｌ、１．０ミリモル） で処理した。反応物を室温にて２４時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびメ タノールを減圧下にて除去し、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、１０ 〜６５％メタノール／／　Ｈ、Ｏ）により精製し、凍結乾燥により単離して無色 の無定形固体を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤｚＯＤ）　：　ｄ　８． ４０　（ｓ、ＩＨ，２−フェニル）　、　８．２２　（ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ。

１８．４−７＋ニル）　、　７．６９　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，６−フェ ニル）　、　７．６７　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、］、Ｌオ撃V４ノ）　、 ７．５３　（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＬＨ，５−７！ニル）　、　７．３０　（ ｄ、Ｉ−８，６Ｈｚ、１Ｌ５−ビリノル）　、　７．１８　iｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、ＩＨ，４−ビリノル）　、　６．８５　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ， オレ７＜７）　、　４．６２　（ｓ、２Ｈ，ｃＢｚｓＯｔ）@、　４．０３ （ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２８．０ＣＨ２）　、１．８７〜０．８６　（ｍ、 　２３Ｈ，脂肪族基）。

元素分析　ＣｕＨ３ｓＯｔＮＳＬｊ！・７／４Ｈ，ｏとして計算値（％）　：　 Ｃ，５８，４８：　８．６．７４　＋　Ｎ、２．４４測定値（％）・Ｃ，５ｇ、 ５８　：　Ｈ，６，７４：　Ｎ、２．６７　：ＦＡＢ−ＭＳ：　（÷ｖ　ｅ）　 、５４４．３　（Ｍ＋Ｈ）　：　（−ｖ　ｅ）　、５３６．２　（Ｍ−Ｌｉ）。

実施例３ ４−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−ドデ シルオキシ−６−ピリジル］エチルコ安息香酸、ジリチウム塩４−〔１−オキシ チア−２−［２−（Ｅ　−２−カルボキシエチニル）−３−ドデシルオキシ−６ −ピリジル］エチルコ安、−香酸、ジリチウム塩は、３−メルカプト安、―、香 酸メチルの代わりに４−メルカプト安、−香酸メチルを用い、３−［１−オキシ チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−ドデシルオキシ−６− ビリジル］エチル〕安息香酸、ジリチウム塩に記載の操作に従って製造した。

３（ａ）　メチル４−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチ ニル）−３−ドデシルオキシー６−ビリジルコエチル１ベンゾアート’ＨＮＭＲ （２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　：　ｄ　８．０５　（ｄ、Ｊ＝１５．７１（ｚ 、ＩＢ、オレ７４〕）　、　７．９０　（ｄ。

Ｊ＝８．５［１ｚ、２Ｂ、アリール）　、　７．３７　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、 ２Ｈ，アリール）　、　７．３５　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、hＨ，５−ビリノル ）、 ７．１４　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｉｎ、４−ビリノル）　、　７．叶　（ｄ、 Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１１オレ７＜７）　、　４．２９　（ｓA２Ｂ。

ＣＨ２５）　、３．９８　（ｔＪ４．５Ｈｚ、２Ｈ，０ｃＨｚ）　、　３．８８ 　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＪ）　、３．８６　（Ｓ、３Ｈ，Ｃn２− ＣＨ５）、　１．８６〜０．８５　（ｍ、　２３８．脂肪族基）。

３（ｂ）　メチル４−〔１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチ ルエチニル）−３−ドデノルオキシー６−ピリノル］エチル］ベンゾアート融点 １０７〜１０９℃。

’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ）ｔｚ、ｃＤｃ１３）　ｄ　８．１３　（ｄ、Ｊ＝８．５ ）１ｚ、２Ｈ，アリール）　、　７゜９５　（ｄ、Ｊ＝１５D７ Ｈｚ、ＬＨ，オｂｙ＜７＞　、　７．５６　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ，了り −ル）　、　７．１８　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，５−rリノル）　、　７ ゜ １１　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１．Ｈ４−ビリノル）　、　６．６２　（ｄ、Ｊ ＝１５．７Ｈｚ、１Ｂ、オレ７（７）　、　４．２２　（ｄi＝１２．５Ｈｚ。

ＩＨ，ＣＨ３）　、４．１３　（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＨ’Ｓ）　 、４．０３　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０ＣＨｔ）　A３．９９　（ｓ。

３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、３．７８　（Ｓ、３１１．Ｃ０２ＣＨ３）　、１．９ ２−０．８５　（ｍ、２３Ｌ脂肪族基）：元素分析　・Ｃ８゜８４１０ｓＮＳと して計算！　（％）　：　Ｃ，６６，２７；　Ｈ，７，６０：　Ｎ、２．５８測 定値（％）・Ｃ，６５，９９゜Ｈ，７，５５＋Ｎ、２．２７＋ＭＳ　（ＣＩ）　 ：５４４　（Ｍ’−、Ｈ）。

融点２０５〜２０７℃（分解）： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ［Ｉｚ、ＣＤ３０Ｄ）　：　ｄ　８−０９　（ｄｊ−８， ５Ｈｚ、２Ｈ，了り−＊）　、　７．７８　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オ １７７（７）　、　７．５９　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２８．アリール）　、　 ７．２６　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、hＨ，５−ビリノル）、 ７．０７　（ｄ、Ｊ＝１５．７０ｚ、ＩＨ，オレフィン）　、　６．９８　（ｄ 、Ｊ＝ｌ１１．６Ｈｚ、１８．４−ビリノル）　、　４．３R　（ｄ、Ｊ＝１２ ．５ Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ３）　、　４．２２　（ｄ、Ｊ’１２．５Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ’ 　Ｓ）　、　４．０４　（ｔ、Ｊ−６，５０ｚ、２＋１．０モq２）　、　１． ８８ 〜０．８６　（ｍ、　２３Ｈ脂肪族基）。

元素分析　ＣＣ２５Ｈ３ｓＯ！’、５Ｌｉｚ−３／２Ｈ＋Ｏとして計算値（％） 　：　Ｃ，６０，６４：　Ｈ，６，９１：　Ｎ、２．５３測定値（％）Ｃ，６０ ４１，Ｈ，６，７３，Ｎ、２６０；ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖ　ｅ）　、５２８ ．５　（Ｍ−４−Ｈ）。

実施例４ ２−〔１−オキ／千ア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−ドデ ノルオキシー６−ビリジル］エチル〕安息香酸、ジリチウム塩２−［１−オキシ チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−ドデンルオキシ〜６− ピリジル］エチルＪ安慝香酸６ノリチウム塩は、３−メルカプト安、Ｃ１香酸メ チルの代わりに２−メルカプト安息香酸メチルを用いる以外、３−〔１−オキシ チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３〜ドデンルオキ／−６− ピリジル］エチル］安息４（ａ）メチル２−［］−］チアー２−２−（Ｅ−２− カルボキシメチルエチニル）−３−ドギノルオキシー６−ビリノル］エチル］ベ ンゾアート’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ）ｌＺ、ｃＤｃ］、３）　：　６　８．０７　 （ｄｊＩ＝１５．７１（ｚ、ＬＨ，オレ７（７）　、　７．９６　（ｄB Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ，３−７２ニル）　、７．５６　（ｄ、ｂ７．８Ｈｚ、Ｉ Ｈ，６−７ｘニル）　、　７．４３　（ｄ、Ｊ＝８．６）１噤AＩＩ（，５−ビ ＩＩノル）　、７．４２　（ＩＩｌ、ＩＨ了リール）　、　７．１４　（ｄ、Ｊ ＝８．６１１ｚ、ＩＨ，４−ビリノル）　、　７．１０　（＝@ＩＨ，アリール ）　、 ７．０６　（ｄ、Ｊ＝１５．７１（ｚ、１）１　オレ７４ノ）　、　４．２７　 （Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２５）　、　３　９８　（ｔｊ＝６．６Ｈ噤A２Ｈ，０ｃＨ２ ）、 ３．９＋　（５，３Ｈ，ＣＯ，ＣＩ＋３）　、３．８３　（ｓ、３Ｈ，ｃｏ２ｃ Ｊ）　、１．８６−０．８６　（ｍ、２３Ｈ，脂肪族基）。

４（ｂ）メチル２−Ｃ１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチル エチニル）−３−ドブノルオキシー６−ピリジル］エチル］ベンゾアート融点６ ０〜６２℃： ’）（ＮＭＲ（２５０Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣ１５）　：　ｄ　８．＋３　（ｄ、Ｊ＝ ７．８Ｈｚ、ＩＨ，３−フェニル）　、　７．８７　（ｄ。

Ｊ−１５，１Ｈｚ、１８．ｔし７＋））　、　７．６８　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ 、ＩＢ、６−７ｘニル）　、　７．５３　（ｍ、２Ｈ，アリ[ル）　、　７３ ３　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，５−ビリノル）　、　７．１６　（ｄ、Ｊ＝ ８．６）１ｚ、ｉ８．４−ビリノル）　、　６．４６　（ｄAＪ＝１５．７Ｈｚ 。

Ｉｌｌ、／し７４））　、４．４２　（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ）Ｉｓ ）　、　４．３０　（ｄ、に１２．６Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨ’Ｓj　、　４．０３ （ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ｃ８３）　、　４．０　（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１１．０ ＣＨｉ）　、　３．８１　（ｓ、３１＋、Ｃ０２ＣＦ１３）@、　１．８７〜０ ８５　（Ｉｌｌ、　２３Ｈ，脂肪族基）。

元素分析　、Ｃ３゜Ｈ４１０６ＮＳとして計算値（％）　：　Ｃ，６６，２７； 　Ｈ，７，６０＋　Ｎ、２ｊ８測定値（％）　：Ｃ，６６，３７；Ｈ，７，６７ ；Ｎ、２．５６゜ＭＳ　（ＣＩ）　：５４４　（Ｍ＋Ｈ）。

融点２３５℃（分解）： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　：　ｄ　８．０７　（ｄｊ＝７．８ Ｈｚ、ＩＨ，３−フェニル）　、　７．７６　（ｄ。

Ｊ＝１．８Ｈｚ、１８．６−７ｘニル）　、　７．７１　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈ ｚ、ＩＨ，オレフィン）　、　７．５３　（ｍ、２Ｈ，了り|ル）　、　７３ １（ｓ、２Ｈ，ビリジＳ）　、　６．９２　（ｄ、Ｊ−１５，７Ｈｚ、１．Ｌオ レ７（７）　、４．７２　（ｄ、Ｊ−１２，６Ｈｚ、１Ｂ、b［ＩＳ）　、 ４、１２　（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、　ＩＨ，ＣＨ’Ｓ）　、４．０５　（ｔｊ ＝６．５Ｈｚ、２Ｂ、０ＣＨ２）　、１．８８−０．８６　i＠、２３Ｈ２ 脂肪族基）： ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖｅ）、５２８Ｊ（Ｍ＋Ｈ）。

加えて、４（ａ）〜４（ｃ）に示されている試薬および中間体の代わりに適当な ものを用い、その分野において許容される化学的操作を用いて以下の化合物を製 造した・ ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８ −（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕エチル］安息香 酸、ンリチウム塩、Ｎ−［３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ キンエチニル）−３−ドデシルオキシー６−ピリジル］エチル］フェニル］トリ フルオロメタンスルホンアミド、ジリチウム塩、 Ｎ−［３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニルトキノ フェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕エチル〕フェニル］トリフルオロ メタンスルホンアミド、ジリチウム塩、Ｎ−［３−［１−オキシチア−２−［２ −（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−　３　−（　８　−＜　４−メトキノフェ ニル）オクチルレオキシ）−６−ピリジンし］エチル］フェニル１ベンゼンスＪ レホンアミド．ノリチウム塩、 ３−〔１−オキシチア−２−Ｃ２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−　３　− （　８　−（　４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕エチ ル］アニソール、リチウム塩、３−［１−才キジチア−２−Ｃ２−（Ｅ−２−カ ルボキノエチニル）−　３　−（　８　−（　４−メトキンフェニル）オクチル オキシ）−６−ピリジル］エチル］ベンゼン、リチウム塩、３〜［１−オキシチ ア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキノエチニル）−３−（８−（４−トリフルオ ロメチルフェニンリオクチルオキシ）−６−ピリジルコニチル１アニリン、リチ ウム塩、 ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニルリ−３−（８ −フェニルオクチルオキシ）−６−ピリジルコニチル１アニリン、リチウム塩、 および３−［１−才キ７チアー２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−フルオロフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル１エチル］ アニリン、リチウム塩。

