FI94634B - Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94634B FI94634B FI870421A FI870421A FI94634B FI 94634 B FI94634 B FI 94634B FI 870421 A FI870421 A FI 870421A FI 870421 A FI870421 A FI 870421A FI 94634 B FI94634 B FI 94634B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- parts
- chlorophenyl
- dihydro
- dioxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 5,6-dihydro-2- (substituted phenyl) -1,2,4-triazine-3,5 (2H, 4H) -dione Chemical class 0.000 title abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QHVOLRFHKYFVDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazinan-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)CN2)=O)C=C1Cl QHVOLRFHKYFVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N triazine-4,5-dione Chemical compound O=C1C=NN=NC1=O BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- FLLYKBHMIWEGCW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FLLYKBHMIWEGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 241000948219 Histomonas Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001375804 Mastigophora Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEEUEBMBVGIQRI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-[[4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3-methoxyphenyl]hydrazinylidene]-2-cyanoacetyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(NN=C(C(=O)NC(=O)OCC)C#N)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 FEEUEBMBVGIQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVIOKRWHGOILAU-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical class O=C1CNNC(=O)N1 ZVIOKRWHGOILAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCXWEGLTDOJFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CC#N BTCXWEGLTDOJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZLYSZNRLNBRG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHZLYSZNRLNBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLIIUQCAQUTGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 HPLIIUQCAQUTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZOSGAEMVFPNO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazinan-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(N2C(NC(=O)CN2)=O)C=C(Cl)C=1C(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VHZOSGAEMVFPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDNESUWVDWWHI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazinan-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CNN1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 YFDNESUWVDWWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHXFLPGXFSVFF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-3-methoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC(C(C#N)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=C1N1N=CC(=O)NC1=O KNHXFLPGXFSVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQDAUXYIWCRQD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl REQDAUXYIWCRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWSXJLBJRIYMA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FUWSXJLBJRIYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOAUGIXIUTVGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazinan-2-yl)phenyl]-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)CN2)=O)C=C1Cl AKOAUGIXIUTVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAJPDPCKNMMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazinan-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)CN2)=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(F)C=C1 XEAJPDPCKNMMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVKDEMZSWMHOA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=1C(=CC(=CC=1Cl)N1C(NC(=O)C=N1)=O)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 LQVKDEMZSWMHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBROBHDUKDNAM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-phenylethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1Cl)N1C(NC(=O)C=N1)=O)Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 FGBROBHDUKDNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCXSECJHSTTZSE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1Cl)N1C(NC(=O)C=N1)=O)Cl)C(=O)N1CCCC1 SCXSECJHSTTZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXGXMICDLJXSR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[chloro-(2,4-dichlorophenyl)methyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C=1C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C(Cl)C=1C(Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YCXGXMICDLJXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUDPPKUPCNJDC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-benzoyl-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazinan-2-yl)-2,6-dichlorophenyl]-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)N1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 CRUDPPKUPCNJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRBSXFPVWPZIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-benzyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)-2,6-dichlorophenyl]-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C=N2)=O)C=C1Cl YQRBSXFPVWPZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMOATWQGMSYBG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3-methoxyphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 FDMOATWQGMSYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOUAPCRNCHPNBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-cyanomethyl]-3-methoxyphenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(N2C(NC(=O)C(C(O)=O)=N2)=O)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 AOUAPCRNCHPNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HUQXVCMANCHPAD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)CNN1C1=CC=CC=C1 HUQXVCMANCHPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGPCOQNUQVZURR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)C=NN1C1=CC=CC=C1 XGPCOQNUQVZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWROFZSRBWNR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxo-2h-1,2,4-triazine-6-carbonitrile Chemical compound O=C1NN=C(C#N)C(=O)N1 BVMWROFZSRBWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLDLUFZXHBNSS-UHFFFAOYSA-N CCC([CH2-])O Chemical compound CCC([CH2-])O BKLDLUFZXHBNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZPSHIFYZXJIQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)C(C#N)C2=CC=C(C=C2)Cl)N Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)C(C#N)C2=CC=C(C=C2)Cl)N NIZPSHIFYZXJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N Nitroanisol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZUMUOBASEJLB-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1=CCCC=C1N(C(N1)=O)N=CC1=O)Cl Chemical compound O=C(CC1=CCCC=C1N(C(N1)=O)N=CC1=O)Cl MZZUMUOBASEJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N Potassium-45 Chemical group [45K] ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GPERCBNGGRRDIJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,1,2,3-tetrol Chemical compound CC(O)C(O)C(O)O GPERCBNGGRRDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N clazuril Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical class CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC#N HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFVBPYVNUCWJX-UHFFFAOYSA-M ethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](C)(C)C KVFVBPYVNUCWJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BOWOPMVHZHKSPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;pyridine Chemical compound CN(C)C(C)=O.C1=CC=NC=C1 BOWOPMVHZHKSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N silver cyanide Chemical compound [Ag+].N#[C-] LFAGQMCIGQNPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098221 silver cyanide Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical class CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, -94634
Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-l,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi 5 .. Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä alkueläin
tenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4h)-dionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 r2 o /=|=\ VNr^4 <*> Ί 1 R3 R5 15 jossa
Ar on halogeenilla substituoitu tienyyli tai ryhmä, jolla on kaava a 20 R6 (a) jossa R6 on vety, halogeeni tai metoksi; 25 R on vety tai C1.6-alkyyli ; R1 on syaani tai ryhmä, jolla on kaava -C(=0)-Y-R9, jossa R9 on vety, fenyyli tai C1.4-alkyyli ja Y on 0, NR10 tai suora sidos, ja R10 on vety tai R9 ja R10 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 30 4-(C1_4-alkyyli )piperatsinyyliryhmän; R2 ja R3 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, halogeenia, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksia; R4 on vety, bentsyyli, C1.4-alkyyli tai fenyyli-C3.4-alkenyyli; ja 35 R5 on vety, Cj^-alkyylikarbonyyli tai fenyylikarbo- nyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad·; 2 -54634 ditiosuolojen ja metalli- tai amiinisubstituutiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi.
2-fenyyli-as-triatsiini-3,5(2H,4H)-dioneja ja niiden käyttöä kokkidioosin kontrolloimisessa on kuvattu US-5 patenttijulkaisussa nro 3 912 723. Kyseisten triatsiinien fenyyliosa voi muun muassa olla substituoitu bentsoyy-li-, a-hydroksifenyylimetyyli- ja fenyylisulfonyyliradi-kaalilla ja niillä on kaava
10 OR
15 jossa X on mm. C=0 tai CHOH.
Substituoidut 2-fenyyliheksahydro-l,2,4-triatsii-ni-3,5-dionit ja niiden käyttö taisteltaessa alkueläimiä vastaan on esitetty EP-hakemusjulkaisussa nro 0 154 885. Niillä on kaava 20 . O 11 1
H
25 jossa X on 0 tai S(0)n, jossa n on 0, 1 tai 2. Tässä julkaisussa kuvataan vain yleisesti, muttei esimerkein, yhdisteitä, joissa X on C=0.
Tässä hakemuksessa kuvatut kaavan I mukaiset 5,6-30 dihydro-2-fenyyli-l,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionit ; eroavat edellä mainituista triatsinoneista 2-fenyyliosan spesifisen substituution osalta, jolloin syntyy 5,6-dihyd-ro-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dioneita, jotka ovat hyvin tehokkaita tuhottaessa tai ehkäistäessä alkueläinten kas-35 vua kohteissa, jotka kärsivät alkueläinten aiheuttamista haitoista.
3 - 54654
Lisäksi FR-patenttijulkaisussa nro 2 231 378 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 5 _}=^_ ^~N\_ ^y^-ou^-,Nj=o jossa kaksi aromaattista rengasta liittyy toisiinsa joko 10 -0- tai -CH2-0-sillan välityksellä.
EP-hakemusjulkaisussa nro 0 058 534 puolestaan kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava
O R
O-CH:-%=>=0 jossa yksi aromaattinen rengas on liittynyt heterosykli-seen osaan metyleeni (-CH2-) osan välityksellä.
20 Edellä olevissa määritelmissä termi "halogeeni” liittyy fluoriin, klooriin, bromiin ja jodiin; "C^-alkyy-lin" on tarkoitettu käsittävän suorat ja haarautuneet hii-livetyradikaalit, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyy-25 li, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat; "C3.4-alkenyylin" on tarkoitettu käsittävän suorat ja haarautuneet hiilivetyradikaalit, joissa on yksi kaksoissidos ja joissa on 3-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 3-prope-nyyli, 2-butenyyli ja vastaavat.
30 Edullisia yhdisteitä keksinnössä ovat ne, joissa Ar '1 on kaavan a mukainen ryhmä, jossa R6 on halogeeni, ja R2 ja R3 ovat itsenäisesti halogeeni tai vety.
Erityisen edullisia yhdisteitä keksinnössä ovat ne edulliset yhdisteet, joissa R6 on 4-kloori, R on vety, R2 35 on 2-kloori, R3 on 6-kloori tai vety ja R* on vety.
• 4 '94634
Edullisimpia yhdisteitä keksinnössä ovat 2,6-di-kloori-α- (4-kloorifenyyli ) -4- (3,4,5,6-tetrahydro-3,5-diok-so-1,2,4-triatsin-2(1H)-yyli)bentseeniasetonitriili ja 2-kloori-a-( 4-kloorifenyyli )-4- ( 3,4,5,6-tetrahydro-3,5-diok-5 so-1,2,4-triatsin-2(lH)-yyli)bentseeniasetonitriili ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-, metalli- tai amiinisubstituutiosuolat.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi 10 on tunnusomaista, että pelkistetään välituote, jolla on kaava II
f °\ R1 L· V-N-R4 1 / l\ \
Ar —C—(\ /)—N )=0 . 15 (II) R3 jossa Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-a 20 R2 o.
