DE60006706T2 - N-arylmethylthioanilid-derivate für die hemmung der hiv-replikation - Google Patents

N-arylmethylthioanilid-derivate für die hemmung der hiv-replikation Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-Arylmethylthioanilidverbindungen, die sich zur Hemmung der Replikation von HIV eignen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer HIV-1 Infektion bei einem Patienten durch Verabreichen einer wirksamen Menge der N-Arylmethylthioanilidverbindungen an den Patienten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Verschiedene Verbindungen wurden als Inhibitoren des humanen Immunodefizienzvirustyp 1 (HIV-1) in vitro beschrieben und sind auf die Virus-codierte reverse Transkriptase (RT) gerichtet, z. B. Nevirapin, Pyridinon, TIBO, BHAP, TSAO und Quinoxalin. Die US 5 268 389 A und US 5 693 827 A beschreiben bestimmte Verbindungen, die sich zur Hemmung der Replikation von HIV eignen. Die Selektivität dieser Verbindungen für HIV-1 ist auf eine hochspezifische Wechselwirkung mit HIV-1 RT zurückzuführen.
  • Das rasche Auftauchen von gegenüber verschiedenen HIV-1 spezifischen RT-Inhibitoren in Zellkultur und bei AIDS-Patienten resistenten HIV-1-Stämmen verursachte Bedenken bezüglich der weiteren Entwicklung dieser Inhibitoren im klinischen Stadium. Beispielsweise sind die 100 Leu → Ile-Mutation in ihrer RT enthaltenen HIV-1-Stämme gegenüber TIBO R82913 und R82150 resistent. Die 138 Glu → Lys-Mutation in ihrer RT enthaltenen HIV-1-Stämme sind gegenüber TSAO-Derivaten resistent. Die 181 Tyr → Cys-Mutation in der RT von HIV-1-Stämmen macht die Mutanten Viren gegenüber Nevirapin und Pyridinon resistent (vgl. beispielsweise Balzarini et al., J. Virology 67(9): 5353–5359 (1993) („Balzarini I"), und Balzarini et al., Virology 192: 246–253 (1993) („Balzarini II")). Es wurden Versuche unternommen, verschiedene HIV-1 RT-Inhibitoren zu kombinieren, um eine Virusresistenz zu beseitigen (vgl. beispielsweise Balzarini I).
  • Die US 5 696 151 A beschreibt bestimmte Methylfuranyl- und Methylthienyl-pentenyletherderivate mit Eignung gegenüber HIV-1 und HIV-1 reverse Transkriptase-Mutanten.
  • Die WO 97 19 940 A offenbart bestimmte Furan- und Thiophencarbothioamidderivate mit Eignung als Inhibitoren der Replikation von HIV-1 und HIV-1-Mutanten.
  • Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die das Auftauchen von Wildtyp-HIV-1 und HIV-1 RT-Mutenstämmen selbst hemmen oder unterdrücken können. Zweck der vorliegenden Erfindung ist es auch, ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von HIV-1-Infektionen durch Verabreichung derartiger Verbindungen bereitzustellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00010001
    worin
    A und X unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen,
    R6 für H, Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Cyano oder Nitro steht,
    Y für -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- oder -CH2SO2- steht,
    Q für
    • (A) eine aromatische Gruppe der Struktur
      Figure 00020001
      worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für
    • (i) Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, C1-C4 Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Acetyloxy, Benzoyloxy, Amino, Acetamido, Phenyl, Acetyloxymethyl, Hydroxymethyl, Trihalogenmethyl, Carboxy, (C1-C4 Alkoxy)carbonyl, Formyl, (C1-C4 Alkyl)carbonyl, Benzoyl oder
    • (ii) eine Gruppe der folgenden Formel
      Figure 00020002
      worin R1 für H, lineares oder verzweigtes C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, Aminocarbonylmethyl, (C1-C6 Alkoxy)carbonylmethyl, Cyanomethyl oder Arylmethyl steht und R8 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
    • (B) eine Gruppe der Formel
      Figure 00020003
      worin R9 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Halogenalkyl steht und R10 für H, Halogen, C1-C4 Alkyl oder (C2-C4 Alkoxy)carbonyl steht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Hemmung der Replikation des Humanimmunodefizienzvirus-1 (HIV-1) in vitro und in vivo. Die Verbindungen eignen sich bei der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen, die durch HIV-1 bedingt sind, wie das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei einem befallenen Wirt durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an den Wirt.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, worin
    A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    X für Schwefel steht,
    R6 für Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio oder Cyano steht,
    Y für -CH2O-, -OCH2- oder -CH2S- steht,
    Q für eine aromatische Gruppe der folgenden Struktur steht
    Figure 00030001
    worin R1 bis R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Trihalogenmethyl, Cyano, Nitro oder Trihalogenmethoxy.
