CN102351776B

CN102351776B - 一种氟伐他汀钠化合物及其制法

Info

Publication number: CN102351776B
Application number: CN201110279674A
Authority: CN
Inventors: 廖爱国
Original assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2031-09-20
Also published as: CN102351776A

Abstract

本发明公开了一种氟伐他汀钠化合物及其制法，其包括如下处理步骤：步骤1，将原料氟伐他汀钠溶于水中，加入适量的活性炭，搅拌吸附，抽滤收集滤液，获得初级提纯的含氟伐他汀钠的水溶液；步骤2，向上述水溶液中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，过滤获得的滤液即为二级提纯的含有氟伐他汀钠的水溶液；步骤3，向上述溶液中加入氟伐他汀钠的不良溶剂，并控制温度进行重结晶，离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氟伐他汀钠。本发明的方法提高了制剂产品的质量，减少了氟伐他汀钠在制备HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂中的毒副作用，特别适合于工业化大生产。

Description

一种氟伐他汀钠化合物及其制法

技术领域

本发明涉及一种氟伐他汀钠化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)，化学名称为3R^*，5S^*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠，分子式C₂₄H₂₅FNNaO₄，结构式为：

氟伐他汀钠，由瑞典Sandoz AG研制开发，于1993年在美国首次上市，是第一个通过全合成得到的HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。氟伐他汀钠对降低血清的总胆固醇量，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平具有显著效果。

国内外文献报道氟伐他汀钠的合成路线主要有：路线1、氟苯与氯乙酰氯进行F-C酰化得4-氯乙酰氟苯，再与N-异丙基苯胺缩合、在无水氯化锌催化下环合、再与3-N甲基-N-苯基胺基丙烯醛进行Vilsmeier-Haauc反应得(E)-3-[3’(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-2-丙烯醛，然后与乙酰乙酸甲酯缩合、以三乙基硼烷和硼氢化钠为还原剂对羰基进行还原、用氢氧化钠水解成盐得氟氯他汀钠；路线2、先以上述方法制得环化产物3-(4’氟苯基)-1-(1-甲基乙基)吲哚，再与二甲基甲酰胺在三氯氧磷催化下甲酰化，用二异丁基氢化铝(DIBAL)还原、氯化亚砜氯代、与亚膦酸三甲酯制成Wittig试剂，然后与手性侧链醛缩合得到氟伐他汀钠。路线3、采用上述方法得到甲酰化物与手性侧链的Wittig试剂直接缩合反应得到氟伐他汀钠。

现有出版物《四面体快报》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文献中披露，氟伐他汀甲基酯可通过混合(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-5-羟基-3-氧代-6-庚酸甲酯(II-Me)与甲氧基二乙基硼烷混合，然后用硼氢化钠还原所得的产物。利用该方法反应5小时后所得产物收率达90％，并且顺/反异构体的比例为98∶2，但工艺选择性较低，需要对初级反应产物作进一步纯化。一般而言，药物化合物氟伐他汀钠中所含反式异构体含量不应超过0.8％。

US-A-4,739,073中公开了外消旋以及单旋光对映体形式的氟伐他汀以及其钠盐。在该专利中，氟伐它汀钠是通过冷冻干燥而获得的。O.Tempkin等人在Tetrahedron 1997，第53卷，第10659-10670页中公开了具有(3R，5S)构象的7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐对映异构体是生物学上最有效的对映异构体。WO-A-97/49681及其美国的等同专利US-A-6,124,340描述对氟伐它汀钠的冷冻干燥得到了被称为A型的晶形物质和无定形物质的混合物，还公开了一种称作B型的新晶形。在上述专利和出版物中用于制备氟伐他汀(3R，5S)-对映异构体的方法公开了具有不适于大规模生产性质并且具有不适当稳定性的无定形形式。WO2002036563A公开了氟伐他汀钠的(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体可以以结晶的形式来进行制备。这些晶形的另一个优点是它们可以从水性介质中来获得，这样就不会产生有机溶剂残留的危险。

WO2003013512A公开了氟伐它汀钠可以被制备成具有改善稳定性的新型结晶水合物，并且该新型结晶水合物可由水性溶液获得，不存在残留有机溶剂的风险。

WO2006038219报道的方法是将氟伐他汀钠溶于甲醇中，真空浓缩、过滤所析出结晶，干燥得到无定型氟伐他汀钠。

USP2005209259报道的方法是将氟伐他汀钠溶于非羟基溶剂(如THF)中，然后加入非极性溶剂(如正己烷、环己烷、庚烷)以获得产品的沉淀，过滤析出的结晶，干燥得无定型氟伐他汀钠。

