JP7249508B2 - カルバゾール化合物及びその使用法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2017年4月11日出願の米国仮出願番号第62/484128号、及び2017年9月28日出願の米国仮出願番号第62/565044号の優先権を主張し、これらは全体が本明細書中参照により援用される。
本開示は、S-ニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)阻害剤として有用な、化合物、医薬組成物、及び方法に関する。実施形態によっては、本開示は、S-ニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)が関与する様々な疾患または障害の治療法を提供する。そのような疾患または障害として、サイトカインであるインターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-17(IL-17)、またはインターロイキン-23(IL-23)が少なくとも部分的に介在する疾患が挙げられる。1つの実施形態において、本開示の化合物及び組成物は、概して、IL-6、IL-17、またはIL-23の過剰発現による組織及び/または臓器炎症の阻害を含む、疾患治療に対して適用可能である。1つの実施形態において、本開示の化合物及び組成物は、概して、IL-6の過剰発現による組織及び/または臓器炎症の阻害を含む、疾患治療に対して適用可能である。
一酸化窒素(NO)が多くの異なる細胞及び臓器で重要な生理的役割を担っているという発見は、1998年にノーベル賞を受賞した。一酸化窒素経路を疾患治療に利用するため、鋭意研究が行われてきた。例えば、一酸化窒素供与体、すなわち一酸化窒素放出化合物の合成は、治療的結果をもたらす可能性があると考えられた。そうした研究のほとんどは失敗に終わったが、その理由は、部分的には、一酸化窒素が、in vivoでは、秒単位で測定される短い半減期を有することによる。さらに、標的組織に有効量を細胞内送達することは、未熟児などの限られた用途を除いて、概して、治療効果を得るには不十分であった。
しかしながら、酵素GSNORを使用することで、一酸化窒素と同様な恩恵が得られる可能性が示唆されてきている。GSNORは、s-ニトロソ-グルタチオン(GSNO)を分解する。GSNOは、グルタチオンと一酸化窒素の化学複合体であり、一酸化窒素の細胞で安定な貯蔵形態である。この酵素は、一酸化窒素自身が利用するものとは異なる化学機構によるものの、ニトロシル化タンパク質の形成を可能にする。GSNORの阻害は、それにより、細胞内GSNO濃度及びその生態利用度を上昇させる。この結果、過剰量のIL-6、IL-17、またはIL-23が少なくとも部分的に介在する疾患を含む、疾患にとって重要なシグナル伝達経路を調節するタンパク質のシステインのニトロシル化が増加する。したがって、GSNORの阻害は、in vivoでIL-6、IL-17、またはIL-23の発現が低下することと相関する。同様に、IL-6、IL-17、またはIL-23の過剰発現は、多岐にわたる疾患に関与するとされてきた。
したがって、GSNORの阻害は、IL-6、IL-17、またはIL-23が介在する症状及び疾患に有効となるだろう。そうであるので、GSNORの阻害剤、及びGSNOR阻害により影響を受ける可能性があるIL-6、IL-17、またはIL-23関連疾患または障害の治療法に対する需要は引き続き存在する。
本開示は、部分的には、GSNORを阻害し、それによりGSNOの内在プールを増加させる、芳香族窒素含有化合物に関する。内在GSNO量のこの増加は、細胞効果の連鎖に影響を及ぼして、IL-6、IL-17、またはIL-23産生の減少を含む治療効果を惹起する。本開示の芳香族窒素含有化合物は、IL-6過剰発現に起因する症状の治療に広く有効である。実施形態によっては、本開示の化合物は、IL-6、IL-17、またはIL-23過剰発現に起因する症状の治療に有効である場合がある。
本開示のある特定の実施形態は、これらの芳香族窒素含有化合物を使用して、対象において、IL-6の過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療することに関する。したがって、1つの実施形態において、本開示は、IL-6の過剰発現に起因する症状を含む、GSNORが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
本開示のある特定の実施形態は、これらの芳香族窒素含有化合物を使用して、対象において、IL-17の過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療することに関する。したがって、1つの実施形態において、本開示は、IL-17の過剰発現に起因する症状を含む、GSNORが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
本開示のある特定の実施形態は、これらの芳香族窒素含有化合物を使用して、対象において、IL-23の過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療することに関する。したがって、1つの実施形態において、本開示は、IL-23の過剰発現に起因する症状を含む、GSNORが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
実施形態によっては、本開示の方法、化合物、及び/または組成物は、予防的に使用される。
本開示は、GSNORを阻害するための化合物、医薬組成物、及び使用方法にも関する。本開示は、概して、GSNORの阻害により治療可能な疾患及び障害の治療に適用可能である。
詳細には、1つの実施形態において、提供されるのは、以下の式Iの化合物、あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であり:
Figure 0007249508000001

式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
p及びqは、1であり;
各Xは、独立して、FまたはCFであり;
は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリール-カルボキシル、-アルキル-カルボキシル、及び-アルキル-カルボキシルエステルからなる群より選択され;ならびに
は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される。
関連する実施形態において、有効量の1種または複数の式Iの化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
1つの実施形態において、提供されるのは、GSNORの阻害法であり、本方法は、細胞(ニューロン/ミクログリア/浸潤マクロファージを含む)を、有効量の1種または複数の上記式Iの化合物と接触させることを含む。
別の実施形態において、提供されるのは、GSNORが少なくとも部分的に介在する症状または障害を治療する方法であり、本方法は、対象に、有効量の1種または複数の式Iの化合物、または薬学上許容される賦形剤及び有効量の1種または複数の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
これら及び他の実施形態を、本明細書中さらに詳細に説明する。
ブレオマイシン誘導型マウス突発性肺線維症(IPF)モデルのマッソントリクローム染色を示す。 ブレオマイシン誘導型IPFのマウスモデルにおけるアシュクロフト法でグレード分けした肺線維症に対する化合物17の効果を示す。データは、線維症スコアの平均±SEMを示す。mpk=mg/kg;i.p.=腹腔内;p.o.=経口。**p<0.01は、ナイーブである対照と比較した場合。一元配置分散分析及び続いてダネットの多重比較検定。n=7~12。 db/db糖尿病マウスにおいて6週間の薬物治療後に、胃内インスリン負荷試験(IGITT)として、マウス体重1グラムあたり0.75IUのヒトインスリンを腹腔内注射した後の血糖値に対する化合物17の効果を示す。 IGITTとして、化合物17の時間の関数として45分にわたり積分したmg/dL単位の血漿グルコース濃度の積分値(AUC)を示す。 db/db糖尿病マウスにおいて6週間の薬物治療後に、マウス体重1グラムあたり0.75IUのヒトインスリンを腹腔内注射した後の時間の関数として120分にわたる血糖値に対する化合物17の胃内グルコース負荷試験(IPGTT)を示す。 化合物17のIPGTTを、時間の関数として120分にわたり積分したmg/dL単位の血漿グルコース濃度の積分値(AUC)として示す。 IL-6放出に対する化合物17の効果を示す。番号の付いたバーは、以下の表5のグループ番号を示す。 化合物17投与対ビヒクル投与で比較したdb/dbメスマウスの生存率を示す。 化合物17投与対ビヒクル投与で比較したdb/dbメスマウスの血管反応性を示す。 化合物17投与対ビヒクル投与で比較したdb/dbメスマウスの循環8-イソプロスタン量及び心筋8-イソプロスタン量を示す。 LPS誘導型IL-17放出に対する前処置(i.v.)の効果を示す。番号の付いたバーは、以下の表6のグループ番号を示す。 LPS誘導型IL-23放出に対する前処置(i.v.)の効果を示す。番号の付いたバーは、以下の表6のグループ番号を示す。 マウスモデルの関節炎に対する、対照と比較した場合の、化合物17の効果を示す。 コラーゲン誘導型関節炎のマウスモデルにおける、対照と比較した場合の、抗コラーゲン抗体の産生に対する化合物17の効果を示す。
本出願全体を通じて、本文は、本発明化合物、組成物、及び方法の様々な実施形態を示す。記載される様々な実施形態は、多様な模範例を提示することを意味し、代替種の説明と見なされるべきではない。そうではなくて、強調しておくべきことは、本明細書中提供される様々な実施形態の説明が、重複した範囲のものであり得ることである。本明細書中説明される実施形態は、例示にすぎず、本開示の範囲を限定することを意味しない。
1.定義
本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。さらに、本明細書中使用される用語または記号について、以下に記載される定義がないものについては、それが当該分野で通常有する意味を持つものとする。
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素の説明の文脈における(特に以下の特許請求の文脈における)単数の項目、例えば、「a」及び「an」及び「the」ならびに同様な言及は、本明細書中特に記載がない限り、または文脈から明白に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと見なされるべきである。本明細書中の値の範囲の記述は、本明細書中特に記載がない限り、その範囲内に含まれる別個の値それぞれを個別に示すことを短略する方法として機能することを意図するにすぎず、各別個の値は、それが本明細書中個別に記載されたものであるようにして、本明細書中に組み込まれる。本明細書中記載される全ての方法は、本明細書中特に記載がない限り、または文脈から明白に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中提示されるありとあらゆる例、または例示の言葉(例えば、「such as(例えば)」など)の使用は、特に記載がない限り、実施形態をより理解しやすくすることを意図するに過ぎず、特許請求の範囲に制限をかけることはない。本明細書中の言葉には、任意の特許請求されていない構成要素を必須であると示すものとして解釈すべきものはない。
本明細書中使用される場合、「約」は、当業者が理解するとおりであり、その言葉が使用される文脈に応じてある程度変化することになる。当業者にとって明白ではない項目の使用がある場合、その項目が使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の項目のプラスマイナス10%までを意味することになる。
一般に、水素またはHなどある特定の元素についての言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、R基が水素またはHを含むと定義される場合、それは、重水素及びトリチウムも含む。したがって、トリチウム、C14、P32、及びS35などの放射性同位体を含む化合物は、本開示の範囲内に含まれる。実施形態によっては、本開示の化合物に組み込むことが可能な同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、H(重水素、D)、H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、及び125Iなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物を様々な同位体で標識したものとして、例えば、H、13C、及び14Cなどの放射性同位元素が組み込まれたものが可能である。そのような標識を本開示の化合物に挿入する手順は、本明細書中の開示に基づいて、当業者に容易に明らかとなる。「重水素化類似体」は、本明細書中使用される場合、化合物の少なくとも1個の水素が重水素と置き換えられた結果である類似体を示す。本明細書中記載される化合物の「重水素化類似体」は、1個または複数の水素、例えば炭素原子上の水素が、重水素と置き換えられた化合物を示す。
「アルキル」は、1~10個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示す。この用語には、例として、直鎖及び分岐鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH-)、エチル(CHCH-)、n-プロピル(CHCHCH-)、イソプロピル((CHCH-)、n-ブチル(CHCHCHCH-)、イソブチル((CHCHCH-)、sec-ブチル((CH)(CHCH)CH-)、t-ブチル((CHC-)、n-ペンチル(CHCHCHCHCH-)、及びネオペンチル((CHCCH-)などが含まれる。Cアルキルは、炭素原子をX個有するアルキル基を示す。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、及びニトロからなる群より選択される1~5つ、好ましくは1~3つ、より好ましくは1~2つの置換基を有するアルキル基であり、これらの置換基は、本明細書中定義される。
実施形態によっては、置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。この場合、この用語は、「ハロアルキル」と称する。ハロアルキルは、上記で定義されるとおりの直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、基中の1個または複数の水素原子(例えば、1~5個の水素原子または1~3個の水素原子)がハロゲンと置き換えられているものを示す。
実施形態によっては、置換アルキル基は、-C(O)-NHで置換されたアルキルである。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有し、2~20個の炭素原子(すなわち、C2-20アルケニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2-8アルケニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2-6アルケニル)、または2~4個の炭素原子(すなわち、C2-4アルケニル)を有するアルキル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニル及び1,3-ブタジエニルを含む)が挙げられる。
「アルコキシ」は、-O-アルキル基を示し、アルキルは、本明細書中定義されるものである。アルコキシとして、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、及びn-ペントキシが挙げられる。
「置換アルコキシ」は、基-O-(置換アルキル)を示し、置換アルキルは、本明細書中定義されるものである。-O-(置換アルキル)の好適な置換アルキル基として、ハロゲン化アルキル基、特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。1つの実施形態において、置換アルコキシは、-オキシ-アルキレン-カルボキシルまたはオキシ-アルキレンカルボキシルエステルである。そのような置換アルコキシ基は、式-O-アルキレン-COOH及び-O-アルキレン-カルボキシルエステルで表される。
「アシル」は、以下の基、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、ヘテロシクリル-C(O)-、及び置換ヘテロシクリル-C(O)-を示し、基中のアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルは、本明細書中定義されるとおりである。アシルとして、「アセチル」基CHC(O)-が挙げられる。実施形態によっては、アシルとして、
Figure 0007249508000002
が挙げられる。
「アシルオキシ」は、基-O-アシルを示し、基中のアシルは、本明細書中定義されるものである。
「アシルアミノ」は、基-アシル-アミノを示し、基中のアシルは、本明細書中定義されるものであり、アミノは、本明細書中定義されるものである。
「アミノ」は、基-NHを示す。
「置換アミノ」は、基-NR3132を示し、R31及びR32は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルからなる群より選択され、また、R31及びR32は、任意選択で、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成するが、ただし、R31及びR32は、両方とも水素ではなく、基中のアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルは、本明細書中定義されるとおりである。R31が水素でありR32がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書中、アルキルアミノと称する場合がある。R31及びR32がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書中、ジアルキルアミノと称する場合がある。一置換アミノと称する場合、R31またはR32いずれかが水素であるが、両方ともではないことを意味する。二置換アミノと称する場合、R31とR32のどちらも水素ではないことを意味する。
「アリール」または「Ar」は、単環(例えば、フェニル(Ph))または複数の縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6~14個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を示し、複数の縮合環は、芳香族であってもなくてもよいが(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、ただし結合点は芳香属炭素原子にある。好適なアリール基として、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、及びニトロからなる群より選択される1~5つ、好ましくは1~3つ、より好ましくは1~2つの置換基を有するアリール基を示し、基中のこれらの置換基は、本明細書中定義されるものである。
実施形態によっては、置換アリール基は、-C(O)-NHで置換されたアリールである。
「アリールオキシ」は、基-O-アリールを示し、基中のアリールは、本明細書中定義されるものである。
「置換アリールオキシ」は、基-O-(置換アリール)を示し、基中の置換アリールは、本明細書中定義されるものである。
「カルボニル」は、二価基-C(O)-を示し、これは-C(=O)-と等価である。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、-COOHまたはその塩を示す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、以下の基、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-ヘテロアリールオキシ、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-ヘテロシクリル、及び-C(O)O-置換ヘテロシクリルを示し、基中のアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び置換ヘテロシクリルは、本明細書中定義されるとおりである。
