JP3181917B2 - フェニルチオメチルピリジニルアルケノアート類の製造方法 - Google Patents
フェニルチオメチルピリジニルアルケノアート類の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明の分野は、クロロメチルピリジル化合物をチオ
フェノールおよび関連メルカプタンとカップリングさせ
ることによる、ある種のチオエーテルの製造の分野であ
る。このカップリングの生成物であるチオエーテルおよ
びその関連スルホキシドならびにスルホンは、ロイコト
リエン、特にロイコトリエンB4により起こる、あるいは
これに関連した疾患の治療に有用である。かかる有用性
は、ロイコトリエンの作用に対して拮抗することにあ
る。
フェノールおよび関連メルカプタンとカップリングさせ
ることによる、ある種のチオエーテルの製造の分野であ
る。このカップリングの生成物であるチオエーテルおよ
びその関連スルホキシドならびにスルホンは、ロイコト
リエン、特にロイコトリエンB4により起こる、あるいは
これに関連した疾患の治療に有用である。かかる有用性
は、ロイコトリエンの作用に対して拮抗することにあ
る。
発明の背景 一般式 で示される一連のチオエーテルは、ロイコトリエンカス
ケードに関係する疾患、特に、ジヒドロキシロイコトリ
エン（ロイコトリエンB4）に関連していると考えられる
疾患の治療に有用であることが見いだされている。これ
らのチオエーテルは、ある種の出版物、特に、PCT出願
第PCT/US91/03772号に見られる。それらの新規治療薬の
製造方法は該出願において、ロイコトリエンとして知ら
れる生体活性を有する脂質の一族の有用性および背景と
ともに開示されている。
ケードに関係する疾患、特に、ジヒドロキシロイコトリ
エン（ロイコトリエンB4）に関連していると考えられる
疾患の治療に有用であることが見いだされている。これ
らのチオエーテルは、ある種の出版物、特に、PCT出願
第PCT/US91/03772号に見られる。それらの新規治療薬の
製造方法は該出願において、ロイコトリエンとして知ら
れる生体活性を有する脂質の一族の有用性および背景と
ともに開示されている。
本発明は、これらの化合物およびクロロメチルピリジ
ンがチオフェノールまたはベンジル性メルカプタンにカ
ップリングした同様の性質を有する化合物の製造方法に
関する。
ンがチオフェノールまたはベンジル性メルカプタンにカ
ップリングした同様の性質を有する化合物の製造方法に
関する。
発明の概要 本発明は、式I: ［式中、R1はα，β−不飽和カルボニルを含み、（Ｒ）
ｎは水素またはピリジルおよびフェニル環に共有結合し
うる１個あるいはそれ以上の水素でない基であり、ｍは
０〜５の数を意味する］ で示される化合物の製造方法であって、不活性ガス下、
ほぼ周囲温度ないし100℃において、カップリングを起
こすに十分な時間、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デク−７−エン（DBU）の存在下にて式IIのクロロメチ
ルピリジンを式IIIのチオールとカップリングさせるこ
とからなる製造方法を包含する。
ｎは水素またはピリジルおよびフェニル環に共有結合し
うる１個あるいはそれ以上の水素でない基であり、ｍは
０〜５の数を意味する］ で示される化合物の製造方法であって、不活性ガス下、
ほぼ周囲温度ないし100℃において、カップリングを起
こすに十分な時間、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デク−７−エン（DBU）の存在下にて式IIのクロロメチ
ルピリジンを式IIIのチオールとカップリングさせるこ
とからなる製造方法を包含する。
式中、R1は上記定義に同じであって、（Ｒ）ｎは水素
またはピリジルあるいはフェニル環いずれかをも置換し
うる１個あるいはそれ以上の基であり、ｍは０〜５であ
る。
またはピリジルあるいはフェニル環いずれかをも置換し
うる１個あるいはそれ以上の基であり、ｍは０〜５であ
る。
一般的な具体例 以下の定義を本発明の記載に用いる。
α，β−不飽和カルボニル基は、−CH＝CH−Ｃ（＝
Ｏ）−または−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−で示される。定義
されていないカルボニル官能基の結合は、炭素−炭素結
合、炭素−ヘテロ原子結合（ヘテロ原子は酸素、窒素、
イオウ等）である。本発明は、記載されたタイプのチオ
ールが、該チオールとマイクル（Michael）付加反応を
起こしうる２−位のα，β−不飽和カルボニル系を有す
るピリジル誘導体と反応するすべての場合を包含する。
Ｏ）−または−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−で示される。定義
されていないカルボニル官能基の結合は、炭素−炭素結
合、炭素−ヘテロ原子結合（ヘテロ原子は酸素、窒素、
イオウ等）である。本発明は、記載されたタイプのチオ
ールが、該チオールとマイクル（Michael）付加反応を
起こしうる２−位のα，β−不飽和カルボニル系を有す
るピリジル誘導体と反応するすべての場合を包含する。
本明細書において、１個またはそれ以上の基がピリジ
ル環またはフェニル環いずれかの上に存在していてもよ
いことを示すために（Ｒ）ｎを用いる。本発明はまた、
これらのＲ基がそれぞれ水素である場合を包含する。想
定される唯一の制限は、これらの基の１つが、反応を不
可能にする程度、すなわち、全く反応が起こらない、収
率が限りなく低い、所望でない副産物が所望でない量得
られる程度にまでカップリング反応を妨げないことであ
る。一定の基が保護された形態（例えばカルボキシル記
載がエステルの形態となっている）であってもよいこと
が理解され、この場合、カップリングが完了した後、触
媒または酵素的手段により酸を再生させる。本発明は、
クロロと該チオールとのカップリングを行ってチオエー
