HU198899B - Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU198899B HU198899B HU884662A HU466288A HU198899B HU 198899 B HU198899 B HU 198899B HU 884662 A HU884662 A HU 884662A HU 466288 A HU466288 A HU 466288A HU 198899 B HU198899 B HU 198899B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acetyl
- compounds
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000201297 Chelone Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102100040996 Cochlin Human genes 0.000 description 2
- 101000748988 Homo sapiens Cochlin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWXSLZFHRMZNIN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4-phenylmethoxy-3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DWXSLZFHRMZNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- HYERJXDYFLQTGF-UHFFFAOYSA-N rhenium Chemical compound [Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re][Re] HYERJXDYFLQTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C62/12—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás fenoxi-alkil-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható, új fenoxi-alkil-karbonsav-származékoknak erős és szelektív antileukoli'iéri hatásuk van, így felhasználhatók allergikus megbetegedések, például az asztma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
Felismertük tehát, hogy az új (I) általános képletü fenoxi-alkil-karbonsav-szánnazékok, valamint alkálifémsóik és hidrátjaik a fentiekben említett előnyös hatásúak. Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, ni értéke 2, 3 vagy 4 és n értéke 3 vagy 4.
Az arachidonsavból 5-lipoxigenáz hatására képződő metabolitok, a leukotriének (le— ukotrién C<, D4 és E<) az SRS-A (az anafilaxis lassan reagáló anyaga, alkotórészei. Az utóbbi anyag viszont fontos mediátor olyan, azonnal jelentkező típusú allergikus megbetegedések vonatkozásában, mint például a hörgöasztma. Ezen okokból a leukotriéneket anlagonizáló hatóanyagok ígéretesek allergikus megbetegedések kezelése vonatkozásában. Napjainkban azonban csak néhány ilyen, internális beadás útján ható vegyület ismeretes, de ezek egyikét sem alkalmazzák a gyakorlatban.
A 4 507 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban az egyik konkrét példában leírtuk a 2-[6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-propoxi]-2-propil-fenoxi-ecetsavat, míg az összes többi példában 4-acetil-3-szubsztituált-2-propil-fenoxi-ecetsavakat ismertettünk. Az ebben a szabadalomban ismertetett vegyűletek egyike sem hasznosítható azonban leukotrién-antagonistaként csekély hatásukra tekintettel.
A leukotrién-antagonisták vonatkozásában folytatott széleskörű vizsgálataink eredményeképpen tehát arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletü vegyűletek erős és szelektív gátló hatást fejtenek ki a leukotrién D4 által kiváltott hörgőősszehúzódásnál orális beadás esetén. Meglepő módon ezek a vegyületek kifejezett gátlást fejtenek ki tengeri malacoknál légúton történő hiperszenzitizálás esetén is.
Az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a 4-/6-acetil-3-/2-(4-acetil-3-hidi’oxi-2-propil-fenoxi,-etoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsavat, 4-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-piOpil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsavat, 4-/6-acetil-3-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsavat és az 5-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-pentánkarbonsavat.
A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő.
(1) Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az (la) általános képletü vegyületek hidrolizálása útján. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy valamely (la) általános képletü vegyüld bázikus oldalát, például nátrium-bidroxid-oldat.tal vagy kálium-hidroxid-oldattal készült, oldalát keverés közben melegítjük. Az (la, általános képletben Rz jelentése metil- vagy el.ilcsöpört, niig in és n értéke a korábban megadott, (2) Az (la) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet valamely (II, általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R2, n és m értéke a korábban megadott, míg Y jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, így például klór- vagy brómatoin.
A (III) és (II) általános képletü vegylilétek reagáltatását. jellegzetesen egy szerves oldószerben, így például acetonban, metil-etil-ketonbari, dietil-ketoriban vagy dimetil-fornnmidban egy bázis, így például káliuin-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Katalizátorok, így például kálium-jodid adagolása előnyős lehet..
’3) Az (la) általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet. valamely (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Ezekben a képletekben R2, 111, n és Y jelentése a korábban megadott, az utóbbi előnyösen lialogériuLoniot, így például klór- vagy brómatomot. jelent. Az (V) és (IV) általános képletü vegyületek reagáltatását jellegzetes módon egy szerves oldószerben, így például acelonban, melil-etil-kelonban, dietil-kelonban vagy dimetil-formainidban egy bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegi forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy katalizátor, például kálium-jodid adagolása előnyös lehet.