実施例５ ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル６−ピリジル〕エ チル］安！！．香酸，ノリチウム塩５（ａ）メチル３−［１−オキサ−２−［２ −（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−ドデソルオキシー６ービリカレ ］エチル１ベンゾアート実施例１（ａ）〜１（ｒ）に従って製造した２−（Ｅ− ２−カルボキシメチルエチニル）−３−ドブ，・ルオキう−６−（クロロメチノ リピリジン・塩酸塩を乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、アルゴン 雰囲気下、３−ヒドロキシ安息香酸メブ’ル（ｉ５２ｍｇ、１　００ミリモル、 アルドリッチ）、無水ＫｚＣＯ３（５００ｍｇ、３　６２ミリモル）およびヨウ 化テトラブチルアンモニウム（２４．４ｍｇ、０、０６６ミリモｌりで逐次処哩 した。この反応物を９０℃にて１時間加熱した。

室温ニ冷ｔｎ　ｉ＆、該反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２０（３ ｚ１５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）飲過させた。フラソシ ュ力うムグロマトグラフィー（シリカ、ｃｌ−１，ｃｌ□・石油エーテル・酢酸 エチル（５０４８：２））により精製し、無色固体を得た・’Ｈ　ＮＭＲ　（２ ５０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３）　：　ｄ　８．０９　（ｄ．Ｊｔ１５．８Ｈｚ．ＩＢ ．オレフィハ　、　７．６９　（ｓ。

ＩＨ．２−フェニル）　、　７．６５　（ｄ．Ｊ＝７．９Ｈｚ．ＩＬ　４−フェ ニル）　、　７．４４　（ｄ，Ｊ＝８．６ＴＩｚ．ＩＩ（、T−ビリツル）　、 ７、３４　（ｄｄ．Ｊ＝７．９Ｈ７．、ＩＨ．５−フェニル）　、　７．２２　 （ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ．１１４−ビリノル）　、　７．１６@（ｄ．Ｊ−７．９ Ｈｚ．１８．６−７ｘニル）　、　７．０７　（ｄ．）’１５．８Ｈｚ．１［１ ．ｔしフィン）　、　５．１８　（ｓ．２Ｈ．ｃｌ２）　、@４．０２　（ｔ。

Ｊ＝６．　６Ｈｚ．　２）１．　０ＣＬ）　、３．　９１　（ｓ．　３Ｈ．　Ｃ Ｏ２ＣＨｘ）　、３．　８２　（ｓ．　３Ｂ．　ＣＯ２ＧＨ噤j　、１．　９０ 〜０．８８ （ｍ．　２３Ｈ．脂肪族基） 元素分析　・Ｃ３。８　４　１０　ｍ　Ｎ・１ｚ８モルのトルエンとして計算（ ｉ！（％）　：　Ｃ．７０．８８　；　Ｈ．８．０９　：　Ｎ．２．６８測定値 （％）・Ｃ．７０．９８：Ｈ．８．１９＋Ｎ．２．６４；ＭＳ　（Ｃ　Ｉ）　： 　５１２．４　（Ｍ＋Ｈ）。

５（ｂ）　３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３ −ドデシルオキシ−６−ピリジル］エチル］安息香酸．ジリチウム塩メチル３− ［１−オキサ〜２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシ ルオキシ−６−ビリジル］エチル］ベンシアーｈ　（８０ｍｇ，０．１５６ミリ モル）をテトラヒドロフラン（１．３４ｍｌ）およびメタノール（０．５０ｍｌ ）に溶かし、ＩＭ　ＬｉＯＨ　（０．５０ｍｌ、０．５０ミリモル）で処理した 。この反応物を室温にて２０時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびメタノー ルを減圧下で除去し、生成物を逆相ＭＰＬＣ　（ＲＰ−１８シリカ、１０〜６５ ％メタノール／Ｈ２０）により精製し、凍結乾燥により単離して無色の無定形固 体を得た・’Ｈ　ＮＭＲ　（２５０′Ｍ）ｌｚ，ＣＩ）ｙＯＤ）　：　ｄ−７． ８１　（ｄ．Ｊ＝１５．７Ｈｚ．ＩＨ．オレフィン）　、　７、６２（刀DＬ Ｈ．２−フェニル）　、　７．５６　（ｄ．Ｊ＝７．９Ｈｚ．ＩＨ，４−フェニ ル）　、　７．４４　（ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ．１８．５−ビ潟Wｈ）　、　７。

４０　（ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ．ＩＢ．４−ビリノル）　、　７．２６　（ｄｄ． Ｊ−７．９Ｈｚ．１）１．５−フェニル）　、　７．０７　iｄ．Ｊ−１５．７ Ｈｚ．ＩＨ．オレフィン）　、　７．０５　（ｄ．Ｊ＝７．９Ｈｚ．Ｉｆｆ．６ −７ｘニル）　、　５．１３　（ｓ．２ＬｃＩＩ＊）　、　S．０７　（ｔＪ− ６、　５Ｈｚ．　２８．　ＯＣＨ３）　、１．　８９−０．　８９　（ｍ．　２ ３Ｈ．脂肪族基）。

元素分析　ＣｚｓＨｓｓＯｓＮＬｉ２・５／２Ｈｔ○として計算値（％）　：Ｃ ．６２．２２：Ｈ．７．４６；Ｎ．２．５９測定値（％）　：　Ｃ，６２，０６ ：　Ｉ（，７，３７：　Ｎ、２．ｇ２：ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖ　ｅ）　、５ ０２．３　（Ｍ＋Ｌｉ）　；　（−ｖ　ｅ）　、４８８．２　（Ｍ−Ｌｉ）。

５（ｃ）　３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −ドデシルオキシー６−ビリジル〕エチノり安息香酸、Ｎ−オキシド。ジリチウ ム塩メチル３−［１−オキサ−２−Ｃ２−ＣＥ−２−カルボキシメチルエチニル ）−３−ドデシルオキシー６−ピリジル］エチル］ベンゾアート、Ｎ−オキシド 　メチル３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル） −３−ドデシルオキシ−６−ピリジル〕エチル］ベンゾアート（１３０ｍｇ、０ ．２５４ミリモル）を乾燥ＣＨ，Ｃ１ｔ（１，５ｍ１）に溶かし、０℃に冷却し 、８５％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５７ｍｇ、０２８ミリモル）で処理し た。反応物を０℃にて１０分間、ついて室温にて２０時間撹拌した。該反応物を 酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯｓ　（１５ｍｌ）　、Ｈ ｚＯ（１０ｍｌ＞およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯｓで）乾燥させた。この 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ）１２Ｃ１，石油エ ーテル　酢酸エチル（５０：４０・１０））により精製し、無色固体を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ）　：　ｄ　８．２４　（ｄ、Ｊ＊１６ ．２Ｈｚ、ＬＨ，オレ７＜ン）　、　７．７１　（ｄ。

Ｊ＝８．［］］Ｈｚ、ＩＨ，４−フｘニル　、　７．６８　（ｓ、ＩＩｌ、２− ｙｘＳニル）　、　７．６０　（ｄ、Ｊ＝１６゜２Ｈｚ、Ｉa、オレ７（７）　 、　７゜ ４６　（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＩＨ，５−ビリ）ｋ）　、　７．３８　（ｄｄ、 Ｉ＝８．０Ｈｚ、１）１．５−７ｚニル）　、　７．２２　iｄ、Ｊ＝８．０Ｈ ｚ。

ＩＨ１６−）Ｓニル）　、　６．９　（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＩＩ　４−Ｅ！Ｉ ノル）　、　５．３２　（ｓ、２１（、ＣＩ（ｚ）　、　４D１０　（ｔ、Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＨｚ）　、３．９２　（５，３Ｂ、　Ｃ０ｔＣＨｓ）　、３ ．８３　（５，３１１，Ｃ０ｚＣＨｚ）　、１．９４−０．W８　（ｍ。

２３Ｈ１脂肪族基）； 元素分析　：　Ｃ３ａ　Ｈｓ　＋　０７　Ｎとして肚算値（％）・Ｃ，６８，２ ９：　Ｈ，７，８３：　Ｎ、　２．６５測定値（％）・Ｃ，６８，２７：　Ｈ， ７，８２：　Ｎ、　２．６６　：〜Ｉｓ　（ＣＩ）　：５２８．３　（Ｍ＋Ｈ） 。

５（ｄ）　３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −ドブノルオキ／−６−ピリジルＪエチル〕安、二、香酸、Ｎ−オキシド、ジリ チウム塩メチル３−［１〜オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチ ニル）−３−ドデシルオキシー６−ピリジル］エチル］ベンゾアート、Ｎ−オキ シド（１１０ｍｇ、　０．２０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）お よびメタノール（０，６５ｍ１）に溶かし、ＬＭ　ＬｉＯＨ（０，６５ｍ１）で 処理した。反応物を室温にて２０時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびメタ ノールを減圧下で除去し、生成物を逆ｍＭＰＬｃ　（ＲＰ−１８シ’Ｊｈ、１０ 〜６５％メタノール／Ｈ７ｏ）により精製し、凍結乾燥により単離して無色無定 形固体を得た：’ＨＮＭＲ（２５０１１）１ｚ、ＣＤ３０Ｄ）　：　ｄ　７．９ ９　（ｄ、Ｊ’１６．２Ｈｚ、Ｈ（、＃し；＃〕）　、　７．６４　（ｓ。

ＩＨ，２−７ｘ二ｋ）　、　７．６０　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，４−７ｘ ニル）　、　７．５２　（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１８．５−rリノル）　、　７ ４５　（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、ＩＲ，ｔレフ（〕）　、　７．３０　（ｄ、Ｊ −９，０Ｈｚ、ｌ■、４−ビリノル）　、　７．２９　（ｄпAＪ＝８．０Ｈｚ 。

１８．５−７ｚニル）　、　７．０８　（ｄ、Ｉ４．ＯＨｚ、ＩＨ，６−フェニ ル）　、　５．３０　（Ｓ、２Ｔ１．Ｃ［Ｉ２）　、　４．P７　（ｔ、Ｊ＝６ ６＋ｌｚ、　２）１．　ＯＣＲ，）　、１．９５〜０．８６　（ｍ、　２３＋（ 、脂肪族基）：元素分析　ＣｚｓＨ３ｓＯｔＮＬｉｔ゛３ＨｚＯとして計算＠（ ％）　：Ｃ，５９，４７：Ｈ，７，３１：Ｎ、２．４８測定値（％）・Ｃ，５９ ，４６：　Ｈ，６，９１：　Ｎ、２．５０　：ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖ　ｅ） 　、５１２．２　（Ｍ＋Ｈ）　：　（−ｖ　ｅ）　、５０４．５　（Ｍ−Ｌｉ） 。

適当な中間体を代わりに用いる以外、同様の方法に従って以下の化合物を製造し ｔこ” ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニルリ−３−（８〜（ ４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル１安琶香酸、 Ｎ−オキシド、ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ、Ｅ−４−カルボキノブタ−１，３−ジェニ ル）−３−（８−（４−メトキシフェニルりオクチルオキシ）−６−ビリシルコ エチルノ安息香酸、Ｎ−オキシド、ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（８−（ ４−メトキンフェニル）ノニルオキシ）−６−ピリジル］エチル］安！。香酸、 Ｎ−オキシド、′、）リチウム塩、Ｎ−（３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ− ２−カルボキンエチニル）−３−（、８−（４−ノドキンフェニル）オクチルオ キシ）−６−ビリノル］エチル］フェニルコトリフルオロメタンスルホンアミド 、へ１−不キノド、ジリチウム塩、４−メトキン−３−［１−オキサ〜２−［２ −（Ｅ〜２−カルボキンエチニル−ノドキンフェニル）オクチルオキシ）−６− ピリジル］エチルコ安息香酸．ジリチウム塩、 ｊリ−［３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３− （８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フ ェニル］アセトアミド、Ｎ−オギノト，リチウム塩、 ３−〔１−オキサ−２−〔２〜（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（７−（ ４−メトキシベン／ルスルホニノいへプチルオキシ）−６−ピリノル〕エチル〕 安息香酸．Ｎーオキシド。

ノリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−　３　−（　 ７　−（　４〜メトキシフエニルスルホニノりへプチルオキシ）−６−ピリジル コエチル３安恵香酸．Ｎーオキシド。

ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２〜（Ｅ−２−ジエチルホスホノエテニル）−３−ド デンルオキシー６ーピリジル］エチル］安息香酸．Ｎ−オキシド、リチウム塩、 Ｎ−［３−ＣＩ−オキサ−２〜Ｅ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（ ８−（４−メトキンフェニル〕オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェ ニル］オキサミン酸．ジリチウム塩、 Ｎ−［６−メドキ／−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチ ニル−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチルコフ ェニルコトリフルオロメタンスルホンアミド，Ｎ〜オキシド、ジリチウム塩、Ｎ −［６−メドキノー３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニ ル）−　３　−（　８−（４−メトキノフエニノリオクチルオキシ）−６−ピリ ジル〕エチル〕フェニルコトリフルオロメタンスルホンアミドンリチウム塩、Ｎ −［３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（８ −（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］フェニ ル］オキサミン酸．Ｎ−オキシド．ノリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−エチルホスホノエチニル）−３−ドブ ノルオキソ−６−ビリジル］エチル］安息香酸．Ｎ−オキシド、ジリチウム塩、 ３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキノエチニル）−３−（８−（ ４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリシノリエチル］ベンゼン、 リチウム塩、３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）− 　３　−（　８　−（　４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジ ル］エチル］フェニル尿素，リチウム塩、３−〔１−オキサ−２−［２−（Ｅ− ２−カルボキシエチニル）−　３　−（　８　−（　４−メトキシフェニル）オ クチルオキシ）−６−ピリジル］エチル〕ベンゾニトリル、リチウム塩、３−［ １−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３　−（　８　−（ 　４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕エチル］フェノー ル、リチウム塩、および３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ チニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジ ル］エチル］ベンズアミド、リチウム塩。

アルゴン雰囲気下、３５％Ｋ　Ｈ　／　を油（２７ｇ，２４０ミリモル）をヘキ サンで洗浄し、１、３−ノアミノプロパンで滴下処理した。均質となるまで、混 合物を室温にて撹拌した。フラスコを０℃に冷却し、３へオクチン−１−オール （１０ｇ。

７９ミリモル、ランカスター合成（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 　）をゆっくりと加えた。ついて、この反応物を室温にて１８時間撹拌した。該 反応物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をエーテル中に抽出した。有 機層を１０％ＨＣ１およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ．で）乾燥させた。蒸 発させて無色油としての生成物を得、さらに精製することなく用いた’Ｈ　ＮＭ Ｒ　（９０ＭＨｚ．ＣＤＣｌｓ）　ｄ　３．６５　（ｔ．Ｊ−５Ｈｚ．２Ｈ．ｏ −ＣＨ２）　、２．２３道２ＬＣＨ２）、２、　０　（ＩＩｌ．　Ｉ）１．　７ セチｒン）　、　１．７　〜１．２　（ｍ．８１１．（Ｃｌｂ）４）　；ｉＲ（ Ｍ膜）　ｎｍａｘ　３３５０．２９３０．２１２５ｃｍ−’。

６（ｂ）　７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルンリルエーテルアルゴン雰 囲気下、ＤＭＦ　（７０ｍｌ）中、７−オクチン−１−オール（９３ｇ、７３７ ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、イミダゾール（７，５ｇ、１１０ミリモル） を加え、つづいてｔ−プチルクロロンフェニルンランを滴下した。ついで、この 反応物を室温にて２時間撹拌した。反応溶液をＥｔ、Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよび ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカ、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色油として２ ４９ｇを得た（９３％） ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍｔｌｚ、ＣＤＣ１，）　ｄ　７．７　（ｄ、４Ｂ、アリー ル）　、　７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）　、　３．６３（ｔ、２Ｈ，０−Ｃ Ｈ２）　、　２．２３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ：）　、　１．９７　（ｔ、ＩＦＩ、 アセチレン）　、　１．６〜１．．３　iｍ、８Ｈ。

（ＣＬ）４）　、　１．０５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　。

ＩＲ（液膜）　ｒ＋ｍａｘ　３３２１．２９４０．２１２５ｃｍ−’０６（ｃ） 　８−（４−メトキノフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシ リル アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１４０ｍｌ）含有のフレーム乾燥したフ ラスコに、４−ヨードアニソール（１３，３ｇ、５６９ミリモル）、７−オクチ ン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２４，９ｇ、６８．３ミリモル ）、（ＰｈｔＰ）＋ＰｄＣ１ｚ触媒（７９３ｍｇ、１．１３ミリモル）およびＣ ｕｌ　（４３１ｍｇ、２２７ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて ４時間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を濾過し、固体をＥ　ｔ、ｏで洗 浄し、溶媒を蒸発させた。残虐をＥｔ、○で希釈し、５％ＨＣＩ、）！２０、Ｎ ａＨＣＯｌおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯイで）乾燥させた。フラッシュ 力ラムクロマトグラフイー（シリカ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し 、橙色油として３０ｇを得た（９３％） ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　ｄ　７．７　（ｄ、４Ｈ，アリール ）　、７．４　（１１，６Ｈ，アリール）　、　７．３５（ｄ、２）１．アリー ル）　、６．　ｉｌｌ　（ｄ、　２Ｈ，了り−ル）　、　３．８　（ｓ、３Ｈ， ＯＭｅ）　、　３．７　（ｔ、２Ｈ，潤|ＣＨｚ）　、　２．４ （ｔ、２Ｈ，ＣＢ２）　、　１．７−１．３　（ｍ、８Ｌ　（ＣＦｈ）４）　、 　１．０５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　。

６（ｄ）　８−（４−メトキノフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニル シリル８−（４−メトキシフェニンリ−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニ ルシリルエーテル（３０ｇ、６３．７ミリモル）をＥｔＯＨ（１２５ｍ））およ びＥｔＯＡｃ　（１２５ｍｌ）に溶かし、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（３ｇ）で処理した 。この反応物をＨ２雰囲気下（バルーン圧）で４時間激しく撹拌した。反応混合 物をセライト床を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた淡黄色油はｎｍｒ 分析によれば純粋であり、次の工程に直接使用した ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　ｄ　７．７　（ｄ、４Ｌアリール） 　、　７．４　（Ｉｌｌ、６Ｈ，アリール）　、　７．０５（ｄ、　２１１．ア リール）　、　６．８　（ｄ、２Ｈ，アリール）　、　３．８　（ｓ、３Ｈ，０ ｌｅ）　、　３．６　（ｔ、２Ｈ，ｏ−bＢ、）　、　２．５ （ｔ、　２Ｆ１．ヘノノル）　、　１．７５〜１．３　（ｍ、１２Ｈ，（Ｃｕｔ ）ｓ）　、　１．０　（ｓ、９Ｈ，ｔ−１チル）　。

６（ｅ）　８−（４−メトキンフェニル）オクタン−１−オール８−（４−メト キンフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（６３ミリ モル）の冷却（０℃）溶液に、フン化テトラブチルアンモニウム（７０ｍｌ、７ ０ミリモル：ＴＨＦの１Ｍ溶液）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温に て４．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔ、Ｏに溶かした。これをＨ， Ｏ１５％ＨＣＩ、ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥 させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）により精製し、無色固体として１２．６ｇを得た（８５％、２工程）・ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）　６　７．１５　（ｄ、２１１．アリ −６）　、　６．８６　（ｄ、２１１．了リール）　、　３K ８５　（ｓ、３Ｈ，０ｌｅ）　、　３．６８　（ｔ、２Ｈ，ｏ−ＣＨ２）　、　 ２．６２　（ｔ、２Ｂ、＜ンノル）　、　１．７５〜１．３@（ｍ、１２■。

（Ｃｕｌ２）６）　： ＭＳ　（ＣＩ）　：　２５４．２　（Ｍ＋ＮＨ４）　：融点４７〜４９℃。

６（ｆ）　１−ヨード−８−（４−メトキンフェニル）オクタンアルゴン雰囲気 下、乾燥トルエン（２００ｍｌ）中、８−（４−メトキシフェニル）オクタン− １−オール（１２，３ｇ、５２ミリモノりの撹拌溶液に、トリフェニルホスフィ ン（１７，８ｇ、６７６ミリモル）およびイミダゾール（１０，６ｇ。

１５６ミリモル）を加えた。該イミダゾールが溶解した後、Ｉｔ（１７，１ｇ、 ６７６ミリモル）を加えた。ついで、反応物を６５℃にて３０分間加熱した。室 温に冷却後、該反応物を１／４容量に濃縮した。残りの溶液をＥｔ、Ｏで希釈し 、ＨｔＯおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を除去し 、得られた残渣をＣＨ，Ｃ１，、に溶かし、フランシュカラムクロマトグラフィ ーカラム（ノリ力）に加えた。２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、無色油とし て生成物１６．３ｇ（９０％）を得た（トリフェニルホスフィンをわずかに混合 していた）’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　ｄ　７．０ｇ　（ｄｊ＝ ８．６１’ｌｚ、２Ｂ、アリール）　、６．８２　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、２ Ｈ，了り−ル）　、　３．７８　（ｓ、３Ｈ，ｏｌｌｅ）　、　３．１７　（ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ，Ｉ−ＣＨｔ）　、　２．T４　（ｔ、Ｊ＝１ ６Ｈ２，’！Ｈ，ｐａｙノル）　、１．８５　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．６ ０　（Ｉｌｌ、２Ｈ，ｃＩｈ）　、１．３］、（ａｌ、８ＢA脂肪族基）。

ＭＳ　（ＣＩ）　：　３６４．２　（ｌＶＩ＋ＮＨ４）。

６（ｇ）　３−ヒ）化キンー６−メチルー２−ピリジンカルボキノアルデヒド２ ．６−ルチシンーａ’、３−ノオール（１５ｇ、１０７．８ミリモル、アルトリ ’ｙチ）を乾燥ＣＨｚＣｈ　（２００ｍｌ）に懸濁させ、Ｍｎ０ｚ　（４７ｇ、 ５３９ミリモル）て処理した。この反応物を室温にて６時間撹拌した。該反応混 合物をセライト床を介して濾過し、溶媒を蓼発させた。粗製アルデヒドを黄褐色 固体として得、それを次の工程に直接用いた ’ＨＮＭＲ，（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）ｄｌ　０．６５（ｓ、　Ｉ　Ｈ， ○Ｈ）、　１０．３０（ｓ、　ＩＨ，アルデヒド）、７．３０（ｉ、２）（，４ ，５−ビリノル）、　２．５５（ｓ、　３Ｈ，メチル）。

６（ｆ）　３−［８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ］−６−メチル −２−ピリジンカルボキンアルデヒド ７／ｌ、ゴ〉雰囲気下、乾燥ＤＭＦ　（４５ｍｌ）中、１−ヨード−８−（４− メトキシフェニル）オクタン（１，６，３ｇ、４７１ミリモル）の溶液に、３− ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキンアルデヒド（７，７ｇ、５６ ．２ミリモル）および無水に２ＣＯ３（３２ｇ、２３５ミリモル）を加えた。こ の反応物を９０℃（二て１５時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、該反応物 をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ，Ｏ１水性ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、（〜 １ｇ５Ｏａで）乾燥させた。蒸発させ、暗色油として粗製アルデヒドを得、それ をさらに精製することなく用いｔ二。

６（ｇ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−［８−（４−メト キシフェニル）オクチルオキシコ−６−メチルピリジン前記で得られた３−［８ −（，４−メトキシフェニル）オクチルオキ／］−６−メチル−２−ピリジンカ ルボキシアルデヒドを、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（１００ｍｌ）に溶か し、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセタート（１６ｇ、４８ミリ モル）で処理した。この反応物を５０℃にて１時間加熱した。室温に冷却後、該 反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳ○、て ）乾燥させた。フランシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色油として１７．２ｇ（８８％：ヨウ化物よ り）を得た・ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣｌり　ｄ　８．０７　（ｄＪ＝ｔ５−７Ｈｚ 、ＩＨ，オレフィン）　、　７．１０　（ｍ、４Ｒ。

