HU206879B - Process for producing new benzodioxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new benzodioxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206879B
HU206879B HU89762A HU76289A HU206879B HU 206879 B HU206879 B HU 206879B HU 89762 A HU89762 A HU 89762A HU 76289 A HU76289 A HU 76289A HU 206879 B HU206879 B HU 206879B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzodioxole
hydrogen
alkyl
dichloro
Prior art date
Application number
HU89762A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54146A (en
Inventor
Norio Takamura
Isao Inoue
Masaaru Inage
Isao Yamaguchi
Koji Yano
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT54146A publication Critical patent/HUT54146A/hu
Publication of HU206879B publication Critical patent/HU206879B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az ismert diuretikus ágensek közé tartoznak tiazid típusú diuretikumok, így például a klór-tiazid vagy hidroklór-tiazid, valamint „loop” típusú diuretikumok, így például az 5-(amino-szulfonil)-4-klór-2-[(2-furanilmetil)-amino]-benzoesav vagy a 2-[4-(metilén-butiril)2,3-diklór-fenoxi]-ecetsav. Ezek a vegyületek felhasználhatók a vizelet térfogatának és az elektrolitok kiválasztásának növelésére azáltal, hogy gátolják a vesecsatornákból a víz és az elektrolitok reabszorbálódását. Ezek az ismert diuretikumok azonban nem kielégítőek, minthogy fokozott vérurát szintet okoznak, aminek következtében gyakran szövetközi vesegyulladás vagy köszvény jelentkezik azáltal, hogy az élő szervezet szöveteiben húgysav rakódik le. Ezért folyamatosan fennáll az igény olyan diuretikumokra, amelyek nemcsak a víz és az elektrolitok kiválasztását, hanem a húgysav kiválasztását is elősegítik. Ugyanakkor a 4517 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan, diuretikus hatású benzodioxolszármazékok váltak ismertté, mint például az 5-benzoil-6-klőr-l,3-benzodioxol-2-karbonsav vagy 5-metil-6nikotinoil-1,3-benzodioxol-2-karbonsav.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű benzodioxol-származékok - a képletben R* jelentése 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomosjalkil-, fenil- vagy piridilcsoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik hatékony vizelethajtó, sóhajtó és húgysavhajtó aktivitást mutatnak. így például ha egy kísérleti vegyületnek a vizelettérfogatra kifejtett hatását vizsgáljuk úgy, hogy 30 mg/kg dózisban karboxi-metil-cellulóz-oldatban orálisan beadjuk sóval túletetett patkányoknak, akkor a találmány szerinti vegyületek közül a 4,5-diklór-6-(Imetil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav, 4,5-diklór-6-(l-etil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav, 4,5-diklór-6-( l-propil-5-pirazoiil-karbonil)-I,3-benzodioxol-2-karbonsav és a 4,5-diklór-6-(l-metoxi-metiI-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav mind-mind 100%-nál nagyobb mértékben növelik a vizelettérfogatot, a patkányok kontroll csoportjára vonatkoztatva.
Ha viszont a kísérleti vegyületek húgysav kiválasztására kifejtett hatását vizsgáljuk úgy, hogy 100 mg/kg dózisban kaiboxi-metil-cellulóz-oldat formájában orálisan beadjuk ezeket a vegyületeket sóval túletetett patkányoknak, akkor a találmány szerinti vegyületek közül a 4,5-diklór-6-(l-etil-5-pirazolil-karbonil)-1,3benzodioxol-2-karbonsav, 4,5-diklór-6-( 1 -propil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav és 4,5diklór-6-(l-metil-4-klór-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav mind-mind 50%-nál nagyobb mértékben növeli a húgysav kiválasztását, patkányok kontroll csoportjára vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyiiletek közé tartoznak tehát azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butik, pentil- vagy hexilcsoport), (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport (így például metoxi-metil-, metoxi-etil- vagy etoxi-metilcsoport), fenilcsoport vagy piridilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom) és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (így például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport).
Az előzőekben ismertetett vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)a1koxi-(l-4 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, valamint R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Még inkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport és az 1szubsztituált-5-pirazolil-karbonilcsoport a benzodioxol-váz 6-helyzetében kapcsolódik.
A leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy metoxi-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, R3 jelentése hidrogénatom és az l-szubsztituált-5-pirazolil-karbonil-csoport a benzodioxol-gyűríí 6-helyzetében kapcsolódik.