  • Stärker bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin
    A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    X für Schwefel steht,
    R6 für Halogen, Methoxy oder Cyano steht,
    Y für -CH2O- oder -OCH2- steht,
    Q für eine aromatische Gruppe der folgenden Struktur steht
    Figure 00030002
    worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro, worin einer oder mehrere der Reste R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  • Speziell bevorzugt ist eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00030003
    worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff Fluor Chlor, Methyl Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro stehen, wobei einer oder mehrere der Reste R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  • Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IA, worin R1 für Fluor steht und einer oder mehrere der Reste R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  • Syntheseverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß dein folgenden Schema hergestellt werden (A, X, Y, Q und R6 besitzen die oben angegebenen Bedeutungen):
  • (1) Säurechloridbindung
    Figure 00040001
  • (2) Herstellung eines substituierten geschützten Hydroxymethylanilins
    Figure 00040002
  • (3) Amidbildung
    Figure 00040003
  • (4) Entschützung, Bromierung
    Figure 00050001
  • (5) Arylierung
    Figure 00050002
  • (6) Thionylierung
    Figure 00050003
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral sublingual, mittels Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nicht toxische pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die sich in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eignen, finden sich in pharmazeutischen Standardwerken, wie beispielsweise Reinington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).
  • Die therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit dem pharmazeutisch akzeptablen Träger unter Bildung einer einzelnen Dosisform vereinigt werden kann, schwankt in Abhängigkeit von dein Alter und Zustand des zu behandelnden Wirts und der speziellen Verabreichungsart. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in höchst wünschenswerter Weise in einem Konzentrationsniveau verabreicht, das im Allgemeinen antiviral wirksame Ergebnisse liefert, ohne dass irgendwelche gefährlichen oder schädlichen Nebeneffekte hiervorgerufen werden.
  • Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als die alleinigen aktiven pharmazeutischen Wirkstoffe verabreicht werden können, können die Verbindungen auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Mitteln, die für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht schädlich sind, oder deren Kombination mit den Verbindungen keine schädliche Wirkung auf den zu behandelnden Wirt ausübt, verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.