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek előallithatók úgy, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyület - a képletben R2 és n jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése védőcsoport - védőcsoporljál lehasítjuk. A (VITT) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (VIT) általános képletü vegyületet valamely (VI) általános képletü vegyülettel - a képletekben R2, n és R3 jelentése a korábban megadó!L, míg X jelentése kilépőcsoporl - reagáltatunk egy szerves oldószerben, például acetonban, metil-et il-kelonban, dielil-ketonban vagy dimel.il-formamidban szobahőmérséklet és a reakc.ióelegy forráspontjának meg Telelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten egy bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Előnyös lehet u reakcióelegyhez kálium-jodid adagolása.
A (VT) és (VIII) általános képletű vegyületekben R3 védőcsoportként például benzil- vagy metoxi-metilcsoportot jelenthet. Ha a védőcsoport benzilcsoport, akkor a (II) általános képletű vegyűletek szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogenolizis útján állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen halogénatom, így például klór- vagy brónialom.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
í. példa
4-/6-aceLil-3-/3-(4-a<’tíl.il-3-hi<lroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vaj-sav-etil-észter
1) 4-(6-acetiI-3-benziloxí-2-propiI-fenoxi)-vajsav-etil-észler
3,0 g 4'-benziloxi-2’-hidroxi-3’-propil-acetofenon, 2,9 g vízmentes kálium-karbonát, 0,5 g kálium-jodid és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 100 °C-on keverjük és e keverés közben cseppenkénl hozzáadunk
3,1 g 4-bróm-vajsav-etil-észtert. Az így kapott reakcióelegy keverését 8 órán át folytatjuk, majd jéghideg vízbe öntjük a reakcióelegyet és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,2 g (52,3%) mennyiségben a lépés ciniadó vegyületét kapjuk barna olaj formájában.
’H-NMR (CDCb) á:
0,98 (3H, l, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,27 (3H, t, J=7 Hz, COOCH2CH3), 1,60 (211, m, CHZCH2CH3),
2,14 (2H, m, OCHzCHzCIhCOOEt), 2,50 (2(1, t, J=6 Hz, CH2COOEt), 2,58 (3H, s, COOCH3), 2,66 (2H, t, J=7 Hz, CH2CH2CHa), 3,81 (2H, t, J=6 Hz, OCHzCHzCIkCOOEt), 4,15 (2H, q J-7 Hz, COOCH2CH3), 5,11 (2H, s, PhClb), 6,71 /111, d, J=9 Hz, (IX) általános képletű csoport/, 7,38 (5H, m, Ph), 7,51 /1H, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/,
2) 4-(6-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxil-vajsav-etil-észter
2,2 g 4-(6-acelil-3-benziloxi-2-propil-fenoxi)-vajsav-etil-észter 30 ml etanollal készült oldatát 0,45 g, 10 tőmeg% fémtartalmú szénhordozós palládiunikatalizátoron hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten. Miután a hidrogéngáz abszorpciója befejeződött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 1 : 4 lérfogat4 arányú elegyét használva. Így a lépés cimadó vegyűletét kapjuk sárga olaj formájában
1,2 g (70,5%) mennyiségben.
’ll-NMR (CDCb) í:
0,98 (311, t, J=7 Hz, -CII2CII2CH3), 1,27 (311, t, J=7 Hz, COOCH2CH3), 1,54 (211, m, CH2CH2CH3),
2,14 (211, m, OCH2CH2CH2COOEI), 2,51 (2H, m, CH2COOEL), 2,58 (3H, s, COCH3), 2,60 (2H, m, CH2CII2CII3), 3,80 (211, t, J=6 Hz OCH2CH2CH2COOEL), 4,16 (211, 4, J=7 Hz, COOCH2CH3), 6,62 /1(1, <J, J=9 Hz, (IX) képletű csoport/, 7,43 /111, d, J-9 Hz, (X) képletű csoport/.
3) l-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter
1,2 g 4-(6-ucelil-3-hidroxl-2-propil-fenoxi)-vujsav-etil-észler, 0,7 g vízmentes kálitűn— karbonát., 0,5 g kálium-jodid és 50 ml acélon visszufolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott keverékéhez keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 1,35 g 4’-(3-bróm-propoxi)—2’—1> i<l roxi-3’-propil-acetofenon 10 ml acetonnal készült oldatát, 5 óra elteltével a reakcióelegyhez további 0,5 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 13 órán ál. forraljuk. Ezt követően a reakc ióelegy et. szűrjük, majd a szűrletel bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tiszti Ljuk, eluálószei— ként benzol és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,7 g (80,5%) mennyiségben 77-79 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a lépés és egyben a példa cimadó vegyűletét kapjuk.