Az (I) általános képletű benzodioxol-száimazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű 1,2-fenilén-dioIszármazékot - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű ecetsav-származékkal - a képletben Y jelentése reakcióképes maradék és R3 jelentése a korábban megadott reagáltatunk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott oxidálunk, és kívánt esetben
i) valamely, R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-A) általános képletű vegyületet - a képletben R31 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg R1 és R2 jelentése a korábban megadott - valamely, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyiiletté, azaz valamely (I—B) általános képletű vegyületté - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - hidrolizálunk, vagy ii) valamely, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-C) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése a korábban megadott -valamely, R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, azaz valamely (I-D) általános képletű vegyületté
HU 206 879 B
-a képletben R21 jelentése halogénatom, míg R1 és R3 jelentése a korábban megadott - halogéneziink, iii) valamely kapott (I) általános képletű terméket sóvá alakítunk.
Az a) eljárásnál a (III) általános képletű vegyületekben Y jelenthet például halogénatomot, így például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy tozil-oxi- vagy metán-szulfoníl-oxi-csoportot.
Az a) eljárás szerinti reagáltatásnál a (II) általános képletű 1,2-fenilén-diol-származékokat a (III) általános képletű ecetsav-származékokkal oldószerben savmegkötő anyag jelenlétében reagáltathatjuk. Savmegkötő anyagként használhatunk például alkálifém-hidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy káliumhidroxidot), alkáliföldfém-hidroxidokat (így például kalcium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (így például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-hidrideket (így például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet), alkálifém-(rövidszénláncú)alkoholátokat (így például nátrium-etilátot vagy kálium-terc-butilátot), lítium-diizopropil-amidot, nátrium-amidot, lítium-arnidot, alkálifém-fluoridokat (így például kálium-fluoridot vagy cézium-fluoridot), valamint szerves bázisokat, így például trietil-amint vagy tributil-amint. Oldószerként előnyös rövidszénláncű alkanonok (így például aceton vagy metil-etil-keton), rövidszénláncű alkanolok (így például metanol vagy etanol), tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy ezen oldószerek vízzel alkotott elegyének használata. Előnyösen a reagáltatást 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A b) eljárásnál a (IV) általános képletű vegyületek oxidálását egy oxidálószerrel oldószerben hajtjuk végre. E célra oldószerként előnyösen metilén-kloridot, kloroformot, rövidszénláncű alkanonokat (így például acetont vagy metil-etil-ketont), benzolt, toluolt, hexánt, petrol-étert, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot, ecetsavat, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy ezeknek vízzel alkotott elegyét használjuk. Az oxidálószerre célszerű példaként említhetjük a mangán-dioxidot, krómsavanhidridet, kálium-permanganátot, ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid elegyét, klóranilt, 2,3diklőr-5,6-diciano-benzokinont és a dinitrogén-tetroxidot. Előnyösen a reagáltatást -78 °C és +100 °C, különösen előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I—A) általános képletű benzodioxol-származékok hidrolizálását savval vagy bázissal oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen említhetünk ásványi savakat, így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy kénsavat, míg az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen említhetünk alkálifém-hidroxidokat (így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) és alkáliföldfém-hidroxidokat (így például bárium-hidroxidot). Oldószerként a reagáltatáshoz használhatunk rövidszénláncű alkanolokat (például metanolt vagy etanolt), tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vizet vagy ezek elegyét. Előnyösen a reagáltatást 0 °C és 100 °C, különösen előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre sav alkalmazása esetén, míg 0 °C és 60 °C között bázis alkalmazása esetén.
Az (I-C) általános képletű vegyületek halogénezését halogénezőszerrel oldószerben hajtjuk végre. Halogénezőszerként használhatunk például elemi klórt, elemi brómot, elemi jódot, szulfuril-halogenideket (így például szulfuril-kloridot), foszfor-pentakloridot, N-halogén-szukcinimideket (így például N-klórszukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet), alkálifémbromitokat (így például nátrium-bromitot) vagy alkálifém-hipokloritokat (így például nátrium-hipokloritot). Oldószerként használhatunk például ecetsavat, dimetilformamidot, metilén-kloridot, kloroformot, diklóretánt, vizet vagy ezek elegyét Előnyösen a reagáltatást -20 °C és +100 °C, különösen előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A fentiekben ismertetett eljárásokkal előállítható (I) általános képletű vegyületek sóikká alakíthatók ismert módon, például úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet lényegében ekvimoláris mennyiségben vett savval vagy bázissal reagáltatunk oldószerben.
