JPH04108729A - ２，６―ジアシル―４，４―ジアルキルシクロヘキサン―１，３，５―トリオン及びそれを有効成分とするアレルギー性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規物質である２、６−ジアシル−４，４ジア
ルキルシクロヘキサン−１，３，５−トリオンに関する
５本発明の化合物は、アレルギー性疾患治療薬としての
用途を有する。

［従来の技術］ アレルギー性疾患は、アレルギーにより発症する疾患を
指す、アレルギー反応は関与する細胞や抗体の種類１反
応形式等によって１型からＶ型にまで分類される。その
中でも最も発現頻度が高く、殆ど全てのアレルギー反応
に関わっているのがＩ型アレルギー反応である。

■型アレルギーにより起こる疾患には、気管支喘息、ア
レルギー性鼻炎、じん麻疹、アナフィラキシ−１季節性
結膜炎等がある。この型のアレルギーでは、生体が抗原
に感作されることによりｒｇＥ抗体が生産され、そのＩ
ｇＥ抗体が肥満細胞や好塩基球のＩｇＥレセプターに結
合し、これに再び侵入した抗原が働くことによりヒスタ
ミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボ
キサン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）等のケミカルメデ
イエータ−が放出され症状が発現する。

このようにアレルギーに関するケミカルメデイエータ−
は多数存在しこれらが複雑に関与して１つの主症状を持
つアレルギー病変として出現するため、抗アレルギー薬
としては多彩なケミカルメデイエータ−拮抗作用を持つ
ものが理想的であると考えられている。

従来、アレルギー性疾患治療剤としては、■肥満細胞か
らのケミカルメデイエータ−の放出を抑制する薬剤、■
肥満細胞内でのケミカルメデイエータ−の生合成を抑制
する薬剤、■ケミカルメゾイエークーが作用する細胞の
レセプター上でケミカルメデイエータ−と拮抗する薬剤
、■ケミカルメデイエーターの作用に機能的に拮抗する
薬剤等が挙げられる。■の例として抗ヒスタミン薬等、
■の例としてリポキシゲナーゼ阻害薬、トロンボキサン
Ａ２合成酵素阻害薬等、■の例としてロイコトリエン拮
抗薬、ＰＡＦ拮抗藁、抗コリン薬等、並びに■の例とし
て６２刺激薬等が知られており、特に■、■、■の薬剤
の多くが現在臨床試験の段階にある（田坂賢二、化学と
工業、第４２巻、第８号、第５５−５９頁、１９８９年
）。

しかしながら、ヒトの気管支喘息を含むアレルギー性疾
患における重要なケミカルメデイエータ−であるロイコ
トリエン又はトロンボキサンＡ、に対して共に有効な拮
抗作用を有する新規物質は見つかっていない。

［発明が解決しようとする課題］ 従って、本発明の目的は、抗アレルギー活性を有する新
規物質を提供することである。さらに本発明の目的は、
該新規物質を有効成分として含有するアレルギー性疾患
治療剤を提供することである。

［課題を解決するための手段］ 本願発明者らは、鋭意研究の結果、フロログルシノール
の新規なアシル化誘導体を見出し、その合成に成功し、
かつ、該誘導体が優れた抗アレルギー活性を有すること
を見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 一般式［Ｉ］ （ただし、Ｒ１は、炭素数２以上のアルキル基、Ｒ”　
　Ｒ’及びＲ４はアルキル基を示す。）で示される２、
６−ジアシル−４，４−ジアルキルシクロヘキサン−１
，３，５−）リオンを提供する。

さらにまた、本発明は、上記本発明の新規物質を有効成
分として含有するアレルギー性疾患治療剤を提供する。

［発明の効果１ 本発明により、抗アレルギー活性を有する新視物質が提
供された。さらにまた２本発明により、優れた抗アレル
ギー活性を有する新規なアレルギー性疾患治療剤が提供
された。本発明のアレルギー性疾患治療剤は、アレルギ
ー性疾患、特に丁型アレルギーにより起こる疾患に対し
て有効に使用し得る。

［発明の詳細な説明］ 上述のように１本発明の化合物は、上記−数式［Ｎで表
わされる。−数式［Ｉ］中のＲ１は炭素数２以上のアル
キル基である。Ｒ”、Ｒ３及びＲ４はアルキル基であり
、特に炭素数１ないし５の低級アルキル基が好ましい。

