JPS58105966A - 新規な５−置換イソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｆ＃蜆な有機化合愉を提供する。特に、本発明
は後記式Ｉの新規な５−置換イソキノリンに関し、この
化合物は血管拡張活性および抗高血圧活性を示Ｌ、高血
圧の処置に有用である。

高血圧症は細小動脈が血液流動に対する異常な抵抗を示
すことを特徴とすることが多く、通常、心臓収縮期血圧
、心臓拡張期血圧および平均動脈血圧における異常な増
加を付随する。動脈圧は心臓血液圧出量と総末梢抵抗と
の積である。従って、これらの因子のどちらかの増加が
高血圧を生起させうる。しかしながら、はとんどΩタイ
プの高血圧症では、総末梢抵抗の増加が大きく増加する
が、他方心臓血液圧出量はほとんど正常であることが見
出される。高血圧症を示す病気は腎性高血圧、ゴールド
プラント高血圧、膿瘍誘発高血圧、および病因不明の本
態性高血圧を包含する。血圧の上昇は動物においてＣＮ
：Ｓ、神経系、腎臓および副腎機能、大量の塩化ナトリ
ウム、並びに成る種の薬物の投与に由来して誘発される
。これら全ての機構が部分的に病因となりうるが、この
病気にかかシやすい素因として、１〈つかの種類の遺伝
の関与を示唆する遺伝がある。この病状の病因とは無関
係に、上昇した血圧それ自体は期待される寿命を短縮す
る一連の退化的変化を促進する。

（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌ１ｍａｎ’　：　Ｔｈｅ
　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｌｓ　ｏｆ　
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　、　４版、７２８〜７６３
頁）。

高血圧症の処置は高血圧の病因の処置による、または血
圧に対する直接作用を示す医薬の投与によることかで慈
る。患者は患饅する医者による医薬品たよる処置を受け
るものと考えられ、患者が高血圧症誉有する場合、心臓
拡張期血圧が′持続的に９５　ｒｎｒｎＨｇ　以上であ
る場合、または高血圧症状に関連する血管系病気がある
場合が包含される０これらの繭状は通常の技術を有する
着眼する医者によシ容易に診断で籾る（　Ｔｈｅ’　Ｍ
ｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａ１１２版、４６５〜４７１頁（１
９７２年））゛。

高血圧症の処置には広く多種の薬品およびｈ法が存在す
る。抗高血圧剤として活性の主なものには：利尿剤、ペ
ーターーアドレナリ／作動性ゾロツカ−１中枢系作用性
アルファ拮抗剤、血管拡張剤、アルファ受容体拮抗剤、
ノルエｆネフイリンー排泄剤およびア「レナリン作動性
ツイロンーブロック剤がある。これらの種類の医薬品の
詳細な説明については、たとえばＣｅｃｊｌｅのＴｅｘ
ｔｂｃｏｋｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　１５版、１２１２
〜１２１７頁（１９７９年）を参照できる。

ベーター−アドレナリン作動性ブロック剤としておよび
血管拡張剤として活性である置換ヒドラジノフタラジン
を開示するＲｏｅ等による米国特許第４．０９３．７２
５号は特に興味深いものである。

しかしながら、これらの化合物は本発明の化合物とは化
学的に異なっている。

本発明は特に、式 〔式中ＲＩＦ！、ａ　）水素； ｂ）１〜６個の炭素原子を有するア ルキル； Ｃ）ヒｒロキシ； ｄ）オキソ； ｅ）−ＮＨ−ＮＨ２； ｒ）　＝　Ｎ−Ｎ−Ｒ４；または ｇ）メルカプト であシ； Ｒ４はａ）　＝　ＣＲ５Ｒ，；　１　喪はｂ）４〜８個
の炭素原子を有するシ クロアルキレン； であシ； Ｒ５およびＲ６は ａ）水素；また線 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するア ルキル； であり、Ｒｓ　　とＲ６とは各々が同一または異なシ； ａ）−ＣＨ（ＯＲ〒）−ＣＨ２−ＮＲＩＩＲ９ｐ　　ま
たはｂ）次式（ｎ）のオキサゾリジノン であシ； Ｒ７はａ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル； であシ； Ｒ８，Ｒ９およびＲＩＯは ａ）水素； ｂ）１〜６個の炭素原子を有するア ルキル；または Ｃ）そのアルコキシ部分およびアル キル部分に１〜６−個の炭素原子 ヲ有スるジアルコキシフェニル アルキル； であり、Ｒ６、ＲｇおよびＲ１゜は各々が同一または異
なってお〕； Ｒ３はａ）ハロゲノ； ｂ）水素； ｃ）　１〜６個の炭素原子を有するア ルキル；または ｄ）１〜６個の炭素原子を有するア ルコキシ； であシ； Ｒｕはａ）水素；または ｂ）次式（■）のオキサゾリジニルメ チル であシ、但しＲ１１は式Ｉの炭素１と２との間が飽和さ
れてｉる場合にだけ存在する〕で示される化合物を提供
する。

