CN110753683B - 咔唑化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了可用作S‑亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂的化合物、药物组合物和方法。

Description

咔唑化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月11日提交的美国临时申请号62/484128和2017年9月28日提交的美国临时申请号62/565044在35U.S.C.§119(e)项下的权益，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及可用作S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂的化合物、药物组合物和方法。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗各种涉及S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)的疾病或病症的方法。这些疾病或病症包括至少部分由细胞因子白介素6(IL-6)、白介素17(IL-17)或白介素23(IL-23)介导的疾病。在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物一般适用于治疗病症，包括抑制因IL-6、IL-17或IL-23过表达引起的组织和/或器官炎症。在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物一般适用于治疗病症，包括抑制因IL-6过表达引起的组织和/或器官炎症。
背景技术
一氧化氮(NO)在许多不同细胞和器官中具有重要生理作用，这一发现导致了1998年的诺贝尔奖。研究工作已尝试利用一氧化氮途径进行疾病治疗。例如，据认为一氧化氮供体或释放一氧化氮的化合物的合成将会提供治疗结果。那些研究工作大多都失败了，部分原因是一氧化氮的体内半衰期很短(以秒为计)。此外，除了在有限的应用如应用于早产儿中以外，向靶组织的有效剂量的细胞内递送一般不足以达到治疗效果。
然而，有人认为可以用酶GSNOR产生类似于一氧化氮的益处。GSNOR分解S-亚硝基-谷胱甘肽(GSNO)。GSNO是谷胱甘肽和一氧化氮的化学结合物，并且是一氧化氮的细胞稳定的储存形式。该酶能够实现亚硝基化蛋白质的形成，但采用与一氧化氮本身所用的化学机理不同的化学机理。因此，GSNOR的抑制提高了细胞内GSNO浓度及其生物利用度。这导致调节信号转导途径的蛋白质上的半胱氨酸的亚硝基化增加，亚硝基化增加对于包括至少部分由过量IL-6、IL-17或IL-23介导的疾病在内的疾病很重要。相应地，GSNOR的抑制与体内IL-6、IL-17或IL-23的表达减少有关。反过来，IL-6、IL-17或IL-23过表达也牵涉到各种各样的疾病。
相应地，抑制GSNOR对于由IL-6、IL-17或IL-23介导的那些病状和疾病将是有效的。因此，持续需要GSNOR抑制剂和治疗可能受GSNOR抑制影响的IL-6、IL-17或IL-23相关疾病或病症的方法。
发明内容
本公开部分涉及芳族含氮化合物，所述化合物抑制GSNOR，从而增加内源GSNO库。内源性GSNO量的增加会影响引发包括IL-6、IL-17或IL-23产生量减少在内的治疗益处的一系列细胞效应。本公开的芳族含氮化合物在治疗由IL-6过表达引起的病状中广泛有效。在一些实施方案中，本公开的化合物可以用于治疗由IL-6、IL-17或IL-23过表达引起的病状。
本公开的某些实施方案涉及使用这些芳族含氮化合物治疗受试者的病状，所述病状包括至少部分由IL-6过表达介导的那些病状。相应地，在一个实施方案中，本公开内容涉及缓解或改善至少部分由GSNOR介导的病状或病症的方法，所述病状或病症包括由IL-6过表达引起的病状。
本公开的某些实施方案涉及使用这些芳族含氮化合物治疗受试者的病状，所述病状包括至少部分由IL-17过表达介导的那些病状。相应地，在一个实施方案中，本公开内容涉及缓解或改善至少部分由GSNOR介导的病状或病症的方法，所述病状或病症包括由IL-17过表达引起的病状。
本公开的某些实施方案涉及使用这些芳族含氮化合物治疗受试者的病状，所述病状包括至少部分由IL-23过表达介导的那些病状。相应地，在一个实施方案中，本公开内容涉及缓解或改善至少部分由GSNOR介导的病状或病症的方法，所述病状或病症包括由IL-23过表达引起的病状。
在一些实施方案中，本公开的方法、化合物和/或组合物为预防性使用。
本公开还涉及用于抑制GSNOR的化合物、药物组合物和方法。本公开一般还适用于治疗可通过抑制GSNOR进行治疗的疾病和病症。
具体而言，在一个实施方案中，提供了式I的化合物：
其中：
m和n独立地为0或1；
p和q为1；
每个X独立地为F或CF3；
R2选自由氢、烷基、取代的烷基、酰基、酰氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
R1选自由羧基、羧基酯、-芳基-羧基、-烷基-羧基和-烷基-羧基酯组成的组；以及
R3选自由烷基、取代的烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷氧基、取代的杂环烷氧基、杂环烷硫基、取代的杂环烷硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基组成的组；
或其互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在相关的实施方案中，提供了药物组合物，其包含有效量的一种或多种式I的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，提供了抑制GSNOR的方法，该方法包括使细胞(包括神经元/小胶质细胞/侵袭性巨噬细胞)与有效量的一种或多种上述式I的化合物接触。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗至少部分由GSNOR介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的一种或多种式I的化合物或包含药学上可接受的赋形剂和有效量的一种或多种式I的化合物的药物组合物。
本文中更详细地描述了这些以及其他实施方案。
附图说明
图1示出博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化(IPF)模型中的Masson三色染色。
图2示出化合物17对博来霉素诱导的IPF小鼠模型中按Ashcroft系统分级的肺纤维化的作用。数据表示平均值±SEM纤维化分数。mpk＝mg/kg；i.p.＝腹膜内；p.o.＝经口。与未作任何处理的对照者相比，**p<0.01。单因素ANOVA，然后进行Dunnett多重比较检验。n＝7-12。
图3示出在对db/db糖尿病小鼠进行6周药物治疗后，在按每克小鼠体重腹膜内注射0.75IU人胰岛素后，化合物17对作为胃内胰岛素耐量试验(IGITT)的血葡萄糖水平的影响。
图4示出作为IGITT的化合物17组的血浆葡萄糖浓度(mg/dL)在45分钟内随时间的积分(AUC)。
图5示出对db/db糖尿病小鼠进行6周药物治疗后，在按每克小鼠体重腹膜内注射0.75IU人胰岛素后，化合物17组的有关在120分钟内随时间变化的血葡萄糖水平的胃内葡萄糖耐量试验(IPGTT)。
图6示出化合物17组的IPGTT，其以血浆葡萄糖浓度(mg/dL)在120分钟内随时间的积分(AUC)形式呈现。
图7示出化合物17对IL-6释放的影响。编号的条柱指的是下文表5的组号。
图8示出施用化合物17与施用媒介物的db/db雌性小鼠的存活率比较。
图9示出施用化合物17与施用媒介物的db/db雌性小鼠的血管反应性比较。
图10示出施用化合物17与施用媒介物的db/db雌性小鼠的循环8-异前列烷和心肌8-异前列烷比较。
图11示出预治疗对LPS诱导的IL-17释放(i.v.)的影响。编号的条柱指的是下文表6的组号。
图12示出预治疗对LPS诱导的IL-23释放(i.v.)的影响。编号的条柱指的是下文表6的组号。
图13示出化合物17与对照相比对小鼠模型中关节炎的影响。
图14示出化合物17与对照相比对胶原诱导关节炎小鼠模型中的抗胶原抗体产生量的影响。
具体实施方式
在整个本申请中，本文涉及本发明的化合物、组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施方案意在提供各种说明性实例，并且不应被解释为对替代物质的描述。相反，应当注意的是本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文中所讨论的实施方案仅是说明性的，并非意在限制本公开的范围。
1.定义
如本文中所用，下列定义应当适用，另有说明的除外。进一步地，如果本文中使用的任何术语或符号没有按照下文所述的那样进行定义，则它在本领域中应具有普通含义。
如本文和所附权利要求书中所用，在描述要素的上下文(特别是在所附权利要求书的上下文中)中单数冠词如“一个(种)(a/an)”和“该/所述(the)”以及相似的指示代词应理解为涵盖单数与复数，本文中另有说明或上下文明显矛盾的除外。本文中数值的范围的列举仅旨在用作单独地指代落在该范围内的每个单独值的简写方法，除非本文另有说明，并且每个单独值都被并入本说明书中，如同在本文中单独列举一样。本文中描述的所有方法可以按任何合适的顺序进行，本文另有说明或上下文明显矛盾的除外。本文中所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如/如”)的使用仅仅意在更好地阐明所述实施方案，并非对所述权利要求的范围作出限制，另有说明的除外。本说明书中的语言不应被解释为指示任何未要求保护的要素是必不可少的。
如本文中所用，“约”应被本领域普通技术人员所理解，并且将根据使用它的上下文在一定程度内变化。如果存在本领域普通技术人员不清楚的术语的使用，鉴于使用它的上下文，“约”将意指特定术语的正或负10％。
一般来说，提及某一元素如氢或H意在包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，它也包括氘和氚。因此，包含放射性同位素如氚、C14、P32和S35的化合物在本公开的范围内。在一些实施方案中，可以掺入到本公开的化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物可以为，例如其中掺入有放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。基于本文的公开内容，向本公开的化合物中插入此类标记的程序对本领域技术人员而言将是显而易见的。如本文中所用的“氘代类似物”是指化合物的至少一个氢被氘替代所产生的类似物。本文中所描述的化合物的“氘代类似物”指的是其中一个或多个氢(例如碳原子上的氢)被氘替代的化合物。
“烷基”是指具有1至10个碳原子，优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。该术语包括，举例来说，直链和支链烃基如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基表示具有x个碳原子的烷基。
“取代的烷基”是指具有1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基和硝基，其中所述取代基如本文中所定义。
在一些实施方案中，取代的烷基包括卤代烷基，尤其是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。在本例中，该术语被称为“卤代烷基”。卤代烷基是指如上文所定义的无支链或有支链的烷基，其中一个或多个氢原子(例如1至5个氢原子或1至3个氢原子)被卤原子替代。
在一些实施方案中，取代的烷基是被-C(O)-NH2取代的烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)，或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括，举例来说，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基在本文中有定义。-O-(取代的烷基)中优选的取代烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。在一个实施方案中，取代的烷氧基是-氧-亚烷基-羧基或氧-亚烷基羧基酯。此类取代的烷氧基由式-O-亚烷基-COOH和-O-亚烷基-羧基酯表示。
“酰基”是指基团烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文中所定义。酰基包括“酰基”CH3C(O)-。在一些实施方案中，酰基包括
“酰氧基”是指基团-O-酰基，其中酰基在本文中有定义。
“酰氨基”是指基团-酰基-氨基，其中酰基在本文中有定义，并且氨基在本文中有定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR31R32，其中R31和R32各自独立地选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环组成的组，并且其中R31和R32任选地与结合于其上的氮原子联接以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R31和R32均不为氢，并且其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文中所定义。当R31为氢且R32为烷基时，取代的氨基在本文中有时被称为烷氨基。当R31和R32均为烷基时，取代的氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，意指R31或R32为氢但并非二者都为氢。当提及二取代的氨基时，意指R31或R32均不为氢。
“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如苯(Ph))或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，所述稠合环可以是或可以不是芳族环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点位于芳族碳原子上。优选的芳族基团包括苯基和萘基。
“取代的芳基”是指被1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下组成的组：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基和硝基，其中所述取代基在本文中有定义。