Ｒ３及びＲ４がイソプロピル基であるもの、すなわち、
下記−数式［Ｒ１で表わされる誘導体が特に好ましい。

（ただし、Ｒ１及びＲ２は一般式［Ｉ］と同じ意味を表
わす） 本発明の化合物は、２．６−ジアジルフロログルシノー
ルとハロゲン化アルキルを反応させることによって製造
することができる。すなわち、２．６−ジアジルフロロ
グルシノールを反応溶媒に溶解し、これにハロゲン化ア
ルキル、好ましくはヨウ化アルキルを室温下で撹拌しな
がら滴下することにより本発明化合物を合成することが
できる６反応溶媒として金属ナトリウムを含む乾燥エタ
ノールを好ましく用いることができる０本発明の化合物
の回収、精製は、反応混合物を乾固した後、好ましくは
０．２Ｎ程度の塩酸を加えた後酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を分取、乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、ヘキサン−酢酸エチル１０：１を用
いて分離することにより行なうことができる。

なお、原料となる２、６−ジアジルフロログルシノール
は、フロログルシノールを、対応する脂肪酸とＢＦ、・
ＥｔｚＯコンプレックスの混合液に加え、アルゴン気流
下、１００℃で反応させることにより合成することがで
きる。生成物の回収、精製は、反応混合物を放冷後、酢
酸カリウム水滴液に滴下し、沈殿を酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層を乾燥した後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）に供して
分離することにより行なうことができる。

本発明はさらに、上記本発明の化合物を有効成分として
含有するアレルギー性疾患治療剤を提供する。

本発明の治療剤は、アレルギー性疾患の治療を必要とす
る患者に対して、１回当り有効成分１〜１０００■ｇの
用量範囲で一般に数回に分けて１日当り有効成分３〜３
０００　ｓａＨの全日用量で投与することができる。も
ちろん、その投与量は患者の体重、症状及び当業者が認
めるその他の因子によって変化させることができる。

本発明の治療剤は、有効成分に加えて、医薬上許容し得
るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、
安定剤、香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に
要求される単位用量形態で混和することができる。これ
らの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範
囲の適当な用量が得られるように適宜法められる。

本発明の治療剤の投与経路は、特に限定されないが、好
ましくは経口投与又は吸入投与される。もっとも、緊急
を要する場合には皮下、筋肉又は静脈内投与することも
可能である。

本発明の治療剤の治療剤の形態としては２例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられる。

なお５本発明化合物の急性毒性は３〜１０ｍｇ／ｋｇ　
　（マウス、静脈内投与）である。

以下１本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。

もっとも、本発明は下記実施例に限定されることはない
。

［実施例］ １１旦ユ ２．６−ジイツバレリルフロログルシノールの調製フロ
ログルシノール５００１ｇをイソ酪酸１ｍｌと８Ｆ３・
Ｅｔ２０コンプレックス５ｍｌの混合液に加え、アルゴ
ン気流下、１００℃、２時間反応させた、放冷後、１，
３ｇの酢酸カリウムを溶解した３０ｍ１の水に、反応液
を滴下した。静置後、自沈を除去し、酢酸エチル５０曽
１で３回抽出した。酢酸エチル相を合わせて無水硫酸マ
グネシウムを添加して乾燥後、溶媒を留去した。乾固し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル＝５：ｌ）に供して分離、精製し、２．６
−ジイツフチリルフロログルシノール３２０　＋ｗｇを
得た。

支五ヱユ ２．６−ジイツブチリルー４．４−ジエチルシクロヘキ
サン１．３．５−トリオンの調製 乾燥した２、６−シイツブチリルフロログルシノール３
００　＋ｓｇを、金属ナトリウム１２０　Ｂを予め溶解
した乾燥エタノール２■ｌに溶解した６次にヨウ化エチ
ル２．１　ｍｌを室温にて１０分間かけて滴下後、その
まま２０分間撹拌しながら放置した。

ロータリーエバボレークーで乾固した後、０，２ＭＭＣ
ｌ　５０　ｍｌを加え、３０麟ｌの酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチル相を分取、無水硫酸マグネシウムを
添加して乾燥後、濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供した。移動相はヘキサン−酢酸エチル
ｌＯ：１を用いて分離し、１００　　ｍｇの２．６−ジ
イツブチリルー４．４−ジエチルシクロヘキサン１．３
．５−トリオンを得た。

