SU419033A3 - Способ получения производных гомопиримидазола - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных гомопиримидазола, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаетс  основанный на известной реакции способ получени  новых производных гомапиримидазола общей формулы I

R Вл

где R - водород, алкил, алкоксил или галоид;

RI - водород или галоид;

R2 - водород, алкил, аралкил или арил;

Rs - водород, галоид, оксиметил, карбоксигруппа или ее производное;

R4 - водород, оксогруппа, алкоксил, галоид или гидроксил;

пунктирные линии обозначают простую или двойную св зь.

Способ заключаетс  в том, что производные аминопиридина обп1ей формулы II

№{2

где R и RI имеют вышеприведенные значени , 10 подвергают взаимодействию с соединением

общей формулы III

,

%

15

Р,-( О

тде R2 - водород, алкил, аралкил или арил; Rs - водород, галоид, оксиметил, карбоксигруппа или ее производное;

Rs - алкоксил, гидроксил, водород или галоид;

Re - алкоксил, оксогруппа, гидроксил, водород или галоид;

пунктирные линии обозначают простую или двойную св зь,

с последующей циклизацией продуктов конденсации в присутствии фосфорной кислоты или п тиокиси фосфора, или их смеси и кислого средства и выделением целевых соединений известными методами, при этом, если необходимо, провод т видоизменени  радикалов Rz и Rs в целевых соединени х в пределах вышеуказанных значений.

На стадии конденсации в качестве кислого конденсирующего агента обычно используют хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, тионилхлорид и/или сол ную кислоту.

в качестве соединени  формулы III можно использовать малоновую, ацетоуксусную, бензоилуксусную , пропиоиовую, акриловую кислоты или их производные. Вместо свободной карбоновой кислоты можно примен ть эфир, галогенид кислоты, ангидрид или амид кислоты .

Продукт конденсации с предварительным выделением из реакционной смеси или без выделени  подвергают циклизации. На стадии циклизации обычно используют кислый агент и фосфорную кислоту. В присутствии одной хлорокиси фосфора циклизаци  практически не происходит, поэтому в реакции об зательно присутствие по крайней мере минимального количества фосфорной кислоты. Дл  обеспечени  почти количественного выхода на этой стадии обычно на 1 моль реагента необходимо присутствие 2/3 моль фосфорной кислоты. Выгодно работать в присутствии полифосфорной кислоты. Вместо полифосфорной кислоты можно использовать фосфорную кислоту или п тиокись фосфора или смесь последних. При проведении реакции реакционную смесь после циклизации разбавл ют низшим спиртом, например метанолом, изопропанолом,бутанолом. Выгодно использовать этанол. При этом избыток хлорокиси фосфора разлагаетс . Продукт выдел етс  из реакционной смеси после сто ни  или охлаждени . Из технического продукта побочные соединени  удал ютс  экстракцией хлороформом или другим растворителем , например ацетоном, бензолом, дихлорметаном , дихлорэтаном, этилацетатом.

Заместители в соединении общей формулы I прИ необходимости можно преобразовывать. Например, если R4 - оксогруппа, то соединение можно восстановить комплексным металлогидридом , преимущественно боргидридом щелочного металла и литийалюминийгидридом; при этом образуетс  ОН- или OAlk-rpynпа . В случае, когда R4 - гидроксил, в молекулу этого соединени  можно ввести хлоргруппу , хлориру  соединение фосфороксихлоридом, тионилхлоридом или другим известным хлорирующим агентом. При необходимости хлоргруииу можно удалить гидрированием или преобразовать в алкокси- или феноксигруппу с помощью алкогол тов или фенол тов.

Соединени  формулы I, где Кз - радикал эфира карбоновой кислоты, можно омылением перевести в свободную кислоту или ее соль, а путем взаимодействи  с аммиаком или алкиламинами - в амид или N-замещенный амид кислоты. Восстанавлива  получаемые соединени  комплексным металлогидридом.

преимущественно боргидридом щелочных металлав , получают оксиметилпроизводное. Соединени  общей формулы I, реагиру  с органическими или неорганическими кислотами, образуют соли или четвертичные соли аммони . Из солей свободное основание можно выделить и преобразовать в другую соль. Таким образом можно получить соли сол ной, серной, фосфорной, муравьиной, щавелевой, винной, салициловой кислот или четвертичные - алкилбромид , йодид, хлорид, сульфат, нитрат и т. д.

Пример 1. 139,2 г (0,5 моль) диэтилового

эфира а ,а-пиколиламинометиленмалоновой кислоты (т. пл. 113-114°С), 230 г (1,5 моль; 137 мл) хлорокиси фосфора и 35 г полифосфорной кислоты (что в пересчете на НзР04 - 0,35 моль) кип т т с обратным холодильНИКОМ при перемешивании в течение 3 час, после чего при 30-40°С медленно (- за 1 час) прибавл ют 500 мл абсолютного этанола. Реакционна  смесь при этом разогреваетс . Затем , продолжа  перемешивание, смесь охлаждают до комнатной температуры (при температуре уже около 40-50°С начинаетс  кристаллизаци ), после чего оставл ют ее сто ть в закрытом сосуде в холодильнике до следующего дн . Кристаллы фильтруют, промывают

небольшим количеством абсолютного спирта и сушат. Получают 130 г сырого гидрохлорида 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола в виде бледно-желтых кристаллов. После перекристаллизации из хлороформа при комнатной температуре получают 120 г снежно-белого (возможно бледно-кремового) продукта, т. пл. 223-224. Выход 89,5% от теории.