以上两种方法制备无定型氟伐他汀钠时，由于氟伐他汀钠在甲醇、THF中有较大溶解度，因而收率不高，且在第二种制备方法中存在能产生共沸的混合溶剂的分离问题。

药物化合物氟伐他汀钠中所含反式异构体含量不应超过0.8％。由于大规模工业生产中处理的量很大，立体异构体的分离也十分困难。

目前，氟伐他汀钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。因此，如何提高氟伐他汀钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

本发明人对氟伐他汀的合成工艺进行了深入研究，本发明人惊奇地发现，碱金属或碱土金属烷氧化物可以除去部分杂质并提高产率，(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体也可以通过改进溶剂系统，通过特定的有机溶剂结晶分离出(3S，5R)的立体异构体化合物，由此完成了本发明。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的氟伐他汀钠纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制氟伐他汀钠化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的氟伐他汀钠是目前已知的合成方法所制得的氟伐他汀钠粗品或者市售的或者进口的氟伐他汀钠原料药，以下统称为本发明采用的原料氟伐他汀钠。

本发明人经过长期研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度地提高原料氟伐他汀钠的纯度：

步骤1，将原料氟伐他汀钠溶于水中，加入适量的活性炭，搅拌吸附，抽滤，收集滤液，获得初级提纯的含氟伐他汀钠的水溶液；

步骤2，向上述水溶液中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，将析出的沉淀过滤掉，获得滤液即为二级提纯的含有氟伐他汀钠的水溶液；

步骤3，向上述溶液中加入氟伐他汀钠的不良溶剂，优选为丙酮，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氟伐他汀钠。

以下具体描述本发明。

步骤1，将原料氟伐他汀钠溶于水中，加入适量的活性炭，搅拌吸附，抽滤，收集滤液，获得含氟伐他汀钠的水溶液。

一般情况下，原料氟伐他汀钠中含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种有机物和色素等。这些物质以杂质形式存在，影响氟伐他汀钠的纯度，当含有氟伐他汀钠的溶液与活性炭接触时能够吸附上述残存的部分杂质性物质。

在本发明的一个方面，作为优选，其中所述的加入活性炭的量为溶液总体积的0.1％-0.3％(g/ml)。

在本发明的一个方面，作为优选，该步骤中加入活性炭吸附10-30分钟。

步骤2，向步骤1的溶液中，加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，处理时间为数分钟至数小时，优选为0.5-2小时，将析出的沉淀过滤掉，获得含氟伐他汀钠的水溶液。

原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物(即醇化物)，优选碱金属烷氧化物，更优选钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。

碱金属烷氧化物加入的量一般为氟伐他汀钠重量的5％-30％，优选为10-20％。

碱金属或碱土金属烷氧化物一般可溶于水或醇类溶剂中，例如甲醇钠或甲醇钾溶于甲醇或水中，乙醇钠或乙醇钾溶于乙醇或水中。

碱金属或碱土金属烷氧化物对氟伐他汀钠的处理保持在室温条件下进行。

该处理的时间一般为数分钟至数小时，优选为0.5-2小时，更优选为1小时。

经上述处理后，会有少量沉淀析出。

不受任何原理的束缚，本发明步骤2中采用碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理之所以能够达到提纯的效果，是基于以下原因：很多获得氟伐他汀钠的方法最后一步是脱除羧基的保护基，然后再使羧基形成钠盐，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致氟伐他汀钠粗品中存在少量酯类杂质。在碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在下，有助于残留的酯类物质水解成氟伐他汀钠，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加目标产品的产率。另外，一些杂质性物质也能够从碱金属或碱土金属烷氧化物所在的溶液中沉淀析出，从而实现了这部分杂质性物质与氟伐他汀钠的分离。

不良溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、和氯仿等中的一种或多种，优选为丙酮。

加入丙酮的量优选使其达到30～70％的浓度，此过程有晶体慢慢析出，室温放置5-12小时，将析出的晶体离心，干燥，获得精制的氟伐他汀钠。

我们研究发现，对于氟伐他汀钠，采用常用的溶剂中回流重结晶或悬浮于溶剂中回流搅拌的方法，或者难于结晶，或者析出物中包夹有杂质。而直接用良性-不良溶剂析出法处理氟伐他汀钠粗品也不能达到预期的纯度。

