JP7249508B2 - カルバゾール化合物及びその使用法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2017年4月11日出願の米国仮出願番号第62/484128号、及び2017年9月28日出願の米国仮出願番号第62/565044号の優先権を主張し、これらは全体が本明細書中参照により援用される。
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
p及びqは、1であり;
各Xは、独立して、FまたはCF3であり;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリール-カルボキシル、-アルキル-カルボキシル、及び-アルキル-カルボキシルエステルからなる群より選択され;ならびに
R3は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される。
本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。さらに、本明細書中使用される用語または記号について、以下に記載される定義がないものについては、それが当該分野で通常有する意味を持つものとする。
本開示は、GSNORを阻害するための、化合物、組成物、及びこれら化合物または組成物の使用方法に関する。同じく提供されるのは、GSNORにより少なくとも部分的に影響を受ける疾患または障害を治療する目的に有用な方法である。
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC1-3ハロアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R1は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
R3は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される。
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC1-3ハロアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、R2の各アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
R1は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
R3は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオからなる群より選択され、R3の各アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
各R10は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、=NH、-OR20、-SR20、-NR20R21、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR20R21、-OC(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-S(O)1-2R20、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1-2R21、-NR20S(O)1-2NR21R22、-NR20C(O)R21、または-NR20C(O)OR21であり、R10の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換され;
各R11は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR25、-SR25、-NR25R26、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR25R26、-OC(O)NR25R26、-NR25C(O)NR25R26、-S(O)1-2R25、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1-2R26、-NR25S(O)1-2NR25R26、-NR25C(O)R26、または-NR25C(O)OR26であり、R11の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
R20、R21、及びR22は、それぞれ、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)NR40R41、-S(O)1-2R40、または-S(O)1-2NR40であり、R20、R21、及びR22の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換されるか;あるいは
R20、R21、及びR22のうち2つは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロ、オキソ、またはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
R25及びR26はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
R25及びR26は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;ならびに
R40及びR41はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
R40及びR41は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であり、
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、F、CI、またはCF3であり;
R1は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
R3は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アリーレン-カルボキシルエステル、-オキシアルキレン-カルボキシル、-オキシアルキレン-カルボキシルエステル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、及び-アルケニレン-カルボキシルエステルからなる群より選択される。
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であり、
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC1-3ハロアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、R2の各アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
R1は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
R3は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオからなる群より選択され、R3の各アルキル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロアリールチオは、任意選択で、1~3つのR10で置換され;
各R10は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR20、-SR20、-NR20R21、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR20R21、-OC(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-S(O)1-2R20、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1-2R21、-NR20S(O)1-2NR21R22、-NR20C(O)R21、または-NR20C(O)OR21であり、R10の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換され;
各R11は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR25、-SR25、-NR25R26、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR25R26、-OC(O)NR25R26、-NR25C(O)NR25R26、-S(O)1-2R25、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1-2R26、-NR25S(O)1-2NR25R26、-NR25C(O)R26、または-NR25C(O)OR26であり、R11の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
R20、R21、及びR22は、それぞれ、独立して、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)NR40R41、-S(O)1-2R40、または-S(O)1-2NR40であり、R20、R21、及びR22の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、任意選択で1~3つのR11で置換されるか;あるいは