フェニル、　４．５−ピリジル）　、７．０７　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１） １．オレ７＜７）　、６．８１　（ｄ、Ｊ＝８．６１１ｚ、QＨ山Ｊ）　、 ３．９７　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２８．０−ＣＬ）　、　３．７９　（ｓ、３ Ｈ，メチルエステル）　、　３．７８　（ｓ、３１’１．Ｏlｅ）　、　２．５ ４ （ｔ、Ｊ・７．５Ｈｚ、２８．へ７ノル）　、　２．４８　（ｓ、３Ｒ，メチＳ ）　、　１．８５　（１，２Ｂ、ＣＨ２）　、　１．６０　iｍ、２Ｈ。

Ｃ１ｈ）　、１．３７　（ｍ、８Ｈ，脂肪族基）；ＭＳ　（Ｃ＋）　：　４１． ２．３　（Ｍ＋Ｈ）。

シ上）　２−匹≦ゴ吸剌セヱシ圓二劫促と胆匹辷江４二り三戯オクチルオキシ］ −６−メチルビリジンＮ−オキシド２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル） −３−［８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシュー６−メチルビリジン （１７，１ｇ、４１．５ミリモル）を乾燥ＣＨ，ＣＩ２Ｃｌ２（１０５に溶かし 、０℃に冷却し、５０％ｍＣＰＢＡ　（１５，８ｇ、４５８ミリモル）を１０分 間にわたり３回に分けて加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温にて１５時間 撹拌した。該反応物を水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ中に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｈ中に 抽出した。この有機抽出液をＨ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４ て）乾燥させた。粗製生成物を黄色固体として得、それをさらに精製することな く用いた。

６（ｉ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−［８−（４−メト キシフェニル）オクチルオキシコ−６−ヒドロキシメチルピリジン前記で得られ た２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３〜［８−（４−メトキシフェ ニル）オクチルオキシ］−６−メチルビリジンＮ−オキシドを乾＃ＩＤＭＦ（１ ３０ｍｌ）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。この懸濁液に無 水トリフルオロ酢酸（５６ｍｌ、４００ミリモル）をゆっくりと加えた。反応物 を０℃にて２０分間、つづいて室温にて１８時間維持した。該反応混合物をゆっ くりと飽和Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ水溶液に加え、１時間撹拌した。ついて、生成物 をＥｔＯＡｃ中に抽出し、合した有機抽出液をＨ，Ｏおよびブラインで洗浄し、 （ＭｇＳＯ＋で）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカ、 ＥｔＯＡｃ：ヘキサン　ｃ）Ｉ、Ｃｔ、（３０：　２０　：　５０））により精 製し、ワックス状固体としてＩＩｇ（６２％、２工程）を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　ｄ　１１１．０８　（ｄＪ＝Ｉ５． ７Ｈ乙ＩＨｊしフィン）　、　７．２３　（ｄ、Ｊ−８゜５Ｈｚ、ＩＨ，５−ビ リノル’）　、　？、１６　（ｄ、Ｊ・８．６Ｈｚ、１８．４−ピリジル）　、 　７．０９　（ｄ、１４．６Ｈｚ、２g，フェニル）　、 ７．０３　Ｃｄ、Ｊ＝１５．７０ｚ、ｌ）１．ｔレフ＋７）　、　６．８２　（ ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、２ｔ１．７ｘ二ｋ）　、　４．６９　iｄｊ＝４．１Ｈｚ 。

２ｔＬＣＨ２−ＯＦり　、　４．０１　（ｔ、Ｊ’６．５Ｈｚ、２Ｒ，ｏ−ＣＨ ２）　、　３．８２　（ｓ、３Ｒ，メチルエステル）　、　R．７８　（ｓ、３ Ｈ，ＯＭｅ）　、　３．６２　（ｔ、Ｊ＝４．ＩＨｚ、ＩＨ，０＋１）　、　２ ．５５　（ｔ、Ｊ＝７．６）１ｚ、２Ｈ，ｑノノル）　、　P．８５　（１，２ Ｈ。

ＣＬ）　、１．５８　（ａ２Ｈ，ｃＩ（＋）　、１．４４　（ｍ、８Ｈ，脂肪族 基）：ＭＳ　（ＣＩ）　：　４２８．２　（Ｍ十Ｈ）。

６（ｊ）　３−アミンフェノールｔ−ブチルカルバマート３−アミノフェノール （２，０ｇ、１８３ミリモル、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））をＣ）（２Ｃ １２（１８ｍｌ）およびＤＭＦ　（６ｍｌ）に溶かし、ジーｔ−プチルジカルボ ナート（，５，０ｍｌ、２１，７ミリモル）で処理した。この反応物をアルゴン 雰囲気下で１８時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ，０およびブ ラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラ フィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ　ヘキサノ：ＣＨ２Ｃｌ＋（１５：６０：２５）） により精製し、無色固体として３．６４ｇ（９５％）を得た’ＨＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　ｄ　７．１５　（ｍ、２［１，アリール）　、　６．７ ２　（＠、ＩＨ，アリ〜ル）　、　６゜５３　（ａｔ、　２Ｆ４．アリール、０ １１）　、　６．０　（ｓ、ＩＨ，Ｎ）ｌ）　、　１．５４　（ｓ、９Ｈ，ｔ− １Ｌル）　。

ＭＳ　（ＣＩ）　：２１０．２　（Ｍ＋　Ｈ）　；融点９５〜９７℃。

６（ｋ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニルオクチルオキシ］−６−［ （３−アミノ）フェノキツメチルコピリジン　ｔ−ブチルカルバマート アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（２ｍｌ）中、ＳＯＣｌ２　（０．　５　１ｍ 　ｌ　、　７。

０ミリモル）のン令却（０℃）溶液（こ、トルエン（５ｍｌ）中、２−（Ｅ−２ −カルボキンメチルエチニル）−３−［８−（４−メトキノフェニル）オクチル オキシ］−６−ヒトロキンメチルピリジン（３００ｍｇ，０．７０ミリモル）の 溶液を加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温にて２時間撹拌した。

該トルエンおよび過剰＋７）ＳＯＣｌ２を蒸発させた。これに、乾燥ＤＭＦ　（ ０．９０ｍｌ）　、３−アミンフェノールｔ−ブチルカルバマート（２０９ｍｇ ，１．０ミリモル）および無水ＣＳ１Ｃ○３（１．６３ｇ、５．０ミリモル）を 加えた。この反応物を、アルゴン雰囲気下、９０℃にて２時間加熱した。室温に 冷却後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ，ｌｏ％ＮａＯＨ．ＨＩＯおよ びブラインで洗浄し、（ＭｇＳＣＬで）乾燥させた。フラッシュカラムクロマト グラフィ−（シリカ、ＥｔＯＡｃＨヘキサン・ＣＨ２Ｃｈ（７：６３：３０）） により精製し、無色油として３４８ｍｇ　（８０％）を得た ’Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ．ＣＤＣ１ｘ）　ｄ　８．０９　（ｄｊ＝１５． ７Ｈｚ．ＩＨ．オレ７（７）　、　７．４４　（ｄｊ＝８６１１ｚ．１８．アリ ール）　、　７．１５　（ｉ．５Ｈ．了りール）　、　７．０５　（ｄ．Ｊ−１ ５．７Ｈｚ．ＩＨ．ｔし７（７）　、@６．９０　（ｉ。

ｉｌｌ．アリ−ル’）　、　６．８２　（ｄ．Ｊ＝８．６０Ｚ．２８．アリール ）　、　６．６５　（ｍ．ＬＨ，了りール）　、　６．５１@（ｓ、ＩＩｌ．Ｎ Ｈ）　、 ５、１２　（ｓ．２Ｈ．ｃ［１２−０）　、　４．０　（ｔ．Ｊ＝６．５Ｈｚ． ２Ｈ．ｏ−ＣＨｚ）　、　３．８１　（ｓ．３＋１．メチルGステル）　、　３ 　７ ８　（ｓ．３）！．Ｏｌｉｅ）　、　２．５４　（ｔ．Ｊ＝７．６）Ｉｚ．２Ｈ ．ヘノノル）　、　１．、８ｇ　（ｍ．２Ｈ．ｃＨｚ）　、@１．５１　（ｓ． ９Ｌ ｔ−ブチル）　、１．、　４６　（ｍ．　１０口．脂肪族基）。

６（１）　３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル ）−３−（８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ チル］アニリン２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−［８−（４− メトキンフェニル）オクチルオキシ］−６−（（３−アミノ）フェノキシメチル ｊピリジン　ｔ−ブチルカルバマート（３４８ｍｇ、０．５６２ミリモル）を、 アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨＩＣ１２（３０ｍ１）に溶かし、０℃に冷却した。

アニソール（０．０９ｍｌ、０，８３ミリモル）を加え、つづいてトリフルオロ 酢酸（０．　６ｍ　ｌ　）を加えた。この反応物を０℃にて１時間、ついで室温 にて３時間撹拌した。該反応物を水性ＮａＨＣＯｓてクエンチした。生成物をＣ ＨｔＣｈ中に抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ＋で）乾燥さ せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ソリ力、ＥｔＯＡｃ　へ＋サン： ＣＨｚＣ１ｚ　（２０　：　５０　：　３０））ｔ．−より精製し、淡黄色性と して２７３ｍｇ　（９４％）を得た・’Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ．ＣＤＣｈ ）　ｄ　８．０９　（ｄ．Ｊ−ＩＨ７［１ｚ．１［１、オレ７＜））　、　７． ４４　（ｄ．Ｊ讐W ６Ｈｚ．ＩＨ．５−ビリノル）　、　７．１７　（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ．１．１ ４−ピリノル）　、　７．０８　（ｍ．３８，了リール）　A　７．０５（ｄ。

Ｊ’１５．７Ｈｚ．ｉｔ（、オレフィン）　、　６．８１１１　（ｄ．Ｊ＝８． ６Ｈｚ．２８．アリール）　、　６．４２　（ｍ．１■Ｊ’戟|４）　、６．３ １ （ｍ．　１．＋Ｉ，　アリール）　、６．　２９　（ｒｓ．　ＩＦｌ．アリール ）　、　５．１０　（Ｓ．２Ｅ，Ｃ）１２−０）　、　４．O２　（ｔ，Ｊ−６ ．５［１ｚ．２［１。

０−ＣＨｚ）　、　３．８１　（ｓ．３Ｈ．メチルエステル）　、　３．７８　 （ｓ．３［１，ＯＭｅ）　、　３．７０　（ブｏ−Ｆな一重■D２Ｈ．ＮＨｔ） 　、 ２、５４　Ｑ．Ｊ＝７．６ｎｚ。２Ｈ，＜ノノル）　、　１．８８　（ｍ．２Ｈ ．ｃＲｔ）　、　１．６２　（ｍ．２Ｈ．ｃＴｏ）　、　１D４０　（ａｔ。

８Ｈ．脂肪族基）。

元素分析　Ｃ３＋Ｈｓ＊ＮｔＯｓ・１／２Ｈ２０として計算値（％）　：　Ｃ． ７０．５６　：　Ｈ．７．４５　：　Ｎ．５．３１測定ＩＩ（％）：　Ｃ．７０ ．１４　：　Ｈ．７．３６　＋　Ｎ．５．０６　；ＭＳ（ＣＩ）　・５１９．３ 　（Ｍ＋Ｈ）。

６（ｍ）　３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−　 ３　−（　８　−（　４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル コエチルコアニリンリチウム塩３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ キシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ） −６−ピリジルＪエチル〕アニリン（３０ｍｇ，００５７８ミリモル）をＴＨＦ 　（０．３６ｍｌ）およびＭｅＯＨ　（０．　２　４　ｍ　ｌ　）に溶かし、１ ．０Ｍ　ＬｉＯＨ　（０．１２ｍｌ、０　１２ミリモル）で処理した。反応物を アルゴン雰囲気下で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ ＲＰ−１８ノリカ、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨグラジェント）により精製した。凍結乾燥 により無色無定形固体として２７ｍｇ　（９３％）を得た・’Ｈ　ＮＭＲ　（２ ５０ＭＨｚ．ｄ’−Ｎｅｏｎ）　ｄ　７．８０　（ｄ．ＭＳ．７Ｂｚ．ＩＨｊｋ ７＜ン）　、　７．３８（ｓ．２Ｈ。