  • BEISPIELE Materialien und Methoden Beispiel 1 Herstellung eines N-3-((2-Chlorphenoxy)methyl)-4-chlorphenyl-2-methyl-3-furancarbothioamids (Verbindung Nr. 6)
    Figure 00060001
    (Verbindung Nr. 6)
  • Stufe 1: Herstellung eines 2-Chlor-5-nitrobenzoylalkohols
  • 30 g 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd wurden in 500 ml Methanol gelöst und das Ganze auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser wurde anschließend tropfenweise über einen Zeitraum von 90 min unter Halten der Temperatur unter 10°C zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde anschließen 1 h verrührt, anschließend mit 2N HCl angesäuert und über Nacht verrühren gelassen. Die Feststoffe wurden anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 27 g 2-Chlor-5-Nitrobenzylalkohol in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe 2: Herstellung eines 2-Chlor-5-nitrobenzoylacetats
  • 27 g des in Stufe 1 oben hergestellten 2-Chlor-5-nitrobenzylalkohols wurden in 122 ml gelöst 22 ml Triethylamin wurden anschließend zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt, worauf eine Lösung von 10,2 ml Acetylchlorid in 10 ml Toluol tropfenweise unter Halten der Temperatur unter 20°C zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht verrührt. 2,1 ml Triethylamin und 1,1 ml Acetylchlorid/Toluol-Lösung wurden anschließend zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h verrührt. Anschließend wurden 100 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 50 ml Ether. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, mit 2N HCl, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft. Man erhielt 29,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylacetat in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe 3: Herstellung eines 5-Amino-2-Chlorbenzoylacetats
  • 24 g Eisenpulver wurden zu einer Lösung von 1,6 ml konzentrierter HCl, 16,8 ml Wasser und 70 ml Ethanol zugegeben. 29,6 g des oben in Stufe 2 hergestellten 2 in 45 ml Ethanol gelösten 2-Chlor-5-nitrobenzoylacetats wurden anschließend zu dein Gemisch in drei gleichen Portionen zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 h refluxiert. Weitere 2,4 g Eisen und 0,1 ml konzentrierte HCl wurden anschließend zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 1 h refluxiert, durch Celite gefiltert und eingedampft. 100 ml Wasser wurden anschließend zu dein eingedainpften Material zugegeben und das erhaltene Gemisch mit 100 ml Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 22,9 g 5-Amino-2-chlorbenzoylacetat in Form eines Öls.
  • Stufe 4: Herstellung eines N-(3-Acetoxymethyl-4-chlorphenyl)-2-methyl-3-furancarboxanilids
  • Eine Lösung von 22,8 g des oben in Stufe 3 erhaltenen 5-Amino-2-chlorbenzoylacetats und 17,2 ml Triethylamin in 118 ml Ether wurde hergestellt und anschließend tropfenweise zu einer zweiten Lösung von 16,6 g 2-Methyl-3-thiophencarbonsäurechlorid in 118 ml Ether bei 0°C bis 10°C zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt wurde. Anschließend wurden 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zu dem gemisch zugegeben, worauf die organische Phase abgetrennt wurde, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen wurde, über Magnesiumsulfat getrocknet wurde und die Lösemittel im Vakuum entfernt wurden. Man erhielt 29,87 g N-(3-Acetoxymethyl-4-chlorphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamid in Form eines beigen Feststoffs.
  • Stufe 5: Herstellung eines N-(4-Chlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamids
  • Eine Lösung von 29 g des in Stufe 4 oben hergestellten N-(3-Acetoxymethyl-4-chlorphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamids und 14,5 g Kaliumhydroxid in 110 ml Wasser wurde hergestellt. Die Lösung wurde anschließend 16 h auf 70°C erwärmt und anschließend mit 2N Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 23,65 g N-(4-Chlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe 6: Herstellung eines N-(3-Brommethyl-4-chlorophenyl)-2-methyl-3-furancarboxamids
  • 12 g des oben in Stufe 5 hergestellten N-(4-chlor-3-hydroxymethylphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamids wurden in 180 ml Ethylacetat gelöst. 1,8 ml Phosphortribromid wurden anschließend zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 90 min bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurden 100 ml Wasser zu dem Gemisch zugegeben. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Was ser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde abgedampft. Man erhielt 12,97 g N-(3-Brommethyl-4-chlorphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamid in Form eines Feststoffs.
  • Stufe 7: Herstellung eines N-3-((2-Chlorphenoxy)methyl)-4-chlorphenyl-2-methyl-3-furancarboxamids
  • 2 g des in Stufe 6 hergestellten N-(3-Brommethyl-4-chlorphenyl)-2-methyl-3-furancarboxamids wurden in 20 ml 2-Butanon unter Herstellung einer Lösung gelöst. Anschließend wurde die Lösung mit 0,84 g Kaliumcarbonat, 0,79 g 2-Chlorphenol und 0,2 g Tetrabutylammoniumbromid versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht verrührt, die Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat exrtrahiert. Man erhielt eine zweite Lösung. Diese zweite Lösung wurde init einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt. Man erhielt 2,7 g eines Feststoffs, der durch Auflösen in Ethylacetat : Hexan (20 : 80) und Laufenlassen der erhaltenen Lösung durch einen Silicagelpfropfen gereinigt wurde. Ein Entfernen des Lösemittels lieferte 2,0 g N-3-((2-chlorphenoxy)methyl)-4-chlorphenyl-2-methyl-3-furancarboxamid in Form eines weißen Feststoffs.
