PL85107B1 - Preparation of pyrimidylmethyl-pyridinium derivatives[gb1321361a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych l-[(2'-alkilo-4'-ammo-pirymidylo- -5')-metyk]Hpirydy-niowych.Z literatury znanych jest szereg sposobów wy¬ twarzania soli l^[i(2'-aikilo-4'-amrno-p.irymidylo-5)- -metyik)]-pirydyniowych. Zwiazki te wytwarzano z pochodnych 2-alkilo-4-amino-pirymidyny, posia¬ dajacej w polozeniu 5 rozmaite podstawniki, jak na przyklad z pochodnych 5^chilorowcometylowych (pufoMkacja Urzedu Patentowego RFN nr 1 216 314), -hydroksymetylowyich (austriacki opis patentowy nr 260 258) lub 5-alkoksy-metylowych) opis paten¬ towy RFN nr 1149 010) i pirydyny lub alkilopiry- dyny.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli o wzorze ogólnym 1, polegajacy na tym, ze pochodne kwasoi pirymidyno-ocitowego o wzorze ogólnym 2, poddaje sie reakcji z pochodnymi piry¬ dyny o wzorze ogólnym 3, tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 4 dekarboksykije, ewentualnie po wymianie grupy alkilowej w grupie estrowej na atom wodoru, i w razie potrzeby, wymieniajac w wytworzonym zwiazku atom chlorowca na atom innego chlorowca, przy czym w wziorach 1, 2, 3, i 4R i R1 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksyIowa, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa i X oznacza atom chlorowca.Produkty wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa w czesci nowe. Mozna je wy¬ tworzyc za pomoca chlorowcowania,, zwlaszcza za 2 pomoca chlorowania lub bromowania kwasu 2-alki- io-4-am:ino-57pirymldylo-octowego luib jego pochod¬ nej kwasowej. Chlorowcowanie przeprowadza sie korzystnie w obecnosci bezwodnego czterochlorku wegla lub stezonego wodnego roztworu bromowo- doru.Produkty wyjsciowe mozna równiez wytworzyc .za pomoca wymiany grupy hydroksylowej w kwa¬ sie 2-alikilo-4-amino-5-pirymidylo-hydrokisy-octo- wym lub w jego pochodnej kwasowej na atom chlorowca.W pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2 z zwiazkiem o wzorze ogólnym 3. Ten etap reakcji przeprowadza sie korzystnie w temperaturze oto¬ czenia lub w nizszej temperaturze.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 nie sa jeszcze opi¬ sane w literaturze fachowej. Zwiazki te mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej. Dla dalszego prowadzenia reakcji wyodrebnianie tego produktu posredniego nie jest jednak konieczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 moga poza podana postacia wystepowac równiez w postaci betainy, zwlaszcza wtedy, gdy reakcje przeprowadza sie z wolnym kwasem karboksylowym i przy nadmia¬ rze stosowanej pochodnej pirydynowej.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie ko¬ rzystnie w obecnosci organicznego rozpuszczalni¬ ka. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac polanie 851073 85107 4 dorku estru metylowego kwasu 2-propylo-4-amino- -5-pirymidylo-foramooctowego w 100 ml dwumety¬ loformamidu zadaje sie 70 ml a-pikoliny i ogrzewa przez 40—50 minut. Mieszanine reakcyjna pozosta- wia sie przez noc i nastepnie saczy, otrzymujac bromowodorek bromku l-[(2'-propylo-4'-aniino-pi- rymidylo-50^arbometoksy-metylo]-2-metylo-piry- dyniowego. rozpuszczalniki, takie jak alkohole, acetonitryl, dwumetyloformamid, nitrometan.Dekarboksylacje zwiazków o wzorze ogólnym 4 przeprowadza sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze od okolo 100°C do 136°C, zwlaszcza w temperaturze 120°C. Dekarbo¬ ksylacja przebiega latwo, szybko i z dobra wydaj¬ noscia. Produkt mozna wyodrebnic latwo z miesza¬ niny reakcyjnej. Przy stosowaniu produktów wyj¬ sciowych, w których R2 