Miként korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű benzodioxol-származékok és sóik kiváló vizelethajtó, sóhajtó és húgysavhajtó hatásúak, ezért felhasználhatók a következőkben felsorolt megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére: pangásos szívelégtelenség, különböző ödéma-fajták (például májödéma, veseödéma, szívödéma, hydrops gravidarum (= a terhesség ödémája), nyiroködéma, gyógyszer által kiváltott ödéma, tüdőödéma, hydrops ascites (hasvízkór), izzadmányos mellhártyagyulladás, szövetközi vesegyulladás, köszvény vagy fokozott vérurátszint.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk szabad formában vagy pedig sóik formájában gyógyászati célokra. A felhasználható sókra megemlíthetjük az alkálifémsókat (így például a nátriumsókat vagy a káliumsókat), földalkálifémsókat (így például a kalciumsókat), szervetlen savakkal képzett addíciós sókat (például hidroklorid sókat, hidrobromid sókat vagy szulfátokat), valamint a szerves savakkal képzett addíciós sókat (így például az oxalátsókat vagy a metán-szulfonátsókat).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik orálisan vagy parenterálisan adhatók be megfelelő gyógyászati készítmények formájában. Orális beadásra olyan gyógyászati készítményeket használunk, mint például a tabletták, porok, kapszulák vagy szemcsés készítmények, amelyek a hatóanyagon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így. például kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, hígítószereket vagy nedvesítőszereket tartalmaznak. Alkalmazhatunk továbbá folyékony halmazállapotú készítményeket, így például
HU 206 879 B szuszpenziókat, oldatokat, szirupokat vagy elixíreket is. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy sóik beadhatók injekciók formájában.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának dózisa számos tényezőtől, például a beadási módtól, valamint a kezelendő személy korától, testtömegétől és állapotától, illetve a betegség fajtájától és súlyosságától függően széles határok között változhat. Általában azonban az előnyös napi dózis testtömeg/kg-ként 0,1 mg és 200 mg, különösen előnyösen 0,3 mg és 100 mg közötti.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, míg R1 és R2 jelentése a korábban megadott - például hidrogén-bromiddal, egy alkálifém-cianiddal, egy alkálifém-tiol-acetáttal vagy bór-tribromiddal reagáltatunk.
Az ugyancsak kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R·' jelentése a korábban megadott - valamely (Vili) általános képletű vegyülettei - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk vagy pedig valamely (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott valamely korábban említett (111) általános képletű ecetsav-származékkal reagáltatunk.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1. 6,25 g l-(metii-pirazol-5-il)-(2,3-dikIór-4,5-dimetoxi-fenil)-metanon és 70 ml 47%-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot feloldjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így kapott oldat pH-értékét ecetsavval 3 és 4 közé beállítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, majd a kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 4,77 g (84%) mennyiségben a 202-204 °C olvadáspontú (l-metil-pirazol-5-i 1)-(2,3-diklór-4,5-dihidroxi-fenil)-metanont kapjuk.
2. 2,0 g (I-metil-pirazol-5-il)-(2,3-dikIór-4,5dihidroxi-fenil)-metanon 22 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,12 g porított káliumkarbonátot és 3,7 g etil-dibróm-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 90100 °C-on 2 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használva. így 1,64 g (63%) mennyiségben a 124—
126,5 °C olvadáspontú 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6(1 -metiI-5-pirazolil-karbon il)-1,3-benzodioxolt kapjuk.
IR spektrum: v (Nujol) cm1: 1760, 1660.
2-9. példák
1. A megfelelő kiindulási anyagokból az 1. példa 1. lépésében ismertetett módon a következő 1. táblázatban felsorolt (II—a) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
/. táblázat (ΙΙ-a) áltálános képletű vegyületek
(H-a) általános képletű vegyület Tulajdonságok
R1 R2 ^pozíció
ch3 H 6 Hozam: 85% op. 227-230 °C (bomlik)
Cil. Cl 5 Hozam: 98% op. 211-213 °C (bomlik)
ch3ch2- H 5 Hozam: 75% op. 175,5-177,5 °C
ch3ch2ch2- H 5 Hozam: 59% op. 172,5-175,5 °C
(CH3)2CH- H 5 Hozam: 77% op. 186,5-189 °C
CH3(CH2)5- H ; 5. Hozam: 65% op. 146-147,5 °C
HU 206 879 Β
(ΙΙ-a) általános képletű vegyület Tulajdonságok
R1 R2 •^pozíció
fenil H 5 Hozam: 85% op. 167-169 °C
**2-piridiI H 5 ezt a terméket azonnal felhasználtuk a következő reakciólépésben dietil-éterből végzett kristályosítását közetően
Megjegyzések:
: a „pozíció” kifejezés alatt a 3,4-diklór-I,2-fcnilén-diol molektilarészhez kapcsolódó l-szubsztituált-pirazol-5-karbonilcsoport helyzetéi értjük : ezeket a vegyületeket a megfelelő 1,2-dimctoxi-benzol-származékok bór-tribromiddal végzett dezalkilezése útján állítjuk elő.
2. A következő 2. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. táblázatban felsorolt kiindulási vegyületekből állítjuk elő az 1. példa 2. lépésében ismertetett módon.