４、５−ビリノル）　、　７．０６　（ｄ．Ｊ霊１５．７Ｈｚ．ＩＩ（、ｔしフ ィン）　、　７．０５　（ｄ．Ｊ＝８．６ｆｌｚ．２Ｒ．フFニル）　、６．　 ９７ （ｔ．Ｊ□８．ＯＨｚ．ＬＨ．５−フェニル）　、　６．７８　（ｄ．Ｊ＝８． ６Ｈｚ．２ｉ’ｔ．７ｘニル）　、　６．３９　（ｍ，ＩＩi、２−フェニル） 、 ６、３５　（ｍ．２８．４’　、６−フェニル）　、　５．０４　（ｓ，２Ｈ． ＣＨ２−０）　、　４．０４　（ｔ．Ｊ＝６．５１１ｚ．２g．ｏ−ＣＨｆ）　 、 ３、７４　（ｓ．３Ｈ．ＯＭｅ）　、　２．５２　（ｔ．Ｊ＝７．６Ｈｚ．２Ｈ ．ヘノノル）　、　１．８５　（ｍ．２Ｈ．ｃｌｌ，）　、@１．５７　（ｍ。

４［（、脂肪族基）　、１．３６　（ｍ．６Ｌ脂肪族基）：元素分析　ＣｘｏＨ ３ｓＮｚ○ＳＬＩ　・９／４ＨｚＯとして計算値（％）　：　Ｃ．６５．３８　 ：　Ｈ．７．２２　：　Ｎ．５．０８測定［（％）：　Ｃ．６５．３９　：　Ｈ ．７．２４　＋　Ｎ．５．２３　：ＭＳ　（ＦＡＢ）　：５１１　（Ｍ＋Ｈ）　 、５１７　（Ｍ＋Ｌｉ）。

実施例７ ５−カルボキシ−３−［１−オキサ−２−４２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−３〜（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコニ チル］アニリン、ジリチウム塩 ７（ａ）　３−アミノ−５−カルボキンメチルフェノールＨＣ１ガスを、ＭｅＯ Ｈ　（５０ｍｌ）中、３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩（１．９ｇ、 １０ミリモル、ランカスター合成）の溶液を通し、０℃にて３０分間泡立たせた 。この反応物に栓をし、５時間そのままの状態とした。溶媒を真空下で除去し、 残漬をＨ．Ｏに溶かした。この水溶液を５％Ｎａ：ＣＯｘで中和し、生成物をＥ ｔＯＡ．ｃ中に抽出した。ついで、この有機溶液を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、 蒸発させて灰白色固体としてエステル１．５ｇ（８９％）を得、それをさらに精 製することなく用いた ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ［］ｚ、ＣＤＣｈ）　ｄ　６．８５　（ｄｄ、Ｊ□１．９ ｔｌｚ、１［１，アリール）　、　６．８０　（ｄｄ、Ｊ＝１．９０ｚ、　ｌｌ ’ｔ、アリール）　、　６．３０　（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１０．アリール） 　、　３．８０　（ｓ、３！Ｉ１．メチrＸＸチル）　。

７（ｂ）　３−アミノ−５−カルボキンメチルフェノールｔ−ブチルカルバマー トアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ　（８ｍｌ）中、３−アミノ−５−カルボキシメチ ルフェノール（１５ｇ、８０ミリモル）の溶液を、ジーｔ−プチルジカルボナー ト（２゜１ｇ、１０ミリモル）で処理した。反応物を室温にて１６時間撹拌した 。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ ａで）乾燥させた。Ｅ　ｔ、Ｏ−ヘキサンから再結晶し、黄褐色固体として１． ６ｇ（７６％）を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　ｄ　７．３５　（ｄｄ、Ｊ＝１．９ Ｈｚ、ＩＢ、了り−ル）　、　７．１５　（ｄｄ、Ｊ＝１、９Ｈｚ、　ｌ）ｌ、 アリール）　、　６．６５　（ｄｄ、Ｊ−１，９）１ｚ、ＩＬアリール）　、　 ６．４５　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、@３．８０　（ｓ、３Ｈ。

メチルエステル）　、　１．４　（ｓ、９Ｒ，ｔ−ブチル）　。

７（ｃ）　２−（Ｅ−２−カルボキノメチルエチニル）−３−［８−（４−メト キシフェニル）オクチルオキ／］−６−［（３−アミノ−５−カルボキンメチル ）フェノキシメチル］ビリノン　ｔ−ブチルカルバマート アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（１，５ｍ１）中、５ＯＣｈ　（０，３４ｍ！ 、４６ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トルエン（３ｍｌ）中、２−（Ｅ−２ −カルボキンメチルエチニル）−３−Ｕ−（４−メトキシフェニル）オクチルオ キシ］−６−ヒドロキシメチルビリンン（１９７ｍｇ、０４６ミリモル）の溶液 を加えた。

５分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温にて２時間撹拌した。該トルエンおよ び過剰の５ＯＣ１２を蒸発させた。これに、乾燥ＤＭＦ　（１，０ｍ１）　、３ −アミノ−５−カルボキシメチルエチニル　ｔ−ブチルカルバマート（１５０ｍ ｇ、０．５ミリモル）および無水Ｃ５２Ｃ○３（１，０ｇ、３．０ミリモル）を 加えた。この反応物を、アルゴン雰囲気下、９０℃にて２時間加熱した。室温に 冷却後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ，１０％Ｎ　ａ　ＯＨ，Ｈ２０ およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳ０４で）乾燥させた。フラッノユ力ラムクロ マトグラフイー（ノリ力、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色油 として２２０ｍｇ　（７１％）を得た ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１り　ｄ　８．０９　（ｄ、Ｊ＝１５．７１ ’ｌｚ、ＩＨ，オレフィン）　、　７．５５　（ｄｄｊ−１，９Ｈｚ、ＬＨ，了 り−ル）　、　７．９　（ｄｄ、Ｊ＝１．９１１ｚ、１１アリール）　、　７． ４６　（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、ＩＬT−ビリノル）　、 ７．３８　（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ，アリール）　、　７．２２　（ｄ、 Ｊ＝８．６１］ｚ、１０．４−ピリジル）　、　７．１２　iｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ。

２１＋、フェニル）　、　７．０７　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＦ＋、オレ７ （ン）　、　６．８２　（ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、２８．フェjル）　、　６５８ （ｓ、　ＩＬ　ＮＨ）　、５．１６　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２−０）　、４．０４ 　（ｔ、　Ｊ−６，５Ｈｚ、　２Ｈ，０−ＣＨ，）　、３．X２　（ｓ、　３Ｆ ！。

メチルエステル）　、　３．８２　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）　、　３．７ ８　（ｓ、３Ｈ，０ｌｅ）　、　２．５８　（ｔＪ−７，６gｚ、２Ｂ、＜ン ノル）　、　１．８８　（１１，２Ｈ，ＣＲ２）　、　１．５５　（ｓ、９Ｈ， ｔ−ブチル）、１．４６　（ｍ、　１０１１１．脂肪族基）@： ＭＳ　（ＣＩ）　：　６７７　（Ｍ＋Ｈ）。

７（ｄ）　５−カルボキンメチル−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カ ルボキシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキ シ）−６−ピリジル］エチル］アニリン ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−［８−（４−メトキシフェニ ル）オクチルオキシ］−６−［（３−アミノ−５−カルボキンメチル）フェノキ シメチルコピリジンｔ−ブチルカルバマート（２００ｍｇ、０．２９ミリモル） を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ，Ｃ１，（３，０ｍ１）に溶かし、０℃に冷却 した。アニソール（００５ｍ１，０．４６ミリモル）を加え、つづいてトリフル オロ酢酸（０，３ｍ１）を加えた。反応物を０℃にて３０分間、ついで室温にて ３．５時間撹拌した。該反応物を水性ＮａＨＣ○３でクエンチした。生成物をＣ Ｈ２Ｃｌ、中に抽出し、有機抽出液をブラインて洗浄し、（ＭｇＳＯ３で）乾燥 させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）により精製し、無色油として１２０ｍｇ（７２％）を得た・ ’ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、ＣＤＣ１３）　ｄ　８．０９　（ｄＪ□１５．７ Ｈｚ、ＩＢ、オレ７ｔン）　、　７．４４　（ｄ、Ｊヰ８゜６Ｈｚ、ＬＨ，５− ビリノル）　、　７．１７　（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、ＬＨ，４−ビリノル）　、　 ７．０８　（ｍ、３Ｈ，アリール）　、@７．０５　（ｄ。

Ｊ＝１５．７Ｈｚ、　１Ｂ、オレフイ７）　、　６．９６　（ｄｄ、Ｊ＝１．９ ＦＩｚ、ｌｔｌ、アリール）、　６．８８　（ｄ、Ｊ＝８．UＨｚ、２Ｈ，フェ ニル）、 ６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１８．アリール）、５．１２（ｓ、２１（、 ＣＨ２−０）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−bＨｚ）、 ３．９２　（ｓ、３Ｂ、メチルエステル）　、　３．８２　（ｓ、３Ｈ，メチル エステル）　、　３．７８　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）　、　２D５４　（ｔ、Ｊ＝ ７、６１（ｚ。２Ｂ、ヘノノル）　、　１．８８　（ｍ、２）１．ＣＨ２）、　 １．６２　（ｍ、　２Ｈ，Ｃａｌ、）、　１．４０　（ｍ、W［１，Ｍ脂肪族基 ）： 元素分析　Ｃ３，Ｈａ　ｅ　Ｎ　２０．−１／２Ｈ２０として計算値（％）　Ｃ ，６７，６７：Ｈ，７０６，Ｎ、４．７８測定値（％）・Ｃ，６７，４２，Ｈ， ６，９６：Ｎ、４．６９；ＭＳ　（ＣＩ）　：５７７　（Ｍ＋Ｈ）。

７（ｅ）　５−カルボキ：／−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボ キンエチニル）−３パ旦ユニエリ＝５ど乙払丑眠けｊｊ望グ」シΩ」辷厘ユ２丑 よとｉとじ正ゼし。２リチウム壇 ５−カルボキンメチル−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメ チルエチニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６− ピリジル］エチル］アニリン（１２０ｍｇＳ０．２０８ミリモル）を、ＴＨＦ　 （１，０ｍ１）およびＭｅＯＨ（０，５ｍ１）に溶かし、１．ＯＭ　ＬｉＯＨ（ ０，５ｍｌ、０５ミリモル）で処理した。この反応物を、アルゴン雰囲気下で１ ６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、 Ｈ，０−Ｍ５ＯＨグラジェント）１こより精製した。凍結乾燥により無色無定形 固体として３Ｑｍｇ　（６９％）を得た’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ）Ｉｚ、ｄ’−１ ｉｅＯＨ）　ｄ　７．ｇＯ（ｄ、Ｊ−１５，７Ｈｚ、１１’！、オレ７４７）　 、　７．４２　（ｄB ］・８．６Ｈｚ、１１５−ビリノル）　、　７．３８　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、 １８．４−ビリノル）　、　７．０６　（ｄ、Ｊ−１５，７gｚ、１Ｂ、オレ ７〈））　、　７．０５　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェニル）　、　６． ９８　（ｄｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ、ＩＨ，ア１１−ル）　、　６D９２　（ｄｄ。

Ｊ４９Ｈｚ、１１１　アリール）　、　６．８０　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２８ ．７ｘニル）　−６，４１（ｄｄ、Ｊ＝１．９０ｚ、ＬＨ，A１１−ル）　、 ５、１１　（ｓ、　２Ｂ、　ＣＬ−０）　、４．０５（ｔ、、　Ｊ＝６．５Ｈｚ 、２）１．０−ＣＨ２）　、３．７４　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅj　、２．５２ （ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２１へンノル）　、　１．８５　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ） 　、　１．５７　（ｔ４Ｈ，脂肪族基）　、１．３６　（ｍB ６Ｈ１脂肪族基）。

元Ｍ分析　：Ｃｘ＋Ｈ３＜Ｎｚ０ｓＬｉｚ２１１５）ｈｏとして計算値（％）　 ：　Ｃ，５８，０４：　Ｈ，６，７０゜Ｎ、　４．３６測定値（％）　：Ｃ，５ ７，８７：Ｈ，６，３４＋Ｎ、４．２２：ＭＳ　（ＦＡＢ）：５６１　（Ｍ＋Ｈ ）。