１〜６個の炭素原子を有するアルキルの例はメチル、エ
チル、ゾルビル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル、並
びにその異性体形を包含する。

１〜６個の炭素原子を有するアルコキシの例はメトキシ
、エトキシ、ゾロボキシ、シトキシ、ペントキシおよび
ヘキソキシ、並びにその異性体形を包含する。

抗高血圧活性および血管拡張活性の試験には次の方法を
使用する： １１〜１６週令の自発性高血圧ラットを使用する０ラツ
トは８ＨＲ／　Ｃａｘ種であシ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌ　８ｕｐｐｌｙ　Ｃｏ、　、　Ｉｎｄｉａ
ｎａｐｏｌｉｓ　、　Ｉｎｄｉａｎａ４ｔ５２４１から
入手する。ラットは使用前に屋内で少な′欠とも１週間
保持する。初期心臓収縮期血圧は被験化合物投与の直前
に、尾の血管充盈計によシ、また紘静脈カテーテル探子
によシ測定する。

血圧の読み拡被験化合物の胃内投与後の４時間および２
４時間目に繰返して行なう。被験化合物の投与量は処置
されたラットの処置後血圧が初期血圧の読みから有意に
降下する（Ｐ≦Ｏ，ＯＳ　＞場合に、活性であると評価
する。非対式（ｎｏｎ−ｐａｌｔｅａ）スキュープント
試験、法を用いて統計学的比較を行う。自発性高血圧ラ
ットはヒトにおける本態性高血圧に多くの点で類似する
遺伝関与高血圧を示す。

臨床上の関係がこの試験とヒトの高血圧症の処置に有用
であることがすでに知られてφる薬品、たとえばクアネ
テジ／、アゾレンリンおよびヒドロフロルチアジンとの
間に存在する。

この抗高血圧活性によって、本発明の式Ｉの化合物はヒ
トおよび動物の高血圧症状の処置に有用である。通常の
医師または獣医師はこのような症状を示すものを容易に
診断する。選ばれた投与経路に関係なく、本発明の化合
物は調剤技法でそれ自体既知の慣用の方法によシ医薬と
して許容されうる投与形に製剤化できる。

本発明の化合物は錠剤、カプセル、丸薬、粉末または顆
粒のような経口単位投与形で投与できる。

これら線また、座薬またはゾウジーのような形で直腸、
膣内に投与できる。これらはまた調剤技法で既知の形を
用いて、点眼剤の形で、非経口によ）、皮下投与によシ
、または筋肉内投与によシ、投与できる。一般に、好ま
しめ投与の形は経口である。　　　　　　　　　　　パ
１゛ 本発明の化合物の有効で非毒性の量を処置に用φる０本
発明の化合物による高血圧の予防また紘装置の薬用量範
囲は哨乳動物の種類、年令、体重、性別および医療条件
、高血圧症の重篤度、経口投与および使用する特定の化
合物を包含する種々の因子によシ選択する。通常の医師
または獣医師は症状の進行の予防または阻止に有効な抗
高血圧剤の投与量を容易に決定し、規定するだろう。こ
のような進行に際しては、医師または獣医師は最初に比
較的低い投与量を用い、次いで最大応答が得られるまで
投与量を増していくことができる。

本発明の化合物の初期投与量は通常、注射による１箇ｇ
／Ｋｆから少なくとも５０震ｙ　／　ＫＰまでの範囲に
ある。その他の投与形を用いる場合も、同勢投与量を投
与する。

本発明の化合物はまた医薬として許容されうる酸付加塩
、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
酢酸塩、ゾロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リン
が酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等、として投与するとと
もできる。さらにまた、本発明の化合物は適当な水和さ
れた形で投与することもで色る。

本発明の化合物及びその生成反応に関与する出発物質、
反応剤、中間物などの化学構造式を以下に示す： ０ ＯＣＲ２Ｒ。

弐■の中間体アルコールは次の方法で製造する。エピク
ロルヒドリンをベンジルアルコールのアルコキシドとの
反応によシ式℃の３−ベンジルオキシプロピレンオキシ
ドに変換する。精製後に、弐℃の中間体をアルキルアミ
ンと反応させて、式ｎａ−＞Ｎ−置換−５−ベンジルオ
キシ−２−ヒドロキシプロピルアミンを生成する。生成
するアミノアルコールをエチルクロルホーメートと反応
させルト、式■の５−（ベンジルオキシメチル）−３−
ｇｔ換−２−オキサゾリジノンを得、そこから次に水素
添加分解によりべ／ジル基を除去する。