2. táblázat (I-a) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma (I-a) általános képletű vegyület Tulajdonságok
R1 R2 ♦pozíció
2. ch3- H 7 Hozam: 53% op. 95-97 °C IR v (Nujol) cm'1: 1740,1650 Tomegspektrum [továbbiakban: MS (m/e): 370 (M+)]
3. ch3- Cl 6 Hozam: 52% IRv (Nujol) cm1: 1760,1660 MS (m/e): 404 (M+)
4. ch2ch2- H 6 Hozam: 54% op. 108-111 °C IRv (Nujol) cm1: 1760,1650 MS (m/e): 384 (M+)
5. ch3ch2ch2- H 6 Hozam: 56% IR v (folyékony) cm'1: 1750, 1660 MS (m/e): 398 (M+)
6. (CH3)2CH- H 6 Hozam: 60% op. 97,5-99 °C IRv (Nujol) cm1: 1760,1660 MS (m/e): 398 (M+)
7. CH3(CH2)5- H 6 Hozam: 73% IR v (Nujol) cm1: 1760,1660 MS (m/e): 440 (M+)
8. fenil H 6 Hozam: 60% op. 119-120,5 °C IR v (Nujol) cm1: 1760,1660 MS (m/e): 440 (M+)
9. 2-piridil H 6 Hozam: 53% op. 147-149 °C IR v (Nujol) cm1: 1760,1660 MS (m/e): 398 (M+)
Megjegyzés:
a „pozíció” kifejezés alatt a 3,4-diklór-l,2-fcnilén-diol molekularészhez kapcsolódó l-szubsztitiiáll-pirazol-5-karboniIcsoporl helyzetét értjük.
HU 206 879 B
10. példa
3,01 g (l-etiI-pirazoI-5-il)-(2,3-diklór-4,5-dihidroxifenil)-metanon 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,9 g kálium-karbonátot és 2,83 g dibróm-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °Con 5 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a kapott vizes elegy pH-értékét 6 n sósavoldat adagolása útján 1 -re beállítjuk. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, végül dimetil-fonnamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 1,36 g mennyiségben a 233-235 °C olvadáspontú (bomlik) 4,5-diklór-6-(l-etil-5-pirazoI-karboniI)-l,3-benzodioxol-2-k.arbonsavat kapjuk.
IR (Nujol) cm1: 1740, 1670
MS (m/e): 356 (M+)
Nátriumsó: op.: 140-150 °C
IR V (Nujol) cm-1: 3400, 1660 (széles).
11. példa.
1. Argongáz-atmoszférában -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 2,45 g l-(etoxi-metil)-pirazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 12,2 ml, hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet az említett hőmérséklet-tartományban 40 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez ugyancsak az említett hőmérséklet-tartományban cseppenként hozzáadjuk 5,23 g 4,5-diklór-6-formiI-l,3-benzodioxol-2karbonsav-lítium-só 40 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet megint csak az említett hőmérséklet-tartományban 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammóniuni-klorid-oldatot és 1 n sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk, A
4,5-d iklór-6-[( 1 -etox i-meti I-pirazol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxol-2-karbonsavat tartalmazó extraktumhoz fölös mennyiségben véve diazo-metán dietiléterrel készült oldatát adjuk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, oldószerként kloroform, aceton és etanol elegyét használva. így 5,9 g (75%) mennyiségben olajként 2-(metoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[( 1 -etoximetil-pirazol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxolt kapunk diasztereomerek elegyének formájában.
IR v (folyékony) cm1: 3250, 1760
MS (m/e): 402 (M+)
2. 5,9 g 2-(metoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[(l-etoximetil-pirazol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxoI
150 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 11,0 g piridínium-dikromátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálőszerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. így 4,61 g (78%) mennyiségben olaj formájában 2-(metoxi-karbonií)4,5-diklór-6-(l -etoxi-metil-5-pirazoliI-karbonil)-1,3benzodioxolt kapunk.
IR v (folyékony) cm1: 1755, 1.660
MS (m/e): 400 (M+).
/2. példa
1. Megfelelő kiindulási anyagból a 11. példa 1. lépésében ismertetett módon 74%-os hozammal 2(metoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[(l-metoxi-metil-piraz ol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxol állítható elő.
2. 2-(metoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[(l-metoxi-metilpirazol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxolból 95%os hozammal all. példa 2. lépésében ismertetett módon 2-(metoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-(l-metoxi-metil5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol állítható elő.
IR v (folyékony) cm-1: 1755, 1660
MS (m/e): 386 (M+).
13. példa
1. -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 252 mg l-(etoxi-metil)-pirazol 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,25 ml, n-hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot. Ezután a reakcióelegyhez 0,4 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk, majd az említett hőmérséklet-tartományban 1 órán át keverjük. Ezt követően ugyancsak az említett hőmérséklet-tartományban a reakcióelegyet hozzáadjuk 582 mg 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-formil-l,3benzodioxol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd az ekkor kapott elegyet az említett hőmérséklet-tartományban 5 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként kloroform, aceton és etanol elegyét használva. így 240 mg mennyiségben 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[(letoxi-metil-pirazol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxolt kapunk.