R20、R21、及びR22のうち2つは、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロ、オキソ、またはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;
R25及びR26はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
R25及びR26は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;ならびに
R40及びR41はそれぞれ、独立して、水素またはC1-12アルキルであり、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換され;あるいは
R40及びR41は、それらが結合した原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、独立して、任意選択で1~3つのハロまたはC1-12アルキルで置換され、C1-12アルキルは、独立して、任意選択で1~3つのオキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノで置換される。
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中:
m、n、q、X、R2、及びR3は、上記で定義されるとおりであり;
W1は、結合またはC1-C4アルキルであり;
Z1は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される。
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
m、n、p、X、R1、及びR2は、上記で定義されるとおりであり;
Wは、結合、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及び置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され;
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCF3からなる群より選択される。
あるいは、その互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
m、n、p、X、R1、及びR2は、上記で定義されるとおりであり;
Wは、アルキレン、置換アルキレン、-O-アルキレン、置換-O-アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、-O-ヘテロアリーレン、及び置換-O-ヘテロアリーレンからなる群より選択され;
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCF3からなる群より選択される。
式中
m、n、W、W1、X、Z、Z1、及びR2は、上記で定義されるとおりである。
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であり、
式中
R2及びR3は、上記で定義されるとおりであり;
R4は、H、C1-C4アルキル、またはCF3であり;
X1及びX2は、同じであって、H、F、及びCF3から選択され;
Lは、結合または
Qは、CHまたはNであり;ならびに
Q1は、CHまたはNであるが;
ただし、Q及びQ1は、両方ともNであることはない。
6-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チエン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-7-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-ニトロフェニル)-6-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-カルボキシエチル)-9H-カルバゾール;
7-メトキシ-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-7-メトキシ-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニルフェニル)-7-メトキシ-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チエン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-メチルフェニル)-6-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チエン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
7-[(1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニルフェニル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-メチルフェニル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニルフェニル)-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-アミノカルボニル-2-メチルフェニル)-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-3-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
7-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チオフェン-2-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)-7-[(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)-7-[(オキサゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;
9-(4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)-7-[(オキサゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸;及び
9-(4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)-7-[(チアゾール-2-イルアミノ)メチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸。
式Iで表される化合物またはそれらの互変異性体及び/または薬学上許容される塩は、GSNOR阻害剤として有効に作用する可能性があり、GSNOR阻害によるニトロシル化の増加により少なくとも部分的に影響を受ける症状を治療する可能性がある。本開示の1つの態様において、1種または複数の式Iの化合物及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本開示の別の態様において、GSNORを阻害する方法及び/または本明細書中提供されるとおりの有効量の1種または複数の式Iの化合物でGSNORを阻害することにより治療可能な疾患を治療する方法が提供される。
本開示の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、入手が容易な出発物質から調製可能である。当然のことながら、典型的または好適なプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧など)が与えられているものの、他のプロセス条件も、特に記載がない限り使用可能である。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒によって変化する場合があるが、そのような条件は、最適化の定法により、当業者により決定可能である。
1つの一般的実施形態において、本方法は、出発物質として適切なニトロアリール化合物を、適切なアリールボロン酸カップリングパートナー及びパラジウムと反応させて、2-ニトロ-1,1’-ビフェニル付加体を得て(鈴木反応)、次いでこれを、相当するカルバゾールにするために、過剰なトリフェニルホスフィンの存在下で加熱することを含む。Ullmann、Stille、根岸、Heck、薗頭、Gomberg-Bachmann、及び熊田カップリングなどをはじめとする様々な方法または反応により、ニトロアリール成分が他の適切なアリール化合物とカップリング可能であることは、よく認識されている。
スキーム1