実施例８ ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４ −メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン、リ チウム塩８（ａ）　３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエ チニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジ ル］エチル］アニリン７／ｌ、ボン雰囲気下、乾燥トルエン（１ｍｌ）中、５Ｏ Ｃ１ｔ　（０，２６ｍ　ｌ　、　３゜５　ミＩＪ　％／ｌ／）　（７）冷却（０ ℃）溶液に、トルエン（２，５ｍ１）中、２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチ ニル）−３−［８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ］−６−ヒドロキ シメチルピリジン（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液を加えた。

５分後、冷却浴を取り外し、その反応物を室温にて２時間撹拌した。トルエンお よび過剰の５ＯＣ１２を蒸発させた。粗製生成物を乾燥ＤＭＦ　（１ｍｌ）に溶 かし、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ　（２ｍｌ）中、３−アミノチオフェノール（ ０，０９ｍ１０．８４ミリモル；アルドリッチ）およびＮａＨ（３４ｍｇ、０． ０８４ミリモル、鉱油中にて６０％）から製造したナトリウム３−アミノチオフ ェノキシドの溶液に加えた。その反応物を室温にて３時間撹拌した。該反応物を ＥｔｏＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯｓで）乾燥さ せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）により精製し、無色油として１２４ｍｇ　（６６％）を得た：’ＨＮＭＲ （２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　ｄ　８．０６　（ｄ、Ｊ＝１５．７１１ｚ、Ｉ Ｈ，オレ７０）　、　７．２７　（ｄ、Ｊ−８，６）１ｚ、ＩＨ，５−ビリノル ）　、　７．０８　（ｍ、５１．４−ピリジル、５−フェニル、オレ７４）、フ ェニル）　、　６．８１@（ｄ、Ｊ−８，６ ０ｚ、２Ｌフエニル）　、　６．７４　（Ｌ　２［１，２’　、４’　−７ｚニ ル）　、　６．４６　（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０．１．９Ｈｚ、P［１，６°−フェ ニル〕、 ４．２０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−５）　、　３．９６　（ｔ、Ｊ＝６．５日ｚ、 ２Ｌ　０−Ｃ１１２）　、　３．８１　（ｓ、３Ｈ，メチルGステル）　、　３ ゜ ７８（Ｓ、３）１、ＯＭｅ）　、　３．６５　（プ［１−Ｆｔｉ−重１．２）１ ．Ｎ）Ｉ、）　、　２．５５　（ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ、２ＢA　へンジル）　、 　１．８３ （ｍ、２Ｂ、ｃ）Ｉｔ）　、１．６０　（ｍ、２Ｈ，ｃＩ’ｌｔ）　、１．４５ 　（ｍ、２！１．ｃＩ’ｈ）　、１．３５　（ｔ６Ｌ脂肪族■j： 元素分析　Ｃ３＋ＨｎＮｔＯｓＳ　・１／４Ｈ２０として計算値（％）　：　Ｃ ，６９，０６；　Ｈ，７，２０：　Ｎ、５．２０測定値（％）・Ｃ，６９，０２ ：Ｈ，７，１６：Ｎ、５．２１；ＭＳ　（ＣＩ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）： 融点５７〜６０℃。

８（ｂ）　３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３− （８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ア ニリン、リチウム塩３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエ チニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジ ルコエチルコアニリン（７５ｍｇ、０．１４ミリモル）をＴＨＦ　（０，５６ｍ １）およびＭｅＯＨ（０，２８ｍ１）に溶かし、１、ＯＭ　ＬｉＯＨ（０，２８ ｍ１．０２８ミリモル）で処理した。その反応物をアルゴン雰囲気下で６時間撹 拌した。溶媒を蒸発さ也生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８ノリカ、ＨｚＯＭｅ ＯＨグラジェント）により精製した。凍結乾燥により無色無定形固体として４８ ｍｇ（６６％）を得た’ＨＮＭＲ（２５０！１Ｈｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）　ｄ　７ ．７６　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１）１．オレ７＜ン）　、　７．２５　（ｄ ｌ１１８．６１１ｚ、ＩＲ，５−ビリノル）　、　７．２４　（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、＋８．４−ビリノル）、　７．０９　（ｄ、Ｊ＝８．６gｚ、２Ｈ，７ｘ ニル）、 ７．０４　（ｄ、Ｊ・１５．７Ｈｚ、ｌ）ｌ、オレフイン）　、　６．９７　（ ｄｄ、Ｊ・８．０Ｈｚ、ＩＨ，５−７ｚニル）　、　６．８O　（ｄ、Ｊ−８゜ ６１（ｚ、２１（，７ｘニル）　、　６．７２　（ｄｄ、Ｊ＝ｔ、９Ｈｚ、１） １．２°−フェニル）　、　６．６７　（ｄｄｄ、Ｊ＝８．O．１．９Ｈｚ、Ｉ Ｂ。

４−７ｘニル）　、　６．５１　（ｄｄｄｊ□８．ｏ、１．９Ｈｚ、ＬＨ，６’ −７ｚニル）　、　４．１６　（ｓ、２Ｈ，ｃｌＩ２−３）@、　４．００ （ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−Ｃ）＋２）　、　３．７４　（ｓ、３Ｒ，Ｏ Ｍｅ）　、　２．５２　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ベンmル）　、　１８ ０　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．４９　（ｍ、４Ｌ脂肪族基）　、１．３３（ ｍ、６Ｈ，脂肪族基）。

ｙａ！分析　：ＣｘａＨｓｓＮ２ＣＬＳＬｉ・１５／２ＨｚＯとして計算値（％ ）　：　Ｃ，６３，０３：８．７．０５；Ｎ、４．９０ｉｉ１１２ｉＩ　（％） 　Ｉ　Ｃ，６２，６７：　Ｈ，６，７２：　Ｎ、４．７２　＋ＭＳ　（ＦＡＢ） 　：　５２７　（Ｍ＋Ｈ）　、５２１　（Ｍ十Ｈ：遊離酸）。

ここに示されている中間体の代わりに適当な中間体を用い、その分野書；お０て よ（知られている化学操作に従い、同様の方法にて以下の化合物を製造した：３ −［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（８−（４− トリフルオロメチルフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニ リン、リチウム塩、３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキノエチニル ）−３−（８−フェニルレオクチｌレオキシ）−６−ビリノル］エチル］アニリ ン、リチウム塩。

アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２　（４ｍｌ）中、３−［１−チア−２−［２− （Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキノフェニル） オクチルオキシ）−６〜ピリジル］エチル］アニリン（１５０ｍｇ、０２８ミリ モル）の冷却（−１５℃）溶液に、８５％ｍＣＰＢＡ　（６３ｍｇ、０．３１ミ リモル）を１５分間にわたり２回に分けて加えた。その反応物を一１５℃にて合 計４０分間維持した。該反応物をＮａＨＣ○、水溶液でクエンチし、生成物をＥ ｔｏＡｃ中に抽出した。有機抽出液をＨ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＭｇＳ Ｏ＜で）乾燥させた。該生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶し、無色固体 として１０９ｍ、ｇ（７１％）を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１り 　ｄ　８．０３　（ｄ、Ｊ−１５，７Ｈｚ、ＩＢ、オレフイン）　、　７．２２ 　（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，５−７ｘニル）　、　７．１５　（ｍ、２Ｂ 、４．５−ビリノル）　、　７．１１　（ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、２１（、）wニ ル）、６゜ ９２　（ｍ、ｌｔｌ、２−７ｚニル）　、　６．８５　（ｄ、Ｊ−１５，７Ｈｚ 、ＩＨ，オレ７４））、　６．８０　（ｍ、３Ｈ，ｙｘＸニ汲S’　−７ｚニル ）、 ６．７３　（ｃｌｄｄ、Ｊ＝ｌ１１．Ｏｌｌ、９）１ｚ、１［１，６−７ｚニル ）　、　４．１２　（ｓ、２Ｂ、’ＣＪ−３）　、　４．０O　（ｔ、Ｊ−６， ５１１１ｚ。

２Ｈ，０−ＣＨ２）　、　３．９９　（プローＦｌｉ−１項、２Ｒ，ＮＨ２）　 、　３．８２　（ｓ、３Ｆ１．メチルエステル）　、　３．V９　（ｓ、３Ｒ。

ＯＭｅ）　、　２．５６　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２［１，ヘノノル）　、　１ ．８５　（ｔ２Ｈ，ｃＨｚ）　、　１．６０　（ｗ、２Ｈ，モgｚ）　、　１゜ ４８　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）　、１．３６　（ｍ、　６ｆｌ、脂肪族基）。

元素分析　Ｃ３＋Ｈ３ｓＮｚＯｓＳとして計算値（％）・Ｃ，６７、６１；　Ｈ ，６，９５；　Ｎ、　５．０９測定値（％）　：　Ｃ，６７，７３；　Ｈ，７， １，７：　Ｎ、４．８２：ＭＳ　（ＣＩ）　：５５１　（Ｍ＋Ｈ）　；融点１０ ９〜１１１℃。

９（ｂ）　３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキノエチニル） −３−（訃（４−メトキノフェニル〕オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル ］アニリン、リチウム塩３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキ ノメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）− ６−ビリノル］エチル］アニリン（１０９ｍｇ。

０１９８ミリモル）をＴＨＦ　（０，８０ｍ１）およびＭｅＯＨ（０，４０ｍ１ ）に溶かし、１．０Ｍ　ＬｉＯＨ（０，４０ｍ１．０４０ミリモル）で処理した 。その反応物をアルゴン雰囲気下て６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を 逆相ＮＩＰＬＣ（ＲＰ−１，８ノリカ、Ｈ２Ｃ−ＭｅＯＨグラノエント）より精 製した。凍結乾燥により無色無定形固体として７８ｍｇ　（７３％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−１ｉｅＯＨ）　ｄ　７．７５　（ｄ、Ｊ＝１ ５．７ＦＩｚ、ＩＨ，ｔし７＋））　、　７．２８　（ｄ。

Ｊ・８．６Ｈｚ、ｌｔｌ、５−ビリノル）　、　７．１５　（ｄｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、ＩＨ，５’　−７ｘニル）　、　７．０３　（ｍ、４g，４−ビ１ｊノル 、オレ フυ・、フェニル）　、　６．８６　（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、ＩＨ，２’　− ｙＸニル）　、　６．７５　（ｍ、４Ｎ、４°、６−フェニ求Aフェニル）　、 ４、２０　（Ｑ、　Ｊ＝１３１１ｚ、　２Ｈ，ＣＪＩｚ−３）　、４．０２　（ ｔ、　Ｊ＝６．５）１ｚ、　２）１．０−ＣＨ２）　、３．V２　（ｓ、　３Ｈ ，ＯＭｅ）、 ２．５２　（ｔ、Ｊ・７．５Ｈｚ、２Ｈ，ヘノノル）　、　１．８５（ω、２Ｈ ，ＣＨ，）　、　１．５３　（ｍ、４Ｈ，脂肪族基）、１．R７ （ｍ、６ｉＬ脂肪族基）： 元素分析　ＣｕＨ＊ｓｌ’ｈＯｓＳＬｉ　・２ＨｔＯとして計算値（％）　：　 Ｃ，６２，２７：　Ｈ１６，７９：　Ｎ、　４．８４測定！１（％）　：Ｃ，６ ２，１３：Ｈ，６，８９：Ｎ、５．０１＋ＭＳ　（ＦＡＢ）　：５４３　（Ｍ＋ Ｈ）　、５３７　（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）。

２−（Ｅ−２−カルボキノメチルエチニル）−３−［８−（４−メトキノフェニ ル）オクチルオキシコ−６−ヒトロキンメチルビリノンを製造する際の１−ヨー ド−８−（４−メトキンフェニル）オクタンの代わりに、１−ヨード−８−（４ −フルオロフェニル）オクタンを用いる以外、同様の操作に従って、３−〔１− オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４−フ ルオロフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリノル］エチル１アニリン、リチウ ム塩を製造した。