  • Stufe 8: Herstellung eines N-3-((2-Chlorphenoxy)methyl)-4-chlorphenyl-2-methyl-3-furancarbothioamids
  • 1,5 g des in Stufe 7 oben hergestellten N-3-((2-chlorphenoxy)methyl)-4-chlorphenyl-2-methyl-3-furancarboxamids, 0,8 g Lawesson-Reagenz (0,8 g) und 1,6 g Natriumbicarbonat wurden zu 35 ml Toluol zugegeben, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch 5 h refluxiert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch einen Pfropfen von neutralem Aluminiumoxid unter Eluieren mit Ether : Hexan = 1 : 1 geführt und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gerenigt. Man erhielt 0,77 g N-3-((2-Chlorphenoxy)methyl)-4-chlorphenyl-2-methyl-3-furancarbothioamid in Form eines gelben Feststoffs, FP 116–117°C. Die NMR-Spektren und Massenspektren standen im Einklang mit der beanspruchten Struktur.
  • Die weiteren in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • TABELLE 1
    Figure 00090001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00100001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00110001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00120001
  • TABELLE 1B
    Figure 00130001
  • Zellen und Viren
  • CEM-Zellen wurden von der American Tissue Cell Culture Collection (Rockville, Md.) erhalten. HIV-1 (IIIB) wurde unsprünglich von dein Kulturüberstand der beständig mit HIV-1 infizierten H9-Zellen erhalten und von R. C. Gallo und M. Popovic (National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD) bereitgestellt.
  • Die Auswahl und Charakterisierung der HIV-1 RT-Mutvitenstämme erfolgte wie folgt: HIV-1/100-Ile ("100-Ile") wurde bezüglich Resistenz gegenüber TIBO R82150 gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Virology 192: 246–253 (1993), ausgewählt. HIV-1/103-Asn („103-Asn") wurde bezüglich Resistenz gegenüber TIBO R82913 gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Virology 192: 246–253 (1993), ausgewählt; HIV-1/106-Ala („106-Ala") wurde bezüglich Resistenz gegenüber Nevirapin gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., J. Virol. 67: 5353–5359 (1993), ausgewählt; HIV-I/Lys-138 („Lys-138") wurde bezüglich Resisteiz gegenüber TSAO-m3T gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Virology 192: 246–253 (1993), und Balzarini et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90: 6952–6956 (1993), ausgewält; HIV-1/181-Cys („181-Cys") wurde bezüglich Resistenz gegenüber Pyridinon L-697,661 gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Virology 192: 246–253 (1993), ausgewählt und HIV-1/188-His („188-His") wurde bezüglich Resistenz gegenüber HEPT gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Mol. Pharmacol. 44: 694–701 (1993), ausgewählt. 188-His wurde anschließend des weiteren in HIV-1/188-Leu („188-Leu") nach weiterer Passage in Zellkultur in Abwesenheit von HEPT umgewandelt. HIV-1/101-Glu ("101-Glu") und HIV-1/190-Glu („190-Glu") wurden bezüglich Resisteiz gegenüber dein Thiocarboxanilidderivat mit der Bezeichnung UC38 gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Antiviral Research 27: 219–236 (1995), ausgewäht. HIV-1/184-Ile ("184-Ile") wurde bezüglich Resistenz gegenüber der Kombination von 3TC und TSAO-m3T gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Molecular Pharm. 49: 882–890 (1996), ausgewählt. HIV-1/184-Val („184-Val") wurde bezüglich Resistenz gegenüber 3TC gemäß Beschreibung bei Balzarini et al., Molecular Pharm. 49: 882–890 (1996), ausgewählt.
