DE2222186B2 - Verfahren zur herstellung von vincamin und analogen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von vincamin und analogen verbindungen

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DE2222186B2 DE19722222186 DE2222186A DE2222186B2 DE 2222186 B2 DE2222186 B2 DE 2222186B2 DE 19722222186 DE19722222186 DE 19722222186 DE 2222186 A DE2222186 A DE 2222186A DE 2222186 B2 DE2222186 B2 DE 2222186B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen der allgemeinen Formel I
C2H5
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
Es ist bekannt, daß das in der Natur vorkommende (+ y Vincamin und einige analoge Verbindungen wertvolle sedative, antihypertensive Eigenschaften haben (vgLz.B.LSzpornyund K.Sζäsζ, Arch. Exp. Path. Pharm. 236, 296, 1959). Aufgrund dieser wertvollen Eigenschaften wird das ( + )-Vincamin in der Therapie in so großen Mengen benötigt, daß mit dem durch die Extraktion der Pflanze Vinca minor L gewonnenen natürlichen Produkt der Bedarf nicht mehr gedeckt werden kann.
Es wurden bisher zwei verschiedene Verfahren zur synthetischen Herstellung von Vincamin bekannt.
Nach dem einen Verfahren wird der aus Tryptamin und 4-Äthyl-4-formyl-dimethylpimelat hergestellte Ester mit Phosphorpentasulfid umgesetzt; der so erhaltene Thiolactamcster wird dann desulfuriert und der entstandene Aminoester oxydiert, und schließlich wird durch Säurebehandlung das (+)- Vincamin erhalten (US-Patentschrift 34 54 583).
Nach dem anderen Verfahren wird in einer, einen achtgliedrigen Ring enthaltenden Verbindung dieser Ring im alkalischen Medium aufgespalten und der durch Umsetzung mit Diazomethan erhaltene Hydroxyester in einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin, Pyridin, Schwefeltrioxid und Wasser zu ( + )-Vincamin oxydiert
Beide Synthesen haben aber den Nachteil, daß sie schwer zugängliche, nur umständlich herstellbare, teure Ausgangsstoffe sowie komplizierte chromatographischu Trennungsschritte erfordern; sie sind ferner nicht stereoselektiv und liefern das ( + )-Vincamin mit sehr niedrigen Ausbeuten.
Zum Stand der Technik ist noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Vincamin zu erwähnen. Dieses Verfahren wird in Chem. Communications 1969, Seite 1490, beschrieben. Als Ausgangssubstanz dient Homoeburnamenin. Die Herstellung dieser Verbindung wird in Chem. Communications 1969, Seite 799, beschrieben. Der betreffenden Vorschrift isi zu entnehmen, daß man, ausgehend von 2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-cycloperitanon, 7 Reaktionsschritte benötig^um zum Tryptaiminderivat zu gelangen, das ein Gemisch von zwei Stereoisomeren ist Das Auftreten von zwei Stereoisomeren zeigt, daß' es sich nicht um ein stereoselektives Verfahren handelt Die Oberführung des Isomerengemischs in die Ausgangsverbindung (±)-Homoeburnamenin erfordert nunmehr eine Trennung dieses isomeren Gemischs, worauf sich noch eine Rtngschlußreaktion und eine Reduktion anschließen.
Das hier beschriebene bekannte Verfahren benötigt insgesamt 15 einzelne Reaktionsschritte; selbst wenn
ίο man mit 70- bis 80%igen Ausbeuten bei jedem Schritt rechnet liegt die Ausbeute an Vincamin am Ende dieser Reaktionsfolge weit unter 1%. Hinzu kommt daß bei diesem Verfahren neben Vincamin auch erhebliche Mengen an 16-Epivincamin gebildet werden, wie
■ s Versuche ergeben haben.
Die Erfindung will die Nachteile der bekannten Verfahren vermeiden. Ziel ist es daher ein Verfahren zu schaffen, durch das das Vincamin und analoge Verbindungen der allgemeinen Formel I aus leicht
ίο zugänglichen, billigeren Ausgangsstoffen, mit höheren Ausbeulten, frei von stereoisomeren Nebenprodukten (z. B. von 16-Epivincamin) und, falls gewünscht, in der Form optisch aktiver Produkte erhalten werden können. Erreicht wird dieses Ziel gemäß der Erfindung dadurch, daß man in an sich bekannter Weise das
l-Äthyl-2,3.4.6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin
der Formel
H5C2
mit einem a-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen Formel
O ■
CH2=C-C-R' (III)
worm
Ac
Ο—Ac
R-C-
einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Säureamid- oder Nitrilgruppe und
den Acylrest einer niederen aliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure oder Alkyl- oder Arylsullonsäure bedeutet,
umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung in Form eines Salzes isoliert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Il
R-C CH
(X !