「シアノ」は、基-C≡Nを示す。
「シクロアルキル」は、単独または複数の環を有する3~10個の炭素原子の飽和または不飽和ただし非芳香族の環状アルキル基を示し、環には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系が含まれる。Cシクロアルキルは、環炭素原子がX個であるシクロアルキル基を示す。適切なシクロアルキル基の例として、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルなどが挙げられる。1つまたは複数の環は、アリール、ヘテロアリール、または複素環であることが可能であるが、ただし、結合点は、非芳香族、非複素環式飽和炭素環を通じたものである。
「置換シクロアルキル」は、オキソ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、及びニトロからなる群より選択される1~5つ、好ましくは1~3つの置換基を有するシクロアルキル基を示し、基中のこれらの置換基は、本明細書中定義されるものである。
「シクロアルキルオキシ」は、-O-シクロアルキルを示し、シクロアルキルは、本明細書中定義されるものである。
「置換シクロアルキルオキシ」は、-O-(置換シクロアルキル)を示し、基中の置換シクロアルキルは、本明細書中定義されるものである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを示し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを示す。
「ヘテロアリール」は、環内に、1~10個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができ、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び/またはヘテロ原子を有していてもいなくてもよいが、ただし、結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を通じている。1つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び/または硫黄環原子(複数可)は、任意選択で、酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル、またはスルホニル部分となっている。好適なヘテロアリールとして、五員または六員のヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルが挙げられる。実施形態によっては、好適なヘテロアリールとして、五員または六員の非酸素含有ヘテロアリールが挙げられる。実施形態によっては、好適なヘテロアリールとして、オキサゾール以外の五員または六員のヘテロアリールが挙げられる。実施形態によっては、窒素含有ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の窒素を通じて結合している。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の群と同一の群より選択される1~5つ、好ましくは1~3つ、より好ましくは1~2つの置換基を有するヘテロアリール基を示す。実施形態によっては、置換ヘテロアリール基は、置換基、=NHを有するヘテロアリール、例えば化合物53である。
「ヘテロアリールオキシ」は、-O-ヘテロアリールを示し、「置換ヘテロアリールオキシ」は、-O-置換ヘテロアリールを示す。
「複素環」または「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分飽和であるが芳香族ではない、1~10個の環炭素原子及び窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する基を示す。複素環は、単環または複数の縮合環を包含し、縮合環には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系が含まれる。縮合環系では、1つまたは複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることが可能であるが、ただし、結合点は、非芳香環を通じたものである。1つの実施形態において、複素環基の窒素及び/または硫黄原子(複数可)は、任意選択で酸化されて、N-オキシド、スルフィニル、スルホニル部分となる。
「置換複素環の」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されるものと同じ1~5つ、好ましくは1~3つの置換基で置換されたヘテロシクリル基を示す。
複素環及びヘテロアリールの例として、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルオキシ」または「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、基-O-(ヘテロシクリル)を示し、基中のヘテロシクリルは、本明細書中定義されるものである。
「置換ヘテロシクリルオキシ」または「置換ヘテロシクロアルキルオキシ」は、基-O-(置換ヘテロシクリルオキシ)を示し、基中の置換ヘテロシクリルオキシは、本明細書中定義されるものである。
「ヘテロシクリルチオ」または「ヘテロシクロアルキルチオ」は、基-S-(ヘテロシクリル)を示し、基中のヘテロシクリルは、本明細書中定義されるものである。
「置換ヘテロシクリルチオ」または「置換ヘテロシクロアルキルチオ」は、基-S-(置換ヘテロシクリル)を示し、基中のヘテロシクリルは、本明細書中定義されるものである。
「ヘテロアリールチオ」は、基-S-(ヘテロアリール)を示し、基中のヘテロアリールは、本明細書中定義されるものである。
「置換ヘテロアリールチオ」は、基-S-(置換ヘテロアリール)を示し、基中の置換ヘテロアリールは、本明細書中定義されるものである。
「ニトロ」は、基-NOを示す。
「オキソ」は、原子(=O)または(-O)を示す。
「スピロ環系」は、両方の環に共有される単一の環炭素原子を有する二環式環系を示す。
同じく提供されるのは、本明細書中記載される化合物の薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形、及びプロドラッグである。「薬学上許容される」または「生理学的に許容される」は、化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料であって、獣医学またはヒト医薬用途に適した医薬組成物の調製に有用であるものを示す。
所定の化合物の「薬学上許容される塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的にまたはいずれにしろ望ましくないものではない塩を示す。「薬学上許容される塩」または「生理学的に許容される塩」として、例えば、無機酸との塩及び有機酸との塩が挙げられる。また、本明細書中記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、その酸塩の溶液を塩基性にすることにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学上許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来手順にしたがって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することにより生成させることができる。当業者なら、無毒の薬学上許容される付加塩を調製するのに使用可能な様々な合成がわかるだろう。薬学上許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製可能である。無機酸由来の塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学上許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製可能である。無機塩基由来の塩として、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩として、第一級、第二級、及び第三級アミン、例えば、アルキルアミン(すなわち、NH(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわち、HN(アルキル))、トリアルキルアミン(すなわち、N(アルキル))、置換アルキルアミン(すなわち、NH(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわち、HN(置換アルキル))、トリ(置換アルキル)アミン(すなわち、N(置換アルキル))、アルケニルアミン(すなわち、NH(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわち、HN(アルケニル))、トリアルケニルアミン(すなわち、N(アルケニル))、置換アルケニルアミン(すなわち、NH(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル))、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわち、N(置換アルケニル))、モノ、ジ、またはトリシクロアルキルアミン(すなわち、NH(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)、N(シクロアルキル))、モノ、ジ、またはトリアリールアミン(すなわち、NH(アリール)、HN(アリール)、N(アリール))、または混合アミンなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体例として、例示にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
化合物の立体異性体(光学異性体としても知られる)には、具体的な立体化学が明示されない限り、構造の全てのキラル、dl、立体異性体、及びラセミ形が含まれる。すなわち、本開示で使用される化合物は、描写から明らかな場合に任意または全ての非対称原子において光学異性体が濃縮または分割されたものを含む。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方とも、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように、単離または合成することができ、これらの立体異性体は、全て、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。本明細書中記載される化合物の塩の溶媒和物も、提供される。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成される場合もあるし、化合物の吸湿性により時間とともに形成される場合もある。本開示の化合物は、有機溶媒和物としても存在することができ、そのような溶媒和物として特に、DMF、エーテル、及びアルコール溶媒和物が挙げられる。特定の溶媒和物のどれについても、その同定及び調製は、有機合成化学または医薬化学の当業者の能力の範囲内にある。
「互変異性体」は、ある化合物についての、例えば、エノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体などのようにプロトンの位置が異なる代替形、あるいは環-NH-部分及び環=N-部分の両方と結合した環原子を有するヘテロアリール基の互変異性体形、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールなどを示す。
対象の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」は、1)疾患または障害になりやすい、あるいは疾患または障害の症状をまだ呈示していない対象において、疾患または障害が発生するのを予防すること;2)疾患または障害を阻害すること、あるいはその発達を抑止すること;あるいは3)疾患または障害を緩和すること、あるいはその退縮を引き起こすこと、を示す。
「対象」は、哺乳類を示す。哺乳類は、ヒトまたは非ヒト動物哺乳類生物が可能である。
特に記載がない限り、本明細書中明白に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより得られるものである。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、基(アルコキシ)-C(O)-(アルキル)-を示す。
当然ながら、上記で定義される全ての置換基において、それら自身がさらなる置換基を持つ置換基を定義することにより得られる高分子(例えば、置換基として置換アリール基を有する置換アリールであり、置換基は、それ自身が置換アリール基で置換されている、など)は、本明細書中に含まれることを意図しない。そのような場合、そうした置換基の最大数は3つである。換言すると、上記の定義はそれぞれ、例えば、置換アリール基が-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定されるという、限定により制約を受ける。
当然ながら、上記の定義は、許容できない置換パターン(例えば、5つのフルオロ基で置換されたメチル)を含むことを意図しない。そのような許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
2.本開示の化合物
本開示は、GSNORを阻害するための、化合物、組成物、及びこれら化合物または組成物の使用方法に関する。同じく提供されるのは、GSNORにより少なくとも部分的に影響を受ける疾患または障害を治療する目的に有用な方法である。
実施形態によっては、提供されるのは、式Iの化合物:
Figure 0007249508000003

あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり
式中:
m、n、p、q、X、R、R、及びRは、上記で定義されるとおりである。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式I(a)の化合物:
Figure 0007249508000004
I(a)
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC1-3ハロアルキルであり;
は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式I(a)の化合物:
Figure 0007249508000005
I(a)
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC1-3ハロアルキルであり;
は、水素、アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、Rの各アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオからなる群より選択され、Rの各アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
各R10は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、=NH、-OR20、-SR20、-NR2021、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR2021、-OC(O)NR2021、-NR20C(O)NR2122、-S(O)1-220、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1-221、-NR20S(O)1-2NR2122、-NR20C(O)R21、または-NR20C(O)OR21であり、R10の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換され;
各R11は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR25、-SR25、-NR2526、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR2526、-OC(O)NR2526、-NR25C(O)NR2526、-S(O)1-225、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1-226、-NR25S(O)1-2NR2526、-NR25C(O)R26、または-NR25C(O)OR26であり、R11の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
20、R21、及びR22は、それぞれ、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)NR4041、-S(O)1-240、または-S(O)1-2NR40であり、R20、R21、及びR22の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換されるか;あるいは
20、R21、及びR22のうち2つは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロ、オキソ、またはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
25及びR26はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
25及びR26は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;ならびに
40及びR41はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
40及びR41は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式I(b)の化合物:
Figure 0007249508000006
I(b)
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であり、
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、F、CI、またはCFであり;
は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され;
は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アリーレン-カルボキシルエステル、-オキシアルキレン-カルボキシル、-オキシアルキレン-カルボキシルエステル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、及び-アルケニレン-カルボキシルエステルからなる群より選択される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式I(c)の化合物:
Figure 0007249508000007
I(c)
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC1-3ハロアルキルであり;
は、水素、アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、Rの各アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオからなる群より選択され、Rの各アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