生成した弐Ｖのアルコールをさらに反応させるために活
性化して、式Ｗの５−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ
メチル）　−３−置換−２−オキサゾリジノンに変換す
る。式ｘｘｔｖの化合物（５−〔１，２−ジヒドロ−１
−（イソプロピルアジノ）イソキノリン−５−イルオキ
シメチルツー６−置換−２−オキサゾリジノン）の製造
には２つの経路を使用できる。第１の方法では、５−ヒ
ドロキシイソキノリンのアルカリ金属塩を式ｘ■　のト
シレートと反応させて、弐罰の５−（イソキノリ／−５
−イルオキシメチル）−３−置換−２−オキサゾリジノ
ンを得る。この中間体を酢酸中退酸化水素で相当する式
■のＮ−オキシｆに酸化する。次いで式■　とオキシ塩
化リンとを反応させると、式ｘｘｍのクロル中間体が得
られる。弐面のイソゾロぎルアジノ化合物（またはその
他のアルキルアジノ化合物）はヒドラジンと、次いでア
セトン（またはその他のケトン）と、順次反応させるこ
とによシ誘導される。

第２の方法では、１，５−ジヒドロキシイソキノリン、
式ＸＶ　のトシレートおよび粉末化した水酸化ナトリウ
ムの溶媒中混合物から式ＸＸＸ　Ｉ　　の中間体を生成
し、生成物を五硫化−リ／との反応によシ式ｘｘｘｎ　
　の相当するチオ化合物に変換する。この中間体をヒド
ラジ／と、次いでアセトンと反応させることによシ、上
記第１の方法によシ生成したものと全ての点で同一であ
る弐ＸＸＩＶの化合物を得る。− どちらかの方法によシ製造された式ｘｘｔｖの化合物を
還流イソプロピルアルコール中で水酸化カリウムを用φ
て溶媒添加分解させる。酸で中和し、精製すると、式Ｘ
ＸＶの１−［１，２−ジヒドロ−１−（イソプロピルア
ジノ）イソキノリ／−５−イルオキシ〕−゛３−アルキ
ルアミノ−２−プロパツールが生成する。

本発明の操作を以下の代表的例によりさらに説明する。

例１ ６−ベンジルオキシプロビレ／オキシド（式ｘｌ） ジメトキシエタン２．Ｏｌ中のべ／ジルアルコール４３
２　ｇ（４，０モル）に、鉱油中に入れたＮａＨの５０
％懸濁液１９２Ｆ（４，０モル）全窒素雰囲気下に攪拌
し゛ながら少しづつ加える。混合物を室温で１時間攪拌
し、次いで水素発生が止むまで約半時間、ゆりく多方ｎ
熱還流させる。混合物を水溶中で冷却させ、次に６０℃
〜４０℃の温度を維持しながらエピクロルヒドリン１４
８０Ｆ（１６モル）を急速に加える。２時間攪拌した後
に、混合物を一夜にわたシ還流させ、次に冷却させ、濾
過する。濾液を５０〜７０°Ｃ／２０ｍで濃縮する。

残留物を　ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、稀塩酸で２回洗浄
し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に濃
縮する。残留物を蒸留り、、７５〜８５°Ｃ１０，２酊
の沸点を有する水様白色の油状物３５５ｇ（５４％）を
生成する。

元素分析”　１０ＨＩＪＯ２について、計算値：　ｃ　
７６．１４　；　Ｈ７，６７実測値：　ｃ　７２．．９
７　；　Ｈ７，２７例２ Ｎ−イソプロピル−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキ
シプロビルアミン （弐ｎ　；　Ｒ１ｏ＝イソプロピル） メタノール１１中に溶解した例１の標題化合物４９０　
ｇ　（３，０モル）をインプロぎルアミン９７４　Ｎ　
（１６，５モル）に攪拌しながら、そして水溶中で冷却
することによ択゛３０℃以下の温度に維持しながら加え
る。溶液を一夜にわたシ室温で攪拌し、次に先ず蒸気浴
上で濃縮し、最後に４０〜６０°Ｃ１０，５關で濃縮す
る。１１２〜１１３９Ｃ１０，１ｇ＋＊の沸点を有する
油状物が得られる。

例６ ５−（ベンジルオキ−ジメチル）−３−イソプロピル−
２−オキサゾリドン （式”　；　Ｒ１０−イソプロピル） 無水エーテル２１中に溶解した例２の標題の化合物５９
５ｇおよびトリエチルアミン４１０ｄに、エチルクロル
ホーメー）　３２９　＃　（２，９４モル）を攪拌しな
がら、そして温度を６０℃以下に維持しながら加える。

混合物を室温で一夜にわた夛攪拌し、水で十分に、稀塩
酸で１回、次に種水酸化ナトリウムで１回、洗浄し、乾
燥させ、次に沸とうによシ濃縮させる。残留物を蒸留す
ると、１９０〜１９５°Ｃ１０，８ｍｘの沸点を有する
明黄色油状物４５０．９（６８％）が得られる。