実施例１０ ±旦ユ１ムビュユ区と坦」」互望し王た些とと」匹辷υ邊ノフェニンリオクチル オキシ）−６−ピリジル］エチル］アニリンリチウム塩１０（ａ）　３−［１− ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３アルゴン 雰囲気下、ＣＨｚＣｌｔ　（３ｍｌ）中、３−〔１−チア−２−［２−（Ｅ−２ −カルボキンメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチル オキシ）−６−ピリジル］エチル〕アニリン（７５ｍｇ、０．１４ミリモル）の 冷却（０℃）溶液に、８５％ｍＣＰＢＡ　（６３ｍｇ、０．３０８ミリモル）を 加えた。１時間後、その反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、生成物をＥ ｔＯＡｃ中に抽出した。

有機抽出液を８２０およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させた。フ ラッノユカラムクロマトグラフィ−（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より精製し、無色固体として５２ｍｇ（６６％）を得た・’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣ１ｚ）　ｄ　７．９０　（ｄ、Ｊ−１５，７Ｈｚ、ＩＨ，オレ７＜ ７）　、　７．３９　（ｄｌ１１８６Ｈｚ、１８．５−ビリノル）　、　７．２ １　（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，５−７ｚニル）、　７．１９　（ｄ、Ｊ−８ ，５［１ｚ、Ｉe！、４−ビリノル）、 ７．１１　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２ｆ１．７ｘニル）　、　７．０３　（ｉ、 ２Ｂ、２’、４−）Ｘニル）　、　６．８６　（ｍ、１８．U−フェニル）　、 ６．８１　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｂ、フェニル）　、　６．５４　（ｄ、Ｊ −１５，７Ｈｚ、１Ｂ、オレ７＜７）、　４．４６　（ｓ、Q［１，Ｃ１１２− ５）、 ３．９９　ｃｔ、Ｊ’６．５Ｈｚ、２１，０−Ｃ）１２）　、　３．８６．　（ ブロードな一重項、２Ｈ，ＮＪ）　、　３．７９　（ｓ、３P’ｉ、メチルエス テル）、 ３．７８　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）　、　２．５５　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ ，＜ンジ”）　、　１．８２　（ｍ、２Ｅ１．ｃＨ２）　、@Ｌ、６０　（ｍ。

２Ｈ，Ｃ）Ｉｔ）　、１４５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）　、１．３５　（ｍ、６１ （、脂肪族基）。

元素分析　：　Ｃ！　ｌ　Ｈｓ　ａ　Ｎ　！　Ｏｓ　Ｓ・１ｚ３モルのＣｓ　Ｈ ＋　ａとして計算値（％）　：Ｃ，６６，５７：Ｈ；７．２２；Ｎ、４．７０測 定値（％）：Ｃ，６６゜４５：Ｈニア、２４：Ｎ、４８９；ＭＳ（ＣＩ）　・５ ６７　（Ｍ十Ｈ）　。

融点９２〜９５℃。

１０（ｂ）　３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニ ル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］ エチル］アニリン、リチウム塩３−［１−ジオキシチアー２−Ｃ２−（Ｅ−２− カルボキンメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオ キシ）−６−ピリジル］エチル］アニリン（５１ｍｇ。

００９ミリモル）をＴＨＦ　（０，３０ｍ１）およびＭｅＯＨ（０，１８ｍ１） に溶かし、１．ＯＭ　Ｌｉｄ）（（０，１８ｍ１．０．１８ミリモル）で処理し た。反応物をアルゴン雰囲気下で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆 相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｂ２０−ＭｅＯＨグラジェント）により精製し た。凍結乾燥により無色の無定形固体として３３ｍｇ　（６６％）を得た：’Ｈ ＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、ｄ’−ＭｅＯｆｌ）　ｄ　７．６５　（ｄ、Ｊｌｌｌ ５．７［１ｚ、ＬＩＩＩ、オレ７（ン）　、　７．２６@（ｄ。

Ｊ□８．６１１ｚ、１０．５−ビリツル）　、　７．２４　（ｄ、Ｊ−８，６１ ’ｌｚ、ＩＨ，４−ピリジル）　、　７．１７　（ｄｄ、Ｉ撃撃W．０［１ｚ、 Ｉｌｌ、５゜ −７ｘニル）　、　７．０６　（ｄ、Ｊ＝８．６ＦＩｚ、２Ｈ、フェニル）　、 　６．９７　（ｄｄ、Ｊｌｌｌ、９Ｂｚ、Ｉｎ、２’　−７噬jル）　、　６． ８５ （ｍ、２１’１．４’　、６−フェニル）　、　６．７８　（ｄ、Ｊ菰８．６Ｈ ｚ、２１　）Ｉニル）　、６．７５　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈ噤A１１　ｔレフイ ア）　、　４．５５　（ｓ、２Ｈ，ＣＢ、−５）　、　４．０４　（ｔ、ｂ６． ５Ｈｚ、２Ｌ　０−ＣＢｔ）　、　３．７４　（ｓ、３Ｂ、nＭｅ）　、 ２、５２　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２Ｂ、ヘノノル）　、　１．８６　（ｍ 、２１！、ＣＬ）　、　１．５５　（ｍ、４Ｈ，脂肪族基）@、１．３７ （ｍ、６Ｈ，脂肪族基）。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：５５９　（Ｍ＋Ｈ）　、５５３　（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）。

実施例１１ ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４ −メトキシＩＨａ、）　３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチ ルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキソ）−６−ピ リジルコエチル］−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニュ？ アセトニトリル（１，ｍｌ）中、３−［１−チア−２−（２−（Ｅ−２−カルボ キシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ） −６−ピリジル］ニチル］アニリン（７５ｍｇ−０，１４ミリモル）の溶液に、 ホルムアルデヒド（０，２５ｍ１．３．１　ミリモル：　３７％水溶液）および ＮａＣＮＢＨｓ　（５０ｍｇ、ｏ、８０ミリモル）を加えた。反応物を室温にて １５分間撹拌した。その反応溶液を氷酢酸を添加することで中性とし、さらに２ 時間撹拌した。該反応物をＨ！０で希釈し、生成物をＥｔＯ，Ａｃ中に抽出した 。有機層をＢ２０およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ，て）乾燥させた。フラ ッンニ力ラムクロマトグラフイ−（ンリπ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ り精製し、淡黄色部として５６ｍｇ　（７２％）を得た・ 車ＨＮＭＲ（２５０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣｌ５）　ｄ　８．０６　（ｄｊ−１５，７ ＋ｌｚ、１［＋、オレ７４ン）　、７．３５　（ｄ、Ｊ−８K ６Ｈｚ、ｉｆｔ、５−ビリノル）　、７．０８　（ｍ、４Ｈ，４−ピリジル、５ −フェニル、フェニル）　、　７．０４　（ｄ、Ｊ−１５，VＨｚ、ｉｌｌ、ｔ レフに／）　、　６．８３　（ｄ、ｂ８．６１１ｚ、２＋１．フェニル）　、　 ６．７４　（ｍ、２Ｂ、２°、４’　−７ｘニル）　、　６D５２　（ｄｄ、Ｊ −８゜ ０．１．９Ｈｚ、６’　−７ｔニル）　、　４．２３　（５，２［１，ＣＥｌｔ −Ｓ）　、　４．００　（ｔ、Ｉｌｌ６．５Ｈ２，２Ｈ，０|Ｃ１１り　、　３ ．８２ （ｓ、３Ｈ，メチルエステル）　、　３．７８　（ｓ、３１１．ＯＭｅ）　、　 ２．８９　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅ、）　、　２．５５　（ｔ、ＪE７．６Ｈｚ、２１ ゜ ベンジル）　、　１．８３　（ｍ、２［１，ＣＨＪ　、　１．６０　（ｍ、２Ｈ ，ｃＨｔ）　、　１．４５　（ｍ、２Ｂ、（１２）　、　Ｉi５　（ｍ、６Ｈ。

脂肪族基）： ＭＳ　（ＣＩ）　：　５６３　（Ｍ＋Ｈ）。

３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−（８ −（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−Ｎ、 Ｎ−ジメチルアニリン（１００ｍｇ、０．１７８ミリモル）をＴＨＦ　（０，７ ２ｍ１）およびＭｅＯＨ（０，３６ｍ１）に溶かし、１．ＯＭ　ＬｉＯＨ（０， ３６ｍ１，０．３６ミリモル）で処理しｌ；。反応物をアルゴン雰囲気下で６時 間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ， Ｏ−ＭｅＯＨグラジェント）より精製した。

凍結乾燥により無色の無定形固体として６３ｍｇ　（６４％）を得た：’ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−４１ｅＯＨ）　ｄ　７．７８　（ｄｊ−１５，７Ｈｚ 、ＩＢ、オレフ（ン）　、　７．２５　（ｓ。

２［１，４，５−ビリノル）　、　７．０７　Ｃｍ、４Ｈ，７ｘニル、オレ７＜ ７．５’　−７ｚＪ）　、　６．８０　（ｄ、Ｊ−１８，６eＩｚ、２Ｈ，７ｘ ニル）、 ６．７２　（ｄｄ、Ｊ＝１．９［１ｚ、ＩＨ，２−フェニル）　、６．６７　（ ｄｄｄ、Ｊ４．０．１．９Ｈｚ、ＩＨ，４−７ｚニル）　、U−５５ （ｄｄｃｌ、Ｊ−８，０，１，９Ｈｚ、ＩＨ，６’　−７ｚニル）　、　４．２ ０　（ｓ、２［１，Ｃ［Ｉ、−Ｓ）　、　４．００　（ｔ、i−６，５１１ｚ、 ２１１゜ ０−ＣＨ２）　、　３．７６　（ｓ、３！１．ＯＭｅ）　、　２．８５　（ｓ、 ６！＋、ｎｅｔ）　、　２．５２　（ｔ、１−１．６ＦＪｚA２ｆｌ、ベンジＡ ）　、 １、８５　（＋ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）　、１．５５　（ｓ、　４Ｈ，脂肪族基） 　、１．３３　（ｍ、６Ｈ，脂肪族基）；元素分析　・Ｃ３２ＨｓｏＮｚ○、Ｓ Ｌｉ・５／４Ｈ２０として計算値（％）　：Ｃ，６６，５９；Ｈ，７，２５；Ｎ 、４．８５測定ｒｔ！（％）　：Ｃ，６６，５０：Ｈ，７，０１；Ｎ、４．７５ ；ＭＳ　（ＦＡＢ）：５５５．２　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２ ３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８ −（、４−１２（ａ、）　３−ＣＩ−オキソチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ キシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ） ＝６−ピリジル］エチル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン ３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−（８ −＜４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコエチル］−Ｎ、 　Ｎ−ジメチルアニリンから、３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カ ルボキシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ シ）−６−ピリジル〕エチル］アニリンの製造についての記載方法に従って６８ ％の収率で製造した。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　ｄ　８．０１　（ｄｊ−１５，７Ｈ ｚ、１ＩＩＩ、オレ７４７）　、　７．２２　（ｄｄ、Ｉｌ■ ８．０Ｈｚ、ＩＲ，５−７ｘニル）　、　７．１７　（ｄ、ＪＭ８．６Ｈｚ、Ｉ Ｈ，５−ビワフル）、　７．１３　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｉｌ戟A４−ビリノル） 、 ６．８０　（ｍ、６Ｂ、フェニル１２°、４’　、５−７ｘニル、オレ７（７） 　、　４．１２　（ｓ、２１１．Ｃ１１ｒＳ）　、　４．０O　（ｔ、Ｊ−６， ５ Ｈｚ、２Ｂ、０−ＣＲ２）　、　３．８２　（ｓ、３■、メチルエステル）　、 　３．７９　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）　、　２．９５　（ｓ、U１１．Ｍｅｎ）　 、 ２．５５　（ｔ、７□７．６Ｈｚ、２Ｈ，ｐａミノノル　、　！、８５　（ｍ、 ２Ｈ，ｃＨｚ）　、　１．６０　（１，２Ｈ，ｃＦＩ２）　A　１．４８　（ｍ 。