本開示は、炎症促進性メディエーター活性を低下させるGSNOR阻害活性を有する新規化合物を提供する。同じく本明細書中提供されるのは、IL-6、IL-17、またはIL-23活性を低下させるGSNOR阻害活性を有する新規化合物である。したがって、これらの化合物は、GSNOR阻害により影響を受ける(または少なくとも部分的に受ける)症状及び/または障害を治療するのに有用である。そのような症状として、喘息、運動誘発性喘息、COPD、突発性肺線維症、嚢胞性線維症による肺損傷、I型及びII型糖尿病、粥状動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋炎、心内膜炎、冠動脈疾患、心不全、虚血再灌流障害、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、肺動脈性肺高血圧症、冠動脈再狭窄、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、抹消動脈疾患、鎌状赤血球貧血、塞栓性疾患、脳血管発作、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性腎疾患、自己免疫疾患、糸球体腎炎、乾癬、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚炎、挫瘡、アトピー性皮膚炎、放射線皮膚炎、放射線直腸炎、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、慢性疼痛、加齢及び加齢性疾患、アルコール性肝疾患、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝疾患(非アルコール性脂肪性肝疾患-NAFLD)、肝炎、及び原発性硬化性胆管炎(PSC)、及び/またはそれらの合併症が挙げられる。
以下は、式I、II、III、IV、及び/またはVの化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
本開示の化合物をWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物脂肪酸トリグリセリド;Riches-Nelson、Inc.、New York)と混合することにより合計重量2.5gの坐剤を調製する。この坐剤は、以下の組成を有する:
aq.=水性
LC-MS=液体クロマトグラフィー-質量分析法
MS=質量分析法
THF=テトラヒドロフラン
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
MS=質量分析法
NaH=水素化ナトリウム
o/n=一晩
HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド=ヘキサフルオロホスファート
r.t.=室温
LAH=水素化アルミニウムリチウム
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
equiv.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HCl=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOAc=酢酸
M=モル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mp=融点
m/z=質量対電荷比
NaCl=塩化ナトリウム
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
UV=紫外
wt%=重量パーセント
μΜ=マイクロモル
最終化合物は、GC/MS分析により確認し、≧90%であることを特定した。1H及び13C NMRスペクトルは、Bruker AM400分光計(それぞれ、400及び101MHzで稼働)またはBruker AVIII分光計(それぞれ、500及び126MHzで稼働)にて、CDCl3(残存内部標準CHCl3=δ7.26)、DMSO-d6(残存内部標準CD3SOCD2H=δ2.50)、またはアセトン-d6(残存内部標準CD3COD2H=δ2.05)で記録した。記録された化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で与えられ、カップリング定数(J)は、ヘルツ単位(Hz)である。スピン多重度は、s=一重項、bs=広がった一重項、bm=広がった多重項=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、dd=二重二重項、ddd=二重二重二重項、dt=二重三重項、td=三重二重項、tt=三重三重項、及びm=多重項で記録する。
芳香族ボロン酸またはニトロ化合物は、求電子または求核芳香族置換反応により変換する。求核置換の場合、芳香族化合物出発物質は、フッ素または臭素などの有機脱離基を有する。出発物質及びイミダゾールなどの適切な求核試薬を、DMFまたは他の双極性非プロトン溶媒中、炭酸塩などの無機塩基と反応させる。反応物を水に加えて、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を1つにまとめて、10%HCl、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。
芳香族ニトロ化合物を、標準鈴木カップリング条件下(例えば無機塩基及び非プロトン有機溶媒を用いて)、アリールボロン酸及びパラジウム(0)錯体と反応させて、2-ニトロ-1,1’-ビフェニル付加体を得る。反応物を水に加えて、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を1つにまとめてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー:MeOH/DCM。
実施例1:化合物10、9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾ-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸の合成
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(中間体1、1.00g)を乾燥DMF25mLに溶解させ、この溶液に、イミダゾール(325mg)及び炭酸カリウム(750mg)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濾過し、水で十分に洗った。TLC:1スポットのみ、Rf0.50(5%MeOH含有DCM)。湿った淡黄色固体を熱EtOAcに溶解させ、濾過し、乾燥させ/MgSO4、濃縮して淡黄色固体986mgを得た。この材料は、DCM(約8mL)に容易に溶解し、これを25gシリカ(40-75u)カートリッジに添加して、0-5%MeOH/DCMを用いて10分かけてクロマトグラフィーに供した;わずかな先行物質が存在し、1-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール、I-2、は全て、6.5~8分で出てきた:ポンプ乾燥後921mg(収率75.6%)。
マイクロ波試験管中、中間体I-2(266mg)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(150mg)、及び(Ph3P)2PdCl2(66mg、触媒)を、アセトニトリル2mL及び水2mLと混合し、脱気し、そしてアルゴンを充填し直した。2相系が得られた。この混合物を、3600秒間、次いでさらに1800秒間、140℃(高温)に加熱した。黒色タール状の見た目の反応物を濾過し、EtOAcと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。上記のとおりのクロマトグラフィー後、淡黄色、純度85%のメチル=5’-(1H-イミダゾール-1-イル)-2’-ニトロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシラート、I-3、140mg(44%)を得た。GC/MS:5.736分、15%、m/e:270、239(塩基)、ジメチル[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジカルボキシラート(不純物)、及び7.081分(85%、m/e:323、292、235)、I-3.
I-3(132mg、純度85%)をジメチルアセトアミド3mLに溶解させ、トリフェニルホスフィン(227mg)を加え、溶液を210℃で1.5時間加熱した。TLC(5%MeOH/DCM)は、新たなスポットを示した。黒色反応物を水に注ぎ、EtOAcと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過し、乾固するまで濃縮し、DCMに溶解させ、上記のとおりのクロマトグラフィーを行なった。新たな生成物は、5%MeOH/DCMでRfが0.24であり、UV活性であり、365nm光で蛍光発光し、ヨウ素で褐色に染色された。65mg(収率64%)、GC/MS:m/e:291、メチル=6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、I-4、が得られた。
I-4(65mg)、アクリルアミド(32mg)、及び炭酸カリウム(46mg)を、2.5mLの乾燥DMFに加えて混合し、I-4がTLCで視認できなくなるまで、数時間、120℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcと水で分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過し、濃縮して、淡褐色固体48mg(59%)、Rf0.4(5%MeOH/DCMで2回実行)を得た。固体をジクロロメタンに加えて精製し(triturated)、非常に明るい淡褐色結晶として、メチル=9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、I-5、33.6mgを得た。GC/MS:m/e:362.