例４ ５−ヒドロキシメチル−６−インブロビルー２−オキサ
シリジノ／ （Ｘ［Ｖ　；　Ｒ工。＝イソプロピル）総量４５０．９
（１，８１モル）の例３の標題化合−物を各々がエタノ
ール７５１１／を含有し、１０％ｐａ／Ｃ１，Ｏｇを用
いる５個の等量パッチ中で、６０　ｐｓｉにおいて室温
で水素により還元する。溶液を濾過し、集め、４０〜６
０°Ｃ／２１：ｌ＋ｍで濃縮させる；残留物をエーテル
２１に溶解し、冷却させると、６０〜６３．５℃の融点
を有する白色結晶２４５１８５ｑｂ）が生じる。濾液が
ら２次生成物を得ることができる。

元素分析’　Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３について、計算値　：　
Ｃ５２，８１；Ｈ８，２３；Ｎ８．８０実測値　：　ｃ
　５２．７７　；　Ｈ８，１５；　Ｎ　８．９２例５ ５−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシメチル）−６−イ
ソプロビル−２−オキサゾリジオン（式ｘｖ　；　Ｒユ
。＝イソプロピル）ピリジン１２０１およびｃＨ２ｃＬ
２２５０　ｄに溶解した例４の標題化合物５０　Ｆ　（
０，３１５モル）Ｋｐ−トルエンスルホニルクロリド８
４ｇ０．４４１モル）を加える。混合物を０℃で一夜に
わたり放置した後、溶液を室温で２日間攪拌し、次に濾
過し、濾液を稀塩酸で、次に稀炭酸ナトリウムで十分に
洗浄する。次いで硫酸カルシウム上で乾燥させ、溶媒を
２０　’Ｃ／　２０　ｗ、ｍで除去する。

残留物をシクロヘキサンから結晶化させ、７８．０ｇ（
７９％）の収量で９６〜９８℃の融点を有する白色マッ
ト化針状物が得られる。

元素分析：Ｃ１４Ｈよ、Ｎ○５Ｓについて、計算値：　
Ｃ５３，６６；　Ｈ６，１１；　Ｎ　４．４７実測値：
　Ｃ５３，６９；　Ｈ６，０９；　Ｎ　４．５４例６ 例１〜５においてｔ−ブチルアミンを代りに使用して同
様のやシ方で反応を行ない、アセトン−トルエンから単
離して、１０５〜１０８°Ｃの融点を有する白色結晶粉
末として和尚するトシレートを得る。

元素分析：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ０５Ｓについて、計算値：　
ｃ　５５．０３　；　Ｈ６，４６；　Ｎ　４．２８　；
Ｓ　９．７９ 実測値：Ｃ５５，０５；Ｈ６，５１；Ｎ４．３６；８９
．７２ 例７ 例１〜５の方法を使用し、６．４−ジメトキシ７エネチ
ルアミ／′ｆｒ：代シに使用し、相幽するトシレートを
トルエ／−スヶリソルデＢ溶媒系から、９１〜９４℃の
融点を有する白色粉末として得る。

元素分析：０２□町、Ｎｏ　、８について、計算値：　
ｃ　５７．９２　；　Ｈ５，７９；　Ｎ　３．２２　；
ｓ　７．５　６ 実測値：　ｃ　５８．０７　；　Ｈ５，８５；　Ｎ　５
．２６　；８７．０１ 例８ ５−（イソキノリン−５−イルオキシメチル）−６−イ
ツデロぎルー２−オキサゾリジノン（成型９　ＲＩＯ冨
イソプｐビル） 窒素雰囲気下に１０℃に冷却したＮａＨＯ，９１（０，
０２２モル）（鉱油中５７９６）およびヘキサメチルホ
スホル７ミド６０１１１の懸濁液に、５−ヒドロキシイ
ソキノリン３．２　ＩＩ（０，０２２モル）を攪拌しな
がら加える。１５分してガス発生が止んだ後に、例５の
標題化合物６．２　＃　（０，０２モル）を加える。混
合物を室温に加温し、２．５日間放置する。水で５００
　ａｔに稀釈し、冷却すると、生成物が結晶化する。生
成物を濾取し、酢酸エチルースケリソルプＢ溶媒系から
再結晶化させ、１１９〜１２０℃の融点を有する白色針
状物３．５６１（６２％）を得る。

元素分析”　１６Ｈ１８Ｎ２０３について、計算値：　
Ｃ６７，１１；Ｈ６，３３；Ｎ９．７８実側値：Ｃ６７
，０２；Ｃ６，５１；Ｎ９．８０例９ ５−（イソキノリン−５−イルＮ−オキシｒ）オキシメ
チル−６−イソプロビル−２−オキサシリジノ／ （式■；ＲＩＯ”イソプロピル） 酢酸５ｄ中の例８の標題化合物０．５０ｇ（１，７５ミ
リモル）および３０％過酸化水素１．０ａｄ（１０ミリ
モル）の゛溶液を室温で４日間放置する。水で稀釈し、
種水酸化ナトリウムで塩基性にした後、結晶を濾取し、
乾燥させ、次に５０９６エタノールー酢酸エチル溶媒か
ら再結晶させ、１９２〜１９５℃の融点を有する光沢の
あるマット化した針状物０．２５　＆　（４７％　）を
得る。