各R10は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR20、-SR20、-NR2021、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR2021、-OC(O)NR2021、-NR20C(O)NR2122、-S(O)1-220、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1-221、-NR20S(O)1-2NR2122、-NR20C(O)R21、または-NR20C(O)OR21であり、R10の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換され;
各R11は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR25、-SR25、-NR2526、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR2526、-OC(O)NR2526、-NR25C(O)NR2526、-S(O)1-225、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1-226、-NR25S(O)1-2NR2526、-NR25C(O)R26、または-NR25C(O)OR26であり、R11の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
20、R21、及びR22は、それぞれ、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)NR4041、-S(O)1-240、または-S(O)1-2NR40であり、R20、R21、及びR22の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換されるか;あるいは
20、R21、及びR22のうち2つは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロ、オキソ、またはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
25及びR26はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
25及びR26は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;ならびに
40及びR41はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
40及びR41は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式IIの化合物:
Figure 0007249508000008
II
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中:
m、n、q、X、R、及びRは、上記で定義されるとおりであり;
は、結合またはC-Cアルキルであり;
は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式IIIの化合物:
Figure 0007249508000009
III
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
m、n、p、X、R、及びRは、上記で定義されるとおりであり;
Wは、結合、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及び置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され;
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCFからなる群より選択される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式III(a)の化合物:
Figure 0007249508000010
III(a)
あるいは、その互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
m、n、p、X、R、及びRは、上記で定義されるとおりであり;
Wは、アルキレン、置換アルキレン、-O-アルキレン、置換-O-アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、-O-ヘテロアリーレン、及び置換-O-ヘテロアリーレンからなる群より選択され;
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCFからなる群より選択される。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式IVの化合物:
Figure 0007249508000011
あるいはその互変異性体及び/または薬学上許容される塩であり、
式中
m、n、W、W、X、Z、Z、及びRは、上記で定義されるとおりである。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、式Vの化合物:
Figure 0007249508000012

あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
及びRは、上記で定義されるとおりであり;
は、H、C-Cアルキル、またはCFであり;
及びXは、同じであって、H、F、及びCFから選択され;
Lは、結合または
Figure 0007249508000013
であり;
Qは、CHまたはNであり;ならびに
は、CHまたはNであるが;
ただし、Q及びQは、両方ともNであることはない。
実施形態によっては、QはCHであり、QはCHである。実施形態によっては、Lは、結合である。
当然ながら、本明細書中、式Iの化合物に対する言及は、式II、III、IV、及びVの化合物も含む。
1つの態様において、本開示は、カルバゾール(ベンゾ[b]インドール)の核構造を持つ1種または複数の化合物を提供し、この構造は、以下に示すとおりの位置番号を有する:
Figure 0007249508000014
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000015
であり、nは0である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000016
であり、nは0である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000017
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000018
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000019
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、OMeであり、qは1であり、nは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000020
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000021
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000022
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000023
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000024
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000025
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000026
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000027
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000028
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000029
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000030
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000031
であり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000032
であり、Rは、COHであり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000033
であり、Rは、COHであり、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000034
であり、Rは、COHであり、Rは、アミノカルボニル基を有し、qは1であり、mは0であり、nは0である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000035
であり、Rは、COHであり、Rは、置換アリール基であり、qは1であり、mは0であり、nは0である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000036
であり、Rは、-(CHCOHであり、Rは、アミノカルボニル基を有し、qは1であり、mは0であり、nは0である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000037
であり、Rは、-(CHCOHであり、Rは、アミノカルボニル基を有し、qは1であり、mは1であり、nは0である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000038
であり、Rは、-(CHCOHであり、Rは、アミノカルボニル基を有し、qは1であり、mは0であり、nは1である。
実施形態によっては、化合物は、式Iのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000039
であり、Rは、-(CHCOHであり、Rは、アミノカルボニル基を有し、qは1である。
実施形態によっては、化合物は、式IIIのものであり、式中、Rは、
Figure 0007249508000040
であり、nは0である。
実施形態によっては、Rは、以下からなる群より選択される:
Figure 0007249508000041
実施形態によっては、化合物は、式中、Rが、置換C-Cアルキル-カルボキシルである本明細書中開示される式のものである。実施形態によっては、化合物は、式中、Rが置換C-Cアルキル-カルボキシルである本明細書中開示される式のものである。実施形態によっては、化合物は、式中、R
Figure 0007249508000042
またはそのエステルである本明細書中開示される式のものである。
実施形態によっては、Rは、
Figure 0007249508000043
である。
実施形態によっては、Rは、カルボキシル、C-Cアルキレン-カルボキシル、C-Cアルケニレン-カルボキシル、-O-C-Cアルキレン-カルボキシル、またはヘテロアリールである。
実施形態によっては、Rは、カルボキシルである。
実施形態によっては、Rは、C-Cアルキレン-カルボキシルである。実施形態によっては、Rは、置換C-Cアルキレン-カルボキシルである。実施形態によっては、Rは、1~5つのハロ基で置換されたC-Cアルキレン-カルボキシルである。実施形態によっては、Rは、1~5つのフルオロ基で置換されたC-Cアルキレン-カルボキシルである。実施形態によっては、Rは、
Figure 0007249508000044
である。
実施形態によっては、Rは、C-Cアルケニレン-カルボキシルである。
実施形態によっては、Rは-O-C-Cアルキレン-カルボキシルである。実施形態によっては、Rは、
Figure 0007249508000045
である。
実施形態によっては、Rは、ヘテロアリールである。実施形態によっては、Rは、五員~六員のヘテロアリール環である。実施形態によっては、Rは、五員~六員の窒素含有ヘテロアリール環である。実施形態によっては、Rは、テトラゾール環である。
実施形態によっては、Rは、水素である。
実施形態によっては、Rは、C1-6アルキルである。実施形態によっては、Rは、C1-6置換アルキルである。実施形態によっては、Rは、-C(O)-NHで置換されたC1-6アルキルである。実施形態によっては、Rは、シアノで置換されたアルキルである。実施形態によっては、Rは、シアノで置換されたC1-4アルキルである。実施形態によっては、Rは、-(CH-CNである。
実施形態によっては、Rは、アリール環である。実施形態によっては、Rは、置換アリール環である。実施形態によっては、Rは、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-CO-NH、シアノ、及びニトロから独立して選択される1~3つの基で置換されたアリール環である。
実施形態によっては、Rは、置換アルキル、置換アリール、またはアシルである。実施形態によっては、Rは、置換アルキルである。実施形態によっては、Rは、
Figure 0007249508000046
である。
実施形態によっては、Rは、置換アリールである。実施形態によっては、Rは、
Figure 0007249508000047
である。
実施形態によっては、Rは、アシルである。
実施形態によっては、Xは、ハロである。実施形態によっては、Xは、C1-3ハロアルキルである。実施形態によっては、Xは、CFである。
実施形態によっては、各R10は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR20、-SR20、-NR2021、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR2021、-OC(O)NR2021、-NR20C(O)NR2122、-S(O)1-220、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1-221、-NR20S(O)1-2NR2122、-NR20C(O)R21、または-NR20C(O)OR21であり、R10の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換される。
実施形態によっては、各R11は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR25、-SR25、-NR2526、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR2526、-OC(O)NR2526、-NR25C(O)NR2526、-S(O)1-225、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1-226、-NR25S(O)1-2NR2526、-NR25C(O)R26、または-NR25C(O)OR26であり、R11の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
本明細書中提供されるいくつかの実施形態は、表1の化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩に関し、化合物は、以下からなる群より選択される:
Figure 0007249508000048
Figure 0007249508000049
Figure 0007249508000050
Figure 0007249508000051
Figure 0007249508000052
Figure 0007249508000053
Figure 0007249508000054
Figure 0007249508000055
Figure 0007249508000056
Figure 0007249508000057
Figure 0007249508000058
Figure 0007249508000059
Figure 0007249508000060
本明細書中提供されるいくつかの実施形態は、以下の式の化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩に関する:
Figure 0007249508000061
Figure 0007249508000062
Figure 0007249508000063
Figure 0007249508000064
Figure 0007249508000065
Figure 0007249508000066
本明細書中提供されるいくつかの実施形態は、以下の式の化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩に関する:
Figure 0007249508000067
Figure 0007249508000068
Figure 0007249508000069
Figure 0007249508000070
Figure 0007249508000071
Figure 0007249508000072
Figure 0007249508000073
実施形態によっては、本開示は、本明細書中開示される化合物に関し、以下:
Figure 0007249508000074
からなる群より選択される化合物、あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、及び/または薬学上許容される塩に関する。
実施形態によっては、化合物は、以下のものである:
Figure 0007249508000075
本開示の範囲に含まれるさらなる化合物、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、及びAEは、以下:
Figure 0007249508000076
Figure 0007249508000077
である。
本明細書中のいくつかの実施形態は、以下からなる群より選択される化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、及び/または薬学上許容される塩を提供する:
6-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チエン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-7-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-ニトロフェニル)-6-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-カルボキシエチル)-9H-カルバゾール;
7-メトキシ-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-7-メトキシ-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニルフェニル)-7-メトキシ-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チエン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-メチルフェニル)-6-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チエン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
7-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニルフェニル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-メチルフェニル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニルフェニル)-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-メチルフェニル)-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-3-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