テルを得るためのDBUの使用を包含するが、それに限定
しない。
ル環またはフェニル環いずれかの上に存在していてもよ
いことを示すために（Ｒ）ｎを用いる。本発明はまた、
これらのＲ基がそれぞれ水素である場合を包含する。想
定される唯一の制限は、これらの基の１つが、反応を不
可能にする程度、すなわち、全く反応が起こらない、収
率が限りなく低い、所望でない副産物が所望でない量得
られる程度にまでカップリング反応を妨げないことであ
る。一定の基が保護された形態（例えばカルボキシル記
載がエステルの形態となっている）であってもよいこと
が理解され、この場合、カップリングが完了した後、触
媒または酵素的手段により酸を再生させる。本発明は、
クロロと該チオールとのカップリングを行ってチオエー
テルを得るためのDBUの使用を包含するが、それに限定
しない。
他の用語「脂肪族」は飽和および不飽和基を包含す
る。この語は、ノルマルおよび分枝鎖、飽和または二重
結合および三重結合の両方がいかなる組み合わせで存在
していてもよいモノあるいはポリ不飽和鎖を包含する。
「低級アルキル」なる語句は、いかなる異性体形態であ
ってもよい１ないし６個の炭素数のアルキル基を意味す
るが、特にノルマルまたは直鎖形態を意味する。「低級
アルコキシ」は、低級アルキル−Ｏ−を意味する。「ア
シル−低級アルキル」は、そのカルボニル炭素が低級ア
ルキルの定義に記載された１ないし６個の炭素のうちの
１個として数えられる（Ｏ）Ｃ−低級アルキルを意味す
る。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを意味する。フェニル環が１個またはそれ以上のこれ
らの基で置換されていてもよい。複数の置換基は、３個
のクロロ、またはクロロとアルキル基の組み合わせのよ
うに、同じであっても異なっていてもよい。後者の組み
合わせが、そのクロロ／アルキルのパターン中に異なる
アルキル基を有していてもよい。
る。この語は、ノルマルおよび分枝鎖、飽和または二重
結合および三重結合の両方がいかなる組み合わせで存在
していてもよいモノあるいはポリ不飽和鎖を包含する。
「低級アルキル」なる語句は、いかなる異性体形態であ
ってもよい１ないし６個の炭素数のアルキル基を意味す
るが、特にノルマルまたは直鎖形態を意味する。「低級
アルコキシ」は、低級アルキル−Ｏ−を意味する。「ア
シル−低級アルキル」は、そのカルボニル炭素が低級ア
ルキルの定義に記載された１ないし６個の炭素のうちの
１個として数えられる（Ｏ）Ｃ−低級アルキルを意味す
る。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを意味する。フェニル環が１個またはそれ以上のこれ
らの基で置換されていてもよい。複数の置換基は、３個
のクロロ、またはクロロとアルキル基の組み合わせのよ
うに、同じであっても異なっていてもよい。後者の組み
合わせが、そのクロロ／アルキルのパターン中に異なる
アルキル基を有していてもよい。
ピリジル環の窒素のオキシドを、当該分野で知られた
方法および本明細書記載の方法により合成することがで
きる。これらは本発明の一部と考えられる。
方法および本明細書記載の方法により合成することがで
きる。これらは本発明の一部と考えられる。
置換基のいくつかの組み合わせによりキラル中心が本
発明化合物に形成される場合、または別の形態の異性中
心が本発明化合物に形成される場合、すべての形態のか
かる異性体が本発明に包含される。キラル中心を有する
化合物をラセミ混合物として投与してもよく、該ラセミ
化合物を分割して個々のエナンチオマーを単独で使用し
てもよい。
発明化合物に形成される場合、または別の形態の異性中
心が本発明化合物に形成される場合、すべての形態のか
かる異性体が本発明に包含される。キラル中心を有する
化合物をラセミ混合物として投与してもよく、該ラセミ
化合物を分割して個々のエナンチオマーを単独で使用し
てもよい。
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）はアルドリッチ（Aldrich）社から市販されてい
る。カップリングを行うために、チオールまたはメルカ
プタンをアセトニトリルのような乾極性溶媒に溶解し、
これに約等当量のクロロメチルピリジン付加物をカップ
リングさせる。ついで、該チオールまたはメルカプタン
に対し２ないし５当量のDBUを添加する。約３当量のDBU
が好ましい。反応の準備および反応中は乾燥条件を維持
する。不活性雰囲気、好ましくはアルゴン雰囲気を用い
る。反応物をほぼ周囲温度ないし100℃の間で数時間撹
拌する。撹拌されている反応物を、アルゴンガス雰囲気
下、２ないし４時間約50℃に加熱することにより、反応
を有用なやり方で行う。ついで、反応物を冷却し、生成
物であるチオエーテルを回収し、慣用的方法により精製
する。
（DBU）はアルドリッチ（Aldrich）社から市販されてい
る。カップリングを行うために、チオールまたはメルカ
プタンをアセトニトリルのような乾極性溶媒に溶解し、
これに約等当量のクロロメチルピリジン付加物をカップ
リングさせる。ついで、該チオールまたはメルカプタン
に対し２ないし５当量のDBUを添加する。約３当量のDBU
が好ましい。反応の準備および反応中は乾燥条件を維持
する。不活性雰囲気、好ましくはアルゴン雰囲気を用い
る。反応物をほぼ周囲温度ないし100℃の間で数時間撹
拌する。撹拌されている反応物を、アルゴンガス雰囲気
下、２ないし４時間約50℃に加熱することにより、反応
を有用なやり方で行う。ついで、反応物を冷却し、生成
物であるチオエーテルを回収し、慣用的方法により精製
する。
この反応の好ましい生成物は、式I A: ［式中、ｍは０〜5; ＲはC1〜C20−脂肪族、未置換または置換フェニル−C
1〜C10−脂肪族（ここに置換フェニルは低級アルコキ
シ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる
群より選択される１個またはそれ以上の基を有する）で