元素分析’　０１１５Ｈ’１ｅＮ２０４について、計算
値：　Ｃ６５，５６；Ｈ６，００；Ｎ９．２７実測値：
　ｃ　６３．２５　；　Ｈ６，０５；　Ｎ　９．００例
１０ ５−（１−クロルイソキノリン−５−イルオキシメチル
）−６−イソプロビル−２−オキサシリジノ／ （弐Ｘ）０１１　；　Ｒ１＝ＣＩ　　Ｒ１ｏ＝イソゾロ
ビＡ／）０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ□　７００１１１中
の例９の標題化合物９．１３１１（０，０３０２モル）
の溶液にＰＯＣｌ３２５　Ｍを加える；これを室温に加
温し、２．５日間放置する。次−で、氷／水酸化アンモ
ニウム上に注ぎ、２時間攪拌し、次に層を分離させる。

ＣＨ，Ｃ！１２　層を水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液と振シまぜることによシ乾燥させ、無水炭酸カ
リウムを通して濾過する。溶媒をストリッピング除去し
、明黄色粉末を２０℃で乾燥させるＯ 元素分析：　Ｃ１，Ｈ１７ＣＩＮ２０３について、計算
値：　ｃ　５９．９０　；　Ｈ５，３４；　Ｎ　８．７
３；Ｃ１１１，０５ 実測値：　ｃ　５９．８２　；　Ｈ５，２８；　Ｎ　Ｂ
、６３　；Ｃ１１１，２０ この物質は４−クロル異性体約５〜１０％を含有する（
ＮＭＲによる）。アセト／−エーテルからまたはペンゼ
ンースケリソルデＣから再結晶させると、純度が変わら
ない１２８〜１３３℃の融点を有する黄色結晶を得る。

４−クロル異性体は後続例で反応するようには見えな−
ので、この物質をさらに精製することなく使用する。

例１１ ５−［１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）ア
ジンイソキノリン−５−イルオキシメチル］１−（１−
メチルエチル）−２−オキソシリジノ／ （式ＸＸＩＶ　；　Ｒ１は＝＝Ｎ　−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ，）
、　テあシ、Ｒ１゜はイソプロピルである〇 乾燥ピリジ７２５０８１中の例１０の標題化合物２１．
０Ｆ（０，０６５モル）および無水ヒドラジン４０１の
溶液を窒素雰囲気下に８時間還流させる０溶液を冷却さ
せ、エタノールで稀釈し、４０℃でストリツぎング処理
する；この処理を６回繰返す。

残留物をアセトンに溶解し、酢酸ナトリウム５．６ＩＣ
’Ａモル）と−夜にわたシ攪拌する；塩化ナトリウムを
濾去し、濾液を４０℃で蒸発させる。残留物をＣＨ２Ｃ
ｌ□　に溶解し、補水酸化ナトリウムで洗浄し、炭酸カ
リウムで乾燥させ、次いで蒸発させる。残留物をアセト
ン−エーテル溶媒から結晶化させ、１７６〜１８０℃の
融点を有する黄色粉末状結晶４．７３　ｇ（２０％　）
を得る。この生成物を少量のベンゼンから再結晶させる
と、１００℃／　１　ｍで乾燥後に１７９〜１８１℃の
融点を有する明黄色板状物が得られる０ 元素分析”１９Ｈ２４Ｎ４０３について、計算値：　ｃ
　６４．０２　；　Ｈ６，９７；　Ｎ　１５．７２実測
値：　Ｃ６４，１０；Ｈ６，８３；Ｎ１５．６２初めの
濾液をエーテルで稀釈すると、１７０〜１８０℃の融点
を有する追加の生成物９．６Ｎが得られる。母液を集め
、ストリッピング処理し、赤色油状物９．１１を得る。

これを中性シリカゾル１００ｇ上で塩化メチレンを用い
てクロマトグラフィ処理する。増加する率のアセトンで
溶出すると、次の順序で生成物が得られる：未反応１−
クロル異性体約１％、および４−クロル異性体約１０１
０４−クロル異性体をア七トンースケリーＤ溶媒系から
再結晶させ、１０６〜１０８℃の融点を有する黄褐色プ
リズム状物として得る。

式ＸＸ［Ｖの５−〔１−ヒドラジツインキノリン−５−
イルオキシメチル）−３−（１−メチルエチル）−２−
オキサゾリジノンの遊離ヒドラジン同族体を単離でき、
メタノールから数回再結晶させることによ、り、１７８
〜１８２°Ｃ（分解）の融点を有する僅かに明るく、空
気不安定性の黄色結晶粉末として、アセトンヒドラジン
に変換できる。

例１２ ５−（１−（シクロベンチルアジノ）−１，２−ジヒド
ロイソキノリンー５−イルオキシメチル）−３−（１−
メチルエチル）−２−オキサゾリジノン （式ＸＸＩＶ　；　Ｒ１＝シクロベンチルアジノ；ＲＩ
Ｏ＝イソプロピル） 上記例でアセトンの代シにシクロペンタノ／を使用する
と、標題の化合物がべツインから、１５４シ１５９℃の
融点を有する黄色微細針状物として得られる。