I-5を、1NのNaOH/水中で、透明溶液が得られるまで加熱した。1NのHCl溶液を加えて、9-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸、化合物10の白色沈殿を得た。これをろ過し、減圧乾燥させた。
生物学的試験:表1の化合物10及び化合物17を、マウス炎症アッセイで試験した。簡単に述べると、CD-1マウスに、強力なサイトカイン誘導物質、細菌性リポ多糖類(LPS)をI.P.注射する12時間前に、化合物を投与した。LPSの注射から6時間後にマウスを安楽死させ、マウスの血清を標準方法により調製した。各実験動物の血清中のIL-6濃度を、Enzo製IL-6 ELISAキットを使用して測定した。試験した化合物は、活性であった。
目的:オスC57BL/6マウスにおける非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する化合物17処置の効果を評価すること。
目的:この試験の目的は、オスC57BL/6マウスのブレオマイシン誘導型突発性肺線維症モデルにおける化合物17の有効性を判定することであった。
一酸化窒素(NO)は、心血管の健康を維持する上で最も重要な分子の1種であり、インスリンシグナル伝達経路の一部である。恒常酵素である、内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)によるNO産生及びNOの細胞貯蔵形である、S-ニトロソグルタチオン(GSNO)の産生は、血流及び組織への栄養送達の正常な生理的調節に必須である。NO及びGSNOは、ヒト身体において最も重要なシグナル伝達分子のうちの2種であり;NO及びGSNO機能の損失は、循環器疾患及び糖尿病の最初期の指標及びマーカーのうちの1種である。多数の臨床試験からも、真性糖尿病を罹患しているヒトにおいて重篤な内皮機能障害が明白に報告されている。そのうえさらに、糖尿病におけるNO経路の機能障害は、心血管合併症の発生率上昇の原因であると考えられている。
このLPS/サイトカインアッセイは、健康なマウスで行い、LPSにより誘導されたサイトカインIL-6、IL-17、及び23のレベルを測定した。化合物を、LPSの前後、様々な時点で、投与し(経口(「p.o.」)または静脈内(「i.v.」)いずれかで)、サイトカインをLPS後に様々な時点で測定する。IL-6放出に対する試験化合物の効果(表5)を、図7に示す。IL-17及びIL-23放出に対する試験化合物の効果(表6)を、それぞれ、図11及び図12に示す。
化合物17を、DBAJ1マウスのコラーゲン誘導型関節炎モデルで試験した。化合物17は、治療モデルとして関節炎が確立した8日目に開始し、それからDBAJ1マウスを化合物17で毎日処置した(15mg/kg)。マウスには、0日目にウシコラーゲンII+完全アジュバントを投与した。臨床スコアは、以下のように定めた:0=正常;0.5=紅斑及び浮腫が1本の指のみにある;1=紅斑及び軽度浮腫が足蹠、または足首、または2~5本の指にある;2=紅斑及び中度の浮腫が2つの関節にある(足蹠、足首、2~5本の指);3=紅斑及び重度の浮腫が足全体にある;4=腫脹は減少し変形により四肢が不自由になる。データを図13に示す(1群あたり10匹のマウス、平均±SD)、データは、化合物17が、マウスモデルで関節炎を阻害することを実証する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式1(a)の化合物:
I(a)
あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、または重水素化類似体であって、式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
各Xは、独立して、ハロまたはC 1-3 ハロアルキルであり;
R 2 は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R 1 は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシルエステル、-アルケニレン-カルボキシル、-O-アルキレン-カルボキシル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;ならびに
R 3 は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択される、
前記化合物。
(項2)
式IIの化合物:
II
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中:
m及びnは、独立して、0または1であり;
qは、1であり;
各Xは、独立して、FまたはCF 3 であり;
R 2 は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アシルアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R 3 は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され;
W 1 は、結合、またはC 1 -C 4 アルキルであり;ならびに
Z 1 は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される、
前記化合物。
(項3)
前記化合物は、以下の式III(a):
III(a)
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中:
各Xは、独立して、FまたはCF 3 であり;
R 1 は、カルボキシル、カルボキシルエステル、-アリーレン-カルボキシル、-アルキレン-カルボキシル;及び-アルキレン-カルボキシルエステルからなる群より選択され;ならびに
Wは、アルキレン、置換アルキレン、-O-アルキレン、置換-O-アルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、-O-ヘテロアリーレン、及び置換-O-ヘテロアリーレンからなる群より選択され;ならびに
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCF 3 からなる群より選択される、
上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物は、以下の式IV:
IV
あるいはその互変異性体、溶媒和物、または薬学上許容される塩であって、
式中:
Xは、FまたはCF 3 であり;
Wは、結合、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、及び置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され;
W 1 は、結合、またはC 1 -C 4 アルキルであり;
Zは、水素、アミノ、置換アミノ、及びCF 3 からなる群より選択され;ならびに
Z 1 は、カルボキシルまたはカルボキシルエステル基からなる群より選択される、