Elemzési eredmények a C31II42OS képlet alapján:
számított: C% - 68,61, H% = 7,80:
talált: C% = 68,66, J1% - 7,75.
példa
5-/6-acetil-3-/3-(4-acelil-3-hidroxi-2~propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-pe n lanka rbonsav-etil-észter
1) 5-{6-acetil-3-benziloxi-2-propil-fenoxi)-penLankarbonsav-etil-észter
A lépés cimadó vegyűletét az 1, példa 1) tépésében ismertetett módszerhez hasonló nődön állíthatjuk elő. 39,2%-os hozammal barna olajai kapunk.
’H-NMR (CDCb) á:
0,98 (3H, L, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,26 (3H, l, J=7 Hz, COOCH2CH3), 1,56 (2H, ni, CH2CH2CH3), 1,85 (411, m, OCII2CH2CH2COOEL), 2,40 (2H, m, ClkCOOEtl, 2,58 (3H, s, COCH3), 2,69 (2H, m, CH2CH2CH3), 3,77 (2H, s, OCH2(CH2bCOOEt), 4,13 (211, q, J=7 Hz, COOCH2CH3), 5,10 82H, s, PhCllz), 6,70 /1H, d, J=9 Hz, (IX) képletű csoport/, 7,37 (5H, m, Ph), 7,50 /1H, d,
J=9 Hz, (X) képletű csoport/.
2) 5-(6-acelil-3-benziloxi-2-propil-fenoxi)-pentánkarbonsav-etil-észter
HU 198899 R
A lépés címadó vegyületét az 1. példa 2) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő. 97,1%-os hozammal barna olajat kapunk.
Hl-NMR (CDCb) é:
0,98 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,23 <3H, t, J=7 Hz, COOCHzCHs), 1,54 (2H, m, CH2CH2CH3), l, 85 (4H, m, OCH2CH2CH2CH2COOEI), 2,30 (2H, m, CHzCOOEt), 2,59 (3H, s, COQibb 2,60 (2H, m, CH2CHZCH2), 3,77 (2H, m, OCHz(CH2)3COOEt), 4,15 (2H, q, J=7 Hz, COOCHzCHs), 6,63 /111, d, J=9 Hz, (IX) képletű csoport, 7,42 /1H, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/.
3, 5-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-pentándikarbonsav-etil-észter
A lépés és egyben a példa címadó vegyületét az 1. példa 3) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő. 57,9%-os hozammal sárga olajat kapunk. lH-NMR (CDCb) é:
0,90 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 0,94 (3H, t, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,26 (3H, t, J=7 Hz, COOCHzCHa), 1,52 (4H, m, CH2CH2CH3 x 2), l, 83 (4H, m, OCHzCHzCHzCHzCOOEt), 2,36 (4H, m, CHzCOOEt, OCH2CH2CHZO), 2,50 (2H, m,
CH2CH2CH3), 2,56 (3H, s, COCHs), 2,57 (3H, s, COCHs), 2,60 (2H, m, CH2CH2CH3), 3,75 (2H, m, OCHz(CHz)3COOEt), 4,13 (2H, q, J=7 Hz,
COOCH2CH3), 4,24 (4H, m, 0CH2CH2CH2O), 6,45 és 6,67 /1H, d, J=9 Hz, (IX) képletű csoport/, 7,51 és 7,58 /1H, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/.
3. példa
4-/6-acetil-3-/2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter
A cím szerinti vegyület az 1. példa 3) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő. 52,5%-os hozammal barna olajat kapunk.
·}. példa
4-/fi-acetil-3-/4-(4-acetil-3-hidroxí-2-propil-fenoxi)-b<itoxi/-2-piöpil-fenoxi/-vajsi ív-etil-ész Lei·
A cim szerinti vegyületet az 1. példa 3) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő. 60,9%-os hozammal barna olajat kapunk.