元素分析’　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４０３について、計算値：
　Ｃ６５，９５；　Ｈ６，８５；　Ｎ　１４．６５実側
値：　Ｃ６５，７６；　Ｈ６，８６；　Ｎ　１４．５１
例１１の標題の化合物を、例１７の１−チオ同族体３．
２　Ｎおよびヒト２ジ／ヒトレート６０１を使用し、攪
拌し、窒素雰囲気下にエタノール１２０１１ｊ中で４８
時間還流させて製造する。溶媒を除去【２、エタノール
を加え、溶液を再びストリッピング処理する。この処理
を２回繰返す。残留物を酢酸１１Ｌｔ含有アセト／に溶
解し、６時間還流させる。冷却させ、無水炭酸カリウム
と攪拌した後に、混合物を濾過し、溶媒を次に減圧で除
去する。残留物をベンゼンから活性炭を用φて結晶化さ
せ、１−ヒドロキシ化合物から７７チの総収率で生成物
を得る。

例１３ ５−［１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）ア
ジンイソキノリン−５−イルオキシメチル）−３−（１
，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリジノン 例１２の化合物のｔ−ブチル同族体を使用し、標題化合
物をペンゼ／から２１０〜２１３℃の融点を有する小さ
い黄色の結晶として生成する。

元素分析’　Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４０３について計算値：　
ｃ６４．８４　；Ｎ７．０８　；Ｎｌ　５．１３実測値
：　Ｃ６５，０６；Ｎ７．１０　；Ｎｌ　５．０５例１
４ １−（１，２−ジヒ「ロー１−（１−メチルエチル）ア
ジノコ−イソキノリン−５−イルオキシ）−３−（（１
−メチルエチル）アミンツー２−プロパツール （式ＸＸＶ　） ８７％水酸化ナトリウムペレット２−２ｇと例１１の標
題化合物６．２０　ｇの懸濁液を窒素雰囲気下に攪拌し
、インゾロパノール６００１Ｌｔ中で１６時間還流させ
る。冷却後に、理論量の塩酸を加え、懸濁液を次に濾過
する。濾液を４０℃でストリッピング処理し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、次に１０％炭酸ナトリウム溶液
で僅かに塩基性にした塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液で
洗浄する。溶液を次に無水炭酸カリウムを通して濾過し
、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をメタノールに溶
解させ、蒸発させ、黄色粉末５．６５１Ｃ９８％）を得
る。生成物を１０部よシすこし少ない量のべ／ゼンによ
シ０℃で活性炭を用いて結晶化させ、１２６〜１２５℃
の融点を有する光沢のある黄色フレーク状物を得る。

元素分析：　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ４０２について、計算値：
　Ｃ６５，４３；　Ｈ７，９３；　Ｎ　１６．９６実測
値：　Ｃ６５，５８；　Ｈ８，０７；　Ｎ　１６．６２
例１５ ５−［３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−５−オ
キサゾリジニルメチルオキシ〕−１（２Ｈ）−イソキノ
リノン （式ＸＸＸ［；　Ｒ２＝　　３−イソゾロビル−２−オ
キサゾリジオン） ＤＭＦ７０ｄ中の例５の標題化合物６．００　Ｆ（０，
０１９モル）、１．５−ジヒドロキシイソキノリン（Ｊ
、　Ａｍｅｒ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　６９．
１９４１［１９４７）　）　３．３９　ＩＩ（０，２１
モル、１０％過剰）および粉末化水酸化ナトリウム０．
７７　Ｎ（０，０１９モル）の混合物を攪拌し、窒素雰
囲気下に１１５〜１２０℃で３時間加熱する；固体が溶
解する。溶液を冷却させ、次に溶媒を４０’Ｃ／２　ｍ
ｍで除去する。残留物をクロロホルムに溶解し、補水酸
化ナトリウムで２回、塩酸で２回、次に水で１回洗浄し
、次いで飽和塩化ナトリウム溶液と振シまぜることによ
シ乾燥させ、無水炭酸ナトリウムを通して濾過する。溶
媒を減圧で蒸発させると、油性黄色結晶が得られる。生
成物をエーテル１００１と攪拌し、黄色粉末を濾取し、
乾燥させ、３．８８１　（６７％　’）を得る。メタノ
ール２０１１７から再結晶させ、２１５〜２１６°Ｃの
融点を有する白色微細結晶性粉末３．２４１！（５６％
）を得る。