IR v (folyékony) cm-1: 3250, 1760
MS (m/e): 416 (M+).
2. 2-(etoxi-karbonil)-4,5-dikIór-6-[(l-etoxi-metilpirazoI-5-iI)-hidroxi-metil]-1,3-benzodioxolból a 11. példa 2. lépésében ismertetett módon 53%-os hozammal 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-(l-etoxi-metil-5pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol állítható elő.
IR v (folyékony) cm1: 1755, 1660
MS (m/e): 414 (M+).
/4. példa
1,12 g l-(metoxi-metil)-pirazolból, 25 ml tetrahidrofuránból, 6,88 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatból, illetve 2,69 g 4,5-diklór-6-formil-l,3-benzodioxol-2karbonsav-lítium-só 12 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatából a 11. példa 1. lépésében ismertetett módon előállítjuk 4,5-diklór-6-[(l-metoximetil-pirazol-5-il)-hidroxi-metil]-Í,3-benzodioxol-2karbonsav etil-acetátos oldatát, majd ezt az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett
HU 206 879 B nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot, azaz a nyers
4,5-diklór-6-[(l-metoxi-metil-pirazol-5-il)-hidroxi-metil]-l,3-benzodioxol-2-karbonsavat feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, majd az oldathoz 10 g piridíniumdikromátot adunk, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,57 g mennyiségben a 168-170 °C olvadáspontú 4,5-dÍklór-6-(l-metoxi-metil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsavat kapjuk.
MS (m/e): 372 (M+)
IR v (Nujol) cm-': 1740, 1670, 1480,1400
15. példa
Szobahőmérsékleten 2,0 g 2-(etoxi-karbonil)-4,5diklór-6-(l-metil-5-pirazoliI-karbonii)-l,3-benzodioxol 20 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadjuk 1,53 g nátrium-bromát-trihidrát 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az ecetsav eltávolítása céljából. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használva. így 1,0 g mennyiségben olaj formájában 2(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-(l-metil-4-bróm-5-pirazolil-karbonil)-1,3-benzodioxolt kapunk.
IR v (folyékony) cm1: 1760,1660
MS (m/e): 448 (M+).
16. példa
1,86 g 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-(l-metil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol 35 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,36 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük az etanol eltávolítása céljából, majd a pH értékét 1-re beállítjuk 10%-os vizes sósavoldat adagolása útján. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd egymás után vízzel és diizopropíl-éterrel mossuk, végül szárítjuk. így 1,66 g (97%) mennyiségben a 2515-252 °C olvadáspontú (bomlik)
4,5-diklór-6-(l-metil-5-pirazol-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsavat kapjuk.
IRv (Nujol) cm1: 1730, 1660
MS (m/e): 342 (M+)
Nátriumsó:
op.: 190-195 °C (bomlik)
IR v (Nujol) cm-1:3400,1660.
17-24. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból a 16. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő a 3. táblázatban felsorolt (I-B) általános képletű vegyületeket.
3. táblázat (I-B) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma (1-B) általános képletű vegyület Tulajdonságok
R1 R2 *pozíció
17. ch3- H 7 Hozam: 86% op. 259-262 °C IRv (Nujol) cm'1: 2240,1880, 1730, 1660, 1620 MS (m/e): 342 (M+)
**18, CHr Br 6 Hozam: 87% op. 165 °C (bomlik) IRv (Nujol) cm'1; 1750,1660 MS (m/e): 420 (M+)
19. ch3ch2- H 6 Hozam: 95% op. 233-235 °C (bomlik) ÍR v (Nujol) cm'1: 1740,1670 MS (m/e): 356 (M+)
20. ch3ch2ch2- H 6 Hozam: 61% op. 179,5-181,5 °C IR v (folyékony) cm'1: 2500-2400, 1870, 1740, 1670 MS (m/e): 370 (M+)
21. (CH3)2CH- H 6 Hozam: 70% op. 212-214,5 °C IR v (Nujol) cm'1: 1740, 1640 MS (m/e): 370 (M+)
HU 206 879 B
A példa sorszáma (I-B) általános kcplctí! vcgyíilct Tulajdonságok
R1 R2 ^pozíció
22. CH3(CH2)5- H 6 Hozam; 88% op. 119-121 °C IR v (Nujol) cm·1: 1740, 1680 MS (m/e): 412 (M+)
23. fcnil H 6 Hozam: 88% op. 87-90 °C ÍR v (Nujol) cm-': 1750, 1670 MS (m/e): 4Ű4 (M+)
24. CH3CH2OCH2- H 6 Hozam: 96% op. 113-115 °C IR v (Nujol) cm-1: 2800-2500, 1740, 1660,1670 MS (m/e): 386 (M+)
Megjegyzés;
*: a „pozíció” kifejezés alall a 3,4-diklór-1,2-fenilcn-diol molckularészhez kapcsolódó i-szubsztiíuált-pirazol-5-karbonilcsoport helyzetét értjük, **: a 18. példa szerinti terméket úgy állítottuk elő. hogy a 16. példában említett nálrium-hidroxid helyett bázisként kálium-hidroxidot használtunk.
