AT227699B

AT227699B - Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären 1-(2-nied. Alkyl-4-amino-5-pyrimidyl-methyl)-nied. alkylpyridiniumsalzen

Info

Publication number: AT227699B
Application number: AT98360A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1959-04-13
Filing date: 1960-02-09
Publication date: 1963-06-10

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären 1- (2-nied. Alkyl-4-amino- 5-pyrimidylmthyl) -nied. alkylpyridiniumsalzen, die, bei Verabfolgung in kleinen Mengen, an Geflügel wirksame Mittel zur Bekämpfung der Coccidiose darstellen.
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parasiten des Genus Eimeria, wie E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. maxima, E. hagani und E. brunetti, verursacht wird. E. teneur verursacht eine schwere und oft tödlich verlaufende Infektion des Blinddarms von Hühnern, die sich durch starke Blutungen, Ansammlung von Blut im Blinddarm und Übergang von Blut in den Stuhl zu erkennen gibt. E. necatrix und einige andere Arten greifen den Dünndarm von Hühnern an und verursachen Darmcoccidiose. Verwandte Arten von Coccidien, wie E. melagridis und E. adenoides, sind für Coccidiose bei Puten verantwortlich.

Lässt man die Coccidiose unbehandek, so führt sie zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad des Futters und hoher Sterblichkeit des Geflügels.

Die Ausrottung oder Bekämpfung der Coccidiose ist daher für den Geflügelzüchter von grösster Bedeutung.

Es wurde nun gefunden, dass quaternäre 1- (2-nied-Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -nied. alkylpyridiniumsalze, bei denen der Pyridinring durch 1-3 niedere Alkylgruppen substituiert ist, zur Verhin-
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(2-nied. A1kyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-nied. alkylpyridiniumsalze werden erfindungsgemäss erhalten, indem man einen 2-nied. Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidinester einer starken anorganischen Säure mit einem niederen Alkylpyridin umsetzt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können dem Geflügelfutter zugesetzt werden oder in Form wasserlöslicher Gemische, die diese quaternären Pyridiniumsalze enthalten, zur Anwendung kommen.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind quaternäre Salze der allgemeinen Formel I :
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in der R'und R niedere Alkylgruppen bedeuten, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Anion bedeutet und b und c positive Zahlen sind, die solche Werte haben, dass die positive Ladung von b Mol des Kations durch c Mol des Anions X neutralisiert wird. Wenn also X ein einwertiges Anion, z. B. ein Halogenidion, bedeutet, dann ist b = 1 und c = 2. Wenn der Pyridinring mehr als eine niedere Alkylgruppe enthält, d. h. wenn n den Wert 2 oder 3 hat, so können diese niederen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein. Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als substituierte Pyridine angesehen werden.

Der Pyridinring ist in der 1-Stellung durch einen 2-nied. Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethylrest substituiert ; ferner ist er durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppen substituiert und die letztgenannten Substituenten befinden sich in mindestens einer der Stellungen 2,3 und bzw. oder 4 des Ringes. Der Pyrimidinteil des Moleküls enthält ebenfalls eine niedere Alkylgruppe in der 2-Stellung, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-

gruppe u. dgl. Die an den Pyrimidinring und die an den Pyridinring dieser Salze gebundenen niederen Alkylgruppen brauchen natürlich bei einer gegebenen Verbindung nicht die gleichen zu sein.

Obwohl die neuen Verbindungen allgemein gegen Coccidiose wirksam sind, erweisen sich einige der quaternären Salze als besonders vorteilhaft, indem sie ein breiteres anticoccidiotisches Spektrum besitzen, d. h. bei niedrigen Konzentrationen gegen eine grössere Anzahl der gefährlichsten Coccidienstämme aktiv sind als andere Verbindungen, und indem sie nur minimale unerwünschte Nebenwirkungen hervorbringen. Die bevorzugten Verbindungen sind die quaternären 1- (2-Äthyl- oder 2-Propyl-4-amino-5-
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Das Anion der quaternären Verbindung kann ein anorganisches Anion, wie das Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat u. dgl., oder ein Anion einer organischen Säure, wie der Citronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Pikrinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Phenoxyessigsäure, Embonsäure, Abietinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure oder Äthylendiamintetraessigsäure, sein. Es kann auch das Anion eines Polymeren, z. B. ein Polyphosphation oder ein Polystyrolsulfonation, sein.