あるか、またはＲは未置換または置換フェニル−C1ない
しC10−脂肪族−Ｏ−（ここに置換フェニルは低級アル
コキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから
なる群より選択される１個またはそれ以上の基を有す
る）； R1は−（CH2）xCH＝CHCORyまたは−（CH2）xCH＝CHCH
O（ここにｘは０〜２であってRyは−OHまたはそのエス
テルあるいはNH2もしくはその置換アミド誘導体）； R2はＨ、低級アルコキシ、ハロ、−CN、ｎが０〜５で
ある−（CH2）nR4、低級アルキルまたはCF3; R3はＨ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、C
F3、−CN、ｎが０〜５である−（CH2）nR4; R4はテトラゾール−５−イルまたはCOR5であって； R5は低級アルコキシ、CH3（CH2）０〜６COまたはフェ
ニル（CH2）０〜３COを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドあるいは医薬上許
容される塩である。
1〜C10−脂肪族（ここに置換フェニルは低級アルコキ
シ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる
群より選択される１個またはそれ以上の基を有する）で
あるか、またはＲは未置換または置換フェニル−C1ない
しC10−脂肪族−Ｏ−（ここに置換フェニルは低級アル
コキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから
なる群より選択される１個またはそれ以上の基を有す
る）； R1は−（CH2）xCH＝CHCORyまたは−（CH2）xCH＝CHCH
O（ここにｘは０〜２であってRyは−OHまたはそのエス
テルあるいはNH2もしくはその置換アミド誘導体）； R2はＨ、低級アルコキシ、ハロ、−CN、ｎが０〜５で
ある−（CH2）nR4、低級アルキルまたはCF3; R3はＨ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、C
F3、−CN、ｎが０〜５である−（CH2）nR4; R4はテトラゾール−５−イルまたはCOR5であって； R5は低級アルコキシ、CH3（CH2）０〜６COまたはフェ
ニル（CH2）０〜３COを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドあるいは医薬上許
容される塩である。
より好ましい生成物は、Ｒが置換フェニル−C2〜C8ア
ルコキシ、特に、未置換フェニル（CH2）２〜８−Ｏ−
基またはCH3（CH2）７〜９−Ｏ−;mが０〜５、最も好ま
しくは０、１または2;R1はHO2C−CH＝CH−またはHO2C−
CH2CH2である化合物あるいはその塩、エステルもしくは
アミド誘導体である。他の好ましいサブグループの化合
物は、R2およびR3がともに水素、ともにハロ、ともにメ
チル、またはともにメトキシである化合物である。別の
好ましいセットの化合物は、R2がCOR5であって、R3が水
素である化合物である。2,6−ジクロロが好ましい生成
物である。特に好ましい生成物は： （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メチ
ル、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［フェニルチオメチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸メチル、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）−メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メ
チル、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メチ
ル、または （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（３−カルボメトキシベンジ
ルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸
メチル である。
ルコキシ、特に、未置換フェニル（CH2）２〜８−Ｏ−
基またはCH3（CH2）７〜９−Ｏ−;mが０〜５、最も好ま
しくは０、１または2;R1はHO2C−CH＝CH−またはHO2C−
CH2CH2である化合物あるいはその塩、エステルもしくは
アミド誘導体である。他の好ましいサブグループの化合
物は、R2およびR3がともに水素、ともにハロ、ともにメ
チル、またはともにメトキシである化合物である。別の
好ましいセットの化合物は、R2がCOR5であって、R3が水
素である化合物である。2,6−ジクロロが好ましい生成
物である。特に好ましい生成物は： （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メチ
ル、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［フェニルチオメチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸メチル、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−メトキシフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）−メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メ
チル、 （Ｅ）−３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）
エチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メチ
ル、または （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（３−カルボメトキシベンジ
ルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸
メチル である。
合成 いくつかの方法、同じ方法に対する変法を、これらの
化合物の合成に使用した。一般的には、行ったアプロー
チは、まず、Ｒ基を形成するのに必要な中間体を合成す
ることであり、ついで、式Ｉのコア構造を形成するのに
必要なフェニル中間体を合成することであった。つい
で、ピリジル中間体を合成し、該フェニル中間体と反応
させて該コア構造を形成した。ついで、塩、遊離酸、ア
ミド、さらにエステル等を合成した。
化合物の合成に使用した。一般的には、行ったアプロー
チは、まず、Ｒ基を形成するのに必要な中間体を合成す
ることであり、ついで、式Ｉのコア構造を形成するのに
必要なフェニル中間体を合成することであった。つい
で、ピリジル中間体を合成し、該フェニル中間体と反応
させて該コア構造を形成した。ついで、塩、遊離酸、ア
ミド、さらにエステル等を合成した。
記載したように、第１段階は、Ｒ基を形成するのに必
要な市販されていない中間体の合成であった。この化学
を、置換フェニル−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−基の場合に
ついて説明する。同一または同様の化学が、公開された
特許出願、例えばPCT公開出願第第PCT/US91/03772号、
第PCT/US91/03940およびPCT/US91/03399号に開示されて
いる。これらの全内容を本明細書に取り入れる。これら
の文書に開示された化学を、本明細書に記載した化学の
かわりに、または組み合わせて用いて式ＩのＲ基を形成
することができる。
要な市販されていない中間体の合成であった。この化学
を、置換フェニル−C1〜C10−脂肪族−Ｏ−基の場合に
ついて説明する。同一または同様の化学が、公開された
特許出願、例えばPCT公開出願第第PCT/US91/03772号、
第PCT/US91/03940およびPCT/US91/03399号に開示されて
いる。これらの全内容を本明細書に取り入れる。これら
の文書に開示された化学を、本明細書に記載した化学の
かわりに、または組み合わせて用いて式ＩのＲ基を形成
することができる。
ついで、通常は、チオール中間体に対する置換塩化ピ
リジルを合成するが、このことは本発明の実施にとり重
要ではない。置換６−クロロメチルピリジル中間体の合
成を、PCT出願第PCT/US91/03772号および上で引用した
他のPCTケースに開示された出発物質および化学で開始
することができる。03772号のケースに示された化学を
用いて出発物質2,6−ルチジン−α2,3−ジオールを、例
えば２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
クロロメチルピリジンに変換することができる。これを
下記スキームＩに示す。ついで、反応条件および試薬DB
U両方についての新規化学を用いてチオフェノールをク
ロロメチル置換ピリジンとカップリングさせて式Ｉの基
本的構造を形成する。ついで、所望ならば、塩基または
酸を用いてすべてのエステル記載を加水分解することが
できる。塩溶液を酸性にすることにより遊離酸を得るこ
とができる。標準的反応条件および試薬を用いてエステ
ルおよびアミドを合成することができる。テトラゾール
を、対応する酸ハロゲン化物、例えば文献方法による酸
塩化物から合成する。
リジルを合成するが、このことは本発明の実施にとり重
要ではない。置換６−クロロメチルピリジル中間体の合
成を、PCT出願第PCT/US91/03772号および上で引用した
他のPCTケースに開示された出発物質および化学で開始
することができる。03772号のケースに示された化学を
用いて出発物質2,6−ルチジン−α2,3−ジオールを、例
えば２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル）−３−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−
クロロメチルピリジンに変換することができる。これを
下記スキームＩに示す。ついで、反応条件および試薬DB
U両方についての新規化学を用いてチオフェノールをク
ロロメチル置換ピリジンとカップリングさせて式Ｉの基
本的構造を形成する。ついで、所望ならば、塩基または
酸を用いてすべてのエステル記載を加水分解することが
できる。塩溶液を酸性にすることにより遊離酸を得るこ
とができる。標準的反応条件および試薬を用いてエステ
ルおよびアミドを合成することができる。テトラゾール
を、対応する酸ハロゲン化物、例えば文献方法による酸
塩化物から合成する。
上記PCT出願記載のごとく合成されたかまたは市販さ
れている前駆体、およびスキームＩに概要を示したステ
ップを用いて式Ｉの化合物を合成することができる。
れている前駆体、およびスキームＩに概要を示したステ
ップを用いて式Ｉの化合物を合成することができる。
ジオールの６−（クロロメチル）ピリジン化合物への
変換に使用しうる反応条件および試薬についての一般的
記載は、PCT出願第PCT/US91/03772号に見られる。個々
のステップについての一般的の場合についての該記載
を、該出願の実施記載の特別な化学とともに本明細書に
取り入れる。
変換に使用しうる反応条件および試薬についての一般的
記載は、PCT出願第PCT/US91/03772号に見られる。個々
のステップについての一般的の場合についての該記載
を、該出願の実施記載の特別な化学とともに本明細書に
取り入れる。
式Ｉの右側部分の合成に有用な多くのチオフェノール
およびチオアルキルフェノール化合物は市販されてお
り、購入できる。完全ではないが、そのリストを以下に