在一些实施方案中，取代的芳基是被-C(O)-NH2取代的芳基。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基在本文中有定义。
“取代的芳氧基”是指基团–O-(取代的芳基)，其中取代的芳基在本文中有定义。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(＝O)-。
“羧(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-COOH或其盐。
“羧基酯(carboxyl ester)”或“羧酯(carboxy ester)”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳氧基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氰基”是指基团–C≡N。
“环烷基”是指具有单个或多个环状环(包括稠环、桥环和螺环体系)的3至10个碳原子的饱和或不饱和但非芳族的环状烷基。Cx环烷基是指具有x个环碳原子的环烷基。合适的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一个或多个环可以是芳基、杂芳基或杂环，条件是连接点通过非芳族、非杂环的饱和碳环。
“取代的环烷基”是指具有1至5个，或优选1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自由以下组成的组：氧代、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基和硝基，其中所述取代基在本文中有定义。
“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基在本文中有定义。
“取代的环烷氧基”是指-O-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基在本文中有定义。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选为氟或氯。
“羟(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指环中具有1至10个碳原子和1至4个杂原子的芳族基团，所述杂原子选自由氧、氮和硫组成的组。此类杂芳基可以具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中稠合环可以是或可以不是芳族的和/或可以含有或可以不含杂原子，条件是连接点通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的一个或多个氮和/或硫环原子任选地被氧化，以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括5或6元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫杂茂基和呋喃基。在一些实施方案中，优选的杂芳基包括5-或6-元非含氧杂芳基。在一些实施方案中，优选的杂芳基包括排除了噁唑的5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，含氮杂芳基基是通过杂芳基上的氮连接的。
“取代的杂芳基”是指被1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由与针对取代的芳基定义的一组取代基相同的一组取代基组成的组。在一些实施方案中，取代的杂芳基是具有取代基＝NH的杂芳基，例如化合物53。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基，并且“取代的杂芳氧基”是指-O-取代的杂芳基。
“杂环化合物(Heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子的饱和或部分饱和但非芳族的基团，所述杂原子选自由氮、硫或氧组成的组。杂环化合物包括单环或多个稠合环，包括稠环、桥环和螺环体系。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过非芳族环。在一个实施方案中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“取代的杂环基团”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1-5个或优选1-3个与针对取代的环烷基定义的取代基相同的取代基取代的杂环基。
杂环化合物和杂芳基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲哚啉、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]硫杂茂、噻唑、噻唑烷、硫杂茂、苯并[b]硫杂茂、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环氧基”或“杂环烷氧基”是指基团-O-(杂环基)，其中杂环基在本文中有定义。
“取代的杂环氧基”或“取代的杂环烷氧基”是指基团-O-(取代的杂环氧基)，其中取代的杂环氧基在本文中有定义。
“杂环硫基”或“杂环烷硫基”是指基团-S-(杂环基)，其中杂环基在本文中有定义。
“取代的杂环硫基”或“取代的杂环烷硫基”是指基团-S-(取代的杂环基)，其中杂环基在本文中有定义。
“杂芳硫基”是指基团-S-(杂芳基)，其中杂芳基在本文中有定义。
“取代的杂芳硫基”是指基团–S-(取代的杂芳基)，其中取代的杂芳基在本文中有定义。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环体系”是指两个环共用单个环碳原子的双环体系。
还提供了本文中所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指可用于制备适合兽类或人类药用的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是所不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括，例如与无机酸形成的盐以及与有机酸形成的盐。此外，如果本文中所描述的化合物是以酸加成盐的形式获得，则可以通过碱化该酸式盐的溶液获得游离碱。反过来，如果产物是游离碱，则可以按照用碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将会认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸等盐。同样，药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅举例说明，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，例如烷基胺(即NH2(烷基))，二烷基胺(即HN(烷基)2)，三烷基胺(即N(烷基)3)，取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))，二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)，三(取代的烷基)胺(即N(取代的烷基)3)，烯基胺(即NH2(烯基))，二烯基胺(即HN(烯基)2)，三烯基胺(即N(烯基)3)，取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))，二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)，三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3，单-、二-或三环烷基胺(即NH2(环烷基)，HN(环烷基)2，N(环烷基)3)，单、二或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。合适的胺的具体实例包括，仅举例来说、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、dl、立体异构体和外消旋形式，除非明确指出具体的立体化学。因此，本公开中使用的化合物包括如从描述中明显可见的，在任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体。外消旋混合物和非对映异构体混合物以及单个光学异构体都可以分离或合成，从而基本不含其对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些立体异构体均在本公开的范围内。
本公开的化合物可以作为溶剂化物，特别是水合物存在。“溶剂化物”是通过溶剂与化合物的相互作用形成的。还提供了本文中所描述的化合物的盐的溶剂化物。水合物可以在化合物或包含所述化合物的组合物的生产过程中形成，或者水合物可以因所述化合物的吸湿性随时间的推移而形成。本公开的化合物也可以以包括DMF、醚和醇溶剂化物等在内的有机溶剂化物的形式存在。任何特定溶剂化物的鉴别和制备均在合成有机化学或药物化学的普通技术人员的技能范围内。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或包含与环-NH-部分和环＝N-部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“治疗(Treating/treatment)”受试者的疾病或病症是指：1)防止易感或尚未表现出所述疾病或病症的症状的受试者出现所述疾病或病症；2)抑制所述疾病或病症或阻止其发展；或3)改善所述疾病或病症或使其消退。
“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物可以是人类或非人类哺乳动物有机体。
本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分，接着命名朝向连接点的相邻官能团来进行的，另有说明的除外。例如，取代基“烷氧羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。
应理解的是，在以上定义的所有取代的基团中，通过限定取代基本身具有进一步的取代基(例如，取代的芳基具有作为取代基的取代的芳基，该取代的芳基本身被取代的芳基取代等)而得到的聚合物并未打算纳入本文中。在此类情况下，此类取代基的最大数目为三个。也就是说，以上的每个定义均受以下限制约束：例如，取代的芳基仅限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
应理解的是，以上定义并非意在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
2.本公开的化合物
本公开涉及用于抑制GSNOR的化合物、组合物和使用所述化合物或组合物抑制GSNOR的方法。还提供了可用于治疗至少部分受GSNOR影响的疾病或病症的方法。
在一些实施方案中，提供了式I的化合物：
其中：
m、n、p、q、X、R1、R2和R3如上文所定义；
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
本文中的一些实施方案提供了式I(a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物，其中：
m和n独立地为0或1；
每个X独立地为卤基或C1-3卤代烷基；
R2选自由氢、烷基、取代的烷基、酰基、酰氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
R1选自由羧基、羧基酯、-亚芳基-羧基、-亚烷基-羧基、-亚烷基-羧基酯、-亚烯基-羧基、-O-亚烷基-羧基和杂芳基组成的组；和
R3选自由卤基、烷基、取代的烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷氧基、取代的杂环烷氧基、杂环烷硫基、取代的杂环烷硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基组成的组；
本文中的一些实施方案提供了式I(a)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物，其中：
m和n独立地为0或1；
每个X独立地为卤基或C1-3卤代烷基；
R2选自由氢、烷基、酰基、酰氨基、芳基和杂芳基组成的组，其中R2的每个烷基、芳基和杂芳基任选地被1至3个R10取代；
R1选自由羧基、羧基酯、-亚芳基-羧基、-亚烷基-羧基、-亚烷基-羧基酯、-亚烯基-羧基、-O-亚烷基-羧基和杂芳基组成的组；和
R3选自由卤基、烷基、氨基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳硫基组成的组，其中R3的每个烷基、氨基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳硫基任选地被1至3个R10取代；
每个R10均独立地为卤基、氰基、硝基、氧代、＝NH、-OR20、-SR20、-NR20R21、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR20R21、-OC(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-S(O)1-2R20、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1-2R21、-NR20S(O)1-2NR21R22、-NR20C(O)R21或–NR20C(O)OR21，其中R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个R11取代；
每个R11均独立地为卤基、氰基、硝基、氧代、-OR25、-SR25、-NR25R26、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR25R26、-OC(O)NR25R26、-NR25C(O)NR25R26、-S(O)1-2R25、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1- 2R26、-NR25S(O)1-2NR25R26、-NR25C(O)R26或-NR25C(O)OR26，其中R11的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1-3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
