CH436341A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist elin Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Formel
EMI1.1     
 in der   X    einen zweiwertigen Rest der   Formel'-COO-A-    oder -CH2-COO-B- bedeutet, in der A einen   gegebe-    nenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten   Trimethylenrest    und B einen   gegebenenfalas    durch einen niederen Alkylrest substituierten ¯thiylenrest diarstellt und R den   Methyl-,    ¯thyl- oder   Propylrest    oder den Rest
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 bedeutet bzw. beide R gemeinsam einen   Athylenrest    darstellen und von deren Salzen.

   Als wesentliches Merkmal d'ieser Ester ist anzusehen, dass sie zwischen den   beiden Sfickstoffätomen    einen Abstand von 2   Kdhlen-    stoffatomen und zwischen je einem Stickstoff und dem aromatischen Kern einen solchen von 4   Kohlenstoff-    atomen besitzen.



   Es konnte nun gefunden werden, dass die   Verbih-    dungen der Formdl I und deren Salze neben einer an sich zu erwartenden   lokalanäslthetischen    Wirkung und Antihistaminwirkung überraschenderweise eine anti  fibriatorischeWirkungund    eine starke koronargefässerweiternde Wirkung besitzen, die stärker und lÏnger ist alls die von bis'her bekannten, in dieser Art wirksamen Stoffen. In pharmakologischen Untersuchungen kann die stark koronargefϯerweiternde Wirkung in der Anordnung nach Langendorf nachgewiesen werden.

   Die Untersuchungen der Wirkung der genannten Substanzen am   Koronarkreislauf    des intakten Hundes ergab   aulsserdem,    dass die Verbindungen eine intensive und rang andauernde Verbesserung der Sauerstoffzufuhr (Messungen des Koronardurchflusses und der afteriovenösen Sauerstoffdifferenzen) des Herzmuskels hervorrufen, wobei sich die Verbindungen
N, N'-Dimethyl-N,   N'-bis- [3- (3',    4',   5'-trimethoxy-    benzoxy)-propyrl]- Ïthylendiamin dihydrochltorid,
N, N'-DiÏthyl-N, N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxy   benzoxy)-propyl]-äthylendiamin-    dihydrobromid,
N, N'-bis-[3-(3' 4',   5'-trimethoxybenzoxy)-propyl]-    piperazin-dihydrochlorid und
N, N,   N', N'-Tetrakis- [3- (3',    4',

     5'-trimethoxy-       benzoxy)-propyl]-äthylendiamin-dihydrochl'orid    besonders durch starke,   l, ang      andauerndeWiirkung    auszeichnen. Die Verbind'ungen   der Formdl 1 erwiesen sich    darüber hinaus bei Testung an der   Herabse'tzung'der      etektrischen      FlimmerschweNe    des Katzenvorhofes in situ ails stark antifibrillatorisch wirksam. Im weiteren konnte an Messungen über die   Beeinffussung    des Li  quordruckes    an narkotisierten   Hundenaufeinediktato-    rische Wirkung der Substanzen der   Formet    I auf die   Gehirngefässe geschlossen    werden.

   An   intak'ten narkoti-      sierten    Hunden   gag    der   Dosenbereich    der   koronargefäss-    erweiternden Wirkung bei 0,   1    bis 0, 5   mg/kg    i. v., der der Wirkung auf   diie Gehirngefässe zwischen    0, 3 und 1,0 mg/kg i. v. und der der antifibrillatorischen Wirkung ab 1,0 mg/kg i. v. 



