CN101250153B - 一种制备氟伐他汀钠晶型的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氟伐他汀钠B型晶体的制备方法。本发明所采用的有机溶剂与水的混合溶剂，由于其合适的极性及对氟伐他汀酯与氟伐他汀钠不同的溶解性，既可作为氟伐他汀低级烷基酯与钠的碱性化合物反应的反应体系，又可作为氟伐他汀钠的结晶体系，在反应完全后无需加入沉淀溶剂即可直接析出晶体。整个过程操作简单，时间短，仅需数小时(5~8小时)即可制得产品。产品的纯度可达到99％以上，产率可达到91％以上，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种化合物晶型的制备工艺，特别是氟伐他汀钠晶型B型的制备工艺。
背景技术：
氟伐他汀(Fluvastatin)为第二代调血脂产品，由瑞士山道士公司开发成功，诺华公司生产，商品名为来适可，1993年12月通过美国FDA批准，次年在英美上市。
氟伐他汀化合物专利于1983年11月申请WO8402131，晶型专利的申请始于1997年6月，专利号为US6124340，该专利认为在美国专利US4739073实施例6(b)和8中冻干产生的固体氟伐他汀钠是结晶形式(称为A型)和非晶型物质的混合物，同时公开了另外一种具有低吸湿性和耐光性的晶型B型。其后，晶型得到广泛的研究，至目前为止，氟伐他汀的晶型已发现近100种，仅专利WO2004113291和WO2004113292就公开了80余种晶型。
专利US6124340同时公开了3种B型晶体的制备方法，分别为由其他晶型转换，或将氟伐他汀酸、酯或盐以及钠盐化合物(氢氧化钠或碳酸钠)溶于有机溶剂和水(甲醇或乙醇与水的混合溶液)的体系中结晶，或将氟伐他汀钠重结晶制备。该专利虽然公开了氟伐他汀酸、酯或盐与钠盐化合物反应制备氟伐他汀钠晶型B型的工艺，但该工艺并没有公开实施该方案所需的具体步骤及实验数据，也没有任何实施例予以支持，因此其说明书公开不充分，不足以使本领域的技术人员实施该技术方案。另外在实际操作中，以甲醇或乙醇与水的混合溶液作为溶剂体系，由于溶剂体系对氟伐他汀钠的溶解度很大，因此不仅投入的原料量要很大，而且实际析出氟伐他汀钠的B型晶体也很困难。
因此，目前制备氟伐他汀钠B型的方法，一般通过其他晶型进行转换或者通过重结晶制备B型晶体。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种氟伐他汀钠晶型B型的制备方法，该方法可以通过氟伐他汀酯与钠的碱性化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中反应制备出B型结晶。
本发明制备氟伐他汀钠B型结晶的方法，步骤如下：
①将氟伐他汀低级烷基酯与钠的碱性化合物置于有机溶剂与水的混合溶剂中；
②使氟伐他汀钠从混合溶剂中结晶；
③使晶体与混合溶剂分离。
其中有机溶剂为能够溶解氟伐他汀低级烷基酯同时对氟伐他汀钠的溶解度小的极性溶剂，可选用C3至C6的酯、C3至C6的酮或C3至C6的醚，或上述任意溶剂的混合。
上述有机溶剂可优选为苯甲醚、丙酮，或丙酮和甲基异丁基酮、丙酮和苯甲醚，进一步优选为丙酮。
上述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为40~80∶1，可进一步优选为50~70∶1。在该比例范围内即可更好的溶解氟伐他汀低级烷基酯，又能析出氟伐他汀钠的晶体。
钠的碱性化合物优选为氢氧化钠和/或碳酸钠。
氟伐他汀低级烷基酯是指烷基为C1至C4的氟伐他汀酯，可优选为氟伐他汀甲酯、氟伐他汀乙酯或氟伐他汀叔丁酯，优选氟伐他汀甲酯。
使氟伐他汀低级烷基酯与钠的碱性化合物置于有机溶剂与水的混合溶剂中以生成氟伐他汀钠，可选用将氟伐他汀低级烷基酯与钠的碱性化合物放置于或溶于有机溶剂与水的混合溶剂中。氟伐他汀低级烷基酯和/或钠的碱性化合物置于有机溶剂或/和水的先后顺序不论。
反应过程中可适当升温至混合溶剂的回流温度，如体积比为50~70∶1的丙酮和水的混合溶剂的回流温度一般为40~70℃，优选为60℃。升温的方法可采用已知的任何一种使反应体系温度上升的方法，可优先选用在恒温槽或恒温加热仪中升温。
升温后可保持恒温一段时间至反应完全，析出晶体。反应完全是指通过HPLC检测未发现有原料物质存在。从反应开始至晶体析出的任一过程中可以适当搅拌，优选为整个过程匀速搅拌，速度可保持为90~120转/分。
如反应完全后无晶体析出，可适当降温，降温的方法可采用已知的任何一种方法，优选为自然降温的方法，如停止加热，搅拌降温或静置降温或冰水冷却降温，降至室温即可，室温一般是指20~30℃。
如果冷却至室温后，无晶体析出，可采用在旋转蒸发器上部分浓缩诱发沉淀或加入晶种诱发沉淀等方法。
使混合溶剂与氟伐他汀钠B型晶体分离的方法是指可选用任何已知的离析方法，如过滤、倾析或离心等常规方法使晶体与溶剂分离。
可收集分离后的晶体，用有机溶剂与水的洗液洗涤，干燥。该有机溶剂应为对氟伐他汀钠不溶但能溶解杂质的溶剂。可选用与反应混合溶剂体系相同但比例不同的溶剂。如反应是在丙酮和水的混合溶剂中反应，可仍用丙酮和水的洗液洗涤。
洗液中有机溶剂与水的体积比为5~30∶1，优选为10~20∶1。洗涤可选用任何已知的常规洗涤方法，如淋洗或泡洗，优选为泡洗。洗涤次数为一次以上，优选为两次。