R‘ ,= ^—N—R4 <I_a)
25 R3 H
jossa Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen kaavan I-a mukainen yhdiste mahdollisesti N-alkyloidaan reagenssilla, jolla on kaava lii 30 R5'a-W (III) jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä ja R5‘a on Cj^-alkyy- likarbonyyli tai fenyylikarbonyyli, jolloin saadaan yhdis- 35 te, jolla on kaava 1-b 5 - 54634 Ϋ & R1 /= L N-R4
Vi/~N' /^° (I"b) R W N—'
5 1 I I
R3 R5·.
jossa Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan 10 toisikseen funktionaalisten ryhmien muuntoreaktioilla; ja haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti vaikuttaviksi, myrkyttömiksi happoadditiosuo-loiksi tai metalli- tai amiinisubstituutiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai emäksellä, tai päinvas-15 toin, muutetaan happoadditiosuola tai metalli- tai amiini-substituutiosuola vapaaksi emäkseksi emäksellä tai hapolla; ja/tai valmistetaan niiden stereokemialliset isomeerit.
Mainittu pelkistys suoritetaan mukavasti seuraamal-20 la alalla tunnettuja menetelmiä 1,2,4-triatsiini-3,5- ( 2H, 4H)-dionin muuttamiseksi 5,6-dihydro-l, 2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dioniosaksi. Lukuisia sellaisia reaktioita on kuvattu esimerkiksi EP-hakemusjulkaisussa nro 0 154 885 ja viitejulkaisuissa, joihin siinä viitataan.
25 Mainittu pelkistys voidaan esimerkiksi suorittaa saattamalla kaavan II mukainen lähtöaine kosketuksiin vedyn kanssa sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi Raney-nikkelin, platinan, palladiumin, platina(IV)oksidin ja vastaavien kanssa. Edullisesti kyseinen pelkistys suorite-30 taan saattamalla kaavan II, mukainen lähtöaine reagoimaan : sinkin kanssa etikkahapossa tai tina(II)kloridin kanssa vetykloridihapossa, valinnaisesti reaktioinertin orgaanisen liuottimen tai sellaisten liuottimien seoksen läsnäollessa, joista esimerkkeinä mainittakoon alempi alkanoli, 35 esim. metanoli tai etanoli; hiilivety, esim. metyylibent- I · 6 - 94634 seeni tai dimetyylibentseeni; ketoni, esim. 2-propanoni, 1-butanoni; eetteri, esim. tetrahydrofuraani, 1,2-dimetok-sietaani, 1,4-dioksaani, esteri, esim. etyyliasetaatti; N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi; pyridiini; 5 etikkahappo. Korkeampia lämpötiloja voidaan käyttää reaktionopeuden nostamiseksi.
Kaavan I-a mukaisen yhdisteen N-alkylointi reagens-sille R5’a-W voidaan suorittaa seuraamalla alalla tunnettuja N-alkylointimenetelmiä. N-a-alkylointi suoritetaan muka-10 vasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; alempi alkano-li, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoli, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaa-15 vat; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat; N,N-dimetyyliformamidi (DMF); dimetyyliasetamidi (DMA); nitrobentseeni; dimetyy-lisulfoksidi (DMSO); l-metyyli-2-pyrrolidinoni; ja vastaavat. Sopivan emäksen kuten esimerkiksi alkalimetallikarbo-20 naatin tai -vetykarbonaatin, natriumhydridin tai orgaani sen emäksen, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaaniamiinin tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinin lisäystä voidaan käyttää hapon poistamiseksi, jota vapautuu reaktion kuluessa. Joissakin olosuhteissa jodidisuolan lisäys, edul-25 lisesti alkalimetallijodidin, on sopivaa. Jonkin verran « korotetut lämpötilat voivat nostaa reaktionopeutta.
W merkitsee poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyyliok-siryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyyli-30 sulfonyylioksi.
; : Kaavan I yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen » · « seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä funktionaalisten ryhmien muuntoreaktiolle. Joihinkin esimerkkeihin viitataan jäljessä.
35 Jotta kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteelliset esitykset tulisivat yksinkertaisemmiksi, näitä ryhmien « 7 · 54634 muuntoreaktioita valaisevissa kaavioissa, ryhmää
R2 O
/H, 5 ^ y *5 on tässä jäljessä merkitty symbolilla D.
Esimerkiksi kaavan I yhdisteet, joissa R1 on syaani, 10 mainittujen yhdisteiden ollessa kaavan I-c mukaisia, voidaan osittain tai kokonaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on karboksyyli- tai aminokarbonyyliryhmä, edellisten yhdisteiden ollessa kaavan I-e mukaisia ja jälkimmäisten kaavan I-d mukaisia.
15 Mainittu osittainen hydrolyysi suoritetaan vesipitoisessa happamassa väliaineessa, esim. vesipitoisessa rikki-, ve-. tykloridi- tai fosforihappoliuoksessa, huoneen lämmössä tai hieman korotetussa lämpötilassa. Täydellinen hydrolyysi tapahtuu, jos nostetaan joko reaktiolämpötilaa tai 20 reaktioaikaa tai molempia. Mainitussa täydellisessä hydro-lyysissä voi olla edullista lisätä toista happoa reaktio-seokseen, esim. etikkahappoa. Kaavan I-d mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan I-e mukaisia yhdisteitä, käsittelemällä kaavan I-d 25 mukaisia lähtöaineita vesipitoisella happoliuoksella samalla tavalla kuin, josa hlautaan kaavan I-c mukaisista yhdisteistä kaavan I-e mukaisia yhdisteitä.
NH I 1
CN osittainen CO
Sr-c-D hydrolyysi Ar-£-D
, i
R \ ν' R
(I-c) N. ν' (I-d) hydrolyysi 0H hydrolyysi 35 \o.i/
Ar-C-D
.* I
R
(I-e) s - 94634 jolloin Ar, R ja D merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan I-e mukaiset hapot voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan I-g mukaisiksi asyylihalogenideiksi käsittelemällä sopivalla halogenoivalla aineella, kuten esimer-5 k;i.ksi tionyylikloridilla, pentakloorifosforaanilla, sulfu-ryylikloridilla. Näin saaduista kaavan I-g mukaisista asyylihalogenideista voidaan edelleen johtaa vastaavia kaavan I-h mukaisia amideja saattamalla kaavan I-g mukaiset lähtöaineasyylihalogenidiyhdisteet reagoimaan sopivien 10 amiinien kanssa valinnaisesti sopivan liuottimen, kuten eetterin, esim. tetrahydrofuraanin, asetonitriilin, tri-kloorimetaanin tai dikloorimetaanin läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti kyseiset kaavan I-g mukaiset asyy-lihalogenidit voidaan mukavasti muuttaa vastaaviksi kaavan 15 I-i mukaisiksi fenryyli- tai kaavan I-j mukaisiksi alkyy-liketoneiksi saattamalla kaavan I-g mukainen yhdiste reagoimaan bentseenin tai substituoidun bentseenin kanssa Lewis-happokatalyytin, kuten alumiinikloridin, (I-j):n tapauksessa metallialkyylin, esim. metyylilitiumin, butyy-20 lilitiumin läsnäollessa, valinnaisesti sopivan katalyytin, esim. kupari(I)jodidin, tai kompleksimetallialkyylin läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa.
Kaavan I-g mukaiset asyylihalogenidit voidaan li-25 säksi muuttaa vastaaviksi kaavan I-k mukaisiksi fenyyli-tai alkyyliestereiksi sopivalla alkoholyylireaktiolla.
Lisäksi kaavan I-e mukaiset hapot voidaan esteröidä kaavan I-k mukaisiksi estereiksi seuraten alalla tunnettuja menetelmiä, esim. käsittelemällä lähtöhappoja alkyyli-30 halogenidilla sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa, : esim. N,N-dimetyyliformamidissa tai N,N-dimetyyliasetami- • · dissa alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa.
9 - 94634 9 9
COhalo- ^ R ^ R
geeni HN 0=c-n (t haloaenointi . ' ^R1U 1 r10 ^ Ar-C-D _^ Ar-c-D K (I-h)
R R
5 (i-g)N.
esteröinti r9 aoH N.
/ N\ fenyylihalogenidi/Lewis- / CuI \happo C14-alkyyli 10 g_a °=c-o-R 0=C-(c1_4-aIkyyli) o=c-( fenyyli)
Ar-C-C) Ar-C-D Ar-C-D
i 1 1
R R R
(I-O (Ι-j) (i-i) 15 jolloin Ar, R, D, R9 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä ja R9'a on fenyyli tai C^-alkyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa joko R4 tai R5 on vety, voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, 20 joissa R4 ja/tai R5 on muu kuin vety, N-alkyloimalla tai N-asyloimalla lähtöyhdisteet seuraten alalla tunnettuja menetelmiä, esim. seuraten samoja menetelmiä kuin tässä edellä kuvattiin (I-b):n valmistukselle lähtien (I-a):sta.
Joukko välituotteita ja lähtöaineita edellä olevis- 25 sa valmistuksissa on tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaan, joilla valmistetaan mainittuja tai samanlaisia yhdisteitä ja muut ovat uusia. Joukko sellaisia valmistusmenetelmiä kuvataan jäljessä yksityiskohtaisemmin.