   Bei Testung auf   oberflächenanästhetische    Wirkung an der Kaninchen-Cornea zeigten sämtliche Verbindungen eine deutlich'lokalanästhetische Wirkung, die bei einzelnen Verbindungen d'ie Wirkung des Procains um das   lOfache übertraf. Sämtliche Verbindungen besitzen    bei Austestung am isolierten   Meerschweinchenileum      mittel-    gradige spasmolytische,   vagolytische      und histaminoly-      tischeWirkungen.    Die bei der pharmakologischen Testung festgestellten Wirkungen konnten auch in   ktmischen    Un  tersuchungen,    die beispielsweise mit dem
N, N'-Dimethyl-N, N'-[3-(3',4',5'-trimethoxy   benzoxy)-propyl]-äthylendiamin-di!hydrocMorid    durchgeführt wurden,

   bestätigt werden. Auf Grund'dieser   Eigensehaften    eignen sich die Verbind'ungen der Formel I vor allem zur Behandlung verschiedener   Herz-    krankheiten.



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daf3 man 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylhalogenide bzw. 3, 4, 5-Trimethoxy  phenylacetylhalogenide mit Halogenalkoholen    der Formel   (II)   
HO-Y-Hal, in der Hal ein Halogenatom darstellt und Y im Falle der Herstellung eines Benzoesäureesters die Bedeutung A und im Falle der Herstellung eines   Phenylessigsaure-    esters die   Bedeutung B besitzt,    zu halogenierten Estern der Formel (III)
EMI2.1     
 reagieren lässt und diese Ester mit einem Diamin der Formel (IV)
EMI2.2     
 in der   Ri    ein Wasserstoffatom, den Methyl-, Athyl-oder   Propylrest    oder beide Ri gemeinsam einen   Äthytenrest    darstellen, umsetzt.



   Die Umsetzung der halogenierten Ester der Formel III mit den Diaminen der Formel IV gestaltet sich besonders vorteilhaft durch Erhitzen in   Dimethylformamict    als Lösungsmittel, wobei Kondensationsmittel wie Na  triumhydrid    oder Natriumamid anwesend sein können, jedoch nicht unbedingt erforderlich sind. Gemϯ einer anderen Variante können die Diamine der Formel IV selbst als säurebindende   Mittel dienen, wobev    sie dann im Überschuss angewendet werden.



   Beim   erfindungsgemässen Verfahren können die Ver-    bindungen der Formel I entweder als freie Basen oder auch als Salze   anfaNen.    Im Falle der Isolierung der Verbindungen in Form der freien Basen können diese anschliessend in Salze übergeführt werden, die die bevorzugte   kimische    Anwendungsform darstellen.



   Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Ge  wichtsteile.   



   Beispiel 1
Eine Mischung von 8 Teilen 3, 4,   5-Trimethoxyben-    zoytohlorid und 3,3 Teflen 3-Chlorpropanol wird all  mähl'ich    auf 100 C erhitzt. Bei   60  C    wird die Mischung homogen, und es setzt Chlorwasserstoffentwick  lung    ein. Nach insgesamt   dreistündigem    Erhitzen auf 100  C wird der Ansatz mit 50   Volumteilen    Äther ver  dünnt, dreimal    mit gesättigter   Natriumhydrogencarbo-      natlösung gewaschen, über Natriumsulfat    getrocknet und der ¯ther im Vakuum abgedampft. Der Eindampundfgsr cks'tand lϯt sich aus ¯ther-PetrolÏither umkristallisieren.

   Man erhÏlt so 8,3 Teile 3,4,5-TrimethoxtbenzoesÏure-(3'-chilorpropyl)-ester vom Schmelzpunkt 57-59¯ C, das entspricht einer Ausbeute von 82% der Theorie.



   28, 8 Teile 3, 4, 5-Trimethoxybenzoesäure- (3'-chlorpropyl)-ester und 11 Teile   N,    N'-DiÏthyl-Ïthylendiamin werden in 100   Volumteilen    wasserfreiem   Dimethyl-    fomiamid 24 Stunden im Wasserbad erhitzt. Nach   been-    deter Reaktion wird das   DimethytformamidimVakuum    abgedampft und der Abd'ampfungsrückstand in   Essig-    ester und Wasser aufgenommen. Die Essigesterphase wird getrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, dann wird ihr das Amin durch zweimaliges Ausschütteln mit   3n    Salzsäure entzogen. Nach Alkalisierung der sauren   Lösung mi ! t Kaliumkarbonat    wird das Amin in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Man erhält als Rückstand 17   Te'ile    N, N'-DiäthyT-N,   N'-bis- [3- (3',    4', 5'-trimethoxy  benzoxy)-propyl]-äthylendiamin,dassind55%der    Theorie.



   Die Base kann in ätherischer Lösung durch Sättigen mit   Bromwasserstoffgas    in   dasDihydrobromidvom    Schmelzpunkt 76-79¯ C  bergef hrt werden.



   Beispiel 2
In analoger Weise zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 28, 8 Teilen 3, 4, 5-TrimethoxybenzoesÏure-(3'-chlor-propyl)-ester mit 19, 4 Teilen   Piperazin-    hexahydrat 18, 3 Teile N,   N'-Bis- [3- (3',    4', 5'-trimethoxy  benzoxy)-propyl]-piperazin,    das sind 62 % d. Th.

   Daraus können durch Umsatz mit den entsprechenden Säuren folgende Salze erhalten werden :
Schmelzpunkt
Dihydrochlorid   216-220     C
Dihydrobromid   222-227     C    Dihydrojodid      235-239     C    Sulfat 92-95     C
Di-Perchlorat 248-252¯ C    Dimethosullfat 192-196     C
Di-p-toluolfonat   197-200     C    Di-cyclbhexylsulfamat      105-109     C
Analog zu Beispiel 1 werden erhalten : 3, 4, 5-TrimethoxybenzoesÏure-(3/-brompropyl)-ester vom   Sc'hmelzpunkt 63-66     C, 3, 4,   5-Trimethoxybenzoesäure-(3-jodpropyl)-ester    vom Schmelzpunkt   53-57  C.   



   Diese   Halogenalkylester    können in der oben   bespro-    chenen Weise mit N,N'-Dimethyl-, N,N'-DiÏthyl- oder N.N'-Dipropyl-Ïthylendiaminen zu den entsprechenden
N,   N'-Dimethyl-,    N,N'-DiÏthyl- oder
N, N'-Dipropyl-,   N'-bis- [3- (3',    4', 5'-trimethoxy   benzoxy)-propyT]-äthylendiaminen umgesetzt werden. Ebenso ge1'ingt diese Umsetzung mit    Piperazin zum N, N'- [3- (3', 4', 5'-trimethoxybenzoxy)  propyl]-pipe'razin.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Estern der Formel (I) EMI3.1 in der X einen¯ zweiwertigen Rest der Formel -COOAoder -CH2-COOB- bedeutet, in der A einen gegebenenfalls durch einen niederen ATkylrest substituierten Tri methylenres't und B einen gegebenenfalls durch einen niederen ABk.yb'cstsubstituiertenÄthylenrestdafrste.üit und R den Methyls ¯thyl- oder Propylrest oder den Rest EMI3.2 bedeutet dder beide R gemeinsam einen Äthylenrest darstellden, oder von deren SaRzen, dadurch gekenntazeichnet, dass man 3, 4, 5-Trmielthoxybenzoylhalogenide bzw.

   3, 4, 5-Trime'thoxypheny'lacetylhallogenide mit Halogenalko- holen der Forme'l (II) HO-Y-Hait, (II) in der Hal ein Hal'ogenatom darstefttt und Y, im FaNe der HersteNung eines Benzoesäureesters die Bedeutung A und im Falle der Herstellung eines PhenylessilgsÏ reesters die Bedeutung B besitzt, zu halogenierten Estern der Formel (III) EMI3.3 umsetzt und diese Es'ter mit einem Diamin der Formet (IV) EMI3.4 in der Ri ein Wasserstoffatom, den Methyl-, ¯thyl-, Propylrest odter beide R1 gememisam einen ¯thylenrest darstellen, umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch, gekennzeichnet, dass bei der Reaktion anfallende Basen in Salze bergef hrt werden.