25. példa
1,5 g 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[í-(2-piridil)5-pirazolil-karbonil]-l,3-benzodioxolt feloldunk 18 ml 25 tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyében, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 177 mg lítium-hidroxid-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából. A 30 maradékhoz vizet és 1 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából.
A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,35 g (96%) mennyiségben a 211— 214 °C olvadáspontú 4,5-diklór-6-[l-(2-piridil)-5-pirazolil-karboniI]-l,3-benzodioxol-2-karbonsavat kapjuk.
IR v (Nujol) cm-1; 1740, 1660, 1600
MS (m/e): 370 (M+-C1)
26-28. példák
Megfelelő kiindulási anyagokból a 25. példában ismertetett módszerrel a 4. táblázatban felsorolt (I-b) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
4. táblázat (I-b) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma (l-b) általános kcplclíí vegyületek Tulajdonságok
R1 R2
26. ch3- Cl Hozam: 87% ÍR v (Nujol) cm’1: 1760, 1660, 1480, 1220, 1080
27. ch3ch2och2- Η Hozam: 96% op. 113-115°C IR v (Nujol) cm1: 2800-2500, 1740, 1660, 1670 MS (m/e): 386 (M+)
28. ch3och2- H Hozam: 87% op. 168-170 °C ÍR v (Nujol) cm'1: 1740, 1670, 1480, 1400 MS (m/e): 372 (Ms)
1. referenciapélda
1. 104 g 3,4-diklór-1,2-díhidroxi-benzol, 240 g kálium-karbonát és 354 g metil-jodid 2 1 acetonnal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szűrjük és a kiszűrt anyagot acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 110,5 g mennyiségben a 103-105 °C forráspontú (2 Hgmm) l,2-dikiór-3,4-dimetoxi-benzolt kapjuk.
2. 122,6 g l,2-diklór-3,4-dimetoxi-benzoI metilénkloriddaí készült oldatához hozzáadunk 105,2 g diklór1
HU 206 879 B metoxi-metánt, majd -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten cseppenként titán-tetrabromidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot és az előbb említett szerves fázist egyesítjük. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot n-hexánnal mossuk, amikor 106 g mennyiségben 120— 123 °C olvadáspontú 2,3-diklór-4,5-dimetoxi-benzaldehidet kapunk.
Az n-hexános mosófolyadékból 4,0 g mennyiségben 73-77 °C olvadáspontú 3,4-diklór-5,6-dimetoxibenzaldehid különíthető el.
3. Argongáz-atmoszférában -60 °C-on 2,26 g 1metil-pirazol tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18 ml, n-hexánnal készült
1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott elegyhez -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 5,88 g 2,3-dikIór-4,5-dimetoxi-benzaldehid tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet -50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk a szerves oldószer eltávolítása céljából. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 7,18 g mennyiségben 149-154 °C olvadáspontú alfa(l-metil-pirazol-5-il)-2,3-diklór-4,5-dimetoxi-benzilalkoholt kapunk.
4. 7,08 g alfa-(l-metil-pirazol-5-il)-2,3-diklór-4,5dimetoxi-benzilalkohol metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 20 g mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt anyagot kloroformmal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 6,35 g mennyiségben 99,5-101 °C olvadáspontú (l-metil-pirazoI-5-il)-(2,3-diklór-4,5-dimetoxi-fenil)-metanont kapunk.
Megfelelő benzilalkohol-származékokból a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő az alábbi 5. táblázatban felsorolt (Vl-a) általános képletű vegyületek.
5. táblázat (Vl-a) általános képletű vegyületek
(VI-a) általános képletű vegyület Tulajdonságok
R1
*ch3- ÍR v (folyékony) cm'1: 1660
c2h5 op. 109-111,5 °C
ch3ch2ch2- op. 94-95 °C
(CH3)2CH- op. 103-104 °C
CH3(CH2)5- ÍR v (folyékony) cm'1: 1660
(VI-a) általános képletű vegyület Tulajdonságok
R'
fenil op. 190-192 °C
2-piridil op. 112-115 °C
Megjegyzés:
*: a vegyület kémiai neve: (1 -metil-pirazol-5-il)-(3,4-diklór5,6-dimetoxi-fenil)-metanon
2. referenciapélda
1. -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten 0,47 g
2,3-diklór-4,5-dimetoxi-benzaldehid metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,51 g bórtribromid metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet -50 °C szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljük. Az extraktumot bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz metanolt és 10%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. így 0,38 g mennyiségben 196-199 °C olvadáspontú (bomlik) 2,3-diklór4,5-dihÍdroxi-benzaldehidet kapunk.