30 Useat kaavan II mukaisista välituotteista ovat tun- : : nettuja yhdisteitä ja niiden synteesi on kuvattu EP-hake-
musjulkaisussa nro 0 170 316. Ne voidaan yleensä valmistaa syklisoimalla välituote, jolla on kaava VIII
* m - 94634 10 1 . i r2 i ** 4 R A-\ ° r o
Ar-C-V^ y-NH-N=C-C-N-C-L (VIII) 5 r3
ja eliminoimalla ryhmä E näin saadusta triatsiinidionista, jolla on kaava IX
10 1 R\2 °x\
Wr4
Ar-C-C' X)-N >0 (IX) iV m
R E
15 jolloin Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, L merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten Cj.g-alkyy-lioksi, halogeeni tai vastaava, ja ryhmä E on sopiva elektroneja puoleensavetävä ryhmä, joka voidaan mukavasti eliminoida kaavan IX mukaisesta triatsiinidionista, kuten 20 esim. karboksyyli-, sulfonyylioksi-, sulfinyylioksiryhmä tai niiden edeltäjä ja/tai johdannainen, esim. esteri, amidi, syanidi, C1.6-alkyylisulfonyylioksi, fenyylisulfo-nyylioksi, C^-alkyylifenyylisulfonyylioksi ja halogeenife-nyylisulfonyylioksi ja vastaavat ryhmät.
25 Erityisen sopiva menetelmä kaavan II mukaisten vä- i lituotteiden valmistamiseksi koostuu kaavan VIII-a mukaisen välituotteen syklisoimisesta ja E1-funktionaalisuuden eliminoimisesta näin saadussa kaavan IX-a mukaisessa välituotteessa. (VIII-a):ssa ja (IX-a):ssa E1 merkitsee syaa-30 ni-, C1.6-alkyylioksikarbonyyli- tai amidoryhmää ja Ar, R, : : R1, R2, R3, R4 ja L merkitsevät samaa kuin kaavassa II edel-
• « I
lä.
- 94634 11 1 R" 4 R A-^ 0 R 0
. IJ/ \\ II i II
Ar-C^' ')-MH-N=C-C-N-C-L (VIIi-a)
5 RJ
syklisointireaktio χ R2 O
10 * /Γ^Λ ^—N-r4 E1 :n elirni- Är'KV/A-r (IX_a) —->(II) R τγ-7 —nointi R3 E1 15 Syklisointireaktio voidaan saada aikaan seuraamalla alalla tunnettuja syklisointimenetelmiä, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Monatshefte der Chemie, 94, 258-262 (1963), esim. lämmittämällä kaavan VIII-a mukaista lähtöyhdistettä yli sen sulamispisteen, tai palautusjääh- 20 dyttämällä (VIII-a):n seosta sopivan liuottimen, kuten esimerkiksi aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseenin, metyylibentseenin tai dimetyylibentseenin, hapon, esim. etikkahapon, kanssa, valinnaisesti emäksen esim. kalium-asetaatin, natriumasetaatin ja vastaavien, läsnäollessa.
* 25 E^funktionaalisuuden eliminointi voidaan saada ai kaan seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Monatshefte der Chemie, 96, 134-137 (1965), esim. muuttamalla (IX-a) karboksyyli-hapoksi (X) sopivassa happamassa reaktioväliaineessa, ku- 30 ten etikkahappo, vetykloridihapon vesiliuokset tai niiden : seokset. Korotetut lämpötilat voivat nostaa reaktion no- •« peutta.
Näin saadut karboksyylihapot, joilla on kaava X
35 . R2 o I n-R4
R3 C00H
12 - 94634 jossa Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä voidaan muuttaa kaavan II mukaiseksi välituotteeksi alalla tunnetuilla dekarboksylointimenetelmillä, esim. kuumentamalla karboksyylihappoa (X) tai kuumentamalla (X):n liuos-5 ta 2-merkaptoetikkahapossa, kuten on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa nro 3 896 124.
Kaavan VIII mukaiset välituotteet voidaan yleensä valmistaa saattamalla kaava XI mukainen diatsoniumsuola reagoimaan kaavan XII mukaisen reagenssin kanssa 10 R2 r1 E O R4 0
I /f \\ i . I II I II
Ar-c// / N2 X + CH2-C_N—C_L _> <VIII) R (XII)
R
15 (XI> jolloin X' merkitsee sopivaa anionia ja Ar, R, R1, R2, R3, R4, E ja L merkitsevät samaa kuin edellä.
(XI):n reaktio (XII):n kanssa voidaan mukavasti suorittaa sopivassa reaktioväliaineessa, kuten on kuvattu 20 esimerkiksi julkaisussa Monatshefte der Chemie, 94, 694-697 (1963). Sopivia reaktioväliaineita ovat esimerkiksi natriumasetaatin vesiliuokset, pyridiini ja vastaavat.
Lähtöaineena käytettävät diatsoniumsuolat (XI) voidaan saada vastaavasta kaavan XIII mukaisesta amiinista * 25 seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä, esim. antamalla jälkimmäisen reagoida alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-linitriitin, esim. natriumnitriitin kanssa sopivassa reaktioväliaineessa 1 r2
30 i A
: Ar-C-T^ /"^2 + Mn+(N02)n _!_^ (XI) 1 7 (XIII) 35 jolloin Mn* on alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikationi, u 13 94634 n on kokonaisluku 1 tai 2 ja Ar, R, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan XIII mukaiset amiinit voidaan valmistaa seuraamalla menetelmiä, jotka ovat analogisia US-patenttijul-5 kaisussa nro 4 005 218 julkaistujen menetelmien kanssa.
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa R1 on syaani ja joita välituotteita voidaan kuvata kaavalla II-a R2 o *r-?w">>° <»-> R Ύ voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa muuttamalla nitriili-15 funktioksi kaaavan XV mukaisessa triatsiinidionissa oleva hydroksifunktio jolloin Ar, R, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin kaavassa II.
‘ 25 (XV):n muuttaminen (II-a):ksi voidaan saada aikaan alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi muuttamalla ensin hydroksifunktio sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi ja sen jälkeen muuttamalla tämä poistuva ryhmä nitriilifunk-tioksi näin saadussa välituotteessa, jolla on kaava XVI 30 : r2 °\ Y /-h\ ^— n-r4 35 ' > 14 94634 jossa W merkitsee aikaisemmin määritellyllä tavalla sopivaa reaktiivista poistuvaa ryhmää ja Ar, R, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä.
Esimerkiksi, kun W on kloori, välituote (XVI) voi-5 daan valmistaa saattamalla (XV) reagoimaan tionyyliklori-din kanssa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa.
(XVI):n muuttaminen (II-a):ksi voidaan saada aikaan esim. saattamalla (XVI) reagoimaan syanidin, kuten esimerkiksi alkalimetallisyanidin, esim. kaliumsyanidin, nat-10 riumsyanidin, kuparisyanidin, hopeasyanidin ja vastaavien kanssa haluttaessa sopivan liuottimen läsnäollessa.
Kaavan II mukaiset välituotteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla kaavan XVII mukaisen 1,2,4-triatsiini-3,5-(2H,4H)-dionin reagoimaan kaavan VI mukai-15 sen aromaattisen yhdisteen kanssa * rh 0jr- k-*4
Ar-C-V v~W + HN )=0 __i (II} 1 N ' R o3
20 R
(VI) (XVII) jolloin W on sopiva poistuva ryhmä ja Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin kaavassa II. (VI):n reaktio (XVII):n kanssa suoritetaan mukavasti sopivassa reaktio-25 inertissä liuottimessa, edullisesti korotetussa lämpöti lassa ja sopivan emäksen läsnäollessa. Sopivia reaktio-inerttejä liuottimia voivat esimerkiksi olla aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni ja dimetyy-libentseeni; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorime-30 taani ja trikloorietaani; dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetami-di, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat.
Kaavan II mukaiset välituotteet voidaan myös muuttaa toisikseen seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä 35 funktionaalisten ryhmien muuntoreaktioille. Joukko sellai- - 94634 15 siä ryhmien muuntoreaktioita esitetään seuraavassa kaaviossa. Rakenne-esitysten yksinkertaistamiseksi kaavan II mukaisissa välituotteissa näissä kaavoissa, ryhmää
5 R2 O
-b-tp' R3 10 on seuraavassa merkitty symbolilla D'.
nh2 CN lo
Ar-c-D' osittainen hydrolvys^ Ar-C-D' i ' 7 i
R \ / R
15 (Il-a) N. (Il-b) hvdrolvvsi hydrolvvsi \4V '
Ar-C-D
20 R
(II-c) (Il-a):n muuttaminen (II-b):ksi, (Il-a):n muuttaminen (II-c):ksi ja (II-b):n muuttaminen (II-c):ksi voidaan mukavasti tehdä seuraamalla samoja menetelmiä, kuin edellä * 25 on kuvattu (I-c):n muutokselle (I-d):ksi, (I-c):n muutok selle (I-e):ksi ja (I-d):n muutokselle (I-e):ksi.
Seuraavalla kaaviolla voidaan esittää vielä sarja näitä ryhmien muuntoreaktioita.
94634 » 16 9 9 COhalo- __R - geeni hn^ 0=c-N ^ ;η (II-c> halocenointi χ Ar_<LD' "R x Ar-C-D1 R" (II-E)
7 I 7 I
R R
, (Il-e) v 5 / N.
° .... 9-a \ esteromti R, OH \ _ ,.,, .,., V \ fenyylihalogenidi/ / Cul \ Lewis-happo / cj__ ^-alkyyli " Q_a ^ 10 0=c-o-R 0=c-(c1_4-alkiYli) o=c-(fenyyli)
Ar-C-D Ar-C-D Ar-C-D
I I I
R R R
(11 — i) ' (Il-h) (Il-g) jolloin Ar, R, D1, R9 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä 15 ja R9‘a on fenyyli tai C^-alkyyli.
Muutos (II-c):stä (II-e):ksi, (II)-e:stä (II-f):ksi, (II-c):stä (II-i):ksi, (II-e):stä (II-i):ksi, (II-e):stä (II-h):ksi ja (II-e):stä (II-g):ksi voidaan mukavasti tehdä seuraten samoja menetelmiä kuin edellä on 20 kuvattu muutokselle (I-e):stä (I-g):ksi, (I-g):stä (I-h):ksi, (I-e):stä (l-k):ksi, (I-g):stä (I-k):ksi, (I-g):stä (I-j):ksi ja (I-g):stä (I-i):ksi.