C2H5
N·
(IV)
O Ac
worin Xe ein anorganisches Anion bedeutet und
R-C
und Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder die entsprechende freie Base, in an sich bekannter Weise entweder: ·..·
ai) katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid stereoselektiv reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt der aligemeinen Formel
worin
Il
R-C-CH-CH2
O—Ac C2H5
O
R-C
und Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert oder
bi) in Gegenwart von Methanoi mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und Χθ die obigen Bedeutungen besitzen, katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid selektiv reduziert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
C2H,
entweder
a.?) mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäure und Dicyclohexylcarbodiimid oder mi! Silbercarbonat in Gegenwart von Benzol oxydiert und aus dem erhaltenen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel I und der entsprechenden 16-epimeren Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
OH C2H5
die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kristallisation abtrennt oder
bi) durch Erhitzen mit Silbercarbonat in einem inerten. is höher siedenden Lösungsmittel in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt
und gegebenenfalls das in racemischer Form erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigte Ausgangsverbindung l-Äthyl-2,3.4.6,7,12-hexahydroindoio[23-a]chinolizin wird nach der in J. Amer. Chem. Soc, 87, 1580 (1965) beschriebenen Vorschrift durch
:s Kondensation von Brom-propyläthyl-malonester und Tryptamin und anschließenden Ringschluß des erhaltenen Lactams mit Phosphoroxychlorid hergestellt. Im Vergleich zu dieser einfach zugänglichen Ausgangsverbindung ist die Gewinnung des Homoeburnamenins zur
,o Synthese von Vincamin mit erheblichem präparativem Aufwand verbunden.
Bei dem Verfahren der Erfindung verfährt man zweckmäßigerweise so. daß man das 1-Äthyl-2,3.4,6,7,12-hexahydroindolo[23-a]chinolizin der Formel Il in einem Lösungsmittel !öst, die Lösung mit einem «-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen Formel HI versetzt, das Reaktionsgemisch stehenläßt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und aus dem Rückstand die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Form eines Salzes, z. B. des Perchlorats isoliert.
Diese neue Verbindung der allgemeinen Formel IV wird dann in der Form von Salz oder freier Base wie oben angegeben reduziert, vorteilhaft wird sie in methanolischer Lösung, in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle hydriert; nach der Aufnahme der berechneten Menge von Wasserstoff wird auf diese Weise die ebenfalls neue Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Die obige Reduktion kann aber anstatt mittels katalytischer Hydrierung auch mit Alkaliborhydriden durchgeführt werden; auf diese Weise erhält man ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel V. Reduziert man durch katalytische Hydrierung oder mit Alkaliborhydriden, so werden die Reduktionsprodukte
ss der allgemeinen Formel V vom Gesichtspunkt des 12bH-Wasserstoffatoms am Ring D und von der Konfiguration der 1-Äthylgruppe in stereoselektiver Weise, in der cis-Form erhalten.
Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V wird dann derart desacyliert, daß man sie in imethanolischer Salzsäure kocht, das ausgeschiedene Hydrochlorid der neuen Verbindung der allgemeinen Formel VlI abfiltriert, wäscht, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhaft in wäßrigem Aceton löst, die Lösung alkalisch macht und die freigesetzte Verbindung der allgemeinen Formel VIl isoliert. Die Desacylierung der Verbindung der allgemeinen Formel V kann ahpr prfinHnnm-nomon „~~
mittels der oben angegebenen salzsauren Hydrolyse auch in Methanol mit Hilfe von Natriummethylat durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIl werden aber erfindungsgemäß auch derart hergestellt, daß man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder die entsprechende freie Base zuerst mit methanolischer Salzsäure oder methanolischem Natriummethylat desacyliert, und dann die auf diese Weise erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Vl durch Reduktion in die entsprechenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VIl überführt. Diese Reduktion wird ebenfalls in der oben bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen Weise, also durch katalytisches Hydrieren oder mit Hilfe von Alkaliborhydriden durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden auch in diesem Fall in stereoselektiver Weise erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VlI werden dann in der oben angegebenen Weise durch Oxydation in das Gemisch von Vincamin und 16-Epivincamin, bzw. der übrigen den allgemeinen Formeln I und VIII entsprechenden Verbindungen überführt, und zwar derart, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VII z. B. in Dimethylsulfoxyd löst, die Lösung mit in Dimethylsulfoxyd gelöst Phosphorsäure versetzt und dann frisch destilliertes Dicyclohexylcarbodiimid tropfenweise zusetzt und das Reaktionsgemisch stehenläßt. Nach einigen Stunden Stehen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, die erhaltene Lösung alkalisch gemacht u.id mit einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert; als Rückstand wird ein Gemisch von (±)-Vincamin und (±)-16-Epivincamin, bzw. von den den allgemeinen Formeln i und VIII entsprechenden analogen Verbindungen erhalten. Durch Umkristallisieren dieses Rückstandes, vorteilhaft aus einem Gemisch von Methanol und Äther können das (±)-Vincamin bzw. die analogen Verbindungen der allgemeinen Formel I abgetrennt werden.