R20、R21和R22各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)NR40R41、-S(O)1-2R40或-S(O)1-2NR40，其中R20、R21和R22的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个R11取代；或者
R20、R21和R22中的两个连同与它们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基独立地任选地被1至3个卤基、氧代或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
R25和R26各自独立地为氢或C1-12烷基，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；或者
R25和R26连同与它们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；和
R40和R41各自独立地为氢或C1-12烷基，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；或者
R40和R41连同与它们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
本文中的一些实施方案提供了式I(b)的化合物：
其中：
m和n独立地为0或1；
每个X独立地为F、Cl或CF3；
R1选自由烷基、取代的烷基、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷氧基、取代的杂环烷氧基、杂环烷硫基、取代的杂环烷硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基和取代的杂芳硫基组成的组；
R2选自由氢、烷基、取代的烷基、酰基、酰氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；和
R3选自由羧基、羧基酯、-亚芳基-羧基、-亚芳基-羧基酯、-氧亚烷基-羧基、-氧亚烷基-羧基酯、-亚烷基-羧基、-亚烷基-羧基酯、-亚烯基-羧基和-亚烯基羧基酯组成的组；
或其互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
本文中的一些实施方案提供了式I(c)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘代类似物，其中：
m和n独立地为0或1；
每个X独立地为卤基或C1-3卤代烷基；
R2选自由氢、烷基、酰基、酰氨基、芳基和杂芳基组成的组，其中R2的每个烷基、芳基和杂芳基任选地被1至3个R10取代；
R1选自由羧基、羧基酯、-亚芳基-羧基、-亚烷基-羧基、-亚烷基-羧基酯、-亚烯基-羧基、-O-亚烷基-羧基和杂芳基组成的组；和
R3选自由卤基、烷基、氨基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳硫基组成的组，其中R3的每个烷基、氨基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂芳基、杂芳氧基和杂芳硫基任选地被1至3个R10取代；
每个R10均独立地为卤基、氰基、硝基、氧代、-OR20、-SR20、-NR20R21、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR20R21、-OC(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-S(O)1-2R20、-S(O)1-2NR20、-NR20S(O)1- 2R21、-NR20S(O)1-2NR21R22、-NR20C(O)R21或–NR20C(O)OR21，其中R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个R11取代；
每个R11独立地为卤基、氰基、硝基、氧代、-OR25、-SR25、-NR25R26、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR25R26、-OC(O)NR25R26、-NR25C(O)NR25R26、-S(O)1-2R25、-S(O)1-2NR25、-NR25S(O)1- 2R26、-NR25S(O)1-2NR25R26、-NR25C(O)R26或-NR25C(O)OR26，其中R11的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1-3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
R20、R21和R22各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-C(O)NR40R41、-S(O)1-2R40或-S(O)1-2NR40，其中R20、R21和R22的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个R11取代；或者
R20、R21和R22中的两个连同与它们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基独立地任选地被1至3个卤基、氧代或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
R25和R26各自独立地为氢或C1-12烷基，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；或者
R25和R26连同与它们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；和
R40和R41各自独立地为氢或C1-12烷基，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；或者
R40和R41连同与它们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1至3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
在一些实施方案中，本文中提供了式II的化合物：
其中：
m、n、q、X、R2和R3如上文所定义；
W1是键或C1-C4烷基；
Z1选自由羧基或羧基酯基组成的组；
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中提供了式III的化合物：
m、n、p、X、R1和R2如上文所定义；
W选自由键、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基和取代的杂芳氧基组成的组；
Z选自由氢、氨基、取代的氨基和CF3组成的组；
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中提供了式III(a)的化合物：
m、n、p、X、R1和R2如上文所定义；
W选自由亚烷基、取代的亚烷基、-O-亚烷基、取代的-O-亚烷基、亚芳基、取代的亚芳基、杂亚芳基、取代的杂亚芳基、-O-杂亚芳基和取代的-O-杂亚芳基组成的组；
Z选自由氢、氨基、取代的氨基和CF3组成的组；
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中提供了式IV的化合物：
其中：
m、n、W、W1、X、Z、Z1和R2如上文所定义；或其互变异构体和/或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文中提供了式V的化合物：
其中：
R2和R3如上文所定义；
R4为H、C1-C4烷基或CF3；
X1和X2是相同的，并且选自H、F和CF3；
L为键或
Q为CH或N；和
Q1为CH或N；
条件是Q和Q1不都是N；
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，Q为CH，并且Q1为CH。在一些实施方案中，L为键。
应理解的是，本文提及的式I化合物也包括式II、III、IV和V的化合物。
在一个方面，本公开提供了咔唑(苯并[b]吲哚)核心结构的一种或多种化合物，其具有如下所示的编号方案：
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是n为0。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是n为0。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是OMe，q为1，n为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1为CO2H，q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是并且R1为CO2H，q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1为CO2H，R2含有氨基羰基，q为1，m为0，n为0。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1是CO2H，R2是取代的芳基，q为1，m为0，n为0。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1是-(CH2)2CO2H，R2含有氨基羰基，q为1，m为0，n为0。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1为-(CH2)2CO2H，R2含有氨基羰基，q为1，m为1，n为0。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1为-(CH2)2CO2H，R2含有氨基羰基，q为1，m为0，n为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式I，其中R3是R1是-(CH2)2CO2H，R2含有氨基羰基，q为1。
在一些实施方案中，所述化合物具有式III，其中R3是n为0。
在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，所述化合物具有本文中公开的式，其中R1是取代的C1-C5烷基羧基。在一些实施方案中，所述化合物具有本文中公开的式，其中R3是取代的C1-C3烷基羧基。在一些实施方案中，所述化合物具有本文中公开的式，其中R3是或其酯。
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R1是羧基、C1-C6亚烷基-羧基、C1-C6亚烯基-羧基、-O-C1-C6亚烷基-羧基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1为羧基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6亚烷基-羧基。在一些实施方案中，R1是取代的C1-C6亚烷基-羧基。在一些实施方案中，R1是被1至5个卤基取代的C1-C6亚烷基-羧基。在一些实施方案中，R1是被1至5个氟取代的C1-C6亚烷基-羧基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是C1-C6亚烯基-羧基。
在一些实施方案中，R1是-O-C1-C6亚烷基-羧基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是杂芳基。在一些实施方案中，R1是5至6元杂芳基环。在一些实施方案中，R1是5至6元含氮杂芳基环。在一些实施方案中，R1是四唑环。
在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，R2是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C6取代的烷基。在一些实施方案中，R2是被-C(O)-NH2取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是被氰基取代的烷基。在一些实施方案中，R2是被氰基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2是–(CH2)4-CN。
在一些实施方案中，R2是芳基环。在一些实施方案中，R2是取代的芳基环。在一些实施方案中，R2是被1至3个基团取代的芳基环，所述基团独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO-NH2、氰基和硝基。
在一些实施方案中，R2是取代的烷基、取代的芳基或酰基。在一些实施方案中，R2是取代的烷基。在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是取代的芳基。在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是酰基。
在某些实施方案中，X是卤基。在一些实施方案中，X是C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，X是CF3。
在一些实施方案中，每个R10均独立地是卤基、氰基、硝基、-OR20、-SR20、-NR20R21、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-OC(O)OR20、-OC(O)R20、-C(O)NR20R21、-OC(O)NR20R21、-NR20C(O)NR21R22、-S(O)1-2R20、-S(O)1- 2NR20、-NR20S(O)1-2R21、-NR20S(O)1-2NR21R22、-NR20C(O)R21或–NR20C(O)OR21，其中R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个R11取代；
在一些实施方案中，每个R11均独立地是卤基、氰基、硝基、-OR25、-SR25、-NR25R26、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OC(O)OR25、-OC(O)R25、-C(O)NR25R26、-OC(O)NR25R26、-NR25C(O)NR25R26、-S(O)1-2R25、-S(O)1- 2NR25、-NR25S(O)1-2R26、-NR25S(O)1-2NR25R26、-NR25C(O)R26或-NR25C(O)OR26，其中R11的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立地任选地被1至3个卤基或C1-12烷基取代，所述C1-12烷基独立地任选地被1-3个氧代、卤基、羟基或氨基取代；