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa R4 on vety, voidaan muuttaa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa • 25 R4 on muu kuin vety, N-alkyloimalla lähtöyhdisteet seuraa malla alalla tunnettuja menetelmiä, esim. menetelmiä, jotka tässä edellä on kuvattu (I-b):n valmistukselle (I-a):sta.
Joukko edellä olevissa valmistuskaavioissa maini-30 tuista välituotteista on uusia yhdisteitä.
: Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tera peuttisesti vaikuttaviksi, myrkyttömiksi happoadditiosuo-loikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten vetyhalogenidihappo, 35 esim. vetykloridi, vetybromidi ja vastaavat, ja rikkihap- - 94634 17 po, typpihappo, fosforihappo ja vastaavat; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydrok-sietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaani-di-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-bu-5 teenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaani- di-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisul-foni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibent-seenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibent-soe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavat hapot. Päin-10 vastoin voidaan suolamuoto muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä emäksellä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useamman happaman protonin, voidaan myös muuttaa terapeuttisesti vaikuttaviksi, myrkyttömiksi metalli- tai 15 amiinisubstituutiosuolamuodoikseen käsittelemällä sopivil la orgaanisilla tai epäorgaanisilla emäksillä. Sopivia epäorgaanisia emäksiä voivat esimerkiksi olla ammoniakki tai alkali- tai maa-alkalimetalleista saadut emäkset, esim. alkalimetalli tai maa-alkalimetallioksidit tai -hyd-20 roksidit, kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, ka- liumhydroksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, kalsiumoksidi ja vastaavat; alkali- tai maa-alkalimetalli-hydridit, esim. natriumhydridi, kaliumhydridi ja vastaavat; alkalimetalli vetykarbonaatit tai -karbonaatit, esim.
25 natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbo- naatti, kalsiumkarbonaatti ja vastaavat. Sopivia orgaanisia emäksiä voivat olla esimerkiksi primaariset, sekundaariset ja tertiaariset alifaattiset ja aromaattiset amiinit, kuten esimerkiksi metyyliamiini, etyyliamiini, 30 propyyliamiini, isopropyyliamiini, neljä butyyliamiinin isomeeriä, dimetyyliamiini, dietyyliamiini, dietanoliamii-ni, dipropyyliamiini, di-isopropyyliamiini, di-n-butyyli-amiini, pyrrolidiini, piperidiini, morfOliini, N-metyyli-morfOliini, trimetyyliamiini, tripropyyliamiini, kinukli-35 diini, pyridiini, kinoliini, isokinoliini, dietanoliamiini is 94634 ja 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]-oktaani; tai kvaternaariset ammoniumemäkset, esim. tetrametyyliammoniumhydroksidi, trimetyylibentsyyliammoniumhydroksidi,trietyylibentsyyli-ammoniumhydroksidi, tetra-etyyliammoniumhydroksidi ja tri-5 metyylietyyliammoniumhydroksidi.
Kaavoista I ja II ilmenee, että kyseisissä yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi. Sen mukaisesti nämä yhdisteet voivat esiintyä kahdessa eri enantiomeerimuodossa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja välituotteiden kaavan II 10 mukaiset puhtaat enantiomeerimuodot voidaan saada käyt tämällä alalla tunnettuja menetelmiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat, metalli- tai amiinisubsti-tuutiosuolat ja mahdolliset stereokemialliset isomeerimuo- 15 dot ovat käyttökelpoisia aineita torjuttaessa alkueläimiä.
Esimerkiksi, mainittujen yhdisteiden on havaittu olevan vaikuttavia montaa erilaista alkueläinlajia vastaan, esimerkkeinä mainittakoon Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora ja Sporozoa.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttises ti sopivat happoadditiosuolat, metalli- tai amiinisubsti-tuutiosuolat ja mahdolliset stereokemialliset isomeerimuo-dot ovat erityisen käyttökelpoisia aineita torjuttaessa Rhizopodaa, kuten esimerkiksi Entamoeba; ja Mastigophoraa, 25 kuten esimerkiksi Trichomonas, esim. Trichomonas vagina lis, Histomonasta, esim. Histomonas maleagridis, ja Trypanosoma spp., ja voimakkaan vaikutuskykynsä johdosta torjuttaessa alkueläimiä, mainitut yhdisteet ovat käyttökelpoisia estettäessä alkueläinten kasvua ja tarkemmin, niitä 30 voidaan käyttää hoidettaessa kohteita, jotka kärsivät al-• kueläinten aiheuttamista haitoista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen, metalli- tai amiini-substituutiosuolojen ja mahdollisten stereokemiallisten 35 isomeerimuotojen voimakas alkueläintenvastainen vaikutus 19 94634 käy selvästi ilmi seuraavista kokeista saaduista tiedoista.
Vertailuyhdisteenä on läheisintä tunnettua tekniikkaa edustava yhdiste V, joka on esitetty US-patenttijul-5 kaisun nro 3 912 723 palstan 14 rivillä 50 ja jolla on kaava
o'H
c‘X/XXcC
Antikokkidiaalinen vaikutuskoe Eimeriä tenellaa 15 vastaan
Hisex-kanoja ruokittiin kaupallisella perusannoksella, joka ei sisällä kokkidiostaattisia aineita.
18 päivän ikäiset kanat jaettiin kahden linnun ryhmiin. Vettä tarjottiin automaattisesti ja lääkittyä 20 ruokaa tarjottiin mielin määrin infektiopäivästä (päivä 0) seitsemänteen päivään (ei sisältynyt mukaan) infektion jälkeen. Lääkitsemätöntä ruokaa tarjottiin mielin määrin kahdelle neljän linnun ryhmälle infektoitumattomina ja infektoituina vertailuryhminä.
* 25 Lääkitsemätön ruoka oli kaupallinen perusannos, joka ei sisällä kokkidiostaattista ainetta. Lääkitty ruoka valmistettiin lääkitsemättömästä ruoasta sekoittamalla jälkimmäinen kauttaaltaan tietyn määrän kanssa koeyhdis-tettä.
30 Päivänä 0 lintuihin istutettiin suun kautta 105 . itiöitynyttä Eimeria tenella -malariaplasmidin itiörakku- laa. Päivänä 5 ulosteiden laatu määritettiin ja pisteytettiin: 0 = ei väritäpliä 35 1 = yksi tai kaksi veritäplää 20 - 94634 2 = kolme - viisi veritäplää 3 = enemmän kuin viisi veritäplää
Seitsemäntenä päivänä itiörakkulatuotanto määritetään keräämällä ulosteet ja itiörakkuloiden luku grammaa 5 kohti ulostetta (OPG) ja linnut punnitaan.
Taulukossa 1 ensimmäinen sarake esittää keskimääräistä suhteellista painonmenetystä verrattuna infektoitu-mattomaan ryhmään. Toinen sarake esittää keskimääräisen ulosteiden pistearvon ja kolmas sarake valaisee keskimää-10 räistä itiörakkulalukua.
Taulukko 1
Yhd. Annos Keskimäär. Keskimäär. Keskimäär. itiö- 15 nro (ppm) suhteell. ulosteiden rakkuloiden lukum.
painonme- pistearvo (OPG) x 1000 netys 1 10 101 1 0 20 2 10 100 0 0 11 100 99 0 0 10 103 0 0 1 98 0 0 12 ’ 10 95 0 0 25 14 10 100 0 0 1 100 0 0 0,1 101 0 0 18 10 95 0,5 0 24 10 92 0 0 30 - ;: V 100 99 0 0 50 99 0,5 0 10 87 1,0 20 1 75 8,0 396 35 ---- • li 21 - 94634
Taulukossa 1 esitetyt tulokset osoittavat, että läheisintä tunnettua tekniikaa edustava vertailuyhdiste V on riittävän tehokas vasta annoksella 100 ppm, kun taas kaavan I mukaiset yhdisteet ovat riittävän tehokkaita jo 5 annoksella, joka on vain 10 ppm tai jopa sitäkin pienempi.
Alkueläinten torjuntaan voidaan valmistaa koostumukset, jotka sisältävän kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden happoadditiosuoloja, metalli- tai amiinisubstituu-tiosuoloja tai mahdollisia stereokemiallisia isomeerimuo-10 to ja vaikuttavana aineosana liuottimessa tai kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä laimennusaineessa tai kantajassa. Nämä koostumukset, jotka käsittävät vaikuttavan määrän kaavan I mukaista vaikuttavaa yhdistettä joko yksin tai yhdessä muiden, terapeuttisesti vaikuttavien 15 aineosien kanssa, seoksena sopivien kantajien kanssa, voidaan helposti valmistaa tavanomaisten farmaseuttisten me-. netelmien mukaan annettavaksi tavallisten antotapojen mukaan.
Edulliset koostumukset ovat annostusyksikkömuodos-20 sa, käsittäen annosta kohti vaikuttavan määrän vaikuttavaa ainetta seoksena sopivien kantajien kanssa. Vaikka vaikuttavan aineen määrä annostusyksikössä voi vaihdella suhteellisen laajoissa rajoissa, edullisia ovat annostusyksi-köt, jotka käsittävät noin 10 - noin 2000 mg vaikuttavaa : 25 ainetta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden alkueläintenvastais-ten ominaisuuksien johdosta on ilmeistä, että niiden avulla voidaan inhiboida ja/tai eliminoida alkueläinten kehittyminen lämminverisillä eläimillä, jotka kärsivät yhden 30 tai useamman alkueläimen aiheuttamista sairauksista, anta malla alkueläintenvastaisesti vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä, niiden farmaseuttisesti sopivaa hap-poadditiosuolaa, metalli- tai amiinisubstituutiosuoloja tai mahdollista stereokemiallista isomeerimuotoa.