7-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チオフェン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)-7-[(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)-7-[(オキサゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)-7-[(オキサゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;及び
9-(4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)-7-[(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸。
実施形態によっては、本開示は、1種または複数の本明細書中開示される化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
1つの実施形態において、本開示の化合物、または本開示の化合物1種または複数を含む医薬組成物は、NO供与体と併用して投与することができる。NO供与体は、一酸化窒素自身または関連する酸化還元活性作用剤を供与し、より広く言えば、一酸化窒素で同定される活性を提供する。本明細書中有用なS-ニトロソチオールをはじめとするS-ニトロソ化合物の例として、S-ニトロソグルタチオン、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ガンマ-チオ-L-ロイシン、S-ニトロソ-デルタ-チオ-L-ロイシン、S-ニトロソ-システイン及びそれらのエチルエステル、S-ニトロソ-ガンマ-メチル-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-L-ホモシステイン、S-ニトロソアルブミン、ならびにS-ニトロソシステイニルグリシンが挙げられる。本明細書中有用な他のNO供与体の例として、NOが飽和しているペルフルオロ炭素を有するキャリアまたは疎水性NO供与体、ニトログリセリン、イソソルビド、ナトリウムニトロプルシド、亜硝酸エチル、モルシドミン、フロキサミン(furoxamine)、及びN-ヒドロキシ(N-ニトロソアミン)がある。すなわち、1つの実施形態において、本開示は、1種または複数の式Iの化合物あるいはそれらの互変異性体、溶媒和物、及び/または薬学上許容される塩と、既知のNO放出剤であるR-(+)アムロジピンのGSNOR阻害剤との併用を提供する。
3.組成物及び方法
式Iで表される化合物またはそれらの互変異性体及び/または薬学上許容される塩は、GSNOR阻害剤として有効に作用する可能性があり、GSNOR阻害によるニトロシル化の増加により少なくとも部分的に影響を受ける症状を治療する可能性がある。本開示の1つの態様において、1種または複数の式Iの化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本開示の別の態様において、GSNORを阻害する方法及び/または本明細書中提供されるとおりの有効量の1種または複数の式Iの化合物でGSNORを阻害することにより治療可能な疾患を治療する方法が提供される。
実施形態によっては、本開示は、GSNORを阻害することにより治療可能な様々な疾患または障害を治療する方法を提供する。そのようなものとして、以下が少なくとも部分的に介在する疾患が挙げられる:炎症促進性サイトカイン、サイトカインとしては、IL-4、-5、-6、-10、-12、13、-17、及び-23が挙げられるが、これらに限定されない;ならびに炎症促進性ケモカイン、ケモカインとして、CCL-2及びCCL-11が挙げられるが、これらに限定されない;ならびに炎症促進性浸潤性細胞、浸潤性細胞としては、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、及び単球が挙げられるが、これらに限定されない(まとめて、炎症促進性メディエーターと称する)。1つの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、概して、炎症促進性メディエーターによる組織及び/または臓器炎症の阻害を含む、障害の治療に対して適用可能である。
本開示のある特定の実施形態は、対象において、炎症促進性メディエーターの過剰発現が少なくとも部分的に介在するものを含む症状を治療するために芳香族窒素含有化合物、例えば本明細書中記載されるものを使用することに関する。したがって、1つの実施形態において、本開示は、炎症促進性メディエーターの過剰発現から生じるものを含む、GSNORが少なくとも部分的に介在する症状または障害を緩和または寛解する方法に関する。
1つの実施形態において、提供されるのは、GSNORの発現または過剰発現が少なくとも部分的に介在し、GSNORの阻害により治療される可能性がある、疾患または障害の治療方法であり、本方法は、対象に、有効量の1種または複数の式Iの化合物あるいは薬学上許容される賦形剤及び有効量の1種または複数の式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
本開示の化合物は、GSNORを阻害するのに、及び/またはIL-6の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。実施形態によっては、本開示の化合物は、GSNORを阻害するのに、及び/またはIL-17の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。実施形態によっては、本開示の化合物は、GSNORを阻害するのに、及び/またはIL-23の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。実施形態によっては、本開示の化合物は、GSNORを阻害するのに、及び/またはIL-6、IL-17、またはIL-23の過剰発現と関連した障害を治療するのに有用である。
本方法の態様の1つにおいて、本開示は、GSNORの阻害方法に関し、本方法は、GSNOR含有細胞(ニューロン/ミクログリア/浸潤マクロファージを含む)を、有効量の本明細書中記載されるとおりの式Iの化合物1種または複数と接触させることを含む。
ある態様において、GSNORの阻害方法が提供され、本方法は、in vivoまたはin vitroいずれかで、細胞を、有効量の1種または複数の式Iの化合物と接触させることを含む。
別の態様において、GSNOR阻害により治療可能な障害を有する対象における予防的処置または治療の方法が提供され、本方法は、そのような処置または治療を必要とする対象に、有効量の1種または複数の式Iの化合物を投与することを含む。
別の態様において、タンパク質のニトロシル化を増加させる方法が提供され、本方法は、GSNOR阻害がタンパク質のニトロシル化を増加させる条件下で、細胞を、有効量の本明細書中開示される式Iの化合物1種または複数と接触させることを含む。1つの態様において、タンパク質のニトロシル化を増加させる方法は、in vitroまたはin vivoで行われる。
実施形態によっては、本開示は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される、炎症促進性メディエーター関連障害の治療方法に関し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の1種または複数の式Iの化合物を投与することを含む。
実施形態によっては、IL-6、IL-17、またはIL-23関連症状の治療を必要としている対象における、そのような治療方法が提供され、本方法は、対象に、有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含み、症状は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される。実施形態によっては、本開示は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択されるIL-6関連症状の治療方法に関し、本方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の1種または複数の式Iの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、本開示は、IL-17関連症状の治療を必要とする対象におけるそのような治療方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含み、症状は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される。実施形態によっては、本開示は、IL-23関連症状の治療を必要とする対象におけるそのような治療方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含み、症状は、呼吸器系、心血管系、腫瘍性、加齢性、代謝性、腎臓、肝臓、皮膚、自己免疫、酸化体由来、炎症性、線維性、及び炎症性腸疾患からなる群より選択される。
実施形態によっては、本開示は、GSNOR阻害により治療可能な症状の治療方法に関し、この症状は、放射線毒性によるものである。放射線毒性は、IL-6、IL-17、及びIL-23の過剰発現を誘導する。したがって、GSNOR阻害は、IL-6、IL-17、及びIL-23の過剰発現の阻害をもたらす。そのような方法は、放射線療法を受ける対象あるいは毒性量の放射線に曝露する危険性があるまたは既に曝露した軍人または第一対応者に、治療的または予防的状況で投与することができる。本方法は、放射線により誘導されるIL-6のレベルを低下させる必要がある対象に、そのような目的で1種または複数の式Iの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、放射線により誘導されるIL-6、IL-17、またはIL-23のレベルを低下させる必要がある対象に、そのような目的で本明細書中記載されるとおりの化合物を投与することを含む方法である。実施形態によっては、本方法は、放射線により誘導される炎症促進性メディエーターのレベルを低下させる必要がある対象に、そのような目的で1種または複数の式Iの化合物を投与することを含む。1つの実施形態において、症状は、放射線直腸炎、放射線大腸炎、放射線線維症、放射線皮膚炎、または放射線肺障害である。
別の態様において、本開示は、1種または複数の式Iの化合物を、他のGSNOR阻害剤とともに、または本明細書中詳細に記載されるとおりの他の作用剤とともに投与する可能性がある方法にも関し、他のGSNOR阻害剤とは、例えば、抗GSNOR抗体もしくは抗体断片、GSNORアンチセンス、iRNA、または他の小分子GSNOR阻害剤などである。
IL-6産生のGSNOR阻害により少なくとも部分的に影響を受ける疾患及び/または障害として、喘息、運動誘発性喘息、COPD、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、I型及びII型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患(非アルコール性脂肪性肝疾患-NAFLD)、肝炎、及び原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び/またはこれらの合併症からなる群より選択されるものが挙げられる。
実施形態によっては、IL-6、IL-17、またはIL-23産生のGSNOR阻害により少なくとも部分的に影響を受ける疾患または障害の治療方法が提供され、本方法は、治療上有効量の本明細書中記載されるとおりの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、IL-6、IL-17、またはIL-23産生のGSNOR阻害により少なくとも部分的に影響を受けるそのような疾患または障害は、喘息、運動誘発性喘息、COPD、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、I型及びII型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患(非アルコール性脂肪性肝疾患-NAFLD)、(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、または原発性硬化性胆管炎(PSC)、あるいはそれらの合併症である。
実施形態によっては、NASHの治療を必要としている対象におけるNASHの治療方法が提供され、本方法は、治療上有効量の本明細書中記載されるとおりの化合物を投与することを含む。実施形態によっては、NASHの症候及び症状の軽減は、1種または複数の本明細書中記載される化合物の投与により達成される。
実施形態によっては、本明細書中記載されるとおりの化合物は、NASHの症候の1種または複数を低減させるために使用される別の治療薬とともに投与され、そのような治療薬として、血糖値の制御に使用される作用剤、脂質レベルの制御に使用される作用剤、例えば、コレステロールを下方制御するのに使用される作用剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、抗生物質、または抗炎症剤などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような作用剤の限定ではなく例として、以下が挙げられる:血糖値の制御に使用される作用剤、例えば、スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド(ブランド名Diabinese)、グリピジド(ブランド名Glucotrol及びGlucotrol XL)、グリブリド(ブランド名Micronase、Glynase、及びDiabeta)、及びグリメピリド(アマリール)など;メグリチニド、例えば、レパグリニド(ブランド名Prandin)及びナテグリニド(ブランド名Starlix)など;ビグアニド、例えば、メトホルミン(ブランド名グルコファージ(登録商標))及びアカルボース(Precose)など;チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン(ブランド名アバンディア(登録商標))、トログリタゾン(ブランド名Rezulin(登録商標))、及びピオグリタゾン(ブランド名アクトス(登録商標))など;アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース(ブランド名Precose(登録商標))及びミグリトール(ブランド名グリセット)など;ならびにインスリン、例えば、プラムリンチド(ブランド名Symlin)、エキセナチド(ブランド名バイエッタ)、ヒューマログ(ブランド名リスプロ)、novolog(ブランド名アスパルト)、ヒューマリン、ノボリン、ウルトラレンテ、及びランタス(ブランド名グラルギン)など;脂質レベルの制御に使用される作用剤、例えば、バイトリン、LXRアゴニスト、クロフィブラート、及びゲムフィブロジルなど、血漿HDL上昇剤、コレステロール降下剤、例えば、ウルソデオキシコール酸(合成胆汁酸塩Actigall(登録商標)、URSO(登録商標)、またはUrsodiol(登録商標))、コレステロール生合成阻害剤、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン系製剤、例えば、アトルバスタチン(リピトール)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Altocor、Mevacor)、プラバスタチン(Pravachol)、ロスバスタチン(クレストール)、シンバスタチン(Zocor)、及びロスバスタチンカルシウムなど)、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクアレンシンセターゼ阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる)、アシル-co酵素Aなど:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えば、メリナミドなど;プロブコール、ナイアシン(ニコチン酸、ビタミン-B-3)、ニコチン酸及びそれらの塩、ならびにナイアシンアミド;コレステロール吸収阻害剤、例えば、ベータ-シトステロール及びエゼチミブ(ゼチーア)など、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン(クエストラン)、コレスチポール(Colestid)、及びコレセベラム(ウェルコール)など、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;ならびにLDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導剤、フィブラート系製剤、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びゲムフィブロジルなど、ビタミンB(ピリドキシンとしても知られる)及びその生理学的に許容される塩、例えばHCl塩など;ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる)、及びアンジオテンシンIIアンタゴニスト変換酵素阻害剤;ならびに血小板凝集阻害剤、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(すなわち、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト)など;抗生物質、例えば、ポリミキシンBなど;ならびに、抗酸化剤、例えば、セレン、ベタイン、ビタミンC、ビタミンE、及びベータカロテンなど:ベータ遮断薬;体重減少または食欲抑制に使用される作用剤、例えば、シブトラミン(Meridia)、オルリスタット、(ゼニカル)、食欲低下薬(Anorexigenics)、デキセドリン、ジゴキシン、カンナビノイド(CB1)受容体アンタゴニスト、リモナバント、アンフェタミン、リパーゼ阻害剤、ブプロピオン、トピラマート、ゾニサミド、フェンフルラミン、フェンテルミン(Adipex-P、Fastin、lonamin、Oby-trim、Pro-Fast、Zantryl)、フェンジメトラジン(Bontril、Plegine、Prelu-2、X-Trozine、Adipost)、ジエチルプロピオン(Tenuate、Tenuate dospan)、フルオキセチン/フェンテルミン、フェンジメトラジン/フェンテルミン、及びオルリスタット/シブトラミンなど。実施形態によっては、別の治療薬は、オベチコール酸である。実施形態によっては、別の治療薬は、エラフィブラノルである。
1つの実施形態において、治療上有効量とは、治療される障害の緩和をもたらすもしくは障害と関連したリスクに対する保護をもたらす特定の生理学的効果を引き起こす特定の量である。例えば、喘息の場合、治療上有効量は、気管支拡張に有効な量である;嚢胞性線維症の場合、治療上有効量は、気道閉塞が寛解するのに有効な量である;ARDSの場合、治療上有効量は、低酸素血症が寛解するのに有効な量である;心疾患の場合、治療上有効量は、狭心症軽減または血管新生誘導に有効な量である;高血圧の場合、治療上有効量は、血圧降下に有効な量である;虚血性冠動脈障害の場合、治療量は、血流増加に有効な量である;粥状動脈硬化の場合、治療上有効量は、内皮機能障害を元に戻すのに有効な量である;自己免疫疾患の場合、治療量は、自己免疫を低下させるのに有効な量である;血管新生を特徴とする疾患の場合、治療上有効量は、血管新生を阻害するのに有効な量である;血栓症発生のリスクがある障害の場合、治療上有効量は、血栓症を予防するのに有効な量である;再狭窄発生のリスクがある障害の場合、治療上有効量は、再狭窄を阻害するのに有効な量である;慢性炎症性疾患の場合、治療上有効量は、炎症を低減させるのに有効な量である;アポトーシス発生のリスクがある障害の場合、治療上有効量は、アポトーシスを予防するのに有効な量である;勃起不全の場合、治療上有効量は、勃起達成または持続に有効な量である;肥満の場合、治療上有効量は、満腹を引き起こすのに有効な量である;脳卒中の場合、治療上有効量は、血流増加またはTIA保護に有効な量である;再灌流傷害の場合、治療上有効量は、機能増大に有効な量である;ならびに心臓及び脳のプレコンディショニングの場合、治療上有効量は、例えば、トロポニンまたはCPKにより測定した場合に、細胞保護に有効な量である。