挙げる。2,5−ジクロロチオフェノール、2,6−ジメチル
チオフェノール、2,4−ジクロロチオフェノール、２−
クロロ−６−メチルチオフェノール、２−クロロ−４−
フルオロチオフェノール、2,4−ジクロロベンジルチオ
ール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカプタ
ン、および2,4−ジフルオロベンジルチオール。出版さ
れている化学により他のチオール合成することもでき
る。該化学としては、ブロモ化合物をチオウレアで処理
し、ついで、塩基加水分解することによる、対応するメ
ルカプタンへのハロアルキル化合物（ブロモ形態が好ま
しい）の変換が挙げられる。別法として、対応するチオ
カルバマートを熱的に転移させ、ついで、加水分解する
ことによりチオフェノールを合成することができる。
およびチオアルキルフェノール化合物は市販されてお
り、購入できる。完全ではないが、そのリストを以下に
挙げる。2,5−ジクロロチオフェノール、2,6−ジメチル
チオフェノール、2,4−ジクロロチオフェノール、２−
クロロ−６−メチルチオフェノール、２−クロロ−４−
フルオロチオフェノール、2,4−ジクロロベンジルチオ
ール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカプタ
ン、および2,4−ジフルオロベンジルチオール。出版さ
れている化学により他のチオール合成することもでき
る。該化学としては、ブロモ化合物をチオウレアで処理
し、ついで、塩基加水分解することによる、対応するメ
ルカプタンへのハロアルキル化合物（ブロモ形態が好ま
しい）の変換が挙げられる。別法として、対応するチオ
カルバマートを熱的に転移させ、ついで、加水分解する
ことによりチオフェノールを合成することができる。
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン
（DBU）および適当な溶媒、例えばCH3CNを用いる新規方
法を用いて、チオールとクロロメチルピリジル化合物と
をカップリングさせる。系から水分を除去し、不活性ガ
ス、例えばアルゴンを用いる。50℃またはその付近まで
僅かに昇温するのが好ましい。カップリング反応は約３
時間で完了する。
（DBU）および適当な溶媒、例えばCH3CNを用いる新規方
法を用いて、チオールとクロロメチルピリジル化合物と
をカップリングさせる。系から水分を除去し、不活性ガ
ス、例えばアルゴンを用いる。50℃またはその付近まで
僅かに昇温するのが好ましい。カップリング反応は約３
時間で完了する。
コア構造を合成したならば、酸または塩基ですべての
エステルを加水分解することができるが、塩基が好まし
い。また、得られた酸を別のエステル、アミドまたは別
の塩に変換してもよい。
エステルを加水分解することができるが、塩基が好まし
い。また、得られた酸を別のエステル、アミドまたは別
の塩に変換してもよい。
特別の具体例 以下の実施例以下の実施例は、いかにして本発明化合
物を合成し使用するのかを説明するものである。これら
の実施例は、単なる例示であって、本発明範囲を限定あ
るいは制限するものではない。本発明者に対して保有さ
れている権利を明確にするために請求の範囲が参照され
る。
物を合成し使用するのかを説明するものである。これら
の実施例は、単なる例示であって、本発明範囲を限定あ
るいは制限するものではない。本発明者に対して保有さ
れている権利を明確にするために請求の範囲が参照され
る。
実施例１ （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチウム 1A （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メ
チル 2,6−ジクロロチオフェノール（53mg,0.297mmol,アル
ドリッチ社製）を乾MeCN（0.60mL）に溶解し、２−（Ｅ
−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［４−（４−
メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−クロロメチル
ピリジン塩酸塩（115mg,0.270mmol）および1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU,0.142mL,
0.949mmol）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下、5
0℃で３時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、H
2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,EtOAc:CH2
Cl2:ヘキサン,10:15;75）による精製で、無色ロウ状固
体を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ7.94（d,J＝15.7Hz,
1H,ビニル）,7.31（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13
（m,4H,アリール，ピリジル）,7.11（d,J＝8.4Hz,1H,ピ
リジル）,6.86（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,6.69（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,4.14（s,2H,CH2−Ｓ）,3.97（t,
J＝6.1Hz,2H,CH2−Ｏ）,3.80（s,3H,OMe）,3.78（s,3H,
メチルエステル）,2.63（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリッ
ク）,1.81（m,4H,CH2CH2）； 元素分析:C27H27Cl2NO4Sとして、C,60.90;H,5.11;N,2.6
3;実測値:C,60.61;H,5.01;N,2.57;MS（ES＋）:532.0
（Ｍ＋Ｈ）。
チルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチオ）
メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リチウム 1A （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸メ
チル 2,6−ジクロロチオフェノール（53mg,0.297mmol,アル
ドリッチ社製）を乾MeCN（0.60mL）に溶解し、２−（Ｅ
−２−カルボキシメチルエテニル）−３−［４−（４−
メトキシフェニル）ブチルオキシ］−６−クロロメチル
ピリジン塩酸塩（115mg,0.270mmol）および1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU,0.142mL,
0.949mmol）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下、5
0℃で３時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、H
2O、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,EtOAc:CH2
Cl2:ヘキサン,10:15;75）による精製で、無色ロウ状固
体を得た:1HNMR（250MHz,CDCl3）δ7.94（d,J＝15.7Hz,
1H,ビニル）,7.31（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13
（m,4H,アリール，ピリジル）,7.11（d,J＝8.4Hz,1H,ピ
リジル）,6.86（d,J＝8.7Hz,2H,フェニル）,6.69（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,4.14（s,2H,CH2−Ｓ）,3.97（t,
J＝6.1Hz,2H,CH2−Ｏ）,3.80（s,3H,OMe）,3.78（s,3H,
メチルエステル）,2.63（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジリッ
ク）,1.81（m,4H,CH2CH2）； 元素分析:C27H27Cl2NO4Sとして、C,60.90;H,5.11;N,2.6
3;実測値:C,60.61;H,5.01;N,2.57;MS（ES＋）:532.0
（Ｍ＋Ｈ）。
1Aおよび1Bに掲載された中間体を適当なクロロメチル
ピリジンおよびチオフェノールあるいはメルカプトアル
キルフェニル付加物に置き換えること以外は同様の方法
で、以下の化合物を合成した： （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（３−カルボメトキシベンジ
ルチオ）−メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［フェニルチオメチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸。
ピリジンおよびチオフェノールあるいはメルカプトアル
キルフェニル付加物に置き換えること以外は同様の方法
で、以下の化合物を合成した： （Ｅ）−３−［３−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−６−［（３−カルボメトキシベンジ
ルチオ）−メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン
酸、 （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［フェニルチオメチル］−２−ピ
リジニル］−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニル）
ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニルチ
オ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸。
1B （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リ
チウム （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェ
ニル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニ
ルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸
メチル（65mg,0.122mmol）をTHF（1.0mL）およびMeOH
（0.50mL）中に溶解し、1.0M LiOH（0.25mL,0.25mmo
l）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で20時間撹
拌した。溶媒をエバポレーションし、生成物を逆相MPLC
（RP−18シリカ,H2O−MeOHグラジエント）により精製し
た。凍結乾燥して無色無定形固体を得た:1HNMR（250MH
z,d4−MeOH）δ7.68（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,7.37
（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13（m,4H,アリール，ピ
リジル）,7.02（d,J＝8.4Hz,1H,ピリジル）,6.82（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,6.81（d,J＝8.7Hz,2H,フェニ