Es wird erfindungsgemäß auch derart gearbeitet, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII durch Kochen in benzolischem Medium mit Silbercarbonat oxydiert. Das Benzol wird dann aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum verdampft und das als Rückstand erhaltene Gemisch von ( + )-Vincamin und (±)-16-Epivincamin bzw. von den analogen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und VIII in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet
Nach einer weiteren Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Silbercarbonat anstatt in Benzol in einem gegenüber den Reaktionskomponenten inerten, höher siedenden organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β. in einem höher siedenden aromatischen Kohlenwasserstoff der Benzol-Reihe, vorteilhaft in XyIoL durchgeführt Die als Reaktionsgemisch erhaltene, z. B. xylolische. Lösung wird dann unter vermindertem Druck, in Stickstoffatmosphäre auf ein Fünftel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, und das Konzentrat stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet; es wird auf diese Weise unmittelbar das gewünschte (±>Vincamin, bzw. die entsprechende analoge Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.
Die Trennung des. erfindungsgemäß erhaltenen (±)-Vincamins bzw. der erhaltenen analogen racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden kann mit Hilfe von O,0'-Dibenzoylweinsäure, d-Weinsäure, d-Camphersulfonsäure oder anderen optisch aktiven Säuren durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht:
ίο Beispiels
Herstellung von (+)-Vincamin
a) 1 -(ß- Acetoxy-ß-methoxycarbonyläthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chino-
lizinium-perchlorat
(Formel IV, R' = Methoxy, Ac = Acetyl, Xe=Perchlorat-Ion)
7,09 g (2,8MoI) l-Äthyl^.W.^-hexahydroindolo[23-a]-chinolizin (Formel II) werden in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 10 ml Ä-Acetoxy-acrylsäuremethylester versetzt und das Gemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Dichlormethan im Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene dunkle öl dreimal mit je 50 ml Petroläther verrieben, in 20 ml Methanol gelöst, und die Lösung unter Kühlen mit 70%iger Perchlorsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Das gefällte l-(0-Acetoxy-/?-methoxycarbonyläthyl)-läthyl-1,23,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoiizini um-perchlorat wird abgenutscht, mit kaltem Methanol und dann mit Äther gewaschen. Es werden 7,00 g des obigen Produkts erhalten i(50% der Theorie); F. 152-154°C.
Analyse: C23H29N2O8Cl (496,93)
Berechnet: C 5536, H 5.88, N 5,54%; gefunden: C 55,40, H 5,60, N 5,90%.
Infrarot-Spektrum:
vm„: 3600(OH),3500(NH)cm-1 1730(CO2CHi)^eO(OCOCH3)Cm-1 1630,1538(C = N)Cm-1
b) !-(jS-Acetoxy-^-methoxycarbonyl-äthylJ-l-äthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2.3-ajchinolizin
(Formel V; R= Methoxy, Ac= Acetyl)
bi) 7,50 g l-(/?-Acetoxy-/?-methoxycarbonyl-äthyl)-1 äthyl-lZ3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2.3-a]chinolizini umperchlorat werden in 350 ml Methanol gelöst und di Lösung mit 4,50 g 10%igem Palladium-Aktiv kohle-Katalysator versetzt und dann bei normalen Druck hydriert Nach etwa 2 Stunden wird di< berechnete Menge von Wasserstoff aufgenommen. Da; Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat verdampf und das als Rückstand erhaltene l-(/?-Acetoxy-/?-metr oxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-lA3,4,6,7,12,12b-octahydro indolo[23-a]chinoliziniumpercnlorat (7 g) ohne Rein gung weiterverarbeitet
1 g dieses Perchlorate wird in 5 ml 80%igen wäßrigem Aceton gelöst und die Lösung mit Ammonia!
