NO179671B - Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer - Google Patents
Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO179671B NO179671B NO933201A NO933201A NO179671B NO 179671 B NO179671 B NO 179671B NO 933201 A NO933201 A NO 933201A NO 933201 A NO933201 A NO 933201A NO 179671 B NO179671 B NO 179671B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glucose
- mmol
- solution
- preparation
- drugs
- Prior art date
Links
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title claims abstract 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- -1 pyrldyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 15
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 2
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 2
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 2
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 2
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 2
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 2
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]benzene Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S JQOLIZZWJPZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 208000011476 Glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type Ib Diseases 0.000 description 1
- 206010018464 Glycogen storage disease type I Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000021945 Tendon injury Diseases 0.000 description 1
- MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-isothiocyanatophenyl)ethenyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1N=C=S MSCLRWILXUFDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N cis-para-coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000005516 glycogen storage disease Ib Diseases 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- ZRJUCHNILNOEKV-UHFFFAOYSA-N hexan-2-one hydrate Chemical compound O.CCCCC(C)=O ZRJUCHNILNOEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026313 regulation of carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/383—Cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cyclones (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Det er beskrevet ester cykloheksan-derivater med formel. I. Rbetyr: CN, COOE, COO-(C-C-alkyl). C^ C^-alkanoyl, S03-(Ci-C4-alkyl), S03E,. PO(OH)2, P0(0H)(0-C1-C4-alkyl) eller PO(0-C-C-alkyl). R^ betyr: H, OH eller F,. R betyr: E, fenyl, naftyl, pyrldyl, tienyl, furyl.hvorved aromaten henholdsvis heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med F, Cl, Br, I, OE, N0,. -C-alkanoyl, (CC-alkoksy), C-C-alkyl, fenyl, fenoksy, tienyl, furyl, pyrldyl, lmldazolyl eller benzyloksy, hvorved substltuentene kan være like eller forskjellige,. 4,5, Rbetyr: E, OE, F, Cl, Br, C-C-alkanoyl, C-C4-alkyl, fenyl, fenoksy, tienyl, furvl, pyrldyl,. lmldazolyl eller benzyloksy, hvorved R4, R °, R6 er like eller forskjellige,. X betyr: -(CE)-. -CH-CH- eller -CE0CE-,. Y betyr: -(CE)-, 0, S eller NH,. Z betyr: -(CE)- eller CE-CE og. n er : null, 1, 2, 3 eller 4,. for anvendelse som hemmere av glykose-6-fosfatase-systemet 1 leveren hos pattedyr. Forbindelsene er egnet for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte cykloheksan-derivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer .
Sykdomsbildet ved diabetes er kjennetegnet ved forhøyede blodsukkerverdier. Ved insulinavhengig eller type I diabetes er årsaken at insulinproduserende p-celler i bukspytt-kjertelen dør; behandlingen foregår følgelig ved insulin-tilførsel (substitusjonsterapi). Den ikke-insulinavhengige eller type II diabetes er derimot kjennetegnet ved en redusert insulinvirkning på muskel- og fettvev (insulin-resistens) og en øket glukoseproduksjon i leveren. Årsakene til disse stoffskifteforstyrrelsene er fremdeles i stor grad ikke klarlagt. Den etablerte behandlingen med sulfonylureaer forsøker å kompensere Insulinresistensen ved økning av den kroppsegne insulinfrigivelsen, men fører imidlertid ikke i alle tilfeller til en normalisering av blodsukkerspeilet, og er ikke i stand til å oppholde utviklingen av sykdommen: mange type II diabetikere blir ved "utmattelse" av p-cellene etterhvert insulinavhengige og lider av senskader som katarakter, nefropatier og angiopatier.
Nye behandlingsprinsipper for behandling av type II diabetes er derfor ønskelige.
Konsentrasjonen av blodglukose i edru tilstand bestemmes ved glukoseproduksjonen i leveren. Forskjellige arbeidsgrupper har vist at forhøyelsen av blodtrykksverdiene ved type II diabetes er korrelert med en proporsjonalt forhøyet glukoseavgivelse fra leveren. Den fra leveren i blodet avgitte glukosen, kan såvel dannes ved nedfrysning av lever-glykogen (glykogenolyse) og også ved glukoneogenese.
Glukose-6-fosfat er det felles sluttproduktet såvel ved glukoneogenese som ved glykogenolyse. Det terminale trinnet med hepatisk frigivelse av glukose fra glukose-6-fosfat katalyseres av glukose-6-fosfatase (EC 3.1.3.9). Glukose-6-fosfatase utgjør et 1 endoplasmatisk retlkulum (ER) fore-kommende multlenzymkompleks. Dette enzymkomplekset består av en 1 ER-membranen foreliggende glukose-6-fosfat-translokase, en på det luminale sete av det endoplasmatiske retlkulum lokalisert glukose-6-fosfatase og en fosfat-translokase [for en oversikt se: Ashmore, J. og Weber G., "The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbonhydrate Metabolism", i Vitamins and Hormones, bind XVII (Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V., red.), 92-132, (1959); Burchell A., Waddell I.D., "The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)]. Den foreliggende omfangsrike litteraturen viser at under alle undersøkte betingelser som i dyreforsøk fører til forhøyede blodglukoseverdier, f.eks. streptozotocin, alloksan, kortison, tyroidhormoner og faste, forhøyes likeledes aktiviteten av dette multienzymkomlekset. Videre tyder tallrike undersøkelser på at den ved type II diabetikere observerte forhøyede glukoseproduksjonen er forbundet med en forhøyet glukose-6-fosfatase aktivitet. Betydningen av glukose-6-fosfatasesystemet for en normal glukose-homeostase, understrekes videre ved de hypoglykemiske symptomene hos pasienter med glykogen-lagringssykdom type Ib, hvori translokase-komponenten mangler glukose-6-fosfat-systemet.
En reduksjon av glukose-6-fosfataseaktiviteten ved egnede virksomme stoffer (inhibitorer) skulle føre til en tilsvarende redusert hepatisk glukosefrigivelse. Disse virksomme stoffene skulle være i stand til å tilpasse glukoseproduksjonen i leveren til det effektive perifere forbruket. De derved i edru tilstand hos type II diabetikere senkede blodglukoseverdiene skulle dessuten ha en preventiv virkning med tanke på diabetiske sénskader.
I litteraturen er det beskrevet en rekke uspesifikke inhibitorer av glukose-6-fosfatase, som f.eks. florhizin
[Soodsma, J.F., Legler, B. og Nordiie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, (1967)], 5,5'-ditio-bis-2-nitrobenzosyre [Wallin, B.K. og Arlon, W.J., Biochem. Blophys. Ses. Commun. 48, 694-699, (1972)], 2,2'-di-isotiocyanato-stilben og 2-isotiocyanato-2'-acetoksy-stilben [Zoccoli, M.A. og
Karnowski, M.L., J.Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)]. Hittil foreligger imidlertid ingen terapeutisk anvendbare inhibitorer av glukose-6-fosfatasesystemet.
Substituerte cykloheksan-derivater, som er nærmere definert i det følgende, er fra den kjemiske og biologiske litteraturen delvis kjente forbindelser som kan isoleres fra tallrike planter (R. Krasemann. Arch. Pharm. 293, 721 (1960)). Når det gjelder farmakologiske og biokjemiske virkninger av disse esterne er imidlertid bare lite kjent. Klorogensyre, en typisk representant for de her omtalte forbindelsene, er blant annet beskrevet som hemmer for lipoksygenase (M. Nishizawa et al., Chem. Pharm. Bull, 34(3), 1419 (1986)).
Det er nå funnet at bestemte estere av substituerte cyklo-heksankarboksylsyrer, som f.eks. klorogensyre (nr. 17 av de ved foreliggende oppfinnelse undersøkte forbindelsene) er hemmere av glukose-6-fosfatasesystemet.
Oppfinnelsen vedrører følgelig cykloheksanderivater kjennetegnet ved formel I
hvori
R<1> betyr: COOH, COO-(C1-C4-alkyl), PO(OH)2, POtOHHC-Ci-C4-alkyl) eller P0(0-C1-C4-alkyl )2,
R<2> betyr: H eller OH,
R<3> betyr: H, fenyl, naftyl, pyrldyl, tienyl, hvorved aromaten henholdsvis heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med F, Cl, Br, I, OE, N02, (Ci-C4-alkoksy), eller benzyloksy, hvorved substituentene kan være like eller
forskjellige,
R4, R5, R<6> betyr: H eller OH, hvorved R<4>, R<5>, R<6> er like
eller forskjellige,
X betyr: -(CH2)n-,
Y betyr: 0 eller NH,
Z betyr: -(CH2)n- eller CH=CH og
n er : null, 1, 2, 3 eller 4.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelser med formel I for fremstilling av legemidler for behandling av type II diabetes og andre sykdommer, som er kjennetegnet ved en forhøyet glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet.
Oppfinnelsen vedrører videre et legemiddel for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forøket glukoseavgivelse fra leveren, eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet, som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) som omtalt ovenfor.
Virkningen av forbindelsene Ifølge oppfinnelsen på glukose-6-fosfatasesystemet ble undersøkt i en enzymtest i lever-mikrosomer.
For f reinstill ingen av mikrosomf raks j onen inneholdende glukose-6-fosfatase ble det anvendt friske leverorganer fra mannlige Wistar-rotter, og disse ble opparbeidet som beskrevet i litteraturen [Canfield, W.K. og Årion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]. Denne mikrosomfraksjonen kan oppbevares ved -70°C i minst 2 måneder uten betydelige aktivitetstap.
Påvisningen av glukose-6-fosfataseaktiviteten foregikk som beskrevet i litteraturen (Årion, W.J. i Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, side 58-67) ved bestemmelse av det fra glukose-6-fosfat frigitte fosfatet. 0,1 ml forsøks-blanding inneholdt glukose-6-fosfat (1 mmol/1), forsøks-stoffet, 0,1 mg mikrosomfraksjon og 100 mmol/1 HEPES-buffer (4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-etansulfonsyre), pH 7,0. Reaksjonen ble startet ved tilsats av enzymet. Etter forløp på 20 minutter ved romtemperatur, ble reaksjonen stoppet ved tilsats av 0,2 ml fosfat-reagens. Prøven ble inkubert i 30 minutter ved 37<*>C, og absorpsjonen (A) av den blå fargen ble deretter målt ved 570 nm. Den inhibitoriske virksomheten av forsøksstoffet fremgikk ved sammenligning med en kontroll-reaksjon som ikke inneholdt forsøksstoff ifølge formelen
I tabellene 1-3 er eksempelvis de for en rekke av forbindelsene med formel I oppnådde hemmeverdiene angitt. De undersøkte forbindelsene er tildels kjente fra litteraturen. Fremstillingen er beskrevet i utførelseseksemplene.
I legemidlene ifølge foreliggende oppfinnelse, som fremstilles ved vanlige fremgangsmåter, kan det ved siden av forbindelser med formel I også være tilstede farmasøytisk godtagbare tilsatsstoffer, som fortynningsmidler og/eller bærematerialer. Herunder forstås fysiologisk godtagbare stoffer som etter blanding med det virksomme stoffet bringer dette til en for administrering egnet form.
Oral administrering er foretrukket.
Egnede faste eller flytende galeniske preparatformer er eksempelvis tabletter, drageer, pulvere, kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, dråper samt preparater med forlenget frigivelse av virksomt stoff. Som hyppig anvendt bærestoff, henholdsvis fortynningsmiddel, kan nevnes f.eks. forskjellige sukker- eller stivelsestyper, cellulose-derivater, magnesiumkarbonat, gelatiner, animalske og vegetabilske oljer, polyetylenglykoler, vann eller andre egnede oppløsningsmidler samt vannholdige buffermidler som ved tilsats av salter kan gjøres isotoniske. Dessuten kan det eventuelt anvendes overflateaktive midler, farge- og smaksstoffer, stabilisatorer samt konserveringsmidler som ytterligere tilsatsstoffer i legemidlene ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis kan legemidlene fremstilles i doseringsenheter. Spesielt utgjør tabletter og kapsler eksempler på egnede doseringsenheter. Hver doseringsenhet, speiselt for oral tilførsel, kan inneholde inntil 500 mg, fortrinnsvis imidlertid 10 til 200 mg av den aktive bestanddelen. Imidlertid kan det anvendes doseringsenheter som ligger under eller over denne verdien, som eventuelt før administrering kan deles eller fordobles. Eventuelt kan doseringsenhetene for oral administrering være mikroinnkapslet for å forsinke avgivelsen. En kontrollert frigivelse oppnår men eksempelvis også ved overtrekking eller innstøping av partikkelformig materiale i egnede polymerer, vokser eller lignende.
De undersøkte forbindelsene ble syntetisert som beskrevet nedenfor.
Fremstilling av b fra a:
163.3 g (0.85 mol) forbindelse a (Fischer, Dangschat, Chem. Ber. 65. 1009 (1932)) ble suspendert i 186 ml (1.8 mol) cykloheksanon og ble tilsatt 0.5 ml konsentrert svovelsyre. Deretter oppvarmet man langsomt til 200<*>C som varmebad-temperatur og avdestillerte en vann/cykloheksanon-azeotropblanding. Når ikke mer azeotropblanding ble overdestillert, ble den klart brune reaksjonsoppløsningen omrørt i ytterligere 2 timer ved 200°C badtemperatur. Deretter fikk reaksjonsoppløsningen avkjøles til 70° C og 10 g natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Deretter ble det blandet med 700 ml eddiksyreetylester, den organiske fasen ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning. Deretter ble den organiske fasen lnndampet i vakuum. Den klart gule resten ble utkrystallisert fra isopropanol/vann 1:1 og man fikk 142.1 g (759é) lakton b som fargeløse krystaller. Frysepunkt: 140-141°C.
Fremstilling c fra b:
38.14 g (0.15 mol) hydroksylakton b ble oppløst i 180 ml diklormetan. Det ble tilsatt 53.0 ml (0.3 mol) diisopropyletylamin. Til denne oppløsningen ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 45.0 ml (0.254 mol) trimetylsilyletyl-oksymetylklorid, og det ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløps-temperatur. Deretter ble reaksjonsoppløsningen helt på mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eddikester. De forenede organiske fasene ble ekstrahert med ca. 6°C kald IN kaliumhydrogensulfat-oppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter inndamplng I vakuum fikk man en klart gul rest som ble krystallisert fra heptan/EE 6:1. Man fikk 57.0 g (98#) c.
Frysepunkt: 100-102°C.
Fremstilling av d fra c:
1.38 g (3.6 mol) c ble oppløst i 8 ml dioksan. Etter tilsats av 0.4 ml vann, ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 3.8 ml IN natronlut. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter lnndampet i vakuum. Man fikk 1.3 g ( 85%) d som amorft faststoff.
1-H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): d=0.01 ppm (s, 9H), 0.72-0.89 (m, 2H), 1.21-1.62 (m, 10H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 3.38-3.63 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1E), 4.61-4.72 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H).
Trinnene d, e og f beskrives eksempelvis med fremstillingen av forbindelse 8.
Fremstilling av forbindelse 8:
formelskjema 2
SEM - trimetylsilyloksymetyl-
Fremstilling av 8C (fra 8A over 8B)
10.0 g (0.052 mol) p-hydroksykanelsyreester (8A) ble oppløst i 60 ml vannfri diklormetan. Det ble tilsatt 27 ml (0.156
mol) diisopropyletylamin, og ved romtemperatur ble under argonatmosfaere 19.5 ml (0.11 mol) trimetylsilyletoksymetyl-klorid dråpevis tilsatt. Det ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, og deretter ble reaksjonsoppløsningen helt på en isavkjølt ammoniumkloridoppløsning. Det ble ekstrahert med eddiksyreetylester, de forenede organiske fasene ble vasket trinnvis med iskald IN kaliumhydrogensulfatoppløsning og mettet natrlumkloridoppløsning. Etter tørking av den organiske fasen med natriumsulfat, ble det lnndampet i vakuum. Man fikk 16.8 g eter 8B, som uten ytterligere rensing ble oppløst i 600 ml dioksan og ved romtemperatur blandet med 160 ml (0.8 mol) 5N natronlut. Etter 24 timer ble metanolen avdestillert 1 vakuum, og den vandig suspensjonen av natriumsaltet av 8C ble surgjort med 2N saltsyre til pH 4. Syren 8C ble utfelt tilnærmet kvantitativt og kunne frasuges og vaskes med vann. Man fikk 16.02 g 8C. Frysepunkt: 93-96°C.
Fremstilling av 8E fra 8C og d:
(tilsvarer generelt skjema 1 I trinn e)
a) 7.95 g (27 mmol) 8C ble oppløst i 35 ml vannfritt dimetylformamid. Ved romtemperatur ble en oppløsning av 4.54
g (27 mmol) karbonyldiimidazol oppløst I 35 ml vannfritt dimetylformamid dråpevis tilsatt. Deretter ble denne oppløsningen oppvarmet i 1 time til 60-70°C, hvorved en CO2-utvikling kunne observeres.
b) til en oppløsning av 8.92 g (0.021 mol) natriumsalt d i 50 ml vannfritt dimetylformamid ble det ved romtemperatur under
argonatmosfaere tilsatt 0.75 g (0.025 mol) natriumhydrid (80#). Denne suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter ble ved 0-5°C den ifølge a) fremstilte oppløsningen av imidazolidet 8D tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 2,5 timer ved 0-5°C, og deretter ble reaksjonsblandingen helt på mettet ammoniumkloridoppløsning. Ved tilsats av IN kaliumhydrogensulfatoppløsning ble blandingen surgjort til pH 4 og ekstrahert med eddiksyreetylester. De
samlede organiske fasene ble trinnvis vasket med mettet ammoniumkloridoppløsning, vann og mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat, lnndampet i vakuum og den oljeformige resten ble kromatografert på kieselgel (elueringsmiddel: eddiksyreetylester/n-heptan/iseddik 20:60:1). Man fikk 10.3 g (78#) 8E som fargeløs olje.
<1->H-NMR (270 MHz, CDC13) : d=0.02 ppm (s, 9H), 0.05 (s, 9H) 0.91-1.03 (m, 4H), 1.5-1.78 (m, 10H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.68-3.90 (m, 4H), 4.14-4.20 (m, 1E), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.21-5.34 (m, 1H), 6.32 (d, J=10 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.42-7.5 (m, 2H), 7.65 (d, J=10 Hz, 1H), 13 (s, br, COOH, 1H).
Fremstilling av 8 fra 8E:
(tilsvarer generelt skjema 1 i trinn f)
5.02 g (7.4 mmol) 8E ble oppløst i 130 ml dioksan, og ved romtemperatur under omrøring blandet med 95 ml (0.19 mol) 2N saltsyre. Det ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter avslutning av reaksjonen ble den klare oppløsningen innstilt på pH 3-4 med 2N natronlut og lnndampet i vakuum. Den faste resten ble omrørt i eddiksyreetylester/metanol 3:1, og det uoppløselige natriumkloridet ble frafUtrert. Filtratet ble på nytt lnndampet og resten ble kromatografert på kieselgel (eddiksyreetylester/metanol/vann/iseddik 100/10/10/5). Man fikk 1.95 g (70*) 8. Frysepunkt 235-238°C.
De i tabell 4 angitte eksemplene (forbindelsene) ble fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor. Derved adskilte syntesen av hydroksygruppeholdige forbindelser i rest R<3> med generell formel I seg ved de tilsvarende beskyttelses-gruppeoperasjonene fra de øvrige, hvorved disse ikke var nødvendige.
I de etterfølgende tabellene 4 og 5 er fysikalske data for de syntetiserte eksemplene sammenfattet.
Fremstilling av forbindelse 20 henholdsvis 20 a:
Fremstilling av 20B fra 20A:
4.0 g (17.5 mmol) av den kjente forbindelsen 20A (S.A. Bowles et al., Tetrahedron 46, 3981(1990)) ble oppløst i 30 ml vannfritt dimetylformamid. Det ble tilsatt 1.61 g (23.7 mmol) imidazol samt 2.64 g (12.5 mmol) t-butyldimetylsilyl-klorid. Etter 12 timer ved 25'C ble reaksjonsoppløsningen blandet med 200 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og porsjonsvis ekstrahert med 300 ml metyl-t-butyleter. De forenede organiske fasene ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Man fikk 5.4 g (90?É) 20B som fargeløs olje.
^H-NMR (270 MHz, CDC13): S-0.06 ppm (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 2.23-2.40 (m, 1H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.0-4.12 (m, 2H), 4,66-4.72 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H).
Fremstilling av 20C henholdsvis 20D fra 20B:
5.4 g (15.8 mmol) 20B ble oppløst i 100 ml t-butanol. Det ble tilsatt 1.9 g (25.3 mmol) trimetylamin-N-oksyd samt 20 ml vann. Deretter ble det tilsatt 100 mg (0.4 mmol) osmium-tetroksyd kompleksbundet til 2.0 g polyvinylpyridin og det ble omrørt i 14 timer ved koketemperatur. Deretter ble katalysatoren frafUtrert, filtratet ble lnndampet og resten ble kromatografert på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/n-heptan 1:1). Man fikk 2.5 g (42*) 20C/20D i forhold 3:1 som fargeløs olje.
Blanding av de to isomerene 20C/20D:
^H-NMR (270 MHz, CDCI3): 5=0.08-0.14 (m, 6H), 0.88-0.92 (m, 9H), 1.38-1.40 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 3H), 1.80-2.0 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 3.61-4.52 (m, 7H).
Fremstilling av 20E og 20F fra 20C henholdsvis 20D:
2.5 g (6.6 mmol) av en 3:1 blanding av 20C/20D ble oppløst i 60 ml vannfri diklormetan. Det ble tilsatt 5 ml 2,2-dimetoksypropan samt 200 mg pyridinium-p-toluensulfonat. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet 6 timer til koketemperatur, og deretter ble oppløsningen lnndampet i vakuum. Resten, en blanding av 20E og 20F, ble fraskilt på kieselgel
(elueringsmiddel eddikester/n-heptan 3:1), og man fikk totalt 2.4 g (87*) 20E og 20F som fargeløse oljer.
1-H-NMR (270 MHz, CDC13): 5=0.08 ppm (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.72 (dd, J=13.5, J=12 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=4.0, J-14.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.92 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H).
Fremstilling av 20G fra 20E:
1.4 g (3.4 mmol) 20E ble oppløst i 30 ml dioksan. 2 ml 6N natronlut ble dråpevis tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjons-oppløsningen lnndampet, blandet med 200 ml eddikester og helt på 200 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Denne blandingen ble med IN kaliumhydrogensulfatoppløsning surgjort til pH 5, og den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter inndampning ble den oljeformige resten oppløst i 15 ml vannfri THF og tilsatt 3.0 g (9.5 mmol) tetrabutylammonium-fluorid (trihydrat) samt 0.5 ml trietylamin. Deretter ble oppløsningen oppvarmet i 12 timer til 60°C. Deretter ble oppløsningen lnndampet og resten ble renset på kieselgel (elueringsmiddel (eddikester/n-heptan/iseddik 30:10:1). Det ble isolert 600 mg (54*) 20G som fargeløs olje.
Fremstilling av 20H fra 20F:
Analogt fremstillingen av 20G fra 20E fikk man 20H fra 20F.
Fremstilling av 20 fra 20H henholdsvis av 20a fra 20G: Syntesen av 20 henholdsvis 20a foregikk analogt syntese-beskrivelsen d-f (som beskrevet under 8).
20 : Frysepunkt: 275<0>C (dekomponering)
20a: Frysepunkt: 165-175°C (dekomponering)
Fremstilling av forbindelse 21:
Det fra litteraturen kjente lakton 21A (S.Hanessian, Tetrahedron 45, 6623 (1989)) ble analogt syntesefremgangsmåtene d-f (som beskrevet under 8) overført til 21. Frysepunkt 227-229°C.
Fremstilling av 22:
Den kjente forbindelsen 22A (S. Mills et al., Tetrahedron Let. 29, 281 (1988)) ble overført til 22 analogt syntesefremgangsmåtene d-f (som beskrevet under 8).
Frysepunkt 204-206°C.
Fremstilling av 23:
Formelskjema 4
Fremstilling av 23B fra 23A:
20.0 g (88.4 mmol) av den litteraturkjente forbindelse 23A (J.C. Barriere et al., Heiv. Chim. Acta 66, 296 (1983)) ble oppløst i 200 ml vannfritt diklormetan, og ved 25'C blandet med 14.9 g (176.8 mmol) dihydropyran og 200 mg pyridinium-p-toluensulfonat. Denne oppløsningen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 500 ml eddikester og den organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat og mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen ble tørket med magneslumsulfat og lnndampet i vakuum. Man fikk 26.0 g (95*) 20B som fargeløst faststoff.
Frysepunkt: 55-58°C.
Fremstilling av 23C fra 23B:
3.66 g (36 mmol) dilsopropylamln ble oppløst i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Under argon ble det ved -20*C dråpevis tilsatt 25 ml 1.5 M n-butyllitiumoppløsning i heksan. Reaksjonsoppløsningen fikk oppvarmes til 0°C, og ble deretter på nytt avkjølt til -60°C. Ved denne temperaturen tilsatte man dråpevis og langsomt 4.1 g (35.3 mmol) eddik-syre-t-butylester oppløst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved -60°C, og det ble deretter dråpevis tilsatt 10.0 g (32.2 mmol) 23B oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran ved -60°C. Etter en times omrøring ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen hydrolysert med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det ble ekstrahert med eddikester, og de forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Etter Inndampning fikk man 11.9 g (87*) 23C som klart brun olje.
Fremstilling av 23D fra 23C
11.9 g (27.9 mmol) 23C ble oppløst i 200 ml metanol. Det ble tilsatt 1.8 g pyridinium-p-toluensulfonat. Det ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpstemperatur og reaksjonsoppløsningen ble deretter lnndampet. Resten ble oppløst i 200 ml vannfri diklormetan, og det ble tilsatt 8.6 g (93.5 mmol) dimetoksypropan. Etter 72 timer ved romtemperatur ble oppløsningen lnndampet I vakuum og resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/n-heptan 1:1). Man fikk 6.6 g (82*) 23D.
<*>H-NMR (270 MHz, CDC1<3>) d=1.35 ppm (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.9-2.12 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H).
Fremstilling av 23 fra 23D:
Analogt beskrivelsen d-f (som beskrevet under 8) fikk man 23 som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 85-92"C
Fremstilling av 24:
Formelskjema 5
Fremstilling av 24B fra 24A:
15.0 g (39 mmol) 24A (J.R. Falck, J. Org. Chem., 54, 5851 (1989)) ble oppløst i 200 ml vannfri toluen. Det ble ved -70°C dråpevis tilsatt 38 ml (43 mmol) 1.2 m diisobutyl-aluminiumhydridoppløsning i heksan. Det fikk oppvarmes i løpet av 2 timer til 0"C og reaks j on sb land i ngen ble hydrolysert med 10 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Deretter ble det trinnvis tilsatt 10 ml IN natronlut og 10 ml vann. Reaksjonsblandingen ble, under kraftig omrøring,
blandet med 50 g magnesiumsulfat og 50 g natriumsulfat. Det ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, det faste bunnfallet ble frasuget og filtratet lnndampet. Man fikk 12.9 g (85*) 24B som fargeløs olje som krystalliserte ved 0°C. Frysepunkt: 20-25'C.
Fremstilling av 24C fra 24B:
Til en suspensjon av 0.9 g (29.9 mmol) 80* natriumhydrid i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble det under argonatmosfaere ved 0°C dråpevis tilsatt 7.5 g (33.5 mmol) fosfonoeddik-syretrietylester. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur, og deretter ble den klare brunlige oppløsningen avkjølt til -30"C. Det ble dråpevis tilsatt 7.7 g (19.9 mmol) 24B oppløst I 20 ml vannfri tetrahydrofuran. Denne oppløsningen ble omrørt i 24 timer ved -20 til 30"C og deretter blandet med 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Det ble ekstrahert med eddikester, vasket med mettet natriumkloridoppløsning, og de forenede organiske fasene ble tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning i vakuum ble resten renset på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/n-heptan 1:1), og man fikk 7.5 g (82*) 24C som fargeløs olje.
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) : S=0.01 ppm (s, 9H), 0.85-1.0 (m, 2H), 1.1-1.85 (m, 15H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 3.42-3.9 (m, 3H), 4.1-4.4 (m, 4H), 4.65-4.8 (m, 2H), 5.92 (d, J=15 Hz, 1H).
MS (FAB): 463.3 (m+Li<+>).
Fremstilling av 24D fra 24C:
1.0 g (2.2 mmol) 24C ble oppløst i 50 ml eddikester. Det ble tilsatt 100 mg Rh/Al203 (5* Rh). Det ble ristet i 3 timer under hydrogenatmosfære ved 25°C og normalt trykk. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet lnndampet i vakuum. Man fikk 0.95 g (94*) 24D som fargeløst faststoff.
Fremstilling av 24 fra 24D:
Analogt syntesefremgangsmåten d-f (som beskrevet under 8) fikk man fra 24D 24.
Frysepunkt: 172°C (H2O).
Fremstilling av 25:
Analogt syntesefremgangsmåten d-f (som beskrevet under 8) fikk man fra det litteraturkjente forstadiet 25A (J.L. Pawlak et al., J. Org. Chem. 52, 1765 (1987)) forbindelsen 25. Frysepunkt: 75-80"C (skumming).
Fremstilling av 26 fra 26A:
Analogt syntesefremgangsmåten d-f (som beskrevet under 8) fikk man fra det litteraturkjente forstadiet 26A forbindelsen 26 som fargeløst amorft faststoff.
<*>H-NMR (270 MHz, d6-DMS0): d-1.95-2.14 ppm (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 4.08-4.26 (m, 2H), 4.55-4.75
(m, 1H), 4.9-5.1 (rn, 1H), 6.48 (d, J-10.0 Hz, 1H), 6.63-6.72 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 3H), 7.89 (d, J-5 Hz, MS (Cl): 225.2 (M+H<+>).
Fremstilling av 27 og 28:
Formelskjerna 6
Fremstilling av 27A fra 20B:
6.0 g (17.5 mmol) 20B ble oppløst i 100 ml vannfri toluen. Det ble ved -20°C dråpevis tilsatt 29.2 ml 1.2 M diisobutyl-aluminiumhydridoppløsning i heksan. Det fikk oppvarmes i løpet av 1 time til 25°C, deretter ble det på nytt avkjølt til 0"C, og det ble forsiktig tildryppet 20 ml av en 9:1 blanding metanol/vann. Deretter ble det dråpevis tilsatt 30 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 25°C. Deretter ble det ekstrahert med eddikester, og de forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket med magnesiumsulfat og lnndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (eddikester/n-heptan 1:3). Man fikk 3.5 g (63*) 27B som fargeløs olje.
<3->H-NMR (270 MHz, CDC13): d=0.08 ppm (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 4H), 4.62-4.68 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H).
Fremstilling av 27B fra 27A:
Til en oppløsning av 2.9 g (16.2 mmol) N-bromsuccinimid i 100 ml vannfri diklormetan, tilsettes det ved 0"C 1.43 ml (19.6 mmol) dimetylsulfid. Etter 5 minutter ble det avkjølt til -20°C, og det ble dråpevis tilsatt 3.4 g (10.8 mmol) 27A oppløst i 20 ml vannfri diklormetan. Deretter ble den klart gule suspensjonen langsomt oppvarmet til 25°C og omrørt i 3 timer. Deretter blandet man med 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstraherte med 500 ml eddikester. De forenede organiske fasene ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket med magnesiumsulfat. Etter inndampning ble resten renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/heptan 1:3), og man fikk 3.7 g (98*) 27B som fargeløs olje.
■<1->H-NMR (270 MHz, CDCI3) 5=0.09 ppm (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.38-4.65 (m, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H).
MS (Cl):377.1 (M+H<+>).
Fremstilling av 27C fra 27B:
3.0 g (7.6 mmol) 27B ble i 42 ml trimetylfosfitt oppvarmet I 6 timer til 90<*>C. Deretter ble den overskytende fosfitten avdestillert i vakuum, og resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/metanol 5:1). Det ble oppnådd 3.0 g (93*) 27C som fargeløs olje.
Fremstilling av 27D fra 27C:
3.0 g (7.4 mmol) 27C ble oppløst i 50 ml metanol. Det ble tilsatt 1 ml IN saltsyre. Etter 24 timer ble reaksjons-oppløsningen nøytralisert med IN natronlut og lnndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble opptatt i 50 ml vannfri diklormetan, det ble tilsatt 5 ml dimetoksypropan samt 0.5 g pyridinium-p-toluensulfonat og oppvarmet i 4 timer til 40°C. Deretter ble oppløsningen tilsatt på mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og ekstrahert med 500 ml eddikester. De forenede organiske fasene ble vasket med mettet natrium-kloridoppløsning, tørket med magnesiumsulfat og lnndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på kieselgel (elueringsmiddel eddikester/metanol 10:1), og man fikk 1.5 g (70*) 27D som fargeløs olje.
Fremstilling av 27 fra 27D
Analogt syntesefremgangsmåtene e-f (som beskrevet under 8) ble det fra 27D oppnådd forbindelse 27.
<1->H-NMR (200 MHz, d6-DMS0): 5=2.05-2.22 ppm (m, 1H), 2.55-2.8 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 3H), 5.0-5.15 (m, 1H), 5.55-5.68 (m, 1H), 6.3-6.45 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 3H), 10.0 (s, 1H).
MS (Cl): 399 (M<+>), 381 (M<+->H20)
Fremstilling av 28 fra 27:
135 mg (0.34 mmol) 27 ble oppløst i 10 ml vannfri ace-tonitril. Ved 0°C ble det dråpevis tilsatt 155 mg (1 mmol) trimetylsilylbromid. Det ble omrørt i 30 minutter og deretter tilsatt 5 ml vann. Det ble blandet med IN natronlut inntil ca. pH 5 var oppnådd, og det ble lnndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på RP-8-kieselgel (elueringsmiddel vann/metanol 4:1), og man fikk 23 mg (18*) 28 som fargeløst faststoff. Frysepunkt: 180-185°C.
De farmasøytiske preparatene fremstilles ved generelt vanlige fremgangsmåter.
Eksempel 1 tabletter
Tabletter som er egnede for oral administrering, og som inneholder de nedenfor angitte bestanddelene ble fremstilt på i og for seg kjent måte ved at man granulerte virke- og hjelpestoffene og deretter presset blandingen til tabletter.
Eksempel 2: Kapsler
Kapsler som er egnede for oral administrering inneholdende de nedenfor angitte bestanddelene blir fremstilt på i og for seg kjent måte, ved at man blandet virke- og hjelpestoffene og fylte dette i gelatinkapsler.
Claims (3)
1.
Cykloheksan-derivater, karakterisert ved formel (I)
R<1> betyr: COOH, C00-(C1-C4-<a>lkyl), P0(0H)2, PO(OH)(0-C1-
C4-alkyl) eller PO(0-C1-C4-alkyl)2» R<2> betyr: H eller OH,
R<3> betyr: H, fenyl, naftyl, pyrldyl, tienyl, hvorved
aromaten henholdsvis heteroaromaten kan være substituert en eller flere ganger med F, Cl, Br, I, OH, N02, (Ci~C4-alkoksy), eller benzyloksy, hvorved substituentene kan være like eller forskjellige,
R4, R5, R<6> betyr: H eller OH, hvorved R<4>, R<5>, R<6> er like
eller forskjellige,
X betyr: -(CH2)n-,
Y betyr: 0 eller NH,
Z betyr: -(CH2)n~ eHer CH-CH og
n er : null, 1, 2, 3 eller 4.
2.
Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forøket glukoseavgivelse fra leveren eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet.
3.
Legemiddel for behandling av type II diabetes og andre sykdommer som er kjennetegnet ved en forøket glukoseavgivelse fra leveren, eller en forhøyet aktivitet av glukose-6-fosfatasesystemet,karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel (I) Ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4230156 | 1992-09-09 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO933201D0 NO933201D0 (no) | 1993-09-08 |
NO933201L NO933201L (no) | 1994-03-10 |
NO179671B true NO179671B (no) | 1996-08-19 |
NO179671C NO179671C (no) | 1996-11-27 |
Family
ID=6467599
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO933201A NO179671C (no) | 1992-09-09 | 1993-09-08 | Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5451573A (no) |
EP (1) | EP0587087B1 (no) |
JP (1) | JPH06211737A (no) |
KR (1) | KR100299205B1 (no) |
CN (1) | CN1042329C (no) |
AT (1) | ATE181237T1 (no) |
AU (1) | AU662836B2 (no) |
CA (1) | CA2105707A1 (no) |
CZ (1) | CZ284995B6 (no) |
DE (1) | DE59309649D1 (no) |
DK (1) | DK0587087T3 (no) |
ES (1) | ES2135429T3 (no) |
FI (1) | FI933902A (no) |
GR (1) | GR3030953T3 (no) |
HK (1) | HK1011934A1 (no) |
HU (1) | HUT64843A (no) |
IL (1) | IL106935A (no) |
NO (1) | NO179671C (no) |
PH (1) | PH30278A (no) |
PL (1) | PL300328A1 (no) |
RU (1) | RU2131248C1 (no) |
TW (1) | TW255880B (no) |
ZA (1) | ZA936610B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4404848A1 (de) * | 1994-02-16 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Substituierte Cyclohexanolester, ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und pharmazeutische Präparate |
DE4408082A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
DE4416433A1 (de) * | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Cyclohexan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
AR012449A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Hoechst Marion Roussell Deutschland Gmbh | Kodaistatinas a, b, c y d, proceso para su produccion, y su uso. |
JP4810558B2 (ja) * | 1997-08-08 | 2011-11-09 | 江崎グリコ株式会社 | リン酸化糖およびその製造方法 |
DE19740080A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Phthalaldehyd-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
HUP0203129A3 (en) | 1999-10-25 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Aromatic di-keto derivatives, process for producing them and use them as pharmaceuticals |
PL2522663T3 (pl) * | 2004-06-03 | 2015-08-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Produkty pośrednie do otrzymywania halichondryny B |
ZA200700755B (en) * | 2004-07-26 | 2009-05-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, prodrug thereof and salt thereof, and therapeutic agent containing the same for diabetes |
CN104311571B (zh) | 2007-10-03 | 2019-07-02 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法 |
SG189739A1 (en) | 2008-04-04 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Halichondrin b analogs |
US20100112098A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Naturex, S.A. | Effects of a decaffeinated green coffee extract on body weight control by regulation of glucose metabolism |
JP5800834B2 (ja) | 2010-01-26 | 2015-10-28 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハリコンドリンb類似体の合成において有用なフロ[3,2−b]ピラン誘導体 |
ES2787603T3 (es) | 2013-11-04 | 2020-10-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Reacciones de macrociclación y productos intermedios útiles en la síntesis de análogos de halicondrina B |
JP6443812B2 (ja) | 2013-12-06 | 2018-12-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハリコンドリンb類縁体の合成に有用な方法 |
WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
EP3413887B1 (en) | 2016-02-12 | 2021-04-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
CN109641917B (zh) | 2016-06-30 | 2022-06-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 可用于合成软海绵素大环内酯类及其类似物的普林斯反应和中间体 |
IL275729B2 (en) | 2018-01-03 | 2023-09-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of helicondrin macrolides and their analogs |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60192555A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-01 | Osaka Chem Lab | 抗アレルギ−食品 |
JPS60243016A (ja) * | 1984-05-17 | 1985-12-03 | Tsumura Juntendo Inc | 抗インフルエンザウイルス剤 |
EP0163270A3 (en) * | 1984-05-23 | 1989-05-17 | Green Cross Corporation | A lipoxygenase inhibitor |
DE3603576A1 (de) * | 1986-02-06 | 1987-08-13 | Code Kaffee Handel | Verwendung von gerbstoffen und/oder chlorogensaeure sowie nahrungs-, genuss- und/oder arzneimittel mit gerbstoff- und/oder chlorogensaeurezusatz |
-
1993
- 1993-09-03 TW TW082107191A patent/TW255880B/zh active
- 1993-09-06 ES ES93114260T patent/ES2135429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-06 AT AT93114260T patent/ATE181237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-06 DE DE59309649T patent/DE59309649D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-06 DK DK93114260T patent/DK0587087T3/da active
- 1993-09-06 EP EP93114260A patent/EP0587087B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 IL IL10693593A patent/IL106935A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 FI FI933902A patent/FI933902A/fi unknown
- 1993-09-07 US US08/116,564 patent/US5451573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 PH PH46828A patent/PH30278A/en unknown
- 1993-09-07 HU HU9302527A patent/HUT64843A/hu unknown
- 1993-09-08 PL PL93300328A patent/PL300328A1/xx unknown
- 1993-09-08 RU RU93045145A patent/RU2131248C1/ru active
- 1993-09-08 ZA ZA936610A patent/ZA936610B/xx unknown
- 1993-09-08 AU AU46170/93A patent/AU662836B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 JP JP5223056A patent/JPH06211737A/ja not_active Abandoned
- 1993-09-08 CN CN93116663A patent/CN1042329C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 CZ CZ931867A patent/CZ284995B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CA CA002105707A patent/CA2105707A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 NO NO933201A patent/NO179671C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 KR KR1019930018066A patent/KR100299205B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113223A patent/HK1011934A1/xx unknown
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402034T patent/GR3030953T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4617093A (en) | 1994-03-17 |
NO179671C (no) | 1996-11-27 |
HUT64843A (en) | 1994-03-28 |
CZ186793A3 (en) | 1994-03-16 |
HK1011934A1 (en) | 1999-07-23 |
ES2135429T3 (es) | 1999-11-01 |
IL106935A (en) | 1997-07-13 |
AU662836B2 (en) | 1995-09-14 |
KR940006580A (ko) | 1994-04-25 |
TW255880B (no) | 1995-09-01 |
ATE181237T1 (de) | 1999-07-15 |
CA2105707A1 (en) | 1994-03-10 |
EP0587087B1 (de) | 1999-06-16 |
FI933902A (fi) | 1994-03-10 |
GR3030953T3 (en) | 1999-11-30 |
HU9302527D0 (en) | 1993-11-29 |
US5451573A (en) | 1995-09-19 |
KR100299205B1 (ko) | 2001-11-22 |
PL300328A1 (en) | 1994-03-21 |
NO933201D0 (no) | 1993-09-08 |
IL106935A0 (en) | 1993-12-28 |
CZ284995B6 (cs) | 1999-04-14 |
RU2131248C1 (ru) | 1999-06-10 |
DE59309649D1 (de) | 1999-07-22 |
NO933201L (no) | 1994-03-10 |
FI933902A0 (fi) | 1993-09-07 |
CN1086806A (zh) | 1994-05-18 |
CN1042329C (zh) | 1999-03-03 |
EP0587087A1 (de) | 1994-03-16 |
DK0587087T3 (da) | 1999-12-06 |
ZA936610B (en) | 1994-03-28 |
PH30278A (en) | 1997-02-20 |
JPH06211737A (ja) | 1994-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO179671B (no) | Substituerte cykloheksanderivater, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler samt legemiddel for behandling type II diabetes og andre sykdommer | |
US5488120A (en) | 1α-hydroxy vitamin D4 and novel intermediates and analogues | |
EP0011928A1 (en) | 3,5-Dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
NO174043B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive mettede fettsyreamider | |
CS208129B2 (en) | Method of preparation of the new spiro-oxazolidindions | |
NO179834B (no) | Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler | |
GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
FR2572725A1 (fr) | Ethers bicycloheptane-substitues a action therapeutique | |
US4113873A (en) | 8-azaprostanoic acid derivatives | |
DE2225190C3 (de) | Neue Acetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
JP3068706B2 (ja) | アルド−ス還元酵素阻害物質 | |
EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
DE2434919C2 (de) | Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung | |
NO751975L (no) | ||
US4742163A (en) | Alpha-tocopherol (halo)uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same | |
EP0181100B1 (en) | 3-(indan-5-yloxy (or thio)) cyclopentanecarboxylic acid analogues and treating agent comprising the same | |
CH618680A5 (no) | ||
Braker et al. | Barbituric Acids and Related Compounds Containing Alicyclicalkyl Groups1 | |
US3598860A (en) | 2 - (4 -(3',4' - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
CZ290065B6 (cs) | Substituované estery cyklohexanolu, jejich použití k léčení chorob a léčiva, která je obsahují | |
US3830884A (en) | Dialkylsulfoximinocarbonylmethyl thiophosphates and process for preparation thereof | |
US4853401A (en) | Spiro-hydantoins as aldose reductase inhibitors | |
DE69215148T2 (de) | Dithiansubstituierte Propenale und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2804837C2 (de) | Arzneimittel auf der Basis von Cysteinol- und Homocysteinol-Derivaten | |
US4151187A (en) | Intermediates for prostaglandin synthesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2003 |