ル）,4.13（s,2H,CH2−Ｓ）,4.00（t,J＝6.1Hz,2H,CH2
−Ｏ）,3.75（s,3H,OMe）,2.62（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジ
リック）,1.80（m,4H,CH2CH2）；元素分析:C26H24CL2NO
4SLi・15/8H2Oとして、C,55.95;H,5.01;N,2.51;実測値:
C,55.75;H,,4.58;N,2.36;MS（ES＋）:518.0（Ｍ＋H,遊
離酸）。
ル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニル
チオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸リ
チウム （Ｅ）−３−［３−［４−（４−メトキシフェ
ニル）ブチルオキシ］−６−［（2,6−ジクロロフェニ
ルチオ）メチル］−２−ピリジニル］−２−プロペン酸
メチル（65mg,0.122mmol）をTHF（1.0mL）およびMeOH
（0.50mL）中に溶解し、1.0M LiOH（0.25mL,0.25mmo
l）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で20時間撹
拌した。溶媒をエバポレーションし、生成物を逆相MPLC
（RP−18シリカ,H2O−MeOHグラジエント）により精製し
た。凍結乾燥して無色無定形固体を得た:1HNMR（250MH
z,d4−MeOH）δ7.68（d,J＝15.7Hz,1H,ビニル）,7.37
（d,J＝7.6Hz,2H,アリール）,7.13（m,4H,アリール，ピ
リジル）,7.02（d,J＝8.4Hz,1H,ピリジル）,6.82（d,J
＝15.7Hz,1H,ビニル）,6.81（d,J＝8.7Hz,2H,フェニ
ル）,4.13（s,2H,CH2−Ｓ）,4.00（t,J＝6.1Hz,2H,CH2
−Ｏ）,3.75（s,3H,OMe）,2.62（t,J＝7.2Hz,2H,ベンジ
リック）,1.80（m,4H,CH2CH2）；元素分析:C26H24CL2NO
4SLi・15/8H2Oとして、C,55.95;H,5.01;N,2.51;実測値:
C,55.75;H,,4.58;N,2.36;MS（ES＋）:518.0（Ｍ＋H,遊
離酸）。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−24050（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−501786（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−508284（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−507701（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／18601（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／18880（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／18883（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 53，Ｎｏ．３，ｐ．532−537（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式I: ［式中、 R1は−（CH2）Ｘ−CH＝CHCORY−または−（CH2）XCH＝C
HCHOであり（ここにｘは０〜２であり、RYは−OHまたは
そのエステルあるいはNH2またはその置換アミド誘導体
である）； Ｒは水素、C1〜C20−脂肪族、未置換または置換フェニ
ル−C1〜C10−脂肪族であるか（ここに置換フェニルはC
1〜C6低級アルコキシ、C1〜C6低級アルキル、トリハロ
メチルおよびハロからなる群より選択される１個または
それ以上の基を有する）、またはＲは未置換または置換
フェニル−C1ないしC10−脂肪族−Ｏ−であり（ここに
置換フェニルはC1〜C6低級アルコキシ、C1〜C6低級アル
キル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択さ
れる１個またはそれ以上の基を有する）； ｎ′は１ないし３であり； Ｒ′は水素、C1〜C6低級アルコキシ、ハロ、−CN、−
（CH2）nR4（ここに、ｎは０〜５であり、R4はテトラゾ
ール−５−イルまたは−COR5であって、R5はC1〜C6低級
アルコキシ、CH3（CH2）０〜６COまたはフェニル（C
H2）０〜３CO、低級アルキルまたはCF3であり； ｎ″は１ないし４であり； ｍは０〜５の数を意味する］ で示される化合物の製造方法であって、不活性ガス下、
周囲温度ないし100℃において、カップリングを起こす
に十分な時間、２ないし５当量の1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）の存在下にて式II
で示されるクロロメチルピリジンを式IIIで示されるチ
オールとカップリングさせることからなる製造方法。 ［式中、R1、R,R′、ｎ′、ｎ″およびｍは上記と同意
義である］ - 【請求項２】３当量のDBUを用い、反応を、アルゴン
下、アセトニトリル中、50℃において２ないし４時間行
う請求項１記載の方法。 - 【請求項３】生成物が式I A: ［式中、ｍは０〜5; ＲはC1〜C20−脂肪族、未置換または置換フェニル−C1
〜C10−脂肪族（ここに置換フェニルは低級アルコキ
シ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる
群より選択される１個またはそれ以上の基を有する）で