35 Äärimmäisen voimakkaan kykynsä suhteen torjuttaessa
Coccidiaa ovat keksinnön I mukaiset yhdisteet siten mm.
« « 22 - 94634 hyvin käyttökelpoisia tuhottaessa tai estettäessä Cocci-dian kasvua lämminverisissä eläimissä. Sen mukaisesti ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden happoadditiosuolat, metalli- tai amiinisubstituutiosuolat ja mahdolliset ste-5 rpokemialliset isomeerimuodot käyttökelpoisia antikokkidi- aalisia aineita sekä kokkidiostaatteina.
Käyttökelpoisen antikokkidiaalisen ja kokkidio-staattisen vaikutuksensa vuoksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yhdessä minkä tahansa kiinteän, puoli-10 kiinteän tai nestemäisen kantajan kanssa, kuten edellä on kuvattu. Lisäksi, käyttökelpoisen kokkidiostaattisen vaikutuksensa vuoksi ko. yhdisteitä voidaan sekoittaa millaisen tahansa lämminverisille eläimille tarkoitetun ruoan kanssa, vaikka sitä voidaan myös antaa liuotettuna tai 15 suspendoituna juomaveteen.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus valaista tämän keksinnön aluetta. Ellei toisin ole määrätty, kaikki osat siinä ovat paino-osia.
Esimerkit 20 A) Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1
Menetelmä A
Sekoitettuun seokseen, jossa on 16 osaa 2-[3-kloo-ri-4- [ (2,4-dikloorifenyyli )hydroksimetyyli]fenyyli]-1,2,4-; 25 triatsiini-3,5(2H,4H)-dionia ja 150 osaa trikloorimetaa- nia, lisätään pisaroittain 5 minuutin aikana 16 osaa tio- nyylikloridia. Reaktion tapahtuessa loppuun sekoittamista jatketaan 3 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio-seos haihdutetaan vakuumissa. Lisätään metyylibentseeniä 30 ja koko seos haihdutetaan jälleen, jolloin saadaan 2-[3-kloori-4-[kloori(2,4-dikloorifenyyli)metyyli]fenyyli]- 1,2,4-triatsiini-3,5(2h,4H)-dioni.
Seosta, jossa on 12 osaa 2-[3-kloori-4-[kloori-( 2,4-dikloorifenyyli)metyyli]fenyyli]-1,2,4-triatsiini-35 3,5(2H,4H)-dionia ja 5,4 osaa kuparisyanidia, sekoitetaan ja kuumennetaan ensin 3 tuntia 130°C:ssa ja 3 tuntia
II
23 - *4634 180°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote liuotetaan trikloorimetaanin ja metanolin (90:10 tilavuuksista) seokseen. Epäorgaaninen sakka suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-5 grafialla silikageelillä käyttäen ensin trikloorimetaanin ja asetonitriilin (93:7 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 20 osaan N,N-dimetyyliformamidia ja 25 osaan 1,1'-oksibisetaania. Tuotteen annetaan kiteytyä, 10 suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 2-kloori-a-( 2,4-dikloorifenyyli )-4-( 4, 5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriiliä (välituote 1).
Menetelmä B
Sekoitettuun seokseen, jossa on 68 osaa 1-kloori 2-15 metoksi-4-nitrobentseeniä, 230 osaa 50 % natriumhydroksi-diliuosta, 5 osaa N,N,N-trietyylibentseenimetaaniaminium-kloridia ja 360 osaa tetrahydrofuraania, lisätään pisaroittaan 5 minuutin aikana liuos, jossa on 43,2 osaa 4-klooribentseeniasetonitriiliä 90 osassa tetrahydrofuraa-20 nia. Reaktion tapahtuessa sekoittamista jatketaan 4 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 2000 osaan murskattua jäätä. Koko seos tehdään happameksi konsentroidulla vety-kloridihapolla. Kerrokset erotetaan. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suoda-; 25 tetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibis-propaanista. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan a-(4-kloorifenyyli)-2-metoksi-4-nitrobentseeni-asetonitriili.
Seosta, jossa on 8,1 osaa a-(4-kloorifenyyli)-2-30 metoksi-4-nitrobentseeniasetonitriiliä, 2 osaa tiofeenin . liuosta metanolissa (4 %) ja 200 osaa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja 50°C:ssa 2 osan kanssa 5 % platinahii-lellä -katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vakuu-35 missä. Jäännöstä sekoitetaan pienen määrän kanssa 2-propa-nolia. Tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saa- 24 : 94634 « daan 4-amino-a-(4-kloorifenyyli)-2-metoksibentseeni aseto-nitriili.
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (5-10°C) seokseen, jossa on 5,6 osaa 4-amino-a-(4-kloorifenyyli)-2-metoksi-5 bentseeniasetonitriiliä, 6,2 osaa konsentroitua vetyklori-dihappoa ja 50 osaa etikkahappoa, lisätään pisaroittain 15 minuutin aikana liuos, jossa on 1,25 osaa natriumnitriit-tiä 10 osassa vettä noin 10°C:ssa. Reaktion tapahtuessa kaikkea sekoitetaan 60 minuuttia ja sitten lisätään 3,6 10 osaa vedetöntä natriumasetaattia ja 2,8 osaa etyyli-(2-syanoasetyyli)karbamaattia ja sekoittamista jatketaan 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadetaan 250 osaan vettä. Tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja liuotetaan trikloorimetaanin ja metanolin (90:10 tilavuuksista) 15 seokseen. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan vakuumissa, jolloin saa-20 daan etyyli-[2-[[4-[(4-kloorifenyyli)syanometyyli]-3-me-toksifenyyli]-hydratsono]-2-syanoasetyyli]karbamaatti.
Seosta, jossa on 8,3 osaa etyyli-[2-[[4-[(4-kloorifenyyli )syanometyyli]-3-metoksifenyyli]hydratsono]-2-sya-noasetyyli]karbamaattia, 1,77 osaa vedetöntä kaliumase-25 taattia ja 100 osaa etikkahappoa, sekoitetaan 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan veteen. Tuote suodatetaan pois ja liuotetaan trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdiste-30 taan pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen tri kloorimetaanin ja metanolin (90:10 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 2-[4-[(4-kloorifenyyli )syanometyyli] -3-metoksifenyyli] -2,3,4,5-tetrahydro-3,5-35 diokso-1,2,4-triatsiini-6-karbonitriili.
U
# · - „ 94634
ZD
Seosta, jossa on 4 osaa 2-[4-[(4-kloorifenyyli)-syanometyyli]-3-metoksifenyyli]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsiini-6-karbonitriiliä, 24 osaa konsentroitua vetykloridihappoa ja 40 osaa etikkahappoa, sekoi-5 tetaan ja palautusjäähdytetään 3 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös sekoitetaan veteen. Tuote uutetaan trikloorimetaanin ja metanolin (90:10 tilavuuksista) seoksella. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2-[4-[(4-kloorifenyyli)syanometyy-10 li]-3-metoksifenyyli]-2,3,4, 5-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsiini-6-karboksyylihappo.
Seosta, jossa on 4,2 osaa 2-[4-[(4-kloorifenyyli)-syanometyyli]-3-metoksifenyyli]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsiini-6-karboksyylihappoa ja 13 osaa 2-15 merkaptoetikkahappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 175°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 150 osaa vettä. Vesifaasi dekantoidaan ja jäljelle jäävä öljy sekoitetaan veteen. Koko seos käsitellään natriumvetykarbonaatilla. Tuote uutetaan trikloorimetaanin ja metanolin (90:10 tila-20 vuuksista) seoksella. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla si-likageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (97:3 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteyte-25 tään 8 osasta asetonitriiliä. Tuote suodatetaan pois, pestään 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan a-(4-kloorifenyyli)-4-(4, 5-dihydro-3, 5-diokso-l, 2,4-triat-sin-2(3H)-yyli)-3-metoksibentseeniasetonitriili (välituote 2).
30 Esimerkki 2 30 osaan rikkihappoliuosta vedessä (90:10 tilavuuksista) lisättiin pienissä erissä 5 minuutin aikana 2 osaa 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso- 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriiliä huo-35 neenlämmössä. Reaktion tapahtumisen aikana sekoittamista * 26 - 9 4 6 3 4 jatkettiin 2 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääve-teen. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuuksista) seosta 5 eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksibispro-paaniin. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 osaa (54 %) 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H) -yyli )bentsee-10 niasetamidia; sp. 160,7°C (välituote 26).
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttiset määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro- 3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetamidi; 15 sp. 276,4°C (välituote 27).
Esimerkki 3
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,2 osaa konsentroitua rikkihappoa, 5 osaa etikkahappoa ja 5 osaa vettä, lisättiin 1,5 osaa 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-20 dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeni-asetonitriiliä huoneenlämmössä. Koko seosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 100 osaan jäävettä. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja puhdistettiin pylväskromatografialla silikagee-: 25 Iillä käyttäen trikloorimetaanin, metanolin ja etikkahapon (95:4:1 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (59 %) 2-30 kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso- l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseenietikkahappoa; sp.
196,3°C (välituote 28).
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 13,2 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloo-35 rifenyyli)-4-(4, 5-dihydro-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsin-2(3H)- • · li 27 9 4 634 yyli)bentseeniasetamidia, 648 osaa konsentroitua vetyklo-ridihappoa ja 200 osaa etikkahappoa, sekoitettiin ja palautus jäähdytettiin 224 tuntia. Saatu tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja siirrettiin 100 osaa vettä. Nat-5 riumhydroksidiliuoksella käsittelyn jälkeen saatu liuos tehtiin happamaksi konsentroidulla vetykloridihapolla. Tuote suodatettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä käyttäen metyylibentseenin, tetra-hydrofuraanin ja etikkahapon (70:30:1 tilavuuksista) seos-10 ta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (27,8 %) 2,6-di-kloori-α-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso- 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseenietikkahappoa, sp.