２Ｈ，ＣＲ２）　、１．３６　（＠、６Ｈ，脂肪族基）：ＭＳ（ＣＩ）　・５７ ９．２　（Ｍ＋Ｈ）。

１２（ｂ）　３−［１−オキシチア〜２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ チル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、リチウム塩 ３−［１−オキシチア−２−４２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３ −（８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキジ）−６−ピリジル］エチル］ −Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンから、３−［１−才キジチア−２−［２−（Ｅ−２ −カルボキシエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ ）−６−ピリジル］エチル］アニリン、リチウム塩の製造に関する記載方法に従 って、７０％収率で製造した。無色の無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、 ｄ’−ＭｅＯＨ）　ｄ　７．７５　（ｄ、Ｊｌ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレ７＜ ７）　、７．３１　（ｄｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，５’　−１エニル）　、　７．２４　（ｄ、Ｊ□８．６ Ｈｚ、ＩＨ，５−ビリノル）　、７．０３　（ｍ、３Ｈ，４|ピリジル、フェニ ル）　、　６．９５　（ｄ、Ｊ＝１．５．７Ｈｚ、１１１１．オレフィン）　、 　６．８０　（ｍ、４１１．アリール）　、　６．７０　道奄P１．アリール） 　、 ４、２１　（ｑ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　２１　ＣＨ２−３）　、４．０２　（ｔ、 　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｂ、　０−ＣＢ２）　、３．７４　iｓ、　３Ｂ、　Ｏ Ｍｅ）、 ２．８４　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅ２）　、　２．５６　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ ，＜ンノル）　、　１．８５　（１１，２Ｈ，ｃＨ２）　、@１．５３　（ｍ。

４１１、脂肪族基）　、１．３７　（ｍ、６Ｈ，脂肪族基）：ＭＳ　（ＦＡＢ） ：５７１．３　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３ ３−［Ｎ−［２−Ｂ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４−メ トキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］メチル］アミノ安息香酸、 ジリチウム塩標記化合物は、適当なｔ−ＢＯＣ−保護アミノ安息香酸を２−（Ｅ −２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシルオキシ−６−（り四ロメチル ）−ピリジン塩酸塩または類似中間体と反応させることにより、前記の反応式５ に示す方法に従って製造した。

同様の方法にて、３−［Ｎ−［２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコメチルコ アミノ安息香酸、Ｎ−オキシド、ジリチウム塩および３−［Ｎ−ｒ２−［２−（ Ｅ〜２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチル オキシ）−６−ピリジル］メチル］−Ｎ−メチル］アミノ安息香酸、ジリチウム 塩を製造した。

前記の実施例に記載の塩はいずれも、該塩を水に溶かし、ついで十分な酸、例え ば、ＨＣＩを、ｐＨが７０またはそれ以下になるまで加えることにより遊離酸に 変えることができる。遊離酸は、溶液より沈降するか、または当該分野における 公知の分離手段により抽出するかまたは回収することができる。

実施例１５ 本発明の化合物を配合した医薬使用用の製剤は、多くの賦形剤と共に種々の形態 に調製することができる。種々の製剤を製造する手段は、レミントンの製薬学（ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓ　ｃｉｅｎｃ ｅ）のような基本書ならびに同様の刊行物および実用書において見いだすことが できる。製剤の個々の例を以下に示す。

１　活性成分　４０ｍｇ　４．ＯＯｇ （式Ｉの化合物） ２、コーン澱粉　２０ｍｇ　２００ｇ ３、アルギン酸　２０ｍｇ　２００ｇ ４　アルギン酸ナトリウム　２０ｍ、ｇ　２００ｇ５　ステアリン酸マグネシウ ム　１．３ｍｇ　１３　ｇｌｏｌ、３ｍｇ　１０１３ｇ 錠剤の製造操作 工程１　適当なミキサー／ブレレダー中に、Ｎ００１、Ｎｏ、２、Ｎ０１３およ びＮｏ、４の成分をブレンドする。

工程２　それぞれを加えた後、注意して混合しながら、工程１のブレンドに十分 な水を少しずつ加える。その塊を湿式顆粒に変形することができる軟度まで、こ のように水を加えて混合する。

工程３　湿式塊をＮ０１８メツンユ（２，３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動型 顆粒装置に通して顆粒に変える。

工程４　ついで、該湿式顆粒を乾燥するまて４１０’Ｆ（６０℃の）オーブン中 で乾燥させる。

工程５　該乾式顆粒をＮｏ、５の成分てなめらかにする。

工程６　このなめらかにした顆粒を適当な錠剤プレスで打錠する。

坐剤： １、式１の化合物　４０．０ｍｇ　４０ｇ活性成分 ２、ポリエチレングリコール　１３５０．Ｏｍｇ　１．３５０ｇ３、ポリエチレ ングリコール　４５０．　Ｏｍｇ　４５０　ｇ１８４０．０ｍｇ　１．８４０ｇ 操作・ 工程ＩＮｏ、２およびＮｏ、３の成分を一緒に融解し、均一になるまで撹拌する 。

工程２Ｎｏ、１の成分を工程１からの融解物中に溶かし、均一になるまで撹拌す る。

工程３　工程２からの融解物を坐剤の型に注ぎ、冷却する。

工程４　この坐剤を型から取り外してラップする。

吸入製剤 式Ｉの化合物を、１〜１０ｍｇ／ｍ１で等張食塩水に溶かし、空気流で操作する 噴霧器よりエアロゾル化する。１回の使用に付き所望量の薬剤をプリバーするよ うに調整する。

要約書 本発明は、ロイコトリエン拮抗剤として有用なある種の安息香酸誘導体に関す国 際調査報告

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＴはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは ０、１または２を意味する）、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり： ＲはＣ１〜Ｃ２０−脂肪族基、非置換または置換フェニルＣ１〜Ｃ１０脂肪族基 であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチル およびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲはＣ１〜 Ｃ２０−脂肪族基−Ｏ−であるか、またはＲは非置換または置換フェエルＣ１〜 Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級ア ルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有し ：Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨＯ、− （Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ６、−Ｒ４、−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯであ り；Ｒ２は水素、−ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、医薬上許容されるエ ステル形成基−ＯＲ６または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンを意 味する）であるか、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここでＲ７はＨまたは 炭素数１〜１０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ− 基であり、ここでｎは０〜３であるか、または両方のＲ７基が炭素数４〜６の環 を形成するか、またはＲ２は−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｒ４）、アミドまたはスルホン アミドであり：Ｒ３は水素、低級アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、ＮＨＣＯＮＨ２ま たはＯＨであり：Ｒ４は−ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、医薬上許容さ れるエステル形成基−ＯＲ６または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオ ンを意味する）であるか、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここでＲ７はＨ または炭素数１〜１０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨ２ ）ｎ−基であり、ここでｎは０〜３であるか、または両方のＲ７基が炭素数４〜 ６の環を形成し；およびＲ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシ ルを意味する］で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩 。
2. ２．ＴがＳ（Ｏ）ｎであり、メチレン基がピリジル環に結合している請求項１記 載の化合物。
3. ３．ｎが０である請求項２記載の化合物。
4. ４．ｎが１または２であり、Ｒが炭素数８〜１５のアルコキシまたは非置換ある いは置換フェニル−Ｃ１〜Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であって、Ｒ１が−（Ｃ１〜 Ｃ５脂肪族基）Ｒ３または−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ７である請求項 ２記載の化合物。
5. ５．Ｒ１がＲ４ＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、Ｒ２が−ＣＯＲ４または−ＮＨＳ Ｏ２ＣＦ３である請求項４記載の化合物。
6. ６．３−［１−オキシチア−２−〔２（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−ド デシルオキシ−６−ピリジル］エチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩 である請求項５記載の化合物。
7. ７．２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−ドデシルオキシ−６−［（３− カルボキシフェニル）スルホニルメチル］ピリジンまたはその医薬上許容される 塩である請求項５記載の化合物。
8. ８．３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３ −ドデシルオキシ−６−ピリジル］エチル］安息香酸またはその医薬上許容され る塩である請求項５記載の化合物。
9. ９．２−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３− ドデシルオキシ−６−ピリジル］エチル］安息香酸またはその医薬上許容される 塩である請求項５記載の化合物。
10. １０．ＴがＯである請求項１記載の化合物。
11. １１．Ｒが炭素数８〜１５のアルコキシまたは非置換あるいは置換フェニル−Ｃ １〜Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であって、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ３ま たは−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ７である請求項１０記載の化合物。
12. １２．Ｒ１がＲ４ＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、Ｒ２が−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ ＳＯ２ＣＦ３である請求項１１記載の化合物。
13. １３．３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−ド デシルオキシ−６−ピリジル］エチル］安息香酸、そのＮ−オキシドまたはその 医薬上許容される塩である請求項１２記載の化合物。
14. １４．２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−［８−（３−メトキシフェニ ル）オクチル］−６−［（３−カルボキシ］フェノキシメチル］ピリジン、その Ｎ−オキシドまたはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の化合物。
15. １５．ＴかＮＨまたはＮＣＨ３である請求項１記載の化合物。
16. １６．Ｒが炭素数８〜１５のアルコキシまたは非置換あるいは置換フェニル−Ｃ １〜Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であって、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ３ま たは−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族碁）ＣＨ２ＯＲ７である請求項１５記載の化合物。
17. １７．Ｒ１がＲ４ＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、Ｒ２が−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ ＳＯ２ＣＦ３である請求項１６記載の化合物。
18. １８．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＴはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは ０、１または２を意味する）、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり； ＲはＣ１〜Ｃ２０−脂肪族基、非置換または置換フェニルＣ１〜Ｃ１０脂肪族基 であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチル およびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲはＣ１〜 Ｃ２０−脂肪族基−Ｏ−であるか、またはＲは非置換または置換フェニルＣ１〜 Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級ア ルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有し ；Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨＯ、− （Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ８、−Ｒ４、−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯであ り；Ｒ２はアミンまたは−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｒ４）であり：Ｒ３は水素、低級ア ルコキシ、ハロ、−ＣＮ、ＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨ２またはＯＨであり： Ｒ４は−ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、医薬上許容されるエステル形成 基−ＯＲ６または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンを意味する）で あるか、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここでＲ７はＨまたは炭素数１〜 １０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基であり、 ここでｎは０〜３であるか、または両方のＲ７基が炭素数４〜６の環を形成し； およびＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシルを意味する］で 示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩。
19. １９．ＴがＯである請求項１８記載の化合物。
20. ２０．Ｒ３が水素である請求項１９記載の化合物。
21. ２１．３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（ ８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］アニ リン，リチウム塩または５−カルボキシ−３−［１−オキサ−２−［２−（Ｅ− ２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキ シ）−６−ピリジル］エチル］アニリン，ジリチウム塩、その酸またはその他の 医薬上許容される塩である請求項２０記載の化合物。
22. ２２．ＴがＳ（Ｏ）ｎであって、ｎが０、１または２である請求項１８記載の化 合物。
23. ２３．Ｒ３が水素である請求項２２記載の化合物。
24. ２４．ｎが０である請求項２３記載の化合物。
25. ２５．３［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８− （４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル〕アニリン ，リチウム塩または３−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル ）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ チル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，リチウム塩、その酸またはその他の医薬上 許容される塩である請求項２４記載の化合物。
26. ２６．ｎが１である請求項２３記載の化合物。
27. ２７．３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニ）−３− （８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル〕ア ニリン，リチウム塩または３−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ キシエテエル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６− ピリジル］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，リチウム塩、その酸またはそ の他の医薬上許容される塩である請求項２６記載の化合物。
28. ２８．ｎが２である請求項２２記載の化合物。
29. ２９．Ｒ３か水素である請求項２８記載の化合物。
30. ３０．３−［１−ジオキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）− ３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル ］アニリン，リチウム塩その酸またはその他の医薬上許容される塩である請求項 ２９記載の化合物。
31. ３１．ＴがＮＨまたはＮＣＨ３である請求項１８記載の化合物。
32. ３２．医薬担体または希釈剤と請求項１記載の化合物とからなることを特徴とす る医薬組成物。
33. ３３．吸入投与、非経口投与または経口投与または局所投与用の形態である請求 項１８記載の医薬組成物。
34. ３４．ＴがＣＨ（ＯＨ）である請求項１９記載の組成物。
35. ３５．ＴがＣＯである請求項１９記載の組成物。
36. ３６．ロイコトリエンが病因である肺疾患を予防または治療する医薬の製造にお ける請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
37. ３７．ロイコトリエンが病因である非肺疾患を予防または治療する医薬の製造に おける請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用 。