あるか、またはＲは未置換または置換フェニル−C1ない
しC10−脂肪族−Ｏ−（ここに置換フェニルは低級アル
コキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから
なる群より選択される１個またはそれ以上の基を有す
る）； R1は−（CH2）xCH＝CHCORyまたは−（CH2）xCH＝CHCHO
（ここにｘは０〜２であってRyは−OHまたはそのエステ
ルあるいはNH2もしくはその置換アミド誘導体）； R2はＨ、低級アルコキシ、ハロ、−CN、ｎが０〜５であ
る−（CH2）nR4、低級アルキルまたはCF3; R3はＨ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、CF3、
−CN、ｎが０〜５である−（CH2）nR4; R4はテトラゾール−５−イルまたはCOR5であって； R5は低級アルコキシ、CH3（CH2）０〜６COまたはフェニ
ル（CH2）０〜３COを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドあるいは医薬上許
容される塩である請求項２記載の方法。
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| US2520093A | 1993-03-02 | 1993-03-02 | |
| US025,200 | 1993-03-02 | ||
| PCT/US1993/006177 WO1994000433A1 (en) | 1992-06-30 | 1993-06-30 | Process for making phenylthiomethylpyridinylalkenoates |
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|---|---|
| JPH07508283A JPH07508283A (ja) | 1995-09-14 |
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Family
ID=26699426
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|---|---|---|---|
| JP50263894A Expired - Lifetime JP3181917B2 (ja) | 1992-06-30 | 1993-06-30 | フェニルチオメチルピリジニルアルケノアート類の製造方法 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JP3181917B2 (ja) |
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| AU (1) | AU678979B2 (ja) |
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| MX (1) | MX9303972A (ja) |
| NZ (1) | NZ254473A (ja) |
| TW (1) | TW247907B (ja) |
| WO (1) | WO1994000433A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR200481393Y1 (ko) * | 2014-08-06 | 2016-09-27 | 김상열 | 스마트 슬림 스탠드 |
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|---|---|---|---|---|
| JPH09506367A (ja) * | 1993-12-08 | 1997-06-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物 |
| GB9508137D0 (en) * | 1995-04-21 | 1995-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| CN1314666C (zh) * | 2005-12-19 | 2007-05-09 | 华中师范大学 | 微波辅助合成硫醚类化合物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| HUT64747A (en) * | 1990-06-07 | 1994-02-28 | Smithkline Beecham Corp | Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them |
| WO1992005156A1 (en) * | 1990-09-13 | 1992-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids |
| AU2573592A (en) * | 1991-09-19 | 1993-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
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1993
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1994
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．３，ｐ．５３２−５３７（１９８８） |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR200481393Y1 (ko) * | 2014-08-06 | 2016-09-27 | 김상열 | 스마트 슬림 스탠드 |
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