本文中提供的一些实施方案涉及表1中的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
表1
或其互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
本文中提供的一些实施方案涉及下式的化合物：
或其互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
本文中提供的一些实施方案涉及下式的化合物：
或其互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开涉及本文中公开的化合物，并且选自由以下组成的组：
或其互变异构体、溶剂化物和/或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
另外的化合物X、Y、Z、AA、AB、AC、AD和AE包括在本公开的范围内：
化合物X、Y和Z
化合物AA-AE
本文中的一些实施方案提供了选自由以下组成的组的化合物：
6-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基]-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基-2-硝基苯基)-6-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-羧乙基)-9H-咔唑；
7-甲氧基-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-甲氧基-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基苯基)-7-甲氧基-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基]-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基-2-甲基苯基)-6-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基]-9H-咔唑-2-羧酸；
7-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-9H-咔唑-2-羧酸；
6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基-2-甲基苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨基羰基-2-甲基苯基)-7-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(3-氨基-3-氧代丙基)-3-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
7-(5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)硫杂茂-2-基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氰基-2-硝基苯基)-7-((噻唑-2-基氨基)甲基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氰基-2-硝基苯基)-7-((噁唑-2-基氨基)甲基)-9H-咔唑-2-羧酸；
9-(4-氨甲酰基-2-硝基苯基)-7-((噁唑-2-基氨基)甲基)-9H-咔唑-2-羧酸；和
9-(4-氨甲酰基-2-硝基苯基)-7-((噻唑-2-基氨基)甲基)-9H-咔唑-2-羧酸；
或其互变异构体、溶剂化物和/或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开还涉及药物组合物，所述组合物包含一种或多种本文中公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本公开的化合物或包含所述一种或多种化合物的药物组合物可以与NO供体组合施用。NO供体表示一氧化氮本身或相关的氧化还原活性剂，并且更普遍地提供利用一氧化氮确定的活性。S-亚硝基化合物(包括本文中可用的S-亚硝基硫醇)的实例包括S-亚硝基谷胱甘肽、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基-γ-硫代-L-亮氨酸、S-亚硝基-δ-硫代-L-亮氨酸、S-亚硝基半胱氨酸及其乙酯、S-亚硝基-γ-甲基-L-同型半胱氨酸、S-亚硝基-L-同型半胱氨酸、S-亚硝基白蛋白和S-亚硝基半胱氨酰基甘氨酸。本文中可用的其他NO供体的实例是载体，其包括已被NO或疏水性NO供体饱和的全氟化碳、硝酸甘油、异山梨醇、硝普钠、亚硝酸乙酯、吗多明、呋喃糖胺(furoxamine)和N-羟基(N-亚硝胺)。因此，在一个实施方案中，本公开提供了一种或多种式I化合物或其互变异构体、溶剂化物和/或药学上可接受的盐与已知的NO释放剂R-(+)氨氯地平的GSNOR抑制剂的组合。
3.组合物和方法
由式I表示的化合物或其互变异构体和/或药学上可接受的盐可以有效地充当GSNOR抑制剂，并且可治疗至少部分受因GSNOR抑制引起的亚硝基化增加影响的病状。在本公开的一个方面，提供了包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在本公开的另一个方面，提供了利用有效量的本文中所提供的一种或多种式I化合物抑制GSNOR的方法，和/或利用有效量的本文中所提供的一种或多种式I化合物治疗可通过抑制GSNOR治疗的疾病的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗可通过抑制GSNOR来治疗的各种疾病或病症的方法。这些疾病包括至少部分受促炎细胞因子(包括但不限于：IL-4、-5、-6、-10、-12、13、-17和-23)和促炎趋化因子(包括但不限于：CCL-2和CCL-11)以及促炎浸润细胞(包括但不限于：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)(统称：促炎介导因子)介导的疾病。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物一般适用于治疗病症，包括抑制由促炎介导因子引起的组织和/或器官炎症。
本公开的某些实施方案涉及使用芳族含氮化合物如本文中描述的那些化合物治疗受试者的病状，所述病状包括至少部分由促炎介导因子过表达介导的那些病状。相应地，在一个实施方案中，本公开涉及缓解或改善至少部分由GSNOR介导的病状或病症(包括由促炎介导因子过表达引起的病状)的方法。
在一个实施方案中，提供了用于治疗至少部分由GSNOR表达或过表达介导并且可通过抑制GSNOR来治疗的疾病或病症的方法，其中该方法包括向受试者施用有效量的一种或多种式I化合物或包含药学上可接受的赋形剂和有效量的一种或多种式I化合物的药物组合物。
本公开的化合物可用于抑制GSNOR和/或治疗与IL-6过表达有关的病症。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于抑制GSNOR和/或治疗与IL-17过表达有关的病症。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于抑制GSNOR和/或治疗与IL-23过表达有关的病症。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于抑制GSNOR和/或治疗与IL6、IL-17或IL-23过表达有关的病症。
在其一个方法方面，本公开涉及抑制GSNOR的方法，该方法包括使含有GSNOR的细胞(包括神经元/小胶质细胞/侵袭性巨噬细胞)与有效量的一种或多种本文中所述的式I化合物接触。
在一个方面，提供了抑制GSNOR的方法，其中该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式I化合物在体内或体外接触。
在另一个方面，提供了用于预防性治疗或治疗患有可通过抑制GSNOR来治疗的病症的受试者的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的一种或多种式I化合物。
在另一个方面，提供了增加蛋白质亚硝基化的方法，其中该方法包括在GSNOR抑制导致蛋白质亚硝基化增加的条件下，使细胞与有效量的一种或多种本文中所公开的式I化合物接触。在一个方面，增加蛋白质亚硝基化的方法是在体外或体内进行的。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗促炎介导因子相关病状的方法，所述促炎介导因子相关病状选自由呼吸道、心血管、肿瘤、衰老、代谢、肾脏、肝、皮肤、自身免疫、基于氧化剂的、炎性、纤维化、炎性肠道疾病组成的组，其中该方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种式I化合物。
一些实施方案提供了治疗有需要的受试者中的IL-6、IL-17或IL-23相关病状的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的本文中所述的化合物，并且所述病状选自由呼吸道、心血管、肿瘤、衰老、代谢、肾、肝、皮肤、自身免疫、基于氧化剂的、炎性、纤维化和炎性肠道疾病组成的组。在一些实施方案中，本公开涉及治疗选自由呼吸道、心血管、肿瘤、衰老、代谢、肾脏、肝、皮肤、自身免疫、基于氧化剂的、炎性、纤维化和炎性肠道疾病组成的组的IL-6相关病状的方法，其中该方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种式I化合物。一些实施方案提供了治疗有需要的受试者中的IL-17相关病状的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的本文中所述的化合物，并且所述病状选自由呼吸道、心血管、肿瘤、衰老、代谢、肾、肝、皮肤、自身免疫、基于氧化剂的、炎性、纤维化和炎性肠道疾病组成的组。一些实施方案提供了治疗有需要的受试者中的IL-23相关病状的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的本文中所述的化合物，并且所述病状选自由呼吸道、心血管、肿瘤、衰老、代谢、肾、肝、皮肤、自身免疫、基于氧化剂的、炎性、纤维化和炎性肠道疾病组成的组。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗可通过抑制GSNOR来治疗的病状的方法，所述病状是放射毒性所致。放射毒性诱导IL-6、IL-17和IL-23的过表达。相应地，GSNOR的抑制导致IL-6、IL-17和IL-23过表达的抑制。此类方法可以在治疗或预防性环境中给接受放射治疗的受试者或处于有毒水平放射风险或已暴露于有毒水平放射的士兵或其他第一急救者施用。该方法包括向有需要的受试者施用一种或多种式I化合物，以降低放射诱导的IL-6水平。在一些实施方案中，本文中提供了包括将本文中所述的化合物施用于有此需要的受试者以降低放射诱导的IL-6、IL-17或IL-23水平的方法。在一些实施方案中，该方法包括将一种或多种式I化合物施用于有此需要的受试者以降低放射诱导的促炎介导因子水平。在一个实施方案中，所述病状是放射性直肠炎、放射性结肠炎、放射性纤维化、放射性皮炎或肺部的辐射损伤。
在另一个方面，本公开还涉及一种方法，其中一种或多种式I化合物可以与其他GSNOR抑制剂，例如抗GSNOR抗体或抗体片段、GSNOR反义iRNA或其他小分子GSNOR抑制剂一起施用，或者与本文中详细描述的其他剂组合施用。
至少部分受有关IL-6产生量的GSNOR抑制影响的疾病和/或病症包括选自由以下组成的组的疾病和/或病症：哮喘、运动诱发性哮喘、COPD、特发性肺纤维化、囊性纤维化引起的肺损伤、I型和II型糖尿病、动脉硬化症、缺血性心脏病、心肌梗死、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉疾病、心脏衰竭、缺血性再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克综合征、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、心肌病、充血性心脏衰竭、心律不齐、外周动脉疾病、镰状细胞贫血、栓塞病、脑血管意外、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉硬化症、多发性硬化症、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性肾脏疾病、自身免疫疾病、肾小球肾炎、银屑病、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、全身性硬化症、皮炎、痤疮、特应性皮炎、放射性皮炎、放射性直肠炎、缺血性中风、外伤性脑损伤、惊厥发作、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、重症肌无力、慢性疼痛、衰老和衰老疾病、酒精性肝病、肝硬化、肝纤维化、脂肪性肝病(非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC)和/或其并发症。