Die Natur des Anions ist nicht kritisch und man kann jedes Anion verwenden, welches bei der Anwendung der neuen Verbindungen als Coccidiostatika keine toxische Wirkung auf das Geflügel ausübt. Natürlich bildet sich ein Säureadditionssalz der in diesen Verbindungen enthaltenen primären Aminogruppe gleichzeitig mit dem quaternären Salz.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird ein 2-nied. Alkyl-4-amino-5-halogen- methylpyrimidin-dihydrohalogenid, bei welchem das Halogen Brom oder Chlor ist und der niedere Alkylrest mindestens zwei Kohlenstoffatome enthält, unmittelbar mit dem nied. alkylierten Pyridin umgesetzt. Man kann mit einem Überschuss an dem flüssigen alkylierten Pyridin oder andernfalls mit unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln, wie niederen aliphatischen Alkoholen, Acetonitril oder einem N, N-Di-nied. alkylfettsäureamid als Reaktionsmedium arbeiten. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; vorzugsweise wird das Verfahren bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Nach kurzer Zeit kristallisiert das quaternäre Salz aus und wird auf an sich bekannte Weise durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren gewonnen. Das Verfahren kann folgendermassen dargestellt werden :
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wobei in den Formeln die Symbole R und R'niedere Alkylgruppen bedeuten, n einen Wert von 1 bis einschliesslich 3 hat und Xi ein Halogen wie Chlor oder Brom bedeutet.

Obwohl es allgemein am einfachsten ist, die 5-Halogenmethylpyrimidine für die Umsetzung mit dem Alkylpyridin zu verwenden, kann die Quaternisierung auch mit Hilfe anderer Ester des 2-nied. Alkyl-4- amino-5-hydroxymethylpyrimidins erfolgen, z. B. mit Hilfe des Salpetersäureesters.

Die Quaternisierung kann so durchgeführt werden, dass sich das jeweils gewünschte Salz unmittelbar bildet. Andernfalls kann das quaternäre Salz aus dem Reaktionsmedium gewonnen und in an sich bekannter Weise durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz übergeführt werden.

Beispiel l : Eine Aufschlammung von 100 g 2-Äthyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-diliydro-
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temperatur gerührt, dann filtriert und der feste Rückstand mit 100 cm3 Acetonitril und zweimal mit je 100 cm3 Äther gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet. Man erhält 99 g 1- (2-Äthyl-4-amino- 5-pyrimidylmethyl)-2-methylpyridimumbromid-hydrobromid, Fp. = 266-270 C (Zers. ).

Die Umwandlung des erhaltenen quaternären Pyridiniumsalzes in ein solches mit andern Anionen kann in der nachstehenden Weise vorgenommen werden :

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misch von Methanol und Aceton erhält man 2-n-Propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid ; Fp. =220-222 C.

C. 2-Propyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin.

12 g 2-n-Propyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid werden in 50 cm3 Wasser gelöst und die Lösung wird bei 50-60 C tropfenweise im Verlauf von 45 min mit einer Lösung von 3, 5 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser versetzt. Man erhitzt noch 2 h, macht das Reaktionsgemisch dann mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Butanol. Der Butanolextrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2-n-Propyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin ; Fp. = 115-116 C.

D. 2-n-Propyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin.

Das gemäss C. gewonnene 2-n-Propyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin wird in 15 cm3 mit Bromwasserstoff gesättigter Essigsäure gelöst und das Gemisch etwa 15 h bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das 2-n-Propyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Material ist praktisch rein und kann unmittelbar beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden.

Beispiel 4 : Eine Suspension von 7, 6 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid-dihydrobromid in 50 cm3 Acetonitril wird mit 9 cm3 2-Methyl-5-äthylpyridin versetzt. Das Gemisch erwärmt sich und es bildet sich eine klare Lösung. Nach kurzer Zeit beginnt 1- (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2- methyl-5-äthylpyridiniumbromid-hydrobromid auszukristallisieren. Die Kristallisation wird über Nacht fortgesetzt und die weissen Kristalle werden abfiltriert ; Fp. = 2520 C (Zers. ). Die Kristalle werden in 50 cm3 Methanol gelöst und die Lösung wird mit 150 cm3 Aceton verdünnt. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen bei 261 C (Zers. ).

Beispiel 5 : 1, 9 g p-Toluolsulfonylchlorid werden allmählich unter Schütteln zu einer auf 0-5 C gekühlten Lösung von 1, 67 g 2-n-Propyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in 10 cm3 2-Methylpyridin zugesetzt. Nach 3stündigem Stehen im Eisbad und 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 cm3 Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert und in eine mit dem in Chloridform befindlichen Ionenaustauschharz "Amber-
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(Zers. ).