上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物は、以下の式V:
V
あるいはその互変異性体または薬学上許容される塩であって、
式中:
X 1 及びX 2 は、同一であって、H、F、及びCF 3 から選択され;
R 3 は、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、置換ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、置換ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、及び置換ヘテロアリールチオからなる群より選択され;
R 4 は、H、C 1 -C 4 アルキル、またはCF 3 であり;
Lは、結合または
であり;
Qは、CHまたはNであり;ならびに
Q 1 は、CHまたはNであるが;
ただし、Q及びQ 1 は、両方ともNであることはない、
上記項1に記載の化合物。
(項6)
R 2 は、置換アルキル、置換アリール、またはアシルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項7)
R 2 は、置換アルキルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項8)
R 2 は、
である、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項9)
R 2 は、置換アリールである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項10)
R 2 は、
である、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
R 2 は、アシルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項12)
R 2 は、シアノ置換されたアルキルである、上記項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
(項13)
R 1 は、カルボキシル、C 1 -C 6 アルキレン-カルボキシル、C 1 -C 6 アルケニレン-カルボキシル、-O-C 1 -C 6 アルキレン-カルボキシル、またはヘテロアリールである、上記項1に記載の化合物。
(項14)
R 1 は、カルボキシルまたはC 1 -C 6 アルキレン-カルボキシルである、上記項1または上記項13に記載の化合物。
(項15)
QはCHであり、Q 1 はCHである、上記項5に記載の化合物。
(項16)
Lは結合である、上記項5または上記項15に記載の化合物。
(項17)
本明細書中提示される表に記載されるとおりの化合物。
(項18)
薬学上許容される賦形剤、及び上記項1から17のいずれか1項に記載の化合物1種または複数を含む、医薬組成物。
(項19)
S-ニトロソグルタチオンレダクターゼの阻害方法であって、細胞を、有効量の上記項1から17のいずれか1項に記載の化合物1種または複数あるいは上記項18に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項20)
S-ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療方法であって、有効量の上記項1から17のいずれか1項に記載の化合物一種または複数あるいは上記項18に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
Claims (5)
- 薬学上許容される賦形剤、及び請求項1に記載の化合物1種または複数を含む、医薬組成物。
- S-ニトロソグルタチオンレダクターゼの阻害における使用のための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- S-ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含み、ここで、前記疾患または障害が、呼吸器系疾患、心血管系疾患、腫瘍性疾患、加齢性、代謝性疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、酸化体由来疾患、炎症性疾患、線維性疾患、または炎症性腸疾患である、組成物。
- S-ニトロソグルタチオンレダクターゼが少なくとも部分的に介在する疾患または障害の治療における使用のための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含み、ここで、前記疾患または障害が、関節リウマチ、自己免疫性網膜症、木質性結膜炎、自己免疫性ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、粥状動脈硬化、全身性硬化症、またはバロ同心硬化症である、組成物。
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Angelo D. FAVIA et al.,Identification and Characterization of Carprofen as a Multitarget Fatty Acid Amide Hydrolase/Cyclooxygenase Inhibitor,Journal of Medicinal Chemistry,2012年,vol.55, no.20,p.8807-8826 |
SUN,X. et al.,Structure-activity relationship of pyrrole based S-nitrosoglutathione reductase inhibitors: Carboxamide modification,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2012年,Vol.22, No.6,p.2338-2342 |
ZHANG,S. et al.,Syntheses, structures, luminescent and gas adsorption properties of five new interpenetrated, 2D and 3D metal-organic frameworks based on a semi-rigid bis(imidazole)-carbazole ligand,Polyhedron,2015年,Vol.102,p.401-409 |
ZHOU,H. et al.,A new ligand for the formation of a 3D structure by C-H…O, O-H…O hydrogen-bonds and π-π interactions,Journal of Molecular Structure,2008年,Vol.892, No.1-3,p.316-319 |
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