在一些实施方案中，提供了用于治疗至少部分受有关IL-6、IL-17或IL-23产生量的GSNOR抑制影响的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文中所述的化合物。在一些实施方案中，此类至少部分受有关IL-6、IL-17或IL-23产生量的GSNOR抑制影响的疾病或病症是哮喘、运动诱发性哮喘、COPD、特发性肺纤维化、囊性纤维化引起的肺损伤、I型和II型糖尿病、动脉硬化症、缺血性心脏病、心肌梗死、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉疾病、心脏衰竭、缺血性再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克综合征、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、心肌病、充血性心脏衰竭、心律不齐、外周动脉疾病、镰状细胞贫血、栓塞病、脑血管意外、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉硬化症、多发性硬化、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性肾脏疾病、自身免疫疾病、肾小球肾炎、银屑病、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、全身性硬化症、皮炎、痤疮、特应性皮炎、放射性皮炎、放射性直肠炎、缺血性中风、外伤性脑损伤、惊厥发作、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、重症肌无力、慢性疼痛、衰老和衰老疾病、酒精性肝病、肝硬化、肝纤维化、脂肪性肝病(非酒精性脂肪性肝病-NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎或原发性硬化性胆管炎(PSC)或其并发症。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者中的NASH的方法，其包括施用治疗有效量的如本文中所述的化合物。在一些实施方案中，通过施用本文中所述的一种或多种化合物实现NASH的症状和病状的缓解。
在一些实施方案中，将如本文中所述的化合物与用于减轻NASH的一种或多种症状的另一种治疗剂一起施用，所述用于减轻NASH的一种或多种症状的另一种治疗剂包括但不限于用于控制血葡萄糖水平的药剂、用于控制脂质水平的药剂，例如用于降低控制胆固醇的药剂、抗氧化剂、食欲抑制剂、抗肥胖剂、抗生素或消炎药。此类剂的非限制性实例包括用于控制血葡萄糖水平的剂，例如磺酰脲类如氯磺丙脲(商品名：Diabinese)、格列吡嗪(商品名：Glucotrol和Glucotrol XL)、格列本脲(商品名：Micronase、Glynase和Diabeta)和格列美脲(Amaryl)；美格列奈(meglitinide)，例如瑞格列奈(商品名：Prandin)和那格列奈(商品名：Starlix)；双胍类，例如二甲双胍(商品名：)和阿卡波糖(Precose)；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮(商品名：)、曲格列酮(商品名：)和吡格列酮(商品名：)；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(商品名)和麦戈糖醇(商品名：Glyset)；以及胰岛素，例如普兰林肽(商品名：Symlin)、艾塞那肽(商品名：Byetta)、优泌乐(商品名：Lispro)、诺和锐(商品名：Aspart)、优泌林(humulin)、诺和灵、ultralente和来得时(商品名：Glargine)；用于控制脂质水平的剂，例如vytorin、LXR激动剂、氯贝丁酯和吉非贝齐，血浆HDL升高剂，胆固醇降低剂如熊去氧胆酸(合成胆汁盐或)，胆固醇生物合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类如阿托伐他汀(Lipitor)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Altocor、Mevacor)、普伐他汀(Pravachol)、舒伐他汀(Crestor)、辛伐他汀(Zocor)和瑞舒伐他汀钙，HMG-CoA合酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合酶抑制剂)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如亚油甲苄胺；普罗布考、尼克酸(烟酸、维生素B-3)、烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂如β-谷固醇和依泽替米贝(Zatia)，胆汁酸螯合剂如考来烯胺(Questran)、考来替泊(Colestid)和考来维仑(WelChol)或交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；和LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂，贝特类(诸如氯贝丁酯、非诺贝特和吉非贝唑等)、维生素B6(也称为吡哆醇)及其生理上可接受的盐如盐酸盐；维生素B12(也称为氰钴胺)和血管紧张素II拮抗剂转化酶抑制剂；血小板聚集抑制剂如纤维蛋白原受体拮抗剂(即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)；抗生素如多粘菌素B；和抗氧化剂如硒、甜菜碱、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素：β受体阻滞剂；用于减轻体重或抑制食欲的剂如西布曲明(Meridia)、奥利司他(Xenical)、厌食药(Anorexigenics)、右旋苯丙胺(dexedrine)、地高辛、大麻素(CB 1)受体拮抗剂、利莫那班、安非他命、脂肪酶抑制剂、安非他酮、托吡酯、唑尼沙胺、芬氟拉明、芬特明(Adipex-P、Fastin、lonamin、Oby-trim、Pro-Fast、Zantryl)、苯甲曲秦(Bontril、Plegine、Prelu-2、X-Trozine、Adipost)、安非拉酮(Tenuate、Tenuate dospan)、氟西汀/苯丁胺、苯甲曲秦/苯丁胺和奥利司他/西布曲明。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂是奥贝胆酸。在一些实施方案中，所述另一种治疗剂是Elafibranor。
在一个实施方案中，所述治疗有效量是引起特定生理作用的特定量，所述特定生理作用导致所治疗病症的改善或防止与该病症相关的风险。例如，对于哮喘，治疗有效量是支气管扩张有效量；对于囊性纤维化，治疗有效量是改善气道阻塞的有效量；对于ARDS，治疗有效量是改善血氧不足的有效量；对于心脏疾病，治疗有效量是减缓心绞痛或诱导血管生成的有效量；对于高血压，治疗有效量是降低血压的有效量；对于缺血性冠脉病症，治疗量是增加血流量的有效量；对于动脉硬化症，治疗有效量是使内皮细胞功能异常逆转的有效量；对于自身免疫疾病，治疗量是减少自身免疫的有效量；对于以血管生成为特征的疾病，治疗有效量是抑制血管生成的有效量；对于可能发生血栓形成的病症，治疗有效量是防止血栓形成的有效量；对于可能发生再狭窄风险的病症，治疗有效量是再狭窄抑制有效量；对于慢性炎性疾病，治疗有效量是减轻炎症的有效量；对于可能发生凋亡的病症，治疗有效量是防止凋亡的有效量；对于阳痿，治疗有效量是达到或维持勃起的有效量；对于肥胖，治疗有效量是引起饱腹感的有效量；对于中风，治疗有效量是增加血流量或保护TIA的有效量；对于再灌注损伤，治疗有效量是增加功能的有效量；以及对于心脏和大脑的预处理，治疗有效量是细胞保护的有效量，例如如通过肌钙蛋白或CPK测量的。
本公开的化合物也可用于诊断和治疗选自由以下组成的组中的多种人类疾病：I型和II型糖尿病、肿瘤学疾病和病症、动脉硬化症、高血压、缺血性心脏病、心肌梗死、心肌炎、心内膜炎、先天性心脏病、风湿性心脏病、心脏瓣膜病、冠状动脉疾病、心脏衰竭、心源性休克、缺血性再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克综合征、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、心肌病、充血性心脏衰竭、心律不齐、外周动脉疾病、镰状细胞贫血、栓塞病和脑血管意外。例如，本公开的化合物特别可用于治疗由氧化性应激及其并发症引起的病症。
在另一个方面，本公开涉及一种方法，其中使用一种或多种式I化合物作为改善β-肾上腺素信号传导的工具。具体而言，将GSNOR抑制剂单独地或与β-激动剂组合地用于治疗或预防心脏衰竭或其他血管病症如高血压和哮喘。GSNOR抑制剂还可通过增强Gs G-蛋白、导致平滑肌松弛(例如，气道和血管)并通过减弱Gq G-蛋白来调节G蛋白偶联受体(GPCR)，从而防止平滑肌收缩(例如，在气道和血管中)。GSNOR抑制剂已被证明可以激活可溶性鸟苷酸环化酶来增加信号分子环状GMP。
在一些实施方案中，本文中提供了治疗有需要的受试者中的纤维化疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文中所述的化合物。在一些实施方案中，纤维化疾病是肺纤维化、囊性纤维化、特发性肺纤维化、癌症治疗后辐射诱发的肺损伤、肝硬化、胆管闭锁、NASH、心房纤维化、心内膜纤维化、陈旧性心肌梗死纤维化、脑胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化(膝关节、肩膀、其他关节)、克罗恩病、掌腱膜挛缩症(Dupuytren’s contracture)、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性全身纤维化、进行性大块肺纤维化、煤工尘肺、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化，或肩关节粘连性关节囊炎。
在一些实施方案中，本文中提供了治疗有需要的受试者中的自身免疫疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文中所述的化合物。在一些实施方案中，自身免疫疾病是急性播散性脑脊髓炎、急性运动轴索性神经病变、艾迪生病(Addison’s disease)、痛性肥胖症、成人发病型Still病、斑秃，强直性脊柱炎、抗肾小球基底膜性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、再生障碍贫血、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增生综合症、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌综合征、2型自身免疫性多内分泌综合征、3型自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性孕激素性皮炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴洛同心圆性硬化、白塞病、Bickerstaff脑炎、大疱性类天疱疮、乳糜泻、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、科甘综合症、冷凝集素病、复杂局部疼痛综合症、CREST综合症、克罗恩氏病、疱疹样皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、盘状红斑狼疮、子宫内膜异位症、起止点炎(enthesitis)、起止点炎相关关节炎、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、原发性混合型冷球蛋白血症、伊文氏综合征、费尔蒂综合征、纤维肌痛、胃炎、妊娠性类天疱疮、巨细胞动脉炎、古德帕斯彻氏综合征(goodpasturesyndrome)、格雷夫斯病(Graves’disease)、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、格林-巴利综合征(Guillain–Barrésyndrome)、桥本脑病、桥本甲状腺炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、化脓性汗腺炎、特发性炎症性脱髓鞘病、IgG4相关性全身性疾病、包涵体肌炎、炎症性肠病(IBD)、中间葡萄膜炎、间质性膀胱炎、青少年型关节炎、川崎病、Lambert-Eaton肌无力综合征、白细胞破裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔癣、木样结膜炎、线状IgA病、狼疮肾炎、狼疮血管炎、莱姆病(慢性)、梅尼埃病、显微镜下结肠炎、显微镜下型多脉管炎、混合性结缔组织病、Mooren溃疡、硬斑病(Morphea)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化、重症肌无力、心肌炎、肌炎、视神经脊髓炎、神经肌肉强直、眼球斜视痉挛综合征、视神经炎、奥德甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、复发性风湿病、副肿瘤性小脑退变、Parry Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、儿童链球菌感染相关性自身免疫性神经精神障碍、寻常型天疱疮、恶性贫血、急性痘疮样苔藓样糠疹、POEMS综合征、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性免疫缺陷、原发性硬化性胆管炎、进行性炎性神经病、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞发育不全、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、类风湿性血管炎、肉状瘤病、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、硬皮病、舍格林综合征(Sjogren’ssyndrome)、僵人综合症、亚急性细菌性心内膜炎、苏萨克综合症(Susac’s syndrome)、Sydenham舞蹈病、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、血小板减少症、Tolosa-Hunt综合征、横断性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、荨麻疹，荨麻疹性血管炎、血管炎或白癜风。
在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文中所述的化合物。在一些实施方案中，所述炎性疾病是阿尔茨海默氏病、强直性脊柱炎、关节炎(包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎(“RA”)和银屑病关节炎)、银屑病、哮喘、动脉硬化症、克罗恩氏病、结肠炎、特应性皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、NASH、肠易激综合征(IBS)、系统性红斑狼疮(SLE)、肾炎、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、子宫内膜异位症、先兆子痫、寻常型痤疮、寻常型痤疮，哮喘，自体免疫疾病，乳糜泻、慢性前列腺炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、炎症性肠病、间质性膀胱炎、扁平苔藓、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、耳炎、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、风湿热、鼻炎、肉状瘤病、移植排斥、血管炎、子宫纤维瘤或嗜酸细胞性食管炎。