2. -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten 1,01 g l-(etoxi-metil)-pirazol tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 5 ml, n-hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot és 1,35 ml hexametil-foszforsav-triamidot, majd az így kapott keveréket az említett hőmérséklet-tartományban 1 órán át keverjük. Ezután 0,5 g 2,3-diklór-4,5-dihidroxi-benzaldehid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez az említett hőmérséklet-tartományban, majd az így kapott keveréket -50 °C szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk a reakcióelegyhez, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot feloldjuk dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 0)74 g kálium-karbonátot és 1,31 g etil-dibróm-acetátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 2 órán át keverjük, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A kapott maradékot végül szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,31 g mennyiségben 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-[(l-etoxi-metil-pirazol-5-il)-hidroximetil]-l,3-benzodioxolt kapunk.
IR v (folyékony) cm-1: 3250,1760.
3. referenciapélda
3,9 g alfa-(l-metil-pirazol-5-il)-2,3-díklór-4,5-dimetoxi-benzilalkohol ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 19,3 g 10%-os vizes nátrium-hípoklorit9
HU 206 879 B oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán ál keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk az ecetsav eltávolítása céljából, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 2,1 g mennyiségben 118-120 °C olvadáspontú (l-metil-4-klór-pirazol-5-il)-(2,3-diklór-4,5-dimetoxi-fenil)-metanont kapunk.
4. referenciapélda
1. Argongáz-atmoszférában 11,0 g 3,4-diklór-l,2dihidroxi-benzol, 15,38 g kálium-karbonát, 27 g etildibróm-acetát és 100 ml dimetil-formamid keverékét 100 °C-on 4 órán át keverjük, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása cél jából. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 10,75 g mennyiségben 5861 °C olvadáspontú 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-1,3benzodioxolt kapunk.
2. -60 °C-on 4,0 g 2-(etoxi-karbonil)-4,5-dikIór1,3-benzodioxol, 2,12 ml diklór-metoxi-metán és 60 ml metilén-klorid elegyéhez cseppenként hozzáadunk 3,52 ml titán-tetrakloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez -60 °C-on további
2,1 ml diklór-metoxi-metánt és 2,1 ml titán-tetrakloridot adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 18 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 3,21 g mennyiségben 81-83 °C olvadáspontú 2-(etoxi-karbonil)-4,5-diklór-6-formil-l,3-benzodioxolt kapunk.
3. Jeges hűtés közben 7,0 g 2-(etoxi-karbonil)-4,5diklór-6-formiI-l,3-benzodioxol metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,03 g lítium-hidroxid-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez diizopropil-étert adunk, majd a képződött porszerű anyagokat szűréssel elkülönítjük. így 6,48 g mennyiségben a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú 4,5-diklór-6-formil-1,3-benzodioxol-2-karbonsav-lítium-sót kapjuk.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzodioxol-származékok - a képletben
    R' jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoport,
    R2 jelentése hidrogén-vagy halogénatom, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 1,2-fenilén-diolszármazékot - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű ecetsav-származékkal - a képletben Y jelentése reakcióképes csoport és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk,
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R', R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott- oxidálunk, és kívánt esetben
    i) valamely, R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-A) általános képletű vegyületet - a képletben R31 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, azaz valamely (I-B) általános képletű vegyületté - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - hidrolizálunk, vagy ii) valamely, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (I-C) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely, R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, azaz valamely (I-D) általános képletű vegyületté - a képletben R21 jelentése halogénatom, míg R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - halogénezünk,vagy iii) bármely fenti módon előállított (I) általános képletű terméket sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, fenilvagy piridilcsoportot, R2 helyén hidrogén- vagy halogénatomot és R3 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot, R2 helyén hidrogén- vagy klóratomot és R3 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-metil- vagy etoximetilcsoportot, R2 helyén hidrogén- vagy klóratomot és R·3 helyén hidrogénatomot vagy etilcsoportot hordozó, illetve az l-szubsztituált-5-pirazolil-karboniIcsoporttal a benzodioxol-váz 6-helyzetében szubsztituált (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
    HU 206 879 B
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén metil-, etil-, n-propil- vagy metoxi-metilcsoportot, R2 helyén hidrogén- vagy klóratomot és R3 helyén hidrogénatomot hordozó, illetve az l-szubsztituált-5-pirazoliIcsoporttal a benzodioxol-váz 6-helyzetében szubsztituált (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 4,5-diklór-6-(l-metil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxoI-2-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 4,5-diklór-6-(l-metoxi-metil-5-pirazolilkarbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 4,5-dikIór-6-(l-etil-5-pirazolil-karbonil)l,3-benzodioxol-2-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 4,5-diklór-6-(l-propil-5-pirazolil-karbonil)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 4,5-diklór-6-(l-metil-4-klór-5-pirazolilkarboniI)-l,3-benzodioxol-2-karbonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk.