  • Antivirale Aktivität der Testverbindungen in den Zellkulturen
  • CEM-Zellen wurden in Mengen von ungefähr 300.000 Zellen pro ml Kulturmedium suspendiert und mit etwa 100 CCID50 (CCID50 ist die 50%ige Zellkulturinfektionsdosis) von HIV-1(IIIB) (bezeichnet als „WT" in Tabelle 3) oder einem der oben beschriebenen HIV-1 RT-Mutantenstämme infiziert. Anschließend wurden 100 μl der infizierten Zellsuspensionen in 200 μl Mikrotiterplattenausnehmungen, die 100 μl der geeigneten seriellen (5fach) Verdünnungen der Testverbindungen enthielten, eingetragen. Die Hemmwirkung der Testverbindungen gegenüber einer HIV-1 induzierten Syncytiumbildung in CEM-Zellen wurde mikroskopisch am vierten Tag nach der Infektion überprüft. Die 50%ige wirksame Konzentration (EC50) wurde als die Testverbindungskonzentration definiert, die eine Syncytiumbildung in den HIV-1 infizierten Zellkulturen um 50% hemmt.
  • TABELLE 2 Aktivität gegenüber HIV-1(IIIB)
    Figure 00150001
  • TABELLE 2 (Fortsetzung) Aktivität gegenüber HIV-1(IIIA)
    Figure 00160001
  • TABELLE 2 (Fortsetzung) Aktivität gegenüber HIV-1(IIIB)
    Figure 00170001
  • TABELLE 2 (Fortsetzung) Aktivität gegenüber HIV-1(IIIB)
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00210001
    worin A und X unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen, R6 für H, Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Cyano oder Nitro steht, Y für -CH2O-, -OCH2-, -CH2S- oder -CH2SO2- steht, Q für (A) eine aromatische Gruppe der Struktur
    Figure 00210002
    worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für (i) Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, C1-C4 Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Acetyloxy, Benzoyloxy, Amino, Acetamido, Phenyl, Acetyloxymethyl, Hydroxymethyl, Trihalogenmethyl, Carboxy, (C1-C4 Alkoxy)carbonyl, Formyl, (C1-C4 Alkyl)carbonyl, Benzoyl oder (ii) eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00210003
    worin R7 für H. lineares oder verzweigtes C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, Aminocarbonylmethyl, (C1-C6 Alkoxy)carbonylmethyl, Cyanomethyl oder Arylmethyl steht und R8 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder (B) eine Gruppe der Formel
    Figure 00210004
    Figure 00220001
    worin R9 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Halogenalkyl steht und R10 für H, Halogen, C1-C4 Alkyl oder (C2-C4 Alkoxy)carbonyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für Sauerstoff oder Schwefel steht, X für Schwefel steht, R6 für Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C6 Alkylthio oder Cyano steht, Y für -CH2O-, -OCH2- oder -CH2S- steht, Q für eine Gruppe der folgenden Struktur steht
    Figure 00220002
    worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Trihalogenmethyl, Cyano, Nitro oder Trihalogenmethoxy.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R6 für Halogen, Methoxy oder Cyano steht, Y für -CH2O- oder -OCH2- steht, Q für eine aromatische Gruppe der folgenden Struktur steht
    Figure 00220003
    worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro, worin einer oder mehrere der Reste R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  4. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00230001
    worin R1 bis R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro stehen, wobei einer oder mehrere der Reste R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 und R5 für Fluor steht und R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 für Nitro steht und R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 für Fluor steht, R5 für Methoxy steht und R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 für Brom steht und R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 R2 und R5 für Fluor stehen und R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 für Trifluormethyl steht und R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  11. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1, R2, R3 und R5 für Fluor stehen und R4 für Wasserstoff steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 für Fluor steht und R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
  13. Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00230002
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung mit Eignung zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei einem infizierten Wirt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung mit Eignung zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei einem infizierten Wirt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung mit Eignung zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei einem infizierten Wirt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung mit Eignung zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei einem infizierten Wirt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung mit Eignung zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei einem infizierten Wirt, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 13 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  19. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV-I-Infektion bei einem befallenen Wirt.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Replikation von HIV-1.
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