氟伐他汀钠在水中的溶解度很大而在丙酮中溶解度很小，因此选择水与丙酮的混合物作为溶剂，对氟伐他汀钠进行重结晶。

令人惊讶地，经过本发明上述步骤1和2处理之后，加入适量丙酮进行重结晶时，获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1和2已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质，而且经碱金属或碱土金属烷氧化物处理过的氟伐他汀钠产物更适合于从这种混合溶剂中重结晶析出，更为重要的是，令人意外地丙酮结晶法可以拆分少量的立体异构体，使杂质(3S，5R)氟伐他汀钠留在母液中。

在进行结晶时，可以按照体积比30～70％浓度的丙酮加入以进行结晶，此过程有晶体慢慢析出。在降温过程中任选投入氟伐他汀钠晶种。放置5-12小时后，结晶完全，然后进行干燥，可采用空气晾干或烘干方式进行晾干。

本发明从根本上改变了国内外氟伐他汀钠原料纯度较低的现状，解决了粗制氟伐他汀钠和氟伐他汀钠原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

具体实施方式

本发明提供一种氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1，将原料氟伐他汀钠溶于水中，加入溶液总体积0.1％-0.3％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附，抽滤，收集滤液；

步骤2，向上述水溶液中，加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，处理时间为数分钟至数小时，优选为0.5-2小时，将析出的沉淀过滤掉，获得滤液；

步骤3，向上述滤液中加入丙酮，使其达到30～70％(体积)浓度，即溶液中含有30～70％的丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置5-12小时，将析出的晶体离心，干燥，获得精制的氟伐他汀钠。

在本发明一种实施方案中，步骤1中，所述的水的量为氟伐他汀钠重量的10-100倍。

在本发明一种实施方案中，步骤1中，所述的加入活性炭的量为溶液总体积的0.1-0.3％(g/ml)。

在本发明一种实施方案中，步骤1中，所述的加入活性炭后吸附10-30分钟。

在本发明一种实施方案中，步骤2中，所述的处理温度为室温，处理时间为0.5-2小时，优选为1小时。

在本发明一种实施方案中，步骤3中，按照体积比30～70％浓度的丙酮加入以进行结晶，最后用少量纯化水来洗涤晶体。

在本发明一种实施方案中，步骤3中，加入溶剂后室温放置进行结晶，加入溶剂过程中任选投入氟伐他汀钠晶种。

在本发明一种实施方案中，步骤3中，放置5-12小时后，结晶完全。

在本发明一种实施方案中，步骤3中，对结晶采用晾干或烘干方式进行干燥。

鉴于氟伐他汀钠的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的氟伐他汀钠在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此，根据本发明方法精制的氟伐他汀钠完全适合配制成用于治疗治疗饮食疗法不能控制的高胆固醇血症和混合型高脂血症等的药物组合物，所述的药物组合物可以是胶囊剂和片剂。

本发明从根本上改变了国内外氟伐他汀钠原料纯度较低的现状，解决了粗制氟伐他汀钠和氟伐他汀钠原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。氟伐他汀钠的含量应用本领域常规的方法确定，例如检测波长305nm的HPLC方法。

实施例1

取10g按照路线1制得的纯度为86.3％的氟伐他汀钠粗品，溶解于200ml水中，然后加入0.2g活性炭，搅拌，吸附10分钟，抽滤，收集滤液。

向上述滤液中加入1g甲醇钠室温下处理1小时，将析出的沉淀过滤掉，收集滤液。

向上述滤液中加入100ml丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置5小时，结晶完全，10ml纯化水洗涤，晾干，获得精制的氟伐他汀钠8.4g，纯度98.6％，收率95.6％。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ1.52～1.48(1H，m)，1.60～1.71(7H，m)，2.35～2.20(2H，m)，3.99～3.94(1H，m)，4.38～4.34(1H，m)，4.92(1H，hept，J＝6.8Hz)，5.73(1H，dd，J＝16.0、6.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝16.2、1.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，7.12～7.08(3H，m)，7.40～7.36(3H，m)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)。

MS(m/z)：M+1 434。

对比实施例1

向上述滤液中加入100ml丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置5小时，结晶完全，10ml纯化水洗涤，晾干，获得精制的氟伐他汀钠8.3g，纯度95.6％，收率91.9％。