В водном растворе с пикриновой кислотой получают кристаллический пикрат в виде желтых кристаллов, т. пл. 170-173°С. Продукт хорошо растворим в воде: можно приготовить 25%-ный водный раствор; в метаноле, этаноле , хлороформе, бутаноле, в лед ной уксусной кислоте, в диметилформамиде при комнатной

температуре раствор етс  плохо: дает 1-2%ный раствор; в ацетоне, дихлорметане, дихлорэтане , этилацетоне, бензоле практически не растворим. Найдено, %: С 53,65; Н 4,93; N 10,54; С1

13,34.

CioHisNzOg-HCl.

Вычислено, %: С 53,64; Н 4,87; N 10,42; С1 13,19.

Пример 2. 54,1 г (0,5 моль) 2-амино-6-метилпиридина (т. пл. 41°С; т. кип. 208-209°С), 108,1 г (0,5 моль) эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (уд. вес при 25°С 1,256; п 1,4580-1,4623; т. кип. 148-150°С/100 мм

рт. ст.), 306,7 г (2 моль; 183 мл) хлорокиси фосфора и 35 г полифосфорной кислоты кип т т 3 час с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Получают гидрохлорид 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола .

Пример 3. 268,7 г (1 моль) гидрохлорида 3-карбэтокси-4-оксо-6-мстилгомопг1р11.-.П1лазол  раствор ют в 2000 мл воды и подщелачивают 10%-ным раствором NagCOa до рН 9. При этом выдел етс  свободное основание в виде блест щих кристаллов, которые фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 220 г кристаллов бледно-кремового цвета , которые обычно плав тс  при 61-62°С, но эта температура плавлени  дл  них не характерна; при различных опытах получали температуры плавлени  от 55 до 85°С. Причина этого - неодинаковое содержание воды в основании . Высушенное над Р2О5 основание плавитс  при 94-95°С. 3-Карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазол с такой температурой плавлени  получают, если первоначальный продукт с т. пл. 61-62°С перекристаллизовывают из семикратного количества абсолютного этанола.

Найдено, %: С 62,06; Н 5,12; N 12,10.

Cl2H 2N203.

Вычислено, %: С 62,10; Н 5,17; N 12,06.

Дл  выделени  основани  можно использовать водные растворы NaOH, КОН, NaHCOs и т. д.; наиболее выгодно примен ть Ыа2СОз.

Пример 4. 26,9 г (0,1 моль) гидрохлорида 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола кип т т 5 мин с 19,6 г (0,2 моль; 10,6 мл) концентрированной серной кислоты в 300 мл абсолютного этанола, после чего смесь охлаждают, выпавший сульфат 3-карбэтокси4-оксо-6-метилгомопиримидазола фильтруют и промывают небольшим количеством абсолютного этанола. Получают 80 г белоснежного продукта, т. пл. 182-185°С. После перекристаллизации из тройного количества абсолютного этанола получают 28 г снежно-белых блест щих кристаллов (т. пл. 185- 186°С), которые хорошо раствор ютс  в воде.

Пример 5. К раствору 23,6 г (0,1 моль) 3-карбэтокси-4-оксо-6-метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола в 200 мл воды при комнатной температуре и перемешивании прикапывают в течение 1 час 1,9 г (0,05 моль) NaBH4, растворенного в 10 мл воды. Во врем  прикапывани  температура спонтанно поднимаетс  до 36°С и в реакционной смеси образуютс  кристаллы. Через 1 час кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 20,5 г белого кристаллического 3-карбокси-4-этокси-6-метил-б ,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола , т. пл. 200-20ГС. Выход 86%. После перекристаллизации т. ил. продукта 205-206°С.

Найдено, %: С 60,42; Н 7,61; N 11,94.

Ci2Hi8N203.

Вычислено, %: С 68,50; Н 7,56; N 11J6.

Пример 6. 26,4 г (0,1 моль) диэтилового эфира а-пиридиламинометиленмалоновой кислоты , 46 г (0,3 моль; 28 мл) хлорокиси фосфора и 5 г полифосфориой кислоты кип т т 3 час с обратным холодильником. При перемешивании и при 30-40°С медленно прибавл ют 100 мл абсолютного этанола. На другой

день кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим ко.:пчеством этанола и сушат. Получают 25.5 г гидрохлорида З-карбэтокси-4оксогомопирпмпдазола в виде бледно-кремовых кристаллов, т. лл. 205-210°С. Выход практически количественный. Полученный неочищенный продукт в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре со 100мл .хлорофор.ма, фильтруют и сушат. Получают

22,5 г сол нокислой соли, т, пл. 220-22ГС. Продукт хорошо растворим в воде. Основание (выделенное из водного раствора с помощью Na2CO3 и перекристаллизованное из этанола), представл ющее собой бледно-кремовое вещество с т. пл. 111 - 112°С, не дает депрессии

точки плавлени  с продуктом, полученным по

известному способу, который плавитс  при

110-111°С.