Hl-NMR (CDCb) :
0,93 és 0,97 (3H, l, J=7 Hz, -CH2CH2CH3), 1,27 (3H, t, .7=7 Hz, COOCH2CH3) 1,56 (4H, m, CHz-CH2CH3 x 2), 2,04 (4H, m, OCHzCHzCHzCHzO),
2,14 (2H, m, OCHzCHzCHzCOOEt), 2,51 (4H, m, CHzCOOEt, CH2CH2CH3), 2,56 és 2,58 (3H, s, COOCH3), 2,65 (21!, m, CH2CH2CH3), 3,80 (2H, t, J=fi Hz, OClbCHzCHzCOOEt), 4,10 (4H, m, OCH2CH2CH2CH2O), 4,16 (2H, q, J=7 Hz, COO-CHzCHa), 6,44 és 6,66 /1H, d, J=9 Hz, (IX) képletű csoport/, 7,53 és 7,58 /111, d, J=9 Hz, (X) képletű csoport/, 12,74 (1H, s, OH).
5, példa
4-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav
1,7 g, az 1. példában ismertetett módon előállítható 4-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-hidroxi-2-propil-fenoxí)-piOpoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 0,38 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet vízfürdőn 10 percen át melegítjük és ezután jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktuinol. vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkroinatográfiásari tisztítjuk, eluálószerként diktór-metán és metanol 10 : 1 térfogatarányó elegyet. használva. Benzol és n-hexán elegyéból végzett átkristályositás után 0,99 g (61,4%) mennyiségben 50-53 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C29H38O« képlet alapján:
számított: C % = 67,69, H % = 7,44; talált: C % = 67,76, H % = 7,40.
6-8. példák
Az 5, példában ismertetett módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyülelek.
HU 198899 Π ). táblázat
| A példa sorszáma | Rí | ΠΙ | n | Hozam (%) | O.p. m | Elemzési eredmények 1 Szániíl.otl/Talált | |
| 6. | H | 2 | 3 | 69.8 | 86-88 | C: 67.18 66.90 | H: 7.25 7.27 |
| 7. | II | 3 | 4 | 87.9 | 62-64 | C: 68.16 68.21 | H: 7.63 7.65 |
| 8. | II | •1 | 3 | 72.2 | 47-48 | C: 68.16 68.00 | H: 7.63 7.58 |
9, példa
4-/6-acetil-3-/3-(4-aoetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-3-propil-ferioxi/-vajsav-etil-észter
1) 4-/6-acet.il-3-(3-hidroxi-fenoxi)-2-propil-fenoxi/-vaj.sav-etil-észter
5,0 g, az 1. példa 2) lépésében ismertetett módon előállítható 4-(6-ac.etil-3-hidiOxi-2-propil-fenoxi)-vajsav-elil-észter, 1,6 g 3-klór-l-propanol, 4,5 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid 20 ml dimetil-formamid dal készült elegyét keverés közben 100 °C-on tartjuk 3 órán át, majd ezután a reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán áL áll- 30 ni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet elil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagé- 35 len oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először benzol és el»il-acetát 4:1, majd 7 : 4 térfogatarányú elegy ét használva, így 4,7 g (79,1%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában. 40
2) 4-/6-acetil-3-(3-klór-propoxi)-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter
4,27 g 4-/6-acetil-3-(3-hidroxi-fenoxi)-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter és 1,79 g trifenil-foszfin szén-tetrakloriddal készült 45 elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 26 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, elualószerként benzol és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú ele- 50 gyét használva, igy 1,87 g (78,4%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk színtelen olaj formájában.
3) 4-/6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi )-propoxi/-3-propil-fen- 55 oxi/-vajsav-etil-észter
1,26 g 4-/6-acetil-3-(3-klór-propoxi)-2-propil-fenoxi/-vajsav-etil-észter, 0,7 g 2’,4'-dÍhidroxi-3'-propil-aeetofenon, 0,9 g kálium-karbonát. és 0,05 g kálium-jodid 7 ml di- 60 metil-formamiddal készült elegyét 70 °C-on keverés közben 6 órán át. melegítjük, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, és az így kapott, vizes hígítást etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nát- 65 rium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, elualószerként először benzol es etil-acetát 15 : 1, majd 9 : 1 térfogatára— nyü elegyét használva, igy 0,9 g (50,7%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 77-79 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
10. példa
4-/fi-acetil-3~/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-vajsav-nálriumsó
0,8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz hozzáadunk 0,1 4-/6-acetil-3-/3-(4-acet.il-3-hid roxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-feno.xi/-vajsavat, majd az így kapott keveréket addig melegítjük, míg a vegyület tökéletesen fel nem oldódik. Az oldathoz ezután 20 ml elanolt. adunk, majd bepárlast végzünk. A képződött csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűréssel elkülönítjük. A nyers kristályokat etanolból étkristályosítjuk. igy 0,042 g (38,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-118 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C2sH3sOaNa 1,5 HzO képlet alapján:
számítolt: C % - 62,02, H % = 6,82; talált: Γ % - 62,07, H % = 6,82.