bis pH=8 alkalisch gemacht Das gefällte Produkt wir aus Methanol umkristallisiert Es werden auf dies Weise 0,67 g kristallines !-(/?-Acetoxy-jJ-methoxycarbo nyl-äthyrH-äthyl-l^.W.IZ^b-octahydroindolo-
[23-a]chinolizin erhalten; F. 144° C
Analyse: C23H30N2O4 (398,49)
Berechnet: C 6932, H 7,58, N 7,03%; gefunden: C 6938, H 7,77, N 7,06%.
ίο
Infrarot-Spektrum:
vmj,: 3410(NH)cm '
b2) I g l-(/?-\cetoxy-jS-methoxycarbonyl-äthyl)-i-äthyl-U^Aej-hexahydro-^H-indoloT^-aJchinoliziniumperchlorat wird in 100 ml Methanol suspendiert, dann werden unter lebhaftem Rühren und Kühlen mit Eiswasser 0,7 g Natriumborhydrid der Suspension zugesetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Eisessig auf den pH-Wert 6 gestellt, dann im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbi- carbonatlösung und mit Äther geschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden 0,5 g l-(/?-Acetoxy-0-methoxycarbonyläthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6.7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]· chinolizin erhalten; F. 144°C.
c) 1 -(/?- Hydroxy-/?- methoxycarbonyl-äthyl)-1 -äthyll,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chino!izinium-
perchlorat
(Formel Vl; R = Methoxy, Χθ= Perchlorat-Ion)
0,3 g !-(jS-Acetoxy-jS-methoxycarbonyläthylJ-i-äthyl-1.2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumperchlorat — hergestellt nach Absatz a) — werden in 10 ml methanolischer Salzsäurelösung (0,165 g HCl/ml Methanol) gelöst und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit 70%iger wäßriger Perchlorsäurelösung versetzt. Es werden 0,2 g l-(/?-Hydroxy-/}-rnethoxycarbonyl-äthyl)-1-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-ind'olo-[2.3-a]chinolizinium-pierchlorat erhalten; F. 180- 181°C.
Analyse: CHNOCI (4.54,90)
Berechnet: C 55.44. H 5,81. N 6,15%; gefunden: C 55,49', H 5,98, N 6,08%.
Infrarot-Spektrum:
vma,: 3450(NH).3360(OH)cm'
1718(CO2CH3)Cm-'
1620,1535(C = N)Cm'
1442,1100 cm-'
d) !-(jS-Hydroxy-jJ-methoxycarbonyl-äthylJ-l-äthyl-1.2,3,4,6.7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
(Formel VII; R = Methoxy)
di) 7 g l-(/J-Acetoxy-/}-methoxycarbonyl-äthyl)-
tJi
yt zinium-perchlorat werden in 150 ml wäßrigem Methanol (0,165 g HCl/ml Methanol) gelost und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf 30 ml eingeengt, das ausgeschiedene Salz abgenutscht, mit kaJtem Methanol und mit Äther gewaschen. Es werden auf diese Weise 5,5 g Salz erhalten; dieses wird im Gemisch von 80 ml Aceton und 80 ml Wasser gelöst, die Lösung wird durch die Zugabe von 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, die ausgeschiedenen weißen Kristalle von l-(/?-Hydroxy-/?-methoxycarbony]äthyI)-läthy I-1,23,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[23-a]ehinolizin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 43 g (80% der Theorie); F. 234° C
Analyse: C2i H28N2O3 (356,45)
Berechnet: C 70,45, H 7,91, N 7,86%; gefunden: C 70,47, H 7,92, N 8,14%.