元素分析”　１６Ｈ１８Ｎ２０４について、計算値：Ｃ
６３，２６；Ｈ６，ＯＯ；Ｈ９，２７実測値：　ｃ６３
．２７　；Ｈ５，９７；Ｈ９，２１大規模操業の母液か
ら、酢酸エチル／エーテルからの数回の再結晶の後に、
白色ロゼツトとして５−［３−（１−メチルエチル）−
２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルオキシ）−２
−４３−（メチルエチル）−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニルメチル）−１（２Ｈ，−）−イソキノリンを得
る；融４１６６〜１６５℃ 元素分析’　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３０６として、計算値：　
ｃ　６２．２９　；　Ｈ６，５９；　Ｎ　９．４８実測
値：　Ｃ６２，４５；Ｈ６，７１；Ｈ９，５９例１６ ５−〔ろ−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキソ−
５−オキサゾリジニルメトキシ〕−１（２Ｈ）−イソキ
ノリジノン （式１；Ｒ，＝ｉ−ゾチル） 例１５の方法で例５の標題の化合物のＮ−ｔ−ブチル同
族体を使用し、標題の化合物を生成し、活性炭を用いて
メタノールから再結晶させ、２４０〜２４２℃の融点を
有するマット化した白色針状物を得る。

元素分析’　Ｃ１７ＨＨ）Ｎ２０４として計算値：　ｃ
　６４．５３　；　Ｔ（６，３７；　Ｎ　８．８６実側
値：　Ｃ６４，６８；　Ｈ６，４０；　Ｎ　８．８３例
゛１７ ５−〔１−メルカプト−５−イソキノリニルオキシメチ
ル）−３−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノ
ン （式ＸＸｌ１　；　Ｒ２＝　３−イソプ四ビルー２−オ
キサゾリジノン） 例１５の標題化合物１．０９とＰ２Ｓ５１．ＯＩＩの混
合物を窒素雰囲気下にぎりジン５０１中で２時間還流さ
せる。溶媒を減圧で除去し、残留物を稀塩酸と攪拌し、
黄色粉末を濾取し、水で良く洗−１次に乾燥させる。こ
の生成物はさらに反応させるに十分に純粋である；１部
分を大量のメタノールから２回結晶化させ、２３７〜２
５９℃の融点を有する光沢のある黄色板状物を得る。

元素分・析”　１１５Ｈ１８Ｎ２０２Ｂとして、計算値
：　ｃ　６０．２６　；　Ｈ５，７０；　Ｎ　８．８０
　；８１０．１７ 実測値：　ｃ６０．２３　；Ｈ５，６５；Ｈ８，８１；
Ｓ　１０．１３ 例１Ｂ ５−［（１−メルカプト−５−インキノリニル）オキシ
メチル）−３−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキ
サゾリジン （式ＸｘｌＸ［；Ｒｌｏ−１−ブチル）例１７に記載の
方法を使用し、そして適当な原料物質を使用して、ｌ！
ｌＩ題の化合物を生成し、ジメチルスルホキシド−Ｈ２
０から再結晶させ、２６４〜２６９℃の融点を有する黄
色粉末として採取する０ 元素分析’　Ｃ１？Ｈ２ＯＮ５Ｉ０３Ｂとして、計算値
：　Ｃ６１，４２；Ｈ６，０６；Ｈ８，４２；Ｓ　９．
６４ 実測値−：ｃ６１．００；Ｈ６，０８；Ｈ８，２７；８
　１　０．０　５ 例１９ ５−（３−（２−［３，４−ジメトキシ７エ二ル〕エチ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルオキシ
）−１（２Ｈ）−イソキノリノ／ （式ＸＸＸＩ　；　Ｒ２＝式ｍｔＲ１ｏ＝２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル） 適当な原料６質および前記方法を使用し、メタノール−
水から再結晶後に１７６〜１７５℃の融点を有するｔｍ
題の化合物を製造する。

例２０ ５−（１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）ア
ジノー５−イソキノリニルオキシメチル〕−３−４２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツー２−オキサ
シリジノ／ （式ＸＸＩＶ　；　Ｒ，は＝Ｎ−Ｎ　：　Ｒ４、Ｒ工。

は２−１．４−ジメトキシフェニル）エチル、Ｒ４はイ
ンプロピリデンである）適当する原料物質および前記の
方法を使用し、ベンゼン−エーテルから再結晶後に１３
８〜１４２℃の融点を有する標題の化合物を製造する。