oznacza grupe alkilowa, wytworzone czwartorzedowe estry kwasu pirydy- nio-pirymidylo-octowego o wzorze ogólnym 4, pod¬ daje sie przed dekarboksylacja na przyklad kwas¬ nej hydrolizie w lagodnych warunkach.Wada znanego sposobu jest wystepowanie trud¬ nosci przy przeprowadzaniu technologicznym reak¬ cji, przy czym równiez wytwarzanie produktów wyjsciowych nastrecza trudnosci.Sposób wedlug wynalazku pozwala na usuniecie tych trudnosci. Za pomoca sposobu wedlug wyna¬ lazku mozna produkt koncowy równiez w skali przemyslowej wytwarzac w sposób ekonomicznie korzystny. Produkt znajduje zastosowanie w lecz¬ nictwie weterynaryjnym.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 3,3 g chlorowodorku estru ety¬ lowego kwasu 2-propylo-4-amino-5-pirymidylo- -bromo-octowego rozpuszcza sie w 20 ml acetoni- trylu. Do roztworu dodaje sie 2 ml a-pikoliny. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie przez noc i na¬ stepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc zadaje sie 10 ml 10% kwasu solnego i ogrzewa przez 3 go¬ dziny. Roztwór odparowuje sie i wytworzona pozo¬ stalosc ogrzewa w 10 ml dwumetyloformamidu przez 30 minut w temperaturze 130°C—135°C. Roz¬ twór odparowuje sie i pozostalosc miesza z 15 ml izopropanolu przez 5 godzin. Wytracony bialy osad odsacza sie i suszy. Produkt mozna oczyscic przez przekrystalizowanie z acetonu. Otrzymuje sie chlo¬ rowodorek chlorku l-[(2'-propylo-4'-amino^pirymi- dyilo-5')-metyilo]-2-metylo-pirydyniowego o tempe¬ raturze topnienia 256°C—259°C.Przyklad II. 11,7 g bromowodorfeu kwa¬ su 2Hpropylo-4-am1ino-5-piryirnMylo-bromooctowego rozpuszcza sie w 70 ml diwiimetylioifoanmain^du i do¬ daje do roztworu 20 ml a-pikoliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 90°C. Po za¬ poczatkowaniu wytracania sie krysztalów dzieli sie mieszanine reakcyjna na dwie czesci.Pierwsza czesc miesza sie przez 10 godzin, oziebia nastepnie woda z lodem i saczy. Otrzymuje sie bromowodorek bromku l-[(2'ipropylo-4'-amino-pi- rymidylo-5')-karboksyHmeitylo]-2-metylo-pirydynio- wego.Druga czesc mieszaniny reakcyjnej ogrzewa sie do temperatury 116°C. Krysztaly rozpuszczaja sie w temperaturze 108°C, wydziela sie dwutlenek we¬ gla, który pochlania sie w wodnym roztworze wo¬ dorotlenku barowego. Nastepnie oziebia sie miesza¬ nine reakcyjna i otrzymuje krystaliczny bromo¬ wodorek bromku l-((2'-propylo-4/-metylo-pirymidy- lo-5')-metylo]-2nmetylo-pirydyniowego o tempera¬ turze topnienia 236°C.Przyklad III. Zawiesine 0,05 mola bromowo- Produkt zadaje sie 30 ml 20°/o roztworu kwasu solnego, mieszanine reakcyjna ogrzewa przez 5 go¬ dzin i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Do pozostalosci dodaje sie 9 ml acetonu, miesza przez 5 minut i dodaje 30 ml acetonu. Mie¬ szanine oziebia sie i saczy, otrzymujac chlorowo¬ dorek chlorku l-(2'Hpropylo-4'amino-pirymidylo-5')- -metylo-2-metylo-pirydyniowego o temperaturze topnienia 254°C.Po 20 minutach oziebia sie mieszanine reakcyj¬ na i saczy. Produkt rozpuszcza sie w 12 ml kwasu solnego i krótko ogrzewa, po czym mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do polowy objetosci i wylewa do acetonu.Otrzymuje sie chlorowodorek chlorku l-[(2'-propy- lo-4'-amino-piryniidylo-5/)^rnetylo]-2-metylo-piry- dyniowego o temperaturze topnienia 254°C.Przyklad V. 1,77 g bromowodorku kwasu 2Hpropylo-4-amino-5npirymidylobromooctowego za¬ daje sie ml a-pikoliny i 5 ml n-butanolu. Miesza- 40 nine reakcyjna ogrzewa sie przez 30 minut do wrzenia, oziebia, saczy i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie bromowodorek bromku l-{i(2'-propylo-4'-aminopixymidylo-5')-imetylo]-2-me- tylo-pirydyniowego o temperaturze topnienia 45 236°C—239°C. 0,80 g produktu rozpuszcza sie w 2 ml stezonego kwasu solnego. Roztwór rozciencza sie 30 ml ace¬ tonu, oziebia i odsacza wytracone krysztaly. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek chlorku l-{(2'-propylo-4'- 50 -aminopirymidylo-5')-metylo]-2nmetylo-pfrydynio- wego o temperaturze topnienia 254°C.Przyklad VI. 3,0 g chlorowodorku estru ety¬ lowego kwasu 2-metylo-4-amino-5-pirymidylo-bro- mo-octowego poddaje sie reakcja, jak to opisano 55 w przykladzie I, z a-pikolina. Otrzymuje sie chlo¬ rowodorek chlorku l-[(2'-metylo-4'-amino-pirymi- dylo-5')^nietylo]-2-metylo-pirydyniowego o tempe¬ raturze topnienia 256°C—257°C.Przyklad VII. 3,4 g bromowodorku kwasu 60 2-metylo-4-amino-5-pirymidylobromo-ootowego roz¬ puszcza sie w 20 ml dwumetyloformamidu. Do roz¬ tworu dodaje sie 2 ml pirydyny. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie przez 30 minut, oziebia, saczy i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje •5 sie bromowodorek bromku l-{(2/-metylo-4'-amino- 40 45 50 55 60 Przyklad IV. 11,3 g bromowodorku kwasu 2-propylo-4-amino-5-pirymidylobromooctowego za¬ daje sie 10 ml butanolu i 10 ml a-pikoliny. Po¬ wstaje klarowny roztwór, który po krótkotrwalym mieszaniu opalizuje. Mieszanine ogrzewa sie krót¬ ko do wrzenia, przy czym w temperaturze okolo 108°C wydziela sie dwutlenek wegla i w pluczce, zawierajacej wodorotlenek barowy, pojawia sie zmetnienie, przechodzace w bialy osad.85107 6 -pirymidylo-50-metylo]-pirydyniowego o tempera¬ turze topnienia 274°C.Przyklad VIII. 22,4 g bromowodorku brom¬ ku 1-[(2'-propylo-4'-amino-pirymidylo-5')-karboksy- metylo]-2-metylopirydyniowego w 100 ml suchego dwumetyloformamidu, pozostawia sie przez 20 mi¬ nut w temperaturze 125°C—130°C. Mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie powoli. Po dodaniu 15 ml bez¬ wodnego etanolu pozostawia sie mieszanine reak¬ cyjna przez noc w lodówce, nastepnie saczy, za¬ daje izopropanolem, saczy i suszy. Otrzymuje sie bromowodorek bromku l-[(2'-propylo-4'-amino- -pirymidylo-5'-)metylo]-2-metylt-pirydyniawego o temperaturze topnienia 236°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych l-[(2'-alkilo- -4'-amino-pirymidylo-5/)-metylo]-pirydyniowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe lub alkoksylowe, a X oznacza chlorowiec, znamienny tym, ze po¬ chodne kwasu pirymidyno-octowego o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa, a R i X maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z pochodnymi pirydyny o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma znaczenie 5 podane wyzej i utworzony zwiazek o wzorze ogól¬ nym 4, w którym wszystkie symbole maja znacze¬ nie wskazane wyzej, poddaje sie dekarboksylacji, ewentualnie po wymianie grupy alkilowej w gru¬ pie estrowej na atom wodoru i ewentualnie wy- 10 mienia w otrzymanym produkcie atom chlorowca na atom innego chlorowca.
2. 2. Sposób wedlug" zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z zwiazkami o wzorze ogólnym 3,-przeprowadza sie w obecnosci 15 organicznego rozpuszczalnika.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloforma- mid.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 kwas pirymidylochlorowcooctowy o wzorze ogól¬ nym 2, poddaje sie reakcji z pochodna pirydyny o wzorze ogólnym 3, po czym czwartorzedowy kwas pirydynio-pirymidyno-karboksylowy poddaje sie dekarboksylacji w temperaturze powyzej 100°C.85107 © N NH2 • HX WZÓR 1 CH—COOR NH2'HX N WZÓR 2 WZÓR 3 N N © CH COOR' ^s N NH2 • HX WZÓR A .© DN-3 zam. 2538/7S Cana 10 zl PL