Infrarot-Spektrum:
ν™,: 3420(OH, NH)cm-'
1742(CO2CH3)Cm-'
1200,1130.745 cm-'
s
d2) 1 g l-(j9-Acetoxy-/?-methoxycarbonyl-äthyi;
1 -äthyl-1.2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2.3-a]chinoll· /iniurn-perchlorat wird in 30 ml methanolischer Nairi ummethylatlösung (0,18g Na in 100 ml Methanol) ge löst und 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der Rück stand wird in 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösunj suspendiert, dann mit Dichlormethan extrahiert. Di< organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrock net und verdampft. Es werden 0,73 g l-(j9-Hydroxy-j9 methoxycarbonyl-äthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[23-a]chinolizin erhalten; F. 234°C.
dj) 1 g 1-(/?-Hydroxy-j?-methoxycarbonyl äthyl) 1-äthyl-1.2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizi nium-perchlorat wird in 50 ml Methanol gelöst unc nach der Zugabe von 0,6 g 10%iger Palladium-Aktiv kohle hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch abfil triert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rück stand wird in der unter di) beschriebenen Weise mii Natriumcarbonatlösung behandelt. Es werden 0,63 g l-(/?-Hydroxy-/?-methoxycarbonyl-äthyl)-l-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2.3-a]chinolizin erhal ten; F. 234°C.
e) Vincamin (Formel I; R = Methoxy)
e,) 1.00 g (2,8 Mol) 1-^-Hydroxy-^-methoxycarbonyl-äthyl)-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7.12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden im Gemisch von 13 ml wasserfreiem Dimethylsuifoxyd und 4 molarer Phos-
vs phorsäurelösung in Dimethylsuifoxyd gelöst. Nach der vollständigen Auflösung des Chinolizinderivats werden 1,66 g frisch destilliertes Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisch in 13OmI Eiswasser gegossen, mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (025 g) ist das Gemisch von (±)· Vincamin und (±)-16- Epivincamin.
Nach Umkristallisieren dieses Rückstandes aus dem Gemisch von Dichlormethan-Methanol-Äther 1:1:1 werden 0,095 g( ±)-Vincamin erhalten; F. 224 - 225°C.
e2) 0,1 g !-(/f-Hydroxy-ß-methoxycarbonyl-äthyl)-!-
ypJ
wird in 10 ml Benzol gelöst, die Lösung wird mit 1,5 g 50%igem Silbercarbonat-Aluminhimsilikat-Filtermittel versetzt und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum verdampft Es wird als Rückstand ein Gemisch (0,095 g) von (±)-Vincamin und (±)-16-Epivincamin. Durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan-Methanol 1 :1 werden 0,020g(±)-Vincamin erhalten.
e3) 0,2 g des nach Stufe d) erhaltenen 1 -(jS-Hydroxy-/?- O
yyOy hydroindolo[23-a]chinolizins werden in 100 mg Xylol gelöst, dann wird die Lösung bis zum Sieden erhitzt die siedende Lösung unter stetigem Rühren mit 10,0 g 50%igem Silbercarbonat-Aluminiumsilikat- Filtermittel versetzt und dann noch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Fortschreiten der Reaktion durch
Dünnschichtchromalographie kontrolliert werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die heiße Xylollösung abfiltnert, mit gesalzenem Eis abgekühlt. Nach einigen Stunden Stehen werden die ausgeschiedenen Kristalle von (±)-Vincamin abfiltriert; Ausbeute 1,44 g (75% der Theorie); F. 225° C.
Die xylolische Mutterlauge wird auf ein Drittel eingeengt und abgekiählt; so werden noch weitere 0,16 g kristallines Produkt erhalten (das entspricht einer Gesamtausbeute vom 80%), dieses weitere Produkt kann aber schon eini Gemisch von (±)-Vincamin und (±)-Epi vincamin sein. Aus dieser Fraktion kann durch Umkristallisieren aus; Chlorbenzol weiteres (± ^Vincamin isoliert werden; Ausbeute: 0,06 g (3% der Theorie).
f)( + )- Vincamin
fi) 0,3 g (±)-Vincamin und 0,3 g O,0'-Dibenzoylweinsäure werden in 6 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und notwendigenfalls wird die Lösung heiß filtriert. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit einem aus (±)-Vincamin und d-0,0'-Diberizoylweirisäure erhaltenen Kristall (F. 205"C) eingeimpft und das Gemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden dann abgenutscht und mit kaltem Methanol gewaschen Es werden 0,15 g (+ )-Vincamin-0,0'-dibenzoylweinsäuresalz (50% der Theorie) erhalten; F. 2050C.