本公开的某些化合物已被证明具有改进的安全性和效力，例如在纳摩尔浓度下抑制GSNOR的效力。一般而言，本公开的化合物已被证明在治疗包括某种形式的氧化应激作为组分的疾病或病症方面具有效力、具有改善作用和/或具有功效。
施用的活性化合物的量将根据所治疗的疾病、哺乳动物的种类和特定的施用方式、年龄、体重和疾病严重程度以及主治医生熟知的其他因素而变化。本公开的化合物的合适剂量可以是例如每日0.1mg至约1000mg、1mg至约500mg、1mg至约300mg，或1mg至约100mg。此类剂量可以每日施用一次或每日施用多于一次，例如一天2、3、4、5或6次，但优选每日1或2次。在一些实施方案中，70kg成人的总剂量在按受试者体重每次施用0.001mg/kg至约15mg/kg，或按受试者体重每次施用0.01mg/kg至约1.5mg/kg的范围内，并且此类治疗可以延长数天、数周或数月，在一些情况下延长数年。但是，应当了解的是，正如本领域技术人员所充分了解的，任何特定受试者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄速率；以前施用的其他药物；以及接受治疗的特定疾病的严重程度。
4.一般合成方法
本公开的化合物可以使用下列一般方法和程序，用容易获取的起始物料制备。应当理解，虽然列出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)，但也可使用其他工艺条件，另有说明的除外。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基团以防止某些官能团发生不希望有的反应。各种官能团的合适的保护基团以及对特定官能团的保护和去保护的合适条件为本领域所熟知。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999和其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
如果本公开的化合物含有一个或多个手性中心，则此类合物可以作为纯立体异构体，即作为单个对映异构体或d(l)立体异构体，或作为富含立体异构体的混合物来制备或分离。所有此类立体异构体(和富集的混合物)都包括在本公开的范围内，另有说明的除外。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始物料或立体选择性试剂制备。或者，可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等对此类化合物的外消旋混合物进行分离。
用于以下反应的起始物料一般为已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来进行制备。例如，很多起始物料可从商业供应商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)获取。其他物料可以用标准参考文献例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，1-15卷(John Wiley,and Sons,1991),Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，1-5卷和增补(Elsevier Science Publishers,1989),Organic Reactions，1-40卷(John Wiley,and Sons,1991),March’s Advanced OrganicChemistry,(John Wiley,and Sons，第5版，2001)，以及Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)中描述的程序及其明显的修改来进行制备。
本发明的代表性化合物的合成
在一个一般实施方案中，该方法包括使合适的硝基-芳基化合物作为起始物料与合适的芳基硼酸偶合配偶体和钯反应，得到2-硝基-1,1'-联苯加合物(Suzuki反应)，然后将其在过量三苯基膦存在下加热，以制得相应的咔唑。可以理解，所述硝基芳基组分可以通过多种方法或反应与其他合适的芳基化合物偶合，所述方法或反应包括Ullmann、Stille、Negishi、Heck、Sonogashira、Gomberg-Bachmann和Kumada偶合。
另外，应当指出的是，本领域技术人员将理解这些咔唑化合物也可以通过采用具有不同官能团的不同起始化合物的其他合成策略来制备。例如，咔唑可以通过Graebe-Ullmann反应使用N-苯基-1,2-二氨基苯来制备、通过氮宾(nitrene)插入反应使用2-硝基-1,1'-联芳基化合物来制备，或者通过Bucherer反应使用芳基肼和苯酚来制备。无论如何，分离的咔唑化合物都可以接着利用另外的反应步骤来进一步官能化。
在另一个一般实施方案中，该方法包括使如上合成的适当官能化的咔唑化合物在亲电取代反应条件下与亲电配偶体反应。在另一个一般实施方案中，该方法包括使如上合成的适当官能化的咔唑化合物在亲核取代反应条件下与亲核配偶体反应。还应理解的是，亲电子或亲核配偶体选择性地与咔唑化合物的一个官能团反应。因此，反应物不应在反应物可能与任何其他官能团反应的任何反应条件下添加。
例如，本文中公开的化合物一般可以按照代表性方案1制备：
方案1
在适当的情况下，氨基、酮基、羟基和任何其他必要的保护基及其脱保护方法为本领域所已知，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999中所述那些。
在另一个实例中，表1中的化合物10是按照方案2制备：
方案2
5.施用和药物组合物
本公开提供了具有降低促炎介导因子活性的GSNOR抑制活性的新型化合物。本文中还提供了具有降低IL-6、IL-17或IL-23活性的GSNOR抑制活性的新型化合物。相应地，这些化合物可用于治疗受(或至少部分受)GSNOR抑制影响的病状和/或病症。此类病状包括哮喘、运动诱发性哮喘、COPD、特发性肺纤维化、囊性纤维化引起的肺损伤、I型和II型糖尿病、动脉硬化症、缺血性心脏病、心肌梗死、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉疾病、心脏衰竭、缺血性再灌注损伤、脓毒性休克、中毒性休克综合征、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、心肌病、充血性心脏衰竭、心律不齐、外周动脉疾病、镰状细胞贫血、栓塞病、脑血管意外、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉硬化症、多发性硬化症、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性肾脏疾病、自身免疫疾病、肾小球肾炎、银屑病、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、全身性硬化症、皮炎、痤疮、特应性皮炎、放射性皮炎、放射性直肠炎、缺血性中风、外伤性脑损伤、惊厥发作、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、重症肌无力、慢性疼痛、衰老和衰老疾病、酒精性肝病、肝硬化、肝纤维化、脂肪性肝病(非酒精性脂肪性肝病——NAFLD)、肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC)和/或其并发症。
一般而言，本公开的化合物将通过起到相似效用的药剂的任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。本公开的化合物，即活性成分的实际量将取决于许多因素，例如待治疗的疾病严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式，以及本领域技术人员熟知的其他因素。该药物可以每日施用至少一次，优选每日一次或两次。
通过常规实验可以容易地确定此类剂的有效量，以及最有效和最方便的施用途径以及最合适的制剂。各种制剂和药物递送系统均是本领域可获得的。请参见例如，Gennaro,A.R.，编(1995)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.。
治疗有效剂量可以使用本领域熟知的各种技术初步估计。动物研究中使用的初始剂量可以基于细胞培养测定中确立的浓度。适合人类受试者的剂量范围可以例如使用由动物研究和细胞培养测定得到的数据来确定。
剂例如本公开的化合物的有效量或治疗有效量或剂量是指使受试者的症状改善或生存期延长的所述剂或化合物的量。此类分子的毒性和治疗效果可以在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序来确定，例如通过确定LD50(致使50％的群体死亡的剂量)和最大耐受剂量(MTD)以及ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)来确定。毒性效应与治疗效果的剂量比为治疗指数，其可以表示为比率LD50/ED50或MTD/ED50。表现出高治疗指数的剂是优选的。
有效量或治疗有效量是引发研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物或药物组合物的量。剂量特别可落在包括ED50且毒性轻微或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可根据所采用的剂型和/或所利用的施用途径在该范围内变化。确切的制剂、施用途径、剂量和剂量间隔应考虑到受试者病状的具体情况，按照本领域中已知的方法选择。
剂量量和间隔可以单独调节以提供足以实现所需效果的活性部分的血浆水平；即最低有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC会有所不同，但可以根据例如体外数据和动物实验来估计。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。如为局部施用或选择性摄取，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
施用的剂或组合物的量可以取决于多种因素，包括所治疗的受试者的性别、年龄和体重，病痛的严重程度，施用方式以及处方医生的判断。
本公开不限于任何特定的组合物或药物载体，因为它们可以变化。一般而言，本公开的化合物将作为药物组合物通过以下任何一种途径施用：经口、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)，或肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用方便的每日剂量方案经口施用，该方案可以根据病痛程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任何其他合适的组合物的形式。施用本公开的化合物的另一种优选方式是吸入。
制剂的选择取决于各种因素，例如药物施用方式和原料药的生物利用度。对于经吸入递送，该化合物可以配制为液体溶液、混悬液、气雾剂抛射剂或干燥粉末并加载到合适的分配器中用于施用。有几种类型的药物吸入装置——雾化器吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化器装置产生高速空气流，使治疗剂(以液体形式配制)以雾的形式喷雾，该雾被带入受试者的呼吸道。MDI通常是随压缩气体包装的制剂。启动后，该装置通过压缩气体排出经测量的量的治疗剂，从而提供了施用设定量的剂的可靠方法。DPI使治疗剂以自由流动的粉末形式分配，该自由流动的粉末可以在用装置呼吸期间分散在受试者的吸入空气流中。为获得自由流动的粉末，将治疗剂与辅料例如乳糖配制在一起。经测量的量的治疗剂以胶囊形式储存，并在每次启动时分配。
本公开的化合物的药物剂型可以通过本领域众所周知的任何方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔融、制粒、糖衣丸制作、压片、混悬、挤出、喷雾干燥、水飞、乳化、(纳米/微)封装、包埋或冻干工艺。如上所述，本发明的组合物可以包含一种或多种生理上可接受的非活性成分，该非活性成分有助于将活性分子加工成药用制品。
近来，已经基于可通过增加表面积，即降低粒度来增加生物利用度的原理，开发出尤其针对表现出较差生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利号4,107,288描述了一种药物制剂，该药物制剂具有粒度在10nm至1,000nm范围内的颗粒，其中活性材料被负载在大分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了药物制剂的生产，其中将原料药在表面改性剂存在下粉碎成纳米颗粒(平均粒度为400nm)，然后分散在液体介质中以得到表现出明显高生物利用度的药物制剂。此类制剂涵盖在本发明中。
所述组合物一般由本公开的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于施用，并且对要求保护的化合物的治疗益处没有不良影响。此类赋形剂可以是本领域技术人员一般可获得的任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物情况下的气态赋形剂。
固体药用辅料包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射用溶液的液体载体，包括水、生理盐水、含水右旋糖和乙二醇。
压缩气体可以用来使本发明化合物以气雾剂形式分散。适合用于这个目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其他合适的药用赋形剂及其制剂在Remington’s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin编(Mack Publishing Company，第18版，1990)中有描述。
本公开的组合物，如果需要，可以以包含一个或多个含有活性成分的单位剂量形式的包装或分配器装置的形式呈现。此类包装或装置可以例如包含金属箔或塑料箔(例如泡罩包装)或玻璃和橡胶塞(例如小瓶中)。所述包装或分配器装置可以随附施用说明书。也可制备可在相容性药用载体中配制的包含本发明化合物的组合物，将其放入合适的容器中，然后标记用于治疗指定的疾病。