分子量　３２２ 油状物質 ＵＶ　　え＊＊＊ｔ　２９４　ｎｔｍ　ｆｌａｇ　ε＝
４．１３）、　　２４５　ｎｍｆｌｏｇ　　Ｅ　　・４
，０７１、２２４　　ｎｍ　　ｆｌｏｇ　　Ｅ　＝４．
０６１１　Ｒｃｍ−’　（Ｋ　Ｂｒ　）　　：　３５０
０−２８００．１７００−１４００（ｂｒ、１．１０９
０　ｆｂｒ、１．９６０．８８０．８３０Ｈ−ＮＭＲδ
（ＣＤＣ１，，６０ＭＨｚｌ、１９．７７　（ｓｌ、　
１９．１４ｆｓｌ、１８．４Ｈｓ）　（３：２：２．２
Ｈ，キレート化ＯＨ、タウトマーからの寄与）　、　４
．１７　［５ｅｐｔｅｔ、　２Ｈ，に７．１Ｈｚ］、１
．９７　（ｑ、　４Ｈ，Ｊ＝７．３　Ｈｚｌ、１．２２
　ｆｄ、　１２Ｆｆ。

Ｊ＝７．１　Ｈｚ、０．７１　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．
３　Ｈｚｌ夫五里ユ ２．６−ジイツブチリルー４．４−ジプロピルシクロヘ
キサン１．３．５−トリオンの調製 ヨウ化エチルをヨウ化プロピルに換えて実施例１と同様
な操作を行ない、６５　ｍｇの２．６−ジイツブチリル
ー４．４−ジプロピルシクロヘキサン１．３．５−トリ
オンを得た。

分子量＝３５０ 油状物質 ＵＶ　　んｗａｍ＊　２８２　ｎｓ　　（Ｌｏｇ　　ε
＝３．８９１．　２４Ｃ１ｎｍ（ｌｏｇ　ｔ　＝３．７
２１．２３０　ｎｍ　（ｌｏｇ　Ｅ　：３．６９）Ｉ　
Ｒａｍ−’　（Ｋ　Ｂｒ　）　　：　３５００−２８０
０．１７００−１４００ｆｂｒ、ｌ、　　１０９０　　
（ｂｒ、１．９６０．８８０．８３０Ｈ−ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣ１，，６０ＭＨｚ）、１９．７４　（ｓ）、１９．
０９ｆｓ１．１８．４：Ｎｓｌ、（１：ｌ：１．２Ｈ，
キレート化ＯＨ、タウトマーからの寄与）　、　４．１
７　（ｓｅｐｔｅｔ、　２Ｈ，に７、ＩＨｚｌ、　　１
．９５　　（■、４Ｈ）、１．４−１．Ｎｓ、　　４Ｈ
１，１，１ｌＮｄ１２Ｈ，に７．１　Ｈｚｌ、０．８９
　（ｍ、　　６）ｆ１１１！Ｊ ２．６−ジイツブチリルー４．４−ジ−ｎ−ブチルシク
ロヘキサン１．３．５−トリオンの調製 ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えて実施例１と同様な
操作を行ない、１１５Ｂの２，６−ジイツブチリルー４
．４−ジ−ローブチルシクロヘキサン１．３．５−トリ
オンを得た。

分子量：３７８ 油状物質 ＵＶ　　え＊＊＊　２８５　ｎｗ　（ｌｏｇ　　Ｅ　＝
４．０２１．２２２　ｎｍ（１，ｏ　ｇε＝４．０４１ １　Ｒｃｍ−’　（Ｋ　Ｂｒ　）　　：　３５００−２
８（１（１，１７００−１４００ｆｂｒ、）、　　１０
９０　ｆｂｒ、）、　　９６０．　８８０．　８３０Ｈ
−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１，，６０ＭＨｚｌ、１９．７５　
（８１，１９，０９ｈｌ、１８．４４（ｓｌ　ｆｌ：１
：１．２Ｈ，キレート化ＯＨ，タウトマーからの寄与）
　、　４．０７　（ｓｅｐｔｅｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、１．９Ｏｆｏｎ、　　４旧、１．４−１．１（
ｍ、　８Ｈ１，１，２１ｆｄ１２Ｈ，、Ｃ７，ｌ　Ｈｚ
ｌ、０．８１　ｆｔ、６Ｈ１＝６．８Ｈｚｌ！五！１ ２．６−ジイツブチリルー４．４−ジ−ローペンチルシ
クロヘキサン１．３．５−　）υオンの調製ヨウ化エチ
ルをヨウ化ペンチルに換えて実施例１と同様な操作を行
ない、８２　ｍｇの２．６−ジイツブチリルー４．４−
ジ−ｎ−ペンチルシクロヘキサン１゜３、５−１−りオ
ンを得た。