本開示の化合物は、I型及びII型糖尿病、腫瘍性疾患及び障害、粥状動脈硬化、高血圧症、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、先天性心疾患、リウマチ性心疾患、心臓弁疾患、冠動脈疾患、心不全、心原性ショック、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、及び脳血管発作からなる群より選択される多様なヒト疾患の診断及び治療にも有用である。例えば、本開示の化合物は、酸化ストレスにより生じる障害及びその合併症の治療に特に有用である。
別の態様において、本開示は、1種または複数の式Iの化合物がβ-アドレナリン性シグナル伝達を改善する手段として使用される方法に関する。詳細には、GSNORの阻害剤は、単独でまたはβ-アゴニストと併用で、心不全、または他の血管障害、例えば高血圧及び喘息などを治療するあるいはこれらに対して保護となるように使用することができる。GSNOR阻害剤は、Gs G-タンパク質を賦活して、平滑筋弛緩(例えば、気道及び血管)を招くことにより、及びGq G-タンパク質を減弱し、それにより平滑筋収縮(例えば、気道及び血管において)を阻止することにより、Gタンパク質結合受容体(GPCR)を調節するために使用することができる。GSNOR阻害剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化して、シグナル伝達分子、サイクリックGMPを増加させることが示されている。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、線維性疾患の治療を必要としている対象におけるそのような治療法であり、本方法は、対象に、治療上有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含む。実施形態によっては、線維性疾患は、肺線維症、嚢胞性線維症、突発性肺線維症、癌治療後の放射線誘発肺損傷、肝硬変、胆道閉鎖症、NASH、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞線維症、脳グリア性瘢痕、動脈硬化、関節線維症(膝、肩、他の関節)、クローン病、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状肺線維症、炭坑夫塵肺、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、または癒着性肩関節炎である。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、自己免疫疾患の治療を必要としている対象におけるそのような治療法であり、本方法は、対象に、治療上有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含む。実施形態によっては、自己免疫疾患は、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索型ニューロパチー、アジソン病、有痛脂肪症、成人発症スチル病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗糸球体基底膜腎炎、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、再生不良性貧血、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、多腺性自己免疫症候群、多腺性自己免疫症候群2型、多腺性自己免疫症候群3型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ぶどう膜炎、バロ同心硬化症、ベーチェット病、ビッカースタッフ脳炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、複合性局所疼痛症候群、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、真性糖尿病1型、円板状エリテマトーデス、子宮内膜症、腱付着部炎、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、フェルティ症候群、線維筋痛症、胃炎、妊娠性類天疱瘡、巨細胞動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、グレーブス眼症、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、化膿性汗腺炎、突発性炎症性脱髄疾患、IgG4関連全身性疾患、封入体筋炎、炎症性腸疾患(IBD)、中間部ぶどう膜炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、川崎病、ランバート・イートン筋無力症症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病、ループス腎炎、ループス血管炎、ライム病(慢性)、メニエール病、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、モーレン潰瘍、モルフェア、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オード(Ord’s)甲状腺炎、回帰性リウマチ、傍腫瘍性小脳変性症、パリー・ロンバーグ症候群、パーソネージ・ターナー症候群、小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害、尋常性天疱瘡、悪性貧血、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性免疫不全、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性ニューロパチー、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、リウマチ性血管炎、類肉腫症、シュニッツラー症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、血小板減少症、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、血管炎、または尋常性白斑である。
実施形態によっては、本明細書中提供されるのは、炎症性疾患の治療を必要としている対象におけるそのような治療法であり、本方法は、対象に、治療上有効量の本明細書中記載される化合物を投与することを含む。実施形態によっては、炎症性疾患は、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、関節炎(変形性関節症、関節リウマチ(「RA」)、及び乾癬性関節炎が挙げられるが、これらに限定されない)、乾癬、喘息、粥状動脈硬化、クローン病、大腸炎、アトピー性皮膚炎、腸憩室炎、線維筋痛症、肝炎、NASH、過敏性腸症候群(IBS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、腎炎、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、子宮内膜症、妊娠高血圧腎症、尋常性挫瘡、尋常性挫瘡、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、腸憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、扁平苔癬、マスト細胞活性化症候群、肥満細胞症、耳炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、リウマチ熱、鼻炎、類肉腫症、移植片拒絶、血管炎、子宮筋腫、または好酸球性食道炎である。
本開示のある特定の化合物は、改善された安全性及び効力、例えばナノモル濃度でGSNORを阻害する効力などを有することが示される。一般に、本開示の化合物は、構成要素として、ある種の酸化ストレスを含む疾患または障害の治療において、効力を有する、寛解させる、及び/または有効性を有することが示される。
投与される活性化合物の量は、治療される疾患、哺乳類種、及び特定の投与様式、年齢、体重、疾患の重篤度、及び担当医師に周知の他の要因に応じて変化することになる。本開示の化合物に適切な用量は、例えば、1日あたり、0.1mg~約1000mg、1mg~約500mg、1mg~約300mg、または1mg~約100mgが可能である。そのような用量は、1日1回、または1日に複数回、例えば、1日2、3、4、5、または6回で投与することが可能であるが、好ましくは、1日1回または2回である。実施形態によっては、70kgの成人についての合計投薬量は、1投与あたり対象の体重1kgあたり0.001~約15mgまたは1投与あたり対象の体重1kgあたり0.01~約1.5mgの範囲にあり、そのような治療は、数日間、数週間、または数ヶ月間、場合によっては、数年間にわたることが可能である。しかし、当然のことながら、どの対象であっても、その特定の対象についての具体的な用量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因として、当業者に十分理解されるとおり、使用される特定化合物の活性;治療される個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事;投与の時間及び経路;排出速度;以前に投与されたことがある他の薬物;ならびに治療を受ける特定疾患の重篤度が挙げられる。
4.一般的合成法
本開示の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、入手が容易な出発物質から調製可能である。当然のことながら、典型的または好適なプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧など)が与えられているものの、他のプロセス条件も、特に記載がない限り使用可能である。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変化する場合があるが、そのような条件は、最適化の定法により、当業者により決定可能である。
さらに、当業者には明らかなとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を起こさないように保護するため、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基についての適切な保護基ならびに特定の官能基を保護及び脱保護する適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, NewYork, 1999、及びその中に引用される参照に記載されている。
本開示の化合物が1つまたは複数のキラル中心を有する場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として調製するまたは単離する、すなわち、個々の鏡像異性体またはd(l)立体異性体として、あるいは立体異性体濃縮混合物として、調製するまたは単離することが可能である。全てのそのような立体異性体(及び濃縮混合物)は、特に記載がない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または濃縮混合物)は、例えば、当該分野で周知である光学活性出発物質または立体選択的試薬を用いて、調製可能である。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解作用剤などを用いて、分離させることができる。
以下の反応の出発物質は、一般的に知られている化合物であるか、そうでければ既知の手順またはその明白な改変形態により調製可能である。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem(Torrance、California、USA)、Emka-Chemce、またはSigma(St.Louis、Missouri、USA)などの販売業者から入手可能である。他のものは、標準の参考書、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)、March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)、及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)などに記載される手順またはその明白な改変形態により調製可能である。
本開示の代表的化合物の合成
1つの一般的実施形態において、本方法は、出発物質として適切なニトロアリール化合物を、適切なアリールボロン酸カップリングパートナー及びパラジウムと反応させて、2-ニトロ-1,1’-ビフェニル付加体を得て(鈴木反応)、次いでこれを、相当するカルバゾールにするために、過剰なトリフェニルホスフィンの存在下で加熱することを含む。Ullmann、Stille、根岸、Heck、薗頭、Gomberg-Bachmann、及び熊田カップリングなどをはじめとする様々な方法または反応により、ニトロアリール成分が他の適切なアリール化合物とカップリング可能であることは、よく認識されている。
さらに、強調しておくと、当業者ならこれらのカルバゾール化合物が、異なる官能基を有する異なる出発化合物を用いて、他の合成戦略によっても作製されることがわかるだろう。例えば、カルバゾールは、N-フェニル-1,2-ジアミノベンゼンを用いてGraebe-Ullmann反応により、2-ニトロ-1,1’-ビアリール化合物を用いナイトレン挿入反応により、またはアリールヒドラジン及びフェノールを用いてBucherer反応により、作製可能である。どの事象においても、単離されたカルバゾール化合物を、さらなる反応工程で、さらに官能基導入することができる。
別の一般的実施形態において、本方法は、上記で合成されたとおりの適切に官能基導入されたカルバゾール化合物を、求電子置換反応条件下、求電子パートナーと反応させることを含む。別の一般的実施形態において、本方法は、上記で合成されたとおりの適切に官能基導入されたカルバゾール化合物を、求核置換反応条件、求核パートナーと反応させることを含む。求電子または求核パートナーは、カルバゾール化合物の1つの官能基と選択的に反応することが、さらによく認識されている。すなわち、反応体が任意の他の官能基と反応する可能性があるどのような反応条件下においても、反応体を加えるべきではない。
例えば、本明細書中開示される化合物は、一般に、代表スキーム1に従って調製可能である:
スキーム1
Figure 0007249508000078
適宜、アミノ、ケト、ヒドロキシル、及び任意の他の必要な保護基、ならびにそれらの脱保護法は、当該分野で既知であり、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載されるものなどがある。
別の実施例では、表1の化合物10を、スキーム2に従って調製した:
スキーム2
Figure 0007249508000079
5.投与及び医薬組成物
本開示は、炎症促進性メディエーター活性を低下させるGSNOR阻害活性を有する新規化合物を提供する。同じく本明細書中提供されるのは、IL-6、IL-17、またはIL-23活性を低下させるGSNOR阻害活性を有する新規化合物である。したがって、これらの化合物は、GSNOR阻害により影響を受ける(または少なくとも部分的に受ける)症状及び/または障害を治療するのに有用である。そのような症状として、喘息、運動誘発性喘息、COPD、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、I型及びII型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患(非アルコール性脂肪性肝疾患-NAFLD)、肝炎、及び原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び/またはそれらの合併症が挙げられる。
一般に、本開示の化合物は、同様な役目を果たす作用剤について承認された投与様式のいずれかにより、治療上有効量で投与されることになる。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、多数の要因、例えば、治療しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、ならびに当業者に周知の他の要因などに依存することになる。薬物は、少なくとも1日1回、好ましくは1日1回または2回、投与可能である。
そのような作用剤の有効量は、常用実験により容易に決定することができ、最も有効かつ簡便な投与経路で、最も適切な配合であるようにすることができる。様々な配合及び薬物送達系が、当該分野で利用可能である。例えば、Gennaro, A. R., ed. (1995) Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Coを参照。
治療上有効量は、当該分野で周知である様々な技法を用いて、最初に見積もることが可能である。動物実験で使用される初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づくことが可能である。ヒト対象に適切な投薬量範囲は、例えば、動物実験及び細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、決定することができる。
作用剤、例えば、本開示の化合物の有効量または治療上有効量または用量は、作用剤または化合物が対象の症候の寛解または生存期間の延長をもたらす量を示す。そのような分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養物または実験動物で標準薬学的手順により、例えば、LD50(集団の50%致死用量)、及び最大耐用量(MTD)、及びED50(集団の50%に治療上有効な用量)を測定することにより、決定することができる。毒性対治療効果の用量比は、治療指数であり、これは、LD50またはMTD/ED50の比で表すことができる。高い治療指数を示す作用剤が好ましい。
有効量または治療上有効量とは、研究者、獣医師、医師、または他の臨床技師により精査されている組織、系、動物、またはヒトに、生物学的または医薬的反応を誘発する化合物または医薬組成物の量である。投薬量は、特に、ほとんどまたはまったく毒性を伴わないED50を含む循環濃度範囲内になる。投薬量は、採用された剤形及び/または使用される投与経路に依存して、この範囲内で変化する可能性がある。正確な配合、投与経路、投薬量、及び投薬間隔は、当該分野で既知である方法に従って、対象の状態の詳細に照らして選択しなければならない。
投薬量及び間隔は、個別に調整して、所望の効果を達成するのに十分である、活性部分の血漿レベル、すなわち、最小有効濃度(MEC)を提供することができる。MECは、化合物ごとに変わることになるが、例えば、in vitroデータ及び動物実験などから見積もることができる。MECを達成するのに必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存することになる。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度と関連しない場合がある。
投与される作用剤または組成物の量は、様々な要因に依存する可能性があり、そのような要因として、治療される対象の性別、年齢、及び体重、苦痛の重篤度、投与様式、及び処方する医師の判断などが挙げられる。
本開示は、どのような特定組成物にも医薬キャリアにも限定されず、そうであるので、変わる場合がある。一般に、本開示の化合物は、医薬組成物として、以下の経路のいずれか1つにより投与されることになる:経口、全身性(例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内、または皮下)投与。好適な投与様式は、苦痛の度合いに応じて調整可能な簡便な日毎投薬レジメンを経口で用いるものである。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、徐放性配合物、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル、または任意の他の適切な組成物の形状を取ることができる。本開示の化合物を投与するのに適した別の様式は、吸入である。