洗涤之后可对晶体进行干燥。干燥的方法可选用任何已知的常规干燥方法，如真空干燥或喷雾干燥等。如真空干燥，温度可选在30~50℃左右。
上述制备氟伐他汀钠的B型结晶的步骤可优选为：
①将氟伐他汀甲酯与氢氧化钠置于丙酮与水的混合溶剂中；
②升温至40~70℃；
③使晶体与混合溶剂分离。
其中丙酮与水的体积比为50~70∶1，优选为60∶1。
上述制备氟伐他汀钠的B型结晶的步骤可优选为：
①将氟伐他汀甲酯与氢氧化钠置于丙酮与水的混合溶剂中；
②升温至40~70℃；
③降温；
④使晶体与混合溶剂分离；
⑤收集分离后的晶体，用丙酮和水的洗液洗涤；
⑥干燥。
其中洗涤的丙酮∶水的体积比为10~20∶1，优选为9/0.8，干燥的方法为在40℃真空干燥。
本发明制备的氟伐他汀钠的B型结晶中水分的含量为3~7％。
同现有技术相比，本发明所选用的有机溶剂与水的混合溶剂，由于其合适的极性及对氟伐他汀酯的强溶解性和对氟伐他汀钠的弱溶解性，使其作为溶剂体系不仅能够大量的溶解氟伐他汀酯，使其能充分的溶解到混合溶剂中，提高原料的利用率，又能够析出氟伐他汀钠，使产物能够最大限度的从溶剂体系中结晶出来。同时，有机溶剂与水的混合比例，即能较好的调节溶剂极性，又能使析出的氟伐他汀钠晶体中水分含量达到产品要求，形成B型结晶。
因此本发明所选用的溶剂体系，既可作为氟伐他汀低级烷基酯与钠的碱性化合物反应的反应体系，又可作为氟伐他汀钠的结晶体系，克服了现有技术中溶剂体系(甲醇或乙醇与水的混合溶剂)对产品溶解度大，导致产品不易析出的缺点，整个反应无需加入任何沉淀溶剂，甚至在某些溶剂体系中，无需降温操作即可直接析出晶体。
本发明的技术方案整个过程操作简单，时间短，仅需数小时(5~8小时)即可制得产品。产品的纯度可达到99％以上，产率可达到91％以上，适合工业化生产。
附图说明：
图1为氟伐他汀钠B型的红外谱图
图2为氟伐他汀钠B型的X-射线粉末衍射谱图
具体实施方式：
实施例1
将100g氟伐他汀甲酯用1800mL丙酮溶解，加入30mL的水，再加入10g氢氧化钠，搅拌，缓慢升温至60℃反应4小时后自然降温至室温。过滤得到固体，再用丙酮/水(9/0.8v∶v)泡洗2次，50℃真空干燥，得到92g类白色固体-氟伐他汀钠B型。(HPLC：99.8％)。
实施例2
将10g氟伐他汀甲酯用300mL甲基异丁基酮加热溶解，过滤，加入3mL的水，再加入0.95g氢氧化钠，搅拌，缓慢升温至65℃反应4小时后。过滤得到固体，再用丙酮/水(9/0.8v∶v)泡洗2次，50℃真空干燥，得到8.8g类白色固体-氟伐他汀钠B型。(HPLC：99.0％)。
实施例3
将5g氟伐他汀乙酯用100mL 3-戊酮溶解，过滤，加入2mL的水，再加入0.40g氢氧化钠，搅拌，缓慢升温至65℃反应4小时后。过滤得到固体，再用丙酮/水(9/0.8v∶v)泡洗2次，50℃真空干燥，得到4.2g类白色固体-氟伐他汀钠B型。(HPLC：99.4％)。
实施例4
将5g氟伐他汀甲酯，加150mL苯甲醚，加热溶解，再加入2mL水，0.5g氢氧化钠，升温至70度，反应6小时，过滤，烘干得3.8gB型氟伐他汀钠。
Claims (6)
1.一种如图2的X-射线粉末衍射谱图所示的氟伐他汀钠B晶型的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：
①将氟伐他汀甲酯与氢氧化钠置于有机溶剂与水的混合溶剂中；
②升温至40～70℃；
③降温；
④使晶体与混合溶剂分离；
⑤收集分离后的晶体，用丙酮和水的洗液洗涤；
⑥干燥；
其中所述的有机溶剂为丙酮；混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为40～80∶1；洗液中丙酮和水的体积比为10～20∶1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂与水的体积比为50～70∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂与水的体积比为60∶1。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的制备方法，其特征在于：洗液中丙酮和水的体积比为9∶0.8。
5.一种如图2的X-射线粉末衍射谱图所示的氟伐他汀钠B晶型的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：将5g氟伐他汀乙酯用100mL3-戊酮溶解，过滤，加入2mL的水，再加入0.40g氢氧化钠，搅拌，缓慢升温至65℃反应4小时后，过滤得到固体，再用体积比为9∶0.8的丙酮/水泡洗2次，50℃真空干燥，得到4.2g类白色固体，即氟伐他汀钠B型。
6.一种如图2的X-射线粉末衍射谱图所示的氟伐他汀钠B晶型的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：将10g氟伐他汀甲酯用300mL甲基异丁基酮加热溶解，过滤，加入3mL的水，再加入0.95g氢氧化钠，搅拌，缓慢升温至65℃反应4小时后，过滤得到固体，再用体积比为9∶0.8的丙酮/水泡洗2次，50℃真空干燥，得到8.8g类白色固体，即氟伐他汀钠B型。
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