Beispiel 6 : 5, 1 g 2-Äthyl-4-amino-5-chlormethylpyrimidin-hydrochlorid und 25 cm3 2-Methyl- pyridin werden in einem 50 cm3-Kolben miteinander vermischt und das Gemisch wird auf dem Dampf- bad 2 h unter Rühren erwärmt. Man lässt etwa 15 h bei Zimmertemperatur stehen und filtriert das hiebei abgeschiedene feste 1- (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es an der Luft. Man erhält 7, 2 g des quaternären Salzes ; Fp. = 260 bis
261 C (Zers. ).

Aus dem Hydrochlorid können quaternäre Verbindungen mit andern Anionen wie folgt erhalten werden :
A. 3, 01 g 1- (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2-methylpyridiniumchlorid-hydrochlorid werden in 10 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 3, 5 g Naphthalin-l, 5-disulfonsäure versetzt. Die Lösung bleibt einige Sekunden klar, worauf das quaternäre Naphthalindisulfonat auszukristallisieren beginnt.

Nach 2stündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches in Eiswasser wird das 1- (2-Äthyl-4-amino-5- pyrimidylmethyl) -2-methylpyridinium-l, 5-naphthalindisulfonat abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Man erhält farblose Kristalle ; Fp. = 266-268 C (Zers. ).

B. 15 g des Ionenaustauscherharzes "Amberlite IR-120" werden in ein Glasrohr bis zu einer Höhe von etwa 18 cm eingefüllt. Durch Waschen mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser, bis der Durchlauf einen pH-Wert von 5 bis 6 zeigt, wird das Harz in die Wasserstoffionenform übergeführt.

Eine Lösung von 7, 52 g 1- (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2-methylpyridiniumchlorid-hydro- chlorid in 325 cm3 Wasser wird im Verlauf von etwa 2 h durch die Kolonne gegossen. Dann wird das Harz mit 125 cm3 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 C getrocknet. Durch Analyse des Durchlaufes wird festgestellt, dass 7, 15 g Pyridiniumsalz an dem Harz adsorbiert sind. Man erhält 19, 87 g 1- (2-Äthyl- 4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2-methylpyridinium-polystyrolsulfonat.

Analyse : N berechnet = 6, 0%, gefunden = 6, 22%.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 15 g 2-Amyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid in 20 cm3 Methanol wird mit 15 cm3 &alpha;-Picolin gemischt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm3 Isopropanol versetzt und das Ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird Äther zugesetzt und die Kristalle von 1- (2-Amyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2- methylpyridiniumbromid-hydrobromid werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther zeigt das Produkt einen F. von 205 C (Zers. ).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amyl-4-amino-5-brommethylpyrimidindihydrobromid kann in der im Beispiel 3 angegebenen Weise, ausgehend vom Hexylamidin, über 2-Amyl-4-amino-5-cyanpyrimidin, Fp. = 149-150 C, 2-Amyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid; Fp. = 188 bis 189 C, und 2-Amyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin, erhalten werden.

Beispiel 8 : Eine Suspension von 20 g 2-n-Propyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid in 120 cm3 Acetonitril wird mit 14 cm3 4-Methylpyridin versetzt. Nachdem man einige Minuten geschüttelt hat, wird das Gemisch klar und nach kurzer Zeit bilden sich Kristalle. Das Reaktionsgemisch wird über
Nacht stehengelassen. Die Kristalle von 1- (2-Propyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -4-methylpyridinium- bromid-hydrobromid werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristalli- siert ; Fp. = 258-260 C (Zers. ).

Wird das obige Verfahren mit 16 cm3 4-Äthylpyridin durchgeführt, so erhält man 1- (2-n-Propyl- 4-amino-5-pyrimidylmethyl)-4-äthylpyridiniumbromid-hydrobromid ; Fp. = 258-260 C. Verwendet man
18 cm3 4-n-Propylpyridin, so erhält man 1- (2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -4-n-propylpyridi-
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in 125 cm3 Acetonitril wird unter Rühren mit 25 cm3 4-Methylpyridin versetzt. Das Gemisch erwärmt sich stark und es tritt fast vollständige Lösung ein, worauf ein neuer fester Körper auszukristallisieren beginnt. Nach 16 h langem Stehenlassen gewinnt man 19 g 1- (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl (-4- methylpyridiniumbromid-hydrobromid.

Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton zeigt das Produkt einen F. von 252 C (Zers. ).

Beispiel 10 : Eine Suspension von 20 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid-dihydrobromid in 100 cm3 Acetonitril wird unter Rühren mit 40 cm3 4-Äthylpyridin versetzt. Das Gemisch erwärmt sich stark und es bildet sich eine klare Lösung. Nach kurzer Zeit beginnt die Kristallisation. Das Produkt 1- (2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-4-äthylpyridiniumbromid-hydrobromid wird nach 19 h abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert ; Fp. = 244 C (Zers. ).

Beispiel 11 : Eine Suspension von 20 g 2-Äthyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid-dihydrobromid in 100 cm3 Acetonitril wird unter Rühren mit 30 cm3. 4-n-Propylpyridin versetzt. Sobald nahezu alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, beginnt ein neuer kristalliner Stoff auszukristallisieren. Nach 16 h wird das kristalline Produkt, 1- (2- Äthyl-4-amino-5- pyrimidylmethyl) -4-propylpyridiniumbromid- hydrobromid, abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton umkristallisiert ; Fp. = 246 C (Zers. ).

Behandelt man die quaternären Salze der Beispiele 8-11 nach Beispiel l D mit Salzsäure, so erhält man die entsprechenden quaternären Chlorid-hydrochloridsalze.

Beispiel 12 : Eine Lösung von 7, 5 Teilen 2-Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethylbromid-dihydro-
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pyridiniumbromid-hydrobromid auszukristallisieren. Man lässt über Nacht stehen, sammelt die Kristalle und kristallisiert aus 50 Teilen Methanol und 150 Teilen Aceton um ; Fp. = 208 C (Zers. ).

Beispiel 13 : 25 cm3 2-Methylpyridin (x-Picolin) werden mit einer Lösung von 20 g 2-Methyl-4-amino- 5-pyrimidylmethylbromid-dihydrobromid in 100 cm3 Methanol versetzt. Man erhält eine klare Lösung, die sich etwas erwärmt. Man setzt 100 cm3 absolutes Äthanol zu. Nach kurzer Zeit erscheinen Kristalle von 1- (2- Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2-methylpyridiniumbromid-hydrobromid. Das Gemisch wird etwa 15 h in der Kälte stehengelassen, worauf das kristalline Material abfiltriert, zweimal mit je 20 cm3 kaltem abs. Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält kleine weisse Kristalle von 1- (2-Methyl- 4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methylpyridiniumbromid-hydrobromid ; Fp. = 233-2340 C (Zers. ).

Beispiel 14 : 1 g 1- (2-Methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl) -2-methylpyridiniumbromid-hydrobromid wird in 4 cm3 konz. Salzsäure gelöst. Die Lösung wird sorgfältig mit 60 cm3 Aceton verdünnt, worauf
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kristallisiert aus und zeigt nach dem Trocknen einen F. von 256 bis 257 C (Zers. ).

Beispiel 15 : Nach den Verfahrensweisen der obigen Beispiele werden die in der Tabelle aufgeführten quaternären Pyridiniumsalze synthetisch hergestellt. Bei den meisten Versuchen wurde als Pyrimidin ein 2-nied. Alkyl-4-amino-5-halogenmethylpyrimidin verwendet, in einigen Fällen jedoch ein anderer Ester eines 5-Hydroxymethylpyrimidins.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-nied. AlkyI-4-amino-5-halogenmethylpyrimidine können nach den Angaben der Literatur oder auf die im Beispiel 3 angegebene Weise erhalten werden. Geht man dabei von Isobutyramidin aus, so erhält man zuerst 2-Isopropyl-4-amino-5-cyanpyrimidin ; Fp. = 150 bis 151 C.

Arbeitet man mit Amylamidin als Ausgangsstoff, so erhält man als Zwischenprodukt 2-Butyl-
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Fp. = 257-260 C bzw. 2-Butyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin-dihydrochlorid ; Fp. = 221-223 C, und in weiterer Folge über das 2-Isopropyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin bzw. 2-Butyl-4-amino- 5-hydroxymethylpyrimidin nach Umsetzung mit Bromwasserstoff 2-Isopropyl-4-amino-5-brommethyl- pyrimidin-dihydrobromid ; Fp. = 191-192 C bzw. 2-Butyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-dihydrc- bromid ; F. = 145-150 C.

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Claims

:PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären 1- (2-nied. Alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)- nied. alkylpyridiniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-nied. A1ky1-4-amino-5-hydroxy- methylpyrimidinester einer starken anorganischen Säure mit einem niederen Alkylpyridin umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 4-Amino-5-hydroxymethyl- pyrimidinester verwendet, der in 2-Stellung eine Propylgruppe enthält. EMI7.1