配合の選択は、薬物投与の様式及び原薬の生態利用度など様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液剤、懸濁剤、エーロゾル噴霧剤、または乾燥散剤として配合し、投与に適切な吐出器に充填することができる。複数の種類の医薬用吸入装置が存在する-ネブライザー吸入器、定量吸入器(MDI)、及び乾燥散剤吸入器(DPI)など。ネブライザー装置は、高速の気流を発生させ、この気流が、治療薬(これは液状で配合される)を霧として噴射させ、霧は、対象の気道に運ばれる。MDIは、典型的には、圧縮ガスとともにパッケージ化された配合物である。作動に際して、装置から、定量の治療薬が、圧縮ガスにより排出されるので、設定量の作用剤を投与する信頼できる方法を提供する。DPIは、自由流動粉末の形状で治療薬を吐出し、この粉末は、装置により、呼吸中の対象の吸気流中に分散することができる。自由流動粉末にする目的で、治療薬は、ラクトースなどの賦形剤とともに配合される。定量の治療薬は、カプセル剤形で貯蔵され、作動ごとに吐出される。
本開示の化合物の医薬剤形は、当該分野で周知である任意の方法により、例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、ドラジェ作製、打錠、懸濁化、押し出し、噴霧乾燥、すりつぶし、乳化、(ナノ/マイクロ)カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造できる。上記のとおり、本開示の組成物は、活性分子を医薬用製剤へと加工しやすくする生理学的に許容される不活性成分を1種または複数含むことができる。
近年、特に、生態利用度の低い薬物について、表面積を増大させる、すなわち、粒子径を低下させることにより、生態利用度を高めることができるという原則に基づいて、医薬配合物が開発されてきている。例えば、米国特許第4,107,288号は、粒子径範囲が10~1,000nmの粒子を含む医薬配合物を開示しており、この医薬配合物では、活性材料は、巨大分子の架橋マトリクスに担持されている。米国特許第5,145,684号は、医薬配合物の製造を開示しており、この医薬配合物では、原薬は、表面改質剤の存在下で粉砕されてナノ粒子(平均粒子径400nm)になり、次いで液状媒体に分散されて、顕著に高い生態利用度を示す医薬配合物を提供する。そのような配合物は、本開示に包含される。
組成物は、概して、本開示の化合物を、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて、含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を助け、特許請求化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエーロゾル組成物の場合は、気体の、当業者に一般に入手可能な賦形剤である。
固形医薬賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液状及び半固形賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び種々の油から選択することができ、油として石油、動物、植物、または合成由来のものが挙げられ、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油、などがある。特に注射液に好適な液体キャリアとして、水、生理食塩水、ブドウ糖水、及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスは、本開示の化合物をエーロゾル形状に分散させるのに使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬賦形剤及びそれらの配合は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載される。
本開示の組成物は、もし望みであれば、活性成分を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたは吐出装置に入れて提供することができる。そのようなパックまたは装置は、例えば、金属もしくはプラスチック箔、例えばブリスター包装など、またはガラス、及びゴム栓、例えばバイアルの栓などを備えることができる。パックまたは吐出装置は、投与に関する説明書が付随する場合がある。本開示の化合物を含む組成物は、適合性のある医薬キャリア中に配合することができ、製剤化し、適切な容器に入れ、適応症の治療についてのラベルを付加することもできる。
配合物中の化合物の量は、当業者により採用される全範囲内で変更可能である。典型的には、配合物は、重量パーセント(重量%)単位で、全配合物に基づき約0.01~99.99重量%の本開示の化合物を含有することになり、残部は、1種または複数の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1~80重量%のレベルで存在する。代表的な医薬配合物を、以下に記載する。
配合例
以下は、式I、II、III、IV、及び/またはVの化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
配合例1-錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、圧縮して、一本割り線入り錠剤にする。
Figure 0007249508000080
配合例2-カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに充填する。
Figure 0007249508000081
配合例3-懸濁剤配合物
以下の成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成する。
Figure 0007249508000082
配合例4-注射用配合物
以下の成分を混合し、注射用配合物を形成する。
Figure 0007249508000083
Figure 0007249508000084
配合例5-坐剤配合物
本開示の化合物をWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物脂肪酸トリグリセリド;Riches-Nelson、Inc.、New York)と混合することにより合計重量2.5gの坐剤を調製する。この坐剤は、以下の組成を有する:
Figure 0007249508000085
以下の合成及び生物学的実施例は、本開示を例示するために提供され、いかなる形でも本開示の範囲を限定するものとみなされることはない。特に記載がない限り、全ての温度は、摂氏度である。
以下の実施例を参照することにより、本開示はさらに理解される。実施例は、純粋に本開示の例示であることを意図する。本開示は、例示される実施形態により範囲が限定されることはなく、実施形態は、本開示の単一態様の例であることを意図するにすぎない。機能的に等価な方法はどれでも、本開示の範囲内に含まれる。本明細書中記載されるものだけでなく、本開示の様々な修飾が、上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。そのような修飾は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
以下の実施例において、以下の略号は、以下の意味を有する。略号が定義されない場合、その略号は、一般的に受け入れられる意味を有する。
aq.=水性
LC-MS=液体クロマトグラフィー-質量分析法
MS=質量分析法
THF=テトラヒドロフラン
NaHCO=重炭酸ナトリウム
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
MS=質量分析法
NaH=水素化ナトリウム
o/n=一晩
HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド=ヘキサフルオロホスファート
r.t.=室温
LAH=水素化アルミニウムリチウム
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
equiv.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HCl=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOAc=酢酸
M=モル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mp=融点
m/z=質量対電荷比
NaCl=塩化ナトリウム
NaCO=炭酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
NaOH=水酸化ナトリウム
NaSO=硫酸ナトリウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外
wt%=重量パーセント
μΜ=マイクロモル
全般的な実験詳細:
最終化合物は、GC/MS分析により確認し、≧90%であることを特定した。H及び13C NMRスペクトルは、Bruker AM400分光計(それぞれ、400及び101MHzで稼働)またはBruker AVIII分光計(それぞれ、500及び126MHzで稼働)にて、CDCl(残存内部標準CHCl=δ7.26)、DMSO-d(残存内部標準CDSOCDH=δ2.50)、またはアセトン-d(残存内部標準CDCODH=δ2.05)で記録した。記録された化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で与えられ、カップリング定数(J)は、ヘルツ単位(Hz)である。スピン多重度は、s=一重項、bs=広がった一重項、bm=広がった多重項=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、dd=二重二重項、ddd=二重二重二重項、dt=二重三重項、td=三重二重項、tt=三重三重項、及びm=多重項で記録する。
GC/MS分析は、温度勾配溶出を用いて行なった。中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Teledyne Isco CombiFlash Rf精製システムにて、標準RediSep Rfカラムを通じて勾配溶出を用いて行なった。マイクロ波照射反応は、Biotage Initiator Classic合成装置を用いて行なった。
以下は、中間体及び最終カルバゾール化合物の合成に用いた実験反応である。
ニトロ及びボロン酸芳香族化合物の一般的合成:
芳香族ボロン酸またはニトロ化合物は、求電子または求核芳香族置換反応により変換する。求核置換の場合、芳香族化合物出発物質は、フッ素または臭素などの有機脱離基を有する。出発物質及びイミダゾールなどの適切な求核試薬を、DMFまたは他の双極性非プロトン溶媒中、炭酸塩などの無機塩基と反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を1つにまとめて、10%HCl、ブラインで洗い、MgSOで乾燥させ、減圧濃縮する。
求電子置換の場合、芳香族化合物及び求電子試薬を、例えばTHFなどの非プロトン有機溶媒中で、BFEtOなどのルイス酸と反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を1つにまとめて、重炭酸塩、ブラインで洗い、MgSOで乾燥させ、減圧濃縮する。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで溶出溶媒として酢酸エチル及びヘキサンを用いてフラッシュ精製する(収率65%)。
カルバゾールの一般的合成:
芳香族ニトロ化合物を、標準鈴木カップリング条件下(例えば無機塩基及び非プロトン有機溶媒を用いて)、アリールボロン酸及びパラジウム(0)錯体と反応させて、2-ニトロ-1,1’-ビフェニル付加体を得る。反応物を水に加えて、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を1つにまとめてブラインで洗い、MgSOで乾燥させ、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー:MeOH/DCM。
次に、この生成物を、過剰なトリフェニルホスフィンを含むo-ジクロロベンゼン中、210℃に加熱する。暗色反応混合物を、シリカゲルカラムに加え、溶出溶媒として、メタノール-ジクロロメタン勾配を用いて精製する。
最後に、カルバゾール窒素を、任意選択で置換する;例えば、アルキル化により、または求電子sp中心での付加反応により。アルキル化の場合、カルバゾール生成物を、DMFまたは他の双極性非プロトン性溶媒中、炭酸塩基を用いて、アクリロニトリルと反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を1つにまとめて、10%HCl、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。
付加反応の場合、カルバゾールは、例えば、無水酢酸または塩化物と反応させることができる。最終カルバゾール化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで溶出溶媒としてメタノール及びジクロロメタンを用いてフラッシュ精製する。(収率50%)
合成手順例
実施例1:化合物10、9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾ-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸の合成
Figure 0007249508000086
工程1:
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(中間体1、1.00g)を乾燥DMF25mLに溶解させ、この溶液に、イミダゾール(325mg)及び炭酸カリウム(750mg)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、水で十分に洗った。TLC:1スポットのみ、R0.50(5%MeOH含有DCM)。湿った淡黄色固体を熱EtOAcに溶解させ、濾過し、乾燥させ/MgSO4、濃縮して淡黄色固体986mgを得た。この材料は、DCM(約8mL)に容易に溶解し、これを25gシリカ(40-75u)カートリッジに添加して、0-5%MeOH/DCMを用いて10分かけてクロマトグラフィーに供した;わずかな先行物質が存在し、1-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール、I-2、は全て、6.5~8分で出てきた:ポンプ乾燥後921mg(収率75.6%)。
工程2:
マイクロ波試験管中、中間体I-2(266mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(150mg)、及び(PhP)PdCl(66mg、触媒)を、アセトニトリル2mL及び水2mLと混合し、脱気し、そしてアルゴンを充填し直した。2相系が得られた。この混合物を、3600秒間、次いでさらに1800秒間、140℃(高温)に加熱した。黒色タール状の見た目の反応物を濾過し、EtOAcと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。上記のとおりのクロマトグラフィー後、淡黄色、純度85%のメチル=5’-(1H-イミダゾール-1-イル)-2’-ニトロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシラート、I-3、140mg(44%)を得た。GC/MS:5.736分、15%、m/e:270、239(塩基)、ジメチル[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジカルボキシラート(不純物)、及び7.081分(85%、m/e:323、292、235)、I-3.
工程3:
I-3(132mg、純度85%)をジメチルアセトアミド3mLに溶解させ、トリフェニルホスフィン(227mg)を加え、溶液を210℃で1.5時間加熱した。TLC(5%MeOH/DCM)は、新たなスポットを示した。黒色反応物を水に注ぎ、EtOAcと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過し、乾固するまで濃縮し、DCMに溶解させ、上記のとおりのクロマトグラフィーを行なった。新たな生成物は、5%MeOH/DCMでRが0.24であり、UV活性であり、365nm光で蛍光発光し、ヨウ素で褐色に染色された。65mg(収率64%)、GC/MS:m/e:291、メチル=6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、I-4、が得られた。
工程4:
I-4(65mg)、アクリルアミド(32mg)、及び炭酸カリウム(46mg)を、2.5mLの乾燥DMFに加えて混合し、I-4がTLCで視認できなくなるまで、数時間、120℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過し、濃縮して、淡褐色固体48mg(59%)、R0.4(5%MeOH/DCMで2回実行)を得た。固体をジクロロメタンに加えて精製し(triturated)、非常に明るい淡褐色結晶として、メチル=9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、I-5、33.6mgを得た。GC/MS:m/e:362.
工程5:
I-5を、1NのNaOH/水中で、透明溶液が得られるまで加熱した。1NのHCl溶液を加えて、9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸、化合物10の白色沈殿を得た。これをろ過し、減圧乾燥させた。
実施例2:化合物17、3-(イミダゾール-1(H)-イル)-7-(2-カルボキシルエチル)-9(H)-(2-アミノカルボニルエチル)カルバゾールの合成
Figure 0007249508000087
メチル=3-(イミダゾール-1(H)-イル)-9(H)-カルバゾール-7-カルボキシラート(中間体A)を、実施例1に記載の手順に従って、ただし、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸の代わりに(4-(2-メトキシカルボニルエチル)フェニル)ボロン酸を使用して、調製した。中間体A(330mg、1mmol、1当量)のDMF(15mL)溶液に、CsCO(650mg、2mmol、2当量)及びアクリルアミド(140mg、2mmol、2当量)を加えた。反応混合物を、1時間120℃に加熱した。CsCOをろ別し、DMFを一部エバポレートした。粗生成物を、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗った(3回)。エバポレーション後、得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0から90/10へ)により精製した。白色固体が得られた(250mg、62%)。反応を、700mg規模で繰り返し、表題化合物のメチルエステル(中間体B)500mgを得た(60%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ppm 1.18 (t, J=7.09 Hz, 3H) 2.58(t, J=6.66 Hz, 2H) 2.74 (t, J=7.70 Hz, 2H) 3.06 (t, J=7.64 Hz, 2H) 4.08 (d, J=7.09Hz, 2H) 4.61 (t, J=6.60 Hz, 2H) 6.89 (br.S., 1H) 7.08-7.17 (m, 2H) 7.39 (br.S.,1H) 7.51 (s, 1H) 7.66 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.95 Hz, 1H)8.22 (s, 1H) 8.36 (d, J=1.47 Hz, 2H).