分子量　４０６ 油状物質 ＵＶ　　　　え　−ａｘ　　２８４　　ｎｍ　　Ｈｏｇ
　　ε　：４．［１２）、　　２２４　　ｎｒｍｉ１ｏ
ｇε＝３．９８１ ｒＲｃｍ−’（ＫＢｒ）　　　：３５００−２８００．
　１．７００−１４００（ｂｒ、１．１０９０　ｉｂｒ
、１．９６０．８８０．８３０）１−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
１，，６０Ｍｎ２）、１９．７３　ｉｓ）、　１９．０
８（ｓ）、１８．４３ｉｓ）　（３：２：２．２Ｈ，キ
レート化ＯＨ、タウトマ〜からの寄与）　、　４．０１
１ｓｅｐｔｅｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９１
　　＋１．４旧、１．４−１．１ｆ園、　　１２Ｈ１，
１，２Ｎｄ。

１２）１．　　Ｊ＝７．１　　Ｈｚ）、　０．８］　　
（ｔ、６Ｈｊ＝６゜８Ｈ２１１ｎ五二 ロイコトリエン拮抗作用 モルモットから摘出した気管の膜様部対側を切開した後
、走行に対し垂直に一分節ずつ切り離し、３個を連続し
てインドメタシン１０−’Ｍを含む３７℃のタイロード
液（ＮａＣ１：１３７　ｍＭ、　ＫＣＩ：２．７ｍＭ、
　ＣａＣ１，：１．８　ｍｕ、　Ｍｇ（：１．：１．１
　ｍＭ、ＮａＨＰＯ，：０．４＋ｓＭ、　ＮａＨＣＯ，
：１２．０　ｍＭ、グルコース　＋５．６１１Ｍ）を満
たしたマグヌス管に０．５ｇの負荷を掛けて懸垂した。

マグヌス管中には９５％０□−５％Ｃ０２ａ合ガスを通
気し、平滑筋の収縮を等張トランスデユーサ＝（ＴＤ−
１１２５、日本光りを介してポリグラフ（ＪＤ−１１２
５、日本光電）上に記録した。被験薬（実施例１〜３で
得られた化合物）はロイコトリエン（Ｌ　Ｔ　）　Ｄ　
Ａ　ｆｃａｙ−ａｎＣｈｅｍｉｃａ１社製＋　３　Ｘ　
１０−’Ｍ添加前に２０分間インキュベートした。阻害
率はＬＴＤ４単独添加時の収縮を１００％とし、被験薬
物添加時の収縮率から算出した。ＩＣ５ｏ値は、最小二
乗法にて算出した。その結果を表１に示す。

［トロンボキサンＡ２ モルモットから摘出した気管の膜様部対側を切開した後
、走行に対し垂直に一分節ずつ切り離し、３個を連続し
て３７℃のタイロード液を満たしたマグヌス管に０．５
ｇの負荷を掛けて懸垂した。

マグヌス管中には９５％０□−５％ＣＯ３混合ガスを通
気し、平滑筋の収縮を上記と同様にして記録した。被験
薬（実施例１〜３で得られた化合物）は安定型トロンボ
キサンＡ　ｘ　０４６６１９　（９，１１ジデオキシ−
９ａ、１ｌａ−メタノエポキシＰＧＦ、　、Ｃａｙｍａ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社製＋　３　Ｘ　１０−”Ｍ添加
前に２０分間インキュベートした。阻害率は、［４６６
１９単独添加時の収縮を１００％とし、被験薬物添加時
の収縮率から算出した。ＩＣ５，値は、最小二乗法にて
算出した。その結果を表１に示す。

表１から、 本発明の化合物はロイコ トリエン 及びトロンボキサンＡ２拮抗作用を有することが判明し
た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （ただし、Ｒ＾１は炭素数２以上のアルキル基、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３及びＲ＾４はアルキル基を示す）で示される２
   ，６−ジアシル−４，４−ジアルキルシクロヘキサン−
   １，３，５−トリオン。
2. （２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （ただし、Ｒ＾１及びＲ＾２は一般式［ I ］と同じ意
   味を表わす） で示される２，６−ジイソブチリル−４，４−ジアルキ
   ルシクロヘキサン−１，３，５−トリオンである請求項
   １記載の化合物。
3. （３）２，６−ジイソブチリル−４，４−ジエチルシク
   ロヘキサン−１，３，５−トリオン、２，６−ジイソブ
   チリル−４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１，３，
   ５−トリオン、２，６−ジイソブチリル−４，４−ジブ
   チルシクロヘキサン−１，３，５−トリオン、又は２，
   ６−ジイソブチリル−４，４−ジペンチルシクロヘキサ
   ン−１，３，５−トリオンである請求項２記載の化合物
   。
4. （４）請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物
   を有効成分とするアレルギー性疾患治療剤。