Kísérleti példa
Tengeri malacoknál hörgőösszehúzódás gátlása mg/kg dózisban iritraperitoneálisan beadott nátrium-penlobarbilállal közel 450 g tömegű, hím Hartley-tengeri malacokat érzéstelenítünk, majd a transzpulmonárís nyomás változásait Konzett és Rössler által kidolgozott módszer módosított változatával mérjük mesterséges lélegeztet és mellett. Az említ,ett mödszei’L Harvey, J. és munkatársai a J. Pharmacol. Method, 9. 147-155 (1983) szakirodalom helyen ismertetik. A juguléris véna útján hörgöösszehűzódást. váltunk ki leukotrién Pl bólusz-in jektálasa útján intravénásán
HU 198899 Π mikrogramm/kg dózisban. A leukol.rién P-i beadását megelőzően 10 mg/kg dózisban intravénásán indoniet.hac.ín-t és 1 mg/kg dózisban intravénásán propranolol-t adunk be a kísérleti állatoknak. A kísérleti vegyülelekel. 5 töiuegX-os gumiaráhikum-oldatlian szuszpendáljuk, majd a leukol.rién D-i beadását megelőzően 2 órával orálisan adjuk be. A kapott eredményeket a 2. táblázatban ábrázoljuk.
Σ. táblázat
| A példa sorszáma | Dózis (mg/kg, p.o.) | Gátlás (%) |
| 5. | 1.5 | 27.4 |
| 6.25 | 41.7 | |
| 12.5 | 59.0 | |
| 50 | 82.7 | |
| 6. | 12.5 | 28.6 |
| 50 | 86.6 | |
| 7. | 12.5 | 45.2 |
| 50 | 94.8 | |
| 8. | 50 | 83.1 |
| 1. referen- | ||
| ciavegyület | 12.5 | -12.1 |
| 50 | 56.1 | |
| 2. referen- | ||
| ciavegyület | 50 | 16.9 |
1. referenciavegyület: /6-acetil-3-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-2-propil-fenoxi/-ecetsav
2. referenciavegyület: /4-acetil-3-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentoxi/-2-propil-fenoxi/-ecetsav
A referenciavegyületeket a 4 507 498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertettük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát nem csak a leukotrién Dí hatását antagonizálják izolált tengeri malac-csípóbélen és -légcsövén, hanem gátolják a leukotrién Dí által kiváltott hörgőösszehúzódast a referenciavegyületek dózisánál kisebb orális dózisokban. Így tehát a találmány szerinti eljárással előállított, vegyületek felhasználhatók olyan megbetegedések megelőzésére és kezelésére, amelyeknél a leukotriének fontos szerepet játszanak. Az ilyen megbetegedésekre példaképpen megemlíthetjük a hői— gőasztmát, a szem, az orr és a gasztrointesztinális rendszer allergikus megbetegedéseit, kardiovaszkuláris rendellenességeket stb.
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budap I? 41
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegy«llelek - a képletbenI?1 jelentése hidrogénatom vagy metilvagy etilcsoport, m értéke 2, 3 vagy 4 és n értéke 3 vagy 4 -, valamint alkálifémsóik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoport ját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése metilvagy etil-csoport, míg in és n értéke a tárgyi körben megadott - előállitásái’a (a) valamely (II) általános képletű vegyülhet valamely (TII) általános képletű vegyülettel - a képletekben R2, m és n jelentése s korábban megadott, mig Y jelentése kilépőcsoport. - reagál tatunk vagy fi) valamely (IV) általános képletű vegyülhet valamely (V) általános képletű vegyületlel - a képletekben R2, m, n és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben valamely, a fentiekben ismertetett módon előállított (la) általános képletű vegyületet R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyülelté hidrolizáhmk és/vagy egy így kapott terméket alkálifémsóvá vagy hidrát.tá alakítunk.