制剂中所述化合物的量可以在本领域技术人员采用的整个范围内变化。通常，该制剂按重量百分比(wt％)计将含有约0.01-99.99wt％(基于总制剂)的本公开化合物，其余为一种或多种合适的药用赋形剂。优选所述化合物以约1-80wt％的水平存在。下文描述了代表性药物制剂。
制剂实施例
以下为含式I、II、III、IV和/或V化合物的代表性药物制剂。
制剂实施例1-片剂制剂
将以下成分密切混合，然后压制成单个有刻线的片剂。
制剂实施例2-胶囊制剂
将以下成分密切混合，然后装入硬壳明胶胶囊中。
制剂实施例3-混悬液制剂
将以下成分混合以形成经口施用的混悬液。
制剂实施例4-可注射的制剂
将以下成分混合以形成可注射的制剂。
制剂实施例5-栓剂制剂
总重量为2.5g的栓剂是通过将本发明的化合物与H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合而制备，并具有以下组成：
以下合成和生物学实施例是为了说明本公开而提供的，无论如何不得视为限制本公开的范围。除另有规定外，否则所有温度均以摄氏度表示。
实施例
可通过参考以下实施例进一步理解本公开，这些实施例意在纯粹为本公开的示例。本公开的范围不受举例说明的实施方案限制，它们仅意在作为本公开的单个方面的说明。功能上等效的任何方法都在本公开的范围内。根据前面的描述和附图，除本文中的修改外，本公开的各种修改对本领域技术人员来说将变得明显。此类修改均落在随附权利要求书的范围内。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。如果未定义缩写，则其具有公认的含义。
aq.＝含水
LC-MS＝液相色谱-质谱法
MS＝质谱法
THF＝四氢呋喃
NaHCO3＝碳酸氢钠
DIEA＝二异丙基乙胺
MS＝质谱法
NaH＝氰化钠
o/n＝过夜
HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
r.t.＝室温
LAH＝氢化锂铝
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
equiv.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
h＝小时
HCl＝盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
HOAc＝乙酸
M＝摩尔
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
mp＝熔点
m/z＝质荷比
NaCl＝氯化钠
Na2CO3＝碳酸钠
NMR＝核磁共振
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
TLC＝薄层色谱法
UV＝紫外
wt％＝重量百分比
μM＝微摩尔
一般实验详细说明：
最终化合物是通过GC/MS分析进行确认的，经确定≥90％。1H和13C NMR光谱是在CDCl3(残留内标CHCl3＝δ7.26)、DMSO-d6(残留内标CD3SOCD2H＝δ2.50)或丙酮-d6(残留内标CD3COD2H＝δ2.05)中用Bruker AM 400光谱仪(分别以400和101MHz运行)或Bruker AVIII光谱仪(分别以500和126MHz运行)记录的。报告的化学位移(δ)以百万分率(ppm)给出，耦合常数为(J)以赫兹(Hz)为单位。自旋多重性报告为s＝单峰，bs＝宽单峰，bm＝宽多重峰＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，dd＝双重双重峰，ddd＝双重双重双重峰，dt＝双重三重峰，td＝三重双重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰。
GC/MS分析是通过热梯度洗脱进行。中压液相色谱(MPLC)是在Teledyne IscoCombiFlash Rf纯化系统上使用梯度洗脱经标准RediSep Rf柱进行。微波辐照反应是使用Biotage Initiator Classic合成仪进行。
以下是用于合成中间体和最终咔唑化合物的实验反应。
硝基和硼酸芳族化合物的一般合成：
芳族硼酸或硝基化合物是通过亲电或亲核芳族取代反应转化的。在亲核取代的情况下，芳族化合物起始物料具有有机离去基团，例如氟或溴。起始物料和合适的亲核试剂如咪唑在DMF或其他偶极非质子溶剂中与无机碱如碳酸盐反应。将反应物加入到水中，用乙酸乙酯萃取三次。用10％HCl、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。
在亲电取代的情况下，芳族化合物和亲电试剂与路易斯酸BF3Et2O在非质子有机溶剂如THF中反应。将反应物加入到水中，用乙酸乙酯萃取三次。用碳酸氢盐、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱溶剂，通过硅胶色谱法对该化合物进行快速纯化(65％收率)。
咔唑的一般合成：
芳族硝基化合物与芳基硼酸和钯(0)络合物在标准Suzuki偶合条件下(例如与无机碱和非质子有机溶剂)反应，生成2-硝基-1,1'-联苯加合物。将反应物加入到水中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。快速色谱法：MeOH/DCM。
然后，将该产物在含过量三苯基膦的邻二氯苯中加热至210℃。将深色反应混合物加入到硅胶柱中，并使用甲醇-二氯甲烷梯度作为洗脱溶剂进行纯化。
最后，将咔唑氮任选地取代；例如通过烷基化或通过亲电sp2中心处的加成反应来进行。在烷基化情况下，咔唑产物与丙烯腈在含碳酸盐碱的DMF或其他偶极非质子溶剂中反应。将反应加入水中，用乙酸乙酯萃取三次。用10％HCl、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。
在加成反应的情况下，咔唑可以与例如醋酸酐或乙酰氯反应。使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱溶剂，通过硅胶色谱法对最终咔唑化合物进行快速纯化。(50％收率)
示例性合成程序
实施例1：化合物10，[9-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸]的合成
步骤1：
向2-溴-4-氟-1-硝基苯(中间体1，1.00g)在25mL干燥DMF中的溶液内加入咪唑(325mg)和碳酸钾(750mg)，将混合物室温搅拌2天。将反应混合物倒入冰水中，过滤，用水充分洗涤。TLC：仅一个斑点，Rf 0.50(含5％MeOH的DCM)。将浅黄色湿固体溶于热EtOAc中，过滤，MgSO4干燥，经汽提得到986mg浅黄色固体。该物质容易溶解在DCM(8mL)中，并加载于25g硅胶(40-75u)柱上，用0-5％MeOH/DCM经10分钟进行色谱分离；存在小的前峰，并且1-(3-溴-4-硝基苯基)-1H-咪唑(I-2)全都源自6.5-8分钟：泵抽后921mg(75.6％收率)。
步骤2：
将中间体I-2(266mg)、(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(150mg)和(Ph3P)2PdCl2(66mg，催化剂)与2mL乙腈和2mL水在微波管中混合，脱气，并回充氩气。得到2相体系。将该混合物在140℃(高)下加热3600秒，然后再加热1800秒。滤出黑色焦油状反应物，用EtOAc和水分配，分离，并用硫酸镁干燥。经如上所述的色谱分离后，得到140mg(44％)浅黄色85％纯的5'-(1H-咪唑-1-基)-2'-硝基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(I-3)。GC/MS：5.736分钟,15％,m/e：270、239(碱)、[1,1’-联苯基]-4,4’-二羧酸二甲酯(杂质)和7.081分钟(85％，m/e：323、292、235),I-3。
步骤3：
将I-3(132mg，85％纯)溶于3mL二甲基乙酰胺中，加入三苯膦(227mg)，将溶液加热至210℃，保持1.5小时。TLC(5％MeOH/DCM)显示新斑点。将黑色反应物倒入水中，用EtOAc和水分配，分离，并经硫酸镁干燥。将其过滤，汽提至干燥，溶解于DCM中，并如上所述的那样进行色谱分离。新产物在5％MeOH/DCM中Rf为0.24，具有紫外活性，在365nm光下发出荧光，并用碘染成棕色。得到65mg(64％收率)，GC/MS：m/e：291，6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(I-4)。
步骤4：
将I-4(65mg)、丙烯酰胺(32mg)和碳酸钾(46mg)混合在2.5mL无水DMF中，加热至120℃并保持数小时，直到通过TLC检测不到I-4。将反应混合物倒入水中，用EtOAc和水分配，分离，并经硫酸镁干燥。将其过滤并汽提得到48mg(59％)浅褐色固体，Rf0.4(运行5％MeOH/DCM两次)。将固体加二氯甲烷研磨，得到33.6mg极浅的棕褐色的晶体9-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(I-5)。GC/MS：m/e：362。
步骤5：
将I-5在1N NaOH/水中加热至得到澄清溶液。加入1N HCl溶液，得到白色沉淀9-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-9H-咔唑-2-羧酸(化合物10)，过滤并真空干燥。
实施例2：化合物17，[3-(咪唑-1(H)-基)-7-(2-羧乙基)-9(H)-(2-氨基羰基乙基)咔唑]的合成，
按照实施例1中阐述的方法制备3-(咪唑-1(H)-基)-9(H)-咔唑-7-羧酸甲酯(中间体A)，不同之处是用(4-(2-甲氧基-羰基乙基)苯基)硼酸替代(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸。向中间体A(330mg,1mmol,1当量)在DMF(15mL)中的溶液中加入Cs2CO3(650mg,2mmol,2当量)和丙烯酰胺(140mg,2mmol,2当量)。将反应混合物加热至120℃，保持1h。滤出Cs2CO3，并将DMF部分蒸出。将粗产物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤(3次)。蒸发后，将所得粗产物通过快速色谱法(DCM/MeOH:100/0至90/10)进行纯化。得到白色固体(250mg,62％)。按700mg规模重复该反应，得到500mg标题化合物的甲酯(中间体B)(60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm1.18(t,J＝7.09Hz,3H)2.58(t,J＝6.66Hz,2H)2.74(t,J＝7.70Hz,2H)3.06(t,J＝7.64Hz,2H)4.08(d,J＝7.09Hz,2H)4.61(t,J＝6.60Hz,2H)6.89(br.S.,1H)7.08-7.17(m,2H)7.39(br.S.,1H)7.51(s,1H)7.66(d,J＝1.83Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)8.09(d,J＝7.95Hz,1H)8.22(s,1H)8.36(d,J＝1.47Hz,2H)。
该步骤说明了如何将甲酯转化为相应的羧基。具体而言，向中间体B(650mg)在THF(40mL)中的溶液中加入LiOH(650mg)在水(40mL)中的溶液。在室温下搅拌反应3h。加入二氯甲烷(50mL)，用1N HCl水溶液小心地酸化该溶液至pH＝1。该化合物在水层中沉淀，并且在有机层不溶。分离水层，通过布氏漏斗过滤得到白色固体，用水小心洗涤所得固体并真空干燥(400mg,65％)。其余产物在水相中溶解，因其在有机溶剂中不溶而难以回收。
实施例3：化合物26，[3-(咪唑-1(H)-基)-7-(2-羧乙基)-9(H)-(2-氰乙基)咔唑]的合成
用丙烯腈代替丙烯酰胺，将实施例2的中间体A转化为相应的9-(2-氰乙基)衍生物。反应完成后，按照如上所述的程序使甲氧基酯脱去酰基，得到标题化合物。
实施例4：3-(咪唑-1(H)-基)-7-(2-羧乙基)-9(H)-(3-氰丙基)咔唑的合成
使用1-溴-3-氰基丙烷替代丙烯酰胺，将实施例2的中间体A转化为相应的9-(3-氰丙基)衍生物。反应完成后，按照如上所述的程序使甲氧基酯脱去酰基，得到标题化合物。
以下化合物也是基于本文所述的方法使用适当的起始物料制备的。本文中所述的其他化合物也是基于本文中所述的方法使用适当的起始物料制备的。
表3
以下化合物也是基于本文所述的方法使用适当的起始原料制备的。表2a和表2b还提供了本文所述化合物浓度为20μM时的％GSNOR抑制。如下进行测定：将以下试剂混合在一起，用于测定20μM时每个试验化合物所致的％GSNOR抑制：加入0.240mM GSNO、0.240mMNADH、GSNOR酶1.5ug/ml以开始反应。缓冲液为100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。通过紫外光谱法确定每个孔的NADH消耗速率。在Molecular Devices Spectra Max UV/可见光分光光度计/酶标仪上读取平板，并在记录期间(2～5分钟)按10秒间隔记录每个孔在25℃下的340nm吸光度变化。从曲线的线性部分测量速率。最终试验化合物浓度为20μM。测量3个试验化合物孔和5个对照孔的平均％抑制，以平均无化合物+酶-平均无酶无化合物对照的百分比表示。
表2b还包括本文中所述化合物的另外的生物学数据。LPS/细胞因子测定是在CD-1雄性小鼠中进行。该测定测量了在用细菌脂多糖(LPS)诱导后包括IL-6、IL-17和IL-23在内的各种细胞因子的水平。在LPS前后的不同时间，通过IP或IV施用途径施用各化合物，并在LPS之后的不同时间(通常为6小时)使用ELISA试剂盒通过标准方法测量细胞因子浓度。
表2a
*预计这些化合物在较高浓度下具有活性。如果这些化合物中的一种或两种不具有活性，则将这些化合物中的一种或两种从公开的一些实施方案中排除。
表2b
*提供的活性如下：+++＝IC50低于1μM；++＝1μM<IC50<5μM，+＝IC50大于5μM。
实施例5：
生物学试验：表1中的化合物10和17是在小鼠炎症测定中测试的。简而言之，给小鼠I.P.注射强效细胞因子诱导剂细菌脂多糖(LPS)前12小时，给CD-1小鼠施用化合物。注射LPS后6小时对小鼠实施安乐死，并通过标准方法制备其血清。使用Enzo的IL-6ELISA试剂盒测量每只实验动物的血清中IL-6的浓度。测试的化合物是有活性的。
实施例6：化合物17治疗对非酒精性脂肪肝炎(NASH)的作用
目的：评价化合物17治疗对雄性C57BL/6小鼠的非酒精性脂肪肝炎(NASH)的作用。
试验方案概述：选择定时妊娠的小鼠(n＝44)进行研究。在出生后第2天给产下的幼崽皮下注射200μg链脲霉素，并使其与母畜共住至它们达到断奶年龄。断奶后，选择雄性幼崽并在接下来的6周中喂食60％千卡脂肪饲料(研究饲料-D12492)。每天观察一次所有动物的临床体征，每天观察两次其发病率和死亡率。
研究程序：从第0天至第21天，在黑暗周期开始(下午6:00)前，每日一次地给小鼠施用媒介物、化合物17(3mg/kg或10mg/kg)和10mg/kg参考化合物(奥贝胆酸(OCA)或Elafibranor(ELA,GFT505))。在试验的整个持续周期内，每日进行动物体重测量。给动物施用试验化合物和参考化合物21天(第9至12周)。在治疗开始前、第11天和终止日，估计血葡萄糖。对肝组织进行了组织病理学分析，包括H&E染色、Masson三色染色和油红O(ORO)染色。
葡萄糖结果：相对于疾病对照而言，化合物17(10mg/kg，i.p.)使血浆葡萄糖降低了17.4％(p<0.01)，而OCA或ELA不能降低葡萄糖。
体重结果：用试验化合物和参考化合物治疗21天后，在治疗后第7天(*p<0.05)和第12天(**p<0.01)Elafibranor表现出统计学显著的(*p<0.05)体重增加(表4)。以3和10mg/kg的剂量施用化合物17时体重增加第二最少和最少，均低于疾病对照。Elafibrinor动物体重增加最多(第21天时相对于未作任何处理的对照者为+43％)，其次为奥贝胆酸(第21天时相对于未作任何处理的对照者为+28％)，二者均超过疾病对照和任一剂量的化合物17(第21天时相对于未作任何处理的对照者，3mg/kg：+1.3％；10mg/kg：-43％)。
表4.化合物对体重变化的影响(g)
肝重/体重结果：与疾病对照相比时，以3和10mg/kg剂量施用的化合物17分别使肝/体重比率从0.066降低至0.054(#p<0.05)和0.055(-18.5％和-16.2％)。奥贝胆酸使该比率降低至0.058(-11％)，而Elafibranor使该比率升高了+40％至0.092(###p<0.001)。
肝胶原沉积：与疾病对照组(在其中观察到胶原沉积增加)相比，所有治疗组均显示出肝组织中胶原沉积减少。Masson三色染色区域的定量显示，以3mg/kg和10mg/kg剂量施用化合物17时胶原比例面积(CPA)百分比分别降低了29％和20％。奥贝胆酸和Elafibranor分别使肝组织中的胶原沉积减少50％和54％。
NAS评分结果：化合物17在3mg/kg(*p<0.05)和10mg/kg(*p<0.05)下均显著降低NAS。奥贝胆酸的NAS为3.20，Elafibranor为2.67(**p<0.05)。但是，应当注意的是，通过油红O(ORO)染色测量的脂肪变性评分被认为是更准确的脂肪变性度量。化合物17治疗的动物的ORO分数(相对于疾病对照分别为-28％和-52％)远低于奥贝胆酸(-1％)或Elafibranor(-11％)。
以上结果表明，如NAS所指示的，化合物17(3mg/kg和10mg/kg剂量)使肝中的脂肪变性和小叶炎症明显减少，减少程度类似于Elafibranor并超过奥贝胆酸。化合物17也降低了体重增加、肝/体重比率、空腹血糖以及如通过ORO染色所测量的肝脂肪蓄积。化合物17倾向于使如通过Masson三色染色所确定的胶原染色减少，减少程度超过奥贝胆酸和Elafibranor。这些研究表明，化合物17可以用于治疗NASH。
实施例7：化合物17治疗对特发性肺纤维化(IPF)的作用
目的：该研究的目的是确定化合物17在雄性C57BL/6小鼠的博来霉素诱导的特发性肺纤维化模型中的功效。
研究程序：每隔4天新制备化合物17。在玻璃小瓶中称量所需量的试验化合物，并计算纯度因子。在蒸馏水(pH 8)中制备1mg/ml(10mg/kg)的贮备溶液，并通过连续稀释1mg/ml贮备溶液获得后续的3和1mg/kg剂量(浓度)。观察澄清、透明的溶液。从第14天至第28天，按1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的剂量给动物i.p(腹膜内)施用化合物17，每日一次。
在玻璃小瓶中称量吡非尼酮，并使其混悬于0.5％甲基纤维素中，以获得10mg/ml的制剂。观察澄清、均匀的混悬液。从第14天至第28天，按100mg/kg,口服(p.o.),每天两次(b.i.d.)给动物施用吡非尼酮。
结果：按照基于Ashcroft系统的纤维化分级和基于Masson三色染色的胶原比例区百分比(percentage collagen proportionate area)，疾病组在第14天和第28天(图2)时与正常组相比显示出显著的肺纤维化。如降低的Ashcroft分数和胶原比例区百分比所揭示的，吡非尼酮，100mg/kg组和化合物17，10mg/kg组与疾病对照组相比都显示出明显的肺纤维化缓解。
结论：H&E染色和Masson三色染色分析(图1；p.o.＝经口；b.i.d.＝每日两次)表明，在博来霉素滴注后第14天和第28天来自疾病对照组的肺组织出现严重纤维化。在治疗模式中，从博来霉素滴注后第14天至第28天每日施用10mg/kg的化合物17可以减少肺纤维化。基于组织病理学分析和数据，吡非尼酮和化合物17(10mg/kg剂量)的功效是相似的。
实施例8：化合物17治疗对胰岛素和葡萄糖耐量的影响
一氧化氮(NO)是维持心血管健康的最关键分子之一，并且是胰岛素信号传导通路的一部分。组成酶内皮一氧化氮合酶(eNOS)所致NO的生成以及NO的细胞储存形式，S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)的生成，对于血流量和营养物向组织输送的正常生理调节至关重要。NO和GSNO是我们体内的两个最重要的信号传导分子，NO和GSNO功能的丧失是心血管疾病和糖尿病的最早指示或标记之一。各种临床研究也已经明确证明糖尿病患者的严重内皮功能障碍。此外，糖尿病的NO通路功能障碍被认为是心血管并发症发病率增加的原因。
II型糖尿病(“T2D”)中发生的循环葡萄糖、胰岛素和细胞因子增加均已在实验研究中独立显示出损害eNOS酶活性。所有这些病状独立或联合作用，可能会使eNOS酶功能失调。此外，在糖尿病患者血浆中产生的高级糖基化终产物能够非常容易地淬灭由内皮形成的任何NO，这被认为是导致糖尿病患者内皮依赖型血管舒张缺陷的主要机制。eNOS功能受损和血管NO生物利用度降低的生理学意义可能起到减少流向糖尿病患者各个器官的血液的作用。因此，开发新的策略来恢复和充分供应基于亚硝基化和基于亚硝基化的信号传导是至关重要的，并且可能挽救全球数百万的生命，并减轻糖尿病患者的心血管和其他负担。
研究程序：在经口施用10mg/kg化合物17达6周(qd)的db/db小鼠中，在6周胃内胰岛素和葡萄糖耐量试验中研究化合物17。雄性db/db小鼠是在6周龄时开始研究，并给予60％高脂肪饲料以增加糖尿病表型。
血管反应性：将Db/db小鼠主动脉节段在充满氧气的PBS(95％O2和5％CO2)中在37℃进行平衡。在平衡后，向每个环中加入1μM苯肾上腺素以实现次最大收缩。稳定后，将化合物17加入到环中，并用张力计监测对主动脉段肌张力的影响，作为对乙酰基胆碱(“Ach”)和A23187(5-(甲氨基)-2-({(2R,3R,6S,8S,9R,11R)-3,9,11-三甲基-8-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)乙基]-1,7-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-基}甲基)-1,3-苯并噁唑-4-羧酸)的剂量-应答(10-8M至10-5M)。通过标准Elisa法测量血浆和心脏匀浆物中的8-异前列烷。
结果表明，化合物17统计学显著地降低了胰岛素和葡萄糖耐量(图3至图6)。此外，化合物17使严重衰弱的糖尿病小鼠的存活率提高了66％，并提高了它们的血管反应性(图8至图10)。
由自由基含氧自由基产生的氧化应激是很多炎性、基于氧化剂，和纤维化疾病的根本原因之一。氧化应激的产物最好是通过定量所考虑疾病中受损靶组织中的F2-异前列烷类的量进行测量。异前列烷类是通过涉及自由基引发的花生四烯酸过氧化的非酶促机制在体内形成的一系列独特的前列腺素类化合物。F2-异前列烷类(“F2-IsoP”)的定量是评估体内氧化应激状态的准确方法。F2-IsoP是通过涉及花生四烯酸和其他脂肪酸过氧化的非环氧化酶自由基催化机制产生的前列腺素样化合物。图10中列出的数据表明，化合物17显著降低了心脏组织(T2D病理学的靶标之一)中的F2-IsoP(即心肌8-异前列烷)的量。化合物17降低F2-IsoP的能力还表明，化合物17可以减少氧化剂损伤并诱导Nrf-2抗氧化剂应答系统。由于氧化剂损伤驱动了很多重要的纤维化和炎性疾病背后的病理生理学，因此预期化合物17和本公开的其他GSNOR抑制剂可对这些疾病中的很多疾病具有活性。
实施例9：化合物17治疗炎症的作用
这项LPS/细胞因子测定是在健康小鼠中进行，并测量LPS诱导的细胞因子IL-6、IL-17和IL-23的水平。在LPS之前和LPS之后的不同时间施用(经口(“p.o.”)或静脉内(“i.v.”)施用)化合物。试验化合物(表5)对IL-6释放的影响示于图7中。试验化合物(表6)对IL-17和IL-23释放的影响分别示于图11和图12中。
表5
n/a＝不适用。Dex＝地塞米松。
表6
n/a＝不适用。Dex＝地塞米松。
实施例10：化合物17治疗对类风湿性关节炎的作用
在DBAJ1小鼠的胶原诱导关节炎模型中测试化合物17。与在治疗模型中一样，在确定关节炎的第8天开始施用化合物17，然后每日用化合物17(15mg/kg)治疗DBAJ1小鼠。在第0天用牛胶原II+完全佐剂攻击小鼠。临床评分如下确定：0＝正常；0.5＝仅一个足趾有红斑和水肿；1＝足垫或踝关节或两至五个足趾有红斑和轻度水肿；2＝两个关节(脚垫、踝关节、二至五个足趾)有红斑和中度水肿；3＝整个爪有红斑和严重水肿；4＝肿胀和变形减少，导致肢体瘫痪。数据示于图13(每组10只小鼠，平均±SD中)，该图证明了化合物17可在小鼠模型中抑制关节炎。
在DBAJ1小鼠的类风湿性关节炎的胶原诱导关节炎模型中，通过抗胶原ELISA试剂盒用标准方法测量抗胶原抗体。图14中所示数据表明，化合物17在胶原诱导关节炎的小鼠模型中可抑制抗胶原抗体的产生。
虽然已经说明和描述了一些实施方案，但本领域普通技术人员在阅读前述说明书后可以对如本文所阐述的本公开的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢产物、互变异构体或外消旋混合物实施改变、等效物的取代和其他类型的修改。上述每个方面和实施方案也可以已经包括或已经合并了关于任何或全部其他方面和实施方案的所公开的此类变化形式或方面。
本公开也不受本文中所述的特定方面限制，所述特定方面旨在作为本公开的各个方面的单项说明。对本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本公开的精神和范围的情况下对其作出很多修改和变化。除本文中列举的方法外，根据前述描述，本公开的范围内的功能等效方法对本领域技术人员而言也是显而易见的。此类修改和变化也旨在落在随附权利要求书的范围内。应当理解的是，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、标记化合物或生物系统，它们当然可以变化。还应当理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并非意图加以限制。因此，本说明书意欲仅被视为示例，本公开的广度、范围和精神只能由随附权利要求书、权利要求书中的定义及其任何等效物来指示。
本文中例示性地描述的实施方案可以在不存在本文中未具体公开的任何一个要素或多个要素、一个限制或多项限制的情况下适当地实践。因此，例如术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应广泛地且不受限制地理解。此外，本文中采用的术语和表达均作为描述术语而不是限制性使用，并非意在使用此类术语和表达排除所示和所述特征或其部分的任何等效物，而是认识到各种修改在要求保护的技术范围内均是可能的。此外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体列举的那些元素和对所要求保护的技术的基本特征和新特征无重大影响的那些附加元素。短语“由......组成”不包括未指定的任何元素。
此外，在按照Markush群组描述本公开的特征或方面时，本领域的技术人员将认识到本公开也是按照Markush群组的任何个体成员或成员亚组进行描述的。落入一般公开范围的每个较窄物种和亚属分组也构成本公开的一部分。这包括本公开的一般性描述及限制性条款或从属中删除任何主题的否定限制，而不管被删除的材料是否在本文中具体说明。
如本领域技术人员所理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文中所公开的所有范围也包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以很容易地被识别为充分描述，并能够将同一范围分成至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以很容易地分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员所理解的，所有语言例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等均包括所列举的数字，并且指代可以随后分解为上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员所理解的，范围包括每个单独成员。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已颁发专利和其他文件(例如，期刊、文章和/或教科书)均以引用的方式并入本说明书，如同明确和单独地指出每个单独的出版物、专利申请、已颁发专利或其他文件均以引用方式整体并入本文。如果通过引用并入的文本中包含的定义与本公开中的定义相矛盾，则不包括通过引用并入的文本中包含的定义。
其他实施方案以及所附权利要求所享有的等效物的全部范围均阐述在所附权利要求中。

Claims (5)

1.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2中所述的药物组合物在制备用于抑制S-亚硝基谷胱甘肽还原酶的药物中的用途。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗至少部分由S-亚硝基谷胱甘肽还原酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者中IL-6、IL-17或IL-23相关病状的药物中的用途。
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