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodioxol-származékot - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU89762A 1988-02-16 1989-02-15 Process for producing new benzodioxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206879B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63033693A JPH01211582A (ja) 1988-02-16 1988-02-16 ベンゾジオキソール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54146A HUT54146A (en) 1991-01-28
HU206879B true HU206879B (en) 1993-01-28

Family

ID=12393496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89762A HU206879B (en) 1988-02-16 1989-02-15 Process for producing new benzodioxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4973600A (hu)
EP (1) EP0329326A1 (hu)
JP (1) JPH01211582A (hu)
KR (1) KR890013007A (hu)
CN (1) CN1035828A (hu)
AU (1) AU614030B2 (hu)
DK (1) DK69989A (hu)
FI (1) FI890404A (hu)
HU (1) HU206879B (hu)
IE (1) IE890479L (hu)
IL (1) IL89084A (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932252A (en) * 1988-10-21 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Method and composition for treatment of osteoporosis
IL100110A0 (en) * 1990-12-26 1992-08-18 American Cyanamid Co Insecticidal and synergistic miticidal compositions
AU694112B2 (en) * 1993-04-02 1998-07-16 Regents Of The University Of California, The Method and composition for treatment of osteoporosis
US6545031B1 (en) 1995-08-02 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
RO115802B1 (ro) * 1995-08-02 2000-06-30 Smithkline Beecham Corporation Derivaţi ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, intermediar pentru prepararea acestora, compoziţii farmaceutice ale acestora şi metodă de tratament
WO2000025574A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Thomas Jefferson University Production of biomedical peptides and proteins in plants using plant virus vectors
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US7060847B2 (en) 2003-07-18 2006-06-13 Roche Diagnostics Operations, Inc. Ecstasy-class derivatives, immunogens, and antibodies and their use in detecting ecstasy-class drugs
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
US10806711B2 (en) 2011-08-12 2020-10-20 University Of Cincinnati Method of treating acute decompensated heart failure with probenecid
MX2015012547A (es) 2013-03-13 2016-02-10 Univ Cincinnati Tratamiento de una disfuncion cardiaca diastolica con un agonista del receptor trpv2.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1104335B (de) * 1960-05-07 1961-04-06 Perutz Photowerke G M B H Gelbfilterschicht in farbphotographischen Mehrschichtenmaterialien auf der Grund-lage von Kondensationsprodukten aromatischer Aldehyde mit Pyrazolonen
GR75464B (hu) * 1981-04-24 1984-07-20 Ciba Geigy
NZ208555A (en) * 1983-06-23 1987-06-30 American Cyanamid Co (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-arylmethanone derivatives
DE3443308A1 (de) * 1984-11-28 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI890404A (fi) 1989-08-17
KR890013007A (ko) 1989-09-20
DK69989A (da) 1989-08-17
DK69989D0 (da) 1989-02-15
EP0329326A1 (en) 1989-08-23
JPH01211582A (ja) 1989-08-24
US4965282A (en) 1990-10-23
HUT54146A (en) 1991-01-28
AU2995289A (en) 1989-08-17
AU614030B2 (en) 1991-08-15
IL89084A0 (en) 1989-08-15
CN1035828A (zh) 1989-09-27
FI890404A0 (fi) 1989-01-27
IE890479L (en) 1989-08-16
US4973600A (en) 1990-11-27
IL89084A (en) 1993-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
HU206879B (en) Process for producing new benzodioxol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS58977A (ja) Ｎ−オキササイクリル−アルキルピペリジン誘導体
JPH0733774A (ja) ４−二環式置換されたジヒドロピリジン類、それらの製造方法および薬品中でのそれらの使用
JPH05140107A (ja) ピリジン化合物
JPH0434549B2 (hu)
JPH0544944B2 (hu)
PL184060B1 (pl) Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
JP2602037B2 (ja) １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物
AU707927B2 (en) New use and new derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JPH09124631A (ja) ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物
JP3051172B2 (ja) アミノアルキル置換された２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、その製造並びに使用
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
EP0222702A2 (de) Basische Carbonylverbindungen
JPS63183577A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体
KR850000768B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법
JPH01226885A (ja) ベンゾジオキソール誘導体
JP2564162B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体の四級塩
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
JPH03112985A (ja) Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体
JPS58105966A (ja) 新規な５−置換イソキノリン化合物
CA2107818A1 (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic composions containing these
CA1100504A (en) S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
JP2794637B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee