DE2111610B2

DE2111610B2 - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Pyrimidyl-pyridiniumderivaten

Info

Publication number: DE2111610B2
Application number: DE19712111610
Authority: DE
Inventors: Ferenc Caramszegi; Csaba Huszar
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1970-04-10
Filing date: 1971-03-11
Publication date: 1979-04-26
Also published as: CA930363A; YU80371A; NO130432B; YU34424B; GB1321361A; NL7104664A; DE2111610C3; DK124685B; AT303744B; PL85107B1; SE395148B; SU403178A3; ES385714A1; HU164879B; DE2111610A1; CH550811A; JPS5414110B1

Description

NH, · HX.

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worin X Cl oder Br bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidinessigsäure-derivat der allgemeinen Formel Il

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n-C₃H₇

CH- COOR (H) NH₂ HX

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.

in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Λ-Picolin umsetzt, das erhaltene quaternäre Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäure-derivat der allgemeinen Formel III

n-C

CH₃

Ν«

j η—CH-COOR

ν X
N ^

NH, · HX

(III)

worin X und R die oben angegebene Bedeutung

haben.

gegebenenfalls nach Überführung von R = Alkyl in R=H, bei einer Temperatur oberhalb von 10O⁰C decarboxyliert und — falls gewünscht — in dem erhaltenen Endprodukt das Halogenanion X in an sich bekannter Weise austauscht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung des Pyrimidinessigsäurederivats der Formel Il mit Λ-Picolin als Lösungsmittel Dimethylformamid einsetzt.

Salze der Pyrimidyl-pyridinium-derivate der allgemeinen Formel I

n-C₃H₇-

CH₃

NH₂ ■ HX

x^r·

(D

worin X Cl oder Br bedeutet, stellen wertvolle Produkte für die Veterinäre Therapie, insbesondere zur Bekämpfung der Coccidose dar.

Coccidose ist eine weitverbreitete Geflügelkrankheit. die durch verschiedene Arten von Protozoenparasiten des Genus Eimeria, wie E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti, verursacht wird. E. tenella verursache eine schwere und oft tödlich verlaufende Infektion des Blinddarms von Hühnern, die sich durch starke Blutungen, Ansammlung von Blut im Blinddarm und Übergang von Blut in den Stuhl zu erkennen gibt. E. necatrix und einige andere Arten greifen den Dünndarm von Hühnern an und verursachen Darmcoccidiose. Verwandte Arten von Coccidien, wie E. melagridis und E. adenoides, sind für Coccidose bei Puten verantwortlich. Läßt man die Coccidose unbehandelt, so führt sie zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad des

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Futters und hoher Sterblichkeit des Geflügels. Die Ausrottung oder Bekämpfung der Coccidose ist daher für den Geflügelzüchter von größter Bedeutung.

Zur Herstellung dieser Verbindungen sind bereits mehrere Verfahren vorgeschlagen worden, von denen sich jedoch keines zur Anwendung in größerem Maßstab eignet. So erfordert die z. B. aus der DE-OS 15 45 721 bekanntgewordene Umsetzung zwischen dem 5-Hydroxymethylderivat des 2-Methyl-4-amino-pyrimidins und Λ-Picolin 10 Stunden; bei der z. B. in der GB-PS 9 53 875 beschriebenen Umsetzung zwischen dem so 5-Methoxymethylderivat des 2-Propyl-4-amino-pyrimidins und Λ-Picolin in Gegenwart von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure ist zwar nur ein 6-Stunden-Erhitzen unter Rückfluß notwendig, aber das Umsetzungsprodukt weist nur einen ungenügenden Reinheitsgrad auf, und bei der z. B. aus der DE-PS 11 49 010 bekannten Umsetzung zwischen dem 5-Brommethylderivat des 2-n-Propyl-4-amino-pyrimidins und Λ-Picolin steht die schwere Zugänglichkeit des Ausgangsmaterials: 2-n-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin, dessen Herstellung aus Butyramidin und Äthoxymethylen-malonsäurenitril in vier Stufen, die nur in einer Konzentration von < 1% durchführbare Hydrierung des 2-n-Propyl-4-amino-5-cyanpyrimidin zum 2-n-Propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-Dihydrochlorid unifaßt (vgl. J. Chem. Soc. 1954, S. 3057—62), einer Anwendung in großem Maßstab entgegen.

Es wurde gefunden, daß die mit den vorbekannten Verfahren verbundenen Schwierigkeiten in einfacher

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bO

Weise umgangen und die Salze der Pyrimidyl-pyridinium-derivatc der allgemeinen Formel:

NH₂-HX

X^s (I)

worin X Cl oder Br bedeutet,

in guter Ausbeute, gutem Reinheitsgrad bei kurzer Reaktionsdauer erhalten werden, wenn man ein PyrimidinessigsäuredeHvat der allgemeinen Formel:

I
CH-COOR

NH₂-HX

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder Alkyl ist,

in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit a-Picolin umsetzt, das erhaltene quaternäre Pyridiniumpyrimidyl-carbonsäure-derivat der allgemeinen Formel:

NH₂HX

(HI)

worin X und R dieobenangegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls nach Überführung von K = Alkyl in R = H, bei einer Temperatur oberhalb von 100° C decarboxyliert und — falls gewünscht — in dem erhaltenen Endprodukt das Halogenanion Χ^θ in an sich bekannter Weise austauscht

Die gemäß Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind teilweise neu. Sie können durch Chlorieren oder Bromieren der (2-n-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-essigsäure oder einer ihrer Säurederivate hergestellt werden. Die Halogenierung wird zweckmäßig in Gegenwart von wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff oder konzentrierter wäßriger Bromwasserstofflosung durchgeführt

Die (2-n-Propyi-4-amino-pyrimidyl-5)-essigsäure läßt sich in einfacher Weise durch Umsetzung von Butyramidin mit Formylbernsteinsäureäthylester und nachträgllicher Oberführung der 4-Hydroxygrappe in dem zunäichst erhaltenen (2-n-Propyl-4-hydroxy-pyrimidyl-5)-ess,igsäureäÜiylester in die 4-Aminogruppe herstellen, wobei die einzelnen Reaktionsstufen sich in 80-bis 90°/oiger Ausbeute durchführen lassen.

Die gemäß Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen können auch durch Ersatz der Hydroxylgruppe der (2-n- Propyl-4-aminopyrimidyl-5)-hydroxy-essigsäure bzw. einer ihrer Säurederivate durch Chlor oder Brom erhalten werden.

Die quaternären Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel III sind neu. Sie können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens der Erfindung ist aber die Isolierung dieses Zwischenproduktes nicht notwendig.

Die quaternären Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäurederivate können auch als Betain vorliegen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Umsetzung mit

ίο der freien Carbonsäure und mit überschüssigem flc-Picolin durchgeführt wird.

Die Reaktion zwischen dem Pyrimidin-essigsäure-derivat der allgemeinen Formel II und dem a-Picolin wird in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können polare Lösungsmittel, wie Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid, Nitromethan verwendet werden. Die Verwendung von Dimethylformamid wird bevorzugt

Die Decarboxylierung der quaternären Pyridiniumpyrimidyl-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel III wird durch Erwärmen auf Temperaturen von oberhalb 100° C bis 136° C, vorzugsweise auf 120° C durchgeführt Die Decarboxylierung geht leicht schnell und in guter Ausbeute vor sich. Das gewünschte Produkt läßt sich aus dem Reaktionsgemisch leicht isolieren.

Bei Verwendung von Pyrimidinessigsäurederivaten der allgemeinen Formel II, in denen R eine Alkylgruppe bedeutet werden die gebildeten quaternären Pyridinium-pyrimidyl-essigsäureester der allgemeinen Formel III vor der Decarboxylierung unter schonenden Umständen z. B. einer sauren Hydrolyse unterworfen.

Aus J. Am. Chem. Soc. 87, 3780 (1965) ist es bereits bekannt «-Bromphenylessigsäure durch Umsetzung mit Pyridin in Benzol unter Rückflußbedingungen bei Kohlendioxydentwicklung in N-Benzyl-pyridinium-bromid überzuführen. Hiervon unterscheidet sich die Decarboxylierung des quaternären Pyridinium-pyrimidyl-carbonsäure-derivats der allgemeinen Formel III zu dem Pyrimidyl-pyridinium-derivat der allgemeinen Formel I dadurch, daß gemäß Erfindung die Decarboxylierung bei einem durch einen Pyrimidinring, d. h. durch einen Heterocyclus, substituierten Essigsäurederivat durchgeführt wird und daß sich in unmittelbarer Nachbarschaft zu der Stelle, an der die Decarboxylierung der zum Essigsäurerest gehörenden Carboxylgruppe stattfinden soll, eine Aminogruppe befindet die gemäß J. Chem. Soc. 3057 (1954) eine starke Neigung zur Lactambildung mit der zum Essigsäurerest gehörenden Carboxylgruppe aufweist, so daß eine Konkurrenz zwischen Lactambildung und Decarboxylierung vorhanden ist.