- 2. Eljárás elsősorban antiallergiós hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezi e, hogy legalább egy, az 1.35 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletbenP1 jelentése hidrogénatom vagy metilvagy etilcsoport, m értéke 2, 3 vagy 4 és 40 n értéke 3 vagy 4 vagy alkálifémsóját vagy hidi-átját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62226940A JPH0819041B2 (ja) | 1987-09-10 | 1987-09-10 | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47521A HUT47521A (en) | 1989-03-28 |
| HU198899B true HU198899B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=16852993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884662A HU198899B (en) | 1987-09-10 | 1988-09-09 | Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023364A (hu) |
| EP (1) | EP0306959B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0819041B2 (hu) |
| KR (1) | KR960000037B1 (hu) |
| CN (1) | CN1025185C (hu) |
| AU (1) | AU608647B2 (hu) |
| CA (1) | CA1327601C (hu) |
| DE (1) | DE3867392D1 (hu) |
| ES (1) | ES2038260T3 (hu) |
| HU (1) | HU198899B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985585A (en) | 1988-03-07 | 1991-01-15 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations |
| US5290812A (en) * | 1991-01-18 | 1994-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process of preparing the same |
| DE4228201A1 (de) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | Schering Ag | Neue Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4507498A (en) * | 1982-04-09 | 1985-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxycarboxylic acids |
| US4782176A (en) * | 1983-01-24 | 1988-11-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxycarboxylic acids |
| US4550190A (en) * | 1983-03-21 | 1985-10-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenyloxy carboxylic acids |
| PT85110A (en) * | 1986-06-23 | 1987-07-01 | Merck Frosst Canada Inc | Process for preparing benzenealkanoic acid derivatives useful as leukotriene antagonists |
-
1987
- 1987-09-10 JP JP62226940A patent/JPH0819041B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-06 AU AU21903/88A patent/AU608647B2/en not_active Ceased
- 1988-09-08 EP EP88114706A patent/EP0306959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-08 KR KR1019880011571A patent/KR960000037B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-08 DE DE8888114706T patent/DE3867392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-08 ES ES198888114706T patent/ES2038260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 HU HU884662A patent/HU198899B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 CA CA000577020A patent/CA1327601C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-10 CN CN88106646A patent/CN1025185C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-17 US US07/325,007 patent/US5023364A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6470434A (en) | 1989-03-15 |
| KR890005027A (ko) | 1989-05-11 |
| US5023364A (en) | 1991-06-11 |
| CA1327601C (en) | 1994-03-08 |
| DE3867392D1 (de) | 1992-02-13 |
| EP0306959B1 (en) | 1992-01-02 |
| ES2038260T3 (es) | 1993-07-16 |
| AU2190388A (en) | 1989-03-16 |
| EP0306959A1 (en) | 1989-03-15 |
| HUT47521A (en) | 1989-03-28 |
| CN1025185C (zh) | 1994-06-29 |
| CN1032003A (zh) | 1989-03-29 |
| JPH0819041B2 (ja) | 1996-02-28 |
| KR960000037B1 (ko) | 1996-01-03 |
| AU608647B2 (en) | 1991-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60014928T2 (de) | Retinoide zur behandlung von emphysem | |
| CA1247126A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives | |
| US3383411A (en) | 4-alkanoylphenoxy-alkanoic acids | |
| US4020177A (en) | Substituted phenoxy-tridecanoic acids | |
| HU204030B (en) | Process for producing phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| SU1264836A3 (ru) | Способ получени ( @ )4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты | |
| US4126629A (en) | Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters | |
| DE2531456A1 (de) | Antiinflammatorisch und analgetisch wirksame stilbenderivate | |
| EP0074170B1 (en) | Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198899B (en) | Process for production of derivatives of phenoxi-alkyl carbonic acid and medical compositions containing them | |
| JPH0278675A (ja) | ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤 | |
| HU214714B (hu) | Eljárás fenil-tio-propoxi-csoporttal helyettesített fenoxi-alkil-karbonsav-származékok előállítására | |
| DE2812353A1 (de) | Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| JPH07119188B2 (ja) | カルコン誘導体 | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5972950A (en) | 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics | |
| DE2517296A1 (de) | Benzoylbenzofurane und -thiophene | |
| US4782176A (en) | Phenoxycarboxylic acids | |
| FR2478640A1 (fr) | Nouvelles thieno (2,3-d) pyridazinones-4 et thieno (2,3-d) pyridazinones-7, leur procede de preparation et leur therapeutique | |
| US4628115A (en) | Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids | |
| DK150541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| US3322821A (en) | Process for converting [4-[2-(organosulfinylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids and [4-[2-(organosulfonylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids to their [4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy]alkanoic acid derivatives | |
| HU201749B (en) | Process for producing ether and thioether derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CA1087631A (en) | 2-phenylpropionic acid derivative and process for its preparation | |
| US4042708A (en) | Pharmaceutical compositions containing 4-carboxy-flavones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |