KR100299205B1 - 치환된사이클로헥산유도체를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 간의 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 억제제로서 사용하기 위한 다음 일반식(Ⅰ)의 사이클로 헥산 유도체의 에스테르에 관한 것이다:
상기식에서, A-B, R3, R4, R5, Y 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다. 당해 화합물은 약제학적 제제를 제조하는데 적합하다.

Description

[발명의 명칭]
치환된 사이클로헥산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
당뇨병의 임상학적 양태는 혈당치가 증가됨을 특징으로 한다. 인슐린 의존성 당뇨병이나 제I형 당뇨병의 경우에는, 췌장에서 인슐린을 생산하는 β-세포가 사멸되는데 그 원인이 있으므로, 인슐린 투여에 의한 치료를 수행한다(대체 치료법). 한편, 인슐린 비의존성 당뇨병이나 제Ⅱ형 당뇨병은 근육 조직과 지방 조직에 대한 인슐린 작용이 저하되고(인슐린 내성) 간에서의 글루코즈 생성이 증가됨을 특징으로 한다. 이러한 대사성 질환의 원인은 아직도 상당 부분 밝혀지지 않고 있다. 현재 설포닐우레아를 이용하는 치료법은 인슐린의 내성 방출을 증가시킴으로써 인슐린 내성을 조정하지만, 이러한 치료법이 모든 경우에 있어 혈당치를 정상치로 만들지 못하며 당뇨병의 진행을 저지할 수가 없다. 다수의 제Ⅱ형 당뇨병 환자는 결국에는 β-세포의 "쇠약(exhaustion)"으로 인해 인슐린 의존성이 되고 백내장, 신장병 및 혈관내층병 등의 합병증으로 고생하게 된다.
따라서, 제Ⅱ형 당뇨병을 치료하는 새로운 치료법이 개발되어야 한다.
공복시의 혈중 글루코즈의 농도는 간에서의 글루코즈 생성량으로 측정한다. 각종 팀을 대상으로 하여, 제Ⅱ형 당뇨병에서 혈당치의 증가가 간으로부터의 글루코즈 방출 증가와 상관이 있다는 것을 입증할 수 있었다. 간으로부터 혈액내로 방출되는 글루코즈는 간 글리코겐의 분해 작용(glycogenolysis)과 글루코즈 신생 작용(glycogenogenesis) 모두에 의해 생성될 수 있다.
글루코즈-6-포스페이트는 글루코즈 신생 작용과 글리코겐 분해 작용 모두에 해당되는 최종 생성물이다. 글루코즈-6-포스페이트로부터의 글루코즈의 간 방출중 최종 단계는 글루코즈-6-포스파타제(EC 3.1.3.9)에 의해 촉진된다. 글루코즈-6-포스 파타제는 소포체(ER)에서 생성되는 다중 효소 복합체이다. 이러한 효소 복합체는 ER 막에 존재하는 글루코즈-6-포스페이트 트랜스로카제(translocase), 소포체의 루미날(luminal) 측면에 위치한 글루코즈-6-포스파타제 및 포스페이트 트랜스로카제로 이루어진다[참조: Ashmore, J. 및 Weber G., "The Role of Hepatic Glucose-6-phosphatase in the Regulation of Carbohydrate Metabolism", in Vitamins and Hormones, Vol. XVII(Harris R.S., Marrian G.F., Thimann K.V.,eds). 92-132. (1950); Burchell A., Waddell I.D., "The molecular basis of the hepatic microsomal glucose-6-phosphatase system", Biochim. Biophys. Acta 1092, 129-137, (1990)].
입수가능한 광범위한 연구문헌에는 동물실험에서 혈중 글루코즈 양을 증가시켜 줄 수 있는 것으로 연구된 모든 조건, 예를 들면, 스트렙토조토신, 알록산, 코티손, 갑상선 호르몬 및 절식 하에서는 상기 다중 효소 복합체의 활성 또한 증가된다고 기재되어 있다. 더우기, 수많은 연구는 제Ⅱ형 당뇨병 환자에게서 관찰되는 글루코즈 생성 증가가 글루코즈-6-포스파타제 활성 증가와 관련이 있음을 지시해준다. 정상적인 글루코즈 항상성(homeostasis)에 대한 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 중요성은 글루코즈-6-포스페이트 시스템의 트랜스로카제 성분이 결핍되어 있고 글리코겐 저장증 제Ib형을 나타내는 환자의 저혈당 증에 의해서도 또한 강조된다.
적합한 활성 물질(억제제)에 의한 글루코즈-6-포스파타제 활성의 저하는 이와 상응하게 간에서의 글루코즈 방출을 감소시켜야 한다. 이러한 활성 물질은 간에서의 글루코즈 생성량을 유효한 말초 소비 수준으로 조절시킬 수 있어야 한다. 그 결과로서, 제Ⅱ형 당뇨병 환자의 공복 상태시 감소되는 혈당치는 당뇨병의 잠재적인 손상에 대하여 예방 작용을 지닐 수도 있다.
글루코즈-6-포스파타제의 수많은 비특이적 억제제는 문헌에 기재되어 있는데, 예를 들면, 플로리진(phlorhizin)은 문헌[참조: Soodsma, J.F., Legler, B. 및 Nordlie, R.C., J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, (1967)]에 기재되어 있고, 5,5'-디티오비스-2-니트로벤조산은 문헌[참조: Wallin, B.K. 및 Arion, W.J., Biochem. Biophys. Res, Commun. 48, 694-699, (1972)]에 기재되어 있으며, 2,2'-디이소티오시아네이토스틸벤과 2-이소티오시아네이토-2'-아세톡시스틸벤은 문헌[참조: Zoccoli, M.A. 및 Karnowski, M.L., J. Biol. Chem. 255, 1113-1119, (1980)]에 기재되어 있다. 그러나, 현재까지, 이용가능한 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 치료학적으로 유용한 억제제는 개발되지 않았다.
다음에 보다 상세하게 정의되는 치환된 사이클로헥산 유도체는 몇몇 경우에 공지되어 있고 수많은 식물로부터 추출할 수 있는, 화학 및 생물학 문헌으로부터의 화합물이다[참조: R. Krasemann, Arch. Pharm. 293, 721(1960)]. 그러나, 이들 에스테르의 약리학적 작용과 생화학적 작용에 관해서 거의 공지되어 있지 않다. 본명세서에서 언급한 화합물들 중의 전형적인 대표 화합물인 클로로겐산은 특히 리폭시게나제의 억제제로서 기술되어 있다.[참조: M. Nishizawa et al., Chem. Pharm. Bull., 34(3) 1419 (1986)].
본 발명자들은 특정의 치환된 사이클로헥산카복실산의 에스테르, 예를 들면, 클로로겐산(본 발명자들이 연구한 화합물 번호 17)이 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 억제제라는 것을 본 발명으로 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 포유동물에서 간의 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 억제제로서 사용하기 위한 다음 일반식(I)의 사이클로헥산 유도체의 에스테르에 관한 것이다:
상기식에서,
A-B는 그룹또는이고,
R1은 CN, COOH, COO-(C1-C4알킬), C1-C4알카노일, SO3-(C1-C4알킬), SO3H, PO(OH)2, PO(OH)(O-C1-C4알킬) 또는 PO(O-C1-C4알킬)2이며,
R2는 H, OH 또는 F이며,
R3은 H이거나, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이고, 여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 시스템은 F, Cl, Br, I, OH, NO2, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시. C1-C4알킬, 페닐, 펜옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤질옥시에 의해 일치환되거나 다치환(여기서, 치환제는 동일하거나 상이하다)될 수 있고, R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H, OH, F, Cl, Br, C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 페닐, 펜옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤질옥시이고, X는 -(CH2)n-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이며, Y는 -(CH2)n-, O, S 또는 NH이고, Z는 -(CH2)n- 또는 -CH=CH-이며, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도는, R1이 COOH, COO-(C1-C4알킬), PO(OH)2, PO(OH)(O-C1-C4알킬) 또는 PO-(O-C1-C4알킬)2이고, R2가 H 또는 OH이며, R3이 H이거나, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이고, 여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 시스템은 F, Cl, Br, I, NO2, OH, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 페닐, 펜옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤질옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체는 동일하거나 상이하다)될 수 있고, R4, R5및 R6이 동일하거나 상이하며, H, OH, F, Cl, Br, C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 페닐, 펜옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴 또는 벤질옥시이며, X가 -(CH2)n-, -CH=CH- 또는 -CH2OCH2-이고, Y가 -(CH2)n-, O, S 또는 NH이며, Z는 -(CH2)n- 또는 -CH=CH-이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 경우에 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도는, R1이 COOH 또는 COO-(C1-C4알킬)이고, R2가 H 또는 OH이며, R3이 H이거나, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이고, 여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 시스템은 F, Cl, OH, NO2, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 페닐, 펜옥시 또는 벤질옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 다치환(여기서, 치환체는 동일하거나 상이하다)될 수 있고, R4, R5및 R6이 동일하거나 상이하고, H 또는 OH이며, X가 -(CH2)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고, Y가 0 또는 NH이며, Z가 -(CH2)n-(여기서, n은 0 또는 2이다) 또는 -CH=CH-인 경우에 특히 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 알킬, 알콕시 및 알카노일 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이다.
또한, 본 발명은 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 활성 증가와 관련되는 질병을 치료하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 간에서의 글루코즈 생성 증가와 관련되는 질병을 치료하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
부가적으로, 본 발명은 제Ⅱ형 당뇨병(인슐린 비의존형 당뇨병 또는 성인성 당뇨병)을 치료하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 간으로부터의 글루코즈 방출 증가 또는 글루코즈-6-포스파타제 시스템의 활성 증가를 특징으로 하는 당뇨병 및 기타 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도를 포함한다.
글루코즈-6-포스파타제 시스템에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 작용은 간과립체(microsome)에서의 효소 시험으로 조사하였다.
글루코즈-6-포스파타제를 함유하는 과립체 분획을 제조하는데 숫컷 위스타(Wistar) 랫트의 신선한 간 장기를 사용하고 문헌[참조: Canfield, W. K. 및 Arion, W.J., J. Biol. Chem. 263, 7458-7460, (1988)]에 기재된 바와 같이 처리한다. 이러한 과립체 분획은 활성의 실질적인 손실없이 -70°C에서 2개월 이상 저장할 수 있다.
글루코즈-6-포스파타제 활성의 검정은 글루코즈-6-포스페이트로부터 방출된 포스페이트를 측정함으로써 문헌[참조: Arion, W.J. in Methods Enzymol. 174, Academic Press 1989, pages 58-67]에서 기재된 바와 같이 수행한다. 시험 혼합물 0.1ml은 글루코즈-6-포스페이트(1mmol/ℓ), 시험물질, 과립체 분획 0.1㎎ 및 HEPES 완충제(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산)(pH 7.0) 100mmol/ℓ를 함유한다. 효소를 첨가함으로써 반응을 개시한다. 실온에서 20분 경과한 후, 포스페이트 시약 0.2ml를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 샘플을 37°C에서 30분동안 배양한 다음, 청색의 흡수(A)를 570㎚에서 측정한다. 당해 시험 물질의 억제 활성은 다음 식에 따라 대조 반응물(이는 시험 물질을 전혀 함유하지 않는다)과 비교에 의해 계산된다 :
수많은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 수득한 억제치는 표 1 내지 3에서 예로서 나타낸다. 연구조사된 화합물은 몇몇 경우에 당해 문헌으로부터 공지되어 있다. 이의 제조는 본 실시예에 기재되어 있다.
통상적인 방법으로 제조된 본 발명에 따르는 약제물은 일반식(Ⅰ)의 화합물 이외에, 희석제 및/또는 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수도 있다. 이들 중에는, 활성 화합물과 혼합된 후에, 이를 투여에 적합한 형태로 전환시켜 주는 생리학적으로 허용되는 물질도 존재함은 물론이다.
경구 투여가 바람직하다.
적합한 고체 또는 액체 약제 형태는, 예를 들면, 정제, 제피정, 산제, 캅셀제, 시럽, 유제, 현탁제, 점적제, 및 활성 화합물의 서방성 제제이다. 빈번하게 사용되는 부형제 또는 희석제의 예로는 각종 당 또는 각종 유형의 전분, 셀룰로즈 유도체, 탄산마그네슘, 젤라틴, 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 물 또는 기타 적합한 용매, 및 염 첨가에 의해 등장성이 될 수 있는 함수 완충제를 언급할 수 있다. 경우에 따라, 추가의 첨가제로서 계면활성제, 착색제 및 향미제, 안정화제 및 방부제를 본 발명에 따르는 약제에 사용할 수 있다.
바람직하게는, 제제는 복용 단위로 제조할 수 있다. 특히, 정제와 캅셀제가 적합한 복용 단위의 예이다. 특히 경구 투여용 복용 단위는 각각 활성 성분을 500㎎ 이하, 바람직하게는 10 내지 200㎎ 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 양을 초과하거나 이보다 적은 양의 복용 단위를, 경우에 따라, 투여하기 전에 수회분으로 나누어 사용할 수 있다. 경우에 따라, 복용 단위는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위하여 경구 투여용으로 미세캅셀화시킬 수 있다. 예를 들면, 미립자를 적합한 중합체, 왁스로 피복시키거나 봉입시킴으로써 서방성을 달성하기도 한다.
본 발명에서 연구된 화합물은 다음에 기재된 바와 같이 합성한다.
[반응 도식1]
[화합물 a로부터 화합물 b의 제조]
화합물 a[참조: Fischer, Dangschat, Chem. Ber. 65, 1009(1932)]163.3g(0.85mol)을 사이클로헥산온 186㎖(1.8mol)에 현탁시키고, 농축 황산 0.5㎖를 가한다. 이어서, 혼합물을 200。 C의 가열욕 온도로 서서히 가열하고 물/사이클로헥산온 공비물을 증류시켜 제거한다. 공비물이 더 이상 증류되지 않으면, 담갈색 반응 용액을 200。 C의 욕 온도에서 2시간 더 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 70。 C로 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨 10g을 가한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 700㎖로 처리하고, 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 전공하에 농축시킨다. 담황색 잔사를 이소프로판올/물(1:1)로부터 결정화시켜 융점이 140 내지 141。 C인 락톤 b 142.1g(75%)을 무색 결정으로서 수득한다.
[화합물 b로부터 화합물 c의 제조]
하이드록시락톤 b 38.14g(0.15mol)을 디클로로메탄 180㎖에 용해시킨다. 디이소프로필에틸아민 53.0㎖(0.3mol)을 가한다. 이 용액에 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 45.0㎖(0.254mol)를 실온에서 적가하고, 이를 환류 온도에서 6시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액에 가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 유기 상을 약 6。 C에서 냉 1N 황산수소칼륨 용액을 사용하여 추출하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 진공하에 농축시킨 후, 담황색 잔사를 수득하고, 이를 헵탄/EA(6:1)로부터 결정화시켜 화합물 c를 57.0g(98%) 수득한다.
융점: 100 - 120。 C
[화합물 c로부터 화합물 d의 제조]
화합물 c 1.38g(3.6mol)을 디옥산 8㎖에 용해시킨다. 물 0.4㎖를 첨가한 후, 1N 수산화나트륨 용액 3.8㎖를 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 화합물 d 1.3g(85%)을 무정형 고체로서 수득한다.
1H-NMR(270MHz, d6-DMSO) : d = 0.01ppm(s, 9H), 0.72-0.89(m, 2H), 1.21-1.62(m, 10H), 1.65-1.78(m, 1H), 1.82-1.92(m, 1H), 1.94-2.08(m, 2H), 3.38-3.63(m, 3H), 3.82-3.88(m, 1H), 4.18-4.27(m, 1H), 4.61-4.72(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H).
단계 d, e 및 f는 화합물 8의 제조예를 통하여 기재한다.
[화합물 8의 제조]
[반응 도식 2]
SEM = 트리메틸실릴옥시메틸
[화합물 8C의 제조(화합물 8B를 경유하여 화합물 8A로부터)]
p-하이드록시신남산 에스테르(8A) 10.0g(0.052mol)을 무수 디클로로메탄 60㎖에 용해시킨다. 디이소프로필에틸아밑 27㎖(0.156mol)을 가하고 트리메틸실릴 에톡시메틸 클로라이드 19.5㎖(0.11mol)을 실온에서 아르곤 대기하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 반응 용액을 빙냉 염화알루미늄 용액에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 합한 유기 상을 빙냉된 1N 황산수소칼륨 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 황산나트륨을 사용하여 유기 상을 건조시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 에테르 8B 16.8g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 디옥산 600㎖에 용해시킨 다음, 실온에서 5N 수산화나트륨 용액 160㎖(0.8mol)로 처리한다. 24시간 후, 메탄올을 진공하에 증류시켜 제거하고, 화합물 8C의 나트륨염의 수성 현탁액을 2N 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 산 8C는 거의 정량적으로 침전되며 이를 흡인여과시킨다음, 물로 세척한다. 화합물 8C를 16.02g 수득한다.
융점 : 93 - 96。 C
[화합물 8C 및 d로부터 화합물 8E의 제조(반응도식 1에서 단계 e에 상응함)]
a) 화합물 8C 7.95g(27mmol)을 무수 디메틸포름아미드 35㎖에 용해시킨다.무수 디메틸포름아미드 35㎖에 용해된 카보닐디이미다졸 4.54g의 용액 (27mmol)을 실온에서 적가한다. 이어서, 이 용액을 60 내지 70。 C에서 1시간 동안 가열하면, 이 기간 동안 CO2의 방출이 관찰되었다.
b) 수소화나트륨(80% 농도) 0.75g(0.025mol)을 아르곤 대기하 실온에서 무수 디메틸포름아미드 50㎖ 중의 나트륨 염 d 8.92g(0.021mol)의 용액에 가한다. 이 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, a)에서 제조된 이미다졸라이드 8D의 용액을 0 내지 5。 C에서 가한다. 이 용액을 0 내지 5。 C에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 가한다. 1N 황산수소칼륨 용액을 첨가함으로써 혼합물을 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화암모늄 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 오일성 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄/빙초산 20:60:1)상에서 크로마토그래피하여 화합물 8E 10.3g(78%)을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (270MHZ, CDCl3) : d = 0.02ppm(s, 9H), 0.05(s, 9H), 0.91-1.03(m, 4H), 1.5-1.78(m, 10H), 1.91-2.05(m, 1H), 2.28-2.24(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 3.68-3.90(m, 4H), 4.14-4.20(m, 1H), 4.42-4.52(m,1H), 4.91-4.96(m, 1H), 5.11-5.18(m, 1H), 5.24(s, 2H), 5.21-5.34(m, 1H), 6.32(d, J=10Hz, 1H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.42-7.5(m, 2H), 7.65(d, J=10Hz, 1H), 13(s, br, COOH, 1H).
[화합물 8E로부터 화합물 8의 제조(반응도식 1에서 단계 f에 상응함)]
화합물 8E 5.02g(7.4mmol)을 디옥산 130㎖에 용해시키고 실온하에서 교반시키면서 2N 염산 95㎖(0.19mol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반 시킨다. 반응이 완료된 후, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 청정한 용액의 pH를 3 내지 4로 조절한 다음, 진공하에 농축시킨다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(3:1)에서 교반시키고, 불용성 염화나트륨을 여과시킨다. 여액을 재농축시킨다음, 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올/물/빙초산 100:10:10:5) 상에서 크로마토그래피하여 화합물 8을 1.95g(70%) 수득한다.
융점 : 235 - 238。 C
표 4에 지시된 화합물의 예들은 상기 방법에 따라서 제조한다. 일반식(Ⅰ)의 라디칼 R3에서 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물의 합성은 상응하는 보호 그룹 기능에 의해서, 이러한 보호 그룹 기능이 필요치 않은 다른 합성법과는 상이하다.
합성된 화합물의 물성치는 다음 표 4와 5에 요약되어 있다.
화합물 20 또는 20α의 제조:
[화합물 20A로부터 화합물 20B의 제조]
공지된 화합물 20A[참조: S.A. Bowles et al., Tetrahedron 46, 3981(1990)]4.0g(17.5mmol)을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시킨다. 이미다졸 1.61g(23.7mmol)과 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.64g(12.5mmol)을 가한다. 25。 C에서 12시간 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 200㎖로 처리하고 메틸 3급-부틸에테르 300㎖를 사용하여 수회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 화합물 20B 5.4g(90%)을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (270MHz, CDCl3) : δ=0.06ppm(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.76(s, 9H), 1.39(s, 6H), 2.23-2.40(m, 1H), 2.48-2.62(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.0-4.12(m, 2H), 4.66-4.72(m, 1H), 6.80-6.86(m, 1H).
[화합물 20B로부터 화합물 20C 및 20D의 제조]
화합물 20B 5.4g(15.8mmol)을 3급-부탄올 100㎖에 용해시킨다. 트리메틸아민-N-옥사이드 1.9g(25.3mmol)과 물 20㎖를 가한다. 이어서, 폴리비닐피리딘 2.0g과 착화된 사산화오스뮴 100㎎(0.4mmol)을 가하고, 혼합물을 비점에서 14시간 동안 교반한다. 이어서, 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 상에서 크로마토그래피하여 화합물 20C/20D(3:1) 2.5g(42%)를 무색 오일로서 수득한다.
두 이성체 20C/20D의 혼합물:
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ = 0.08-0.14(m, 6H), 0.88-0.92(m, 9H), 1.38-1.40(m, 3H), 1.51-1.55(m, 3H), 1.80-2.0(m, 1H), 2.28-2.48(m, 1H), 3.61-4.52(m, 7H).
[화합물 20C 및 20D로부터 화합물 20E 및 20F의 제조]
화합물 20C/20D의 3:1 혼합물 2.5g(6.6mmol)을 무수 디클로로메탄 60㎖에 용해시킨다. 2-2,디메톡시프로판 5㎖와 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 200㎎을 가한다. 반응 용액을 6시간 동안 비점으로 가열한 다음, 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사인 화합물 20E와 20F의 혼합물을 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄 3:1) 상에서 분리하여 화합물 20E와 20F를 총 2.4g(87%) 수득하는데, 이들 화합물은 각각 무색 오일로서 수득된다.
1H-NMR (270MHz, CDCl3) : δ=0.08ppm(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.90(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.39(m, 3H), 1.45(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.72(dd, J=13.5, J=12Hz, 1H), 2.19(dd, J=4.0, J=14.5Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.81-3.92(m, 1H), 4.05-4.11(m, 1H), 4.42-4.48(m, 1H), 4.68-4.70(m, 1H).
[화합물 20E로부터 화합물 20G의 제조]
화합물 20E 1.4g(3.4mmol)을 디옥산 30㎖에 용해시킨다. 6N 수산화나트륨 용액 2㎖를 적가한다. 2시간 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 200㎖로처리한 다음, 포화 염화암모늄 용액 200㎖에 가한다. 이 혼합물을 1N 황산수소칼륨 용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축 후, 오일성 잔사를 무수 THF 15㎖에 용해시킨 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3수화물) 3.0g(9.5mmol)과 트리 에틸아민 0.5㎖를 가한다. 이어서, 이 용액을 60。 C에서 12시간 동안 가열한다. 이어서, 이 용액을 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄/빙초산 30:10:1) 상에서 정제하여 화합물 20G 600㎎(54%)을 무색 오일로서 수득한다.
[화합물 20F로부터 화합물 20H의 제조]
화합물 20E로부터 화합물 20G의 제조와 유사하게, 화합물 20F로부터 화합물 20H를 제조한다.
[화합물 20H로부터 화합물 20의 제조 및 화합물 20G로부터 화합물 20α의 제조]
화합물 20과 20α의 합성은 합성공정 d-f(8하에 기재된 바와 같음)와 유사하게 수행한다.
화합물 20: 융점: 275。 C(분해)
화합물 20α:융점: 165-175。 C(분해)
[화합물 21의 제조]
문헌[참조: S. Hanessian, Tetrahedron 45, 6623(1989)]으로부터 공지된 락톤 21A를 합성 공정 d-f(8하에서 기재된 바와 같음)와 유사하게 화합물 21로 전환시킨다.
융점 : 227-229。 C
[화합물 22의 제조]
공지된 화합물 22A[참조: S. Mills et al., Tetrahedron Lett. 29, 281(1988)]을 합성 공정 d-f(8하에서 기재된 바와 같음)와 유사하게 화합물 22로 전환시킨다.
융점 : 204 - 206。 C
[화합물 23의 제조]
[반응 도식 4]
THP = 테트라하이드로피라닐
[화합물 23A로부터 화합물 23B의 제조]
문헌[참조: J. C. Barriere et al., Helv. Chim. Acta 66, 296(1983)]으로부터 공지된 화합물 23A 20.0g(88.4mmol)을 무수 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 25。 C에서 디하이드로피란 14.9g(176.8mmol)과 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 200㎎으로 처리한다. 이 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 500㎖를 가한 다음, 유기 상을 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 화합물 20B 26.0g(95%)를 무색 고체로서 수득한다.
융점 : 55 - 58。 C
[화합물 23B로부터 화합물 23C의 제조]
디이소프로필아민 3.66g(36mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시킨다. 헥산 중의 1.5M n-부틸리튬 용액 25㎖를 아르곤하 -20。 C에서 적가한다. 반응 용액을 0℃로 가온한 다음, -60℃로 재냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해된 3급-부틸 아세테이트 4.1g(35.3mmol)을 이 온도에서 서서히 적가한다. 이 용액을 -60℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 무수 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해된 화합물 23B 10.0g(32.2mmol)을 -60℃에서 적가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 가수분해시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 시킨 후, 화합물 23C 11.9g(87%)을 담갈색 오일로서 수득한다.
[화합물 23C로부터 화합물 23D의 제조]
화합물 23C 11.9g(27.9mmol)을 메탄올 200㎖에 용해시킨다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 1.8g을 가한다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 다음, 반응 용액을 농축시킨다. 잔사를 무수 디클로로메탄 200㎖에 용해시키고, 디메톡시프로판 8.6g(93.5mmol)을 가한다. 실온에서 72시간 후, 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 23D를 6.6g(82%)을 수득한다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) d=1.35ppm(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.53(s, 3H), 1.9-2.12(m, 1H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.43(s, 1H), 3.87-3.94(m, 1H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.35-4.45(m, 1H).
[화합물 23D로부터 화합물 23의 제조]
합성 공정 d-f(8하에 기재된 바와 같음)와 유사하게 화합물 23을 무색 고체로서 수득한다.
융점: 85 - 92℃
[화합물 24의 제조]
[반응 도식 5]
SEM = 트리메틸실릴에틸옥시메틸
[화합물 24A로부터 화합물 24B의 제조]
화합물 24A[참조: J. R. Falck, J. Org. Chem., 54, 5851 (1989)] 15.0g(39mmol)을 무수 톨루엔 200㎖ 용해시킨다. 헥산 중의 1.2M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 38㎖43mmol)를 -70℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액 10㎖ 사용하여 가수분해시킨다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액 10㎖ 물 10㎖ 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 황산마그네슘 50g과 황산나트륨 50g으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 고체 침전물을 흡인여과시켜 제거하고, 여액을 농축시킨다. 화합물 24B 12.9(85%)을 무색 오일로서 수득하는데, 이는 0℃에서 결정화된다.
융점 : 20 - 25℃
[화합물 24B로부터 화합물 24C의 제조]
무수 테트라하이드로푸란 200㎖중의 80% 농도의 수소화나트륨 0.9g(29.9mmol)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트 7.5g(33.5mmol)을 아르곤 대기하에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 청정한 갈색 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 20㎖ 용해된 화합물 24B 7.7g(19.9mmol)을 적가한다. 이 용액을 -20℃ 내지 30℃에서 24시간동안 교반시킨 다음, 포화 염화암모늄 용액 100㎖ 처리한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 상에서 정제하여 화합물 24C 7.5g(82%)을 무색 일로서 수득한다.
1H-NMR (200Hz, CDCl3) : δ=0.01ppm(s, 9H), 0.85-1.0(m, 2H), 1.1-1.85(m, 15H), 2.1-2.25(m, 2H), 2.35-2.5(m, 1H), 3.42-3.9(m, 3H), 4.1-4.4(m, 4H), 4.65-4.8(m, 2H).
MS(FAB) : 463.3(M+Li+).
[화합물 24C로부터 화합물 24D의 제조]
화합물 24C 1.0g(2.2mmol)을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시킨다. Rh/Al203(5% Rh) 100㎎을 가한다. 혼합물을 25℃ 및 수소 대기하 정압에서 3시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 화합물 24D 0.95g(94%)을 무색 고체로서 수득한다.
[화합물 24D로부터 화합물 24의 제조]
합성 공정 d-f(8하에 기재된 바와 같음)와 유사하게, 화합물 24D로부터 화합물 24를 수득한다.
융점: 172。 C(H2O)
[화합물 25의 제조]
합성 공정 d-f(8하에 기재된 바와 같음)와 유사하게 문헌[참조: J. L.Pawlak et al., J. Org. Chem. 52, 1765(1987)]으로부터 공지된 전구체 25A로부터 화합물 25를 수득한다.
융점: 75 - 80。 C(발포)
[화합물 26A로부터 화합물 26의 제조]
합성 공정 d-f(8하에 기재된 바와 같음)와 유사하게 문헌으로부터 공지된 전구체 26A로부터 화합물 26을 무색 무정형 고체로서 수득한다.
1H-NMR (270MHz, d6-DMSO) : d=1.95-2.14ppm(m, 1H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.62-3.76(m, 1H), 4.08-4.26(m, 2H), 4.55-4.75(m, 1H), 4.9-5.1(m, 1H), 6.48(d, J=10.OHz, 1H), 6.63-6.72(m, 1H), 6.75-6.88(m, 2H), 7.29-7.46(m, 3H), 7.89(d, J=5Hz, 1H), 9.70-10.0(1H), 12.2-12.6(1H).
MS(Cl) : 225.2(M+H+).
[화합물 27 및 28의 제조]
[반응 도식 6]
[화합물 20B로부터 화합물 27A의 제조]
화합물 20B 6.0g(17.5mmol)을 무수 톨루엔 100㎖에 용해시킨다. 헥산 중의 1.2M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 29.2㎖를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 25℃로 가온하고, 0℃로 재냉각시킨 다음, 메탄올/물의 9:1 혼합물 20㎖를 조심스럽게 적가한다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 30㎖를 추가로 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:3) 상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 27B 3.5g(63%)을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : d=0.08ppm(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.39(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.97-2.09(m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 3.88-3.92(m, 1H), 3.98-4.09(m, 4H), 4.62-4.68(m, 1H), 5.76-5.82(m, 1H).
[화합물 27A로부터 화합물 27B의 제조]
디메틸 설파이드 1.43㎖(19.6mmol)을 0℃에서 무수 디클로로메탄 100㎖ 중의 n-브로모석신이미드 2.9g(16.2mmol)의 용액에 적가한다. 5분 후, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 20㎖에 용해된 화합물 27A 3.4g(10.8mmol)을 적가한다. 이어서, 담황색 현탁액을 25℃로 서서히 가온시킨 다음, 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 100㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트 500㎖를 사용하여 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축 후, 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/헵탄 1:3) 상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 27B 3.7g(98%)을 무색오일로서 수득한다.
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ=0.09ppm(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.38(s, 3H), 1.41(s, 3H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.97-4.05(m, 2H), 4.38-3.65(m, 1H), 5.83-5.89(m, 1H).
MS(Cl) : 377.1(M+H+).
[화합물 27B로부터 화합물 27C의 제조]
화합물 27B 3.0g(7.6mmol)을 트리메틸 포스파이트 42㎖ 중에서 90℃하에 6시간 동안 가열한다. 이어서, 과량의 포스파이트를 진공하에 증류시켜 제거하고 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 5:1) 상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 27C 3.0g(93%)을 무색 오일로서 수득한다.
[화합물 27C로부터 화합물 27D의 제조]
화합물 27C 3.0g(7.4mmol)을 메탄올 50㎖에 용해시킨다. 1N 염산 1㎖를 가한다. 24시간 후, 반응 용액을 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 중화시킨 다음, 진공하에 농축 건고시킨다. 잔사를 무수 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 디메톡시프로판 5㎖와 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.5g을 가한 다음, 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열한다. 이어서, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 500㎖를 사용하여 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 10:1) 상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 27D 1.5g(70%)을 무색 오일로서 수득한다.
[화합물 27D로부터 화합물 27의 제조]
합성 공정 e-f(8하에 기재된 바와 같음)와 유사하게 화합물 27D로부터 화합물 27을 수득한다.
1H-NMR(200MHz, d6-DMSO) : δ=2.05-2.22ppm(m, 1H), 2.55-2.8(m, 1H), 3.4-3.55(m, 1H), 3.6(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.6-4.8(m, 3H), 5.0-5.15(m, 1H), 5.55-5.68(m, 1H), 6.3-6.45(m, 1H), 6.37-6.45(m, 2H), 7.5-7.7(m, 3H), 10.0(s, 1H).
MS(Cl) : 399(M+), 381(M+-H2O).
[화합물 27로부터 화합물 28의 제조]
화합물 27 135㎎(0.34mmol)을 무수 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨다. 트리메틸실릴 브로마이드 155㎎(1mmol)을 0℃에서 적가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 물 5㎖를 가한다. pH 약 5가 수득될 때까지 이를 1N 수산화나트륨 용액으로 처리한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 RP-8 실리카 겔(용출제: 물/메탄올 4:1) 상에서 크로마토그래피 정제하여 화합물 28 23㎎(18%)을 무색 고체로서 수득한다.
융점: 180 - 185。 C
일반적으로 통상적인 방법에 따라서 약제학적 제제를 제조한다.
[실시예 1] 정제
다음에 언급된 성분들을 함유하는 경구 투여용으로 적합한 정제는, 활성 화합물과 보조제를 과립화한 다음, 압착시켜 정제를 수득하는 공지된 방법으로 제조한다.
구성 성분(정제당) 중량(㎎)
일반식(Ⅰ)의 화합물(예: 화합물 17) 50㎎
락토즈 100㎎
옥수수 전분 30㎎
탈크 3㎎
콜로이드성 실리카 3㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
[실시예 2] 캅셀제
다음에 언급된 구성 성분을 함유하는 경구 투여용으로 적합한 캅셀제는, 활성 화합물과 보조제를 혼합한 다음, 젤라틴 캅셀내로 충진시키는 공지된 방법으로 제조한다.
구성성분(정제당) 중량(㎎)
일반식(Ⅰ)의 화합물(예: 화합물 21) 50㎎
락토즈 100㎎
옥수수 전분 30㎎
탈크 3㎎
콜로이드성 실리카 3㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅰ)의 사이클로헥산 유도체를 함유하는, 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서,
    A-B는 그룹또는이고,
    R1은 COOH 또는 COO-(C1-C4알킬)이고, R2는 H 또는 OH이며, R3은 H이거나, 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 티에닐이고, 여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 시스템은 F, Cl, OH, NO2, C1-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬, 페닐, 펜옥시 또는 벤질옥시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 여기서, 치환체는 동일하거나 상이하고, R4, R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H 또는 OH이며, X는 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 0, 1 또는 2이고, Y는 0 또는 NH이며, Z는 -(CH2)n- 또는 -CH=CH-이고, 여기서, n은 0 또는 2이다.
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