Aus diesem Salz wird die optisch aktive Base mit 5%>iger wäßriger Natriumcarbonatlosung freigesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen der Dichlormethanlösung werden 0,08 g ( + )-Vincaminerhalten;F.228°C;[A]S= +41.32° (c=l. in Pyridin).
fi) Es wird nach Beispiel gi) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von d-0,0'-Dibenzoylweinsäure eine äquivalente Menge von d-Weinsäure verwendet wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene ( + )-Vincamin-d-tartarat schmilzt bei 218°C. Die Ausbeute und die optische Reinheit des erhaltenen ( + )-Vincamins sind entsprechend den Werten von Beispiel gi).
fs) Es wird nach Beispiel gi) gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von d-0,0'-Dibenzoylweinsäure eine äquivalente Menge von d-Camphersulfonsäure verwendet wird. Das als Zwischenprodukt erhaltene (+ J-Vincamin-d-camphersulfonat schmilzt bei 1300C > (das Salz kristallisiert mit gebundenem Kristall-Methanol). Die Ausbeute und die optische Reinheit des erhaltenen (-t- )-Vincamins entsprechen den Werten von Stufe gi).
lu B e i s ρ i e I 2
Herstellung des Äthylanalogen von (+ )-Vincamin
(Formel 1,R = Äthoxy)
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, aber mit dem is Unterschied, daß anstatt von a-Acetoxy-acrylsäurcmethylester eine äquivalente Menge von cv-ALCtoxyacrylsäure-äthylester verwendet wird.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt schmilzt bei 245 C; [λ] S= 64,1° (c=l, Pyridin).
Beispiel 3
Herstellung von 1-(/?-Hydroxy-/?-methoxycarbonyl-
äthyl)-l-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat
(Formel VI; R = Methoxy, X - = Perchlorat- lon)
Es wird nach Beispiel 1 a) gearbeitet, aber mit dem Unterschied, daß anstatt von «-Acetoxy-acrylsäuremethylester eine äquivalente Menge von «-Acetoxy-
}o acrylsäurenitril verwendet wird. Nach dem Abdestillieren des Dichlormethans wird das als Rückstand erhaltene Öl durch das Perchlorat-Salz gereinigt, dann mit methanolischer Salzsäure so lange gekocht, bis die entnommenen Muster bei Infrarot-Analyse weder Nitril-, noch Säureamid-Bände mehr zeigen. Das Reaktionsgemisch wird dann nach Beispiel 1 c) aufgearbeitet; das erhaltene l-(ß-Hydroxy-ß-methoxy-carbony!-äthyl-l,23,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat ist mit dem nach Beispiel 1 c) erhaltenen Produkt identisch und wird gemäß Beispiel 1 zu Vincamin weiterverarbeitet.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Vincamin und analogen Verbindungen der allgemeinen Formel 1
    (I)
    C2H5
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das 1-Äthyl-23,4,6,7,12-hexahydroindolo-[23-a]chinolizin der Formel
    N7Vnn
    (H)
    H5C2
    mit einem s-Acyloxy-acrylsäurederivat der allgemeinen Formel
    CH2=C-C-R' (III)
    O—Ac
    Il
    R'—C —
    einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Säureamid- oder Nitrilgnjppe und
    den Acylrest einer niederen aliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure oder Alkyl- oder Arylsulfonsäure bedeutet.
    worin
    umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung in Form eines Salzes isoliert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    (IV)
    R'-C-CR-
    j C2H5
    O -Ac
    worin Χθ ein anorgan sches Anion bedeutet und
    RC
    und Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder die entsprechende freie Base in an sich bekannter Weise entweder
    ai) katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid stereoseleküv reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel
    (V)
    worm
    O
    R-C-CH-CH2"
    O—Ac C2H5
    Il
    R-C
    und Ac die obigen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz davon in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert oder
    bi) in Gegenwart von Methanol mit Salzsäure oder Natriummethylat desacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    R—C—CH-CH
    OH
    worin R und Χθ die obigen Bedeutungen besitzen, katalytisch oder mit einem Alkaliborhydrid selektiv reduziert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    R-C-CH-CH2
    (VII)
    OH C2H5
    entweder
    a2) mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäure und Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Silbercarbonat in Gegenwart von Benzol oxydiert und aus dem erhaltenen Gemisch der Verbindung der allgemeinen Formel 1 und der entsprechenden 16-epimeren Verbindung der allgemeinen Formel
    H I
    /N χ
    (VIII)
    R C OM C2H5
    die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kristallisation abtrennt oder
    I)2) durch Erhitzen mii Silbercarbonat in einem inerten, höher siedenden Lösungsmittel in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt
    und gegebenenfalls das in racemischer Form erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt
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