219,5°C (välituote 29).
15 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 6 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloori-fenyyli )-4-( 4, 5-dihydro-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H ) -yyli)bentseeniasetonitriiliä, 1,5 osaa N,N-dietyylietaani-amiinia ja 40 osaa pyridiiniä, sekoitettiin huoneenlämmös-20 sä. Kaasumaista vetysulfidia poreilutettiin seoksen läpi 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös sekoitettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin pois, sekoitettiin 2-propanoliin ja suodatettiin jälleen pois. Tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä • 25 käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (97:3 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin 16 osasta asetonitriiliä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2’-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 30 osaa (21,1 %) 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-di- . hydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseenietaa- * nitioamidia; sp. 262,7°C (välituote 30).
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 2 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloori-35 f enyyli )-4-( 4, 5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H)- 94634 28 yyli)bentseenietikkahappoa ja 48 osaa tionyylikloridia, sekoitettiin 1 tunti palautusjäähdytyksessä. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 2,28 osaa (100 %) 2,6-di-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-5 lv2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetyylikloridia jään nöksenä (välituote 32).
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 2,28 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli )-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H)-10 yyli)bentseeniasetyylikloridia ja 18 osaa piperidiiniä, sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämmössä (eksoterminen reaktio). Kun oli lisätty vettä, liuos tehtiin happamaksi ve-tykloridihapolla. Tuote uutettiin trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuuksista) seoksella. Uute kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl- väskromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorime-. taanin, metanolin ja etikkahapon (95:4:1 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin 1 osa (44,0 %) 1-[2-(4-kloorifenyyli )-2-[2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)fenyyli]asetyyli]piperidiiniä; sp.
216,9°C (välituote 34).
Esimerkki 8 : 25 Seosta, jossa oli 2,28 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloo rifenyyli )-4-(4, 5-dihydro-3, 5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyliJbentseeniasetyylikloridia, 4,5 osaa pyrrolidiiniä ja 40 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämmössä. Kun oli haihdutettu vakuumissa, jäännös siirrettiin 30 veteen ja seos tehtiin happamaksi vetykloridihapolla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suoda-tettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat 35 fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kui-
II
29 94634 vattiin vakuumissa 48 tuntia 110°C:ssa, jolloin saatiin 0,8 osaa (36,2 %) 1-[2-(4-kloorifenyyli)-2-[2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H )-yyli ) fenyy-li]asetyyli]pyrrolidiiniä; sp. 153,9°C (välituote 35).
5 , Esimerkki 9
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 10 osaa 1-metyyli-piperatsiinia 45 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittaan liuos, jossa oli 6,7 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli )-4-(4,5-dihydro-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsin-10 2(3H)-yyli)bentseeniasetyylikloridia 45 osassa tetrahydro- furaania, 5 minuutin aikana. Kun kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneenlämmössä. Kun oli haihdutettu vakuumissa, jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja 15 metanolin (90:10 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös keitettiin asetonitriilissä. Jäähdytyksen jälkeen saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibis-propaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,8 osaa 20 (62,8 %) 1-[2-(4-kloorifenyyli)-2-[2,6-dikloori-4-( 4, 5- dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)fenyyli]ase-tyyli] -4-metyylipiperatsiinia; sp. 261,5°C (välituote 36).
Seuraten samaa menetelmää valmistettiin myös: 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diok-: 25 so-1,2,4-triatsin-2( 3H )-yyli )-N-metyylibentseeniasetamidi; sp. 278,7°C (välituote 37).
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 4,7 osaa alumiinitrikloridia ja 67,5 osaa bentseeniä, sekoitettiin jäähauteessa kunnes 30 lämpötila oli ±10°C. 15 minuutin aikana lisättiin pisaroit-tain liuos, jossa oli 4,9 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli )-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetyylikloridia 22,5 osassa bentseeniä, tässä alhaisessa lämpötilassa (eksoterminen reaktio). Kun 35 kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin 20 tuntia % 30 94634 huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadettiin 500 osaan jäävettä ja tehtiin happamaksi konsentroidulla vetykloridihapolla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodat-5 tamalla silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja meta-nolin (95:5 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen kolme kertaa pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen ensin trikloorimetaanin ja metano-10 Iin (97:3 tilavuuksista) seosta ja sitten trikloorimetaanin ja metanolin (99:1 tilavuuksista) seosta ja lopuksi trikloorimetaanin ja etyyliasetaatin (92,5:7,5 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin 8 15 osasta etanolia. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (13,0 %) 2-[3,5-dikloori-4-[1-(4-kloorifenyyli)-2-okso-2-fenyylietyyli] fenyyli] -1,2,4-triatsiini-3, 5( 2H, 4H )-dionia, sp. 143,0°C (välituote 41).
20 Esimerkki 11
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-70°C, 2-propanoni/ C02-haude) liuokseen, jossa oli 5,7 osaa kupari(I)jodidia 67.5 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittain 37.5 osaa metyylilitiumin 1,6 M liuosta 1,1'-oksibisetaa- : 25 nissa, 15 minuutin kuluessa typpiatmosfäärissä. Kun kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia tässä matalassa lämpötilassa. Lisättiin seos, jossa oli 4,45 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2( 3H)-yyli )bentseeniasetyylikloridia 30 ja 22,5 osaa tetrahydrofuraania, pisaroittain 30 minuutin kuluessa -65°C:ssa. Kun kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin ensin 2 tuntia -60°C:ssa ja sitten 1 tunti -20°C:ssa. Lisättiin pisaroittain kyllästettyä ammoniumklo-ridiliuosta vedessä (eksoterminen reaktio). Sakka suoda-35 tettiin pois ja suodoksesta kuivattiin, suodatettiin ja li 31 94634 haihdutettiin orgaaninen kerros. Jäännös puhdistettiin kolme kertaa pylväskromatografiällä silikageelillä: kahdesti käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 ja 98:2 tilavuuksista) seosta ja sitten trikloorimetaanin ja 5 etyyliasetaatin (92,5:7,5 tilavuuksista) eluentteina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuu-missa. Jäännös sekoitettiin asetonitriiliin. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa (18,8 %) 2-[3,5-dikloori-10 4-[1-(4-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli]fenyyli]-1,2,4-tri- atsiini-3,5(2H,4H)-dionia; sp. 208,4°C (välituote 42).
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 5,53 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli )-4-(4,5-dihydro-3, 5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H)-15 yyli)bentseeniasetyylikloridia ja 160 osaa metanolia, sekoitettiin 1 tunti palautusjäähdytyslämpötilassa. Haihdutuksen jälkeen lisättiin vettä jäännökseen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-20 la silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin, metanolin ja etikkahapon (95:4:1 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin vielä pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin 25 (45:45:10 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat frak tiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (17,6 %) metyyli-2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli )-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)-bentseeniasetaattia; sp. 121,1°C (välituote 43).
30 Esimerkki 13
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 8,5 osaa 2,6-di-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso- 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseenietikkahappoa, 5,5 osaa kaliumkarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliformamidia, 35 lisättiin 8,52 osaa jodimetaania huoneenlämpötilassa. Kun 32 94634 oli sekoitettu 2 tuntia 40°C:ssa, reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin pois ja liuotettiin trikloorimetaaniin (jäljellä oleva vesi erottui). Orgaaninen kerros kuivattiin, 5 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografialla silikageelillä käyttäen trikloorime-taanin ja metanolin (99:1 tilavuuksista) seosta eluent-tina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä.
10 Tuote suodatettiin pois (suodos pantiin sivuun) ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäinen fraktio, jossa oli 1,9 osaa (20,9 %) metyyli-2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyy-li)-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetaattia. Syrjään pantu (katso yllä) 15 suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin toinen fraktio, jossa oli 4 osaa (44 %) metyyli-2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-3,5-diokso- 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetaattia jäännöksenä. Kokonaissaanto: 5,9 osaa (64,9 %) metyyli-2,6-dikloo-20 ri-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-3,5-diok so-l, 2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetaattia; sp.
173,4°C (välituote 45).
Esimerkki 14
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4 osaa 2,6-dikloo-.* 25 ri-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4- triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriiliä, 1,4 osaa kaliumkarbonaattia ja 22,5 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,84 osaa jodimetaania huoneenlämmössä. Reaktio-seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 40°C:ssa. Vakuumissa haihdu-30 tuksen jälkeen jäännös siirrettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Asetonitriilistä ki-teyttämisen jälkeen tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (59,2 %) 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-35 4-metyyli-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeni- asetonitriiliä; sp. 159,7°C (välituote 46).
Il: 33 94634
Seuraten samaa menetelmää valmistettiin myös: 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-[4,5-dihydro-3,5-diok-so-4-( f enyy lime tyyli )-1,2,4-triatsin-2( 3H)-yyli]bentseeni-asetonitriili; sp. 128,0°C (välituote 47); 5 2, 6-dikloori-a-( 4-kloorifenyyli )-4- ( 4,5-dihydro-4-metyyli- 3, 5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H) -yyli )bentseeniasetamidi, sp. 186,5°C (välituote 48); ja (E)-2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli ) -4 - [4,5-dihydro-3, 5-diokso-4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-2H-1,2,4-triatsin-2-10 yyli]bentseeniasetonitriili; sp 159,2°C (välituote 49).
Seuraten samaa menetelmää valmistettiin edelleen: välituote 54, jolla on kaava
Cl
Cl jossa R4 on -CH2-C^CH; sp. 148,7°C.