この工程は、メチルエステルをどうやって対応するカルボキシル基に変換するかを例示する。具体的には、中間体B(650mg)のTHF(40mL)溶液に、LiOH(650mg)の水(40mL)溶液を加える。反応物を、室温で3時間攪拌する。ジクロロメタンを加え(50mL)、溶液を、1NのHCl水溶液で、pH=1になるまで慎重に酸性にする。化合物は、水層に沈殿し、有機層には溶解しない。水層を分離し、ブフナー漏斗で濾過し、白色固体を得る。これを水で慎重に洗い、減圧乾燥させる(400mg、65%)。残りの生成物は、水相に溶解しており、回収は困難である。なぜなら、有機溶媒に溶解しなかったからである。
実施例3:化合物26、3-(イミダゾール-1(H)-イル)-7-(2-カルボキシルエチル)-9(H)-(2-シアノエチル)カルバゾールの合成
Figure 0007249508000088
実施例2の中間体Aを、アクリルアミドの代わりにアクリロニトリルを用いて、対応する9-(2-シアノエチル)誘導体に変換する。反応完了後、上記に記載の手順に従いメトキシエステルを脱アシル化して、表題化合物を得る。
実施例4:3-(イミダゾール-1(H)-イル)-7-(2-カルボキシルエチル)-9(H)-(3-シアノプロピル)カルバゾールの合成
Figure 0007249508000089
実施例2の中間体Aを、アクリルアミドの代わりに1-ブロモ-3-シアノプロパンを用いて、対応する9-(3-シアノプロピル)誘導体に変換する。反応完了後、上記に記載の手順に従いメトキシエステルを脱アシル化して、表題化合物を得る。
以下の化合物も、適切な出発物質を用いて、本明細書中記載される方法に基づいて調製する。本明細書中記載されるとおりの他の化合物も、適切な出発物質を用いて、本明細書中記載される方法に基づいて調製することができる。
Figure 0007249508000090
Figure 0007249508000091
以下の化合物も、適切な出発物質を用いて、本明細書中記載される方法に基づいて調製した。表2a及び表2bは、本明細書中記載される化合物20μMでのGSNOR阻害%も提示する。アッセイは、以下のとおり行なった:以下の試薬を混合してまとめ、各試験化合物によりもたらされた20μMでのGSNORの阻害%を測定した:0.240mMのGSNO、0.240mMのNADH、GSNOR酵素、1.5ug/ml、を添加して反応を開始。緩衝剤は、100mMのリン酸緩衝剤(pH7.4.)であった。各ウェルについて紫外分光法によりNADH消費速度を測定した。プレートを、Molecular Devices Spectra Max紫外/可視分光光度計/プレートリーダーで読み、各ウェルについて、340nm吸光度の変化を25℃、10秒間隔で、記録期間にわたり記録した(2~5分間)。速度は、曲線の中の直線部分から測定した。最終試験化合物濃度は、20μMであった。3つの試験化合物ウェル及び5つの対照ウェルの平均阻害%を、平均化合物なし+酵素-平均酵素なし、化合物なしの対照のパーセンテージとして計算した。
表2bは、本明細書中記載される化合物の追加の生物学的データも含む。LPS/サイトカインアッセイを、CD-1オスマウスで行なった。アッセイでは、細菌性リポ多糖(LPS)の導入後、IL-6、IL-17、及びIL-23を含む種々のサイトカインのレベルを測定した。化合物は、LPSの前後の様々なタイミングで、IPまたはIV投与経路で投与し、サイトカイン濃度は、様々な時点で、典型的にはLPSから6時間後に、ELISAキットを用いて標準方法により測定した。
Figure 0007249508000092
Figure 0007249508000093
Figure 0007249508000094
Figure 0007249508000095
実施例5:
生物学的試験:表1の化合物10及び化合物17を、マウス炎症アッセイで試験した。簡単に述べると、CD-1マウスに、強力なサイトカイン誘導物質、細菌性リポ多糖類(LPS)をI.P.注射する12時間前に、化合物を投与した。LPSの注射から6時間後にマウスを安楽死させ、マウスの血清を標準方法により調製した。各実験動物の血清中のIL-6濃度を、Enzo製IL-6 ELISAキットを使用して測定した。試験した化合物は、活性であった。
実施例6:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する化合物17処置の効果
目的:オスC57BL/6マウスにおける非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する化合物17処置の効果を評価すること。
プロトコル概要:計画妊娠マウス(Timed pregnant mice)(n=44)を試験用に選択した。誕生後2日目、生まれてきた子供にストレプトゾトシン200μgを皮下注射し、離乳期に到達するまで母親と一緒にさせておいた。離乳後、オスの子供を選択し、それから6週間、60%kcal脂肪食(Research Diet-D12492)を給餌した。全ての動物は、臨床兆候について1日1回、ならびに病的状態及び死亡について1日2回、観察した。
試験手順:マウスには、0日目~21日目まで、1日1回、暗サイクルの開始前(6:00PM)に、ビヒクル、化合物17(3mg/kgまたは10mg/kg)、及び参照化合物10mg/kg(オベチコール酸(OCA)またはエラフィブラノル(ELA、GFT505)いずれか)を投与した。動物の体重測定は、実験の全期間中、毎日行った。動物に、21日間(9週目~12週目)、試験化合物及び参照化合物を投与した。血糖は、処置開始前、11日目、及び最終日に見積もった。H&E染色、マッソントリクローム染色、及びオイルレッドO(ORO)染色を含む組織病理学分析を、肝臓組織で行った。
グルコース結果:疾患対照に比べて、化合物17(10mg/kg、i.p.)は、血漿グルコースを17.4%低下させた(p<0.01)が、OCAとELAのどちらもグルコースを低下させなかった。
体重結果:試験化合物及び参照化合物を用いた21日間の処置後、エラフィブラノルは、処置後7日目(p<0.05)及び12日目(**p<0.01)に、体重の統計上有意な(p<0.05)上昇を示した(表4)。化合物17は、3mg/kg及び10mg/kg用量で、2番目に少ない、及び最も少ない体重増加をもたらし、どちらも疾患対照より少なかった。エラフィブラノル動物は、最大体重をもたらし(21日目にナイーブ対照に対して+43%)、続いてオベチコール酸(21日目にナイーブ対照に対して+28%)が多く、両方とも、疾患対照よりも高く、また化合物17のいずれかの用量(3mg/kg:+1.3%;10mg/kg:21日目にナイーブ対照に対して-43%)よりも高かった。
Figure 0007249508000096
肝臓重量/体重結果:疾患対照と比較した場合、化合物17は、3mg/kg及び10mg/kg用量で、肝臓対体重比を、0.066から、それぞれ0.054(#p<0.05)及び0.055(-18.5%及び-16.2%)に低下させた。オベチコール酸は、比を0.058(-11%)に低下させ、エラフィブラノルは、比を+40%上昇させて、0.092にした(###p<0.001)。
肝臓コラーゲン沈着:疾患対照群(コラーゲン沈着の増加が観察された)と比較して、全ての処置群は、肝臓組織のコラーゲン沈着の減少を示した。マッソントリクローム染色面積の定量化は、コラーゲン線維化面積(CPA)パーセンテージが、化合物17を3mg/kgまたは10mg/kg用量で用いた場合に、それぞれ、29%及び20%減少したことを示す。オベチコール酸及びエラフィブラノルは、肝臓組織のコラーゲン沈着を、それぞれ、50%及び54%減少させた。
NASスコア結果:化合物17は、3mg/kg(p<0.05)及び10mg/kg(p<0.05)両方で、NASを有意に低下させた。オベチコール酸についてのNASは、3.20であり、エラフィブラノルでは2.67であった(**p<0.05)。しかしながら、強調すべきは、オイルレッドO(ORO)染色により測定した脂肪肝スコアの方が、より正確な脂肪肝測定値と見なされるということである。OROスコアは、オベチコール酸(-1%)またはエラフィブラノル(-11%)のいずれよりも化合物17処置した動物の方が大幅に低かった(疾患対照と比べて-28%及び-52%)。
上記の結果は、NASにより示されるとおり、化合物17(3mg/kg及び10mg/kg用量)が、エラフィブラノルと同様に、またオベチコール酸よりも大幅に、脂肪肝及び肝臓の小葉炎症を顕著に低下させることを実証する。化合物17は、体重増加、肝臓対体重比、空腹時血糖、及びORO染色により測定した場合の肝臓脂肪蓄積も減少させた。化合物17は、マッソントリクローム染色により測定した場合に、オベチコール酸及びエラフィブラノルによるよりもコラーゲン染色を減少させる傾向にあった。これらの試験結果は、化合物17が、NASHの治療に有用である可能性を実証する。
実施例7:突発性肺線維症(IPF)に対する化合物17処置の効果
目的:この試験の目的は、オスC57BL/6マウスのブレオマイシン誘導型突発性肺線維症モデルにおける化合物17の有効性を判定することであった。
試験手順:化合物17は、4日ごとに新しく作製した。必要量の試験化合物を、ガラスバイアルに量り取り、純度係数を計算した。1mg/ml(10mg/kg)の原液を、蒸留水(pH8)で作製し、1mg/ml原液の系列希釈により、引き続き3及び1mg/kg用量(濃度)を得た。無色透明溶液が得られた。動物には、14日目から28日目まで1日1回、化合物17を、1mg/kg、3mg/kg、及び10mg/kg、i.p.(腹腔内)で投与した。
ピルフェニドンを、ガラスバイアルに量り取り、0.5%メチルセルロースに懸濁させて、10mg/ml配合物を得た。無色均一懸濁液が観察された。動物には、14日目から28日目まで、ピルフェニドンを100mg/kg、p.o.、b.i.d.で投与した。
結果:Ashcroftシステムに基づく線維症グレード分け及びマッソントリクローム染色に基づくコラーゲン線維化面積パーセンテージにより正常群と比較した場合に、14日目及び28日目の両方で、著しい肺線維症(図2)が、疾患群で示された。疾患群と比較した場合に、Ashcroftスコア及びコラーゲン線維化面積パーセンテージの低下により明らかなとおり、ピルフェニドン、100mg/kg群及び化合物17、10mg/kg群の両方で、肺線維症の顕著な軽減が存在した。
結論:H&E染色及びマッソントリクローム染色による分析(図1;p.o.=経口;b.i.d.=1日2回)は、ブレオマイシン点眼後14日目及び28日目に、疾患対照群で肺組織の重篤な線維症を示した。治療モデルでは、ブレオマイシン点眼後14日目及び28日目まで、化合物17、10mg/kgを毎日投与することで、肺線維症が減少した。組織病理学的分析及びデータに基づき、ピルフェニドン及び化合物17(10mg/kg用量)の有効性は、同等であった。
実施例8:インスリン及び耐糖性に対する化合物17処置の効果
一酸化窒素(NO)は、心血管の健康を維持する上で最も重要な分子の1種であり、インスリンシグナル伝達経路の一部である。恒常酵素である、内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)によるNO産生及びNOの細胞貯蔵形である、S-ニトロソグルタチオン(GSNO)の産生は、血流及び組織への栄養送達の正常な生理的調節に必須である。NO及びGSNOは、ヒト身体において最も重要なシグナル伝達分子のうちの2種であり;NO及びGSNO機能の損失は、循環器疾患及び糖尿病の最初期の指標及びマーカーのうちの1種である。多数の臨床試験からも、真性糖尿病を罹患しているヒトにおいて重篤な内皮機能障害が明白に報告されている。そのうえさらに、糖尿病におけるNO経路の機能障害は、心血管合併症の発生率上昇の原因であると考えられている。
II型糖尿病(「T2D」)で生じる循環グルコース、インスリン、及びサイトカインの増加は、全てが、独立して、実験的研究ではeNOS酵素活性を損なうことが示されている。独立してまたは同調して作用するこれらの状態は全て、eNOS酵素を機能不全にする可能性がある。そのうえさらに、糖尿病患者の血漿に生じる進行したグリコシル化最終産物は、内皮により形成されるどのようなNOも非常に素早くクエンチすることができ、このことが、糖尿病における欠陥内皮依存性血管拡張の原因となる主要な機構であると考えられる。eNOS機能損傷及び血管NO生態利用度の低下の生理学的意義は、真性糖尿病の患者において様々な臓器への血流を減少させるように機能する可能性がある。したがって、ニトロシル化及びニトロシル化に基づくシグナル伝達を復元及び豊富に(replete)する新たな戦略を開発することは、何よりも重要であり、世界中で何百万人もの命を救い、糖尿病における心血管及び他の負荷を低下させる可能性がある。
試験手順:6週間胃内インスリン及びグルコース負荷試験で、db/dbマウスに、化合物17を10mg/kgで6週間qdで経口投与して、化合物17を試験した。オスdb/dbマウスは、6週齢で試験を開始し、糖尿病表現型を増加させるため60%高脂質食を与えた。
血管反応性:Db/dbマウス大動脈区域を、酸素添加PBS(95%O及び5%CO)中、37℃で平衡化した。平衡化後、1μMのフェニレフリンを、準最大収縮のため各環に加えた。安定化後、化合物17を環に加え、アセチルコリン(「Ach」)及びA23187(5-(メチルアミノ)-2-({(2R,3R,6S,8S,9R,11R)-3,9,11-トリメチル-8-[(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)エチル]-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ-2-イル}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-4-カルボン酸)について10-8M~10-5Mの用量反応として大動脈区域の筋緊張に対する効果を張力計でモニタリングした。8-イソプロスタンを、血漿で測定し、心臓ホモジネートを、標準Elisa法により測定した。
結果は、化合物17が、インスリン及び耐糖性を統計上有意に低下させたことを示す(図3~図6)。また、化合物17は、重篤に衰弱した糖尿病マウスの生存率を66%上昇させ、それらの血管反応性を高めた(図8~図10)。
フリーラジカル酸素含有ラジカルによりもたらされる酸化ストレスは、多くの炎症性、酸化体由来、及び線維性疾患の原因のなかでも根本原因である。酸化ストレスの産物は、検討している疾患における損傷の標的組織中のF2-イソプロスタン量を定量することにより最もよく測定される。イソプロスタンは、独特な一連のプロスタグランジン様化合物であり、in vivoでは、フリーラジカルが開始するアラキドン酸過酸化反応が関与する非酵素機構を介して形成される。F2-イソプロスタン(「F2-IsoPs」)の定量は、in vivoでの酸化ストレス状態を評価する正確な方法となる。F2-IsoPsは、アラキドン酸及び他の脂肪酸の過酸化反応が関与する非シクロオキシゲナーゼフリーラジカル触媒機構により生成するプロスタグランジン様化合物である。図10に示すデータは、化合物17が、T2D病理の標的の1つである、心臓組織中のF2-IsoPs(すなわち、心筋8-イソプロスタン)の量を有意に低下させることを実証する。化合物17のF2-IsoPsを減少させる能力は、化合物17が、酸化体損傷を減少させ、Nrf-2抗酸化体反応系を誘導する可能性があることも示す。酸化体損傷は、多くの重大な線維性及び炎症性疾患の根底にある病態生理を駆動することから、化合物17、及び本開示の他のGSNOR阻害剤は、そうした疾患の多くに対して活性である可能性があると考えられる。