Пример 7. 108,2 г (1 моль) 2-амино-6-метилпиридина , 130,1 г (1,0 моль) ацетоуксусного эфира, 613,4 г (4,0 моль; 366 мл) хлорокиси фосфора и 70 г полифосфорной кислоты при перемешивании довод т до кипени  и кип т т 3 час с обратным холодильником, после чего

при 30-40°С и перемешивании прибавл ют 700 мл абсолютного этанола. На следующий день кристаллы отфильтровывают на холоду, промывают небольшим количеством этанола и сушат. Получают 40 г бежево-розового гидрохлорида 2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола , который ттсрскрпсталлнзовывают дважды из 707о-ного этанола, затем добавл ют хлороформ , фильтруют и сушат. Получают 105 г гидрохлорида 2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола бледно-желто-розового цвета, т. пл. 298-300°С. При комнатной температуре можно приготовить 6%-ный водный раствор этого вещества, а при температуре, близкой к температуре кипени , - 50%-ный раствор. В метаноле и этаноле продукт раствор етс  плохо;

в ацетоне, этилацетате, бензоле, хлороформе,

четыреххлористом углероде практически не

раствор етс .

Найдено, %: С 57,53; Н 5,51: N 13,54; CI

16,80.

CioH,oN20-HCl.

Вычислено. %: С 56,87; Н 5,26; N 13,27; С1 16,82. Пример 8. 21.1 г (0,1 моль) гидрохлорида

2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола раствор ют при слабом нагревании в 100 мл воды и раствор подщелачивают NaoCOs. Затем при перемешивании дают остыть и в течение нескольких часов закристаллизоватьс . Далее

отфильтровывают выпавшее кристаллическое основание, промывают его небольшим количеством воды и сушат. Получают 16,0 г белого кристаллического основани  2,6-диметил-4-оксогомопиримидазола , т. пл. 106-107°С. После

перекристаллизации из четырехкратного количества ацетона продукт образует снежно-белые блест щие кристаллы, т. пл. 108-109°С. Найдено, %: С 66,46; Н 6,07; N 15,80 CioHioN2O.

Вычислено, %: С 68,96; Н 5,79; N 16,08. Пример 9. 23,6 г (0,1 моль) 3-карбэтокси4-ОКСО-6 - метил - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазола раствор ют при комнатной температуре в 100 мл концентрированной гидроокиси аммони . Получают желтый раствор, из которого через 20-30 мин при комнатной температуре начинает кристаллизоватьс  амид кислоты . Затем выдерживают смесь 24 час при комнатной температуре, после чего став т на несколько часов в холодильник. Далее кристаллы фильтруют, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 19 г лилово-серого амида 4-оксо-6-метил-6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазол-3-карбоновой кислоты , т. пл. 196-198°С. Выход 92%. После перекристаллизации из 12-кратного количества метанола получают 15,0 г почти белого продукта , т. пл. 198°С. В метанольном растворе с сол ной кислотой этот продукт образует снежнопбелую кристаллическую, хорошо растворимую в воде сол нокислую соль, т. пл. 23523б°С Найдено, %: С 49,12; Н 5,42; N 17,04. CioHisNsOa-HCl. Вычислено, %: С 49,35; Н 5,34; N 17,23. Предмет изобретени  1. Способ получени  производных гомопиримндазола обш;ей формулы I где R - водород, алкил, алкоксил или галоид; RI - водород или галоид; Ra - водород, алкил, аралкил или арил; Rs - водород, галоид, оксиметил, карбоксигруппа или ее производное; R4 - водород, оксогруппа, алкоксил, галоид или гидроксил; пунктирные линии обозначают простую или двойную св зь, отличающийс  тем, что производное аминолиридина обш,ей формулы П fy-sii LNH где R и RI имеют вышеприведенные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III , где R2 - водород, алкил, аралкил или арил; Ra - водород, галоид, оксиметил, карбоксигруппа или ее производное; RS - алкоксил, гидроксил, водород или галоид; Re - алкоксил, оксогруппа, гидроксил, водород или галоид; пунктирные линии обозначают простую или двойную св зь, с последующей циклизацией продуктов конденсации в присутствии фосфорной кислоты или п тиокиси фосфора, или их смеси и кислого средства и выделением целевых соединений известными методами в свободном виде или в виде солей. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве кислого конденсирующего средства примен ют хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, тионилхлорид и/или сол ную кислоту. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве соединени  формулы П1 используют малоновую, ацетоуксусную, бензоилксусную , пропионовую, акриловую кислоты или их производные. 4.Способ по п. 4, отличающийс  тем, что циклизацию провод т в присутствии полиосфорной кислоты и хлорокиси фосфора.