例２１ １−［１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル）ア
ジノー５−イソキノリニルオキシ〕−３−［２−Ｃ５，
４−ジメトキシフェニル）エチルアξノ〕−２−プロパ
ーノール （式ｘｘｖ　；　Ｒ１＝＝Ｎ−Ｎ＝Ｒ，；Ｒ，＝イソプ
ロビリジ／；Ｒマ＝　Ｈｔ　ＲＢ　＝　ＨｊおよびＲ９
＝２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル 適当する原料物質および上記方法を使用し、エーテルか
ら再結晶後に、９０〜９２℃の融点を有する標題の化合
物を製造する０ 代理人　浅　村　　　皓 外４名 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中負、はａ〕水素； ｂ）　１〜６個の炭素原子を有するア ルキル； Ｃ）ヒドロキシ； ｄ）オキソ； ｅ）−ＮＨ−皿２； ｆ）＝Ｎ−Ｎ＝Ｒ４；または ｇ）メルカプト； であシ； Ｒ４はａ）　ＣＲ５Ｒ６ａ、または ｂ）４〜８個の炭素原子を有するシ クロアルカン； であシ； ＲｌｓおよびＲ６は ａ）水素；または ｂ）１〜６個の炭素原子を有するア ルキル； であシ；そしてＲ５およびＲ６は同一または異なる； Ｒ３はａ）　　−ＣＨ（ＯＲ７）−ＣＨ２−ＮＲＢＲｇ
   　　；またはｂ）次式のオキサゾリジノン であド； Ｒフは１！Ｌ）水素；または ｂ＋）　　１〜６個の炭素原子を有するアルキル； であシ； Ｒ８＠　Ｒ９およびＲ１０は ａ）水素； ｂ）１〜６個の炭素原子を有するア ルキル；または Ｃ）その各アルコキシ部分およびア ルキル部分が１〜６個の炭奏原 子を有スるジアルコキシフェニ ルアルキル； であり；そしてＲ８＋　Ｒ９およびＲｈｏは各々が同〒
   または異なる； Ｒ３はａ）ハロゲン； ｂ）水素； ｃ）１〜６個の炭素原子を有するア ルキル；または ｄ）１〜６個の炭素原子を有するア ルコキシ； であシ； Ｒｕはａ）水素：ｔたは ｂ）次式のオキサゾリジニルメチル であシ；但しＲ１１は炭素１と２との間が飽和されてい
   る場合にだけ存在する〕で示される化合物。 （２１Ｒ１が水素または１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキルである特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）５−（（４−クロル−５−イソキノリニル）オキ
   シメチル）−３−（１−メチルエチル）−２−オキサゾ
   リジノンである特許請求の範囲第２項の化合物。 （４）　　Ｒ１がオキソまたはヒドロキシである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 （５）　　５−　（３−（２−［３、４−ジメトキシフ
   ェニル〕工；ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
   メチルオキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノ／である特
   許請求の範囲第４項の化合物。 （６１５−（５−（１−メチルエチル）−２−オキソ−
   ５−オキサゾリジニルメチルオキシ〕−２−＼［３−（
   １−メチルエチル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
   ルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノンである特許請
   求の範囲第４項の化合物。 （７）　　５−　（３−（１−メチルエチル）−２−オ
   キソ−５−オキサゾリジニルメチルオキシ〕−１（２Ｈ
   ）−イソキノリノンである特Ｗ！ＦＭ求の範囲第４Ｍの
   化合物。 （８）　　５−　［３−（１、１−ジメチルエチル）−
   ２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチルオキシ〕−１
   （２Ｈ）−イソキノリジノンである特許請求の範囲第４
   項の化合物。 （９）　　１（１が−ＮＨ−ＮＨ２である特許請求の範
   囲第１項の化合物。 αＩ　　５−１−ヒドラジノ−５−インキノリニルオキ
   シメチル］−５−（１−メチルエチル）−２−オキサゾ
   リジノンである特許請求の範囲第９項の化合物。 αυ　Ｒユ　が＝Ｎ−Ｎ＝Ｒ４である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 α２１５−（１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチ
   ルアジノ）−５−イソ中ノリニルメチル〕−３−（１−
   メチルエチル）−シーオキサゾリジノンである特許請求
   の範囲第１１項の化合物。 α３１　１−（１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエ
   チルアジノ）−５−インキノリニルオキシ〕−３−（１
   −メチルエチルアジノ）−２−プロパツールである特許
   請求の範囲第１１項の化合物。 α４１　５−（１−（シクロベンチルアジノ）−１゜２
   −ジヒドロ−５−インキノリニルオキシＸメチル）−３
   −（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンである
   特許請求の範囲第１１項の化合物。 １９５−（１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチル
   アジノ）−５−イソキノリニルオキシメチル）−３−（
   ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−２−オ
   キサゾリジノンである特許請求の範囲第１１項の化合物
   。 ＱＥ９　５−［１，２−ジヒ）”０−１−（１−メチル
   エチルアジノ）−５−インキノリニルオキシメチル）−
   ３−（２−（３，４−ジメチルオキシ７工ニル）エチル
   〕−２−オキサゾリジノンである特許請求の範囲第１１
   項の化合物。 Ｑ７）１−（１，２−ジヒドロ−１−（１−メチルエチ
   ルアジノ）−５−イソキノリニルオキシ〕−３−（２−
   （３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンツー２−
   プロパツールである特許請求の範囲第１１項の化合物。 （１８１Ｒ１がメルカプトである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ０９５−（１−メルカプト−５−インキノリニルオキ−
   ジメチル）−３−（１−メチルエチル）−２−オキサシ
   リジノ／である特許請求の範囲＃！１８項の化合物。 Ｈ５−（１−メルカプト−５−イソキノリニルオキシメ
   チル）−３−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサ
   ゾリジノンである特許請求の範囲第１８項の化合物。