实施例2

取10g按照路线2制得的纯度为88.9％的氟伐他汀钠粗品，溶解于1000ml水中，然后加入3g活性炭，搅拌，吸附30分钟，抽滤，收集滤液。

向上述滤液中加入2g乙醇钠室温下处理1小时，将析出的沉淀过滤掉，收集滤液。

向上述滤液中加入800ml丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置12小时，结晶完全，20ml纯化水洗涤，50℃烘干，获得精制的氟伐他汀钠8.5g，纯度98.8％，收率94.5％。mp196℃。

对比实施例2

向上述滤液中加入800ml甲醇，此过程有晶体慢慢析出，室温放置12小时，结晶完全，20ml纯化水洗涤，50℃烘干，获得精制的氟伐他汀钠7.5g，纯度97.8％，收率82.5％。mp196℃。

实施例3

取10g按照路线3制得的纯度为84.1％的氟伐他汀钠粗品，溶解于500ml水中，然后加入1g活性炭，搅拌，吸附20分钟，抽滤，收集滤液。

向上述滤液中加入1g乙醇钠室温下处理1小时，将析出的沉淀过滤掉，收集滤液。

向上述滤液中加入500ml丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置12小时，结晶完全，纯化水洗涤，50℃烘干，获得精制的氟伐他汀钠8.2g，纯度98.8％，收率96.3％。mp196℃

对比实施例3

将上述滤液喷雾干燥，获得精制的氟伐他汀钠8.8g，纯度89.8％，收率94.0％。mp194～195℃。

实施例4

取10g过期的纯度为89.7％原料氟伐他汀钠(浙江海正药业股份有限公司，H20041280)溶解于500ml水中，然后加入1g活性炭，搅拌，吸附30分钟，抽滤，收集滤液。

向上述滤液中加入1000ml丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置10小时，结晶完全，纯化水洗涤，晾干，获得精制的氟伐他汀钠8.8g，纯度98.8％，收率96.9％。

MS(m/z)：M+1 434。

对比实施例4～7

对比实施例4～7除了分别用1000ml异丙醇、1000ml四氢呋喃、1000ml乙醇、1000ml乙酸乙酯、1000ml二氯甲烷、1000ml氯仿六种不良溶剂代替1000ml丙酮，其余与实施例4相同，精制的氟伐他汀纯度和收率均比不上实施例4。因此丙酮优于甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、和氯仿等不良溶剂。

上述实施例和对比例还从不同方面充分说明了本发明特定方法的优越性，尤其是碱金属烷氧化物处理方法和丙酮结晶法，带来了意想不到的效果，是理论上无法合理预期的。不受理论限制，可能是本发明组合的纯化方法对药物中的杂质具有协同的分离作用，本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步，取得的意想不到的技术效果，获得了高产率高纯度的产品。

应该理解，虽然本发明结合实例进行了详细的说明，但上述说明旨在举例说明，而不以任何方式限制其发明内容。对本领域技术人来说，基于本文的说明可以最大程度地利用本发明，并可在没有脱离本发明的权利要求范围或精神内进行多种修改或修饰。

Claims

1.一种如下所示结构氟伐他汀钠化合物的精制方法，特征在于其制法包括以下步骤：

步骤3，向上述溶液中加入氟伐他汀钠的不良溶剂，其中不良溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、和氯仿中的一种或多种，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的氟伐他汀钠。

2.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1，将原料氟伐他汀钠溶于水中，加入溶液总体积0.1％-0.3％g/ml的活性炭，搅拌吸附，抽滤，收集滤液；

步骤2，向上述水溶液中，加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，处理时间为0.5-2小时，将析出的沉淀过滤掉，获得滤液；

步骤3，向上述滤液中加入适量丙酮，此过程有晶体慢慢析出，室温放置5-12小时，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得精制的氟伐他汀钠。

3.根据权利要求1或2所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于步骤1中所述水的量为氟伐他汀钠重量的10-100倍。

4.根据权利要求1或2所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于步骤1中加入活性炭吸附10-30分钟。

5.根据权利要求1或2所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于步骤2中所述的处理为在室温下处理1小时。

6.根据权利要求1或2所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于步骤3中加入丙酮的量使其达到30～70％的体积比浓度，且用纯化水来洗涤晶体。

7.根据权利要求1或2所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于步骤3中加入不良溶剂后室温放置进行结晶，加入不良溶剂过程中投入氟伐他汀钠晶种。

8.根据权利要求1或2所述的氟伐他汀钠的精制方法，其特征在于步骤3中，放置5-12小时后，结晶完全，对结晶采用晾干或烘干方式进行干燥。