実施例9:炎症に対する化合物17処置の効果
このLPS/サイトカインアッセイは、健康なマウスで行い、LPSにより誘導されたサイトカインIL-6、IL-17、及び23のレベルを測定した。化合物を、LPSの前後、様々な時点で、投与し(経口(「p.o.」)または静脈内(「i.v.」)いずれかで)、サイトカインをLPS後に様々な時点で測定する。IL-6放出に対する試験化合物の効果(表5)を、図7に示す。IL-17及びIL-23放出に対する試験化合物の効果(表6)を、それぞれ、図11及び図12に示す。
Figure 0007249508000097
Figure 0007249508000098
Figure 0007249508000099
実施例10:関節リウマチに対する化合物17処置の効果
化合物17を、DBAJ1マウスのコラーゲン誘導型関節炎モデルで試験した。化合物17は、治療モデルとして関節炎が確立した8日目に開始し、それからDBAJ1マウスを化合物17で毎日処置した(15mg/kg)。マウスには、0日目にウシコラーゲンII+完全アジュバントを投与した。臨床スコアは、以下のように定めた:0=正常;0.5=紅斑及び浮腫が1本の指のみにある;1=紅斑及び軽度浮腫が足蹠、または足首、または2~5本の指にある;2=紅斑及び中度の浮腫が2つの関節にある(足蹠、足首、2~5本の指);3=紅斑及び重度の浮腫が足全体にある;4=腫脹は減少し変形により四肢が不自由になる。データを図13に示す(1群あたり10匹のマウス、平均±SD)、データは、化合物17が、マウスモデルで関節炎を阻害することを実証する。
DBAJ1マウスによる関節リウマチのコラーゲン誘導型関節炎モデルにおける抗コラーゲン抗体の測定は、抗コラーゲンELISAキットにより標準方法で行った。図14に示すデータは、コラーゲン誘導型関節炎のマウスモデルにおいて、化合物17が抗コラーゲン抗体の産生を阻害することを実証する。
いくつかの実施形態を例示及び説明してきたものの、当業者なら、上記の明細書を読んだ後に、本開示の化合物、または本明細書中記載されるとおりのそれらの塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、もしくはラセミ混合物に対して、変更、等価交換、及び他の種類の改変を実施することが可能である。上記に記載される各態様及び実施形態は、ありとあらゆるその他の態様及び実施形態に関して、開示されるとおりにそのような改変形態または態様を包含していたあるいはそれらを組み込んでいたとも言える。
本開示は、本明細書中記載される特定の態様に関しても限定されず、そのような態様は、本開示の個々の態様の1つの例示であることを意図するものである。本開示の多くの修飾及び改変が、当業者に明らかであるとおり、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことが可能である。本明細書中列挙されるものだけでなく、本開示の範囲内に含まれる機能的に等価な方法が、上記の説明から当業者に明らかであるだろう。そのような修飾及び改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。当然のことながら、本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化化合物、または生体系に限定されず、これらは、当然、変更可能である。同じく当然のことながら、本明細書中使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することを意図しない。すなわち、本明細書は、本開示の広がり、範囲、及び趣旨に関する例示としてのみ見なされるものであり、本開示は添付の特許請求の範囲、本明細書中の定義、及びそれらのあらゆる等価物によってのみ示されることが意図される。
本明細書中例示として記載される実施形態は、本明細書中具体的に開示されない任意の要素(単数または複数)または制限(単数または複数)がなくても、適切に実行可能である。すなわち、例えば、「comprising(含む)」、「including(含む)」、「containing(含有する)」などの用語は、拡張的にかつ非制限的に読まれるべきである。さらに、本明細書中採用される用語及び表現は、限定するためではなく説明するための用語として使用されてきており、そのような用語及び表現の使用には、示され説明される特長あるいはその一部分のどのような等価物も排除する意図は存在せず、そうではなくて、特許請求の技術の範囲内で様々な修飾が可能であると認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に記載される構成要素及び特許請求の技術の基本的及び新規特長に実質的に影響を及ぼさない付加構成要素を含むことが理解される。「consisting of(からなる)」という語句は、指定されないどのような構成要素も排除する。
また、本開示の特長または態様がマーカッシュ群で記載される場合、当業者は、本開示が、それにより、そのマーカッシュ群の任意の個別の構成要因または構成要因のサブグループでも記載されているものと理解するだろう。全般的開示の範囲内に含まれるより狭い種及び亜属種も、それぞれ本開示の一部を形成する。このことは、本開示の全般的説明に、除外される材料が本明細書中具体的に記載されているか否かに関わらず、その属から任意の対象を除外するという条件または否定的限定が付く場合も含む。
当業者には当然のことながら、ありとあらゆる目的に関して、特に書面で説明を提供するという点で、本明細書中開示される全ての範囲は、その範囲のありとあらゆる可能なサブ範囲及びサブ範囲の組み合わせも包含する。記載される範囲のどれであっても、その同一範囲を少なくとも二等分、三等分、四等分、五等分、十等分などに分けることができ、そのことが十分に説明されていると、容易に認識することができる。限定ではなく例として、本明細書中記載される各範囲は、下側3分の1、中央3分の1、及び上側3分の1などに容易に分けることができる。同じく当業者には当然のことながら、「最大で」、「少なくとも」「超」、「未満」などの言葉は全て、記載される数字を含み、上記のとおり引き続きサブ範囲に分けることが可能な範囲を示す。最後に、当業者には当然のことながら、範囲は、個々の構成員それぞれを含む。
本明細書中参照される全ての刊行物、特許出願、交付済み特許、及び他の文書(例えば、雑誌、論文、及び/または教科書など)は、個々の刊行物、特許出願、交付済み特許、または他の文書が、そのまま全体で参照により援用されると具体的かつ個別に示されたかのように、本明細書中参照として援用される。参照により援用される文章に含まれている定義は、それらが本開示の定義と矛盾する限りにおいて除外される。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲において、請求項が有すると認められる等価物の全範囲と合わせて、記載される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式1(a)の化合物:
Figure 0007249508000100

I(a)
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であって、式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC 1-3 ハロアルキルであり;
は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される、
前記化合物。
(項2)
式IIの化合物:
Figure 0007249508000101

II
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
qは、1であり;
各Xは、独立して、FまたはCF であり;
は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され;
は、結合、またはC -C アルキルであり;ならびに
は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される、
前記化合物。
(項3)
前記化合物は、以下の式III(a):
Figure 0007249508000102

III(a)
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中:
各Xは、独立して、FまたはCF であり;
は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル;及び-アルキレン-カルボキシルエステルからなる群より選択され;ならびに
Wは、アルキレン、置換アルキレン、-O-アルキレン、置換-O-アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、-O-ヘテロアリーレン、及び置換-O-ヘテロアリーレンからなる群より選択され;ならびに
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCF からなる群より選択される、
上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物は、以下の式IV:
Figure 0007249508000103

IV
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中:
Xは、FまたはCF であり;
Wは、結合、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及び置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され;
は、結合、またはC -C アルキルであり;
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCF からなる群より選択され;ならびに
は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される、
上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物は、以下の式V:
Figure 0007249508000104


あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であって、
式中:
及びX は、同一であって、H、F、及びCF から選択され;
は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され;
は、H、C -C アルキル、またはCF であり;
Lは、結合または
Figure 0007249508000105

であり;
Qは、CHまたはNであり;ならびに
は、CHまたはNであるが;
ただし、Q及びQ は、両方ともNであることはない、
上記項1に記載の化合物。
(項6)
は、置換アルキル、置換アリール、またはアシルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項7)
は、置換アルキルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項8)
は、
Figure 0007249508000106

である、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項9)
は、置換アリールである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項10)
は、
Figure 0007249508000107

である、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
は、アシルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項12)
は、シアノ置換されたアルキルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項13)
は、カルボキシル、C -C アルキレン-カルボキシル、C -C アルケニレン-カルボキシル、-O-C -C アルキレン-カルボキシル、またはヘテロアリールである、上記項1に記載の化合物。
(項14)
は、カルボキシルまたはC -C アルキレン-カルボキシルである、上記項1または上記項13に記載の化合物。
(項15)
QはCHであり、Q はCHである、上記項5に記載の化合物。
(項16)
Lは結合である、上記項5または上記項15に記載の化合物。
(項17)
本明細書中提示される表に記載されるとおりの化合物。
(項18)
薬学上許容される賦形剤、及び上記項1から17のいずれか1項に記載の化合物1種または複数を含む、医薬組成物。
(項19)
S-ニトロソグルタチオンレダクターゼの阻害方法であって、細胞を、有効量の上記項1から17のいずれか1項に記載の化合物1種または複数あるいは上記項18に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項20)
S-ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療方法であって、有効量の上記項1から17のいずれか1項に記載の化合物一種または複数あるいは上記項18に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。

Claims (5)

  1. 以下:
    Figure 0007249508000108
    から選択される化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. 薬学上許容される賦形剤、及び請求項に記載の化合物1種または複数を含む、医薬組成物。
  3. S-ニトロソグルタチオンレダクターゼの阻害における使用のための組成物であって、請求項に記載の化合物を含む、組成物。
  4. S-ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、請求項に記載の化合物を含み、ここで、前記疾患または障害が、呼吸器系疾患、心血管系疾患、腫瘍性疾患、加齢性、代謝性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、酸化体由来疾患、炎症性疾患、線維性疾患、または炎症性腸疾患である、組成物。
  5. S-ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、請求項に記載の化合物を含み、ここで、前記疾患または障害が、関節リウマチ、自己免疫性網膜症、木質性結膜炎、自己免疫性ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、粥状動脈硬化、全身性硬化症、またはバロ同心硬化症である、組成物。
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