20 Esimerkki 15
Seosta, jossa oli 13 osaa 2,6-dikloori-4-(4,5-di- hydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)-a-(4-metoksi- fenyyli)bentseeniasetonitriiliä ja 300 osaa etikkahappoa, kyllästettynä vetybromidilla, sekoitettiin 24 tuntia .* 25 90°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 500 osaan vettä. Saostu- ♦ nut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Jäljelle jäänyt vesikerros poistettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-30 la silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja etyyliasetaatin (80:20 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja etyyliasetaatin 35 (85:15 tilavuuksista) seosta eluenttina. Ensimmäinen frak tio kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytet- 34 - 9 4 6 3 4 tiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 osaa (14,4 %) 4-[syano[2,6-dikloori-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2( 3H )-yyli )fenyyli]metyyli] fenoli-5 asetaattia (esteri); sp. 221,5°C (välituote 56).
Seosta, jossa oli 2,3 osaa 4-[syano[2,6-dikloori- 4-(4, 5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H )-yyli )fenyy-li]metyyli]fenoliasetaattia (esteri) ja 50 osaa 4 N vety-kloridihappoliuosta, sekoitettiin 4 tuntia palautusjäähdy-10 tyslämpötilassa. Sakka suodatettiin pois (suodos pantiin sivuun), pestiin peräkkäin vedellä, 2-propanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin. Sakka yhdistettiin suodoksen kanssa, joka oli pantu sivuun (katso yllä) ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin ja palautus-15 jäähdytettiin 4 tuntia. Vakuumissa haihdutuksen jälkeen jäännös liuotettiin trikloorimetaanin ja metanolin (90:10 tilavuuksista) seokseen. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöspuhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin 20 (95:5 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin asetonitriilin ja 2,2'oksibispropaanin (5:20 tilavuuksista) seokseen. Kiteytynyt tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 osa (48,4 %) 2,6-.· 25 dikloori-4-(4,5-dihydro-3,5-dioksol,2,4-triatsin-2( 3H)- yyli)-a-(4-hydroksifenyyli Jbentseeniasetonitriiliä; sp. 209,9°C (välituote 57).
Esimerkki 16
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5 osaa 2,6-dikloo-30 ri-α-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4- triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriiliä 40 osassa vet-tä, lisättiin 5 osaa liuosta, jossa oli 9,6 osaa natrium-hydroksidia 100 osassa vettä typpiatmosfäärissä. Koko seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sakka suodatettiin pois. 35 Suodoksessa olevan tuotteen annettiin kiteytyä. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin viikonlopun « li.
* 35 9 4 6 3 4 yli 50°C:ssa, jolloin saatiin 2,4 osaa (44,6 %) 2,6-dikloo-ri-α-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilin natriumsuola-monohydraattia; sp. 213,1°C (välituote 58).
5 Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent- tisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriilin ka-liumsuolaseskvihydraatti; sp. 150,7°C (välituote 59).
10 B) Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 17
Sekoitettuun ja palautusjäähdytettyyn seokseen, jossa oli 1,5 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4, 5-dihydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2( 3H )-yyli )bentsee-15 nietikkahappoa 100 osassa etikkahappoa, lisättiin 3 osaa sinkkiä. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia palautus-. jäähdytyslämpötilassa. Sinkkisuolat suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös pestiin vedellä, jolloin kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotettiin trikloorime-20 taanin ja metanolin (90:10 tilavuuksista) seokseen. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,98 osaa (67,2 %) 2,6-dikloori-a-( 4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-. 25 triatsin-2(lH)-yyli)bentseenietikkahappoa; sp. 194,2°C (yh diste 1).
Esimerkki 18
Sekoitettuun ja palautusjäähdytettyyn seokseen, jossa oli 1,5 osaa 2-kloori-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-30 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)-a-(4-fluorifenyyli)-a-metyyli- bentseeniasetonitriiliä ja 75 osaa etikkahappoa, lisättiin pienissä erissä 3 osaa sinkkiä 30 minuutin kuluessa. Kun kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin 3 tuntia palautusjäähdytyksessä. Reaktioseos suodatettiin kuumana 35 ja suodos konsentroitiin vakuumissa 10-osaksi tilavuudestaan. Vettä lisättiin tiivisteeseen. Saostunut tuote suo- „ 94634 o b datettiin pois ja puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin (95:5 tilavuuksista) seosta eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös 5 kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa (53,6 %) 2-kloori-a-(4-fluorifenyyli)-a-metyyli-4-( 3,4,5,6-tetrahydro-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2(lH)-yyli)bentseeniasetonitriiliä; sp. 122,5°C (yhdiste 10 2).
Esimerkki 19
Seuraten esimerkkien 17 ja 18 menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet : =8 CN r H R R3 20 ---
Yhd. R6 R7 R8 R R2 R3 Sp.
nro °C
11 4-C1 H H H 2-C1 H 168,0 25 12 4-C1 H H CHg 2-C1 6-CH3 211,1 14 4-C1 H H H 2-C1 6-C1 231,2 18 4-F H H CH3 2-F H 165,6 24 4-CH30 H H H 2-C1 6-C1 201,9 30
II
* 94634 37 j-\ r1 A \ %- ^R4 “·Οφ&° r 3 u
5 ' H
ci
Yhd* r1 r3 R4 Sp.
10 nro oC
44 CONH-CH3 6-C1 H 227,8 45 CONH2 6-C1 H 247,7 15 46 CO-l/ Xj-CH,, 6-C1 H 192,1
\-/ J
59 CO-CgHg 6-C1 H 202,5 61 CN 6-C1 CH3 öljy 65 COOCH3 6-C1 CH3 123,0 20 66 CO-NH2 6-C1 CH3 220,9 69 CN 6-C1 -CH2-CH=CH-C6H5 175,4 (E-muoto) 70 CN 6-C1 -CH2-C6H5 186,4 . 25 Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 4 osaa 2,6-dikloori-a-(4-kloori-fenyyli)-4-(3,4, 5,6-tetrahydro-4-metyyli-3,5-diokso-l, 2,4-triatsin-2(lH)-yyli)bentseeniasetonitriiliä, 12 osaa etik-kahappoanhydridiä ja 36 osaa metyylibentseeniä, sekoitet-30 tiin 90 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 16 osaa metanolia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-35 la silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin.
t 38 94634 Jäännös kiteytettiin etanolista. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 osaa (42,9 %) l-asetyyli-2-[3,5-di-kloori-4- [ (4-kloorifenyyli )syanometyyli] fenyyli] -1,6-di-5 hydro-4-metyyli-l,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionia; sp.
178,1°C (yhdiste 78).
Esimerkki 21
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 3 osaa 2,6-dikloo-ri-α-(4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-10 3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(1H)-yyli)bentseeniasetonit- riiliä ja 20 osaa pyridiiniä, lisättiin pisaroittaan 1,7 osaa bentsoyylikloridia 5 minuutin kuluessa huoneenlämmössä ja typpiatmosfäärissä. Kun kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin yli yön huoneenlämmössä. Reaktio-15 seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös sekoitettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin 20 ja eluentti haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin 8 osasta asetonitriiliä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa (20,2 %) l-bentsoyyli-2-[3,5-dikloori-4-[(4-kloorife-nyyli )syanometyyli] fenyyli] -1,6-dihydro-4-metyyli-l,2,4-,;25 triatsiini-3,5(2H,4H)-dionia; sp. 148,4°C (yhdiste 79).
Esimerkki 22
Sekoitettuun seokseen, jossa on 5 osaa 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli ) -4- (4, 5-dihydro-3, 5-diokso-1,2,4-triat-sin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriiliä 40 osassa vettä, 30 lisätään 5 osaa liuosta, jossa on 9,6 osaa natriumhydrok-sidia 100 osassa vettä typpiatmosfäärissä. Seosta sekoite-taan 10 minuuttia. Sakka suodatetaan pois. Suodoksessa olevan tuotteen annetaan kiteytyä. Tuote suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan 48 tuntia 50°C:ssa, jolloin 35 saadaan 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahyd- il 39 94634 ro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(1H)yyli)bentseeniasetonit-riili, natriumsuola.
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-tisia määriä sopivia lähtöaineita valmistetaan myös: 5 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5- diokso-1,2,4-triatsin-2(1H )-yyli )bentseeniasetonitriili, kaliumsuola; 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro- 3.5- diokso-l, 2,4-triatsin-2( 1H )-yyli )bentseeniasetonitrii- 10 li, natriumsuola; 2.6- dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro- 3.5- diokso-l, 2,4-triatsin-2( 1H ) -yyli )bentseeniasetonitrii-li, kaliumsuola; 2.6- dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro- 15 3, 5-diokso-l,2,4-triatsin-2( lH)-yyli )bentseeniasetonitrii- li, ammoniumsuola.