Das Verfahren der Erfindung läßt sich wegen der leichten Zugänglichkeit der Ausgangsverbindungen der kurzen Reaktionsdauer, der guten Ausbeuten und des Reinheitsgrades der erhaltenen Produkte in großtechnischem Maßstab durchführen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.

Beispiel 1

3,3 g (2-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-brom-essigsämre-äthylester-Hydrochlorid werden in 20 m! Acetonitril gelöst, zu der Lösung 2 ml a-Picolin gegeben, das b5 Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger Salzsäure aufgenommen, 3 Stunden erwärmt, die Lösung eingedampft und der so erhaltene Rückstand

wird in 10 ml Dimethylformamid 30 Minuten auf 130 bis 135°C erwärmt. Die Lösung wird wiederum eingedampft und der Rückstand 5 Stunden mit 15 ml Isopropanol verrührt. Den ausgefallenen weißen Niederschlag filtriert man ab und trocknet ihn.

Das Produkt kann durch Kristallisation aus Aceton gereinigt werden. Es wird l-[(2'-Propyl-4'-amino-pyri-

midyl-5')-methylj-2-methyl-pyridiniuni-chlorid-Hydrochlorid erhalten. Smp. 256—259° C. Ausbeute: 70%.

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Beispiel 2

11,7 g (2-Propyl-4-amino-pyrimidyl-5)-brom-essigsäure-Hydro-bremid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst, der Lösung 20 ml «-Picolin zugegeben, das Reaktionsgemisch bei 90⁰C gerührt und nach Beginn der Kristallinausfällung in zwei Teile geteilt.

Die eine Hälfte wird 10 Stunden gerührt, mit eiskaltem Wasser gekühlt und filtrsrt wobei man 1 -f (2'-Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5')-carboxy-me!hylJ-2-methyl-pyridinium-bromid-Hydrochlorid erhält.

Die andere Hälfte des Reaktionsgemisches wird auf 116°C erhitzt, wobei die Kristalle in Lösung gehen. Bei etwa 108⁰C entweicht Kohlendioxyd, das in wäßriger Bariumhydroxydlösung aufgefangen wird. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, wobei man l-[(2'-PropyI-4'-

amino-pyrimidyl-5')-methyl]-2-methyl-pynmidiniumbromid-Hydrobromid in kristalliner Form erhält. Smp. 236°C. Ausbeute: 75%.

Beispiel 3

Zu 113 g(2-PropyI-4-amino-pyrimidyi-5)-bronvessigsäure-Hydrobromid werden 10 ml Butanol und 10 ml λ-Picolin gegeben. £s entsteht eine klare Lösung, die nach kurzem Rühren opalisiert. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, wobei etwa 108⁰C Kohlendioxyd entweicht und in der Bariumhydrjxyd-Falle Trübung eintritt die sich zu einem weißen Niederschlag verdichtet

Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgeniisch abgekühlt und filtriert, das erhaltene Produkt in 12 ml wäßriger Salzsäure gelöst, kurz erwärmt, unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft und in Aceton gegossen. Das Produkt ist l-[]2'-Propy)-4'-amino-pyri-

midyi-5')-methyI]-2-niethyl-pyridinium-chlorid-H)·-
drochlorid. Smp. 254°C Ausbeute: 85%.

Beispiel 4

22,4 g !-[(2'-PropyJ-4'-amino-pyrimitlyJ-5')-carbox3'-methyi]-2-methyl-pyridiniumbromid-Hydrobromid
(hergestellt nach Beipsiel 2) werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid 20 Minuten auf 125 bis 130'C erhitzt danach das Reaktionsgemisch langsam abgekühlt nach Zugabe von 15 ml wasserfreiem Äthanol über Nacht im Kühlschrank gehalten, filtriert, mit i-Propanol bedeckt abgenutscht und getrocknet. Das erhaltene Produkt ist 1-{(2'-Propyl-4'-amino-pyrimidyI-5')-methyI]-2-methyl-pyridinium-bromid-Hydrobrornid. Smp. 236"C Ausbeute: 94%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Pyrimidyl-pyridinium-derivate der allgemeinen Formell

D-C₃H

CH₃