• · • ·
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-l,2,4-tri-5 atsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I . f °\ * /H=\ V~n-r' io Ar~c~\ , /- n; )=o (i) R H"7 N—/ R3 R5 jossa
15 Ar on halogeenilla substituoitu tienyyli tai ryhmä, jolla on kaava a R6 » d> jossa R6 on vety, halogeeni tai metoksi; R on vety tai C^-alkyyli; R1 on syaani tai ryhmä, jolla on kaava -C(=0)-Y-R9, 25 jossa R9 on vety, fenyyli tai C^-alkyyli ja Y on 0, NR10 tai suora sidos, ja R10 on vety tai R9 ja R10 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4-(C^-alkyyli)piperatsinyyliryhmän; R2 ja R3 merkitsevät kumpikin itsenäisesti vetyä, 30 halogeenia, Cw-alkyyliä tai C1.4-alkoksia; R4 on vety, bentsyyli, C1.4-alkyyli tai fenyyli-C3.4-alkenyyli; ja R5 on vety, C1.4-alkyylikarbonyyli tai fenyylikarbo-nyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-35 ditiosuolojen ja metalli- tai amiinisubstituutiosuolojen 11. 4i 94634 ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään välituote, jolla on kaava II
5 R2 ?' /=K VN.-R4 N=/ (ID R3 10 jossa Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-a R2 O. R1 I ^N-R4
15 Ar-C-/ /)—N \=0 (1-a) R3 H jossa Ar, R, R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, 20 ja sen jälkeen kaavan I-a mukainen yhdiste mahdollisesti N-alkyloidaan reagenssilla, jolla on kaava III R5‘a-W (III) •25 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä ja R5'1 on C1.4-alkyy-likarbonyyli tai fenyylikarbonyyli, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b R2 o. so ?’ /=k VNrR4 Ar—C—C /)—N /=0 - . , . R3 R5- 35 jossa Ar, R, R1, R2, R3, R4 ja R5'* merkitsevät samaa kuin • 1 42 · 94634 edellä, ja mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan toisikseen funktionaalisten ryhmien muuntoreak-tioilla; ja haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti vaikuttaviksi, myrkyttömiksi happo-5 additiosuoloiksi tai metalli- tai amiinisubstituutiosuo- loiksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai emäksellä, tai päinvastoin, muutetaan happoadditiosuola tai metalli- tai amiinisubstituutiosuola vapaaksi emäkseksi emäksellä tai hapolla; ja/tai valmistetaan niiden stereokemialliset iso- 10 meerit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli )-4-( 3,4, 5, 6-tetrahydro-3,5-diokso-l, 2,4-tri-atsin-2(1H)-yyli)bentseeniasetonitriili.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-kloori-o-(4-kloori-. fenyyli)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-diokso-l,2,4-triatsin-2(lH)-yyli)bentseeniasetonitriili. ♦ 1 tl: 43 94634
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI923914A FI923914A0 (fi) | 1986-01-30 | 1992-09-01 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2h,4h)-dionderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868602342A GB8602342D0 (en) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
| GB8602342 | 1986-01-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870421A0 FI870421A0 (fi) | 1987-01-30 |
| FI870421A FI870421A (fi) | 1987-07-31 |
| FI94634B true FI94634B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94634C FI94634C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=10592258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870421A FI94634C (fi) | 1986-01-30 | 1987-01-30 | Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4767760A (fi) |
| EP (1) | EP0232932B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0813806B2 (fi) |
| CN (1) | CN1017049B (fi) |
| AT (1) | ATE59644T1 (fi) |
| AU (1) | AU586731B2 (fi) |
| CA (2) | CA1288772C (fi) |
| DE (1) | DE3766839D1 (fi) |
| DK (2) | DK169032B1 (fi) |
| ES (1) | ES2031876T3 (fi) |
| FI (1) | FI94634C (fi) |
| GB (1) | GB8602342D0 (fi) |
| GR (1) | GR3001392T3 (fi) |
| IE (1) | IE59510B1 (fi) |
| IL (1) | IL81421A (fi) |
| NO (1) | NO172690C (fi) |
| NZ (1) | NZ218973A (fi) |
| PT (1) | PT84218B (fi) |
| RU (1) | RU2017736C1 (fi) |
| SU (1) | SU1595339A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA87672B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097779A (en) * | 1976-04-05 | 1978-06-27 | Gte Sylvania Incorporated | Fluorescent lamp containing a cathode heater circuit disconnect device |
| US4156831A (en) * | 1978-05-24 | 1979-05-29 | Gte Sylvania Incorporated | Fluorescent lamp having heater circuit disconnect device |
| GB8602342D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
| DE3826058A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-08 | Bayer Ag | Mittel gegen fischparasiten |
| EP0377903A3 (de) * | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| DE58905324D1 (de) * | 1989-01-09 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Mittel gegen protozoen bei insekten. |
| CN1044905A (zh) * | 1989-02-16 | 1990-08-29 | 赫彻斯特股份公司 | 鱼和昆虫寄生虫对抗剂 |
| CA2012004A1 (en) * | 1989-03-15 | 1990-09-15 | Frank Ellis | Chemical compounds |
| DE4120138A1 (de) * | 1991-06-19 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung |
| EP0476439A1 (de) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| US5994355A (en) * | 1993-10-15 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1, 2, 4-Triazin-3-one derivatives, production and use thereof |
| DE69615601T2 (de) * | 1995-04-14 | 2002-07-11 | Takeda Schering-Plough Animal Health K.K., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Triazinderivate |
| US5747476A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-05 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoal myeloencephalitis |
| CN1128141C (zh) * | 1996-08-30 | 2003-11-19 | 武田舍林-普劳动物保健株式会社 | 1,2,4－三嗪－3,5－二酮衍生物,其制备和用途 |
| BR9808114A (pt) * | 1997-03-31 | 2000-03-08 | David Granstrom | Formulação de ração para cavalos utilizável para tratar epm, processos para tratar pm em um cavalo que necessita deste tratamento, para prevenir infecção com s. neutrona em cavalos, e, para exterminar s. neurona em cavalos |
| US5883095A (en) * | 1997-08-07 | 1999-03-16 | University Of Kentucky Research Foundation | Formulations and methods to treat and prevent equine protozoal myeloencephalitis |
| US5830893A (en) * | 1997-04-23 | 1998-11-03 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
| PL337875A1 (en) * | 1997-07-10 | 2000-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of 6-azauracil as il-5 inhibitors |
| HUP0004687A3 (en) * | 1997-07-10 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives, process for producing them and their use |
| US6867207B2 (en) * | 1997-07-10 | 2005-03-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| WO1999011634A1 (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazine derivatives, their production and use |
| AU9017198A (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-21 | Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. | Treatment of equine protozoan myeloencephalitis using triazinediones |
| EP0987265A1 (en) | 1998-09-18 | 2000-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| NZ510998A (en) * | 1998-10-08 | 2003-02-28 | New Ace Res Company | Triazine based anitcoccidial agents for treating protozoal infections |
| IL143766A (en) * | 1998-12-18 | 2005-11-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| EP1206471B1 (en) | 1999-08-06 | 2006-03-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
| PA8591801A1 (es) * | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
| GB0622472D0 (en) * | 2006-11-10 | 2006-12-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel heterocyclic derivatives |
| CN107746390B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-03-16 | 连云港市亚晖医药化工有限公司 | 抗球虫药地克珠利的制备方法 |
| CN113999139A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-01 | 杭州臻峰科技有限公司 | 制备2，6-二氯-α-（4-氯代苯基） -4-硝基苯乙腈的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3912723A (en) * | 1971-03-29 | 1975-10-14 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| US3905971A (en) * | 1971-03-29 | 1975-09-16 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
| GB1448696A (en) * | 1973-05-29 | 1976-09-08 | Pfizer | 2-phqnyl-astriazine-3,4-2h,4h-diones |
| DE3408924A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4631278A (en) * | 1984-08-01 | 1986-12-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor |
| CA1244024A (en) * | 1984-08-01 | 1988-11-01 | Gustaaf M. Boeckx | .alpha.- ARYL-4-(4,5-DIHYDRO-3,5-DIOXO-1,2,4-TRIAZIN- 2(3H)-YL)BENZENEACETONITRILES |
| GB8602342D0 (en) * | 1986-01-30 | 1986-03-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones |
-
1986
- 1986-01-30 GB GB868602342A patent/GB8602342D0/en active Pending
- 1986-12-29 CA CA000526395A patent/CA1288772C/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-16 NZ NZ218973A patent/NZ218973A/xx unknown
- 1987-01-16 RU SU874028812A patent/RU2017736C1/ru active
- 1987-01-21 DE DE8787200088T patent/DE3766839D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 US US07/005,550 patent/US4767760A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 EP EP87200088A patent/EP0232932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 AT AT87200088T patent/ATE59644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 ES ES198787200088T patent/ES2031876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 DK DK048187A patent/DK169032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 PT PT84218A patent/PT84218B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 NO NO870378A patent/NO172690C/no unknown
- 1987-01-29 ZA ZA87672A patent/ZA87672B/xx unknown
- 1987-01-29 AU AU68134/87A patent/AU586731B2/en not_active Ceased
- 1987-01-29 IE IE23187A patent/IE59510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 IL IL81421A patent/IL81421A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 FI FI870421A patent/FI94634C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 JP JP62018748A patent/JPH0813806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-02 CN CN87100531A patent/CN1017049B/zh not_active Expired
-
1988
- 1988-04-22 US US07/184,740 patent/US4912106A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 SU SU884355878A patent/SU1595339A3/ru active
-
1989
- 1989-07-06 CA CA000604998A patent/CA1302411C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-24 US US07/440,828 patent/US4952570A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-29 GR GR91400093T patent/GR3001392T3/el unknown
-
1993
- 1993-06-04 DK DK065193A patent/DK65193A/da unknown
-
1995
- 1995-04-06 JP JP7104622A patent/JP2622510B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94634B (fi) | Analogiamenetelmä alkueläintenvastaisesti vaikuttavien 5,6-dihydro-2-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-3,5(2H,4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK171990B1 (da) | 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater | |
| DK166414B1 (da) | Alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| DK155665B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser | |
| NL8402028A (nl) | 1,2,4-triazol-3-on antidepressiva; werkwijze voor het bereiden daarvan; werkwijze voor het behandelen van depressie bij zoogdieren; farmaceutische preparaten. | |
| EP0686636B1 (en) | Tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| JPS625967A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| US4631278A (en) | Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor | |
| US4640917A (en) | 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones | |
| US7750019B2 (en) | Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same | |
| EP0957100B1 (en) | Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same | |
| AU2013261735A1 (en) | Methanethione compounds having antiviral activity | |
| JPH0643404B2 (ja) | ベンズイミダゾール―２―スルホンアミド、イミダゾピリジン―２―スルホンアミド誘導体およびその製法 | |
| JP4638736B2 (ja) | 新規のベンゾナフチリジン | |
| NO175056B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-(substituert fenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner | |
| WO2000078758A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazole | |
| PL171652B1 (pl) | Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |